Phenothiazine and phenoxazine calmodulin inhibitors and methods of use thereof

Abstract

The present invention relates generally to compounds of Formula (I), (II), (III), (IV), and (V), and pharmaceutically acceptable salts thereof, compositions and kits comprising the same, and methods of making and using the same. The compounds of the invention are effective in treating Diamond-Blackfan Anemia (DBA).

Description

PHENOTHIAZINE AND PHENOXAZINE CALMODULIN INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOFBACKGROUND

[0001] Diamond-Blackfan anemia (DBA) is a congenital anemia that presents in children, often before one year of age. Vlachos A, Ball S, Dahl N, et al. Br J Haematol 2008; 142: 859-76. The primary symptom for these patients is a block in erythroid differentiation and possible defect in hematopoietic stem cells (HSCs) , and some patients also have craniofacial anomalies. Ribosomal protein S19 (RPS19) was the first gene found mutated in DBA patients Draptchinskaia N, et al., Nat Genet 1999; 21: 169-75. Sequencing of patient samples has identified mutations of either large (60s) or small (40s) subunit ribosomal proteins in over 50%of patients (Vlachos A, Muir E, Blood 2010; 116: 3715-23. ) , most recently rps29. Patients are heterozygous for these mutations, always maintaining a wildtype copy of the affected ribosomal protein gene.

[0002] Ribosomal protein knockdown leads to an increase of free ribosomal proteins. Some ribosomal proteins, including RPL11 and RPL5, can prevent p53 degradation, as they are able to bind MDM2 and sequester it from p53. Fumagalli S, et al., Nat Cell Biol 2009; 11: 501-8. RPL26 has been shown to increase p53 protein by an alternative mechanism, as it can bind p53 mRNA, increasing its translation. Takagi M, et al., Cell 2005; 123: 49-63. p53 activation plays an important role in DBA pathogenesis, as well as in other diseases where ribosomal and related genes are mutated, now termed ribosomopathies. In human CD34+ cells, RPS19 knockdown leads to p53 activation (Ebert et al., Blood 2005; 105: 4620-6; Flygare et al., Blood 2005; 105: 4627-34) , with increased accumulation in erythroid cells. Differentiation defects can be rescued by p53 inhibition (Dutt et al., Blood 2011; 117: 2567-76) . Mouse models of RPS19 mutation or knockdown have hematopoietic defects that can be rescued by p53 mutation (McGowan et al., Nat Genet 2008; 40: 963-70; Jaako et al., Blood 2011; 118: 6087-96) . Rps 19 has been targeted by morpholino in zebrafish embryos, and the hematopoietic defects in rp111 mutant zebrafish are rescued by p53 knockdown (Danilova et al., Blood 2008; 112: 5228-37; Torihara et al., 2011; Br J Haematol 2011; 152: 217-28) .

[0003] Ribosomal protein mutations are common in patients with DBA, who have red cell aplasia and craniofacial abnormalities. Zebrafish mutant rps29, a ribosomal protein in the small subunit, have previously been characterized that have hematopoietic and endothelial defects (Taylor et al., Exp Hematol 2012; 40: 228-37 e5) . Rps29- / -embryos have morphological defects  in the head, as well as decreased hematopoietic stem cells, hemoglobin, and staining of endothelial markers. Consistent with other models of DBA, knockdown of p53 near completely rescues the rps29 mutant phenotype.

[0004] One option for treating ribosomal disorders such as DBA involves use of small molecule calmodulin (CaM) inhibitors. CaM is one of the “second messengers” that relays chemical and electrical signals within a cell. This signal transduction, and regulation of biological processes, involves interaction of calcium ion with high-affinity calcium-binding proteins, including CaM. Upon calcium binding, CaM interacts with a number of protein targets in a calcium-dependent manner, thereby altering a number of complex biochemical pathways that can affect the overall behavior of cells. The calcium-CaM complex controls the biological activity of more than 30 different proteins, including several enzymes, ion transporters, receptors, motor proteins, transcription factors, and cytoskeletal components in eukaryotic cells.

[0005] CaM inhibitors and calcium channel blockers can rescue morphological defects and hematopoietic and endothelial defects in rps29 - / -zebrafish embryos, an in vivo model of ribosomal protein defect, rescue rps19 knockdown in CD34+ differentiated cells, and decrease p21 levels back to normal. An example of a calmodulin inhibitor is the antipsychotic phenothiazine compound trifluoperazine (TFP) , which has the following structure:

[0006] However, TFP is also believed to have activity blockading dopamine D1 and D2 receptors in the mesocortical and mesolimbic pathways, thereby relieving or minimizing schizophrenia symptoms including hallucinations, delusions, and disorganized thought and speech. Selectivity of a drug for a desired target is important for effective therapeutic use and prevention of side effects in patients. Therefore, there remains a need for small molecule inhibitors of calmodulin to treat ribosomal disorders such as DBA.SUMMARY

[0007] In certain aspects, the invention relates to compounds of Formula (I)

[0008] and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:

[0009] X is S or O;

[0010] E is alkylene or is absent;

[0011] Q is arylene or heteroarylene;

[0012] M is alkylene, heteroalkylene, O, NH, or C (O) , or is absent;

[0013] R is optionally substituted piperidinyl or optionally substituted piperazinyl;

[0014] each of Z and Z'is independently halogen, cyano, alkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxyl, or aminosulfonyl, or is absent;

[0015] Ring A is 6-membered heteroaryl or aryl; and

[0016] Ring B is 6-membered heteroaryl or aryl.

[0017] In certain embodiments, R is optionally substituted piperidinyl.

[0018] In some aspects, the compound of Formula I is a compound of Formula II:

[0019] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0020] X is O or S;

[0021] Q is arylene or heteroarylene;

[0022] R”is CH; and

[0023] R”’ is alkyl.

[0024] In other aspects, the invention relates to a compound of Formula III:

[0025] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0026] E is alkylene or heterocyclyl;

[0027] Q is alkylene, arylene, heteroarylene, or heterocyclylene, such as alkylene or arylene;

[0028] M is alkylene, heteroalkylene, heteroarylene, NH, aryl, heterocyclyl, or C (O) , or is absent;

[0029] A is 6-membered heteroaryl or aryl;

[0030] B is 6-membered heteroaryl or aryl;

[0031] each Z is independently selected from halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxyl, aminosulfonyl (such as dialkylaminosulfonyl) , or alkylcarbonyl, such as halogen, cyano, alkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxyl, aminosulfonyl, or alkylcarbonyl, or is absent;

[0032] p is 1 or 2;

[0033] G is NH or CH2;

[0034] n is 0-1;

[0035] L is such as

[0036] T is H, OH, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, CN, or alkylsulfonyl;

[0037] J is alkyl, alkoxy, or NR'R3;

[0038] R'is H, OH, O-alkyl, or alkyl;

[0039] R3 is H or alkyl, or R'a nd R3 taken together with the N to which they are connected form a heterocyclyl;

[0040] L'is CH2 or NH;

[0041] m is 0-1; and

[0042] X is O or S.

[0043] In still other aspects, the invention relates to compounds of Formula IV:

[0044] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0045] E'is heteroalkylene;

[0046] Q'is arylene, heteroarylene, alkylene, heteroalkylene, cycloalkylene, or heterocyclylene;

[0047] R'is alkyl or heteroalkyl;

[0048] X is O or S;

[0049] Z is halogen, cyano, alkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxy, or aminosulfonyl, or is absent;

[0050] Ring A is 6-membered heteroaryl or aryl; and

[0051] Ring B is 6-membered heteroaryl or aryl.

[0052] In still other aspects, the invention relates to compounds of Formula V:

[0053] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0054] Z is halogen, cyano, alkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxyl, or aminosulfonyl, or is absent;

[0055] X is S or O;

[0056] R5 is CH or N;

[0057] E”is alkylene, such as methylene;

[0058] Q”is alkylene (such as methylene) or cycloalkylene;

[0059] M”is alkylene, such as methylene;

[0060] R4 is alkyl;

[0061] Ring A is 6-membered heteroaryl or aryl; and

[0062] Ring B is 6-membered heteroaryl or aryl.

[0063] In other aspects, the invention relates to compounds disclosed herein and pharmaceutically acceptable salts thereof. Representative compounds of Formula I include, but are not limited to, compounds 33, 35, 45, 57-59, 64, 122, 126-129, 191-194, and 213. Representative compounds of Formula II include, but are not limited to, compounds 33, 35, 45, 57-59, 122, 126-129, 193, and 213. Representative compounds of Formula III include, but are not limited to, compounds 2-5, 7-11, 19, 20, 23, 26, 31, 32, 37, 65-70, 71-78, 83-90, 101-104, 107-121, 130-133, 137, 139-149, 159-164, 168-184, 186-190, 195-197, 200-205, 207, and 208. Representative compounds of Formula IV include, but are not limited to, compounds 91, 93, and 210-212. Representative compounds of Formula V include, but are not limited to, compounds 14-16, 18, 21, 24, 25, 28, 36, 60-63, 94-97, 99, 100, 105, 106, 125, and 155.

[0064] In other aspects, the invention relates to pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0065] In still other aspects, the invention relates to methods of treating a ribosomal disorder or ribosomopathy in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a compound disclosed herein.

[0066] In some embodiments, the ribosomal disorder is Diamond Blackfan Anemia (DBA) . In certain such embodiments, the DBA is DBA1, DBA2, DBA3, DBA4, DBA5, DBA6, DBA7, or DBA8. In other such embodiments, the subject has a mutation in ribosomal protein selected from RPS7, RPS10, RPS10, RPS19, RPS24, RPS26, RPS17, RPS27L, RPS29, RPL35A, RPL5, and RPL11. For example, the subject may have a mutation in ribosomal protein 19 (RPS19) .DETAILED DESCRIPTION

[0067] I. Definitions

[0068] Unless otherwise defined herein, scientific and technical terms used in this application shall have the meanings that are commonly understood by those of ordinary skill in the art. Generally, nomenclature used in connection with, and techniques of, chemistry, cell and tissue culture, molecular biology, cell and cancer biology, neurobiology, neurochemistry, virology, immunology, microbiology, pharmacology, genetics and protein and nucleic acid chemistry, described herein, are those well-known and commonly used in the art.

[0069] The methods and techniques of the present disclosure are generally performed, unless otherwise indicated, according to conventional methods well known in the art and as described in various general and more specific references that are cited and discussed throughout this specification. See, e.g., “Principles of Neural Science” , McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000) ; Motulsky, “Intuitive Biostatistics” , Oxford University Press, Inc. (1995) ; Lodish et al., “Molecular Cell Biology, 4th ed. ” , W.H. Freeman &Co., New York (2000) ; Griffiths et al., “Introduction to Genetic Analysis, 7th ed. ” , W.H. Freeman &Co., N.Y. (1999) ; and Gilbert et al., “Developmental Biology, 6th ed. ” , Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000) .

[0070] Chemistry terms used herein, unless otherwise defined herein, are used according to conventional usage in the art, as exemplified by “The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms” , Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985) .

[0071] All of the above, and any other publications, patents and published patent applications referred to in this application are specifically incorporated by reference herein. In case of conflict, the present specification, including its specific definitions, will control.

[0072] The definitions for the terms described below are applicable to the use of the term by itself or in combination with another term.

[0073] The term "acyl" is art-recognized and refers to a group represented by the general formula hydrocarbyl-C (O) -, preferably alkyl-C (O) -.

[0074] The term "acylamino" is art-recognized and refers to an amino group substituted with an acyl group and may be represented, for example, by the formula hydrocarbyl-C (O) NH-.

[0075] The term "acyloxy" is art-recognized and refers to a group represented by the general formula hydrocarbyl-C (O) O-, preferably alkyl-C (O) O-.

[0076] The term "alkoxy" refers to an alkyl group, preferably a lower alkyl group, having an oxygen attached thereto. Representative alkoxy groups include methoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, propoxy, tert-butoxy and the like.

[0077] The term "alkoxyalkyl" refers to an alkyl group substituted with an alkoxy group and may be represented by the general formula alkyl-O-alkyl.

[0078] The term "alkenyl" , as used herein, refers to an aliphatic group containing at least one double bond and from 1 to about 20 carbon atoms, preferably from 1 to about 10 carbon atoms unless otherwise defined, and is intended to include both "unsubstituted alkenyls" and "substituted alkenyls" , the latter of which refers to alkenyl moieties having substituents replacing a hydrogen on one or more carbons of the alkenyl group. Such substituents may occur on one or more carbons that are included or not included in one or more double bonds. Moreover, such substituents include all those contemplated for alkyl groups, as discussed below, except where stability is prohibitive. For example, substitution of alkenyl groups by one or more alkyl, carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl groups is contemplated. A C2-C6 alkenyl group is also referred to as a “lower alkenyl” group.

[0079] An "alkyl" group or "alkane" is a straight chained or branched non-aromatic hydrocarbon which is completely saturated. Typically, a straight chained or branched alkyl group has from 1 to about 20 carbon atoms, preferably from 1 to about 10 unless otherwise defined. Examples of straight chained and branched alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n- propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, pentyl and octyl. A C1-C6 straight chained or branched alkyl group is also referred to as a "lower alkyl" group.

[0080] Moreover, the term "alkyl" (or "lower alkyl" ) as used throughout the specification, examples, and claims is intended to include both "unsubstituted alkyls" and "substituted alkyls" , the latter of which refers to alkyl moieties having substituents replacing a hydrogen on one or more carbons of the hydrocarbon backbone. Such substituents, if not otherwise specified, can include, for example, a halogen (e.g., fluoro) , a hydroxyl, an oxo, a carbonyl (such as a carboxyl, an alkoxycarbonyl, a formyl, or an acyl) , a thiocarbonyl (such as a thioester, a thioacetate, or a thioformate) , an alkoxy, a phosphoryl, a phosphate, a phosphonate, a phosphinate, an amino, an amido, an amidine, an imine, a cyano, a nitro, an azido, a sulfhydryl, an alkylthio, a sulfate, a sulfonate, a sulfamoyl, a sulfonamido, a sulfonyl, a heterocyclyl, an aralkyl, or an aromatic or heteroaromatic moiety. In preferred embodiments, the substituent on substituted alkyls are selected from C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen, carbonyl, cyano, or hydroxyl. In more preferred embodiments, the substituents on the substituted alkyls are selected from fluoro, carbonyl, cyano, or hydroxyl. It will be understood by those skilled in the art that the moieties substituted on the hydrocarbon chain can themselves be substituted, if appropriate. For instance, the substituents of a substituted alkyl may include substituted and unsubstituted forms of amino, azido, imino, amido, phosphoryl (including phosphonate and phosphinate) , sulfonyl (including sulfate, sulfonamido, sulfamoyl and sulfonate) , and silyl groups, as well as ethers, alkylthios, carbonyls (including ketones, aldehydes, carboxylates, and esters) , -CF3, -CN and the like. Exemplary substituted alkyls are described below. Cycloalkyls can be further substituted with alkyls, alkenyls, alkoxys, alkylthios, aminoalkyls, carbonyl-substituted alkyls, -CF3, -CN, and the like.

[0081] The term "Cx-Cy" , when used in conjunction with a chemical moiety, such as, acyl, acyloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, or alkoxy is meant to include groups that contain from x to y carbons in the chain. For example, the term "Cx-Cy alkyl" refers to substituted or unsubstituted saturated hydrocarbon groups, including straight-chain alkyl and branched-chain alkyl groups that contain from x to y carbons in the chain, including haloalkyl groups. Preferred haloalkyl groups include trifluoromethyl, difluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, and pentafluoroethyl. C0 alkyl indicates a hydrogen where the group is in a terminal position, a bond if internal. The terms "C2-Cyalkenyl" and "C2-Cyalkynyl" refer to substituted or unsubstituted unsaturated aliphatic  groups analogous in length and possible substitution to the alkyls described above, but that contain at least one double or triple bond respectively.

[0082] The term "alkylamino" , as used herein, refers to an amino group substituted with at least one alkyl group.

[0083] The term "alkylthio" , as used herein, refers to a thiol group substituted with an alkyl group and may be represented by the general formula alkyl-S-.

[0084] The term "alkynyl" , as used herein, refers to an aliphatic group containing at least one triple bond and is intended to include both "unsubstituted alkynyls" and "substituted alkynyls" , the latter of which refers to alkynyl moieties having substituents replacing a hydrogen on one or more carbons of the alkynyl group. Such substituents may occur on one or more carbons that are included or not included in one or more triple bonds. Moreover, such substituents include all those contemplated for alkyl groups, as discussed above, except where stability is prohibitive. For example, substitution of alkynyl groups by one or more alkyl, carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl groups is contemplated.

[0085] The term "amide" , as used herein, refers to a group

[0086] wherein each R10 independently represent a hydrogen or hydrocarbyl group, aryl, heteroaryl, acyl, or alkoxy, or two R10 taken together with the N atom to which they are attached complete a heterocycle having from 3 to 8 atoms in the ring structure.

[0087] The terms "amine" and "amino" are art-recognized and refer to both unsubstituted and substituted amines and salts thereof, e.g., a moiety that can be represented by

[0088] wherein each R10 independently represents a hydrogen or a hydrocarbyl group, or two R10 taken together with the N atom to which they are attached complete a heterocycle having from 4 to 8 atoms in the ring structure.

[0089] The term “amidine” is art-recognized and refers to both unsubstituted and substituted amidines and salts thereof, e.g., a moiety that can be represented by

[0090] wherein each R10 independently represents a hydrogen or a hydrocarbyl group, or two R10 taken together with the N atom to which they are attached complete a heterocycle having from 4 to 8 atoms in the ring structure.

[0091] The term "aminoalkyl" , as used herein, refers to an alkyl group substituted with an amino group.

[0092] The term "aralkyl" , as used herein, refers to an alkyl group substituted with an aryl group.

[0093] The term "aryl" as used herein include substituted or unsubstituted single-ring aromatic groups in which each atom of the ring is carbon. Preferably the ring is a 6-to 10-membered ring, more preferably a 6-membered ring. The term "aryl" also includes polycyclic ring systems having two or more cyclic rings in which two or more carbons are common to two adjoining rings wherein at least one of the rings is aromatic, e.g., the other cyclic rings can be cycloalkyls, cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls, and / or heterocyclyls. Aryl groups include benzene, naphthalene, phenanthrene, aniline, and the like. Example substitutions on an aryl group include a halogen, a haloalkyl such as trifluoromethyl, a hydroxyl, a carbonyl (such as a carboxyl, an alkoxycarbonyl, a formyl, or an acyl such as an alkylC (O) ) , a thiocarbonyl (such as a thioester, a thioacetate, or a thioformate) , an alkoxy, a phosphoryl, a phosphate, a phosphonate, a phosphinate, an amino, an amido, an amidine, an imine, a cyano, a nitro, an azido, a silyl ether, a sulfhydryl, an alkylthio, a sulfate, a sulfonate, a sulfamoyl, a sulfonamido, a sulfonyl, a heterocyclyl, an aralkyl, or an aromatic or heteroaromatic moiety.

[0094] The term "carbamate" is art-recognized and refers to a group

[0095] wherein R9 and R10 independently represent hydrogen or a hydrocarbyl group, such as an alkyl group, or R9 and R10 taken together with the intervening atom (s) complete a heterocycle having from 4 to 8 atoms in the ring structure.

[0096] The term "carbocycle" refers to a saturated or unsaturated ring in which each atom of the ring is carbon. The term carbocycle includes both aromatic carbocycles and non-aromatic carbocycles. Non-aromatic carbocycles include both cycloalkyl and cycloalkenyl rings.  "Carbocycle" includes 5-7 membered monocyclic and 8-12 membered bicyclic rings. Each ring of a bicyclic carbocycle may be selected from saturated, unsaturated and aromatic rings. Carbocycle includes bicyclic molecules in which one, two or three or more atoms are shared between the two rings. The term "fused carbocycle" refers to a bicyclic carbocycle in which each of the rings shares two adjacent atoms with the other ring. Each ring of a fused carbocycle may be selected from saturated, unsaturated and aromatic rings. In an exemplary embodiment, an aromatic ring, e.g., phenyl, may be fused to a saturated or unsaturated ring, e.g., cyclohexane, cyclopentane, or cyclohexene. Any combination of saturated, unsaturated and aromatic bicyclic rings, as valence permits, is included in the definition of carbocyclic. Exemplary "carbocycles" include cyclopentane, cyclohexane, bicyclo [2.2.1] heptane, 1, 5-cyclooctadiene, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene, bicyclo [4.2.0] oct-3-ene, naphthalene and adamantane. Exemplary fused carbocycles include decalin, naphthalene, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene, bicyclo [4.2.0] octane, 4, 5, 6, 7-tetrahydro-lH-indene and bicyclo [4.1.0] hept-3-ene. "Carbocycles" may be substituted at any one or more positions capable of bearing a hydrogen atom.

[0097] The term “carbocyclylalkyl” , as used herein, refers to an alkyl group substituted with an carbocycle group.

[0098] The term “carbonate” is art-recognized and refers to a group -OCO2-RA, wherein RA represents a hydrocarbyl group.

[0099] The term “carboxy” , as used herein, refers to a group represented by the formula -CO2H.

[0100] A "cycloalkyl" group is a substituted or unsubstituted cyclic hydrocarbon, which is completely saturated. "Cycloalkyl" includes monocyclic and bicyclic rings. Typically, a monocyclic cycloalkyl group has from 3 to about 10 carbon atoms, from 3 to 8 carbon atoms, or more typically from 3 to 6 carbon atoms, unless otherwise defined. The second ring of a bicyclic cycloalkyl may be selected from saturated, unsaturated and aromatic rings. Cycloalkyl includes bicyclic substituents in which one, two or three or more atoms are shared between the two rings (e.g., fused bicyclic substituents, bridged bicyclic substituents, and spirocyclic substituents) .

[0101] The term "fused bicyclic substituent" refers to a bicyclic substituent in which two rings share two adjacent atoms. In other words, the rings share one covalent bond, i.e., the so-called bridgehead atoms are directly connected. For example, in a fused cycloalkyl, each of the rings shares two adjacent atoms with the other ring, and the second ring of a fused bicyclic cycloalkyl may be selected from saturated, unsaturated and aromatic rings.

[0102] A "cycloalkenyl" group is a cyclic hydrocarbon containing one or more double bonds.

[0103] The term “bridged bicyclic substituent” refers to a bicyclic substituent in which the two rings share three or more atoms, separating the two bridgehead atoms by a bridge containing at least one atom. For example, norbornanyl, also known as bicyclo [2.2.1] heptanyl, can be thought of as a pair of cyclopentane rings each sharing three of their five carbon atoms. The term “spirocyclic substituent” refers to a bicyclic substituent in which the two rings have only one single atom, the spiro atom, in common.

[0104] The term “diazo” , as used herein, refers to a group represented by the formula =N=N.

[0105] The term “disulfide” is art-recognized and refers to a group -S-S-RA, wherein RA represents a hydrocarbyl group.

[0106] The term “enol ester” , as used herein, refers to a group -C (O) O-C (RA) =C (RA) 2 wherein RA represents a hydrocarbyl group.

[0107] The term "ester" , as used herein, refers to a group -C (O) OR10 wherein R10 represents a hydrocarbyl group.

[0108] The term "ether" , as used herein, refers to a hydrocarbyl group linked through an oxygen to another hydrocarbyl group. Accordingly, an ether substituent of a hydrocarbyl group may be hydrocarbyl-O-. Ethers may be either symmetrical or unsymmetrical. Examples of ethers include, but are not limited to, heterocycle-O-heterocycle and aryl-O-heterocycle. Ethers include "alkoxyalkyl" groups, which may be represented by the general formula alkyl-O-alkyl.

[0109] The terms "halo" and "halogen" as used herein means halogen and includes chloro, fluoro, bromo, and iodo.

[0110] The term "heteroalkyl" , as used herein, refers to a substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated chain of carbon atoms and at least one heteroatom, for example, wherein no two heteroatoms are adjacent.

[0111] The terms “heteroaralkyl” and “hetaralkyl” , as used herein, refers to an alkyl group substituted with a hetaryl group.

[0112] The terms "heteroaryl" and "hetaryl" include substituted or unsubstituted aromatic single ring structures, preferably 5-to 7-membered rings, more preferably 5-to 6-membered rings, whose ring structures include at least one heteroatom, preferably one to four heteroatoms, more preferably one or two heteroatoms. The terms "heteroaryl" and "hetaryl" also include polycyclic ring systems having two or more cyclic rings in which two or more carbons are common to two  adjoining rings wherein at least one of the rings is heteroaromatic, e.g., the other cyclic rings can be cycloalkyls, cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls, and / or heterocyclyls. Heteroaryl groups include 5-to 10-membered cyclic or polycyclic ring systems, such as pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyridazine, and pyrimidine, and the like.

[0113] The term "heteroatom" as used herein means an atom of any element other than carbon or hydrogen. Preferred heteroatoms are nitrogen, oxygen, and sulfur.

[0114] The terms "heterocyclyl" , "heterocycle" , and "heterocyclic" refer to substituted or unsubstituted non-aromatic ring structures, preferably 3-to 10-membered rings, preferably 3-to 7-membered rings, more preferably 5-to 6-membered rings, in some instances, most preferably a 5-membered ring, in other instances, most preferably a 6-membered ring, which ring structures include at least one heteroatom, preferably one to four heteroatoms, more preferably one or two heteroatoms. The terms “heterocyclyl” and "heterocyclic" also include 5-to 10-membered polycyclic ring systems having two or more cyclic rings in which two or more carbons are common to two adjoining rings wherein at least one of the rings is heterocyclic, e.g., the other cyclic rings can be cycloalkyls, cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls, and / or heterocyclyls. Heterocyclyl groups include, for example, pyrrolidine, piperidine, piperazine, pyrrolidine, tetrahydropyran, tetrahydrofuran, morpholine, lactones, lactams, oxazoles, imidazolines, and the like.

[0115] The term "heterocyclylalkyl" , as used herein, refers to an alkyl group substituted with a heterocycle group.

[0116] The term "hydrocarbyl" , as used herein, refers to a group that is bonded through a carbon atom that does not have a =O or =S substituent, and typically has at least one carbon-hydrogen bond and a primarily carbon backbone, but may optionally include heteroatoms. Thus, groups like methyl, ethoxyethyl, 2-pyridyl, and trifluoromethyl are considered to be hydrocarbyl for the purposes of this application, but substituents such as acetyl (which has a =O substituent on the linking carbon) and ethoxy (which is linked through oxygen, not carbon) are not. Hydrocarbyl groups include, but are not limited to aryl, heteroaryl, carbocycle, heterocyclyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, and combinations thereof.

[0117] The term "hydroxyalkyl" , as used herein, refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group.

[0118] The term "lower" when used in conjunction with a chemical moiety, such as, acyl, acyloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, or alkoxy is meant to include groups where there are ten or fewer non-hydrogen atoms in the substituent, preferably six or fewer, more preferably three or fewer. A "lower alkyl" , for example, refers to an alkyl group that contains ten or fewer carbon atoms, preferably six or fewer, more preferably three or fewer. In certain embodiments, acyl, acyloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, or alkoxy substituents defined herein are respectively lower acyl, lower acyloxy, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, or lower alkoxy, whether they appear alone or in combination with other substituents, such as in the recitations hydroxyalkyl and aralkyl (in which case, for example, the atoms within the aryl group are not counted when counting the carbon atoms in the alkyl substituent) .

[0119] The term “orthoester” as used herein is art-recognized and refers to a group -C (ORA) 3, wherein each RA independently represents hydrogen or a hydrocarbyl, such as alkyl, or any occurrence of RA taken together with another and the intervening atom (s) complete a heterocycle having from 4 to 8 atoms in the ring structure.

[0120] The term “phosphoester” , as used herein, refers to a group -OP (=O) (OH) 2.

[0121] The term “phosphodiester” , as used herein, refers to a group -OP (=O) (ORA) 2 wherein RA represents a hydrocarbyl group.

[0122] The terms "polycyclyl" , "polycycle" , and "polycyclic" refer to two or more rings (e.g., cycloalkyls, cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls, and / or heterocyclyls) in which two or more atoms are common to two adjoining rings, e.g., the rings are "fused rings" . Each of the rings of the polycycle can be substituted or unsubstituted. In certain embodiments, each ring of the polycycle contains from 3 to 10 atoms in the ring, preferably from 5 to 7.

[0123] The term “pseudohalide, ” as used herein, means a polyatomic analogue of a halide. Preferred pseudohalides include sulfonates, e.g., arylsulfonates and alkylsulfonates, such as p-toluenesulfonate and trifluoromethanesulfonate.

[0124] The term “selenide” , as used herein, is equivalent to an ether, wherein the oxygen is replaced with a selenium.

[0125] The term “selenoxide” is art-recognized and refers to the group -Se (O) -RA, wherein RA represents a hydrocarbyl.

[0126] The term “siloxane” is art-recognized and refers to a group with an Si-O-Si linkage, such as the group -Si (RA) 2-O-Si- (RA) 3, wherein each RA independently represents hydrogen or  hydrocarbyl, such as alkyl, or two RA taken together with the intervening atom (s) complete a heterocycle having from 4 to 8 atoms in the ring structure.

[0127] The term “silyl” refers to a silicon moiety with three hydrocarbyl moieties attached thereto.

[0128] The term "substituted" refers to moieties having substituents replacing a hydrogen on one or more carbons of the backbone. It will be understood that "substitution" or "substituted with" includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and the substituent, and that the substitution results in a stable compound, e.g., which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. As used herein, the term "substituted" is contemplated to include all permissible substituents of organic compounds. In a broad aspect, the permissible substituents include acyclic and cyclic, branched and unbranched, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic substituents of organic compounds. The permissible substituents can be one or more and the same or different for appropriate organic compounds. For purposes of this disclosure, the heteroatoms such as nitrogen may have hydrogen substituents and / or any permissible substituents of organic compounds described herein which satisfy the valences of the heteroatoms. Substituents can include any substituents described herein, for example, a halogen, a hydroxyl, an oxo, a carbonyl (such as a carboxyl, an alkoxycarbonyl, a formyl, or an acyl) , a thiocarbonyl (such as a thioester, a thioacetate, or a thioformate) , an alkoxy, a phosphoryl, a phosphate, a phosphonate, a phosphinate, an alkyl, an amino, an amido, an amidine, an imine, an oxime, a cyano, a nitro, an azido, a silyl ether, a sulfhydryl, an alkylthio, a sulfate, a sulfonate, a sulfamoyl, a sulfonamido, a sulfonyl, a heterocyclyl, an aralkyl, or an aromatic or heteroaromatic moiety. In preferred embodiments, the substituents on substituted alkyls are selected from C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen, carbonyl, cyano, or hydroxyl. In more preferred embodiments, the substituents on substituted alkyls are selected from fluoro, carbonyl, cyano, or hydroxyl. It will be understood by those skilled in the art that substituents can themselves be substituted, if appropriate. Unless specifically stated as "unsubstituted, " references to chemical moieties herein are understood to include substituted variants. For example, reference to an "aryl" group or moiety implicitly includes both substituted and unsubstituted variants.

[0129] The term "sulfate" is art-recognized and refers to the group -OSO3H, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0130] The term "sulfonamide" is art-recognized and refers to the group represented by the general formulae

[0131] wherein R9 and R10 independently represents hydrogen or hydrocarbyl, such as alkyl, or R9 and R10 taken together with the intervening atom (s) complete a heterocycle having from 4 to 8 atoms in the ring structure.

[0132] The term "sulfoxide" is art-recognized and refers to the group -S (O) -R10, wherein R10 represents a hydrocarbyl.

[0133] The term "sulfonate" is art-recognized and refers to the group SO3H, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0134] The term "sulfone" is art-recognized and refers to the group -S (O) 2-R10, wherein R10 represents a hydrocarbyl.

[0135] The term "thioalkyl" , as used herein, refers to an alkyl group substituted with a thiol group.

[0136] The term "thioester" , as used herein, refers to a group -C (O) SR10 or -SC (O) R10 wherein R10 represents a hydrocarbyl.

[0137] The term "thioether" , as used herein, is equivalent to an ether, wherein the oxygen is replaced with a sulfur.

[0138] The term "urea" is art-recognized and may be represented by the general formula

[0139] wherein each R9 and R10 independently represents hydrogen or a hydrocarbyl, such as alkyl, or either occurrence of R9 taken together with R10 or the other R9 and the intervening atom (s) complete a heterocycle having from 4 to 8 atoms in the ring structure.

[0140] "Protecting group" refers to a group of atoms that, when attached to a reactive functional group in a molecule, mask, reduce or prevent the reactivity of the functional group. Typically, a protecting group may be selectively removed as desired during the course of a synthesis. Examples of protecting groups can be found in Greene and Wuts, Protective Groups in Organic  Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley &Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley &Sons, NY. Representative nitrogen protecting groups include, but are not limited to, formyl, acetyl, trifluoroacetyl, anisoyl ( “An” ) , benzyl ( “Bn” ) , benzoyl ( “Bz” ) , benzyloxycarbonyl ( "CBZ" ) , tert-butoxycarbonyl ( "Boc" ) , trimethylsilyl ( "TMS" ) , 2-trimethylsilyl-ethanesulfonyl ( "TES" ) , trityl and substituted trityl groups, allyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl ( "FMOC" ) , nitro-veratryloxycarbonyl ( "NVOC" ) and the like. Representative hydroxyl protecting groups include, but are not limited to, those where the hydroxyl group is either acylated (esterified) or alkylated such as benzyl and trityl ethers, as well as alkyl ethers, tetrahydropyranyl ethers, trialkylsilyl ethers (e.g., TMS or TIPS groups) , glycol ethers, such as ethylene glycol and propylene glycol derivatives and allyl ethers.

[0141] The phrase “pharmaceutically acceptable” is art-recognized. In certain embodiments, the term includes compositions, excipients, adjuvants, polymers and other materials and / or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0142] “Pharmaceutically acceptable salt” or “salt” is used herein to refer to an acid addition salt or a basic addition salt that is suitable for or compatible with the treatment of patients.

[0143] The term “pharmaceutically acceptable acid addition salt” as used herein means any non-toxic organic or inorganic salt of any base compounds disclosed herein. Illustrative inorganic acids that form suitable salts include hydrochloric, hydrobromic, sulfuric and phosphoric acids, as well as metal salts such as sodium monohydrogen orthophosphate and potassium hydrogen sulfate. Illustrative organic acids that form suitable salts include mono-, di-, and tricarboxylic acids such as glycolic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, benzoic, phenylacetic, cinnamic and salicylic acids, as well as sulfonic acids such as p-toluene sulfonic and methanesulfonic acids. Either the mono or di-acid salts can be formed, and such salts may exist in either a hydrated, solvated or substantially anhydrous form. In general, the acid addition salts of compounds disclosed herein are more soluble in water and various hydrophilic organic solvents, and generally demonstrate higher melting points in comparison to their free base forms. The selection of the appropriate salt will be known to one skilled in the art. Other non-pharmaceutically acceptable salts, e.g., oxalates, may be used, for  example, in the isolation of compounds of the invention for laboratory use, or for subsequent conversion to a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

[0144] The term “pharmaceutically acceptable basic addition salt” as used herein means any non-toxic organic or inorganic base addition salt of any acid compounds of the invention, or any of their intermediates. Illustrative inorganic bases that form suitable salts include lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, or barium hydroxide. Illustrative organic bases which form suitable salts include aliphatic, alicyclic, or aromatic organic amines such as methylamine, trimethylamine and picoline or ammonia. The selection of the appropriate salt will be known to a person skilled in the art.

[0145] A “patient, ” “subject, ” or “individual” are used interchangeably and refer to either a human or non-human animal. These terms include mammals, such as humans, primates, livestock animals (including bovines, porcines, etc. ) , companion animals (e.g., canines, felines, etc. ) , and rodents (e.g., mice and rats) .

[0146] “Treating” a condition or patient refers to taking steps to obtain beneficial or desired results, including clinical results. As used herein, and as well understood in the art, “treatment” is an approach for obtaining beneficial or desired results, including clinical results. Beneficial or desired clinical results can include, but are not limited to, alleviation or amelioration of one or more symptoms or conditions, diminishment of extent of disease, stabilized (i.e. not worsening) state of disease, preventing spread of disease, delay or slowing of disease progression, amelioration or palliation of the disease state, and remission (whether partial or total) , whether detectable or undetectable. “Treatment” can also mean prolonging survival as compared to expected survival if not receiving treatment.

[0147] The term “preventing” is art-recognized, and when used in relation to a condition, such as a local recurrence (e.g., pain) , a disease such as cancer, a syndrome complex such as heart failure or any other medical condition, is well understood in the art, and includes administration of a composition which reduces the frequency of, or delays the onset of, symptoms of a medical condition in a subject relative to a subject which does not receive the composition. Thus, prevention of cancer includes, for example, reducing the number of detectable cancerous growths in a population of patients receiving a prophylactic treatment relative to an untreated control population, and / or delaying the appearance of detectable cancerous growths in a treated population versus an untreated control population, e.g., by a statistically and / or clinically significant amount.

[0148] “Administering” or “administration of” a substance, a compound or an agent to a subject can be carried out using one of a variety of methods known to those skilled in the art. For example, a compound or an agent can be administered, intravenously, arterially, intradermally, intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously, ocularly, sublingually, orally (by ingestion) , intranasally (by inhalation) , intraspinally, intracerebrally, and transdermally (by absorption, e.g., through a skin duct) . A compound or agent can also appropriately be introduced by rechargeable or biodegradable polymeric devices or other devices, e.g., patches and pumps, or formulations, which provide for the extended, slow or controlled release of the compound or agent. Administering can also be performed, for example, once, a plurality of times, and / or over one or more extended periods.

[0149] Appropriate methods of administering a substance, a compound or an agent to a subject will also depend, for example, on the age and / or the physical condition of the subject and the chemical and biological properties of the compound or agent (e.g. solubility, digestibility, bioavailability, stability and toxicity) . In some embodiments, a compound or an agent is administered orally, e.g., to a subject by ingestion. In some embodiments, the orally administered compound or agent is in an extended release or slow release formulation, or administered using a device for such slow or extended release.

[0150] As used herein, the phrase “conjoint administration” refers to any form of administration of two or more different therapeutic agents such that the second agent is administered while the previously administered therapeutic agent is still effective in the body (e.g., the two agents are simultaneously effective in the patient, which may include synergistic effects of the two agents) . For example, the different therapeutic compounds can be administered either in the same formulation or in separate formulations, either concomitantly or sequentially. Thus, an individual who receives such treatment can benefit from a combined effect of different therapeutic agents.

[0151] A “therapeutically effective amount” or a “therapeutically effective dose” of a drug or agent is an amount of a drug or an agent that, when administered to a subject will have the intended therapeutic effect. The full therapeutic effect does not necessarily occur by administration of one dose, and may occur only after administration of a series of doses. Thus, a therapeutically effective amount may be administered in one or more administrations. The precise effective amount needed for a subject will depend upon, for example, the subject's size, health and age, and the nature and  extent of the condition being treated, such as cancer or MDS. The skilled worker can readily determine the effective amount for a given situation by routine experimentation.

[0152] As used herein, the terms “optional” or “optionally” mean that the subsequently described event or circumstance may occur or may not occur, and that the description includes instances where the event or circumstance occurs as well as instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” refers to the alkyl may be substituted as well as where the alkyl is not substituted.

[0153] It is understood that substituents and substitution patterns on the compounds of the present invention can be selected by one of ordinary skilled person in the art to result chemically stable compounds which can be readily synthesized by techniques known in the art, as well as those methods set forth below, from readily available starting materials. If a substituent is itself substituted with more than one group, it is understood that these multiple groups may be on the same carbon or on different carbons, so long as a stable structure results.

[0154] As used herein, the term “optionally substituted” refers to the replacement of one to six hydrogen radicals in a given structure with the radical of a specified substituent including, but not limited to: hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxy, halogen, alkyl, nitro, silyl, acyl, acyloxy, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, amino, aminoalkyl, cyano, haloalkyl, haloalkoxy, -OCO-CH2-O-alkyl, -OP(O) (O-alkyl) 2 or -CH2-OP (O) (O-alkyl) 2. Preferably, “optionally substituted” refers to the replacement of one to four hydrogen radicals in a given structure with the substituents mentioned above. More preferably, one to three hydrogen radicals are replaced by the substituents as mentioned above. It is understood that the substituent can be further substituted.

[0155] Many of the compounds useful in the methods and compositions of this disclosure have at least one stereogenic center in their structure. This stereogenic center may be present in a R or a S configuration, said R and S notation is used in correspondence with the rules described in Pure Appl. Chem. (1976) , 45, 11-30. The disclosure contemplates all stereoisomeric forms such as enantiomeric and diastereoisomeric forms of the compounds, salts, prodrugs or mixtures thereof (including all possible mixtures of stereoisomers) . See, e.g., WO 01 / 062726.

[0156] Furthermore, certain compounds which contain alkenyl groups may exist as Z (zusammen) or E (entgegen) isomers. In each instance, the disclosure includes both mixtures and separate individual isomers.

[0157] Some of the compounds may also exist in tautomeric forms. Such forms, although not explicitly indicated in the formulae described herein, are intended to be included within the scope of the present disclosure.

[0158] II. Description

[0159] General Description

[0160] This disclosure is based on the discovery that trifluoperazine (TFP) has about 1000 times more potency against dopamine receptor 2 (D2) than it does against calmodulin (CaM) . As a result, TFP can pose significant risks of side effects to patients, including tardive dyskinesia. The inventors have identified structural modifications to TFP that significantly attenuate its activity against D2 while retaining or improving upon its activity against CaM. These structural modifications are useful in providing CaM inhibitors which exhibit less brain penetration.

[0161] Compounds

[0162] In certain aspects, the invention relates to compounds of Formula (I)

[0163] and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:

[0164] X is S or O;

[0165] E is alkylene, or is absent;

[0166] Q is arylene or heteroarylene;

[0167] M is alkylene, heteroalkylene, O, NH, or C (O) , or is absent;

[0168] R is optionally substituted piperidinyl or optionally substituted piperazinyl;

[0169] each of Z and Z'is independently halogen, cyano, alkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxyl, or aminosulfonyl, or is absent;

[0170] Ring A is 6-membered heteroaryl or aryl; and

[0171] Ring B is 6-membered heteroaryl or aryl.

[0172] In certain embodiments, R is optionally substituted piperidinyl. In some such embodiments, the compound of Formula (I) is a compound of Formula (Ia) :

[0173] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0174] In certain embodiments, E is CH2 or C (O) , or is absent; M is alkylene, heteroalkylene, O, or C (O) , or is absent; R is optionally substituted piperidinyl; each of Z and Z'is independently halogen or alkyl; Ring A is 6-membered aryl; and Ring B is 6-membered aryl.

[0175] In certain embodiments, E is CH2. In other embodiments, E is C (O) . In still other embodiments, E is absent.

[0176] In certain embodiments, Q is optionally substituted arylene, such as optionally substituted phenylene, such as unsubstituted phenylene. In other embodiments, Q is optionally substituted heteroarylene, such as optionally substituted pyridylene, optionally substituted pyrazinylene, optionally substituted pyrimidylene, or optionally substituted pyridazinylene. For example, Q may be unsubstituted pyridylene, unsubstituted pyrazinylene, unsubstituted pyrimidylene, or unsubstituted pyridazinylene.

[0177] In certain embodiments, M is alkylene, such as unsubstituted alkylene (e.g., methylene or ethylene) . In other embodiments, M is heteroalkylene, such as unsubstituted heteroalkylene. In still other embodiments, M is O. In even still other embodiments, M is C (O) . In further embodiments, M is absent.

[0178] In certain embodiments, R is optionally substituted piperazine or optionally substituted piperidine. For example, R may be optionally substituted piperazine, such as

[0179] Alternatively, R may be optionally substituted piperidine, such as Altematively, R may be

[0180] In certain embodiments, Z is halogen, such as Cl. In other embodiments, Z is alkyl, such as haloalkyl (e.g., trifluoromethyl) .

[0181] In certain embodiments, Z'is alkylsulfonyl, such as-S (O) 2CH3.

[0182] In certain embodiments, the compound of Formula I is:

[0183] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. For example, the compound may be:

[0184] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0185] In some aspects, the compound of Formula I is a compound of Formula II:

[0186] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0187] X is O or S;

[0188] Q is arylene or heteroarylene;

[0189] R”is CH; and

[0190] R”' is alkyl.

[0191] In certain embodiments, the compound of Formula (II) is a compound of Formula (IIa) :

[0192] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0193] In certain embodiments, X is O. In other embodiments, X is S.

[0194] In certain embodiments, Q is aryl, such as unsubstituted aryl. In other embodiments, Q is heteroaryl, such as optionally substituted pyridylene, optionally substituted pyrazinylene, optionally substituted pyridazinylene, or optionally substituted pyrimidinylene. For example, Q may be unsubstituted pyridylene, unsubstituted pyrazinylene, unsubstituted pyridazinylene, or unsubstituted pyrimidinylene.

[0195] In certain embodiments, R”'is hydroxyalkyl, such as hydroxyethyl. In other embodiments, R”' is unsubstituted alkyl, such as methyl.

[0196] In certain embodiments, the compound of Formula II is

[0197] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0198] In certain embodiments, the compound of Formula (II) is

[0199] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0200] In some preferred embodiments, the compound of Formula II is

[0201] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In certain more preferred embodiments, the compound  of Formula (II) is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0202] In other aspects, the invention relates to a compound of Formula III:

[0203] or a pharmaceutically acceptable s alt thereof, wherein:

[0204] E is alkylene or heterocyclyl;

[0205] Q is alkylene, arylene, heteroarylene, or heterocyclylene, such as alkylene or arylene;

[0206] M is alkylene, heteroalkylene, heteroarylene, NH, aryl, heterocyclyl, or C (O) , or is absent;

[0207] A is 6-membered heteroaryl or aryl;

[0208] B is 6-membered heteroaryl or aryl;

[0209] each Z is independently selected from halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxyl, aminosulfonyl (such as dialkylaminosulfonyl) , or alkylcarbonyl, such as halogen, cyano, alkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxyl, aminosulfonyl, or alkylcarbonyl, or is absent;

[0210] p is l or 2;

[0211] G is NH or CH2;

[0212] n is 0-1;

[0213] L is such as

[0214] T is H, OH, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, CN, or alkylsulfonyl;

[0215] J is alkyl, alkoxy, or NR'R3;

[0216] R'is H, OH, O-alkyl, or alkyl;

[0217] R3 is H or alkyl, or R'a nd R3 taken together with the N to which they are connected form a heterocyclyl;

[0218] L'is CH2 or NH;

[0219] m is 0-1; and

[0220] X is O or S.

[0221] In certain embodiments, Q is phenylene. In other embodiments, Q is heteroaryl, such as oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, or pyrimidyl. In still other embodiments, Q is C1-4 alkylene. In even further embodiments, Q is heterocyclyl, such as tetrahydropyranyl, dioxanyl, hexahydro [3, 2-b] furanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or imidazolinyl.

[0222] In certain embodiments, M is CH2. In other embodiments, M is is heterocyclyl, such as pyrrolidinyl, piperidinyl, or imidazolidinyl. In still other embodiments, M is heteroaryl, such as thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, or imidazolyl. In even still other embodiments, M is absent.

[0223] In certain embodiments, E is alkylene. In other embodiments, E is heterocyclyl, such as pyrrolidinyl, piperidinyl, or imidazolidinyl.

[0224] In certain embodiments, T is H. In other embodiments, T is OH. In further embodiments, T is alkylcarbonyloxy, such as In even further embodiments, T is alkoxycarbonyl, such as

[0225] In certain embodiments, R'is H. In some such embodiments, R3 is H.

[0226] In certain embodiments, R'is OH.

[0227] In certain embodiments, R'and R3 taken together with the N to which they are connected form a heterocyclyl, such as piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, azetidinyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane, or 6-oxa-1 -azaspiro [3.3] heptane.

[0228] In certain embodiments, Z is alkyl, such as haloalkyl or alkyl substituted with oxo. In some such embodiments, Z is trifluoromethyl.

[0229] In certain embodiments, Z is halogen, such as Cl or Br. In other embodiments, Z is cyano. In certain embodiments, Z is alkylsulfonyl, such as methylsulfonyl.

[0230] In certain embodiments, Z is alkylsulfinyl, such as methylsulfinyl.

[0231] In certain embodiments, Z is alkoxy, such as methoxy.

[0232] In certain embodiments, Z is aminosulfonyl, such as dialkylaminosulfonyl (e.g., dimethylaminosulfonyl) .

[0233] In certain embodiments, Z is alkylcarbonyl, such as acetyl.

[0234] In certain embodiments, Z is absent.

[0235] In certain embodiments, the compound of Formula III is: (or its enantiomer) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0236] In certain embodiments, the compound of Formula (III) is: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0237] For example, the compound of Formula III may be or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0238] In certain preferred embodiments, the compound of Formula III is  or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0239] In certain aspects, the invention relates to compounds of Formula IV:

[0240] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0241] E’is heteroalkylene;

[0242] Q’is arylene, heteroarylene, alkylene, heteroalkylene, cycloalkylene, or heterocyclylene;

[0243] R’is alkyl or heteroalkyl;

[0244] X is O or S;

[0245] Z is halogen, cyano, alkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxy, or aminosulfonyl, or is absent;

[0246] Ring A is 6-membered heteroaryl or aryl; and

[0247] Ring B is 6-membered heteroaryl or aryl.

[0248] In certain embodiments, Z is halogen or alkyl. In certain such embodiments, Z is alkyl, such as haloalkyl (e.g., trifluoromethyl) . In other such embodiments, Z is halogen, such as Cl.

[0249] In certain embodiments, Ring A is 6-membered aryl. In other embodiments, Ring A is 6-membered heteroaryl, such as pyridyl.

[0250] In certain embodiments, Ring B is 6-membered aryl.

[0251] In certain embodiments, E’is substituted heteroalkylene, such as heteroalkylene substituted with alkoxycarbonyl. In other embodiments, E’is unsubstituted heteroalkylene.

[0252] In certain embodiments, Q’is heterocyclylene, such as piperidinylene.

[0253] In certain embodiments, R’is alkyl, such as methyl.

[0254] In certain embodiments, X is S. In other embodiments, X is O.

[0255] In certain embodiments, the compound of Formula (IV) is:

[0256] , such as or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0257] In other aspects, the invention relates to a compound of Formula V:

[0258] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0259] Z is halogen, cyano, alkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxyl, or aminosulfonyl, or is absent;

[0260] X is S or O;

[0261] R5 is CH or N;

[0262] E”is alkylene, such as methylene;

[0263] Q”is alkylene (such as methylene) or cycloalkylene;

[0264] M”is alkylene, such as methylene;

[0265] R4 is alkyl;

[0266] Ring A is 6-membered heteroaryl or aryl; and

[0267] Ring B is 6-membered heteroaryl or aryl.

[0268] In certain embodiments, Z is halogen, such as C1 or Br. In other embodiments, Z is alkyl, such as haloalkyl (e.g., trifluoromethyl) or unsubstituted alkyl (e.g., methyl) . In other embodiments, Z is alkoxy, such as methoxy. In still other embodiments, Z is cyano. In still further embodiments, Z is aminosulfonyl, such as dialkylaminosulfonyl (e.g., dimethylaminosulfonyl) .

[0269] In certain embodiments, Q” is methylene, such as substituted methylene (e.g., dimethyl substituted methylene) . In other embodiments, Q” is cycloalkylene, such as cyclohexylene, cyclopentylene, or cycloheptylene. In some such embodiments, Q” is cyclohexylene.

[0270] In certain embodiments, E” is methylene. In some such embodiments, M” is methylene. In some embodiments where E” is methylene and M” is methylene, Q” is methylene. In other embodiments where E” is methylene and M” is methylene, Q” is cycloalkylene, such as cyclohexylene.

[0271] In certain embodiments, R5 is CH. In other embodiments, R5 is N.

[0272] In certain embodiments, X is S. In other embodiments, X is O.

[0273] In certain embodiments, the compound of Formula V is: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0274] In certain aspects, the invention relates to a compound, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is: ,or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In  certain preferred embodiments, the compound is ,or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0275] In certain aspects, the invention relates to a compound, or pharmaceu tically acceptable salt thereof, wherein the compound is: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. For example, the  compound may be or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0276] In certain aspects, the invention relates to a compound, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0277] In certain embodiments, the compound is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0278] In certain embodiments, the compound is or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In certain preferred embodiments, the compound is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0279] In other aspects, the invention relates to pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0280] In still other aspects, the invention relates to methods of treating a ribosomal disorder or ribosomopathy in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a compound disclosed herein.

[0281] In some embodiments, the ribosomal disorder is Diamond Blackfan Anemia (DBA) . In certain such embodiments, the DBA is DBA1, DBA2, DBA3, DBA4, DBA5, DBA6, DBA7, or DBA8. In other such embodiments, the subject has a mutation in ribosomal protein selected from RPS7, RPS10, RPS10, RPS19, RPS24, RPS26, RPS17, RPS27L, RPS29, RPL35A, RPL5, and RPL11. For example, the subject may have a mutation in ribosomal protein 19 (RPS19) .

[0282] Compositions and Modes of Administration

[0283] The compounds of this invention may be used in treating the conditions described herein, in the form of the free base, salts (preferably pharmaceutically acceptable salts) , solvates, hydrates, prodrugs, isomers, or mixtures thereof. All forms are within the scope of the disclosure. Acid addition salts may be formed and provide a more convenient form for use; in practice, use of the salt form inherently amounts to use of the base form. The acids which can be used to prepare the acid addition salts include preferably those which produce, when combined with the free base, pharmaceutically acceptable salts, that is, salts whose anions are non-toxic to the subject organism in pharmaceutical doses of the salts, so that the beneficial properties inherent in the free base are not vitiated by side effects ascribable to the anions. Although pharmaceutically acceptable salts of the basic compounds are preferred, all acid addition salts are useful as sources of the free base form even if the particular salt per se is desired only as an intermediate product as, for example, when the salt is formed only for the purposes of purification and identification, or when it is used as an intermediate in preparing a pharmaceutically acceptable salt by ion exchange procedures.

[0284] Pharmaceutically acceptable salts within the scope of the disclosure include those derived from the following acids; mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and sulfamic acid; and organic acids such as acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, quinic acid, and the like.

[0285] The compounds of the present invention can be formulated as pharmaceutical compositions and administered to a subject in need of treatment, for example a mammal, such as a human patient, in a variety of forms adapted to the chosen route of administration, for example,  orally, nasally, intraperitoneally, or parenterally (e.g., by intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular, transepithelial, nasal, intrapulmonary, intrathecal, rectal or topical routes) . Parenteral administration may be by continuous infusion over a selected period of time.

[0286] In accordance with the methods of the disclosure, the described compounds may be administered to a patient in a variety of forms depending on the selected route of administration, as will be understood by those skilled in the art. The compositions containing the compounds of the disclosure can be prepared by known methods for the preparation of pharmaceutically acceptable compositions which can be administered to subjects, such that an effective quantity of the active substance is combined in a mixture with a pharmaceutically acceptable vehicle. Suitable vehicles are described, for example, in Remington′s Pharmaceutical Sciences (Remington′s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA 1985) . On this basis, the compositions include, albeit not exclusively, solutions of the substances in association with one or more pharmaceutically acceptable vehicles or diluents, and contained in buffered solutions with a suitable pH and iso-osmotic with the physiological fluids.

[0287] A composition comprising a compound of the present disclosure may also contain adjuvants, such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms may be ensured by the inclusion of various antibacterial and antifungal agents, for example, paraben, chlorobutanol, phenol sorbic acid, and the like. It may also be desirable to include isotonic agents, such as sugars, sodium chloride, and the like into the compositions. In addition, prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form may be brought about by the inclusion of agents which delay absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.

[0288] A person skilled in the art would know how to prepare suitable formulations. Conventional procedures and ingredients for the selection and preparation of suitable formulations are described, for example, in Remington′s Pharmaceutical Sciences (1990 -18th edition) and in The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) published in 1999.

[0289] Thus, compounds of the invention may be systemically administered, e.g., orally, in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle such as an inert diluent or an assimilable edible carrier; or by inhalation or insufflation. They may be enclosed in hard or soft shell gelatin capsules, may be compressed into tablets, or may be incorporated directly with the food of the  patient′s diet. For oral therapeutic administration, the compounds may be combined with one or more excipients and used in the form of ingestible tablets, buccal tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, and the like. The compounds may be combined with a fine inert powdered carrier and inhaled by the subject or insufflated. Such compositions and preparations should contain at least 0.1%of compound of formula I. The percentage of the compositions and preparations may, of course, be varied and may conveniently be between about 2%to about 60%of the weight of a given unit dosage form. The amount of the compounds in such therapeutically useful compositions is such that an effective dosage level will be obtained.

[0290] In certain embodiments of the disclosure, compositions comprising a compound of the present disclosure for oral administration include capsules, cachets, pills, tablets, lozenges (using a flavored basis, usually sucrose and acacia or tragacanth) , powders, granules, or as a solution or a suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, or as an oil-in-water or water-in-oil liquid emulsion, or as an elixir or syrup, or as pastilles (using an inert base, such as gelatin and glycerin, or sucrose and acacia) and the like, each containing a predetermined amount of the compound of the present disclosure as an active ingredient.

[0291] In solid dosage forms for oral administration (capsules, tablets, troches, pills, dragees, powders, granules, and the like) , one or more compositions comprising the compound of the present disclosure may be mixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers, such as sodium citrate or dicalcium phosphate, and / or any of the following: (1) fillers or extenders, such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and / or silicic acid; (2) binders, such as, for example, carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, sucrose, gum tragacanth, corn starch, and / or acacia; (3) humectants, such as glycerol; (4) disintegrating agents, such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate; (5) solution retarding agents, such as paraffin; (6) absorption accelerators, such as quaternary ammonium compounds; (7) wetting agents, such as, for example, cetyl alcohol and glycerol monostearate; (8) absorbents, such as kaolin and bentonite clay; (9) lubricants, such a talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof; and (10) coloring agents. In the case of capsules, tablets and pills, the pharmaceutical compositions may also comprise buffering agents. Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugars, as well as high molecular weight polyethylene glycols  and the like. Various other materials may be present as coatings or to otherwise modify the physical form of the solid unit dosage form. For instance, tablets, pills, or capsules may be coated with gelatin, wax, shellac or sugar and the like. A syrup or elixir may contain the active compound, sucrose or fructose as a sweetening agent, methyl and propylparabens as preservatives, a dye and flavoring such as cherry or orange flavor. Any material used in preparing any unit dosage form should be pharmaceutically acceptable and substantially non-toxic in the amounts employed. In addition, the compounds may be incorporated into sustained-release preparations and devices. For example, the compounds may be incorporated into time release capsules, time release tablets, and time release pills.

[0292] Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs. In addition to the compound of the present disclosure, the liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizing agents and emulsifiers, such as ethyl alcohol (ethanol) , isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butylene glycol, oils (in particular, cottonseed, groundnut, corn, germ, olive, castor, and sesame oils) , glycerol, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan, and mixtures thereof. Besides inert diluents, the oral compositions can also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, coloring, perfuming, and preservative agents.

[0293] Suspensions, in addition to the active compounds, salts and / or prodrugs thereof, may contain suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol, and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures thereof.

[0294] In certain embodiments, pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration may comprise the compound of the present disclosure in combination with one or more pharmaceutically acceptable sterile isotonic aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, or sterile powders which may be reconstituted into sterile injectable solutions or dispersions just prior to use, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostats, solutes which render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient or suspending or thickening agents. Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers which may be employed in the pharmaceutical compositions of the disclosure include water, ethanol,  polyols (such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, and the like) , and suitable mixtures thereof, vegetable oils, such as olive oil, and injectable organic esters, such as ethyl oleate. Proper fluidity can be maintained, for example, by the use of coating materials, such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersions, and by the use of surfactants.

[0295] The compounds may be administered intravenously or intraperitoneally by infusion or injection. Solutions of the compounds or their salts can be prepared in water, optionally mixed with a nontoxic surfactant. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, triacetin, and mixtures thereof and in oils. Under ordinary conditions of storage and use, these preparations can contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.

[0296] The pharmaceutical dosage forms suitable for injection or infusion can include sterile aqueous solutions or dispersions or sterile powders comprising the compounds which are adapted for the extemporaneous preparation of sterile injectable or infusible solutions or dispersions, optionally encapsulated in liposomes. In all cases, the ultimate dosage form should be sterile, fluid and stable under the conditions of manufacture and storage. The liquid carrier or vehicle can be a solvent or liquid dispersion medium comprising, for example, water, ethanol, a polyol (for example, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycols, and the like) , vegetable oils, nontoxic glyceryl esters, and suitable mixtures thereof. The proper fluidity can be maintained, for example, by the formation of liposomes, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersions or by the use of surfactants. The prevention of the action of microorganisms can be brought about by various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal, and the like. In many cases, it will be preferable to include isotonic agents, for example, sugars, buffers or sodium chloride. Prolonged absorption of the injectable compositions can be brought about by the use in the compositions of agents delaying absorption, for example, aluminum monostearate and gelatin.

[0297] Sterile injectable solutions are prepared by incorporating the compounds in the required amount in the appropriate solvent with various of the other ingredients enumerated above, as required, followed by filter sterilization. In the case of sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions, the preferred methods of preparation are vacuum drying and freeze drying techniques, which yield a powder of the active ingredient plus any additional desired ingredient present in the previously sterile-filtered solutions.

[0298] For topical administration, the compounds may be applied in pure form. However, it will generally be desirable to administer them to the skin as compositions or formulations, in combination with a dermatologically acceptable carrier, which may be a solid or a liquid.

[0299] Useful solid carriers include finely divided solids such as talc, clay, microcrystalline cellulose, silica, alumina and the like. Other solid carriers include nontoxic polymeric nanoparticles or microparticles. Useful liquid carriers include water, alcohols or glycols or water / alcohol / glycol blends, in which the compounds can be dissolved or dispersed at effective levels, optionally with the aid of non-toxic surfactants. Adjuvants such as fragrances and additional antimicrobial agents can be added to optimize the properties for a given use. The resultant liquid compositions can be applied from absorbent pads, used to impregnate bandages and other dressings, or sprayed onto the affected area using pump-type or aerosol sprayers.

[0300] Thickeners such as synthetic polymers, fatty acids, fatty acid salts and esters, fatty alcohols, modified celluloses or modified mineral materials can also be employed with liquid carriers to form spreadable pastes, gels, ointments, soaps, and the like, for application directly to the skin of the user.

[0301] Examples of useful dermatological compositions which can be used to deliver the compounds to the skin are known to the art; for example, see Jacquet et al. (U.S. Pat. No. 4,608,392) , Geria (U.S. Pat. No. 4,992,478) , Smith et al. (U.S. Pat. No. 4,559,157) and Wortzman (U.S. Pat. No. 4,820,508) , all of which are hereby incorporated by reference.

[0302] Useful dosages of the compounds of formula I can be determined by comparing their in vitro activity, and in vivo activity in animal models. Methods for the extrapolation of effective dosages in mice, and other animals, to humans are known to the art; for example, see U.S. Pat. No. 4,938,949, which is hereby incorporated by reference.

[0303] For example, the concentration of the compounds in a liquid composition, such as a lotion, can be from about 0.1-25%by weight, or from about 0.5-10%by weight. The concentration in a semi-solid or solid composition such as a gel or a powder can be about 0.1-5 %by weight, or about 0.5-2.5%by weight.

[0304] The amount of the compounds required for use in treatment will vary not only with the particular salt selected but also with the route of administration, the nature of the condition being treated and the age and condition of the patient and will be ultimately at the discretion of the attendant physician or clinician.

[0305] Effective dosages and routes of administration of agents of the invention are conventional. The exact amount (effective dose) of the agent will vary from subject to subject, depending on, for example, the species, age, weight and general or clinical condition of the subject, the severity or mechanism of any disorder being treated, the particular agent or vehicle used, the method and scheduling of administration, and the like. A therapeutically effective dose can be determined empirically, by conventional procedures known to those of skill in the art. See, e.g., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman and Gilman, eds., Macmillan Publishing Co., New York. For example, an effective dose can be estimated initially either in cell culture assays or in suitable animal models. The animal model may also be used to determine the appropriate concentration ranges and routes of administration. Such information can then be used to determine useful doses and routes for administration in humans. A therapeutic dose can also be selected by analogy to dosages for comparable therapeutic agents.

[0306] The particular mode of administration and the dosage regimen will be selected by the attending clinician, taking into account the particulars of the case (e.g., the subject, the disease, the disease state involved, and whether the treatment is prophylactic) . Treatment may involve daily or multi-daily doses of compound (s) over a period of a few days to months, or even years.

[0307] In general, however, a suitable dose will be in the range of from about 0.001 to about 100 mg / kg, e.g., from about 0.01 to about 100 mg / kg of body weight per day, such as above about 0.1 mg per kilogram, or in a range of from about 1 to about 10 mg per kilogram body weight of the recipient per day. For example, a suitable dose may be about 1 mg / kg, 10 mg / kg, or 50 mg / kg of body weight per day.

[0308] The compounds of formula I are conveniently administered in unit dosage form; for example, containing 0.05 to 10000 mg, 0.5 to 10000 mg, 5 to 1000 mg, or about 100 mg of active ingredient per unit dosage form.

[0309] The compounds can be administered to achieve peak plasma concentrations of, for example, from about 0.5 to about 75 μM, about 1 to 50 μM, about 2 to about 30 μM, or about 5 to about 25 μM. Exemplary desirable plasma concentrations include at least or no more than 0.25, 0.5, 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100 or 200 μM. For example, plasma levels may be from about 1 to 100 micromolar or from about 10 to about 25 micromolar. This may be achieved, for example, by the intravenous injection of a 0.05 to 5%solution of the compounds, optionally in saline, or orally administered as a bolus containing about 1-100 mg of the compounds. Desirable blood  levels may be maintained by continuous infusion to provide about 0.00005-5 mg per kg body weight per hour, for example at least or no more than 0.00005, 0.0005, 0.005, 0.05, 0.5, or 5 mg / kg / hr. Alternatively, such levels can be obtained by intermittent infusions containing about 0.0002-20 mg per kg body weight, for example, at least or no more than 0.0002, 0.002, 0.02, 0.2, 2, 20, or 50 mg of the compounds per kg of body weight.

[0310] The compounds may conveniently be presented in a single dose or as divided doses administered at appropriate intervals, for example, as two, three, four or more sub-doses per day. The sub-dose itself may be further divided, e.g., into a number of discrete loosely spaced administrations; such as multiple inhalations from an insufflator.

[0311] The dosage of the compounds and / or compositions of the disclosure can vary depending on many factors such as the pharmacodynamic properties of the compound, the mode of administration, the age, health and weight of the recipient, the nature and extent of the symptoms, the frequency of the treatment and the type of concurrent treatment, if any, and the clearance rate of the compound in the subject to be treated. One of skill in the art can determine the appropriate dosage based on the above factors. The compounds of the disclosure may be administered initially in a suitable dosage that may be adjusted as required, depending on the clinical response. To calculate the human equivalent dose (HED) from a dosage used in the treatment of age-dependent cognitive impairment in rats, the formula HED (mg / kg) = rat dose (mg / kg) x 0.16 may be employed (see Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, December 2002, Center for Biologics Evaluation and Research) . For example, using that formula, a dosage of 10 mg / kg in rats is equivalent to 1.6 mg / kg in humans. This conversion is based on a more general formula HED = animal dose in mg / kg x (animal weight in kg / human weight in kg) 0.33. Similarly, to calculate the HED from a dosage used in the treatment in mouse, the formula HED (mg / kg) = mouse dose (mg / kg) x 0.08 may be employed (see Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, December 2002, Center for Biologics Evaluation and Research) .

[0312] The compounds and / or compositions of the disclosure can be used alone or conjointly with other therapeutic agents, or in combination with other types of treatment for treating ribosomal disorders such as DBA. For example, these other therapeutically useful agents may be administered in a single formulation, simultaneously or sequentially with the compound of the present disclosure according to the methods of the disclosure.

[0313] Kits

[0314] In some aspects, the present invention relates to kits comprising one or more calmodulin inhibitors as disclosed herein, and instructions for carrying out a method as disclosed herein.

[0315] In some embodiments, the kits additionally comprises reagents or agents for measuring the level of p21 expression in a biological sample from the subject, such as, for example, a blood sample, for example to identify the efficacy of treatment with the calmodulin inhibitor as disclosed herein. Such agents are well known in the art, and include without limitation, labeled antibodies that specifically bind to p21 protein and / or mRNA and the like. In some embodiments, the labeled antibodies are fluorescently labeled, or labeled with magnetic beads and the like. In some embodiments, the kit further comprises at least one or more reagents for profiling and annotating a biological sample from the subject in high throughput assay.

[0316] In some embodiments, the kit further comprises instructions for administering a composition comprising a calmodulin inhibitor to a subject in need thereof, e.g., with a ribosomal protein disease or disorder, e.g., DBA, and instructions for doses and the like.

[0317] In addition to the above-mentioned component (s) , the kit can also include informational material. The informational material can be descriptive, instructional, marketing or other material that relates to the methods described herein and / or the use of the components for the assays, methods and systems described herein.

[0318] In some non-limiting examples, the methods and kits comprising a calmodulin inhibitor as disclosed herein can be performed by a service provider, such as, where an investigator or physician can send the biological sample to a diagnostic laboratory service provider to measure the level of p21 expression in CD34+ cells, and / or the level of CD71+ cells in a erythroid cell population present in the biological subject from the subject. In some such embodiments, after performing the such measurements, the service provider provides the investigator or physician a report of the efficacy of the calmodulin inhibitor and / or report if the subject is a suitable or amenable to be treated with a calmodulin inhibitor according to the methods and composition as disclosed herein.

[0319] In alternative embodiments, a service provider provides the investigator with the raw data of the levels of p21 p53 expression in CD34+ cells, and / or the levels of CD71+ cells in a erythroid cell population present in the biological subject from the subject and leave the analysis to be performed by the investigator or physician. In some embodiments, the report is  communicated or sent to the investigator via electronic means, e.g., uploaded on a secure web-site, or sent via e-mail or other electronic communication means. In some embodiments, the investigator sends the samples to the service provider via any means, e.g., via mail, express mail, etc., or alternatively, the service provider provides a service to collect the samples from the investigator and transport them to the diagnostic laboratories of the service provider. Alternatively, the investigator can deposit the samples to be analyzed at the location of the service provider diagnostic laboratories. Alternatively, the service provider provides a stop-by service, where the service provider send personnel to the laboratories of the investigator and also provides the kits, apparatus, and reagents for performing the assays to measure the levels of p21 expression in CD34+ cells, and / or the level of CD71+ cells in a erythroid cell population present in the biological subject from the subject as disclosed herein in the investigators laboratories, and analyses the result and provides a report to the investigator for each subject, and leaves the physician to make appropriate recommendations of treatment, and dose to administer the subject with a composition comprising a calmodulin inhibitor according to the methods as disclosed herein.

[0320] Methods of the Disclosure

[0321] In still other aspects, the invention relates to methods of treating a ribosomal disorder or ribosomopathy in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0322] In certain embodiments, the ribosomal disorder is Diamond Blackfan anemia (DBA) . For example, the DBA may be DBA1, DBA2, DBA3, DBA4, DBA5, DBA6, DBA7, or DBA8.

[0323] In certain embodiments, the subject has a mutation in ribosomal protein selected from RPS7, RPS10, RPS10, RPS19, RPS24, RPS26, RPS17, RPS27L, RPS29, RPL35A, RPL5, and RPL11. For example, the subject may have a mutation in ribosomal protein 19 (RPS19) .

[0324] Methods to assay compounds for inhibition of calmodulin, and to identify calmodulin inhibitors, are described in WO 2013 / 138101, which is hereby incorporated by reference herein in its entirety, a standard assay assessing cAMP levels as described in Inagaki et al., 1986 ″Naphthalenesulfonamides as Calmodulin Antagonists and Protein Kinase Inhibitors″ , which is incorporated herein by reference in its entirety. Alternatively, commercially available kits to measure cAMP levels can be used, for example, available from Sigma, Cell Signaling,  eenzyme. com, biovision, and the like. An alternative method to assay a compound, e.g., an analogue or derivative of a calmodulin inhibitor as disclosed herein for inhibition of calmodulin is the method as modified from Kahn et al. Cell 1998, 92: 809-818: As a read-out the inhibition of Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) induced ERK Phosphorylation in aT3-1 cells as measured, aT3-1 cells are serum-starved for 2h, pretreated with control solvent or increasing concentrations of the compounds to be tested for 30 min. Then GnRH is administered for 60 min. Cell lysates are prepared and resolved by SDS-PAGE. Western blot analysis is used to determine the phosphorylation status of ERKs using a phospho-specific antibody (cell signaling technologies) . As a control, total ERK2 will also be determined using an ERK specific antibody (Santa Cruz Biotech) . Western-Blot fluorescence of phospho-ERK and total ERK2 will be quantified. The ratio of phospho-ERK / total ERK2 will be plotted against the concentration of the compound to be tested. The estimated concentration, at which a 50%reduction of ERK phosphorylation (relative to total ERK2) occurs, can be used as the IC50 value for this compound. Also described in WO 2013 / 138101, is a method comprising measuring the inhibition of calmodulin in a calmodulin inhibitor assay, such as a MLCK activation assay as disclosed therein, and / or the ability to rescue at least one of the morphological, hematopoietic or endothelial defects in the Rps29 - / -zebrafish embryo and / or prevent p53 function and nuclear accumulation in A549 lung cancer cell line that have had RPS19 knocked down by siRNA, or reduce p21 levels or increase erythroid markers in CD34+ cells that have had RPS19 knocked down by siRNA as described in the Examples therein.

[0325] In some embodiments, a calmodulin inhibitor as disclosed herein can inhibit or decrease the activity of calmodulin activity by at least about 10%, relative to the activity level in the absence of inhibitors of LSF, e.g., at least about 15%, at least about 20%, at least about 30%, at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, 95%, 99%or even 100%. In certain embodiments, calmodulin inhibitors as disclosed herein can decrease expression of calmodulin by about at least 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 30%, at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, 95%, 99%or even 100%, as compared to the expression in the absence of a calmodulin inhibitor.

[0326] The expression of calmodulin includes the amount of RNA transcribed from a gene, e.g. CALM1, that encodes calmodulin, and / or the amount of calmodulin proteins that is obtained by  translation of RNA transcribed from a gene, e.g. CALM1. For example, a calmodulin inhibitor as disclosed herein can inhibit expression of calmodulin by at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 30%, at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, 95%, 99%or even 100%, as compared to a reference level in the absence of a calmodulin inhibitor.

[0327] Additionally, ability of a compound to inhibit calmodulin can be also assessed by measuring a decrease in or an inhibition of biological activity of calmodulin as compared to a negative control, e.g. the experimental condition in the absence of calmodulin inhibitors. Accordingly, a calmodulin inhibitor as disclosed herein can inhibit biological activity of calmodulin, by at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 30%, at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, 95%, 99%or even 100%, as compared to a reference level in the absence of a calmodulin inhibitor. In some embodiments, the ability of a compound to inhibit calmodulin is assessed by rescuing least one of the morphological, hematopoietic or endothelial defects in the Rps29 - / -zebrafish embryo and / or prevent p53 function and nuclear accumulation in A549 lung cancer cell line that have had RPS19 knocked down by siRNA, or reduce p21 levels or increase erythroid markers in CD34+ cells that have had RPS19 knocked down by siRNA as demonstrated in WO 2013 / 138101, which is incorporated by reference herein in its entirety, as compared to a reference condition without treatment with such a calmodulin inhibitor.

[0328] EXEMPLIFICATION

[0329] The disclosure described generally herein will be more readily understood by reference to the following examples, which are included merely for purposes of illustration of certain aspects and embodiments of the present disclosure, and are not intended to limit the disclosure.

[0330] Example 1: Compounds of the Invention

[0331] General Methods: Compounds of the disclosure may be made according to a single method or a combination 0f the general methods described below. The abbreviation LG is a leaving group including but not limited t0, a halogen, anhydride, or sulfonate ester. The abbreviation PG is a protecting group including but not limited t0 Boc (tert-butoxycarbonyl) , Bn (benzyl) , Cbz (carbobenzyloxy) , or silyl ethers.

[0332] Variable definitions in the General Methods (e.g., X, Z, A, B, E, Q, M) should be understood t0 apply only t0 the individual scheme (s) in which they are used and not t0 General Formulas I-V as defined elsewhere in this disclosure (e.g., in the claims, the Summary, and the Compounds) .

[0333] General Method A:

[0334] General Method B:

[0335] General Method C:

[0336] General Method D:

[0337] General Method E:

[0338] General Method F:

[0339] General Method G:

[0340] General Method H:

[0341] General Method I:

[0342] General Method J:

[0343] General Method K:

[0344] General Method L:

[0345] General Method M:

[0346] General Method N:

[0347] General Method O:

[0348] General Method P:

[0349] General Method Q:

[0350] General Method R:

[0351] General Method S:

[0352] General Method T:

[0353] General Method U:

[0354] General Method V:

[0355] General Method W:

[0356] General Method X:

[0357] General Method Y:

[0358] General Method Z:

[0359] General Method AA:

[0360] General Method BB:

[0361] General Method CC:

[0362] General Method DD:

[0363] General Method EE:

[0364] General Method FF:

[0365] General Method GG:

[0366] General Method HH:

[0367] General Method II:

[0368] General Method JJ:

[0369] General Method KK:

[0370] General Method LL:

[0371] General Method MM:

[0372] General Method NN:

[0373] General Method OO:

[0374] General Method PP:

[0375] General Method QQ:

[0376] Example 2: References or syntheses of common building blocks.

[0377] Core 4: 2- (trifluoromethyl) -10H-benzo [b] pyrido [2, 3-e] [1, 4] thiazine

[0378] Step 1.

[0379] A solution of 2-aminothiophenol (2.76 g, 22.071 mmol, 1 eq. ) and Potassium tert-butoxide (2.48 g, 22.071 mmol, 1 eq. ) in CH3CN (50 mL) was stirred for 5 min at room temperature under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added 2-chloro-3-nitro-6- (trifluoromethyl) pyridine (5 g, 22.071 mmol, 1 eq. ) dropwise over 1 min at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (4: 1) to afford 2- { [3-nitro-6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] sulfanyl } aniline (6.55 g, 94.13 %) as an orange solid.

[0380] LCMS m / z 315.90 [M+H] +

[0381] Step 2.

[0382] To a stirred solution of 2- { [3-nitro-6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] sulfanyl } aniline (6.5 g, 20.617 mmol, 1 eq. ) in Pyridine (13 mL) was added Ac2O (10.52 g, 103.085 mmol, 5 eq. ) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting mixture was diluted with EA (50 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (2: 1 ) to afford N- (2- { [3-nitro-6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] sulfanyl } phenyl) acetamide (7 g, 95.02%) as a light yellow solid.

[0383] LCMS m / z 357.95 [M+H] +

[0384] Step 3.

[0385] A solution of N- (2- { [3-nitro-6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] sulfanyl } phenyl) acetamide (5 g, 13.993 mmol, 1 eq. ) and KOH (2.36 g, 41.979 mmol, 3 eq. ) in acetone (50 mL) was stirred for 2 h at 60 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (9: 1) to afford 5- (trifluoromethyl) -9-thia-2, 4-diazatricyclo [8.4.0.0^ {3, 8 } ] tetradeca-1 (10) , 3, 5, 7, 11, 13-hexaene (3.6 g, 95.90%) as an off-white solid.

[0386] LCMS m / z 269.00 [M+H] +

[0387] Core 6: 2-methanesulfonyl-8- (trifluoromethyl) -10H-phenothiazine

[0388] Step 1. Synthesis of 2-bromo-l- [ (4-methanesulfonyl-2-nitrophenyl) sulfanyl] -4- (trifluoromethyl) benzene

[0389] To a stirred solution of 1-fluoro-4-methanesulfonyl-2-nitrobenzene (1.0 g, 4.6 mmol, 0.8 equiv) in ACN (20 mL) were added K2CO3 (2.4 g, 17.5 mmol, 3.0 equiv) and 2-bromo-4- (trifluoromethyl) benzenethiol (1.5 g, 5.8 mmol, 1.0 equiv) in portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for overnight at 50℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (2x30 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN (56%) in Water, 5%to 80%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 2-bromo-1- [ (4-methanesulfonyl-2-nitrophenyl) sulfanyl] -4- (trifluoromethyl) benzene (1.2 g, 45.1%) as a brown solid.

[0390] Step 2. 2- ( [2-bromo-4- (trifluoromethyl) phenyl] sulfanyl-5-methanesulfonylaniline

[0391] To a stirred mixture of 2-bromo-1- [ (4-methanesulfonyl-2-nitrophenyl) sulfanyl] -4- (trifluoromethyl) benzene (1.2 g, 2.6 mmol, 1.0 equiv) and NH4Cl (1.4 g, 26.3 mmol, 10.0 equiv) in EtOH were added Fe (1.5 g, 26.3 mmol, 10.0 equiv) and H2O (5 mL) at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 80℃ for lh under argon atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (3x10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the  filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford 2- ( [2-bromo-4- (trifluoromethyl) phenyl] sulfanyl-5-methanesulfonylaniline (850.0 mg, 75.8%) as a brown solid.

[0392] 3. Synthesis of 2-methanesulfonyl-8- (trifluoromethyl) -10H-phenothiazine

[0393] To a stirred mixture of 2- ( [2-bromo-4- (trifluoromethyl) phenyl] sulfanyl-5-methanesulfonylaniline (1.0 g, 2.3 mmol, 1.0 equiv) and Cs2CO3 (3821.7 mg, 11.7 mmol, 5.0 equiv) in DMSO (20 mL) were added CuI (89.4 mg, 0.5 mmol, 0.2 equiv) and L-proline (108.0 mg, 0.9 mmol, 0.4 equiv) at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 90℃ for 1h under argon atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with Water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford 2-methanesulfonyl-8- (trifluoromethyl) -10H-phenothiazine (250.0 mg, 30.8%) as a yellow solid.

[0394] Synthesis of Core 10: 2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-one

[0395] Step 1. Synthesis of 3-fluoro-6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carbonitrile

[0396] A solution of 2-bromo-3-fluoro-6- (trifluoromethyl) pyridine (5 g, 20.493 mmol, 1 eq. ) and CuCN (1.84 g, 20.493 mmol, 1 eq. ) in DMF (50 mL) was stirred at 165 ℃ overnight under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with EA (5 x 50 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The combined organic layer was washed with H2O (3 x 25 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (7: 1) to afford 3-fluoro-6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carbonitrile (3.4 g, 87.28%yield, 99%purity) as a yellow liquid.

[0397] Synthesis of Core 11

[0398] Step 1. Synthesis of 2- ( [2-bromo-4- (trifluoromethyl) -phenyl] -sulfanyl-3-nitropyridine

[0399] A solution of 2-bromo-4- (trifluoromethyl) benzenethiol (2.0 g, 7.8mmol, 1.0equiv) in ACN (40.0 mL) was treated with 2-chloro-3-nitropyridine (1.4 g, 8.6mmol, 1.1equiv) at 0℃ for 5 min under nitrogen atmosphere followed by the addition of K2CO3 (3.2g, 23.3mmol, 3.0equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred at r.t. for 2 h under argon atmosphere. The reaction was quenched by the addition of brine (200.0mL) at room temperature. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3x300.0 mL) . The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA  (5.0: 1.0) to afford 2- ( [2-bromo-4- (trifluoromethyl) -phenyl] -sulfanyl-3-nitropyridine (1.9 g, 64.4%) as a white solid.

[0400] Step 2. . Synthesis of 2- ( [2-bromo-4- (trifluoromethyl) -phenyl] -sulfanylpyridin-3-amine

[0401] A solution of 2- ( [2-bromo-4- (tri-fluoromethyl) -phenyl] sulfanyl-3-nitropyridine (1.9 g, 5.0mmol, 1.0equiv) in H2O (30.0 mL)  / EtOH (30.0 mL) was treated with Fe (5.6 g, 100.2mmol, 20.0 equiv) at 0℃ for 5 min under nitrogen atmosphere followed by the addition of NH4Cl (5.4 g, 100.2mmol, 20.0equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred at 80℃ for 2 h under argon atmosphere. The resulting mixture was filtered the filter cake was washed with MeOH (3.0x200.0 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2  / MeOH (90.0: 10.0) to afford 2- ( [2-bromo-4- (trifluoromethyl) -phenyl] -sulfanylpyridin-3-amine (1.0 g, 57.2%) as a yellow oil.

[0402] Step 3. Synthesis of afford 12- (trifluoromethyl) -2-thia-4, 9-diazatricyclo [8.4.0.0^ (3, 8] -tetradeca-1 (14) , 3 (8) , 4, 6, 10, 12-hexaene

[0403] A solution of 2- ( [2-bromo-4- (trifluoromethyl) phenyl] sulfanylpyridin-3-amine (800.0 mg, 2.3 mmol, 1.0 equiv) in DMF (30.0 mL) was treated with K2CO3 (949.9 mg, 6.9 mmol, 3.0 equiv) at 0℃ for 5min under nitrogen atmosphere followed by the addition of CuI (43.6mg, 0.2mmol, 0.1 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred at 150℃ for 2 h under argon atmosphere. The reaction was quenched by the addition of brine (100.0mL) at room temperature. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3x300.0 mL) . The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5.0: 1.0) to afford 12- (trifluoromethyl) -2-thia-4, 9-diazatricyclo [8.4.0.0^ (3, 8] -tetradeca-1 (14) , 3 (8) , 4, 6, 10, 12-hexaene (450.0 mg, 73.2%) as a yellow solid.

[0404] Synthesis of Core 12 (12- (trifluoromethyl) -2-thia-5, 9-diazatricyclo [8.4.0.0^ (3, 8] -tetradeca-1 (14) , 3 (8) , 4, 6, 10, 12-hexaene)

[0405] Step 1. Synthesis of afford 3- ( [2-bromo-4- (trifluoromethyl) -phenyl] -sulfanyl-4-nitropyridine

[0406] A solution of 2-bromo-4- (tri-fluoro-methyl) -ben zenethiol (1.0 g, 4 mmol, 1.0 equiv) in ACN (20.0 mL) was treated with 3-chloro-4-nitropyridine (0.8 g, 4.0 mmol, 1.1 equiv) at room temperature for 5.0 min under nitrogen atmosphere followed by the addition of K2CO3 (161.3 mg, 1.2 mmol, 3.0 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred at rt for 2 h under argon atmosphere. The reaction was quenched by the addition of brine (50.0mL) at room temperature. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3x 130.0 mL) . The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford 3- ( [2-bromo-4- (trifluoromethyl) -phenyl] -sulfanyl-4-nitropyridine (800 mg, 67.8%) as a yellow solid.

[0407] Step 2. Synthesis of 3- ( [2-bromo-4- (tri-fluoro-methyl) -phenyl] -sulfanylpyridin-4-amine

[0408] A solution of 3- ( [2-bromo-4- (tri-fiuoro-methyl) -phenyl] -sulfanyl-4-nitropyridine (800.0 mg, 1.8 mmol, 1.0 equiv) in H2O (15.0 mL) , EtOH (15.0 mL) was treated with Fe (2.0 mg, 35.8 mmol, 20.0 equiv) at 0℃ for 5 min under nitrogen atmosphere followed by the addition of NH4Cl (2.0g, 35.9mmol, 20.0equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred at 80℃ for 2 h under argon atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (2x80.0 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2  / MeOH (91.0: 9.0) to afford 3- ( [2-bromo-4- (tri-fluoro-methyl) -phenyl] -sulfanylpyridin-4-amine (445 mg, 23.15%) as a yellow oil.

[0409] Step 3. Synthesis of 12- (trifluoromethyl) -2-thia-5, 9-diazatricyclo [8.4.0.0^ (3, 8] -tetradeca-1 (14) , 3 (8) , 4, 6, 10, 12-hexaene

[0410] A solution of 3- ( [2-bromo-4- (tri-fluoro-methyl) phenyl] sulfanylpyridin-4-amine (420.0mg, 0.3m mol, 1.0equiv) in DMF (20.0 mL) was treated with K2CO3 (642.5mg, 1.0mmol, 3.0equiv) at 0.0 ℃ for 5min under nitrogen atmosphere followed by the addition of DMF (10.0 mL) in portions at 0.0℃. The resulting mixture was stirred at 150℃ for 2 h under argon atmosphere. The react ion was quenched with brine (60ml) at room temperature. The aqueous layer was extracted with E tOAc (3x130.0 mL) . The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was pur ified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (23.0: 77.0) to afford 12- (trifluoro methyl) -2-thia-5, 9-diazatricyclo [8.4.0.0^ (3, 8] -tetradeca-1 (14) , 3 (8) , 4, 6, 10, 12-hexaene (120.0 mg, 35.79%) as a yellow solid.

[0411] Synthesis of Core 13 (13- (trifluoromethyl) -9-thia-2, 5-diazatricyclo [8.4.0.0^ (3, 8] -tetradeca-1 (14) , 3 (8) , 4, 6, 10, 12-hexaene)

[0412] Step 1. Synthesis of 2-bromo-4- (trifluoromethyl) -benzenethiol

[0413] A solution of 2-bromo-4- (trifl-uoro-methyl) aniline (5.0 g, 20.8mmol, 1.0equiv) in 8 M HCl (2.0ml) was treated with NaNO2 (2.2 g, 31.3mmol, 1.5equiv) and H2O (50.0ml) for 30.0 min at 0℃ under nitrogen atmosphere followed by the addition of ethoxy- (potassiosulfanyl) methanethione (4.36 g, 88.3mmol, 2.0 equiv) in H2O (40 mL) in portions at 0 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 55℃ for 2 h under argon atmosphere. The reaction was quenched by the addition of NaHCO3. sodium (1.0 M. ) (300.0mL) at room temperature. The aqueous layer was extracted with EtOAc (300.0x3.0mL) . The resulting mixture was concentrated under vacuum and used in next step without further purification. A solution of ethyl ( [2-bromo-4- (trifluoromethyl) -phenyl] -sul-fanyl-methanethioate (2.9 g, 8.4mmol, 1.0equiv) in EtOH (60.0mL) was treated with KOH (1.4 g, 25.2mmol, 3.0 equiv) for overnight at 0℃ under nitrogen atmosphere followed by the addition of EtOH (60.0 mL) in portions at 80℃. The residue was acidified to pH 3.0 with 8 M HCl (2.0ml) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (3.0x300.0 mL) . The resulting mixture was concentrated under vacuum. This resulted in 2-bromo-4- (trifluoromethyl) -benzenethiol (2.1 g, 97.2%) as a yellow oil.

[0414] Step 2. Synthesis of 4- ( [2-bromo-4- (trifluoromethyl) -phenyl] -sulfanyl-3-nitropyridine

[0415] A solution of 2-bromo-4- (trifluoromethyl) -benzenethiol (1.8 g, 7.0mmol, 1.0 equiv) in ACN (30.0 mL) was treated with 4-chloro-3-nitropyridine (0.9g, 5.6mmol, 0.8 equiv) for 5 min at 0℃  under nitrogen atmosphere followed by the addition of K2CO3 (3.9 g, 28.1 mmol, 4.0equiv) in portions for 10min at room temperature. The resulting mixture was stirred at rt for 2 h under argon atmosphere. The reaction was quenched by the addition of brine (200.0mL) at room temperature. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3.0x100.0 mL) . The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1.0: 1.0) to afford 4- ( [2-bromo-4- (trifiuoromethyl) -phenyl] -sulfanyl-3-nitropyridine (1.9 g, 71.6%) as a yellow oil.

[0416] Step 3. Synthesis of 4- ( [2-bromo-4- (trifiuoromethyl) -phenyl] -sulfanylpyridin-3-amine

[0417] A solution of 4- ( [2-bromo-4- (trifiuoromethyl) phenyl] sulfanyl-3-nitropyridine (1.8 g, 4.8mmol, 1.0 equiv) in H2O (20.0 mL)  / EtOH (20.0 mL) was treated with Fe (5.3 g, 94.9mmol, 20.0equiv) for 5min at 0℃ under nitrogen atmosphere followed by the addition of NH4Cl (5.1g, 94.9mmol, 20.0 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred at 80℃ for 2 h under argon atmosphere. The reaction was quenched by the addition of brine (100.0mL) at room temperature. The aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (3.0x300.0 mL) . The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2  / MeOH (95.0: 5.0) to afford 4- ( [2-bromo-4- (trifiuoromethyl) -phenyl] -sulfanylpyridin-3-amine (1.3 g, 78.4%) as a yellow oil.

[0418] Step 4. Synthesis of 13- (trifiuoromethyl) -9-thia-2, 5-diazatricyclo [8.4.0.0^ (3, 8] -tetradeca-1 (14) , 3 (8) , 4, 6, 10, 12-hexaene

[0419] A solution of 4- ( [2-bromo-4- (trifiuoromethyl) phenyl] sulfanylpyridin-3-amine (1.2 g, 3.4mmol, 1.0 equiv) in DMF (80.0 mL) was treated with CuI (0.7g, 3.4mmol, 1.0equiv) for 2.0 min at 0℃ under nitrogen atmosphere followed by the addition of K2CO3 (1.4 g, 10.3 mmol, 3.0 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred at 150℃ for 2 h under argon atmosphere. The reaction was quenched by the addition of brine (100.0mL) at room temperature. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3.0x 160.0 mL) . The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5.0: 1.0) to afford 13- (trifluoromethyl) -9-thia-2, 5- diazatricyclo [8.4.0.0^ (3, 8] -tetradeca-1 (14) , 3 (8) , 4, 6, 10, 12-hexaene (890 mg, 96.54%) as a yellow solid.

[0420] Example 3: Synthesis and Analytical Data

[0421] Example 4: Specific Example of General Method A: Synthesis of (Z) -N′-hydroxy-4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butanimidamide (2)

[0422] Step 1. Synthesis of 4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butanenitrile

[0423] A solution of trifluoromethylphenothiazine (200 mg, 0.748 mmol, 1 eq. ) in DMF (2 mL) was treated with 4-bromobutanenitrile (132.90 mg, 0.898 mmol, 1.2 eq. ) under nitrogen atmosphere followed by the addition of KI (124.22 mg, 0.748 mmol, 1 eq. ) and K2CO3 (310.26 mg, 2.244 mmol, 3 eq. ) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at 70 ℃. The resulting mixture was quenched with H2O (10 mL) , and extracted with EA (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with Saturated salt water (3x5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford 4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butanenitrile (60 mg, 23.98%) as a yellow oil.

[0424] LCMS-m / z 335.05 [M+H] +

[0425] Step 2. Synthesis of (Z) -N′-hydroxy-4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butanimidamide

[0426] A solution of 4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butanenitrile (300 mg, 0.897 mmol, 1 eq. ) in EtOH (3 mL) was treated with NH2OH·HCl (124.70 mg, 1.794 mmol, 2 eq. ) under nitrogen atmosphere followed by the addition of Et3N (136.19 mg, 1.345 mmol, 1.5 eq. ) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at 80 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (CH2Cl2  /  MeOH 16: 1) to afford (Z) -N′-hydroxy-4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butanimidamide (14.4 mg, 4.33%) as a white solid.

[0427] LCMS-m / z 335.05 [M+H] + 368.15

[0428] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.30 -7.19 (m, 3H) , 7.18 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 5.36 (s, 2H) , 3.93 (m, 2H) , 2.11 (m, 2H) , 1.89 (m, 2H) .

[0429] Example 5: Specific Example of General Synthesis Method B: Synthesis of 4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butanimidamide (3)

[0430] Step1, Synthesis of 4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butanimidamide.

[0431] Into a 20 mL vial were added (Z) -N′-hydroxy-4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butanimidamide (90 mg, 0.245 mmol, 1 eq. ) and H2O (0.7 mL) , EtOH (3.5 mL) at room temperature. To the above mixture was added NH4Cl (131.04 mg, 2.450 mmol, 10 eq. ) , Fe (68.40 mg, 1.225 mmol, 5 eq. ) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at 60 ℃. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with EtOH (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2 / MeOH (5: 1) . The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water 5%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butanimidamide (32.1 mg, 37.2%) as a red solid.

[0432] LC-MS (ES+) m / z = 352.10 [M+H] +

[0433] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 2H) , 8.58 (s, 2H) , 7.40 (m, 1H) , 7.33 -7.18 (m, 4H) , 7.10 (m, 1H) , 7.03 (m, 1H) , 4.00 (m, 2H) , 2.52 (s, 1H) , 2.48 (s, 1H) , 2.02 (m, 2H) .

[0434] Example 6: Specific Example of General Method C, Synthesis of (Z) - {1-amino-4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butylidene} amino acetate (4)

[0435] Step 1: Synthesis of (Z) - {1-amino-4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butylidene} amino acetate

[0436] Into a 20 mL vial were added (Z) -N′-hydroxy-4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butanimidamide (90 mg, 0.245 mmol, 1 eq. ) and DCM (2 mL) at room temperature. To the above mixture was added Et3N (29.75 mg, 0.294 mmol, 1.2 eq. ) , Ac2O (30.01 mg, 0.294 mmol, 1.2 eq. ) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 1.5 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (0.1%FA) , 5%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (Z) - {1-amino-4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butylidene } amino acetate (70.4 mg, 70.1%) as a white solid.

[0437] LC-MS (ES+) m / z = 410.20 [M+H] +

[0438] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (m, 1H) , 7.29 -7.11 (m, 5H) , 7.00 (m, 1H) , 6.35 (s, 2H) , 3.98 (m, 2H) , 2.21 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.92 (m, 2H) .

[0439] Example 7: Specific Example of General Method D, Synthesis of 10- [3- (piperazin-1-yl) propyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine.

[0440] Step 1. Synthesis of 10- (3-chloropropyl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine

[0441] Into a 20mL round-bottom flask were added trifluoromethyl phenothiazine (500 mg, 1.871 mmol, 1 eq. ) and 1-chloro-3-bromopropane (589.07 mg, 3.742 mmol, 2 eq. ) , Cs2CO3 (1828.59 mg, 5.613 mmol, 3 eq. ) , DMF (8 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 4 h at 120 ℃. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with EA (2x50 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford 10- (3-chloropropyl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (510 mg, 79.30%) as a brown oil.

[0442] Step 2. Synthesis of tert-butyl 4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} piperazine-1-carboxylate

[0443] Into a 20mL round-bottom flask were added 10- (3-chloropropyl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (500 mg, 1.454 mmol, 1 eq. ) and tert-butyl piperazine-1-carboxylate (406.33 mg, 2.181 mmol, 1.5 eq. ) , NaI (218.00 mg, 1.454 mmol, 1 eq. ) , K2CO3 (402.00 mg, 2.908 mmol, 2 eq. ) , acetone (8 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 5 h at  80 ℃. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with EtOAc (3x50 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (6: 1) to afford (470 mg, 65.47%) as a brown oil.

[0444] Step 3. Synthesis of 10- [3- (piperazin-l-yl) propyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine

[0445] Into a 50mL round-bottom flask were added tert-butyl 4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} piperazine-l-carboxylate (500 mg, 1.013 mmol, 1 eq. ) and 4NHCl in MeOH (10 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 4 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. This resulted in 10- [3- (piperazin-1-yl) propyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (380 mg, 95.34%) as a brown solid.

[0446] Example 8: Specific Example of General Method E, Synthesis of 4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} piperazine-1-carboximidamide. (9)

[0447] Into a 50 mL round-bottom flask were added 10- [3- (piperazin-1-yl) propyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine trihydrochloride (200 mg, 0.398 mmol, 1 eq. ) and pyrazole-1-carboximidamide (65.70 mg, 0.597 mmol, 1.5 eq. ) , and MeCN (4 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 6 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (0.1%FA) , 5%to 100%gradient in 15 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} piperazine-1-carboximidamide (30 mg, 17.32%) as a white solid.

[0448] LCMS m / z 436.20 [M+H] +

[0449] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H) , 8.13 (s, 2H) , 7.36 (m, 1H) , 7.30 -7.19 (m, 3H) , 7.18 (m, 1H) , 7.13 -7.07 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 4.02 (m, 2H) , 3.28 (m, 4H) , 2.43 (m, 2H) , 2.34 (m, 4H) , 1.81 (m, 2H) .

[0450] Example 9: Specific Example of General Method F. Synthesis of (E) -N′-hydroxy-4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} piperazine-1-carboximidamide (10)

[0451] Into a 25mL round-bottom flask were added 10- [3- (piperazin-1-yl) propyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (300 mg, 0.762 mmol, 1 eq. ) and DCM (5 mL) , TEA (308.62 mg, 3.048 mmol, 4 eq. ) , BrCN (807.60 mg, 7.620 mmol, 10 eq. ) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at 0 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. Then added EtOH (5 mL) , TEA (308.62 mg, 3.048mmol, 4 eq. ) , hydroxylamine hydrochloride (158.95 mg, 2.286mmol, 3 eq. ) at 25 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at 80 ℃. The resulting mixture was quenched with water (50 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (3 x 40 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried with Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, ACN in FA / water, 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (E) -N′-hydroxy-4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} piperazine-1-carboximidamide; formic acid (29 mg, 7.64%) as a light yellow solid.

[0452] LCMS m / z 452.15 [M+H] +

[0453] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.30 -7.21 (m, 3H) , 7.17 (m, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 5.92 (s, 2H) , 4.00 (m, 2H) , 2.98 (m, 4H) , 2.40 (m, 2H) , 2.32 (m, 4H) , 1.83 -1.75 (m, 2H) .

[0454] Example 10: Specific Example of General Method G, synthesis of pentyl N- [ (1Z) -1-amino-4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butylidene] carbamate

[0455] Into a 20 mL vial were added 4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butanimidamide (100 mg, 0.285 mmol, 1 eq. ) and pentyl carbonochloridate (51.43 mg, 0.342 mmol, 1.2 eq. ) , DCM (3 mL) at room temperature. To the above mixture was added DIEA (73.56 mg, 0.570 mmol, 2 eq. ) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 20 min at room temperature. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford pentyl N- [ (1Z) -1-amino-4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butylidene] carbamate (40.8 mg, 30.8%) as a yellow oil.

[0456] LC MS (ES+) m / z = 466.15 [M+H] +

[0457] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 -8.37 (m, 2H) , 7.37 (m, 1H) , 7.24 (m, 5H) , 7.02 (m, 1H) , 3.97 (m, 4H) , 2.39 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H) , 1.36 -1.25 (m, 4H) , 0.96 -0.76 (m, 3H) .

[0458] Example 11: Specific Example of General Method H

[0459] Step 1. Synthesis of 10- [ (4-bromophenyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine.

[0460] To a stirred solution of trifluoromethylphenothiazine (10 mg, 0.037 mmol, 1 eq. ) and 1-bromo-4- (bromomethyl) benzene (9.35 mg, 0.037 mmol, 1 eq. ) in DMF (0.5 mL) was added Cs2CO3 (18.29 mg, 0.055 mmol, 1.5 eq. ) in portions at room temperature under air atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE to afford 10- [ (4-bromophenyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (1.42 g, 86.99%) as a yellow oil.

[0461] Step 2. Synthesis of tert-butyl 4- [ (4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} phenyl) methyl] piperidine-1-carboxylate

[0462] A solution A of 9-borabicyclo (3.3.1) nonane (674.58 mg, 5.528 mmol, 1.8 eq. ) and tert-butyl 4-methylidenepiperidine-1-carboxylate (727.09 mg, 3.685 mmol, 1.2 eq. ) in THF (5 mL) was stirred for 2 h at 70 ℃ under argon atmosphere.

[0463] To a stirred solution of 10- [ (4-bromophenyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (1.34 g, 3.071 mmol, 1 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (674.20 mg, 0.921 mmol, 0.3 eq. ) in DMF (8 mL) were added H2O (2 mL) and K2CO3 (848.95 mg, 6.142 mmol, 2 eq. ) dropwise at room temperature under argon atmosphere.

[0464] To the above mixture was added solution A dropwise over 2 min at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was  concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (6: 1) to afford tert-butyl 4- [ (4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} phenyl) methyl] piperidine-1-carboxylate (1.43 g, 83.94%) as a yellow oil.

[0465] Step 3: Synthesis of 10- { [4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] methyl} -2- (trifluoromethyl) phenothiazine

[0466] A solution of tert-butyl 4- [ (4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} phenyl) methyl] piperidine-1-carboxylate (1.5 g, 2.704 mmol, 1.00 eq. ) in 4NHCl in 1, 4-dioxane (15 mL) was stirred for 1 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH (10 mL) . The mixture was neutralized to pH 7 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was used in the next step directly without further purification.

[0467] LCMS m / z 454.85 [M+H] +

[0468] Example 12: Specific Example of General Method I, Synthesis of 10- ( {4- [ (1-methylpiperidin-4-yl) methyl] phenyl} methyl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (33)

[0469] A solution of 10- { [4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] methyl} -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (200 mg, 0.440 mmol, 1 eq. ) and formaldehyde (92.48 mg, 3.080 mmol, 7 eq. ) in DCE (2 mL)  was stirred for 30 min at room temperature under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added STAB (139.88 mg, 0.660 mmol, 1.5 eq. ) dropwise over 1 min at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 1 h at room temperature. The resulting mixture was quenched with H2O (10 mL) , and extracted with CH2Cl2 (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: Column: Xselect CSH C18 OBD Column 30*150 mm 5μm; Mobile Phase A: Water (0.1%FA) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 30 mL / min; Gradient: 24%B to 44%B in 10 min; Wave Length: 254 / 220 nm; RT1 (min) : 11.37; Injection Volume: 60 mL / min. This resulted in 10- ( {4- [ (1-methylpiperidin-4-yl) methyl] phenyl} methyl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (90.4 mg, 43.85%) as an off-white semi-solid.

[0470] LC-MS: (ES, m / z) : [M+H] + 469.20

[0471] (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (m, 1H) , 7.27 -7.15 (m, 4H) , 7.18 -7.08 (m, 3H) , 7.01 -6.92 (m, 2H) , 6.89 (m, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 2.74 (m, 2H) , 2.44 (m, 2H) , 2.15 (m, 3H) , 1.89 -1.79 (m, 2H) , 1.48 (m, 1H) , 1.46 -1.34 (m, 2H) , 1.25 -1.15 (m, 1H) , 1.13 (m, 1H) .

[0472] Example 13: Specific Example of General Method J, Synthesis of 10- ( (6- [ (1-methylpiperidin-4-yl) methyl] pyridin-3-ylmethyl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine

[0473] A solution of (6- [ (1-methylpiperidin-4-yl) methyl] pyridin-3-ylmethanol (200 mg, 0.9 mmol, 1.0 equiv) in toluene (10 mL) was treated with trifluoromethylphenothiazine (121 mg, 0.5 mmol, 0.5 equiv) under nitrogen atmosphere followed by the addition of  cyanomethylenetributylphosphorane (438 mg, 1.8 mmol, 2.0 equiv) for 2h at 110 ℃. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched by the addition of Water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water, 0%to 90%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 10- ( (6- [ (1-methylpiperidin-4-yl) methyl] pyridin-3-ylmethyl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (36.9 mg, 8.7%) as a brown semi-solid.

[0474] LCMS : (ES, m / z) : [M+H] +=470.25

[0475] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.27 -7.12 (m, 4H) , 7.05 -6.92 (m, 3H) , 5.23 (s, 2H) , 2.71 (dt, J = 11.9, 3.4 Hz, 2H) , 2.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 1.80 (rd, J = 11.7, 2.5 Hz, 2H) , 1.62 (dqd, J = 11.1, 7.2, 3.3 Hz, 1H) , 1.46 -1.37 (m, 2H) , 1.29 -1.11 (m, 2H) .

[0476] Example 14: Specific Example of General Method K, Synthesis of: 10- [2- (3-bromophenyl) ethyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine

[0477] To a stirred solution of trifluoromethylphenothiazine (1 g, 3.742 mmol, 1 eq. ) and 2- (3-bromophenyl) acetaldehyde (0.89 g, 4.490 mmol, 1.2 eq. ) in DCM (10 mL) were added TFA (5.55 g, 48.646 mmol, 13 eq. ) and Et3SiH (1.09 g, 9.355 mmol, 2.5 eq. ) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water (20 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 70 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 70 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column  chromatography, eluted with PE  / EA (13: 1 ) to afford 10- [2- (3-bromophenyl) ethyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (1.6 g, 94.96%) as a yellow oil.

[0478] LCMS m / z 450.10 [M+H] +

[0479] Example 15: Specific Example of General Method L, Synthesis 2- (3- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} phenyl) acetonitrile

[0480] Into a 40 mL vial were added S-phos (91.17 mg, 0.222 mmol, 0.1 eq. ) , bis (chloro (prop-2-en-1-yl) palladium) (40.63 mg, 0.111 mmol, 0.05 eq. ) and sodium 2-cyanoacetate (261.48 mg, 2.443 mmol, 1.1 eq. ) at room temperature. After three times of argon ventilation. To the above mixture was added 10- [2- (3-bromophenyl) ethyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (1 g, 2.221 mmol, 1 eq. ) in mesitylene (10 mL) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 1 h at 140 ℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (10: 1) to afford 2- (3- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} phenyl) acetonitrile (410 mg, 44.98%) as a yellow oil. LCMS m / z 411.15 [M+H] +

[0481] Example 16: Specific Example of General Method M, Synthesis of (Z) -N′-hydroxy-2- (3- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} phenyl) ethanimidamide

[0482] A solution of 2- (3- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} phenyl) acetonitrile (390 mg, 0.950 mmol, 1 eq. ) and NH2OH·HCl (99.04 mg, 1.425 mmol, 1.5 eq. ) , NaHCO3 (199.55 mg, 2.375 mmol, 2.5 eq. ) in EtOH (3.9 mL) was stirred for 2 h at 80 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 9) to afford (Z) -N′-hydroxy-2- (3- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} phenyl) ethanimidamide (180 mg, 42.72%) as a light yellow oil. LCMS m / z 444.10 [M+H] +

[0483] Example 17: Specific Example of General Method N, Synthesis of 4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butan-1-ol

[0484] Step 1. Synthesis of ethyl 4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butanoate

[0485] Into a 100 mL round-bottom flask were added trifluoromethylphenothiazine (3 g, 11.225 mmol, 1 eq. ) and DMF (40 mL) at room temperature. To the above mixture was added ethyl 4-iodobutanoate (8.15 g, 33.675 mmol, 3 eq. ) and Cs2CO3 (18.29 g, 56.125 mmol, 5 eq. ) in portions over 5 min at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at 80 ℃. The precipitated solids were collected by filtration and washed with DCM (3x50 mL) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by  silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (12: 1) to afford ethyl 4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butanoate (2.2 g, 46.25%) as a light yellow oil.

[0486] LCMS m / z 382.10 [M+H] +

[0487] Step 2 . Synthesis of 4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butan-1-ol

[0488] Into a 100 mL round-bottom flask were added ethyl 4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butanoate (2.2 g, 5.768 mmol, 1 eq. ) and THF (30 mL) at room temperature. To the above mixture was added LiAlH4 (8.65 mL, 17.304 mmol, 3 eq. ) dropwise over 3 min at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 1 h at room temperature. The reaction was quenched with Na2SO4·10 H2O at 0 ℃. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with DCM (3x50 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM  / EA (4: 1) to afford 4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butan-1-ol (2 g, 97.06%) as a yellow oil. LCMS: 340.10 [M+H] +

[0489] Example 18: Specific Example of General Method O, Synthesis of ethyl 2- (4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butoxyacetate

[0490] Into a 100 mL round-bottom flask were added 4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butan-1-ol (2 g, 5.893 mmol, 1 eq. ) and DCM (30 mL) at room temperature. To the above mixture was added Rh2 (OAc) 4 (52.09 mg, 0.118 mmol, 0.02 eq. ) and ethyl diazoacetate (4.03 g, 35.358 mmol, 6 eq. ) in portions over 3 min at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The  residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (10: 1) to afford crude product. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, CH3CN in Water (0.1%FA) , 0%to 100%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm. This resulted in ethyl 2- (4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butoxyacetate (1.1 g, 43.87%) as a yellow oil.

[0491] LCMS: 426.15 [M+H] +

[0492] Example 19: Specific Example of General Method P, Synthesis of 2- {4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butoxy} ethanimidamide

[0493] Into a 40 mL round-bottom flask were added NH4Cl (138.29 mg, 2.585 mmol, 5 eq. ) and toluene (1 mL) at room temperature. To the above mixture was added AlMe3 (1.29 mL, 2.585 mmol, 5 eq. ) dropwise over 1 min at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 1 h at room temperature. To the above mixture was added ethyl 2- (4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butoxyacetate (220 mg, 0.517 mmol, 1 eq. ) in Toluene (1 mL) dropwise over 1 min at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at 80 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 1 h at room temperature. The resulting mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, ACN in Water (0.1%FA) , 0%to 100%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 2- {4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butoxy} ethanimidamide (11 mg, 5.32%) as a light yellow semi-solid.

[0494] LCMS MS (ES+) : 396.10 [M+H] +

[0495] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 -9.04 (m, 2H) , 8.44 (s, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.31 -7.21 (m, 3H) , 7.19 (m, 1H) , 7.11 -7.04 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 4.14 (s, 2H) , 3.97 (m, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 1.78 -1.62 (m, 4H) .

[0496] Example 20: Specific Example of General Method Q, Synthesis of 3- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propoxy} propanenitrile

[0497] To a stirred mixture of 3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propan-1-ol (450 mg, 1.383 mmol, 1 equiv) and acrylonitrile (220.18 mg, 4.149 mmol, 3 eq. ) in THF (5 mL) was added CH3ONa (149.44 mg, 2.766 mmol, 2 eq. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 50 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (10%) to afford 3- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propoxy } propanenitrile (410 mg, 78.34%) as a colorless oil.

[0498] LCMS m / z 379.2 [M+H] +

[0499] Example 21: Specific Example of General Method R, synthesis of 4- (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethoxybutanenitrile

[0500] A solution of 2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethanol (300 mg, 0.964 mmol, 1 eq. ) and butanenitrile, 4-bromo- (427.86 mg, 2.892 mmol, 3 eq. ) and KOH (270.32 mg, 4.820 mmol, 5 eq. ) and TBAI (106.78 mg, 0.289 mmol, 0.3 eq. ) in toluene (5 mL) was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with DCM (3x20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (10: 1) to afford 4- (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethoxybutanenitrile (300 mg, 82.27%) as a light yellow oil.

[0501] LCMS: 379.10 [M+H] +

[0502] Example 22: Specific Example of General Method S, Synthesis of 7- (2-acetylphenothiazin-10-yl) heptanimidamide

[0503] A solution of 7- (2-bromophenothiazin-10-yl) heptanimidamide (20 mg, 0.049 mmol, 1 equiv) and tributyl (1-ethoxyethenyl) stannane (19.65 mg, 0.054 mmol, 1.1 equiv) in 1, 4-dioxane  (1 mL) were added Pd (PPh3) 4 (2.84 mg, 0.005 mmol, 0.1 equiv) stirred overnight at 90℃under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%FA) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. to afford 7- (2-acetylphenothiazin-10-yl) heptanimidamide (7.4 mg, 5.43%) as a yellow solid.

[0504] LCMS (ES+) m / z =367.51 [M+H] +

[0505] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 2H) , 8.12 (s, 2H) , 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.26 (dd, J = 25.3, 7.9 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 3.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.27 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 1.71 (p, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.56 (p, J = 7.7 Hz, 2H) , 1.42 (p, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.30 (p, J = 7.8 Hz, 2H) .

[0506] Example 23: Specific Example of General Method T, synthesis of. 2- (2- ( [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl-1, 3-oxazol-4-yl) acetonitrile

[0507] Step 1. Synthesis of 10- ( [4- (bromomethyl) -1, 3-oxazol-2-yl] methyl-2- (trifluoromethyl) phenothiazine.

[0508] To a stirred solution / mixture of (2- ( [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl-1, 3-oxazol-4-yl) methanol (1.9 g, 5.02 mmol, 1.0 equiv) in DCM (20 mL) was added PBr3 (2.38 mL, 25.11 mmol, 5.0 equiv) dropwise at 0 degrees C. The resulting mixture was stirred for 2 h at 0 degrees C under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with Water / Ice at 0 degrees C. The resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration,  the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA to afford 10- ( [4- (bromomethyl) -1, 3-oxazol-2-yl] methyl-2- (trifluoromethyl) phenothiazine (1 g, 45.13%) as a yellow oil.

[0509] Step 2. Synthesis of afford 2- (2- ( [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl-1, 3-oxazol-4-yl) acetonitrile

[0510] To a stirred solution / mixture of 10- ( [4- (bromomethyl) -1, 3-oxazol-2-yl] methyl-2- (trifluoromethyl) phenothiazine (1 g, 2.27 mmol, 1.0 equiv) and TMSCN (0.34 g, 3.39 mmol, 1.5 equiv) in CH3CN (15 mL) were added K2CO3 (0.63 g, 4.53 mmol, 2.0 equiv) and TBAF (0.89 g, 3.39 mmol, 1.5 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with Water / Ice at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA to afford 2- (2- ( [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl-1, 3-oxazol-4-yl) acetonitrile (700 mg, 79.74%) as a white solid.

[0511] Example 24: Specific Example of General Method U

[0512] Step 1. Synthesis of benzyl 4- [3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) -2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} propyl] piperazine-1 -carboxylate

[0513] To a solution of benzyl 4- [ (3- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} oxetan-3-yl) methyl] piperazine-1-carboxylate (360 mg, 0.632 mmol, 1.0 equiv) in ACN (7.5 mL) and H2O (7.5 mL) was added TFA (7.50 mL, 101.042 mmol, 159.87 equiv) under nitrogen atmosphere in a 50 mL round-bottom flask. The resulting mixture was stirred at 65℃ for additional 12h. The reaction was monitored by LCMS. The reaction was quenched with Na2CO3 (aq. ) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 45 mL) . The combined organic layers were washed with Na2CO3 (aq. ) (3 x 45mL) and brine (3 x 45mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (PE  / EA 1: 1) to afford benzyl 4- [3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) -2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} propyl] piperazine-1-carboxylate (165 mg, 28.10%) as a white solid.

[0514] Step 2. Synthesis of benzyl 4- {2, 2-dimethyl-3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} piperazine-1-carboxylate

[0515] To a solution of 2, 2, 2-trifluoro-1 - {4- [3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) -2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} propyl] piperazin-1-yl} ethanone (140 mg, 0.238 mmol, 1.0 equiv) in DCM (1 mL) was added DIEA (67 mg, 0.524 mmol, 2.2 equiv) and Ms2O (91 mg, 0.524 mmol, 2.2 equiv) under nitrogen atmosphere at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 1h. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The crude product (177 mg, crude) was used in the next step directly without further purification.

[0516] To a solution of benzyl 4- [3- (methanesulfonyloxy) -2- [ (methanesulfonyloxy) methyl] -2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} propyl] piperazine-1-carboxylate (177 mg, 0.238 mmol, 1.0 equiv) in DMF (0.5 mL) was added NaBH4 (36 mg, 0.954 mmol, 4.0 equiv) under nitrogen atmosphere at room temperature. The resulting mixture was stirred at 65℃ for additional 1h. The reaction was monitored by LCMS. The reaction was quenched with Water / Ice at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in benzyl 4- {2, 2-dimethyl-3- [2-  (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} piperazine-1-carboxylate (70 mg, 52.95 %) as a white solid.

[0517] Example 25: Specific Example of General Method V, Synthesis of 3-methyl-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanenitrile

[0518] Step 1. Synthesis of in 6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexan-2-one

[0519] A solution of 2-hexanone, 6-bromo- (3 g, 16.754 mmol) Cs2CO3 (10.92 g, 33.508 mmol) and trifluoromethylphenothiazine (2.99 g, 11.169 mmol) in DMF (25 mL) was stirred for 1 h at 80 ℃under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The reaction was quenched with Water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%FA) , 10%to 60%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexan-2-one (2.5 g, 61.25 %) .

[0520] Step 2. Synthesis of (2Z) -3-methyl-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hept-2-enenitrile

[0521] A solution of NaH (111.65 mg, 4.653 mmol) in THF (5 mL) was treated with diethyl cyanomethylphosphonate (757.45 mg, 4.276 mmol) in THF (10 mL) for 1h at 0 ℃ under  nitrogen atmosphere followed by the addition of 6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexan-2-one (1.25 g, 3.421 mmol) in THF (5 mL) dropwise 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (aq. ) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%FA) , 10%to 100%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2Z) -3-methyl-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hept-2-enenitrile (1.4 g, 95.87 %) .

[0522] Step 3. Synthesis of 3-methyl-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanenitrile

[0523] A solution of (2Z) -3-methyl-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hept-2-enenitrile (1.3 g, 3.347 mmol, 1.0 equiv) and Pd / C (0.39 g, 3.682 mmol) in EtOH (3 mL) and THF (3 mL) was stirred for 1 h at room temperature under hydrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with EtOH (3 x 20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 3-methyl-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanenitrile (1 g, 76.53%) .

[0524] Example 26: Specific Example of General Method W, Synthesis of 5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentanal

[0525] Step 1. Synthesis of 5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentanal

[0526] A solution of 5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentan-1-ol (1.5 g, 4.2 mmol, 1 equiv) in DMSO (20 mL) was treated with TEA (1.3 g, 12.7 mmol, 3.0 equiv) under nitrogen atmosphere  followed by the addition of Pyridine sulfur trioxide (2.0 g, 12.7 mmol, 3.0 equiv) for overnight at room temperature. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched by the addition of Water / Ice (10mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (2: 1) to afford 5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentanal (1.2 g, 80.5 %) as a yellow oil.

[0527] Example 26A: Specific example of General Method X, Synthesis of 2-methyl-5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentan-1-ol

[0528] Step 1. Synthesis of methyl 5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentanoate

[0529] Into a 50 mL round-bottom flask were added methyl 5-oxopentanoate (1.5 g, 11.526 mmol, 1 eq. ) and trifluoromethylphenothiazine (3696.60 mg, 13.831 mmol, 1.2 eq. ) , Et3SiH (3350.52 mg, 28.815 mmol, 2.5 eq. ) , TFA (17084.66 mg, 149.838 mmol, 13 eq. ) , DCM (20 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 3 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford methyl 5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentanoate (2.8 g, 63.69%) as a brown oil.

[0530] LCMS m / z 382.10 [M+H] +

[0531] Step 2. Synthesis of methyl 2-methyl-5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentanoate

[0532] Into a 50 mL round-bottom flask were added methyl 5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentanoate (2 g, 5.244 mmol, 1 eq. ) and THF (20 mL) at -78 ℃. Then added LDA (1123.52 mg, 10.488 mmol, 2 eq. ) at -78 ℃ for additional 10 min. Then CH3I (893.14 mg, 6.293 mmol, 1.2 eq. ) was added at -78 ℃. The resulting mixture was stirred at -78 ℃ for additional 2 h. The reaction was quenched with water (50 mL) at room temperature. The aqueous layer was  extracted with EA (3 x 60 mL) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford methyl 2-methyl-5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentanoate (1.6 g, 77.16%) as a yellow oil.

[0533] LCMS m / z 396.12 [M+H] +

[0534] Step 3. Synthesis of 2-methyl-5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentan-1-ol

[0535] Into a 50 mL round-bottom flask were added methyl 2-methyl-5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentanoate (1.5 g, 3.793 mmol, 1 eq. ) and THF (20 mL) , DIBAL-H (809.22 mg, 5.690 mmol, 1.5 eq. ) at -78 ℃. The resulting mixture was stirred at -78 ℃ for additional 2 h. The reaction was quenched with water (50 mL) at room temperature. The aqueous layer was extracted with EA (3 x 60 mL) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1 ) to afford 2-methyl-5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentan-1 -ol (1.1 g, 78.92%) as a yellow oil. LCMS m / z 368.13 [M+H] +

[0536] Example 27: Specific Example of General Method Y, Synthesis of 2, 2-dimethyl-4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butan-1-ol

[0537] Step 1. Synthesis of methyl 3, 3-dimethyl-5-oxo-5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentnnoate

[0538] To a stirred mixture of 5-methoxy-3, 3-dimethyl-5-oxopentanoic acid (2.0 g, 11.5 mmol, 1.0 equiv) and trifluoromethylphenothiazine (3.3 g, 12.5 mmol, 1.0 equiv) in chlorobenzene (3 mL) was added trichlorophosphane (1.0 g, 7.5 mmol, 0.6 equiv) at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1h at 110℃ under argon atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (aq. ) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 300 mL) . The combined  organic layers were washed with brine (1x100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford methyl 3, 3-dimethyl-5-oxo-5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentanoate (2.4 g, 49.4%) as a yellow oil.

[0539] Step 2. Synthesis of 2, 2-dimethyl-4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butan-1-ol

[0540] To methyl 2, 2-dimethyl-4-oxo-4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butanoate (2.0 g, 4.9 mmol, 1.0 equiv) in oxolane borane (20 mL) at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1h at 65℃ under argon atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with Water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 300 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford 2, 2-dimethyl-4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butan-1-ol (1.6 g, 89.1%) as a yellow oil.

[0541] Example 28: Specific Example of General Method Z, Synthesis of 10- [ (4- ( [1- (2, 5, 8, 11, 14-pentaoxahexadecan-16-yl) piperidin-4-yl] methylphenyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (129)

[0542] To a stirred mixture of 10- ( [4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] methyl-2- (trifluoromethyl) phenothiazine (200 mg, 0.440 mmol, 1 eq. ) and Cs2CO3 (430.07 mg, 1.320 mmol, 3 eq. ) in DMF (5 mL) was added 16-bromo-2, 5, 8, 11, 14-pentaoxahexadecane (277.37 mg, 0.880 mmol, 2 eq. ) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, and the filtration was concentrated under vacuum. The residue was purified  by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2  / MeOH (6: 1) to afford 10- [ (4- ( [1- (2, 5, 8, 11, 14-pentaoxahexadecan-16-yl) piperidin-4-yl] methylphenyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (34.6 mg, 11.34%) as a colorless oil.

[0543] LC? MS (ES, m / z) : [M+H] + 689.40

[0544] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (m, 1H) , 7.28 -7.09 (m, 7H) , 7.01 -6.92 (m, 2H) , 6.89 (m, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 3.59 -3.46 (m, 16H) , 3.41 (m, 6H) , 3.23 (s, 3H) , 3.01 (s, 2H) , 2.46 (m, 2H) , 1.54 (s, 3H) , 1.25 (m, 2H) .

[0545] Example 29: Specific Example of General Method AA: Synthesis of [ (2S, 5R) -5- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 4-dioxan-2-yl] methanol

[0546] A mixture of 10- { [ (2R, 5S) -5- [ (benzyloxy) methyl] -1, 4-dioxan-2-yl] methyl} -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (1.65 g, 3.384 mmol, 1 eq. ) and boron trichloride (120.15 mg, 1.030 mmol, 10 eq. ) in DCM (5 mL) was stirred at -30 ℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by the addition of MeOH (5 mL) at room temperature. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (30%) to afford [ (2S, 5R) -5- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 4-dioxan-2-yl] methanol (850 mg, 63.20%) as a light yellow oil.

[0547] LCMS m / z 398.1 [M+H] +.

[0548] Example 30: Specific Example of General Method BB, Synthesis of ethyl 5-hydroxy-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanoate.

[0549] Step 1. Synthesis of 3- [2, 3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1, 4-benzothiazin-4-yl] propan-1-ol

[0550] A mixture of methyl 3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propanoate (780 mg, 2.207 mmol, 1 eq. ) and LiBH4 (96.15 mg, 4.414 mmol, 2 eq. ) in THF (10 mL) was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (50%) to afford 3- [2, 3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1, 4-benzothiazin-4-yl] propan-1-ol (520 mg, 77.66%) as a colorless oil.

[0551] LCMS m / z 326.1 [M+H] +

[0552] Step 2. Synthesis of 3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propanal

[0553] A mixture of 3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propan-1-ol (1 g, 3.074 mmol, 1 eq. ) and Dess-martin (1.30 g, 3.074 mmol, 1 eq. ) in DCM (4 mL) was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (40%) to afford 3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propanal (500 mg, 50.31%) as an off-white solid.

[0554] LCMS m / z 324.2 [M+H] +

[0555] Step 3. Synthesis of 1- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hex-5-en-3-ol)

[0556] To a stirred mixture of 3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propanal (2.5 g, 7.732 mmol, 1 eq. ) and allyl bromide (2.81 g, 23.196 mmol, 3 eq. ) in Et2O (30 mL) was added Mg (1.88 g, 77.320 mmol, 10 eq. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting  mixture was stirred for 2 h at 35℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered the filter cake was washed with ethyl acetate (50 ml) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (7%) to afford 1- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hex-5-en-3-ol) as a light yellow oil.

[0557] LCMS m / z 366.45 [M+H] +.

[0558] Step 4. Synthesis of ethyl (2Z) -5-hydroxy-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hept-2-enoate

[0559] To a stirred mixture of 1- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hex-5-en-3-ol (500 mg, 1.368 mmol, 1 eq. ) and ethyl acrylate (5479.71 mg, 54.720 mmol, 40 eq. ) in DCM (5 mL) was added 2- [dichloro (phenylmethylidene) (tricyclohexyl-lambda5-phosphanyl) ruthenio] -1, 3-bis (2, 4, 6-trimethylphenyl) imidazolidine (582.22 mg, 0.684 mmol, 0.5 eq. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford ethyl (2Z) -5-hydroxy-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hept-2-enoate (400 mg, 66.82%) as a light yellow oil.

[0560] LCMS m / z 438.34 [M+H] +.

[0561] Step 5. Synthesis of ethyl 5-hydroxy-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanoate

[0562] To a stirred mixture of ethyl (2Z) -5-hydroxy-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hept-2-enoate (100 mg, 0.229 mmol, 1 eq. ) and Pd / C (973.03 mg, 9.145 mmol, 5 eq. ) in EtOH (1 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was purged with H2 three times. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. The resulting mixture was filtered the filter cake was washed with EtOH (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford ethyl 5-hydroxy-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanoate (600 mg, 74.66%) as a yellow oil.

[0563] LCMS m / z 440.34 [M+H] +

[0564] Example 31: Specific Example of General Method CC, Synthesis of 7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanenitrile

[0565] To a stirred solution of trifluoromethylphenothiazine (1 g, 3.742 mmol, 1 eq. ) in DMF (15 mL) were added 7-bromoheptanenitrile (355.60 mg, 1.871 mmol, 0.5 eq. ) and Cs2CO3 (6095.32 mg, 18.710 mmol, 5 eq. ) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 4 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water (30 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (2 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3x50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (10: 1) to afford 7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanenitrile (400 mg, 28.40%) as a yellow oil.

[0566] LCMS m / z 377.13 [M+H] +

[0567] Example 32: Specific Example of General Method DD, Synthesis of 5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentan-1-amine

[0568] A mixture of 5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentanenitrile (1.9 g, 5.454 mmol, 1 eq. ) and Raney Ni (190 mg, 2.218 mmol, 0.41 eq. ) in EtOH (20 mL) was stirred overnight at 50 ℃under hydrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with EtOH (3 x 5 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, acetonitrile in water (0.1%FA) , 10%to 50%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentan-1-amine (300 mg, 15.61%) as a colorless oil.

[0569] LCMS m / z 353.10 [M+H] +

[0570] Example 33: Specific Example of General Method EE, Synthesis of N- {5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentyl} -4, 5-dihydro-3H-pyrrol-2-amine (146)

[0571] To a stirred mixture of 5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentan-1-amine (200 mg, 0.568 mmol, 1 eq. ) and 2-methoxy-4, 5-dihydro-3H-pyrrole (112.52 mg, 1.136 mmol, 2 eq. ) in MeOH (2 mL) was added CH3COOH (0.2 mL) dropwise at 80 ℃ under air atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 80 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions: Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30*150 mm, 5 m; Mobile Phase A: water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 60 mL / min mL / min; Gradient: 5%B to 5%B in 1.5 min, 5%B to 55%B in 2 min, 55%to 71%B in 10 min; Wave Length: 254nm / 220nm;  RT1 (min) : 7.72. This afford N- {5- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] pentyl} -4, 5-dihydro-3H-pyrrol-2-amine (82.9 mg, 33.81%) as a colorless oil.

[0572] LC-MS (ES, m / z) : [M+H] + 420.25

[0573] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (m, 1H) , 7.29 -7.13 (m, 4H) , 7.06 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 6.20 (m, 1H) , 3.93 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 3.03 (m, 2H) , 2.24 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 1.42 (m, 4H) .

[0574] Example 34: Specific Example of General Method FF, Synthesis of N- {6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexyl} ethanimidamide

[0575] Into a 50 mL round-bottom flask were added 10- (6-bromohexyl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (260 mg, 0.604 mmol, 1 eq. ) and acetamidine hydrochloride (114.24 mg, 1.208 mmol, 2 eq. ) , K2CO3 (250.51 mg, 1.812 mmol, 3 eq. ) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 8 h at 60 ℃. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with CH3CN (2 x 50 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, ACN in Water (0.1%FA) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in N- {6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexyl} ethanimidamide (44 mg, 17.87%) as a pink semi-solid.

[0576] LCMS m / z 408.15 [M+H] +

[0577] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.30 -7.17 (m, 3H) , 7.12 (m, 2H) , 7.03 -6.91 (m, 2H) , 3.96 (m, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 1.79 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) , 1.54 -1.45 (m, 2H) , 1.43 -1.33 (m, 2H) .

[0578] Example 35: Specific Example of General Method GG, Synthesis of 2-methoxy-N- {6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexyl} ethanimidamide (148)

[0579] Into a 40 mL vial were added 6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexan-1 -amine (150 mg, 0.409 mmol, 1 eq. ) and 2-methoxyacetonitrile (2 mL) at room temperature. To the above mixture was added CuCl (44.58 mg, 0.450 mmol, 1.10 eq. ) in portions at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 4 h at 85 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeOH in water (0.1%FA) , 10%to 50%gradient in 15 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 2-methoxy-N- {6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexyl} ethanimidamide (51.1 mg, 28.53%) as a white solid.

[0580] LC-MS: MS (ES+) m / z = 438.05 [M+H] +

[0581] H-NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H) , 8.48 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.32 -7.13 (m, 4H) , 7.06 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 4.16 (s, 2H) , 3.94 (m, 2H) , 3.31 (m, 3H) , 3.22 -3.12 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 1.43 (m, 4H) , 1.34 -1.23 (m, 2H) .

[0582] Example 36: Specific Example of General Method HH, Synthesis of N-methyl-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanimidamide (145)

[0583] Into a 50mL round-bottom flask were added 7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanenitrile (300 mg, 0.797 mmol, 1 eq. ) and toluene (12 mL) , trimethylalumane (172.34 mg, 2.391 mmol, 3 eq. ) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 4 h at 110 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, CH3CN in Water (0.1%FA) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in N-methyl-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanimidamide (149.7 mg, 46.10%) as a brown solid.

[0584] LCMS m / z 408.00 [M+H] +

[0585] 1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 7.30 -7.15 (m, 3H) , 7.15 -7.06 (m, 2H) , 7.04 -6.91 (m, 2H) , 3.95 (m, 2H) , 2.86 (s, 3H) , 2.39 (m, 2H) , 1.79 (m, 2H) , 1.63 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H) , 1.42 -1.27 (m, 2H) .

[0586] Example 37: Specific Example of General Method II, Synthesis of tert-butyl 4- [ ( {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} amino) methyl] piperidine-1-carboxylate

[0587] Step 1. Synthesis of 2- [2- (trifluoromethyl) thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-ylidene] acetonitrile

[0588] A solution of 2- (trifluoromethyl) thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-one (2.3 g, 8.178 mmol, 1 eq. ) and diethyl cyanomethylphosphonate (2.90 g, 16.356 mmol, 2 eq. ) in THF (23 mL) was stirred at room temperature for 1 min under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added Potassium tert-butoxide (1.84 g, 16.356 mmol, 2 eq. ) in portions over 1min at room temperature. The resulting mixture was stirred at 50 ℃ for additional 1h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford 2- [2- (trifluoromethyl) thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-ylidene] acetonitrile (1.4 g, 56.26%yield, 99%purity) as a yellow solid.

[0589] LCMS m / z 305.10 [M+H] +

[0590] Step 2. Synthesis of 2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] acetonitrile

[0591] A solution of 2- [2- (trifluoromethyl) thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-ylidene] acetonitrile (1 g, 3.286 mmol, 1 eq. ) and Pd / C (1000.23 mg, 9.398 mmol, 2.86 eq. ) in MeOH (30 mL) was stirred at room temperature for 2 h under hydrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was used in the next step directly without further purification.

[0592] LCMS m / z 307.15 [M+H] +

[0593] Step 3. Synthesis of 2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethanamine

[0594] A solution of 2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] acetonitrile (1 g, 3.265 mmol, 1 equiv) and Raney-Ni (1.00 g) in MeOH (30 mL) was stirred at room temperature for 5 min under air atmosphere. To the above mixture was added Ammonium hydroxide (9%in water) (1 mL) dropwise over 1 min at room temperature. The resulting mixture was purged with H2, and stirred at room temperature for additional 2 h. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was used in the next step directly without further purification.

[0595] LCMS m / z 311.15 [M+H] +

[0596] Step 4. Synthesis of tert-butyl 4- [ ( {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} amino) methyl] piperidine-1-carboxylate

[0597] To a stirred solution of 2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethanamine (1 g, 3.222 mmol, 1 eq. ) and tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate (687.24 mg, 3.222 mmol, 1 eq. ) in MeOH (10 mL) was added TEA (326.07 mg, 3.222 mmol, 1 eq. ) dropwise at room temperature under air atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 2 h. To the above mixture was added NaBH3CN (1.21 g, 19.332 mmol, 6 eq. ) in portions over 1 min at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 1 h. The resulting mixture was quenched with H2O (50 mL) and extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA  (1: 9) to afford tert-butyl 4- [ ( {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} amino) methyl] piperidine-1-carboxylate (880 mg, 53.80%yield) as a yellow oil.

[0598] LCMS m / z 508.30 [M+H] +

[0599] Example 38: Specific Example of General Method J J, Synthesis of [ (1-methylpiperidin-4-yl)methyl] ( {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} ) amine (210)

[0600] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- ( { [ (benzyloxy) carbonyl] ( {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} ) amino } methyl) piperidine-1 -carboxylate

[0601] A solution of tert-butyl 4- [ ( {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} amino) methyl] piperidine-1-carboxylate (550 mg, 1.083 mmol, 1 eq. ) in DCM (6 mL) was treated with DIEA (140.04 mg, 1.083 mmol, 1 eq. ) at 0 ℃ for 5 min under nitrogen atmosphere followed by the addition of CbzCl (184.83 mg, 1.083 mmol, 1 eq. ) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 1h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 4) to afford tert-butyl 4- ( { [ (benzyloxy) carbonyl] ( {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} ) amino } methyl) piperidine-1 -carboxylate (530 mg, 76.22%yield, 98%purity) as a colorless oil.

[0602] LCMS m / z 642.35 [M+H] +

[0603] Step 2, Synthesis of tert-butyl 4- ( { [ (benzyloxy) carbonyl] ( {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} ) amino} methyl) piperidine-1-carboxylate

[0604] A solution of tert-butyl 4- ( { [ (benzyloxy) carbonyl] ( {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} ) amino } methyl) piperidine-1 -carboxylate (520 mg, 0.810 mmol, 1 eq. ) and TFA (2 mL) in DCM (8 mL) was stirred at room temperature for 1 h under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was used in the next step directly without further purification.

[0605] LCMS m / z 542.35 [M+H] +

[0606] Step 3. Synthesis of benzyl N- [ (1-methylpiperidin-4-yl) methyl] -N- {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} carbamate

[0607] A solution of benzyl N- (piperidin-4-ylmethyl) -N- {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} carbamate (520 mg, 0.960 mmol, 1 eq. ) and HCHO (201.79 mg, 6.720 mmol, 7 eq. ) in DCE (5 mL) was stirred at room temperature for 30 min under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added STAB (305.21 mg, 1.440 mmol, 1.5 eq. ) dropwise over 1 min at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 1h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2  / MeOH (9: 1) to afford benzyl N- [ (1-methylpiperidin-4-yl) methyl] -N- {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} carbamate (430 mg, 80.60%yield, 98%purity) as a colorless oil.

[0608] LCMS m / z 556.25 [M+H] +

[0609] Step 4. Synthesis of [ (1-methylpiperidin-4-yl) methyl] ( {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} ) amine

[0610] A solution of benzyl N- [ (1-methylpiperidin-4-yl) methyl] -N- {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin -10-yl] ethyl} carbamate (100 mg, 0.180 mmol, 1 eq. ) in hydrogen chloride (4.0 M in methanol) (1 mL) was stirred at 100 ℃ overnight under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: Column: YMC-Actus Triart C18 ExRS 30*150 mm, 5 m; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: MEOH; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 5%B to 5%B in 1 min, 5%B to 67%B in 2 min, 67%to 87%B in 12 min; Wave Length: 254nm / 220nm; RT1 (min) : 8.15. This resulted in [ (1-methylpiperidin-4-yl) methyl] ( {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} ) amine (42.2 mg, 55.63%yield, 99.3%purity) as a white solid.

[0611] LC-MS (ES, m / z) : [M+H] + 422.15

[0612] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (m, 1H) , 7.78 (m, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.50 -7.44 (m, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 4.49 (s, 1H) , 2.74 -2.65 (m, 2H) , 2.31 (m, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 1.78 (m, 4H) , 1.69 -1.56 (m, 3H) , 1.22 (s, 1H) , 1.06 (m, 2H) .

[0613] Example 39: Specific Example of General Method KK,

[0614] Step 1. Synthesis of afford tert-butyl 4- [ (N- {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} acetamido) methyl] piperidine-1-carboxylate

[0615] A solution of tert-butyl 4- [ ( {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} amino) methyl] piperidine-1-carboxylate (200 mg, 0.394 mmol, 1 eq. ) and TEA (51.83 mg, 0.512 mmol, 1.3 eq. ) in THF (2 mL) was stirred at room temperature for 10 min under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added acetic anhydride (52.29 mg, 0.512 mmol, 1.3 eq. ) in portions over 1min at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 1 h. The resulting mixture was quenched with H2O (10 mL) , and extracted with EA (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 4) to afford tert-butyl 4- [ (N- {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} acetamido) methyl] piperidine-1-carboxylate (75 mg, 34.63%yield, 80%purity) as a colorless oil.

[0616] LCMS m / z 550.30 [M+H] +

[0617] Step 2. Synthesis of N- (piperidin-4-ylmethyl) -N- {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} acetamide

[0618] A solution of tert-butyl 4- [ (N- {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} acetamido) methyl] piperidine-1-carboxylate (260 mg, 0.473 mmol, 1 eq. ) , DCM (1 mL) and TFA (1 mL) was stirred at room temperature for 1h under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was used in the next step directly without further purification.

[0619] LCMS m / z 450.15 [M+H] +

[0620] Step 3. Synthesis of N- [ (1-methylpiperidin-4-yl) methyl] -N- {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} acetamide

[0621] A solution of N- (piperidin-4-ylmethyl) -N- {2 - [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2 -b] pyridin-10-yl] ethyl} acetamide (100 mg, 0.222 mmol, 1 eq. ) and HCHO (46.75 mg, 1.554 mmol, 7 eq. ) in DCE (0.5 mL) was stirred at room temperature for 30 min under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added STAB (70.72 mg, 0.333 mmol, 1.5 eq. ) in portions over 1 min at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 1h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: Column: XBridge Prep Phenyl OBD Column 30*250 mm, 5 m; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 5%B to 5%B in 1 min, 5%B to 41%B in 2 min, 41%to 60%B in 12 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 6.52. This resulted in N- [ (1-methylpiperidin-4-yl) methyl] -N- {2- [2- (trifluoromethyl) -10H-thiochromeno [3, 2-b] pyridin-10-yl] ethyl} acetamide (46.1 mg, 44.71%yield, 99.7 %purity) as a white semi-solid.

[0622] LC-MS [M+H] + 464.20

[0623] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (m, 1H) , 7.82 (m, 1H) , 7.61 -7.50 (m, 2H) , 7.44 -7.29 (m, 2H) , 4.33 (m, 1H) , 3.30 -3.00 (m, 3H) , 2.91 -2.68 (m, 3H) , 2.10 (m, 3H) , 2.05 -1.80 (m, 4H) , 1.79 -1.60 (m, 3H) , 1.50 -1.30 (m, 2H) , 1.30 -1.15 (m, 1H) , 1.14 -0.93 (m, 2H) .

[0624] Example 40: Specific Example of General Method LL, Synthesis of 2- (4- [ (4- ( [2-methanesulfonyl-8- (trifluoromethyl) -phenothiazin-10-yl] -methylphenyl) -methyl] -piperidin-1-ylethanol (213)

[0625] A solution of 2-methanesulfonyl -10- ( [4- (piperidin -4-ylmethyl ) -phenyl] -methyl -8 - (trifluoromethyl) -phenothiazine (120 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv) in ACN (20.0 mL) was treated with K2CO3 (207.6 mg, 1.5 mmol, 5.0 equiv) followed by the addition of 2-bromoethan-1-ol (112.6 mg, 0.9mmol, 3.0equiv) dropwise / in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for overnight under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with Water at room temperature. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3.0x30.0 mL) . The resulting mixture was concentrated under vacuum. Column: Xselect CSH C18 OBD Column 30.0*150.0mm 5 μm, n; Mobile Phase A: Water (0.1%FA) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60.0mL / min mL / min; Gradient: 30.0%B to 50.0%B in 9.0 min; Wave Length: 254.0nm / 220.0nm nm; RT1 (min) : 5.1 This resulted in 2- (4- [ (4- ( [2-methanesulfonyl-8- (trifluoromethyl) -phenothiazin-10-yl] -methylphenyl) -methyl] -piperidin-1-ylethanol; formic acid (20.3 mg, 10.9%yield, 95.5%purity) as a yellow solid.

[0626] LCMS ES, (m / z) : [M+H] += 577.25

[0627] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (s, 2H) , 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.6 Hz,  4H) , 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.03 (s, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 3.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 2.83 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 2.47 -2.34 (m, 4H) , 1.92 (t, J = 11.4 Hz, 2H) , 1.44 (d, J = 11.8 Hz, 3H) , 1.17 (d, J = 11.9 Hz, 2H) .

[0628] Example 41: Specific Example of General Method NN, Synthesis of 10- [3- (piperidin-4-yl) propyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine

[0629] To a stirred mixture of benzyl 4- (3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propylpiperidine-1 -carboxylate (400.0 mg, 0.8 mmol, 1 equiv) and Pd / C (200.0 mg) in EtOH at room temperature under hydrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for overnight at room temperature under hydrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The crude product was used in the next step directly without further purification.

[0630] Example 42: Specific Example of General Method OO

[0631] Step 1. Synthesis of 2, 2, 2-trifluoro-N- (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylacetamide

[0632] To a stirred solution of N- (2, 2-dimethoxyethyl) -2, 2, 2-trifluoroacetamide (3.00 g, 14.906 mmol, 1.2 eq. ) and trifluoromethylphenothiazine (3.32 g, 12.422 mmol, 1.00 eq. ) in DCM (120 mL) were added Et3SiH (3.61 g, 31.055 mmol, 2.5 eq. ) and TFA (18.41 g, 161.486 mmol, 13 eq. ) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred for 2 h at room temperature. The mixture was basified to pH 7 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (3: 1) to afford 2, 2, 2-trifluoro-N- (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylacetamide (5.0 g, 99%) as a yellow oil.

[0633] LCMS m / z 407.06 [M+H] +

[0634] Step 2. Synthesis of 2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethanamine

[0635] To a stirred solution of 2, 2, 2-trifluoro-N- (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylacetamide (1.5 g, 3.691 mmol, 1 eq. ) and H2O (15 mL) in MeOH (30 mL) was added K2CO3 (4.08 g, 29.528 mmol, 8 eq. ) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 24 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by the addition of water (45 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 45 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 45 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford 2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethanamine (890 mg, 77.69%) as a yellow oil.

[0636] LCMS m / z 311.08 [M+H] +.

[0637] Step 3. Synthesis of (Z) -N′-cyano-N- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} methylsulfanylmethanimidamide

[0638] A solution of 2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethanamine (840 mg, 2.707 mmol, 1 eq. ) and [bis (methylsulfanyl) methylidene] (cyano) amine (395.80 mg, 2.707 mmol, 1 eq. ) in i-PrOH (13.5 mL) was stirred for 24 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by the addition of water (15 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x15 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in (Z) -N′-cyano-N- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} methylsulfanylmethanimidamide (866 mg, 78.33%) as a white solid.

[0639] LCMS m / z 409.08 [M+H] +

[0640] Step 4. Synthesis of (Z) -N′-cyano-N- (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylmorpholine-4-carboximidamide

[0641] To a stirred solution of (Z) -N′-cyano-N- (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylmethylsulfanylmethanimidamide (200 mg, 0.490 mmol, 1 eq. ) and morpholine (34.13 mg, 0.392 mmol, 0.8 eq. ) in DMF (1 mL) was added Et3N (148.65 mg, 1.470 mmol, 3 eq. ) and Silver trifluoromethanesulfonate (125.81 mg, 0.490 mmol, 1 eq. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by the addition of water (5 mL) at room temperature. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with DCM (3x10 mL) . The combined organic layers were washed with NaHCO3 (aq. ) (1x30 mL) . The resulting mixture was washed with brine (1x30 mL) , dried with Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water, 40%to 60%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (Z) -N′-cyano-N- (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylmorpholine-4-carboximidamide (105.9 mg, 47.99%) as a white solid.

[0642] LCMS m / z 448.14 [M+H] +

[0643] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 -7.32 (m, 3H) , 7.31 -7.13 (m, 4H) , 7.01 (m, 1H) , 4.09 (m, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 3.52 (m, 4H) , 3.36 (m, 4H) .

[0644] Example 43: Specific Example of General Method MM, Synthesis of benzyl 4- (3-iodopropyl) piperidine-1-carboxylate

[0645] To a stirred mixture of benzyl 4- (3-iodopropyl) piperidine-1-carboxylate (1 g, 2.6 mmol, 1 equiv) and trifluoromethylphenothiazine (690.2 mg, 2.6 mmol, 1.0 equiv) in DMF (41.7 mL) was added Cs2CO3 (1070.6 mg, 7.7mmol, 3.0 equiv) at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for overnight at room temperature under argon atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%FA) , 5%to 100%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm to afford benzyl 4- (3-iodopropyl) piperidine-1-carboxylate (820.0 mg, 82.0%) as a white oil.

[0646] Example 44: Specific Example of General Method NN, Synthesis of 10- [3- (piperidin-4-yl) propyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine

[0647] To a stirred mixture of benzyl 4- (3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propylpiperidine-1 -carboxylate (400.0 mg, 0.8 mmol, 1 equiv) and Pd / C (200.0 mg) in EtOH at room temperature  under hydrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for overnight at room temperature under hydrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The crude product was used in the next step directly without further purification.

[0648] Example 45: Synthesis of 1- [ (1-methylpiperidin-4-yl) methyl] -4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} pyridin-2-one (127)

[0649] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- { [4- (hydroxymethyl) -2-oxopyridin-1-yl] methyl} piperidine-1-carboxylate

[0650] Into a 250 mL round-bottom flask were added 4- (hydroxymethyl) -1H-pyridin-2-one (3 g, 23.976 mmol, 1 eq. ) and tert-butyl 4- (iodomethyl) piperidine-1-carboxylate (7.80 g, 23.976 mmol, 1 eq. ) , dioxane (60 mL) at room temperature. To the above mixture was added Cs2CO3 (15.62 g, 47.952 mmol, 2 eq. ) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at 120 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water (100 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After  filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2  / MeOH (10: 1) to afford tert-butyl 4- { [4- (hydroxymethyl) -2-oxopyridin-1-yl] methyl} piperidine-1-carboxylate (2.3 g, 29.75 %) as a yellow solid.

[0651] LCMS m / z 232.0 [M+H] +

[0652] Step 2. Synthesis of tert-butyl 4- { [4- (bromomethyl) -2-oxopyridin-1-yl] methyl} piperidine-1-carboxylate

[0653] Into a 40 mL vial were added tert-butyl 4- { [4- (hydroxymethyl) -2-oxopyridin-1-yl] methyl} piperidine-1-carboxylate (1 g, 3.102 mmol, 1 eq. ) and DCM (13 mL) at room temperature. To the above mixture was added PPh3 (1.06 g, 4.033 mmol, 1.3 eq. ) , CBr4 (1.34 g, 4.033 mmol, 1.3 eq. ) in portions at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 1.5 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2  / MeOH (10: 1) to afford tert-butyl 4- { [4- (bromomethyl) -2-oxopyridin-1-yl] methyl} piperidine-1-carboxylate (1 g, 83.68%) as a yellow oil.

[0654] LCMS m / z 385.1 [M+H] +

[0655] Step 3. Synthesis of tert-butyl 4- [ (2-oxo-4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} pyridin-1-yl) methyl] piperidine-1-carboxylate

[0656] Into a 40 mL vial were added tert-butyl 4- { [4- (bromomethyl) -2-oxopyridin-1-yl] methyl} piperidine-1-carboxylate (1 g, 2.595 mmol, 1 eq. ) and trifluoromethylphenothiazine (0.69 g, 2.595 mmol, 1 eq. ) , DMF (12 mL) at room temperature. To the above mixture was added Cs2CO3 (2.54 g, 7.785 mmol, 3 eq. ) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1.5 h at room temperature. The reaction was quenched with water (20 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EA (2 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 5) to afford tert-butyl 4- [ (2-oxo-4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} pyridin-1 -yl) methyl] piperidine-1-carboxylate (1 g, 67.40%) as a yellow oil.

[0657] LCMS m / z 516.2 [M+H] +

[0658] Step 4. Synthesis of 1- (piperidin-4-ylmethyl) -4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} pyridin-2-one

[0659] Into a 50 mL round-bottom flask were added tert-butyl 4- [ (2-oxo-4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} pyridin-1 -yl) methyl] piperidine-1-carboxylate (500 mg, 0.875 mmol, 1 eq. ) and 4NHCl in 1, 4-dioxane (5 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under vacuum. This resulted in 1- (piperidin-4-ylmethyl) -4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} pyridin-2-one (400 mg, 96.99%) as a yellow oil.

[0660] LCMS m / z 472.2 [M+H] +

[0661] Step 5 . Synthesis of 1- [ (1-methylpiperidin-4-yl) methyl] -4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} pyridin-2-one

[0662] Into a 50 mL round-bottom flask were added 1- (piperidin-4-ylmethyl) -4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} pyridin-2-one (150 mg, 0.318 mmol, 1 eq. ) and HCHO (203.84 uL, 2.226 mmol, 7 eq., 40%aq. ) , DCE (2 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 30 min at room temperature. To the above mixture was added STAB (101.13 mg, 0.477 mmol, 1.5 eq. ) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 1 h at room temperature. The reaction was quenched with water (10 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (2 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, CH3CN in water (0.1%FA) , 10%to 50%gradient in 15 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 1- [ (1-methylpiperidin-4-yl) methyl] -4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} pyridin-2-one; formic acid (66.1 mg, 39.09%) as a white solid.

[0663] LC-MS m / z = 486.10 [M+H] +

[0664] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (m, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 7.19 (m, 2H) , 7.03 -6.96 (m, 2H) , 6.90 (m, 1H) , 6.26 (m, 1H) , 6.18 (m, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 2.71 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 1.73 (m, 2H) , 1.63 (m, 1H) , 1.40 -1.31 (m, 2H) , 1.18 (m, 2H) .

[0665] Example 46: Synthesis of N-hydroxy-3- (4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} phenyl) propanimidamid (67)

[0666] Step 1. Synthesis of 10- [ (4-iodophenyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine

[0667] A solution of trifluoromethylphenothiazine (1 g, 3.742 mmol, 1 eq. ) , 1- (bromomethyl) -4-iodobenzene (1.67 g, 5.613 mmol, 1.5 eq. ) , K2CO3 (1.29 g, 9.355 mmol, 2.5 eq. ) and KI (0.93 g, 5.613 mmol, 1.5 eq. ) in MeCN (10 mL) was stirred overnight at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water (20 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 150 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 150 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (99: 1 ) to afford 10- [ (4-iodophenyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (1 g, 55.30%) as a colorless oil.

[0668] Step 2. Synthesis of 1, 3-dioxoisoindolin-2-yl 3-cyanopropanoate

[0669] A solution of 3-cyanopropanoic acid (688 mg, 6.943 mmol, 1.5 eq. ) , N-hydroxyphthalimide (1.07g, 6.573 mmol, 1.42 eq. ) , DMAP (848.26 mg, 6.943 mmol, 1.5 eq. ) and EDCI (133.10 mg, 0.694 mmol, 0.15 eq. ) in DMA (20 mL) was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was used in the next step directly without further purification.

[0670] Step 3. Synthesis of 3- (4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} phenyl) propanenitrile

[0671] Into a 40 mL vial were added 10- [ (4-iodophenyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (1 g, 2.069 mmol, 1 eq. ) , TBAI (764.29 mg, 2.069 mmol, 1 eq. ) , Zn (1.35 g, 20.690 mmol, 10 eq. ) , 5-methoxypicolinimidamide·HCl (77.65 mg, 0.414 mmol, 0.2 eq. ) and NiCl2 (DME) (90.93 mg, 0.414 mmol, 0.2 eq. ) at room temperature.

[0672] The crude solution of 1, 3-dioxoisoindolin-2-yl 3-cyanopropanoate in DMA is then added to above vial via syringe followed by TFA (117.97 mg, 1.034 mmol, 0.5 eq. ) , and the resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was diluted with EA (60 mL) . The resulting mixture was washed with Na2CO3 (aq. ) (2 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (6: 1) to afford 3- (4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} phenyl) propanenitrile (250 mg, 29.44%) as a colorless oil.

[0673] Step 4 Synthesis of N-hydroxy-3- (4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} phenyl) propanimidamide

[0674] A solution of 3- (4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} phenyl) propanenitrile (100 mg, 0.244 mmol, 1 eq. ) , NH2OH·HCl (67.72 mg, 0.976 mmol, 4 eq. ) and Et3N (49.31 mg, 0.488 mmol, 2 eq. ) in EtOH (1 mL) and H2O (0.67 mL) was stirred overnight at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product  was purified by Chiral-HPLC with the following conditions: Column: CHIRALPAK IA, 2*25 cm, 5 μm; Mobile Phase A: MtBE: DCM=2: 1 (10 mm / L) , Mobile Phase B: EtOH; Flow rate: 15 mL / min; Gradient: isocratic 10; Wave Length: 260 / 226 nm; RT1 (min) : 6.02; RT2 (min) : 10.5; Sample Solvent: EtOH; Injection Volume: 1.0 mL; Number of Runs: 5. This afford N-hydroxy-3- (4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} phenyl) propanimidamide (39.2 mg, 35.95%) as an off-white solid.

[0675] LC-MS: (ES, m / z) : [M+H] + 444.10

[0676] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H) , 7.38 -7.32 (m, 1H) , 7.28 -7.15 (m, 6H) , 7.12 (m, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 6.96 (m, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 2.80 -2.71 (m, 2H) , 2.25 -2.16 (m, 2H) .

[0677] Example 47: Synthesis of 7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanimidamide (26)

[0678] Step 1: Synthesis of 7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanenitrile

[0679] A solution of trifluoromethylphenothiazine (500 mg, 1.871 mmol, 1 eq. ) and 7-bromoheptanenitrile (0.98 g, 5.145 mmol, 2.75 eq. ) and Cs2CO3 (3.05 g, 9.355 mmol, 5 eq. ) in DMF (10 mL) was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The  resulting mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with EA (3 × 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 × 200 mL) , and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (9: 1) to afford 7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanenitrile (400 mg, 56.80%) as a yellow oil.

[0680] LCMS m / z 377.12 [M+H] +

[0681] Step 2: Synthesis of (E) -N′-hydroxy-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanimidamide

[0682] A solution of 7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanenitrile (400 mg, 1.063 mmol, 1 eq. ) and NH2OH·HCl (110.76 mg, 1.595 mmol, 1.5 eq. ) and NaHCO3 (223.16 mg, 2.657 mmol, 2.5 eq. ) in EtOH (10 mL) was stirred overnight at 80 ℃ under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (6: 1) to afford (E) -N′-hydroxy-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanimidamide (300 mg, 68.95%) as a yellow oil.

[0683] LCMS: 410.14 [M+H] +

[0684] Step 3: Synthesis of 7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanimidamide

[0685] A solution of (E) -N′-hydroxy-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanimidamide (300 mg, 0.733 mmol, 1 eq. ) and Fe (54.55 mg, 0.980 mmol, 20 eq. ) and NH4Cl (783.79 mg, 14.660 mmol, 20 eq. ) in H2O (2 mL) and EtOH (5 mL) was stirred for 2 h at 50 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeOH in Water (0.1%FA) , 10%to 90%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanimidamide (110.9 mg, 37.74%) as a light yellow semi-solid.

[0686] LCMS (ES+) : 394.10 [M+H] +

[0687] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.30 -7.13 (m, 4H) , 7.10 -6.96 (m, 2H) , 3.94 (m, 2H) , 2.28 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H) , 1.41 (m, 2H) , 1.29 (m, 2H) .

[0688] Example 48: Synthesis of 10- ( (5- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) pyridin-2-yl) methyl) -2- (trifluoromethyl) -10H-phenothiazine (45)

[0689] Step1. Synthesis of 10- ( (5-bromopyridin-2-yl) methyl) -2- (trifluoromethyl) -10H-phenothiazine

[0690] A 50-mL sample vial was charged with trifluoromethylphenothiazine (1 g, 3.75 mmol) , Cs2CO3 (1.83 g) , and DMF (10 mL) in sequence. To the stirred resulting mixture was added 5-bromo-2- (chloromethyl) pyridine (773 mg) dropwise at ambient temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with ethyl acetate (200 mL) , washed with brine (4*100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA, ～3%) to afford 10- ( (5-bromopyridin-2-yl) methyl) -2- (trifluoromethyl) -10H-phenothiazine as a light brown oil (1.40 g, 3.20 mmol, 85%) .

[0691] LCMS m / z 436.9 [M+H] +

[0692] Step 2. Synthesis of tert-butyl 4- ( (6- ( (2- (trifluoromethyl) -10H-phenothiazin-10-yl) methyl) pyridin-3-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate

[0693] A 20 mL microwave-vial (vial A) was charged with tert-butyl 4-methylidenepiperidine-1-carboxylate (800 mg) . The resulting mixture was degassed under reduced pressure and purged with argon for three times. To this mixture was injected a solution of 9-borabicyclo (3.3.1) nonane (0.5 M in THF, 6.6 mL) dropwise by a syringe. The resulting mixture was stirred at 70 ℃ under Ar for 2 hrs then cooled to room temperature to afford solution A. Another 20-mL microwave vial (vial B) were charged with K2CO3 (506 mg) and Pd (PPh3) 4 (423 mg) , then degassed under reduced pressure and purged with argon for three times. To vial B was dropwise added a solution of 10- [ (5-bromopyridin-2-yl) methyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (800 mg, 1.83 mmol) in DMF (8 mL) , solution A, and water (1 mL) in sequence under Ar by a syringe. The resulting mixture was stirred at 60 ℃ under Ar for 2 hrs. After cooled to room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate (200 mL) , then washed with brine (3*100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (20%EA in PE) to afford tert-butyl 4- ( (6- ( (2- (trifluoromethyl) -10H-phenothiazin-10- yl) methyl) pyridin-3-yl) methyl) piperidine-1-carboxylateas a light yellow semi-solid (750 mg, 1.35 mmol, 37.7%) .

[0694] LCMS m / z 556.1 [M+H] +

[0695] Step 3. Synthesis of 10- { [5- (piperidin-4-ylmethyl) pyridine-2-yl] methyl} -2- (trifluoromethyl) phenothiazine

[0696] A solution of tert-butyl 4- ( (6- ( (2- (trifluoromethyl) -10H-phenothiazin-10-yl) methyl) pyridine-3-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (700 mg, 1.26 mmol) in 1, 4-dioxane (7 mL, 4M HCl solution) was stirred at room temperature for 2 hrs. The mixture was concentrated to dryness, the residue was diluted with ethyl acetate (100 mL) , then washed with sat. NaHCO3 (2*100 mL) , and brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to afford target product as a light yellow oil (500 mg, 1.10 mmol, 87.3%) .

[0697] LCMS m / z 455.9 [M+H] +

[0698] Step 4: Synthesis of 10- ( (5- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) pyridin-2-yl) methyl) -2- (trifluoromethyl) -10H-phenothiazine

[0699] To a stirred solution of 10- { [5- (piperidin-4-ylmethyl) pyridin-2-yl] methyl} -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (300 mg, 0.658 mmol) in DCM (12 mL) was added paraformaldehyde (200mg) , the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hr. STAB  (750 mg) was portionwise added into the mixture. The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 2 hrs. The mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL) , then washed with NH3H2O (2*50 mL) , brine (2*50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (10%MeOH in DCM, containing 0.5%NH3H2O) to afford crude product, which is further purified by reverse-phased chromatography (0.1%FA / MeCN) , then lyophilized to afford 10- ( (5- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) pyridin-2-yl) methyl) -2- (trifluoromethyl) -10H-phenothiazine as light yellow semi-solid (88.6 mg, 0.189 mmol, 28.6%) .

[0700] LC-MS (ES+) m / z = 470.10 [M+H] +

[0701] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H) , 8.23 (br, 0.86 H, formic acid) , 7.56 (dd, J=2.2, 8.2 Hz, 1H) , 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.21-7.16 (m, 2H) , 7.12 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 6.97 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 6.86-6.84 (m, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 2.86-2.81 (m, 2H) , 2.50-2.48 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.00 (t, J=ll. 6 Hz, 2H) , 1.49-1.42 (m, 3H) , 1.25-1.15 (m, 2H)

[0702] Example 49: Synthesis of 2- (6- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} pyridin-2-yl) ethanimidamide (69)

[0703] Step 1. Synthesis of 2- {6- [ (E) -2-ethoxyethenyl] pyridin-2-yl} acetonitrile

[0704] A solution of 2- (6-bromopyridin-2-yl) acetonitrile (1 g, 5.075 mmol, 1 eq. ) , 2- [ (E) -2-ethoxyethenyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (1.21 g, 6.090 mmol, 1.2 eq. ) , CsF (1.54 g, 10.150 mmol, 2 eq. ) and Pd (dtbpf) Cl2 (0.33 g, 0.508 mmol, 0.1 eq. ) in DMF (8 mL) and H2O (2 mL) was stirred for 2 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water (20 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 70 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 60 mL) , and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure.  The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (4: 1) to afford 2- {6- [ (E) -2-ethoxyethenyl] pyridin-2-yl} acetonitrile (810 mg, 84.79 %) as a black oil.

[0705] LCMS m / z 189.20 [M+H] +

[0706] Step 2: Synthesis of 2- [6- (2-oxoethyl) pyridin-2-yl] acetonitrile

[0707] A solution of 2- {6- [ (E) -2-ethoxyethenyl] pyridin-2-yl} acetonitrile (700 mg, 3.719 mmol, 1 eq. ) and HCl (6.58 mL, 78.954 mmol, 21.23 eq. ) in THF (5.6 mL) and H2O (2.8 mL) was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. This resulted in 2- [6- (2-oxoethyl) pyridin-2-yl] acetonitrile (1.12 g, 99.65%) as a brown oil.

[0708] LCMS m / z 161.20 [M+H] +

[0709] Step 3. Synthesis of 2- (6- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} pyridin-2-yl) acetonitrile

[0710] To a stirred solution of trifluoromethylphenothiazine (827 mg, 3.094 mmol, 1 eq. ) and 2- [6- (2-oxoethyl) pyridin-2-yl] acetonitrile (594.7 mg, 3.713 mmol, 1.2 eq. ) in DCM (6 mL) were added Et3SiH (0.90 g, 7.735 mmol, 2.5 eq. ) and TFA (4.59 g, 40.222 mmol, 13 eq. ) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was diluted with DCM (40 mL) . The reaction was quenched with NaHCO3 (aq. ) (100 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 60 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 80 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated  under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford 2- (6- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} pyridin-2-yl) acetonitrile (850 mg, 66.76%) as a yellow oil.

[0711] LCMS m / z 412.20 [M+H] +

[0712] Step 4. Synthesis of (Z) -N′-hydroxy-2- (6- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} pyridin-2-yl) ethanimidamide

[0713] A solution of 2- (6- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} pyridin-2-yl) acetonitrile (430 mg, 1.045 mmol, 1 eq. ) and NH2OH·HCl (108.93 mg, 1.567 mmol, 1.5 eq. ) , NaHCO3 (219.48 mg, 2.612 mmol, 2.5 eq. ) in EtOH (4 mL) was stirred for 6 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 9) to afford (Z) -N′-hydroxy-2- (6- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} pyridin-2-yl) ethanimidamide (340 mg, 73.19%) as a white semi-solid.

[0714] LCMS m / z 445.10 [M+H] +

[0715] 5. Synthesis of 2- (6- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} pyridin-2-yl) ethanimidamide

[0716] A solution of (Z) -N′-hydroxy-2- (6- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} pyridin-2-yl) ethanimidamide (130 mg, 0.292 mmol, 1 eq. ) and Fe (163.33 mg, 2.920 mmol, 10 eq. ) , NH4Cl (156.45 mg, 2.920 mmol, 10 eq. ) in EtOH (0.7 mL) and H2O (0.7 mL) was stirred overnight at 50 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (3 x 30 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM  / MeOH (8: 1) to afford 2- (6- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} pyridin-2-yl) ethanimidamide (80.4 mg, 63.71%) as an off-white solid.

[0717] LC-MS (ES, m / z) : [M+H] + 429.15

[0718] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 3H) , 7.75 (m, 1H) , 7.36 -7.18 (m, 8H) , 7.01 (m, 1H) , 4.32 (m, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 3.16 (m, 2H) .

[0719] Example 50: Synthesis of 3- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} benzenecarboximidamide (70)

[0720] Step 1: Synthesis of 10- [3- (3-bromophenyl) propyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine

[0721] To a stirred mixture of trifluoromethylphenothiazine (2 g, 7.483 mmol, 1 eq. ) and 1-bromo-3- (3-bromopropyl) benzene (2.08 g, 7.483 mmol, 1 eq. ) in DMF (20 mL) was added Cs2CO3 (7.31 g, 22.449 mmol, 3 eq. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was quenched with H2O (50 mL) , and extracted with EA (3 × 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 × 100 mL) , and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1%) to afford 10- [3- (3-bromophenyl) propyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (1.5 g, 43.17%) as a colorless oil

[0722] LCMS m / z 464.2 [M+H] +.

[0723] Step 2: Synthesis of 3- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} benzonitrile

[0724] To a stirred mixture of 10- [3- (3-bromophenyl) propyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (950 mg, 2.046 mmol, 1 eq. ) and BrettPhos Pd G3 (185.46 mg, 0.205 mmol, 0.1 eq. ) in DMF (10 mL) was added Zn (CN) 2 (480.46 mg, 4.092 mmol, 2 eq. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was quenched with H2O (50 mL) , and extracted with EA (3 ×50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 × 50 mL) , and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford 3- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} benzonitrile (750 mg, 89.31%) as a colorless oil.

[0725] LCMS m / z 411.3 [M+H] +

[0726] Step 3: Synthesis of (Z) -N′-hydroxy-3- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} benzenecarboximidamide

[0727] To a stirred mixture of 3- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} benzonitrile (500 mg, 1.218 mmol, 1 eq. ) and NH2OH·HCl (169.30 mg, 2.436 mmol, 2 eq. ) in EtOH (10 mL) was added Et3N (369.80 mg, 3.654 mmol, 3 eq. ) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford (Z) -N′-hydroxy-3- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} benzenecarboximidamide (300 mg, 55.53%) as a light yellow oil.

[0728] LCMS m / z 444.2 [M+H] +

[0729] Step 4: Synthesis of 3- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} benzenecarboximidamide

[0730] A mixture of (Z) -N′-hydroxy-3- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} benzenecarboximidamide (200 mg, 0.451 mmol, 1 eq. ) and Fe (251.84 mg, 4.510  mmol, 10 eq. ) in CH3COOH (5 mL) was stirred for 2 h at 50 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with DCM (30 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (300 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: xselect CSH C18 OBD Column 30 × 150 mm 5μm; Mobile Phase A: water (0.1%FA) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min mL / min; Gradient: 23%B to 40%B in 10 min; Wave Length: 254nm / 220nm nm; RT1 (min) : 9.85) to afford 3- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} benzenecarboximidamide (100 mg, 51.35%) as a white solid.

[0731] LCMS m / z 428.15 [M+H] +.

[0732] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 2H) , 8.47 (s, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.47 -7.38 (m, 3H) , 7.27 -7.18 (m, 4H) , 7.09 -6.96 (m, 2H) , 3.96 (m, 2H) , 2.79 (m, 2H) , 2.04 (m, 2H) .

[0733] Example 51: Synthesis of 7- [2- (trifluoromethyl) phenoxazin-10-yl] heptanimidamide (76)

[0734] Step 1. Synthesis of 1- (2-iodophenoxy) -2-nitro-4- (trifluoromethyl) benzene

[0735] A solution of 1-fluoro-2-nitro-4- (trifluoromethyl) benzene (2 g, 9.565 mmol, 1 eq. ) and 2-iodophenol (2.10 g, 9.565 mmol, 1 eq. ) , K2CO3 (2.64 g, 19.130 mmol, 2 eq. ) in DMSO (20 mL) was stirred overnight at 100 ℃ under argon atmosphere. The reaction was quenched with water (50 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (10: 1) to afford 1- (2-iodophenoxy) -2-nitro-4- (trifluoromethyl) benzene (3.6 g, 92.00%) as a yellow oil.

[0736] Step 2. Synthesis of 2- (2-iodophenoxy) -5- (trifluoromethyl) aniline

[0737] To a stirred solution of 1- (2-iodophenoxy) -2-nitro-4- (trifluoromethyl) benzene (3.6 g, 8.800 mmol, 1 eq. ) in EtOH (36 mL) and H2O (12 mL) were added iron (2.46 g, 44.000 mmol, 5 eq. ) and NH4Cl (2.35 g, 44.000 mmol, 5 eq. ) in portions at room temperature under air atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with EtOH (3 x 40 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (9: 1) to afford 2- (2-iodophenoxy) -5- (trifluoromethyl) aniline (3 g, 89.92%) as a yellow oil.

[0738] LCMS m / z 380.05 [M+H] +

[0739] Step 3. Synthesis of 2- (trifluoromethyl) -10H-phenoxazine

[0740] To a stirred mixture of 2- (2-iodophenoxy) -5- (trifluoromethyl) aniline (3 g, 7.913 mmol, 1 eq. ) and Pd2 (dba) 3 (0.36 g, 0.396 mmol, 0.05 eq. ) in toluene (30 mL) were added DPPF (0.44 g, 0.791 mmol, 0.1 eq. ) and tert-butoxysodium (1.06 g, 11.078 mmol, 1.4 eq. ) in portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 130 ℃. The mixture was filtrated over silica and washed with DCM and ethyl acetate (1: 1) . The filtration was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (10: 1 ) to afford 2- (trifluoromethyl) -10H-phenoxazine (1.7 g, 85.52%) as a yellow solid.

[0741] LCMS m / z 250.15 [M-H] -

[0742] Step 4. Synthesis of 7- [2- (trifluoromethyl) phenoxazin-10-yl] heptanenitrile

[0743] A solution of 2- (trifluoromethyl) -10H-phenoxazine (1 g, 3.981 mmol, 1 eq. ) and 7-bromoheptanenitrile (756.68 mg, 3.981 mmol, 1 eq. ) , Cs2CO3 (6485.04 mg, 19.905 mmol, 5 eq. ) in DMF (10 mL) was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water (20 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 70 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 60 mL) , and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (6: 1) to afford 7- [2- (trifluoromethyl) phenoxazin-10-yl] heptanenitrile (950 mg, 66.22%) as a light yellow oil.

[0744] LCMS m / z 361.10 [M+H] +

[0745] Step 5. Synthesis of (Z) -N′-hydroxy-7- [2- (trifluoromethyl) phenoxazin-10-yl] heptanimidamide

[0746] A solution of 7- [2- (trifluoromethyl) phenoxazin-10-yl] heptanenitrile (700 mg, 1.942 mmol, 1 eq. ) and NH2OH·HCl (202.47 mg, 2.913 mmol, 1.5 eq. ) , NaHCO3 (407.93 mg, 4.855 mmol, 2.5 eq. ) in EtOH (7 mL) was stirred for 2 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel  column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 90) to afford (Z) -N′-hydroxy-7- [2- (trifluoromethyl) phenoxazin-10-yl] heptanimidamide (140 mg, 18.32%) as an off-white oil.

[0747] LCMS m / z 394.25 [M+H] +

[0748] Step 6. Synthesis of 7- [2- (trifluoromethyl) phenoxazin-10-yl] heptanimidamide

[0749] A solution of (Z) -N′-hydroxy-7- [2- (trifluoromethyl) phenoxazin-10-yl] heptanimidamide (120 mg, 0.305 mmol, 1 eq. ) and Fe (170.34 mg, 3.050 mmol, 10 eq. ) , NH4Cl (163.16 mg, 3.050 mmol, 10 eq. ) in EtOH (0.6 mL) and H2O (0.6 mL) was stirred overnight at 50 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with MeOH (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM  / MeOH (6: 1) to afford the crude product (90 mg) . The crude product was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeOH in water (0.1%FA) , 50%to 90%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 7- [2- (trifluoromethyl) phenoxazin-10-yl] heptanimidamide (45.6 mg, 39.06%) as a white solid.

[0750] LC-MS (ES, m / z) : [M+H] + 378.15

[0751] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 2H) , 8.44 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 6.84 -6.76 (m, 2H) , 6.76 -6.65 (m, 3H) , 3.60 (m, 2H) , 2.31 (m, 2H) , 1.58 (m, 4H) , 1.39 (m, 4H) .

[0752] Example 52: Synthesis of 3- (2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 3-oxazol-4-yl) propanimidamide (87)

[0753] Step 1. Synthesis of methyl 2- ( [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl-1, 3-oxazole-4-carb oxylate

[0754] To a stirred solution of trifluoromethylphenothiazine (4.5 g, 16.84 mmol, 1.0 equiv) and methyl 2- (chloromethyl) -1, 3-oxazole-4-carboxylate (2.96 g, 16.84 mmol, 1.0 equiv) in DMF (60 mL) was added Cs2CO3 (16.46 g, 50.51 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with Water / Ice at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water, 10%to 100%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm. This resulted in methyl 2- ( [2-(trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl-1, 3-oxazole-4-carboxylate (6 g, 87.69%) as a yellow solid.

[0755] Step 2. Synthesis of (2- ( [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl-1, 3-oxazol-4-yl) methanol

[0756] To a stirred solution of methyl 2- ( [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl-1, 3-oxazole-4-carboxylate (3.0 g, 7.38 mmol, 1.0 equiv) in THF (30 mL) was added LiBH4 (7.38 mL, 14.76 mmol, 2.0 equiv) dropwise at 0 degrees C under nitrogen atmosphere. The resulting  mixture was stirred for overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with Water / Ice at 0 degrees C. The resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA to afford (2- ( [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl-1, 3-oxazol-4-yl) methanol (1.9 g, 68.02%) as a white solid.

[0757] Step 3. Synthesis of 2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 3-oxazole-4-carbaldeh yde

[0758] To a stirred solution of (2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 3-oxazol-4-yl) methanol (550 mg, 1.454 mmol, 1 equiv) and triethylamine (3.80 mL, 27.335 mmol, 18.8 equiv) in DMSO (6 mL) was added pyridine sulfur trioxide (1.62 g, 10.178 mmol, 7.0 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. The reaction was quenched with Water / Ice at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EA (3: 1) to afford 2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 3-oxazole-4-carbaldehyde (430 mg, 78.60%) as a light yellow solid.

[0759] Step4. Synthesis (2E) -3- (2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 3-oxazol-4-yl) pr op-2-enenitrile

[0760] To a stirred solution of Nail (57 mg, 1.446 mmol, 1.36 equiv, 60%) in THF (8 mL) was added diethyl cyanomethylphosphonate (235 mg, 1.329 mmol, 1.25 equiv) in THF (10 mL) dropwise at 0℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 30 min at 0 ℃under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added 2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 3-oxazole-4-carbaldehyde (400 mg, 1.063 mmol, 1 equiv) in THF (5 mL) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 1 h at room temperature. The reaction was monitored by LCMS. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (aq. ) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine (3 x 45 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (3: 1) to afford (2E) -3- (2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 3-oxazol-4-yl) prop-2-enenitrile (364 mg, 85.75%) as a light yellow solid.

[0761] Step 5. Synthesis of 3- (2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 3-oxazol-4-yl) propa nenitrile

[0762] To a solution of 3- (2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 3-oxazol-4-yl) prop-2-enenitrile (350 mg, 0.876 mmol, 1 equiv) in 10 mL EtOH and 10 mL THF was added  Pd / C (10%, 350 mg) under nitrogen atmosphere in a 50 mL round-bottom flask. The mixture was hydrogenated at room temperature for 12 h under hydrogen atmosphere using a hydrogen balloon. The reaction was monitored by LCMS. The reaction mixture was filtered through a Celite pad and concentrated under reduced pressure. This resulted in 3- (2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 3-oxazol-4-yl) propanenitrile (350 mg, 99.50%) as a white solid.

[0763] Step 6. Synthesis of (Z) -N′-hydroxy-3- (2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 3-o xazol-4-yl) propanimidamide

[0764] To a solution of 3- (2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 3-oxazol-4-yl) propanenitrile (300 mg, 0.747 mmol, 1.0 equiv) in 4 mL EtOH and 2 mL H2O was added Et3N (302 mg, 2.988 mmol, 4.0 equiv) and hydroxylamine hydrochloride (207 mg, 2.988 mmol, 4.0 equiv) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for additional 12 h at 80℃. The reaction was monitored by LCMS. The reaction was quenched with water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (EA / MeOH 500: 1) to afford (Z) -N′-hydroxy-3- (2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 3-oxazol-4-yl) propanimidamide (250 mg, 77.00%) as a white solid.

[0765] Step 7. Synthesis of 3- (2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 3-oxazol-4-yl) propa nimidamide

[0766] To a solution of (Z) -N′-hydroxy-3- (2- { [2- (trifiuoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 3-oxazol-4-yl) propanimidamide (250 mg, 0.575 mmol, 1.0 equiv) in 4 mL EtOH and 4 mL H2O was added NH4Cl (307.81 mg, 5.750 mmol, 10 equiv) and Fe (321.36 mg, 5.750 mmol, 10 equiv) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at 80℃. The reaction was monitored by LCMS. The resulting mixture was filtered, the filter liquor was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Mobile Phase A: Water (0.05 %Formic acid) , Mobile Phase B : ACN) , The pure fraction was concentrated then lyophilized to afford 3- (2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 3-oxazol-4-yl) propanimidamide (75.8 mg, 31.29%) as a light pink powder.

[0767] LCMS (ES, m / z) = 419.05

[0768] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (brs, 1H) , 8.74 (brs, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.28 (d, J --8.1 Hz, 1H) , 7.22 -7.09 (m, 3H) , 7.00 (t, J --7.5 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 2.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H) .

[0769] 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -61.21.

[0770] Example 53: Synthesis of 3- (2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 3-thiazol-4-yl) propanimidamide (88)

[0771] Compound 88, 3- (2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 3-thiazol-4-yl) propanimidamide, was synthesized in a manner analogous to that described for compound 87, 3- (2- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} -1, 3-oxazol-4-yl) propanimidamide, starting from methyl 2- (chloromethyl) -1, 3-oxazole-4-carboxylate.

[0772] LCMS (ES, m / z) = 435.10

[0773] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (brs, 1H) , 8.73 (brs, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.36-7.27 (m, 2H) , 7.26-7.15 (m, 3H) , 7.06 -6.94 (m, 2H) , 5.52 (s, 2H) , 3.04 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 2H) , 2.70 (m, 2H) .

[0774] 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -61.12.

[0775] Example 54: Synthesis of [ (1-methylpiperidin-4-yl) methyl] ( {2- [2- (trifluoromethyl) -9H-thioxanthen-9-yl] ethyl} ) amine (91)

[0776] Step 1. Synthesis of 2- (trifluoromethyl) -9H-thioxanthen-9-ol

[0777] To a stirred solution of 2- (trifluoromethyl) thioxanthen-9-one (10 g, 35.681 mmol, 1.0 equiv) , in MeOH (100 mL) were added NaBH4 (2.70 g, 71.362 mmol, 2.0 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. The reaction was quenched with Water / Ice at 0℃. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was used in the next step directly without further purification.

[0778] Step 2. Synthesis of 2- [2- (trifluoromethyl) -9H-thioxanthen-9-yl] acetaldehyde

[0779] A solution of 2- (trifluoromethyl) -9H-thioxanthen-9-ol (1.0 g, 3.5 mmol, 1.0 equiv) and ethyl vinyl ether (0.5 g, 7.1 mmol, 2.0 equiv) in AcOH (10 mL) was stirred for  1 h at room temperature under argon atmosphere. Followed by the addition of H2O (3 mL) and stirred for 1 h at room temperature. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with Water / Ice at room temperature. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3x 100 mL) . The combined organic layers were washed with NaHCO3 (1x100 mL) and brine (1x100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water, 5%to 70%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 2- [2- (trifluoromethyl) -9H-thioxanthen-9-yl] acetaldehyde (350.0 mg, 32.0%) as a light yellow oil.

[0780] Step 3: Synthesis of [ (1 -methylpiperidin-4-yl) methyl] ( {2- [2- (trifluoromethyl) -9H-thioxanthen-9-yl] ethyl} ) amine

[0781] A solution of 2- [2- (trifluoromethyl) -9H-thioxanthen-9-yl] acetaldehyde (20.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv) in MeOH (1 mL) was treated with 1- (1-methylpiperidin-4-yl) methanamine (8.3 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv) for 30 min at room temperature under nitrogen atmosphere followed by the addition of NaBH4 (7.4 mg, 0.2 mmol, 3.0 equiv) dropwise portions at room temperature. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched by the addition of Water / Ice at room temperature. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3x30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water, 5%to 100%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm. This resulted in [ (1-methylpiperidin-4-yl) methyl] ( {2- [2- (trifluoromethyl) -9H-thioxanthen-9-yl] ethyl} ) amine (7.0 mg, 24.4%) as a yellow oil.

[0782] LCMS (ES, m / z) : [M+H] +=421.10

[0783] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H) , 7.36 -7.24 (m, 2H) , 4.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 2.72 (m, 2H) , 2.38 -2.18 (m, 4H) , 2.13 (s, 3H) , 1.87 -1.69 (m, 4H) , 1.65 (m, 2H) , 1.26 (m, 1H) , 1.10 (m, 2H) .

[0784] Example 55: Synthesis of 3, 3-dimethyl-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanimidamide (118)

[0785] Step 1. Synthesis of ethyl 2, 2-dimethyl-6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexanoate

[0786] To a stirred solution of ethyl 6-bromo-2, 2-dimethylhexanoate (3 g, 11.944 mmol, 1 equiv) in DMF (60 mL) were added Cs2CO3 (11.68 g, 35.832 mmol, 3 equiv) and trifluoromethylphenothiazine (3.19 g, 11.944 mmol, 1 equiv) in portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1h at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (3x10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN (92.8%) in Water, 5%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in ethyl 2, 2-dimethyl-6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexanoate (3.9 g, 75%) as a light brown oil.

[0787] Step 2. Synthesis of 2,2-dimethyl-6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexan-1-ol

[0788] To a stirred solution of ethyl 2, 2-dimethyl-6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexanoate (2 g, 4.571 mmol, 1 equiv) in THF (20 mL) was added LiBH4 (796.49 mg, 36.568 mmol, 8 equiv) in portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2h at 50℃ under air atmosphere. The reaction was quenched with Water / Ice at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100mL) . The combined organic layers were washed with brine (3x30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was used in the next step directly without further purification.

[0789] Step 3. Synthesis of 2, 2-dimethyl-6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexyl methanesulfonate

[0790] To a stirred solution of 2, 2-dimethyl-6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexan-1-ol (500 mg, 1.264 mmol, 1 equiv) in DCM (20 mL) were added DIEA (490.22 mg, 3.792 mmol, 3 equiv) and methanesulfonyl methanesulfonate (220.23 mg, 1.264 mmol, 1 equiv) in portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1h at room temperature under argon atmosphere. The reaction was quenched with Water / Ice at room temperature. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 100mL) . The combined organic layers were washed with brine (2x30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was used in the next step directly without further purification.

[0791] Step 4. Synthesis of 3, 3-dimethyl-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanenitrile

[0792] To a stirred solution of 2, 2-dimethyl-6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexyl methanesulfonate (550 mg, 1.161 mmol, 1 equiv) in CH3CN (10 mL) were added K2CO3 (321.02 mg, 2.322 mmol, 2 equiv) and TMSCN (138.26 mg, 1.393 mmol, 1.2 equiv) and TBAF (364.39 mg, 1.393 mmol, 1.2 equiv) in portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1h at 110℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1h at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (3xl00 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C 18 silica gel; mobile phase, MeCN (65%) in Water, 5%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 3, 3-dimethyl-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanenitrile (350 mg, 74.8%) as a light yellow solid.

[0793] Step 5. Synthesis of (Z) -N′-hydroxy-3, 3-dimethyl-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanimidamide

[0794] To a stirred solution of 3, 3-dimethyl-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanenitrile (180 mg, 0.445 mmol, 1 equiv) in EtOH (24 mL) and H2O (4 mL) were added  Na2CO3 (188.66 mg, 1.780 mmol, 4 equiv) and NH2OH. HCl (123.69 mg, 1.780 mmol, 4 equiv) in portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2days at 100℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN (60%) in Water, 5%to 90%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (Z) -N′-hydroxy-3, 3-dimethyl-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanimidamide) (80 mg, 41.02%) as a white solid.

[0795] Step 6. . Synthesis of 3, 3-dimethyl-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanimidamide

[0796] To a stirred solution of (Z) -N′-hydroxy-3, 3-dimethyl-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanimidamide (70 mg, 0.160 mmol, 1 equiv) in EtOH (3 mL) and H2O (3 mL) were added NH4Cl (171.16 mg, 3.200 mmol, 20 equiv) and Fe (178.69 mg, 3.200 mmol, 20 equiv) in portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1h at 80℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (3x30 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (80mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep Phenyl OBD Column 19*250 mm, 5m; Mobile Phase A: Water (0.05%HCL) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min mL / min; Gradient: 32%B to 47 %B in 10 min; Wave Length: 254nm / 220nm nm; RT 1 (min) : 12.45) to afford 3, 3 -dimethyl-7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanimidamide (20.2 mg, 28.22%) as a light brown solid.

[0797] LCMS (ES, m / z) : [M+H] +=422.20

[0798] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 2H) , 8.67 (s, 2H) , 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.26 (s, 2H) , 7.24 -7.12 (m, 2H) , 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.96 (m, 2H) , 2.20 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 1.38 (m, 2H) , 1.24 (m, 2H) , 0.89 (s, 6H) .

[0799] Example 56: Synthesis of 2- (4- [ (4- ( [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methylphenyl) methyl] piperidin-1-ylethanol (122)

[0800] Step 1. Synthesis of 10- [ (4-bromophenyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine

[0801] To a stirred solution of trifluoromethylphenothiazine (1 g, 3.7 mmol, 1 eq. ) and 1-bromo-4- (bromomethyl) benzene (935 mg, 0.037 mmol, 1 eq. ) in DMF (20 mL) was added Cs2CO3 (1.8 g, 5.5 mmol, 1.5 eq. ) in portions at room temperature under air atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE to afford 10- [ (4-bromophenyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (1.42 g, 86.99%) as a yellow oil.

[0802] Step 2. Synthesis of tert-butyl 4- [ (4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl } phenyl) methyl] piperidine-1-carboxylate

[0803] A solution A of 9-borabicyclo (3.3.1) nonane (674.58 mg, 5.528 mmol, 1.8 eq. ) and tert-butyl 4-methylidenepiperidine-1-carboxylate (727.09 mg, 3.685 mmol, 1.2 eq. ) in THF (20 mL) was stirred for 2 h at 70℃ under argon atmosphere. To a stirred solution of 10- [ (4-bromophenyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (1.34 g, 3.071 mmol, 1 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (674.20 mg, 0.921 mmol, 0.3 eq. ) in DMF (16 mL) were added H2O (4 mL) and  K2CO3 (848.95 mg, 6.142 mmol, 2 eq. ) dropwise at room temperature under argon atmosphere. To the above mixture was added solution A dropwise over 2 min at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at 60℃. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (6: 1) to afford tert-butyl 4- [ (4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} phenyl) methyl] piperidine-1-carboxylate (1.03 g, 63.94%) as a yellow oil.

[0804] Step 3. Synthesis of 10- ( [4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] methyl-2- (trifluoromethyl) phenothiazine

[0805] A solution of tert-butyl 4- [ (4- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl } phenyl) methyl] piperidine-1-carboxylate (1.0 g, 1.805 mmol, 1.00 eq. ) in 4N HCl (gas) in 1, 4-dioxane (15 mL) was stirred for 1 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH (10 mL) . The mixture was neutralized to pH 7 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was used in the next step directly without further purification.

[0806] Step 4. Synthesis of 2- (4- [ (4- ( [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methylphenyl) methyl] piperidin-1-ylethanol

[0807] To a stirred mixture of 10- ( [4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] methyl-2- (trifluoromethyl) phenothiazine (180.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 equiv) and 2-bromoethanol (99.0 mg, 0.8 mmol, 2.0 equiv) in acetonitrile were added K2CO3 (164.2 mg, 1.2 mmol, 3.0 equiv) at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1h at room temperature under argon atmosphere. The reaction was quenched with Water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100mL) . The combined organic layers were washed with brine (lx30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (200 mg) was purified by Prep-HPLC to afford 2- (4- [ (4- ( [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methylphenyl) methyl] piperidin-1-ylethanol (50.2 mg, 24.69%) as a white solid.

[0808] LCMS [M+H] + =499.15

[0809] 1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.18 -7.02 (m, 5H) , 6.93 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H) , 6.88 -6.80 (m, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 3.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.33 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 2.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.70 -2.48 (m, 4H) , 1.75 (d, J = 12.8 Hz, 3H) , 1.43 (q, J = 12.5, 12.1 Hz, 2H) .

[0810] Example 57: Synthesis of 10- [6- (4, 5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) hexyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (130)

[0811] Step 1: Synthesis of methyl 7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanoate

[0812] Into an 8 mL round-bottom flask were added trifluoromethylphenothiazine (1 g, 3.742 mmol, 1 eq. ) , methyl 7-bromoheptanoate (1.00 g, 4.490 mmol, 1.2 eq. ) and DMF (10 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at 80 ℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The reaction was quenched with Water (20 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 20 mL) , and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 9) to afford methyl 7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanoate (1.3 g, 84.85 %) as a yellow liquid.

[0813] LCMS m / z 410.14 [M+H] +

[0814] Step 2. Synthesis of 10- [6- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) hexyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine

[0815] Into a 50mL round-bottom flask were added ethylenediamine (117.42 mg, 1.952 mmol, 4 eq. ) and methylbenzene (10 mL) and trimethylalumane (35.21 mg, 0.488 mmol, 1 eq. ) at -20 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 10 min at -20 ℃. Then to above mixture, was added methyl 7- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] heptanoate (200 mg, 0.488 mmol, 1 eq. )  and methylbenzene (10 mL) -20 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at 120 ℃. The reaction was quenched by the addition of water (100 mL) at room temperature. The aqueous layer was extracted with EA (3 x 60 mL) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2  / MeOH (1: 10) to afford 10- [6- (4, 5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) hexyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (33.5 mg, 16.35%) as an off-white solid.

[0816] LCMS m / z 420.15 [M+H] +

[0817] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (m, 1H) , 7.29 -7.14 (m, 4H) , 7.06 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 3.93 (m, 2H) , 3.35 (s, 4H) , 2.11 -2.00 (m, 2H) , 1.66 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H) , 1.38 (m, 2H) , 1.25 (m, 2H) .

[0818] Example 58: Synthesis of N- {6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexyl} morpholine-4-carboximidamide (149)

[0819] Step 1. Synthesis of 6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexanenitrile

[0820] Into a 100 mL round-bottom flask were added trifluoromethylphenothiazine (2 g, 7.483 mmol, 1 eq. ) and 6-bromohexanenitrile (1.58 g, 8.980 mmol, 1.2 eq. ) , DMF (12 mL) at room temperature. To the above mixture was added Cs2CO3 (7.31 g, 22.449 mmol, 3 eq. ) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at 80 ℃. The reaction was quenched with water (20 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford 6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexanenitrile (2.5 g, 92.18%) as a yellow oil.

[0821] LCMS m / z 363.2 [M+H] +

[0822] Step 2. Synthesis of 6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexan-1-amine

[0823] Into a 300 mL pressure tank reactor were added 6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexanenitrile (2.5 g, 6.898 mmol, 1 eq. ) and EtOH (40 mL) at room temperature. To the above mixture was added Raney-Ni (2.5 g) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for overnight at 50 ℃ under hydrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with EtOH (5 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (0.1%FA) , 10%to 80%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexan-1-amine (2 g, 79.12%) as a yellow oil.

[0824] LCMS m / z 367.2 [M+H] +

[0825] Step 3. Synthesis of 1- (1, 2, 3-benzotriazole-1-carboximidoyl) -l, 2, 3-benzotriazole

[0826] Into a 100 mL round-bottom flask were added benzotriazole (2 g, 16.789 mmol, 1 eq. ) and EtOH (34 mL) at room temperature. To the above mixture was added BrCN (889.15 mg, 8.395 mmol, 0.5 eq. ) in acetone (3.4 mL) dropwise at 0 ℃. To the above mixture was added NaOH (3.36 mL, 8.401 mmol, 0.50 eq. ) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 1.5 h at room temperature under argon atmosphere. The precipitated solids were collected by filtration and washed with EtOH (5 x 10 mL) . This resulted in 1- (1, 2, 3-benzotriazole-1-carboximidoyl) -1, 2, 3-benzotriazole (1.1 g, 24.89%) as a white solid.

[0827] LCMS m / z 264.2 [M+H] +

[0828] Step 4. Synthesis of 1- (morpholine-4-carboximidoyl) -l, 2, 3-benzotriazole

[0829] Into a 40 mL vial were added 1 - (1, 2, 3-benzotriazole-1 -carboximidoyl) -1, 2, 3-benzotriazole (500 mg, 1.899 mmol, 1 eq. ) and morpholine (165.47 mg, 1.899 mmol, 1 eq. ) , THF (8 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h at 65 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 10) to afford 1- (morpholine-4-carboximidoyl) -1, 2, 3-benzotriazole (190 mg, 43.26%) as a yellow oil. LCMS m / z 232.2 [M+H] +

[0830] Step 5. Synthesis of N- {6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexyl } morpholine-4-carboximidamide

[0831] Into a 40 mL vial were added 1- (morpholine-4-carboximidoyl) -1, 2, 3-benzotriazole (150 mg, 0.649 mmol, 1 eq. ) and 6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexan-1-amine (118.84 mg, 0.325 mmol, 0.5 eq. ) , THF (3 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 5 h at 65 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (0.1%FA) , 10%to 50%gradient in 15 min; detector, UV 254 nm. This resulted in N- {6- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hexyl } morpholine-4-carboximidamide (61.1 mg, 19.68%) as a yellow oil.

[0832] LC-MS (ES+) m / z = 479.15 [M+H] +

[0833] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H) , 7.90 (s, 2H) , 7.45 -7.34 (m, 1H) , 7.22 (m, 3H) , 7.06 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 3.94 (m, 2H) , 3.60 (m, 4H) , 3.38 (s, 4H) , 3.13 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 1.42 (m, 4H) , 1.27 (m, 2H) .

[0834] Example 59: Synthesis of dimethyl ( {4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butyl} ) amine (150)

[0835] Step 1. Synthesis of 10- (4-chlorobutyl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine

[0836] To a stirred solution of trifluoromethylphenothiazine (500 mg, 1.871 mmol, 1 eq. ) and 1-chloro-4-iodobutane (817.38 mg, 3.742 mmol, 2 eq. ) in DMF (5 mL) were added Cs2CO3 (1828.59 mg, 5.613 mmol, 3 eq. ) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with Water (20 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 20 mL) , and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (30: 1) to afford 10- (4-chlorobutyl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (634 mg, 95%) as a yellow oil.

[0837] Step 2. Synthesis of dimethyl ( {4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butyl } ) amine

[0838] To a stirred solution of 10- (4-chlorobutyl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (200 mg, 0.559 mmol, 1 eq. ) and dimethylamine (50.40 mg, 1.118 mmol, 2 eq. ) in acetone (2 mL) were added NaI (83.78 mg, 0.559 mmol, 1 eq. ) and K2CO3 (463.49 mg, 3.354 mmol, 6 eq. ) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at 80 ℃ under nitrogen  atmosphere. The reaction was quenched with water (10 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2  / MeOH (9: 1) . The crude product (100 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep Phenyl OBD Column 19*250 mm, 5m; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min mL / min; Gradient: 61%B to 76%B in 10 min; Wave Length: 254nm / 220nm nm; RTl (min) : 4.551) to afford dimethyl ( {4- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] butyl } ) amine (71.8 mg, 35.05 %) as an off-white solid.

[0839] LC-MS (ES+) m / z = 367.15 [M+H] +

[0840] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 -7.31 (m, 1H) , 7.29 -7.20 (m, 3H) , 7.17 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 3.94 (m, 2H) , 2.18 (m, 2H) , 2.05 (s, 6H) , 1.68 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H) .

[0841] Example 60: Synthesis of 6- (3- (2- (trifluoromethyl) -10H-phenothiazin-10-yl) propyl) picolinimidamide (161)

[0842] Step 1. Synthesis of 10- (prop-2-en-1-yl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine

[0843] To a stirred mixture of trifluoromethylphenothiazine (4 g, 14.966 mmol, 1 eq. ) and allyl bromide (3.62 g, 29.932 mmol, 2 eq. ) in DMF (40 mL) was added Cs2CO3 (14.63 g, 44.898 mmol, 3 eq. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was quenched with H2O (100 mL) , and extracted with EA (3 × 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 × 200 mL) , and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel  column chromatography, eluted with PE  / EA (30%) to afford 10- (prop-2-en-1-yl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (3.5 g, 76.09%) as a light yellow oil. LCMS m / z 308.12 [M+H] +.

[0844] Step 2. Synthesis of 6- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl } pyridine-2-carbonitrile

[0845] A mixture of 10- (prop-2-en-1-yl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (3 g, 9.761 mmol, 1 eq. ) and 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (1786.59 mg, 14.641 mmol, 1.5 eq. ) in THF (30 mL) was stirred for 2 h at 70 ℃ under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added 6-bromopyridine-2-carbonitrile (1.79 g, 9.761 mmol, 1 eq. ) Pd (dppf) Cl2 (2.14 g, 2.928 mmol, 0.3 eq. ) in portions over 3 min at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at 60 ℃. The resulting mixture was quenched with H2O (100 mL) , and extracted with EA (3 × 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 × 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (20%) to afford 6- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} pyridine-2-carbonitrile (2.5 g, 62.25%) as a yellow oil. LCMS m / z 412.2 [M+H] +

[0846] Step 3. Synthesis of (Z) -N′-hydroxy-6- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl } pyridine-2-carboximidamide

[0847] To a stirred mixture of 6- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl } pyridine-2-carbonitrile (1 g, 2.430 mmol, 1 eq. ) and NH2OH·HCl (337.78 mg, 4.860 mmol, 2 eq. ) in EtOH (1 mL) was added Et3N (737.83 mg, 7.290 mmol, 3 eq. ) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford (Z) -N′- hydroxy-6- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl } pyridine-2-carboximidamide (800 mg, 74.06%) as a yellow oil. LCMS m / z 445.1 [M+H] +

[0848] Step 4. Synthesis of 6- (3- (2- (trifluoromethyl) -10H-phenothiazin-10-yl) propyl) picolinimidamide

[0849] To a stirred mixture of (Z) -N′-hydroxy-6- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl } pyridine-2-carboximidamide (100 mg, 0.225 mmol, 1 eq. ) and Fe (125.99 mg, 2.250 mmol, 10 eq. ) in EtOH (1 mL) and H2O (0.2 mL) was added NH4Cl (6.0 mg, 0.113 mmol, 5 eq. ) in portions at room temperatures. The resulting mixture was stirred for 2 h at 50 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered the filter cake was washed with ethyl acetate (3 × 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase flash with the following conditions (column, C 18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (0.1%FA) , 5%to 95%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. ) to afford 6- (3- (2- (trifluoromethyl) -10H-phenothiazin-10-yl) propyl) picolinimidamide (50.9 mg, 52.80%) as a white solid.

[0850] LCMS m / z 429.15 [M+H] +

[0851] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 2H) , 8.46 (s, 1H) , 8.00 (m, 1H) , 7.93 (m, 1H) , 7.52 (m, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.29 -7.13 (m, 4H) , 7.05 -6.99 (m, 2H) , 3.99 (m, 2H) , 2.97 (m, 2H) , 2.19 (m, 2H) .

[0852] Example 61: Synthesis of 3- [3- (2-chlorophenothiazin-10-yl) propyl] -4-fluorobenzenecarboximidamide (170)

[0853] Step 1. Synthesis of 2-chloro-10- (prop-2-en-1-yl) phenothiazine

[0854] A solution of 10H-phenothiazine, 2-chloro- (2 g, 8.558 mmol, 1 eq. ) and allyl bromide (2.07 g, 17.116 mmol, 2 eq. ) , Cs2CO3 (8.36 g, 25.674 mmol, 3 eq. ) in DMF (20 mL) was stirred  overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water (50 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 60 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 60 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (15: 1) to afford 2-chloro-10- (prop-2-en-1-yl) phenothiazine (2.3 g, 98.17%) as a light yellow semi-solid.

[0855] LCMS m / z 274.10 [M+H] +

[0856] Step 2. Synthesis of 3- [3- (2-chlorophenothiazin-10-yl) propyl] -4-fluorobenzonitrile

[0857] A solution A of 2-chloro-10- (prop-2-en-1-yl) phenothiazine (985.56 mg, 3.600 mmol, 1.2 eq. ) and 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (10.80 mL, 5.400 mmol, 1.8 eq. ) was stirred at 70 ℃ for 2 h under argon atmosphere.

[0858] Into a 40 mL vial were added 3-bromo-4-fluorobenzonitrile (600 mg, 3.000 mmol, 1 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (658.51 mg, 0.900 mmol, 0.3 eq. ) , DMF (10 mL) at room temperature. To the above mixture was added K2CO3 (829.19 mg, 6.000 mmol, 2 eq. ) in H2O (2.5 mL) and solution A dropwise at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 60 ℃ for additional 2 h. The reaction was quenched with water at room temperature. The resulting mixture was quenched with H2O (50 mL) and extracted with EA (3 x 80 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 70 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (20: 1) to afford 3- [3- (2-chlorophenothiazin-10-yl) propyl] -4-fluorobenzonitrile (260 mg, 21.95%) as a light yellow oil.

[0859] LCMS m / z 395.05 [M+H] +

[0860] Step 3. Synthesis of (Z) -3- [3- (2-chlorophenothiazin-10-yl) propyl] -4-fluoro-N′-hydroxybenzenecarboximidamide

[0861] A solution of 3- [3- (2-chlorophenothiazin-10-yl) propyl] -4-fluorobenzonitrile (260 mg, 0.658 mmol, 1 eq. ) and NH2OH·HCl (68.63 mg, 0.987 mmol, 1.5 eq. ) , NaHCO3 (138.28 mg, 1.645 mmol, 2.5 eq. ) in EtOH (2.6 mL) was stirred at 80 ℃ for 4 h under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (2: 1) to afford (Z) -3- [3- (2-chlorophenothiazin-10-yl) propyl] -4-fluoro-N′-hydroxybenzenecarboximidamide (190 mg, 67.44%) as an off-white solid.

[0862] LCMS m / z 427.95 [M+H] +

[0863] Step 4. Synthesis of 3- [3- (2-chlorophenothiazin-10-yl) propyl] -4-fiuorobenzenecarboximidamide

[0864] A solution of (Z) -3- [3- (2-chlorophenothiazin-10-yl) propyl] -4-fluoro-N′-hydroxybenzenecarboximidamide (150 mg, 0.351 mmol, 1 eq. ) and Fe (195.76 mg, 3.510 mmol, 10 eq. ) , NH4Cl (187.50 mg, 3.510 mmol, 10 eq. ) in EtOH (0.8 mL) and H2O (0.8 mL) was stirred at 50 ℃ for 1 days under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (6: 1) to afford 3- [3- (2-chlorophenothiazin-10-yl) propyl] -4-fluorobenzenecarboximidamide (104.9 mg, 72.21%) as an off-white solid.

[0865] LC-MS (ES, m / z) : [M+H] + 412.05

[0866] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 3H) , 7.71 (s, 2H) , 7.40 (m, 1H) , 7.25 -7.14 (m, 3H) , 7.07 -6.94 (m, 4H) , 3.95 (m, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H) .

[0867] Example 62: Synthesis of 4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} pyrimidine-2-carboximidamide (173)

[0868] Step 1. Synthesis of 4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl } pyrimidine-2-carbonitrile

[0869] A solution A of 10- (prop-2-en-1-yl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (792.88 mg, 2.580 mmol, 1.2 eq. ) and 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (7.74 mL, 3.870 mmol, 1.8 eq. ) was stirred at 70 ℃ for 2 h under argon atmosphere.

[0870] Into a 40 mL vial were added 4-chloropyrimidine-2-carbonitrile (300 mg, 2.150 mmol, 1 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (471.94 mg, 0.645 mmol, 0.3 eq. ) , DMF (8 mL) at room temperature. To the above mixture was added K2CO3 (594.26 mg, 4.300 mmol, 2 eq. ) in H2O (2 mL) and solution A dropwise at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 60 ℃ for additional 2 h. The reaction was quenched with Water (30 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (2: 1) to afford 4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl } pyrimidine-2-carbonitrile (760 mg, 85.71%) as a light yellow oil. LCMS m / z 412.95 [M+H] +.

[0871] Step 2. Synthesis of (Z) -N′-hydroxy-4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl } pyrimidine-2-carboximidamide

[0872] A solution of 4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl } pyrimidine-2-carbonitrile (400 mg, 0.970 mmol, 1 eq. ) and NH2OH·HCl (101.09 mg, 1.455 mmol, 1.5 eq. ) , NaHCO3 (203.69 mg, 2.425 mmol, 2.5 eq. ) in EtOH (4 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2  / MeOH (9: 1) to afford (Z) -N′-hydroxy-4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl } pyrimidine-2-carboximidamide (360 mg, 83.33%) as an off-white solid. LCMS m / z 446.10 [M+H] +.

[0873] Step 3. Synthesis of 4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl } pyrimidine-2-carboximidamide

[0874] A solution of (Z) -N′-hydroxy-4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl } pyrimidine-2-carboximidamide (150 mg, 0.337 mmol, 1 eq. ) and Fe (188.05 mg, 3.370 mmol, 10 eq. ) in CH3COOH (1.5 mL) was stirred at 50 ℃ for 1 days under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with MeOH (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeOH in water (0.1%FA) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl } pyrimidine-2-carboximidamide (32.1 mg, 21.93%) as a light brown solid. LC: MS (ES, m / z) : [M+H] + 430.10

[0875] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (m, 2H) , δ 8.83 (m, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.29 -7.14 (m, 4H) , 7.07 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 4.04 (m, 2H) , 2.99 (m, 2H) , 2.23 (m, 2H) .

[0876] Example 63: Synthesis of N- (4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} phenyl) guanidine (181)

[0877] Step 1. Synthesis of 10- [3- (4-bromophenyl) propyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine

[0878] To a stirred solution of trifluoromethylphenothiazine (1 g, 3.742 mmol, 1 eq. ) and 3- (4-bromophenyl) propanal (956.67 mg, 4.490 mmol, 1.2 eq. ) in DCM (10 mL) were added TFA (5.55 g, 48.646 mmol, 13 eq. ) and Et3SiH (1.09 g, 9.355 mmol, 2.5 eq. ) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with sat. NaHCO3 (aq. ) (30 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 × 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 × 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (39: 1) to afford 10- [3- (4-bromophenyl) propyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (1.5 g, 86.34%) as a light yellow oil.

[0879] LCMS m / z 465.34 [M+H] +.

[0880] Step 2. Synthesis of 4, 6-dimethoxy-N- (4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl } phenyl) pyrimidin-2-amine

[0881] To a stirred mixture of 10- [3- (4-bromophenyl) propyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (200 mg, 0.431 mmol, 1 eq. ) and 4, 6-dimethoxypyrimidin-2-amine (100.24 mg, 0.646 mmol, 1.5 eq. ) in toluene (1 mL) were added Pd2 (dba) 3 (19.72 mg, 0.022 mmol, 0.05 eq. ) and xantphos (12.46 mg, 0.022 mmol, 0.05 eq. ) in portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h under argon atmosphere. The resulting mixture was quenched with H2O (20 mL) , and extracted with EA (3 × 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 × 30 mL) , and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (35%) to afford 4, 6-dimethoxy-N- (4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl } phenyl) pyrimidin-2-amine (120 mg, 51.73 %) as a light yellow oil. LCMS m / z 539.62 [M+H] +

[0882] Step 3. Synthesis of afford N- (4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl } phenyl) guanidine

[0883] A mixture of 4, 6-dimethoxy-N- (4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl } phenyl) pyrimidin-2-amine (120 mg, 0.223 mmol, 1 eq. ) and HCl (12M) (0.37 mL, 12.265 mmol, 55 eq. ) in CH3COOH (0.31 mL) , H2O (0.31 mL) was stirred at 100 ℃ for 6 h under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was diluted with H2O (10 mL) . The resulting  mixture was extracted with EA (3 × 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 × 10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase flash with the following conditions (column, C18 silica gel; mobile phase, ACN in water (0.1%FA) , 5%to 95%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. ) to afford N- (4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl } phenyl) guanidine (48 mg, 48.39%) as a white solid.

[0884] LCMS m / z 443.10 [M+H] +

[0885] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H) , 7.94 (s, 3H) , 7.39 (m, 1H) , 7.31 -7.17 (m, 4H) , 7.14 (m, 2H) , 7.08 -6.96 (m, 4H) , 3.96 (m, 2H) , 2.69 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) .

[0886] Example 64: Specific example of General method PP: Synthesis of 4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl} benzonitrile

[0887] To a stirred solution of 10- [3- (4-bromophenyl) propyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (1.7 g, 3.661 mmol, 1 eq. ) in DMF (17 mL) were added Zn (CN) 2 (859.78 mg, 7.322 mmol, 2 eq. ) and BrettPhos Pd G3 (331.88 mg, 0.366 mmol, 0.1 eq. ) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water (50 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (19: 1) to afford 4- {3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propyl } benzonitrile (1.4 g, 93.16%) as a yellow oil.

[0888] LCMS m / z 411.1 [M+H] +.

[0889] Example 65. Synthesis of 3- [ (2R, 6S) -6- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} oxan-2-yl] propanimidamide (72) and 3- [ (2S, 6R) -6- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} oxan-2-yl] propanimidamide (71)

[0890] Step 1. Synthesis of 10- [ (2R) -oxiran-2-ylmethyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine

[0891] To a stirred mixture of trifluoromethylphenothiazine (10 g, 37.415 mmol, 1 eq. ) and (2S) -oxiran-2-ylmethyl 3-nitrobenzenesulfonate (19.40 g, 74.830 mmol, 2 eq. ) in DMF (100 mL) was added NaH (8.98 g, 149.660 mmol, 4 eq. ) dropwise at 0 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was diluted with EA (100 mL) . The resulting mixture was quenched with H2O (300 mL) , and extracted with EA (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 100 mL) , and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (10: 1) to afford 10- [ (2R) -oxiran-2-ylmethyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (11.9 g, 98.37%) as a yellow oil.

[0892] LCMS m / z 324.00 [M+H] +

[0893] Step 2. Synthesis of (2S) -1- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hept-6-en-2-ol

[0894] A solution of 10- [ (2R) -oxiran-2-ylmethyl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (12 g, 37.114 mmol, 1 eq. ) and CuI (0.71 g, 3.711 mmol, 0.1 eq. ) in THF (120 mL) was stirred for 5 min at room temperature under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added bromo (but-3-en-1-yl) magnesium (8.87 g, 55.671 mmol, 1.5 eq. ) dropwise over 15min at -78 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 1 h. The reaction was quenched by the addition of sat. NH4Cl (aq. ) (50 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 100 mL) , and dried over anhydrous MgSO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (10: 1 ) to afford (2S) -1- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hept-6-en-2-ol (12.5 g, 88.76%) as a yellow oil.

[0895] LCMS m / z 380.05 [M+H] +

[0896] Step 3. Synthesis of methyl (2E, 7S) -7-hydroxy-8- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] oct-2-enoate

[0897] To a stirred solution of (2S) -1 - [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] hept-6-en-2-ol (10.65 g, 28.068 mmol, 1 eq. ) and methyl acrylate (4.83 g, 56.136 mmol, 2 eq. ) in DCM (106.50 mL) was added Grubbs catalyst 2nd generation (714.87 mg, 0.842 mmol, 0.03 eq. ) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 35℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (4: 1) to afford methyl (2E, 7S) -7-hydroxy-8- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] oct-2-enoate (9.2 g, 74.92%) as a yellow oil.

[0898] LCMS m / z 438.05 [M+H] +

[0899] Step 4. Synthesis of methyl 2- [ (2R, 6S) -6- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl } oxan-2-yl] acetate.

[0900] A solution of methyl (2E, 7S) -7-hydroxy-8- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] oct-2-enoate (6 g, 13.715 mmol, 1 eq. ) in THF (60 mL) was treated for 5 min at room temperature under nitrogen atmosphere followed by the addition of potassium tert-butoxide (923.39 mg, 8.229  mmol, 0.6 eq. ) in portions at -78 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 1 h at -30 ℃. The reaction was quenched by the addition of sat. NH4Cl (aq. ) (50 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (10: 1) to afford methyl 2- [ (2R, 6S) -6- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl } oxan-2-yl] acetate (4.8 g, 80.00%) as a yellow oil.

[0901] LCMS m / z 438.15 [M+H] +

[0902] Step 4. Synthesis of 2- [ (2R, 6S) -6- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl } oxan-2-yl] ethanol

[0903] A solution of methyl 2- [ (2R, 6S) -6- { [2 - (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl ] methyl } oxan-2 -yl] acetate (5.5 g, 12.572 mmol, 1 eq. ) and LiBH4 (821.45 mg, 37.716 mmol, 3 eq. ) in THF (55 mL) was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by the addition of sat. NH4Cl (aq. ) (50 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was quenched with H2O (100 mL) , and extracted with EA (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (4: 1) to afford 2- [ (2R, 6S) -6- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} oxan-2-yl] ethanol (3.6 g, 69.93%) as a yellow oil.

[0904] LCMS m / z 410.10 [M+H] +

[0905] Step 5. Synthesis of 10- { [ (2S, 6R) -6- (2-iodoethyl) oxan-2-yl] methyl} -2- (trifluoromethyl) phenothiazine

[0906] A mixture of 1H-imidazole (1.21 g, 17.779 mmol, 1.3 eq. ) and PPh3 (4.66 g, 17.779 mmol, 1.3 eq.) in DCM (60 mL) was stirred for 5 min at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added I2 (4.51 g, 17.779 mmol, 1.3 eq. ) in portions over 1 min at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 30 min at 0 ℃. To the above mixture was added 2- [ (2R, 6S) -6- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl } oxan-2-yl] ethanol (5.6 g, 13.676 mmol, 1.00 eq.) in DCM (5 mL) dropwise over 1 min at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 1 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced  pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (20: 1) to afford 10- { [ (2S, 6R) -6- (2-iodoethyl) oxan-2-yl] methyl} -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (6.1 g, 85.88%) as a yellow oil.

[0907] LCMS m / z 520.10 [M+H] +

[0908] Step 6. Synthesis of 3- [ (2R, 6S) -6- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl } oxan-2-yl] propanenitrile.

[0909] A solution of 10- { [ (2S, 6R) -6- (2-iodoethyl) oxan-2-yl] methyl } -2- (trifluoromethyl) phenothiazine (3 g, 5.776 mmol, 1 eq. ) and Et4NCN (2.71 g, 17.328 mmol, 3 eq. ) in DCM (30 mL) was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (10: 1) to afford 3- [ (2R, 6S) -6- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl } oxan-2-yl] propanenitrile (2.1 g, 86.87%) as a yellow oil.

[0910] LCMS m / z 419.05 [M+H] +

[0911] Step 7. Synthesis of (Z) -N′-hydroxy-3- [ (2R, 6S) -6- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl } oxan-2-yl] propanimidamide

[0912] To a stirred solution of 3- [ (2R, 6S) -6- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl } oxan-2-yl] propanenitrile (730 mg, 1.744 mmol, 1 eq. ) and NH2OH·HCl (181.83 mg, 2.616 mmol, 1.5 eq.) in EtOH (7 mL) was added NaHCO3 (366.35 mg, 4.360 mmol, 2.5 eq. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 80 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 9) to afford (Z) -N′-hydroxy-3- [ (2R, 6S) -6- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl } oxan-2-yl] propanimidamide (320 mg, 40.63%) as a colorless oil.

[0913] LCMS m / z 452.05 [M+H] +

[0914] Step 8. Synthesis of 3- [ (2R, 6S) -6- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl} oxan-2-yl] propanimidamide

[0915] To a stirred solution of (Z) -N′-hydroxy-3- [ (2R, 6S) -6- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl } oxan-2-yl] propanimidamide (1.3 g, 2.879 mmol, 1 eq. ) and Fe (1607.90 mg, 28.790 mmol, 10 eq. ) in EtOH (6 mL) were added NH4Cl (1540.10 mg, 28.790 mmol, 10 eq. ) and H2O (6 mL) dropwise at 50 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 50 ℃. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with MeOH (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeOH in Water (0.1%FA) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm.

[0916] The crude product (1.3 g, ～92%product in Chiral SFC) was separated by Chiral-SFC with the following conditions (Column: CHIRAL ART Cellulose-SC, 3*25 cm, 5 μm; Mobile Phase A: CO2, Mobile Phase B: MeOH: DCM=1: 1 (20mMNH3) ; Flow rate: 100 mL / min; Gradient: isocratic 45%B; Column Temperature (25 ℃) : 35; Back Pressure (bar) : 100; Wave Length: 276 / 258 nm; RT1 (min) : 5.48; Sample Solvent: MEOH; Injection Volume: 0.5 mL) to afford 3- [ (2R, 6S) -6- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl } oxan-2-yl] propanimidamide (602.6 mg, 48.06%) as the major product and 3- [ (2S, 6R) -6- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl } oxan-2-yl] propanimidamide (49.0 mg, 25.40%) (RT2 = 7.18) as the minor product.

[0917] Data for 3- [ (2R, 6S) -6- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl } oxan-2-yl] propanimidamide:

[0918] LC / MS (ES, m / z) : [M+H] + 436.15

[0919] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 2H) , 7.39 -7.29 (m, 2H) , 7.29 -7.19 (m, 2H) , 7.17 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.95 (m, 1H) , 3.69 -3.58 (m, 1H) , 3.17 (s, 1H) , 2.34 -2.22 (m, 1H) , 2.13 (m, 1H) , 1.80 -1.71 (m, 2H) , 1.71 -1.56 (m, 2H) , 1.52 (m, 1H) , 1.45 -1.33 (m, 1H) , 1.25 -1.00 (m, 2H) .

[0920] Data for and 3- [ (2S, 6R) -6- { [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] methyl } oxan-2-yl] propanimidamide

[0921] LC / MS (ES, m / z) : [M+H] + 436.15

[0922] 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H) , 8.40 (m, 2H) , 7.39 -7.33 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 7.18 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 4.05 -3.96 (m, 2H) , 3.69 -3.61 (m, 1H) , 3.17 (s, 1H) , 2.42 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H) , 1.76 -1.69 (m, 4H) , 1.54 (m, 1H) , 1.41 (s, 1H) , 1.26 -1.01 (m, 2H) .

[0923] Example 66: Synthesis of 2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethanamine

[0924] Step 1. Synthesis of 2, 2, 2-trifluoro-N- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} acetamide)

[0925] To a stirred solution of N- (2, 2-dimethoxyethyl) -2, 2, 2-trifluoroacetamide (1 g, 4.972 mmol, 1.2 equiv) and trifluoromethylphenothiazine (1.11 g, 4.143 mmol, 1 equiv) in DCM (10 mL) were added Et3SiH (1.00 g, 8.618 mmol, 2.08 equiv) and TFA (6.14 g, 53.863 mmol, 13 equiv) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to 0 ℃. The residue was basified to pH 8 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (2: 1) to afford 2, 2, 2-trifluoro-N- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} acetamide) as a yellow oil.

[0926] LCMS m / z 407.0 [M+H] +

[0927] Step 2. Synthesis of Synthesis of 2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethanamine

[0928] A mixture of 2, 2, 2-trifluoro-N- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl } acetamide (1 g, 2.461 mmol, 1 equiv) , H2O (5 mL, 277.546 mmol) and K2CO3 (2.72 g, 19.688 mmol, 8 equiv) in MeOH (10 mL) was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The  resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The reaction was quenched by the addition of Water (50 mL) at room temperature. The aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (1 x 100 mL) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. This resulted in 2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethanamine (600 mg, 78.56%) as a green solid.

[0929] LCMS m / z 311.0 [M+H] +

[0930] Example 67: Specific Example of General Method QQ, Synthesis of (Z) -N′-cyano-N- (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylmorpholine-4-carboximidamide (112)

[0931] Step 1. Synthesis of (Z) -N′-cyano-N- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} methylsulfanylmethanimidamide

[0932] A solution of 2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethanamine (840 mg, 2.707 mmol, 1 eq. ) and [bis (methylsulfanyl) methylidene] (cyano) amine (395.80 mg, 2.707 mmol, 1 eq. ) in i-PrOH (13.5 mL) was stirred for 24 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by the addition of water (15 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (lx 15 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in (Z) -N′-cyano-N- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} methylsulfanylmethanimidamide (866 mg, 78.33%) as a white solid.

[0933] LCMS m / z 409.08 [M+H] +

[0934] Step 2. Synthesis of (Z) -N′-cyano-N- (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylmethylsulfanylmethanimidamide

[0935] To a stirred solution of (Z) -N′-cyano-N- (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylmethylsulfanylmethanimidamide (200 mg, 0.490 mmol, 1 eq. ) and morpholine (34.13 mg, 0.392 mmol, 0.8 eq. ) in DMF (1 mL) was added Et3N (148.65 mg, 1.470 mmol, 3 eq. ) and  Silver trifluoromethanesulfonate (125.81 mg, 0.490 mmol, 1 eq. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by the addition of water (5 mL) at room temperature. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with DCM (3xl0 mL) . The combined organic layers were washed with NaHCO3 (aq. ) (1x30 mL) . The resulting mixture was washed with brine (1x30 mL) , dried with Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water, 40%to 60%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (Z) -N′-cyano-N- (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylmorpholine-4-carboximidamide (105.9 mg, 47.99%) as a white solid.

[0936] LCMS m / z 448.14 [M+H] +

[0937] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 -7.32 (m, 3H) , 7.31 -7.13 (m, 4H) , 7.01 (m, 1H) , 4.09 (m, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 3.52 (m, 4H) , 3.36 (m, 4H) .

[0938] Example 68: Synthesis of N- [ (1E) -amino ( (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylamino) methylidene] acetamide (110)

[0939] Step 1. Synthesis of afford tert-butyl N- [ (1Z) - (acetylimino) ( (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylamino) methyl] carbamate

[0940] To a stirred mixture of tert-butyl N- [ (1Z) - (acetylimino) (methylsulfanyl) methyl] carbamate (500.0 mg, 2.2 mmol, 1.0 equiv) and DIEA (1.1 mL, 6.5 mmol, 3.0 equiv) in DCM was added 2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethanamine (668.0 mg, 2.2 mmol, 1.0 equiv) at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1h at room temperature under argon atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (3: 1) to afford tert-butyl  N- [(1Z) - (acetylimino) ( (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylamino) methyl] carbamate (741.0 mg, 69.6%) as a white solid.

[0941] Step 2. Synthesis of N- [ (1E) -amino ( (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylamino) methylidene] acetamide

[0942] To a stirred tert-butyl N- [ (1Z) - (acetylimino) ( (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylamino) methyl] carbamate (200.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 equiv) in DCM (6 mL) was added TFA (2 mL, 27.0 mmol, 66.6 equiv) dropwises at 0℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1h at room temperature under argon atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was basified to pH 7 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (200 mg) was purified by Prep-HPLC (Column: XSelect CSH Fluoro Phenyl 30*150 mm, 5m; Mobile Phase A: Water (0.1%FA) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min mL / min; Gradient: 8%B to 23%B in 10 min; Wave Length: 254nm / 220nm nm; RT1 (min) : 13.07) to afford N- [ (1E) -amino ( (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylamino) methylidene] acetamide (54.0 mg, 33.7%) as a white solid.

[0943] LCMS: [M+H] + =395.10

[0944] 1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.45 (s, 1H) , 7.52 -6.90 (m, 7H) , 4.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.09 (s, 3H) .

[0945] Example 69: Synthesis of N- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} -1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-amine (113)

[0946] A mixture of 2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethanamine (100 mg, 0.322 mmol, 1 equiv) , TEA (65.21 mg, 0.644 mmol, 2.00 equiv) , DMAP (3.94 mg, 0.032 mmol, 0.10 equiv) and 2- (methylsulfanyl) -1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine hydroiodide (166.35 mg, 0.644 mmol, 2  equiv) in pyridine (1 mL) was stirred for 3 days at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product (100 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (FA-MEOH) to afford N- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} -l, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-amine (20.7 mg, 16.37%) as a white solid.

[0947] LCMS (ES+) m / z =393.00 [M+H] +

[0948] 1H NMR (400 MHz, Acetonitrile-d3) δ 10.23 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.30 -7.22 (m, 3H) , 7.19 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H) , 7.09 -6.98 (m, 2H) , 4.14 (t, J= 6.2 Hz, 2H) , 3.36 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.14 (t, J= 5.8 Hz, 4H) , 1.79 (p, J = 5.8 Hz, 2H) .

[0949] Example 70: Synthesis of (E) -N" -methanesulfonyl-N- (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylguanidine (114)

[0950] Step 1. Synthesis of tert-butyl N- [ (E) -N′-methanesulfonyl-N- (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylcarbamimidoyl] carbamate

[0951] To a stirred mixture of tert-butyl N- [ (1Z) - (methanesulfonylimino) (methylsulfanyl) methyl] carbamate (500.0mg, 1.9 mmol, 1.0 equiv) and DIEA (1.0 mL, 5.6 mmol, 3.0 equiv) in DCM (8 mL) was added 2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethanamine (462.6 mg, 1.5 mmol, 0.8 equiv) at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature under argon atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The residue  was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford tert-butyl N- [(E) -N′-methanesulfonyl-N- (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylcarbamimidoyl] carbamate (210.0 mg, 21.2%) as a light yellow oil.

[0952] Step 2. Synthesis of (E) -N" -methanesulfonyl-N- (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylguanidine

[0953] To a stirred tert-butyl N- [ (E) -N′-methanesulfonyl-N- (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylcarbamimidoyl] carbamate (200.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 equiv) in DCM (6 mL) was added TFA (2.0 mL, 27.0 mmol, 66.6 equiv) dropwise at 0℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature under argon atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The mixture neutralized to pH 7 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%FA) , 10%to 80%gradient in 40 min; detector, UV 254 nm to afford (E) -N″-methanesulfonyl-N- (2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethylguanidine (46.5 mg, 28.57%) as a white solid.

[0954] LCMS [M+H] + =431.10

[0955] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 -7.21 (m, 5H) , 7.18 (d, J= 7.5 Hz, 1H) , 7.05 -6.97 (m, 1H) , 6.73 (s, 2H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.41 (q, J= 6.6 Hz, 2H) , 3.35 (d, J= 3.2 Hz, 1H) , 2.74 (d, J = 1.6 Hz, 3H) .

[0956] Example 71. Synthesis of (Z) -N′-cyano-1-phenoxy-N- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} methanimidamide (115)

[0957] A mixture of cyano (diphenoxymethylidene) amine (100 mg, 0.420 mmol, 1 equiv) , 2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethanamine (130 mg, 0.420 mmol, 1 equiv) and DIEA (162 mg, 1.260 mmol, 3 equiv) in NMP (1 mL) was stirred for 16 h at room temperature under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added azetidine hydrochloride (157.07 mg, 1.680 mmol, 4 equiv) in portions over 2 min at 20 ℃. The resulting mixture was stirred for 2 h at 120 ℃. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product (100 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (FA-ACN) to afford (Z) -N′-cyano-1-phenoxy-N- {2- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] ethyl} methanimidamide (62.6 mg, 32.72%) as a white solid.

[0958] LCMS (ES+) m / z =417.12 [M+H] +

[0959] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.29 -7.20 (m, 2H) , 7.15 (td, J = 6.1, 5.6, 2.9 Hz, 2H) , 6.99 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.93 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.16 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 3.95 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 2H) , 3.45 -3.34 (m, 2H) , 2.23 (p, J = 7.6 Hz, 2H) .

[0960] Example 72: Calmodulin IC50 assays

[0961] Fluorescent peptide probes were designed according to Dagher et al. 2006 and synthesized by ChemPartner (Shanghai, China) . All peptides displayed positive spectrum in liquid chromatography mass spectrometry (LC-MS) analysis and showed ＞ 99%purity in high performance liquid chromatography (HPLC) analysis. Probe 16B05 was tested for binding with serial dilutions (1-500 nM) of full-length recombinant human calmodulin (Millipore, Cat. No. 208670) in an assay buffer containing 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% (w / v) Triton X-100 and 100 uM CaCl2 at room temperature for 0 min, 15 min, and 30 min, and 60 min. The binding affinity of the fluorescent peptide probe to CaM, reported as the equilibrium dissociation  constant (Kd) , measured in all four sets of experiments was between 80-100 nM, in agreement with previously reported Kd of 67 nM (Dagher et al., Biochim Biophys Acta. 2006 Nov; 1763 (11) : 1250-5) . The result was stable within I hour.

[0962] The competition binding assay was performed in a 384-well plate format and in 20 uL reactions. Serial dilutions (0.001 -100 uM) of a test compound were incubated with CaM in the presence of 16B05 at room temperature for 30 min. The final binding reagent contained 72 nM of CaM and 5 nM of 16B05 in the assay buffer (50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% (w / v) Triton X-100 and 100 uM CaCl2) . Each plate contained two types of control wells, containing either 5 nM fluorescent probe bound to 72 nM CaM (bound state, maximum read) or 5 nM unbound probe alone (free state, minimum read) in the assay buffer. Reference compound trifluoperazine (MedChemExpress was also included. Upon completion of the incubation, fluorescence polarization degrees (excitation at 531 nm, emission at 595 nm) were measured on the EnVision Microplate Reader (PerkinElmer) . Data analysis was performed according to Audran et al., Biochim Biophys Acta. 1833 (2013) 1720-1731. Fluorescence decay was plotted against log concentration of the compound and half maximal inhibitory concentration (IC50) was calculated by XLfit version 4.3. I (ID Business Solutions) with a 4-parameter logistic model or sigmoidal dose-response model.

[0963] Example 73: DRD2 Binding Assay

[0964] DRD2 Receptor Targeted Screening by Radioligand Binding Assay

[0965] 1 Objective

[0966] The objective of this study was to evaluate the binding properties of test article targeting on DRD2 receptor by radioligand binding assay.

[0967] 2 Reagents and Materials

[0968] 2.1 Reagents

[0969] 2.2 Instruments and Consumables

[0970] Experimental Methods and Procedures

[0971] 3.1 Preparation of buffers

[0972] Buffers were prepared according to the following protocols:

[0973] 1) Preparation of assay buffer

[0974] 2) Preparation of wash buffer

[0975] 3.2 Preparation of compounds and compound plate

[0976] Compounds and compound plates were prepared according to the following protocol:

[0977] 1) Preparation of 8 doses of reference and test compounds starting from 1 mM and 30 mM stock solution as requested by 5-fold serial dilutions with 100% (v / v) DMSO.

[0978] 2) Transferred 750 nl / well of the serial diluted reference and test compounds from source plate to a 96-well compound plate (Corning, 7007) by using an Echo 550; Then added 150 μl / well assay buffer to plate (5X final concentration) , centrifuge the plate at 1000 rpm for 30 secs and then agitate at 600 rpm, R.T. for 5 min.

[0979] 3) Pretreatment of UniFilter-96 GF / C plate

[0980] i. Add 50 μL / well of 0.5% (v / v) PEI to UniFilter-96 GF / C plates. Seal the plates and incubate at 4℃ for 3 hrs.

[0981] ii. After incubation, wash the plates 2 times with ice-cold wash buffer.

[0982] 3.3 Experimental Methods and Procedures

[0983] Experimental methods and procedures were performed according to the following protocol:

[0984] 1) Dilute cell membrane with assay buffer and add 330 μL / well to 96 round deep well plates to reach a concentration of 15 μg / well.

[0985] 2) Prepare 8 concentrations of reference or test compounds and add 110 μL / well to 96 deep well plates.

[0986] 3) Dilute [3H] -Methylspiperone with assay buffer to 0.5 nM (5X final concentration) and add 110 μL / well to 96 deep well plates.

[0987] 4) Centrifuge the plate at 1000 rpm for 30 secs and then agitate at 600 rpm, R.T. for 5 min.

[0988] 5) Seal the plates and incubate the plate at 27℃ for 150 min.

[0989] 6) Stop the incubation by vacuum filtration onto GF / C filter plates followed by 4 times washing with ice-cold assay buffer.

[0990] 7) Dry the plates at 37℃ for 45 min.

[0991] 8) Seal the filter plates and add 40 μL / well of scintillation cocktail.

[0992] 9) Read the plate by using a Microbeta2 microplate counter.

[0993] 4 Data analysis

[0994] 1) The results are expressed as %Inhibition, using the normalization equation: N = 100- 100× (U-C2)  /  (C1-C2) , where U is the unknown value, C1 is the average of high controls, and C2 is the average of low controls.

[0995] 2) The IC50 was determined by fitting percentage of inhibition as a function of compound concentrations with Hill equation using XLfit

[0996] Example 74: Calmodulin and DRD2 Binding Assay Data

[0997] INCORPORATION BY REFERENCE

[0998] All publications and patents mentioned herein are hereby incorporated by reference in their entirety as if each individual publication or patent was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. In case of conflict, the present application, including any definitions herein, will control.

[0999] EQUIVALENTS

[1000] Those skilled in the art will recognize, or be able to ascertain using no more than routine experimentation, numerous equivalents to the compounds and methods of use thereof described herein. Such equivalents are considered to be within the scope of this invention and are covered  by the following claims. Those skilled in the art will also recognize that all combinations of embodiments described herein are within the scope of the invention.

Claims

1.A compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X is S or O;E is alkylene or is absent;Q is arylene or heteroarylene;M is alkylene, heteroalkylene, O, NH, or C (O) , or is absent;R is optionally substituted piperidinyl or optionally substituted piperazinyl;each of Z and Z’ is independently halogen, cyano, alkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxyl, or aminosulfonyl, or is absent;Ring A is 6-membered heteroaryl or aryl; andRing B is 6-membered heteroaryl or aryl.2.The compound of claim 1, wherein R is optionally substituted piperidinyl.3.The compound of claim 1 or claim 2, wherein:E is CH2 or C (O) , or is absent;M is alkylene, heteroalkylene, O, or C (O) , or is absent;R is optionally substituted piperidinyl;each of Z and Z’ is independently halogen or alkyl;Ring A is 6-membered aryl; andRing B is 6-membered aryl.4.The compound of any one of claims 1-3, wherein E is CH2.5.The compound of any one of claims 1-3, wherein E is C (O) .6.The compound of any one of claims 1-3, wherein E is absent.7.The compound of any one of claims 1-6, wherein Q is optionally substituted arylene.8.The compound of claim 7, wherein Q is optionally substituted phenylene.9.The compound of claim 8, wherein Q is unsubstituted phenylene.10.The compound of any one of claims 1-6, wherein Q is optionally substituted heteroarylene.11.The compound of claim 10, wherein Q is optionally substituted pyridylene, optionally substituted pyrazinylene, optionally substituted pyrimidylene, or optionally substituted pyridazinylene.12.The compound of claim 11, wherein Q is unsubstituted pyridylene, pyrazinylene, pyrimidylene, or pyridazinylene.13.The compound of claim 12, wherein Q is unsubstituted pyridylene.14.The compound of claim 12, wherein Q is unsubstituted pyrazinylene.15.The compound of claim 12, wherein Q is unsubstituted pyrimidylene.16.The compound of claim 12, wherein Q is unsubstituted pyridazinylene.17.The compound of any one of claims 1-16, wherein M is alkylene.18.The compound of claim 17, wherein M is unsubstituted alkylene.19.The compound of claim 18, wherein M is methylene or ethylene.20.The compound of any one of claims 1-16, wherein M is heteroalkylene.21.The compound of claim 20, wherein M is unsubstituted heteroalkylene.22.The compound of any one of claims 1-16, wherein M is O.23.The compound of any one of claims 1-16, wherein M is C (O) .24.The compound of any one of claims 1-16, wherein M is absent.25.The compound of any one of claims 1-24, wherein R is 26.The compound of claim 25, wherein R is 27.The compound of claim 25, wherein R is 28.The compound of any one of claims 1-27, wherein Z is halogen, such as Cl.29.The compound of any one of claims 1-27, wherein Z is alkyl.30.The compound of any one of claim 29, wherein Z is haloalkyl.31.The compound of claim 30, wherein Z is trifluoromethyl.32.The compound of any one of claims 1-31, wherein Z’ is alkylsulfonyl, such as -S (O) 2CH3.33.The compound of any one of claims 1-32, wherein the compound of Formula I is: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.34.The compound of claim 33, wherein the compound is: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.35.The compound of any one of claims 1-3, wherein the compound is of Formula II: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X is O or S;Q is arylene or heteroarylene;R” is CH; andR”’ is alkyl.36.The compound of claim 35, wherein X is O.37.The compound of claim 35, wherein X is S.38.The compound of any one of claims 35-37, wherein Q is aryl.39.The compound of claim 38, wherein Q is unsubstituted aryl.40.The compound of any one of claims 35-37, wherein Q is heteroaryl.41.The compound of claim 40, wherein Q is optionally substituted pyridylene, optionally substituted pyrazinylene, optionally substituted pyridazinylene, or optionally substituted pyrimidinylene.42.The compound of claim 41, wherein Q is unsubstituted pyridylene, unsubstituted pyrazinylene, unsubstituted pyridazinylene, or unsubstituted pyrimidinylene.43.The compound of any one of claims 35-42, wherein R”’ is hydroxyalkyl.44.The compound of claim 43, wherein R”’ is hydroxyethyl.45.The compound of any one of claims 35-42, wherein R”’ is unsubstituted alkyl.46.The compound of claim 45, wherein R”’ is methyl.47.The compound of any one of claims 35-46, wherein the compound is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.48.The compound of claim 47, wherein the compound is , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.49.The compound of claim 47, wherein the compound isor a pharmaceutically acceptable salt thereof.50.The compound of claim 49, wherein the compound isor a pharmaceutically acceptable salt thereof.51.A compound of Formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:E is alkylene or heterocyclyl;Q is alkylene, arylene, heteroarylene, or heterocyclylene, such as alkylene or arylene;M is alkylene, heteroalkylene, heteroarylene, NH, aryl, heterocyclyl, or C (O) , or is absent;A is 6-membered heteroaryl or aryl;B is 6-membered heteroaryl or aryl;each Z is independently selected from halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxyl, aminosulfonyl (such as dialkylaminosulfonyl) , or alkylcarbonyl, such as halogen, cyano, alkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxyl, aminosulfonyl, or alkylcarbonyl, or is absent;p is 1 or 2;G is NH or CH2;n is 0-1;L issuch asT is H, OH, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, CN, or alkylsulfonyl;J is alkyl, alkoxy, or NR’R3;R’ is H, OH, O-alkyl, or alkyl;R3 is H or alkyl, or R’ and R3 taken together with the N to which they are connected form a heterocyclyl;L’ is CH2 or NH;m is 0-1; andX is O or S.52.The compound of claim 51, wherein Q is phenylene.53.The compound of claim 51, wherein Q is heteroaryl, such as oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, or pyrimidyl.54.The compound of claim 51, wherein Q is C1-4 alkylene.55.The compound of claim 51, wherein Q is heterocyclyl, such as tetrahydropyranyl, dioxanyl, hexahydro [3, 2-b] furanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or imidazolinyl.56.The compound of any one of claims 51-55, wherein M is CH2.57.The compound of any one of claims 51-55, wherein M is heterocyclyl, such as pyrrolidinyl, piperidinyl, or imidazolidinyl.58.The compound of any one of claims 51-55, wherein M is heteroaryl, such as thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, or imidazolyl.59.The compound of any one of claims 51-55, wherein M is absent.60.The compound of any one of claims 51-59, wherein E is alkylene.61.The compound of any one of claims 51-59, wherein E is heterocyclyl, such as pyrrolidinyl, piperidinyl, or imidazolidinyl.62.The compound of any one of claims 51-61, wherein T is H.63.The compound of any one of claims 51-61, wherein T is OH.64.The compound of any one of claims 51-61, wherein T is alkylcarbonyloxy.65.The compound of claim 64, wherein T is 66.The compound of any one of claims 51-61, wherein T is alkoxycarbonyl.67.The compound of claim 66, wherein T is 68.The compound of any one of claims 51-67, wherein R’ is H.69.The compound of any one of claims 51-68, wherein R3 is H.70.The compound of any one of claims 51-67, wherein R’ is OH.71.The compound of any one of claims 51-67, wherein R’ and R3 taken together with the N to which they are connected form a heterocyclyl, such as piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, azetidinyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane, or 6-oxa-1-azaspiro [3.3] heptane.72.The compound of any one of claims 51-71, wherein Z is alkyl, such as haloalkyl or alkyl substituted with oxo.73.The compound of claim 72, wherein Z is trifluoromethyl.74.The compound of any one of claims 51-71, wherein Z is halogen, such as Cl or Br.75.The compound of any one of claims 51-71, wherein Z is cyano.76.The compound of any one of claims 51-71, wherein Z is alkylsulfonyl, such as methylsulfonyl.77.The compound of any one of claims 51-71, wherein Z is alkylsulfinyl, such as methylsulfinyl.78.The compound of any one of claims 51-71, wherein Z is alkoxy, such as methoxy.79.The compound of any one of claims 51-71, wherein Z is aminosulfonyl, such as dialkylaminosulfonyl (e.g., dimethylaminosulfonyl) .80.The compound of any one of claims 51-71, wherein Z is alkylcarbonyl, such as acetyl.81.The compound of any one of claims 51-71, wherein Z is absent.82.The compound of any one of claims 51-81, wherein the compound is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.83.The compound of any one of claims 50-80, wherein the compound of Formula III is: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.84.The compound of claim 82 or 83, wherein the compound is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.85.The compound of claim 84, wherein the compound isor a pharmaceutically acceptable salt thereof.86.A compound of Formula IV: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:E’ is heteroalkylene;Q’ is arylene, heteroarylene, alkylene, heteroalkylene, cycloalkylene, or heterocyclylene;R’ is alkyl or heteroalkyl;X is O or S;Z is halogen, cyano, alkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxy, or aminosulfonyl, or is absent;Ring A is 6-membered heteroaryl or aryl; andRing B is 6-membered heteroaryl or aryl.87.The compound of claim 86, wherein Z is halogen or alkyl.88.The compound of claim 87, wherein Z is alkyl.89.The compound of claim 88, wherein Z is haloalkyl.90.The compound of claim 89, wherein Z is trifluoromethyl.91.The compound of claim 87, wherein Z is halogen, such as Cl.92.The compound of any one of claims 86-91, wherein Ring A is 6-membered aryl.93.The compound of any one of claims 86-91, wherein Ring A is 6-membered heteroaryl, such as pyridyl.94.The compound of any one of claims 86-93, wherein Ring B is 6-membered aryl.95.The compound of any one of claims 86-94, wherein E’ is substituted heteroalkylene, such as heteroalkylene substituted with alkoxycarbonyl.96.The compound of any one of claims 86-94, wherein E’ is unsubstituted heteroalkylene.97.The compound of any one of claims 86-96, wherein Q’ is heterocyclylene.98.The compound of claim 97, wherein Q’ is piperidinylene.99.The compound of any one of claims 86-98, wherein R’ is alkyl.100.The compound of claim 99, wherein R’ is methyl.101.The compound of any one of claims 86-100, wherein X is S.102.The compound of any one of claims 86-100, wherein X is O.103.The compound of any one of claims 86-102, wherein the compound of Formula (IV) is such as or a pharmaceutically acceptable salt thereof.104.A compound of Formula V: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:Z is halogen, cyano, alkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxyl, or aminosulfonyl, or is absent;X is S or O;R5 is CH or N;E” is alkylene, such as methylene;Q” is alkylene (such as methylene) or cycloalkylene;M” is alkylene, such as methylene;R4 is alkyl;Ring A is 6-membered heteroaryl or aryl; andRing B is 6-membered heteroaryl or aryl.105.The compound of claim 104, wherein Z is halogen, such as Cl or Br.106.The compound of claim 104, wherein Z is alkyl, such as haloalkyl.107.The compound of claim 106, wherein Z is trifluoromethyl.108.The compound of claim 104, wherein Z is alkoxy, such as methoxy.109.The compound of claim 104, wherein Z is cyano.110.The compound of claim 104, wherein Z is aminosulfonyl, such as dialkylaminosulfonyl.111.The compound of any one of claims 104-110, wherein Q” is methylene, such as substituted methylene.112.The compound of claim 111, wherein Q” is dimethyl substituted methylene.113.The compound of any one of claims 104-110, wherein Q” is cycloalkylene, such as cyclohexylene.114.The compound of any one of claims 104-113, wherein the compound of Formula V is: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.115.A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.116.The compound of claim 115, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.117.A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.118.The compound of claim 117, wherein the compound is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.119.The compound of claim 118, wherein the compound has the following structure:or a pharmaceutically acceptable salt thereof.120.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-119, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.121.A method of treating a ribosomal disorder or ribosomopathy in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound of any one of claims 1-119.122.The method of claim 121, wherein the ribosomal disorder is Diamond Blackfan Anemia (DBA) .123.The method of claim 122, wherein the DBA is DBA1, DBA2, DBA3, DBA4, DBA5, DBA6, DBA7, or DBA8.124.The method of claim 122, wherein the subject has a mutation in ribosomal protein selected from RPS7, RPS10, RPS10, RPS19, RPS24, RPS26, RPS17, RPS27L, RPS29, RPL35A, RPL5, and RPL11.125.The method of claim 124, wherein the subject has a mutation in ribosomal protein 19 (RPS19) .

Images