JAK inhibitors for treating inflammatory eye conditions

Abstract

Provided herein is a method for treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of an inflammatory eye disease, disorder, or condition with a JAK inhibitor, for example, a tricyclic JAK inhibitor of Formula (I). Also provided herein is a stable ophthalmic composition comprising a JAK inhibitor, for example, a tricyclic JAK inhibitor of Formula (I); and a buffering agent, a mucoadhesive agent, a preservative, a solubilizer, a tonicity agent, or water, or a mixture thereof.

Description

JAK INHIBITORS FOR TREATING INFLAMMATORY EYE CONDITIONSCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0001] This application claims the benefit of the priority of International Application No. PCT / CN2024 / 125455, filed October 17, 2024, under 35 U.S.C. 119 (a) ; the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.FIELD

[0002] Provided herein is a method for treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of an inflammatory eye disease, disorder, or condition with a JAK inhibitor. Also provided herein is a stable ophthalmic composition comprising a JAK inhibitor; and a buffering agent, a mucoadhesive agent, a preservative, a solubilizer, a tonicity agent, or water, or a mixture thereof.BACKGROUND

[0003] The Janus kinases (JAKs) are nonreceptor tyrosine kinases that transduce cytokine-mediated signals via the JAK-STAT pathway, which plays key roles in inflammatory cell regulation, cytokine production, and proinflammatory signal transduction. Liew et al., Ophthalmology 2012, 119, 1328-35; Vitale et al., Front. Med. (Lausanne) 2024, 11, 1439338. The JAK-STAT pathway is implicated in the pathogenesis of various immune and inflammatory diseases. Banerjee et al., Drugs 2017, 77, 521-46. JAKs inhibitors have been approved by the FDA for rheumatoid and juvenile arthritis, ulcerative colitis, atopic dermatitis, and graft-versus-host-disease (GVHD) . Alexander et al., Pharmaceuticals 2022, 15, 48. The FDA, however, has recently added a new black box warning on all currently approved JAK inhibitors after a safety review found this class of medications for certain chronic inflammatory conditions was associated with an excess risk for serious heart-related events, cancer, blood clots, and death. Leonard et al., J. Med. Chem. 2020, 63, 2915-29; Kragstrup et al., Randomized Controlled Trial 2022, 8, e002236.

[0004] Current therapies for treating inflammatory eye disorders are unsatisfactory. Hagan et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2018, 59, 1443-53. For example, steroids are commonly prescribed for an inflammatory eye disorder. Colligris et al., Expert Opin. Pharmacother. 2014, 15, 1371-90; Hagan et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2018, 59, 1443-53. However, they often have undesirable effects in the eye, potentially leading to cataract formation, intraocular pressure rise, and even glaucoma after repeated use. Razeghinejad and Katz, Ophthalmic Res. 2012, 47, 66-80. It has been demonstrated that JAK inhibitors are promising for treating inflammatory eye disorders. Paley et al., Am. J. Ophthalmol. Case Rep. 2019, 13, 53-5; Bauermann et al., Ocul. Immunol. Inflamm. 2019, 27, 1234-4; Liu et al., Front. Pharmacol. 2022, 12, 784860; Su et al., Biochem. Pharmacol. 2022, 204, 115236. As of today, however, there are currently no JAK inhibitors approved by the FDA for treating inflammatory eye disorders. Therefore, there is an unmet need for a JAK inhibitor for treating an inflammatory eye disorder. Wakefiled et al., Ocul. Immunol. Inflamm. 2017, 25, 122-33; Gursiefen et al., Ophthalmic Res. 2019, 62, 123-33; Huang et al., Exp. Ther. Med. 2021, 22, 1394; Gordhan et al., J. Med. Chem. 2023, 66, 8929-50. SUMMARY OF THE DISCLOSURE

[0005] Provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of an inflammatory eye disease, disorder, or condition in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a JAK inhibitor.

[0006] Also provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of an inflammatory eye disease, disorder, or condition in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a tricyclic JAK inhibitor, wherein the tricyclic JAK inhibitor is a compound of Formula (I) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein: R1 is heterocyclyl; R2 is hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, or amino; wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -C (NRa) NRbRc, -C (S) Ra, -C (S) ORa, -C (S) NRbRc, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRbRc, -OC (O) SRa, -OC (NRa) NRbRc, -OC (S) Ra, -OC (S) ORa, -OC (S) NRbRc, -OS (O) Ra, -O S (O) 2Ra, -OS (O) NRbRc, -OS (O) 2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (O) Rd, -NRaC (O) ORd, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (O) SRd, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) Rd, -NRaC (S) ORd, -NRaC (S) NRbRc, -NRaS (O) Rd, -NRaS (O) 2Rd, -NRaS (O) NRbRc, -NRaS (O) 2NRbRc, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -S (O) NRbRc, and -S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; wherein each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) Re, -C (O) ORe, -C (O) NRfRg, -C (O) SRe, -C (NRe) NRfRg, -C (S) Re, -C (S) ORe, -C (S) NRfRg, -ORe, -OC (O) Re, -OC (O) ORe, -OC (O) NRfRg, -OC (O) SRe, -OC (NRe) NRfRg, -OC (S) Re, -OC (S) ORe, -OC (S) NRfRg, -OS (O) Re, -OS (O) 2Re, -OS (O) NRfRg, -OS (O) 2NRfRg, -NRfRg, -NReC (O) Rh, -NReC (O) ORf, -NReC (O) NRfRg, -NReC (O) SRf, -NReC (NRh) NRfRg, -NReC (S) Rh, -NReC (S) ORf, -NReC (S) NRfRg, -NReS (O) Rh, -NReS (O) 2Rh, -NReS (O) NRfRg, -NReS (O) 2NRfRg, -SRe, -S (O) Re, -S (O) 2Re, -S (O) NRfRg, and -S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.

[0007] Additionally provided herein is a stable ophthalmic composition comprising a tricyclic JAK inhibitor; and a buffering agent, a mucoadhesive agent, a preservative, a solubilizer, a tonicity agent, or water, or a mixture thereof.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0008] FIG. 1 is a clinical study design.DETAILED DESCRIPTION

[0009] To facilitate understanding of the disclosure set forth herein, a number of terms are defined below.

[0010] Generally, the nomenclature used herein and the laboratory procedures in medicinal chemistry, biochemistry, biology, and pharmacology described herein are those well-known and commonly employed in the art. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein generally have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs.

[0011] The term “subject” refers to an animal, including, but not limited to, a primate (e.g., human) , cow, pig, sheep, goat, horse, dog, cat, rabbit, rat, or mouse. The terms “subject” and “patient” are used interchangeably herein in reference, for example, to a mammalian subject, such as a human subject. In one embodiment, the subject is a human.

[0012] The terms “treat, ” “treating, ” and “treatment” are meant to include alleviating or abrogating a disorder, disease, or condition, or one or more of the symptoms associated with the disorder, disease, or condition; or alleviating or eradicating the cause (s) of the disorder, disease, or condition itself.

[0013] The terms “prevent, ” “preventing, ” and “prevention” are meant to include a method of delaying and / or precluding the onset of a disorder, disease, or condition, and / or its attendant symptoms; barring a subject from acquiring a disorder, disease, or condition; or reducing a subject's risk of acquiring a disorder, disease, or condition.

[0014] The terms “alleviate” and “alleviating” refer to easing or reducing one or more symptoms (e.g., pain) of a disorder, disease, or condition. The terms can also refer to reducing adverse effects associated with an active ingredient. Sometimes, the beneficial effects that a subject derives from a prophylactic or therapeutic agent do not result in a cure of the disorder, disease, or condition.

[0015] The term “therapeutically effective amount” or “effective amount” is meant to include the amount of a compound that, when administered, is sufficient to prevent development of, or alleviate to some extent, one or more of the symptoms of the disorder, disease, or condition being treated. The term “therapeutically effective amount” or “effective amount” also refers to the amount of a compound that is sufficient to elicit a biological or medical response of a biological molecule (e.g., a protein, enzyme, RNA, or DNA) , cell, tissue, system, animal, or human, which is being sought by a researcher, veterinarian, medical doctor, or clinician.

[0016] The term “pharmaceutically acceptable carrier, ” “pharmaceutically acceptable excipient, ” “physiologically acceptable carrier, ” or “physiologically acceptable excipient” refers to a pharmaceutically acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, solvent, or encapsulating material. In one embodiment, each component is “pharmaceutically acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of a pharmaceutical formulation, and suitable for use in contact with the tissue or organ of a subject (e.g., a human) without excessive toxicity, irritation, allergic response, immunogenicity, or other problems or complications, and commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 23rd ed.; Adejare Ed.; Academic Press, 2020; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 9th ed.; Sheskey et al., Eds.; Pharmaceutical Press, 2020; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Synapse Information Resources, 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 1st ed.; Gibson Ed.; CRC Press, 2015.

[0017] The term “about” or “approximately” means an acceptable error for a particular value as determined by one of ordinary skill in the art, which depends in part on how the value is measured or determined. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 1, 2, or 3 standard deviations. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, or 0.05%of a given value or range.

[0018] The term “a” or “an, ” as used herein in the specification may mean one or more. The term “a” or “an” as used herein in the claim (s) , when used in conjunction with the term “comprising, ” may mean one or more.

[0019] The term “alkyl” refers to a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon radical, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C1-6 alkyl refers to a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkyl is a linear saturated monovalent hydrocarbon radical that has 1 to 20 (C1-20) , 1 to 15 (C1-15) , 1 to 10 (C1-10) , or 1 to 6 (C1-6) carbon atoms, or branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. As used herein, linear C1-6 and branched C3-6 alkyl groups are also referred as “lower alkyl. ” Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl (including all isomeric forms, e.g., n-propyl and isopropyl) , butyl (including all isomeric forms, e.g., n-butyl, isobutyl, sec-butyl, and t-butyl) , pentyl (including all isomeric forms, e.g., n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neopentyl, and tert-pentyl) , and hexyl (including all isomeric forms, e.g., n-hexyl, isohexyl, and sec-hexyl) .

[0020] The term “heteroalkyl” refers to a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon radical that contains one or more heteroatoms on its main chain, each independently selected from O, S, and N. The heteroalkyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C1-6 heteroalkyl refers to a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the heteroalkyl is a linear saturated monovalent hydrocarbon radical that has 1 to 20 (C1-20) , 1 to 15 (C1-15) , 1 to 10 (C1-10) , or 1 to 6 (C1-6) carbon atoms, or branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. As used herein, linear C1-6 and branched C3-6 heteroalkyl groups are also referred as “lower heteroalkyl. ” Examples of heteroalkyl groups include, but are not limited to, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -NHCH3, -ONHCH3, -NHOCH3, -SCH3, -CH2NHCH2CH3, and -NHCH2CH2CH3. Examples of substituted heteroalkyl groups include, but are not limited to, -CH2NHC (O) CH3 and -NHC (O) CH2CH3.

[0021] The term “alkenyl” refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon double bond (s) . The alkenyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. The term “alkenyl” embraces radicals having a “cis” or “trans” configuration or a mixture thereof, or alternatively, a “Z” or “E” configuration or a mixture thereof, as appreciated by those of ordinary skill in the art. For example, C2-6 alkenyl refers to a linear unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkenyl is a linear monovalent hydrocarbon radical of 2 to 20 (C2-20) , 2 to 15 (C2-15) , 2 to 10 (C2-10) , or 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched monovalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, propenyl (including all isomeric forms, e.g., propen-l-yl, propen-2-yl, and allyl) , and butenyl (including all isomeric forms, e.g., buten-1-yl, buten-2-yl, buten-3-yl, and 2-buten-1-yl) .

[0022] The term “alkynyl” refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon triple bond (s) . An alkynyl group does not contain a carbon-carbon double bond. The alkynyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C2-6 alkynyl refers to a linear unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 4 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkynyl is a linear monovalent hydrocarbon radical of 2 to 20 (C2-20) , 2 to 15 (C2-15) , 2 to 10 (C2-10) , or 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched monovalent hydrocarbon radical of 4 to 20 (C4-20) , 4 to 15 (C4-15) , 4 to 10 (C4-10) , or 4 to 6 (C4-6) carbon atoms. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl (-C≡CH) , propynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-propynyl (-C=CCH3) and propargyl (-CH2C=CH) ) , butynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-butyn-1-yl and 2-butyn-1-yl) , pentynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-pentyn-1-yl and 1-methyl-2-butyn-1-yl) , and hexynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-hexyn-l-yl and 2-hexyn-l-yl) .

[0023] The term “cycloalkyl” refers to a cyclic monovalent hydrocarbon radical, which is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. In one embodiment, the cycloalkyl is a saturated or unsaturated but non-aromatic, and / or bridged or non-bridged, and / or fused bicyclic group. In certain embodiments, the cycloalkyl has from 3 to 20 (C3-20) , from 3 to 15 (C3-15) , from 3 to 10 (C3-10) , or from 3 to 7 (C3-7) carbon atoms. In one embodiment, the cycloalkyl is monocyclic. In another embodiment, the cycloalkyl is bicyclic. In yet another embodiment, the cycloalkyl is tricyclic. In still another embodiment, the cycloalkyl is poly-cyclic. Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclo-butyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclo-heptenyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, bicyclo [2.1.1] hexyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, decalinyl, and adamantyl.

[0024] The term “aryl” refers to a monovalent monocyclic aromatic hydrocarbon radical and / or monovalent polycyclic aromatic hydrocarbon radical that contain at least one aromatic carbon ring. In certain embodiments, the aryl has from 6 to 20 (C6-20) , from 6 to 15 (C6-15) , or from 6 to 10 (C6-10) ring carbon atoms. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, fluorenyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, pyrenyl, biphenyl, and terphenyl. The aryl also refers to bicyclic or tricyclic carbon rings, where one of the rings is aromatic and the others of which may be saturated, partially unsaturated, or aromatic, for example, dihydro-naphthyl, indenyl, indanyl, or tetrahydronaphthyl (tetralinyl) . In one embodiment, the aryl is monocyclic. In another embodiment, the aryl is bicyclic. In yet another embodiment, the aryl is tricyclic. In still another embodiment, the aryl is polycyclic. In certain embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0025] The term “aralkyl” or “arylalkyl” refers to a monovalent alkyl group substituted with one or more aryl groups. In certain embodiments, the aralkyl has from 7 to 30 (C7-30) , from 7 to 20 (C7-20) , or from 7 to 16 (C7-16) carbon atoms. Examples of aralkyl groups include, but are not limited to, benzyl, phenylethyl (including all isomeric forms, e.g., 1-phenylethyl and 2-phenyl-ethyl) , and phenylpropyl (including all isomeric forms, e.g., 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, and 3-phenylpropyl) . In certain embodiments, the aralkyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0026] The term “heteroaryl” refers to a monovalent monocyclic aromatic group or monovalent polycyclic aromatic group that contain at least one aromatic ring, wherein at least one aromatic ring contains one or more heteroatoms, each independently selected from O, S, and N, in the ring. For a heteroaryl group containing a heteroaromatic ring and a nonaromatic heterocyclic ring, the heteroaryl group is not bonded to the rest of a molecule through its non-aromatic heterocyclic ring. Each ring of a heteroaryl group can contain one or two O atoms, one or two S atoms, and / or one to four N atoms; provided that the total number ofheteroatoms in each ring is four or less and each ring contains at least one carbon atom. In certain embodiments, the heteroaryl has from 5 to 20, from 5 to 15, or from 5 to 10 ring atoms. In one embodiment, the heteroaryl is monocyclic. Examples of monocyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, furanyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, tetrazolyl, triazinyl, and triazolyl. In another embodiment, the heteroaryl is bicyclic. Examples ofbicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoisoxazolyl, benzopyranyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, furopyrindyl (including all isomeric forms, e.g., furo [2, 3-b] pyridinyl, furo [2, 3-c] pyridinyl, furo-[3, 2-b] pyridinyl, furo [3, 2-c] pyridinyl, furo [3, 4-b] pyridinyl, and furo [3, 4-c] pyridinyl) , imidazo-pyridinyl (including all isomeric forms, e.g., imidazo [1, 2-a] pyridinyl, imidazo [4, 5-b] pyridinyl, and imidazo [4, 5-c] pyridinyl) , imidazothiazolyl (including all isomeric forms, e.g., imidazo [2, 1-b]thiazolyl and imidazo [4, 5-d] thiazolyl) , indazolyl, indolizinyl, indolyl, isobenzofuranyl, iso-benzothienyl (i.e., benzo [c] thienyl) , isoindolyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 5-naphthyridinyl, 1, 6-naphthyridinyl, 1, 7-naphthyridinyl, and 1, 8-naph-thyridinyl) , oxazolopyridinyl (including all isomeric forms, e.g., oxazolo [4, 5-b] pyridinyl, oxazolo [4, 5-c] -pyridinyl, oxazolo [5, 4-b] pyridinyl, and oxazolo [5, 4-c] pyridinyl) , phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolopyridyl (including all isomeric forms, e.g., pyrrolo [2, 3-b] pyridinyl, pyrrolo [2, 3-c] pyridinyl, pyrrolo [3, 2-b] pyridinyl, and pyrrolo [3, 2-c] pyridinyl) , quinolinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, thiadiazolopyrimidyl (including all isomeric forms, e.g., [1, 2, 5] thia-diazolo [3, 4-d] -pyrimidinyl and [1, 2, 3] thiadiazolo [4, 5-d] pyrimidinyl) , and thienopyridyl (including all isomeric forms, e.g., thieno [2, 3-b] pyridinyl, thieno [2, 3-c] pyridinyl, thieno [3, 2-b] -pyridinyl, and thieno [3, 2-c] pyridinyl) . In yet another embodiment, the heteroaryl is tricyclic. Examples of tricyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, acridinyl, benzindolyl, carbazolyl, dibenzo-furanyl, perimidinyl, phenanthrolinyl, phenanthridinyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 5-phenanthrolinyl, 1, 6-phenanthrolinyl, 1, 7-phenanthrolinyl, 1, 9-phen-anthrolinyl, and 2, 10-phenanthrolinyl) , phenarsazinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, and xanthenyl. In certain embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0027] The term “heterocyclyl” or “heterocyclic” refers to a monovalent monocyclic non-aromatic ring system or monovalent polycyclic ring system that contains at least one non-aromatic ring, wherein one or more of the non-aromatic ring atoms are heteroatoms, each independently selected from O, S, and N; and the remaining ring atoms are carbon atoms. For a heterocyclyl group containing a heteroaromatic ring and a nonaromatic heterocyclic ring, the heterocyclyl group is not bonded to the rest of a molecule through the heteroaromatic ring. In certain embodiments, the heterocyclyl or heterocyclic group has from 3 to 20, from 3 to 15, from 3 to 10, from 3 to 8, from 4 to 7, or from 5 to 6 ring atoms. In certain embodiments, the heterocyclyl is a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may be fused or bridged, and in which nitrogen or sulfur atoms may be optionally oxidized, nitrogen atoms may be optionally quaternized, and some rings may be partially or fully saturated, or aromatic. The heterocyclyl may be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom which results in the creation of a stable compound. Examples of heterocyclyls and heterocyclic groups include, but are not limited to, azepinyl, benzodioxanyl, benzodioxolyl, benzofuranonyl, chromanyl, decahydroisoquinolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzisothiazolyl, dihydro-benzisoxazinyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 4-dihydrobenzo [d] [1, 3] oxazinyl, 3, 4-dihydrobenzo [c] [1, 2] -oxazinyl, and 3, 4-dihydrobenzo [d] [1, 2] oxazinyl) , dihydrobenzothienyl, dihydroisobenzofuranyl, dihydrobenzo [c] thienyl, dihydrofuryl, dihydroisoindolyl, dihydro-pyranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrazinyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, dihydro-pyrrolyl, dioxolanyl, 1, 4-dithianyl, furanonyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, indolinyl, isochromanyl, isoindolinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, oxazolidinonyl, oxazolidinyl, oxiranyl, piperazinyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, thiamorpholinyl, thiazolidinyl, thiochromanyl, tetrahydroquinolinyl, and 1, 3, 5-trithianyl. In certain embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0028] The term “halogen, ” “halide, ” or “halo” refers to fluoro, chloro, bromo, and / or iodo.

[0029] The term “optionally substituted” is intended to mean that a group or substituent, such as an alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl group, may be substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, each of which is independently selected from, e.g., (a) deuterium (-D) , cyano (-CN) , halo, imino (=NH) , nitro (-NO2) , and oxo (=O) ; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -C (NRa) NRbRc, -C (S) Ra, -C (S) ORa, -C (S) NRbRc, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRbRc, -OC (O) SRa, -OC (NRa) NRbRc, -OC (S) Ra, -OC (S) ORa, -OC (S) NRbRc, -O S (O) Ra, -OS (O) 2Ra, -OS (O) NRbRc, -OS (O) 2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (O) Rd, -NRaC (O) ORd, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (O) SRd, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) Rd, -NRaC (S) ORd, -NRaC (S) NRbRc, -NRaS (O) Rd, -NRaS (O) 2Rd, -NRaS (O) NRbRc, -NRaS (O) 2NRbRc, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -S (O) NRbRc, and -S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa. As used herein, all groups that can be substituted are “optionally substituted. ”

[0030] In one embodiment, each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) Re, -C (O) ORe, -C (O) NRfRg, -C (O) SRe, -C (NRe) NRfRg, -C (S) Re, -C (S) ORe, -C (S) NRfRg, -ORe, -OC (O) Re, -OC (O) ORe, -OC (O) NRfRg, -OC (O) SRe, -OC (NRe) NRfRg, -OC (S) Re, -OC (S) ORe, -OC (S ) NRfRg, -O S (O) Re, -O S (O) 2Re, -O S (O) NRfRg, -O S (O) 2NRfRg, -NRfRg, -N ReC (O) Rh, -NReC (O) ORf, -NReC (O) NRfRg, -NReC (O) SRf, -NReC (NRh) NRfRg, -NReC (S) Rh, -NReC (S) ORf, -NReC (S) NRfRg, -NReS (O) Rh, -NReS (O) 2Rh, -NReS (O) NRfRg, -NReS (O) 2NRfRg, -SRe, -S (O) Re, -S (O) 2Re, -S (O) NRfRg, and -S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.

[0031] In certain embodiments, “optically active” and ” enantiomerically active” refer to a collection of molecules, which has an enantiomeric excess of no less than about 80%, no less than about 90%, no less than about 91%, no less than about 92%, no less than about 93%, no less than about 94%, no less than about 95%, no less than about 96%, no less than about 97%, no less than about 98%, no less than about 99%, no less than about 99.5%, or no less than about 99.8%. In certain embodiments, an optically active compound comprises about 95%or more of one enantiomer and about 5%or less of the other enantiomer based on the total weight of the enantiomeric mixture in question. In certain embodiments, an optically active compound comprises about 98%or more of one enantiomer and about 2%or less of the other enantiomer based on the total weight of the enantiomeric mixture in question. In certain embodiments, an optically active compound comprises about 99%or more of one enantiomer and about 1%or less of the other enantiomer based on the total weight of the enantiomeric mixture in question.

[0032] In describing an optically active compound, the prefixes R and S are used to denote the absolute configuration of the compound about its chiral center (s) . The (+) and (-) are used to denote the optical rotation of the compound, that is, the direction in which a plane of polarized light is rotated by the optically active compound. The (-) prefix indicates that the compound is levorotatory, that is, the compound rotates the plane of polarized light to the left or counterclockwise. The (+) prefix indicates that the compound is dextrorotatory, that is, the compound rotates the plane of polarized light to the right or clockwise. However, the sign of optical rotation, (+) and (-) , is not related to the absolute configuration of the compound, R and S.

[0033] The term “isotopically enriched” refers to a compound that contains an unnatural proportion of an isotope at one or more of the atoms that constitute such a compound. In certain embodiments, an isotopically enriched compound contains unnatural proportions of one or more isotopes, including, but not limited to, hydrogen (1H) , deuterium (2H) , tritium (3H) , carbon-11 (11C) , carbon-12 (12C) , carbon-13 (13C) , carbon-14 (14C) , nitrogen-13 (13N) , nitrogen-14 (14N) , nitrogen-15 (15N) , oxygen-14 (14O) , oxygen-15 (15O) , oxygen-16 (16O) , oxygen-17 (17O) , oxygen-18 (18O) , fluorine-17 (17F) , fluorine-18 (18F) , phosphorus-31 (31p) , phosphorus-32 (32p) , phosphorus-33 (33p) , sulfur-32 (32S) , sulfur-33 (33S) , sulfur-34 (34S) , sulfur-35 (35S) , sulfur-36 (36S) , chlorine-3 5 (35Cl) , chlorine-36 (36Cl) , chlorine-37 (37Cl) , bromine-79 (79Br) , bromine-81 (81Br) , iodine-123 (123I) , iodine-125 (125I) , iodine-127 (127I) , iodine-129 (129I) , and iodine-131 (131I) . In certain embodiments, an isotopically enriched compound is in a stable form, that is, non-radioactive. In certain embodiments, an isotopically enriched compound contains unnatural proportions of one or more isotopes, including, but not limited to, hydrogen (1H) , deuterium (2H) , carbon-12 (12C) , carbon-13 (13C) , nitrogen-14 (14N) , nitrogen-15 (15N) , oxygen-16 (16O) , oxygen-17 (17O) , oxygen-18 (18O) , fluorine-17 (17F) , phosphorus-31 (31p) , sulfur-32 (32S) , sulfur-33 (33S) , sulfur-34 (34S) , sulfur-36 (36S) , chlorine-35 (35Cl) , chlorine-37 (37Cl) , bromine-79 (79Br) , bromine-81 (81Br) , and iodine-127 (127I) . In certain embodiments, an isotopically enriched compound is in an unstable form, that is, radioactive. In certain embodiments, an isotopically enriched compound contains unnatural proportions of one or more isotopes, including, but not limited to, tritium (3H) , carbon-11 (11C) , carbon-14 (14C) , nitrogen-13 (13N) , oxygen-14 (14O) , oxygen-15 (15O) , fluorine-18 (18F) , phosphorus-32 (32p) , phosphorus-33 (33p) , sulfur-35 (35S) , chlorine-36 (36Cl) , iodine-123 (123I) , iodine-125 (125I) , iodine-129 (129I) , and iodine-131 (131I) . It will be understood that, in a compound as provided herein, any hydrogen can be 2H, as example, or any carbon can be 13C, as example, or any nitrogen can be 15N, as example, or any oxygen can be 18O, as example, where feasible according to the judgment of one of ordinary skill in the art.

[0034] The term “isotopic enrichment” refers to the percentage of incorporation of a less prevalent isotope (e.g., D for deuterium or hydrogen-2) of an element at a given position in a molecule in the place of a more prevalent isotope (e.g., 1H for protium or hydrogen-1) of the element. As used herein, when an atom at a particular position in a molecule is designated as a particular less prevalent isotope, it is understood that the abundance of that isotope at that position is substantially greater than its natural abundance.

[0035] The term “isotopic enrichment factor” refers to the ratio between the isotopic abundance in an isotopically enriched compound and the natural abundance of a specific isotope.

[0036] The term “hydrogen” or the symbol “H” refers to the composition of naturally occurring hydrogen isotopes, which include protium (1H) , deuterium (2H or D) , and tritium (3H) , in their natural abundances. Protium is the most common hydrogen isotope having a natural abundance of more than 99.98%. Deuterium is a less prevalent hydrogen isotope having a natural abundance of about 0.0156%.

[0037] The term “deuterium enrichment” refers to the percentage of incorporation of deuterium at a given position in a molecule in the place of hydrogen. For example, deuterium enrichment of 1%at a given position means that 1%of molecules in a given sample contain deuterium at the specified position. Because the naturally occurring distribution of deuterium is about 0.0156%on average, deuterium enrichment at any position in a compound synthesized using non-enriched starting materials is about 0.0156%on average. As used herein, when a particular position in an isotopically enriched compound is designated as having deuterium, it is understood that the abundance of deuterium at that position in the compound is substantially greater than its natural abundance (0.0156%) .

[0038] The term “carbon” or the symbol “C” refers to the composition of naturally occurring carbon isotopes, which include carbon-12 (12C) and carbon-13 (13C) in their natural abundances. Carbon-12 is the most common carbon isotope having a natural abundance of more than 98.89%. Carbon-13 is a less prevalent carbon isotope having a natural abundance of about 1.11%.

[0039] The term “carbon-13 enrichment” or “13C enrichment” refers to the percentage of incorporation of carbon-13 at a given position in a molecule in the place of carbon. For example, carbon-13 enrichment of 10%at a given position means that 10%of molecules in a given sample contain carbon-13 at the specified position. Because the naturally occurring distribution of carbon-13 is about 1.11%on average, carbon-13 enrichment at any position in a compound synthesized using non-enriched starting materials is about 1.11%on average. As used herein, when a particular position in an isotopically enriched compound is designated as having carbon-13, it is understood that the abundance of carbon-13 at that position in the compound is substantially greater than its natural abundance (1.11%) .

[0040] The terms “substantially pure” and “substantially homogeneous” mean, when referred to a substance, sufficiently homogeneous to appear free of readily detectable impurities as determined by a standard analytical method used by one of ordinary skill in the art, including, but not limited to, thin layer chromatography (TLC) , gel electrophoresis, high performance liquid chromatography (HPLC) , gas chromatography (GC) , nuclear magnetic resonance (NMR) , and mass spectrometry (MS) ; or sufficiently pure such that further purification would not detectably alter the physical, chemical, biological, and / or pharmacological properties, such as enzymatic and biological activities, of the substance. In certain embodiments, “substantially pure” or “substantially homogeneous” refers to a collection of molecules, wherein at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least about 99%, or at least about 99.5%by weight of the molecules are a single compound, including a single enantiomer, a racemic mixture, or a mixture of enantiomers, as determined by standard analytical methods. As used herein, when an atom at a particular position in an isotopically enriched molecule is designated as a particular less prevalent isotope, a molecule that contains other than the designated isotope at the specified position is an impurity with respect to the isotopically enriched compound. Thus, for a deuterated compound that has an atom at a particular position designated as deuterium, a compound that contains a protium at the same position is an impurity.

[0041] The term “solvate” refers to a complex or aggregate formed by one or more molecules of a solute, e.g., a compound provided herein, and one or more molecules of a solvent, which are present in a stoichiometric or non-stoichiometric amount. Suitable solvents include, but are not limited to, water, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and acetic acid. In certain embodiments, the solvent is pharmaceutically acceptable. In one embodiment, the complex or aggregate is in a crystalline form. In another embodiment, the complex or aggregate is in a noncrystalline form. Where the solvent is water, the solvate is a hydrate. Examples of hydrates include, but are not limited to, a hemihydrate, monohydrate, dihydrate, trihydrate, tetrahydrate, and pentahydrate.

[0042] The phrase “an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof” has the same meaning as the phrase “ (i) an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant of the compound referenced therein; (ii) a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug of the compound referenced therein; or (iii) a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug of an enantiomer, a diastereomer, a mixture of enantiomers, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant of the compound referenced therein. ” Tricyclic JAK Inhibitors

[0043] In one embodiment, described herein is a tricyclic JAK inhibitor that is a compound of Formula (I) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein: R1 is heterocyclyl; R2 is hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, or amino; wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -C (NRa) NRbRc, -C (S) Ra, -C (S) ORa, -C (S) NRbRc, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRbRc, -OC (O) SRa, -OC (NRa) NRbRc, -OC (S) Ra, -OC (S) ORa, -OC (S) NRbRc, -OS (O) Ra, -O S (O) 2Ra, -OS (O) NRbRc, -O S (O) 2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (O) Rd, -NRaC (O) ORd, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (O) SRd, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) Rd, -NRaC (S) ORd, -NRaC (S) NRbRc, -NRaS (O) Rd, -NRaS (O) 2Rd, -NRaS (O) NRbRc, -NRaS (O) 2NRbRc, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -S (O) NRbRc, and -S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; wherein each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) Re, -C (O) ORe, -C (O) NRfRg, -C (O) SRe, -C (NRe) NRfRg, -C (S) Re, -C (S) ORe, -C (S) NRfRg, -ORe, -OC (O) Re, -OC (O) ORe, -OC (O) NRfRg, -OC (O) SRe, -OC (NRe) NRfRg, -OC (S) Re, -OC (S) ORe, -OC (S) NRfRg, -OS (O) Re, -OS (O) 2Re, -OS (O) NRfRg, -OS (O) 2NRfRg, -NRfRg, -NReC (O) Rh, -NReC (O) ORf, -NReC (O) NRfRg, -NReC (O) SRf, -NReC (NRh) NRfRg, -NReC (S) Rh, -NReC (S) ORf, -NReC (S) NRfRg, -NReS (O) Rh, -NReS (O) 2Rh, -NReS (O) NRfRg, -NReS (O) 2NRfRg, -SRe, -S (O) Re, -S (O) 2Re, -S (O) NRfRg, and -S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.

[0044] In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is monocyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is 3-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is 4-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is 5-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is pyrrolidinyl or imidazolidinyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is pyrrolidin-1-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is imidazolidin-1-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is 6-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is piperidinyl or piperazinyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is piperidin-1-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is piperazin-1-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is 7-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is azepanyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is azepan-1-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is 8-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0045] In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is bicyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is bridged, fused, or spiro heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is bridged heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is 8-azabicyclo- [3.2.1] octanyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is 8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is fused heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is spiro heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is 6-azaspiro [2.5] octanyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is 6-azaspiro [2.5] octan-6-yl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0046] In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is pyrrolidin-1-yl, imidazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, azepan-1-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl, or 6-azaspiro [2.5] -octan-6-yl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is pyrrolidin-1-yl, imidazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, azepan-1-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl, or 6-azaspiro [2.5] -octan-6-yl, each optionally substituted with one, two, or three substituents, each of which is independently cyano, methyl, ethyl, cyanomethyl, cyanoethyl, 2-cyanoprop-2-yl, cyano-methylene, cyanoacetyl, cyanomethyl-amino, cyanoacetamido, or hydroxyl. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is 2-ethyl-4-cyanopyrrolidin-1-yl, 2-ethyl-4- (cyanomethyl) pyrrolidin-1-yl, 3- (2-cyanoethyl) -5-ethyl-imidazolidin-1-yl, 3- (cyanoacetyl) imidazolidin-1-yl, 3- (cyanoacetyl) -5-methylimidazolidin-1-yl, 3- (cyanoacetyl) -5-ethylimidazolidin-1-yl, 4- (cyanomethylamino) imidazolidin-1-yl, 3- (cyano-acetamido) imidazolidin-1-yl, 4-cyanopiperidin-1-yl, 4-cyanomethylpiperidin-1-yl, 4- (2-cyano-ethyl) piperidin-1-yl, 4- (2-cyanoprop-2-yl) piperidin-1-yl, 4-methyl-4- (cyanomethyl) piperidin-1-yl, 4-hydroxy-4- (cyano-methyl) piperidin-1-yl, 4- (cyanomethylene) piperidin-1-yl, 4- (cyano-methyl) piperazin-1-yl, 4- (2-cyanoethyl) piperazin-1-yl, 4- (cyanoacetyl) piperazin-1-yl, 4-(cyanomethyl) azepan-1-yl, 3- (cyanomethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl, 3- (cyanomethylene) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl, or 1-cyano-6-azaspiro [2.5] octan-6-yl. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is 4-cyanomethylpiperidin-1-yl.

[0047] In certain embodiments, in Formula (I) , R2 is (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) or amino. In certain embodiments, in Formula (I) , R2 is hydrogen. In certain embodiments, in Formula (I) , R2 is deuterium. In certain embodiments, in Formula (I) , R2 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R2 is methyl or ethyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R2 is methyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R2 is ethyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R2 is methyl or ethyl, optionally substituted with -ORa or -NRaS (O) 2Rd; where each Ra and Rd is as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R2 is methyl or ethyl, optionally substituted with hydroxyl or methanesulfonamido. In certain embodiments, in Formula (I) , R2 is methyl, ethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, methanesulfonamidomethyl. In certain embodiments, in Formula (I) , R2 is amino, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , R2 is hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, methanesulfonamidomethyl, or amino. In certain embodiments, in Formula (I) , R2 is hydrogen. In certain embodiments, in Formula (I) , R2 is 1-hydroxyethyl.

[0048] In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is pyrrolidin-1-yl, imidazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, azepan-1-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl, or 6-azaspiro [2.5] octan-6-yl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q; and R2 is (i) hydrogen, deuterium, or amino; or (ii) methyl or ethyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q.

[0049] In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is pyrrolidin-1-yl, imidazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, azepan-1-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl, or 6-azaspiro [2.5] octan-6-yl, each optionally substituted with one, two, or three substituents, each of which is independently cyano, methyl, ethyl, cyanomethyl, cyanoethyl, 2-cyanoprop-2-yl, cyano-methylene, cyanoacetyl, cyanomethylamino, cyanoacetamido, or hydroxyl; and R2 is (i) hydrogen, deuterium, or amino; or (ii) methyl or ethyl, optionally substituted with hydroxyl or methanesulfonamido.

[0050] In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is 2-ethyl-4-cyanopyrrolidin-1-yl, 2-ethyl-4- (cyanomethyl) pyrrolidin-1-yl, 3- (2-cyano-ethyl) -5-ethylimidazolidin-1-yl, 3- (cyanoacetyl) imidazolidin-1-yl, 3- (cyanoacetyl) -5-methyl-imidazolidin-1-yl, 3- (cyanoacetyl) -5-ethylimidazolidin-1-yl, 4- (cyanomethylamino) -imidazolidin-1-yl, 3- (cyanoacetamido) imidazolidin-1-yl, 4-cyanopiperidin-1-yl, 4-cyanomethyl-piperidin-1-yl, 4- (2-cyanoethyl) piperidin-1-yl, 4- (2-cyanoprop-2-yl) piperidin-1-yl, 4-methyl-4- (cyanomethyl) piperidin-1-yl, 4-hydroxy-4- (cyanomethyl) piperidin-1-yl, 4- (cyanomethylene) -piperidin-1-yl, 4- (cyanomethyl) piperazin-1-yl, 4- (2-cyanoethyl) piperazin-1-yl, 4- (cyanoacetyl) -piperazin-1-yl, 4- (cyanomethyl) azepan-1-yl, 3- (cyanomethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl, 3- (cyanomethylene) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl, or 1-cyano-6-azaspiro [2.5] octan-6-yl; and R2 is hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxy-ethyl, methanesulfonamidomethyl, or amino.

[0051] In one embodiment, a tricyclic JAK inhibitor described herein is: 1- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidine-4-carbonitrile A1; 2- (1- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A2; 2- (1- (2-methylimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A3; 2- (1- (2-ethylimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A4; 2- (1- (2- (hydroxymethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) -acetonitrile A5; 2- (1- (2- (2-hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) -acetonitrile A6; (R) -2- (1- (2- (1-hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A7; (S) -2- (1- (2- (1-hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A8; 2- (1- (2-aminoimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A9; N- ( (1- (4- (cyanomethyl) piperidin-1-yl) -1, 6-dihydroimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) methyl) methanesulfonamide A10; 3- (1- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) propanenitrile A11; 6- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) -6-azaspiro [2.5] octane-1-carbonitrile A12; 6- (2- ( (R) -1-hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) -6-azaspiro [2.5 ] -octane-1-carbonitrile A13; 2- (1- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) -2-methylpropane-nitrile A14; (R) -2- (1- (2- (1-hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) -2-methylpropanenitrile A15; 2- (1- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-ylidene) acetonitrile A16; 2- (1- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) -4-methylpiperidin-4-yl) acetonitrile A17; (R) -2- (1- (2- (1-hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) -4-methyl-piperidin-4-yl) acetonitrile A18; 2- (4-hydroxy-1- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A19; 2- (8- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl-idene) acetonitrile A20; 2- (8- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -acetonitrile A21; 2- (8- (2- ( (R) -1-hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] octan-3-ylidene) acetonitrile A22; 2- (8- (2- ( (R) -1-hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] octan-3-yl) acetonitrile A23; 2- (4- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperazin-1-yl) acetonitrile A24; 3- (4- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperazin-1-yl) propanenitrile A25; 3- (4- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropanenitrile A26; 2- (1- (2- ( (R) -1-hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) azepan-4-yl) acetonitrile A27; 3- (4-ethyl-3- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) imidazolidin-1-yl) -3-oxo-propanenitrile A28; 3- (4-ethyl-3- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) imidazolidin-1-yl) propane-nitrile A29; 3- (3- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) -4-methylimidazolidin-1-yl) -3-oxo-propanenitrile A30; 3- (3- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) imidazolidin-1-yl) -3-oxopropane-nitrile A31; (R) -3- (4-ethyl-3- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) imidazolidin-1-yl) -3-oxopropanenitrile A32; 2-cyano-N- (3- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) imidazolidin-1-yl) -acetamide A33; 2- ( (1- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) imidazolidin-4-yl) amino) -acetonitrile A34; (3S, 5R) -5-ethyl-1- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) pyrrolidine-3-carbonitrile A35; 2- ( (3S, 5R) -5-ethyl-1- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) pyrrolidin-3-yl) -acetonitrile A36; or 2- ( (3R, 5R) -5-ethyl-1- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) pyrrolidin-3-yl) -acetonitrile A37; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0052] In another embodiment, a tricyclic JAK inhibitor described herein is: 2- (1- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A2; 2- (1- (2-methylimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A3; 2- (1- (2-ethylimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A4; 2- (1- (2- (hydroxymethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) -acetonitrile A5; 2- (1- (2- (2-hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) -acetonitrile A6; (R) -2- (1- (2- (1-hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A7; 2- (1- (2-aminoimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A9; or N- ( (1- (4- (cyanomethyl) piperidin-1-yl) -1, 6-dihydroimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) methyl) methanesulfonamide A10; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0053] In yet another embodiment, a tricyclic JAK inhibitor described herein is 2- (1- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A2; or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0054] In yet another embodiment, a tricyclic JAK inhibitor described herein is 2- (1- (2-methylimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A3; or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0055] In yet another embodiment, a tricyclic JAK inhibitor described herein is 2- (1- (2-ethylimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A4; or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0056] In yet another embodiment, a tricyclic JAK inhibitor described herein is 2- (1- (2- (hydroxymethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) -acetonitrile A5; or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0057] In yet another embodiment, a tricyclic JAK inhibitor described herein is 2- (1- (2- (2-hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) -acetonitrile A6; or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0058] In yet another embodiment, a tricyclic JAK inhibitor described herein is (R) -2- (1- (2- (1-hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A7; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0059] In yet another embodiment, a tricyclic JAK inhibitor described herein is 2- (1- (2-aminoimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A9; or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0060] In still another embodiment, a tricyclic JAK inhibitor described herein is N- ( (1- (4- (cyanomethyl) piperidin-1-yl) -1, 6-dihydroimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) methyl) -methanesulfonamide A10; or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0061] In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein is deuterium-enriched. In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein is carbon-13 enriched. In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein is carbon-14 enriched. In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein contains one or more less prevalent isotopes for other elements, including, but not limited to, 15N for nitrogen; 170 or 180 for oxygen, and 33S, 34S, or 36S for sulfur.

[0062] In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein has an isotopic enrichment factor of no less than about 5, no less than about 10, no less than about 20, no less than about 30, no less than about 40, no less than about 50, no less than about 60, no less than about 70, no less than about 80, no less than about 90, no less than about 100, no less than about 200, no less than about 500, no less than about 1, 000, no less than about 2, 000, no less than about 5,000, or no less than about 10,000. In any events, however, an isotopic enrichment factor for a specified isotope is no greater than the maximum isotopic enrichment factor for the specified isotope, which is the isotopic enrichment factor when a compound at a given position is 100%enriched with the specified isotope. Thus, the maximum isotopic enrichment factor is different for different isotopes. The maximum isotopic enrichment factor is 6410 for deuterium and 90 for carbon-13.

[0063] In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein has a deuterium enrichment factor of no less than about 64 (about 1%deuterium enrichment) , no less than about 130 (about 2%deuterium enrichment) , no less than about 320 (about 5%deuterium enrichment) , no less than about 640 (about 10%deuterium enrichment) , no less than about 1,300 (about 20%deuterium enrichment) , no less than about 3,200 (about 50%deuterium enrichment) , no less than about 4,800 (about 75%deuterium enrichment) , no less than about 5,130 (about 80%deuterium enrichment) , no less than about 5,450 (about 85%deuterium enrichment) , no less than about 5,770 (about 90%deuterium enrichment) , no less than about 6,090 (about 95%deuterium enrichment) , no less than about 6,220 (about 97%deuterium enrichment) , no less than about 6,280 (about 98%deuterium enrichment) , no less than about 6,350 (about 99%deuterium enrichment) , or no less than about 6,380 (about 99.5%deuterium enrichment) . The deuterium enrichment can be determined using conventional analytical methods known to one of ordinary skill in the art, including mass spectrometry and nuclear magnetic resonance spectroscopy.

[0064] In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein has a carbon-13 enrichment factor of no less than about 1.8 (about 2%carbon-13 enrichment) , no less than about 4.5 (about 5%carbon-13 enrichment) , no less than about 9 (about 10%carbon-13 enrichment) , no less than about 18 (about 20%carbon-13 enrichment) , no less than about 45 (about 50%carbon-13 enrichment) , no less than about 68 (about 75%carbon-13 enrichment) , no less than about 72 (about 80%carbon-13 enrichment) , no less than about 77 (about 85%carbon-13 enrichment) , no less than about 81 (about 90%carbon-13 enrichment) , no less than about 86 (about 95%carbon-13 enrichment) , no less than about 87 (about 97%carbon-13 enrichment) , no less than about 88 (about 98%carbon-13 enrichment) , no less than about 89 (about 99%carbon-13 enrichment) , or no less than about 90 (about 99.5%carbon-13 enrichment) . The carbon-13 enrichment can be determined using conventional analytical methods known to one of ordinary skill in the art, including mass spectrometry and nuclear magnetic resonance spectroscopy.

[0065] In certain embodiments, at least one of the atoms of a tricyclic JAK inhibitor described herein, as specified as isotopically enriched, has isotopic enrichment of no less than about 1%, no less than about 2%, no less than about 5%, no less than about 10%, no less than about 20%, no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 98%. In certain embodiments, the atoms of a tricyclic JAK inhibitor described herein, as specified as isotopically enriched, have isotopic enrichment of no less than about 1%, no less than about 2%, no less than about 5%, no less than about 10%, no less than about 20%, no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 98%. In any events, the isotopic enrichment of the isotopically enriched atom of a tricyclic JAK inhibitor described herein is no less than the natural abundance of the isotope specified.

[0066] In certain embodiments, at least one of the atoms of a tricyclic JAK inhibitor described herein, as specified as deuterium-enriched, has deuterium enrichment of no less than about 1%, no less than about 2%, no less than about 5%, no less than about 10%, no less than about 20%, no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 98%. In certain embodiments, the atoms of a tricyclic JAK inhibitor described herein, as specified as deuterium-enriched, have deuterium enrichment of no less than about 1%, no less than about 2%, no less than about 5%, no less than about 10%, no less than about 20%, no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 98%.

[0067] In certain embodiments, at least one of the atoms of a tricyclic JAK inhibitor described herein, as specified as 13C-enriched, has carbon-13 enrichment of no less than about 2%, no less than about 5%, no less than about 10%, no less than about 20%, no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 98%. In certain embodiments, the atoms of a tricyclic JAK inhibitor described herein, as specified as 13C-enriched, have carbon-13 enrichment of no less than about 1%, no less than about 2%, no less than about 5%, no less than about 10%, no less than about 20%, no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 98%.

[0068] In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein is isolated or purified. In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein has a purity of at least about 50%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, at least about 98%, at least about 99%, or at least about 99.5%by weight.

[0069] The compounds described herein are intended to encompass all possible stereoisomers unless a particular stereochemistry is specified. Where a tricyclic JAK inhibitor described herein contains an alkenyl group, the compound may exist as one or mixture of geometric cis / trans (or Z / E) isomers. Where structural isomers are interconvertible, the compound may exist as a single tautomer or a mixture of tautomers. This can take the form of proton tautomerism in the compound that contains, for example, an imino, keto, or oxime group; or so-called valence tautomerism in the compound that contain an aromatic moiety. It follows that a single compound may exhibit more than one type of isomerism.

[0070] A tricyclic JAK inhibitor described herein can be enantiomerically pure, such as a single enantiomer or a single diastereomer, or be stereoisomeric mixtures, such as a mixture of enantiomers, e.g., a racemic mixture of two enantiomers; or a mixture of two or more diastereomers. As such, one of ordinary skill in the art will recognize that administration of a compound in its (R) form is equivalent, for compounds that undergo epimerization in vivo, to administration of the compound in its (S) form. Conventional techniques for the preparation / isolation of individual enantiomers include synthesis from a suitable optically pure precursor, asymmetric synthesis from achiral starting materials, or resolution of an enantiomeric mixture, for example, chiral chromatography, recrystallization, resolution, diastereomeric salt formation, or derivatization into diastereomeric adducts followed by separation.

[0071] When a tricyclic JAK inhibitor described herein contains an acidic or basic moiety, it can also be described as a pharmaceutically acceptable salt. See, Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd ed.; Stahl and Wermuth Eds.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2011.

[0072] Suitable acids for use in the preparation of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, acetic acid, 2, 2-dichloroacetic acid, acylated amino acids, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, L-aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, boric acid, (+) -camphoric acid, camphorsulfonic acid, (+) - (1S) -camphor-10-sulfonic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, cyclohexanesulfamic acid, dodecylsulfuric acid, ethane-1, 2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxy-ethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactaric acid, gentisic acid, glucoheptonic acid, D-gluconic acid, D-glucuronic acid, L-glutamic acid, α-oxoglutaric acid, glycolic acid, hippuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, (+) -L-lactic acid, (±) -DL-lactic acid, lactobionic acid, lauric acid, maleic acid, (-) -L-malic acid, malonic acid, (±) -DL-mandelic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, naphthalene-1, 5-disulfonic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, nicotinic acid, nitric acid, oleic acid, orotic acid, oxalic acid, palmitic acid, pamoic acid, perchloric acid, phosphoric acid, L-pyroglutamic acid, saccharic acid, salicylic acid, 4-amino-salicylic acid, sebacic acid, stearic acid, succinic acid, sulfuric acid, tannic acid, (+) -L-tartaric acid, thiocyanic acid, p-toluenesulfonic acid, undecylenic acid, and valeric acid.

[0073] Suitable bases for use in the preparation of pharmaceutically acceptable salts, including, but not limited to, inorganic bases, such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, zinc hydroxide, or sodium hydroxide; and organic bases, such as primary, secondary, tertiary, and quaternary, aliphatic and aromatic amines, including L-arginine, benethamine, benzathine, choline, deanol, diethanolamine, diethylamine, dimethylamine, dipropylamine, diisopropylamine, 2- (diethylamino) ethanol, ethanolamine, ethylamine, ethylenediamine, isopropylamine, N-methyl-glucamine, hydrabamine, 1H-imidazole, L-lysine, morpholine, 4- (2-hydroxyethyl) morpholine, methylamine, piperidine, piperazine, propylamine, pyrrolidine, 1- (2-hydroxyethyl) -pyrrolidine, pyridine, quinuclidine, quinoline, isoquinoline, triethanolamine, trimethylamine, triethylamine, N-methyl-D-glucamine, 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1, 3-propanediol, and tromethamine.

[0074] A tricyclic JAK inhibitor described herein may also be described as a prodrug, which is a functional derivative of a compound, for example, of Formula I and is readily convertible into the parent compound in vivo. Prodrugs are often useful because, in some situations, they may be easier to administer than the parent compound. They may, for instance, be bioavailable by oral administration whereas the parent compound is not. The prodrug may also have enhanced solubility in pharmaceutical compositions over the parent compound. A prodrug may be converted into the parent drug by various mechanisms, including enzymatic processes and metabolic hydrolysis.

[0075] In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein is a JAK1 inhibitor. In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein is a selective JAK1 inhibitor. In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein is a specific JAK1 inhibitor. In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein is a JAK1 inhibitor having an IC50 of no greater than 100 nM, no greater than 10 nM, or no greater than 1 nM. In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein is a JAK1 inhibitor having an IC50 of no greater than 100 nM. In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein is a JAK1 inhibitor having an IC50 of no greater than 10 nM. In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein is a JAK1 inhibitor having an IC50 of no greater than 1 nM. The JAK inhibitory activity of a tricyclic JAK inhibitor described herein is determined as described in US 2022 / 0339146 A1, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.

[0076] A tricyclic JAK inhibitor described herein can be prepared, isolated, or obtained by any method known to one of ordinary skill in the art, for example, by following the procedures described in US 2022 / 0339146 A1, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety. Pharmaceutical Compositions

[0077] In one embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising a tricyclic JAK inhibitor described herein; and a buffering agent, a mucoadhesive agent, a preservative, a solubilizer, a tonicity agent, or water, or a mixture thereof.

[0078] In another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising a tricyclic JAK inhibitor described herein; and a buffering agent, a mucoadhesive agent, a preservative, a solubilizer, a tonicity agent, and water.

[0079] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition consisting of a tricyclic JAK inhibitor described herein; and a buffering agent, a mucoadhesive agent, a preservative, a solubilizer, a tonicity agent, and water.

[0080] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a tricyclic JAK inhibitor described herein in an amount ranging from about 0.01 to about 5%weight by volume (w / v) , from about 0.05 to about 2%w / v, from about 0.1 to about 2%w / v, or from about 0.1 to about 1%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a tricyclic JAK inhibitor described herein in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a tricyclic JAK inhibitor described herein in an amount ranging from about 0.05 to about 2%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a tricyclic JAK inhibitor described herein in an amount ranging from about 0.1 to about 2%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a tricyclic JAK inhibitor described herein in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a tricyclic JAK inhibitor described herein in an amount of about 0.1, about 0.2, about 0.3, about 0.4, about 0.5, about 0.6, about 0.7, about 0.8, about 0.9, or about 1%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a tricyclic JAK inhibitor described herein in an amount of about 0.5 or about 1%w / v.

[0081] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a buffering agent in an amount ranging from about 0.001 to about 5%w / v, from about 0.005 to about 2%w / v, from about 0.01 to about 1%w / v, from about 0.01 to about 0.5%w / v, or from about 0.02 to about 0.2%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a buffering agent in an amount ranging from about 0.001 to about 5%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a buffering agent in an amount ranging from about 0.005 to about 2%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a buffering agent in an amount ranging from about 0.01 to about 1%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a buffering agent in an amount ranging from about 0.01 to about 0.5%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a buffering agent in an amount ranging from about 0.02 to about 0.2%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a buffering agent in an amount of about 0.05, about 0.06, about 0.07, about 0.08, about 0.09, about 0.1, about 0.11, about 0.12, about 0.13, about 0.14, or about 0.15%w / v.

[0082] In certain embodiments, the buffering agent comprises acetate, borate, citrate, or phosphate. In certain embodiments, the buffering agent comprises sodium acetate, potassium acetate, sodium borate, potassium borate, sodium citrate, or potassium citrate. In certain embodiments, the buffering agent comprises boric acid and sodium borate. In certain embodiments, the buffering agent is a mixture of boric acid and sodium borate. In certain embodiments, the buffering agent comprises boric acid and potassium borate. In certain embodiments, the buffering agent is a mixture of boric acid and potassium borate. In certain embodiments, the buffering agent comprises citric acid and sodium citrate. In certain embodiments, the buffering agent is a mixture of citric acid and sodium citrate. In certain embodiments, the buffering agent comprises citric acid and potassium citrate. In certain embodiments, the buffering agent is a mixture of citric acid and potassium citrate.

[0083] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a mucoadhesive agent in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, from about 0.1 to about 2%w / v, or from about 0.1 to about 1%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a mucoadhesive agent in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a mucoadhesive agent in an amount ranging from about 0.1 to about 2%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a mucoadhesive agent in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a mucoadhesive agent in an amount of about 0.1, about 0.2, about 0.3, about 0.4, about 0.5, about 0.6, about 0.7, about 0.8, about 0.9, or about 1%w / v.

[0084] In certain embodiments the mucoadhesive agent comprises BRIJ (fatty alcohol polyoxyethylene ether) , carboxymethylcellulose (CMC) , cellulose acetate phthalate (CAP) , hydroxyethyl cellulose (HEC) , hydroxypropyl guar (HP-guar) , hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) , methylcellulose, MRIJ (polyoxyethylene ether oleate) , polyvinyl alcohol, poloxamer, poloxamine, poly (amidoamine) dendrimer (PAMAM) , poly (dimethylsiloxane) (PDMS) , polyethylene glycol (PEG) , polyvinylpyrrolidone (PVP) , polyvinyl alcohol, sodium alginate, sodium hyaluronate, and thiolated polyacrylic acid (PAA-SH) . In certain embodiments, the mucoadhesive agent comprises HPMC, a poloxamer, a polyethylene glycol, or a polyvinyl-pyrrolidone. In certain embodiments, the mucoadhesive agent comprises HPMC, poloxamer 407, polyethylene glycol 400 (PEG 400) , or PVP K90. In certain embodiments, the mucoadhesive agent comprises HPMC, a poloxamer, or a polyethylene glycol. In certain embodiments, the mucoadhesive agent is HPMC, a polyethylene glycol, or a mixture thereof. In certain embodiments, the mucoadhesive agent is a polyethylene glycol. In certain embodiments, the mucoadhesive agent is polyethylene glycol 400 (PEG 400) . In certain embodiments, the mucoadhesive agent is HPMC. In certain embodiments, the mucoadhesive agent is a mixture of HPMC and PEG 400.

[0085] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a preservative in an amount ranging from about 0.001 to about 1%w / v, from about 0.005 to about 0.5%w / v, from about 0.01 to about 0.2%w / v, from about 0.01 to about 0.1%w / v, or from about 0.01 to about 0.05%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a preservative in an amount ranging from about 0.001 to about 1%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a preservative in an amount ranging from about 0.005 to about 0.5%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a preservative in an amount ranging from about 0.01 to about 0.2%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a preservative in an amount ranging from about 0.01 to about 0.1%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a preservative in an amount ranging from about 0.01 to about 0.05%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a preservative in an amount of about 0.01, about 0.02, about 0.03, about 0.04, or about 0.05%w / v.

[0086] In certain embodiments, the preservative comprises ascorbate, benzalkonium bromide, benzalkonium chloride, a benzyl alcohol, boric acid, chlorobutanol, a cresol, disodium edetate, methyl p-hydroxybenzoate, methylparaben, a phenol, polyquaternium-1 (PQ-1) , propyl p-hydroxybenzoate, propylparaben, sodium bisulfate, sodium borate, sodium chlorite, sodium thiosulfate, sorbic acid, or thimerosal. In certain embodiments, the preservative comprises benzalkonium bromide or benzalkonium chloride. In certain embodiments, the preservative is benzalkonium chloride. In certain embodiments, the preservative is polyquaternium-1.

[0087] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a solubilizer in an amount ranging from about 0.1 to about 20%w / v or from about 1 to about 15%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a solubilizer in an amount ranging from about 0.1 to about 20%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a solubilizer in an amount ranging from about 1 to about 15%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a solubilizer in an amount of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, or about 15%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a solubilizer in an amount of about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, or about 15%w / v.

[0088] In certain embodiments, the solubilizer comprises a cyclodextrin. In certain embodiments, the solubilizer comprises alpha-cyclodextrin, beta-cyclodextrin, gamma-cyclodextrin, sulfobutylether-beta-cyclodextrin, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, or hydroxy-propyl-gamma-cyclodextrin. In certain embodiments, the solubilizer is hydroxypropyl-beta-cyclodextrin.

[0089] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a tonicity agent in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, from about 0.1 to about 2%w / v, or from about 0.1 to about 1%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a tonicity agent in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a tonicity agent in an amount ranging from about 0.1 to about 2%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a tonicity agent in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a tonicity agent in an amount of about 0.1, about 0.2, about 0.3, about 0.4, about 0.5, about 0.6, about 0.7, about 0.8, about 0.9, or about 1%w / v. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises a tonicity agent in an amount of about 0.4, about 0.5, about 0.6, about 0.7, about 0.8, about 0.9, or about 1%w / v.

[0090] In certain embodiments, the tonicity agent comprises an inorganic tonicity agent or an organic tonicity agent. In certain embodiments, the tonicity agent comprises an inorganic tonicity agent. In certain embodiments, the tonicity agent comprises calcium chloride, magnesium chloride, potassium chloride, sodium chloride, or zinc chloride. In certain embodiments, the tonicity agent is sodium chloride. In certain embodiments, the tonicity agent comprises an organic tonicity agent. In certain embodiments, the tonicity agent comprises alanine, diglycine, erythritol, glucose, glycerol, glycine, mannitol, propylene glycol, taurine, sorbitol, tetrahydromethylpyrimidine carboxylic acid, or trehalose.

[0091] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises water in an amount ranging from about 75 to about 99%by volume, from about 80 to about 95%by volume, or from about 85 to about 95%by volume. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises water in an amount ranging from about 75 to about 99%by volume. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises water in an amount ranging from about 80 to about 95%by volume. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises water in an amount ranging from about 85 to about 95%by volume. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein comprises water in an amount of about 85, about 86, about 87, about 88, about 89, about 90, about 91, about 92, about 93, about 94, or about 95%by volume.

[0092] In one embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising a tricyclic JAK inhibitor described herein in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v; and a buffering agent in an amount ranging from about 0.001 to about 5%w / v, a mucoadhesive agent in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, a preservative in an amount ranging from about 0.001 to about 1%w / v, a solubilizer in an amount ranging from about 0.1 to about 20%w / v, a tonicity agent in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, and water in an amount ranging from about 75 to about 99%by volume.

[0093] In another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising a tricyclic JAK inhibitor described herein in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v; and a buffering agent in an amount ranging from about 0.001 to about 5%w / v, a mucoadhesive agent in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, a preservative in an amount ranging from about 0.01 to about 0.1%w / v, a solubilizer in an amount ranging from about 0.1 to about 20%w / v, a tonicity agent in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, and water in an amount ranging from about 75 to about 99%by volume.

[0094] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising a tricyclic JAK inhibitor described herein in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v; and a buffering agent in an amount ranging from about 0.02 to about 0.2%w / v, a mucoadhesive agent in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v, a preservative in an amount ranging from about 0.01 to about 0.05%w / v, a solubilizer in an amount ranging from about 1 to about 15%w / v, a tonicity agent in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v, and water in an amount ranging from about 85 to about 95%by volume.

[0095] In one embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising a tricyclic JAK inhibitor described herein, polyethylene glycol 400, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, citric acid, sodium citrate, sodium chloride, benzalkonium chloride, and water.

[0096] In another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising a tricyclic JAK inhibitor described herein in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v; and a mixture of citric acid and sodium citrate together in an amount ranging from about 0.001 to about 5%w / v, polyethylene glycol 400 in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, benzalkonium chloride in an amount ranging from about 0.01 to about 0.1%w / v, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in an amount ranging from about 0.1 to about 20%w / v, sodium chloride in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, and water in an amount ranging from about 75 to about 99%by volume.

[0097] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising a tricyclic JAK inhibitor described herein in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v; and a mixture of citric acid and sodium citrate together in an amount ranging from about 0.02 to about 0.2%w / v, polyethylene glycol 400 in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v, benzalkonium chloride in an amount ranging from about 0.01 to about 0.05%w / v, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in an amount ranging from about 1 to about 15%w / v, sodium chloride in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v, and water in an amount ranging from about 85 to about 95%by volume.

[0098] In one embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising a tricyclic JAK inhibitor described herein, HPMC, polyethylene glycol 400, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, citric acid, sodium citrate, sodium chloride, benzalkonium chloride, and water.

[0099] In another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising a tricyclic JAK inhibitor described herein in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v; and a mixture of citric acid and sodium citrate together in an amount ranging from about 0.001 to about 5%w / v, a mixture of HPMC and polyethylene glycol 400 together in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, benzalkonium chloride in an amount ranging from about 0.01 to about 0.1%w / v, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in an amount ranging from about 0.1 to about 20%w / v, sodium chloride in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, and water in an amount ranging from about 75 to about 99%by volume.

[0100] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising a tricyclic JAK inhibitor described herein in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v; and a mixture of citric acid and sodium citrate together in an amount ranging from about 0.02 to about 0.2%w / v, a mixture of HPMC and polyethylene glycol 400 together in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v, benzalkonium chloride in an amount ranging from about 0.01 to about 0.05%w / v, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in an amount ranging from about 1 to about 15%w / v, sodium chloride in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v, and water in an amount ranging from about 85 to about 95%by volume.

[0101] In one embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.1%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.01%w / v of polyethylene glycol 400, about 1.4%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.77%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0102] In another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.1%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.05%w / v of polyethylene glycol 400, about 1.4%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.77%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0103] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.1%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.1%w / v of polyethylene glycol 400, about 1.4%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.77%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0104] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.1%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.25%w / v of polyethylene glycol 400, about 1.4%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.77%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0105] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.1%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.5%w / v of polyethylene glycol 400, about 1.4%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.77%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v ofbenzalkonium chloride, and water.

[0106] In still another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.1%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 1%w / v of polyethylene glycol 400, about 1.4%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.77%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0107] In one embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.25%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.01%w / v of polyethylene glycol 400, about 3.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.72%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0108] In another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.25%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.05%w / v of polyethylene glycol 400, about 3.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.72%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0109] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.25%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.1%w / v of polyethylene glycol 400, about 3.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.72%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0110] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.25%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.5%w / v of polyethylene glycol 400, about 3.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.72%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0111] In still another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.25%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 1%w / v of polyethylene glycol 400, about 3.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.72%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0112] In one embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.5%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.01%w / v of polyethylene glycol 400, about 6%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.61%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0113] In another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.5%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.05%w / v of polyethylene glycol 400, about 6%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.61%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0114] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.5%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.1%w / v of polyethylene glycol 400, about 6%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.61%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0115] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.5%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.5%w / v of polyethylene glycol 400, about 6%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.61%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0116] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.5%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 1%w / v of polyethylene glycol 400, about 6%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.61%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0117] In still another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.5%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 1%w / v of polyethylene glycol 400, about 7%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.04%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.5%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0118] In one embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.8%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.01%w / v of polyethylene glycol 400, about 9.2%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.5%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0119] In another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.8%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.05%w / v of polyethylene glycol 400, about 9.2%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.5%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0120] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.8%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.1%w / v of polyethylene glycol 400, about 9.2%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.5%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0121] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.8%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.5%w / v of polyethylene glycol 400, about 9.2%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.5%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0122] In still another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.8%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 1%w / v of polyethylene glycol 400, about 9.2%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.5%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0123] In one embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 1%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.01%w / v of polyethylene glycol 400, about 11.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.44%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0124] In another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 1%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.05%w / v of polyethylene glycol 400, about 11.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.44%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0125] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 1%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.1%w / v of polyethylene glycol 400, about 11.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.44%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0126] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 1%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.5%w / v of polyethylene glycol 400, about 11.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.44%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0127] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 1%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 0.5%w / v of polyethylene glycol 400, about 11%w / v ofhydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.04%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.4%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v ofbenzalkonium chloride, and water.

[0128] In still another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 1%w / v of a tricyclic JAK inhibitor described herein, about 1%w / v of polyethylene glycol 400, about 11.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.44%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0129] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%, no less than about 95%, no less than about 98%, no less than about 99%, or no less than about 99.5%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a relative humidity (RH) of about 40%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 95%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99.5%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of one month.

[0130] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%, no less than about 95%, no less than about 98%, no less than about 99%, or no less than about 99.5%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 95%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99.5%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 11 months.

[0131] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%, no less than about 95%, no less than about 98%, no less than about 99%, or no less than about 99.5%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 95%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99.5%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 12 months.

[0132] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%, no less than about 95%, no less than about 98%, no less than about 99%, or no less than about 99.5%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a relative humidity (RH) of about 40%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 95%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99.5%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of one month.

[0133] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%, no less than about 95%, no less than about 98%, no less than about 99%, or no less than about 99.5%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 95%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99.5%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 11 months.

[0134] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%, no less than about 95%, no less than about 98%, no less than about 99%, or no less than about 99.5%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 95%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 12 months.In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stablesuch that no less than about 98%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99.5%of the initial amount of the tricyclic JAK inhibitor in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 12 months.

[0135] In one embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising compound A7, polyethylene glycol 400, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, citric acid, sodium citrate, sodium chloride, benzalkonium chloride, and water.

[0136] In another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising compound A7 in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v; and a mixture of citric acid and sodium citrate together in an amount ranging from about 0.001 to about 5%w / v, polyethylene glycol 400 in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, benzalkonium chloride in an amount ranging from about 0.01 to about 0.1%w / v, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in an amount ranging from about 0.1 to about 20%w / v, sodium chloride in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, and water in an amount ranging from about 75 to about 99%by volume.

[0137] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising compound A7 in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v; and a mixture of citric acid and sodium citrate together in an amount ranging from about 0.02 to about 0.2%w / v, polyethylene glycol 400 in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v, benzalkonium chloride in an amount ranging from about 0.01 to about 0.05%w / v, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in an amount ranging from about 1 to about 15%w / v, sodium chloride in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v, and water in an amount ranging from about 85 to about 95%by volume.

[0138] In one embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising compound A7, HPMC, polyethylene glycol 400, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, citric acid, sodium citrate, sodium chloride, benzalkonium chloride, and water.

[0139] In another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising compound A7 in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v; and a mixture of citric acid and sodium citrate together in an amount ranging from about 0.001 to about 5%w / v, a mixture of HPMC and polyethylene glycol 400 together in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, benzalkonium chloride in an amount ranging from about 0.01 to about 0.1%w / v, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in an amount ranging from about 0.1 to about 20%w / v, sodium chloride in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, and water in an amount ranging from about 75 to about 99%by volume.

[0140] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising compound A7 in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v; and a mixture of citric acid and sodium citrate together in an amount ranging from about 0.02 to about 0.2%w / v, a mixture of HPMC and polyethylene glycol 400 together in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v, benzalkonium chloride in an amount ranging from about 0.01 to about 0.05%w / v, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in an amount ranging from about 1 to about 15%w / v, sodium chloride in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v, and water in an amount ranging from about 85 to about 95%by volume.

[0141] In one embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.1%w / v of compound A7, about 0.01%w / v of polyethylene glycol 400, about 1.4%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.77%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0142] In another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.1%w / v of compound A7, about 0.05%w / v of polyethylene glycol 400, about 1.4%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.77%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0143] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.1%w / v of compound A7, about 0.1%w / v of polyethylene glycol 400, about 1.4%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.77%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0144] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.1%w / v of compound A7, about 0.25%w / v of polyethylene glycol 400, about 1.4%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.77%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v ofbenzalkonium chloride, and water.

[0145] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.1%w / v of compound A7, about 0.5%w / v of polyethylene glycol 400, about 1.4%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.77%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v ofbenzalkonium chloride, and water.

[0146] In still another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.1%w / v of compound A7, about 1%w / v of polyethylene glycol 400, about 1.4%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.77%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0147] In one embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.25%w / v of compound A7, about 0.01%w / v of polyethylene glycol 400, about 3.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.72%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0148] In another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.25%w / v of compound A7, about 0.05%w / v of polyethylene glycol 400, about 3.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.72%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v ofbenzalkonium chloride, and water.

[0149] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.25%w / v of compound A7, about 0.1%w / v of polyethylene glycol 400, about 3.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.72%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0150] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.25%w / v of compound A7, about 0.5%w / v of polyethylene glycol 400, about 3.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.72%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v ofbenzalkonium chloride, and water.

[0151] In still another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.25%w / v of compound A7, about 1%w / v of polyethylene glycol 400, about 3.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.1%w / v of sodium citrate, about 0.72%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v ofbenzalkonium chloride, and water.

[0152] In one embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.5%w / v of compound A7, about 0.01%w / v of polyethylene glycol 400, about 6%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.61%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0153] In another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.5%w / v of compound A7, about 0.05%w / v of polyethylene glycol 400, about 6%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.61%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0154] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.5%w / v of compound A7, about 0.1%w / v of polyethylene glycol 400, about 6%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.61%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0155] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.5%w / v of compound A7, about 0.5%w / v of polyethylene glycol 400, about 6%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.61%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v ofbenzalkonium chloride, and water.

[0156] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.5%w / v of compound A7, about 1%w / v of polyethylene glycol 400, about 6%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.61%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0157] In still another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.5%w / v of compound A7, about 1%w / v of polyethylene glycol 400, about 7%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.04%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.5%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0158] In one embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.8%w / v of compound A7, about 0.01%w / v of polyethylene glycol 400, about 9.2%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.5%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0159] In another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.8%w / v of compound A7, about 0.05%w / v of polyethylene glycol 400, about 9.2%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.5%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0160] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.8%w / v of compound A7, about 0.1%w / v of polyethylene glycol 400, about 9.2%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.5%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0161] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.8%w / v of compound A7, about 0.5%w / v of polyethylene glycol 400, about 9.2%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.5%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0162] In still another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 0.8%w / v of compound A7, about 1%w / v of polyethylene glycol 400, about 9.2%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.5%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0163] In one embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 1%w / v of compound A7, about 0.01%w / v of polyethylene glycol 400, about 11.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.44%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0164] In another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 1%w / v of compound A7, about 0.05%w / v of polyethylene glycol 400, about 11.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.44%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0165] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 1%w / v of compound A7, about 0.1%w / v of polyethylene glycol 400, about 11.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.44%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0166] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 1%w / v of compound A7, about 0.5%w / v of polyethylene glycol 400, about 11.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.44%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v ofbenzalkonium chloride, and water.

[0167] In yet another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 1%w / v of compound A7, about 0.5%w / v of polyethylene glycol 400, about 11%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.04%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.4%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0168] In still another embodiment, provided herein is a stable ophthalmic composition comprising about 1%w / v of compound A7, about 1%w / v of polyethylene glycol 400, about 11.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.44%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.

[0169] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%, no less than about 95%, no less than about 98%, no less than about 99%, or no less than about 99.5%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a relative humidity (RH) of about 40%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 95%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99.5%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of one month.

[0170] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%, no less than about 95%, no less than about 98%, no less than about 99%, or no less than about 99.5%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 95%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99.5%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 11 months.

[0171] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%, no less than about 95%, no less than about 98%, no less than about 99%, or no less than about 99.5%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 95%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99.5%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of 12 months.

[0172] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%, no less than about 95%, no less than about 98%, no less than about 99%, or no less than about 99.5%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a relative humidity (RH) of about 40%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 95%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of one month. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99.5%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of one month.

[0173] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%, no less than about 95%, no less than about 98%, no less than about 99%, or no less than about 99.5%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 95%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 11 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99.5%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 11 months.

[0174] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%, no less than about 95%, no less than about 98%, no less than about 99%, or no less than about 99.5%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 90%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 95%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 98%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 12 months. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is stable such that no less than about 99.5%of the initial amount of compound A7 in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of 12 months.

[0175] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is a solution. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is a sterile solution. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is an aqueous solution. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein is a sterile aqueous solution.

[0176] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein has a pH ranging from about 3 to about 9, from about 4 to about 8, or from about 4.5 to about 6.5. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein has a pH ranging from about 3 to about 9. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein has a pH ranging from about 4 to about 8. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein has a pH ranging from about 4.5 to about 6.5. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein has a pH of about 4.5, about 5, about 5.5, about 6, or about 6.5. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein has a pH of about 5, about 5.1, about 5.2, about 5.3, about 5.4, about 5.5, about 5.6, about 5.7, about 5.8, about 5.9, or about 6. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein has a pH of about 5.6.

[0177] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein has an osmolality ranging from about 200 to about 500 mOsmol / kg, about 200 to about 400 mOsmol / kg, or about 250 to about 380 mOsmol / kg. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein has an osmolality ranging from about 200 to about 500 mOsmol / kg. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein has an osmolality ranging from about 200 to about 400 mOsmol / kg. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein has an osmolality ranging from about 250 to about 380 mOsmol / kg. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein has an osmolality of about 250, about 260, about 270, about 280, about 290, about 300, about 310, about 320, about 330, about 340, about 350, about 360, about 370, or about 380 mOsmol / kg. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein has an osmolality of about 270 mOsmol / kg.

[0178] In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein has a pH ranging from about 4.5 to about 6.5 and an osmolality ranging from about 250 to about 380 mOsmol / kg. In certain embodiments, a stable ophthalmic composition provided herein has a pH of about 5.6 and an osmolality of about 270 mOsmol / kg.

[0179] It should be understood that many pharmaceutically acceptable excipients may serve several functions, even within the same formulation. In a stable ophthalmic composition provided herein, for example, citric acid / sodium citrate may function as a buffering agent and / or a chelating agent; sodium chloride may function as a tonicity agent and / or an osmolyte; and PEG 400 may function as a comforting agent, a mucoadhesive agent, and / or a surfactant. Method of Treatment

[0180] In one embodiment, provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of an inflammatory eye disease, disorder, or condition in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a JAK inhibitor.

[0181] In certain embodiments, the JAK inhibitor is abrocitinib, baricitinib, brepocitinib, delgocitinib, deucravacitinib, filgotinib, golidocitinib, itacitinib, ivamacitinib, jaktinib, peficitinib, ritlecitinib, ruxolitinib, tofacitinib, upadacitinib, KL 130008, LYK01001, or TLL018. In certain embodiments, the JAK inhibitor is baricitinib, ruxolitinib, or tofacitinib.

[0182] In another embodiment, provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of an inflammatory eye disease, disorder, or condition in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a tricyclic JAK inhibitor described herein.

[0183] In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is non-infectious. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is infectious.

[0184] In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is conjunctivitis, dry eye disease, postoperative ocular inflammation, or uveitis.

[0185] In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is conjunctivitis. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is allergic conjunctivitis, irritant conjunctivitis, toxic conjunctivitis, or viral conjunctivitis. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is allergic conjunctivitis. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is irritant conjunctivitis. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is toxic conjunctivitis. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is viral conjunctivitis.

[0186] In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is atopic keratoconjunctivitis (AKC) , giant papillary conjunctivitis (GPC) , perennial allergic conjunctivitis (PAC) , seasonal allergic conjunctivitis (SAC) , or vernal keratoconjunctivitis (VKC) . In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is AKC. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is GPC. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is PAC. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is SAC. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is VKC.

[0187] In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is dry eye disease. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is dry eye disease associated with graft-versus-host disease (GVHD) or Sjogren's syndrome. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is dry eye disease associated with GVHD. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is dry eye disease associated with ocular GVHD. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is dry eye disease associated with Sjogren's syndrome.

[0188] In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is postoperative ocular inflammation. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is postoperative ocular inflammation associated with an eye surgery. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is postoperative ocular inflammation associated with cataract surgery. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is post-operative ocular inflammation after cataract surgery.

[0189] In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is uveitis. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is anterior uveitis, intermediate uveitis, posterior uveitis, or panuveitis. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is anterior uveitis. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is non-infectious anterior uveitis. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is intermediate uveitis. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is posterior uveitis. In certain embodiments, the inflammatory eye disease, disorder, or condition is panuveitis.

[0190] In certain embodiments, the subject is a mammal. In certain embodiments, the subject is a human.

[0191] In certain embodiments, the therapeutically effective amount ofa tricyclic JAK inhibitor described herein is ranging from about 0.1 to about 50 mg per day, from about 0.2 to about 20 mg per day, from about 0.5 to about 10 mg per day, from about 0.5 to about 5 mg per day, or from about 1 to about 2.5 mg per day. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a tricyclic JAK inhibitor described herein is ranging from about 0.1 to about 50 mg per day. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a tricyclic JAK inhibitor described herein is ranging from about 0.2 to about 20 mg per day. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a tricyclic JAK inhibitor described herein is ranging from about 0.5 to about 10 mg per day. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a tricyclic JAK inhibitor described herein is ranging from about 0.5 to about 5 mg per day. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a tricyclic JAK inhibitor described herein is ranging from about 1 to about 2.5 mg per day. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a tricyclic JAK inhibitor described herein is about 1, about 1.5, about 2, or about 2.5 mg per day. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a tricyclic JAK inhibitor described herein is ranging from about 1 mg per day. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a tricyclic JAK inhibitor described herein is ranging from about 2 mg per day.

[0192] In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein is administered topically. In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein is administered by topical instillation.

[0193] In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein is administered once daily (QD) , twice daily (BID) , three times daily (TID) , or four times daily (QID) . In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein is administered once daily (QD) . In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein is administered twice daily (BID) . In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein is administered three times daily (TID) . In certain embodiments, a tricyclic JAK inhibitor described herein is administered four times daily (QID) .

[0194] A tricyclic JAK inhibitor described herein can also be provided as an article of manufacture using packaging materials well known to those of skill in the art. See, e.g., U.S. Pat. Nos. 5,525,907; 5,052,558; and 5,055,252. Examples of pharmaceutical packaging materials include, but are not limited to, bottles, vials, containers, and any packaging material suitable for a selected formulation and intended mode of administration and treatment.

[0195] Kits provided herein can further include pharmaceutically acceptable vehicles that can be used to administer a tricyclic JAK inhibitor described herein. For example, if a tricyclic JAK inhibitor described herein is provided in a solid form that must be reconstituted for parenteral administration, the kit can comprise a sealed container of a suitable vehicle in which the cyclic hydrazine JAK inhibitor described herein can be dissolved to form a particulate-free sterile solution that is suitable for parenteral administration. Examples of pharmaceutically acceptable vehicles include, but are not limited to: aqueous vehicles, including, but not limited to, water for injection USP, sodium chloride injection, Ringer's injection, dextrose injection, dextrose and sodium chloride injection, and lactated Ringer's injection.

[0196] The disclosure will be further understood by the following non-limiting example.EXAMPLESExample 1Cytokines induced pSTATs in Human PBMC

[0197] Normal human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were resuspended at the density of 2 x 106 / mL with a RPMI 1640 complete medium (RPMI 1640 medium supplemented with 10%HI-FBS, 1%penicillin, 1%streptomycin, and 55 tM 2-mercapto-ethanol) . The cells (100 μL / well) were plated in 96-deep well plates, and then treated with a serial dilution of a compound and incubated at 37 ℃ and 5%CO2 for 60 min. The cells were stimulated with human IL-4 (10 ng / mL) , human IL-6 (100 ng / mL) , or human IL-12 (20 ng / mL) for 15 min, or human IL-23 (4.4 ng / mL) for 30 min at 37 ℃ and 5%CO2. The cells were treated with a pre-warmed BD CYTOFIX Fixation Buffer at 37 ℃ for 10 min to fix leukocytes. The cells were permeabilized with pre-cold BD PHOSFLOW Perm Buffer III on ice for 60 min. The cells were incubated with mouse anti-CD4 / pSTAT6, mouse anti-CD3 / pSTAT 1, mouse anti-CD3 / pSTAT4, or mouse anti-CD3 / pSTAT3 at 4 ℃ for 60 min. The cells were washed with cold PBS and resuspend with a FACS buffer containing 25%BD CYTOFIX Fixation Buffer. The plates were analyzed with a THERMO ATTUNE NxT Flow Cytometer. The results are summarized in Table 1. TABLE 1. Inhibition of Cytokines-induced pSTATs in Human PBMC Example 2 Preparation of Ophthalmic Compositions

[0198] To prepare an ophthalmic composition in Tables 2 to 6, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-β-CD) and PEG 400 were added to 80%of the total volume of water for injection and stirred until completely dissolved. After the solution was heated to 70℃, compound A7 was added and stirred for about 2 h and cooled down to 25 ℃. The remaining ophthalmic excipients were slowly added and stirred for about 10 min. Water for injection (20%of the total volume) was added and stirred for 20 min. After filtration sterilization by one-step cold filtration through a 0.22 tm sterilizing filter, a sterilized ophthalmic composition was obtained. TABLE 2 TABLE 3 TABLE 4 TABLE 5 TABLE 6 Example 3 Storage Stability Determination

[0199] Ophthalmic composition F22 was canned in multi-dose bottles (5 mL) and stored at 25 ℃ ± 2 ℃ / 40%± 5%RH and 40 ℃ ± 2 ℃ / 25%± 5%RH, respectively. The ophthalmic composition was analyzed by HPLC after 1-month and 11-month storage. The results were summarized in Table 7, where RRT represents relative retention time. TABLE 7 Example 4 Tricyclic JAK Inhibitor for Post-operative Ocular Inflammation After Cataract Surgery

[0200] This was a multicenter, double-masked, randomized, vehicle-controlled, parallel-comparison study conducted in the United States accessing the safety and ocular efficacies of tricyclic JAK inhibitor A7 for treating post-operative ocular inflammation in subjects who underwent routine unilateral cataract extraction and lens replacement (CELR) surgery via phacoemulsification without surgical complication. Ninety one eligible subjects were enrolled and randomized into Treatment Group 1 (30 subjects) , Treatment Group 2 (30 subjects) , and Vehicle Control Group (31 subjects) . Each subject in Treatment Group 1 received 1 eye drop of tricyclic JAK inhibitor A7 as a 1.0%w / v ophthalmic solution in a study eye four times a day (QID) for 14 days. Each subject in Treatment Group 2 received 1 eye drop oftricyclic JAK inhibitor A7 as a 0.5%w / v ophthalmic solution in a study eye QID for 14 days. Each subject in Vehicle Control Group received 1 eye drop of a matching vehicle in a study eye QID for 14 days. The ophthalmic solutions were prepared as described in Example 2.

[0201] The study was to evaluate the ocular efficacies of tricyclic JAK inhibitor A7 in an ophthalmic solution in treating post-operative ocular inflammation associated with cataract surgery compared with the ocular efficacy of a matching vehicle. The efficacies were evaluated by monitoring ocular inflammation based on the Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) scale and post-operative ocular pain based on the Numeric Pain Rating Scale (NPRS) . Additionally, the study was to evaluate the safety of tricyclic JAK inhibitor A7 by monitoring ocular and non-ocular adverse event (AE) , and clinically relevant changes from baseline in best corrected visual acuity (BCVA) , slit lamp biomicroscopy, intraocular pressure (IOP) , and dilated ophthalmoscopy.

[0202] As shown in FIG. 1, the subjects were assessed at 7 visits over approximately 8 weeks, including a screening visit, the day of cataract surgery, a baseline / randomization visit, and efficacy / safety evaluation visits after 3, 7, and 14 days of QID dosing in the study eye. The study concluded with a safety follow-up visit approximately 1 week after the end of the planned dosing period.

[0203] The primary end point was the proportion of subjects with anterior chamber cell (ACC) Grade 0 in the study eye at Visit 6 (Day 16) . Secondary endpoints included (i) the proportion of subject with ACC Grade 0 in the study eye at Visit 5 (Day 7) ; (ii) the proportion of subjects with anterior chamber flare (ACF) Grade 0 in the study eye at Visit 6 (Day 14) ; (iii) the proportion of subjects with AFCF Grade 0 in the study eye at Visit 5 (Day 7) ; and (iv) the proportion of subjects requiring rescue medication before Visit 6 (Day 14) . Exploratory endpoints included (i) the mean change from baseline (CFB) in ACC Grade in the study eye at each visit; (ii) the mean CFB in ACF grade in the study eye at each visit; (iii) the proportion of subjects with no post-operative ocular pain in the study eye at Visit 5 (Day 7) ; and (iv) the proportion of subjects with no post-operative ocular pain in the study eye at Visit 6 (Day 14) . The results are summarized in Table 8, which demonstrate that tricyclic JAK inhibitor A1 is effective in treating ocular inflammation and reducing post-operative ocular pain. TABLE 8 Example 5 Mouse Model for Allergic Conjunctivitis

[0204] The anti-inflammatory activity of a tricyclic JAK inhibitor described herein is evaluated in a mouse model for allergic conjunctivitis as described in Ogura and Sugimoto, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 2022, 118, 107225, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety. Briefly, ICR mice are sensitized by an intraperitoneal injection of an ovalbumin (OVA) in PBS containing alum on Days 0 and 5. Local sensitization is then performed once daily from Days 14 to 28 by instilling OVA in PBS into both eyes. The tricyclic JAK inhibitor is administered topically once daily from Days 14 to 28. The mice are observed for eye scratching, hyperemia, and edema. The number of eosinophils in tears collected from the mice is measured for evaluating of the severity of allergic conjunctivitis. Example 6 Mouse Model for Atopic Keratoconjunctivitis

[0205] The anti-inflammatory activity of a tricyclic JAK inhibitor described herein is evaluated in a mouse model for atopic keratoconjunctivitis as described in Nunomura et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2021, 148, 1596-602, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety. Example 7 NOD Mouse Model for Dry Eye Disease

[0206] The anti-inflammatory activity of a tricyclic JAK inhibitor described herein is evaluated in an NOD mouse model for dry eye disease as described in Xiao et al., Exp. Eye Res. 2015, 138, 145-52, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety. Example 8 Rabbit Model for Uveitis

[0207] Dutch-Belted rabbits were preimmunized twice, seven days apart, by subcutaneous injections of 0.5 mL mycobacterium tuberculosis (MTB) H37 RA antigen. Uveitis was induced in the right eye unilaterally by intravitreal injection of 20 μL 0.2%MTB antigen 21 days after the 1 st systemic preimmunization. Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) scores was used to grade uveitis by an ophthalmologist using a slit lamp biomicroscope. After ocular inflammation reached maximum, 25 eyes (5 eyes per group) were selected and treatments were given for 21 days (Days 1-21) . The therapeutic effects of 0.1%and 0.5%tricyclic JAK inhibitor A7 ophthalmic solutions were evaluated in comparison with topical steroid, 0.1%dexamethasone (DEX) , a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) , 0.5%pranoprofen, and without treatment (Control) .

[0208] Uveitis was developed in all rabbits. Maximum ocular inflammation was reached 2 days after MTB antigen injection, with moderate to severe SUN scores of anterior chamber cells (AC cell, grade ＞ 2+) . AC cell scores showed significant reduction from the peak for 0.5%tricyclic JAK inhibitor A7 ophthalmic solution and 0.1%DEX groups on day 7 and 14, respectively, and reached the lowest (grade 0.5+) on day 21 of the treatment. However, 0.1%tricyclic JAK inhibitor A7 ophthalmic solution, and 0.5%pranoprofen groups, as well as the Control, showed minimal reduction in inflammation. In conclusion, topical 0.5%tricyclic JAK inhibitor A7 eyedrop significantly reduced AC cells in eyes of the rabbit EAU model, suggesting that tricyclic JAK inhibitor A7 has the potential to substitute corticosteroid for the treatment of uveitis, which is an urgent need. *****

[0209] The examples set forth above are provided to give those of ordinary skill in the art with a complete disclosure and description of how to make and use the claimed embodiments, and are not intended to limit the scope of what is disclosed herein. Modifications that are obvious to persons of skill in the art are intended to be within the scope of the following claims. All publications, patents, and patent applications cited in this specification are incorporated herein by reference as if each such publication, patent or patent application were specifically and individually indicated to be incorporated herein by reference.

Claims

1.A method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of an inflammatory eye disease, disorder, or condition in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodmg thereof; wherein:R1 is heterocyclyl;R2 is hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, or amino;wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C(O) NRbRc, -C (O) SRa, -C (NRa) NRbRc, -C (S) Ra, -C (S) ORa, -C (S) NRbRc, -ORa, -OC (O) Ra, -OC(O) ORa, -OC (O) NRbRc, -OC (O) SRa, -OC (NRa) NRbRc, -OC (S) Ra, -OC (S) ORa, -OC(S) NRbRc, -OS (O) Ra, -OS (O) 2Ra, -OS (O) NRbRc, -OS (O) 2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (O) Rd, -NRaC (O) ORd, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (O) SRd, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) Rd, -NRaC (S) ORd, -NRaC (S) NRbRc, -NRaS (O) Rd, -NRaS (O) 2Rd, -NRaS (O) NRbRc, -NRaS (O) 2NRbRc, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -S (O) NRbRc, and -S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa;wherein each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C1-a alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) Re, -C (O) ORe, -C (O) NRfRg, -C (O) SRe, -C(NRe) NRfRg, -C (S) Re, -C (S) ORe, -C (S) NRfRg, -ORe, -OC (O) Re, -OC (O) ORe, -OC (O) NRfRg, -OC (O) SRe, -OC (NRe) NRfRg, -OC (S) Re, -OC (S) ORe, -OC (S) NRfRg, -OS(O) Re, -OS (O) 2Re, -OS (O) NRfRg, -OS (O) 2NRfRg, -NRfRg, -NReC (O) Rh, -NReC (O) ORf, -NReC (O) NRfRg, -NReC (O) SRf, -NReC (NRh) NRfRg, -NReC (S) Rh, -NReC (S) ORf,-NReC (S) NRfRg, -NReS (O) Rh, -NReS (O) 2Rh, -NReS (O) NRfRg, -NReS (O) 2NRfRg, -SRe,-S(O) Re, -S (O) 2Re, -S (O) NRfRg, and -S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.2.The method of claim l, wherein R1 is monocyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more subsfituents Q.3.The method of claim 1 or 2, wherein R1 is 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more subsfituents Q.4.The method of any one of claims 1 to 3, wherein R1 is 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more subsfituents Q.5.The method of any one of claims 1 to 4, wherein R1 is 6-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.6.The method of claim l, wherein R1 is bicyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more subsfituents Q.7.The method of claim 1 or 6, wherein R1 is bridged, fused, or spiro heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.8.The method of claim 1, wherein R1 is pyrrolidin-1-yl, imidazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, azepan-1-yl, 8-azabicyclo [3.2.1 ] octan-8-yl, or 6-azaspiro [2.5] -octan-6-yl, each optionally substituted with one, two, or three substituents, each of which is independently cyano, methyl, ethyl, cyanomethyl, cyanoethyl, 2-cyanoprop-2-yl, cyano-methylene, cyanoacetyl, cyanomethylamino, cyanoacetamido, or hydroxyl.9.The method of claim 1 or 8, wherein R1 is 2-ethyl-4-cyanopyrrolidin-1-yl, 2-ethyl-4- (cyanomethyl) -pyrrolidin-1-yl, 3- (2-cyanoethyl) -5-ethylimidazolidin-1-yl, 3- (cyano-acetyl) imidazolidin-1 -yl, 3- (cyanoacetyl) -5 -methylimidazolidin-1 -yl, 3- (cyanoacetyl) -5-ethyl-imidazolidin-1-yl, 4- (cyano-methylamino) imidazolidin-1-yl, 3- (cyanoacetamido) imidazolidin-1-yl, 4-cyanopiperidin-1-yl, 4-cyanomethylpiperidin-1-yl, 4- (2-cyanoethyl) piperidin-1-yl, 4- (2-cyanoprop-2-yl) piperidin-1-yl, 4-methyl-4- (cyanomethyl) piperidin-1-yl, 4-hydroxy-4- (cyano-methyl) piperidin-1-yl, 4- (cyano-methylene) piperidin-1-yl, 4- (cyanomethyl) piperazin-1 -yl, 4- (2-cyanoethyl) piperazin-1-yl, 4- (cyanoacetyl) piperazin-1-yl, 4- (cyanomethyl) azepan-1-yl, 3-(cyanomethyl) -8-azabicyclo [3.2.1 ] -octan-8-yl, 3- (cyanomethylene) -8-azabicyclo [3.2.1 ] octan-8-yl, or 1-cyano-6-azaspiro [2.5] octan-6-yl.10.The method of any one of claims 1 to 5, wherein R1 is piperidin-1-yl, optionally substituted with one or more substituents Q.11.The method of any one of claim 1 to 5 and 8 to 10, wherein R1 is 4-cyanomethyl-piperidin-1-yl.12.The method of any one of claim 1 to 11, wherein R2 is (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) or amino.13.The method of any one of claim 1 to 12, wherein R2 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.14.The method of any one of claim 1 to 13, wherein R2 is methyl or ethyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.15.The method of any one of claim 1 to 14, wherein R2 is methyl or ethyl, optionally substituted with -ORa or -NRaS (O) 2Rd.16.The method of any one of claim 1 to 12, wherein R2 is hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, methanesulfonamidomethyl, or amino.17.The method of any one of claim 1 to 16, wherein R2 is 1-hydroxyethyl.18.The method of claim 1, wherein the compound is:1 - (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidine-4-carbonitrile A1;2-(1 - (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3 -b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A2;2-(1- (2-methylimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A3;2-(1 - (2-ethylimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A4;2-(1- (2- (hydroxymethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-l (6H) -yl) piperidin-4-yl) -acetonitrile A5;2-(1- (2- (2-hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) -acetonitrile A6;(R) -2- (1 - (2- (1 -hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A7;(S) -2- (1- (2- (1-hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A8;2-(1 - (2-aminoimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A9;N-( (1 - (4- (cyanomethyl) piperidin-1 -yl) -1, 6-dihydroimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) methyl) methanesulfonamide A10;3 - (1 - (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3 -b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) propanenitrile A11;6-(imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) -6-azaspiro [2.5] octane-1 -carbonitrile A12;6-(2- ( (R) -1 -hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) -6-azaspiro [2.5] -octane-1-carbonitrile A13;2-(1- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) -2-methylpropane-nitrile A14;(R) -2- (1 - (2- (1 -hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) -2-methylpropanenitrile A15;2- (1 - (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3 -b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-ylidene) acetonitrile A16;2- (1- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) -4-methylpiperidin-4-yl) acetonitrile A17;(R) -2- (1 - (2- (1 -hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) -4-methyl-piperidin-4-yl) acetonitrile A18;2- (4-hydroxy-1 - (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A19;2- (8- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl-idene) acetonitrile A20;2- (8- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -acetonitrile A21;2- (8- (2- ( (R) -1-hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) -8-aza-bicyclo [3.2.1 ] octan-3-ylidene) acetonitrile A22;2- (8- (2- ( (R) -1 -hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) -8-aza-bicyclo [3.2.1 ] octan-3-yl) acetonitrile A23;2- (4- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyfidin-1 (6H) -yl) piperazin-1 -yl) acetonitrile A24;3- (4- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperazin-1 -yl) propanenitrile A25;3- (4- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropanenitrile A26;2- (1 - (2- ( (R) -1 -hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) azepan-4-yl) acetonitrile A27;3 - (4-ethyl-3- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyfidin-1 (6H) -yl) imidazolidin-1 -yl) -3-oxo-propanenitrile A28;3 - (4-ethyl-3- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) imidazolidin-1 -yl) propane-nitrile A29;3- (3- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) -4-methylimidazolidin-1-yl) -3-oxo-propanenitrile A30;3- (3 - (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3 -b] pyridin-1 (6H) -yl) imidazolidin-1 -yl) -3-oxopropane-nitrile A31;(R) -3- (4-ethyl-3- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) imidazolidin-1-yl) -3-oxopropanenitrile A32;2-cyano-N- (3 - (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) imidazolidin-1 -yl) -acetamide A33;2- ( (1- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-l (6H) -yl) imidazolidin-4-yl) amino) -acetonitrile A34;(3S, 5R) -5-ethyl-1 - (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) pyrrolidine-3-carbonitrile A35;2- ( (3S, 5R) -5-ethyl-1 - (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3 -b] pyridin-1 (6H) -yl) pyrrolidin-3-yl) -acetonitrile A36; or2- ( (3R, 5R) -5-ethyl-1 - (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) pyrrolidin-3 -yl) -acetonitrile A37;or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodmg thereof.19.The method of claim 1 or 18, wherein the compound is:2- (1 - (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3 -b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A2;2- (1- (2-methylimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) pipefidin-4-yl) acetonitrile A3;2- (1 - (2-ethylimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A4;2- (1- (2- (hydroxymethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) -acetonitrile A5;2- (1- (2- (2-hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) -acetonitrile A6;(R) -2- (1 - (2- (1 -hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl)acetonitrile A7;2- (1 - (2-aminoimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) pipefidin-4-yl) acetonitrile A9; orN- ( (1 - (4- (cyanomethyl) piperidin-1 -yl) -1, 6-dihydroimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) methyl) methanesulfonamide A10;or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.20.The method of claim 1, 18, or 19, wherein the compound is 2- (1- (imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A2; or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.21.The method of claim 1, 18, or 19, wherein the compound is 2- (1- (2-methyl-imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A3; or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodmg thereof.22.The method of claim 1, 18, or 19, wherein the compound is 2- (1- (2-ethyl-imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A4; or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodmg thereof.23.The method of claim 1, 18, or 19, wherein the compound is 2- (1- (2- (hydroxy-methyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) -acetonitrile A5; or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodmg thereof.24.The method of claim 1, 18, or 19, wherein the compound is 2- (1- (2- (2-hydroxy-ethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) -acetonitrile A6; or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodmg thereof.25.The method of claim 1, 18, or 19, wherein the compound is (R) -2- (1- (2- (1-hydroxyethyl) imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A7; or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodmg thereof.26.The method of claim 1, 18, or 19, wherein the compound is 2- (1- (2-amino-imidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1 (6H) -yl) piperidin-4-yl) acetonitrile A9; or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodmg thereof.27.The method of claim 1, 18, or 19, wherein the compound is N- ( (1- (4- (cyano-methyl) piperidin-1-yl) -1, 6-dihydroimidazo [4, 5-d] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) methyl) methane-sulfonamide A10; or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodmg thereof.28.The method of any one of claims 1 to 27, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is non-infectious.29.The method of any one of claims 1 to 28, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is conjunctivitis, dry eye disease, postoperative ocular inflammation, or uveitis.30.The method of any one of claims 1 to 29, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is conjunctivitis.31.The method of any one of claims 1 to 30, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is atopic keratoconjunctivitis (AKC) , giant papillary conjunctivitis (GPC) , perennial allergic conjunctivitis (PAC) , seasonal allergic conjunctivitis (SAC) , or vernal keratoconjunctivitis (VKC) .32.The method of any one of claims 1 to 31, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is atopic keratoconjunctivitis (AKC) .33.The method of any one of claims 1 to 31, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is giant papillary conjunctivitis (GPC) .34.The method of any one of claims 1 to 31, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is perennial allergic conjunctivitis (PAC) .35.The method of any one of claims 1 to 31, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is seasonal allergic conjunctivitis (SAC) .36.The method of any one of claims 1 to 31, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is vernal keratoconjunctivitis (VKC) .37.The method of any one of claims 1 to 29, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is dry eye disease.38.The method of any one of claims 1 to 29 and 37, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is dry eye disease associated with graft-versus-host disease (GVHD) or Sjogren's syndrome.39.The method of any one of claims 1 to 29, 37, and 38, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is dry eye disease associated with ocular graft-versus-host disease (GVHD) .40.The method of any one of claims 1 to 29, 37, and 38, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is dry eye disease associated with Sjogren's syndrome.41.The method of any one of claims 1 to 29, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is postoperative ocular inflammation.42.The method of any one of claims 1 to 29 and 41, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is postoperative ocular inflammation associated with cataract surgery.43.The method of any one of claims 1 to 29, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is uveitis.44.The method of any one of claims 1 to 29 and 43, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is anterior uveitis, intermediate uveitis, posterior uveitis, or panuveitis.45.The method of any one of claims 1 to 29, 43, and 44, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is anterior uveitis.46.The method of any one of claims 1 to 29, 43, and 44, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is intermediate uveitis.47.The method of any one of claims 1 to 29, 43, and 44, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is posterior uveitis.48.The method of any one of claims 1 to 29, 43, and 44, wherein the inflammatory eye disease, disorder, or condition is panuveitis.49.The method of any one of claims 1 to 48, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising the compound; and a buffering agent, a mucoadhesive agent, a preservative, a solubilizer, a tonicity agent, or water, or a mixture thereof.50.The method of any one of claims 1 to 49, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising the compound; and a buffering agent, a mucoadhesive agent, a preservative, a solubilizer, a tonicity agent, and water.51.The method of any one of claims 1 to 50, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising the compound in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v; and a buffeting agent in an amount ranging from about 0.001 to about 5%w / v, a mucoadhesive agent in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, a preservative in an amount ranging from about 0.001 to about 1%w / v, a solubilizer in an amount ranging from about 0.1 to about 20%w / v, a tonicity agent in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, and water in an amount ranging from about 75 to about 99%by volume.52.The method of any one of claims 1 to 51, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising the compound in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v; and a buffeting agent in an amount ranging from about 0.001 to about 5%w / v, a mucoadhesive agent in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, a preservative in an amount ranging from about 0.01 to about 0.1%w / v, a solubilizer in an amount ranging from about 0.1 to about 20%w / v, a tonicity agent in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, and water in an amount ranging from about 75 to about 99%by volume.53.The method of any one of claims 49 to 52, wherein the preservative comprises ascorbate, benzalkonium bromide, benzalkonium chloride, a benzyl alcohol, boric acid, chlorobutanol, a cresol, disodium edetate, methylp-hydroxybenzoate, methylparaben, a phenol, polyquatemium-1 (PQ-1) , propylp-hydroxybenzoate, propylparaben, sodium bisulfate, sodium borate, sodium chlorite, sodium thiosulfate, sorbic acid, or thimerosal.54.The method of any one of claims 49 to 53, wherein the preservative is benzalkonium chloride.55.The method of any one of claims 49 to 53, wherein the preservative is polyquatemium-1.56.The method of any one of claims 1 to 54, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising the compound, polyethylene glycol 400, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, citric acid, sodium citrate, sodium chloride, benzalkonium chloride, and water.57.The method of any one of claims 1 to 54 and 56, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising the compound in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v; and a mixture of citric acid and sodium citrate together in an amount ranging from about 0.001 to about 5%w / v, polyethylene glycol 400 in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, benzalkonium chloride in an amount ranging from about 0.01 to about 0.1%w / v, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in an amount ranging from about 0.1 to about 20%w / v, sodium chloride in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, and water in an amount ranging from about 75 to about 99%by volume.58.The method of any one of claims 1 to 54, 56, and 57, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising the compound in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v; and a mixture of citric acid and sodium citrate together in an amount ranging from about 0.02 to about 0.2%w / v, polyethylene glycol 400 in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v, benzalkonium chloride in an amount ranging from about 0.01 to about 0.05%w / v, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in an amount ranging from about 1 to about 15%w / v, sodium chloride in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v, and water in an amount ranging from about 85 to about 95%by volume.59.The method of any one of claims 1 to 54, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising the compound, HPMC, polyethylene glycol 400, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, citric acid, sodium citrate, sodium chloride, benzalkonium chloride, and water.60.The method of any one of claims 1 to 54 and 59, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising the compound in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v; and a mixture of citric acid and sodium citrate together in an amount ranging from about 0.001 to about 5%w / v, a mixture of HPMC and polyethylene glycol 400 together in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, benzalkonium chloride in an amount ranging from about 0.01 to about 0.1%w / v, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in an amount ranging from about 0.1 to about 20%w / v, sodium chloride in an amount ranging from about 0.01 to about 5%w / v, and water in an amount ranging from about 75 to about 99%by volume.61.The method of any one of claims 1 to 54, 59, and 60, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising the compound in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v; and a mixture of citric acid and sodium citrate together in an amount ranging from about 0.02 to about 0.2%w / v, a mixture of HPMC and polyethylene glycol 400 together in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v, benzalkonium chloride in an amount ranging from about 0.01 to about 0.05%w / v, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in an amount ranging from about 1 to about 15%w / v, sodium chloride in an amount ranging from about 0.1 to about 1%w / v, and water in an amount ranging from about 85 to about 95%by volume.62.The method of any one of claims 1 to 54, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising about 0.5%w / v of the compound, about 0.01%w / v of polyethylene glycol 400, about 6%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate about 0.61%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.63.The method of any one of claims 1 to 54, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising about 0.5%w / v of the compound, about 0.05%w / v of polyethylene glycol 400, about 6%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate about 0.61%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.64.The method of any one of claims 1 to 54, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising about 0.5%w / v of the compound, about 0.1%w / v of polyethylene glycol 400, about 6%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate about 0.61%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.65.The method of any one of claims 1 to 54, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising about 0.5%w / v of the compound, about 0.5%w / v of polyethylene glycol 400, about 6%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate about 0.61%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.66.The method of any one of claims 1 to 54, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising about 0.5%w / v of the compound, about 1%w / v of polyethylene glycol 400, about 6%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate about 0.61%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.67.The method of any one of claims 1 to 54, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising about 0.5%w / v of the compound, about 1%w / v of polyethylene glycol 400, about 7%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.04%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.5%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.68.The method of any one of claims 1 to 54, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising about 1%w / v of the compound, about 0.01%w / v of polyethylene glycol 400, about 11.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.44%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.69.The method of any one of claims 1 to 54, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising about 1%w / v of the compound, about 0.05%w / v of polyethylene glycol 400, about 11.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.44%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.70.The method of any one of claims 1 to 54, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising about 1%w / v of the compound, about 0.1%w / v of polyethylene glycol 400, about 11.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.44%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.71.The method of any one of claims 1 to 54, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising about 1%w / v of the compound, about 0.5%w / v of polyethylene glycol 400, about 11.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.44%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.72.The method of any one of claims 1 to 54, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising about 1%w / v of the compound, about 0.5%w / v of polyethylene glycol 400, about 11%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.04%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.4%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.73.The method of any one of claims 1 to 54, wherein the compound is provided as a stable ophthalmic composition comprising about 1%w / v of the compound, about 1%w / v of polyethylene glycol 400, about 11.5%w / v of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, about 0.02%w / v of citric acid, about 0.08%w / v of sodium citrate, about 0.44%w / v of sodium chloride, about 0.02%w / v of benzalkonium chloride, and water.74.The method of any one of claims 49 to 73, wherein the stable ophthalmic composition is stable such that no less than about 90%of the initial amount of the compound in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of one month.75.The method of any one of claims 49 to 74, wherein the stable ophthalmic composition is stable such that no less than about 90%of the initial amount of the compound in the ophthalmic composition remains after storing at about 25 ℃ and a RH of about 40%for a period of eleven months.76.The method of any one of claims 49 to 75, wherein the stable ophthalmic composition is stable such that no less than about 90%of the initial amount of the compound in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of one month.77.The method of any one of claims 49 to 76, wherein the stable ophthalmic composition is stable such that no less than about 90%of the initial amount of the compound in the ophthalmic composition remains after storing at about 40 ℃ and a RH of about 25%for a period of eleven months.78.The method of any one of claims 49 to 77, wherein the stable ophthalmic composition is a sterile solution.79.The method of any one of claims 1 to 78, wherein the compound is administered topically.80.The method of any one of claims 1 to 79, wherein the compound is administered by topical instillation.81.The method of any one of claims 1 to 80, wherein the therapeutically effective amount of the compound is ranging from about 0.1 to about 50 mg per day.82.The method of any one of claims 1 to 81, wherein the therapeutically effective amount of the compound is ranging from about 1 to about 2.5 mg per day.83.The method of any one of claims 1 to 82, wherein the therapeutically effective amount of the compound is about 1, about 1.5, about 2, or about 2.5 mg per day.84.The method of any one of claims 1 to 83, wherein the compound is administered once daily, twice daily, three times daily, or four times daily.85.The method of any one of claims 1 to 84, wherein the of the compound is administered four times daily.86.The method of any one of claims 1 to 85, wherein the subject is a human.

Images