Fused tetracyclic compounds and use thereof

Abstract

The invention relates to compounds of formula (I), a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof that selectively inhibit the activity of K-Ras G12D protein, compositions comprising the same, the methods of using the same and related intermediates.

Description

Fused Tetracyclic Compounds and Use thereofTechnical Field

[0001] The invention relates to compounds that selectively inhibit the activity of K-Ras G12D protein, compositions comprising the same, and the methods of using the same.Background Art

[0002] There are unmet needs to develop new selective K-Ras G12D inhibitors for treating K-Ras G12D mediated cancers.Summary of the invention

[0003] Provided herein is a compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof, wherein, the compound is of formula (I) :

[0004] The definition of each variable is as below.

[0005] Also provided herein is a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof as defined herein, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0006] Also provided herein is a method for treating cancer in a subject comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof, a PROTAC molecule thereof, or a pharmaceutical composition as defined herein to a subject in need thereof.

[0007] Also provided herein is a method for treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising (a) determining whether the cancer is associated with K-Ras G12D mutation; and (b) if so, administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof, a PROTAC molecule thereof, or a pharmaceutical composition as defined herein to the subject in need thereof.

[0008] Also provided herein is a compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof, a PROTAC molecule thereof, or a pharmaceutical composition as defined herein for use in therapy.

[0009] Also provided herein is a compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof, a PROTAC molecule thereof, or a pharmaceutical composition as defined herein for use as a medicament.

[0010] Also provided herein is a compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof, a PROTAC molecule thereof, or a pharmaceutical composition as defined herein for use in a method for the treatment of cancer.

[0011] Also provided herein is a use of a compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof, a PROTAC molecule thereof, or a pharmaceutical composition as defined herein for the treatment of cancer.

[0012] Also provided herein is a use of a compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof, a PROTAC molecule thereof, or a pharmaceutical composition as defined herein for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.

[0013] Also provided herein is an intermediate, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof.Detailed description

[0014] Provided herein are the following disclosures:

[0015] [1] . A compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof, wherein, the compound is of formula (I) :

[0016] Wherein,

[0017] RS1 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS1A) 2, -ORS1A, -SRS1A, -S (=O) RS1B, -S (=O) 2RS1B, -C (=O) RS1B, -C (=O) ORS1A, -OC (=O) RS1B, -C (=O) N (RS1A) 2, -NS1AC (=O) RS1B, -OC (=O) ORS1A, -NS1AC (=O) ORS1A, -NRS1AC (=S) OS1A, -OC (=O) N (RS1A) 2, -NRS1AC (=O) N (RS1A) 2, -S (=O) ORS1A, -OS (=O) RS1B, -S (=O) N (RS1A) 2, -NRS1AS (=O) RS1B, -S (=O) 2ORS1A, -OS (=O) 2RS1B, -S (=O) 2N (RS1A) 2, -NRS1AS (=O) 2RS1B, -OS (=O) 2ORS1A, -NRS1AS (=O) 2ORS1A, -OS (=O) 2N (RS1A) 2, -NRS1AS (=O) 2N (RS1A) 2, -P (RS1A) 2, -P (=O) (RS1B) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS1C) 2, -ORS1C, -SRS1C, -S (=O) RS1D, -S (=O) 2RS1D, -C (=O) RS1D, -C (=O) ORS1C, -OC (=O) RS1D, -C (=O) N (RS1C) 2, -NRS1CC (=O) RS1D, -OC (=O) ORS1C, -NRS1CC (=O) ORS1C, -NRS1CC (=S) ORS1C, -OC (=O) N (RS1C) 2, -NRS1CC (=O) N (RS1C) 2, -S (=O) ORS1C, -OS (=O) RS1D, -S (=O) N (RS1C) 2, -NRS1CS (=O) RS1D, -S (=O) 2ORS1C, -OS (=O) 2RS1D, -S (=O) 2N (RS1C) 2, -NRS1CS (=O) 2RS1D, -OS (=O) 2ORS1C, -NRS1CS (=O) 2ORS1C, -OS (=O) 2N (RS1C) 2, -NRS1CS (=O) 2N (RS1C) 2, -P (RS1C) 2, -P (=O) (RS1D) 2, 3-10 membered cycloalkyl, -O- (3-10 membered cycloalkyl) , 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;

[0018] Optionally, two RS1 together with the carbon atom to which they are both attached form a 3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 heterocyclic ring; wherein, said 3-10 membered carbocyclic ring or 3-10 heterocyclic ring is independently unsubstituted or substituted with one or more RS11;

[0019] Optionally, two adjacent RS1 together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-10 membered carbocyclic ring, a 3-10 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, each of rings is independently unsubstituted or substituted with one or more RS12;

[0020] Optionally, two nonadjacent RS1 are connected together to form a bridge containing C0-6alkylene or C2-6alkenylene, wherein, each of the carbon atoms in the bridge is independently not replaced or replaced by 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, S, S=O or S (=O) 2; the hydrogen on the each of carbon atoms or N atoms in the bridge is independently unsubstituted or substituted with RS13;

[0021] m11 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;

[0022] RS2 is independently selected from hydrogen, deuterium, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -S (=O) RS2B, -S (=O) 2RS2B, -C (=O) RS2B, -C (=O) ORS2A, -C (=O) N (RS2A) 2, -NRS2AC (=O) RS2B, -S (=O) ORS2A, -S (=O) N (RS2A) 2, -S (=O) 2ORS2A, -S (=O) 2N (RS2A) 2, -P (=O) (RS2B) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS2C) 2, -ORS2C, -SRS2C, -S (=O) RS2D, -S (=O) 2RS2D, -C (=O) RS2D, -C (=O) ORS2D, -OC (=O) RS2D, -C (=O) N (RS2C) 2, -NRS2CC (=O) RS2D, -OC (=O) ORS2C, -NRS2CC (=O) ORS2C, -NRS2CC (=S) ORS2C, -OC (=O) N (RS2C) 2, -NRS2CC (=O) N (RS2C) 2, -S (=O) ORS2C, -OS (=O) RS2D, -S (=O) N (RS2C) 2, -NRS2CS (=O) RS2D, -S (=O) 2ORS2C, -OS (=O) 2RS2D, -S (=O) 2N (RS2C) 2, -NRS2CS (=O) 2RS2D, -OS (=O) 2ORS2C, -NRS2CS (=O) 2ORS2C, -OS (=O) 2N (RS2C) 2, -NRS2CS (=O) 2N (RS2C) 2, -P (RS2C) 2, -P (=O) (RS2D) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;

[0023] Y1 is a bond, O, S, S (=O) , S (=O) 2 or NRY11;

[0024] RY11 is selected from hydrogen, deuterium, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -S (=O) RB, -S (=O) 2RB, -C (=O) RB, -C (=O) ORB, -C (=O) N (RB) 2, -S (=O) ORB, -S (=O) N (RB) 2, -S (=O) 2ORB, -S (=O) 2N (RB) 2, -P (=O) (RB) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RC) 2, -ORC, -SRC, -S (=O) RD, -S (=O) 2RD, -C (=O) RD, -C (=O) ORC, -OC (=O) RD, -C (=O) N (RC) 2, -NRCC (=O) RD, -OC (=O) ORC, -NRCC (=O) ORD, -OC (=O) N (RC) 2, -NRCC (=O) N (RC) 2, -S (=O) ORC, -OS (=O) RD, -S (=O) N (RC) 2, -NRCS (=O) RD, -S (=O) 2ORC, -OS (=O) 2RD, -S (=O) 2N (RC) 2, -NRCS (=O) 2RD, -OS (=O) 2ORC, -NRCS (=O) 2ORC, -OS (=O) 2NRC, -NRCS (=O) 2N (RC) 2, -P (RC) 2, -P (=O) (RD) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;

[0025] Each of R310 and R311 is independently selected form hydrogen, deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -N (RA) 2, -ORA, -SRA, -S (=O) RB, -S (=O) 2RB, -C (=O) RB, -C (=O) ORA, -C (=O) N (RA) 2, -S (=O) ORA, -S (=O) N (RA) 2, -S (=O) 2ORA, -S (=O) 2N (RA) 2, -P (=O) (RB) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RC) 2, -ORC, -SRC, -S (=O) RD, -S (=O) 2RD, -C (=O) RD, -C (=O) ORC, -OC (=O) RD, -C (=O) N (RC) 2, -NRCC (=O) RD, -OC (=O) ORC, -NRCC (=O) ORD, -OC (=O) N (RC) 2, -NRCC (=O) N (RC) 2, -S (=O) ORC, -OS (=O) RD, -S (=O) N (RC) 2, -NRCS (=O) RD, -S (=O) 2ORC, -OS (=O) 2RD, -S (=O) 2N (RC) 2, -NRCS (=O) 2RD, -OS (=O) 2ORC, -NRCS (=O) 2ORC, -OS (=O) 2NRC, -NRCS (=O) 2N (RC) 2, -P (RC) 2, -P (=O) (RD) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;

[0026] Optionally, R310 and R311 together with the carbon atom to which they are both attached form a 3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 heterocyclic ring; wherein, said 3-10 membered carbocyclic ring or 3-10 heterocyclic ring is independently unsubstituted or substituted with one or more RS316;

[0027] R4 is selected from 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl,  wherein said 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl,  is independently unsubstituted or substituted with one or more RS4; or

[0028] R4 is selected from 6-20 membered aryl, 5-20 membered heteroaryl,  wherein said 6-20 membered aryl, 5-20 membered heteroaryl,  is independently unsubstituted or substituted with one or more RS4;

[0029] Z at each occurrence is independently selected from C or N;

[0030] Ring E at each occurrence is independently selected from a 6 membered aryl ring or a 5-6 membered heteroaryl ring and ring F at each occurrence is a 3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 membered heterocyclic ring when Z is selected from C; or

[0031] Ring E at each occurrence is independently selected from a 6-20 membered aryl ring or a 5-20 membered heteroaryl ring and ring F at each occurrence is a 3-20 membered carbocyclic ring or a 3-20 membered heterocyclic ring when Z is selected from C;

[0032] Ring E at each occurrence is selected from a 5-6 membered heteroaryl ring and ring F at each occurrence is a 3-10 membered heterocyclic ring when Z is selected from N; or

[0033] Ring E at each occurrence is selected from a 5-20 membered heteroaryl ring and ring F at each occurrence is a 3-20 membered heterocyclic ring when Z is selected from N;

[0034] RS4 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS4A) 2, -ORS4A, -SRS4A, -S (=O) RS4B, -S (=O) 2RS4B, -C (=O) RS4B, -C (=O) ORS4A, -OC (=O) RS4B, -C (=O) N (RS4A) 2, -NRS4AC (=O) RS4B, -OC (=O) ORS4A, -NRS4AC (=O) ORS4A, -NRS4AC (=S) ORS4A, -OC (=O) N (RS4A) 2, -NRS4AC (=O) N (RS4A) 2, -S (=O) ORS4A, -OS (=O) RS4B, -S (=O) N (RS4A) 2, -NRS4AS (=O) RS4B, -S (=O) 2ORS4A, -OS (=O) 2RS4B, -S (=O) 2N (RS4A) 2, -NRS4AS (=O) 2RS4B, -OS (=O) 2ORS4A, -NRS4AS (=O) 2ORS4A, -OS (=O) 2N (RS4A) 2, -NRS4AS (=O) 2N (RS4A) 2, -P (RS4A) 2, -P (=O) (RS4B) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS4C) 2, -ORS4C, -SRS4C, -S (=O) RS4D, -S (=O) 2RS4D, -C (=O) RS4D, -C (=O) ORS4D, -OC (=O) RS4D, -C (=O) N (RS4C) 2, -NRS4CC (=O) RS4D, -OC (=O) ORS4C, -NRS4CC (=O) ORS4C, -NRS4CC (=S) ORS4C, -OC (=O) N (RS4C) 2, -NRS4CC (=O) N (RS4C) 2, -S (=O) ORS4C, -OS (=O) RS4D, -S (=O) N (RS4C) 2, -NRS4CS (=O) RS4D, -S (=O) 2ORS4C, -OS (=O) 2RS4D, -S (=O) 2N (RS4C) 2, -NRS4CS (=O) 2RS4D, -OS (=O) 2ORS4C, -NRS4CS (=O) 2ORS4C, -OS (=O) 2N (RS4C) 2, -NRS4CS (=O) 2N (RS4C) 2, -P (RS4C) 2, -P (=O) (RS4D) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;

[0035] R5 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (R5A) 2, -OR5A, -SR5A, -S (=O) R5B, -S (=O) 2R5B, -C (=O) R5B, -C (=O) OR5A, -OC (=O) R5B, -C (=O) N (R5A) 2, -NR5AC (=O) R5B, -OC (=O) OR5A, -NR5AC (=O) OR5A, -NR5AC (=S) OR5A, -OC (=O) N (R5A) 2, -NR5AC (=O) N (R5A) 2, -S (=O) OR5A, -OS (=O) R5B, -S (=O) N (R5A) 2, -NR5AS (=O) R5B, -S (=O) 2OR5A, -OS (=O) 2R5B, -S (=O) 2N (R5A) 2, -NR5AS (=O) 2R5B, -OS (=O) 2OR5A, -NR5AS (=O) 2OR5A, -OS (=O) 2N (R5A) 2, -NR5AS (=O) 2N (R5A) 2, -P (R5A) 2, -P (=O) (R5B) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (R5C) 2, -OR5C, -SR5C, -S (=O) R5D, -S (=O) 2R5D, -C (=O) R5D, -C (=O) OR5D, -OC (=O) R5D, -C (=O) N (R5C) 2, -NR5CC (=O) R5D, -OC (=O) OR5C, -NR5CC (=O) OR5C, -NR5CC (=S) OR5C, -OC (=O) N (R5C) 2, -NR5CC (=O) N (R5C) 2, -S (=O) OR5C, -OS (=O) R5D, -S (=O) N (R5C) 2, -NR5CS (=O) R5D, -S (=O) 2OR5C, -OS (=O) 2R5D, -S (=O) 2N (R5C) 2, -NR5CS (=O) 2R5D, -OS (=O) 2OR5C, -NR5CS (=O) 2OR5C, -OS (=O) 2N (R5C) 2, -NR5CS (=O) 2N (R5C) 2, -P (R5C) 2, -P (=O) (R5D) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;

[0036] Each of RS1A, RS1C, RS2A, RS2C, RS4A, RS4C, R5A and R5C is independently selected from hydrogen, deuterium, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -S (=O) RB, -S (=O) 2RB, -C (=O) RB, -C (=O) ORB, -C (=O) N (RB) 2, -S (=O) ORB, -S (=O) N (RB) 2, -S (=O) 2ORB, -S (=O) 2N (RB) 2, -P (=O) (RB) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RC) 2, -ORC, -SRC, -S (=O) RD, -S (=O) 2RD, -C (=O) RD, -C (=O) ORC, -OC (=O) RD, -C (=O) N (RC) 2, -NRCC (=O) RD, -OC (=O) ORC, -NRCC (=O) ORD, -OC (=O) N (RC) 2, -NRCC (=O) N (RC) 2, -S (=O) ORC, -OS (=O) RD, -S (=O) N (RC) 2, -NRCS (=O) RD, -S (=O) 2ORC, -OS (=O) 2RD, -S (=O) 2N (RC) 2, -NRCS (=O) 2RD, -OS (=O) 2ORC, -NRCS (=O) 2ORC, -OS (=O) 2NRC, -NRCS (=O) 2N (RC) 2, -P (RC) 2, -P (=O) (RD) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;

[0037] Optionally, (two RS1A, two RS1C, two RS2A, two RS2C) together with the nitrogen atom to which they are both attached forms a 3-10 membered heterocyclic ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-10 membered heterocyclic ring or 5-10 membered heteroaryl ring is independently unsubstituted or substituted with one or more RSS;

[0038] Each of RS1B, RS1D, RS2B, RS2D, RS4B, RS4D, R5B and R5D is independently selected from hydrogen, deuterium, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -N (RA) 2, -ORA, -SRA, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RC) 2, -ORC, -SRC, -S (=O) RD, -S (=O) 2RD, -C (=O) RD, -C (=O) ORC, -OC (=O) RD, -C (=O) N (RC) 2, -NRCC (=O) RD, -OC (=O) ORC, -NRCC (=O) ORD, -OC (=O) N (RC) 2, -NRCC (=O) N (RC) 2, -S (=O) ORC, -OS (=O) RD, -S (=O) N (RC) 2, -NRCS (=O) RD, -S (=O) 2ORC, -OS (=O) 2RD, -S (=O) 2N (RC) 2, -NRCS (=O) 2RD, -OS (=O) 2ORC, -NRCS (=O) 2ORC, -OS (=O) 2NRC, -NRCS (=O) 2N (RC) 2, -P (RC) 2, -P (=O) (RD) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;

[0039] Each of (RA, RB, RC and RD) is independently selected from hydrogen, deuterium, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more RSA;

[0040] Z1 is selected from CH2, NH, O, S, SO, or SO2; or

[0041] Z1 is selected from CH2, NH, O, S, SO, SO2 or Se;

[0042] k1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;

[0043] RS315d is selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS315dA) 2, -ORS315dA, -SRS315dA, -S (=O) RS315dB, -S (=O) 2RS315dB, -C (=O) RS315dB, -C (=O) ORS315dA, -OC (=O) RS315dB, -C (=O) N (RS315dA) 2, -NRS315dAC (=O) RS315dB, -OC (=O) ORS315dA, -NRS315dAC (=O) ORS315dA, -NRS315dAC (=S) ORS315dA, -OC (=O) N (RS315dA) 2, -NRS315dAC (=O) N (RS315dA) 2, -S (=O) ORS315dA, -OS (=O) RS315dB, -S (=O) N (RS315dA) 2, -NRS315dAS (=O) RS315dB, -S (=O) 2ORS315dA, -OS (=O) 2RS315dB, -S (=O) 2N (RS315dA) 2, -NRS315dAS (=O) 2RS315dB, -OS (=O) 2ORS315dA, -NRS315dAS (=O) 2ORS315dA, -OS (=O) 2N (RS315dA) 2, -NRS315dAS (=O) 2N (RS315dA) 2, -P (RS315dA) 2, -P (=O) (RS315dB) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS315dC) 2, -ORS315dC, -SRS315dC, -S (=O) RS315dC, -S (=O) 2RS315dD, -C (=O) RS315dD, -C (=O) ORS315dC, -OC (=O) RS315dD, -C (=O) N (RS315dC) 2, -NRS315dCC (=O) RS315dD, -OC (=O) ORS315dC, -NRS315dCC (=O) ORS315dC, -NRS315dCC (=S) ORS315dC, -OC (=O) N (RS315dC) 2, -NRS315dCC (=O) N (RS315dC) 2, -S (=O) ORS315dC, -OS (=O) RS315dC, -S (=O) N (RS315dC) 2, -NRS315dCS (=O) RS315dD, -S (=O) 2ORS315dC, -OS (=O) 2RS315dD, -S (=O) 2N (RS315dC) 2, -NRS315dCS (=O) 2RS315dD, -OS (=O) 2ORS315dC, -NRS315dCS (=O) 2ORS315dC, -OS (=O) 2N (RS315dC) 2, -NRS315dCS (=O) 2N (RS315dC) 2, -P (RS315dC) 2, -P (=O) (RS315dD) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;

[0044] RS315dA, RS315dB, RS315dC or RS315dD is selected from hydrogen, deuterium, -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl, said -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl is independently unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -CN, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH or -OC1-6alkly;

[0045] RS315e is selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -S (=O) RS315eB, -S (=O) 2RS315eB, -C (=O) RS315eB, -C (=O) ORS315eA, -C (=O) N (RS315eA) 2, -S (=O) ORS315eA, -S (=O) N (RS315eA) 2, -S (=O) 2ORS315eA, -S (=O) 2N (RS315eA) 2, -P (=O) (RS315eB) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS315eC) 2, -ORS315eC, -SRS315eC, -S (=O) RS315eC, -S (=O) 2RS315eD, -C (=O) RS315eD, -C (=O) ORS315eC, -OC (=O) RS315eD, -C (=O) N (RS315eC) 2, -NRS315eCC (=O) RS315eD, -OC (=O) ORS315eC, -NRS315eCC (=O) ORS315eC, -NRS315eCC (=S) ORS315eC, -OC (=O) N (RS315eC) 2, -NRS315eCC (=O) N (RS315eC) 2, -S (=O) ORS315eC, -OS (=O) RS315eC, -S (=O) N (RS315eC) 2, -NRS315eCS (=O) RS315eD, -S (=O) 2ORS315eC, -OS (=O) 2RS315eD, -S (=O) 2N (RS315eC) 2, -NRS315eCS (=O) 2RS315eD, -OS (=O) 2ORS315eC, -NRS315eCS (=O) 2ORS315eC, -OS (=O) 2N (RS315eC) 2, -NRS315eCS (=O) 2N (RS315eC) 2, -P (RS315eC) 2, -P (=O) (RS315eD) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;

[0046] RS315eA, RS315eB, RS315eC or RS315eD is selected from hydrogen, deuterium, -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl, said -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl is independently unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -CN, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH or -OC1-6alkly;

[0047] RS315f is selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS315fA) 2, -ORS315fA, -SRS315fA, -S (=O) RS315fB, -S (=O) 2RS315fB, -C (=O) RS315fB, -C (=O) ORS315fA, -OC (=O) RS315fB, -C (=O) N (RS315fA) 2, -NRS315fAC (=O) RS315fB, -OC (=O) ORS315fA, -NRS315fAC (=O) ORS315fA, -NRS315fAC (=S) ORS315fA, -OC (=O) N (RS315fA) 2, -NRS315fAC (=O) N (RS315fA) 2, -S (=O) ORS315fA, -OS (=O) RS315fB, -S (=O) N (RS315fA) 2, -NRS315fAS (=O) RS315fB, -S (=O) 2ORS315fA, -OS (=O) 2RS315fB, -S (=O) 2N (RS315fA) 2, -NRS315fAS (=O) 2RS315fB, -OS (=O) 2ORS315fA, -NRS315fAS (=O) 2ORS315fA, -OS (=O) 2N (RS315fA) 2, -NRS315fAS (=O) 2N (RS315fA) 2, -P (RS315fA) 2, -P (=O) (RS315fB) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS315fC) 2, -ORS315fC, -SRS315fC, -S (=O) RS315fC, -S (=O) 2RS315fD, -C (=O) RS315fD, -C (=O) ORS315fC, -OC (=O) RS315fD, -C (=O) N (RS315fC) 2, -NRS315fCC (=O) RS315fD, -OC (=O) ORS315fC, -NRS315fCC (=O) ORS315fC, -NRS315fCC (=S) ORS315fC, -OC (=O) N (RS315fC) 2, -NRS315fCC (=O) N (RS315fC) 2, -S (=O) ORS315fC, -OS (=O) RS315fC, -S (=O) N (RS315fC) 2, -NRS315fCS (=O) RS315fD, -S (=O) 2ORS315fC, -OS (=O) 2RS315fD, -S (=O) 2N (RS315fC) 2, -NRS315fCS (=O) 2RS315fD, -OS (=O) 2ORS315fC, -NRS315fCS (=O) 2ORS315fC, -OS (=O) 2N (RS315fC) 2, -NRS315fCS (=O) 2N (RS315fC) 2, -P (RS315fC) 2, -P (=O) (RS315fD) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;

[0048] Optionally, two RS315f together with the carbon atom to which they are both attached form a 3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 heterocyclic ring; wherein, said 3-10 membered carbocyclic ring or 3-10 heterocyclic ring is independently unsubstituted or substituted with one or more RS3151;

[0049] Optionally, two adjacent RS315f together with the carbon atoms to which they are respectively attached form a double bond, a 3-10 membered carbocyclic ring, a 3-10 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, each of rings is independently unsubstituted or substituted with one or more RS3152;

[0050] Optionally, two nonadjacent RS315f are connected together to form C0-6alkylene, or C2-6alkenylene; wherein, each of the carbon atoms in the bridge is independently not replaced or replaced by 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, S, S=O or S (=O) 2; the hydrogen on the each of carbon atoms or N atoms in the bridge is independently unsubstituted or substituted with RS3153;

[0051] Optionally, RS315d and RS315f together with the carbon atoms to which they are respectively attached form a double bond, a 3-10 membered carbocyclic ring, a 3-10 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, each of rings is independently unsubstituted or substituted with one or more RS3152;

[0052] RS315fA, RS315fB, RS315fC or RS315fD is selected from hydrogen, deuterium, -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl, said -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl is independently unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -CN, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH or -OC1-6alkly;

[0053] m102 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

[0054] Each of RS3151, RS3152, and RS3153 is independently selected from deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -CN, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH or -OC1-6alkly, -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl; said -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl is independently unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -CN, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH or -OC1-6alkly;

[0055] Each of RS11, RS12, RS13, RS316, Rss, and RSA is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH, -O (C1-6alkyl) , -SH, -S (C1-6alkyl) , -S (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) 2 (C1-6alkyl) , -C (=O) (C1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC1-6alkyl) , -OC (=O) (C1-6alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) NH (C1-6alkyl) , -C (=O) N (C1-6alkyl) 2, -NHC (=O) (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) C (=O) (C1-6alkyl) , -OC (=O) O (C1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) C (=O) (OC1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C1-6alkyl) , -OC (=O) N (C1-6alkyl) 2, -NHC (=O) NH2, -NHC (=O) NH (C1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C1-6alkyl) 2, -N (C1-6alkyl) C (=O) NH2, -N (C1-6alkyl) C (=O) NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) C (=O) N (C1-6alkyl) 2, -S (=O) (OC1-6alkyl) , -OS (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) NH2, -S (=O) NH (C1-6alkyl) , -S (=O) N (C1-6alkyl) 2, -NHS (=O) (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) S (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) 2 (OC1-6alkyl) , -OS (=O) 2 (C1-6alkyl) , -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH (C1-6alkyl) , -S (=O) 2N (C1-6alkyl) 2, -NHS (=O) 2 (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) S (=O) 2 (C1-6alkyl) , -OS (=O) 2O (C1-6alkyl) , -NHS (=O) 2O (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) S (=O) 2O (C1-6alkyl) , -OS (=O) 2NH2, -OS (=O) 2NH (C1-6alkyl) , -OS (=O) 2N (C1-6alkyl) 2, -NHS (=O) 2NH2, -NHS (=O) 2NH (C1-6alkyl) , -NHS (=O) 2N (C1-6alkyl) 2, -N (C1-6alkyl) S (=O) 2NH2, -N (C1-6alkyl) S (=O) 2NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) S (=O) 2N (C1-6alkyl) 2, -PH (C1-6alkyl) , -P (C1-6alkyl) 2, -P (=O) H (C1-6alkyl) , -P (=O) (C1-6alkyl) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-3alkyl, haloC1-3alkyl, haloC1-3alkoxy, -C2-3alkenyl, -C2-3alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -NH2, -NH (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) 2, -OH, -O (C1-3alkyl) , -SH, -S (C1-3alkyl) , -S (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) 2 (C1-3alkyl) , -C (=O) (C1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC1-3alkyl) , -OC (=O) (C1-3alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) NH (C1-3alkyl) , -C (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHC (=O) (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) C (=O) (C1-3alkyl) , -OC (=O) O (C1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) C (=O) (OC1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C1-3alkyl) , -OC (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHC (=O) NH2, -NHC (=O) NH (C1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C1-3alkyl) 2, -N (C1-3alkyl) C (=O) NH2, -N (C1-3alkyl) C (=O) NH (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) C (=O) N (C1-3alkyl) 2, -S (=O) (OC1-3alkyl) , -OS (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) NH2, -S (=O) NH (C1-3alkyl) , -S (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHS (=O) (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) S (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) 2 (OC1-3alkyl) , -OS (=O) 2 (C1-3alkyl) , -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH (C1-3alkyl) , -S (=O) 2N (C1-3alkyl) 2, -NHS (=O) 2 (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) S (=O) 2 (C1-3alkyl) , -OS (=O) 2O (C1-3alkyl) , -NHS (=O) 2O (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) S (=O) 2O (C1-3alkyl) , -OS (=O) 2NH2, -OS (=O) 2NH (C1-3alkyl) , -OS (=O) 2N (C1-3alkyl) 2, -NHS (=O) 2NH2, -NHS (=O) 2NH (C1-3alkyl) , -NHS (=O) 2N (C1-3alkyl) 2, -N (C1-3alkyl) S (=O) 2NH2, -N (C1-3alkyl) S (=O) 2NH (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) S (=O) 2N (C1-3alkyl) 2, -PH (C1-3alkyl) , -P (C1-3alkyl) 2, -P (=O) H (C1-3alkyl) , -P (=O) (C1-3alkyl) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;

[0056] Each of heterocyclyl or heterocyclic at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, S, S (=O) or S (=O) 2;

[0057] Each of heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, or S.

[0058] [2] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to [1] , wherein, RS2 is selected from -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl; wherein said -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl is independently unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -CN, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH or -OC1-6alkly.

[0059] [3] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to [2] , wherein, RS2 is selected from -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3 or cyclopropyl. In some embodiments, RS2 is selected from -CH3.

[0060] [4] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to [3] , wherein, the compound is selected from any one of formulas in Table A1:

[0061] Table A1

[0062] [5] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to [4] , wherein, the compound is selected from any one of formulas in Table A2:

[0063] Table A2

[0064] [6] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to [5] , wherein:

[0065] Each of RS1 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -CN, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH, -OC1-6alkly, 3-6 membered cycloalkyl, or 3-6 membered heterocyclyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl is independently unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -CN, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH, -OC1-6alkly, 3-6 membered cycloalkyl, -O- (3-6 membered cycloalkyl) or 3-6 membered heterocyclyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S.

[0066] [7] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to [6] , wherein:

[0067] RS1 is selected from hydrogen, -F, -CH3, -CH2OCH3, -CH2OCHF2,

[0068] [8] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to [7] , wherein, Y1 is O.

[0069] [9] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to [8] , wherein, each of R310 and R311 is independently selected form hydrogen, or deuterium.

[0070]

[0010] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to [9] , wherein, R4 is selected from phenyl, pyridyl, naphthyl, quinolyl, isoquinolyl or indazolyl, said phenyl, pyridyl, naphthyl, quinolyl, isoquinolyl or indazolyl is unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 RS4.

[0071]

[0011] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to

[0010] , wherein, R4 is selected from any one of the moieties in Table A3:

[0072] Table A3

[0073] Each of m7 is independently selected from 0, 1, 2, or 3;

[0074] Each of RS4a is independently selected from hydrogen, -OH or -NH2;

[0075] Each of RS4b is independently selected from hydrogen, deuterium, or halogen;

[0076] Each of RS4c is independently selected from hydrogen, deuterium, -C1-3alkyl, -C2-3alkenyl or -C2-3alkynyl;

[0077] Each of RS4d is independently selected from hydrogen, deuterium, -OH or -NH2 or halogen;

[0078] Each of RS4e is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, 3-10 membered cycloalkyl, -OhaloC1-3alkyl, -C1-3alkyl or haloC1-3alkyl;

[0079] Each of RS4f is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen or NH2;

[0080] Each of RS4g is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-3alkyl or haloC1-3alkyl;

[0081] Each of RS4h is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-3alkyl, haloC1-3alkyl, -OH or -NH2;

[0082] Each of RS4i is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-3alkyl or haloC1-3alkyl;

[0083] Each of RS4j is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -C1-3alkyl, haloC1-3alkyl or -OhaloC1-3alkyl;

[0084] Each of RS4k is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -C1-3alkyl, haloC1-3alkyl or -OhaloC1-3alkyl;

[0085] Each of RS4l is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -C1-3alkyl, haloC1-3alkyl or -OhaloC1-3alkyl;

[0086] Each of RS4m is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -C1-3alkyl, haloC1-3alkyl or -OhaloC1-3alkyl;

[0087] Each of RS4n is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -C1-3alkyl or haloC1-3alkyl;

[0088] Each of RS4o is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-3alkyl or haloC1-3alkyl;

[0089] Each of RS4p is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-3alkyl or haloC1-3alkyl.

[0090]

[0012] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to

[0011] , wherein:

[0091] m7 is 0 or 1;

[0092] Each of RS4a is independently selected from hydrogen, -OH or -NH2;

[0093] Each of RS4b is hydrogen, or -F;

[0094] Each of RS4c is independently selected from halogen, methyl, ethyl, ethenyl or ethynyl;

[0095] Each of RS4d is independently selected from hydrogen, or -F;

[0096] Each of RS4e is hydrogen, cyclopropyl, -CF3, -OCF3, or -F;

[0097] Each of RS4f is halogen, methyl, or -NH2;

[0098] Each of RS4g is independently selected from hydrogen, -F, or methyl;

[0099] Each of RS4h is independently selected from hydrogen, -OH or -NH2, -F or methyl;

[0100] Each of RS4i is independently selected from hydrogen, -I or -CF3;

[0101] Each of RS4j is -CN;

[0102] Each of RS4k is hydrogen;

[0103] Each of RS4l is methyl;

[0104] Each of RS4m is independently selected from -CF3, -OCF2Cl, -OCF3 or -CF2H;

[0105] Each of RS4n is independently selected from hydrogen, -F, or methyl;

[0106] Each of RS4o is independently selected from hydrogen, -F or methyl;

[0107] Each of RS4p is independently selected from hydrogen, -F, or methyl.

[0108]

[0013] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to

[0012] , wherein: R4 is selected from any one of the moieties in Table A4:

[0109] Table A4

[0110]

[0014] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to

[0013] , wherein, R5 is selected from halogen.

[0111]

[0015] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to

[0014] , wherein, R5 is selected from -F.

[0112]

[0016] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to

[0015] , wherein,  is

[0113]

[0017] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to [1] to

[0016] , wherein:

[0114] RS315d is methyl;

[0115] RS315e is selected from hydrogen, deuterium, -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl, said -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl is independently unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -CN, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH or -OC1-6alkly;

[0116] RS315f is selected from -CHF2, -CH2F, or two RS315f together with the carbon atom to which they are both attached form

[0117]

[0018] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to

[0017] , wherein, RS315e is methyl or ethyl.

[0118]

[0019] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to

[0018] , wherein,  is selected from any one of moieties in Table A5:

[0119] Table A5

[0120]

[0020] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to

[0019] , wherein, the compound is selected from any one of the compounds in Table A6:

[0121] Table A6

[0122]

[0021] . A pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of the compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to

[0020] ; and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0123]

[0022] . A method for treating cancer in a subject comprising administering a therapeutically effective amount of the compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to

[0020] , or the pharmaceutical composition according to

[0021] to a subject in need thereof.

[0124]

[0023] . A method for treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising:

[0125] (a) determining whether the cancer is associated with K-Ras G12D mutation; and

[0126] (b) if so, administering a therapeutically effective amount of the compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to

[0020] , or the pharmaceutical composition according to

[0021] to the subject in need thereof.

[0127]

[0024] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to

[0020] , or the pharmaceutical composition according to

[0021] for use in therapy.

[0128]

[0025] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to

[0020] , or the pharmaceutical composition according to

[0021] for use as a medicament.

[0129]

[0026] . The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to

[0020] for use in a method for the treatment of cancer, or the pharmaceutical composition according to

[0021] for use in a method for the treatment of cancer.

[0130]

[0027] . A use of the compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to

[0020] for the treatment of cancer, or the pharmaceutical composition according to

[0021] for the treatment of cancer.

[0131]

[0028] . A use of the compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of [1] to

[0020] for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, or the pharmaceutical composition according to

[0021] for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.

[0132]

[0029] . The method for treating cancer according to

[0022] , the use in a method for the treatment of cancer according to

[0026] , the use for the treatment of cancer according to

[0027] , or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer according to

[0028] , wherein, said cancer is selected from pancreatic carcinoma, colorectal carcinoma, lung carcinoma (such as non-small cell lung cancer) , breast carcinoma, large intestine carcinoma, stomach carcinoma, endometrial carcinoma, esophageal carcinoma or gastroesophageal junction carcinoma.

[0133]

[0030] . The method for treating cancer according to

[0022] or

[0029] , the use in a method for the treatment of cancer according to

[0026] or

[0029] , the use for the treatment of cancer according to

[0027] or

[0029] , or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer according to

[0028] or

[0029] , wherein, the cancer is associated with K-Ras G12D mutation.

[0134]

[0031] . An intermediate, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof:

[0135] wherein, the intermediate is selected from any one of intermediates in Table B1:

[0136] Table B1

[0137] Definition

[0138] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one of skill in the art to which this invention belongs. All patents, patent applications, and publications referred to herein are incorporated by reference.

[0139] The term “halogen” or “halo” , as used herein, unless otherwise indicated, means fluoro, chloro, bromo or iodo. The preferred halogen groups include -F, -Cl and -Br.

[0140] The term “alkyl” , as used herein, unless otherwise indicated, includes saturated monovalent hydrocarbon radicals having straight or branched. For example, -C1-6alkyl radicals include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3- (2-methyl) butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl and 2-methylpentyl. Similarly, C1-3, as in -C1-3alkyl is defined to identify the group as having 1, 2, or 3 carbon atoms in a linear or branched arrangement.

[0141] The term “haloalkyl” (such as -C1-6haloalkyl, -C1-4haloalkyl, -C1-3haloalkyl, or haloC1-6alkyl) as used herein, unless otherwise indicated, the alkyl (such as -C1-6alkyl, -C1-4alkyl or -C1-3alkyl) as defined herein in which one or more (such as one, two or three) hydrogen has been replaced by a halogen. Examples include trifluoromethyl, difluoromethyl and fluoromethyl.

[0142] The term “alkylene” means a difunctional group obtained by removal of a hydrogen atom from an alkyl group defined above. For example, methylene (i.e., -CH2-) , ethylene (i.e., -CH2-CH2-or -CH (CH3) -) and propylene (i.e., -CH2-CH2-CH2-, -CH (-CH2-CH3) -or -CH2-CH (CH3) -) .

[0143] The term “alkenyl” means a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more double bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length. For example, “-C2-6alkenyl” is the alkenyl containing 2 to 6 of carbon atoms. Alkenyl group include, but are not limited to, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, 2-methyl-2-buten-1-yl, hepetenyl, octenyl and the like.

[0144] The term “alkynyl” contains a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more triple bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length. For example, “-C2-6alkynyl” is the alkynyl containing 2 to 6 of carbon atoms. Representative alkynyl groups include, but are not limited to, for example, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, heptynyl, octynyl and the like.

[0145] The term “alkoxy” radicals are oxygen ethers formed from the previously described alkyl groups.

[0146] The term “aryl” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to an unsubstituted or substituted mono or polycyclic aromatic ring system containing carbon ring atoms. The preferred aryls are mono cyclic or bicyclic 6-10 membered aromatic ring systems. Phenyl and naphthyl are preferred aryls.

[0147] The term “heterocyclic” or “heterocyclyl” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to unsubstituted and substituted mono or polycyclic non-aromatic ring system containing one or more heteroatoms, which comprising monocyclic heterocyclic ring, bicyclic heterocyclic ring, bridged heterocyclic ring, fused heterocyclic ring or spiro heterocyclic ring. Preferred heteroatoms include N, O, and S, including N-oxides, sulfur oxides, and dioxides. Preferably, the ring is three to ten membered and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. Multiple degrees of substitution, preferably one, two or three, are included within the present definition. Examples of such heterocyclic groups include, but are not limited to azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinylsulfoxide, thiamorpholinylsulfone and oxadiazolyl.

[0148] The term “heteroaryl” , as used herein, unless otherwise indicated, represents an aromatic ring system containing carbon (s) and at least one heteroatom. Heteroaryl may be monocyclic or polycyclic, substituted or unsubstituted. A monocyclic heteroaryl group may have 1 to 4 heteroatoms in the ring, while a polycyclic heteroaryl may contain 1 to 10 hetero atoms. A polycyclic heteroaryl ring may contain fused, spiro or bridged ring junction, for example, bycyclicheteroaryl is a polycyclic heteroaryl. Bicyclic heteroaryl rings may contain from 8 to 12 member atoms. Monocyclic heteroaryl rings may contain from 5 to 8 member atoms (carbons and heteroatoms) . Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to thienyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyladeninyl, quinolinyl or isoquinolinyl.

[0149] The term “carbocyclic” refers to a substituted or unsubstituted monocyclic ring, bicyclic ring, bridged ring, fused ring, spiro ring non-aromatic ring system only containing carbon atoms. Exemplary “cycloalkyl” groups include but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and so on.

[0150] The term “one or more” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to one or more than one. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, 3 or 4.In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, or 3. In some embodiments, “one or more” refers to 1 or 2.In some embodiments, “one or more” refers to 1. In some embodiments, “one or more” refers to 2. In some embodiments, “one or more” refers to 3. In some embodiments, “one or more” refers to 4. In some embodiments, “one or more” refers to 5. In some embodiments, “one or more” refers to 6.

[0151] The term “substituted” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to a hydrogen atom on the carbon atom or a hydrogen atom on the nitrogen atom is replaced by a substituent. When one or more substituents are substituted on a ring in the present invention, it means that each of substituents may be respectively independently substituted on every ring atom of the ring including but not limited to a ring carbon atom or a ring nitrogen atom. In addition, when the ring is a ploycyclic ring, such as a fused ring, a bridged ring or a spiro ring, each of substituents may be respectively independently substituted on every ring atom of the ploycyclic ring.

[0152] The term “oxo” refers to oxygen atom together with the attached carbon atom form the group

[0153] It is intended that the definition of any substituent or variable at a particular location in a molecule be independent of its definitions elsewhere in that molecule. It is understood that substituents and substitution patterns on the compounds of this invention can be selected by one of ordinary skill in the art to provide compounds that are chemically stable and that can be readily synthesized by techniques known in the art as well as those methods set forth herein.

[0154] The term “composition” , as used herein, is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product which resulted, directly or indirectly, from combinations of the specified ingredients in the specified amounts. Accordingly, pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention as the active ingredient as well as methods of preparing the instant compounds are also part of the present invention. Furthermore, some of the crystalline forms for the compounds may exist as polymorphs and as such are intended to be included in the present invention. In addition, some of the compounds may form solvates with water (i.e., hydrates) or common organic solvents and such solvates are also intended to be encompassed within the scope of this invention.

[0155] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids. When the compound of the present invention is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases. When the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Since the compounds in the present invention are intended for pharmaceutical use, they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .

[0156] The present invention includes within its scope the prodrug of the compounds of this invention. In general, such prodrug will be functional derivatives of the compounds that are readily converted in vivo into the required compound. Thus, in the methods of treatment of the present invention, the term “administering” shall encompass the treatment of the various disorders described with the compound specifically disclosed or with a compound which may not be specifically disclosed, but which converts to the specified compound in vivo after administration to the subject. Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in “Design of Prodrugs” , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0157] It is intended that the definition of any substituent or variable at a particular location in a molecule be independent of its definitions elsewhere in that molecule. It is understood that substituents and substitution patterns on the compounds of this invention can be selected by one of ordinary skill in the art to provide compounds that are chemically stable and that can be readily synthesized by techniques known in the art as well as those methods set forth herein.

[0158] The present invention includes all stereoisomers of the compound and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers as well as isolated specific stereoisomers are also included. During the course of the synthetic procedures used to prepare such compounds or in using racemization or epimerization procedures known to those skilled in the art, the products of such procedures can be a mixture of stereoisomers. The term “stereoisomer” as used in the present invention refers to an isomer in which atoms or groups of atoms in the molecule are connected to each other in the same order but differ in spatial arrangement, including conformational isomers and configuration isomers. The configuration isomers include geometric isomers and optical isomers, and optical isomers mainly include enantiomers and diastereomers. The invention includes all possible stereoisomers of the compound (such as atropisomer) . Absolute configuration of the compound of the present invention can be confirmed through general technical methods such as X-ray single crystal diffraction or co-crystal with a KRAS mutant protein, or through the comparison of pharmacological activities of two isomers to the pharmacological activities of a pair of isomers with confirmed absolute configuration.

[0159] The present invention is intended to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. By way of general example and without limitation, isotopes of hydrogen include deuterium and tritium. The isotopes of hydrogen can be denoted as 1H (hydrogen) , 2H (deuterium) and 3H (tritium) . They are also commonly denoted as D for deuterium and T for tritium. In the application, CD3 denotes a methyl group wherein all of the hydrogen atoms are deuterium. Isotopes of carbon include 13C and 14C. Isotopically labeled compounds of the invention can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described herein, using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent.

[0160] The term “deuterated derivative” , used herein, unless otherwise indicated, refers to a compound having the same chemical structure as a reference compound, but with one or more hydrogen atoms replaced by a deuterium atom ( “D” ) . It will be recognized that some variation of natural isotopic abundance occurs in a synthesized compound depending on the origin of chemical materials used in the synthesis. The concentration of naturally abundant stable hydrogen isotopes, notwithstanding this variation is small and immaterial as compared to the degree of stable isotopic substitution of deuterated derivative described herein. Thus, unless otherwise stated, when a reference is made to a “deuterated derivative” of a compound of the disclosure, at least one hydrogen is replaced with deuterium at well above its natural isotopic abundance (which is typically about 0.015%) The present invention is intended to include the Se derivative of the compound herein. the Se derivative refers to a compound having the same chemical structure as a reference compound, but with one or more oxygen atoms replaced by a selenium atom ( “Se” ) .

[0161] When a tautomer of the compound in the present invention exists, the present invention includes any possible tautomer and pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof, except where specifically stated otherwise.

[0162] The “PROTAC molecule” refers to herein that the compound described herein is conjugated to another agent through a linker or not through a linker, wherein, the compound functions as a binder or an inhibitor of K-Ras G12D protein, e.g. the compound is incorporated into proteolysis targeting chimeras (PROTACs) , to degrade the KRAS G12D protein.

[0163] Unless otherwise apparent from the context, when a value is expressed as “about” X or “approximately” X, the stated value of X will be understood to be accurate to ±10%, preferably, ±5%, ±2%.

[0164] The term “subject” refers to an animal. In some embodiments, the animal is a mammal. A subject also refers to for example, primates (e.g., humans) , cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds and the like. In certain embodiments, the subject is a human. A “patient” as used herein refers to a human subject. As used herein, a subject is “in need of” a treatment if such subject would benefit biologically, medically or in quality of life from such treatment. In some embodiments, the subject has experienced and / or exhibited at least one symptom of cancer to be treated and / or prevented. In some embodiments, the subject has been identified or diagnosed as having a cancer having K-Ras G12D mutation.

[0165] The term “inhibition” , “inhibiting” or “inhibit” refers to the reduction or suppression of a given condition, symptom, or disorder, or disease, or a significant decrease in the baseline activity of a biological activity or process.

[0166] The term “treat” , “treating” or “treatment” of any disease or disorder refers in one embodiment, to ameliorating the disease or disorder (i.e., slowing or arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) . In another embodiment, “treat” , “treating” or “treatment” refers to alleviating or ameliorating at least one physical parameter including those which may not be discernible by the patient. In yet another embodiment, “treat” , “treating” or “treatment” refers to modulating the disease or disorder, either physically, (e.g., stabilization of a discernible symptom) , physiologically, (e.g., stabilization of a physical parameter) , or both. In yet another embodiment, “treat” , “treating” or “treatment” refers to preventing or delaying the onset or development or progression of the disease or disorder.

[0167] Examples

[0168] The following examples are provided to better illustrate the present invention. The absolute configuration of representative compounds was confirmed based on co-crystal technique. All parts and percentages are by weight and all temperatures are degrees Celsius, unless explicitly stated otherwise. The following abbreviations in the following table have been used in the examples:

[0169] Preparation of the Intermediates

[0170] was synthesized according to the prior art.

[0171] INT A1

[0172] To a solution of INT A1-a (22.67g) and Cs2CO3 (96.78g) in DMA (300mL) was added 4-methoxybenzylamine (32.10g) . The reaction mixture was stirred for 16 hours at 110℃, then diluted with 5%citric acid solution (1000mL) and then filtered. The filter cake was dried in vacuum to afford INT A1-1 as a white solid (30.35g) . MS m / z: 381 [M+H] +.

[0173] A solution of INT A1-1 (30.35g) in TFA (150mL) was stirred for 1 hour at room temperature. The solution was diluted with saturated sodium bicarbonate aqueous solution (2L) and filtered. The filter cake was dried in vacuum to afford a white solid as INT A1 (23.78g) . MS m / z: 261 [M+H] +.

[0174] INT A2

[0175] To a solution of INT A2-a, NaOAc (23.17g) in EtOH (450mL) was added hydroxylammoniumchlorid (18.02g) at room temperature. The mixture was stirred at 80℃ for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuum. The residue was diluted with water (500mL) and extracted with EA (2×500mL) . The combined organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated to give INT A2-1 (44.10g, crude) MS: m / z: 185 [M+H-56] +.

[0176] A solution of INT A2-1 (44.1g) , Na2CO3 (97.65g) in water (800mL) and acetone (800mL) was added tosyl chloride (70.61g) at 0℃. The reaction solution was stirred at 25℃ for 18 hours. The mixture was concentrated, diluted with water (500mL) , and extracted with DCM (2×500mL) . The combined organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: water, B: CH3CN, Gradient: 5%B to 100%B in 30min at a flow rate of 80mL / min, 254nm) to give INT A2 (30.48g) . MS: m / z: 185 [M+H-56] +.

[0177] INT A3

[0178] To a solution of INT A2 (9.99g) in DCM (40mL) was added HCl / 1, 4-dioxane (40mL, 4M) . The reaction solution was stirred for 18 hours at room temperature. The mixture was concentrated to afford INT A3-1 (8.04g) . MS:m / z: 141 [M+H] +.

[0179] A solution of INT A3-1 (8.04g) and TEA (25.08g) in DCM (80mL) was added benzyl chloroformate (7.92g) at 0℃. The reaction solution was stirred at 25℃ for 18 hours. The mixture was quenched with sat. NaCl aqueous (150mL) and extracted with DCM (3×100mL) . The combined filtrate was dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: water, B: CH3CN, Gradient: 5%B to 100%B in 25min at a flow rate of 80mL / min, 254nm) to give INT A3 (8.79g) . MS: m / z: 275 [M+H] +.

[0180] INT A4

[0181] To a solution of INT A3 (26.98g) and INT A1 (23.39g) in POCl3 (340mL) was added DIEA (34.97g) . The solution was stirred at 80℃ for 16h under nitrogen atmosphere. Then the mixture was concentrated in vacuum and diluted with DCM (500mL) , adjusted pH to 7-8 with saturated sodium bicarbonate solution, extracted with DCM (2x200mL) , washed with NaCl (aq. ) , dried over anhydrous Na2SO4, filtrated, and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-HPLC (PE / DCM=1 / 1)  / EA=100 / 0-1 / 1 to afford a white solid as INT A4-1 (20.49g) . MS m / z: 499 [M+H] +.

[0182] To a solution of INT A4-1 (30.5g) in DCM (300mL) and MeOH (300mL) was added NaBH4 (9.28g) at 0℃.The reaction mixture was stirred at 0℃ for 1h. Then the mixture was concentrated in vacuum and diluted with DCM (500mL) , filtrated, and concentrated under reduced pressure to afford a yellow solid as INT A4-2 (24.43g, crude) . MS m / z: 501 [M+H] +.

[0183] To a solution of INT A4-2 (15.16g) in DMF (150mL) was added NaH (2.37g) at 0℃. The reaction mixture was stirred at 0℃ for 1h, then added methyl iodide (7.08g) at 0℃. The reaction mixture was stirred at 0℃ for 3h.The reaction mixture was quenched with water (150mL) , and extracted with EA (2x200mL) . The organic layers were combined, washed with NaCl (aq. ) , dried over anhydrous Na2SO4, filtrated, and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-HPLC EA /  (PE / DCM=1 / 1) =0%-40%to afford a white solid as INT A4-3 (9.23g) . MS m / z: 515 [M+H] +.

[0184] To a solution of INT A4-3 (14.88g) in TFA (150mL) . The reaction mixture was stirred at 60℃ for 16h. The mixture was concentrated in vacuum and then added TEA (19.14g) , Boc2O (12.76g) in DCM (200mL) , The reaction mixture was stirred at 25℃ for 2h. The mixture was concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-HPLC EA /  (PE / DCM=1 / 1) =0%-40%to afford a white solid as INT A4-4 (14.59g) . MS m / z: 481 [M+H] +.

[0185] INT A4-4 was separated by Prep-HPLC-Gilson with the following conditions: Column, CHIRALPAK-IG column (2cmx25cm, 5um) ; mobile phase, (HeX: DcM=3: 1) (0.1%DEA)  / EtOH (50: 50) ; Flowing rate: 20ml / min. This results in INT A4-5 (the first eluting isomer, Retention Time: 4.640min) and INT A4-6 (the second eluting isomer, Retention Time: 6.573 min) .

[0186] To a solution of INT A4-5 (0.211g) in DCM (5mL) was added m-CPBA (0.126) at 0℃. The mixture was stirred for 1h at 0℃. The reaction mixture was quenched with aq. Na2S2O3 (30mL) , and extracted with EA (2x30mL) . The organic layers were combined, washed with NaCl (aq. ) , dried over anhydrous Na2SO4, filtrated, and concentrated under reduced pressure to afford a yellow solid as INT A 4 (0.243g, crude) .

[0187] INT B1

[0188] To a solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl 4-oxopiperidine-1, 3-dicarboxylate (5.13g) in MeCN (30mL) were added K2CO3 (5.40g) and CH3I (5.59g) . The reaction mixture was stirred at 70℃ for 22 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was cooled to room temperature and filtered; and the filtrate was concentrated in vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, phase A: water, phase B: CH3CN, Gradient: 15 %B to 45 %B in 30min at a flow rate of 80 mL / min, 210 nm) to afford a colorless oil INT B1-1 (5.07g) . MS:m / z: 216 [M-56] +.

[0189] To a solution of INT B1-1 (5.01g) in DMF (60mL) was added 2- ( (difluoromethyl) sulfonyl) pyridine (5.66g) under nitrogen atmosphere. Then a solution of t-BuOK (2.91g) in THF (30ml) was dropwise at -55oC～-45℃. The reaction solution was stirred 1h at this temperature, then stirred 4 hours at 30℃. Then the reaction was quenched with NH4Cl (aq. 5mL) and 1N HCl (aq. 5 mL) , extracted with EA and washed with brine. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (EA: PE= 1: 50～1: 15) to afford INT B1-2 (4.68g) . MS: m / z: 250 [M-56] +.

[0190] INT B1-2 (4.681g) was separated by Prep-HPLC-Gilson with the following conditions: Column, CHIRALPAK-IG column (2cm x 25cm, 5um) mobile phase, HeX (0.1%DEA)  / EtOH (60: 40) ; Flowing rate: 20ml / min. This results in Compound INT B1-3A (1.85g) (the first eluting isomer, Retention Time 3.51 min) and Compound INT B1-3B (1.99g) (the second eluting isomer, Retention Time 4.12min) .

[0191] A solution of INT B1-3A (0.497g) (the first eluting isomer, Retertion Time 3.51 min) in methanol (10mL) was added Pd / C (0.257g) at hydrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford INT B1-4 (0.447g) . MS: m / z: 308 [M+H] +.

[0192] To a solution of INT B1-4 (0.447g) in HCl in 1, 4-dioxane (10ml, 4M) was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture concentrated in vacuum to give INT B1-5 (0.460g) . MS: m / z: 208 [M+H] +.

[0193] A solution of INT B1-5 (13.24g) and acetaldehyde (14.22g) in methanol (70 mL) was stirred at room temperature for 0.5h. To the solution was added sodium cyanoborohydride (4.09g) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2h and then concentrated in vacuum. The residue was diluted with EA (100mL) . The resulting mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford INT B1-6 (11.28g, crude) . MS m / z: 236 [M+H] +.

[0194] To a solution of INT B1-6 (11.28g, crude) in THF (200mL) was added LAH (2.97g) at 0℃. The reaction mixture was stirred at 0℃ for 2h. The mixture was filtered, quenched with sodium sulfate hydrated, and diluted with tetrahydrofuran (200mL) . The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford INT B1-7 (10.23g, crude) . MS m / z: 208 [M+H] +.

[0195] A solution of INT B1-7 (10.23g, crude) , TBDPSCl (15.71g) and imidazole (7.11g) in DCM (200mL) was stirred at room temperature for 16h. The resulting solution was diluted with water (200mL) and extracted with DCM (500mL) . The organic layer was washed with brine (150mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting with EA in Hex=0-20%) to give INT B1-8 (11.16g, the first eluting isomer) . MS m / z: 446 [M+H] +.

[0196] A solution of INT B1-8 (11.16g) in HCl / 1, 4-dioxane (40 mL, 4 M) was stirred at 95 ℃ for 2 h. The solution was diluted with water (80 mL) and extracted with EA (2x50mL) . The aqueous phase was concentrated under reduced pressure to afford INT B1 (7.29g, crude) . MS: m / z: 208 [M+H] +.

[0197] INT B2

[0198] A solution of INT B1-3A (1.11g) in HCl (4.0M in 1, 4-dioxane) (10ml) was stirred for 2 h at rt. The mixture was concentrated in vacuum to afford a white solid INT B2-1 (0.86g) . MS: m / z: 206 [M+H] +.

[0199] To a solution of INT B2-1 (0.86g) in MeOH (20mL) was added formaldehyde (0.88g, 37%aq. ) at rt under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 0.5h and added sodium cyanoborohydride (0.27g) . The resulting mixture was stirred for 2h at rt and then concentrated in vacuum. The residue was diluted with EA and filtered; the filtrate was concentrated in vacuum to afford INT B2-2 (0.88g, crude) which was used directly for the next step without purification. MS: m / z: 220 [M+H] +.

[0200] To a solution of INT B2-2 (0.88g) in THF (15mL) was added LAH (0.50g) at 0-5℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 6 hours at 65℃, then quenched with Na2SO4.10H2O (5mL) in an ice water bath and filtered, then the filtrate was concentrated in vacuum to afford crude mixture colorless oil INT B2-3 (INT B2-3A and INT B2-3B, 0.58g) . MS: m / z: 174 [M+H] +.

[0201] To a solution of INT B2-3 (0.77g) in DCM (20mL) was added imidazole (0.78g) and tert-butyldiphenyl chlorosilane (1.49g) in sequence at 0-5℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature, extracted with DCM (50mL×2) , dried over Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated in vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (EA: PE= 1: 30～1: 5) to afford INT B2-4A (1.23g, Rf: 0.6 when EA: PE=1: 3) and INT B2-4B (0.24g, Rf: 0.4 when EA: PE=1: 3) . MS:m / z: 412 [M+H] +.

[0202] To a solution of INT B2-4A (1.23g) (the first eluting isomer) in 1, 4-dioxane (4 ml) was added HCl (1.5ml) . The solution was stirred for 3 h at 95℃. Then the mixture was cooled to room temperature and extracted with EA. The collected water phase was concentrated in vacuum to afford a light yellow oil INT B2 (0.62g) , MS: m / z: 174 [M+H] +.

[0203] The following compounds were synthesized using the INT B2 procedure or modification procedure using the corresponding starting material.

[0204] INT B4

[0205] To a solution of INT B2-2 (0.371g) in THF (10mL) was added LAH (0.176g) at 0℃ for 40 min. The reaction solution was quenched with sodium sulfate decahydrate and filtered. The filtrate was concentrated in vacuum to give INT B4 (0.319g, crude) . MS m / z: 192 [M+H] +.

[0206] The following compounds were synthesized using the INT B4 procedure or modification procedure using the corresponding starting material.

[0207] INT B6

[0208] A solution of INT B1-3B (0.497g) in methanol (10mL) was added Pd / C (0.257g) at hydrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at RT for 4 hours. The resulting mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford INT B6-1 (0.447g) . MS: m / z: 308 [M+H] +.

[0209] To a solution of INT B6-1 (0.447g) in HCl in 1, 4-dioxane (10 ml, 4M) was stirred at room temperature for 1h. The reaction mixture was concentrated in vacuum to give INT B6-2 (0.460g) . MS: m / z: 208 [M+H] +.

[0210] To a solution of INT B6-2 (0.46g) , formaldehyde (0.461g) in methanol (10mL) was stirred at room temperature for 0.5h. The reaction mixture was added sodium cyanoborohydride (0.145g) and stirred at room temperature for 2h. The reaction mixture concentrated in vacuum. The residue was diluted with EA (20mL) . The resulting mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford INT B6-3 (0.336g) . MS m / z: 222 [M+H] +.

[0211] To a solution of INT B6-3 (0.336g) in THF (80mL) was added LAH (0.176g) at 0℃ for 40 min. The reaction solution was quenched with sodium sulfate decahydrate and filtered. The filtrate was concentrated in vacuum to give INT B6 (0.319g) . MS m / z: 194 [M+H] +.

[0212] The following compounds were synthesized using the INT B6 procedure or modification procedure using the corresponding starting material.

[0213] INT B8

[0214] INT B1-1 (6.59g) was separated by Prep-HPLC Gilson with the following conditions: column, CHIRALPK-IG column (2 cm×25cm, 5μm) ; mobile phase, Hex (0.1%DEA)  / EtOH (50: 50) ; Flowing rate: 20mL / min. This results in INT B8-1A (3.06g, the first eluting isomer, Retention Time 5.143 min) and INT B8-1B (3.16g, the second eluting isomer, Retention Time 6.880 min) .

[0215] A solution of (fluoromethyl) triphenylphosphonium tetrafluoroborate (5.164 g) in THF (20 mL) was added a solution of potassium tert-butoxide (2.022 g) in THF (20 mL) at -78℃ under nitrogen. The solution was stirred 1h and then added INT B8-1B (2.43g, the second eluting isomer) at -78℃. The resulting solution was allowed to warm to room temperature and stirred for 18h. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (50mL×2) , dried over Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated in vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (EA: PE= 1: 3) to afford INT B8-2A (1.051g, Rf: 0.7 when EA: PE=1: 3) and INT B8-2B (0.549g, Rf: 0.5 when EA: PE=1: 3) . MS: m / z: 412 [M+H] +.

[0216] The procedure of synthesis of INT B8 referenced the synthesis of INT B6.

[0217] The following compounds were synthesized using the INT B8 procedure or modification procedure using the corresponding starting material.

[0218] INT C1

[0219] A solution of INT C-a (4.14g) , CsF (7.54g) in DMF (15mL) was stirred for 20 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO3 (15mL) and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with NaCl (aq. ) , dried over anhydrous Na2SO4, filtrated, and concentrated in vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: water, B: CH3CN, Gradient: 5%B to 100 %B in 25 min) to afford INT C-1 (2.69g) . MS: 366 [M+H] +.

[0220] To a solution of INT C-1 (0.523g) in THF (10mL) was added Pd / C (0.261g) at hydrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The resulting solution was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford INT C1 (0.546g, crude) . MS: m / z: 361 [M+H] +.

[0221] Example 1

[0222] To a solution of CP1-a (1032mg) in THF (20mL) was added lithium aluminum hydride (462mg) . The resulting mixture was stirred for 2 hours at 65℃. The reaction mixture was cooled to 0℃, quenched by water (0.5mL) , sodium hydroxide solution (15%, 0.5mL) , and water (1.5mL) . The resulting mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give CP1-1 (667mg) . MS: m / z: 134 [M+H] +.

[0223] A mixture of INTA4 (106mg) , CP1-1 (667mg) , DIEA (719mg) and toluene (8mL) in a sealed tube was stirred at 100℃ for overnight. The resulting mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pre-TLC (eluted with MeOH: DCM= 1: 15, v / v) to give CP1-2 (50mg) . MS: m / z: 566 [M+H] +.

[0224] To a solution of CP1-2 (50mg) , tert-butyl (6-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-2-yl) carbamate (73mg) in toluene (8mL) and water (2mL) were added cataCXium A Pd G3 (12mg) and Cs2CO3 (122mg) . The reaction mixture was stirred at 100℃ for overnight under nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with MeOH: DCM= 1: 15, v / v) to give CP1-3 (83mg) . MS: m / z: 972 [M+H] +.

[0225] A solution of CP1-3 (83mg) , TFA (3mL) in DCM (10mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMF (5mL) , and CsF (1360mg) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for overnight. The mixture was diluted with sodium carbonate solution (aq. ) and extracted with EtOAc. The collected organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (C18 column, A: 0.05%NH3·H2O in water, B: CH3CN, Gradient: 30%B to 61%B in 18min at a flow rate of 30mL / min, 226nm) to afford CP1 (Compound1, 13.8mg) . MS m / z: 615 [M+H] +.

[0226] Example 2

[0227] To a solution of INT A4 (0.547g) and INT B6 (0.343g) in toluene (10mL) was added DIEA (0.423g) . The reaction mixture was stirred for 16 hours at 80℃. Then the mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: water, B: CH3CN, Gradient: 5%B to 80%B in 40min at a flow rate of 70mL / min, 220nm) to afford a yellow solid as CP2-1 (0.211g) . MS m / z: 626 [M+H] +.

[0228] A mixture of CP2-1 (0.077g) , N- (6-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-2-yl) -1, 1-diphenylmethanimine (0.135g) , cataCXium-A-Pd-G3 (0.014g) , cesium carbonate (0.090g) in toluene (8mL) and water (2mL) was stirred at 100℃ for 18 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with saturated NaCl aqueous solution (10mL) and extracted with EA (2x30mL) . The organic layers were combined, dried over anhydrous Na2SO4, filtrated, and concentrated. The residue was purified by Pre-TLC (DCM: MeOH = 15: 1) to afford a yellow solid as CP2-2 (0.086g) . MS m / z: 1096 [M+H] +.

[0229] To a solution of CP2-2 (0.086g) in DCM (8mL) was added HCl / 1, 4-dioxane (2ml, 4M) . The reaction solution was stirred at room temperature for 1h. The solution was diluted with saturated sodium bicarbonate aqueous solution (8mL) and extracted with DCM (2x20mL) . The organic layers were combined, washed with saturated NaCl (aq. ) , dried over anhydrous Na2SO4, filtrated, and concentrated to give crude CP2-3 (0.071g) . MS m / z: 831 [M+H] +.

[0230] A solution of CP2-3 (0.071g) and CsF (0.091g) in DMF (5mL) was stirred for 2 hours at room temperature. The solution was diluted with saturated NaCl (aq. ) and extracted with EA (2x20mL) . The organic layers were combined, dried over anhydrous Na2SO4, filtrated, and concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.01%TFA in water, B: CH3CN, Gradient: 15%B to 30%B in 30min at a flow rate of 40mL / min, 230nm) to afford CP2B (Compound2B, 0.0317g) . MS: m / z: 675 [M+H] +.

[0231] The following compounds were synthesized using the same procedure or modification procedure of Example 2 using the corresponding intermediates.

[0232] Example 3

[0233] CP3A (Compound 3A) was synthesized using the above procedure or modification procedure using the corresponding intermediates (INT B4) .

[0234] CP3B (Compound 3B) was synthesized using the above procedure or modification procedure using the corresponding intermediates (INT B5) .

[0235] The following compound was synthesized using the same procedure or modification procedure using the corresponding intermediates.

[0236] Example 5

[0237] A mixture of ethyl 2-oxocyclopentane-1-carboxylate (5.00g) , (4-methoxyphenyl) methanamine (4.85g) and 4A molecular sieve (3.29g) in DCM (100mL) was warmed to reflux and stirred for 19h. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column to give CP5-1 (8.48g) . MS m / z: 276 [M+H] +.

[0238] To a solution of ethyl acrylate (3.02g) , ZnCl2 (30ml, 1mol / L in THF) in a cooled ice-water bath was added CP5-1 (8.145g) in THF (30mL) dropwise. The reaction was stirred in the cooled ice-water for 6h. The pH of the solution was adjusted to 7 with sat. NaOH (aq. ) . The mixture was diluted with water (30mL) and extracted EA (50 ml*2) . The collected organic layer was washed with brine (80mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give CP5-2 (9.55g) . MS m / z: 376 [M+H] +.

[0239] To a solution of CP5-2 (9.411g) in EtOH (150mL) was added Pd / C (8.28g, 10%w / w Pd content) . The reaction was stirred at RT for 17h under hydrogen atmosphere. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column to give CP5-3 (2.02g) . MS m / z: 212 [M+H] +.

[0240] To a solution ofCP5-3 (2.02g) in THF (20mL) was added LAH (0.94g) in batches. The mixture was stirred at 70℃ for 3.5h and then quenched with water (1mL) , aq. NaOH (1 mL, 15%w / w) and water (3mL) . The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give CP5-4 (1.49g) . MS m / z: 156 [M+H] +.

[0241] To a solution of CP5-4 (1.49g) and MeOH (15mL) in a cooled ice-water bath was added formaldehyde (2.41g, 80.26 mmol, 37%w / w in water) and sodium triacetoxyborohyride (2.64g) in batches. The reaction was stirred at RT for 1.5h, then poured into aq. K2CO3 (30 mL, 20%w / w) and extracted with EA (30 mL*2) . The collected organic layer was washed with brine (30mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column to give CP5-5 (802mg) . MS m / z: 170 [M+H] +.

[0242] A mixture of INT A4 (262mg) , CP5-5 (207mg) , DIEA (234mg) , a lot of 4 A molecular sieve and toluene (10mL) was stirred at 85℃ for 20h under nitrogen atmosphere. The reaction was diluted with water (30mL) and extracted with EA (30 mL*2) . The collected organic layer was washed with brine (50mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column to give CP5-6 (161mg) . MS m / z: 602 [M+H] +.

[0243] CP5-6 (161mg) was separated by Prep-HPLC-Gilson with the following conditions: Column, CHIRAL ART Cellulose-SC column (2cmx25cm, 5um) ; mobile phase, HeX (0.1%DEA)  / EtOH (50: 50) ; Flowing rate: 17ml / min. This results in CP5-7A (one of CP5-7a and CP5-7b, 65mg, the first eluting isomer, Retention Time 7.85 min) and CP5-7B (one of CP5-7a and CP5-7b, 59mg, the second eluting isomer, Retention Time 8.963 min) .

[0244] CP5A (Compound 5A) was prepared with CP5-7A (65mg, the first eluting isomer) according to the synthetic procedure of Example 2. CP5A was purified by Prep-HPLC (YMC Triart C18, 30mm×250mm, 10um, phase A: 0.05%NH3·H2O, B: MeOH, Gradient: 45%B to 78%B in 32 mins at a flow rate of 30mL / min, 228nm) to freeze-dried to afford CP5A (9mg) . MS m / z: 651 [M+H] +.

[0245] The following compound was synthesized using the above procedure or modification procedure using CP5-7B (the second eluting isomer) .

[0246] Example 6

[0247] A solution of INT A4 (0.36g) in MeCN (5mL) was added t-BuOLi (0.16g) and INT B2 (0.26g) at 0-5oC under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature and concentrated in vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, phase A: water, phase B: CH3CN, Gradient: 55%B to 90%B in 30min at a flow rate of 80mL / min, 210nm) to afford CP6-1 (0.23g) . MS:m / z: 606 [M+H] +.

[0248] The procedure of synthesis of CP6A referenced the synthesis of Compound 2. The final crude was purified by Prep-HPLC (C18 column, phase A: 0.1%TFA in water, phase B: CH3CN, Gradient: 15%B-30%B in 29min at a flow rate of 60mL / min, 225nm) to afford CP6A (Compound 6, 40.8mg. MS: m / z: 655 [M+H] +.

[0249] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.87–7.64 (m, 1H) , 7.31 (td, J=9.0, 6.0Hz, 1H) , 7.00 (td, J=14.1, 2.2Hz, 2H) , 6.71 (d, J=86.8Hz, 1H) , 5.58 (s, 2H) , 5.50–5.33 (m, 1H) , 4.69–4.45 (m, 2H) , 4.31–4.14 (m, 1H) , 3.91 (d, J=61.8Hz, 1H) , 3.76–3.48 (m, 2H) , 2.99 (d, J=13.8Hz, 1H) , 2.92 (d, J=4.2Hz, 3H) , 2.69 (d, J=10.5Hz, 2H) , 2.28 (td, J=13.4, 7.0Hz, 1H) , 2.17 (d, J=21.6Hz, 4H) , 2.05–1.73 (m, 5H) , 1.73–1.50 (m, 2H) , 1.35–1.21 (m, 2H) , 1.16–1.05 (m, 3H) .

[0250] The procedure of synthesis of CP6B referenced the synthesis of CP6A with INT B3. The final crude was purified by Prep-HPLC (C18 column, phase A: 0.1%TFA in water, phase B: CH3CN, Gradient: 15B%-30%B in 26min at a flow rate of 35mL / min, 230nm) to afford a white solid CP6B (Compound7, 3.5mg) . MS:m / z: 655 [M+H] +.

[0251] Example 7

[0252] The procedure of synthesis of CP7C referenced the synthesis of Compound 2 using INT B8 as starting material. The final crude was purified by Prep-HPLC (C18 column, phase A: 0.05%NH3. H2O in water, phase B: CH3CN, Gradient: 30%B-64%B in 38min at a flow rate of 30mL / min, 220nm) to afford CP7C (Compound 8, 19.3mg) . MS: m / z: 655 [M+H] +.

[0253] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.74 (dt, J=10.8, 5.6Hz, 1H) , 7.40–7.24 (m, 1H) , 7.00 (t, J=12.7Hz, 2H) , 6.79 (s, 1H) , 6.55 (d, J=17.9Hz, 1H) , 5.58 (s, 2H) , 5.42 (dd, J=10.5, 4.7Hz, 1H) , 4.58 (dd, J=16.8, 10.7Hz, 2H) , 4.25 (d, J=1 0.5Hz, 1H) , 3.87 (t, J=13.3Hz, 1H) , 3.67 (d, J=39.2Hz, 3H) , 3.02 (d, J=13.4Hz, 2H) , 2.92 (d, J=5.4Hz, 4H) , 2.67 (d, J=8.2 Hz, 3H) , 2.39–2.18 (m, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 2.08–1.77 (m, 5H) , 1.74–1.53 (m, 2H) , 1.23 (s, 2H) , 1.10 (s, 4H) , 0.84 (d, J=7.0 Hz, 1H) .

[0254] The procedure of synthesis of CP7D referenced the synthesis of Compound 2 using INT B9 as starting material. The final crude was purified by Prep-HPLC (C18 column, phase A: 0.1%TFA in water, phase B: CH3CN, Gradient: 10%B-30%B 30min at a flow rate of 35mL / min, 235nm) to afford a white solid CP7D (Compound 9, 2.8mg) . MS: m / z: 655 [M+H] +.

[0255] The following compounds were synthesized using the above procedure or modification procedure using the corresponding starting material.

[0256] Example 11

[0257] The procedure of synthesis of CP11 referenced the synthesis of Compound 2 with CP6-1. The final crude was purified by Prep-HPLC (C18 column, phase A: 0.05%NH3. H2O in water, phase B: CH3CN, Gradient: 30%-75%B in 34min at a flow rate of 30mL / min, 224nm) to afford CP11 (Compound 11, 34.7mg) . MS: m / z: 673 [M+H] +.

[0258] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.05–7.87 (m, 1H) , 7.47 (td, J=9.1, 5.9Hz, 1H) , 7.20 (dd, J=26.7, 8.8Hz, 1H) , 6.67 (dd, J=86.6, 28.5Hz, 1H) , 5.64 (s, 2H) , 5.42 (dd, J=10.6, 4.6Hz, 1H) , 4.60 (ddd, J=26.5, 17.2, 8.8Hz, 2H) , 4.30–4.17 (m, 1H) , 4.16–3.94 (m, 1H) , 3.68 (d, J=6.9Hz, 1H) , 3.58 (s, 1H) , 2.99 (d, J=13.6Hz, 1H) , 2.92 (d, J=3.8Hz, 3H) , 2.69 (d,J=10.5Hz, 2H) , 2.36–2.22 (m, 1H) , 2.23–2.09 (m, 4H) , 2.09–1.76 (m, 5H) , 1.72–1.53 (m, 2H) , 1.35–1.19 (m, 2H) , 1.12 (dd, J=20.8, 5.3Hz, 3H) .

[0259] Example 12

[0260] To a solution of CP6-1 (0.15g) in toluene (2mL) and water (0.5mL) were added ( (2-fluoro-6- (methoxymethoxy) -8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) naphthalen-1-yl) ethynyl) triisopropylsilane (0.20g) , cataCxium A Pd G3 (56mg) and cesium carbonate (0.30g) . The reaction mixture was stirred at 100℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature, diluted with saturated sodium bicarbonate solution (50mL) and extracted with DCM (30mL×2) . The combined organic layer was washed with brine (50mL) , then dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give CP12-1 (0.25g) . MS: m / z: 956 [M+H] +.

[0261] To a solution of CP12-1 (0.25g) in DCM (5mL) was added HCl in 1, 4-dioxane (2mL, 4M) . The resulting solution was stirred at room temperature for 1h. The solution was diluted with 10%NaHCO3 solution (50mL) and extracted with DCM (30mL×2) . The combined organic layer was washed with sat. NaCl (aq. 50mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum to give crude CP12-2 (0.19g, crude) . MS: m / z: 812 [M+H] +.

[0262] To a solution of CP12-2 (0.19g, crude) in DMF (4mL) was added CsF (0.18g) . The reaction mixture was stirred for 16 hours at 35℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with saturated sodium bicarbonate solution (50mL) , extracted with EA (30mL×2) . The combined organic layer was washed with brine (50mL×2) , dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, phase A: 0.1%TFA in water, phase B: CH3CN, Gradient: 10%B to 41%B in 27min at a flow rate of 60mL / min, 220nm) to afford CP12 (Compound 12, 135.1mg) . MS: m / z: 656 [M+H] +.

[0263] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H) , 7.94 (m, 1H) , 7.50–7.40 (m, 1H) , 7.34 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 6.71 (d, J=86.8 Hz, 1H) , 5.42 (m, 1H) , 4.64–4.49 (m, 2H) , 4.23 (m, 1H) , 4.00 (d, J=66.1 Hz, 1H) , 3.63 (d, J=35.0 Hz, 2H) , 2.99 (d, J=13.7 Hz, 1H) , 2.91 (d, J =1.4 Hz, 3H) , 2.69 (d, J=10.3 Hz, 2H) , 2.53 (s, 1H) , 2.36–2.24 (m, 1H) , 2.19 (s, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 1.92 (m, 3H) , 1.81 (d, J=11.4 Hz, 1H) , 1.62 (m, 2H) , 1.41–1.12 (m, 2H) , 1.10 (s, 3H)

[0264] Example 13

[0265] To a solution of INT B1 (6.91g) and t-BuOLi (4.61g) in ACN (100mL) was added a solution of INT A4 (7.94ge) in ACN (50mL) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 4h. The resulting solution was diluted with water (30mL) and extracted with EA (30mL) . The organic layer was washed with brine (50mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: water, B: CH3CN, Gradient: 5 %B to 100 %B in 25min) to afford CP13-1 (6.66g) . MS m / z: 641 [M+H] +.

[0266] A solution of CP13-1 (4.82g) , ( (2-fluoro-6- (methoxymethoxy) -8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) naphthalen-1-yl) ethynyl) triisopropylsilane (4.61g) , cataCXium-A-Pd-G3 (2.80g) and cesium carbonate (7.39g) in 1, 4-dioxane (40mL) and water (10mL) was stirred at 100℃ for 18 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO3 (10mL) and extracted with EA (2x30mL) . The organic layers were combined, washed with NaCl (aq. ) , dried over anhydrous Na2SO4, filtrated, and concentrated in vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting with EA in Hex=0-100%) to afford CP13-2 (4.60g) . MS m / z: 991 [M+H] +.

[0267] A solution of CP13-2 (4.60g) in HCl / 1, 4-dioxane (40ml) and DCM (40mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was quenched with 10%NaHCO3 solution (200 mL) and extracted with DCM (2x100mL) . The organic layers were combined, washed with NaCl (aq. ) , dried over anhydrous Na2SO4, filtrated, and concentrated in vacuum to give CP13-3 (3.90g, crude) . MS m / z: 846 [M+H] +.

[0268] A solution of CP13-3 (3.90g, crude) and CsF (4.93g) in DMF (15 mL) was stirred for 20 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO3 (aq. ) (50mL) and extracted with EA (2x50mL) . The organic layers were combined, washed with NaCl (aq. ) , dried over anhydrous Na2SO4, filtrated, and concentrated in vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: water, B: CH3CN, Gradient: 5 %B to 100 %B in 25min) to afford CP13 (Compound 13, 2.27g) . MS m / z: 690 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (d, J=3.6 Hz, 1H) , 7.94 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.34 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 6.29 (t, 1H) , 5.42 (m, 1H) , 4.51 (m, 2H) , 4.27 (t, 1H) , 4.00 (d, J=39.3 Hz, 1H) , 3.62 (d, J=27.6 Hz, 2H) , 3.05–2.93 (m, 3H) , 2.92 (s, 3H) , 2.38–2.17 (m, 4H) , 2.04 (m, 1H) , 1.97–1.84 (m, 2H) , 1.83–1.66 (m, 2H) , 1.65–1.54 (m, 4H) , 1.25 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 1.12 (s, 3H) , 0.92 (m, 3H)

[0269] Example 14

[0270] To a solution of CP13 (1.27g) in MeOH (30mL) was added Pd (OH) 2 / C (1.19g) . The mixture was stirred under hydrogen atmosphere at room temperature for 3h. The resulting solution was filtered. The filtration was concentrated in vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, phase A: 0.05 %NH4HCO3, B: ACN, Gradient: 30%B to 90%B in 25mins at a flow rate of 80mL / min, 220nm) to afford CP14 (Compound 14, 0.87g) . MS: m / z: 694 [M+H] +.

[0271] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.89 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 7.78–7.69 (m, 1H) , 7.37–7.26 (m, 2H) , 6.99 (m, 1H) , 6.31 (t, 1H) , 5.55 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 4.65 (d, J=13.9 Hz, 1H) , 4.54 (d, J=9.3 Hz, 1H) , 4.31 (d, J=10.4 Hz, 1H) , 4.04 (s, 1H) , 3.90 (s, 1H) , 3.24 (t, 1H) , 2.95 (d, J=3.3 Hz, 5H) , 2.48–2.27 (m, 4H) , 2.21 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 2.14–1.99 (m, 1H) , 1.97–1.49 (m, 7H) , 1.27 (d, J=28.7 Hz, 2H) , 1.15 (s, 3H) , 0.89 (t, 4H) , 0.77 (t, 2H) .

[0272] The following compounds were synthesized using the above procedure or modification procedure using the corresponding starting material.

[0273] Example 17

[0274] To a solution of tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (1.06g) and 2- ( (difluoromethyl) sulfonyl) pyridine (0.98g) in DMF (10mL) was added a solution of t-BuOK (0.87g) in DMF (5mL) dropwise at -50℃. The reaction mixture was stirred at -40℃ for 0.5h under nitrogen atmosphere and then quenched with sat. NH4Cl (aq. ) (10mL) and HCl (aq. ) (2mL, 2mol / L in water) . The mixture was diluted with water (30mL) and extracted with EA (30mL) . The collected organic layer was washed with brine (50mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtration was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column to give CP17-1 (873mg) . MS m / z: 178 [M+H-56] +.

[0275] To a solution of CP17-1 (873mg) in ACN (15mL) was added HCl / 1, 4-dioxane (5mL, 4M) . The mixture was stirred at RT for 1 hour and concentrated under reduced pressure to give CP17-2 (671mg, crude) . MS:m / z: 134 [M+H] +.

[0276] To a solution of CP17-2 (2.06g) in methanol (30mL) was added Pd / C (0.75g) at hydrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford CP17-3 (2.03g, crude. MS m / z: 136 [M+H] +.

[0277] A mixture of CP17-3 (171mg) , CP17-5 (205mg, 1.21 mmol, HCl salt) , K2CO3 (270mg) and NaI (143mg) in ACN (12mL) was stirred at 80℃ for 3h, diluted with water (30mL) and extracted with EA (30mL) . The collected organic layer was washed with brine (50mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Pre-TLC to give CP17-6 (98mg) . MS m / z: 650 [M+H] +. dioxaborolan-2-yl) -5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-2-yl) carbamate (127mg) in toluene (10mL) and water (2.5mL) was added cataCXium A Pd G3 (29mg) ) , Cs2CO3 (157mg) . The reaction mixture was stirred at 100℃ for 3.5 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was diluted with water (30mL) and extracted with EA (2x30mL) . The collected organic layer was washed with brine (30mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Pre-TLC to give CP17-7 (105mg) . MS: m / z: 1055 [M+H] +.

[0278] was stirred at RT for 1h. The solution was concentrated under reduced pressure, diluted with Sat. aq. NaHCO3 and extracted with EA (30mL) . The collected organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give CP17-8 (116mg) . MS m / z: 855 [M+H] +.

[0279] A mixture of CP17-8 (116mg) , CsF (0.32g) in DMF (5mL) was stirred at 40℃ for 1h. The mixture was diluted with water (30mL) and extracted with EA (30mL) . The collected organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (YMC-Triart C18-S12nm, 50mm×250mm, 7um, phase A: 0.05%NH3·H2O, B: MeOH, Gradient: 50%B to 90%B in 25 mins at a flow rate of 65mL / min, 224nm) to freeze-dried to afford CP17 (Compound17, 38.8mg) . MS m / z: 699 [M+H] +.

[0280] Example 18

[0281] The procedure of synthesis of CP18 referenced the synthesis of Compound 12.

[0282] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H) , 7.94 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 6.70 (d, J=86.8 Hz, 1H) , 5.42 (m, 1H) , 4.59–4.45 (m, 2H) , 4.36–4.20 (m, 1H) , 3.99 (d, J=61.0 Hz, 1H) , 3.63 (m, 2H) , 2.99 (d, J=13.7 Hz, 1H) , 2.92 (s, 3H) , 2.80 (d, J=10.6 Hz, 2H) , 2.54 (m, 2H) , 2.29 (m, 3H) , 2.15 (d, J=14.0 Hz, 1H) , 2.08–1.98 (m, 1H) , 1.96–1.85 (m, 2H) , 1.80 (d, J=11.3 Hz, 1H) , 1.70–1.54 (m, 2H) , 1.33–1.13 (m, 1H) , 1.11 (d, J=1.8 Hz, 3H) , 0.97 (m, 3H) .

[0283] Example 19

[0284] The procedure of synthesis of CP19 refers to the synthesis of Compound 11.

[0285] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 6.70 (d, J=86.8 Hz, 1H) , 5.64 (s, 2H) , 5.42 (m, 1H) , 4.58–4.45 (m, 2H) , 4.28 (m, 1H) , 4.13–3.94 (m, 1H) , 3.67 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 3.58 (t, 1H) , 2.99 (d, J=13.7 Hz, 1H) , 2.92 (d, J=3.2 Hz, 3H) , 2.80 (d, J=10.8 Hz, 2H) , 2.54 (s, 2H) , 2.29 (m, 3H) , 2.16 (d, J=12.1 Hz, 1H) , 2.01 (m, 1H) , 1.90 (m, 2H) , 1.80 (d, J=11.2 Hz, 1H) , 1.60 (m, 2H) , 1.34–1.13 (m, 1H) , 1.10 (s, 3H) , 0.97 (m, 3H) .

[0286] Example 20

[0287] A solution of 3-bromo-5-fluoroaniline (5.00g) in DMF (100mL) was cooled to 0℃ and NaH (60%in mineral oil) (3.49g) was added. The mixture was stirred at 0℃ for 1h and PMBCl (11.48g) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, poured into water (100mL) and extracted with EA (100mL×3) . The combined organic layer was concentrated in vacuum and purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether: ethyl acetate = 100: 0-100: 30) to give crude CP20-1 (12.66g) . MS: m / z: 430 [M+H] +.

[0288] To a solution of CP20-1 (2.38g) in HOAC (50mL) was added NIS (1.91g) . The mixture was stirred at room temperature for 3h, poured into water (100mL) , adjusted PH=7 with NaHCO3 and extracted with EA (100mL×3) . The combined organic layer was washed with sat. Na2SO3 solution and concentrated in vacuum. The residue was crystallized with CH3CN (5mL) to give crude CP20-2 (1.56g) . MS: m / z: 556 [M+H] +.

[0289] A solution of CP20-2 (1.56g) , methyl 2, 2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetate (4.21g) and CuI (4.40g) in DMF (40mL) was stirred at 90℃ in N2 atmosphere overnight. The mixture was poured into water (200mL) , extracted with EA (200mL×3) . The combined organic layer was concentrated in vacuum and the residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether: ethyl acetate = 100: 0-100: 30) to give CP20-3 (1.22g) . MS: m / z: 498 [M+H] +.

[0290] A solution of CP20-3 (0.81g) and triisopropyl borate (0.68g) in THF (20mL) was cooled to -78℃ at N2 atmosphere. N-BuLi (2.5M, 0.8mL) was added and the mixture was stirred at -78℃ for 1h. Sat. NH4Cl solution (10mL) was added and the mixture was extracted with EA (20mL×3) . The combined organic layer was concentrated in vacuum and the residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, eluted with H2O / CH3CN, 10%-100%, 30min) to give CP20-4 (318mg) . MS: m / z: 464 [M+H] +.

[0291] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ6.69 (d, J=86.7 Hz, 1H) , 6.55–6.48 (m, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 6.30 (s, 2H) , 5.42 (m, 1H) , 4.50 (m, 2H) , 4.33 (d, J=10.6 Hz, 1H) , 3.67 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 3.58 (t, 1H) , 2.98 (d, J=14.5 Hz, 4H) , 2.79 (d, J=10.9 Hz, 2H) , 2.53 (d, J=3.7 Hz, 1H) , 2.35–2.24 (m, 3H) , 2.15 (d, J=12.2 Hz, 1H) , 2.04–1.74 (m, 5H) , 1.68–1.47 (m, 2H) , 1.10 (s, 4H) , 0.96 (t, 3H) .

[0292] The procedure of synthesis of CP20 (Compound 20) referenced the synthesis of Compound 12.

[0293] The following compounds were synthesized using the above procedure or modification procedure using the corresponding starting material.

[0294] Example 24

[0295] A solution of INT A4-5 (225mg, 0.47mmol) , INT C1 (180mg) , PdCl2 (dtbpf) (125mg) and cesium carbonate (467mg) in dioxane (3.5mL) and water (0.8mL) was stirred at 90℃ for 3 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water (10mL) and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with NaCl (aq. ) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuum. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether: ethyl acetate=100: 0-50: 50) to afford CP24-1 (232mg) . MS: 679 [M+1] +.

[0296] To a solution of CP24-1 (232mg) in DCM (10mL) was added m-CPBA (88mg) was at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 1hour, then quenched with sat. NaHCO3 aqueous solution (10mL) and 5mL sat. Na2SO3 aqueous solution. The resulting mixture was extracted with DCM. The combined organic layer was dried by Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated in vacuum to give crude CP24-2 (237mg) . MS: m / z: 695 [M+H] +.

[0297] To a solution of CP 24-2 (218mg) and INT B2 (99mg) in CH3CN (2mL) was added a solution of lithium tert-butoxide (110mg, 1.37mmol) in CH3CN (4mL) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 2 hours, then filtered and the filtrated was concentrated in vacuum. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether: ethyl acetate=70: 30-0: 100) to give compound CP24-3 (213mg) . MS: m / z: 804 [M+H] +.

[0298] To a solution of CP24-3 (213mg) in 1, 4-dioxane (1mL) was added HCl / 1, 4-dioxane (4mL, 4M) . The mixture was stirred at room temperature for 30min and then concentrated in vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: water (0.1%NH4HCO3) , B: CH3CN, Gradient: 5%B to 100%B in 25 min ) to afford CP24 (Compound 24, 80.6mg) . MS: 660 [M+H] +.

[0299] The following compounds were synthesized using the above procedure or modification procedure using the corresponding starting material.

[0300] Example 26

[0301] A solution of CP13-1 (1.603g) , 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol (1.08g) , cataCXium A Pd G3 (0.502g) and potassium phosphate (1.072g) in 1, 4-dioxane (20mL) and water (10mL) was stirred at 110℃ for 2 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with brine (50mL) and extracted with DCM. The organic layers were combined, dried over anhydrous Na2SO4, filtrated, and concentrated in vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting with EA in Hex=10-100%) to afford CP26-1 (0.99g) . MS m / z: 816 [M+H] +.

[0302] To a solution of CP26-1 (0.722g) in DCM (10mL) was added HCl / 1, 4-dioxane (20mL, 4M) . The mixture was stirred at room temperature for 1h and then concentrated in vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: water (0.1%NH4HCO3) , B: CH3CN, Gradient: 20%B to 60%B in 25 min ) to afford CP26 (Compound 26, 0.3321g) . MS: 816 [M+H] +.

[0303] The following compounds were synthesized using the above procedure or modification procedure using the corresponding starting material.

[0304] Example 28

[0305] The procedure of synthesis of CP28 referenced the synthesis of Compound 12. The final crude was purified by Prep-HPLC (C18 column A: 0.05%NH3·H2O, B: MeOH, Gradient: 50%B to 88%B in 31min at a flow rate of 65mL / min, 225nm) to afford CP28 (Compound 28, 51.3mg) . MS: m / z: 693 [M+H] +.

[0306] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.95 (dt, J=9.7, 5.0Hz, 1H) , 7.48 (td, J=9.1, 6.4Hz, 1H) , 7.20 (dd, J=27.6, 8.8Hz, 1H) , 5.64 (s, 2H) , 5.43 (dd, J=10.5, 4.5Hz, 1H) , 4.45 (dt, J=29.2, 14.2Hz, 3H) , 4.06 (d, J=45.8Hz, 1H) , 3.71 –3.49 (m, 2H) , 3.11–2.61 (m, 7H) , 2.33–2.21 (m, 1H) , 2.13–1.54 (m, 13H) , 1.42–1.04 (m, 5H) .

[0307] Example 30

[0308] To a solution of CP30-a (20g) and 2- ( (difluoromethyl) sulfonyl) pyridine (20.52g) in DMF (200mL) was added a solution of potassium tert-butoxide (16.09g) in DMF (50mL) at -50℃ under nitrogen atmosphere. After being stirred for 2 hours at -50℃ and stirred for 2 hours at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aqueous at 0℃ and HCl (100mL) . The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature and extracted with EA (200mL×2) . The combined organic layer was washed with sat. NaCl aqueous, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated in vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: water, B: CH3CN, Gradient: 5%B to 35%B in 35min at a flow rate of 70mL / min, 210nm) to afford a yellow solid as CP30-b (9.93g) . MS: m / z: 246 [M+H] +.

[0309] CP30-b (9.93g) was separated by Prep-HPLC-Gilson with the following conditions: Column, CHIRALPAK-G column, (2cm×25cm, 5μm) ; mobile phase, Hex (0.1%DEA)  / EtOH (50: 50) ; Flowing rate: 20mL / min. This results in CP30-c (3.42g) (one of CP30-c1 and CP30-c2, the second eluting isomer, Retention Time 7.900 min) . MS: m / z: 246 [M+H] +.

[0310] To a solution of CP30-c (3.02g) in THF (120mL) was added diisobutylaluminium hydride (60mL, 1.0M solution in hexanes) at 0℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with Na2SO4·10H2O, filtered and washed with EA (20mL) . The combined filtration was concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-HPLC (DCM: MeOH=10: 1) to afford CP30-d (1.42g) . MS: m / z: 190 [M+H] +.

[0311] CP30-1 (one of CP30-1A and CP30-1B) was synthesized with CP30-d.

[0312] The procedure of synthesis of CP30 referenced the synthesis of CP12 with CP30-1. The final crude was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.05%NH3. H2O in water, B: MeOH, Gradient: 50%B to 88%B in 32min at a flow rate of 65mL / min, 224nm) to afford a white solid CP30 (Compound 30, one of CP30A and CP30B, 104.2mg) . MS: m / z: 689 [M+H] +.

[0313] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.95 (s, 1H) , 7.48 (d, J=5.7 Hz, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 5.64 (s, 2H) , 5.43 (d, J=6.0Hz, 1H) , 4.53 (d, J=12.6 Hz, 1H) , 4.05 (m, 3H) , 3.75–3.53 (m, 3H) , 3.14–2.86 (m, 6H) , 2.63 (d, J=15.8 Hz, 2H) , 2.41 (d, J=16.4 Hz, 1H) , 2.29 (s, 1H) , 2.05–1.83 (m, 4H) , 1.77 (s, 2H) , 1.63 (s, 2H) , 1.41–1.08 (m, 2H)

[0314] Example 31

[0315] A solution of CP30-1 (one of CP30-1A and CP30-1B, 50mg) , dioxane (2mL) , 3-chloro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) -5- (4, 4, 5-trimethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) aniline (48mg) , 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (46mg) , cesium carbonate (58mg) in toluene (2mL) and water (0.5mL) was stirred at 100℃ for 18 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature, diluted with sat. NaHCO3 aqueous (50mL) and extracted with EA (50mL×2) . The organic layers were combined, washed with NaCl (aq. ) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM: MeOH = 15: 1) to afford CP31-1 (40mg) . MS m / z: 1005 [M+H] +.

[0316] A solution of CP31-1 (40mg) in TFA (0.5mL) was stirred at room temperature for 1 hr. The solution was diluted with 10%NaHCO3 solution (50mL) and extracted with DCM (50mL×2) . The combined organic was dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and the filtration was concentrated in vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.05%NH3·H2O in water, B: MeOH, Gradient: 45%B to 89%B in 32min at a flow rate of 65mL / min, 220nm) to afford CP31 (Compound 31, one of CP31A and CP31B, 10.3mg) . MS:m / z: 665 [M+H] +.

[0317] Example 32

[0318] The procedure of synthesis of CP32referenced the synthesis of Compound 12. The final crude was purified by Prep-HPLC (C18 column A: 0.05%NH3·H2O, B: MeOH, Gradient: 50%B to 88%B in 31min at a flow rate of 65mL / min, 225nm) to afford CP32 (Compound 32, one of CP32A and CP32B, 21.7mg) . MS: m / z: 665 [M+H] +.

[0319] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.99–7.92 (m, 1H) , 7.48 (td, J=9.1, 6.2Hz, 1H) , 7.20 (dd, J=26.9, 8.8Hz, 1H) , 5.64 (s, 2H) , 5.43 (dd, J=10.6, 4.7Hz, 1H) , 4.59–4.33 (m, 3H) , 4.07 (d, J=34.8Hz, 1H) , 3.62 (d, J=31.6Hz, 2H) , 2.96 (dd, J=31.9, 8.4Hz, 5H) , 2.71–2.53 (m, 2H) , 2.42–2.24 (m, 3H) , 2.05–1.83 (m, 3H) , 1.83–1.72 (m, 1H) , 1.70–1.41 (m, 4H) , 1.38–0.80 (m, 3H) .

[0320] Example 33

[0321] A solution of INT 1 (3.90g) , Compound 33a (22.18g) , cataCxium A Pd G3 (1.28g) , Cs2CO3 (3.87g) in toluene and water (4: 1, 30mL) was stirred at 100℃ for 16 hours under N2 atmosphere. The solution was cooled to room temperature and poured into water (100mL) . The mixture was extracted with EA (100mL×3) and the combined organic layer was concentrated in vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (EA: PE=2: 5～1: 0) to give CP33-1 (2.61g) . MS: m / z: 942 [M+H] +.

[0322] To a solution of CP33-1 (2.59g) in DCM (5mL) was added HCl (4.0M in 1, 4-dioxane, 30mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours, then concentrated in vacuum to afford crude CP33-2 (2.75g) . MS: m / z: 798 [M+H] +.

[0323] A solution of crude CP33-2 (2.75g) , CsF (6.24g) and K2CO3 (2.34g) in DMF (40mL) was stirred at room temperature for 16 hours and the solution was purified by column chromatography (C18, CH3CN: 0.1%TFA in H2O = 10: 100-100: 0, 30min) to give to afford CP33 (Compound 33, 2.55g, TFA salt) . MS: 642 [M+H] +.

[0324] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.10 (s, 1H) , 7.95 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.35 (d, J =2.4 Hz, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 5.46 (m, 1H) , 5.31 (d, J=54.2 Hz, 1H) , 4.61 (d, J=13.1 Hz, 1H) , 4.17–3.94 (m, 3H) , 3.79 (d, J=46.4 Hz, 2H) , 3.32–3.24 (m, 1H) , 3.22–3.06 (m, 4H) , 2.93 (t, 3H) , 2.87 (d, J=6.2 Hz, 1H) , 2.39 (m, 1H) , 2.26–2.13 (m, 1H) , 2.09 (t, 2H) , 1.99 (m, 2H) , 1.88 (d, J=17.7 Hz, 1H) , 1.80 (m, 2H) , 1.75–1.65 (m, 2H) , 1.34 (m, 1H) .

[0325] Example 34

[0326] To a solution of CP30-1 (0.51g, one of CP30-1A and CP30-1B) , INT 1 (0.65g) , cataCxium A Pd G3 (0.20g) , cesium carbonate (0.81g) in toluene (10mL) and water (2mL) . The reaction mixture was stirred at 100℃ for 18 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO3 (10mL) and extracted with EA (2x30mL) . The organic layers were combined, washed with NaCl (aq. ) , dried over anhydrous Na2SO4, filtrated, and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM: MeOH = 15: 1) to afford a yellow solid as CP34-1 (0.54g) . MS m / z: 972 [M+H] +.

[0327] To a solution of CP34-1 (0.54g) in DCM (10mL) was added HCl in 1, 4-dioxane (5 ml, 4M) . The solution was stirred at room temperature for 1h. The resulting solution was diluted with 10%NaHCO3 solution (20mL) , extracted with DCM (2x20mL) . The organic layers were combined, washed with NaCl (aq. ) , dried over anhydrous Na2SO4, filtrated, and concentrated in vacuum to give crude CP34-2 (0.49g, crude) . MS m / z: 828 [M+H] +.

[0328] A mixture of CP34-2 (0.49g, crude) and CsF (0.57g) in DMF (5mL) was stirred for 16 hours at room temperature under nitrogen atmosphere. The mixture was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1%TFA in water, B: CH3CN, Gradient: 10%B to 41%B in 36min at a flow rate of 60mL / min, 254nm) to afford the desired product CP34 (Compound 34, one of CP34A and CP34B, 259.40mg) . MS: m / z: 672 [M+H] +.

[0329] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.09 (s, 1H) , 7.94 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 5.43 (m, 1H) , 4.53 (d, J=13.3 Hz, 1H) , 4.17–3.91 (m, 3H) , 3.70–3.54 (m, 3H) , 3.31–3.26 (m, 1H) , 2.99 (m, 2H) , 2.92 (d, J=2.5 Hz, 3H) , 2.59 (m, 3H) , 2.41 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 2.35–2.22 (m, 1H) , 2.05–1.83 (m, 4H) , 1.83–1.72 (m, 2H) , 1.62 (m, 2H) , 1.21 (m, 1H) .

[0330] Pharmacological Experiments

[0331] 1. SOS1 catalyzed nucleotide exchange assay

[0332] K-Ras (His tag, aa 1-169) pre-loaded with GDP was pre-incubated with each of compounds in the presence of 10 nM GDP in a 384-well plate (Greiner) for 15 min, purified SOS1 ExD (Flag tag, aa 564-1049) , BODIPYTM FL GTP (Invitrogen) and monoclonal antibody anti 6HIS-Tb cryptate Gold (Cisbio) were added to the assay wells and incubated for 4 hours at 25℃. Final concentration for each component in assay wells is shown in Table 1. Wells containing the same percentage of DMSO served as vehicle control, and wells without K-Ras served as low control. TR-FRET signals were read on Tecan Spark multimode microplate reader. The parameters were F486: Excitation 340 nm, Emission 486 nm, Lag time 100 μs, Integration time 200 μs; F520: Excitation 340 nm, Emission 520 nm, Lag time 100 μs, Integration time 200 μs. TR-FRET ratios for each individual wells were calculated by equation: TR-FRET ratio= (Signal F520 / Signal F486) *10000. The percent of activation of compounds treated wells were normalized between vehicle control and negative control (%Activation= (TR-FRET ratioCompound treated –TR-FRET ratioNegative control)  /  (TR-FRET ratioVehicle control–TR-FRET ratioNegative control) *100%) . The data were analyzed either by fitting a 4-parameter logistic model or by Excel to calculate IC50 values. The results are shown in the following Table 5.

[0333] Table 1

[0334] 2. GTP-KRAS and cRAF interaction assay

[0335] K-Ras (His tag, aa 1-169) pre-loaded with GppNp was pre-incubated with each of compounds in the presence of 200 μM GTP in a 384-well plate (Greiner) for 15 min, cRAF RBD (GST tag, aa 50-132, CreativeBioMart) , monoclonal antibody anti GST-d2 (Cisbio) and monoclonal antibody anti 6HIS-Tb cryptate Gold (Cisbio) were added to the assay wells and incubated for 2 hours at 25℃. Final concentration for each component in assay wells is shown in Table 2. Wells containing same percent of DMSO served as vehicle control, and wells without K-Ras served as negative control. HTRF signals were read on Tecan Spark multimode microplate reader and HTRF ratios were calculated under manufacturer's instructions. The percent of activation of compounds treated wells were normalized between vehicle control and negative control (%Activation =(HTRF ratioCompound treated –HTRF ratioNagative control)  /  (HTRF ratio Vehicle control –HTRF ratio Negative control) *100%) . The data were analyzed either by fitting a 4-parameter logistic model or by Excel to calculate IC50 values. The results are shown in Table 5.

[0336] Table 2

[0337] 3. Phospho-ERK1 / 2 (THR202 / TYR204) HTRF assay

[0338] p-ERK (MAPK pathway) inhibition activity of each of compounds in a variety of K-Ras mutant and K-Ras WT cell lines indicated in Table 3 was evaluated. MKN-1 with K-Ras WT amplification is also a K-Ras dependent cell line.

[0339] Table 3

[0340] Each of cells in culture medium was seeded in 96-well plates at density indicated in Table 3 and then put in a cell incubator to incubate overnight. The next day, the culture medium was removed and the compound diluted in assay medium was added in each well. After 2 hours incubation in a cell incubator, the assay medium in 96-well plates was removed, then 50 μL of 1X blocking reagent-supplemented lysis buffer (Cisbio) was added and the plates were incubated at 25℃ for 45min with shaking. 10 μL of cell lysates from the 96-well plates were transferred to a 384-well plate (Greiner) containing 2.5 μL / well pre-mixed antibodies (Cisbio 64AERPEH) . The plate was incubated 4 hours at 25℃ and then read HTRF signals on Tecan Spark multimode microplate reader. The data were analyzed using a 4-parameter logistic model to calculate IC50 values. The results are shown in the following Table5.

[0341] 4. Cell growth inhibition assay

[0342] The cell growth inhibition activity of each of compounds was tested by performing cell growth inhibition assays on a variety of K-Ras mutant cell lines indicated in Table 4.

[0343] Table 4

[0344] 2D cell growth inhibition assays

[0345] Each of cells in culture medium was plated in TC-treated 96-well plates at a density indicated in Table 4 and incubated in a cell incubator overnight. The next day, each of the compounds was diluted in culture medium and added to the plates. After 6 days of incubation in cell incubator, the cell viability was detected by Cell Viability Assay kit (Promega) . Luminescent signals were read on Tecan Spark multimode microplate reader and analyzed using a 4-parameter logistic model to calculate absolute IC50 values.

[0346] 3D cell growth inhibition assays

[0347] Cells in culture medium were plated in ultra-low attachment-coated 96-well plates at a density indicated in Table 4 and incubated in a cell incubator overnight. The next day, drugs were diluted in culture medium and added to the plates. After 6 days incubation in cell incubator, the cell viability was detected by 3D Cell Viability Assay kit (Promega) . Luminescent signals were read on Tecan Spark multimode microplate reader and analyzed using a 4-parameter logistic model to calculate absolute IC50 values.

[0348] The results are shown in the following Table5.

[0349] Table5

Claims

1.A compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof, wherein, the compound is of formula (I) : Wherein,RS1 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS1A) 2, -ORS1A, -SRS1A, -S (=O) RS1B, -S (=O) 2RS1B, -C (=O) RS1B, -C (=O) ORS1A, -OC (=O) RS1B, -C (=O) N (RS1A) 2, -NS1AC (=O) RS1B, -OC (=O) ORS1A, -NS1AC (=O) ORS1A, -NRS1AC (=S) OS1A, -OC (=O) N (RS1A) 2, -NRS1AC (=O) N (RS1A) 2, -S (=O) ORS1A, -OS (=O) RS1B, -S (=O) N (RS1A) 2, -NRS1AS (=O) RS1B, -S (=O) 2ORS1A, -OS (=O) 2RS1B, -S (=O) 2N (RS1A) 2, -NRS1AS (=O) 2RS1B, -OS (=O) 2ORS1A, -NRS1AS (=O) 2ORS1A, -OS (=O) 2N (RS1A) 2, -NRS1AS (=O) 2N (RS1A) 2, -P (RS1A) 2, -P (=O) (RS1B) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS1C) 2, -ORS1C, -SRS1C, -S (=O) RS1D, -S (=O) 2RS1D, -C (=O) RS1D, -C (=O) ORS1C, -OC (=O) RS1D, -C (=O) N (RS1C) 2, -NRS1CC (=O) RS1D, -OC (=O) ORS1C, -NRS1CC (=O) ORS1C, -NRS1CC (=S) ORS1C, -OC (=O) N (RS1C) 2, -NRS1CC (=O) N (RS1C) 2, -S (=O) ORS1C, -OS (=O) RS1D, -S (=O) N (RS1C) 2, -NRS1CS (=O) RS1D, -S (=O) 2ORS1C, -OS (=O) 2RS1D, -S (=O) 2N (RS1C) 2, -NRS1CS (=O) 2RS1D, -OS (=O) 2ORS1C, -NRS1CS (=O) 2ORS1C, -OS (=O) 2N (RS1C) 2, -NRS1CS (=O) 2N (RS1C) 2, -P (RS1C) 2, -P (=O) (RS1D) 2, 3-10 membered cycloalkyl, -O- (3-10 membered cycloalkyl) , 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;Optionally, two RS1 together with the carbon atom to which they are both attached forma3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 heterocyclic ring; wherein, said3-10 membered carbocyclic ring or 3-10 heterocyclic ring is independently unsubstituted or substituted with one or more RS11;Optionally, two adjacent RS1 together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-10 membered carbocyclic ring, a 3-10 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, each of rings is independently unsubstituted or substituted with one or more RS12;Optionally, two nonadjacent RS1 are connected together to form a bridge containing C0-6alkylene or C2-6alkenylene, wherein, each of the carbon atoms in the bridge is independently not replaced or replaced by 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, S, S=O or S (=O) 2; the hydrogen on the each of carbon atoms or N atoms in the bridge is independently unsubstituted or substituted with RS13;m11 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;RS2 is independently selected from hydrogen, deuterium, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -S (=O) RS2B, -S (=O) 2RS2B, -C (=O) RS2B, -C (=O) ORS2A, -C (=O) N (RS2A) 2, -NRS2AC (=O) RS2B, -S (=O) ORS2A, -S (=O) N (RS2A) 2, -S (=O) 2ORS2A, -S (=O) 2N (RS2A) 2, -P (=O) (RS2B) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS2C) 2, -ORS2C, -SRS2C, -S (=O) RS2D, -S (=O) 2RS2D, -C (=O) RS2D, -C (=O) ORS2D, -OC (=O) RS2D, -C (=O) N (RS2C) 2, -NRS2CC (=O) RS2D, -OC (=O) ORS2C, -NRS2CC (=O) ORS2C, -NRS2CC (=S) ORS2C, -OC (=O) N (RS2C) 2, -NRS2CC (=O) N (RS2C) 2, -S (=O) ORS2C, -OS (=O) RS2D, -S (=O) N (RS2C) 2, -NRS2CS (=O) RS2D, -S (=O) 2ORS2C, -OS (=O) 2RS2D, -S (=O) 2N (RS2C) 2, -NRS2CS (=O) 2RS2D, -OS (=O) 2ORS2C, -NRS2CS (=O) 2ORS2C, -OS (=O) 2N (RS2C) 2, -NRS2CS (=O) 2N (RS2C) 2, -P (RS2C) 2, -P (=O) (RS2D) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;Y1 is a bond, O, S, S (=O) , S (=O) 2 or NRY11;RY11 is selected from hydrogen, deuterium, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -S (=O) RB, -S (=O) 2RB, -C (=O) RB, -C (=O) ORB, -C (=O) N (RB) 2, -S (=O) ORB, -S (=O) N (RB) 2, -S (=O) 2ORB, -S (=O) 2N (RB) 2, -P (=O) (RB) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RC) 2, -ORC, -SRC, -S (=O) RD, -S (=O) 2RD, -C (=O) RD, -C (=O) ORC, -OC (=O) RD, -C (=O) N (RC) 2, -NRCC (=O) RD, -OC (=O) ORC, -NRCC (=O) ORD, -OC (=O) N (RC) 2, -NRCC (=O) N (RC) 2, -S (=O) ORC, -OS (=O) RD, -S (=O) N (RC) 2, -NRCS (=O) RD, -S (=O) 2ORC, -OS (=O) 2RD, -S (=O) 2N (RC) 2, -NRCS (=O) 2RD, -OS (=O) 2ORC, -NRCS (=O) 2ORC, -OS (=O) 2NRC, -NRCS (=O) 2N (RC) 2, -P (RC) 2, -P (=O) (RD) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;Each of R310 and R311 is independently selected form hydrogen, deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -N (RA) 2, -ORA, -SRA, -S (=O) RB, -S (=O) 2RB, -C (=O) RB, -C (=O) ORA, -C (=O) N (RA) 2, -S (=O) ORA, -S (=O) N (RA) 2, -S (=O) 2ORA, -S (=O) 2N (RA) 2, -P (=O) (RB) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RC) 2, -ORC, -SRC, -S (=O) RD, -S (=O) 2RD, -C (=O) RD, -C (=O) ORC, -OC (=O) RD, -C (=O) N (RC) 2, -NRCC (=O) RD, -OC (=O) ORC, -NRCC (=O) ORD, -OC (=O) N (RC) 2, -NRCC (=O) N (RC) 2, -S (=O) ORC, -OS (=O) RD, -S (=O) N (RC) 2, -NRCS (=O) RD, -S (=O) 2ORC, -OS (=O) 2RD, -S (=O) 2N (RC) 2, -NRCS (=O) 2RD, -OS (=O) 2ORC, -NRCS (=O) 2ORC, -OS (=O) 2NRC, -NRCS (=O) 2N (RC) 2, -P (RC) 2, -P (=O) (RD) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;Optionally, R310 and R311 together with the carbon atom to which they are both attached forma3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 heterocyclic ring; wherein, said3-10 membered carbocyclic ring or 3-10 heterocyclic ring is independently unsubstituted or substituted with one or more RS316;R4 is selected from 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein said 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, is independently unsubstituted or substituted with one or more RS4; orR4 is selected from 6-20 membered aryl, 5-20 membered heteroaryl, wherein said 6-20 membered aryl, 5-20 membered heteroaryl, is independently unsubstituted or substituted with one or more RS4;Z at each occurrence is independently selected from C or N;Ring E at each occurrence is independently selected from a 6 membered aryl ring or a 5-6 membered heteroaryl ring and ring F at each occurrence is a 3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 membered heterocyclic ring when Z is selected from C; orRing E at each occurrence is independently selected from a 6-20 membered aryl ring or a 5-20 membered heteroaryl ring and ring F at each occurrence is a 3-20 membered carbocyclic ring or a 3-20 membered heterocyclic ring when Z is selected from C;Ring E at each occurrence is selected from a 5-6 membered heteroaryl ring and ring F at each occurrence is a 3-10 membered heterocyclic ring when Z is selected from N; orRing E at each occurrence is selected from a 5-20 membered heteroaryl ring and ring F at each occurrence is a 3-20 membered heterocyclic ring when Z is selected from N;RS4 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS4A) 2, -ORS4A, -SRS4A, -S (=O) RS4B, -S (=O) 2RS4B, -C (=O) RS4B, -C (=O) ORS4A, -OC (=O) RS4B, -C (=O) N (RS4A) 2, -NRS4AC (=O) RS4B, -OC (=O) ORS4A, -NRS4AC (=O) ORS4A, -NRS4AC (=S) ORS4A, -OC (=O) N (RS4A) 2, -NRS4AC (=O) N (RS4A) 2, -S (=O) ORS4A, -OS (=O) RS4B, -S (=O) N (RS4A) 2, -NRS4AS (=O) RS4B, -S (=O) 2ORS4A, -OS (=O) 2RS4B, -S (=O) 2N (RS4A) 2, -NRS4AS (=O) 2RS4B, -OS (=O) 2ORS4A, -NRS4AS (=O) 2ORS4A, -OS (=O) 2N (RS4A) 2, -NRS4AS (=O) 2N (RS4A) 2, -P (RS4A) 2, -P (=O) (RS4B) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS4C) 2, -ORS4C, -SRS4C, -S (=O) RS4D, -S (=O) 2RS4D, -C (=O) RS4D, -C (=O) ORS4D, -OC (=O) RS4D, -C (=O) N (RS4C) 2, -NRS4CC (=O) RS4D, -OC (=O) ORS4C, -NRS4CC (=O) ORS4C, -NRS4CC (=S) ORS4C, -OC (=O) N (RS4C) 2, -NRS4CC (=O) N (RS4C) 2, -S (=O) ORS4C, -OS (=O) RS4D, -S (=O) N (RS4C) 2, -NRS4CS (=O) RS4D, -S (=O) 2ORS4C, -OS (=O) 2RS4D, -S (=O) 2N (RS4C) 2, -NRS4CS (=O) 2RS4D, -OS (=O) 2ORS4C, -NRS4CS (=O) 2ORS4C, -OS (=O) 2N (RS4C) 2, -NRS4CS (=O) 2N (RS4C) 2, -P (RS4C) 2, -P (=O) (RS4D) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;R5 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (R5A) 2, -OR5A, -SR5A, -S (=O) R5B, -S (=O) 2R5B, -C (=O) R5B, -C (=O) OR5A, -OC (=O) R5B, -C (=O) N (R5A) 2, -NR5AC (=O) R5B, -OC (=O) OR5A, -NR5AC (=O) OR5A, -NR5AC (=S) OR5A, -OC (=O) N (R5A) 2, -NR5AC (=O) N (R5A) 2, -S (=O) OR5A, -OS (=O) R5B, -S (=O) N (R5A) 2, -NR5AS (=O) R5B, -S (=O) 2OR5A, -OS (=O) 2R5B, -S (=O) 2N (R5A) 2, -NR5AS (=O) 2R5B, -OS (=O) 2OR5A, -NR5AS (=O) 2OR5A, -OS (=O) 2N (R5A) 2, -NR5AS (=O) 2N (R5A) 2, -P (R5A) 2, -P (=O) (R5B) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (R5C) 2, -OR5C, -SR5C, -S (=O) R5D, -S (=O) 2R5D, -C (=O) R5D, -C (=O) OR5D, -OC (=O) R5D, -C (=O) N (R5C) 2, -NR5CC (=O) R5D, -OC (=O) OR5C, -NR5CC (=O) OR5C, -NR5CC (=S) OR5C, -OC (=O) N (R5C) 2, -NR5CC (=O) N (R5C) 2, -S (=O) OR5C, -OS (=O) R5D, -S (=O) N (R5C) 2, -NR5CS (=O) R5D, -S (=O) 2OR5C, -OS (=O) 2R5D, -S (=O) 2N (R5C) 2, -NR5CS (=O) 2R5D, -OS (=O) 2OR5C, -NR5CS (=O) 2OR5C, -OS (=O) 2N (R5C) 2, -NR5CS (=O) 2N (R5C) 2, -P (R5C) 2, -P (=O) (R5D) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;Each of RS1A, RS1C, RS2A, RS2C, RS4A, RS4C, R5A and R5C is independently selected from hydrogen, deuterium, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -S (=O) RB, -S (=O) 2RB, -C (=O) RB, -C (=O) ORB, -C (=O) N (RB) 2, -S (=O) ORB, -S (=O) N (RB) 2, -S (=O) 2ORB, -S (=O) 2N (RB) 2, -P (=O) (RB) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RC) 2, -ORC, -SRC, -S (=O) RD, -S (=O) 2RD, -C (=O) RD, -C (=O) ORC, -OC (=O) RD, -C (=O) N (RC) 2, -NRCC (=O) RD, -OC (=O) ORC, -NRCC (=O) ORD, -OC (=O) N (RC) 2, -NRCC (=O) N (RC) 2, -S (=O) ORC, -OS (=O) RD, -S (=O) N (RC) 2, -NRCS (=O) RD, -S (=O) 2ORC, -OS (=O) 2RD, -S (=O) 2N (RC) 2, -NRCS (=O) 2RD, -OS (=O) 2ORC, -NRCS (=O) 2ORC, -OS (=O) 2NRC, -NRCS (=O) 2N (RC) 2, -P (RC) 2, -P (=O) (RD) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;Optionally, (two RS1A, two RS1C, two RS2A, two RS2C) together with the nitrogen atom to which they are both attached forms a 3-10 membered heterocyclic ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-10 membered heterocyclic ring or 5-10 membered heteroaryl ring is independently unsubstituted or substituted with one or more RSS;Each of RS1B, RS1D, RS2B, RS2D, RS4B, RS4D, R5B and R5D is independently selected from hydrogen, deuterium, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -N (RA) 2, -ORA, -SRA, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RC) 2, -ORC, -SRC, -S (=O) RD, -S (=O) 2RD, -C (=O) RD, -C (=O) ORC, -OC (=O) RD, -C (=O) N (RC) 2, -NRCC (=O) RD, -OC (=O) ORC, -NRCC (=O) ORD, -OC (=O) N (RC) 2, -NRCC (=O) N (RC) 2, -S (=O) ORC, -OS (=O) RD, -S (=O) N (RC) 2, -NRCS (=O) RD, -S (=O) 2ORC, -OS (=O) 2RD, -S (=O) 2N (RC) 2, -NRCS (=O) 2RD, -OS (=O) 2ORC, -NRCS (=O) 2ORC, -OS (=O) 2NRC, -NRCS (=O) 2N (RC) 2, -P (RC) 2, -P (=O) (RD) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;Each of (RA, RB, RC and RD) is independently selected from hydrogen, deuterium, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more RSA;Z1 is selected from CH2, NH, O, S, SO, or SO2; orZ1 is selected from CH2, NH, O, S, SO, SO2 or Se;k1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;RS315d is selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS315dA) 2, -ORS315dA, -SRS315dA, -S (=O) RS315dB, -S (=O) 2RS315dB, -C (=O) RS315dB, -C (=O) ORS315dA, -OC (=O) RS315dB, -C (=O) N (RS315dA) 2, -NRS315dAC (=O) RS315dB, -OC (=O) ORS315dA, -NRS315dAC (=O) ORS315dA, -NRS315dAC (=S) ORS315dA, -OC (=O) N (RS315dA) 2, -NRS315dAC (=O) N (RS315dA) 2, -S (=O) ORS315dA, -OS (=O) RS315dB, -S (=O) N (RS315dA) 2, -NRS315dAS (=O) RS315dB, -S (=O) 2ORS315dA, -OS (=O) 2RS315dB, -S (=O) 2N (RS315dA) 2, -NRS315dAS (=O) 2RS315dB, -OS (=O) 2ORS315dA, -NRS315dAS (=O) 2ORS315dA, -OS (=O) 2N (RS315dA) 2, -NRS315dAS (=O) 2N (RS315dA) 2, -P (RS315dA) 2, -P (=O) (RS315dB) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS315dC) 2, -ORS315dC, -SRS315dC, -S (=O) RS315dC, -S (=O) 2RS315dD, -C (=O) RS315dD, -C (=O) ORS315dC, -OC (=O) RS315dD, -C (=O) N (RS315dC) 2, -NRS315dCC (=O) RS315dD, -OC (=O) ORS315dC, -NRS315dCC (=O) ORS315dC, -NRS315dCC (=S) ORS315dC, -OC (=O) N (RS315dC) 2, -NRS315dCC (=O) N (RS315dC) 2, -S (=O) ORS315dC, -OS (=O) RS315dC, -S (=O) N (RS315dC) 2, -NRS315dCS (=O) RS315dD, -S (=O) 2ORS315dC, -OS (=O) 2RS315dD, -S (=O) 2N (RS315dC) 2, -NRS315dCS (=O) 2RS315dD, -OS (=O) 2ORS315dC, -NRS315dCS (=O) 2ORS315dC, -OS (=O) 2N (RS315dC) 2, -NRS315dCS (=O) 2N (RS315dC) 2, -P (RS315dC) 2, -P (=O) (RS315dD) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;RS315dA, RS315dB, RS315dC or RS315dD is selected from hydrogen, deuterium, -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl, said -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl is independently unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -CN, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH or -OC1-6alkly;RS315e is selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -S (=O) RS315eB, -S (=O) 2RS315eB, -C (=O) RS315eB, -C (=O) ORS315eA, -C (=O) N (RS315eA) 2, -S (=O) ORS315eA, -S (=O) N (RS315eA) 2, -S (=O) 2ORS315eA, -S (=O) 2N (RS315eA) 2, -P (=O) (RS315eB) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS315eC) 2, -ORS315eC, -SRS315eC, -S (=O) RS315eC, -S (=O) 2RS315eD, -C (=O) RS315eD, -C (=O) ORS315eC, -OC (=O) RS315eD, -C (=O) N (RS315eC) 2, -NRS315eCC (=O) RS315eD, -OC (=O) ORS315eC, -NRS315eCC (=O) ORS315eC, -NRS315eCC (=S) ORS315eC, -OC (=O) N (RS315eC) 2, -NRS315eCC (=O) N (RS315eC) 2, -S (=O) ORS315eC, -OS (=O) RS315eC, -S (=O) N (RS315eC) 2, -NRS315eCS (=O) RS315eD, -S (=O) 2ORS315eC, -OS (=O) 2RS315eD, -S (=O) 2N (RS315eC) 2, -NRS315eCS (=O) 2RS315eD, -OS (=O) 2ORS315eC, -NRS315eCS (=O) 2ORS315eC, -OS (=O) 2N (RS315eC) 2, -NRS315eCS (=O) 2N (RS315eC) 2, -P (RS315eC) 2, -P (=O) (RS315eD) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;RS315eA, RS315eB, RS315eC or RS315eD is selected from hydrogen, deuterium, -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl, said -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl is independently unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -CN, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH or -OC1-6alkly;RS315f is selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS315fA) 2, -ORS315fA, -SRS315fA, -S (=O) RS315fB, -S (=O) 2RS315fB, -C (=O) RS315fB, -C (=O) ORS315fA, -OC (=O) RS315fB, -C (=O) N (RS315fA) 2, -NRS315fAC (=O) RS315fB, -OC (=O) ORS315fA, -NRS315fAC (=O) ORS315fA, -NRS315fAC (=S) ORS315fA, -OC (=O) N (RS315fA) 2, -NRS315fAC (=O) N (RS315fA) 2, -S (=O) ORS315fA, -OS (=O) RS315fB, -S (=O) N (RS315fA) 2, -NRS315fAS (=O) RS315fB, -S (=O) 2ORS315fA, -OS (=O) 2RS315fB, -S (=O) 2N (RS315fA) 2, -NRS315fAS (=O) 2RS315fB, -OS (=O) 2ORS315fA, -NRS315fAS (=O) 2ORS315fA, -OS (=O) 2N (RS315fA) 2, -NRS315fAS (=O) 2N (RS315fA) 2, -P (RS315fA) 2, -P (=O) (RS315fB) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, haloC2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, haloC2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -N (RS315fC) 2, -ORS315fC, -SRS315fC, -S (=O) RS315fC, -S (=O) 2RS315fD, -C (=O) RS315fD, -C (=O) ORS315fC, -OC (=O) RS315fD, -C (=O) N (RS315fC) 2, -NRS315fCC (=O) RS315fD, -OC (=O) ORS315fC, -NRS315fCC (=O) ORS315fC, -NRS315fCC (=S) ORS315fC, -OC (=O) N (RS315fC) 2, -NRS315fCC (=O) N (RS315fC) 2, -S (=O) ORS315fC, -OS (=O) RS315fC, -S (=O) N (RS315fC) 2, -NRS315fCS (=O) RS315fD, -S (=O) 2ORS315fC, -OS (=O) 2RS315fD, -S (=O) 2N (RS315fC) 2, -NRS315fCS (=O) 2RS315fD, -OS (=O) 2ORS315fC, -NRS315fCS (=O) 2ORS315fC, -OS (=O) 2N (RS315fC) 2, -NRS315fCS (=O) 2N (RS315fC) 2, -P (RS315fC) 2, -P (=O) (RS315fD) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;Optionally, two RS315f together with the carbon atom to which they are both attached forma3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 heterocyclic ring; wherein, said3-10 membered carbocyclic ring or 3-10 heterocyclic ring is independently unsubstituted or substituted with one or more RS3151;Optionally, two adjacent RS315f together with the carbon atoms to which they are respectively attached form a double bond, a 3-10 membered carbocyclic ring, a 3-10 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, each of rings is independently unsubstituted or substituted with one or more RS3152;Optionally, two nonadjacent RS315f are connected together to form C0-6alkylene, or C2-6alkenylene; wherein, each of the carbon atoms in the bridge is independently not replaced or replaced by 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, S, S=O or S (=O) 2; the hydrogen on the each of carbon atoms or N atoms in the bridge is independently unsubstituted or substituted with RS3153;Optionally, RS315d and RS315f together with the carbon atoms to which they are respectively attached form a double bond, a 3-10 membered carbocyclic ring, a 3-10 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, each of rings is independently unsubstituted or substituted with one or more RS3152;RS315fA, RS315fB, RS315fC or RS315fD is selected from hydrogen, deuterium, -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl, said -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl is independently unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -CN, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH or -OC1-6alkly;m102 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;Each of RS3151, RS3152, and RS3153 is independently selected from deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -CN, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH or -OC1-6alkly, -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl; said -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl is independently unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -CN, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH or -OC1-6alkly;Each of RS11, RS12, RS13, RS316, Rss, and RSA is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH, -O (C1-6alkyl) , -SH, -S (C1-6alkyl) , -S (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) 2 (C1-6alkyl) , -C (=O) (C1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC1-6alkyl) , -OC (=O) (C1-6alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) NH (C1-6alkyl) , -C (=O) N (C1-6alkyl) 2, -NHC (=O) (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) C (=O) (C1-6alkyl) , -OC (=O) O (C1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) C (=O) (OC1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C1-6alkyl) , -OC (=O) N (C1-6alkyl) 2, -NHC (=O) NH2, -NHC (=O) NH (C1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C1-6alkyl) 2, -N (C1-6alkyl) C (=O) NH2, -N (C1-6alkyl) C (=O) NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) C (=O) N (C1-6alkyl) 2, -S (=O) (OC1-6alkyl) , -OS (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) NH2, -S (=O) NH (C1-6alkyl) , -S (=O) N (C1-6alkyl) 2, -NHS (=O) (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) S (=O) (C1-6alkyl) , -S (=O) 2 (OC1-6alkyl) , -OS (=O) 2 (C1-6alkyl) , -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH (C1-6alkyl) , -S (=O) 2N (C1-6alkyl) 2, -NHS (=O) 2 (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) S (=O) 2 (C1-6alkyl) , -OS (=O) 2O (C1-6alkyl) , -NHS (=O) 2O (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) S (=O) 2O (C1-6alkyl) , -OS (=O) 2NH2, -OS (=O) 2NH (C1-6alkyl) , -OS (=O) 2N (C1-6alkyl) 2, -NHS (=O) 2NH2, -NHS (=O) 2NH (C1-6alkyl) , -NHS (=O) 2N (C1-6alkyl) 2, -N (C1-6alkyl) S (=O) 2NH2, -N (C1-6alkyl) S (=O) 2NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) S (=O) 2N (C1-6alkyl) 2, -PH (C1-6alkyl) , -P (C1-6alkyl) 2, -P (=O) H (C1-6alkyl) , -P (=O) (C1-6alkyl) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, -C1-3alkyl, haloC1-3alkyl, haloC1-3alkoxy, -C2-3alkenyl, -C2-3alkynyl, -CN, -NO2, -N3, oxo, -NH2, -NH (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) 2, -OH, -O (C1-3alkyl) , -SH, -S (C1-3alkyl) , -S (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) 2 (C1-3alkyl) , -C (=O) (C1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC1-3alkyl) , -OC (=O) (C1-3alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) NH (C1-3alkyl) , -C (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHC (=O) (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) C (=O) (C1-3alkyl) , -OC (=O) O (C1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) C (=O) (OC1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C1-3alkyl) , -OC (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHC (=O) NH2, -NHC (=O) NH (C1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C1-3alkyl) 2, -N (C1-3alkyl) C (=O) NH2, -N (C1-3alkyl) C (=O) NH (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) C (=O) N (C1-3alkyl) 2, -S (=O) (OC1-3alkyl) , -OS (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) NH2, -S (=O) NH (C1-3alkyl) , -S (=O) N (C1-3alkyl) 2, -NHS (=O) (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) S (=O) (C1-3alkyl) , -S (=O) 2 (OC1-3alkyl) , -OS (=O) 2 (C1-3alkyl) , -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH (C1-3alkyl) , -S (=O) 2N (C1-3alkyl) 2, -NHS (=O) 2 (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) S (=O) 2 (C1-3alkyl) , -OS (=O) 2O (C1-3alkyl) , -NHS (=O) 2O (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) S (=O) 2O (C1-3alkyl) , -OS (=O) 2NH2, -OS (=O) 2NH (C1-3alkyl) , -OS (=O) 2N (C1-3alkyl) 2, -NHS (=O) 2NH2, -NHS (=O) 2NH (C1-3alkyl) , -NHS (=O) 2N (C1-3alkyl) 2, -N (C1-3alkyl) S (=O) 2NH2, -N (C1-3alkyl) S (=O) 2NH (C1-3alkyl) , -N (C1-3alkyl) S (=O) 2N (C1-3alkyl) 2, -PH (C1-3alkyl) , -P (C1-3alkyl) 2, -P (=O) H (C1-3alkyl) , -P (=O) (C1-3alkyl) 2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;Each of heterocyclyl or heterocyclic at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, S, S (=O) or S (=O) 2;Each of heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, or S.2.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to claim 1, wherein, RS2 is selected from -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl; wherein said -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl is independently unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -CN, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH or -OC1-6alkly.3.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 2, wherein, RS2 is selected from -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3 or cyclopropyl. In some embodiments, RS2 is selected from -CH3.4.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein, the compound is selected from any one of formulas in Table A1.5.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 4, wherein, the compound is selected from any one of formulas in Table A2.6.The compound a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 5, wherein:Each of RS1 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -CN, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH, -OC1-6alkly, 3-6 membered cycloalkyl, or 3-6 membered heterocyclyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S; wherein said -C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl is independently unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -CN, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH, -OC1-6alkly, 3-6 membered cycloalkyl, -O- (3-6 membered cycloalkyl) or 3-6 membered heterocyclyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S.7.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 6, wherein:RS1 is selected from hydrogen, -F, -CH3, -CH2OCH3, -CH2OCHF2, 8.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 7, wherein, Y1 is O.9.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 8, wherein, each of R310 and R311 is independently selected form hydrogen, or deuterium.10.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 9, wherein, R4 is selected from phenyl, pyridyl, naphthyl, quinolyl, isoquinolyl or indazolyl, said phenyl, pyridyl, naphthyl, quinolyl, isoquinolyl or indazolyl is unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 RS4.11.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 10, wherein, R4 is selected from any one of the moieties in Table A3:Table A3Each of m7 is independently selected from 0, 1, 2, or 3;Each of RS4a is independently selected from hydrogen, -OH or -NH2;Each of RS4b is independently selected from hydrogen, deuterium, or halogen;Each of RS4c is independently selected from hydrogen, deuterium, -C1-3alkyl, -C2-3alkenyl or -C2-3alkynyl;Each of RS4d is independently selected from hydrogen, deuterium, -OH or -NH2 or halogen;Each of RS4e is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, 3-10 membered cycloalkyl, -OhaloC1-3alkyl, -C1-3alkyl or haloC1-3alkyl;Each of RS4f is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen or NH2;Each of RS4g is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-3alkyl or haloC1-3alkyl;Each of RS4h is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-3alkyl, haloC1-3alkyl, -OH or -NH2;Each of RS4i is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-3alkyl or haloC1-3alkyl;Each of RS4j is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -C1-3alkyl, haloC1-3alkyl or -OhaloC1-3alkyl;Each of RS4k is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -C1-3alkyl, haloC1-3alkyl or -OhaloC1-3alkyl;Each of RS4l is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -C1-3alkyl, haloC1-3alkyl or -OhaloC1-3alkyl;Each of RS4m is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -C1-3alkyl, haloC1-3alkyl or -OhaloC1-3alkyl;Each of RS4n is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -C1-3alkyl or haloC1-3alkyl;Each of RS4o is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-3alkyl or haloC1-3alkyl;Each of RS4p is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-3alkyl or haloC1-3alkyl.12.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 11, wherein:m7 is 0 or 1;Each of RS4a is independently selected from hydrogen, -OH or -NH2;Each of RS4b is hydrogen, or -F;Each of RS4c is independently selected from halogen, methyl, ethyl, ethenyl or ethynyl;Each of RS4d is independently selected from hydrogen, or -F;Each of RS4e is hydrogen, cyclopropyl, -CF3, -OCF3, or -F;Each of RS4f is halogen, methyl, or -NH2;Each of RS4g is independently selected from hydrogen, -F, or methyl;Each of RS4h is independently selected from hydrogen, -OH or -NH2, -F or methyl;Each of RS4i is independently selected from hydrogen, -I or -CF3;Each of RS4j is -CN;Each of RS4k is hydrogen;Each of RS4l is methyl;Each of RS4m is independently selected from -CF3, -OCF2Cl, -OCF3 or -CF2H;Each of RS4n is independently selected from hydrogen, -F, or methyl;Each of RS4o is independently selected from hydrogen, -F or methyl;Each of RS4p is independently selected from hydrogen, -F, or methyl.13.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 12, wherein: R4 is selected from any one of the moieties in Table A4.14.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 13, wherein, R5 is selected from halogen.15.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 14, wherein, R5 is selected from -F.16.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, aprodrug thereof a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 15, wherein,  17.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to claims 1 to 16, wherein:RS315d is methyl;RS315e is selected from hydrogen, deuterium, -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl, said -C1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl is independently unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, -CN, -NH2, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -OH or -OC1-6alkly;RS315f is selected from -CHF2, -CH2F, or two RS315f together with the carbon atom to which they are both attached form18.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 17, wherein, RS315e is methyl or ethyl.19.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 18, wherein,  is selected from any one of moieties in Table A5.20.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 19, wherein, the compound is selected from any one of the compounds in Table A6.21.A pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of the compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 20; and a pharmaceutically acceptable excipient.22.A method for treating cancer in a subject comprising administering a therapeutically effective amount of the compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 20, or the pharmaceutical composition according to claim 21 to a subject in need thereof.23.A method for treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising:(a) determining whether the cancer is associated with K-Ras G12D mutation; and(b) if so, administering a therapeutically effective amount of the compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 20, or the pharmaceutical composition according to claim 21 to the subject in need thereof.24.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 20, or the pharmaceutical composition according to claim 21 for use in therapy.25.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 20, or the pharmaceutical composition according to claim 21 for use as a medicament.26.The compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 20 for use in a method for the treatment of cancer, or the pharmaceutical composition according to claim 21 for use in a method for the treatment of cancer.27.A use of the compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 20 for the treatment of cancer, or the pharmaceutical composition according to claim 21 for the treatment of cancer.28.A use of the compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a PROTAC molecule thereof according to any one of claims 1 to 20 for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, or the pharmaceutical composition according to claim 21 for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.29.The method for treating cancer according to claim 22, the use in a method for the treatment of cancer according to claim 26, the use for the treatment of cancer according to claim 27, or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer according to claim 28, wherein, said cancer is selected from pancreatic carcinoma, colorectal carcinoma, lung carcinoma (such as non-small cell lung cancer) , breast carcinoma, large intestine carcinoma, stomach carcinoma, endometrial carcinoma, esophageal carcinoma or gastroesophageal junction carcinoma.30.The method for treating cancer according to claim 22 or 29, the use in a method for the treatment of cancer according to claim 26 or 29, the use for the treatment of cancer according to claim 27 or 29, or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer according to claim 28 or 29, wherein, the cancer is associated with K-Ras G12D mutation.31.An intermediate, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof: wherein, the intermediate is selected from any one of intermediates in Table B1.

Images