Novel compounds as KRAS inhibitors and uses thereof

Abstract

Described herein are Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue (KRAS) inhibitors and pharmaceutical compositions comprising said compounds. The subject compounds and compositions are useful for the treatment of a KRAS associated disease or disorder.

Description

NOVEL COMPOUNDS AS KRAS INHIBITORS AND USES THEREOFCROSS-REFERENCE

[0001] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2024 / 100003, filed June 19, 2024; International Application No. PCT / CN2024 / 117120, filed September 5, 2024; International Application No. PCT / CN2024 / 140291, filed December 18, 2024; International Application No. PCT / CN2025 / 072706, filed January 16, 2025; International Application No. PCT / CN2025 / 083211, filed March 18, 2025; and International Application No. PCT / CN2025 / 097250, filed May 26, 2025; which are incorporated herein by reference in their entirety. FIELD OF THE DISCLOSURE

[0002] The present disclosure relates to novel compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, which are useful as Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue (KRAS) inhibitor. The present disclosure further relates to pharmaceutical compositions comprising one or more of such compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient, and use of such compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof in the treatment of diseases or disorders.BACKGROUND

[0003] Cancer-associated mutations in RAS-family proteins suppress their intrinsic and GAP-induced GTPase activity leading to an increased population of GTP-bound / active RAS-family proteins. This in turn leads to persistent activation of effector pathways downstream of RAS-family proteins. KRAS mutations (e.g., amino acids G12, G13, Q61, A146) are found in a variety of human cancers including lung cancer, colorectal cancer and pancreatic.

[0004] KRAS mutations mediate immune escape by regulating the intrinsic characteristics of tumor cells. In KRAS-driven tumors, mutant KRAS mediates tumor immune escape by upregulating PD-L1 expression. KRAS (G12C) , KRAS (G12V) , KRAS (G12D) , and KRAS (G13D) mutations are often associated with high PD-L1 expression.SUMMARY

[0005] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, as disclosed herein.

[0006] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, as disclosed herein.

[0007] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (I-2) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, as disclosed herein.

[0008] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (I-3) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, as disclosed herein.

[0009] Also disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein (e.g., a compound of Formula (I) , Formula (I-1) , Formula (I-2) , or a compound set forth in Table 1 or Table 2) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0010] Also disclosed herein is a method of modulating (e.g., inhibiting) KRAS in a subject, the method comprising administering to the subject the compound disclosed herein (e.g., a compound of Formula (I) , Formula (I-1) , Formula (I-2) , or a compound set forth in Table 1 or Table 2) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition disclosed herein.

[0011] Also disclosed herein is use of the compound disclosed herein (e.g., a compound of Formula (I) , Formula (I-1) , Formula (I-2) , or a compound set forth in Table 1 or Table 2) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for modulating (e.g., inhibiting) KRAS in a subject.

[0012] Also disclosed herein is use of the compound disclosed herein (e.g., Formula (I) , Formula (I-1) , Formula (I-2) , or a compound set forth in Table 1 or Table 2) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease or disorder in a subject in need thereof. In some embodiments, the disease or disorder is a KRAS associated disease or disorder. In some embodiments, the disease or disorder is a cancer. INCORPORATION BY REFERENCE

[0013] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.DETAILED DESCRIPTIONDefinitions

[0014] In the following description, certain specific details are set forth to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0015] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0016] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise.

[0017] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

[0018] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups which may connect to two or more other groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group. For example, the term “alkyl” may connect to one, two or three other group (s) , as required by Markush structures.

[0019] When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0020] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0021] As used herein, the term “Ci-Cj” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-C6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms.

[0022] “Oxo” refers to =O.

[0023] “Cyano” refers to -CN.

[0024] “Amino” , whether as part of another term or used independently, refers to the group -NRaRb, wherein Ra and Rb are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl or other suitable organic groups and each of which may be optionally substituted.

[0025] “Hydroxy” or “hydroxyl” , whether as part of another term or used independently, refers to -OH.

[0026] “Alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon radical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0027] “Alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation, or alternatively, E or Z conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0028] “Alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0029] “Alkoxy” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl radical as defined herein. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkoxy” or “C1-6alkoxy” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkoxy” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkoxy is a C1-10alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-6alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-5alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-4alkoxy. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkoxy. In some embodiments, the alkyl is a C1-2alkoxy. In some embodiments, the alkyl is methoxy. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0030] “Alkylidenyl” , whether as part of another term or used independently, refers a hydrocarbon radical that is attached to the parent molecule via the terminal divalent carbon in a carbon-carbon double bond. For example, in the compound below: the alkylidenyl group is enclosed by the box which is indicated by the arrow. An  alkylidenyl may have from one to about ten carbon atoms, more preferably one to about six carbon atoms. An alkylidenyl may comprise one or more other double bonds or may be otherwise saturated except for the linking double bond. An alkylidenyl may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to =CH2, =CHCH3, =CHCH (CH3) CH2CH2 and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkylidenyl” or “C2-6alkylidenyl” , means that the alkylidenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkylidenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylidenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylidenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylidenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylidenyl is optionally substituted with halogen.

[0031] “Aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, an aromatic ring fused with a cycloalkyl ring) , bridged (for example, an aromatic ring fused with a bridged cycloalkyl ring) or spiro (for example, an aromatic ring fused with a spiro cycloalkyl ring) ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0032] As used herein, the term “fused” with respect to a polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) system, refers to two rings sharing two adjacent ring atoms. Examples including but not limited to and the like. Whenever it appears herein, a numerical term such as “5-6 fused” , means that the fused group consist of a 5-membered ring and a 6 membered ring which are fused with each other, although the present definition also covers the occurrence of the term “fused” where no numerical term is designated. For example,  is a 5-5 fused group, and is a 5-6 fused group.

[0033] As used herein, the term “spiro” with respect to a polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) system, refers to two rings sharing one ring atom. Examples including but not limited to and the like. Whenever it appears herein, a numerical term such as “5-6 spiro” , means that the spiro group consist of a 5-membered ring and a 6 membered ring which are spiro with each other, although the present definition also covers the occurrence of the term “spiro” where no numerical term is designated. For example,  is a 3-6 spiro group.

[0034] As used herein, the term “bridged” with respect to a polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) system, refers to two rings sharing two non-adjacent ring atoms and one or more ring atoms between them. Examples including but not limited to and the like.

[0035] In some embodiments, A polycyclic system with three or more rings (e.g., tricyclic system) may comprise a first ring fused with a second ring and a third ring fused with the first ring, which refers to “fused-fused” group herein. Examples including but not limited to and the like. In other embodiments, a polycyclic system with three or more rings (e.g., tricyclic system) may comprise a first ring fused with a second ring and a third ring spiro with the first ring, which refers to “fused-spiro” group herein. Examples including but not limited to and the like. In still other embodiments, a polycyclic system with three or more rings (e.g., tricyclic system) may comprise a first ring spiro with a second ring and a third ring spiro with the first ring, which refers to “spiro-spiro” group herein. Examples including but not limited to and the like.

[0036] “Cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (for example, fused with another cycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the cycloalkyl is partially saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0037] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0038] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0039] “Haloalkylidenyl” refers to an alkylidenyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above. Examples of such haloalkylidenyl radicals include, but are not limited to, =CHF, =CF2, =CHCF3 and the like.

[0040] “Heteroatom” refers to nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur, and includes any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen (including N-oxides) .

[0041] “Heterocyclyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from 1 to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur (including any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen) . In some embodiments, the heterocyclyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocyclyl is partially unsaturated. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur (including any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen) . In some embodiments, the heterocyclyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen (including any oxidized form of nitrogen, and any quaternized form of a basic nitrogen) . In some embodiments, the heterocyclyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocyclyl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, a heterocyclyl ring fused with a cycloalkyl or another heterocyclyl ring) , spiro, or bridged ring systems. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocyclyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quarternized. Representative heterocyclyls include, but are not limited to, heterocyclyls having from two to fifteen carbon atoms (C2-C15 heterocyclyl) , from two to ten carbon atoms (C2-C10 heterocyclyl) , from two to eight carbon atoms (C2-C8 heterocyclyl) , from two to seven carbon atoms (C2-C7 heterocyclyl) , from two to six carbon atoms (C2-C6 heterocyclyl) , from two to five carbon atoms (C2-C5 heterocyclyl) , or two to four carbon atoms (C2-C4 heterocyclyl) . Examples of such heterocyclyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, dihydrofuryl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocyclyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocyclyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocyclyl, the number of carbon atoms in the heterocyclyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocyclyl (i.e. skeletal atoms of the heterocyclyl ring) . In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 8-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 7-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 6-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 4-to 6-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 5-to 6-membered fully saturated heterocyclyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocyclyl may be optionally substituted as described below, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with halogen.

[0042] “Heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur (including any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen) , and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur (including any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen) . In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen (including any oxidized form of nitrogen, and any quaternized form of a basic nitrogen) . In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic or polycyclic (such as, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, a heteroaryl ring fused with a cycloalkyl, heterocyclyl or aryl ring, or an aryl ring fused with a heterocyclyl ring) , bridged (for example, an aryl or heteroaryl ring fused with a bridged cycloalkyl or heterocyclyl ring) or spiro (for example, an aryl ring fused with a spiro heterocyclyl ring, or an heteroaryl ring fused with a spiro cycloalkyl or spiro heterocyclyl ring) ring systems. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quarternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, furyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridyl, pyridyl 1-oxide, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0043] The term “partially saturated” or “partially unsaturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond and is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.

[0044] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0045] The term “deuteration” as use herein refers to replacing a 1H atom with a 2H atom, and a “deuterated” compound as used herein refers to a compound wherein one or more 1H atom of a parent compound is replaced by a 2H atom, or a compound wherein one or more hydrogen atom of a parent compound is a 2H atom. The term “de-deuteration” as used herein refers to replacing a 2H atom with a 1H atom, and a “de-deuterated” compound as used herein refers to a compound wherein one or more 2H atom of a parent compound is replaced by a 1H atom. In some embodiment, one 1H atom is deuterated. In some embodiment, some of 1H atoms are deuterated. In some embodiment, all 1H atoms are deuterated. In some embodiment, one 2H atom is de-deuterated. In some embodiment, some of 2H atoms are de-deuterated. In some embodiment, all 2H atoms are de-deuterated. For example, a deuterated compound of CH4 refers to CH3D, CH2D2, CHD3 or CD4, and a de-deuterated compound of CD4 refers to CH4, CH3D, CH2D2 or CHD3.

[0046] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four substituents, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0047] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0048] The term “subject” or “patient” as used herein refers to mammals and non-mammals. Mammals means any member of the mammalia class including, but not limited to, humans; non-human primates such as chimpanzees and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, and swine; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals including rodents, such as rats, mice, and guinea pigs; and the like. Examples of non-mammals include, but are not limited to, birds, and the like. The term “subject” or “patient” does not denote a particular age or sex. In some embodiments, the subject or patient is a human.

[0049] The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition. Compounds

[0050] Described herein are compounds, or pharmaceutically acceptable salts, or stereoisomer thereof useful as KRAS inhibitors and in the treatment of diseases or disorders.

[0051] In one aspect, provided herein is a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein: each of X1, X2, X3, Y1, Y2 and Y3 is independently -C (RXa1RXa2) -, -O-, -N (RYa) -or -S-, provided  that at least one of X1, X2, X3, Y1, Y2 and Y3 is -O-, -N (RYa) -or -S-; R1 is hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl,  heteroaryl, -ORa1, -SRa1, -SF5, -NRa1Rb1, -C (O) ORa1, -OC (O) NRa1Rb1, -N (Ra1) C (O) NRa1Rb1, -N (Ra1) C (O) ORa1, -N (Ra1) S (O) 2Ra1, -C (O) Ra1, -S (O) Ra1, -OC (O) Ra1, -C (O) NRa1Rb1, -C (O) C (O) NRa1Rb1, -N (Ra1) C (O) Ra1, -S (O) 2Ra1, -S (O) 2NRa1Rb1-, -N=S (=O) (Ra1Rb1) , -S (=O) (=NH) NRa1Rb1, -S (=O) (=NH) (Ra1) , -S (=O) (=NRa1) Rb1, -CH2C (O) NRa1Rb1, -CH2N (Ra1) C (O) Rb1, -CH2S (O) 2Ra1, -CH2S (O) 2NRa1Rb1, -Si (alkyl) 3 or -P (O) (Ra1) , wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more R1a; each R1a is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, oxo, alkyl, alkylidenyl, haloalkyl,  alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl, -alkyl-heteroaryl, -ORa, -SRa, -SF5, -NRaRb, -C (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) ORb, -N (Ra) S (O) 2Rb, -C (O) Ra, -S (O) Ra, -OC (O) Ra, -C (O) NRaRb, -C (O) C (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) Rb, -S (O) 2Ra, -S (O) 2NRaRb -, -N=S (=O) RaRb, -S (=O) (=NH) NRaRb, -S (=O) (=NH) (Ra) , -S (=O) (=NRa) Rb, -CH2C (O) NRaRb, -CH2N (Ra) C (O) Rb, -CH2S (O) 2Ra, -CH2S (O) 2NRaRb, -Si (alkyl) 3 or -P (O) (Ra) , wherein the alkyl, alkylidenyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more R1aa ; each R1aa is independently hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, - alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl, -alkyl-heteroaryl, -ORa, -NRaRb, -C (O) ORa, -C (O) NRaRb or -N (Ra) C (O) Rb, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; R2 is hydrogen, halogen, amino, hydroxy, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl or alkynyl; or R1 and R2 together with the atoms they are attached to form a heterocyclyl or heteroaryl,  wherein the heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more R1a; L1 is -O-, -N (RL1a) -or -S-; L2 is -C (RL2a) (RL2b) -; L3 is - [C (RL3a) (RL3b) ] 0-2-; Ring A is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; each R3 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, oxo, alkyl, haloalkyl, alkoxy,  alkylidenyl, haloalkylidenyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-heterocyclyl, -alkyl-heteroaryl, -ORa3, -SRa3, -SF5, -NRa3Rb3, -C (O) ORa3, -OC (O) NRa3Rb3, -N (R3a) C (O) NRa3Rb3, -N (R3a) C (O) ORa3, -N (Ra3) S (O) 2Ra3, -C (O) Ra3, -S (O) Ra3, -OC (O) Ra3, -C (O) NRa3Rb3, -C (O) C (O) NRa3Rb3, -N (Ra3) C (O) Ra3, -S (O) 2Ra3, -S (O) 2NRa3Rb3-, -N=S (=O) Ra3Rb3, -S (=O) (=NH) NRa3Rb3, -S (=O) (=NH) (Ra3) , -S (=O) (=NRa3) Rb3, -CH2C (O) NRa3Rb3, -CH2N (Ra3) C (O) Rb3, -CH2S (O) 2Ra3, -CH2S (O) 2NRa3Rb3, -Si (alkyl) 3 or -P (O) (Ra3) , wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylidenyl, haloalkylidenyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-heterocyclyl and -alkyl-heteroaryl, are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, oxo, alkyl, -NRaRb, -C (O) ORa, -C (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) Rb, alkyl, haloalkyl or alkoxy; each Ra, Rb, Ra1, Rb1, Ra3, Rb3, RXa1, RXa2, RYa, RL1a, RL2a, RL3a and RL3b is independently  hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl or -alkyl-heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydrogen, -NRaaRbb, -ORaa, halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; or Ra and Rb together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl or heteroaryl,  wherein the heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl or alkoxy; or RXa1 and RXa2 together with the atom (s) to which they are attached form a cycloalkyl or  heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl or alkoxy; or RL3a and RL3b together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl or  heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl or alkoxy; RL2b is alkyl, haloalkyl, alkenyl or alkynyl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl and alkynyl are  optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, cyano, hydroxy, oxo, alkyl, -N (Ra) 2, -C (O) ORa, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) Ra, alkyl, haloalkyl or alkoxy; each Raa and Rbb is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl- cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl or -alkyl-heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; and n is any integer of 0-6; provided that:  is not

[0052] In one aspect, provided herein is a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein: each of X1, X2, X3, Y1, Y2 and Y3 is independently -C (RXa1RXa2) -, -O-, -N (RYa) -or -S-; R1 is hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl,  heteroaryl, -ORa1, -SRa1, -SF5, -NRa1Rb1, -C (O) ORa1, -OC (O) NRa1Rb1, -N (Ra1) C (O) NRa1Rb1, -N (Ra1) C (O) ORa1, -N (Ra1) S (O) 2Ra1, -C (O) Ra1, -S (O) Ra1, -OC (O) Ra1, -C (O) NRa1Rb1, -C (O) C (O) NRa1Rb1, -N (Ra1) C (O) Ra1, -S (O) 2Ra1, -S (O) 2NRa1Rb1-, -N=S (=O) (Ra1Rb1) , -S (=O) (=NH) NRa1Rb1, -S (=O) (=NH) (Ra1) , -S (=O) (=NRa1) Rb1, -CH2C (O) NRa1Rb1, -CH2N (Ra1) C (O) Rb1, -CH2S (O) 2Ra1, -CH2S (O) 2NRa1Rb1, -Si (alkyl) 3 or -P (O) (Ra1) , wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more R1a; each R1a is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, oxo, alkyl, alkylidenyl, haloalkyl,  alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl, -alkyl-heteroaryl, -ORa, -SRa, -SF5, -NRaRb, -C (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) ORb, -N (Ra) S (O) 2Rb, -C (O) Ra, -S (O) Ra, -OC (O) Ra, -C (O) NRaRb, -C (O) C (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) Rb, -S (O) 2Ra, -S (O) 2NRaRb -, -N=S (=O) RaRb, -S (=O) (=NH) NRaRb, -S (=O) (=NH) (Ra) , -S (=O) (=NRa) Rb, -CH2C (O) NRaRb, -CH2N (Ra) C (O) Rb, -CH2S (O) 2Ra, -CH2S (O) 2NRaRb, -Si (alkyl) 3 or -P (O) (Ra) , wherein the alkyl, alkylidenyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more R1aa ; each R1aa is independently hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, - alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl, -alkyl-heteroaryl, -ORa, -NRaRb, -C (O) ORa, -C (O) NRaRb or -N (Ra) C (O) Rb, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; R2 is hydrogen, halogen, amino, hydroxy, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl or alkynyl; or R1 and R2 together with the atoms they are attached to form a heterocyclyl or heteroaryl,  wherein the heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more R1a; L1 is -O-, -N (RL1a) -or -S-; L2 is -C (RL2a) (RL2b) -; L3 is - [C (RL3a) (RL3b) ] 0-2-; Ring A is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; each R3 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, oxo, alkyl, haloalkyl, alkoxy,  alkylidenyl, haloalkylidenyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-heterocyclyl, -alkyl-heteroaryl, -ORa3, -SRa3, -SF5, -NRa3Rb3, -C (O) ORa3, -OC (O) NRa3Rb3, -N (R3a) C (O) NRa3Rb3, -N (R3a) C (O) ORa3, -N (Ra3) S (O) 2Ra3, -C (O) Ra3, -S (O) Ra3, -OC (O) Ra3, -C (O) NRa3Rb3, -C (O) C (O) NRa3Rb3, -N (Ra3) C (O) Ra3, -S (O) 2Ra3, -S (O) 2NRa3Rb3-, -N=S (=O) Ra3Rb3, -S (=O) (=NH) NRa3Rb3, -S (=O) (=NH) (Ra3) , -S (=O) (=NRa3) Rb3, -CH2C (O) NRa3Rb3, -CH2N (Ra3) C (O) Rb3, -CH2S (O) 2Ra3, -CH2S (O) 2NRa3Rb3, -Si (alkyl) 3 or -P (O) (Ra3) , wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylidenyl, haloalkylidenyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-heterocyclyl and -alkyl-heteroaryl, are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, oxo, alkyl, -NRaRb, -C (O) ORa, -C (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) Rb, alkyl, haloalkyl or alkoxy; each Ra, Rb, Ra1, Rb1, Ra3, Rb3, RXa1, RXa2, RYa, RL1a, RL2a, RL3a and RL3b is independently  hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl or -alkyl-heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydrogen, -NRaaRbb, -ORaa, halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; or Ra and Rb together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl or heteroaryl,  wherein the heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl or alkoxy; or RXa1 and RXa2 together with the atom (s) to which they are attached form a cycloalkyl or  heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl or alkoxy; or RL3a and RL3b together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl or  heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl or alkoxy; RL2b is alkyl, haloalkyl, alkenyl or alkynyl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl and alkynyl are  optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, cyano, hydroxy, oxo, alkyl, -N (Ra) 2, -C (O) ORa, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) Ra, alkyl, haloalkyl or alkoxy; each Raa and Rbb is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl- cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl or -alkyl-heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; and n is any integer of 0-6; provided that: (1)  is not and (2) R1 is optionally substituted with one or more R1a or Ring A is wherein  *indicates connecting point to L3.

[0053] In one aspect, provided herein is a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein: each of X1, X2, X3, Y1, Y2 and Y3 is independently -C (RXa1RXa2) -, -O-, -N (RYa) -or -S-; R1 is optionally substituted with one or more R1a; each R1a is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, oxo, alkyl, alkylidenyl, haloalkyl,  alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl, -alkyl-heteroaryl, -ORa, -SRa, -SF5, -NRaRb, -C (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) ORb, -N (Ra) S (O) 2Rb, -C (O) Ra, -S (O) Ra, -OC (O) Ra, -C (O) NRaRb, -C (O) C (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) Rb, -S (O) 2Ra, -S (O) 2NRaRb -, -N=S (=O) RaRb, -S (=O) (=NH) NRaRb, -S (=O) (=NH) (Ra) , -S (=O) (=NRa) Rb, -CH2C (O) NRaRb, -CH2N (Ra) C (O) Rb, -CH2S (O) 2Ra, -CH2S (O) 2NRaRb, -Si (alkyl) 3 or -P (O) (Ra) , wherein the alkyl, alkylidenyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more R1aa ; each R1aa is independently hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, - alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl, -alkyl-heteroaryl, -ORa, -NRaRb, -C (O) ORa, -C (O) NRaRb or -N (Ra) C (O) Rb, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; R2 is hydrogen, halogen, amino, hydroxy, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl or alkynyl; or R1 and R2 together with the atoms they are attached to form a heterocyclyl or heteroaryl,  wherein the heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more R1a; L1 is -O-, -N (RL1a) -or -S-; L2 is -C (RL2a) (RL2b) -; L3 is - [C (RL3a) (RL3b) ] 0-2-; Ring A is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; each R3 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, oxo, alkyl, haloalkyl, alkoxy,  alkylidenyl, haloalkylidenyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-heterocyclyl, -alkyl-heteroaryl, -ORa3, -SRa3, -SF5, -NRa3Rb3, -C (O) ORa3, -OC (O) NRa3Rb3, -N (R3a) C (O) NRa3Rb3, -N (R3a) C (O) ORa3, -N (Ra3) S (O) 2Ra3, -C (O) Ra3, -S (O) Ra3, -OC (O) Ra3, -C (O) NRa3Rb3, -C (O) C (O) NRa3Rb3, -N (Ra3) C (O) Ra3, -S (O) 2Ra3, -S (O) 2NRa3Rb3-, -N=S (=O) Ra3Rb3, -S (=O) (=NH) NRa3Rb3, -S (=O) (=NH) (Ra3) , -S (=O) (=NRa3) Rb3, -CH2C (O) NRa3Rb3, -CH2N (Ra3) C (O) Rb3, -CH2S (O) 2Ra3, -CH2S (O) 2NRa3Rb3, -Si (alkyl) 3 or -P (O) (Ra3) , wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylidenyl, haloalkylidenyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-heterocyclyl and -alkyl-heteroaryl, are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, oxo, alkyl, -NRaRb, -C (O) ORa, -C (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) Rb, alkyl, haloalkyl or alkoxy; each Ra, Rb, Ra1, Rb1, Ra3, Rb3, RXa1, RXa2, RYa, RL1a, RL2a, RL3a and RL3b is independently  hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl or -alkyl-heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydrogen, -NRaaRbb, -ORaa, halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; or Ra and Rb together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl or heteroaryl,  wherein the heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl or alkoxy; or RXa1 and RXa2 together with the atom (s) to which they are attached form a cycloalkyl or  heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl or alkoxy; or RL3a and RL3b together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl or  heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl or alkoxy; RL2b is alkyl, haloalkyl, alkenyl or alkynyl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl and alkynyl are  optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, cyano, hydroxy, oxo, alkyl, -N (Ra) 2, -C (O) ORa, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) Ra, alkyl, haloalkyl or alkoxy; each Raa and Rbb is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl- cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl or -alkyl-heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; and n is any integer of 0-6; provided that:  is not

[0054] In one aspect, provided herein is a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein: each of X1, X2, X3, Y1, Y2 and Y3 is independently -C (RXa1RXa2) -, -O-, -N (RYa) -or -S-; R1 is hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl,  heteroaryl, -ORa1, -SRa1, -SF5, -NRa1Rb1, -C (O) ORa1, -OC (O) NRa1Rb1, -N (Ra1) C (O) NRa1Rb1, -N (Ra1) C (O) ORa1, -N (Ra1) S (O) 2Ra1, -C (O) Ra1, -S (O) Ra1, -OC (O) Ra1, -C (O) NRa1Rb1, -C (O) C (O) NRa1Rb1, -N (Ra1) C (O) Ra1, -S (O) 2Ra1, -S (O) 2NRa1Rb1-, -N=S (=O) (Ra1Rb1) , -S (=O) (=NH) NRa1Rb1, -S (=O) (=NH) (Ra1) , -S (=O) (=NRa1) Rb1, -CH2C (O) NRa1Rb1, -CH2N (Ra1) C (O) Rb1, -CH2S (O) 2Ra1, -CH2S (O) 2NRa1Rb1, -Si (alkyl) 3 or -P (O) (Ra1) , wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more R1a; each R1a is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, oxo, alkyl, alkylidenyl, haloalkyl,  alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl, -alkyl-heteroaryl, -ORa, -SRa, -SF5, -NRaRb, -C (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) ORb, -N (Ra) S (O) 2Rb, -C (O) Ra, -S (O) Ra, -OC (O) Ra, -C (O) NRaRb, -C (O) C (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) Rb, -S (O) 2Ra, -S (O) 2NRaRb -, -N=S (=O) RaRb, -S (=O) (=NH) NRaRb, -S (=O) (=NH) (Ra) , -S (=O) (=NRa) Rb, -CH2C (O) NRaRb, -CH2N (Ra) C (O) Rb, -CH2S (O) 2Ra, -CH2S (O) 2NRaRb, -Si (alkyl) 3 or -P (O) (Ra) , wherein the alkyl, alkylidenyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more R1aa ; each R1aa is independently hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, - alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl, -alkyl-heteroaryl, -ORa, -NRaRb, -C (O) ORa, -C (O) NRaRb or -N (Ra) C (O) Rb, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; R2 is hydrogen, halogen, amino, hydroxy, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl or alkynyl; or R1 and R2 together with the atoms they are attached to form a heterocyclyl or heteroaryl,  wherein the heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more R1a; L1 is -O-, -N (RL1a) -or -S-; L2 is -C (RL2a) (RL2b) -; L3 is - [C (RL3a) (RL3b) ] 0-2-; Ring A is wherein *indicates connecting point to L3; each R3 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, oxo, alkyl, haloalkyl, alkoxy,  alkylidenyl, haloalkylidenyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-heterocyclyl, -alkyl-heteroaryl, -ORa3, -SRa3, -SF5, -NRa3Rb3, -C (O) ORa3, -OC (O) NRa3Rb3, -N (R3a) C (O) NRa3Rb3, -N (R3a) C (O) ORa3, -N (Ra3) S (O) 2Ra3, -C (O) Ra3, -S (O) Ra3, -OC (O) Ra3, -C (O) NRa3Rb3, -C (O) C (O) NRa3Rb3, -N (Ra3) C (O) Ra3, -S (O) 2Ra3, -S (O) 2NRa3Rb3-, -N=S (=O) Ra3Rb3, -S (=O) (=NH) NRa3Rb3, -S (=O) (=NH) (Ra3) , -S (=O) (=NRa3) Rb3, -CH2C (O) NRa3Rb3, -CH2N (Ra3) C (O) Rb3, -CH2S (O) 2Ra3, -CH2S (O) 2NRa3Rb3, -Si (alkyl) 3 or -P (O) (Ra3) , wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylidenyl, haloalkylidenyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-heterocyclyl and -alkyl-heteroaryl, are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, oxo, alkyl, -NRaRb, -C (O) ORa, -C (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) Rb, alkyl, haloalkyl or alkoxy; each Ra, Rb, Ra1, Rb1, Ra3, Rb3, RXa1, RXa2, RYa, RL1a, RL2a, RL3a and RL3b is independently  hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl or -alkyl-heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydrogen, -NRaaRbb, -ORaa, halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; or Ra and Rb together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl or heteroaryl,  wherein the heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl or alkoxy; or RXa1 and RXa2 together with the atom (s) to which they are attached form a cycloalkyl or  heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl or alkoxy; or RL3a and RL3b together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl or  heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl or alkoxy; RL2b is alkyl, haloalkyl, alkenyl or alkynyl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl and alkynyl are  optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, cyano, hydroxy, oxo, alkyl, -N (Ra) 2, -C (O) ORa, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) Ra, alkyl, haloalkyl or alkoxy; each Raa and Rbb is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl- cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl or -alkyl-heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; and n is any integer of 0-6.

[0055] In some embodiments, the compound is of Formula (I-1) :

[0056] In some embodiments, the compound is of Formula (I-2) :

[0057] In some embodiments, one of X1, X2, X3, Y1, Y2 and Y3 is -O-, and the others are -CH2-.

[0058] In some embodiments, one of Y1, Y2 and Y3 is -O-.

[0059] In some embodiments, one of X1, X2 and X3 is -O-.

[0060] In some embodiments, X1 is -O-, and X2, X3, Y1, Y2 and Y3 are -CH2-. In some embodiments, X2 is -O-, and X1, X3, Y1, Y2 and Y3 are -CH2-. In some embodiments, X3 is -O-, and X1, X2, Y1, Y2 and Y3 are -CH2-. In some embodiments, Y1 is -O-, and X1, X2, X3, Y2 and Y3 are -CH2-. In some embodiments, Y2 is -O-, and X1, X2, X3, Y1 and Y3 are -CH2-. In some embodiments, Y3 is -O-, and X1, X2, X3, Y1 and Y2 are -CH2-.

[0061] In some embodiments, each of X1, X2, X3, Y1, Y2 and Y3 is -CH2-, and R1 is optionally substituted with one or more R1a, or Ring A is wherein *indicates connecting point to L3. In some embodiments, each of X1, X2, X3, Y1, Y2 and Y3 is -CH2-, and R1 is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, each of X1, X2, X3, Y1, Y2 and Y3 is -CH2-, and Ring A is wherein *indicates connecting point to L3.

[0062] In some embodiments, R1 is hydrogen. In some embodiments, R1 is deuterium.

[0063] In some embodiments, R1 is halogen. In some embodiments, R1 is -F or -Cl.

[0064] In some embodiments, R1 is alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, each substituted with two, three or four R1a. In some embodiments, R1 is cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl, each substituted with two, three or four R1a.

[0065] In some embodiments, R1 is C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more (e.g., two, three or four) R1a. In some embodiments, R1 is C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl, each substituted with two, three or four R1a. In some embodiments, R1 is C10 cycloalkyl, C9 cycloalkyl, C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl or C3 cycloalkyl, each substituted with two, three or four R1a.

[0066] In some embodiments, R1 is 3-to 12-membered heterocyclyl, 3-to 11-membered heterocyclyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl, or 3-to 4-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more (e.g., two, three or four) R1a. In some embodiments, R1 is 3-to 12-membered heterocyclyl, 3-to 11-membered heterocyclyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl, or 3-to 4-membered heterocyclyl, each substituted with two, three or four R1a. In some embodiments, R1 is 12-membered heterocyclyl, 11-membered heterocyclyl, 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl, each substituted with two, three or four R1a.

[0067] In some embodiments, R1 is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 3-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl or 5-to 8-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more (e.g., two, three or four) R1a. In some embodiments, R1 is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 3-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl or 5-to 8-membered heteroaryl, each substituted with two, three or four R1a. In some embodiments, R1 is 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl, each substituted with two, three or four R1a.

[0068] In some embodiments, R1 is each optionally substituted with one or more (e.g., two, three or four) R1a.

[0069] In some embodiments, each R1a is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, oxo, alkyl, alkylidenyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl, -alkyl-heteroaryl, -ORa, -C (O) NRaRb, or -N (Ra) C (O) Rb, wherein the alkyl, alkylidenyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more R1aa.

[0070] In some embodiments, one or more R1a is -C (O) NRaRb, and Ra and Rb together with the atom to which they are attached form a 3-to 10-membered heterocyclyl (e.g., 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl, or 3-to 4-membered heterocyclyl, such as 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl) , wherein the heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl or alkoxy.

[0071] In some embodiments, one or more R1a is -C (O) NRaRb, and Ra and Rb together with the atom to which they are attached form a 11-membered heterocyclyl, 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl is unsubstituted. In some embodiments, one or more R1a is -C (O) NRaRb, and Ra and Rb together with the atom to which they are attached form an unsustituted 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, an unsustituted 5-membered heterocyclyl, an unsustituted 4-membered heterocyclyl, or an unsustituted 3-membered heterocyclyl. In some embodiments, one or more R1a is -C (O) NRaRb, and Ra and Rb together with the atom to which they are attached form an unsustituted 4-membered heterocyclyl.

[0072] In some embodiments, one or more R1a is -C (O) NRaRb, and each of Ra and Rb is independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl or -alkyl-heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from -NRaaRbb, -ORaa, halogen, cyano, hydroxy, alkyl, or haloalkyl. In some embodiments, one or more R1a is -C (O) NRaRb, and each of Ra and Rb is independently hydrogen, C1-6alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) , C3-10cycloalkyl (e.g., C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl, such as C10 cycloalkyl, C9 cycloalkyl, C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl or C3 cycloalkyl) , -C1-6alkyl-C3-10cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl (e.g., 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl, or 3-to 4-membered heterocyclyl, such as 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl) , -C1-6alkyl- (3-to 10 membered heterocyclyl) , C6-12aryl (e.g., C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl or C6-7 aryl, such as C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl) , -C1-6alkyl-C6-10aryl, 5-to 12-membered heteroaryl (e.g., 5-to 11-membered heteroaryl, 3-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl or 5-to 8-membered heteroaryl, such as 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl) , -C1-6alkyl- (5-to 12-membered heteroaryl) , wherein the alkyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from -NRaaRbb, -ORaa, halogen, cyano, hydroxy, alkyl, or haloalkyl.

[0073] In some embodiments, each R1a is independently hydroxy, cyano, oxo, C1-6alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) , C1-6alkylidenyl (e.g., C1-5alkylidenyl, C1-4alkylidenyl, C1-3alkylidenyl or C1-2alkylidenyl, such as C6alkylidenyl, C5alkylidenyl, C4alkylidenyl, C3alkylidenyl, C2alkylidenyl or C1alkylidenyl) , C1-6haloalkyl (e.g., C1-5haloalkyl, C1-4haloalkyl, C1-3haloalkyl or C1-2haloalkyl, such as C6haloalkyl, C5haloalkyl, C4haloalkyl, C3haloalkyl, C2haloalkyl or C1haloalkyl) , C3-10cycloalkyl (e.g., C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl, such as C10 cycloalkyl, C9 cycloalkyl, C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl or C3 cycloalkyl) , -C1-6alkyl-C3-10cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl (e.g., 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl, or 3-to 4-membered heterocyclyl, such as 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl) , -C1-6alkyl- (3-to 10 membered heterocyclyl) , C6-12aryl (e.g., C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl or C6-7 aryl, such as C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl) , -C1-6alkyl-C6-10aryl, 5-to 12-membered heteroaryl (e.g., 5-to 11-membered heteroaryl, 3-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl or 5-to 8-membered heteroaryl, such as 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl) , -C1-6alkyl- (5-to 12-membered heteroaryl) , -C (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) Rb, wherein the alkyl, alkylidenyl, haloalkyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more R1aa.

[0074] In some embodiments, each R1a is independently hydroxy, cyano, oxo, -F, -Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, =CH2, =CHF, =CF2,

[0075] In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of:

[0076] In some embodiments, R2 is hydrogen. In some embodiments, R2 is hydroxy. In some embodiments, R2 is C1-6alkyl, C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl. In some embodiments, R2 is C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl. In some embodiments, R2 is hydrogen or methyl.

[0077] In some embodiments, R1 and R2 together with the atoms they are attached to form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 and R2 together with the atoms they are attached to form a 3-to 12-membered heterocyclyl (e.g., 3-to 11-membered heterocyclyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl, or 3-to 4-membered heterocyclyl, such as 12-membered heterocyclyl, 11-membered heterocyclyl, 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl) optionally substituted with one or more R1a.

[0078] In some embodiments, R1 and R2 together with the atoms they are attached to form each optionally substituted with one or more R1a.

[0079] In some embodiments, each R1a is independently selected from hydroxy, oxo, alkyl, alkylidenyl or heterocyclyl, wherein the alkyl, alkylidenyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more R1aa. In some embodiments, each R1a is independently selected from hydroxy, oxo, C1-6alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) , C1-6alkylidenyl (e.g., C1-5alkylidenyl, C1-4alkylidenyl, C1-3alkylidenyl or C1-2alkylidenyl, such as C6alkylidenyl, C5alkylidenyl, C4alkylidenyl, C3alkylidenyl, C2alkylidenyl or C1alkylidenyl) , or 3-to 10-membered heterocyclyl (e.g., 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl, or 3-to 4-membered heterocyclyl, such as 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl) , wherein the alkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more R1aa.

[0080] In some embodiments, each R1aa is independently selected from halogen (e.g., -F, -Cl or -Br) or C1-6alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) . In some embodiments, each R1aa is independently -F or -CH3.

[0081] In some embodiments, each R1a is independently hydroxy, oxo, -CH3, =CH2, =CHF, =CF2,

[0082] In some embodiments,  is selected from

[0083] In some embodiments, L1 is -O-.

[0084] In some embodiments, L2 is -C (RL2a) (RL2b) -, wherein RL2a is hydrogen or alkyl, and RL2b is alkyl. In some embodiments, RL2a is hydrogen (e.g., H or D) or C1-6alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) , and RL2b is C1-6alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) .

[0085] In some embodiments, RL2a is hydrogen (e.g., H or D) or alkyl, and RL2b is -CH3. In some embodiments, RL2a is hydrogen (e.g., H or D) or C1-6alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) , and RL2b is -CH3.

[0086] In some embodiments, L2 is -CH (CH3) -. In some embodiments, L2 is -CD (CH3) -.

[0087] In some embodiments, L3 is - [C (RL3a) (RL3b) ] 0-2-wherein RL3a and RL3b are hydrogen. In some embodiments, L3 is - (CH2) 0-2-. In some embodiments, L3 is a bond. In some embodiments, L3 is -CH2-. In some embodiments, L3 is - (CH2) 2-.

[0088] In some embodiments, L3 is - [C (RL3a) (RL3b) ] 1-2-wherein one pair of RL3a and RL3b together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl, e.g., C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl, such as C10 cycloalkyl, C9 cycloalkyl, C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl or C3 cycloalkyl, and the other pair of RL3a and RL3b are hydrogen. In some embodiments, L3 is

[0089] In some embodiments, -L1-L2-L3-is In some embodiments, -L1-L2-L3-is

[0090] In some embodiments, Ring A is heterocyclyl or heteroaryl.

[0091] In some embodiments, Ring A is 3-to 12-membered heterocyclyl, 3-to 11-membered heterocyclyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl, or 3-to 4-membered heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 12-membered heterocyclyl, 11-membered heterocyclyl, 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl.

[0092] In some embodiments, Ring A is monocyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 3-to 7-membered monocyclic heterocyclyl, 3-to 6-membered monocyclic heterocyclyl, 3-to 5-membered monocyclic heterocyclyl or 3-to 4-membered monocyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 7-membered monocyclic heterocyclyl, 6-membered monocyclic heterocyclyl, 5-membered monocyclic heterocyclyl, 4-membered monocyclic heterocyclyl or 3-membered monocyclic heterocyclyl.

[0093] In some embodiments, Ring A is bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 3-4 bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 3-5 bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 3-6 bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 4-5 bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 4-6 bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 5-5 bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 5-6 bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is fused bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 3-4 fused bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 3-5 fused bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 3-6 fused bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 4-5 fused bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 4-6 fused bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 5-5 fused bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 5-6 fused bicyclic heterocyclyl.

[0094] In some embodiments, Ring A is tricyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is fused-fused tricyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is spiro-fused tricyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is spiro-spiro tricyclic heterocyclyl.

[0095] In some embodiments, Ring A is bridged heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 5-to 12-membered bridged heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 5-to 11-membered bridged heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 5-to 10-membered bridged heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 5-to 9-membered bridged heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 5-to 8-membered bridged heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 5-to 7-membered bridged heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 5-to 6-membered bridged heterocyclyl.

[0096] In some embodiments, Ring A is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 3-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl or 5-to 8-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl.

[0097] In some embodiments, Ring A is monocyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 5-to 10-membered monocyclic heteroaryl, 5-to 9-membered monocyclic heteroaryl, 5-to 8-membered monocyclic heteroaryl, 5-to 7-membered monocyclic heteroaryl or 5-to 6-membered monocyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 8-membered monocyclic heterocyclyl, 7-membered monocyclic heterocyclyl, 6-membered monocyclic heterocyclyl, or 5-membered monocyclic heterocyclyl.

[0098] In some embodiments, Ring A is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is fused bicyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 3-5 fused bicyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 3-6 fused bicyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 4-5 fused bicyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 4-6 fused bicyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 5-5 fused bicyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 5-6 fused bicyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 6-6 fused bicyclic heteroaryl.

[0099] In some embodiments, Ring A is

[0100] In some embodiments, Ring A is wherein *indicates connecting point to L3.

[0101] In some embodiments, each R3 is independently hydrogen, halogen, -ORa3, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylidenyl, or haloalkylidenyl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylidenyl and haloalkylidenyl are optionally substituted with one or more groups selected from hydrogen, halogen.

[0102] In some embodiments, each R3a is independently cycloalkyl. In some embodiments, each R3a is independently C3-10cycloalkyl (e.g., C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl, such as C10 cycloalkyl, C9 cycloalkyl, C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl or C3 cycloalkyl) .

[0103] In some embodiments, each R3 is independently hydrogen (e.g., H or D) , halogen (e.g., -F or -Cl) , -O-C3-10cycloalkyl (e.g., -O-C3-9 cycloalkyl, -O-C3-8 cycloalkyl, -O-C3-7 cycloalkyl, -O-C3-6 cycloalkyl, -O-C3-5 cycloalkyl, or -O-C3-4 cycloalkyl, such as -O-C10 cycloalkyl, -O-C9 cycloalkyl, -O-C8 cycloalkyl, -O-C7 cycloalkyl, -O-C6 cycloalkyl, -O-C5 cycloalkyl, -O-C4 cycloalkyl or -O-C3 cycloalkyl) , C1-6alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) , C1-6haloalkyl (e.g., C1-5haloalkyl, C1-4haloalkyl, C1-3haloalkyl or C1-2haloalkyl, such as C6haloalkyl, C5haloalkyl, C4haloalkyl, C3haloalkyl, C2haloalkyl or C1haloalkyl) , C1-6alkoxy (e.g., C1-5alkoxy, C1-4alkoxy, C1-3alkoxy or C1-2alkoxy, such as C6alkoxy, C5alkoxy, C4alkoxy, C3alkoxy, C2alkoxy or C1alkoxy) , C1-6alkylidenyl (e.g., C1-5alkylidenyl, C1-4alkylidenyl, C1-3alkylidenyl or C1-2alkylidenyl, such as C6alkylidenyl, C5alkylidenyl, C4alkylidenyl, C3alkylidenyl, C2alkylidenyl or C1alkylidenyl) , or C1-6haloalkylidenyl (e.g., C1-5haloalkylidenyl, C1-4haloalkylidenyl, C1-3haloalkylidenyl or C1-2haloalkylidenyl, such as C6haloalkylidenyl, C5haloalkylidenyl, C4haloalkylidenyl, C3haloalkylidenyl, C2haloalkylidenyl or C1haloalkylidenyl) , wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylidenyl and haloalkylidenyl are optionally substituted with one or more groups selected from hydrogen, halogen.

[0104] In some embodiments, each R3 is independently hydrogen (e.g., H or D) , -F, -CH3 (e.g., -CD3) , -CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CHF2,  =CH2, =CHF, =CF2 or -CH2CF3.

[0105] In some embodiments, each R3 is independently deuterium, -F, -CD3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CHF2,  =CH2, =CHF, =CF2 or -CH2CF3.

[0106] In some embodiments,  is

[0107] In some embodiments,  is

[0108] In some embodiments,  is

[0109] In some embodiments, n is 0. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 2. In some embodiments, n is 3. In some embodiments, n is 4.

[0110] In some embodiments, one or more hydrogen atom of the compounds disclosed herein is 2H (deuterium, or D) . In some embodiments, 1, 2, 3, 4 or 5 hydrogen atoms of the compounds disclosed herein is D. In some embodiments, 3 hydrogen atoms of the compounds disclosed herein is D. In some embodiments, 3 hydrogen atoms of is D.

[0111] In some embodiments, the compound is of Formula (I-3) : wherein X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1, R2 R3, L2a and L2b are as defined herein.

[0112] In some embodiments, one of X1, X2, X3, Y1, Y2 and Y3 is -O-, and the others are -CH2-.

[0113] In some embodiments, one of Y1, Y2 and Y3 is -O-.

[0114] In some embodiments, one of X1, X2 and X3 is -O-.

[0115] In some embodiments, X1 is -O-, and X2, X3, Y1, Y2 and Y3 are -CH2-. In some embodiments, X2 is -O-, and X1, X3, Y1, Y2 and Y3 are -CH2-. In some embodiments, X3 is -O-, and X1, X2, Y1, Y2 and Y3 are -CH2-. In some embodiments, Y1 is -O-, and X1, X2, X3, Y2 and Y3 are -CH2-. In some embodiments, Y2 is -O-, and X1, X2, X3, Y1 and Y3 are -CH2-. In some embodiments, Y3 is -O-, and X1, X2, X3, Y1 and Y2 are -CH2-.

[0116] In some embodiments, RL2a is hydrogen (e.g., H or D) or C1-6alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) , and RL2b is C1-6alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) .

[0117] In some embodiments, RL2a is hydrogen (e.g., H or D) or alkyl, and RL2b is -CH3. In some embodiments, RL2a is hydrogen (e.g., H or D) or C1-6alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) , and RL2b is -CH3.

[0118] In some embodiments, L2 is -CH (CH3) -. In some embodiments, L2 is -CD (CH3) -.

[0119] Provided herein are also compounds set forth in Table 1 or Table 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Provided herein are also deuterated compounds of any compounds set forth in Table 1 or Table 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Provided herein are also de-deuterated compounds of any compounds comprising a deuterium set forth in Table 1 or Table 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. TABLE 1 Exemplary Compounds TABLE 2 Exemplary Compounds

[0120] Provided herein are also deuterated compounds of compounds set forth in Table 1 or Table 2, wherein one or more 1H atoms are replaced by deuterium (2H) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, one 1H atom is replaced by 2H. In some embodiments, two 1H atoms are replaced by 2H. In some embodiments, all 1H atoms are replaced by 2H.

[0121] Provided herein are also de-deuterated compounds of compounds set forth in Table 1 or Table 2, wherein one or more 2H atoms are replaced by 1H, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, one 2H atom is replaced by 1H. In some embodiments, two 2H atoms are replaced by 1H. In some embodiments, all 2H atoms are replaced by 1H. Further Forms of Compounds Disclosed Herein Isomers / Stereoisomers

[0122] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization.

[0123] Ordinary technicians in this field will understand that a wavy bond indicates that the absolute configuration of a chiral center is not clear or the compound is a mixture of two isomers with respective configurations of the chiral center, depending on the context. For example,   (single isomer with unknown configuration) represents  (mixture of isomers) represents a mixture of Tautomers

[0124] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Isotopic form

[0125] Unless otherwise stated, compounds described herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1H (protium) , 2H (deuterium) , and 3H (tritium) . Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and / or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.

[0126] For example, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon-14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0127] In some embodiments, the compound is deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms. In some embodiments, each hydrogen atom of the compounds disclosed herein is independently 1H, 2H (D) or 3H (T) . In some embodiments, one or more hydrogen atom of the compounds disclosed herein is 2H (deuterium, or D) .

[0128] The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the procedure described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997, and the following synthetic methods. For example, deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32.

[0129] Deuterated starting materials are readily available and are subjected to the synthetic methods described herein to provide for the synthesis of deuterium-containing compounds. Large numbers of deuterium-containing reagents and building blocks are available commercially from chemical vendors, such as Aldrich Chemical Co.

[0130] In some embodiments, the compounds comprising a 2H atom disclosed herein can be de-deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 2H atoms replaced by 1H atoms.

[0131] The compounds described herein encompass the deuterated compounds or de-deuterated compounds thereof. Pharmaceutically acceptable salts

[0132] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0133] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of several inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0134] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.

[0135] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’-methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0136] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0137] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization. Method of Treatment

[0138] Disclosed herein are methods of modulating Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue (KRAS) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein.

[0139] Disclosed herein are methods of inhibiting KRAS in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein.

[0140] Disclosed herein are methods of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein. In some embodiments, the disease or disorder is a KRAS associated disease or disorder. In some embodiments, the disease or disorder is a cancer.

[0141] In some embodiments, the disease or disorder (e.g., cancer) is pancreatic cancer, lung cancer, colorectal cancer, cholangiocarcinoma, appendiceal cancer, multiple myeloma, melanoma, uterine cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, acute myeloid leukaemia, bladder cancer, urothelial cancer, gastric cancer, cervical cancer, head and neck squamous cell carcinoma, diffuse large B cell lymphoma, oesophageal cancer, chronic lymphocytic leukaemia, hepatocellular cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, glioblastoma, renal cancer or sarcoma.

[0142] Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for modulating KRAS, in a subject in need thereof.

[0143] Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for inhibiting KRAS, in a subject in need thereof.

[0144] Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for treating a disease or disorder, in a subject in need thereof. In some embodiments, the disease or disorder is a KRAS associated disease or disorder. In some embodiments, the disease or disorder is a cancer.

[0145] In some embodiments, the disease or disorder (e.g., cancer) is pancreatic cancer, lung cancer, colorectal cancer, cholangiocarcinoma, appendiceal cancer, multiple myeloma, melanoma, uterine cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, acute myeloid leukaemia, bladder cancer, urothelial cancer, gastric cancer, cervical cancer, head and neck squamous cell carcinoma, diffuse large B cell lymphoma, oesophageal cancer, chronic lymphocytic leukaemia, hepatocellular cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, glioblastoma, renal cancer or sarcoma. Dosing

[0146] In some embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered for therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and / or dose ranging clinical trial.

[0147] In some embodiments wherein the patient’s condition does not improve, upon the doctor’s discretion the administration of the compounds are administered chronically, that is, for an extended period of time, including throughout the duration of the patient’s life in order to ameliorate or otherwise control or limit the symptoms of the patient’s disease or condition. Routes of Administration

[0148] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections. Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0149] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.

[0150] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure. Examples

[0151] For the purpose of illustration, the following examples are included. The Examples provided herein describe the synthesis of compounds disclosed herein as well as intermediates used to prepare the compounds. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents and building blocks known in the art other than those described, and / or by making routine modifications of reaction conditions. Besides, persons skilled in the art will also understand that individual steps described herein or in the separate batches of a compound may be combined. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure. The following description is, therefore, not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather is specified by the claims appended hereto. Example 1: Synthesis of Intermediates

[0152] Example 1.1 Synthesis of Fragment SC-1

[0153] Synthetic route of fragment SC-1

[0154] To a solution of SC-1-1 (1.0 g, 8.92 mmol, 1.00 eq) in DCM (10.0 mL) was added dimethylamine (13.4 mL, 13.38 mmol, 1.50 eq, 1M in THF) ) , HATU (5.1 g, 13.38 mmol, 1.50 eq) and DIEA (6.2 mL, 35.07 mmol, 4.00 eq) , then the reaction mixture was stirred at rt for 16 h. The reaction mixture was directly concentrated in vacuum to give a residue and the residue purified by column chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 25 / 1) and liquid chromatography (C18, H2O / MeCN =70 / 30) to afford SC-1 as a white solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 140.2 [M+H] +.

[0155] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 3.75 -3.65 (m, 1H) , 3.32 (s, 3H) , 3.14 (s, 3H) .

[0156] The compound in Table 3 was prepared using similar procedures as described for Fragment SC-1. TABLE 3 Intermediates and Spectrum

[0157] Example 1.2 Synthesis of Fragment SC-2

[0158] To a solution of compound SC-1-1 (1 g, 8.92 mmol) and azetidine (0.611 g, 10.71 mmol) in DMF (10 mL) was added TEA (2.480 mL, 17.84 mmol) and HATU (4.07 g, 10.71 mmol) , the reaction mixture was stirred at rt for 16 h. The reaction mixture was poured into cold water (20 mL) slowly, filtered and filter cake was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was triturated with MeCN (30 mL) to afford SC-2 as a white solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 152.2 [M+H] +.

[0159] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.25 -13.08 (br s, 1H) , 7.85 -7.70 (m, 1H) , 6.68 -6.58 (m, 1H) , 4.51 -4.31 (m, 2H) , 4.10 -3.92 (m, 2H) , 2.35 -2.15 (m, 2H) .

[0160] Example 1.3 Synthesis of Fragment SC-3

[0161] Step 1: To a mixture of SC-3-1 (300 mg, 3.22 mmol) and 2-amino-2-methylpropan-1-ol (431 mg, 4.83 mmol) was added zinc chloride (88.0 mg, 0.645 mmol) and the reaction mixture was stirred at 95 ℃ under microwave for 4 h. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted EA (10 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 0 / 1) to give SC-3 as a white solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 166.1 [M+H] +.

[0162] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.16 (s, 2H) , 1.42 (s, 6H) .

[0163] The compounds in Table 4 were prepared using similar procedures as described for Fragment SC-3. TABLE 4 Intermediates and Spectrum

[0164] Example 1.4 Synthesis of Fragments SC-6

[0165] Step 1: A solution of compound SC-1 (200 mg, 0.938 mmol) in HCl (2 mL, 4.00 mmol, 2.0 M in MeOH) was stirred at rt for 1h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford crude SC-6 HCl salt as a yellow oil.

[0166] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 -9.45 (m, 2H) , 5.42 -5.18 (m, 2H) , 4.26 (s, 2H) , 3.82 –3.62 (m, 4H) , 3.10 -2.99 (m, 2H) .

[0167] Example 1.5 Synthesis of Fragments SC-7

[0168] Step1: To a solution of compound SC-7-1 (500 mg, 2.32 mmol, 1.00 eq) in THF (4.0 mL) was added dibromodifluoromethane (2.1 g, 9.76 mmol, 4.20 eq) and hexamethylphosphanetriamine (1.6 g, 9.76 mmol, 4.20 eq) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h before zinc (647.0 mg, 9.90 mmol, 4.26 eq) and another portion of hexamethyl-phosphanetriamine (99.0 mg, 0.60 mmol, 0.26 eq) were added. Then the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 3.5 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with ice-water (20 mL) , filtered and extracted with EA (50. mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 20 / 1) to afford compound SC-7-2 as a colorless oil.

[0169] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 –4.00 (m, 4H) , 3.75 –3.65 (m, 2H) , 3.55 –3.42 (d, J =15.6 Hz, 2H) , 1.47 (s, 9H)

[0170] Step 2: To a solution of compound SC-7-2 (300 mg, 1.20 mmol, 1.00 eq) in DCM (10 mL) was added TFA (2.0 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mizture was concentrated in vacuum to SC-7 TFA salt as a colorless oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 150.0 [M+H] +.

[0171] 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TFA salt) δ 9.14 (brs, 2H) , 4.41 –4.31 (m, 2H) , 4.00 -3.85 (m, 4H) , 3.36 -3.24 (m, 2H) .

[0172] The compounds in Table 5 were prepared using similar procedures as described for Fragment SC-7. TABLE 5 Intermediates and Spectrum

[0173] Example 1.6 Synthesis of Fragments SC-8A and SC-8B

[0174] Step 1: To a solution of compound SC-6-1 (1.0 g, 4.69 mmol) in MeOH (10 ml) was added Pd / C (1.2 g, 1.128 mmol) and the mixture was charged with hydrogen for 3 times. The reaction mixture was stirred at rt under H2 (30 psi) for 16 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford give a residue. The residue was purified by SFC (column: Daicel ChiralPak IG, 250 *30 mm, 10 um, mobile phase: [A: CO2; B: EtOH (0.1% NH3H2O) ] , B%: 15.00%-15.00%, 10.00 min; flow rate: 80.00 g / min) to afford compound SC-8-1A (single unknown chiral configuration, peak with earlier retention time) and compound SC-8-1B (single unknown chiral configuration, peak with later retention time) .

[0175] SC-8-1A / SC-8-1B:

[0176] LC-MS (ESI+) : m / z = 162.1 [M+H] +.

[0177] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 -3.42 (m, 5H) , 3.30 -3.21 (m, 2H) , 3.07 -2.86 (m, 1H) , 2.03 -1.84 (m, 1H) , 1.39 (s, 9H) , 0.70 –0.50 (m, 3H) .

[0178] Step 2: A solution of SC-8-1A or SC-8-1B (80 mg, 0.372 mmol) in HCl (2 mL, 4.00 mmol, 2.0 Min MeOH) was stirred at rt for 1h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford curde SC-8A HCl salt or SC-8B HCl salt as a yellow solid, which was directly used in the next step without further purification.

[0179] SC-8A / SC-8B

[0180] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 -9.10 (m, 2H) , 3.91 -3.71 (m, 3H) , 3.31 -3.03 (m, 4H) , 2.98 -2.84 (m, 1H) , 2.35 -2.15 (m, 1H) , 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .

[0181] Example 1.7 Synthesis of Fragments SC-9

[0182] Step1: To a solution of trimethylsulfonium iodide (12.3 g, 55.70 mmol, 6.00 eq) in t-BuOH (80 mL) was added potassium tert-butoxide (12.5 g, 111.40 mmol, 12.00 eq) at 50 ℃, the reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 2 h. Then compound SC-6-1 (2.0 g, 9.29 mmol, 6.00 eq) was added, then the reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 18 h. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with ice-water (50 mL) and extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 4 / 1) to afford compound SC-9-1 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 244.2 [M+H] +.

[0183] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.38 -4.26 (m, 2H) , 4.08 -3.87 (m, 2H) , 3.79 -3.68 (m, 1H) , 3.65 -3.40 (m, 3H) , 3.40 -3.32 (m, 1H) , 3.21 -3.10 (m, 1H) , 2.63 -2.50 (m, 1H) , 2.36 -2.26 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) .

[0184] Step 2: To a solution of compound SC-9-1 (200 mg, 0.82 mmol, 1.00 eq) in DCM (10 mL) was added TFA (2.0 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated in vacuum to afford crude SC-9 TFA salt as a colorless oil, which was directly used in the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 144.2 [M+H] +.

[0185] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.03 (brs, 2H) , 4.75 -4.65 (m, 1H) , 4.64 -4.55 (m, 1H) , 4.26 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 4.02 -3.89 (m, 2H) , 3.85 -3.74 (m, 1H) , 3.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 3.56 -3.44 (m, 2H) , 3.36 -3.18 (m, 1H) , 2.62 -2.52 (m, 1H) , 2.52 -2.43 (m, 1H) .

[0186] Example 1.8 Synthesis of Fragments SC-25

[0187] Step 1: A solution of compound SC-25-1 (50.0 mg, 0.221 mmol) in TFA (2 mL) was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford crude compound SC-25 as a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification.

[0188] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (br s, 2H) , 4.02 -3.86 (m, 3H) , 3.84 -3.75 (m, 1H) , 3.69 -3.61 (m, 1H) , 3.59 -3.54 (m, 2H) , 3.40 -3.22 (m, 2H) .

[0189] Example 1.9 Synthesis of Fragments SC-11

[0190] Step 1: A solution of compound SC-1-1 (50.0 mg, 0.45 mmol, 1.00 eq) in SOCl2 (0.5 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hr. Then the reaction mixture was cooled to rt and concentrated to remove the excess SOCl2. The resulting residue was resolved in DCM (1.0 mL) , then 2-oxa-6-azaspiro [3.4] octane hemioxalate (2: 1) (70.3 mg, 0.22 mmol, 0.50 eq) and DIEA (172 mg, 1.33 mmol, 3.00 eq) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hr. The reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, DCM / MeOH = 15 / 1) to afford compound SC-11 as a white solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 208.3 [M+H] +.

[0191] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (dd, J = 5.2 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 6.66 (dd, J = 25.6 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.61 -4.55 (m, 3H) , 4.06 (s, 1H) , 3.89 -3.75 (m, 2H) , 3.64 (t, J =7.2 Hz, 1H) , 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H) .

[0192] The compounds in Table 6 were prepared using similar procedures as described for Fragment SC-11. TABLE 6 Intermediates and Spectrum

[0193] Example 1.10 Synthesis of Fragments (Z) -SC-19

[0194] Step 1: To a solution of (fluoromethyl) triphenylphosphonium tetrafluoroborate (2.31 g, 6.04 mmol) in THF (6.00 mL) was added NaHMDS (1 M in THF, 6.04 mL, 6.04 mmol) at -78 ℃ and the resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 hours. Then SC-19-1 (1.00 g, 4.65 mmol) in THF (4.00 mL) was added and the reaction mixture was warmed to rt slowly and stirred for 3.5 hours. Saturated NH4Cl aqueous solution (20 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 9 / 1) to afford (Z) -SC-19-2 and (E) -SC-20-1 both as colorless oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 176.2 [M-C4H8+H] +.

[0195] (Z) -SC-19-2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 -6.29 (m, 1H) , 4.52 -4.29 (m, 2H) , 4.00 -3.80 (m, 2H) , 3.78 -3.62 (m, 2H) , 3.59 -3.37 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) .

[0196] (E) -SC-20-1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 -6.45 (m, 1H) , 4.36 -4.19 (m, 2H) , 4.02 -3.86 (m, 2H) , 3.77 -3.59 (m, 2H) , 3.55 -3.35 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) .

[0197] Step 2: A mixture of (Z) -SC-19-2 (50.0 mg, 216 μmol) in TFA (1.00 mL) was stirred at rt for 0.5 hours. The volatiles were removed in vacuo to give crude compound (Z) -SC-19 as a brown oil, which was directly used in the next step without further purification.

[0198] Fragment (E) -SC-20 in Table 7 was prepared using similar procedures as described for Fragment (Z) -SC-19. TABLE 7 Intermediates and Spectrum

[0199] Example 1.11 Synthesis of Fragments SC-21

[0200] Step 1: To a solution of compound SC-7-2 (200 mg, 802 μmol) in MeOH (5.0 mL) was added Pd (OH) 2 (22.5 mg, 160 μmol) and the resulting mixture was stirred at 80 ℃ under H2 (50 psi) for 16 hours. The reaction mixture was cooled to rt, filtered through celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude compound SC-21-1 as a colorless oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 196.2 [M-C4H8+H] +.

[0201] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.03 -5.60 (m, 1H) , 3.94 -3.56 (m, 6H) , 3.47 -3.29 (m, 2H) , 2.65 -2.37 (m, 1H) , 1.47 (s, 9H) .

[0202] Step 2: A solution of compound SC-21-1 (200 mg, 796 μmol) in HCl / dioxane (2 M, 1.00 mL) was stirred at rt for 2 hours. The volatiles were removed in vacuo to give a crude compound SC-21 as a colorless oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 152.2 [M+H] +.

[0203] Example 1.12 Synthesis of Fragments SC-22

[0204] Step 1: To a solution of SC-22-1 (500 mg, 3.90 mmol) in DCM (3 mL) was added TEA (0.541 mL, 3.90 mmol) at 0℃, the reaction mixture was stirred at rt for 5 mins. Then a solution of Boc2O (1.165 mL, 5.07 mmol) in DCM (3 mL) was added dropwise, the reaction mixture was stirred at rt for 16hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified with column chromatography (SiO2, hexane / EA = 1 / 4) to afford compound SC-22-2 as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 172.8 [M-C4H8+H] +.

[0205] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 -3.50 (m, 4H) , 3.47 -3.35 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 2.71 -2.57 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) .

[0206] Step 2: To a solution of compound SC-22-2 (100 mg, 0.424 mmol) in THF (1 mL) was added LDA (2M in THF, 0.424 mL, 0.847 mmol) at 0℃, the reaction mixture was stirred at rt for 30 mins. Then a solution of MeI (0.055 mL, 0.847 mmol) in THF (1 mL) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at rt for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with DCM (5 mL) , washed with sat. NaHCO3 aq. (5 mL) , brine (5 mL) , dried over Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 9 / 1, with 0.15%TEA) to afford compound SC-22-3 as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 187.2 [M-C4H8+H] +.

[0207] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.09 -3.96 (m, 1H) , 3.66 -3.17 (m, 6H) , 3.04 -3.01 (m, 3H) , 1.47 (s, 9H) , 1.24 -1.21 (m, 3H) .

[0208] Example 1.13 Synthesis of Fragments SC-26

[0209] Step 1: A mixture of compound SC-7-1 (3.00 g, 13.9 mmol) in DCM (10 mL) was added HCl / dioxane (2.0 M, 25 mL) . The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford crude compound SC-26-1 HCl salt as a white solid, which was directly used in the next step without further purification.

[0210] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (br s, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 4.09 -4.01 (m, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.41 -3.38 (m, 2H) .

[0211] Step 2: To a solution of compound SC-26-1 (2.10 g, 18.2 mmol) and 1- (chloromethyl) -4-methoxybenzene (3.43 g, 21.9 mmol) in DCM (20 mL) was added DIEA (9.56 ml, 54.7 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 9 / 1) to afford compound SC-26-2 as a colorless oil.

[0212] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.18 (s, 2H) , 3.90 -3.84 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.68 (s, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.05 -2.82 (m, 2H) .

[0213] Step 3: To a solution of compound SC-26-2 (3.00 g, 12.8 mmol) in 2-Me-THF (60 mL) was added HMPA (11.1 mL, 63.8 mmol) , CsF (0.97 g, 6.38 mmol) and (difluoromethyl) trimethylsilane (4.75 g, 38.3 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt overnight. Then TBAF (25.5 mL, 25.5 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at rt for 1h. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with DCM (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 5 / 1) to afford compound SC-26-3 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 287.9 [M+H] +.

[0214] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.92 -6.84 (m, 2H) , 5.49 (t, J =55.7 Hz, 1H) , 3.97 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 3.83 -3.78 (m, 4H) , 3.77 -3.63 (m, 4H) , 2.90 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 2.84 -2.78 (m, 1H) , 2.70 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 2.62 –2.52 (m, 1H) .

[0215] Step 4: Compound SC-26-3 (260 mg, 0.905 mmol) was dissolved in ethanol (5 mL) , then Pd / C (wet) (193 mg, 0.181 mmol) and HCl (1N, 1.176 ml, 1.176 mmol) were added and the reaction mixture stirred at rt under an H2 (15 psi) atmosphere for 10 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound SC-26 HCl salt as a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z =168.1 [M+H] +.

[0216] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 -9.98 (m, 1H) , 8.91 -8.50 (m, 1H) , 7.48 -7.11 (m, 1H) , 3.97 -3.72 (m, 4H) , 3.43 -3.00 (m, 4H) .

[0217] Example 1.14 Synthesis of Fragments SC-23

[0218] Step 1: To a solution of compound SC-23-1 (500 mg, 2.40 mmol) and TEA (0.670 mL, 4.81 mmol) in DCM (5 mL) was added HATU (1.10 g, 2.88 mmol) , the reaction mixture was stirred at rt for 30 min. Then azetidine (165 mg, 2.88 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at rt for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a reside, which was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 0 / 1) to afford compound SC-23-1 as a yellow oil.

[0219] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H) , 4.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.47 –2.34 (m, 2H) .

[0220] Step 2: Compound SC-23-2 (93.0 mg, 0.376 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (191 mg, 0.753 mmol) and potassium acetate (73.9 mg, 0.753 mmol) was dissolved in dioxane (5 mL) and the resulting mixture was degassed and charged with N2 for 3 times. Then PdCl2 (dppf) (13.77 mg, 0.019 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 100 ℃under N2 atmosphere for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt and concentrated under reduced pressure to give a reside. The residue was directly purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 0 / 1) to afford compound SC-23 as a yellow oil.

[0221] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H) , 4.79 -4.68 (m, 3H) , 4.32 -4.19 (m, 3H) , 2.51 -2.34 (m, 2H) .

[0222] Example 1.15 Synthesis of Fragments SC-27

[0223] Step 1: To a solution of compound SC-27-1 (2.00 g, 9.61 mmol) and TEA (4.02 mL, 28.8 mmol) in DCM (20 mL) was added HATU (5.48 g, 14.42 mmol) . After azetidine (0.823 g, 14.4 mmol) was added to the reaction mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the residue, which was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 1 / 1) to afford compound SC-27-2 as a white solid.

[0224] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H) , 4.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.41 -2.22 (m, 2H) .

[0225] Step 2: To a solution of compound SC-27-2 (370 mg, 1.49 mmol) in THF (8 mL) was added n-BuLi (0.898 mL, 2.25 mmol, 2.5 M in hexane) at -70 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at -70 ℃ for 30 min, then a solution of n-Bu3SnCl (690 mg, 2.12 mmol) in THF (5 mL) was added and the reaction mixture was stirred at -70 ℃ for 2h. The reaction mixture was quenched with sat. KF aq. (30 mL) and stirred at -10 ℃ for 10 min. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 9 / 1) to afford compound SC-27 as a yellow oil.

[0226] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 -8.92 (m, 1H) , 4.74 -4.64 (m, 2H) , 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.40 -2.26 (m, 2H) , 1.56 -1.46 (m, 5H) , 1.34 -1.22 (m, 8H) , 1.18 -1.12 (m, 5H) , 0.91 -0.82 (m, J = 7.3, 7.3 Hz, 9H) .

[0227] Example 1.16 Synthesis of Fragments SC-28

[0228] Step 1: To a solution of compound SC-28-1 (560 mg, 4.37 mmol) and phenylmethanol (4726 mg, 43.7 mmol) in toluene (16 ml) was added diphenyl phosphorazidate (1804 mg, 6.56 mmol) and TEA (1.523 ml, 10.9 mmol) . The reaction mixture was stirred at 85 ℃ overnight. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with water (5 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, PE / EA = 4 / 1) to afford compound SC-28-2 as white solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 234.1 [M+H] +.

[0229] 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 -7.29 (m, 5H) , 5.33 -4.89 (m, 3H) , 4.09 -3.59 (m, 4H) , 1.69 -1.55 (m, 1H) , 1.11 -0.80 (m, 2H) .

[0230] Step 2: To a solution of compound SC-28-2 (260 mg, 1.12 mmol) in ethyl acetate (5.0 ml) and methanol (1.0 ml) was added Pd / C (200 mg, 0.19 mmol, 10%) . The flask was degassed and charged with nitrogen for 3 times then degassed and charged with hydrogen for 3 times. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 4 hrs under H2 atmosphere (50 PSI) . The reaction mixture was cooled to rt, filtered through a celite and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was dissolved in HCl / dioxane (10 ml, 40.0 mmol, 2M in dioxane) and concentrated again to afford crude compound SC-28 as HCl salt and a colorless solid, which was directly used in the next step without further purification.

[0231] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 -9.32 (m, 2H) , 9.01 -8.50 (m, 1H) , 4.41 -4.33 (m, 1H) , 4.30 -4.20 (m, 2H) , 4.20 –4.10 (m, 1H) , 2.11 -1.91 (m, 1H) , 1.81 -1.71 (m, 1H) , 1.25 (t, J =5.2 Hz, 1H) .

[0232] Example 1.17 Synthesis of Fragments (rac) -SC-29

[0233] Step 1: To a solution of compound SC-29-1 (3.00 g, 34.8 mmol) and pyridine (8.45 mL, 104 mmol) in DCM (30 mL) was added benzoyl chloride (6.05 mL, 52.2 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at rt for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a reisdue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 9 / 1) to afford SC-29-2 as a yellow oil.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 -7.95 (m, 2H) , 7.58 -7.52 (m, 1H) , 7.46 -7.40 (m, 2H) , 5.91 - 5.74 (m, 1H) , 5.26 -5.18 (m, 1H) , 5.17 -5.05 (m, 2H) , 2.59 -2.33 (m, 2H) , 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .

[0234] Step 2: To a solution of compound SC-29-2 (5.20 g, 24.6 mmol) and iodosylbenzene (10.8 g, 49.2 mmol) in DCM (100 mL) was added BF3·OEt2 (6.23 mL, 49.2 mmol) at -78 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 2 h, then warmed to 0℃ and water (40 mL) was added and the resulting mixture was stirred at 0℃ for 1 h. The mixture was extracted with DCM (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 4 / 1) to afford compound (anti) -SC-29-3 as yellow oil.

[0235] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.60 -7.51 (m, 1H) , 7.49 -7.41 (m, 2H) , 5.60 -5.48 (m, 1H) , 4.36 -4.21 (m, 2H) , 3.96 -3.83 (m, 1H) , 2.32 -2.20 (m, 1H) , 1.89 -1.67 (m, 1H) , 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H) . Step 3: To a solution of compound (anti) -SC-29-3 (2.56 g, 12.4 mmol) in THF (12 mL) and water (6  mL) was added LiOH·H2O (2.08 g, 49.7 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 4 hrs, then water (10 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 0 / 1) to give compound SC-29-4 as yellow oil.

[0236] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.57 -4.48 (m, 1H) , 4.31 -4.20 (m, 1H) , 4.10 -4.01 (m, 1H) , 3.71 -3.65 (m, 1H) , 2.06 -1.95 (m, 1H) , 1.66 -1.55 (m, 1H) , 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H) .

[0237] Step 4: To a solution of compound SC-29-4 (920 mg, 8.11 mmol) , isoindoline-1, 3-dione (1.79 g, 12.2 mmol) and PPh3 (3.19 g, 12.2 mmol) in THF (15 mL) was added DEAD (1.77 mL, 12.2 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at rt for 16 hrs. The reacation mixture was quenched with water (15 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 2 / 1) to give compound (syn) -SC-29-5 as yellow oil.

[0238] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 -7.82 (m, 2H) , 7.75 -7.69 (m, 2H) , 5.07 -4.91 (m, 1H) , 4.21 -4.04 (m, 2H) , 4.01 -3.91 (m, 1H) , 2.39 -2.13 (m, 2H) , 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 3H) .

[0239] Step 5: To a solution of compound SC-29-5 (900 mg, 3.50 mmol) in EtOH (15 mL) was added N2H4·H2O (0.795 mL, 13.92 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with DCM (40 mL) , filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude compound SC-29-6 as a yellow oil which was directly used in the next step without further purification.

[0240] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 -3.78 (m, 1H) , 3.67 -3.59 (m, 1H) , 3.48 -3.40 (m, 1H) , 3.38 -3.32 (m, 1H) , 2.22 -2.12 (m, 1H) , 1.20 -1.05 (m, 4H) .

[0241] Step 6: To a solution of compound SC-29-6 (350 mg, 2.77 mmol) and DIPEA (0.686 mL, 4.15 mmol) in DCM (5 mL) was added (Boc) 2O (0.763 mL, 3.32 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at rt for 16 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 2 / 1) to afford compound SC-29-7 as yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 146.1 [M-C4H8+H] +.

[0242] Step 7: The solution of compound SC-29-7 (100 mg, 0.447 mmol) in DCM (1 mL) was added HCl / dioxane (0.5 mL, 1.000 mmol) , the reaction mixture was stirred at rt for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crude compound (rac) -SC-29 HCl salt as a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 102.2 [M+H] +.

[0243] Example 1.18 Synthesis of Fragments AM-1 and AM-2

[0244] Synthetic route of fragment AM-1 and AM-2

[0245] To a solution of AM-1-1 (500 mg, 2.16 mmol) in THF (10 mL) was added LiAlD4 (272 mg, 6.49 mmol) at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with THF (10 mL) and quenched with Na2SO4·10H2O (5 g) . The resulting mixture was filtered, the filtrate was collected and the filter cake was washed with DCM (10 mL x3) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 19 / 1) to afford AM-1 and AM-2, both as yellow oil.

[0246] AM-1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 -4.96 (m, 1H) , 3.62 -3.43 (m, 1H) , 2.74 -2.52 (m, 2H) , 2.03 -1.85 (m, 2H) , 1.12 (s, 3H) .

[0247] AM-2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 -5.02 (m, 1H) , 3.30 -3.10 (m, 1H) , 2.90 -2.66 (m, 2H) , 2.31 -2.14 (m, 1H) , 1.84 -1.62 (m, 1H) , 1.17 (s, 3H) .

[0248] The compound in Table 8 was prepared using similar procedures as described for Fragment AM-2. TABLE 8 Intermediates and Spectrum

[0249] Example 1.19 Synthesis of Fragments AM-4

[0250] Synthetic route of fragment AM-4

[0251] Step 1: A solution of DMSO (29.0 mL, 408.29 mmol, 5.00 eq) in DCM (40 mL) was added dropwise to oxalyl dichloride (20.7 mL, 244.97 mmol, 3.00 eq) in DCM (40 mL) at -78 ℃. The reaction was stirred at -78 ℃ for 1 h then AM-4-1 (13.0 g, 81.66 mmol, 1.00 eq) in DCM (40 mL) was added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was continued to be stirred at -78 ℃ for 1 h, after that TEA (114.0 mL, 816.58 mmol, 10.00 eq) was added and the reaction mixture was allowed to warm to rt and stirred overnight. The reaction mixture was diluted with DCM (1000 mL) and washed with sat. sodium bicarbonate aq. (300 mL) . The organic phase was concentrated under reduced pressure to afford crude AM-4-2 as a yellow oil. The crude AM-4-2 was directly used in the next step without further purification.

[0252] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H) , 5.37 -5.16 (m, 1H) , 3.24 -2.80 (m, 4H) , 2.54 -2.18 (m, 2H) , 1.97 -1.55 (m, 4H) .

[0253] Step 2: To a solution of AM-4-2 (6.0 g, 38.17 mmol, 1.00 eq) in THF (150 mL) was added methylmagnesium bromide (25.4 mL, 76.34 mmol, 2.00 eq, 3 M in THF) at -40 ℃. Then the reaction mixture was allowed to warm to rt and stirred for 18 h. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (50 mL) and extracted with EA (100 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to afford AM-4 as a light-yellow oil. The crude AM-4 was directly used in the next step without further purification.

[0254] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.30 -5.08 (m, 1H) , 4.28 -4.08 (m, 1H) , 3.21 (s, 1H) , 3.10 -2.73 (m, 4H) , 2.22 -1.50 (m, 6H) , 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .

[0255] Example 1.20 Synthesis of Fragments AM-5A

[0256] Step 1: To a solution of compound AM-5-1 (10.0 g, 47.3 mmol) in EtOH (200 mL) was added NaBH4 (0.720 g, 19.0 mmol) in batches at 0 ℃ under N2 atmosphere and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (10 mL) slowly at 0 ℃ and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, PE / EA = 0 / 1) to afford compound AM-5-2 as a yellow oil.

[0257] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.71 -4.55 (m, 1H) , 4.31 -4.06 (m, 2H) , 4.03 -3.76 (m, 1H) , 3.26 -3.03 (m, 1H) , 2.90 -2.69 (m, 1H) , 2.63 -2.46 (m, 2H) , 2.46 -2.32 (m, 1H) , 2.30 -1.99 (m, 2H) , 1.99 -1.75 (m, 1H) , 1.34 -1.23 (m, 3H) .

[0258] Step 2: To a solution of AM-5-2 (8.00 g, 37.5 mmol) in DCM (50 mL) was added DAST (5.45 mL, 41.3 mmol) dropwise at 0 ℃ under N2 atmosphere and the reaction mixture was stirred at rt for 2 hrs. Then the reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (50 mL) and extracted with DCM (50 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, PE / EA= 0 / 1) to afford compound AM-5-3 and compound AM-6-1 as both a yellow oil.

[0259] AM-5-3:

[0260] LC-MS (ESI+) : m / z = 216.0 [M+H] +.

[0261] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.41 -5.15 (m, 1H) , 4.26 -4.10 (m, 3H) , 3.25 -3.05 (m, 1H) , 2.83 -2.52 (m, 3H) , 2.48 -2.35 (m, 1H) , 2.29 -2.05 (m, 2H) , 1.33 -1.23 (m, 3H) .

[0262] AM-6-1:

[0263] LC-MS (ESI+) : m / z = 216.1 [M+H] +.

[0264] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.48 -5.22 (m, 1H) , 4.30 -3.90 (m, 3H) , 3.48 -3.27 (m, 1H) , 2.98 -2.73 (m, 2H) , 2.53 -2.35 (m, 2H) , 2.20 -2.05 (m, 1H) , 1.89 -1.70 (m, 1H) , 1.35 -1.20 (m, 3H) .

[0265] Step 3: To a solution of AM-5-3 (2.65 g, 12.31 mmol) and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.80 g, 18.5 mmol) in THF (20.0 mL) was added isopropylmagnesium chloride at -30℃ (18.5 mL, 36.9 mmol, 2M in THF) dropwise. The reaction mixture was stirred at -30℃ and spontaneously warmed to room temperature for 8 hrs. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (10 mL) slowly at 0 ℃ and extracted with EA (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed by brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, PE / EA = 0 / 1) to afford compound AM-5-4 as a colorless oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 231.1 [M+H] +.

[0266] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.28 -5.07 (m, 1H) , 4.28 -4.16 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.22 (s, 3H) , 3.17 -2.98 (m, 1H) , 2.73 -2.52 (m, 3H) , 2.52 -2.15 (m, 3H) .

[0267] Step 4: To a solution of AM-5-4 (2.00 g, 8.69 mmol) in THF (20.0 mL) was added MeMgCl (8.69 mL, 26.1 mmol, 3.0 M in THF) dropwise at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred at rt for 2 hours. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (10 mL) and extracted with EA (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 1 / 2) and SFC (ChiralPak IH, 250 *30 mm, 10 μm, eluting with 15% (v) CO2-EtOH (0.1%NH3H2O) at 150 mL / min) to afford compound AM-5-5A (peak with earlier retention time) and compound AM-5-5B (peak with later retention time) both as a yellow oil.

[0268] AM-5-5A:

[0269] LC-MS (ESI+) : m / z = 186.1 [M+H] +.

[0270] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 -5.10 (m, 1H) , 4.36 -4.21 (m, 1H) , 3.13 -2.96 (m, 1H) , 2.73 -2.39 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) , 2.20 -2.09 (m, 2H) .

[0271] AM-5-5B

[0272] LC-MS (ESI+) : m / z = 186.1 [M+H] +.

[0273] Step 5: To a solution of BD3·THF (2.81 mL, 2.81 mmol, 1.0 M in THF) in THF (6.0 mL) was added (R) -2-Methyl-CBS-oxazaborolidine (0.418 mL, 1.40 mmol) dropwise at 0 ℃ under N2 atmosphere and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 40 min. Then a solution of compound AM-5-5A (260 mg, 1.40 mmol) in THF (1 mL) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was quenched with MeOH (5 mL) and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was dissolved in THF (2 mL) and BD3·THF (2.98 mL, 2.98 mmol, 1M in THF) was added dropwise at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with MeOH (5 mL) and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 2 / 3) to give compound AM-5A (2 / 1 dr. ) as a brown oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 177.1 [M+H] +.

[0274] The compound in Table 9 was prepared using similar procedures as described for Fragment AM-5A. TABLE 9 Intermediates and Spectrum

[0275] Example 1.21 Synthesis of Fragments AM-6

[0276] Step 1: To a solution of compound AM-5-5A (600 mg, 3.24 mmol) in CD3OD (8 mL) was added NaBD4 (246 mg, 6.48 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was quenched with water (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound AM-6-1, which was directly used in next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 189.1 [M+H] +.

[0277] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35 -5.15 (m, 1H) , 4.28 -4.13 (m, 1H) , 3.17 -2.95 (m, 1H) , 2.84 -2.66 (m, 1H) , 2.47 -2.34 (m, 2H) , 2.24 -1.98 (m, 2H) , 1.97 -1.85 (m, 2H) , 1.22 -1.17 (m, 3H) .

[0278] Step 2: To a solution of compound AM-6-1 (570 mg, 3.03 mmol) in THF (8 mL) was added BH3 (1M in THF) (15.1 mL, 15.1 mmol) dropwise at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 2 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with MeOH (15 mL) at 0 ℃, concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was diluted with MeOH (15 mL) and stirred at 60 ℃ for 1 h. Then the mixture was concentrated under reduced pressure to afford crude AM-6 as a yellow oil. The crude AM-6 was directly used in the next step without further purification.

[0279] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 -5.04 (m, 1H) , 3.23 -3.10 (m, 2H) , 3.08 -2.83 (m, 2H) , 2.17 -2.01 (m, 1H) , 1.98 -1.87 (m, 2H) , 1.85 -1.53 (m, 4H) , 1.13 -1.07 (m, 3H) .

[0280] Example 1.22 Synthesis of Fragments AM-18

[0281] Step 1: To a solution of ethyl compound AM-5-3 (5.00 g, 23.2 mmol) in ethanol (40 mL) was added NaBD4 (1.46 g, 34.8 mmol) in ports at 0 ℃ under N2 atmosphere. The rection mixture was stirred at rt for 20 min. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (10 mL) slowly at 0 ℃, then the mixture was concentrated under reduced pressure to give the reside. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 9 / 1) to afford compound AM-18-1 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 176.2 [M+H] +.

[0282] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.44 -5.10 (m, 1H) , 4.27 -4.00 (m, 2H) , 3.17 -2.96 (m, 1H) , 2.83 -2.71 (m, 1H) , 2.47 -2.14 (m, 4H) .

[0283] Step 2: To a solution of compound AM-18-1 (3.40 g, 17.5 mmol) in THF (30 mL) was added AlLiH4 (2.5 M in THF, 17.5 mL, 43.8 mmol) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with THF (10 mL) , quenched with H2O (2 mL) , 15%NaOH aq. (2 mL) and H2O (6 mL) at 0 ℃ and stirred at rt for 20 min. Then the mixture was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound AM-18-2 a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification.

[0284] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 -5.06 (m, 1H) , 3.20 -2.87 (m, 4H) , 2.11 -1.99 (m, 2H) , 1.94 -1.74 (m, 4H) .

[0285] Step 3: To a solution of oxalyl chloride (3.39 mL, 38.7 mmol) in DCM (30 mL) was added a solution of DMSO (4.58 mL, 64.5 mmol) in DCM (10 mL) . The reaction mixture was stirred at -78℃ for 1 h, then compound AM-18-2 (2.60 g, 12.9 mmol) in DCM (10 mL) was added and the reaction mixture was stirred at -78℃ for 1 h. TEA (17.98 mL, 129 mmol) was added and the reaction was stirred at rt for 16 hr. The reaction mixture was quenched with sat. NaHCO3 aq. (30 mL) and extracted with DCM (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtered was concentrated under reduced pressure to afford crude compound AM-18-3 as a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification.

[0286] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 -5.09 (m, 1H) , 3.32 -3.16 (m, 2H) , 3.09 -2.89 (m, 2H) , 2.47 -2.26 (m, 2H) , 2.06 -1.72 (m, 4H) .

[0287] Step 4: To a solution of compound AM-18-3 (2.20 g, 11.1 mmol) in THF (30 mL) was added methylmagnesium chloride (3.0 M in THF, 9.27 mL, 27.8 mmol) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0℃ for 1 hr. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (10 mL) and extracted with EA (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound AM-18 as a mixture of 2 epimers (3 / 1 dr. ) and a yellow oil. The crude product was used directly in next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 175.2 [M+H] +.

[0288] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 -5.02 (m, 1H) , 3.21 -2.80 (m, 4H) , 2.17 -1.94 (m, 2H) , 1.88 -1.64 (m, 4H) , 1.11 -1.07 (m, 3H) .

[0289] 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -170.16 (s, 1F) , -173.13 (s, 3F) .

[0290] Example 1.23 Synthesis of Fragments AM-9

[0291] Step 1: To a solution of AM-5-5 (300 mg, 1.620 mmol) in THF (5 mL) was added NaBH4 (62 mg, 1.639 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (2 mL) slowly at 0 ℃. The resulting mixture was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude AM-9-1 as a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification.

[0292] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.42 -5.10 (m, 1H) , 4.28 -4.08 (m, 1H) , 3.97 -3.85 (m, 1H) , 3.74 -3.62 (m, 1H) , 3.20 -2.94 (m, 1H) , 2.86 -2.63 (m, 1H) , 2.48 -2.24 (m, 2H) , 2.11 -1.84 (m, 3H) , 1.25 -1.15 (m, 3H) .

[0293] Step 2: To a solution of AM-9-1 (240 mg, 1.282 mmol) in THF (8 mL) was added BD3. THF (1 M in THF, 5.13 mL, 5.13 mmol) dropwise at 0℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with MeOH (5 mL) at 0 ℃, concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was diluted in MeOH (5 mL) and stirred at 70 ℃ for 1 hr. Then the mixture was concentrated under reduced pressure to afford crude AM-9 as a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification.

[0294] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.37 -5.15 (m, 1H) , 3.82 -3.60 (m, 2H) , 3.42 -3.32 (m, 2H) , 2.42 -2.23 (m, 1H) , 2.15 -1.99 (m, 3H) , 1.98 -1.83 (m, 2H) , 1.15 (dd, J = 2.3, 6.3 Hz, 3H) .

[0295] Example 1.24 Synthesis of Fragments AM-10

[0296] Step 1: To a solution of AM-5-5 (300 mg, 1.620 mmol) in THF (8 mL) was added BH3 (1 M in THF, 9.72 mL, 9.72 mmol) dropwise at 0℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was quenched with MeOH (5 mL) and concentrated under reduced pressure to give residue. The residue was dissolved in MeOH (5 mL) at 0 ℃ and then stirred at 60 ℃ for 1 hr. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford crude AM-10 as a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 174.2 [M+H] +.

[0297] Example 1.25 Synthesis of Fragments AM-7

[0298] Step 1: To a solution of BD3. THF (3.28 mL, 3.28 mmol, 1.0 M in THF) in THF (3 mL) was added (R) -2-Methyl-CBS-oxazaborolidine (0.576 mL, 1.932 mmol) dropwise at 0 ℃ under N2 atmosphere, the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 40 min. Then a solution of AM-7-1 (470 mg, 1.932 mmol) in THF (3 mL) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (5 mL) at 0 ℃ and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, PE / EA = 1 / 1) to afford compound AM-7-2 as colorless oil.

[0299] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46 -4.29 (m, 1H) , 3.81 -3.73 (m, 1H) , 3.68 -3.55 (m, 1H) , 3.52 -3.35 (m, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 2.02 -1.90 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.21 (br s, 3H) .

[0300] Step 2: To a solution of AM-7-2 (390 mg, 1.583 mmol) in THF (5 mL) was added LiAlD4 (199 mg, 4.75 mmol) dropwise at 0 ℃, the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with THF (10 mL) , then Na2SO410H2O (4.0 g) was added at 0 ℃ and the resulting mixture was stirred for 0.5 h. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude AM-7 as a colorless oil. The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0301] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 3.27 (s, 3H) , 3.08 -2.96 (m, 1H) , 2. 63 -2.51 (m, 1H) , 2.35 (s, 1H) , 1.94 -1.64 (m, 3H) , 1.21 (s, 3H) .

[0302] The compound in Table 10 was prepared using similar procedures as described for Fragment AM-7. TABLE 10 Intermediates and Spectrum

[0303] Example 1.26 Synthesis of Fragments AM-8

[0304] Step 1: To a solution of compound AM-8-1 (3.0 g, 13.20 mmol, 1.00 eq) in mixed solvent of MeOH (15.0 mL) and Et2O (8.0 mL) was added (diazomethyl) trimethylsilane (13.20 mL, 26.40 mmol, 2.00 eq, 2.0 M in hexane) at 0℃ dropwise. Then the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was concentrated in vacuum, diluted with water (30 mL) and extracted with DCM (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated in vacuum to afford crude compound AM-8-2 as a colorless oil which was directly used in the next step without further purification.

[0305] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 -3.86 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.61 -3.32 (m, 1H) , 2.43 -2.13 (m, 2H) , 1.63 -1.52 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 0.86 –0.76 (m, 1H) , 0.52 –0.42 (m, 1H) .

[0306] Step 2: To a solution of compound AM-8-2 (3.2 g, 13.20 mmol, 1.00 eq) in THF (30 mL) was added LiHMDS (26.4 mL, 26.40 mmol, 2.00 eq, 1M in THF) at -78 ℃ dropwise under Ar atmosphere. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 30 min and then a solution of 1-chloro-3-iodopropane (13.5 g, 66.10 mmol, 5.00 eq) in THF (30. mL) was added to the mixture at -78℃dropwise and the mixture was stirred at -78℃ for another 1.5 h. The reaction mixture was quenched with aq. NH4Cl (50 mL) and extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 20 / 1) to afford compound AM-8-3 as a colorless oil.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.74 -3.65 (m, 3H) , 3.65 -3.47 (m, 2H) , 3.47 -3.28 (m, 1H) , 2.38 - 2.16 (m, 3H) , 1.97 -1.80 (m, 3H) , 1.52 -1.37 (m, 10H) , 0.99 -0.90 (m, 1H) , 0.82 -0.66 (m, 1H) .

[0307] Step 3: To a solution of compound AM-8-3 (3.2 g, 10.07 mmol, 1.00 eq) in EtOAc (16 mL) was added HCl / EA (4.0 M, 16 mL) , then the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was directly concentrated under reduced pressure to give crude compound AM-8-4 as a colorless oil, which was directly used in the next step without further purification.

[0308] Step 4: To a solution of compound AM-8-4 (2.5 g, 10.06 mmol, 1.00 eq, HCl salt) in acetonitrile (20 mL) were added DIEA (3.9 g, 30.2 mmol, 3.00 eq) and KI (166 mg, 1.01 mmol, 0.10 eq) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 1 / 1) to afford compound AM-8-5 as a yellow oil.

[0309] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.59 (s, 3H) , 3.26 -3.15 (m, 1H) , 2.67 -2.53 (m, 2H) , 2.52 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 2.13 -1.96 (m, 1H) , 1.85 -1.65 (m, 4H) , 1.38 -1.26 (m, 1H) , 0.42 -0.30 (m, 1H) , 0.06 --0.02 (m, 1H) .

[0310] Step 5: To a solution of compound AM-8-5 (1.4 g, 7.72 mmol, 1.00 eq) in a mixed solvent of THF (14 mL) , water (3.0 mL) and MeOH (3.0 mL) was added LiOH. H2O (485 mg, 11.59 mmol, 1.50 eq) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hr. The reaction mixture was quenched with water (10 ml) , pH value of which was adjusted to 4～5 with 2N HCl and was then extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated in vacuum to give crude compound AM-8-6 as a yellow solid, which was directly used in the next step without further purification.

[0311] Step 6: To a mixture of compound AM-8-6 (1.3 g, 7.73 mmol, 1.00 eq) and N, O -dimethyl hydroxylamine hydrochloride (830.0 mg, 8.50 mmol, 1.10 eq) in DCM (15 mL) were added DIEA (4.0 g, 30.90 mmol, 4.00 eq) and HATU (3.5 g, 9.27 mmol, 1.20 eq) , then the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hr under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 30 / 1) to afford compound AM-8-7 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 211.0 [M+H] +.

[0312] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s, 3H) , 3.28 -3.18 (m, 1H) , 3.22 (s, 3H) , 2.83 -2.71 (m, 2H) , 2.71 -2.63 (m, 1H) , 2.18 -2.07 (m, 1H) , 1.96 -1.70 (m, 4H) , 1.43 -1.33 (m, 1H) , 0.46 -0.34 (m, 1H) , 0.19 -0.10 (m, 1H) .

[0313] Step 7: A solution of compound AM-8-7 (600 mg, 2.85 mmol, 1.00 eq) in THF (6.0 mL) was cooled to 0 ℃, then methylmagnesium bromide (4.8 mL, 14.27 mmol, 5.00 eq, 3M in Et2O) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was quenched with aq. NH4Cl (20 mL) and extracted with EA (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, DCM / MeOH = 15 / 1) to afford compound AM-8-8 as a yellow oil.

[0314] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.56 -3.44 (m, 1H) , 3.07 -2.92 (m, 2H) , 2.92 -2.80 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.18 -1.95 (m, 4H) , 1.90 -1.77 (m, 1H) , 1.66 -1.53 (m, 1H) , 0.67 -0.54 (m, 1H) , 0.06 --0.03 (m, 1H) .

[0315] Step 8: To a solution of compound AM-8-8 (707.3 mg, 4.28 mmol, 1.00 eq) in THF (7.0 mL) was added LiAlH4 (2.6 mL, 6.42 mmol, 1.50 eq, 2.5M in THF) at 0 ℃, then the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hr. Water (0.2 mL) , 15%NaOH solution (0.2 mL) and water (0.6 mL) was added dropwise in sequence to the reaction mixture at 0 ℃. The resulting mixture was filtered and washed with THF (50 mL) . The filtrate was concentrated in vacuum to afford crude compound AM-8 as a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification.

[0316] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.00 -2.91 (m, 1H) , 2.73 -2.59 (m, 2H) , 2.35 -2.21 (m, 2H) , 1.79 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 1.65 -1.40 (m, 3H) , 1.40 -1.30 (m, 1H) , 1.30 -1.08 (m, 2H) , 0.80 -0.62 (m, 3H) , 0.26 -0.16 (m, 1H) , 0.03 --0.07 (m, 1H) .

[0317] Example 1.27 Synthesis of Fragments AM-11

[0318] Step 1: To a solution of compound AM-11-1 (4.0 g, 17.3 mmol) in DMF (30 mL) was added K2CO3 (7.17 g, 51.9 mmol) and MeI (1.62 mL, 25.9 mmol) at 0 ℃, then the reaction mixture was slowly warmed to rt and stirred for 2 hours. After that, water (20 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL x 6) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound AM-11-2 as a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification.

[0319] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.44 (br s, 1H) , 4.33 -4.15 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.67 -3.51 (m, 2H) , 2.99 -2.82 (m, 1H) , 2.17 -2.05 (m, 1H) , 1.96 –1.83 (m, 1H) , 1.50 -1.35 (m, 9H)

[0320] Step 2: To a stirred solution of compound AM-11-2 (2.0 g, 8.15 mmol) in THF (20 mL) was added LiHMDS (16.3 ml, 16.3 mmol, 1M in THF) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 30 min at 0 ℃. Then 2, 2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate (1.41 ml, 10.6 mmol) in THF (5 mL) was added at 0 ℃. The reaction mixture was stirred for 2 hours at 0 ℃. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (10 mL) , extracted with ethyl acetate (10 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 2 / 1) to afford compound AM-11-3 as a colorless oil.

[0321] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.05 -5.66 (m, 1H) , 4.44 -4.21 (m, 1H) , 4.16 -4.05 (m, 1H) , 3.91 -3.34 (m, 7H) , 2.11 -1.97 (m, 2H) , 1.52 -1.33 (m, 9H)

[0322] Step 3: To a stirred solution of compound AM-11-3 (1.3 g, 4.20 mmol) in THF (10 mL) was added LiAlD4 (0.353 g, 8.41 mmol) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred for 2 hours at rt. The reaction mixture was quenched with Na2SO4.10H2O (2.0 g) , filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the crude compound AM-11-4, which was directly used in the next step without further purification.

[0323] Step 4: To a solution of compound AM-11-4 (900 mg, 3.18 mmol) in DCM (10 mL) was added DMP (404 mg, 9.53 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 1 hour. The reaction mixture directly purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 1 / 1) to afford compound AM-11-5 as a colorless oil.

[0324] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.07 -5.65 (m, 1H) , 4.35 -4.13 (m, 2H) , 3.81 -3.46 (m, 4H) , 2.12 –2.02 (m, 1H) , 1.96 -1.83 (m, 1H) , 1.46 (d, J = 18.4 Hz, 9H) .

[0325] Step 5: To a solution of copper (I) iodide (917 mg, 4.82 mmol) in THF (4 mL) was added methylmagnesium bromide / 3M in 2-MeTHF (3.21 ml, 9.63 mmol) at -30 ℃ dropwise under N2 condition. The reaction mixture was stirred at -30 ℃ for 20 min, then compound AM-11-5 (450 mg, 1.61 mmol) in THF (2 mL) was added at -30 ℃ dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (10 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography (SiO2, hexane / EA = 1 / 2) to afford compound AM-11-6 as a yellow oil.

[0326] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.03 –5.65 (m, 1H) , 4.35 -3.96 (m, 1H) , 3.96 -3.76 (m, 1H) , 3.73 -3.36 (m, 4H) , 2.03 -1.85 (m, 2H) , 1.50 -1.44 (m, 9H) , 1.27 -1.12 (m, 3H) .

[0327] Step 6: To a solution of compound AM-11-6 (185 mg, 0.624 mmol) in THF (3 ml) was added LiAlD4 (262 mg, 6.24 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with ethyl acetate (5 mL) , and quenched with Na2SO4.10H2O at 0 ℃. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the crude compound AM-11, which was directly used in the next step without further purification.

[0328] Example 1.28 Synthesis of Fragments AM-12

[0329] Step 1: To a solution of compound AM-11-1 (2.60 g, 10.6 mmol) , vinyl acetate (4.56 g, 53.0 mmol) and Na2CO3 (2.25 g, 21.2 mmol) in 1, 4-Dioxane (25 mL) was added chloro (1, 5-cyclooctadiene) Iridium (I) dimer (0.570 g, 0.848 mmol) under N2 and the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 9 / 1) to afford compound AM-12-1 as a yellow oil.

[0330] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.39 -6.29 (m, 1H) , 4.53 -4.44 (m, 1H) , 4.41 -4.32 (m, 2H) , 4.22 -4.13 (m, 1H) , 3.82 -3.62 (m, 4H) , 3.55 -3.45 (m, 1H) , 2.15 -2.03 (m, 2H) , 1.50 -1.37 (m, 9H) .

[0331] Step 2: To a solution of diethylzinc (2.58 mL, 5.16 mmol) in DCM (3 mL) was added diiodomethane (1.38 g, 5.16 mmol) in DCM (4 mL) at 0 ℃ under N2. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min, then was added compound AM-12-1 (560 mg, 2.06 mmol) in DCM (5 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was allowed to warm to rt and stirred for 16 hrs. The solution of compound AM-12-2 was directly used in the next step.

[0332] Step 3: To the above-mentioned solution of compound AM-12-2 (2.05 mmol) was added TEA (0.572 mL, 4.10 mmol) in DCM (2 mL) and (Boc) 2O (0.715 mL, 3.08 mmol) at 0 ℃, then the reaction mixture was stirred at rt for 2hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 6 / 1) to give compound AM-12-3 as a yellow oil.

[0333] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.51 -4.25 (m, 1H) , 4.17 -4.10 (m, 1H) , 3.78 -3.68 (m, 3H) , 3.67 -3.40 (m, 2H) , 3.38 -3.29 (m, 1H) , 2.03 -1.93 (m, 2H) , 1.48 -1.32 (m, 9H) , 0.66 -0.45 (m, 4H) .

[0334] Step 4: To a solution of compound AM-12-3 (330 mg, 1.157 mmol) and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (226 mg, 2.31 mmol) in THF (3 mL) was added isopropylmagnesium chloride (2.31 mL, 4.63 mmol, 2 M in THF) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 16 hours. Saturated NH4Cl aqueous aq. (20 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 1 / 1) to afford compound AM-12-4 as a colorless oil.

[0335] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.93 -4.70 (m, 1H) , 4.11 -4.00 (m, 1H) , 3.86 -3.72 (m, 3H) , 3.72 -3.58 (m, 1H) , 3.53 -3.43 (m, 1H) , 3.40 -3.30 (m, 1H) , 3.21 (s, 3H) , 2.16 -2.00 (m, 1H) , 2.00 -1.90 (m, 1H) , 1.50 -1.35 (m, 9H) , 0.67 -0.46 (m, 4H) .

[0336] Step 5: To a solution of compound AM-12-4 (270 mg, 0.859 mmol) in THF (3 mL) was added methyllithium (1.29 mL, 2.58 mmol, 2 M) at -70℃ under N2 atmosphere, the reaction mixture was stirred at -70℃ for 2hrs. Sat. NH4Cl aqueous solution (10 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 4 / 1) to afford compound AM-12-5 as a yellow oil.

[0337] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.55 -4.30 (m, 1H) , 4.09 -4.02 (m, 1H) , 3.66 -3.37 (m, 2H) , 3.40 -3.31 (m, 1H) , 2.30 -2.13 (m, 3H) , 2.02 -1.88 (m, 2H) , 1.48 -1.35 (m, 9H) , 0.68 -0.49 (m, 4H) .

[0338] Step 6: To a solution of BD3·THF (1 M in THF, 0.947 mL, 0.947 mmol) in THF (1.5 mL) was added (R) -2-Methyl-CBS-oxazaborolidine (0.166 mL, 0.557 mmol) dropwise at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 40 min. Then a solution of compound AM-12-5 (150 mg, 0.557 mmol) in THF (1.5 mL) was added dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to rt and stirred for 1 hr. Sat. NH4Cl aqueous (20 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL x 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 1 / 1) to afford compound AM-12-6 as a yellow oil.

[0339] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 -3.82 (m, 2H) , 3.57 -3.20 (m, 3H) , 2.01 -1.85 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.26 -1.18 (m, 2H) , 1.17 -1.07 (m, 1H) , 0.65 -0.44 (m, 4H) .

[0340] Step 7: To a solution of compound AM-12-6 (120 mg, 0.441 mmol) in THF (6 mL) was added LiAlD4 (185 mg, 4.41 mmol) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ℃, Na2SO4·10H2O was added and the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 20 min. Then the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude compound AM-12 as a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification.

[0341] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.85 –3.75 (m, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.30 -3.20 (m, 1H) , 3.07 -2.93 (m, 1H) , 2.67 -2.46 (m, 1H) , 1.96 -1.64 (m, 3H) , 1.31 -1.17 (m, 4H) , 0.65 -0.40 (m, 4H) .

[0342] The compound in Table 11 was prepared using similar procedures as described for Fragment AM-12. TABLE 11 Intermediates and Spectrum

[0343] Example 1.29 Synthesis of Fragments AM-13

[0344] Step 1: To a solution of compound AM-13-1 (10.0 g, 41.10 mmol, 1.00 eq) in THF (400 mL) was added HMPT (28.2 g, 172.62 mmol, 4.20 eq) and dibromodifluoromethane (36.2 g, 172.62 mmol, 4.20 eq) at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. Then zinc (11.5 g, 175.86 mmol, 4.26 eq) and another portion of HMPT (1.7 g, 10.69 mmol, 0.26 eq) was added. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 3.5 hr. The reaction mixture was quenched with ice water (200 mL) , filtered and the filtrate was extracted with EA (200 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 10 / 1) to afford compound AM-13-2 as colorless oil.

[0345] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49 (dd, J = 44.8, 9.2 Hz, 1H) , 4.17 -4.00 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.00 -2.85 (m, 1H) , 2.72 -2.60 (m, 1H) , 1.52 –1.40 (m, 9H) .

[0346] Step 2: To a solution of compound AM-13-2 (3.0 g, 10.82 mmol, 1.00 eq) in THF (30 mL) was added tert-butyl (3-iodopropoxy) dimethylsilane (6.5 g, 21.64 mmol, 2.00 eq) and KHMDS (21.6 ml, 21.64 mmol, 2.00 eq) dropwise at -78 ℃, then the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 30 min. The reaction mixture was quenched with ice NH4Cl (100 mL) and extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 10 / 1) to afford compound AM-13-3 as colorless oil.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 -4.00 (m, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.67 -3.50 (m, 2H) , 2.82 -2.57 (m,  2H) , 2.30 -2.12 (m, 1H) , 1.91 -1.82 (m, 1H) , 1.50 -1.28 (m, 11H) , 0.84 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) .

[0347] Step 3: To a solution of compound AM-13-3 (6.1 g, 13.57 mmol, 1.00 eq) in DCM (30 mL) was added HCl / dioxane (18 mL) and SOCl2 (90 mL) and the reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 4 hr. The reaction mixture was cooled to rt and concentrated to give crude compound AM-13-4 as light yellow oil, which was directly used in the next step without further purification.

[0348] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.24 (s, 1H) , 10.42 (s, 1H) , 4.22 -4.10 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.70 -3.49 (m, 2H) , 3.20 –3.10 (m, 1H) , 2.87 –2.77 (m, 1H) , 2.48 -2.36 (m, 2H) , 2.30 -2.17 (m, 1H) , 1.85 -1.70 (m, 1H) .

[0349] Step 4: To a solution of compound AM-13-4 (4.0 g, 15.77 mmol, 1.00 eq) in DMF (60 mL) was added potassium iodide (2.6 g, 15.77 mmol, 1.00 eq) and K2CO3 (8.7 g, 63.07 mmol, 4.00 eq) , then the reaction was stirred at 85 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was cooled to rt, quenched with ice water (500 mL) and extracted with EA (100 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 5 / 1) to afford compound AM-13-5 as light yellow oil.

[0350] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 -3.81 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.47 –3.37 (m, 1H) , 3.39 -3.28 (m, 1H) , 3.12 -2.98 (m, 1H) , 2.73 -2.60 (m, 1H) , 2.56 -2.46 (m, 1H) , 2.46 -2.36 (m, 1H) , 2.00 -1.83 (m, 3H) .

[0351] Step 5: To a solution of compound AM-13-5 (2.0 g, 9.21 mmol, 1.00 eq) in THF (20.0 mL) was added N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.8 g, 18.41 mmol, 2.00 eq) and isopropylmagnesium chloride (27.6 mL, 55.24 mmol, 6.00 eq) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hr. Then The reaction mixture was quenched with ice NH4Cl aq, (200 mL) and extracted with EA (100 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 1 / 1) to afford compound AM-13-6 as a light yellow oil.

[0352] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.74 –3.62 (m, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 3.40 –3.28 (m, 1H) , 3.25 -3.15 (m, 1H) , 3.15 (s, 3H) , 2.99 -2.89 (m, 1H) , 2.62 –2.52 (m, 1H) , 2.50 -2.40 (m, 1H) , 2.32 -2.22 (m, 1H) , 1.95 -1.75 (m, 3H) .

[0353] Step 6: Compound AM-13-6 (1.2 g, 4.87 mmol) was separated by SFC (DAICEL CHIRALPAK AY 250 mm *50 mm, 10 um, eluent: 10%to 10% (v / v) CO2 -IPA (0.1%NH3H2O) , peak with earlier retention time) to afford compound AM-13-7A as a clean oil. LC-MS (ESI+) : m / z =247.2 [M+H] +.

[0354] Step 7: To a solution of AM-13-7A (330 mg, 1.340 mmol) in THF (5 mL) was added LiAlD4 (84 mg, 2.01 mmol) at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hour. The reaction mixture was warmed to rt, diluted with THF (5 mL) , water (0.1 mL) , 15%NaOH aq. (0.1 mL) and water (0.3 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at rt for 20 min, dried over Na2SO4 and filtered. The filter cake was washed with THF (5 mL x3) and the combined filtrates were concentrated under reduced pressure to give crude compound AM-13-8A a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification.

[0355] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.82 -3.57 (m, 1H) , 3.46 -3.34 (m, 1H) , 3.27 -2.78 (m, 2H) , 2.70 -2.43 (m, 2H) , 2.30 -2.13 (m, 1H) , 2.02 -1.59 (m, 3H) .

[0356] Step 8: To a solution of compound AM-13-8A (170 mg, 0.903 mmol) in THF (5 mL) was added MeMgCl (3M in THF, 0.903 mL, 2.71 mmol) dropwise at -10 ℃. The reaction mixture was stirred at -10 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (5 mL) and extracted with EA (10 mL x 3) . The combine organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound AM-13 as a brown oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 205.2 [M+H] +.

[0357] Example 1.30 Synthesis of Fragments AM-14

[0358] Step 1: To a stirred solution of compound AM-14-1 (50.0 g, 202 mmol) and HMPA (106 mL, 607 mmol) in THF (500 mL) was added LiHMDS (1.0 M in THF, 607 mL, 607 mmol) dropwise over 3 h at -78 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred for additional 2 hrs at -78 ℃. Then 1-bromo-2-chloroethane (85 mL, 1.01 mol) was added dropwise at -78 ℃ and the resulting mixture was allowed to warm to rt and stirred for 16 hrs. The reaction mixture was quenched with NH4Cl (300 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, PE / EA = 5 / 1) to afford compound AM-14-2 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 210.1 [M-Boc+H] +.

[0359] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.26 -4.98 (m, 1H) , 4.09 -3.82 (m, 1H) , 3.78 -3.72 (m, 3H) , 3.71 -3.45 (m, 3H) , 2.86 -2.34 (m, 4H) , 1.50 -1.40 (m, 9H) .

[0360] Step 2: HCl (2.0 M in dioxane, 103 mL, 206 mmol) was added to a solution of compound AM-14-2 (18.2 g, 58.8 mmol) in DCM (50 mL) and the reaction mixture was stirred at rt for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was diluted with PE (40 mL) and filtered. The filtered cake was concentrated under pressure to give crude compound AM-14-3 HCl salt as a white solid, which was directly used in the next step without further purification.

[0361] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.44 -9.14 (m, 2H) , 5.59 -5.30 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.77 -3.61 (m, 3H) , 3.59 -3.46 (m, 1H) , 2.82 -2.61 (m, 2H) , 2.60 -2.52 (m, 1H) , 2.42 -2.24 (m, 1H) . Step 3: K2CO3 (28.1 g, 203 mmol) was added to a solution of methyl compound AM-14-3 (12.5 g,  50.8 mmol) in acetonitrile (200 mL) , the reaction mixture was stirred at 85 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was cooled to rt, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude was purified by flash column chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 9 / 1) to afford compound AM-14-4 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 174.1 [M+H] +.

[0362] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.59 -5.38 (m, 1H) , 3.78 -3.75 (m, 3H) , 3.73 -3.64 (m, 1H) , 3.36 -3.22 (m, 1H) , 3.05 -2.82 (m, 2H) , 2.77 -2.59 (m, 2H) , 2.46 -2.30 (m, 1H) , 2.27 -2.14 (m, 1H) .

[0363] Step 4: To a stirred solution of compound AM-14-4 (3.50 g, 20.2 mmol) in THF (40 mL) was added N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (3.94 g, 40.4 mmol) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. Then isopropylmagnesium chloride (2.0 M in THF, 40.4 mL, 81 mmol) was added dropwise at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred for additional 1 h at 0 ℃. The reaction mixture was diluted with THF (40 mL) , added with NaSO4·10H2O (5.00 g) and stirred at for 20 min. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 4 / 1) to afford compound AM-14-5 as a yellow oil.

[0364] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.66 -5.42 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.64 -3.56 (m, 1H) , 3.24 -3.13 (m, 4H) , 3.12 -3.05 (m, 1H) , 2.95 -2.86 (m, 1H) , 2.71 -2.61 (m, 1H) , 2.57 -2.47 (m, 1H) , 2.46 -2.37 (m, 1H) , 2.25 -2.18 (m, 1H) .

[0365] Step 5: To a stirred solution of compound AM-14-5 (830 mg, 4.10 mmol) in THF (15 mL) was added methylmagnesium chloride (3.42 mL, 10.3 mmol, 3 M in THF) dropwise over 10 min at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred for 2 hrs at rt. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL) and NH4Cl (30 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 9 / 1) to afford compound AM-14-6 as a yellow oil.

[0366] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.54 -5.34 (m, 1H) , 3.71 -3.62 (m, 1H) , 3.36 -3.22 (m, 1H) , 3.06 -2.85 (m, 2H) , 2.68 -2.56 (m, 1H) , 2.50 -2.40 (m, 1H) , 2.36 -2.24 (m, 4H) , 2.23 -2.15 (m, 1H) .

[0367] Step 6: To a solution of AM-14-6 (250 mg, 1.59 mmol) in THF (3 mL) was added LiAlD4 (200 mg, 4.77 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was diluted with THF (20 mL) , quenched with Na2SO4·10H2O (0.50 g) at 0 ℃ and stirred at 0 ℃ for 20 min. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude compound AM-14-7 as a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 161.1 [M+H] +.

[0368] Example 1.31 Synthesis of Fragments AM-16 and AM-17

[0369] Step 1: To a solution of compound AM-16-1 (5.0 g, 30.20 mmol, 1.00 eq) , DIEA (11.7 g, 91.00 mmol, 3.00 eq) in DMAc (50 mL) was added (3- (bromomethyl) oxetan-3-yl) methanol (7.1 g, 39.20 mmol, 1.30 eq) , the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hr under Ar atmosphere. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with water (80 mL) and extracted with EA (50 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (80 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 1 / 1) to afford compound AM-16-2 as light yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 230.1 [M+H] +.

[0370] Step 2: To a mixture of compound AM-16-2 (6.3 g, 27.3 mmol, 1.00 eq) , imidazole (3.7 g, 54.70 mmol, 2.00 eq) and triphenylphosphine (10.8 g, 41.0 mmol, 1.50 eq) in THF (80 mL) was added iodine (10.4 g, 41.0 mmol, 1.50 eq) in THF (20 mL) at 0 ℃ under Ar atmosphere. The reaction mixture was stirred at rt for 6 h. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EA (50 mL x 3) . The organic layers were washed with brine (100 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 5 / 1) to afford compound AM-16-3 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 339.9 [M+H] +.

[0371] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41 -4.32 (m, 4H) , 3.75 -3.65 (m, 5H) , 3.45 -3.35 (m, 1H) , 3.12 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.03 -2.87 (m, 2H) , 2.56 -2.46 (m, 1H) , 2.14 -2.01 (m, 1H) , 1.98 -1.77 (m, 3H) .

[0372] Step 3: To a solution of compound AM-16-3 (5.4 g, 15.89 mmol, 1.00 eq) in THF (120 mL) was added LiHMDS (19.1 mL, 19.07 mmol, 1.20 eq, 1M in THF) at -70 ℃ under Ar atmosphere. The reaction mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 hr then warmed to rt and stirred at for 16 hr. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (50 mL) and extracted with EA (50.0 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 15 / 1) to afford compound AM-16-4 as yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 212.0 [M+H] +.

[0373] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.65 -4.59 (m, 4H) , 3.71 (s, 3H) , 3.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.17 -3.08 (m, 1H) , 2.88 -2.77 (m, 2H) , 2.75 -2.66 (m, 1H) , 2.29 -2.19 (m, 1H) , 1.90 -1.80 (m, 3H) , 1.79 -1.71 (m, 1H) .

[0374] Step 4: To a solution of compound AM-16-4 (500 mg, 2.37 mmol, 1.00 eq) and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (577 mg, 5.92 mmol, 2.50 eq) in THF (5.0 mL) was added isopropylmagnesium chloride (4.73 mL, 9.47 mmol, 4.00 eq, 2M in THF) at 0 ℃ under Ar atmosphere, the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hr. Then HOAc / EA (1 mL / 5 mL) was added to the reaction mixture at 0 ℃ and the resulting mixture was filtered. The filter cake was purified by column chromatography (SiO2, DCM / 7.0 M NH3 in MeOH = 30 / 1) to afford compound AM-16-5 as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 241.0 [M+H] +.

[0375] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.57 –4.45 (m, 2H) , 4.35 (dd, J = 15.6 Hz, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 3.32 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.08 (s, 3H) , 2.93 -2.83 (m, 2H) , 2.70 -2.60 (m, 2H) , 2.10 -1.99 (m, 1H) , 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 1.78 -1.65 (m, 2H) , 1.63 -1.51 (m, 1H) .

[0376] Step 5: To a solution of compound AM-16-5 (500 mg, 2.08 mmol, 1.00 eq) in THF (5 mL) was added methylmagnesium chloride (2.1 mL, 6.24 mmol, 3.00 eq, 3M in THF) at 0 ℃ under Ar atmosphere, then the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hr. HOAc / EA (1 mL / 5 mL) was added to the reaction mixture at 0 ℃ and the mixture was filtered. The filter cake was purified by column chromatography (SiO2, DCM / 7.0 M NH3 in MeOH = 30 / 1) to afford compound AM-16-6 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 196.0 [M+H] +.

[0377] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.55 –4.45 (m, 2H) , 3.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.13 -3.04 (m, 1H) , 2.85 -2.75 (m, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.99 -1.90 (m, 1H) , 1.84 -1.68 (m, 4H) .

[0378] Step 6: Compound AM-16-6 was separate by SFC (Column: Daicel IC, 250 mm *30 mm *10 um, 60%CO2, 40%IPA (+0.1%7.0 mol / l ammonia in MeOH) , Flow: 140mL / min, Temp: RT, Back Pressure: 100 bar) to afford compound AM-16-6A (peak with earlier retention time) and AM-16-6B (peak with later retention time) both as yellow oil.

[0379] AM-16-6A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.55 –4.45 (m, 2H) , 3.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.10 -3.01 (m, 1H) , 2.85 –2.74 (m, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.97 -1.89 (m, 1H) , 1.83 -1.72 (m, 4H) .

[0380] AM-16-6B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.55 –4.45 (m, 2H) , 3.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.10 -3.01 (m, 1H) , 2.85 -2.73 (m, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.98 -1.88 (m, 1H) , 1.82 -1.69 (m, 4H) .

[0381] Step 6: To a solution of compound AM-16-6A (345.0 mg, 1.77 mmol, 1.00 eq) in THF (4.0 mL) was added LiAlD4 (37.1 mg, 0.88 mmol, 0.50 eq) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 hr under Ar atmosphere. HOAc / EA (1 mL / 5 mL) was added to the mixture at 0 ℃ and the resulting mixture was concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatohraphy (SiO2, DCM / 7.0 M NH3 in MeOH = 20 / 1) to afford compound AM-16 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 199.0 [M+H] +.

[0382] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.59 -4.35 (m, 4H) , 3.56 -3.30 (m, 1H) , 3.28 -3.15 (m, 1H) , 2.92 -2.69 (m, 2H) , 2.67 -2.55 (m, 1H) , 2.39 -2.07 (m, 1H) , 1.91 -1.67 (m, 2H) , 1.66 -1.55 (m, 2H) , 1.46 -1.33 (m, 1H) , 0.94 (s, 3H) .

[0383] Step 6’ : To a solution of compound AM-16-6B (350 mg, 1.79 mmol, 1.00 eq) in THF (4.0 mL) was added LiAlD4 (37.6 mg, 0.90 mmol, 0.50 eq) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 hr under Ar atmosphere. The reaction mixture was diluted with HOAc / EA (1 mL: 5 mL) at 0 ℃, and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM / 7.0 M NH3 in MeOH = 20 / 1) to afford compound AM-17 as a colorless oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 199.0 [M+H] +.

[0384] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.56 -4.34 (m, 4H) , 4.25 -3.71 (m, 1H) , 3.29 -3.16 (m, 1H) , 2.92 -2.72 (m, 2H) , 2.68 -2.54 (m, 1H) , 2.38 -2.04 (m, 1H) , 1.94 -1.67 (m, 2H) , 1.65 -1.56 (m, 2H) , 1.45 -1.34 (m, 1H) , 0.94 (s, 3H) .

[0385] Example 1.32 Synthesis of (rac) -Intermediate A

[0386] Synthetic route of (rac) -intermediate A

[0387] Step 1: To a solution of methyl compound A-1 (19.6 g, 123.89 mmol, 1.00 eq) in THF (250 mL) were added 3-bromoprop-1-ene (16.5 g, 136.28 mmol, 1.10 eq) and potassium tert-butoxide (15.3 g, 136.28 mmol, 1.10 eq) . Then the reaction mixture was heated to 70 ℃ and stirred for 18 hr. The reaction mixture was cooled to rt, acidified with 3N HCl until pH = 3～4 and extracted with EA (300 mL x 2) . The combined organic layers were washed with saturated NaCl aq. (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 20 / 1) to afford compound A-2 as a colorless oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 199.1 [M+H] +.

[0388] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.81 -5.70 (m, 1H) , 5.13 -5.07 (m, 1H) , 5.06 (s, 1H) , 4.48 (dd, J = 11.6 Hz, 1.2 Hz, 1H) , 4.24 -4.12 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.73 -3.66 (m, 1H) , 3.46 (d, J =11.6 Hz, 1H) , 2.88 -2.76 (m, 1H) , 2.63 -2.53 (m, 1H) , 2.50 -2.40 (m, 1H) , 2.39 -2.29 (m, 1H) .

[0389] Step 2: To a solution of compound A-2 (17.0 g, 85.77 mmol, 1.00 eq) in ethylene glycol (70 mL) was added TMSCl (27.1 mL, 214.43 mmol, 2.50 eq) at 10 ℃ and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hr. Then a solution of NaOH (8.9 g, 223.01 mmol, 2.60 eq) in water (70 mL) was added at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was diluted with water (300 mL) and extracted with EA (120 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (150 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 10 / 1) to afford compound A-3 as a colorless oil.

[0390] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.58 -5.43 (m, 1H) , 5.05 -4.90 (m, 2H) , 3.92 -3.72 (m, 4H) , 3.71 (s, 3H) , 3.56 (s, 3H) , 3.55 -3.45 (m, 1H) , 2.67 -2.56 (m, 1H) , 2.46 -2.35 (m, 1H) , 1.83 -1.72 (m, 1H) , 1.55 -1.44 (m, 1H) .

[0391] Step 3: To a solution of compound A-3 (19.0 g, 78.42 mmol, 1.00 eq) in THF (10.0 mL) was added a solution of 9-BBN (188.2 mL, 94.10 mmol, 1.20 eq, 0.5M in THF) at 5 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h, then methyl 2-chloroacetate (11.1 g, 101.94 mmol, 1.30 eq) and a solution of LiHMDS (259.0 mL, 258.78 mmol, 3.30 eq, 1M in THF) was added at -45℃. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 18 hr. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NH4Cl (50 mL) and extracted with EA (120 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (80 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 10 / 1) to afford compound A-4 as a pale yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 285.1 [M+H] +.

[0392] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.05 -3.73 (m, 6H) , 3.73 -3.59 (m, 3H) , 3.39 (d, J =11.2 Hz, 2H) , 2.25 -2.10 (m, 1H) , 2.10 -1.90 (m, 2H) , 1.90 -1.40 (m, 6H) .

[0393] Step 4: To a solution of compound A-4 (13.0 g, 45.73 mmol, 1.00 eq) in EtOH (65 mL) was added a solution of NaOH (3.8 g, 96.03 mmol, 2.10 eq) in water (25 mL) . The reaction mixture was heated to 70 ℃ and stirred for 16 hr. The reaction mixture was cooled to rt, concentrated under reduced pressure to remove most of EtOH and extracted with EA (100 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (80 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 10 / 1) to afford compound A-5 as a pale yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 227.1 [M+H] +.

[0394] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 4.03 -3.88 (m, 4H) , 3.82 -3.65 (m, 2H) , 3.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.56 -2.42 (m, 2H) , 2.25 -2.00 (m, 2H) , 1.93 -1.66 (m, 4H) , 1.64 -1.50 (m, 2H) .

[0395] Step 5: To a solution of compound A-5 (4.2 g, 18.56 mmol, 1.00 eq) in THF (50.0 mL) was added LiAlH4 (14.9 mL, 37.12 mmol, 2.00 eq, 2.5 M in THF) at 0 ℃. The reaction mixture was allowed to warm to rt and for 2 hr. Then the reaction mixture was diluted with EA (100 mL) , quenched with water (100 mL) at -20 ℃ and extracted with EA (100 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 4 / 1) to afford compound A-6 as a colorless oil.

[0396] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.06 -3.73 (m, 6H) , 3.66 -3.49 (m, 4H) , 1.83 –1.51 (m, 4H) , 1.51 -1.34 (m, 4H) , 1.34 -1.28 (m, 2H) .

[0397] Step 6: A solution of compound A-6 (1.0 g, 4.38 mmol, 1.00 eq) in HCl / EtOH (8.8 mL, 87.6 mmol, 20.00 eq, 10 M in EtOH) was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was directly concentrated in vacuum, diluted with water (20 mL) and extracted with EA (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 4 / 1) to afford compound A-7 as a colorless oil.

[0398] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.24 -4.05 (m, 3H) , 3.65 -3.53 (m, 1H) , 3.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.85 -2.71 (m, 1H) , 2.19 -2.08 (m, 1H) , 2.06 -1.93 (m, 1H) , 1.78 -1.68 (m, 1H) , 1.67 -1.59 (m, 1H) , 1.55 -1.45 (m, 1H) , 1.44 -1.23 (m, 2H) , 1.22 -1.12 (m, 1H) , 1.08 -0.97 (m, 1H) .

[0399] Step 7: To a solution of compound A-7 (1.4 g, 7.82 mmol, 1.00 eq) in DCM (15.0 ml) was added 2, 6-dimethylpyridine (1.7 g, 15.63 mmol, 2.00 eq) at -40 ℃. The reaction mixture was stirred at -40 ℃ for 10 min, then TBSOTf (2.9 g, 10.55 mmol, 1.35 eq) was added and the reaction mixture was allowed to warm to 25 ℃ and stirred for 16 h. The reaction mixture was directly concentrated in vacuum, diluted with water (20 mL) and extracted with EA (20 mL x 3) . The organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 40 / 1) to afford intermedia A as a colorless oil.

[0400] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41-4.31 (m, 1H) , 4.27-4.13 (m, 2H) 3.65 -3.54 (m, 1H) , 3.19 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.85 -2.70 (m, 1H) , 2.26 -2.08 (m, 2H) , 1.78 -1.65 (m, 2H) , 1.62 -1.45 (m, 2H) , 1.36 -1.26 (m, 1H) , 1.15 -1.00 (m, 2H) , 0.77 (s, 9H) , 0.00 (s, 3H) , -0.04 (s, 3H) .

[0401] Example 1.33 Synthesis of (6R) -int A

[0402] Asymmetric synthetic route of (6R) -int A

[0403] Step 1: L-threonine (cat 1-1, 45.0 g, 378.0 mmol, 1.00 eq) and DBU (69.0 g, 453.0 mmol, 1.20 eq) was dissolved in MeCN (700 mL) , then TBDPSCl (114.0 g, 416.0 mmol, 1.10 eq) was added and the reaction mixture was stirred at rt for 4 hr. The reaction mixture was filtered, the filter cake was washed with MeCN (300 mL) to afford cat 1 as a white solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 358.1 [M+H] +.

[0404] 1H NMR (400 MHz, Methenol-d4) δ 7.79 -7.68 (m, 4H) , 7.50 -7.34 (m, 6H) , 4.64 -4.54 (m, 1H) , 3.43 -3.34 (m, 1H) , 1.08 -0.99 (m, 12H) .

[0405] Step 2: A solution of cat 1 (20.35 g, 56.9 mmol, 0.20 eq) , tris (4-fluorophenyl) phosphane (9.00 g, 28.5 mmol, 0.10 eq) and Pd (OAc) 2 (3.19 g, 14.23 mmol, 0.05 eq) in toluene (800 mL) was stirred at rt for 30 min under nitrogen atmosphere. Then allyl acetate (57.0 g, 569.0 mmol, 2.00 eq) and compound A-1 (45.0 g, 285.0 mmol, 1.00 eq) was added in sequence and the reaction mixture was stirred at rt for 16 hours. The reaction mixture was directly concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by chromatography column (SiO2, PE / EA = 30 / 1) to afford (S) -A-2 as a light yellow oil.

[0406] The remaining synthetic steps of (6R) -int A is similar to (rac) -intermediate A

[0407] Example 1.34 Synthesis of (rac) -Intermediate B

[0408] Synthetic route of (rac) -intermediate B

[0409] To a solution of 4-bromo-3, 6-dihydro-2H-pyran (10.0 g, 0.061 mol, 1.0 equiv. ) in THF (150 mL) was added n-butyllithium solution (2.5 M in hexanes, 49.1 mL, 0.123 mol, 2.0 equiv. ) in 10 min at -78 ℃ under argon atmosphere. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. Cyclopentanone (5.16 g, 0.061 mol, 1.0 equiv. ) in dry THF (40 mL) was then added and the mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. The mixture was allowed to warm to rt. Water (100 mL) was added to quench the reaction and the aqueous layer was extracted with DCM (80 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash chromatography on neutral alumina to afford compound B-2.

[0410] To a solution of compound B-2 (5.00 g, 0.030 mol, 1.0 equiv. ) in benzene (100 mL) was added vanadyl acetylacetonate (0.788 g, 0.003 mol, 0.1 equiv. ) at 0 ℃ under argon atmosphere, followed by dropwise addition of t-BuOOH (10.7 g, 0.036 mol, 1.2 equiv. ) . Benzene (100 mL) was added and the mixture was stirred at 0 ℃ for 2 h. The reaction mixture was warmed to rt, diluted with saturated NaHCO3 (100 ml x 2) aq. and by extracted with EA (80 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by liquid chromatography to afford compound B-3.

[0411] To a solution of compound B-3 (4.00 g, 0.022 mol, 1.0 equiv. ) in dry DCM (400 mL) was added a solution of BF3. OEt2 (2.68 mL, 0.022 mol, 1.0 equiv. ) in DCM (20 mL) dropwise at -78 ℃under argon atmosphere. Then reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 3 h. After the reaction was completed, the mixture was concentrated to give a residue. The residue was purified by liquid chromatography to afford compound B-4. LC-MS (ESI+) : m / z = 185.1 [M+H] +.

[0412] To a solution of compound B-4 (3.10 g, 0.017 mol, 1.0 equiv. ) in benzene (62 mL) was added p-TsOH (960 mg, 0.005 mol, 0.3equiv. ) and ethane-1 , 2-diol (9.49 mL, 0.17 mol, 10.0 equiv. ) . The reaction mixture was stirred for 10 min at rt, then heated to 80-90℃ with use of dean stark setup and stirred for 20 h. After the reaction was completed. the reaction mixture was cooled to rt, quenched with 5%NaHCO3 aq. (60 mL) and extracted with EA (60 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by liquid chromatography to afford compound B-5. LC-MS (ESI+) : m / z = 229.1 [M+H] +.

[0413] To a solution of compound B-5 (1.35 g, 0.006 mol, 1.0 equiv. ) in dry DCM (54 mL) was added Dess-Martin periodinane (2.76 g, 0.007 mol, 1.1 equiv. ) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. After the reaction was completed. The reaction mixture was quenched with aq. 5%NaHCO3 aq. (20 mL) and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by liquid chromatography to afford Intermediate B. LC-MS (ESI+) : m / z = 227.1 [M+H] +.

[0414] Example 1.35 Synthesis of (R) -Intermediate D

[0415] Step 1: Allylpalladium (II) chloride (0.168 g, 0.460 mmol) and N, N'- ( (1S, 2S) -cyclohexane-1, 2-diyl) bis (2- (diphenylphosphaneyl) benzamide) (2.89 g, 4.18 mmol) was dissolved in toluene (200 mL) , then allyl acetate (20.9 g, 209 mmol) was added and the initial clear yellow solution faded and became cloudy. After that, 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (18.0 g, 156 mmol) was added and the mixture become a clear yellow solution again. Finally compound D-1 (24.0 g, 139 mmol) was added slowly and the reaction mixture was stirred at rt for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (400 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (150 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 19 / 1) to afford compound D-2 as a colorless oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 213.1 [M+H] +.

[0416] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.82 -5.54 (m, 1H) , 5.10 -4.96 (m, 2H) , 4.20 -4.01 (m, 3H) , 3.95 -3.82 (m, 2H) , 3.73 (ddd, J = 3.6, 7.3, 11.3 Hz, 1H) , 2.64 -2.48 (m, 2H) , 2.46 -2.32 (m, 1H) , 1.78 (ddd, J = 7.1, 9.1, 14.1 Hz, 1H) , 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0417] Step 2: To a solution of compound D-2 (22.0 g, 104 mmol) in ethane-1, 2-diol (200 mL, 104 mmol) was added TMSCl (39.7 mL, 311 mmol) and the resulting mixture was stirred at rt for 16 h. The reaction mixture was diluted with water (200 mL) and extracted with ethyl acetate (150 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 4 / 1) to afford compound D-3 as a colorless oil.

[0418] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.67 –5.51 (m, 1H) , 5.12 –5.02 (m, 2H) , 4.27 -4.08 (m, 2H) , 4.06 -3.93 (m, 4H) , 3.82 –3.74 (m, 1H) , 3.70 -3.59 (m, 1H) , 3.54 -3.39 (m, 2H) , 2.88 (dd, J =6.4, 13.9 Hz, 1H) , 2.48 (dd, J = 8.2, 13.9 Hz, 1H) , 2.25 (ddd, J = 4.3, 9.7, 14.3 Hz, 1H) , 1.92 -1.76 (m, 1H) , 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0419] Step 3: To a solution of compound D-3 (9.00 g, 31.6 mmol) , NiBr2 (DME) (0.975 g, 3.16 mmol) and 2, 9-dimethyl-1, 10-phenanthroline (0.790 g, 3.79 mmol) in DMA (180 mL) was added Cs2CO3 (25.7 g, 79 mmol) . Then methyl 2-bromoacetate (9.67 g, 63.2 mmol) and triethoxysilane (10.38 g, 63.2 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt and diluted with EA (200 mL) . The resulting mixture was filtered and the filtrate was collected, which was washed with water (100 mL x 3) , 10%LiCl aq. (60 ml x 3) and brine (50 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 4 / 1) to afford compound D-4 as a colorless oil.

[0420] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 -4.08 (m, 3H) , 4.07 -3.92 (m, 4H) , 3.90 -3.74 (m, 2H) , 3.73 -3.57 (m, 2H) , 3.50 -3.39 (m, 2H) , 2.39 -2.18 (m, 3H) , 2.08 (dt, J = 3.4, 12.9 Hz, 1H) , 1.87 -1.56 (m, 4H) , 1.35 -1.20 (m, 4H) , 1.15 -1.00 (m, 1H) .

[0421] Step 4: A mixture of compound D-4 (2.25 g, 6.81 mmol) in THF (10 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then LDA (10.22 ml, 20.43 mmol, 2M) was added at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 12 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (10 mL) at 0 ℃, diluted with water (5 mL) and extracted with EA (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude compound D-5 as a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification. The aqueous phase was adjust to pH = 6-7 with HCl at 0 ℃ and extracted with EA (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude compound D-6 as a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification.

[0422] Step 5: To a solution of compound D-5 (1.5 g, 5.28 mmol) in ethanol (15 mL) and water (0.29 ml, 15.8 mmol) was added NaOH (0.63 g, 15.8 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 16 h. To a solution of compound D-6 (600 mg, 2.22 mmol) in DMSO (6 mL) was added water (0.12 mL, 6.66 mmol) and NaCl (143 mg, 2.44 mmol) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 5 h. Two reaction mixtures were cooled to rt and combined together, diluted with water (30 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 3 / 1) to afford compound D-7 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 227.0 [M+H] +.

[0423] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.08 -3.94 (m, 4H) , 3.81 -3.71 (m, 2H) , 3.68 -3.58 (m, 1H) , 3.49 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 2.58 -2.38 (m, 2H) , 2.22 -2.00 (m, 2H) , 1.95 -1.62 (m, 6H) .

[0424] Step 6: To a stirred solution of compound D-7 (1.06 g, 4.68 mmol) in THF (10 mL) was added LiAlH4 (3.75 mL, 9.37 mmol, 2.5M in THF) dropwise over 5 min at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred for 30 min at 0 ℃ and warmed to rt and stirred for 2 h. The reaction mixture was cooled to 0 ℃ and added with water (1 mL) , 15%NaOH aq. (1 mL) and water (3 mL) slowly. The resulting mixture was stirred for 30 min, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was diluted with water (30 mL) and extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give crude compound D-8 as a colorless oil, which was directly used in the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 229.0 [M+H] +.

[0425] Step 7: A solution of I2 (19 mg, 0.075 mmol) in acetone (1 mL) was added to a solution of compound D-8 (200 mg, 0.876 mmol) in acetone (9 mL) at rt. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 3 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was diluted with ethyl acetate (10 mL) and quenched with sat. Na2S2O3 until the colour of solution changed from black to pale yellow. Then the mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude compound D-9 as a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification.

[0426] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 -4.05 (m, 1H) , 4.02 -3.76 (m, 3H) , 3.64 -3.53 (m, 1H) , 3.09 (br s, 1H) , 2.32 -2.11 (m, 2H) , 1.88 -1.71 (m, 4H) , 1.54 -1.49 (m, 2H) , 1.32 -1.22 (m, 2H)

[0427] Step 8: To a solution of compound D-9 (160 mg, 0.868 mmol) in DCM (1 mL) was added 2,6-dimethylpyridine (0.20 mL, 1.74 mmol) at -40 ℃. After stirred at -40 ℃ for 10 min, tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (0.22 mL, 0.955 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to warm to rt and stirred for 16 h. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EA (10 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 49 / 1) to give intermediate D as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 299.1 [M+H] +.

[0428] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 -3.88 (m, 4H) , 3.88 –3.65 (m, 1H) , 2.51 -2.33 (m, 1H) , 2.30 -2.14 (m, 1H) , 1.91-1.77 (m, 1H) , 1.77 -1.57 (m, 4H) , 1.40 -1.27 (m, 2H) , 1.19 -1.06 (m, 1H) , 0.86 (s, 9H) , 0.16 -0.03 (m, 6H) .

[0429] Example 1.36 Synthesis of (rac) -Intermediate C

[0430] Synthetic route of (rac) -intermediate C

[0431] To a solution of compound C-1 (20.0 g, 117.5 mmol, 1.00 eq) in toluene (200 ml) was added m-CPBA (28.6 g, 141.0 mmol, 1.20 eq) and the resulting mixture was stirred at 60 ℃ for 18 hr. The reaction mixture was cooled to rt, quenched with sat. Na2S2O3 aq. (200 mL) , and extracted with EA (500 mL x 3) . The combined organic layers were washed with sat. Na2CO3 aq. (300 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 6 / 1) to afford compound C-2 as a colorless oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 187.2 [M+H] +.

[0432] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (s, 1H) , 4.19 -4.09 (m, 2H) , 2.65 -2.53 (m, 1H) , 2.36 -2.16 (m, 2H) , 1.86 -1.68 (m, 4H) , 1.62 -1.50 (m, 1H) , 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0433] To a solution of compound C-2 (17.1 g, 91.8 mmol, 1.00 eq) in ethylene glycol (170 ml) was added TMSCl (58.7 ml, 459.0 mmol, 5.00 eq) at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was quenched with water (800. mL) and extracted with EA (500 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (500 ml) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 5 / 1) to afford compound C-3 as a light-yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 231.2 [M+H] +.

[0434] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.89 (s, 1H) , 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.79 -3.60 (m, 4H) , 1.88 -1.78 (m, 1H) , 1.70 -1.59 (m, 1H) , 1.55 -1.44 (m, 2H) , 1.44 -1.28 (m, 4H) , 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0435] To a solution of compound C-3 (19.1 g, 82.9 mmol, 1.00 eq) in THF (300 ml) was added potassium tert-butoxide (166.0 mL, 166.0 mmol, 2.00 eq, 1M in THF) at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. Then 3-bromoprop-1-ene (20.1 g, 166.0 mmol, 2.00 eq) was added to the reaction mixture at 0 ℃ and stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with water (500 mL) and extracted with EA (300 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by chromatography column (SiO2, PE / EA = 10 / 1) to afford compound C-4 as a yellow colorless oil.

[0436] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.04 -5.94 (m, 1H) , 5.32 -5.22 (m, 1H) , 5.18 -5.10 (m, 1H) , 4.29 -4.15 (m, 2H) , 3.99 -3.70 (m, 6H) , 2.16 -2.03 (m, 2H) , 2.01 -1.91 (m, 1H) , 1.65 -1.30 (m, 5H) , 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0437] To a solution of compound C-4 (20.0 g, 74.0 mmol, 1.00 eq) in Ethanol (200 mL) and water (60 mL) was added KOH (41.5 g, 740.0 mmol, 10.00 eq) and the reaction mixture was stirred at 80 ℃for 16 hr. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with water (300 mL) and washed with EA (120 mL) . The aqueous layer was adjusted pH to 4～5 with 2N HCl aqueous solution and extracted with EA (200 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (150 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to afford crude compound C-5 as a colorless oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 241.2 [M+H] +.

[0438] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (brs, 1H) , 5.99 -5.84 (m, 1H) , 5.32 –5.22 (m, 1H) , 5.21 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.95 -3.70 (m, 6H) , 1.99 –1.86 (m, 2H) , 1.80 -1.70 (m, 1H) , 1.62 -1.37 (m, 4H) , 1.36 -1.23 (m, 1H) .

[0439] To a solution of compound C-5 (17.5 g, 72.20 mmol, 1.00 eq) in DMF (200 mL) was added HATU (41.2 g, 108.31 mmol, 1.50 eq) , DIEA (55.9 g, 433.21 mmol, 6.00 eq) , N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (21.1 g, 216.63 mmol, 3.00 eq) and DMAP (8.8 g, 72.23 mmol, 1.00 eq) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with water (800 mL) and extracted with EA (500 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 3 / 1) to afford compound C-6 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 286.0 [M+H] +.

[0440] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.02 -5.88 (m, 1H) , 5.37-5.27 (m, 1H) , 5.21 -5.11 (m, 1H) , 4.02 –3.53 (m, 6H) , 3.57 (s, 3H) , 3.51 (s, 3H) , 2.13 -1.75 (m, 3H) , 1.64 -1.30 (m, 4H) , 1.28 -1.10 (m, 1H) .

[0441] To a solution of compound C-6 (51.0 g, 179 mmol, 1.00 eq) in THF (250 ml) was added vinylmagnesium chloride (268 ml, 536 mmol, 3.00 eq) at -10 ℃ under Ar atmosphere, then the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 h. The reaction mixture was poured into ice-water (1000 mL) and extracted with EA (800 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (800 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 25 / 1) to afford compound C-7 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 275.2 [M+H] +.

[0442] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (dd, J = 17.4, 10.4 Hz, 1H) , 6.28 (dd, J = 17.4, 2.1 Hz, 1H) , 6.04 –5.88 (m, 1H) , 5.58 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H) , 5.38 –5.26 (m, 1H) , 5.21 –5.12 (m, 1H) , 3.99 –3.80 (m, 3H) , 3.80 –3.70 (m, 2H) , 3.68 –3.60 (m, 1H) , 2.20 –2.08 (m, 1H) , 2.05 –1.95 (m, 1H) , 1.93 –1.84 (m, 1H) , 1.65 –1.45 (m, 4H) , 1.42 –1.33 (m, 1H) .

[0443] To a solution of compound C-7 (32.0 g, 127 mmol, 1.0 eq) in DCM (640 mL) was added Grubbs II catalyst (3.77 g, 4.44 mmol, 0.03 eq) , then the reaction mixture was stirred at room temperature for 7 h under Ar atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 15 / 1) to afford compound C-8 as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 225.0 [M+H] +.

[0444] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 –6.94 (m, 1H) , 6.07 (dt, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H) , 4.78 (dt, J = 18.8, 2.4 Hz, 1H) , 4.43 –4.33 (m, 1H) , 3.98 –3.77 (m, 3H) , 3.76 –3.69 (m, 1H) , 2.27 –2.17 (m, 1H) , 1.97 –1.87 (m, 1H) , 1.76 –1.60 (m, 4H) , 1.60 –1.45 (m, 2H) .

[0445] To a solution of compound C-8 (16.5 g, 73.6 mmol, 1.00 eq) in EA (180 mL) was added Pd / C (3.20 g, 10%wet) . The reaction mixture was stirred at room temperature under H2 (1 atm) atmosphere for 4 h. Then the reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM (300 mL) . The filtrate was collected and concentrated under reduced pressure to afford crude intermediate C as a light yellow oil.

[0446] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.26 –4.15 (m, 1H) , 3.97 –3.74 (m, 5H) , 2.70 –2.58 (m, 1H) , 2.51 –2.40 (m, 1H) , 2.25 –2.05 (m, 2H) , 2.05 –1.93 (m, 1H) , 1.93 –1.83 (m, 1H) , 1.74 –1.42 (m, 6H) .

[0447] Example 1.37 Synthesis of (R) -Intermediate E

[0448] Synthetic route of (R) -intermediate E

[0449] Step 1: A solution of cat 1 (9.16 g, 25.6 mmol) , tris (4-fluorophenyl) phosphane (8.10 g, 25.6 mmol) and palladium (II) acetate (2.87 g, 12.8 mmol) in toluene (200 mL) was stirred at rt for 30 minutes, then allyl acetate (25.6 g, 256 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at rtC for 15 minutes. After that, compound E-1 (20.0 g, 128 mmol) was added slowly and the resulting mixture was stirred at rt for 16 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, PE / EA = 10 / 1) to afford compound E-2 as a colourless oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 197.1 [M+H] +.

[0450] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.85 -5.65 (m, 1H) , 5.16 -4.95 (m, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 2.62 (dd, J = 7.0, 13.9 Hz, 1H) , 2.53 -2.41 (m, 3H) , 2.33 (dd, J = 7.9, 13.9 Hz, 1H) , 2.10 -1.95 (m, 1H) , 1.79 -1.63 (m, 3H) , 1.54 -1.45 (m, 1H) .

[0451] Step 2: To a solution of methyl compound E-2 (25.0 g, 127 mmol) in ethane-1, 2-diol (39.5 g, 637 mmol) was added TMSCl (48.8 mL, 382 mmol) and the resulting mixture was stirred at rt for 16 h. The reaction mixture was diluted with water (200 mL) and extracted with EA (150 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 6 / 1) to afford compound E-3 as a colourless oil.

[0452] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.65 –5.50 (m, 1H) , 5.15 -4.94 (m, 2H) , 3.99 -3.87 (m, 4H) , 3.69 (s, 3H) , 2.80 (dd, J = 6.6, 13.9 Hz, 1H) , 2.35 (dd, J = 8.1, 13.9 Hz, 1H) , 2.04 -1.97 (m, 1H) , 1.79 -1.36 (m, 7H) .

[0453] Step 3: To a solution of methyl compound E-3 (5.00 g, 20.8 mmol) in THF (50 mL) was added 9-BBN (62.4 mL, 31.2 mmol) dropwise at 0 ℃ and the resulting mixture was stirred at rt for 4 hours. After the reaction mixture was cooled to -40 ℃, methyl 2-chloroacetate (2.73 g, 25.1 mmol) and LiHMDS (58.0 mL, 58.0 mmol, 1.0 M in THF) was added dropwise and the resulting mixture was stirred at rt for 16 hours. The reaction mixture was diluted with saturated NH4Cl aq. (200 mL) at 0 ℃ extracted with ethyl acetate (150 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford a crude compound E-4 as a brown oil, which was directly used in the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 283.2 [M+H] +.

[0454] Step 4: A solution of NaOH (1.79 g, 44.6 mmol) in water (20 mL) was added to the solution of compound E-4 (7.00 g, 22.3 mmol) in EtOH (60 mL) at rt and the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was diluted with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The reisudue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 3 / 1) to give int E as a colorless oil.

[0455] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06 -3.97 (m, 1H) , 3.96 -3.89 (m, 2H) , 3.88 -3.82 (m, 1H) , 2.54 -2.43 (m, 1H) , 2.41 -2.32 (m, 1H) , 2.31 -2.21 (m, 1H) , 2.15 -2.04 (m, 1H) , 2.03 -1.93 (m, 1H) , 1.86 -1.55 (m, 7H) , 1.55 -1.40 (m, 3H) , 1.30 -1.15 (m, 1H) .

[0456] Example 1.38 Synthesis of fragment BB-1

[0457] Synthetic route of fragment BB-1

[0458] Step 1: To a stirred solution of NaHMDS (1M in THF, 100 mL, 100 mmol) in THF (100 mL) , compound BB-1-1 (11.7 mL, 100 mmol) and ( (chloromethoxy) methyl) benzene (15.3 mL, 110 mmol) was dissolved in THF (50 mL) and added dropwise over 15 min at -78 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred for 3 hrs at -78 ℃. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl (100 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude compound BB-1-2, which was directly used into the next step without further purification.

[0459] Step 2: A solution of compound BB-1-2 (28.0 g, 112 mmol) in MeOH (500 mL) was degassed and charge with N2 for three times, then Pd / C (11.9 g, 11.2 mmol) was added to the solution. The reaction mixture was degassed and charged with H2 (30 psi) and stirred at 50 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was coole to rt, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the crude compound BB-1-3 as a colorless oil, which was directly used in the next step without further purification.

[0460] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 3.99 -3.83 (m, 4H) , 3.80 -3.65 (m, 5H) , 2.55 –2.42 (m, 1H) , 2.34 -2.24 (m, 1H) , 1.97 –1.85 (td, J = 7.3, 12.9 Hz, 1H) .

[0461] Step 3: To a solution of compound BB-1-3 (13.7 g, 86 mmol) in MeCN (250 mL) was added Cs2CO3 (55.7 g, 171 mmol) and methyl acrylate (84.0 mL, 932 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 2 / 1) to afford compound BB-1-4 as a colorless oil.

[0462] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 3.89 -3.81 (m, 2H) , 3.77 -3.65 (m, 9H) , 3.61 (s, 2H) , 2.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.37 -2.24 (m, 1H) , 1.94 –1.84 (m, 1H) .

[0463] Step 4: To a solution of NaH (60%in mineral oil, 4.87 g, 122 mmol) in THF (100 mL) was added compound BB-1-4 (10.0 g, 40.6 mmol) in THF (50 mL) dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 9 / 1) to afford compound BB-1 as a colorless oil.

[0464] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 11.93 (s, 1H) , 4.36 -4.23 (m, 2H) , 3.99 -3.92 (m, 1H) , 3.89 -3.83 (m, 2H) , 3.81 -3.69 (m, 5H) , 3.55 -3.45 (m, 1H) , 2.42 –2.29 (m, 1H) , 1.67 -1.54 (m, 1H) .

[0465] Example 1.39 Synthesis of fragment BB-2

[0466] Synthetic route of fragment BB-2

[0467] Step 1: HMPT (27.1 mL, 148 mmol) was added dropwise to a solution of dibromodifluoromethane (31.0 g, 148 mmol) in THF (100 mL) at 0 ℃ over 10 min under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at rt for 15 min, then compound BB-2-1 (10.0 g, 70.3 mmol) in THF (50 mL) was added and the reaction mixture was stirred at rt for 15 min. After that, zinc (9.20 g, 141 mmol) was added to the mixture and the inner temperature rise to about 35 ℃. Another portion of HMPT (19.4 mL, 106 mmol) was added dropwise to the mixture when the inner temperature down to 28 ℃. The reaction mixture was stirred at 75 ℃ for 1 hour. After cooling to room temperature, water (200 mL) and EA (200 mL) were added to the reaction mixture. The resulting mixture was filtered and the filtrate was extracted with ethyl acetate (250 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 9 / 1) to afford compound BB-2-2 as a colorless oil.

[0468] 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.70 (s, 3H) , 2.96 -2.80 (m, 1H) , 2.74 -2.62 (m, 1H) , 2.60 -2.56 (m, 1H) , 2.50 -2.39 (m, 1H) , 2.37 -2.23 (m, 1H) , 2.10 -1.99 (m, 1H) , 1.98 -1.85 (m, 1H) . Step 2: To a stirred solution of NaHMDS (1.0 M in THF, 23.7 mL, 23.7 mmol) in THF (40 mL) was  added a solution of compound BB-2-2 (3.80 g, 21.6 mmol) and ( (chloromethoxy) -methyl) benzene (3.30 mL, 23.7 mmol) in THF (15 mL) dropwise over 15 min at -78 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred for 3 h at -78 ℃, then quenched with sat. NH4Cl aq. (100 mL) and extracted with ethyl acetate (80 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 19 / 1 to afford compound BB-2-3 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 297.0 [M+H] +.

[0469] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 -7.28 (m, 5H) , 4.53 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.61 -3.47 (m, 2H) , 2.88 -2.68 (m, 1H) , 2.49 -2.26 (m, 3H) , 2.20 -2.06 (m, 1H) , 1.92 -1.73 (m, 1H) .

[0470] Step 3: To a solution of compound BB-2-3 (4.40 g, 14.9 mmol) in acetonitrile (40 mL) was added iodotrimethylsilane (4.46 g, 22.3 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 5 h. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with water (100 mL) and extracted with EA (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 2 / 1) to afford compound BB-2-4 as a yellow oil.

[0471] 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 -3.70 (m, 3H) , 3.63 (s, 2H) , 2.78 –2.68 (m, 1H) , 2.46 -2.39 (m, 2H) , 2.15 -2.08 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 1.63 -1.57 (m, 1H) .

[0472] Step 4: To a solution of compound BB-2-4 (4.10 g, 19.9 mmol) in MeCN (40 mL) was added Cs2CO3 (13.0 g, 39.8 mmol) and methyl acrylate (17.89 ml, 199 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 16 hr. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 2 / 1) to afford compound BB-2-5 as a colorless oil.

[0473] 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.76 -3.66 (m, 8H) , 3.60 -3.49 (m, 2H) , 2.79 –2.68 (m, 1H) , 2.60 –2.50 (m, 2H) , 2.44 -2.31 (m, 3H) , 2.17 -2.03 (m, 1H) , 1.86 -1.72 (m, 1H) .

[0474] Step 5: To a solution of NaH (60%in mineral oil, 1.23 g, 30.8 mmol) in THF (30 mL) was added compound BB-2-5 (3.00 g, 10.3 mmol) in THF (15 mL) dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (60 mL) at 0 ℃, diluted with water (20 mL) and extracted with EA (100 mL X 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 2 / 1) to afford compound BB-2 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 261.0 [M+H] +.

[0475] 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.99 (s, 1H) , 4.32 (d, J = 0.8 Hz, 2H) , 3.79 -3.76 (m, 3H) , 3.53 (s, 2H) , 2.82 -2.69 (m, 1H) , 2.59 -2.49 (m, 1H) , 2.37 -2.27 (m, 2H) , 2.24 -2.14 (m, 1H) , 1.81 -1.69 (m, 1H) .

[0476] Example 1.40 Synthesis of fragment BB-3

[0477] Synthetic route of fragment BB-3

[0478] Step 1: A stirred solution of NaHMDS (1.0 M in THF, 70.0 mL, 70.0 mmol) in THF (100 mL) was cooled to -78 ℃. compound BB-3-1 (10.0 g, 63.6 mmol) and ( (chloromethoxy) methyl) benzene (9.73 mL, 70.0 mmol) were dissolved in THF (30 mL) and added dropwise to above mentioned solution over 15 min at -78 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred for 3 h at -78 ℃. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (200 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 1 / 1) to afford compound BB-3-2 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 278.2 [M+H] +.

[0479] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 -7.25 (m, 5H) , 4.52 (s, 2H) , 3.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.66 -3.61 (m, 1H) , 3.57 -3.52 (m, 1H) , 3.37 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 2.81 (s, 3H) , 2.78 (d, J = 17.6 Hz, 1H) , 2.46 (d, J = 17.2 Hz, 1H) .

[0480] Step 2: A mixture of compound BB-3-2 (14.5 g, 52.3 mmol) and Pd / C (5.56 g, 5.23 mmol, 10%purity) in MeOH (150 mL) under H2 (30 psi) was stirred at 50 ℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt, filtered and concentrated under reduced pressure to give a reisude. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 10 / 1) to afford compound BB-3-3 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 188.0 [M+H] +.

[0481] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83 -3.75 (m, 4H) , 3.74 -3.67 (m, 2H) , 3.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 2.85 (s, 3H) , 2.79 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 2.43 (d, J = 17.6 Hz, 1H) .

[0482] Step 3: To a solution of compound BB-3-3 (9.58 g, 51.2 mmol) in MeCN (100 mL) was added Cs2CO3 (33.3 g, 102 mmol) and methyl acrylate (41.6 mL, 463 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. The reaction mixture was poured into water (200 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 2 / 1) to afford compound BB-3-4 as a colorless oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 274.2 [M+H] +.

[0483] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 -3.60 (m, 10H) , 3.60 -3.52 (m, 1H) , 3.36 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 2.83 (s, 3H) , 2.75 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 2.59 –2.49 (m, 2H) , 2.44 (d, J = 17.6 Hz, 1H) .

[0484] Step 4: To a solution of NaH (60%in mineral oil, 1.76 g, 43.9 mmol) in THF (40 mL) was added compound BB-3-4 (4.00 g, 14.64 mmol) in THF (20 mL) dropwise under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched by sat. NH4Cl aq. (50 mL) at 0 ℃, diluted with water (20 mL) and extracted with EA (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash chromatography (SiO2, DCM / MeOH =9 / 1) to afford compound BB-3 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 242.0 [M+H] +.

[0485] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 -4.24 (m, 2H) , 4.19 -4.05 (m, 1H) , 3.82 -3.75 (m, 4H) , 3.65 -3.51 (m, 2H) , 3.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.01 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 2.90 -2.84 (m, 3H) , 2.15 (d, J = 17.2 Hz, 1H) . Example 2: Synthesis of Exemplary Compounds

[0486] Example 2.1

[0487] Step 1: A solution of (6R) -int A (7.93 g, 26.6 mmol) , compound 1-1 (5.00 g, 24.2 mmol) , DIPEA (16.8 mL, 97.0 mmol) and 3A MS (5.00 g) was dissolved in MeCN (80 mL) , then MgBr2. Et2O (25.0 g, 97.0 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt and neutralized with 1 N HCl until pH=7. The resulting mixture was filtered and the filtrate was extracted with DCM (60 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, PE / EA =9 / 1) to afford compound 1-2 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 473.0 [M+H] +.

[0488] Step 2: To a solution of compound 1-2 (7.50 g, 15.8 mmol) in EtOH (70 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (1.10 g, 15.8 mmol) , the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. The reaction mixture was cooled to rt and directly concentrated under reduced pressure to give crude compound 1-3 as a yellow oil. A solution of crude compound 1-3 (7.81 g) was dissolved in TFA (10 mL) and stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, diluted with sat. NaHCO3 aq. (50 mL) and extracted with DCM (40 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (80 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, PE / EA = 2 / 1) to afford compound 1-4 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z =355.0 [M+H] +.

[0489] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H) , 5.13 -5.04 (m, 1H) , 4.89 -4.80 (m, 1H) , 4.14 -4.05 (m, 1H) , 3.81 -3.70 (m, 1H) , 3.56 -3.46 (m, 1H) , 2.01 -1.73 (m, 6H) , 1.45 -1.34 (m, 3H) .

[0490] Step 3: To a solution of compound 1-4 (810 mg, 2.27 mmol) in DCM (10 mL) was added DMP (1.45 g, 3.41 mmol) and stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was quenched with sat. Na2S2O3 aq. (15 mL) , diluted with sat. NaHCO3 aq. (15 mL) and extracted with DCM (30 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, PE / EA = 2 / 1) to afford compound 1-5 as a white solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 353.9 [M+H] +.

[0491] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H) , 4.88 -4.78 (m, 1H) , 4.79 -4.69 (m, 1H) , 4.63 -4.50 (m, 1H) , 3.84 -3.74 (m, 1H) , 2.92 -2.77 (m, 1H) , 2.45 -2.32 (m, 1H) , 2.32 -2.18 (m, 1H) , 2.10 -1.95 (m, 2H) , 1.90 -1.75 (m, 3H) .

[0492] Step 4: To a solution of compound 1-5 (65 mg, 0.184 mmol) ) and AM-2 (33.3 mg, 0.220 mmol) in THF (5 mL) was added LiHMDS (0.367 mL, 0.367 mmol, 1 M in THF) . The reaction mixture was stirred at rt for 3 h. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (5 mL) and extracted with ethyl acetate (5 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, PE / EA = 1 / 1) to afford compound 1-6 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 469.2 [M+H] +.

[0493] Step 5: To a solution of compound 1-6 (37.0 mg, 0.079 mmol) and SC-1 (16.5 mg, 0.118 mmol) in THF (2 mL) was added Cs2CO3 (51.4 mg, 0.158 mmol) , the reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 2 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (10 mL) and washed with water (8 mL x 2) and brine (8 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude compound 1-7 as a yellow solid. The crude compound 1-7 was directly used in the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 572.5 [M+H] +.

[0494] Step 6: To a solution of crude compound 1-7 (35.0 mg, 0.061 mmol) in ethanol (2 mL) was added ammonium acetate (14.2 mg, 0.184 mmol) and sulfur (20 mg, 0.624 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 20 min, then a solution of malononitrile (12.1 mg, 0.184 mmol) in ethanol (0.25 mL) was added. The reaction mixture was continued to stirred at 60 ℃ for 3 hr. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with DCM (5 mL) and washed with NaHCO3 (5 mL) and brine (5 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by pre-HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150 *25 mm *5 um, Mobile Phase: water (NH3H2O + NH4HCO3) -ACN, Mobile Phase B: ACN, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 43%B to 73%B) and SFC (Daicel ChiralPak IG 250 *30 mm, 10 um, eluting with 60% (v) CO2 -i-PrOH (0.1%NH3H2O) at 80 mL / min, peak with later retention time) to give compound 1. LC-MS (ESI+) : m / z = 652.3 [M+H] +.

[0495] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 5.28 -5.03 (m, 3H) , 4.70 (s, 2H) , 4.13 -4.02 (m, 1H) , 3.98 -3.88 (m, 1H) , 3.58 -3.44 (m, 1H) , 3.43 (s, 3H) , 3.18 (s, 3H) , 3.13 -3.01 (m, 1H) , 2.80 -2.58 (m, 3H) , 2.34 -2.14 (m, 2H) , 2.12 -1.99 (m, 2H) , 1.99 -1.80 (m, 2H) , 1.39 (s, 3H) .

[0496] The compounds in Table 12 were prepared using similar procedures as described for Compound 1. TABLE 12 Exemplary Compounds and Spectrum

[0497] Example 2.2

[0498] Step 1: To a solution of compound 6-1 (50.0 g, 287.00 mmol, 1.00 eq) and thiourea (32.8 g, 431.00 mmol, 1.50 eq) in MeOH (500 mL) was added sodium methoxide (38.8 g, 718.00 mmol, 2.50 eq) and the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. After cooling to room temperature, methyl iodide (23.3 ml, 373.00 mmol, 1.30 eq) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was directly concentrated under reduced pressure to give a residue. Then the residue was diluted with water (250 mL) and adjusted to pH = 1 with HCl (1 M in water) . The suspension was filtered and the solid was concentrated under reduced pressure to afford crude compound 6-2 as a white solid. The crude product was directly used in the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 173.0 [M+H] +.

[0499] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 -11.29 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 1.71 (s, 3H) .

[0500] Step 2: To a mixture of compound 6-2 (19.4 g, 113.00 mmol, 1.00 eq) and N, N-diethylaniline (50.4 g, 338.00 mmol, 3.00 eq) was added POCl3 (150.0 ml) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 10 min, then heated to 110 ℃ and stirred for 1.5 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was directly concentrated under reduced pressure, quenched with water (1.0 L) and extracted with DCM (300 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 20 / 1) to afford compound 6-3 (13.0 g, 62.20 mmol, 55.2%yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 209.2 [M+H] +.

[0501] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H)

[0502] Step 3: To a mixture of compound 6-3 (30.5 g, 146.00 mmol, 1.00 eq) in DCM (300 mL) was added m-CPBA (89.0 g, 438.00 mmol, 3.00 eq) at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was quenched with sat. Na2S2O3 aq. (500 mL) and extracted DCM (500 mL x 3) . The combined organic layers were washed with sat. NaHCO3 aq. (500 mL x 5) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound 6-4 as a white solid. The crude product was directly used in the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 241.1 [M+H] +.

[0503] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.36 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) .

[0504] Step 4: To a solution of compound 6-4 (35.0 g, 145.00 mmol, 1.00 eq) in a mixed sovent of MeCN (350 ml) and water (35 ml) was added NaCN (8.5 g, 174.00 mmol, 1.20 eq) at 0 ℃, the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was quenched with water (350 mL) and extracted with ethyl acetate (350 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 10 / 1) to afford compound 6-5 as a colorless oil.

[0505] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.58 (s, 3H) .

[0506] Step 5: A solution of compound 6-5 (7.7 g, 40.90 mmol, 1.00 eq) in HCl (70 mL, 2.0 M in MeOH) was stirred at rt for 16 h. Then the reaction mixture was directly concentrated under reduced pressure. To give residue The residue was adjusted to pH = 9 with sat. Na2CO3 aq. and extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 5 / 1) to afford compound 6-6 as a white solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 221.1 [M+H] +.

[0507] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) .

[0508] Step 6: To a solution of compound 6-6 (10.0 g, 45.20 mmol, 1.00 eq) in acetonitrile (40 ml) was added (6R) -int A (16.2 g, 54.30 mmol, 1.10 eq) , magnesium bromide diethyl etherate (46.7 g, 181.00 mmol, 4.00 eq) and DIEA (31.6 ml, 181.00 mmol, 4.00 eq) , then the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 18 hr. The reaction mixture was cooled to rt and filtered. The filtrate was concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 10 / 1) to afford compound 6-7 as light-yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 487.3 [M+H] +.

[0509] Step 7: To a solution of compound 6-7 (22.0 g, 45.10 mmol, 1.00 eq) in ethanol (220 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (3.2 g, 45.10 mmol, 1.00 eq) , the reaction was stirred at 70 ℃ for 4 h. The reaction mixture was cooled to rt and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was diluted with HCl / EtOH (60 mL, 10 M in EtOH) and stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was directly concentrated in vacuum to give another residue, which was quenched with ice-water (100 mL) , adjusted the pH to 7～8 with sat. NaHCO3 aq. and extracted with DCM (200 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filter was concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 1 / 1) to afford compound 6-9 as a light yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 369.9 [M+H] +.

[0510] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.82 –4.62 (m, 2H) , 3.99 (d, J =11.2 Hz, 1H) , 3.61 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.57 -3.47 (m, 1H) , 2.51 (s, 3H) , 2.06 -1.96 (m, 1H) , 1.93 -1.77 (m, 3H) , 1.55 -1.32 (m, 4H) .

[0511] Step 8: To a solution of compound 6-9 (5.0 g, 13.51 mmol, 1.00 eq) in DCM (60 mL) was added dess-martinperiodinane (11.5 g, 27.00 mmol, 2.00 eq) in portions at room temperature, then the reaction was stirred at 40 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt, quenched with ice-water (200 mL) , adjusted the pH to 7～8 with sat. Na2CO3 aq., filtered and the filtrate was extracted with DCM (100 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 1 / 1) to afford compound 6-10 as a white solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 367.9 [M+H] +.

[0512] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.88 –4.68 (m, 2H) , 4.56 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 2.91 -2.80 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 2.47 -2.35 (m, 1H) , 2.28 -2.18 (m, 1H) , 2.07 –1.96 (m, 2H) , 1.89 –1.74 (m, 3H) .

[0513] Step 9: To a solution of compound 6-10 (3.4 g, 9.23 mmol, 1.00 eq) in ethylene glycol (35 mL) was added TMS-Cl (5.9 ml, 46.20 mmol, 5.00 eq) dropwise at room temperature, the reaction was stirred at room temperature for 18 h. The reaction mixture was diluted with DCM (100 mL) and H2O (200 mL) and extracted with DCM (100 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 5 / 1) to afford compound 6-11 as a white solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 412.1 [M+H] +.

[0514] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.85 –4.65 (m, 2H) , 3.95 -3.73 (m, 6H) , 2.48 (s, 3H) , 2.03 -1.82 (m, 2H) , 1.80 -1.66 (m, 3H) , 1.65 -1.44 (m, 3H) .

[0515] Step 10: To a solution of AM-5A (20 mg, 0.113 mmol) in THF (1 mL) was added NaH (15 mg, 0.38 mmol, 60%in mineral oil) and the reaction mixture was stirred at rt for 30 mins. Then compound 6-11 (30 mg, 0.073 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at rt for another 2 hrs. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, PE / EA = 0 / 1) to compound 6-12 as a colorless oil. LC-MS (ESI+) : m / z =552.1 [M+H] +.

[0516] Step 11: To a mixture of compound 6-12 (25 mg, 0.045 mmol) and SC-1 (9.5 mg, 0.068 mmol) in THF (2 mL) was added Cs2CO3 (44.3 mg, 0.136 mmol) and the resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 2 h. The reaction mixture was cooled to rt, quenched with water (10 mL) extracted with EA (10 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, PE / EA = 0 / 1) to afford compound 6-13 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 655.5 [M+H] +.

[0517] Step 12: A solution od compound 6-13 (20 mg, 0.031 mmol) in TFA (1 mL) was stirred at rt for 2 hr. The reaction mixture was directly concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was adjusted to pH = 8 with sat. NaHCO3 aq. and extracted with DCM (5 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound 6-14 as a yellow oil, which was directly used in next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 611.4 [M+H] +.

[0518] Step 13: To a solution of crude compound 6-14 (13 mg, 0.021 mmol) in ethanol (1 mL) was added ammonium acetate (6.6 mg, 0.086 mmol) and sulfur (4 mg, 0.125 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 20 min, then malononitrile (5.6 mg, 0.085 mmol) was dissolved in ethanol (0.1 mL) and added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hrs. After that the reaction mixture was cooled to rt, diluted with DCM (10 mL) , washed with NaHCO3 (5 mL) and brine (5 mL) , dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by pre-HPLC (Column: Xtimate C18 150 *30 mm, Mobile Phase : water (FA) -ACN, Mobile Phase B: ACN, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 25%B to 55%B) and SFC (DAICEL CHIRALPAK IK, 250 mm *30 mm, 10 μm, eluent: 50%to 50% (v / v) CO2-MeOH (0.1%NH3H2O) ) to give compound 6 (peak with earlier retention time) . LC-MS (ESI+) : m / z = 691.3 [M+H] +.

[0519] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 5.39 -5.07 (m, 2H) , 5.05 -4.92 (m, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 4.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 3.19 -3.00 (m, 5H) , 2.75 -2.50 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.32 -1.79 (m, 10H) , 1.38 (s, 3H) .

[0520] Example 2.3

[0521] Step 1: To a solution of AM-7 (71.3 mg, 0.437 mmol) in THF (1 mL) was added NaH (21.83 mg, 0.546 mmol, 60%in mineral oil) at 0℃, the reaction mixture was stirred at rt for 30 mins. Then a solution of compound 6-11 (150 mg, 0.364 mmol) in THF (1 mL) was added and the reaction mixture was stirred at rt for another 1h. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (10 mL) and extracted with EA (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, PE / EA = 1 / 1) to afford compound 7-1 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 539.3 [M+H] +.

[0522] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.99 -4.76 (m, 2H) , 4.05 -3.88 (m, 4H) , 3.82 -3.72 (m, 3H) , 3.30 -3.23 (m, 3H) , 3.05 -2.94 (m, 1H) , 2.68 -2.58 (m, 1H) , 2.58 -2.48 (m, 1H) , 2.29 -2.22 (m, 3H) , 2.12 -2.02 (m, 2H) , 1.95 -1.65 (m, 8H) , 1.37 (s, 3H) .

[0523] Step 2: A solution of compound 7-1 (87.0 mg, 0.161 mmol, 1.00 eq) , AM-4 (36.6 mg, 0.242 mmol, 1.50 eq) and Cs2CO3 (158 mg, 0.484 mmol, 2.00 eq) in THF (1.0 mL) was stirred at 80 ℃ for 8 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water (15 mL) and extracted with EA (25 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, DCM / MeOH = 15 / 1) to afford compound 7-2 as a colorless oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 654.0 [M+H] +.

[0524] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 5.04 -4.86 (m, 2H) , 4.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.02 -3.90 (m, 4H) , 3.86 -3.76 (m, 3H) , 3.31 (s, 3H) , 3.12 -2.98 (m, 1H) , 2.75-2.63 (m, 1H) , 2.62 –2.50 (m, 4H) , 2.45 -2.30 (m, 2H) , 2.14 -2.02 (m, 2H) , 1.96 -1.40 (m, 8H) , 1.26 (s, 3H) .

[0525] Step 3: A solution of compound 7-2 (75.0 mg, 0.115 mmol, 1.00 eq) in TFA (0.5 mL) was stirred at 75 ℃ for 1 h. The reaction mixture was cooled to rt and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was diluted with sat. NaHCO3. aq (20 mL) and extracted with EA (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated in vacuum to afford crude compound 7-3 as a light yellow solid. The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0526] LC-MS (ESI+) : m / z = 610.4 [M+H] +.

[0527] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 5.04 -4.91 (m, 2H) , 4.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.40 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 4.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.89 –3.79 (m, 1H) , 3.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 3.12 -2.97 (m, 1H) , 2.92 -2.83 (m, 1H) , 2.73 -2.55 (m, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 2.43 -2.31 (m, 3H) , 2.28 -2.17 (m, 2H) , 2.05 -1.55 (m, 5H) , 1.29 (s, 3H) .

[0528] Step 4: To a solution of compound 7-3 (60.0 mg, 0.098 mmol, 2.00 eq) in EtOH (1.0 mL) was added ammonium acetate (15.2 mg, 0.197 mmol, 2.00 eq) and sulfur (6.31 mg, 0.197 mmol, 2.00 eq) , the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 15 min. Then a solution of malononitrile (13.0 mg, 0.197 mmol, 2.00 eq) in EtOH (0.10 mL) was added to the reaction mixture and the resulting mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was cooled to rt and purified by Prep-TLC (SiO2, DCM / MeOH = 15 / 1) and SFC (DAICEL  AD, 250 *30 mm 10 mm, Supercritical CO2, IPA (+0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A: B = 55: 45, 214 nm, Flow: 70 mL / min, Temp: RT, Back Pressure: 100 bar, peak with later retention time) to afford compound 7. LC-MS (ESI+) : m / z = 690.1 [M+H] +.

[0529] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.05 (s, 2H) , 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 5.17 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 4.85 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 4.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.12 -4.03 (m, 3H) , 3.93 –3.83 (m, 1H) , 3.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.20 (s, 3H) , 2.98 -2.88 (m, 1H) , 2.69 -2.61 (m, 1H) , 2.61 -2.50 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.44 -2.36 (m, 1H) , 2.36 -2.28 (m, 2H) , 2.19 -2.08 (m, 1H) , 1.95 -1.75 (m, 5H) , 1.35 (s, 3H) .

[0530] The compounds in Table 13 were prepared using similar procedures as described for Compound 7. TABLE 13 Exemplary Compounds and Spectrum

[0531] Example 2.4

[0532] Step 1: To a solution of compound 6-10 (8.80 g, 23.9 mmol) and ethane-1, 2-diol (7.42 g, 119 mmol) in DCM (120 mL) was added TMSCl (6.11 mL, 47.8 mmol) and the resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hours. Water (100 mL) was added to quench the reaction and the mixture was extracted with DCM (60 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 3 / 7) to afford compound 6-11 as a colorless oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 412.1 [M+H] +.

[0533] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.97 -4.80 (m, 2H) , 4.00 -3.90 (m, 4H) , 3.84 -3.73 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 2.13 -2.04 (m, 1H) , 2.02 -1.96 (m, 1H) , 1.84 -1.59 (m, 6H) .

[0534] Step 2: To a solution of AM-5A (266 mg, 1.358 mmol) in THF (3.0 mL) was added NaH (60%in mineral oil, 233 mg, 5.82 mmol) at 0℃, the reaction mixture was stirred at rt for 30 mins. Then a solution of compound 6-11 (400 mg, 0.970 mmol) in THF (3.0 mL) was added dropwise, the reaction mixture was stirred at rt for another 2 hrs. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (10 mL) and extracted with EA (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography (SiO2, hexane / EA = 3 / 7) to afford compound 6-12 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 552.3 [M+H] +.

[0535] Step 3: A solution compound 6-12 (330 mg, 0.598 mmol) in TFA (2.0 mL, 26.0 mmol) was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was directly concentrated under reduced pressure to afford a residue, which was adjusted to pH=8 with sat. NaHCO3 and extracted with DCM (5 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (8 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound 21-1 as a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification.

[0536] LC-MS (ESI+) : m / z = 508.2 [M+H] +.

[0537] Step 4: To a solution of crude compound 21-1 (280 mg, 0.551 mmol) in ethanol (2 mL) was added NH4OAc (212 mg, 2.76 mmol) and sulfur powder (100 mg, 3.12 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 20 min, then malononitrile (182 mg, 2.76 mmol) was dissolved in ethanol (0.25 mL) and added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with DCM (10 mL) , and washed with NaHCO3 (5 mL) and brine (5 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 3 / 7, with 0.15%TEA) and SFC (REGIS (S, S) WHELK-O1 (250mm*25mm, 10um) , eluting with 60% (v) CO2-IPA (0.1%NH3H2O) at 80 mL / min) to afford compound 21-2 as a yellow solid.

[0538] LC-MS (ESI+) : m / z = 588.3 [M+H] +.

[0539] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.45 -5.22 (m, 1H) , 5.22 -5.12 (m, 1H) , 4.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 4.82 -4.60 (m, 2H) , 4.01 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.87 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.33 -3.10 (m, 1H) , 2.75 -2.52 (m, 2H) , 2.33 -2.18 (m, 5H) , 2.08 -1.77 (m, 7H) , 1.43 -1.37 (m, 2H) , 1.34 -1.22 (m, 3H) .

[0540] Step 5: To a solution of compound 21-2 (20.0 mg, 0.034 mmol, 1.00 eq) in THF (0.3 mL) was added compound SC-2 (7.7 mg, 0.051 mmol, 1.50 eq) and Cs2CO3 (22.2 mg, 0.068 mmol, 2.00 eq) then the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 6 hr. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with H2O (10 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, DCM / MeOH = 18 / 1) to afford compound 21.

[0541] LC-MS (ESI+) : m / z = 703.3 [M+H] +.

[0542] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H) , 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 5.55 -5.28 (m, 1H) , 5.24 (d, J = 14.4, 1H) , 5.01 (d, J = 14.4, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 4.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.05 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.50 -3.30 (m, 1H) , 2.75 -2.55 (m, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 2.46 -2.30 (m, 3H) , 2.29 -2.13 (m, 3H) , 2.13 -1.95 (m, 4H) , 1.94 –1.82 a (m, 2H) , 1.48 (s, 3H) .

[0543] The compounds in Table 14 were prepared using similar procedures as described for Compound 21. TABLE 14 Exemplary Compounds and Spectrum

[0544] Example 2.5

[0545] Step 1: Compound 1-5 (16.2 g, 45.7 mmol) was dissolved in ethane-1, 2-diol (160 mL) and DCM (160 mL) , then TMSCl (11.7 mL, 91 mmol) was added at rt and the reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 19 hours. The reaction mixture was cooled to rt and concentrated under reduced pressure to remove DCM. The mixture was diluted with water (150 mL) and EA (200 mL) and extracted with EA (200 mL x 2) . The combined organic layers were washed with water (200 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, DCM / EA = 19 / 1) to afford compound 60-1 as a white solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 398.0 [M+H] +.

[0546] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H) , 5.04 -4.78 (m, 2H) , 4.06 -3.89 (m, 4H) , 3.86 -3.71 (m, 2H) , 2.19 -1.93 (m, 2H) , 1.89 -1.58 (m, 6H) .

[0547] Step 2: To a solution of compound AM-18 (1.81 g, 8.29 mmol) in THF (20 mL) was added NaH (60%in mineral oil, 1.81 g, 45.2 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at rt for 30 mins, then a solution of compound 60-1 (3.00 g, 7.53 mmol) in THF (10 mL) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at rt for another 3hrs. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (20 mL) and extracted with EA (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was subjected to column chromatography (SiO2, hexane / EA = 1 / 2) to afford compound 60-2 as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 536.5 [M+H] +.

[0548] Step 3: A solution of compound 60-2 (2.70 g, 5.04 mmol) in TFA (8 mL) was stirred at 50 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was cooled to rt and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was adjusted to pH=8 with sat. NaHCO3 aq. and extracted with DCM (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound 60-3 as a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z =492.3 [M+H] +.

[0549] Step 4: To a solution of compound 60-3 (2.50 g, 4.63 mmol) in ethanol (15 mL) was added NH4OAc (1.43 g, 18.5 mmol) and S (0.920 g, 28.7 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃for 20 min, then a solution of malononitrile (1.53 g, 23.1 mmol) in ethanol (5 mL) was added. The reaction was stirred at 60 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with DCM (40 mL) , washed with sat. NaHCO3 aq. (10 mL) and brine (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 1 / 4 with 0.15%TEA) to afford compound 60-4 as a mixture of epimers (4 / 1 dr. ) .

[0550] Step 5: Compound 60-4 as a mixture of 2 epimers (3 / 1 dr. ) was purified through SFC (Column: DAICEL CHIRALCEL OD 250 mm *50 mm, 10 um, eluting with 50% (v) CO2 –IPA (0.1%NH3H2O) at 200 mL / min, peak with later retention time) to afford compound 60-5 as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 572.3 [M+H] +.

[0551] Step 6: To a solution of compound SC-7 (83.0 mg, 0.315 mmol) in ACN (0.5 mL) was added DIEA (0.15 mL, 0.859 mmol) and the reaction mixture was stirred at rt for 5 min, then compound 60-5 (90 mg, 0.157 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 48 hours. The reaction mixture was cooled to rt and purified by prep-HPLC (Column: 58-Phenomenex Gemini NX C18 150 mm × 40 mm, 5 μm, Mobile Phase A: Water (0.04%NH3H2O + 10 mM NH4HCO3) , Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 70%B to 100%B) to afford compound 60. LC-MS (ESI+) : m / z = 685.1 [M+H] +.

[0552] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.68 (s, 1H) , 5.38 -5.14 (m, 1H) , 5.11 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 4.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 4.42 -4.23 (m, 2H) , 4.20 -4.07 (m, 2H) , 4.03 -3.96 (m, 1H) , 3.96 -3.75 (m, 5H) , 3.28 -3.00 (m, 3H) , 3.00 -2.88 (m, 1H) , 2.75 -2.55 (m, 2H) , 2.38 -2.17 (m, 2H) , 2.10 -1.81 (m, 8H) , 1.31 (s, 3H) .

[0553] The compounds in Table 15 were prepared using similar procedures as described for Compound 21. TABLE 15 Exemplary Compounds and Spectrum

[0554] Example 2.6

[0555] Step 1: To a solution of compound 34-1 (1.82 g, 9.22 mmol) and compound AM-7 (1.50 g, 9.19 mmol) in THF (60 mL) was added NaHMDS (9.19 mL, 9.19 mmol, 1.0 M in THF) dropwise at -40 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at -40 ℃ for 10 minutes. Then saturated NH4Cl aqueous solution (15 mL) was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (60 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 2 / 1) to give compound 34-2 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 324.1 [M+H] +

[0556] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.81 -3.71 (m, 1H) , 3.26 (s, 3H) , 3.07 -2.93 (m, 1H) , 2.69 -2.47 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.97 -1.85 (m, 1H) , 1.83 -1.74 (m, 1H) , 1.34 (s, 3H) .

[0557] Step 2: To the mixture of compound 34-2 (3.30 g, 10.2 mmol) and DABCO (1.71 g, 15.3 mmol) in acetonitrile (45 mL) and water (7.5 mL) was added NaCN (0.550 g, 11.2 mmol) at rt and the reaction mixture was stirred for 5.5 hours. The reaction mixture was diluted with water (40 mL) and extracted with ethyl acetate (40 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 1 / 1) to give compound 34-3 as a yellow oil.

[0558] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.81 -3.72 (m, 1H) , 3.26 (s, 3H) , 3.05 -2.94 (m, 1H) , 2.61 -2.47 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 1.96 -1.72 (m, 2H) , 1.42 -1.32 (m, 3H) .

[0559] Step 3: A solution of compound 34-3 (2.70 g, 8.58 mmol) in HCl / MeOH (43 mL, 86 mmol, 2.0 M) was stirred at 50 ℃ for 9.5 hr. The reaction mixture was cooled to rt and concentrated under reduced pressure to give residue. The residue was diluted with DCM (30 mL) and adjust to pH ～8 with sat. NaHCO3, then washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 9 / 1) to afford compound 34-4 as a pale yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 348.1 [M+H] +

[0560] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98 (s, 3H) , 3.84 –3.72 (m, 1H) , 3.24 (s, 3H) , 3.100 -2.85 (m, 1H) , 2.67 -2.57 (m, 1H) , 2.57 -2.47 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 1.95 -1.71 (m, 2H) , 1.45 -1.31 (m, 3H) .

[0561] Step 4: A solution of intermediate B (0.479 g, 2.120 mmol) and DIEA (1.35 mL, 7.73 mmol) in acetonitrile (1.0 mL) was added to a mixture of compound 34-4 (670 mg, 1.93 mmol) , magnesium bromide diethyl etherate (1.99 g, 7.71 mmol) and Na2SO4 (1.20 g) in acetonitrile (2.0 mL) at rt. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 4 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with EA (50 mL) and water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 0 / 1) and (SiO2, DCM / MeOH = 9 / 1) to afford compound 34-5 as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 542.3 [M+H] +

[0562] Step 5: To a solution of compound 34-6 (850 mg, 1.47 mmol) in EtOH (6 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (113 mg, 1.62 mmol) at rt and the reaction mixture was stirred at 70 ℃for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was diluted with DCM (15 mL) and adjust to pH ～8 with sat. NaHCO3. The organic phase was separated, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a intermediate. The intermediate was dissolved in TFA (2 mL) and stirred at 80 ℃ for 16 h. The reaction mixture was then cooled to room temperature, diluted with DCM (30 mL) and adjusted to pH = 8 with sat. NaHCO3. The resulting mixture was extracted with DCM (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, DCM / EA = 1 / 2, with 0.3%TEA) to give compound 34-6 as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 495.3 [M+H] +

[0563] Step 6: To a solution of compound 34-6 (70.0 mg, 0.112 mmol) and (R) -3-methylpiperidin-3-ol, hydrochloride (67.6 mg, 0.446 mmol) in NMP (2 mL) was added DIEA (0.117 mL, 0.669 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with EA (15 mL) , washed with brine (10 mL x 3) and dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 9 / 1) to give compound 34-7 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 574.4 [M+H] +

[0564] Step 7: To a solution of compound 34-7 (35.0 mg, 0.0380 mmol) in ethanol (3.0 mL) was added ammonium acetate (14.6 mg, 0.189 mmol) and sulfur (6.06 mg, 0.189 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 20 min, then malononitrile (12.5 mg, 0.189 mmol) was dissolved ethanol (1.0 mL) and added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with DCM (15 mL) , washed with sat. NaHCO3 (10 mL) and brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue which was purified by prep-HPLC (Column: 52-Welch Xtimate C18, 150 × 30 mm, 5 μm, Mobile Phase A: H2O (10 mM NH4HCO3) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 74%B to 100%B, peak with earlier retention time) to afford compound 34. LC-MS (ESI+) : m / z = 654.3 [M+H] +

[0565] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.99 -4.81 (m, 1H) , 4.72 (s, 2H) , 4.49 -4.40 (m, 1H) , 4.26 -4.14 (m, 2H) , 3.97 -3.80 (m, 1H) , 3.76 -3.62 (m, 1H) , 3.24 (s, 3H) , 3.17 -3.04 (m, 1H) , 2.89 (d, J =13.6 Hz, 1H) , 2.76 -2.40 (m, 4H) , 2.25 -2.12 (m, 1H) , 2.12 -1.69 (m, 13H) , 1.57 -1.30 (m, 5H) , 1.26 (s, 3H) .

[0566] The compounds in Table 16 were prepared using similar procedures as described for Compound 34. TABLE 16 Exemplary Compounds and Spectrum

[0567] Example 2.7

[0568] Step 1: To a solution of compound 7-1 (140.0 mg, 0.26 mmol, 1.00 eq) in dioxane (3.0 mL) and water (0.5 mL) was added 2- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (153.0 mg, 0.78 mmol, 3.00 eq) , Pd (dppf) Cl2 (28.5 mg, 0.04 mmol, 0.15 eq) and Na2CO3 (110.0 mg, 1.04 mmol, 4.00 eq) , then the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4 h under Ar atmosphere. The reaction mixture was cooled to rt, quenched with ice-water (20 mL) and extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined DCM layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, DCM / MeOH = 15 / 1) to afford compound 62-1 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 573.3 [M+H] +

[0569] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 1H) , 5.20 -5.10 (m, 2H) , 5.00 -4.80 (m, 3H) , 4.80 -4.66 (m, 1H) , 4.04 -3.90 (m, 4H) , 3.89 -3.74 (m, 3H) , 3.28 (s, 3H) , 3.10 -2.87 (m, 1H) , 2.76 -2.51 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.17 -2.00 (m, 2H) , 2.00 -1.85 (m, 2H) , 1.85 -1.70 (m, 6H) , 1.52 -1.42 (m, 3H) .

[0570] Step 2: To a solution of compound 62-1 (130.0 mg, 0.227 mmol, 1.00 eq) in MeOH (20 mL) was added Pd / C (70.0 mg, 10%wet) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 h under hydrogen atmosphere (14.7 psi) . The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, DCM / MeOH = 15 / 1) to afford compound 62-2 as a colorless oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 575.2 [M+H] +

[0571] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.99 (dd, J = 3.2 Hz, J = 14.8 Hz, 1H) , 4.88 (dd, J = 2.8 Hz, J = 14.8 Hz, 1H) , 4.19 -4.11 (m, 1H) , 4.09 -4.01 (m, 1H) , 4.01 -3.89 (m, 5H) , 3.89 -3.80 (m, 3H) , 3.80 -3.67 (m, 2H) , 3.29 (d, J = 3.6 Hz, 3H) , 2.32 -2.18 (m, 4H) , 2.15 -2.04 (m, 2H) , 1.93 -1.70 (m, 8H) , 1.70 -1.55 (m, 2H) , 1.55 -1.36 (m, 2H) , 1.36 -1.25 (m, 3H) .

[0572] Step 3: A solution compound 62-2 (87.0 mg, 0.15 mmol) in TFA (4.0 mL) was stirred at 75 ℃ for 1 h. The reaction mixture was cooled to rt, concentrated, diluted with DCM (15 mL) , adjusted to pH = 7～8 with saturated NaHCO3 aqueous and extracted with DCM (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, DCM / MeOH = 10 / 1) to afford compound 62-3 as a white solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 531.4 [M+H] +

[0573] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.01 -4.86 (m, 2H) , 4.38 (q, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.20 -4.10 (m, 1H) , 4.09 -4.00 (m, 1H) , 4.00 -3.91 (m, 1H) , 3.91 -3.80 (m, 2H) , 3.79 -3.68 (m, 1H) , 3.65 -3.55 (m, 1H) , 3.29 (d, J = 2.4 Hz, 3H) , 2.93 -2.82 (m, 1H) , 2.62 -2.51 (m, 1H) , 2.40 -2.10 (m, 9H) , 2.02 -1.78 (m, 5H) , 1.57 -1.43 (m, 2H) , 1.34 -1.26 (m, 3H) .

[0574] Step 4: To a solution of compound 62-3 (50.0 mg, 0.094 mmol, 1.00 eq) in EtOH (1.0 mL) was added ammonium acetate (14.5 mg, 0.19 mmol, 2.00 eq) and sulfur (6.1 mg, 0.19 mmol, 2.00 eq) , the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 15 min. Then a solution of malononitrile (12.5 mg, 0.19 mmol, 2.00 eq) in EtOH (0.2 mL) was added to the reaction mixture and the resulting mixture was stirred at 60 ℃ for another 2 h. The reaction mixture was cooled to rt and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by pre-TLC (SiO2, DCM / MeOH = 15 / 1) and prep-SFC ( IG, 250 *30 mm 10 μm, 60%Supercritical CO2, 40%EtOH (+0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , Flow: 140ml / min, Temp: RT, peak with earlier retention time) to afford compound 62. LC-MS (ESI+) : m / z = 611.1 [M+H] +

[0575] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.15 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 4.91 (s, 2H) , 4.22 –4.10 (m, 1H) , 4.10 -3.92 (m, 4H) , 3.90 -3.74 (m, 3H) , 3.34 (s, 3H) , 3.24 -3.14 (m, 1H) , 2.70 -2.58 (m, 2H) , 2.43 -2.18 (m, 8H) , 2.15 -1.80 (m, 5H) , 1.67 (s, 3H) .

[0576] The compounds in Table 17 were prepared using similar procedures as described for Compound 62. TABLE 17 Exemplary Compounds and Spectrum

[0577] Example 2.8

[0578] Step 1: To a mixture of compound 1-1 (2.0 g, 9.66 mmol, 1.00 eq) , int-C (3.3 g, 14.49 mmol, 1.50 eq) and DIEA (3.8 g, 29.00 mmol, 3.00 eq) in acetonitrile (20 mL) was added magnesium bromide diethyl etherate (3.7 g, 14.49 mmol, 1.50 eq) at room temperature, then the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 16 h under Ar atmosphere. The reaction mixture was cooled to rt and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was diluted with water (50 mL) , adjusted pH to 6～7 with 1N HCl aqueous solution and extracted with DCM (100 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 5 / 1) to afford compound 64-1 as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 401.0 [M+H] +

[0579] Step 2: To a solution of compound 64-1 (5.4 g, 13.40 mmol, 1.00 eq) in 2-propanol (60 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (746.0 mg, 10.72 mmol, 0.80 eq) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with water (100 mL) and extracted with EA (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (80 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a intermediate. The intermediate was dissolved in TFA (40 mL) and stirred at 80 ℃ for 2 h. The reaction mixture was cooled to rt and concentrated in vacuum to give a residue, which was adjusted pH to 7～8 with aq. Na2CO3 solution and extracted with EA (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (80 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 10 / 1) to afford compound 64-2 as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 353.9 [M+H] +

[0580] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H) , 4.26 -4.15 (m, 1H) , 4.78 -4.66 (m, 1H) , 3.14 -2.90 (m, 2H) , 2.89 -2.79 (m, 1H) , 2.58 -2.48 (m, 1H) , 2.40 -2.30 (m, 1H) , 2.22 -2.13 (m, 1H) , 2.13 -2.00 (m, 2H) , 1.99 -1.86 (m, 2H) .

[0581] Step 3: To a solution of compound 64-2 (1.15 g, 3.24 mmol, 1.00 eq) in ethylene glycol (10 mL) and DCM (10 mL) was added TMSCl (10.5 g, 97.07 mmol, 30.00 eq) dropwise at room temperature, the reaction mixture was stirred at rt for 72 h. Then the reaction mixture was diluted with water (40 mL) and extracted with DCM (40 mL x 3) . The organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 10 / 1) to afford compound 64-3 as a white solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 397.7 [M+H] +

[0582] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H) , 4.38 -4.27 (m, 1H) , 3.99 -3.82 (m, 4H) , 3.40 -3.30 (m, 1H) , 3.05 -2.93 (m, 2H) , 2.29 -2.15 (m, 1H) , 2.10 -1.98 (m, 1H) , 1.95 -1.84 (m, 1H) , 1.76 -1.48 (m, 5H) .

[0583] Step 4: To a solution of AM-7 (170.0 mg, 1.04 mmol, 1.00 eq) in THF (2.0 mL) was added potassium tert-butoxide (1.0 mL, 1.04 mmol, 1M in THF, 1.00 eq) dropwise at 0 ℃, the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. Then the mixture was added to a solution of compound 64-3 (414.0 mg, 1.04 mmol, 1.00 eq) in THF (4.0 mL) at 0 ℃ dropwise and the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 1.5 h. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with water (10 mL) and extracted with DCM (40 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, DCM / MeOH = 20 / 1) to afford compound 64-4 as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 525.2 [M+H] +

[0584] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76 (s, 1H) , 4.38 -4.26 (m, 1H) , 4.05 -3.94 (m, 1H) , 3.94 -3.81 (m, 3H) , 3.80 -3.70 (m, 1H) , 3.43 -3.31 (m, 1H) , 3.28 (d, J = 1.2 Hz, 3H) , 3.14 -2.85 (m, 3H) , 2.76 -2.39 (m, 2H) , 2.29 -2.14 (m, 1H) , 2.12 -1.98 (m, 1H) , 1.97 -1.77 (m, 3H) , 1.76 -1.63 (m, 5H) , 1.40 (s, 3H) .

[0585] Step 5: A solution of compound 64-4 (290.0 mg, 0.55 mmol, 1.00 eq) in TFA (3.0 mL) was stirred at 75 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was adjusted to pH = 7～8 with NaHCO3 aq. and extracted with DCM (15 mL x3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to afford crude compound 64-5 as a white solid, which was directly used in the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 481.1 [M+H] +

[0586] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77 (s, 1H) , 4.25 -4.13 (m, 1H) , 3.83 -3.67 (m, 2H) , 3.27 (d, J = 1.2 Hz, 3H) , 3.12 -2.90 (m, 3H) , 2.89 -2.75 (m, 1H) , 2.74 -2.46 (m, 3H) , 2.39 -2.30 (m, 1H) , 2.21 -2.13 (m, 1H) , 2.11 -1.99 (m, 2H) , 1.99 -1.78 (m, 4H) , 1.40 (s, 3H) .

[0587] Step 6: To a solution of compound 64-5 (180.0 mg, 0.37 mmol, 1.00 eq) in EtOH (3.0 mL) were added sulfur (24.0 mg, 0.75 mmol, 2.00 eq) and ammonium acetate (57.7 mg, 0.75 mmol, 2.00 eq) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 20 min. then a solution of malononitrile (49.4 mg, 0.75 mmol, 2.00 eq) in EtOH (0.2 mL) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for another 2 h. The reaction mixture was cooled to rt and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, DCM / MeOH = 15 / 1) and to afford compound 64-6. LC-MS (ESI+) : m / z = 561.1 [M+H] +

[0588] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77 (s, 1H) , 4.68 (s, 2H) , 4.26 -4.16 (m, 1H) , 3.98 –2.98 (m, 1H) , 3.84 -3.74 (m, 1H) , 3.36 -3.26 (m, 1H) , 3.25 (s, 3H) , 3.12 –3.00 (m, 1H) , 2.78 -2.61 (m, 4H) , 2.30 -2.15 (m, 2H) , 2.15 -2.00 (m, 2H) , 1.99 -1.76 (m, 3H) , 1.40 (d, J = 4.0 Hz, 3H) .

[0589] compound 64-6 was purified by SFC (Daicel ID, 250 mm *25 mm *10 um, 60%CO2, 40%MeOH (+0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , Flow: 140 mL / min, Temp: RT, Back Pressure: 100 bar, peak with later retention time) to afford compound 64-6B as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 561.0 [M+H] +

[0590] Step 7: To a solution of compound 64-6B (27.0 mg, 0.05 mmol, 1.00 eq) in acetonitrile (0.30 mL) was added (R) -3-methylpiperidin-3-ol hydrochloride (21.9 mg, 0.14 mmol, 3.00 eq) and DIEA (37.3 mg, 0.29 mmol, 6.00 eq) , the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was diluted with water (5.0 mL) and extracted with DCM (5.0 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (5.0 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, DCM / MeOH = 15 / 1) to afford compound 64. LC-MS (ESI+) : m / z = 640.2 [M+H] +

[0591] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 6.18 (s, 1H) , 4.22 -4.12 (m, 1H) , 4.08 -3.88 (m, 3H) , 3.91 -3.75 (m, 2H) , 3.63 -3.50 (m, 1H) , 3.49 -3.39 (m, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 3.38 -3.35 (m, 1H) , 3.27 -3.14 (m, 2H) , 3.14 -3.03 (m, 1H) , 2.75 -2.56 (m, 2H) , 2.38 -2.22 (m, 2H) , 2.21 -2.00 (m, 4H) , 1.96 -1.80 (m, 1H) , 1.80 -1.68 (m, 2H) , 1.68 -1.57 (m, 1H) , 1.52 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) .

[0592] The compounds in Table 18 were prepared using similar procedures as described for Compound 64. TABLE 18 Exemplary Compounds and Spectrum

[0593] Example 2.9 Step 1: Compound 64-3 (10.5 g, 25.7 mmol) was separated by prep-SFC (Column: DAICEL  CHIRALCEL OJ 250 mm *50 mm, 10 μm, Mobile Phase: CO2 -EtOH (0.1%NH3·H2O) , Flow rate: 200 mL / min, gradient condition from 35%B to 35%B, peak with later retention time) to afford compound 80-1 as a white solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 398.0 [M+H] +

[0594] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H) , 4.40 -4.25 (m, 1H) , 4.01 -3.81 (m, 4H) , 3.37 -3.26 (m, 1H) , 3.07 -2.91 (m, 2H) , 2.28 -2.16 (m, 1H) , 2.10 -1.98 (m, 1H) , 1.95 -1.84 (m, 1H) , 1.77 -1.57 (m, 5H) .

[0595] Step 2: To a solution of compound AM-5A (38.7 mg, 0.220 mmol) in THF (1.5 mL) was added NaH (60%in mineral oil, 21.3 mg, 0.534 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred at rt for 30 mins. Then a solution of compound 80-1 (85.0 mg, 0.213 mmol) in THF (1 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at rt for 2 hrs. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl (30 mL) and extracted with EtOAc (40 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine (30 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 9 / 1) to afford compound 80-2 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 538.1 [M+H] +

[0596] Step 3: A solution of compound 80-2 (100 mg, 0.186 mmol) in TFA (1 mL, 13.0 mmol) was stirred at 50℃ for 1h. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with ethyl acetate (20 mL) , quenched with sat. NaHCO3 (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give crude compound 80-3 as a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 494.2 [M+H] +

[0597] Step 3: To a solution of compound 80-3 (70.0 mg, 0.142 mmol) in ethanol (2 mL) was added ammonium acetate (21.8 mg, 0.283 mmol) and sulfur (50.0 mg, 1.56 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60℃ for 20 min, then malononitrile (18.7 mg, 0.283 mmol) was dissolved ethanol (1 mL) and added to the reaction mixture and the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with DCM (30 mL) , washed with sat. NaHCO3 (10 mL x 2) , brine (20 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-HPLC (Column: 52-Welch Xtimate C18 150×30 mm, 5 μm, Mobile Phase: water (10 mM NH4HCO3) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 60%B to 90%) and prep-SFC (Column: DAICEL CHIRALPAK IE 250 mm *30 mm, 10 μm; mobile phase: [A: Heptane; B: EtOH] ; Gradient: B%: 50.00%-50.00%, Time: 20.00 min; flow rate: 50.00 ml / min, peak with later retention time. ) to afford compound 80-4 as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 574.2 [M+H] +

[0598] Step 4: To a solution of SC-7 (27.5 mg, 0.105 mmol) and DIPEA (30.0 μL, 0.174 mmol) in acetonitrile (1 mL) was added compound 80-4 (20.0 mg, 0.0350 mmol) , then the reaction mixture was stirred at 90℃ for 16 hrs. The reaction mixture was cooled to rt and concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Column: 52-Welch Xtimate C18 150×30 mm, 5 μm, Mobile Phase: water (10 mMNH4HCO3) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 68%B to 98%) to afford compound 80. LC-MS (ESI+) : m / z = 687.3 [M+H] +

[0599] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.69 (s, 1H) , 5.36 –5.10 (m, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 4.41 -4.24 (m, 2H) , 4.24 -4.17 (m, 1H) , 4.17 -4.07 (m, 2H) , 3.98 -3.82 (m, 3H) , 3.82 -3.77 (m, 2H) , 3.29 -3.05 (m, 3H) , 3.03 -2.95 (m, 1H) , 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.28 -2.13 (m, 2H) , 2.11 -1.97 (m, 5H) , 1.97 -1.77 (m, 3H) , 1.32 (s, 3H) .

[0600] The compounds in Table 19 were prepared using similar procedures as described for Compound 80. TABLE 19 Exemplary Compounds and Spectrum

[0601] Example 2.10

[0602] Step 1: To a solution of compound AM-6 (380 mg, 2.181 mmol) in THF (6 mL) was added NaHMDS (3.27 mL, 3.27 mmol, 1M in THF) dropwise at -70 ℃ under N2 atmosphere, then compound 34-1 (646 mg, 3.27 mmol) in THF (3 mL) was added. The reaction mixture was stirred at -70 ℃ for 30 min under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (25 ml) at 0 ℃, diluted with water (15 mL) and extracted with EA (25 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA= 9 / 1) to afford compound 93-1 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 334.9 [M+H] +.

[0603] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33 -5.10 (m, 1H) , 3.22 -3.09 (m, 2H) , 3.08 -2.86 (m, 2H) , 2.27 -1.75 (m, 9H) , 1.32 -1.28 (m, 3H) .

[0604] Step 2: To a solution of compound 93-1 (700 mg, 2.09 mmol) in acetonitrile (8 mL) and water (1.2 mL) was added NaCN (310 mg, 6.33 mmol) under N2 atmosphere, then DABCO (328 mg, 2.92 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 3 h. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash chromatography (SiO2, PE / EA = 5 / 1) to afford compound 93-2 as a colorless oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 325.9 [M+H] +.

[0605] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 -5.12 (m, 1H) , 3.22 -2.87 (m, 4H) , 2.30 -2.22 (m, 3H) , 2.17 -1.72 (m, 6H) , 1.35 -1.29 (m, 3H) .

[0606] Step 3: A solution of compound 93-2 (580 mg, 1.78 mmol) in HCl / MeOH (2.0 M, 10 mL, 1.78 mmol) was stirred at 50 ℃ for 3 h. The reaction mixture was cooled to rt and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was diluted by sat. NaHCO3 aq. (15 mL) at 0 ℃ and extracted with EA (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash chromatography (SiO2, PE / EA = 1 / 1) to afford compound 93-3 as a colorless oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 359.0 [M+H] +.

[0607] HNMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33 -5.11 (m, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.22 -2.83 (m, 4H) , 2.29 -2.23 (m, 3H) , 2.21 -1.77 (m, 6H) , 1.38 -1.31 (m, 3H) .

[0608] Step 4: Compound 93-3 (430 mg, 1.20 mmol) , (R) -int D (393 mg, 1.32 mmol) , DIEA (0.84 mL, 4.79 mmol) and Molecular Sieves 3A (300 mg) were dissolved in CH3CN (3 mL) , then MgBr2. Et2O (1.24 g, 4.79 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 8 h. The reaction mixture was cooled to rt, quenched with water (15 mL) and extracted with DCM (15 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 0 / 1) to afford compound 93-4 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 625.3 [M+H] +.

[0609] Step 5: To a solution of compound 93-4 (300 mg, 0.480 mmol) in EtOH (5 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (50.0 mg, 0.720 mmol) . The reaction mixture stirred at 70 ℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with sat. NaHCO3 aq. (20 mL) and extracted with DCM (15 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude compound 93-5 as a yellow solid, which was directly used in the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 640.3 [M+H] +.

[0610] Step 6: A solution of compound 93-5 (300 mg, 0.469 mmol) in TFA (5 mL) was stirred at 80 ℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was diluted with sat. NaHCO3 aq. (10 mL) at 0 ℃ and extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was dissolved in THF (5 mL) , then K2CO3 (133 mg, 0.960 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at 35 ℃ for 3 h. Then water (10 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL x 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, hexane / EA = 1 / 4) to afford 93-6 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 508.1 [M+H] +.

[0611] Step 7: To a solution of compound 93-6 (190 mg, 0.385 mmol) in DCM (5 mL) was added DMP (196 mg, 0.462 mmol) at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was diluted with DCM (10 mL) , quenched with sat. Na2S2O3 aq. (10 mL) and sat. NaHCO3 aq. (10 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at rt for 1 h and extracted with DCM (10 mLx2) . The combined organic layerd were washed with sat. Na2S2O3 aq. (15 mL) , sat. NaHCO3 aq. (15 mL) and brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude compound 93-7 as a white solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 506.1 [M+H] +.

[0612] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29 -5.12 (m, 1H) , 4.42 -4.33 (m, 1H) , 4.23 -4.11 (m, 1H) , 3.22 -3.01 (m, 3H) , 2.97 -2.86 (m, 2H) , 2.58 -2.38 (m, 3H) , 2.26 -2.22 (m, 3H) , 2.22 -2.17 (m, 2H) , 2.09 -1.98 (m, 2H) , 1.96 -1.79 (m, 7H) , 1.70 -1.61 (m, 1H) , 1.37 -1.32 (m, 3H) .

[0613] Step 8: Compound 93-7 (170 mg, 0.336 mmol) was separated by SFC (column: Daicel ChiralPak IG 250 mm *30 mm, 10 um; mobile phase: [A: CO2; B: IPA (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 50.00%-50.00%, 60.00 min; flow rate: 80.00 mL / min, the second peak. ) to afford compound 93-8 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 506.1 [M+H] +.

[0614] Step 9: To a solution of compound 93-7 (50 mg, 0.099 mmol) in ethanol (1.5 mL) was added NH4OAc (15.2 mg, 0.197 mmol) and S (6.34 mg, 0.198 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 20 min, then a solution of malononitrile (13.1 mg, 0.198 mmol) in ethanol (0.5 mL) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was diluted with DCM (10 mL) , washed with sat. NaHCO3 aq. (10 mL) and brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give another residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, (hexane: DCM =3: 1, containing 0.15%TEA)  / EA = 1 / 4) to afford compound 93-9 as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 586.1 [M+H] +.

[0615] Step 10: To a solution of compound SC-7 (67.4 mg, 0.256 mmol) in ACN (0.5 mL) was added DIEA (63 μL, 0.361 mmol) and the reaction mixture was stirred at rt for 15 min. Then compound 93-9 (30 mg, 0.051 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 48 hours. The reaction mixture was cooled to rt and directly purified by prep-HPLC (Column: 52-Welch Xtimate C18 150 mm × 30 mm, 5 μm, Mobile Phase A: H2O (10 mM NH4HCO3) , Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 78%B to 100%B) to afford compound 93. LC-MS (ESI+) : m / z = 699.4 [M+H] +.

[0616] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33 -5.14 (m, 1H) , 4.68 (s, 2H) , 4.46 -4.35 (m, 1H) , 4.30 -4.11 (m, 6H) , 3.94 -3.89 (m, 2H) , 3.79 -3.71 (m, 2H) , 3.24 -3.14 (m, 2H) , 3.11 -3.05 (m, 1H) , 2.97 -2.87 (m, 1H) , 2.74 -2.57 (m, 2H) , 2.53 -2.41 (m, 1H) , 2.29 -2.14 (m, 2H) , 2.07 (s, 3H) , 2.05 -1.84 (m, 8H) , 1.32 (s, 3H) .

[0617] Example 2.11

[0618] Step 1: To a stirred solution of (6R) -int A (10.0 g, 33.5 mmol) in THF (100 mL) was added LiHMDS (1 M in THF, 36.9 mL, 36.9 mmol) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred for 0.5 h at 0 ℃, then diethyl oxalate (5.49 mL, 40.2 mmol) was added. The mixture was stirred at rt for 3 hrs. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the crude compound 88-1 which was directly used into the next step without further purification.

[0619] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.84 -4.58 (m, 2H) , 4.39 -4.29 (m, 2H) , 4.08 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 3.61 -3.44 (m, 2H) , 2.34 -2.23 (m, 1H) , 2.12 -2.05 (m, 1H) , 1.84 -1.70 (m, 2H) , 1.67 -1.52 (m, 2H) , 1.44 -1.35 (m, 4H) , 1.32 –1.19 (m, 2H) , 0.85 -0.79 (m, 9H) , 0.00 (d, J = 13.6 Hz, 6H) .

[0620] Step 2: To a solution of compound 88-1 (13.0 g, 32.6 mmol) in EtOH (130 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (2.49 g, 35.9 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford the crude compound 88-2, which was directly used in the next step without further purification.

[0621] Step 3: To a solution of compound 88-2 (12.9 g, 32.6 mmol) in TFA (10 mL) was stirred at rt for 1 hr. The reaction mixture was adjusted to pH=6～7 with sat. NaHCO3 (40 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 2 / 1) to afford compound 88-3 as a yellow oil.

[0622] Step 4: To a solution of compound 88-3 (5.6 g, 19.9 mmol) in DCM (80 mL) was added DMP (16.9 g, 39.8 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , washed with NaHCO3 (50 mL x 2) , Na2S2O3 (50 mL x 2) and brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude compound 88-4, which was directly used into the next step without further purification.

[0623] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.84 -4.66 (m, 2H) , 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.34 (d, J =11.7 Hz, 1H) , 3.62 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 2.83 -2.73 (m, 1H) , 2.62 -2.52 (m, 1H) , 2.33 -2.23 (m, 1H) , 2.16 -2.02 (m, 2H) , 2.00 -1.78 (m, 3H) , 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0624] Step 5: To a solution of compound 88-4 (5.0 g, 17.9 mmol) in EtOH (70 mL) was added ammonium hydroxide (25%in H2O, 22.3 ml, 143 mmol) and the reaction mixture was stirred at rt for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 1 / 2) to afford compound 88-5 (2.17 g, 8.67 mmol, 48.4%yield) as a yellow oil.

[0625] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.69 (br s, 1H) , 5.75 (br s, 1H) , 4.93 -4.70 (m, 2H) , 4.31 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 3.65 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 2.83 -2.70 (m, 1H) , 2.62 -2.53 (m, 1H) , 2.38 -2.24 (m, 1H) , 2.14 -1.74 (m, 5H) .

[0626] Step 6: To a stirred solution of compound 88-5 (2.17 g, 8.67 mmol) in MeCN (20 mL) was added pyridine (1.7 mL, 20.8 mmol) and TFAA (1.5 mL, 10.4 mmol) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred for 1 hr at 0 ℃. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (10 mL) , quenched with sat. NaHCO3 (10 mL) , and extracted with ethyl acetate (10 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 2 / 1) to afford compound 88-6 as a yellow oil.

[0627] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.68 (q, J = 14.6 Hz, 2H) , 4.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.68 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 2.87 -2.52 (m, 2H) , 2.38 -2.25 (m, 1H) , 2.12 -1.78 (m, 5H) .

[0628] Step 7: To a solution of compound 88-6 (1.0 g, 4.31 mmol) in MeOH (10 ml) was added sodium methanolate (5 M in methanol, 0.043 mL, 0.215 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 0.5 hr, then ammonium chloride (0.345 g, 6.46 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 1 hr. The product solution 88-7 was directly used into the next step without further purification.

[0629] Step 8: To the above-mentioned solution of compound 88-7 (1.0 g, 4.01 mmol) in MeOH (10 mL) was added compound BB-1 (1.03 g, 4.81 mmol) and DBU (1.45 mL, 9.63 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hr. The mixture was cooled to rt and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 9 / 1) to afford compound 88-8 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 414.1 [M+H] +.

[0630] Step 9: To a solution of compound 88-8 (0.65 g, 1.57 mmol) in DCM (1 mL) was added DIEA (0.82 mL, 4.72 mmol) and Tf2O (0.40 mL, 2.36 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 1 / 1) to afford compound 88-9 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 576.0 [M+H] +.

[0631] Step 10: To a solution of compound 88-9 (700 mg, 1.28 mmol) in DCM (10 mL) was added conc. HCl (0.75 mL, 8.98 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 1 hr. The reaction mixture was quenched with sat. NaHCO3 aq. (10 mL) and extracted with DCM (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 1 / 2) to afford compound 88-10 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 432.0 [M+H] +.

[0632] Step 11: To a solution of compound 88-10 (500 mg, 1.15 mmol) in DCM (2 mL) was added ethane-1, 2-diol (5 mL, 1.15 mmol) and TMSCl (0.30 mL, 2.31 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and extracted with DCM (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography (SiO2, hexane / EA = 1 / 2) to afford compound 88-11 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 476.0 [M+H] +.

[0633] Step 12: Compound 88-11 (450 mg, 0.946 mmol) was separated by prep-SFC (DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm *30 mm, 10 um) , CO2 –EtOH (0.1 %NH3H2O) , 80 mL / min, gradient condition from 25%B to 25%B, peak with earlier retention time) to afford compound 88-12 as white solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 476.0 [M+H] +.

[0634] Step 13: To a solution of AM-6 (110 mg, 0.630 mmol) in THF (0.5 mL) was added NaH (60%in mineral oil, 50.4 mg, 1.26 mmol) and the reaction mixture was stirred for 30 min. Then compound 88-12 (150 mg, 0.315 mmol) in THF (0.5 mL) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at rt for 4 hrs. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl (5 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 9 / 1) to afford compound 88-13 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 614.2 [M+H] +.

[0635] Step 14: A solution of compound 88-13 (80.0 mg, 0.130 mmol) in 2, 2, 2-trifluoroacetaldehyde (1 mL, 0.13 mmol) was stirred at rt for 1 hr. The reaction mixture was quenched with sat. NaHCO3 aq. (10 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the crude compound 88-14, which was was directly used in the next step without further purification.

[0636] Step 15: To a solution of compound 88-14 (70.0 mg, 0.123 mmol) and ammonium acetate (18.9 mg, 0.246 mmol) in EtOH (1 mL) was added sulfur (19.7 mg, 0.614 mmol) at rt and the resulting mixture was stirred at 60 ℃ for 0.5 hours. Then malononitrile (16.2 mg, 0.246 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was cooled to rt, filtered and purified by prep-HPLC (Calumn: Kromasil 52-Welch Xtimate C18 150 × 30 mm, H2O (10 mM NH4HCO3) -ACN, 25 mL / min, gradient condition from 64%B to 94%B) and SFC (Column: REGIS (S, S) WHELK -O1 (250 mm *25mm, 10 um) , Condition: CO2 –EtOH (0.1%NH3H2O) , Begin B: 40%, FlowRate: 70ml / min, peak with ) to afford compound 88. LC-MS (ESI+) : m / z = 650.3 [M+H] +.

[0637] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35 -5.09 (m, 2H) , 4.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 4.78 -4.52 (m, 4H) , 4.19 -3.92 (m, 5H) , 3.90 -3.74 (m, 2H) , 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.24 -3.08 (m, 2H) , 3.03 -2.89 (m, 1H) , 2.74 -2.54 (m, 3H) , 2.32 -2.11 (m, 2H) , 2.06 -1.73 (m, 10H) , 1.34 (s, 3H) .

[0638] The compounds in Table 20 were prepared using similar procedures as described for Compound 88. TABLE 20 Exemplary Compounds and Spectrum

[0639] Example 2.12

[0640] Step 1: Compound SC-23 (11.1 mg, 0.052 mmol) , compound 60-5 (20 mg, 0.035 mmol) and K2CO3 (9.66 mg, 0.070 mmol) was dissolved in dioxane (2.0 mL) , degassed and charged with nitrogen for 3 times. Then PdCl2 (dppf) (2.56 mg, 3.50 μmol) was added and the reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to rt, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Column: 58-Phenomenex Gemini NX C18 150 × 40 mm, 5 μm, Mobile Phase A: Water (0.05%NH3H2O + 10 mM NH4HCO3) , Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 60%B to 90%B) to afford compound 91.

[0641] LC-MS (ESI+) : m / z = 704.2 [M+H] +.

[0642] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 5.42 -5.19 (m, 2H) , 5.15 -5.05 (m, 1H) , 4.94 -4.80 (m, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 4.41 -4.26 (m, 2H) , 4.14 -3.88 (m, 2H) , 3.28 -2.90 (m, 4H) , 2.78 -2.60 (m, 2H) , 2.55 -2.44 (m, 2H) , 2.39 -2.22 (m, 2H) , 2.17 -1.82 (m, 8H) , 1.40 (s, 3H) .

[0643] Example 2.13

[0644] To a solution of compound 60-5 (25.0 mg, 0.0440 mmol) , compound SC-27 (30.0 mg, 0.0660 mmol) , K2CO3 (7.25 mg, 0.0520 mmol) in DMF (1 mL) was added PdCl2 (PPh3) 2 (3.07 mg, 4.37 μmol) , the reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. Then the reaction mixture was cooled to rt, water (20 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Column: 52-Welch Xtimate C18 150 mm × 30 mm, 5 μm, Mobile Phase: water (10 mM NH4HCO3) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 52%B to 82%B) to afford compound 92.

[0645] LC-MS (ESI+) : m / z = 704.2 [M+H] +

[0646] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H) , 7.75 -7.71 (m, 1H) , 5.35 -5.15 (m, 2H) , 5.07 -4.98 (m, 1H) , 4.72 -4.63 (m, 2H) , 4.31 -4.20 (m, 4H) , 4.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.21 -2.85 (m, 4H) , 2.74 -2.56 (m, 2H) , 2.38 -2.20 (m, 4H) , 2.08 -1.79 (m, 8H) , 1.35 (s, 3H) .

[0647] Example 2.14

[0648] Step 1: The mixture of compound 88-7 (7.30 g, 29.3 mmol) in MeOH (70 mL) was added dimethyl malonate (11.6 g, 88.0 mmol) and sodium methoxide (14.64 ml, 73.2 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with water (20 mL) and extracted with EA (50 mL x 3) . The aqueous phase was acidified to pH = 5 with 1N HCl and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to afford crude compound 98-1 as an off-yellow solid, which was directly used in the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 318.1 [M+H] +.

[0649] Step 2: Compound 98-1 (4.00 g, 12.6 mmol) was dissolved in TFA (25 ml) , then fuming nitric acid (0.698 ml, 16.4 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at rt for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crude compound 98-2 as a brown oil, which was directly used in the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 362.9 [M+H] +.

[0650] Step 3: compound 98-2 (4.50 g, 12.4 mmol) and DIPEA (4.77 ml, 27.3 mmol) was dissolved in a 100 mL round bottom flask, then phosphorus oxychloride (13.89 ml, 149 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 24 hrs. The reaction mixture was cooled to rt, slowly added to water (100 mL) and stirred for 20 min. The mixture was extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, PE / EA = 2 / 1) to afford compound 98-3 as a brown solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 399.0 [M+H] +.

[0651] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.01 -4.79 (m, 2H) , 4.44 -4.33 (m, 1H) , 3.73 -3.64 (m, 1H) , 2.88 -2.71 (m, 1H) , 2.66 -2.52 (m, 1H) , 2.43 -2.29 (m, 1H) , 2.18 -2.06 (m, 2H) , 2.03 -1.91 (m, 2H) , 1.90 -1.76 (m, 1H) .

[0652] Step 4: To a solution of compound 98-3 (450 mg, 1.13 mmol) in DCM (10 ml) was added DIPEA (1.18 mL 6.76 mmol) and (1R, 5R) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-1-amine hydrochloride (153 mg, 1.13 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at rt for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with water (5 mL) and extracted with EA (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, PE / EA =1 / 1) to afford compound 98-4 as yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 462.2 [M+H] +.

[0653] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 -7.85 (m, 1H) , 5.05 -4.80 (m, 2H) , 4.45 -4.33 (s, 1H) , 4.29 -4.20 (m, 1H) , 4.11 -4.04 (m, 1H) , 3.90 -3.79 (m, 2H) , 3.66 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 2.90 –2.77 (m, 1H) , 2.66 -2.49 (m, 1H) , 2.40 -2.24 (m, 1H) , 2.20 -2.05 (m, 2H) , 2.03 -1.75 (m, 4H) , 1.28 -1.23 (m, 2H) .

[0654] Step 5: To a solution of compound 98-4 (125 mg, 0.27 mmol) in ethanol (5.4 ml) and water (0.6 ml) was added iron (91.0 mg, 1.62 mmol) and ammonium chloride (87.0 mg, 1.62 mmol) under N2 atmosphere at rt, then the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt, filtered and the filtrate washed with ethyl acetate (10 mL) . The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was dissolved in water and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound 98-5 as a yellow oil, which was directly used in the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 432.2 [M+H] +.

[0655] Step 6: To a solution of compound 98-5 (110 mg, 0.26 mmol) in THF (3.0 ml) was added DIPEA (0.133 ml, 0.76 mmol) and triphosgene (113 mg, 0.38 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at rt for 1 hr. The reaction mixture was quenched with ice water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound 98-6 as yellow oil, which was directly used in the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 458.3 [M+H] +.

[0656] Step 7: To a solution of compound 98-6 (110 mg, 0.24 mmol) in DMF (2 ml) was added MeI (0.023 ml, 0.36 mmol) and Cs2CO3 (117 mg, 0.36 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude 98-7 as yellow oil, which was directly used in the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m / z = 472.2 [M+H] +.

[0657] Step 8: Compound 98-7 (81.0 mg, 0.13 mmol, 56.2%yield) was dissolved in ethane-1, 2-diol (6 ml, 0.24 mmol) and DCM (2 ml) , then TMS-Cl (0.061 ml, 0.48 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, PE / EA = 1 / 1) to afford compound 98-8 as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z = 516.3 [M+H] +.

[0658] Step 9: To a solution of compound AM-18 (32.9 mg, 0.19 mmol) and compound 98-8 (65.0 mg, 0.13 mmol) in THF (1 mL) was added sodium tert-butoxide (0.126 mL, 0.25 mmol) , the reaction mixture was stirred at rt for 10 min. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a reidue. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, DCCM / MeOH = 9 / 1) to afford compound 98-9 as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z = 654.6 [M+H] +.

[0659] Step 10: A solution of compound 98-9 (30.0 mg, 0.05 mmol) in TFA (2 mL, 26.0 mmol) was stirred at 50 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with DCM...

Claims

1.A compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,wherein:each of X1, X2, X3, Y1, Y2 and Y3 is independently -C (RXa1RXa2) -, -O-, -N (RYa) -or -S-, provided that(1) at least one of X1, X2, X3, Y1, Y2 and Y3 is -O-, -N (RYa) -or -S-; or(2) R1 isoptionally substituted with one or more R1a or Ring A iswherein *indicates connecting point to L3;R1 is hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -ORa1, -SRa1, -SF5, -NRa1Rb1, -C (O) ORa1, -OC (O) NRa1Rb1, -N (Ra1) C (O) NRa1Rb1, -N (Ra1) C (O) ORa1, -N (Ra1) S (O) 2Ra1, -C (O) Ra1, -S (O) Ra1, -OC (O) Ra1, -C (O) NRa1Rb1, -C (O) C (O) NRa1Rb1, -N (Ra1) C (O) Ra1, -S (O) 2Ra1, -S (O) 2NRa1Rb1-, -N=S (=O) (Ra1Rb1) , -S (=O) (=NH) NRa1Rb1, -S (=O) (=NH) (Ra1) , -S (=O) (=NRa1) Rb1, -CH2C (O) NRa1Rb1, -CH2N (Ra1) C (O) Rb1, -CH2S (O) 2Ra1, -CH2S (O) 2NRa1Rb1, -Si (alkyl) 3 or -P (O) (Ra1) , wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more R1a;each R1a is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, oxo, alkyl, alkylidenyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl, -alkyl-heteroaryl, -ORa, -SRa, -SF5, -NRaRb, -C (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) ORb, -N (Ra) S (O) 2Rb, -C (O) Ra, -S (O) Ra, -OC (O) Ra, -C (O) NRaRb, -C (O) C (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) Rb, -S (O) 2Ra, -S (O) 2NRaRb -, -N=S (=O) RaRb, -S (=O) (=NH) NRaRb, -S (=O) (=NH) (Ra) , -S (=O) (=NRa) Rb, -CH2C (O) NRaRb, -CH2N (Ra) C (O) Rb, -CH2S (O) 2Ra, -CH2S (O) 2NRaRb, -Si (alkyl) 3 or -P (O) (Ra) , wherein the alkyl, alkylidenyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more R1aa;each R1aa is independently hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl, -alkyl-heteroaryl, -ORa, -NRaRb, -C (O) ORa, -C (O) NRaRb or -N (Ra) C (O) Rb, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;R2 is hydrogen, halogen, amino, hydroxy, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl or alkynyl;or R1 and R2 together with the atoms they are attached to form a heterocyclyl or heteroaryl, wherein the heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more R1a;L1 is -O-, -N (RL1a) -or -S-;L2 is -C (RL2a) (RL2b) -;L3 is - [C (RL3a) (RL3b) ] 0-2-;Ring A is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;each R3 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, oxo, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylidenyl, haloalkylidenyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-heterocyclyl, -alkyl-heteroaryl, -ORa3, -SRa3, -SF5, -NRa3Rb3, -C (O) ORa3, -OC (O) NRa3Rb3, -N (R3a) C (O) NRa3Rb3, -N (R3a) C (O) ORa3, -N (Ra3) S (O) 2Ra3, -C (O) Ra3, -S (O) Ra3, -OC (O) Ra3, -C (O) NRa3Rb3, -C (O) C (O) NRa3Rb3, -N (Ra3) C (O) Ra3, -S (O) 2Ra3, -S (O) 2NRa3Rb3-, -N=S (=O) Ra3Rb3, -S (=O) (=NH) NRa3Rb3, -S (=O) (=NH) (Ra3) , -S (=O) (=NRa3) Rb3, -CH2C (O) NRa3Rb3, -CH2N (Ra3) C (O) Rb3, -CH2S (O) 2Ra3, -CH2S (O) 2NRa3Rb3, -Si (alkyl) 3 or -P (O) (Ra3) , wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylidenyl, haloalkylidenyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-heterocyclyl and -alkyl-heteroaryl, are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, oxo, alkyl, -NRaRb, -C (O) ORa, -C (O) NRaRb, -N (Ra) C (O) Rb, alkyl, haloalkyl or alkoxy;each Ra, Rb, Ra1, Rb1, Ra3, Rb3, RXa1, RXa2, RYa, RL1a, RL2a, RL3a and RL3b is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl or -alkyl-heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydrogen, -NRaaRbb, -ORaa, halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;or Ra and Rb together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl or heteroaryl, wherein the heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl or alkoxy;or RXa1 and RXa2 together with the atom (s) to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl or alkoxy;or RL3a and RL3b together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl or alkoxy;RL2b is alkyl, haloalkyl, alkenyl or alkynyl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl and alkynyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, cyano, hydroxy, oxo, alkyl, -N (Ra) 2, -C (O) ORa, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) Ra, alkyl, haloalkyl or alkoxy;each Raa and Rbb is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl or -alkyl-heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; andn is any integer of 0-6;provided that: is not2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of Formula (I-1) : 3.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein one of X1, X2, X3, Y1, Y2 and Y3 is -O-, and the others are -CH2-.4.The compound of claim 3, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein one of Y1, Y2 and Y3 is -O-.5.The compound of claim 3, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein one of X1, X2 and X3 is -O-.6.The compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R1 is halogen, cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more R1a.7.The compound of claim 6, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R1 is selected from the group consisting of:hydrogen, Cl, F, each optionally substituted with one or more R1a.8.The compound of claim 6 or 7, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each R1a is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, oxo, alkyl, alkylidenyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl, -alkyl-heteroaryl, -ORa, -C (O) NRaRb, or -N (Ra) C (O) Rb, wherein the alkyl, alkylidenyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, heterocyclyl, -alkyl-heterocyclyl, aryl, -alkyl-aryl, heteroaryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more R1aa.9.The compound of claim 8, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each R1a is independently hydroxy, cyano, oxo, -F, -Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, =CH2, =CHF, =CF2,  10.The compound of any one of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R1 is selected from the group consisting of: 11.The compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R1 and R2 together with the atoms they are attached to form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R1a.12.The compound of claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R1 and R2 together with the atoms they are attached to form each optionally substituted with one or more R1a.13.The compound of claim 11 or 12, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each R1a is independently selected from hydroxy, oxo, alkyl, alkylidenyl or heterocyclyl, wherein the alkyl, alkylidenyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more R1aa.14.The compound of any one of claims 11-13, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each R1a is independently hydroxy, oxo, -CH3, =CH2, =CHF, =CF2,  15.The compound of any one of claims 11-14, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein is selected from 16.The compound of any one of claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein L1 is -O-.17.The compound of any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein L2 is -C (RL2a) (RL2b) -, wherein RL2a is hydrogen or alkyl, and RL2b is alkyl.18.The compound of claim 17, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein RL2a is hydrogen or alkyl, and RL2b is -CH3.19.The compound of claim 17 or 18, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein L2 is -CH (CH3) -.20.The compound of claim 19, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein L2 is -CD (CH3) -.21.The compound of any one of claims 1-20, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein L3 is - (CH2) 0-1-,  22.The compound of any one of claims 1-21, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein -L1-L2-L3-is 23.The compound of claim 22, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein -L1-L2-L3-is 24.The compound of any one of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein Ring A is heterocyclyl or heteroaryl.25.The compound of claim 24, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein Ring A is wherein *indicates connecting point to L3.26.The compound of any one of claims 1-25, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each R3 is independently hydrogen, halogen, -ORa3, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylidenyl, or haloalkylidenyl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylidenyl and haloalkylidenyl are optionally substituted with one or more groups selected from hydrogen or halogen.27.The compound of claim 26, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each R3 is independently hydrogen, -F, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CHF2,  =CH2, =CHF, =CF2 or -CH2CF3.28.The compound of claim 27, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each R3 is independently deuterium, -F, -CD3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CHF2,  =CH2, =CHF, =CF2 or -CH2CF3.29.The compound of any of claims 1-28, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein is 30.The compound of claim 29, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein is 31.The compound of claim 30, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein is 32.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is selected from any compound set forth in Table 1 or Table 2.33.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-32, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.34.A method of inhibiting Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue (KRAS) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of the compound of any one of claims 1-32 or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition of claim 33.35.A method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of the compound of any one of claims 1-32 or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition of claim 33.36.The method of claim 35, wherein the disease or disorder is a cancer.37.The method of claim 36, wherein the cancer is pancreatic cancer, lung cancer, colorectal cancer, cholangiocarcinoma, appendiceal cancer, multiple myeloma, melanoma, uterine cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, acute myeloid leukaemia, bladder cancer, urothelial cancer, gastric cancer, cervical cancer, head and neck squamous cell carcinoma, diffuse large B cell lymphoma, oesophageal cancer, chronic lymphocytic leukaemia, hepatocellular cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, glioblastoma, renal cancer or sarcoma.

Images