Pharmaceutical combinations for use in the treatment of cancers

Abstract

A pharmaceutical combination comprising a first anti-cancer agent which is a QPCTL / QPCT inhibitor and a second anti-cancer agent; the use of the pharmaceutical combination in the treatment of cancer; and a method of treating cancers in a subject in need thereof comprising administering the pharmaceutical combination to said subject are provided.

Description

Pharmaceutical Combinations for Use in the Treatment of Cancers

[0001] Cross Reference

[0002] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2024 / 125548 filed on October 17, 2024, which is incorporated herein by reference in its entirety.Technical Field

[0003] The present disclosure relates to a pharmaceutical combination comprising a first anti-cancer agent which is an inhibitor of glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein (QPCTL)  / glutaminyl-peptide cyclotransferase protein (QPCT) and a second anti-cancer agent; the use of the pharmaceutical combination in the treatment of cancer; and a method of treating cancers in a subject in need thereof comprising administering the pharmaceutical combination to said subject.Background Art

[0004] Glutaminyl-peptide cyclotransferase (QPCT) , also known as glutaminyl cyclase (GC) , was first isolated by Messer from the latex of the tropical plant Carica papaya in 1963 (Messer, M. Nature (1963) 4874: 1299) . Twenty four years later, a corresponding enzymatic activity was discovered in animal pituitary (Busby, W.H.J. et al. J Biol Chem (1987) 262 (18) : 8532-8536; Fischer, W.H. and Spiess, J. Proc Natl Acad Sci U S A. (1987) 84 (11) : 3628–3632) . QPCT catalyzes the conversion of N-terminal L-glutaminyl residues of peptides to pyroglutamyl groups, and is present in the pituitary and adrenal glands, where it is important for the generation of the N-terminal pyroglutamyl groups of peptide hormones such as neurotensin and thyrotropin-releasing hormone. QPCT also catalyzes the conversion of N-terminal L-glutamyl residues to pyroglutamyl residues. This activity may contribute to the formation of several amyloid-related plaque forming peptides, contributing to Alzheimer's disease pathology. QPCT is also considered to be a diagnostic marker of thyroid tumors.

[0005] Glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein (QPCTL) , an isoenzyme of QPCT, catalyzes the cyclization of N-terminal glutamine and glutamic acid residues on target proteins such as CCL2, CCL7 and CX3CL1, forming pyroglutamate residues at the NH2-terminus of the proteins, and thereby influencing their biological properties. Recent studies reported that the formation of pyroglutamate on CD47 mediated by QPCTL is essential for its binding to SIRPαand function as “don’ t eat me” signal. QPCTL deficiency significantly enhances the macrophage-mediated phagocytosis of tumor cells. Moreover, inhibition of QPCTL can enhance the efficacy of PD-1 blockade via reshaping the infiltration of myeloid cells. These studies indicate that QPCTL is an attractive target for the treatment of cancers. (Lei Yu et. al. Signal Transduction and Targeted Therapy (2023) 8: 454)

[0006] QPCT and QPCTL are considered attractive therapeutic targets in many human disorders, such as neurodegenerative diseases, and a range of inflammatory conditions, as well as for cancer immunotherapy. In recent decades, small molecule inhibitors targeting QPCT and QPCTL have been developed, and some of QPCT inhibitors including PBD150, PQ912 and SEN177 also exhibited inhibitory activity against QPCTL.

[0007] In spite of numerous treatment options for cancer patients, for example, alkylating agents, antimetabolites, hormones and immunotherapy, there remains a need for effective and safe therapeutic agents and a need for their preferential use in combination therapy.Summary of the Invention

[0008] In the first aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical combination for use in treatment of cancer in a subject, comprising a first anti-cancer agent which is an inhibitor of glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein (QPCTL)  / glutaminyl-peptide cyclotransferase protein (QPCT) , a second anti-cancer agent, and optionally a third anti-cancer agent. The first anti-cancer agent, the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent may be administered to the subject simultaneously, separately or sequentially.

[0009] In the second aspect, the present disclosure provides a QPCTL / QPCT inhibitor for use in combination with a second anti-cancer agent and optionally a third anti-cancer agent, for the treatment of cancer in a subject. The QPCTL / QPCT inhibitor as the first anti-cancer agent, the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent may be administered to the subject simultaneously, separately or sequentially.

[0010] In the third aspect, the present disclosure provides use of the pharmaceutical combination comprising a first anti-cancer agent which is a QPCTL / QPCT inhibitor, a second anti-cancer agent, and optionally a third anti-cancer agent, in the manufacture of single-agent medicaments or a combined medicament for the treatment of cancer in a subject.

[0011] In the fourth aspect, the present disclosure provides use of a QPCTL / QPCT inhibitor in the manufacture of a single-agent medicament for use in combination with a second anti-cancer agent and optionally a third anti-cancer agent, or in the manufacture of a combined medicament with a second anti-cancer and an optional third anti-cancer agent, for the treatment of cancer in a subject.

[0012] In the fifth aspect, the present disclosure provides use of a second anti-cancer agent in the manufacture of a single-agent medicament for use in combination with a QPCTL / QPCT inhibitor as the first anti-cancer agent and an optional third anti-cancer agent, or in the manufacture of a combined medicament with a QPCTL / QPCT inhibitor as the first anti-cancer agent and optionally a third anti-cancer agent, for the treatment of cancer in a subject.

[0013] In the sixth aspect, the present disclosure provides a method for treating cancer in a subject in need thereof comprising administering to said subject a therapeutic effective amount of the pharmaceutical combination comprising a first anti-cancer agent which is a QPCTL / QPCT inhibitor, a second anti-cancer agent, and optionally a third anti-cancer agent. The first anti-cancer agent, the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent may be administered simultaneously, separately or sequentially.

[0014] In the seventh aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical product such as a kit of parts or a package of parts, comprising a first anti-cancer agent which is a QPCTL / QPCT inhibitor, a second anti-cancer agent, and optionally a third anti-cancer agent, as well as instructions for treating cancer by administrating the two anti-cancer agents simultaneously, separately or sequentially.

[0015] The cancers for treatment by the pharmaceutical combination of the present disclosure are described below.

[0016] Additional aspects and embodiments of the present disclosure are described in more detail below.

[0017] Brief Description of Figures

[0018] Figure 1 shows a graph of the body weight of the mice in the six groups from Day 1 to Day 37 obtained in the ID8 (TP53 KO) murine tumor model of Example 1. In Figure 1, using the point of Day 37 to decide the order of the lines, from the top to the bottom, the first line represents the results of G5 (Anti-PD-1) , the second line represents the results of G1 (Vehicle) , the third line represents the results of G6 (the combination of Compound A with anti-PD-1) , the fourth line represents the results of G2 (Compound A alone) , the fifth line represents the results of G3 (Cisplatin alone) , and the sixth line represents the results of G4 (the combination of Compound A with Cisplatin) . Figure 2 shows the body weight of the mice in the six groups on Day 37 obtained in the ID8 (TP53 KO) murine tumor model of Example 1. The experimental results of Figures 1 and 2 showed that Compound A and Cisplatin have synergistic effect in controlling the increase of the body weight of mice caused by the ascites accumulation, which reflects the therapeutic effect of reducing the cancer progression.

[0019] Figure 3 shows a graph of the abdominal circumference of the mice in the six groups from Day 27 to Day 37 obtained in the ID8 (TP53 KO) murine tumor model of Example 1. In Figure 3, using the point of Day 37 to decide the order of the lines, from the top to the bottom, the first line represents the results of G5 (Anti-PD-1 alone) , the second line represents the results of G1 (Vehicle) , the third line represents the results of G6 (the combination of Compound A with anti-PD-1) , the fourth line represents the results of G2 (Compound A alone) , the fifth line represents the results of G3 (Cisplatin alone) , and the sixth line represents the results of G4 (the combination of Compound A with Cisplatin) . Figure 4 shows the abdominal circumference of the mice in the six groups on Day 37 obtained in the ID8 (TP53 KO) murine tumor model of Example 1. The experimental results of Figures 3 and 4 showed that Compound A and Cisplatin have synergistic effect in controlling the increase of the abdominal circumference of the mice caused by the ascites accumulation, which reflects the therapeutic effect of reducing tumor growth.

[0020] Figure 5 shows the survival status of the mice in the six groups in the ID8 (TP53 KO) murine tumor model of Example 1. In Figure 5, using the days all mice died to decide the order of the lines, from the left to the right, the first line (blue) represents G5 (Anti-PD-1) , the second line (green) represents G6 (the combination of Compound A with anti-PD-1) , the third line (black) represents G1 (Vehicle) , the fourth line (dark orange) represents G2 (Compound A alone) , the fifth line (grey) represents G3 (Cisplatin alone) , and the sixth line (light orange) represents G4 (the combination of Compound A with Cisplatin) ; and the median survival durations in days of individual groups are shown in the table. The experimental results of Figure 5 showed that G2 (Compound A alone) , G3 (Cisplatin alone) and G4 (the combination of Compound A with Cisplatin) significantly increased the survival duration of the mice compared with G1, and G4 increased most.

[0021] Figure 6 shows the tumor growth of the mice in the six groups in the 4T1 orthotopic breast cancer model of Example 2. In Figure 6, from the top to the bottom, the first line represents the results of anti-PD-1 alone, the second line represents the results of vehicle, the third and fourth lines are very close and represent the results of Compound A alone and Paclitaxel alone, the fifth and sixth lines are very close and respectively represent the results of the combination of Compound A with Paclitaxel, and the combination of Compound A with anti-PD-1. The experimental results of Figure 6 showed that Compound A and Paclitaxel or anti-PD-1 have synergistic effect in controlling tumor growth.

[0022] Figure 7 shows the tumor growth of the mice in the eleven groups in the pancreatic cancer model of Example 3. In Figure 7, using the point of Day 28 to decide the order of the lines, from the top to the bottom, the first line represents the results of vehicle, the second, third and fourth lines are very close and respectively represent the results of Compound A alone at 30 mg / kg, anti-PD-1 alone, and anti-PD-L1 alone, the fifth line represents the results of the combination of Compound A with anti-PD-1, the sixth and seventh lines are very close and respectively represent the results of Compound A alone at 10 mg / kg and the triple combination of Compound A, anti-PD-1, with Cisplatin, the eighth and ninth lines are very close and respectively represent the results of Cisplatin alone and the combination of Compound A with Cisplatin, the tenth line represents the results of the combination of Compound A with anti-PD-L1, and the eleventh line represents the results of the triple combination of Compound A, anti-PD-L1, with Cisplatin. The experimental results of Figure 7 showed that the double combinations of Compound A with an anti-PD-L1 antibody has synergistic effect in controlling tumor growth, and the addition of a third anti-cancer agent Cisplatin does not influence the synergistic effect of the double combination.Detailed Description of the Invention

[0023] In the first aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical combination for use in treatment of cancer in a subject, comprising a first anti-cancer agent which is an inhibitor of glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein (QPCTL)  / glutaminyl-peptide cyclotransferase protein (QPCT) , a second anti-cancer agent, and optionally a third anti-cancer agent. The first anti-cancer agent, the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent may be administered to the subject simultaneously, separately or sequentially.

[0024] In the second aspect, the present disclosure provides a QPCTL / QPCT inhibitor for use in combination with a second anti-cancer agent and optionally a third anti-cancer agent, for the treatment of cancer in a subject. The QPCTL / QPCT inhibitor as the first anti-cancer agent, the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent may be administered to the subject simultaneously, separately or sequentially.

[0025] In the third aspect, the present disclosure provides use of the pharmaceutical combination comprising a first anti-cancer agent which is a QPCTL / QPCT inhibitor, a second anti-cancer agent, and optionally a third anti-cancer agent, in the manufacture of single-agent medicaments or a combined medicament for the treatment of cancer in a subject.

[0026] In the fourth aspect, the present disclosure provides use of a QPCTL / QPCT inhibitor in the manufacture of a single-agent medicament for use in combination with a second anti-cancer agent and optionally a third anti-cancer agent, or in the manufacture of a combined medicament with a second anti-cancer and an optional third anti-cancer agent, for the treatment of cancer in a subject.

[0027] In the fifth aspect, the present disclosure provides use of a second anti-cancer agent in the manufacture of a single-agent medicament for use in combination with a QPCTL / QPCT inhibitor as the first anti-cancer agent and an optional third anti-cancer agent, or in the manufacture of a combined medicament with a QPCTL / QPCT inhibitor as the first anti-cancer agent and optionally a third anti-cancer agent, for the treatment of cancer in a subject.

[0028] In the sixth aspect, the present disclosure provides a method for treating cancer in a subject in need thereof comprising administering to said subject a therapeutic effective amount of the pharmaceutical combination comprising a first anti-cancer agent which is a QPCTL / QPCT inhibitor, a second anti-cancer agent, and optionally a third anti-cancer agent. The first anti-cancer agent, the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent may be administered simultaneously, separately or sequentially.

[0029] In the seventh aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical product such as a kit of parts or a package of parts, comprising a first anti-cancer agent which is a QPCTL / QPCT inhibitor, a second anti-cancer agent, and optionally a third anti-cancer agent, as well as instructions for treating cancer by administrating the two anti-cancer agents simultaneously, separately or sequentially.

[0030] Definitions

[0031] Certain terms used herein are described below. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one of skill in the art to which this invention belongs.

[0032] The term “pharmaceutical combination” or “combination” as used herein refers to either a fixed combination in one dosage unit form, or a non-fixed combination (for example, a kit of parts, or a package of parts) for the combined administration where a compound and a combination partner (e.g. another anti-cancer agent, also referred to as “co-agent” ) may be administered independently at the same time or separately within time intervals, especially where these time intervals allow that the combination partners show a cooperative, e.g. synergistic effect.

[0033] The term “combined administration” , “combination therapy” or the like as used herein is meant to encompass administration of the selected combination partners to a single subject in need thereof to treat a therapeutic condition or disorder described in the present disclosure. Such administration encompasses co-administration of these therapeutic agents in a substantially simultaneous manner as well as use of each type of therapeutic agent in a sequential and / or separate manner (e.g. according to different administration routes) , either at approximately the same time or at different times, e.g. according to different dosage regimens. When therapeutic agents are administered sequentially and / or separately, the dosing schedules will be such that there is a therapeutic interaction between therapeutic agents within the patient’s body and / or that a therapeutic effect resulting from the first therapeutic agent is present when the second therapeutic agent and / or the third therapeutic agent (if any) is administered. For example, when the agents are administered according to cyclic treatment schedules, the cyclic treatment schedules may overlap, or when one therapeutic agent is administered according to a continuous dosing schedule and the second according to a cyclic schedule, then at least one dose from the agent administered according to the continuous schedule will occur during the treatment cycle of another therapeutic agent.

[0034] The terms “fixed combination” , “fixed dose” , “single formulation” and “combined medicament” as used herein refers to a single dosage form formulated to deliver an amount, which is jointly therapeutically effective for the treatment of cancers, of all therapeutic agents to a patient. The single dosage form is designed to deliver an amount of each of therapeutic agents, along with any pharmaceutically acceptable excipients.

[0035] The term “non-fixed combination” , “kit of parts” or “package of parts” as used herein means that the active ingredients as combination partners are formulated as separate entities to allow administration to a subject either simultaneously, sequentially or separately with no specific time limits, wherein such administration provides therapeutically effective levels of the combination partners in the body of the patient.

[0036] The term “administered simultaneously, separately or sequentially” as used herein means that one combination partner is administered before, after or during the administration of another combination partner.

[0037] The term “pharmaceutical composition” as used herein refers to a solid or liquid single formulation containing at least one therapeutically active agent to be administered to a subject, optionally with one or more pharmaceutically acceptable excipients, in order to treat a particular disease or condition affecting the subject. In some embodiments, the pharmaceutical composition is a tablet, capsule, pill, or a patch. In other embodiments, the pharmaceutical composition is a solution or a suspension.

[0038] The term “pharmaceutically acceptable” as used herein refers to items such as compounds, materials, compositions and / or dosage forms, which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for contact with the tissues of animals such as a human, without excessive toxicity or other complications commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0039] The terms “subject” and “patient” as used herein are interchangeably used and refer to animals. Examples of subjects include mammals, e.g., humans, dogs, cows, horses, pigs, sheep, goats, cats, mice, rabbits, rats, and transgenic non-human animals. In certain embodiments, the subject is a human, e.g., a human suffering from a cancer.

[0040] The term “synergistic effect” as used herein refers to action of the two agents to produce a therapeutic effect, e.g. slowing the progression of the disease or symptoms thereof, which is greater than the addition of the same therapeutic effect of each drug administered on its own.

[0041] The term “optional” or “optionally” as used herein means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and the description includes instances wherein the event or circumstance occur and instances in which it does not occur. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art, with respect to any group containing one or more substituents, that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical, chemically incorrect, synthetically non-feasible and / or inherently unstable. For example, the expressions “optionally a third anti-cancer agent” and “an (the) optional third anti-cancer agent” as used herein can be used interchangeably and mean that the third anti-cancer agent may or may not be included in the pharmaceutical combination.

[0042] The term “treat” , “treatment” or “treating” in the context of treating a disease in a subject pertains generally to treatment and therapy in which some desired therapeutic effect is achieved, for example one or more of the following: the inhibition of the progress of the disease, a reduction in the rate of progress, a halt in the rate of progress, a prevention of the progression of the disease, alleviation of symptoms of the disease, amelioration of disease, cure of the disease and a prevention of the reoccurrence of the disease. For example, treatment can be the diminishment of one or several symptoms of a disorder or complete eradication of a disorder.

[0043] The term “an effective amount” or “atherapeutically effective amount” as used herein is an amount sufficient to provide an observable or clinically significant improvement over the baseline clinically observable signs and symptoms of the disease treated, e.g. commensurate with a reasonable benefit / risk ratio, when administered in accordance with a desired treatment regimen. The skilled person will understand that therapeutically effective amount of an agent for use in combination therapy (i.e. “jointly therapeutically effective amount” ) may be lower than the amount required to provide a therapeutic effect when using the agent as a monotherapy.

[0044] The term “about” or “approximately” as used herein means a variation of no more than 10%of the relevant figure. In some embodiments the term “about” or “approximately” means a variation of no more than 5%, or a variation of no more than 2%, of the relevant figure.

[0045] Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the term “comprise” , “include” or variations thereof is used in an open and inclusive sense, that is, as “including, but not limited to” . It means that there may be other features and / or steps not expressly defined in the features or steps subsequently defined or described. What such other features and / or steps may include will be apparent from the specification read as a whole. The term “comprise” , “include” or variations thereof apparently covers “substantively consisting of” or “consisting of” . For example, the combination of the present application comprising a first anti-cancer agent which is a QPCTL / QPCT inhibitor and a second anti-cancer agent covers a combination comprising the first anti-cancer agent and the second anti-cancer as the only active ingredients, and a combination comprising the first anti-cancer agent and the second anti-cancer, and further comprising one or more other active agents. The expression “substantively consisting of” means that the combination of the present application, beside the defined components, does not comprise any other substances in a significantly amount that may influence the function of the defined components.

[0046] For the avoidance of doubt, where a range is provided (e.g. 1 mg to 20 mg) the range includes the stated upper limit (20 mg) and lower limit (1 mg) of the range.

[0047] The term “alkyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing no unsaturation, and preferably having from one to fifteen carbon atoms (i.e., C1-C15 alkyl) . In certain embodiments, an alkyl comprises one to thirteen carbon atoms (i.e., C1-C13 alkyl) . In certain embodiments, an alkyl comprises one to eight carbon atoms (i.e., C1-C8 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to five carbon atoms (i.e., C1-C5 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to four carbon atoms (i.e., C1-C4 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to three carbon atoms (i.e., C1-C3 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to two carbon atoms (i.e., C1-C2 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one carbon atom (i.e., C1 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises five to fifteen carbon atoms (i.e., C5-C15 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises five to eight carbon atoms (i.e., C5-C8 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises two to five carbon atoms (i.e., C2-C5 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises three to five carbon atoms (i.e., C3-C5 alkyl) . In certain embodiments, the alkyl group is selected from methyl, ethyl, 1-propyl (n-propyl) , 1-methylethyl (iso-propyl) , 1-butyl (n-butyl) , 1-methylpropyl (sec-butyl) , 2-methylpropyl (iso-butyl) , 1, 1-dimethylethyl (tert-butyl) , 1-pentyl (n-pentyl) . The alkyl is attached to the rest of the molecule by a single bond. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0048] The term “Cx-y” when used in conjunction with a chemical moiety, such as alkyl, alkenyl, or alkynyl is meant to include groups that contain from x to y carbons in the chain. For example, the term “C1-6alkyl” refers to substituted or unsubstituted saturated hydrocarbon groups, including straight-chain alkyl and branched-chain alkyl groups that contain from 1 to 6 carbons. The term –Cx-yalkylene-refers to a substituted or unsubstituted alkylene chain with from x to y carbons in the alkylene chain. For example –C1-6alkylene-may be selected from methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, and hexylene, any one of which is optionally substituted. An alkenylene chain may have one double bond or more than one double bond in the alkenylene chain. The term –Cx-yalkynylene-refers to a substituted or unsubstituted alkynylene chain with from x to y carbons in the alkenylene chain. For example, –C2-6alkenylene-may be selected from ethynylene, propynylene, butynylene, pentynylene, and hexynylene, any one of which is optionally substituted. An alkynylene chain may have one triple bond or more than one triple bond in the alkynylene chain.

[0049] The term “alkoxy” refers to a radical bonded through an oxygen atom of the formula –O-alkyl, where alkyl is an alkyl chain as defined above. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0050] The term “alkenyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical group consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing at least one carbon-carbon double bond, and preferably having from two to twelve carbon atoms (i.e., C2-C12 alkenyl) . In certain embodiments, an alkenyl comprises two to eight carbon atoms (i.e., C2-C8 alkenyl) . In certain embodiments, an alkenyl comprises two to six carbon atoms (i.e., C2-C6 alkenyl) . In other embodiments, an alkenyl comprises two to four carbon atoms (i.e., C2-C4 alkenyl) . The alkenyl is attached to the rest of the molecule by a single bond, for example, ethenyl (i.e., vinyl) , prop-1-enyl (i.e., allyl) , but-1-enyl, pent-1-enyl, penta-1, 4-dienyl, and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0051] The term “alkynyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical group consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing at least one carbon-carbon triple bond, and preferably having from two to twelve carbon atoms (i.e., C2-C12 alkynyl) . In certain embodiments, an alkynyl comprises two to eight carbon atoms (i.e., C2-C8 alkynyl) . In other embodiments, an alkynyl comprises two to six carbon atoms (i.e., C2-C6 alkynyl) . In other embodiments, an alkynyl comprises two to four carbon atoms (i.e., C2-C4 alkynyl) . The alkynyl is attached to the rest of the molecule by a single bond, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0052] The term “alkylene” or “alkylene chain” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain linking the rest of the molecule to a radical group, consisting solely of carbon and hydrogen, containing no unsaturation, and preferably having from one to twelve carbon atoms, for example, methylene, ethylene, propylene, n-butylene, and the like. The alkylene chain is attached to the rest of the molecule through a single bond and to the radical group through a single bond. The points of attachment of the alkylene chain to the rest of the molecule and to the radical group may be through any two carbons within the chain. In certain embodiments, an alkylene comprises one to ten carbon atoms (i.e., C1-C8 alkylene) . In certain embodiments, an alkylene comprises one to eight carbon atoms (i.e., C1-C8 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises one to five carbon atoms (i.e., C1-C5 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises one to four carbon atoms (i.e., C1-C4 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises one to three carbon atoms (i.e., C1-C3 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises one to two carbon atoms (i.e., C1-C2 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises one carbon atom (i.e., C1 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises five to eight carbon atoms (i.e., C5-C8 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises two to five carbon atoms (i.e., C2-C5 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises three to five carbon atoms (i.e., C3-C5 alkylene) . Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.

[0053] The term “alkenylene” or “alkenylene chain” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain linking the rest of the molecule to a radical group, consisting solely of carbon and hydrogen, containing at least one carbon-carbon double bond, and preferably having from two to twelve carbon atoms. The alkenylene chain is attached to the rest of the molecule through a single bond and to the radical group through a single bond. The points of attachment of the alkenylene chain to the rest of the molecule and to the radical group may be through any two carbons within the chain. In certain embodiments, an alkenylene comprises two to ten carbon atoms (i.e., C2-C10 alkenylene) . In certain embodiments, an alkenylene comprises two to eight carbon atoms (i.e., C2-C8 alkenylene) . In other embodiments, an alkenylene comprises two to five carbon atoms (i.e., C2-C5 alkenylene) . In other embodiments, an alkenylene comprises two to four carbon atoms (i.e., C2-C4 alkenylene) . In other embodiments, an alkenylene comprises two to three carbon atoms (i.e., C2-C3 alkenylene) . In other embodiments, an alkenylene comprises two carbon atom (i.e., C2 alkenylene) . In other embodiments, an alkenylene comprises five to eight carbon atoms (i.e., C5-C8 alkenylene) . In other embodiments, an alkenylene comprises three to five carbon atoms (i.e., C3-C5 alkenylene) . Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenylene is optionally substituted with halogen.

[0054] The term “alkynylene” or “alkynylene chain” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain linking the rest of the molecule to a radical group, consisting solely of carbon and hydrogen, containing at least one carbon-carbon triple bond, and preferably having from two to twelve carbon atoms. The alkynylene chain is attached to the rest of the molecule through a single bond and to the radical group through a single bond. The points of attachment of the alkynylene chain to the rest of the molecule and to the radical group may be through any two carbons within the chain. In certain embodiments, an alkynylene comprises two to ten carbon atoms (i.e., C2-C10 alkynylene) . In certain embodiments, an alkynylene comprises two to eight carbon atoms (i.e., C2-C8 alkynylene) . In other embodiments, an alkynylene comprises two to five carbon atoms (i.e., C2-C5 alkynylene) . In other embodiments, an alkynylene comprises two to four carbon atoms (i.e., C2-C4 alkynylene) . In other embodiments, an alkynylene comprises two to three carbon atoms (i.e., C2-C3 alkynylene) . In other embodiments, an alkynylene comprises two carbon atom (i.e., C2 alkynylene) . In other embodiments, an alkynylene comprises five to eight carbon atoms (i.e., C5-C8 alkynylene) . In other embodiments, an alkynylene comprises three to five carbon atoms (i.e., C3-C5 alkynylene) . Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynylene is optionally substituted with halogen.

[0055] The term “aryl” refers to a radical derived from an aromatic monocyclic or aromatic multicyclic hydrocarbon ring system by removing a hydrogen atom from a ring carbon atom. The aromatic monocyclic or aromatic multicyclic hydrocarbon ring system can contain only hydrogen and carbon and from five to eighteen carbon atoms, where at least one of the rings in the ring system is aromatic, i.e., it contains a cyclic, delocalized (4n+2) –electron system in accordance with the Hückel theory. The ring system from which aryl groups are derived include, but are not limited to, groups such as benzene, fluorene, indane, indene, tetralin and naphthalene. The aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0056] The term “aralkyl” refers to a radical of the formula -Rc-aryl where Rc is an alkylene chain as defined above, for example, methylene, ethylene, and the like.

[0057] The term “aralkenyl” refers to a radical of the formula –Rd-aryl where Rd is an alkenylene chain as defined above. "Aralkynyl" refers to a radical of the formula -Re-aryl, where Re is an alkynylene chain as defined above.

[0058] The term “carbocycle” refers to a saturated, unsaturated or aromatic ring in which each atom of the ring is carbon. Carbocycle may include 3-to 10-membered monocyclic rings, 6-to 12-membered bicyclic rings, and 6-to 12-membered bridged rings. Each ring of a bicyclic carbocycle may be selected from saturated, unsaturated, and aromatic rings. An aromatic ring, e.g., phenyl, may be fused to a saturated or unsaturated ring, e.g., cyclohexane, cyclopentane, or cyclohexene. Any combination of saturated, unsaturated and aromatic bicyclic rings, as valence permits, are included in the definition of carbocyclic. Exemplary carbocycles include cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, adamantyl, phenyl, indanyl, and naphthyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a carbocycle may be optionally substituted.

[0059] The term “cycloalkyl” refers to a fully saturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which includes fused or bridged ring systems, and preferably having from three to twelve carbon atoms. In certain embodiments, a cycloalkyl comprises three to ten carbon atoms. In other embodiments, a cycloalkyl comprises five to seven carbon atoms. The cycloalkyl may be attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of monocyclic cycloalkyls include, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyl radicals include, for example, adamantyl, norbornyl (i.e., bicyclo [2.2.1] heptanyl) , norbornenyl, decalinyl, 7,7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl, and the like. Cycloalkyl may also refer to a partially saturated, monocyclic or polycyclic carbocyclic ring such as a cycloalkenyl. A cycloalkyl includes fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (C3-C15 cycloalkyl, including C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (C3-C10 cycloalkyl) , from three to eight carbon atoms (C3-C8 cycloalkyl) , from three to six carbon atoms (C3-C6 cycloalkyl) , from three to five carbon atoms (C3-C5 cycloalkyl) , or three to four carbon atoms (C3-C4 cycloalkyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered cycloalkyl, e.g., a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered cycloalkyl, e.g., a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered cycloalkyl, e.g., a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0060] The term “cycloalkenyl” refers to an unsaturated non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which includes fused or bridged ring systems, preferably having from three to twelve carbon atoms and comprising at least one double bond. In certain embodiments, a cycloalkenyl comprises three to ten carbon atoms. In other embodiments, a cycloalkenyl comprises five to seven carbon atoms. The cycloalkenyl may be attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of monocyclic cycloalkenyls includes, e.g., cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.

[0061] The term “cycloalkylalkyl” refers to a radical of the formula –Rc-cycloalkyl where Rc is an alkylene chain as described above.

[0062] The term “cycloalkylalkoxy” refers to a radical bonded through an oxygen atom of the formula –O-Rc-cycloalkyl where Rc is an alkylene chain as described above.

[0063] The term “halo” or “halogen” refers to halogen substituents such as bromo, chloro, fluoro and iodo substituents. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0064] As used herein, the term “haloalkyl” or “haloalkane” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halogen radicals, for example, trifluoromethyl, dichloromethyl, bromomethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, and the like. In some embodiments, the alkyl part of the fluoroalkyl radical is optionally further substituted. Examples of halogen substituted alkanes ( “haloalkanes” ) include halomethane (e.g., chloromethane, bromomethane, fluoromethane, iodomethane) , di-and trihalomethane (e.g., trichloromethane, tribromomethane, trifluoromethane, triiodomethane) , 1-haloethane, 2-haloethane, 1, 2-dihaloethane, 1-halopropane, 2-halopropane, 3-halopropane, 1, 2-dihalopropane, 1, 3-dihalopropane, 2, 3-dihalopropane, 1, 2, 3-trihalopropane, and any other suitable combinations of alkanes (or substituted alkanes) and halogens (e.g., Cl, Br, F, I, etc. ) . When an alkyl group is substituted with more than one halogen radicals, each halogen may be independently selected e.g., 1-chloro, 2-fluoroethane.

[0065] The term “fluoroalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more fluoro radicals, for example, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, and the like.

[0066] The term “hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0067] The term “aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0068] The term “heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.

[0069] The term “heterocycloalkyl” refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (C2-C15 heterocycloalkyl or C2-C15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (C2-C10 heterocycloalkyl or C2-C10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (C2-C8 heterocycloalkyl or C2-C8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (C2-C7 heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (C2-C6 heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (C2-C5 heterocycloalkyl or C2-C5 heterocycloalkenyl) , or two to four carbon atoms (C2-C4 heterocycloalkyl or C2-C4 heterocycloalkenyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0070] The term “heterocycle” refers to a saturated, unsaturated or aromatic ring comprising one or more heteroatoms. Exemplary heteroatoms include N, O, Si, P, B, and S atoms. Heterocycles include 3-to 10-membered monocyclic rings, 6-to 12-membered bicyclic rings, and 6-to 12-membered bridged rings. Each ring of a bicyclic heterocycle may be selected from saturated, unsaturated, and aromatic rings. “Heterocyclene” refers to a divalent heterocycle linking the rest of the molecule to a radical group.

[0071] The term “heteroaryl" or “aromatic heterocycle” refers to a radical derived from a heteroaromatic ring radical that comprises one to eleven carbon atoms and at least one heteroatom wherein each heteroatom may be selected from N, O, and S. As used herein, the heteroaryl ring may be selected from monocyclic or bicyclic and fused or bridged ring systems rings wherein at least one of the rings in the ring system is aromatic, i.e., it contains a cyclic, delocalized (4n+2) –electron system in accordance with the Hückel theory. The heteroatom (s) in the heteroaryl radical may be optionally oxidized. One or more nitrogen atoms, if present, are optionally quaternized. The heteroaryl may be attached to the rest of the molecule through any atom of the heteroaryl, valence permitting, such as a carbon or nitrogen atom of the heteroaryl. Examples of heteroaryls include, but are not limited to, pyridine, pyrimidine, oxazole, furan, thiophene, benzthiazole, and imdazopyridine. An “X-membered heteroaryl” refers to the number of endocylic atoms, i.e., X, in the ring. For example, a 5-membered heteroaryl ring or 5-membered aromatic heterocycle has 5 endocyclic atoms, e.g., triazole, oxazole, thiophene, etc. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indazolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0072] The term “substituted” refers to moieties having substituents replacing a hydrogen on one or more carbons or substitutable heteroatoms, e.g., NH, of the structure. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and the substituent, and that the substitution results in a stable compound, i.e., a compound which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. In certain embodiments, substituted refers to moieties having substituents replacing two hydrogen atoms on the same carbon atom, such as substituting the two hydrogen atoms on a single carbon with an oxo, imino or thioxo group. As used herein, the term “substituted” is contemplated to include all permissible substituents of organic compounds. In a broad aspect, the permissible substituents include acyclic and cyclic, branched and unbranched, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic substituents of organic compounds. The permissible substituents can be one or more and the same or different for appropriate organic compounds. For purposes of this disclosure, the heteroatoms such as nitrogen may have hydrogen substituents and / or any permissible substituents of organic compounds described herein which satisfy the valences of the heteroatoms.

[0073] In some embodiments, substituents may include any substituents described herein, for example: halogen, hydroxy, oxo (=O) , thioxo (=S) , cyano (-CN) , nitro (-NO2) , imino (=N-H) , oximo (=N-OH) , hydrazine (=N-NH2) , -Rb-ORa, -Rb-OC (O) -Ra, -Rb-OC (O) -ORa, -Rb-OC (O) -N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) 2, -Rb-C (O) Ra, -Rb-C (O) ORa, -Rb-C (O) N (Ra) 2, -Rb-O-Rc-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) ORa, -Rb-N (Ra) C (O) Ra, -Rb-N (Ra) S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tORa (where t is 1 or 2) , and -Rb-S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) ; and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, and heterocycle, any of which may be optionally substituted by alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, oxo (=O) , thioxo (=S) , cyano (-CN) , nitro (-NO2) , imino (=N-H) , oximo (=N-OH) , hydrazine (=N-NH2) , -Rb-ORa, -Rb-OC (O) -Ra, -Rb-OC (O) -ORa, -Rb-OC (O) -N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) 2, -Rb-C (O) Ra, -Rb-C (O) ORa, -Rb-C (O) N (Ra) 2, -Rb-O-Rc-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) ORa, -Rb-N (Ra) C (O) Ra, -Rb-N (Ra) S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tORa (where t is 1 or 2) and -Rb-S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) ; wherein each Ra is independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, and heterocycle, wherein each Ra, valence permitting, may be optionally substituted with alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, oxo (=O) , thioxo (=S) , cyano (-CN) , nitro (-NO2) , imino (=N-H) , oximo (=N-OH) , hydrazine (=N-NH2) , -Rb-ORa, -Rb-OC (O) -Ra, -Rb-OC (O) -ORa, -Rb-OC (O) -N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) 2, -Rb-C (O) Ra, -Rb-C (O) ORa, -Rb-C (O) N (Ra) 2, -Rb-O-Rc-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) O Ra, -Rb-N (Ra) C (O) Ra, -Rb-N (Ra) S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tORa (where t is 1 or 2) and -Rb-S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) ; and wherein each Rb is independently selected from a direct bond or a straight or branched alkylene, alkenylene, or alkynylene chain, and each Rc is a straight or branched alkylene, alkenylene or alkynylene chain.

[0074] As used in the specification and claims, the singular form “a” , “an” and “the” includes plural references unless the context clearly dictates otherwise.

[0075] The term “salt” or “pharmaceutically acceptable salt” refers to salts derived from a variety of organic and inorganic counter ions well known in the art. Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids. Inorganic acids from which salts can be derived include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like. Organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like. Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases. Inorganic bases from which salts can be derived include, for example, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum, and the like. Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like, specifically such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, and ethanolamine. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable base addition salt is chosen from ammonium, potassium, sodium, calcium, and magnesium salts.

[0076] The first anti-cancer agent

[0077] The first anti-cancer agent used in the pharmaceutical combination according to the invention is a QPCTL / QPCT inhibitor, and may be selected from QPCTL / QPCT inhibitors known in the art, for example those disclosed in WO2022 / 268179A1 and WO2024 / 188734A1, which are incorporated herein by reference as if they are set forth verbatim herein.

[0078] For example, the QPCTL / QPCT inhibitor may be those defined in the following Embodiments.

[0079] Embodiment 1. A compound of Formula (I) , a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,

[0080] wherein,

[0081] R1 is halogen, -OH, -OR10a, -SR10a, -CN, amino, -NR22R23, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, and

[0082] R2 is H, halogen, -OH, -OR10b, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; or

[0083] R1 and R2 taken together with the carbon atom to which they are attached form a 3-7 membered cyclic or heterocyclic ring; or

[0084] R1 and R2 taken together form an oxo or a double bond to CR12aR12b, wherein R12a and R12b are each independently hydrogen, halogen, -OH, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;

[0085] each of R4, R5, R6, and R7 is independently selected from H and halogen;

[0086] R3 is -OR11, halogen, -SR11, -S (=O) R21, -S (=O) 2R21, -NHS (=O) 2R21, -S (=O) 2NR22R23, -C (=O) R21, -OC (=O) R21, -C (=O) OR22, -OC (=O) OR22, -C (=O) NR22R23, -OC (=O) NR22R23, -NR22R23, -NO2, -NHS (=O) 2R21, -NR22C (=O) NR22R23, -NR22C (=O) R21, -NR22C (=O) OR21, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C8 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl;

[0087] R10a and R10b are each independently substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; and

[0088] R11 is substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl; and

[0089] R21, R22, and R23 are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 heteroalkyl, C3-C8 cycloalkyl, or C2-C7 heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted.

[0090] Embodiment 2. A compound of Formula (I) , a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,

[0091] wherein,

[0092] R1 is H, halogen, -OH, -OR10a, -SR10a, -CN, amino, -NR22R23, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, and

[0093] R2 is H, halogen, -OH, -OR10b, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; or

[0094] R1 and R2 taken together with the carbon atom to which they are attached form a 3-7 membered cyclic or heterocyclic ring; or

[0095] R1 and R2 taken together form an oxo or a double bond to CR12aR12b, wherein R12a and R12b are each independently hydrogen, halogen, -OH, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;

[0096] each of R4, R5, R6, and R7 is independently selected from H and halogen;

[0097] R3 is -OR11, -SR11, -S (=O) R21, -S (=O) 2R21, -NHS (=O) 2R21, -S (=O) 2NR22R23, -C (=O) R21, -OC (=O) R21, -C (=O) OR22, -OC (=O) OR22, -C (=O) NR22R23, -OC (=O) NR22R23, -NR22R23, -NO2, -NHS (=O) 2R21, -NR22C (=O) NR22R23, -NR22C (=O) R21, -NR22C (=O) OR21, substituted C1-C8 alkyl, substituted C2-C8 alkenyl, substituted C2-C8 alkynyl, substituted C1-C8 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl or heteroalkyl is substituted with at least one substituent selected from substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, and substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl;

[0098] R10a and R10b are each independently substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl;

[0099] R11 is substituted C1-C6 alkyl, substituted C2-C6 alkenyl, substituted C2-C6 alkynyl, substituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl or heteroalkyl is substituted with at least one substituent selected from substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, and substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl; and

[0100] R21, R22, and R23 are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 heteroalkyl, C3-C8 cycloalkyl, or C2-C7 heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted.

[0101] Embodiment 3. The compound of Embodiment 1 or 2, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has a structure of Formula (Ia) ,

[0102] Embodiment 4. The compound of Embodiment 1 or 2, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has a structure of Formula (Ib) ,

[0103] Embodiment 5. The compound of Embodiment 1 or 2, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has a structure of Formula (Iaa) ,

[0104] Embodiment 6. The compound of Embodiment 1 or 2, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has a structure of Formula (Iab) ,

[0105] Embodiment 7. The compound of Embodiment 1 or 2, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has a structure of Formula (Iba) ,

[0106] Embodiment 8. The compound of Embodiment 1 or 2, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has a structure of Formula (Ibb) ,

[0107] Embodiment 9. A stereoisomer compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,

[0108] wherein,

[0109] R1 is halogen, -OH, -OR10a, -SR10a, -CN, amino, -NR22R23, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, and

[0110] R2 is H, halogen, -OH, -OR10b, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; or

[0111] R1 and R2 taken together with the carbon atom to which they are attached form a 3-7 membered cyclic or heterocyclic ring; or

[0112] R1 and R2 taken together form an oxo or a double bond to CR12aR12b, wherein R12a and R12b are each independently hydrogen, halogen, -OH, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;

[0113] each of R4, R5, R6, and R7 is independently selected from H, halogen and substituted or unsubstituted C1-C6 alky;

[0114] R3 is -OR11, halogen, -SR11, SF5, -S (=O) R21, -S (=O) 2R21, -NHS (=O) 2R21, -N=S (=O) R22R23, -S (=O) 2NR22R23, -S (=O) (NR21) R21, -C (=O) R21, -OC (=O) R21, -C (=O) OR22, -OC (=O) OR22, -C (=O) NR22R23, -OC (=O) NR22R23, -NR22R23, -NO2, -NHS (=O) 2R21, -NR22C (=O) NR22R23, -NR22C (=O) R21, -NR22C (=O) OR21, -P (=O) R22R23, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C8 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl;

[0115] R10a and R10b are each independently substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; and

[0116] R11 is substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl; and

[0117] R21, R22, and R23 are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 heteroalkyl, C3-C8 cycloalkyl, or C2-C7 heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted.

[0118] Embodiment 10. A stereoisomer compound of Formula (Iaa) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,

[0119] wherein,

[0120] R1 is halogen, -OH, -OR10a, -SR10a, -CN, amino, -NR22R23, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, and

[0121] R2 is H, halogen, -OH, -OR10b, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; or

[0122] R1 and R2 taken together form an oxo or a double bond to CR12aR12b, wherein R12a and R12b are each independently hydrogen, halogen, -OH, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;

[0123] each of R4, R5, R6, and R7 is independently selected from H, halogen and substituted or unsubstituted C1-C6 alky;

[0124] R3 is -OR11, halogen, -SR11, SF5, -S (=O) R21, -S (=O) 2R21, -NHS (=O) 2R21, -N=S (=O) R22R23, -S (=O) 2NR22R23, -S (=O) (NR21) R21, -C (=O) R21, -OC (=O) R21, -C (=O) OR22, -OC (=O) OR22, -C (=O) NR22R23, -OC (=O) NR22R23, -NR22R23, -NO2, -NHS (=O) 2R21, -NR22C (=O) NR22R23, -NR22C (=O) R21, -NR22C (=O) OR21, -P (=O) R22R23, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C8 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl;

[0125] R10a and R10b are each independently substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; and

[0126] R11 is substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl; and

[0127] R21, R22, and R23 are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 heteroalkyl, C3-C8 cycloalkyl, or C2-C7 heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted.

[0128] Embodiment 11. A stereoisomer compound of Formula (Iab) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,

[0129] wherein,

[0130] R1 is halogen, -OH, -OR10a, -SR10a, -CN, amino, -NR22R23, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, and

[0131] R2 is H, halogen, -OH, -OR10b, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; or

[0132] R1 and R2 taken together form an oxo or a double bond to CR12aR12b, wherein R12a and R12b are each independently hydrogen, halogen, -OH, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;

[0133] each of R4, R5, R6, and R7 is independently selected from H, halogen and substituted or unsubstituted C1-C6 alky;

[0134] R3 is -OR11, halogen, -SR11, SF5, -S (=O) R21, -S (=O) 2R21, -NHS (=O) 2R21, -N=S (=O) R22R23, -S (=O) 2NR22R23, -S (=O) (NR21) R21, -C (=O) R21, -OC (=O) R21, -C (=O) OR22, -OC (=O) OR22, -C (=O) NR22R23, -OC (=O) NR22R23, -NR22R23, -NO2, -NHS (=O) 2R21, -NR22C (=O) NR22R23, -NR22C (=O) R21, -NR22C (=O) OR21, -P (=O) R22R23, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C8 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl;

[0135] R10a and R10b are each independently substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; and

[0136] R11 is substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl; and

[0137] R21, R22, and R23 are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 heteroalkyl, C3-C8 cycloalkyl, or C2-C7 heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted.

[0138] Embodiment 12. A compound of Formula (II) , a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,

[0139] wherein,

[0140] R1 is H, halogen, -OH, -OR10a, -SR10a, -CN, amino, -NR22R23, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, and

[0141] R2 is H, halogen, -OH, -OR10b, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; or

[0142] R1 and R2 taken together with the carbon atom to which they are attached form a 3-7 membered cyclic or heterocyclic ring; or

[0143] R1 and R2 taken together form an oxo or a double bond to CR12aR12b, wherein R12a and R12b are each independently hydrogen, halogen, -OH, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;

[0144] ring Q is a substituted or unsubstituted 5 or 6 membered heteroaryl;

[0145] R10a and R10b are each independently substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; and

[0146] R22 and R23 are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 heteroalkyl, C3-C8 cycloalkyl, or C2-C7 heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted.

[0147] Embodiment 13. The compound of Embodiment 12, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has a structure of Formula (IIa) ,

[0148] Embodiment 14. The compound of Embodiment 12, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has a structure of Formula (IIb) ,

[0149] Embodiment 15. The compound of Embodiment 12, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has a structure of Formula (IIaa) ,

[0150] Embodiment 16. The compound of Embodiment 12, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has a structure of Formula (IIab) ,

[0151] Embodiment 17. The compound of Embodiment 12, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has a structure of Formula (IIba) ,

[0152] Embodiment 18. The compound of Embodiment 12, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has a structure of Formula (IIbb) ,

[0153] Embodiment 19. A stereoisomer compound of Formula (IIa) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,

[0154] wherein,

[0155] R1 is H, halogen, -OH, -OR10a, -SR10a, -CN, amino, -NR22R23, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, and

[0156] R2 is H, halogen, -OH, -OR10b, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; or

[0157] R1 and R2 taken together with the carbon atom to which they are attached form a 3-7 membered cyclic or heterocyclic ring; or

[0158] R1 and R2 taken together form an oxo or a double bond to CR12aR12b, wherein R12a and R12b are each independently hydrogen, halogen, -OH, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;

[0159] ring Q is a substituted or unsubstituted 5 or 6 membered heteroaryl;

[0160] R10a and R10b are each independently substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; and

[0161] R22 and R23 are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 heteroalkyl, C3-C8 cycloalkyl, or C2-C7 heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted.

[0162] Embodiment 20. A stereoisomer compound of Formula (IIaa) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,

[0163] wherein,

[0164] R1 is H, halogen, -OH, -OR10a, -SR10a, -CN, amino, -NR22R23, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, and

[0165] R2 is H, halogen, -OH, -OR10b, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; or

[0166] R1 and R2 taken together with the carbon atom to which they are attached form a 3-7 membered cyclic or heterocyclic ring; or

[0167] R1 and R2 taken together form an oxo or a double bond to CR12aR12b, wherein R12a and R12b are each independently hydrogen, halogen, -OH, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;

[0168] ring Q is a substituted or unsubstituted 5 or 6 membered heteroaryl;

[0169] R10a and R10b are each independently substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; and

[0170] R22 and R23 are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 heteroalkyl, C3-C8 cycloalkyl, or C2-C7 heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted.

[0171] Embodiment 21. A stereoisomer compound of Formula (IIab) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,

[0172] wherein,

[0173] R1 is H, halogen, -OH, -OR10a, -SR10a, -CN, amino, -NR22R23, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, and

[0174] R2 is H, halogen, -OH, -OR10b, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; or

[0175] R1 and R2 taken together with the carbon atom to which they are attached form a 3-7 membered cyclic or heterocyclic ring; or

[0176] R1 and R2 taken together form an oxo or a double bond to CR12aR12b, wherein R12a and R12b are each independently hydrogen, halogen, -OH, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;

[0177] ring Q is a substituted or unsubstituted 5 or 6 membered heteroaryl;

[0178] R10a and R10b are each independently substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; and

[0179] R22 and R23 are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 heteroalkyl, C3-C8 cycloalkyl, or C2-C7 heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted.

[0180] Embodiment 22. The compound of any one of Embodiments 12 to 21, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring Q is a substituted or unsubstituted 5 membered heteroaryl having 1 to 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S.

[0181] Embodiment 23. The compound of Embodiment 22, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring Q is pyrrolyl, furyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, or oxadiazolyl, each of which is optionally substituted.

[0182] Embodiment 24. The compound of Embodiment 22 or 23, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring Q is substituted with 0 to 3 halogen groups and 0 to 1 R3 group, wherein R3 is -OR11, halogen, -SR11, -S (=O) R21, -S (=O) 2R21, -NHS (=O) 2R21, -S (=O) 2NR22R23, -C (=O) R21, -OC (=O) R21, -C (=O) OR22, -OC (=O) OR22, -C (=O) NR22R23, -OC (=O) NR22R23, -NR22R23, -NO2, -NHS (=O) 2R21, -NR22C (=O) NR22R23, -NR22C (=O) R21, -NR22C (=O) OR21, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C8 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl, wherein

[0183] R11 is substituted C1-C6 alkyl, substituted C2-C6 alkenyl, substituted C2-C6 alkynyl, substituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl or heteroalkyl is substituted with at least one substituent selected from substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, and substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl; and

[0184] R21, R22, and R23 are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 heteroalkyl, C3-C8 cycloalkyl, or C2-C7 heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted.

[0185] Embodiment 25. The compound of any one of Embodiments 12 to 24, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring Q is wherein

[0186] A5 is N or CR5;

[0187] A4 is N or CR4;

[0188] A6 is N or CR6;

[0189] A7 is N or CR7;

[0190] each of R4, R5, R6, and R7 is independently selected from H and halogen;

[0191] R3 is -OR11, halogen, -SR11, -S (=O) R21, -S (=O) 2R21, -NHS (=O) 2R21, -S (=O) 2NR22R23, -C (=O) R21, -OC (=O) R21, -C (=O) OR22, -OC (=O) OR22, -C (=O) NR22R23, -OC (=O) NR22R23, -NR22R23, -NO2, -NHS (=O) 2R21, -NR22C (=O) NR22R23, -NR22C (=O) R21, -NR22C (=O) OR21, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C8 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl;

[0192] R11 is substituted C1-C6 alkyl, substituted C2-C6 alkenyl, substituted C2-C6 alkynyl, substituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl or heteroalkyl is substituted with at least one substituent selected from substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, and substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl; and

[0193] R21, R22, and R23 are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 heteroalkyl, C3-C8 cycloalkyl, or C2-C7 heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted.

[0194] Embodiment 26. The compound of Embodiment 25, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein A5 is CR5, A4 is N, A6 is CR6, and A7 is CR7.

[0195] Embodiment 27. The compound of Embodiment 25, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein A5 is CR5, A4 is CR4, A6 is N, and A7 is CR7.

[0196] Embodiment 28. The compound of any one of Embodiments 1 to 27, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 is halogen, -OH, -SR10a, -CN, amino, -NR22R23, -OR10a, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl.

[0197] Embodiment 29. The compound of Embodiment 28, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 is -OH, -OR10a, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, or substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl.

[0198] Embodiment 30. The compound of Embodiment 29, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 is -OH.

[0199] Embodiment 31. The compound of Embodiment 29, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 is -OR10a, and R10a is substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl.

[0200] Embodiment 32. The compound of Embodiment 31, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 is -OCH3.

[0201] Embodiment 33. The compound of Embodiment 29, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 is substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl.

[0202] Embodiment 34. The compound of Embodiment 33, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 is C1-C6 alkyl that is optionally substituted with one to five substituents selected from halogen, -OH, amino, cyano, oxime, oxo, mono-C1-6 alkylamino, di-C1-6 alkylamino, substituted or unsubstituted C1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-8 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl.

[0203] Embodiment 35. The compound of Embodiment 34, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 is -CH3, -CHF2, -CF3, -CH2OH,  -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, or benzyl.

[0204] Embodiment 36. The compound of Embodiment 34, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 is -CH3.

[0205] Embodiment 37. The compound of Embodiment 29, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 is cyclopropyl.

[0206] Embodiment 38. The compound of Embodiment 28, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 is substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl.

[0207] Embodiment 39. The compound of Embodiment 38, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 is

[0208] Embodiment 40. The compound of any one of Embodiments 2 to 8 or 12 to 27, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 is H.

[0209] Embodiment 41. The compound of any one of Embodiments 1 to 40, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R2 is H, halogen, -OH, or substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl.

[0210] Embodiment 42. The compound of Embodiment 41, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R2 is H.

[0211] Embodiment 43. The compound of Embodiment 41, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R2 is -CH3.

[0212] Embodiment 44. The compound of any one of Embodiments 1 to 27, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 and R2 taken together with the carbon atom to which they are attached form a 3-7 membered cyclic or heterocyclic ring.

[0213] Embodiment 45. The compound of Embodiment 44, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 and R2 taken together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or a cyclobutyl.

[0214] Embodiment 46. The compound of any one of Embodiments 1 to 27, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 and R2 taken together form an oxo.

[0215] Embodiment 47. The compound of any one of Embodiments 1 to 27, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 and R2 taken together form a double bond to CR12aR12b, wherein R12a and R12b are each independently hydrogen, halogen, -OH, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl.

[0216] Embodiment 48. The compound of Embodiment 47, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R12a is hydrogen and R12b is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted phenyl, or substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl.

[0217] Embodiment 49. The compound of Embodiment 47, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R12a is hydrogen and R12b is hydrogen or phenyl.

[0218] Embodiment 50. The compound of any one of Embodiments 1 to 11 or 25 to 49, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R5 is H, F, Cl, or Br.

[0219] Embodiment 51. The compound of Embodiment 50, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R5 is F.

[0220] Embodiment 52. The compound of any one of Embodiments 1 to 11 or 25 to 51, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R7 is H, F, Cl, or Br.

[0221] Embodiment 53. The compound of Embodiment 52, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R7 is F.

[0222] Embodiment 54. The compound of any one of Embodiments 1 to 11 or 25 to 53, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R4 is H, F, Cl, or Br.

[0223] Embodiment 55. The compound of Embodiment 54, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R4 is H.

[0224] Embodiment 56. The compound of any one of Embodiments 1 to 11 or 25 to 55, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R6 is H, F, Cl, or Br.

[0225] Embodiment 57. The compound of Embodiment 56, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R6 is H.

[0226] Embodiment 58. The compound of any one of Embodiments 1 to 11 or 24 to 57, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl.

[0227] Embodiment 59. The compound of Embodiment 58, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl having 1-4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S.

[0228] Embodiment 60. The compound of Embodiment 58 or 59, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is substituted or unsubstituted 5-membered monocyclic heteroaryl.

[0229] Embodiment 61. The compound of Embodiment 58, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is wherein each R31 is independently selected from hydrogen, cyano, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, -OCH3, -OCD3, substituted or unsubstituted C2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-8 heterocycloalkyl, heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl-C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl-aryl, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl-heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl-heteroaryl, substituted or unsubstituted C1-6 alkoxy-aryl, substituted or unsubstituted C1-6 alkoxy-heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C1-6 alkoxy-heteroaryl, and C1-6 alkoxy substituted with hydroxy, C1-6 alkoxy, amino, mono-C1-6 alkylamino and di-C1-6 alkylamino; and m is 0, 1, 2, or 3.

[0230] Embodiment 62. The compound of Embodiment 61, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is

[0231] Embodiment 63. The compound of Embodiment 61, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is

[0232] Embodiment 64. The compound of any one of Embodiments 1 to 11 or 24 to 57, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is substituted or unsubstituted bicyclic heteroaryl.

[0233] Embodiment 65. The compound of Embodiment 64, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is a fused bicyclic heteroaryl having 8 to 10 ring atoms, 1, 2, 3, 4 or 5 ring heteroatoms independently selected from N, O and S.

[0234] Embodiment 66. The compound of any one of Embodiments 1 to 11 or 24 to 57, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl.

[0235] Embodiment 67. The compound of Embodiment 66, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is a monocyclic 5 or 6 membered heterocycloalkyl having 1 to 3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S.

[0236] Embodiment 68. The compound of Embodiment 66, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is wherein each R31 is independently selected from cyano, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, -OCH3, -OCD3, substituted or unsubstituted C2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-8 heterocycloalkyl, heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl-C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl-aryl, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl-heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl-heteroaryl, substituted or unsubstituted C1-6 alkoxy-aryl, substituted or unsubstituted C1-6 alkoxy-heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C1-6 alkoxy-heteroaryl, and C1-6 alkoxy substituted with hydroxy, C1-6 alkoxy, amino, mono-C1-6 alkylamino and di-C1-6 alkylamino; and m is 0, 1, 2, 3, 4 or 5.

[0237] Embodiment 69. The compound of Embodiment m 68, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is

[0238] Embodiment 70. The compound of any one of Embodiments 1 to 11 or 24 to 57, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl.

[0239] Embodiment 71. The compound of Embodiment 70, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl, each of which is optionally substituted.

[0240] Embodiment 72. The compound of any one of Embodiments 1 to 11 or 24 to 57, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is phenyl or naphthyl, each of which is optionally substituted.

[0241] Embodiment 73. The compound of any one of Embodiments 58 to 60, 64 to 67, or 70 to 72, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is substituted with one or more R31, and each R31 is independently selected from cyano, oxime, oxo, halogen, hydroxy, amino, mono-C1-6 alkylamino, di-C1-6 alkylamino, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-8 heterocycloalkyl, heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl-C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl-heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl-aryl, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl-heteroaryl, substituted or unsubstituted C1-6 alkoxy-aryl, substituted or unsubstituted C1-6 alkoxy-heterocycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-6 alkoxy-heteroaryl.

[0242] Embodiment 74. The compound of any one of Embodiments 1, 3 to 11 or 24 to 57, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is -OR11, -SR11, -S (=O) R21, -S (=O) 2R21, -NHS (=O) 2R21, -S (=O) 2NR22R23, -C (=O) R21, -OC (=O) R21, -C (=O) OR22, -OC (=O) OR22, -C (=O) NR22R23, -OC (=O) NR22R23, -NR22R23, -NO2, -NHS (=O) 2R21, -NR22C (=O) NR22R23, -NR22C (=O) R21, -NR22C (=O) OR21, halogen, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkynyl, or substituted or unsubstituted C1-C8 heteroalkyl.

[0243] Embodiment 75. The compound of Embodiment 74, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is -OR11, -SR11, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkynyl, or substituted or unsubstituted C1-C8 heteroalkyl.

[0244] Embodiment 76. The compound of Embodiment 74, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is -OR11.

[0245] Embodiment 77. The compound of any one of Embodiments 1 to 11, 24 to 57, or 74 to 76, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R11 is substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic heteroaryl.

[0246] Embodiment 78. The compound of any one of Embodiments 1 to 11, 24 to 57, or 74 to 79, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R11 is substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl or substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl.

[0247] Embodiment 79. The compound of any one of Embodiments 1 to 11, 24 to 57, or 74 to 78, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R11 is substituted C1-C4 alkyl.

[0248] Embodiment 80. The compound of any one of Embodiments 1 to 11, 24 to 57, or 74 to 79, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R11 is substituted with one or more substituents selected from cyano, oxime, oxo, halogen, -CN, -NH2, -NH (CH3) , -N (CH3) 2, -OH, -CO2H, -CO2 (C1-C4 alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) NH (C1-C4 alkyl) , -C (=O) N (C1-C4 alkyl) 2, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH (C1-C4 alkyl) , -S (=O) 2N (C1-C4 alkyl) 2, -SC1-C4 alkyl, -S (=O) C1-C4 alkyl, -S (=O) 2 (C1-C4 alkyl) , mono-C1-6 alkylamino, di-C1-6 alkylamino, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-8 heterocycloalkyl, heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl-C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl-heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl-aryl, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl-heteroaryl, substituted or unsubstituted C1-6 alkoxy-aryl, substituted or unsubstituted C1-6 alkoxy-heterocycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-6 alkoxy-heteroaryl.

[0249] Embodiment 81. The compound of any one of Embodiments 1 to 11, 24 to 57, or 74 to 80, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R11 is substituted with one or more substituents selected from halogen, -OH, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 fluoroalkyl, C1-C4 heteroalkyl, C1-C4 alkoxy, or C1-C4 fluoroalkoxy.

[0250] Embodiment 82. The compound of any one of Embodiments 1 to 11, 24 to 57, or 74 to 81, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R11 is substituted with one or more substituents selected from halogen, -OH, and C3-C6 cycloalkyl.

[0251] Embodiment 83. The compound of any one of Embodiments 1 to 11, 24 to 57, or 74 to 82, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R11 is substituted with one or more F.

[0252] Embodiment 84. The compound of any one of Embodiments 1 to 11, 24 to 57, or 74 to 82, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is

[0253] Embodiment 85. The compound of any one of Embodiments 1 to 11 or 24 to 57, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is -S (=O) R21, -S (=O) 2R21, -NHS (=O) 2R21, -S (=O) 2NR22R23, -C (=O) R21, -OC (=O) R21, -C (=O) OR22, -OC (=O) OR22, -C (=O) NR22R23, -OC (=O) NR22R23, -NR22R23, -NO2, -NHS (=O) 2R21, -NR22C (=O) NR22R23, -NR22C (=O) R21, or -NR22C (=O) OR21.

[0254] Embodiment 86. The compound of Embodiment 85, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R21, R22, and R23 are each independently selected from hydrogen and C1-C4 alkyl.

[0255] Embodiment 87. The compound of any one of Embodiments 1 to 11 or 24 to 57, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is substituted C1-C8 alkyl, substituted C2-C8 alkenyl, substituted C2-C8 alkynyl, substituted C1-C8 heteroalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl or heteroalkyl is substituted with at least one substituent selected from substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, and substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl.

[0256] Embodiment 88. The compound of any one of Embodiments 1 to 11 or 24 to 57, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is -OR11 or -SR11, wherein R11 is substituted C1-C6 alkyl, substituted C2-C6 alkenyl, substituted C2-C6 alkynyl, substituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl or heteroalkyl is substituted with at least one substituent selected from substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, and substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl.

[0257] Embodiment 89. The compound of any one of Embodiments 1 to 88, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 is halogen, -OH, -OR10a, -SR10a, -CN, amino, -NR22R23, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl or heteroalkyl is optionally, independently substituted with one to five substituents selected from halogen, -OH, oxo, -NO2, CN, SH, -OR11, -SR11, -S (=O) R21, -S (=O) 2R21, -NHS (=O) 2R21, -S (=O) 2NR22R23, -C (=O) R21, -OC (=O) R21, -C (=O) OR22, -OC (=O) OR22, -C (=O) NR22R23, -OC (=O) NR22R23, -NR22R23, -NO2, -NHS (=O) 2R21, -NR22C (=O) NR22R23, -NR22C (=O) R21, -NR22C (=O) OR21, C1-C6 alkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C8 heteroalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, C2-C7 optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl.

[0258] Embodiment 90. The compound of any one of Embodiments 1 to 88, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 is halogen, -OH, -OR10a, -SR10a, -CN, amino, -NR22R23, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl; wherein when substituted each alkyl, alkenyl, and alkynyl is substituted with one to five oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2; each heteroalkyl is substituted with one to five oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2; and each cycloalkyl and heterocycloalkyl is substituted with one to five oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2.

[0259] Embodiment 91. The compound of any one of Embodiments 1 to 90, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R2 is H, halogen, -OH, -OR10b, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; wherein when substituted each alkyl is substituted with one to five oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2; and each heteroalkyl is substituted with one to five oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2.

[0260] Embodiment 92. The compound of any one of Embodiments 1 to 91, or a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is -OR11, halogen, -SR11, SF5, -S (=O) R21, -S (=O) 2R21, -NHS (=O) 2R21, -N=S (=O) R22R23, -S (=O) 2NR22R23, -S (=O) (NR21) R21, -C (=O) R21, -OC (=O) R21, -C (=O) OR22, -OC (=O) OR22, -C (=O) NR22R23, -OC (=O) NR22R23, -NR22R23, -NO2, -NHS (=O) 2R21, -NR22C (=O) NR22R23, -NR22C (=O) R21, -NR22C (=O) OR21, -P (=O) R22R23, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C8 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally, independently substituted with one to five substituents selected from halogen, -OH, oxo, -NO2, CN, SH, -OR11, -SR11, -S (=O) R21, -S (=O) 2R21, -NHS (=O) 2R21, -S (=O) 2NR22R23, -C (=O) R21, -OC (=O) R21, -C (=O) OR22, -OC (=O) OR22, -C (=O) NR22R23, -OC (=O) NR22R23, -NR22R23, -NHS (=O) 2R21, -NR22C (=O) NR22R23, -NR22C (=O) R21, -NR22C (=O) OR21, C1-C6 alkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C8 heteroalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C2-C7 heterocycloalkyl, optionally substituted C6-C10 aryl, and optionally substituted 5-10 membered heteroaryl.

[0261] Embodiment 93. The compound of any one of Embodiments 1 to 91, or a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is -OR11, halogen, -SR11, SF5, -S (=O) R21, -S (=O) 2R21, -NHS (=O) 2R21, -N=S (=O) R22R23, -S (=O) 2NR22R23, -S (=O) (NR21) R21, -C (=O) R21, -OC (=O) R21, -C (=O) OR22, -OC (=O) OR22, -C (=O) NR22R23, -OC (=O) NR22R23, -NR22R23, -NO2, -NHS (=O) 2R21, -NR22C (=O) NR22R23, -NR22C (=O) R21, -NR22C (=O) OR21, -P (=O) R22R23, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C8 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl; wherein when substituted each alkyl, alkenyl, and alkynyl is substituted with one to five oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2; each heteroalkyl is substituted with one to five oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2; each cycloalkyl and heterocycloalkyl is substituted with one to five oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2; and each phenyl, naphthyl, and heteroaryl is substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2.

[0262] Embodiment 94. The compound of any one of Embodiments 1 to 2 or 9 to 10, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound is selected from those indicated in Table 1.

[0263] Table 1

[0264] Embodiment 95. The compound of any one of Embodiments 1 to 2 or 9 to 10, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound is

[0265] Embodiment 96. The compound of Embodiment 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound is a compound of formula (Iaa) ,

[0266] wherein,

[0267] R1 is unsubstituted C3-C8 cycloalkyl;

[0268] R2 is H; or

[0269] each of R4, R5, R6, and R7 is independently selected from H and halogen;

[0270] R3 is substituted or unsubstituted monocyclic or bicyclic heteroaryl, wherein the substituent of the heteroaryl is haloalkyl, and the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur.

[0271] Embodiment 97. The compound of Embodiment 95 or 96 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein  (also referred to as “Compound A” ) .

[0272] Embodiment 98. The compound of any one of Embodiments 1 to 97, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has a brain / blood AUC of at most about 0.0001, 0.001, 0.01, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 5, or 10.

[0273] The second and optional third anti-cancer agent

[0274] The second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent used in the pharmaceutical combination according to the invention may be any anti-cancer agent known in the art, preferably an anti-cancer agent other than QPCTL / QPCT inhibitors.

[0275] The second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent may be any compound or any therapy for use in the treatment of cancer, which may act through various mechanisms or on various therapeutic targets.

[0276] For example, the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent are each independently selected from drugs directed against tumor cell, drugs with activity in the tumor vasculature, drugs with activity in the immune system, and drugs with activity in endocrine system.

[0277] The drugs directed against tumor cell include alkylating agents, antibiotics, antimetabolites, Camptothecin analogs, deacetylase inhibitors, PARP inhibitors, HIF2 inhibitors, chaperone inhibitors, cyclin inhibitors, XP01 inhibitors, vinka alkaloids and taxanes, TKIs of BRAF, BTK, KRAS, MEK, mTOR, NTRK and PI3K, antiestrogens, androgen receptor antagonists, proteasome inhibitor, IDH inhibitor, as well as immunoconjugates, antibodies (including monoclonal antibodies) and TKIs of ALK, CD20, CD38, EGFR, FGFR, HER2, Kit, Met, Nectin-4, NTRK and Ret.

[0278] Preferably, the drugs directed against tumor cell may be selected from chlorambucil, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, mecloretamina, bendabustine, carmustine, lomustine, streptozocin, platins (including carboplatin, cisplatin, oxaliplatin) , dacarbazine, temozolomide, altretamine, thiotepa, procarbazine, bendamustine, busulfan, trabectedin, methotrexate, pemetrexed, capecitabine, 5-fluorouracil, raltitrexed, TAS-102, cladribine, fludarabine, mercaptopurine, pentostatin, cytarabine, gemcitabine, hydroxyurea, azacytidine, decitabine, gentuzumab ozogamicina, L-asparaginase, irinotecan, topotecan, trastuzumab deruxtecan, sacituzumab govitecan, etoposide, mitoxantrone, teniposide, anthracyclines (daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, valrubicin) , bleomycin, dactinomycin, mitomycin C, belinostat, entinostat, vorinostat, niraparib, olaparib, rucaparib, talazoparib, veliparib, belzutifan, Selinexor, abemaciclib, palbociclib, ribociclib, selinexor, taxanes (cabazitaxel, docetaxel, paclitaxel, nab-paclitaxel) , ixabepilone, vinblastine, vincristine, vinflunine, vinorelbine, estramustine, immunoconjugates (including trastuzumab-emtansine, inotuzumab-ozogamicin, gentuzumab-ozogamicin, trastuzumab-emtansine, trastuzumab-deruxtecan, sacituzumab-govitecan) , apalutamide, bicalutamide, enzalutamide, flutamide, tamoxifen, fulvestrant, dabrafenib, encorafenib, vemurafenib, ibrutinib, sotorasib, tipifarnib, binimetinib, cobimetinib, trametinib, sirolimus, everolimus, temsirolimus, alpelisib, idelalisib, borterzomib, carfilzomib, ixazomib, ivosidenib, enasidenib, alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib, rituximab, isatuximab, afatinib, erlotinib, gefitinib, osimertinib, monoclonal antibodies (incluidng cetuximab, panitumumab, pertuzumab, trastuzumab) , pemigatinib, infigratinib, futibatinib, lapatinib, neratinib, tucatinib, avapritinib, bosutinib, dasatinib, imatinib, ponatinib, pralsetinib, tepotinib, entrectinib, larotrectinib, selpercatinib, octreotide, and lanreotide.

[0279] The drugs with activity in the tumor vasculature include VEGFR inhibitors and VEGF inhibitors.

[0280] Preferably, the drugs with activity in the tumor vasculature may be selected from axitinib, cabozantinib, lenvatinib, pazopanib, sunitinib, regorafenib, tivozanib, vandetanib, sorafenib, and monoclonal antibodies (including ramucirumab, bevacizuma, aflibercept) .

[0281] The drugs with activity in the immune system may be selected from antibodies (including monoclonal antibodies, multispecific antibody such as bispecific antibody, or the fragment of an antibody such as antigen-binding fragment of the antibody) against an immune checkpoint molecule, which is preferably selected from PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, LAG-3, TIM-3, TIGIT, BTLA, CD96 and VISTA, adoptive cell therapy (including CAR-T and TCR) , bispecific molecules (including BiTE and immTAC) , immune modulators (including thalidomide derivatives, BCG and imiquimmod) , cytokines, vaccines, oncolytic viruses.

[0282] In an embodiment, antibodies against an immune checkpoint molecule are multispecific antibody such as bispecific antibody.

[0283] In an embodiment, the antibodies against the immune checkpoint molecule are selected from anti-PD-1 antibodies (including dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, toripalimab, sintilimab, camrelizumab, tislelizumab, penpulimab, zimberelimab, toripalimab, serplulimab, cadonilimab) or the antigen-binding fragment thereof, anti-PD-L1 antibodies (including avelumab, atezolizumab, durvalumab, sugemalimab, adebrelimab) or the antigen-binding fragment thereof, anti-CTLA-4 antibodies (including ipilimumab) or the antigen-binding fragment thereof, anti-LAG3 antibodies (including relatlimab) or the antigen-binding fragment thereof.

[0284] In a specific embodiment, the anti-PD-1 antibody or the antigen-binding fragment thereof comprises the 6 CDRs comprising or consisting of respectively the same amino acid sequences of the 6 CDRs of the known anti-PD-1 antibodies, such as dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, toripalimab, sintilimab, camrelizumab, tislelizumab, penpulimab, zimberelimab, toripalimab, serplulimab, or cadonilimab. In a further specific embodiment, the anti-PD-1 antibody or the antigen-binding fragment thereof comprises a VH and a VL comprising or consisting of respectively the same amino acid sequences of the VH and the VL of the known anti-PD-1 antibodies, such as dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, toripalimab, sintilimab, camrelizumab, tislelizumab, penpulimab, zimberelimab, toripalimab, serplulimab, or cadonilimab. In a further specific embodiment, the anti-PD-1 antibody or the antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain and a light chain comprising or consisting of respectively the same amino acid sequences of the heavy chain and the light chain of the known anti-PD-1 antibodies, such as dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, toripalimab, sintilimab, camrelizumab, tislelizumab, penpulimab, zimberelimab, toripalimab, serplulimab, or cadonilimab.

[0285] In a specific embodiment, the anti-PD-L1 antibody or the antigen-binding fragment thereof comprises the 6 CDRs comprising or consisting of respectively the same amino acid sequences of the 6 CDRs of the known anti-PD-L1 antibodies, such as avelumab, atezolizumab, durvalumab, sugemalimab, or adebrelimab. In a further specific embodiment, the anti-PD-L1 antibody or the antigen-binding fragment thereof comprises a VH and a VL comprising or consisting of respectively the same amino acid sequences of the VH and the VL of the known anti-PD-L1 antibodies, such as avelumab, atezolizumab, durvalumab, sugemalimab, or adebrelimab. In a further specific embodiment, the anti-PD-L1 antibody or the antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain and a light chain comprising or consisting of respectively the same amino acid sequences of the heavy chain and the light chain of the known anti-PD-L1 antibodies, such as avelumab, atezolizumab, durvalumab, sugemalimab, or adebrelimab.

[0286] In a specific embodiment, the anti-CTLA-4 antibody or the antigen-binding fragment thereof comprises the 6 CDRs comprising or consisting of respectively the same amino acid sequences of the 6 CDRs of the known anti-CTLA-4 antibodies, such as ipilimumab. In a further specific embodiment, the anti-CTLA-4 antibody or the antigen-binding fragment thereof comprises a VH and a VL comprising or consisting of respectively the same amino acid sequences of the VH and the VL of the known anti-CTLA-4 antibodies, such as ipilimumab. In a further specific embodiment, the anti-CTLA-4 antibody or the antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain and a light chain comprising or consisting of respectively the same amino acid sequences of the heavy chain and the light chain of the known anti-CTLA-4 antibodies, such as ipilimumab.

[0287] In a specific embodiment, the anti-LAG3 antibody or the antigen-binding fragment thereof comprises the 6 CDRs comprising or consisting of respectively the same amino acid sequences of the 6 CDRs of the known anti-LAG3 antibodies, such as relatlimab. In a further specific embodiment, the anti-LAG3 antibody or the antigen-binding fragment thereof comprises a VH and a VL comprising or consisting of respectively the same amino acid sequences of the VH and the VL of the known anti-LAG3 antibodies, such as relatlimab. In a further specific embodiment, the anti-LAG3 antibody or the antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain and a light chain comprising or consisting of respectively the same amino acid sequences of the heavy chain and the light chain of the known anti-LAG3 antibodies, such as relatlimab.

[0288] In another embodiment, the drugs with activity in the immune system may be selected from blinatumomab, tebentafusp, lenalidomide, pomalidomide, thalidomide, BCG, Imiquimod, interferon, interleukin 2, talimogene-laherparepvec (T-VEC) , and sipuleucel.

[0289] In another embodiment, the drug with activity in the immune system may be CAR-T (including axicabtagene ciloleucel, tisagentecleucel, brexucabtagene autoleucel, ciltacabtagene autoleucel, lisocabtagene maraleucel, idecabtagene vicleucel) or TCR.

[0290] The drugs with activity in the immune system may, aromatase inhibitors, GnRH analogs and antagonists, 17-Alpha-hydroxylase inhibitors, and cytotoxic agent to adrenal cortex.

[0291] The drugs with activity in endocrine system may be selected from anastrozole, exemestane, letrozole, goserelin, leuprolide, triptorelin, degarelix, megestrol acetate, abiraterone, abiraterone acetate, and mitotane.

[0292] Preferably, the second anti-cancer drug and the optional third anti-cancer agent are each independently selected from the drugs directed against tumor cell, more preferably is platins, further more preferably carboplatin, cisplatin and oxaliplatin.

[0293] The second anti-cancer drug or the optional third anti-cancer agent may also be a pharmaceutical substance that has not been approved by an authority. For example, the second anti-cancer drug may be selected from those active small molecules disclosed in WO2015131005A1, WO2016138332A1, WO2005030705A1, WO2004052282A2, WO2015171628A1, WO2014012007A2 and the like, the peptides disclosed in WO2019032945A9, WO2011088127A1, WO2016025797A1, WO2017087547A1, WO2015153997A2, WO2020102644A2, WO2019032945A9, WO2017214322A4, WO2017214458A4 and the like, and the antibody-drug conjugates disclosed in US20230165930A1, US20230165931A1, US20210346523A1, US20210169896A1, US20220378951A1, WO2019219891A1, WO2006090813A1, WO2017095808A1, WO2017214322A4, WO2017214458A4 and the like.

[0294] Cancers

[0295] The pharmaceutical combination of the present disclosure possesses beneficial therapeutic properties, e.g. synergistic interaction and strong in vitro or in vivo anti-cancer activity, which render it particularly useful for the treatment of cancer.

[0296] Suitable cancers that can be treated with the pharmaceutical combination of the present disclosure may be hematological tumors and solid tumors, including, but not limited to, leukemia, acute myeloid leukemia (AML) , acute promyelocytic leukemia (APL) , chronic myeloid leukemia (CML) , acute lymphoblastic leukemia (ALL) , T-cell acute lym-phoblastic leukemia (T-ALL) , lymphoma, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin’s lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) , hairy cell lymphoma, Burkett’s lymphoma, multiple myeloma (MM) , myelodysplastic syndrome, solid tumor, lung cancer, adenocarcinoma, small cell lung cancer (SCLC) , non-small cell lung cancer (NSCLC) , mediastinum cancer, peritoneal cancer, mesothelioma, gastrointestinal cancer, gastric cancer, bowel cancer, small bowel cancer, large bowel cancer, colon cancer, colon adenocarcinoma, colon adenoma, rectal cancer, colorectal cancer, leiomyosarcoma, breast cancer (particularly triple-negative breast cancer) , gynaecological cancer, genitourinary cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, testicular cancer, seminoma, teratocarcinoma, liver cancer, kidney cancer, bladder cancer, urothelial cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, exocrine pancreatic carcinoma, pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) , esophageal cancer, nasopharyngeal cancer, head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) , skin cancer, squamous cancer, squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, melanoma, malignant melanoma, xeroderma pigmentosum, keratoacanthoma, bone cancer, bone sarcoma, osteosarcoma, rhabdomyosarcoma, fibrosarcoma, thyroid gland cancer, thyroid follicular cancer, adrenal gland cancer, nervous system cancer, brain cancer, astrocytoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma, glioblastoma, or sarcoma.

[0297] In an embodiment, the cancer is solid tumor. For example, said solid tumor is selected from lung cancer such as small cell lung cancer (SCLC) and non-small cell lung cancer (NSCLC) , liver cancer, adenocarcinoma such as colon adenocarcinoma, mediastinum cancer, peritoneal cancer, mesothelioma, gastrointestinal cancer such as esophageal cancer, gastric cancer and bowel cancer (e.g. small bowel cancer, large bowel cancer, colon cancer, rectal cancer, colorectal cancer, colon adenoma) , leiomyosarcoma, gynaecological cancer such as breast cancer (particularly triple-negative breast cancer) , ovarian cancer, endometrial cancer and cervical cancer, genitourinary cancer such as prostate cancer, testicular cancer, seminoma, teratocarcinoma, kidney cancer, bladder cancer and urothelial cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer such as exocrine pancreatic carcinoma and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) , nasopharyngeal cancer, head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) , skin cancer, squamous cancer, squamous cell carcinoma, melanoma such as malignant melanoma, xeroderma pigmentosum, keratoacanthoma, bone cancer, bone sarcoma, osteosarcoma, rhabdomyosarcoma, fibrosarcoma, thyroid gland cancer, thyroid follicular cancer, adrenal gland cancer, nervous system cancer, brain cancer, astrocytoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma, glioblastoma, or sarcoma such as Kaposi's sarcoma.

[0298] In a further embodiment, the cancer is gynaecological cancer, preferably selected from breast cancer (particularly triple-negative breast cancer) , endometrial cancer, ovarian cancer, cervix cancer and pancreatic cancer (particularly, pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) ) .

[0299] In a further embodiment, the cancer is selected from ovarian cancer and pancreatic cancer (particularly, pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) ) .

[0300] Administration

[0301] Administration of the pharmaceutical combination of the present disclosure includes administration of the combination as a single formulation, as well as administration of the individual agents of the combination as separate formulations. The first, second and optional third anti-cancer agents may be comprised in separate formulations by the same or different administration routes. For example, the first, second and optional third anti-cancer agents may be administered orally or parenterally. More preferably, the first anti-cancer agent is administered orally, and the second or optional third anti-caner agent is administered by injection, for example, intravenous injection (including intravenous bonus and infusion) , subcutaneous injection, intradermal injection, intraperitoneal injection, intramuscular injection, intrapleural injection, intrathecal injection, and intracardiac injection.

[0302] The administration of a pharmaceutical combination of the present disclosure may result not only in a beneficial effect, e.g. a synergistic effect, e.g. with regard to alleviating, delaying progression of or inhibiting the symptoms, controlling tumor growth, and increasing survival duration, but may also result in further beneficial effects, e.g. fewer side-effects, more durable therapeutic effect, an improved quality of life and / or a decreased morbidity, compared with a monotherapy applying only one of the pharmaceutically therapeutic agents used in the combination of the present disclosure. It may also be the case that lower doses of therapeutic agents of the combination of the present disclosure can be used, for example, such that the dosages may not only often be smaller, but also may be applied less frequently, or can be used in order to diminish the incidence of side-effects observed with one of the combination partners alone.

[0303] In some embodiments, the combination provided herein may display a synergistic effect. Generally, in determining a synergistic interaction between two or more components, the optimum range for the effect and absolute dose ranges of each component for the effect may be definitively measured by administration of the components over different doses to subjects in need of treatment. For humans, the complexity and cost of carrying out clinical studies on patients may render impractical the use of this form of testing as a primary model for synergy. However, the observation of synergy in certain experiments can be predictive of the effect in other species, and animal models may be used to further quantify a synergistic effect.

[0304] In further embodiments, the pharmaceutical combination of the present disclosure is a synergistic combination, where the dose range of each agent corresponds to the synergistic ranges.

[0305] The combination of the present disclosure can be used in long-term therapy or as an adjuvant therapy in the context of other treatment strategies.

[0306] The methods according to the invention may comprise administering the first anti-cancer agent and administering the second and optional third anti-cancer agent (s) simultaneously, sequentially or separately in any order, in jointly therapeutically effective amounts, e.g. in synergistically effective amounts, e.g. in continuous or cyclic dosing schedules, e.g. corresponding to the amounts described herein. The individual combination partners of the combination of the invention may be administered separately at different times during the course of therapy or concurrently. The invention is therefore to be understood as embracing all such treatment regimens and the term “administering” , “administration” or “administered” is to be interpreted accordingly.

[0307] The first anti-cancer agent and the second and optional third anti-cancer agent (s) may be administered according to the same treatment schedule or may be administered according to independent treatment schedules. The treatment schedules may be cyclic or continuous.

[0308] A cyclic treatment schedule is defined by a repeated dosing schedule wherein the repeated element (acycle) has a specific duration and wherein doses are administered on specific days within the cycle. A cycle may incorporate a period of time, usually at the end of the cycle, in which there is no administration (a “rest period” ) , e.g. to allow a period for recovery. A treatment cycle may be, e.g. 7 days, 14 days, 21 days, 28 days or longer. A continuous treatment schedule is a regular dosing schedule, which does not incorporate rest periods (i.e. periods that are longer than the regular interval between the doses) . The treatment schedule, whether cyclic or continuous may be continued for as long as required (an “open-end treatment” ) e.g. as long as the subject is receiving benefit judged by a physician overseeing the treatment.

[0309] Effective dosages of each of the combination partners employed in the combinations of the invention may vary depending on the pharmaceutical composition employed, the mode of administration, the condition being treated, and the severity of the condition being treated. Thus, the dosage regimen of the combination of the invention is selected in accordance with a variety of factors including the route of administration and the renal and hepatic function of the subject. Generally, each combination partner may be administered at dosages that do not exceed the maximum tolerated dose (MTD) for a particular mode of administration and indication. The attending physician or veterinarian can easily determine the effective dosages of each combination partners.

[0310] The daily dosage of the first anti-cancer agent may be, for example, between 0.01-1000 mg / kg body weight (mpk) , e.g., 0.1-900 mpk, 1-800 mpk, 5-500 mpk, 10-300 mpk, 20-200 mpk, 50-100 mpk. The optimal dose, per day or per course of treatment, may be different for the disease or disorder to be treated and may also vary with the administrative route and therapeutic regimen. The daily dosage may be given in one or more discrete dosage units, and may be administered once per day (QD) , twice per day (BID) , three times per day (TID) , twice per week (BIW) , once every two weeks (Q2W) , etc.

[0311] Likewise, the administration amount of the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent may be also determined by the attending physician or veterinarian according to the factors such as the specific drug as the second or third anti-cancer agent, the administration route, the type, stage and severity of the cancer treated, and the general health status of the subject. The administration amount of the second or third anti-cancer agent may be equal to or less than the therapeutically effective amount when it is administered alone.

[0312] When the second or third anti-cancer agent is cisplatin, the dosage of cisplatin may be 50-100 mg / m2 as a single IV infusion every 3-4 weeks over 6-8 hours; or slow IV infusion of 15-20 mg / m2 / day for 5 days, every 3-4 weeks.

[0313] When the second or third anti-cancer agent is oxaliplatin, the dosage of oxaliplatin may be 50-150 mg / m2, for example 85 mg / m2 as an intravenous infusion over 120 minutes.

[0314] When the second or third anti-cancer agent is, the dosage of carboplatin may be 300 mg / m2 to 500 mg / m2 as an intravenous infusion over 30-minutes.

[0315] When the second or third anti-cancer agent is paclitaxel, it may be intravenously administered in the dosage of 15-275 mg / m2 as infusion. For example, paclitaxel may be administered in the dosage of 15-135 mg / m2 given by 1-hour infusion, 30-275 mg / m2 given by 6-hour infusion, or 200-275 mg / m2 given by 24-hour infusion. The administration frequency may be determined, as appropriate.

[0316] For previously untreated patients with ovarian cancer, paclitaxel may be given every 3 weeks by intravenous administration over 3 hours at a dose of 175 mg / m2 or over 24 hours at a dose of 135 mg / m2.

[0317] For patients with ovarian cancer previously treated with chemotherapy, paclitaxel may be given every 3 weeks by intravenous administration over 3 hours at a dose of 135 mg / m2 or 175 mg / m2.

[0318] For the adjuvant treatment of node-positive breast cancer, paclitaxel may be given at a dose of 175 mg / m2 intravenously over 3 hours every 3 weeks for 4 courses.

[0319] After failure of initial chemotherapy for metastatic disease or relapse within 6 months of adjuvant chemotherapy, paclitaxel may be given at a dose of 175 mg / m2 administered intravenously over 3 hours every 3 weeks. For patients with NSCLC, paclitaxel may be given every 3 weeks by intravenous administration over 24 hours at a dose of 135 mg / m2.

[0320] For patients with AIDS-related Kaposi’s sarcoma, paclitaxel may be administered at a dose of 135 mg / m2 intravenously over 3 hours every 3 weeks or at a dose of 100 mg / m2 intravenously over 3 hours every 2 weeks (dose intensity 45–50 mg / m2 / week) .

[0321] When the second or third anti-cancer agent is an anti-PD-1 antibody, it may be administered in a dosage of 200-2000 mg by injection. For example, nivolumab may be administered in a dosage of 240 mg every 2 weeks, 480 mg every 4 weeks or 360 mg every 3 weeks by intravenous infusion; pembrolizumab may be administered in a dosage of 200 mg every 3 weeks or 400 mg every 6 weeks by intravenous infusion; cemiplimab may be administered in a dosage of 350 mg every 3 weeks by intravenous infusion; toripalimab may be administered in a dosage of 240 mg every three weeks or 3 mg / kg every two weeks by intravenous infusion, sintilimab may be administered in a dosage of 200 mg every 3 weeks by intravenous infusion.

[0322] When the second or third anti-cancer agent is an anti-PD-L1 antibody, it may be administered in a dosage of 200-2000 mg by injection. For example, dostarlimab may be administered in a dosage of 500 mg every 3 weeks for 6 cycles followed by 1000 mg every 6 weeks for all cycles thereafter by intravenous infusion; avelumab may be administered in a dosage of 800 mg every 2 weeks by intravenous infusion; atezolizumab may be administered in a dosage of 840 or 1200 mg every 3 weeks by intravenous infusion or in a dosage of 1, 875 mg every 3 weeks by subcutaneous injection into the thigh; durvalumab may be administered in a dosage of 10 mg / kg every 2 weeks, 20 mg / kg every 3 or 4 weeks, or 1, 500 mg every 3 or 4 weeks, by intravenous infusion; sugemalimab may be administered in a dosage of 1200 mg every 3 weeks by intravenous infusion; adebrelimab may be administered in a dosage of 20 mg / kg every 3 weeks by intravenous infusion.

[0323] Formulations

[0324] The first anti-cancer agent, the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent in the pharmaceutical combination of the present disclosure may be provided as a combined medicament, but each will usually be provided as a single-agent medicament. Separate pharmaceutical compositions have a number of advantages, for example, to allow different dosing schedules, different dosages and / or different routes of administration for each compound. When provided as single-agent medicaments, the combination may be for separate, simultaneous or sequential administration.

[0325] The first anti-cancer agent, the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent in the pharmaceutical combination of the present disclosure may be formulated as pharmaceutical compositions for non-parenteral administration, such as nasal, buccal, rectal, pulmonary, vaginal, sublingual, topical, transdermal, ophthalmic, otic, or especially for oral administration, e.g. in the form of oral solid dosage forms, e.g. granules, pellets, powders, tablets, film or sugar coated tablets, effervescent tablets, hard and soft gelatin or HPMC capsules, coated as applicable, orally disintegrating tablets, oral solutions, lipid emulsions or suspensions, or for parenteral administration, such as intravenous injection, subcutaneous injection, intradermal injection, intraperitoneal injection, intramuscular injection, intrapleural injection, intrathecal injection, and intracardiac injection, to mammals, especially humans, e.g. in the form of solutions, lipid emulsions or suspensions containing microparticles or nanoparticles. The compositions may comprise the active ingredient alone or, preferably, together with a pharmaceutically acceptable excipient.

[0326] Preferably, the first anti-cancer agent may be administered orally or parenterally, for example, administered orally or by injection, for example, intravenous injection (including intravenous bonus and infusion) , subcutaneous injection, intradermal injection, intraperitoneal injection, intramuscular injection, intrapleural injection, intrathecal injection, and intracardiac injection. In one embodiment, the first anti-cancer is administered orally, and the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent are administered by injection, particularly by intravenous infusion.

[0327] Pharmaceutically acceptable excipients for the production of oral solid dosage forms, e.g. granules, pellets, powders, tablets, film or sugar coated tablets, effervescent tablets, hard gelatin or HPMC capsules or orally disintegrating tablets include: fillers e.g. lactose, cellulose, mannitol, sorbitol, calcium phosphate, starch or derivatives thereof; binders e.g. cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, or derivatives thereof; lubricants e.g. talcum, stearic acid or its salts; glidants e.g. fumed silica; disintegrants, e.g. sodium carboxymethyl cellulose.

[0328] Pharmaceutically acceptable excipients for the production of soft gelatin capsules are e.g. vegetable oils, waxes, fats, semisolid and liquid polyols etc.

[0329] Pharmaceutically acceptable excipients for the production of oral solutions, lipid emulsions or suspensions are e.g. water, alcohols, polyols, saccharose, invert sugar, glucose etc.

[0330] Pharmaceutically acceptable excipients for the production of parenteral formulations are e.g. water, alcohols, polyols, glycerol, vegetable oils, lecithin, surfactants etc. Moreover, the parenteral formulations can contain preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, salts for varying the osmotic pressure, buffers, and antioxidants.

[0331] Pharmaceutical compositions suitable for injectable use include sterile aqueous solutions (where water soluble) or dispersions and sterile powders for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersion.

[0332] The methods for preparing pharmaceutical formulations are well-known to those skilled in the art and are extensively described in numerous textbooks. These methods often involve a series of standard procedures such as dissolving, dispersing, mixing, granulating, compressing, or encapsulating the active pharmaceutical ingredients with various excipients to produce a dosage form suitable for administration. Such methods can be found, for example, in Pharmaceutical Preformulation and Formulation, edited by Mark Gibson, the 2nd Edition, 2009, Informa Healthcare USA, Inc., as well as Design of Controlled Release Drug Delivery Systems, edited by Xiaoling LI and Bhaskara R. Jasti, 2006, The McGraw-Hill Companies, Inc.

[0333] Kit or Package

[0334] The present disclosure also provides pharmaceutical products such as a kit of parts or a package of parts, comprising the first anti-cancer agent, the second anti-cancer agent and optionally the third anti-cancer agent described above, as well as instructions for treating cancer by administrating the anti-cancer agents simultaneously, separately or sequentially.

[0335] Accordingly, in a further aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical product such as a kit of parts for use in the treatment of cancer, e.g. those as described above, wherein the first anti-cancer agent, the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent described above are provided as single agent medicaments. In some embodiments, the kit of parts further comprises instructions for treating cancer by administrating the two anti-cancer agents simultaneously, separately or sequentially.

[0336] The following numbered paragraphs describe particular embodiments of the invention.

[0337] Embodiments

[0338] Any of the QPCTL / QPCT inhibitors as described above can be used in combination with any of the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent as described above, as if those combinations have been individually set forth herein.

[0339] Paragraph 1. A pharmaceutical combination for use in treatment of cancer in a subject, comprising a first anti-cancer agent which is an inhibitor of glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein (QPCTL)  / glutaminyl-peptide cyclotransferase protein (QPCT) , a second anti-cancer agent, and optionally a third anti-cancer agent, wherein the first anti-cancer agent, the second anti-cancer agent, and the optional third anti-cancer agent are administered to the subject simultaneously, separately or sequentially.

[0340] Paragraph 2. The pharmaceutical combination according to Paragraph 1, wherein the first anti-cancer agent is a compound of Formula (I) , a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,

[0341] wherein,

[0342] R1 is halogen, -OH, -OR10a, -SR10a, -CN, amino, -NR22R23, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, and

[0343] R2 is H, halogen, -OH, -OR10b, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; or

[0344] R1 and R2 taken together with the carbon atom to which they are attached form a 3-7 membered cyclic or heterocyclic ring; or

[0345] R1 and R2 taken together form an oxo or a double bond to CR12aR12b, wherein R12a and R12b are each independently hydrogen, halogen, -OH, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;

[0346] each of R4, R5, R6, and R7 is independently selected from H and halogen;

[0347] R3 is -OR11, halogen, -SR11, -S (=O) R21, -S (=O) 2R21, -NHS (=O) 2R21, -S (=O) 2NR22R23, -C (=O) R21, -OC (=O) R21, -C (=O) OR22, -OC (=O) OR22, -C (=O) NR22R23, -OC (=O) NR22R23, -NR22R23, -NO2, -NHS (=O) 2R21, -NR22C (=O) NR22R23, -NR22C (=O) R21, -NR22C (=O) OR21, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C8 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl;

[0348] R10a and R10b are each independently substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; and

[0349] R11 is substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl; and

[0350] R21, R22, and R23 are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 heteroalkyl, C3-C8 cycloalkyl, or C2-C7 heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted,

[0351] and

[0352] the second anti-tumor agent and the optional third anti-cancer agent are each independently selected from drugs directed against tumor cell, drugs with activity in the tumor vasculature, drugs with activity in the immune system, and drugs with activity in endocrine system.

[0353] Paragraph 3. The pharmaceutical combination according to any one of Paragraphs 1 to 2, wherein the first anti-cancer agent is a compound of Formula (Iaa) , a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,

[0354] wherein,

[0355] R1 is unsubstituted C3-C8 cycloalkyl;

[0356] R2 is H; or

[0357] each of R4, R5, R6, and R7 is independently selected from H and halogen;

[0358] R3 is substituted or unsubstituted monocyclic or bicyclic heteroaryl, the substituent is haloalkyl, and the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur.

[0359] Paragraph 4. The pharmaceutical combination according to any one of Paragraphs 1 to 2, wherein the first anti-cancer agent is selected from the compounds of Table 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0360] Paragraph 5. The pharmaceutical combination according to any one of Paragraphs 1 to 4, wherein the first anti-cancer agent is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0361] Paragraph 6. The pharmaceutical combination according to any one of Paragraphs 1 to 5, wherein the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent are each independently selected from drugs directed against tumor cell, drugs with activity in the tumor vasculature, drugs with activity in the immune system, and drugs with activity in endocrine system.

[0362] Paragraph 7. The pharmaceutical combination according to any one of Paragraphs 1 to 6, wherein the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent are each independently a drug directed against tumor cell selected from alkylating agents, antibiotics, antimetabolites, Camptothecin analogs, deacetylase inhibitors, PARP inhibitors, HIF2 inhibitors, chaperone inhibitors, cyclin inhibitors, XP01 inhibitors, vinka alkaloids and taxanes, TKIs of BRAF, BTK, KRAS, MEK, mTOR, NTRK and PI3K, antiestrogens, androgen receptor antagonists, proteasome inhibitor, IDH inhibitor, as well as immunoconjugates, antibodies and TKIs of ALK, CD20, CD38, EGFR, FGFR, HER2, Kit, Met, Nectin-4, NTRK and Ret;

[0363] preferably, the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent are each independently a drug directed against tumor cell selected from chlorambucil, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, mecloretamina, bendabustine, carmustine, lomustine, streptozocin, platins (including carboplatin, cisplatin, oxaliplatin) , dacarbazine, temozolomide, altretamine, thiotepa, procarbazine, bendamustine, busulfan, trabectedin, methotrexate, pemetrexed, capecitabine, 5-fluorouracil, raltitrexed, TAS-102, cladribine, fludarabine, mercaptopurine, pentostatin, cytarabine, gemcitabine, hydroxyurea, azacytidine, decitabine, gentuzumab ozogamicina, L-asparaginase, irinotecan, topotecan, trastuzumab deruxtecan, sacituzumab govitecan, etoposide, mitoxantrone, teniposide, anthracyclines (daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, valrubicin) , bleomycin, dactinomycin, mitomycin C, belinostat, entinostat, vorinostat, niraparib, olaparib, rucaparib, talazoparib, veliparib, belzutifan, Selinexor, abemaciclib, palbociclib, ribociclib, selinexor, taxanes (cabazitaxel, docetaxel, paclitaxel, nab-paclitaxel) , ixabepilone, vinblastine, vincristine, vinflunine, vinorelbine, estramustine, immunoconjugates (including trastuzumab-emtansine, inotuzumab-ozogamicin, gentuzumab-ozogamicin, trastuzumab-emtansine, trastuzumab-deruxtecan, sacituzumab-govitecan) , apalutamide, bicalutamide, enzalutamide, flutamide, tamoxifen, fulvestrant, dabrafenib, encorafenib, vemurafenib, ibrutinib, sotorasib, tipifarnib, binimetinib, cobimetinib, trametinib, sirolimus, everolimus, temsirolimus, alpelisib, idelalisib, borterzomib, carfilzomib, ixazomib, ivosidenib, enasidenib, alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib, rituximab, isatuximab, afatinib, erlotinib, gefitinib, osimertinib, monoclonal antibodies (incluidng cetuximab, panitumumab, pertuzumab, trastuzumab) , pemigatinib, infigratinib, futibatinib, lapatinib, neratinib, tucatinib, avapritinib, bosutinib, dasatinib, imatinib, ponatinib, pralsetinib, tepotinib, entrectinib, larotrectinib, selpercatinib, octreotide, and lanreotide.

[0364] Paragraph 8. The pharmaceutical combination according to any one of Paragraphs 1 to 6, wherein the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent are each independently a drug with activity in the tumor vasculature selected from VEGFR inhibitors and VEGF inhibitors;

[0365] preferably, the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent are each independently a drug with activity in the tumor vasculature selected from axitinib, cabozantinib, lenvatinib, pazopanib, sunitinib, regorafenib, tivozanib, vandetanib, sorafenib, and monoclonal antibodies (including ramucirumab, bevacizuma, aflibercept) .

[0366] Paragraph 9. The pharmaceutical combination according to any of Paragraphs 1 to 6, wherein the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent are each independently a drug with activity in the immune system selected from antibodies (including monoclonal antibodies, multispecific antibody such as bispecific antibody, or the fragment of an antibody such as antigen-binding fragment of the antibody) against an immune checkpoint molecule, which is preferably selected from PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, LAG-3, TIM-3, TIGIT, BTLA, CD96 and VISTA, adoptive cell therapy (including CAR-T and TCR) , bispecific molecules (including BiTE and immTAC) , immune modulators (including thalidomide derivatives, BCG and imiquimmod) , cytokines, vaccines, oncolytic viruses,

[0367] Paragraph 10. The pharmaceutical combination according to Paragraph 9, wherein the antibodies against the immune checkpoint molecule are selected from anti-PD-1 antibodies (including dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, toripalimab, sintilimab, camrelizumab, tislelizumab, penpulimab, zimberelimab, toripalimab, serplulimab, cadonilimab) or the antigen-binding fragment thereof, anti-PD-L1 antibodies (including avelumab, atezolizumab, durvalumab, sugemalimab, adebrelimab) or the antigen-binding fragment thereof, anti-CTLA-4 antibodies (including ipilimumab) or the antigen-binding fragment thereof, anti-LAG3 antibodies (including relatlimab) or the antigen-binding fragment thereof.

[0368] Paragraph 11. The pharmaceutical combination according to Paragraph 9, wherein the drug with activity in the immune system may be selected from blinatumomab, tebentafusp, lenalidomide, pomalidomide, thalidomide, BCG, Imiquimod, interferon, interleukin 2, talimogene-laherparepvec (T-VEC) , and sipuleucel; or wherein the second anti-cancer agent is a drug with activity in the immune system selected from aromatase inhibitors, GnRH analogs and antagonists, 17-Alpha-hydroxylase inhibitors, and cytotoxic agent to adrenal cortex;

[0369] or wherein the second anti-cancer agent is a drug with activity in the immune system selected from anastrozole, exemestane, letrozole, goserelin, leuprolide, triptorelin, degarelix, megestrol acetate, abiraterone, abiraterone acetate, and mitotane.

[0370] Paragraph 12. The pharmaceutical combination according to any one of Paragraphs 1 to 6, wherein the pharmaceutical combination comprises the first anti-cancer agent which is  or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the second anti-cancer agent selected from platins (preferably carboplatin, cisplatin and oxaliplatin, and more preferably cisplatin) , or taxanes (preferably cabazitaxel, docetaxel, paclitaxel and nab-paclitaxel, more preferably paclitaxel) , preferably wherein the first anti-cancer agent is administered orally and the second anti-cancer agent is administered by intravenous injection.

[0371] Paragraph 13. The pharmaceutical combination according to Paragraph 12, wherein the pharmaceutical combination further comprises a third anti-cancer agent, which is preferably selected from anti-PD-L1 antibodies (including avelumab, atezolizumab, durvalumab, sugemalimab, and adebrelimab) or the antigen-binding fragment thereof.

[0372] Paragraph 14. The pharmaceutical combination according to Paragraph 12, wherein the pharmaceutical combination comprises the first anti-cancer agent which is  or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the second anti-cancer agent which is Cisplatin, and the pharmaceutical combination is used for the treatment of cancers (preferably ovarian cancer) ;

[0373] or wherein the pharmaceutical combination comprises the first anti-cancer agent which is  or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the second anti-cancer agent selected from Paclitaxel or an anti-PD-1 antibody (such as dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, toripalimab, sintilimab, camrelizumab, tislelizumab, penpulimab, zimberelimab, toripalimab, serplulimab, cadonilimab) , and the pharmaceutical combination is used for the treatment of cancers (preferably breast cancer, particularly triple-negative breast cancer) ;

[0374] or wherein the pharmaceutical combination comprises the first anti-cancer agent which is  or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the second agent which is an anti-PD-1 antibody (such as dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, toripalimab, sintilimab, camrelizumab, tislelizumab, penpulimab, zimberelimab, toripalimab, serplulimab, or cadonilimab) , and the pharmaceutical combination is used for the treatment of cancers (preferably pancreatic cancer, particularly pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) ) ;

[0375] or wherein the pharmaceutical combination comprises the first anti-cancer agent which is  or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the second agent which is an anti-PD-1 antibody (such as dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, toripalimab, sintilimab, camrelizumab, tislelizumab, penpulimab, zimberelimab, toripalimab, serplulimab, or cadonilimab) , and the third agent which is Cisplatin, and the pharmaceutical combination is used for the treatment of cancers (preferably pancreatic cancer, particularly pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) ) .

[0376] Paragraph 15. The pharmaceutical combination according to any one of Paragraphs 1 to 14, wherein the cancer is hematological tumors and solid tumors, including, but not limited to, leukemia, acute myeloid leukemia (AML) , acute promyelocytic leukemia (APL) , chronic myeloid leukemia (CML) , acute lymphoblastic leukemia (ALL) , T-cell acute lym-phoblastic leukemia (T-ALL) , lymphoma, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin’s lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) , hairy cell lymphoma, Burkett’s lymphoma, multiple myeloma (MM) , myelodysplastic syndrome, solid tumor, lung cancer, adenocarcinoma, small cell lung cancer (SCLC) , non-small cell lung cancer (NSCLC) , mediastinum cancer, peritoneal cancer, mesothelioma, gastrointestinal cancer, gastric cancer, bowel cancer, small bowel cancer, large bowel cancer, colon cancer, colon adenocarcinoma, colon adenoma, rectal cancer, colorectal cancer, leiomyosarcoma, breast cancer such as triple-negative breast cancer, gynaecological cancer, genitourinary cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, testicular cancer, seminoma, teratocarcinoma, liver cancer, kidney cancer, bladder cancer, urothelial cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer such as exocrine pancreatic carcinoma and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) , esophageal cancer, nasopharyngeal cancer, head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) , skin cancer, squamous cancer, squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, melanoma, malignant melanoma, xeroderma pigmentosum, keratoacanthoma, bone cancer, bone sarcoma, osteosarcoma, rhabdomyosarcoma, fibrosarcoma, thyroid gland cancer, thyroid follicular cancer, adrenal gland cancer, nervous system cancer, brain cancer, astrocytoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma, glioblastoma, or sarcoma.

[0377] Paragraph 16. The pharmaceutical combination according to any one of Paragraphs 1 to 14, wherein the cancer is solid tumor, preferably selected from lung cancer such as small cell lung cancer (SCLC) and non-small cell lung cancer (NSCLC) , liver cancer, adenocarcinoma such as colon adenocarcinoma, mediastinum cancer, peritoneal cancer, mesothelioma, gastrointestinal cancer such as esophageal cancer, gastric cancer and bowel cancer (e.g. small bowel cancer, large bowel cancer, colon cancer, rectal cancer, colorectal cancer, colon adenoma) , leiomyosarcoma, gynaecological cancer such as breast cancer (particularly triple-negative breast cancer) , ovarian cancer, endometrial cancer and cervical cancer, genitourinary cancer such as prostate cancer, testicular cancer, seminoma, teratocarcinoma, kidney cancer, bladder cancer and urothelial cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer (particularly exocrine pancreatic carcinoma and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) ) , nasopharyngeal cancer, head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) , skin cancer, squamous cancer, squamous cell carcinoma, melanoma such as malignant melanoma, xeroderma pigmentosum, keratoacanthoma, bone cancer, bone sarcoma, osteosarcoma, rhabdomyosarcoma, fibrosarcoma, thyroid gland cancer, thyroid follicular cancer, adrenal gland cancer, nervous system cancer, brain cancer, astrocytoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma, glioblastoma, or sarcoma such as Kaposi's sarcoma.

[0378] Paragraph 17. The pharmaceutical combination according to any one of Paragraphs 1 to 14, wherein the cancer is gynaecological cancer, preferably selected from breast cancer (particularly triple-negative breast cancer) , endometrial cancer, ovarian cancer, cervix cancer and pancreatic cancer (particularly, pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) ) .

[0379] Paragraph 18. A method for treating cancer in a subject in need thereof comprising administering to said subject a therapeutic effective amount of the pharmaceutical combination according to any one of Paragraphs 1 to 14, wherein the cancer is as defined in any one of Paragraphs 1 to 17.

[0380] Paragraph 19. A kit of parts or a package of parts, comprising the pharmaceutical combination according to any one of Paragraphs 1 to 17, and instructions for treating the cancer as defined in any one of Paragraphs 1 to 17 by administrating the anti-cancer agents simultaneously, separately or sequentially.

[0381] Examples

[0382] The following Examples illustrate the disclosure described above. The experimental procedures of the following Examples are performed to demonstrate the efficacy of the pharmaceutical combination of the present disclosure in the treatment of cancer. They are not, however, intended to limit the scope of the disclosure in any way. The beneficial effects of the pharmaceutical combination of the present disclosure can also be determined by other test models known as such to the person skilled in the pertinent art.

[0383] Example 1

[0384] Cell Culture

[0385] ID8 cells (amurine ovarian cancer cell line) were maintained in vitro as a monolayer culture in DMEM supplemented with 10%fetal bovine serum and 1%penicillin-streptomycin at 37℃ in an atmosphere of 5%CO2 in air. The tumor cells were routinely subcultured twice weekly.

[0386] Trp53 KO cell line generation

[0387] The ID8 Trp53 knockout (KO) cell line was established by employing the CRISPR / Cas9 gene-editing technique and single-clone expansion described by Walton et al (Walton J, et al. CRISPR / Cas9-mediated Trp53 and Brca2 knockout to generate improved murine models of ovarian high grade serous carcinoma. Cancer Res. 2016; 76: 6118–6129) . The sgRNA targeting the Trp53 gene (5’ -GAAGTCACAGCACATGACGG-3’ ) was cloned into the pX0-PG vector (Genewiz) . ID8 cells were then transfected and selected with puromycin for 2 days. Following selection, single cells were isolated by serial dilution into a 96-well plate format. Then single clones were expanded and screened by western blot and confirmed by sequencing. These validation methods ensured the successful disruption of the Trp53 gene, thereby providing a reliable ID8 Trp53 KO cell line for subsequent experimental applications.

[0388] Testing Article Formulation Preparation

[0389] The formulation of the test articles is shown in the following table.

[0390] Table 2. Testing Article Preparation

[0391] Tumor Inoculation

[0392] Each mouse (wildtype C57B / 6J, female, 6-8 weeks, 18-20 g, SPF) was intraperitoneally (IP) inoculated with 0.1mL of ID8 (1-17) tumor cell (5.00 × 106 / mouse) , and the day of inoculation was designated as the first day.

[0393] Mice were randomly divided into six groups with 8 mice / group. The mice were transplanted intraperitoneally with 5 × 106 ID-8 TP53 KO ovarian cancer cells in 0.1 mL of PBS on Day 1. On Days 3, 6 and 10, the mice received the IP injection of anti-PD-1 (Clone RMP1-14; Bio X Cell, Catalog #BE0146, 10 mg / kg and 10mL / kg, in PBS) . For the combined Compound A with Cisplatin or anti-PD-1 therapy experiments, the mice bearing 3 days established ID8 ovarian cancer were first pretreated with a dose of cisplatin (3 mg / kg and 10 mL / kg in PBS) and then treated according to the regimen in Table 3.

[0394] Table 3. Dosing Regimen of the Mice in the Six Groups Notes: the administration of Vehicle 1 is same as that of Compound A, and the administration of Vehicle 2 is same as that of anti-PD-1.

[0395] Measurement

[0396] The body weight, survival curve, and abdominal circumference of the mice were measured for each day during the survival duration of the mice, wherein the body weight and the abdominal circumference were measured till the humane endpoint.

[0397] Statistical Analysis

[0398] Summary statistics were provided for the body weight and abdominal circumference of each group compared with vehicle group by Mann Whitney test at Day 37, where the mortality rate of mice in each group did not exceed 30%.

[0399] The survival time was analyzed by Log-rank (Mantel-Cox) test. The event of interest was the animal death. The survival time was defined as the time from the start of dosing to death. For each group, the median survival time (MST) was calculated.

[0400] Results

[0401] The results are shown in Figures 1-5.

[0402] The experimental results produced in the animal model of Example 1 showed that the combination of Compound A with Cisplatin significantly reduced the increase of body weight and abdominal circumference reflected by tumor growth, and subsequently prolonged the median survival time, whereas Compound A and Cisplatin mono-therapy only had moderate impact on controlling the tumor growth. Anti-PD-1 alone or its combination with Compound A does not have a therapeutic effect on the tumor.

[0403] Example 2

[0404] Cell Culture

[0405] 4T-1 (ATCC-CRL-2539) cells were maintained in vitro as a monolayer culture in RPMI-1640 supplemented with 10%fetal bovine serum at 37℃ in an atmosphere of 5%CO2 in air. The tumor cells were routinely subcultured twice weekly. The cells growing in an exponential growth phase were harvested and counted for tumor inoculation.

[0406] Tumor Inoculation

[0407] Each mouse (wildtype BALB / c, female, 6-8 weeks, 18-20 g) purchased from Vital River Laboratory Animal Technology was anesthetized and inoculated at the right fourth mammary fat pad with 4T1 tumor cells (0.5×106) in 0.1 mL PBS for tumor development. 48 animals were randomized when the average tumor volume reached 67 mm3. The test article administration and the animal numbers in each group were shown in the experimental design Table 4.

[0408] Table 4. Experimental Design a. N: animal number b. Dosing volume was adjusted based on body weight as 10 mL / kg. c. BID: 8 h interval d. The dosage of anti-PD-1 (Clone RMP1-14; Bio X Cell, Catalog #BE0146) was reduced from 10 mg / kg to 3 mg / kg on day 17.

[0409] Testing Article Formulation Preparation

[0410] The formulation of the test articles is shown in the following table.

[0411] Table 5. Testing Article Preparation

[0412] Tumor Measurements, Evaluation of synergism and the Endpoints

[0413] The major endpoint was to see if the tumor growth could be delayed or mice could be cured. Tumor sizes were measured three times per week in two dimensions using a caliper, and the volume were expressed in mm3 using the formula: V = 0.5 a x b2 where a and b are the long and short diameters of the tumor, respectively.

[0414] The tumor volume was then used for the calculations of TGI or Relative T / C values. TGI is calculated for each group using the formula: TGI (%) = [1- (Ti-T0)  /  (Ci-C0) ] ×100, wherein Ti is the average tumor volume of a treatment group on a given day, T0 is the average tumor volume of the treatment group on the first day of treatment, Ci is the average tumor volume of the vehicle control group on the same day with Ti, and C0 is the average tumor volume of the vehicle group on the first day of treatment. T / C is calculated for each group using the formula: T / C (%) = TRTV / CRTV×100, wherein TRTV is the relative tumor volume (RTV) of a treatment group on a given day, CRTV is the relative tumor volume of the vehicle control group on the same day. RTV is calculated by formula: RTV (%) = Vt  / V0×100.

[0415] The synergistic anti-tumor effect was analyzed by applying the modified Bürgi formula (i.e., Jin equation) . The formula is q = E (A+ B)  /  (EA + EB -EA × EB) , wherein E (A+ B) , EA, and EB are the endpoint TGIs of the combination treatment, drug A alone and drug B alone, respectively. The q value < 0.85, 0.85-1.15, and ≥ 1.15 indicate antagonism, additive effects, and synergism, respectively.

[0416] 4T1 orthotopic breast cancer model spontaneously develops highly metastases, which could be found in lung, liver, lymph nodes and brain organs. The humane endpoint was determined when paralysis, malaise, dyspnea or weight loss of more than 20%was present, or the average tumor volume of tumor bearing mice in the solvent group reached 2000 mm3. Individual mouse was euthanized if reaching the humane endpoint.

[0417] Statistical Analysis

[0418] Summary statistics were provided for the tumor volume of each group at each time point. Statistical analysis of difference in tumor volume among the groups was conducted on the data obtained at the last day of tumor measurement before any mice in vehicle group was found to reach the humane endpoint. To compare tumor volumes of different groups at a pre-specified day, we first use Brown-Forsythe's test to check the assumption of homogeneity of variance across all groups. When the p-value of Brown-Forsythe's test is >= 0.05, we run one-way ANOVA to test overall equality of means across all groups. If the p-value of the one-way ANOVA is < 0.05, we further perform post hoc testing by Dunnett's tests for comparing each treatment group with the vehicle group. All data were analyzed using GraphPad Prism 5.0. P <0.05 was statistically significant. The survival time was analyzed by Log-rank (Mantel-Cox) test. The event of interest was the animal death. The survival time was defined as the time from the start of dosing to death. For each group, the median survival time (MST) was calculated.

[0419] Results

[0420] The results are shown in Figure 6.

[0421] The experimental results produced in the animal model of Example 2 showed: (1) Compound A alone and Paclitaxel alone had the similar efficacy on triple-negative breast cancer and exhibited TGI of 21.7%, compared with the vehicle; (2) the combination of Compound A with Paclitaxel and the combination of Compound A with the anti-PD-1 antibody exhibited TGI of about 47.5%, compared with the vehicle, and had significantly increased inhibitory effect, respectively compared with Paclitaxel alone or anti-PD-1 alone (p<0.001 on Day 19) ; and (3) the combination of Compound A with Paclitaxel (the q value is 1.225) and the combination of Compound A with the anti-PD-1 antibody (the q value is 2.46) had synergistic effect in inhibiting the tumor growth of triple-negative breast cancer.

[0422] Example 3

[0423] Cell Culture

[0424] Panc02 cells are cultured in RPMI 1640 medium containing 10%heat-inactivated fetal bovine serum (FBS) in a 37℃, 5%CO2 incubator. Cells in the logarithmic growth phase will be used to establish an in vivo xenograft tumor model.

[0425] Tumor Inoculation

[0426] The cells were digested with 0.25%trypsin, and the cells were blown to completely disperse. Panc02 cells in the logarithmic growth phase were collected by centrifugation at 1200 rpm. The collected Panc02 cells were resuspended in HBSS. The cell density was adjusted to 2×107 cells / mL and placed on ice for later use. 0.1 mL of tumor cell suspension was subcutaneously inoculated in the right rib of each C57BL / 6J mouse, that is, 2×106 cells / mouse. 88 mice with a tumor volume of about 100 (86.43～113.32) mm3 were randomly divided into 11 groups according to the weight and tumor volume of each mouse, with 8 mice in each group. The drugs were administered on the day of grouping and continued for 28 days. Detailed administration methods, dosages, and routes of administration are shown in Table 6.

[0427] Table 6. Experimental design

[0428] Notes: BID: twice daily, BIW: twice weekly, QW: once weekly, p.o.: oral administration, i.p.: intraperitoneal injection. Anti-PD-1 (Leinco, Catalog P372, Lot 1124L645) ; Anti-PD-L1 (Leinco, Catalog P363 , Lot 1124L805) ; Cisplatin (Qilu Pharmaceutical Co., Ltd, Lot 4G0445B02) .

[0429] Testing Article Formulation Preparation

[0430] The formulation of the test articles is shown in Table 7.

[0431] Table 7. Testing Article Preparation

[0432] Notes: Intraperitoneal injection solvent was PBS, and the administration volume for all groups was adjusted based on the latest weight of the tumor-bearing mice with 10 mL / kg.

[0433] Tumor Measurements, Evaluation of synergism and the Endpoints

[0434] The main purpose is to evaluate the inhibitory effect of the test drugs on the growth of syngeneic transplanted tumors of mouse pancreatic cancer cell lines. Tumor sizes were measured twice per week. The calculations method of tumor volume, TGI or Relative T / C values, and the synergistic anti-tumor effect were the same as Example 2.

[0435] Statistical Analysis

[0436] All data are expressed as mean ± standard error (SEM) . Statistical analysis was performed using GraphPad Prism. Two-way ANOVA or one-way ANOVA was used to compare the efficacy indicators between the treatment groups and the vehicle control group for significant differences (*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001) .

[0437] Results

[0438] The antitumor efficacy evaluation and statistical analysis results of the model are shown in Figure 7 and Table 8.

[0439] On Day 28 of the experiment, compared with the Vehicle group, the Compound A 10 mg / kg monotherapy group, the Cisplatin monotherapy group, the Compound A 10 mg / kg + anti-PD-1 10 mg / kg dual therapy group, the Compound A 10 mg / kg + anti-PD-L1 10 mg / kg dual therapy group, the Compound A 10 mg / kg + Cisplatin 3 mg / kg dual therapy group, the Compound A 10 mg / kg + anti-PD-1 10 mg / kg + Cisplatin 3 mg / kg triple therapy group and the Compound A 10 mg / kg + anti-PD-L1 10 mg / kg + Cisplatin 3 mg / kg have the relative tumor growth rates (T / C) of 69.70%, 60.29%, 75.92%, 47.28%, 59.63%, 65.83%, and 42.12%, respectively, and the tumor growth inhibition rates (TGI) of 35.23%, 46.00%, 27.49%, 60.74%, 46.37%, 39.44%, and 66.84%, respectively, demonstrating statistically significant tumor growth inhibition (p < 0.05) , while no significant changes were observed in the other groups (p > 0.05) . Compared with Compound A alone, both the dual combination (Compound A + anti-PD-L1) and triple combination (Compound A + anti-PD-L1 + cisplatin) achieved statistically significant differences in endpoints (p < 0.05) . The q values were calculated as described in Example 2 for evaluating combination therapy. The q value for Compound A combined with anti-PD-L1 antibody was 1.35, indicating a significant synergistic effect between the two drugs. However, there was no significant additive or synergistic effect between Compound A and an anti-PD-1 antibody or cisplatin. Trend analysis suggests that the tumor inhibition effect of the triple combination (Compound A + anti-PD-1 + cisplatin) was slightly enhanced compared to the dual combination (Compound A + anti-PD-1) , but not significantly.

[0440] Table 8. Tumor volume efficacy index of mice in each group (Mean±SEM) Note: Two-Way ANOVA was used to compare the tumor volumes of each group on D28 with those of the vehicle control group. *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001 were considered to be significantly different.

[0441] Based on this disclosure, various alterations, modifications, and improvements will readily occur to those skilled in the art. Such alterations, modifications, and improvements are intended to be part of this disclosure, and are intended to be within the spirit and scope of the disclosure. Accordingly, the foregoing description and drawings are by way of example only.

[0442] Those skilled in the art will recognize, or be able to ascertain, using no more than routine experimentation, numerous equivalents to the specific embodiments described specifically herein.Such equivalents are intended to be encompassed in the scope of the following claims.

Claims

1.A pharmaceutical combination for use in treatment of cancer in a subject, comprising a first anti-cancer agent which is an inhibitor of glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein (QPCTL)  / glutaminyl-peptide cyclotransferase protein (QPCT) , a second anti-cancer agent, and optionally a third anti-cancer agent, wherein the first anti-cancer agent, the second anti-cancer agent, and the optional third anti-cancer agent are administered to the subject simultaneously, separately or sequentially.2.The pharmaceutical combination according to Claim 1, wherein the first anti-cancer agent is a compound of Formula (I) , a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein,R1 is halogen, -OH, -OR10a, -SR10a, -CN, amino, -NR22R23, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, andR2 is H, halogen, -OH, -OR10b, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; orR1 and R2 taken together with the carbon atom to which they are attached form a 3-7 membered cyclic or heterocyclic ring; orR1 and R2 taken together form an oxo or a double bond to CR12aR12b, wherein R12a and R12b are each independently hydrogen, halogen, -OH, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;each of R4, R5, R6, and R7 is independently selected from H and halogen;R3 is -OR11, halogen, -SR11, -S (=O) R21, -S (=O) 2R21, -NHS (=O) 2R21, -S (=O) 2NR22R23, -C (=O) R21, -OC (=O) R21, -C (=O) OR22, -OC (=O) OR22, -C (=O) NR22R23, -OC (=O) NR22R23, -NR22R23, -NO2, -NHS (=O) 2R21, -NR22C (=O) NR22R23, -NR22C (=O) R21, -NR22C (=O) OR21, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C8 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl;R10a and R10b are each independently substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, or substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl; andR11 is substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted bicyclic or polycyclic heteroaryl; andR21, R22, and R23 are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 heteroalkyl, C3-C8 cycloalkyl, or C2-C7 heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted,andthe second anti-tumor agent and the optional third anti-cancer agent are each independently selected from drugs directed against tumor cell, drugs with activity in the tumor vasculature, drugs with activity in the immune system, and drugs with activity in endocrine system.3.The pharmaceutical combination according to any one of Claims 1 to 2, wherein the first anti-cancer agent is a compound of Formula (Iaa) , a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein,R1 is unsubstituted C3-C8 cycloalkyl;R2 is H; oreach of R4, R5, R6, and R7 is independently selected from H and halogen;R3 is substituted or unsubstituted monocyclic or bicyclic heteroaryl, the substituent is haloalkyl, and the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur.4.The pharmaceutical combination according to any one of Claims 1 to 2, wherein the first anti-cancer agent is selected from the compounds of Table 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.5.The pharmaceutical combination according to any one of Claims 1 to 4, wherein the first anti-cancer agent is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.6.The pharmaceutical combination according to any one of Claims 1 to 5, wherein the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent are each independently selected from drugs directed against tumor cell, drugs with activity in the tumor vasculature, drugs with activity in the immune system, and drugs with activity in endocrine system.7.The pharmaceutical combination according to any one of Claims 1 to 6, wherein the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent are each independently a drug directed against tumor cell selected from alkylating agents, antibiotics, antimetabolites, Camptothecin analogs, deacetylase inhibitors, PARP inhibitors, HIF2 inhibitors, chaperone inhibitors, cyclin inhibitors, XP01 inhibitors, vinka alkaloids and taxanes, TKIs of BRAF, BTK, KRAS, MEK, mTOR, NTRK and PI3K, antiestrogens, androgen receptor antagonists, proteasome inhibitor, IDH inhibitor, as well as immunoconjugates, antibodies and TKIs of ALK, CD20, CD38, EGFR, FGFR, HER2, Kit, Met, Nectin-4, NTRK and Ret;preferably, the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent are each independently a drug directed against tumor cell selected from chlorambucil, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, mecloretamina, bendabustine, carmustine, lomustine, streptozocin, platins (including carboplatin, cisplatin, oxaliplatin) , dacarbazine, temozolomide, altretamine, thiotepa, procarbazine, bendamustine, busulfan, trabectedin, methotrexate, pemetrexed, capecitabine, 5-fluorouracil, raltitrexed, TAS-102, cladribine, fludarabine, mercaptopurine, pentostatin, cytarabine, gemcitabine, hydroxyurea, azacytidine, decitabine, gentuzumab ozogamicina, L-asparaginase, irinotecan, topotecan, trastuzumab deruxtecan, sacituzumab govitecan, etoposide, mitoxantrone, teniposide, anthracyclines (daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, valrubicin) , bleomycin, dactinomycin, mitomycin C, belinostat, entinostat, vorinostat, niraparib, olaparib, rucaparib, talazoparib, veliparib, belzutifan, Selinexor, abemaciclib, palbociclib, ribociclib, selinexor, taxanes (cabazitaxel, docetaxel, paclitaxel, nab-paclitaxel) , ixabepilone, vinblastine, vincristine, vinflunine, vinorelbine, estramustine, immunoconjugates (including trastuzumab-emtansine, inotuzumab-ozogamicin, gentuzumab-ozogamicin, trastuzumab-emtansine, trastuzumab-deruxtecan, sacituzumab-govitecan) , apalutamide, bicalutamide, enzalutamide, flutamide, tamoxifen, fulvestrant, dabrafenib, encorafenib, vemurafenib, ibrutinib, sotorasib, tipifarnib, binimetinib, cobimetinib, trametinib, sirolimus, everolimus, temsirolimus, alpelisib, idelalisib, borterzomib, carfilzomib, ixazomib, ivosidenib, enasidenib, alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib, rituximab, isatuximab, afatinib, erlotinib, gefitinib, osimertinib, monoclonal antibodies (incluidng cetuximab, panitumumab, pertuzumab, trastuzumab) , pemigatinib, infigratinib, futibatinib, lapatinib, neratinib, tucatinib, avapritinib, bosutinib, dasatinib, imatinib, ponatinib, pralsetinib, tepotinib, entrectinib, larotrectinib, selpercatinib, octreotide, and lanreotide.8.The pharmaceutical combination according to any one of Claims 1 to 6, wherein the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent are each independently a drug with activity in the tumor vasculature selected from VEGFR inhibitors and VEGF inhibitors;preferably, the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent are each independently a drug with activity in the tumor vasculature selected from axitinib, cabozantinib, lenvatinib, pazopanib, sunitinib, regorafenib, tivozanib, vandetanib, sorafenib, and monoclonal antibodies (including ramucirumab, bevacizuma, aflibercept) .9.The pharmaceutical combination according to any of Claims 1 to 6, wherein the second anti-cancer agent and the optional third anti-cancer agent are each independently a drug with activity in the immune system selected from antibodies (including monoclonal antibodies , multispecific antibody such as bispecific antibody, or the fragment of an antibody such as antigen-binding fragment of the antibody) against an immune checkpoint molecule, which is preferably selected from PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, LAG-3, TIM-3, TIGIT, BTLA, CD96 and VISTA, adoptive cell therapy (including CAR-T and TCR) , bispecific molecules (including BiTE and immTAC) , immune modulators (including thalidomide derivatives, BCG and imiquimmod) , cytokines, vaccines, oncolytic viruses,10.The pharmaceutical combination according to Claim 9, wherein the antibodies against the immune checkpoint molecule are selected from anti-PD-1 antibodies (including dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, toripalimab, sintilimab, camrelizumab, tislelizumab, penpulimab, zimberelimab, toripalimab, serplulimab, cadonilimab) or the antigen-binding fragment thereof, anti-PD-L1 antibodies (including avelumab, atezolizumab, durvalumab, sugemalimab, adebrelimab) or the antigen-binding fragment thereof, anti-CTLA-4 antibodies (including ipilimumab) or the antigen-binding fragment thereof, and anti-LAG3 antibodies (including relatlimab) or the antigen-binding fragment thereof.11.The pharmaceutical combination according to Claim 9, wherein the drugs with activity in the immune system may be selected from blinatumomab, tebentafusp, lenalidomide, pomalidomide, thalidomide, BCG, Imiquimod, interferon, interleukin 2, talimogene-laherparepvec (T-VEC) , and sipuleucel; or wherein the second anti-cancer agent is a drug with activity in the immune system selected from aromatase inhibitors, GnRH analogs and antagonists, 17-Alpha-hydroxylase inhibitors, and cytotoxic agent to adrenal cortex; or wherein the second anti-cancer agent is a drug with activity in the immune system selected from anastrozole, exemestane, letrozole, goserelin, leuprolide, triptorelin, degarelix, megestrol acetate, abiraterone, abiraterone acetate, and mitotane.12.The pharmaceutical combination according to any one of Claims 1 to 6, wherein the pharmaceutical combination comprises the first anti-cancer agent which is or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the second anti-cancer agent selected from platins (preferably carboplatin, cisplatin and oxaliplatin, and more preferably cisplatin) , or taxanes (preferably cabazitaxel, docetaxel, paclitaxel and nab-paclitaxel, more preferably paclitaxel) , preferably wherein the first anti-cancer agent is administered orally and the second anti-cancer agent is administered by intravenous injection.13.The pharmaceutical combination according to Claim 12, wherein the pharmaceutical combination further comprises a third anti-cancer agent, which is preferably selected from anti-PD-L1 antibodies (including avelumab, atezolizumab, durvalumab, sugemalimab, and adebrelimab) or the antigen-binding fragment thereof.14.The pharmaceutical combination according to Paragraph 12, wherein the pharmaceutical combination comprises the first anti-cancer agent which is or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the second anti-cancer agent which is Cisplatin, and the pharmaceutical combination is used for the treatment of cancers (preferably ovarian cancer) ;or wherein the pharmaceutical combination comprises the first anti-cancer agent which isor a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the second anti-cancer agent selected from Paclitaxel or an anti-PD-1 antibody (such as dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, toripalimab, sintilimab, camrelizumab, tislelizumab, penpulimab, zimberelimab, toripalimab, serplulimab, cadonilimab) , and the pharmaceutical combination is used for the treatment of cancers (preferably breast cancer, particularly triple-negative breast cancer) ;or wherein the pharmaceutical combination comprises the first anti-cancer agent which is or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the second agent which is an anti-PD-1 antibody (such as dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, toripalimab, sintilimab, camrelizumab, tislelizumab, penpulimab, zimberelimab, toripalimab, serplulimab, or cadonilimab) , and the pharmaceutical combination is used for the treatment of cancers (preferably pancreatic cancer, particularly pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) ) ;or wherein the pharmaceutical combination comprises the first anti-cancer agent which is or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the second agent which is an anti-PD-1 antibody (such as dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, toripalimab, sintilimab, camrelizumab, tislelizumab, penpulimab, zimberelimab, toripalimab, serplulimab, or cadonilimab) , and the third agent which is Cisplatin, and the pharmaceutical combination is used for the treatment of cancers (preferably pancreatic cancer, particularly pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) ) .15.The pharmaceutical combination according to any one of Claims 1 to 14, wherein the cancer is hematological tumors and solid tumors, including, but not limited to, leukemia, acute myeloid leukemia (AML) , acute promyelocytic leukemia (APL) , chronic myeloid leukemia (CML) , acute lymphoblastic leukemia (ALL) , T-cell acute lym-phoblastic leukemia (T-ALL) , lymphoma, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin’s lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) , hairy cell lymphoma, Burkett’s lymphoma, multiple myeloma (MM) , myelodysplastic syndrome, solid tumor, lung cancer, adenocarcinoma, small cell lung cancer (SCLC) , non-small cell lung cancer (NSCLC) , mediastinum cancer, peritoneal cancer, mesothelioma, gastrointestinal cancer, gastric cancer, bowel cancer, small bowel cancer, large bowel cancer, colon cancer, colon adenocarcinoma, colon adenoma, rectal cancer, colorectal cancer, leiomyosarcoma, breast cancer such as triple-negative breast cancer, gynaecological cancer, genitourinary cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, testicular cancer, seminoma, teratocarcinoma, liver cancer, kidney cancer, bladder cancer, urothelial cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer such as exocrine pancreatic carcinoma and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) , esophageal cancer, nasopharyngeal cancer, head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) , skin cancer, squamous cancer, squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, melanoma, malignant melanoma, xeroderma pigmentosum, keratoacanthoma, bone cancer, bone sarcoma, osteosarcoma, rhabdomyosarcoma, fibrosarcoma, thyroid gland cancer, thyroid follicular cancer, adrenal gland cancer, nervous system cancer, brain cancer, astrocytoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma, glioblastoma, or sarcoma.16.The pharmaceutical combination according to any one of Claims 1 to 14, wherein the cancer is solid tumor, preferably selected from lung cancer such as small cell lung cancer (SCLC) and non-small cell lung cancer (NSCLC) , liver cancer, adenocarcinoma such as colon adenocarcinoma, mediastinum cancer, peritoneal cancer, mesothelioma, gastrointestinal cancer such as esophageal cancer, gastric cancer and bowel cancer (e.g. small bowel cancer, large bowel cancer, colon cancer, rectal cancer, colorectal cancer, colon adenoma) , leiomyosarcoma, gynaecological cancer such as breast cancer (particularly triple-negative breast cancer) , ovarian cancer, endometrial cancer and cervical cancer, genitourinary cancer such as prostate cancer, testicular cancer, seminoma, teratocarcinoma, kidney cancer, bladder cancer and urothelial cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer (particularly exocrine pancreatic carcinoma and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) ) , nasopharyngeal cancer, head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) , skin cancer, squamous cancer, squamous cell carcinoma, melanoma such as malignant melanoma, xeroderma pigmentosum, keratoacanthoma, bone cancer, bone sarcoma, osteosarcoma, rhabdomyosarcoma, fibrosarcoma, thyroid gland cancer, thyroid follicular cancer, adrenal gland cancer, nervous system cancer, brain cancer, astrocytoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma, glioblastoma, or sarcoma such as Kaposi's sarcoma.17.The pharmaceutical combination according to any one of Claims 1 to 14, wherein the cancer is gynaecological cancer, preferably selected from breast cancer (particularly triple-negative breast cancer) , endometrial cancer, ovarian cancer, cervix cancer and pancreatic cancer (particularly, pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) ) .18.A method for treating cancer in a subject in need thereof comprising administering to said subject a therapeutic effective amount of the pharmaceutical combination according to any one of Claims 1 to 17, wherein the cancer is as defined in any one of Claims 1 to 17.19.A kit of parts or a package of parts, comprising the pharmaceutical combination according to any one of Claims 1 to 17, and instructions for treating the cancer as defined in any one of Claims 1 to 17 by administrating the at least two anti-cancer agents simultaneously, separately or sequentially.

Images