Novel compounds as MYT1 inhibitors and uses thereof

Abstract

Described herein are MYT1 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising said compounds. The subject compounds and compositions are useful for the treatment of an MYT1 associated disease or disorder.

Description

NOVEL COMPOUNDS AS MYT1 INHIBITORS AND USES THEREOFCROSS REFERENCE

[0001] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2024 / 132278, filed November 15, 2024, and International Application No. PCT / CN2025 / 094024, filed on May 9, 2025; which are incorporated herein by reference in their entirety. FIELD OF THE DISCLOSURE

[0002] The present disclosure relates to novel compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, which are useful as a membrane-associated tyrosine and threonine-specific cdc2-inhibitory kinase (MYT1) (Gene name PKMYT1) inhibitor. The present disclosure further relates to pharmaceutical compositions comprising one or more of such compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient, and use of such compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof in the treatment of diseases or disorders.BACKGROUND

[0003] Cdc2 is the cyclin-dependent kinase that controls entry of cells into mitosis. Phosphorylation of Cdc2 on threonine-14 and tyrosine-15 inhibits the activity of the enzyme and prevents premature initiation of mitosis. MYT1, a member of the Wee1 family, is a membrane-associated inhibitory kinase that phosphorylates Cdc2 on both threonine-14 and tyrosine-15. MYT1 activity is highly regulated during the cell cycle, suggesting that this relative of Wee1 plays a role in mitotic control.

[0004] There is a need to identify inhibitors of MYT1.SUMMARY

[0005] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, as disclosed herein.

[0006] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (Ia) or (Ib) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, as disclosed herein.

[0007] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (Ic) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, as disclosed herein.

[0008] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Table 1, Table 2, Table 3 and Table 4.

[0009] Also disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein (e.g., a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , or a compound set forth in Table 1, Table 2, Table 3 and Table 4) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0010] Also disclosed herein is a method of modulating (e.g., inhibiting) MYT1 in a subject, the method comprising administering to the subject the compound disclosed herein (e.g., a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , or a compound set forth in Table 1, Table 2, Table 3 and Table 4) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition disclosed herein.

[0011] Also disclosed herein is use of the compound disclosed herein (e.g., a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , or a compound set forth in Table 1, Table 2, Table 3 and Table 4) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for modulating (e.g., inhibiting) MYT1 in a subject.

[0012] Also disclosed herein is use of the compound disclosed herein (e.g., a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , or a compound set forth in Table 1, Table 2, Table 3 and Table 4) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease or disorder in a subject in need thereof. In some embodiments, the disease or disorder is a MYT1 associated disease or disorder. In some embodiments, the disease or disorder is cancer. In some embodiments, the disease or disorder is uterine cancer, ovarian cancer, breast cancer, stomach cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, lung cancer, endometrial cancer or cervical cancer. In some embodiments, the disease or disorder is fibrosis. In some embodiments, the disease or disorder is lung fibrosis. In some embodiments, the disease or disorder is hepatic fibrosis. INCORPORATION BY REFERENCE

[0013] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0014] The novel features of the present disclosure are set forth with particularity in the appended claims. A better understanding of the features and advantages of the present disclosure will be obtained by reference to the following detailed description that sets forth illustrative embodiments, in which the principles of the present disclosure are utilized, and the accompanying drawings of which:

[0015] Figure 1 shows immunoblotting analysis for effect of Compounds 20-P1 and 6-A on TGF-β-induced EMT assay in A549 cells.

[0016] Figure 2 shows immunoblotting analysis for effect of Compounds 6-A and 20-P1 on TGF-β-induced FMT assay in LX-2 cells.DETAILED DESCRIPTIONDefinitions

[0017] In the following description, certain specific details are set forth to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0018] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0019] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise.

[0020] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

[0021] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups which may connect to two or more other groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group. For example, the term “alkyl” may connect to one, two or three other group (s) , as required by Markush structures.

[0022] When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0023] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0024] As used herein, the term “Ci-Cj” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-C6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms.

[0025] “Oxo” refers to =O.

[0026] “Cyano” refers to -CN.

[0027] “Nitro” refers to -NO2.

[0028] “Amino” , whether as part of another term or used independently, refers to the group -NRaRb, wherein Ra and Rb are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl or other suitable organic groups and each of which may be optionally substituted.

[0029] “Hydroxy” or “hydroxyl” , whether as part of another term or used independently, refers to -OH.

[0030] “Alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon radical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0031] “Alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans configuration, or alternatively, E or Z conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0032] “Alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0033] “Alkoxy” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl radical as defined herein. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkoxy” or “C1-6alkoxy” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkoxy” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkoxy is a C1-10alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-6alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-5alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-4alkoxy. In some embodiments, the alkoxyl is a C1-3alkoxy. In some embodiments, the alkoxyl is a C1-2alkoxy. In some embodiments, the alkoxyl is methoxy. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0034] “Aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, an aromatic ring fused with a cycloalkyl ring) , bridged (for example, an aromatic ring fused with a bridged cycloalkyl ring) or spiro (for example, an aromatic ring fused with a spiro cycloalkyl ring) ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0035] As used herein, the term “fused” with respect to a polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) system, refers to two rings sharing two adjacent ring atoms. Examples including but not limited to and the like. Whenever it appears herein, a numerical term such as “5-6 fused” , means that the fused group consists of a 5-membered ring and a 6 membered ring which are fused with each other, although the present definition also covers the occurrence of the term “fused” where no numerical term is designated. For example,  is a 5-5 fused group, and is a 5-6 fused group.

[0036] As used herein, the term “spiro” with respect to a polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) system, refers to two rings sharing one ring atom. Examples including but not limited to and the like. Whenever it appears herein, a numerical term such as “5-6 spiro” , means that the spiro group consists of a 5-membered ring and a 6 membered ring which are spiro with each other, although the present definition also covers the occurrence of the term “spiro” where no numerical term is designated. For example,  is a 3-6 spiro group.

[0037] As used herein, the term “bridged” with respect to a polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) system, refers to two rings sharing two non-adjacent ring atoms and one or more ring atoms between them. Examples including but not limited to and the like.

[0038] In some embodiments, a polycyclic system with three or more rings (e.g., tricyclic system) may comprise a first ring fused with a second ring and a third ring fused with the first ring, which refers to “fused-fused” group herein. Examples including but not limited to and the like. In other embodiments, a polycyclic system with three or more rings (e.g., tricyclic system) may comprise a first ring fused with a second ring and a third ring spiro with the first ring, which refers to “fused-spiro” group herein. Examples including but not limited to and the like. In still other embodiments, a polycyclic system with three or more rings (e.g., tricyclic system) may comprise a first ring spiro with a second ring and a third ring spiro with the first ring, which refers to “spiro-spiro” group herein. Examples including but not limited to  and the like.

[0039] “Cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (for example, fused with another cycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the cycloalkyl is partially saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0040] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0041] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0042] “Haloalkoxy” refers to an alkoxy radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethoxy, difluoromethoxy, fluoromethoxy, trichloromethoxy, 2, 2, 2-trifluoroethoxy, 1, 2-difluoroethoxy, 3-bromo-2-fluoropropoxy, 1, 2-dibromoethoxy, and the like.

[0043] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxy radicals, as defined above, e.g., hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, dihydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, and the like.

[0044] “Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amino radicals, as defined above, e.g., aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-aminopropyl, 2-aminopropyl, 3-aminopropyl, and the like.

[0045] “Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -, including any oxidized form of nitrogen and any quarternized form of a basic nitrogen, including N-oxides) , sulfur (including any oxidized form of sulfur) , phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In some embodiments, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms (such as 1, 2, 3, 4, 5, 6 or more atoms) other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -, including any oxidized form of nitrogen and any quarternized form of a basic nitrogen, including N-oxides) , sulfur (including any oxidized form of sulfur) , phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.

[0046] “Heteroalkenyl” refers to an alkenyl group in which one or more skeletal atoms of the alkenyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -, including any oxidized form of nitrogen and any quarternized form of a basic nitrogen, including N-oxides) , sulfur (including any oxidized form of sulfur) , phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkenyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkenyl. In some embodiments, a heteroalkenyl is a C2-C6 heteroalkenyl wherein the heteroalkenyl is comprised of 2 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -, including any oxidized form of nitrogen and any quarternized form of a basic nitrogen, including N-oxides) , sulfur (including any oxidized form of sulfur) , phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkenyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkenyl. Examples of such heteroalkenyl are, for example, -CH=CHOCH3, -CH2CH2OCH=CHOCH3, -CH=C (CH3) OCH3, -CH=CHNHCH3 or -CH=CHN (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkenyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkenyl is optionally substituted with halogen.

[0047] “Heteroatom” refers to nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur, and includes any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quarternized form of a basic nitrogen (including N-oxides) .

[0048] “Heteroalkynyl” refers to an alkenyl group in which one or more skeletal atoms of the alkynyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -, including any oxidized form of nitrogen and any quarternized form of a basic nitrogen, including N-oxides) , sulfur (including any oxidized form of sulfur) , phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkynyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkynyl. In some embodiments, a heteroalkynyl is a C2-C6 heteroalkynyl wherein the heteroalkynyl is comprised of 2 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -, including any oxidized form of nitrogen and any quarternized form of a basic nitrogen, including N-oxides) , sulfur (including any oxidized form of sulfur) , phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkynyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkynyl. Examples of such heteroalkynyl are, for example, -C≡COCH3, -CH2CH2OC≡COCH3, -C≡CCH2OCH3, -C≡CNHCH3 or -C≡CN (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkynyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkynyl is optionally substituted with halogen.

[0049] “Heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur (including any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quarternized form of a basic nitrogen) , and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur (including any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quarternized form of a basic nitrogen) . In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen (including any oxidized form and any quarternized form of a basic nitrogen) . In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic or polycyclic (such as, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, a heteroaryl ring fused with a cycloalkyl, heterocyclyl or aryl ring, or an aryl ring fused with a heterocyclyl ring) , bridged (for example, an aryl or heteroaryl ring fused with a bridged cycloalkyl or heterocyclyl ring) or spiro (for example, an aryl ring fused with a spiro heterocyclyl ring, or an heteroaryl ring fused with a spiro cycloalkyl or spiro heterocyclyl ring) ring systems. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quarternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, furyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridyl, pyridyl 1-oxide, pyridinonyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyridazinonyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0050] “Heterocyclyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from 1 to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur (including any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quarternized form of a basic nitrogen) . In some embodiments, the heterocyclyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocyclyl is partially unsaturated. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur (including any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quarternized form of a basic nitrogen) . In some embodiments, the heterocyclyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocyclyl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, a heterocyclyl ring fused with a cycloalkyl or another heterocyclyl ring) , spiro, or bridged ring systems. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocyclyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quarternized. Representative heterocyclyls include, but are not limited to, heterocyclyls having from two to fifteen carbon atoms (C2-C15 heterocyclyl) , from two to ten carbon atoms (C2-C10 heterocyclyl) , from two to eight carbon atoms (C2-C8 heterocyclyl) , from two to seven carbon atoms (C2-C7 heterocyclyl) , from two to six carbon atoms (C2-C6 heterocyclyl) , from two to five carbon atoms (C2-C5 heterocyclyl) , or two to four carbon atoms (C2-C4 heterocyclyl) . Examples of such heterocyclyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, dihydrofuryl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocyclyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocyclyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocyclyl, the number of carbon atoms in the heterocyclyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocyclyl (i.e. skeletal atoms of the heterocyclyl ring) . In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 8-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 7-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 6-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 4-to 6-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 5-to 6-membered fully saturated heterocyclyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocyclyl may be optionally substituted as described below, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with halogen.

[0051] The term “partially saturated” or “partially unsaturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond and is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.

[0052] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0053] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four substituents, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0054] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0055] The term “subject” or “patient” as used herein refers to mammals and non-mammals. Mammals means any member of the mammalia class including, but not limited to, humans; non-human primates such as chimpanzees and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, and swine; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals including rodents, such as rats, mice, and guinea pigs; and the like. Examples of non-mammals include, but are not limited to, birds, and the like. The term “subject” or “patient” does not denote a particular age or sex. In some embodiments, the subject or patient is a human.

[0056] The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition. Compounds

[0057] Described herein are compounds, or pharmaceutically acceptable salts, or stereoisomer thereof useful as MYT1 inhibitors and in the treatment of diseases or disorders.

[0058] In one aspect, provided herein is a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: Ring A is cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl; each RA is independently halogen, cyano, oxo, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkenyl,  alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, -C (=O) RA1, -OC (=O) RA1, -ORA1, -SF5, -SRA1, -C (=O) ORA1, -N (RA1) 2, -C (=O) N (RA1) 2, -N (RA1) C (=O) RA1, -N (RA1) C (=O) ORA1, -N (RA1) S (=O) 2RA1, -S (=O) (RA1) , -S (=O) 2 (RA1) , -S (=O) 2N (RA1) 2, -S (=O) (=NH) (RA1) , or -P (=O) (RA1) 2, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more RA2; each RA1 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl,  heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more RA3; each of RA2 and RA3 is independently halogen, hydroxyl, amino, cyano, oxo, alkyl, haloalkyl,  hydroxyalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, -C (=O) -alkyl or heteroaryl; X1 is C (RX1) or N; X2 is C (RX2) or N; X3 is C (RX3) or N; each of RX1, RX2 and RX3 is independently hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, cyano, alkyl,  haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl; R1 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are  optionally substituted with one or more group independently selected from hydroxyl, halogen, alkoxy, cycloalkyl or heterocyclyl; R3 is hydrogen; or R1 together with R3 form a linking moiety L connecting R1 and Ring A; L is a bond or a linear C1-20 bivalent hydrocarbon chain optionally substituted with one or more Ry,  wherein one or more methylene units of the chain are optionally and independently replaced by cycloalkyl, heterocyclyl, -C (RL) =C (RL) -,  -O-, -S-, -N (RL) -, -C (=O) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -N (RL) C (=O) -, -C (=O) N (RL) -, -N (RL) S (=O) 2-, or -S (=O) 2N (RL) -; each RL is independently hydrogen, alkyl, or cycloalkyl; each Ry is independently halogen, oxo, cyano, nitro, -ORy1, -OC (=O) Ry1, -OC (=O) ORy1, - OC (=O) N (Ry2) 2, -SRy1, -S (=O) Ry1, -S (=O) 2Ry1, -S (=O) 2N (Ry2) 2, -S (=O) (=NRy2) Ry1, -N (Ry2) 2, -NRy2C (=O) N (Ry2) 2, -NRy2C (=O) Ry1, -NRy2C (=O) ORy1, -NRy2S (=O) 2Ry1, -N=S (=O) (Ry1) 2, -C (=O) Ry1, -C (=O) ORy2, -C (=O) N (Ry2) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, SF5, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more Ry3; each Ry1 is independently hydrogen, alkyl, SF5, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl,  alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Ry3; each Ry2 is independently hydrogen, alkyl, SF5, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl,  alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, or -alkyl-heterocyclyl, optionally substituted with one or more Ry3; or two Ry2 on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a  heterocyclyl optionally substituted with one or more Ry3; and each Ry3 is independently halogen, cyano, hydroxy, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) -alkyl, -S (=O) 2-alkyl, - S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH-alkyl, -S (=O) 2N (alkyl) 2, -S (=O) (=N-alkyl) (alkyl) , -NH2, -NH-alkyl, -N (alkyl) 2, -N=S (=O) (alkyl) 2, -C (=O) -alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) O-alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NH-alkyl, -C (=O) N (alkyl) 2, -P (=O) (alkyl) 2, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl or cycloalkyl; each of R2a and R2b is independently hydrogen, alkyl or haloalkyl; W is each of RW1, RW2, RW3, RW4 and RW5 is independently hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, cyano,  alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl; and n is any integer of 0-6.

[0059] In some embodiments of Formula (I) , R2a is hydrogen, and R2b is alkyl. In some embodiments, R2a is hydrogen, and R2b is C1-6 alkyl, C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl. In some embodiments, R2a is hydrogen, and R2b is C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl. In some embodiment, R2a is hydrogen, and R2b is C1alkyl.

[0060] In some embodiments, the compound has a structure of Formula (Ia) or Formula (Ib) :

[0061] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , R1 is alkyl or cycloalkyl, wherein the alkyl and cycloalkyl are optionally substituted with one or more group independently selected from hydroxyl, halogen or alkoxy.

[0062] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , R1 is C1-6 alkyl, C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, each optionally substituted with one or more group independently selected from hydroxyl, halogen or alkoxy. In some embodiments, R1 is C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl, each optionally substituted with one or more group independently selected from hydroxyl, halogen or alkoxy. In some embodiments, R1 is C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, C3-4 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more group independently selected from hydroxyl, halogen or alkoxy. In some embodiments, R1 is C3 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more group independently selected from hydroxyl, halogen or alkoxy.

[0063] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , R1 is -CH3.

[0064] In some embodiments, the compound has a structure of Formula (Ic) :

[0065] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , Ring A is heterocyclyl, aryl or heteroaryl.

[0066] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , Ring A is 3-to 12-membered heterocyclyl, 3-to 11-membered heterocyclyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 4-to 9-membered heterocyclyl, 4-to 8-membered heterocyclyl, 4-to 7-membered heterocyclyl, 5-to 10-membered heterocyclyl or 5-to 9-membered heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 12-membered heterocyclyl, 11-membered heterocyclyl, 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl.

[0067] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , Ring A is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl or C6-7 aryl. In some embodiments, Ring A is C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl.

[0068] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , Ring A is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl.

[0069] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , Ring A is

[0070] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , each RA is independently halogen, cyano, oxo, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -ORA1, -SF5, -SRA1, -C (=O) N (RA1) 2, -S (=O) 2 (RA1) , -S (=O) 2N (RA1) 2, -S (=O) (=NH) (RA1) or -P (=O) (RA1) 2, wherein the alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more RA2.

[0071] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , each RA is independently halogen, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) , C1-6 hydroxyalkyl (e.g., C1-5hydroxyalkyl, C1-4hydroxyalkyl, C1-3hydroxyalkyl or C1-2hydroxyalkyl, such as C6hydroxyalkyl, C5hydroxyalkyl, C4hydroxyalkyl, C3hydroxyalkyl, C2hydroxyalkyl or C1hydroxyalkyl) , C1-6 alkoxy (e.g., C1-5alkoxy, C1-4alkoxy, C1-3alkoxy or C1-2alkoxy, such as C6alkoxy, C5alkoxy, C4alkoxy, C3alkoxy, C2alkoxy or C1alkoxy) , 2-to 7-membered heteroalkyl (e.g., 2-to 6-membered heteroalkyl, 2-to 5-membered heteroalkyl, 2-to 4-membered heteroalkyl or 2-to 3-membered heteroalkyl, such as 7-membered heteroalkyl, 6-membered heteroalkyl, 5-membered heteroalkyl, 4-membered heteroalkyl or 3-membered heteroalkyl or 2-membered heteroalkyl) , C3-6 cycloalkyl (e.g., C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, such as C3 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl or C6 cycloalkyl) , 3-to 6-membered heterocyclyl (e.g., 3-to 5-membered heterocyclyl or 3-to 4-membered heterocyclyl, such as 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl) , -ORA1, -SF5, -SRA1, -C (=O) N (RA1) 2, -S (=O) 2 (RA1) , -S (=O) 2N (RA1) 2, -S (=O) (=NH) (RA1) or -P (=O) (RA1) 2, wherein the alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more RA2.

[0072] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , each RA1 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the alkyl, haloalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more RA3. In some embodiments, each RA1 is independently hydrogen, C1-6 alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) , C1-6 haloalkyl (e.g., C1-5haloalkyl, C1-4haloalkyl, C1-3haloalkyl or C1-2haloalkyl, such as C6haloalkyl, C5haloalkyl, C4haloalkyl, C3haloalkyl, C2haloalkyl or C1haloalkyl) , 2-to 7-membered heteroalkyl (e.g., 2-to 6-membered heteroalkyl, 2-to 5-membered heteroalkyl, 2-to 4-membered heteroalkyl or 2-to 3-membered heteroalkyl, such as 7-membered heteroalkyl, 6-membered heteroalkyl, 5-membered heteroalkyl, 4-membered heteroalkyl or 3-membered heteroalkyl or 2-membered heteroalkyl) , C3-6 cycloalkyl (e.g., C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, such as C3 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl or C6 cycloalkyl) or 3-to 6-membered heterocyclyl (e.g., 3-to 5-membered heterocyclyl or 3-to 4-membered heterocyclyl, such as 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl) , wherein the alkyl, haloalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more RA3.

[0073] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , each of RA2 and RA3 is independently halogen, hydroxyl, oxo, alkyl, alkoxy, heteroalkyl or heterocyclyl. In some embodiments, each of RA2 and RA3 is independently halogen, hydroxyl, oxo, C1-6 alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) , C1-6 alkoxy (e.g., C1-5alkoxy, C1-4alkoxy, C1-3alkoxy or C1-2alkoxy, such as C6alkoxy, C5alkoxy, C4alkoxy, C3alkoxy, C2alkoxy or C1alkoxy) , 2-to 7-membered heteroalkyl (e.g., 2-to 6-membered heteroalkyl, 2-to 5-membered heteroalkyl, 2-to 4-membered heteroalkyl or 2-to 3-membered heteroalkyl, such as 7-membered heteroalkyl, 6-membered heteroalkyl, 5-membered heteroalkyl, 4-membered heteroalkyl or 3-membered heteroalkyl or 2-membered heteroalkyl) or 3-to 6-membered heterocyclyl (e.g., 3-to 5-membered heterocyclyl or 3-to 4-membered heterocyclyl, such as 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl) .

[0074] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , each RA is independently -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CH2CH2CH3, -C (CH3) 2, -SF5, -SCF3, oxo, cyano, -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH3, -OCF2CH3, -OCH2CF3, -CH (OH) CH2OH, -C (=O) NH2, -C(=O) NHCH3, -S (=O) 2 (CH3) , -S (=O) 2NH2, -S (=O) (=NH) (CH3) , -P (=O) (CH3) 2,

[0075] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , X1 is N or CH, X2 is N or CH and X3 is N or CH. In some embodiments, X1 is N, X2 is CH, and X3 is N.

[0076] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , W is

[0077] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , each of RW1, RW2, RW3 and RW4 is independently hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy. In some embodiments, each of RW1, RW2, RW3 and RW4 is independently hydrogen, halogen, C1-6 alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) or C1-6 alkoxy (e.g., C1-5alkoxy, C1-4alkoxy, C1-3alkoxy or C1-2alkoxy, such as C6alkoxy, C5alkoxy, C4alkoxy, C3alkoxy, C2alkoxy or C1alkoxy) .

[0078] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , RW1 is -CH3 or Cl, and each of RW2, RW3 and RW4 is independently hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy; or RW2 is -CH3 or Cl, and each of RW1, RW3 and RW4 is independently hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy. In some embodiments, RW1 is -CH3 or Cl, and each of RW2, RW3 and RW4 is independently hydrogen, halogen, C1-6 alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) or C1-6 alkoxy (e.g., C1-5alkoxy, C1-4alkoxy, C1-3alkoxy or C1-2alkoxy, such as C6alkoxy, C5alkoxy, C4alkoxy, C3alkoxy, C2alkoxy or C1alkoxy) ; or RW2 is -CH3 or Cl, and each of RW1, RW3 and RW4 is independently hydrogen, halogen, C1-6 alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) or C1-6 alkoxy (e.g., C1-5alkoxy, C1-4alkoxy, C1-3alkoxy or C1-2alkoxy, such as C6alkoxy, C5alkoxy, C4alkoxy, C3alkoxy, C2alkoxy or C1alkoxy) .

[0079] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) ,  is selected from the group consisting of:

[0080] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , W is In some embodiments, W is

[0081] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , each of RW2, RW3, RW4 and RW5 is independently hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy or cycloalkyl. In some embodiments, each of RW2, RW3, RW4 and RW5 is independently hydrogen, halogen, C1-6 alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) , C1-6 alkoxy (e.g., C1-5alkoxy, C1-4alkoxy, C1-3alkoxy or C1-2alkoxy, such as C6alkoxy, C5alkoxy, C4alkoxy, C3alkoxy, C2alkoxy or C1alkoxy) or C3-6 cycloalkyl (e.g., C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, such as C3 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl or C6 cycloalkyl) .

[0082] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) , RW2 is -CH3, hydrogen and Cl, and each of RW3, RW4 and RW5 is independently hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy or cycloalkyl. In some embodiments, RW2 is -CH3, hydrogen and Cl, and each of RW3, RW4 and RW5 is independently hydrogen, halogen, C1-6 alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) , C1-6 alkoxy (e.g., C1-5alkoxy, C1-4alkoxy, C1-3alkoxy or C1-2alkoxy, such as C6alkoxy, C5alkoxy, C4alkoxy, C3alkoxy, C2alkoxy or C1alkoxy) or C3-6 cycloalkyl (e.g., C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, such as C3 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl or C6 cycloalkyl) .

[0083] In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) ,  is selected from the group consisting of:

[0084] In some embodiments of Formula (I) or (Ic) , R2a is hydrogen, and R2b is alkyl. In some embodiments, R2a is hydrogen, and R2b is C1-6 alkyl, C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl. In some embodiments, R2a is hydrogen, and R2b is C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl. In some embodiments, R2a is hydrogen, and R2b is C1alkyl.

[0085] In some embodiments of Formula (I) or (Ic) , Ring A is wherein indicates connecting point to NH, and #indicates connecting point to L.

[0086] In some embodiments of Formula (I) or (Ic) , L is each of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from a bond, -S-, -C (=O) -, -O-, -NH-, -S (=O) 2-, -S (=O) -, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, wherein the -NH-, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more Ry.

[0087] In some embodiments of Formula (I) or (Ic) , L is each of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from a bond, -S-, -C (=O) -, -O-, -NH-, -S (=O) 2-, -S (=O) -, C1-6 alkyl (e.g., C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl or C1-2alkyl, such as C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl) , C2-6 alkenyl (e.g., C2-5alkenyl, C2-4alkenyl or C2-3alkenyl, such as C6alkenyl, C5alkenyl, C4alkenyl, C3alkenyl or C2alkenyl) , C2-6 alkynyl (e.g., C2-5alkynyl, C2-4alkynyl or C2-3alkynyl, such as C6alkynyl, C5alkynyl, C4alkynyl, C3alkynyl or C2alkynyl) , 2-to 7-membered heteroalkyl (e.g., 2-to 6-membered heteroalkyl, 2-to 5-membered heteroalkyl, 2-to 4-membered heteroalkyl or 2-to 3-membered heteroalkyl, such as 7-membered heteroalkyl, 6-membered heteroalkyl, 5-membered heteroalkyl, 4-membered heteroalkyl or 3-membered heteroalkyl or 2-membered heteroalkyl) , 3-to 7-membered heteroalkenyl (e.g., 3-to 6-membered heteroalkenyl, 3-to 5-membered heteroalkenyl or 3-to 4-membered heteroalkenyl, such as 7-membered heteroalkenyl, 6-membered heteroalkenyl, 5-membered heteroalkenyl, 4-membered heteroalkenyl or 3-membered heteroalkenyl) , 3-to 7-membered heteroalkynyl (e.g., 3-to 6-membered heteroalkynyl, 3-to 5-membered heteroalkynyl or 3-to 4-membered heteroalkynyl, such as 7-membered heteroalkynyl, 6-membered heteroalkynyl, 5-membered heteroalkynyl, 4-membered heteroalkynyl or 3-membered heteroalkynyl) , C3-6 cycloalkyl (e.g., C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, such as C3 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl or C6 cycloalkyl) or 3-to 6-membered heterocyclyl (e.g., 3-to 5-membered heterocyclyl or 3-to 4-membered heterocyclyl, such as 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl) , wherein the -NH-, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more Ry.

[0088] In some embodiments of Formula (I) or (Ic) , each of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from a bond, -S-, -C (=O) -, -O-, -NH-, -S (=O) 2-, -S (=O) -, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-,  wherein -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, or are optionally substituted with one or more Ry.

[0089] In some embodiments of Formula (I) or (Ic) , L is -CH2CH2CH2O-*, -CH2CH2CH2CH2O-*, -CH2CH2CH2CH2-*, -CH2CH=CHCH2-*, -CH2CH2OCH2-*, -CH2CH2N (CH3) C (=O) -*, -CH2CH2CH2N (CH3) C (=O) -*, -CH2CH2NHC (=O) -*, -CH2CH2CH2NHC (=O) -*, -CH2CH2C=CH-*, -CH=CHCH2O-*, -CH2CH=CHCH2O-*, -CH=CHCH2NH-*, -CH2CH=CHCH2NH-*, -CH=CHNHC (=O) -*, -CH2CH=CHNHC (=O) -*, -CH2CH2CH2NH-*, or -CH2CH2OCH2CH2-*, wherein *indicates connecting point to Ring A.

[0090] Provided herein are also compounds set forth in Table 1, Table 2, Table 3 and Table 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. TABLE 1 Exemplary Compounds TABLE 2 Exemplary Compounds TABLE 3 Exemplary Compounds TABLE 4 Exemplary Compounds Further Forms of Compounds Disclosed Herein Isomers / Stereoisomers

[0091] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization.

[0092] Ordinary technicians in this field will understand that a wedged bond or a hashed wedged bond represents the absolute configuration of a chiral center, while a bold bond or a hashed bond represents the relative configuration of a chiral center. Tautomers

[0093] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Isotopic form

[0094] Unless otherwise stated, compounds described herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1H (protium) , 2H (deuterium) , and 3H (tritium) . Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and / or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.

[0095] For example, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon-14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0096] In some embodiments, the compound is deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms. In some embodiments, each hydrogen atom of the compounds disclosed herein is independently 1H, 2H (D) or 3H (T) . In some embodiments, one or more hydrogen atom of the compounds disclosed herein is 2H (deuterium, or D) .

[0097] The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the procedure described in U. S. Patent Nos. 5, 846, 514 and 6,334, 997, and the following synthetic methods. For example, deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C. ; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W. ; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32.

[0098] Deuterated starting materials are readily available and are subjected to the synthetic methods described herein to provide for the synthesis of deuterium-containing compounds. Large numbers of deuterium-containing reagents and building blocks are available commercially from chemical vendors, such as Aldrich Chemical Co. Pharmaceutically acceptable salts

[0099] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0100] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of several inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0101] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate,  pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.

[0102] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0103] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0104] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization. Method of Treatment

[0105] Disclosed herein are methods of modulating MYT1 activity in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein.

[0106] Disclosed herein are methods of inhibiting MYT1 in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein.

[0107] Disclosed herein are methods of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein.

[0108] In some embodiments, the disease or disorder is cancer. In some embodiments, the cancer is uterine cancer, ovarian cancer, breast cancer, stomach cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, lung cancer, endometrial cancer or cervical cancer.

[0109] In some embodiments, the disease or disorder is fibrosis. In some embodiments, the fibrosis is lung fibrosis. In some embodiments, the fibrosis is hepatic fibrosis.

[0110] Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for modulating MYT1, in a subject in need thereof.

[0111] Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for inhibiting MYT1, in a subject in need thereof.

[0112] Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for treating a disease or disorder, in a subject in need thereof.

[0113] In some embodiments, the disease or disorder is cancer. In some embodiments, the cancer is uterine cancer, ovarian cancer, breast cancer, stomach cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, lung cancer, endometrial cancer or cervical cancer.

[0114] In some embodiments, the disease or disorder is fibrosis. In some embodiments, the fibrosis is lung fibrosis. In some embodiments, the fibrosis is hepatic fibrosis. Dosing

[0115] In some embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered for therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and / or dose ranging clinical trial.

[0116] In some embodiments wherein the patient’s condition does not improve, upon the doctor’s discretion the administration of the compounds are administered chronically, that is, for an extended period of time, including throughout the duration of the patient’s life in order to ameliorate or otherwise control or limit the symptoms of the patient’s disease or condition. Routes of Administration

[0117] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections. Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0118] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.

[0119] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins 1999) , herein incorporated by reference for such disclosure. Examples

[0120] For the purpose of illustration, the following examples are included. The Examples provided herein describe the synthesis of compounds disclosed herein as well as intermediates used to prepare the compounds. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents and building blocks known in the art other than those described, and / or by making routine modifications of reaction conditions. Besides, persons skilled in the art will also understand that individual steps described herein or in the separate batches of a compound may be combined. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure. The following description is, therefore, not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather is specified by the claims appended hereto. Example 1: Synthesis of Exemplary Compounds Example 1.1

[0121] Step 1: 1-1 (8 g, 43.7 mmol) and 1-2 (9.90 g, 65.5 mmol) in DMF (150 mL) was added TMSCl (13.95 ml, 109 mmol) under argon atomsphere. Then BH3-THF (1 M in THF) (87.5 mL, 87.5 mmol) was added drop-wisely at -10 ℃. The mixture was stirred at rt. for 16 hrs. The reaction mixture was poured into aq. NaHCO3 (300 mL) and extracted with EA (250 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (30%EA in DCM) to afford 1-3. MS (ESI) m / z (M + H) +: 319.1.

[0122] Step 2: To the solution of 1-3 (500 mg, 1.570 mmol) in THF (15 mL) were added DIEA (812 mg, 6.28 mmol) and triphosgene (466 mg, 1.570 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at r. t for 16 hrs. The mixture was poured into sat. NaHCO3 (aq, 100 mL) , extracted with DCM (100 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM / EA=1: 1) to afford 1-4. MS (ESI) m / z (M + H) +: 345.1.

[0123] Step 3: To a solution of 1-4 (200 mg, 0.581 mmol) in THF (10 mL)  / H2O (2 mL) was added Oxone (1426 mg, 2.323 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred at r. t for 16 hrs. The reaction mixture was quenched with Sat. Na2SO3 (30 mL) . The solution was extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic phase was washed brine, dried over Na2SO4, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with DCM / EA= 1: 1) to give 1-5. MS (ESI) m / z (M + H) +: 376.9

[0124] Step 4: To a mixture of NaH (60%in oil) (83 mg, 2.072 mmol) in THF (1 ml) was added the solution of 1-6 (118 mg, 0.691 mmol) in THF (1.5 mL) under argon at 0 ℃. Then the reaction mixture was stirred at 0℃ for 5 mins. A solution of 1-5 (130 mg, 0.345 mmol) in THF (0.5 ml) was then added drop-wisely at 0 ℃. After the addition, the reaction mixture was stirred at r. t for 6 hrs. The reaction mixture was quenched with Sat. NH4Cl (10 mL) . The solution was extracted with EA (20 mL × 3) . The organic phase was washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (EA 100%) to give 1-7. MS (ESI) m / z (M + H) +: 468.1.

[0125] Step 5: To a solution of 1-7 (150 mg, 0.321 mmol) in DCM (5 ml) was added boron tribromide (0.303 ml, 3.21 mmol) under 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 3 hrs. The mixture was poured into MeOH (30 mL) . The solution was concentrated. The residue was dissolved into water (30 mL) . NH4OH was added to pH= 8. The mixture was extracted with EA (30 mL*3) . The combined organic phase was washed with brine, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Waters 2767 / Qda, Column: XBridge C18 19*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 0.03%NH3H2O / H2O, B: ACN; flow rate: 20ml / min; gradient: 35%～60%; Retention Time: 8.80–10.20 min of 16 min) to give Compound 1. MS (ESI) m / z (M + H) +: 454.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 3.15 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) , 1.98 (s, 3H) .

[0126] Compound 1-A and 1-B was obtained by SFC separation of Compound 1, following the SFC separation method: column:  Column size: 250*25 mm, 10 μm; Mobile Phase A: Supercritical CO2; Mobile Phase B: MEOH; A / B: 50 / 50; Flow: 120 ml / min; Back Pressure: 100 bar; Column temp: RT.

[0127] SFC analytical method: Column: DAICELCHIRAL  Column size: 100*3.0mm 3.0μm; Mobile Phase A: Supercritical CO2; Mobile Phase B: MEOH; A / B: 60 / 40; Flow: 1.5 mL / min; Back Pressure: 1800psi; Column temp: 35℃

[0128] Compound 1-A (P1, Rt =1.933 min) : MS (ESI) m / z (M + H) +: 454.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 3.15 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) , 1.98 (s, 3H) .

[0129] Compound 1-B (P2, Rt =4.751 min) : MS (ESI) m / z (M + H) +: 454.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 3.15 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) , 1.98 (s, 3H) .

[0130] The following compounds could be prepared by using the similar procedure described above: Example 1.2

[0131] Step 1: To a solution of 1-1 (5 g, 27.3 mmol) in THF (120 mL) was added methylmagnesium bromide (3N, 22.7 mL, 68.25 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was quenched with NH4Cl (200 mL) and extracted with EtOAc (200 mL × 3) , the combined organic layers was dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 3 / 1 to DCM / EA=1 / 9) to yield 4-2. MS (ESI) m / z (M + H) +: 200.1.

[0132] Step 2: To the solution of 4-2 (4.3 g, 21.58 mmol) in DCM (50 mL) were added manganese dioxide (18.76 g, 216 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was filtered through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4-3, which was used in next step without further purification. MS (ESI) m / z (M + H) +: 198.1.

[0133] Step 3: The mixture of 4-3 (3.0 g, 15.21 mmol) and 4-4 (2.3 g, 15.21 mmol) in Ti (Oi-Pr) 4 (1 mL) was stirred at 120 ℃ for 48 hrs. The mixture was poured into water (100 mL) and filtered. The filtrate was extracted with DCM (100 mL × 3) . The combined organic layers was washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with PE / DCM=1 / 1 to 0 / 1) to give 4-5. MS (ESI) m / z (M + H) +: 331.2.

[0134] Step 4: To a solution of 4-5 (1760 mg, 5.33 mmol) in THF (35 mL) was added LiAlH4 (10.7 mL, 5.33 mmol) at 0℃ under N2. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The mixture was poured into NH4Cl (50 mL) , extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layers were dried with Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purity by silica gel column (eluted with PE / EtOAc = 1 / 0 to 10 / 1) to yield 4-6. MS (ESI) m / z (M + H) +: 333.1.

[0135] 4-7A and 4-7B was obtained by SFC separation of compound 4-6, following the SFC separation method: column:  Column size: 250*25 mm 10 μm; Mobile Phase A: Supercritical CO2; Mobile Phase B: MEOH (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MEOH) ; A / B: 67 / 33; Flow: 120 ml / min; Back Pressure: 100 bar; Column temp: RT

[0136] SFC analytical method: DAICELCHIRAL Column size: 150*4.6mm 5.0μm; Mobile Phase A: Supercritical CO2; Mobile Phase B: MeOH (0.1%DEA) ; A / B: 65 / 35; Flow: 3.0 mL / min; Back Pressure: 1800 psi; Column temp: 35℃.

[0137] 4-7A (P1, Rt =1.891 min) : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 0.6 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.36 –4.27 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.25 –3.03 (m, 1H) , 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .

[0138] 4-7B (P1, Rt =2.393 min) : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 6.98 (t, J =6.0 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.38 –4.24 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.25 –3.03 (m, 1H) , 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .

[0139] From compound 4-7A, Compound 4-A could be prepared by using the similar procedure described in Example 1.1. Compound 4-A is a mixture of diastereomers 4-P1 and 4-P2, which could be separated by prep-HPLC (Waters 2767 / Qda Column: Pursuit XRs 10 C18, 21.2*250 mm, 10um; 0.1%FA / H2O-ACN; 43-43%, 20 mL / min, 7.6-8.5 min of 16 min) .

[0140] 4-P1: MS (ESI) m / z (M + H) +: 468.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.16 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.75 (d, J =8.2 Hz, 1H) , 4.75 –4.61 (m, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 3.16 (s, 3H) , 2.01-1.98 (m, 6H) , 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .

[0141] 4-P2: MS (ESI) m / z (M + H) +: 468.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.16 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.75 (d, J =8.2 Hz, 1H) , 4.77 –4.62 (m, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 3.16 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 1.93 (s, 3H) , 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .

[0142] From compound 4-7B, Compound 4-B could be prepared by using the similar procedure described in Example 1.1. Compound 4-A is a mixture of diastereomers 4-P3 and 4-P4, which could be separated by prep-HPLC (Waters 2767 / Qda Column: Pursuit XRs 10 C18, 21.2*250 mm, 10um; 0.1%FA / H2O-ACN; 43-43%, 20 mL / min, 7.6-8.5 min of 16 min) .

[0143] 4-P3: MS (ESI) m / z (M + H) +: 468.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.75-4.62 (m, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 3.16 (s, 3H) , 2.02-1.97 (m, 6H) , 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .

[0144] 4-P4: MS (ESI) m / z (M + H) +: 468.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H) , 9.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.69 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 3.16 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 1.93 (s, 3H) , 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . Example 1.3

[0145] Step 1: To a solution of 5-1 (65 g, 0.178 mol) in dioxane (650 ml) was added tert-butyl carbamate (31.23 g, 0.267 mol) , Cs2CO3 (57.76 g, 0.178 mol) and Brettphos Pd-G4 (8.14 g, 0.008 mmol) at rt under N2. The mixture was stirred at 110 ℃ for 16 hrs. The mixture was cooled to room temperature and filtered. The filter was diluted with H2O (300 mL) and extracted with EA (300 mL × 3) . The combined organic layer was concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (eluting with PE / DCM = 1 / 1 to DCM / EA=10 / 1) to give 5-2. MS (ESI) m / z (M + H) +: 402.0.

[0146] Step 2: To a solution of 5-2 (70 g, 0.174 mol) in DCM (600 mL) was added TFA (200 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended into aq. NaHCO3 (300 mL) . The mixture was extracted with DCM (300 mL × 3) . The combined organic layer was concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluting with DCM / EA=5 / 1) to yield 5-3. MS (ESI) m / z (M + H) +: 302.1.

[0147] Step 3: Compound 5-5 could be prepared following the similar procedure described in Example 1.1 and 1.2. MS (ESI) m / z (M + H) +: 541.1

[0148] Step 4: The mixture of 5-5 (50 mg, 0.092 mmol) , 5-6 (24 mg, 0.185 mmol) , and 2, 2, 2-trifluoroacetic acid (21.09 mg, 0.185 mmol) in DMSO (0.4 ml) and 2-Propanol (0.400 ml) was stirred at 120 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine (60 mL × 3) , dried and concentrated. The residue was purified by prep-TLC (DCM: EA 3: 1) to obtain 5-7. MS (ESI) m / z (M + H) +: 592.2.

[0149] Step 5: To a solution of 5-7 (45 mg, 0.076 mmol) in DMSO (1.2 mL) was added NaOH (4N in water) (0.646 mL, 2.58 mmol) . The mixture was stirred at r. t. for 0.5 hr. The mixture was diluted with water (40 mL) and extracted with EA (15 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL × 3) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Waters 2767 / Qda, Column: XBridge C18 19*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 0.03%NH3H2O / H2O, B: ACN; flow rate: 20ml / min; gradient: 35%～40%; Retention Time: 8.80–10.20 min of 16 min) to afford Compound 5. MS (ESI) m / z (M + H) +: 438.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.03 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.14-5-8.12 (m, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.89-7.88 (m, 1H) , 7.48-7.46 (m, 1H) , 7.32-7.28 (m, 1H) , 5.08-4.67 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.30 (s, 3H) , 2.40 –2.20 (m, 3H) , 1.40 –1.20 (m, 3H) . Example 1.4

[0150] Step 1: To a solution of cyclopropanol (199 mg, 3.42 mmol) in THF (10 mL) was added NaH (137 mg, 3.42 mmol) at 0℃ under N2. The reaction mixture was stirred at 0℃ for 0.5 h. 6-1 (500 mg, 2.281 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 0℃ for 2 hrs. This reaction mixture was poured into ice water (30 mL) and extracted with EA (30 mL × 2) . The combined organic layers was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=3: 1) to afford 6-2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.71 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H) , 4.35-4.20 (m, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 0.94-0.88 (m, 2H) , 0.85-0.75 (m, 2H) .

[0151] Step 2: To a stirred solution of 6-3 (300 mg, 1.166 mmol) , hypodiboric acid (418 mg, 4.66 mmol) in DMF (10 mL) was drop-wisely added a solution of 4, 4-bipyridine (0.910 mg, 5.83 μmol) in DMF (0.5 mL) at 0 ℃. The mixture stirred at rt for 0.5 hr. The mixture was diluted with water (30 mL) , extracted with EA (15 mL × 2) . The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with PE: EA (3: 1) ) to afford 6-3. MS (ESI) m / z (M + H) +: 228.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.65 (s, 2H) , 3.93 (tt, J = 6.0, 2.9 Hz, 1H) , 3.06 (s, 3H) , 0.83 –0.68 (m, 4H) .

[0152] Step 3: To the solution of NaH (24.64 mg, 0.616 mmol) in DMF (1 mL) was drop-wisely added a solution of 6-3 (200 mg, 0.880 mmol) in DMF (1 mL) at 0 ℃. The mixture stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was then added into the mixture of 5-5 (90 mg, 0.166 mmol) in THF (1 ml) at 0 ℃. The mixture stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was quenched by Sat. NH4Cl (10 mL) , extracted with EA (10 mLx2) . The organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with PE: EA (1: 1) ) to afford 6-4. MS (ESI) m / z (M + H) +: 688.2.

[0153] Compound 6 could be prepared following the similar procedure as described in Example 1.3. MS (ESI) m / z (M + H) +: 534.4. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18-13.07 (m, 1H) , 8.61-8.57 (m, 1H) , 8.32-8.29 (m, 1H) , 8.22-8.21 (m, 1H) , 7.94-7.92 (m, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.48 (d, J =8.4 Hz, 1H) , 7.33-7.30 (m, 1H) , 5.22 –4.66 (m, 1H) , 4.16 –4.08 (m, 1H) , 3.38 (s, 3H) , 3.22 (s, 3H) , 2.27-2.24 (m, 3H) , 1.33-1.26 (m, 3H) , 0.93 –0.84 (m, 4H) . Example 1.5

[0154] Step 1: To a solution of 11-1 (500.0 mg, 2.30 mmol) in acetonitrile (10 mL) were added 1-bromo-2-methoxyethane (480.0 mg, 3.45 mmol) , K2CO3 (954.0 mg, 6.91 mmol) and KI (382.0 mg, 2.30 mmol) at 20 ℃. After addition, the solution was stirred at 90 ℃ for 12 hrs under N2. After cooling to 20 ℃, the resulting mixture was poured into water (50 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL × 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-TLC (SiO2, PE: EtOAc = 1 : 2) to afford 11-2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H) , 4.50 -4.39 (m, 2H) , 3.74 -3.67 (m, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.30 (s, 3H) .

[0155] Step 2: To a solution of 11-2 (200.0 mg, 0.73 mmol) in EtOAc (3 mL) was added Pd / C (77.0 mg, 10%) at 20 ℃. After addition, the mixture was degassed and purged with H2 for 3 times, the solution was stirred at 20 ℃ for 4 hrs under H2. The reaction mixture was filtered and concentrated to afford the 11-3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 -7.17 (m, 2H) , 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.66 (s, 2H) , 4.19 -4.11 (m, 2H) , 3.74 -3.67 (m, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.05 (s, 3H) .

[0156] Compound 11 could be prepared by using the similar procedure described in Example 1.3 and 1.4. MS (ESI) m / z (M + H) +: 552.2, 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.85 –8.80 (m 1H) , 8.30 –8.20 (m, 1H) , 8.00 –7.75 (m, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H) , 7.60 –7.55 (m, 1H) , 7.55 –7.47 (m, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H) , 5.21 –4.78 (m, 1H) , 4.42 –4.33 (m, 2H) , 3.90 –3.82 (m, 2H) , 3.52 (d, J = 2.0 Hz, 3H) , 3.49 (s, 3H) , 3.13 (s, 3H) , 2.40 –2.25 (m, 3H) , 1.50 –1.30 (m, 3H) .

[0157] The following compounds could be prepared by using the similar procedure described in Example 1.4 and Example 1.5: Example 1.6

[0158] Compound 28-1 could be prepared following the similar procedure described in Example 1.1 and 1.2.

[0159] 28-1-P1 and 28-1-P2 was obtained by SFC separation of compound 28-1, following the SFC separation method: column:  Column size: 250*30 mm 10 μm; Mobile Phase A: Supercritical CO2; Mobile Phase B: MEOH (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MEOH) ; A / B: 60 / 40; Flow: 50 ml / min; Back Pressure: 100 bar; Column temp: RT.

[0160] SFC analytical method: DAICELCHIRAL Column size: 150*3.0mm 3.0μm; Mobile Phase A: Supercritical CO2; Mobile Phase B: MeOH (0.1%DEA) ; A / B: 75 / 25; Flow: 1.5 mL / min; Back Pressure: 1800psi; Column temp: 35℃.

[0161] 28-1-P1 (P1, Rt =1.840 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.30 –7.20 (m, 3H) , 5.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.02 –4.88 (m, 1H) , 2.94 (d, J = 4.3 Hz, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .

[0162] 28-1-P2 (P2, Rt =2.749 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.30 –7.20 (m, 3H) , 5.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.09 –4.85 (m, 1H) , 2.94 (d, J = 4.3 Hz, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .

[0163] The following compounds could be prepared by using the similar procedure described above, using 28-1-P1 as one starting material: Example 1.7

[0164] Step 1: To a solution of 23-1 (500 mg, 2.344 mmol) in CHCl3 (15 ml) was added thionyl chloride (0.513 ml, 7.03 mmol) . The mixture was stirred at 75 ℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated to yield 23-2, which was used for next step without another purification.

[0165] Step 2: To a solution of 23-2 (423 mg, 1.825 mmol) in acetonitrile (24 mL) was added sodium iodide (49.7 mg, 0.332 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 15 min. The above solution was added into the solution of 5-3 (500 mg, 1.659 mmol) and DIEA (1.159 ml, 6.64 mmol) in acetonitrile (16 mL) under N2. The mixture was stirred at 25℃ for 1 h. The mixture was diluted with H2O (50 mL) , extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purity by silica gel column (eluted with PE / DCM=1 / 0 to0 / 1, DCM / EA=5 / 1) to yield 23-3. MS (ESI) m / z (M+H) +: 497.1.

[0166] Compound 23 could be prepared by using the similar procedure described above. MS (ESI) m / z (M+H) +: 510.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) , 8.41 –8.20 (m, 2H) , 7.95-7.88 (m, 1H) , 7.81-7.74 (m, 2H) , 7.49-7.47 (m, 1H) , 7.38 –7.24 (m, 1H) , 5.15-4.76 (m, 1H) , 4.04-4.02 (m, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 2.23-2.22 (m, 3H) , 1.36 –1.16 (m, 6H) .

[0167] The following compounds could be prepared by using the similar procedure described above, using 28-1-P1 as the starting material: Example 1.8

[0168] Step 1: To a solution of 20-1 (4.84 g, 21.04 mmol) , 20-2 (5.72 g, 31.6 mmol) and sodium 2-methylpropan-2-olate (6.07 g, 63.1 mmol) in Toluene (100 ml) was added Pd2 (dba) 3 (1.927 g, 2.104 mmol) and 2, 2'-bis (diphenylphosphaneyl) -1, 1'-binaphthalene (2.62 g, 4.21 mmol) under N2. The reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 16 hrs. The reaction was filtered, and the filter cake was washed with DCM (50 mL *4) . Then the combined filtrates was concentrated to give a brown oil, which was purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate in petroleum ether (from 0%to 15%) ) to give a brown oil. Petroleum ether (70 mL) was added into the brown oil. The mixture was filtered, the filter cake was washed with petroleum ether (50 mL × 3) . The filter cake was collected and dried to afford 20-3. MS (ESI) m / z (M+H) +: 331.1.

[0169] Step 2: To a mixture of 20-3 (5 g, 15.13 mmol) in dioxane (75 mL) was added HCl / dioxane (30 ml, 120 mmol) (4M) at r. t. . The reaction mixture was stirred for 3 hrs. The mixture was concentrated. The residue was dissolved into sat. NaHCO3, extracted with DCM (50 mL × 3) . The combined organic layer was dried, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM in PE 20-35%) to give 20-4. MS (ESI) m / z (M+H) +: 167.1.

[0170] Step 3: To the solution of 20-4 (1.6 g, 9.63 mmol) in AcOH (50 mL) was added tert-butyl nitrite (1.49 g, 14.44 mmol) at 15℃. The reaction was stirred at r. t for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with EA (300 mL) and Sat. NaHCO3 (500 mL) . The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with EA (250 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine, dried, filtered and concentrated. The crude was purified by silica gel column chromatography (DCM: EA 20: 1) to give 20-5. MS (ESI) m / z (M+H) +: 178.1.

[0171] Step 4: To the solution of 20-5 (783 mg, 4.42 mmol) in DMF (10 ml) was added 1-chloropyrrolidine-2, 5-dione (649 mg, 4.86 mmol) at rt. The reaction was stirred at r. t for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with EA and water. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with EA (50 ml × 3) . The combined organic layers was washed with brine, dried, filtered and concentrated. The crude was purified by silica gel column chromatography (DCM: EA 20: 1) to give the 20-6. MS (ESI) m / z (M+H) +: 212.0.

[0172] Step 5: To a solution of 20-6 (766 mg, 3.62 mmol) in N, N-Dimethylformamide (7 ml) was added NaH (261 mg, 60%w / w) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. Then 4-methylbenzenesulfonyl chloride (1104 mg, 5.79 mmol) was added under Ar. The reaction mixture was stirred at r. t. for 2 hr. The reaction was quenched by Sat. NH4Cl (50 mL) , extracted with EA (50 ml x 3) . The combined organic layer was washed with brine, dried, filtered and concentrated to afford a residue, which was purified by silica gel column chromatography (DCM in PE 0-50%) to obtain 20-7. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.92-7.85 (m, 3H) , 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) .

[0173] Step 6: To a mixture of 20-7 (1279 mg, 3.50 mmol) and hypodiboric acid (1254 mg, 13.99 mmol) in DMF (24 ml) was added 4, 4'-bipyridine (2.73 mg, 0.017 mmol) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at 0 ℃ for 10 min. The reaction was diluted with water (250 mL) and extracted with EtOAc (300 mL × 3) . The combined organic layer was concentrated to give a yellow oil. The yellow oil was purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate in petroleum ether (from 0%to 50%) ) to give 20-8, MS (ESI) m / z (M+H) +: 336.0.

[0174] Compound 20 could be prepared by using the similar procedure described above. 20-P1 and 20-P2 could be obtained by prep-HPLC (Waters 2767 / Qda, Column: XBridge C18 19*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 0.03%NH3H2O / H2O, B: ACN; flow rate: 20ml / min; gradient: 35%～40%; Retention Time: 8.80–10.20 min of 16 min) .

[0175] Analytical LCMS method: Sunfire C18 150*4.6mm 5um 1.00ml / min Column Temperature: 40 ℃ Gradient: 10%B hold for 1.8 min, increase to 95 %B within 10.2 min, hold at 95 %B for 3.0 min, then back to 10%B within 0.01 min.

[0176] 20-P1: Rt =8.579 min, MS (ESI) m / z (M+H) +: 512.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (s, 1H) , 10.18 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.98 –4.89 (m, 1H) , 3.40 (s, 3H) , 3.16 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .

[0177] 20-P2: Rt =8.811 min, MS (ESI) m / z (M+H) +: 512.1.

[0178] 20-10-A and 20-10-B was obtained by SFC separation of compound 20-10, following the SFC separation method: column:  Column size: 250*30 mm 10 μm; Mobile Phase A: Supercritical CO2; Mobile Phase B: MEOH (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MEOH) ; A / B: 70 / 30; Flow: 120 ml / min; Back Pressure: 100 bar; Column temp: RT.

[0179] SFC analytical method: column:  Column size: 150*3.0mm 3.0μm; Mobile Phase A: Supercritical CO2; Mobile Phase B: MeOH (0.1%DEA) ; A / B: 70 / 30; Flow: 1.5 mL / min; Back Pressure: 1800 psi; Column temp: 35℃.

[0180] 20-10-A (P1, Rt =1.477 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 3H) , 6.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 5.00 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.52 –4.39 (m, 1H) , 2.80 (d, J = 4.1 Hz, 3H) , 2.50 –2.40 (m, 6H) , 2.22 (s, 3H) , 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .

[0181] 20-10-B (P1, Rt =2.227 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 3H) , 6.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 5.00 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.52 –4.39 (m, 1H) , 2.80 (d, J = 4.1 Hz, 3H) , 2.50 –2.40 (m, 6H) , 2.22 (s, 3H) , 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .

[0182] From compound 20-10-A, Compound 21-A could be prepared by using the similar procedure described above. Compound 21-A is a mixture of diastereomers 21-P1 and 21-P2, which could be separated by prep-HPLC Waters 2767 / Qda, Column: XBridge C18 19*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 0.03%NH3H2O / H2O, B: ACN; flow rate: 20ml / min; gradient: 35%～55%; Retention Time: 8.80–10.20 min of 16 min) .

[0183] 21-P1 (Rt =9.798 min) : MS (ESI) m / z (M + H) +: 568.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.00-4.95 (m, 1H) , 4.17-4.10 (m, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 3.22 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 1.30 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 0.89-0.84 (m, 4H) .

[0184] 21-P2 (Rt =10.029 min) : MS (ESI) m / z (M + H) +: 568.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ δ13.40 (s, 1H) , 8.56-8.54 (m, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.62 –7.47 (m, 2H) , 7.41-7.39 (m, 1H) , 5.00-4.94 (m, 1H) , 4.17-4.10 (m, 1H) , 3.38 (s, 3H) , 3.22 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) , 0.88-0.82 (m, 4H) .

[0185] The following compounds could be prepared by using the similar procedure described above: Example 1.9

[0186] Step 1: To a mixture of 26-1 (5 g, 36.7 mmol) in H2SO4 (100 mL) was added nitric acid (5 ml, 112 mmol) at 0 ℃. Then the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The mixture was poured into 500 mL ice water. The mixture was filtered and the filter cake was washed by ice water (100 mL × 3) , dried to obtain the crude product. The crude product was dissolved into EA (200 mL) , and the organic layer was washed with Sat. Na2CO3 (500 mL × 1) , NaHCO3 (500 mL × 2) , brine (500 mL × 1) sequentially and dried over Na2SO4, filtered and concentrated to obtain 26-2, which was used in next step without further purification. LCMS: 182.1 [M+H] +.

[0187] Step 2: To a solution of 26-3 (300 mg, 1.656 mmol) and 3, 4-dihydro-2H-pyran (209 mg, 2.484 mmol) in THF (3 m: ) and DCM (5 mL) was added 4-methylbenzenesulfonic acid (143 mg, 0.828 mmol) under Ar. The reaction mixture was stirred at r. t. for 16 hrs. The reaction was quenched by Sat. NaHCO3, extracted with EA (30 mL*3) . The combined organic layer was washed by brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA in PE 0-25%) to afford 26-3. LCMS: 266.1 [M+H] +.

[0188] Step 3: To a mixture of 26-3 (390 mg, 1.470 mmol) and hypodiboric acid (541 mg, 6.03 mmol) in DMF (10 ml) was added 4, 4'-bipyridine (1.178 mg, 7.54 μmol) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at 0 ℃ for 10 min. The reaction was poured into water (250 mL) and extracted with EtOAc (300 mL × 3) . The combined organic layers were concentrated to give a yellow oil, which was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate (from 0%to 20%) in DCM to give 26-4. LCMS: 236.1 [M+H] +.

[0189] Compound 26 could be prepared by using the similar procedure described above. MS (ESI) m / z (M+H) +: 482.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H) , 8.35-8.34 (m, 1H) , 8.14 –7.98 (m, 3H) , 7.85-7.83 (m, 2H) , 7.65-7.62 (m, 1H) , 7.44 –7.33 (m, 1H) , 5.08-4.93 (m, 1H) , 3.41 (s, 3H) , 3.16 (s, 3H) , 1.37-1.28 (m, 3H) . Example 1.10

[0190] Step 1: To a solution of 5-3 (2 g, 6.64 mmol) in DMF (20 mL) was added NCS (0.886 g, 6.64 mmol) . The mixture was stirred at r. t. for 16 hrs. The mixture was diluted with water (200 mL) and extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (150 mL × 3) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA= 4: 1) to give compound 27-1 MS (ESI) m / z (M+H) +: 336.0.

[0191] Compound 27 could be prepared by using the similar procedure described above. MS (ESI) m / z (M+H) +: 512.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1H) , 10.19 (s, 1H) , 8.35 –8.28 (m, 1H) , 8.14 –8.00 (m, 3H) , 7.87 –7.80 (m, 2H) , 7.51 –7.44 (m, 1H) , 5.17 –4.75 (m, 1H) , 3.40 (s, 3H) , 3.16 (s, 3H) , 2.29 –2.23 (m, 3H) , 1.38 –1.25 (m, 3H) . Example 2: Biological Assay Example 2.1 PKMYT1 ADP-Glo Assay

[0192] PKMYT1 enzymatic activity was detected by measuring ATP hydrolysis using a commercially available ADP-Glo assay (Promega, #V9103) with recombinant human PKMYT1 kinase (ICE, #S2405T-H02G) . Briefly, 100 nL of compounds (diluted in DMSO) were added to a 384-well OptiPlate (Revvity, #6007299) using the Echo 655 liquid handler. Next, 5 μL of human recombinant PKMYT1 diluted in reaction buffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01%Brij35, 2 mM DTT, PH=7.5) was added to the plate and incubated with the compounds at 25℃ for 10 minutes. Subsequently, inactive recombinant human CDK1 (ICE, #S2211F-H01G) , the substrate of PKMYT1 kinase, and ATP were diluted in reaction buffer and 5 μL was added to initiate the reaction. The plate was centrifuged at 1000 rpm for 1 minute. The final concentrations were 10 nM PKMYT1, 10 nM inactive CDK1, and 100 μM ATP. After a 60-minute incubation at 25℃, 5 μL of ADP-Glo working solution was added, and the plate was centrifuged at 1000 rpm for 1 minute and incubated for 40 minutes at 25℃ in the dark. Following this, 10 μL of detection working solution was added per well. The plate was centrifuged at 1000 rpm for 1 min, sealed, and then incubated for a further 40 minutes at 25℃ in the dark. Luminescence was measured using a PHERAstar FSX Microplate Reader (BMG) . Example 2.2 PKMYT1 NanoBRET assay

[0193] Preparation for cell seeding:

[0194] Prepare the culture medium for HEK293 cells using DMEM with 10%FBS and Cultivate cells in T-75 flasks in a cell culture incubator set at 37℃, 5%CO2, 95%relative humidity. Allow cells to reach 80-90%confluence before detaching and splitting. Rinse cultivated cells in T-75 flasks with 5 mL PBS. Aspirate off, add 2.5 mL trypsin, and incubate at 37 ℃ for approximately 5 minutes or until the cells detach and float. Inactivate trypsin by adding excess serum containing medium.

[0195] Transient Transfection of HEK293 Cells with Fusion Vector DNA

[0196] Remove medium from cell flask by aspiration, trypsinize and allow cells to dissociate from the flask and neutralize trypsin using Cell Culture Medium and centrifuge at 200 × g for 5 minutes to pellet cells. Aspirate medium and resuspend cells in Assay Medium and adjust density to 2 × 105 cells / ml using Assay Medium. Prepare a 10μg / ml solution of DNA in I Reduced Serum Medium, no phenol red that consists of the following ratios: 9.0 μg / ml of Transfection Carrier DNA, 1.0 μg / ml of PKMYT1-NanoLuc Fusion Vector DNA and 1ml of I. mix thoroughly.

[0197] Add 30μl of HD Transfection Reagent into each milliliter of DNA mixture to form lipid: DNA complex. Mix by inversion 5–10 times and incubate at ambient temperature for 20 minutes to allow complexes to form. In a sterile, conical tube, mix 1 part of lipid: DNA complex (e.g. 1ml) with 20 parts of HEK293 cells (e.g. 20ml) in suspension at 2 × 105 cells / ml. Mix gently by inversion 5 times

[0198] Dispense 40μl cells + lipid: DNA complex into a sterile tissue-culture treated 384-well assay plate and incubate 20–30 hours.

[0199] Preparing NanoBRETTM Tracer Reagent and Adding to Cells

[0200] For compound treatment, compounds are dissolved in DMSO to make 10 mM stock solution. Perform 3 fold, 10-point dilution by Apricot. Transfer 40nl / well the serial dilution of test compound to 384-well solid white plate by Echo; the DMSO concentration is 0.1%and consistent in all wells and incubate 30min. Prepare 400uM NanoBRETTM Tracer Reagent. Tranfer K5 tracer to 384 well plate by ECHO 655 and incubate the plate at 37℃, 5%CO2 for 2 hours. Prepare 3X Complete Substrate plus Inhibitor Solution in I Reduced Serum Medium, no phenol red. Add 20 μl of 3X Complete Substrate plus Inhibitor Solution to each well of the 384-well plate and incubate for 2–3 minutes at room temperature.

[0201] The assay plate was read on Envision. BRET Ratio =Acceptorsample / Donorsample × 1000 Example 2.3 CDK1 pThr14 in-cell western assay

[0202] The CDK1 pThr14 in-cell western assay is used to evaluate cellular PKMYT1 enzymatic activity inhibition of compounds. HCC1569 cells were plated in a 384-well plate (Corning, #354663) at 4000 cells in 40 μL of medium per well and incubated in a humidified incubator at 37 ℃ and 5%CO2 for 44 hours. The next day, 40 nL of diluted compounds or DMSO were added using the Echo 655 liquid handler, and the plate was placed in the incubator for 6 hours. Next, 40 μL of 8%fixative solution (Solarbio, #P1112) was added per well and incubated at room temperature for 20 mins to fix cells. Cells were then washed twice with PBS (Solarbio, #P1020) and permeabilized with 40 μL of methanol (Innochem, #M6600) per well. Cells were washed twice more with PBS and blocked with 20 μL of Blocking Buffer (LI-COR, #927-70001) at room temperature for 1 hour. Blocking Buffer was then removed, and cells were probed with 1: 1000 diluted anti-CDK1 (phospho T14) antibody (Abcam, #ab58509) in Blocking Buffer at 4℃ overnight. The next day, cells were washed three times with PBST (Solarbio, #P1033) for 5 minutes each, and then incubated with 20 μL of mixtures of 1: 1000 diluted IRDye 800CW Goat anti-Rabbit IgG (H+L) (LI-COR, #926-32211) and 1: 1000 diluted CellTagTM 700 Stain (LI-COR, #926-41090) in Blocking Buffer (LI-COR, #927-70001) at room temperature for 1 hour in the dark. Cells were washed again three times with PBST for 5 minutes each. The plate was then centrifuged upside-down at 1000 rpm for 1 minute and scanned using an Odyssey CLx.

[0203] The data for Example 2.1 ～ Example 2.3 are shown in Table 5 TABLE 5: Biological activities of exemplary compounds

[0204] Other compounds disclosed herein also show MYT1 inhibitory activity. Example 2.4 TGF-β-induced EMT and FMT assays

[0205] Cell lines and cell culture

[0206] All cell lines were cultured at 37 ℃ in a humidified atmosphere of 95%air and 5%CO2. A549 (ATCC) cells were cultured in RPMI-1640 medium with 10%FBS and 1%penicillin-streptomycin. LX-2 (ATCC) cells were cultured in DMEM medium with 10%FBS and 1%penicillin-streptomycin. MRC-5 (ATCC) cells were cultured in MEM medium with 10%FBS, 1%non-essential amino acids and 1 mM sodium pyruvate and 1%penicillin-streptomycin. All cell lines were tested and confirmed to be free of mycoplasma contamination.

[0207] TGF-β-induced EMT assay in A549 cells

[0208] A549 cells were seeded in six-well plates at 3 × 105 cells per well. After overnight culture, cells were treated with test compounds at three concentrations for 30 min, followed by stimulation with 10 ng / mL TGF-β for 72 h. TGF-β stimulation served as the maximal induction positive control. After induction, the culture medium was discarded, and cells were washed once with PBS. RIPA lysis buffer (Beyotime, #P0013B) supplemented with 1%protease inhibitor cocktail (Beyotime, #P1005) was then added to lyse the cells on ice or at 4℃ for 20 min, with gentle tapping of the plate every 10 minutes to ensure thorough lysis. The lysate was collected using a cell scraper and centrifuged at 14, 000 rpm and 4℃ for 15 min. The supernatant was collected and stored at -80℃ for subsequent immunoblotting analysis.

[0209] TGF-β-induced FMT assay in LX-2 cells

[0210] LX-2 cells were seeded in six-well plates at 4 × 105 cells per well. After overnight culture, the medium was replaced with 0.5%FBS medium, and cells were starved for 24 h. Afterwards, cells were treated with test compounds at three concentrations for 30 min, followed by stimulation with 10 ng / mL TGF-β for 48 h. After induction, the culture medium was discarded, and cells were washed once with PBS. RIPA lysis buffer (Beyotime, #P0013B) supplemented with 1%protease inhibitor cocktail (Beyotime, #P1005) was then added to lyse the cells on ice or at 4℃ for 20 min, with gentle tapping of the plate every 10 minutes to ensure thorough lysis. The lysate was collected using a cell scraper and centrifuged at 14, 000 rpm and 4℃for 15 min. The supernatant was collected and stored at -80℃ for subsequent immunoblotting analysis.

[0211] Immunoblotting

[0212] The protein concentrations of the cell lysates were determined using the PIERCE BCA Protein Assay Kit (Invitrogen, #23225) . Following denaturation, samples were loaded onto 4–20%gradient Bis-Tris gels (GenScript, #M42012C) for protein separation by SDS-PAGE. After electrophoresis, proteins were transferred onto nitrocellulose membranes (Invitrogen, #IB23001) . The membranes were blocked with 3%BSA (Beyotime, #ST023-200G) in TBST buffer at room temperature for 1 h and then incubated with primary antibodies at 4℃ overnight.

[0213] After primary antibody incubation, the membranes were washed three times with TBST buffer and subsequently incubated with HRP-conjugated secondary antibodies at room temperature for 1 h. Blot images were captured using the Azure Biosystems C300 imaging system. Quantitative analysis was performed using AzureSpot Pro software.

[0214] Antibodies

[0215] Antibodies used were anti-E-cadherin (24E10) antibody (CST, #3195S) , anti-N-cadherin (D4R1H) antibody (CST, #13116S) , anti-fibronectin antibody (Abcam, #ab2413) , anti-α-SMA (D4K9N) antibody (CST, #19245S) , anti-collagen I+III antibody (Abcam, #ab34710) , anti-β-actin (D6A8) antibody (CST, #8457S) , anti-GAPDH (14C10) antibody (CST, #2118S) and anti-rabbit IgG, HRP-linked secondary antibody (CST, #7074P2) .

[0216] As shown in Figures 1-2, the test compounds 6-A and 20-P1 dose-dependently inhibited epithelial-mesenchymal transition (EMT) and fibroblast-to-myofibroblast transition (FMT) via targeting the TGF-β-induced signaling pathway. Specifically, these compounds significantly suppressed fibronectin expression and upregulated E-cadherin levels, demonstrating their potent antifibrotic activity. Other compounds disclosed herein also show similar activity.

[0217] It is understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and that various modifications or changes in light thereof will be suggested to persons skilled in the art and are to be included within the spirit and purview of this application and scope of the appended claims. All publications, patents, and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes.

Claims

A compound of Formula (I) :or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein:Ring A is cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl;each RA is independently halogen, cyano, oxo, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, -C (=O) RA1, -OC (=O) RA1, -ORA1, -SF5, -SRA1, -C (=O) ORA1, -N (RA1) 2, -C (=O) N (RA1) 2, -N (RA1) C (=O) RA1, -N (RA1) C (=O) ORA1, -N (RA1) S (=O) 2RA1, -S (=O) (RA1) , -S (=O) 2 (RA1) , -S (=O) 2N (RA1) 2, -S (=O) (=NH) (RA1) , or -P (=O) (RA1) 2, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more RA2;each RA1 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more RA3;each of RA2 and RA3 is independently halogen, hydroxyl, amino, cyano, oxo, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, -C (=O) -alkyl or heteroaryl;X1 is C (RX1) or N;X2 is C (RX2) or N;X3 is C (RX3) or N;each of RX1, RX2 and RX3 is independently hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, cyano, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl;R1 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more group independently selected from hydroxyl, halogen, alkoxy, cycloalkyl or heterocyclyl;R3 is hydrogen;or R1 together with R3 form a linking moiety L connecting R1 and Ring A;L is a bond or a linear C1-20 bivalent hydrocarbon chain optionally substituted with one or more Ry, wherein one or more methylene units of the chain are optionally and independently replaced by cycloalkyl, heterocyclyl, -C (RL) =C (RL) -, -O-, -S-, -N (RL) -, -C (=O) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -N (RL) C (=O) -, -C (=O) N (RL) -, -N (RL) S (=O) 2-, or -S (=O) 2N (RL) -;each RL is independently hydrogen, alkyl, or cycloalkyl;each Ry is independently halogen, oxo, cyano, nitro, -ORy1, -OC (=O) Ry1, -OC (=O) ORy1, -OC (=O) N (Ry2) 2, -SRy1, -S (=O) Ry1, -S (=O) 2Ry1, -S (=O) 2N (Ry2) 2, -S (=O) (=NRy2) Ry1, -N (Ry2) 2, -NRy2C (=O) N (Ry2) 2, -NRy2C (=O) Ry1, -NRy2C (=O) ORy1, -NRy2S (=O) 2Ry1, -N=S (=O) (Ry1) 2, -C (=O) Ry1, -C (=O) ORy2, -C (=O) N (Ry2) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, SF5, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more Ry3;each Ry1 is independently hydrogen, alkyl, SF5, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Ry3;each Ry2 is independently hydrogen, alkyl, SF5, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, or -alkyl-heterocyclyl, optionally substituted with one or more Ry3;or two Ry2 on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocyclyl optionally substituted with one or more Ry3; andeach Ry3 is independently halogen, cyano, hydroxy, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) -alkyl, -S (=O) 2-alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH-alkyl, -S (=O) 2N (alkyl) 2, -S (=O) (=N-alkyl) (alkyl) , -NH2, -NH-alkyl, -N (alkyl) 2, -N=S (=O) (alkyl) 2, -C (=O) -alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) O-alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NH-alkyl, -C (=O) N (alkyl) 2, -P (=O) (alkyl) 2, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl or cycloalkyl;each of R2a and R2b is independently hydrogen, alkyl or haloalkyl;W iseach of RW1, RW2, RW3, RW4 and RW5 is independently hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, cyano, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl; andn is any integer of 0-6.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2a is hydrogen, and R2b is alkyl.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound has a structure of Formula (Ia) or Formula (Ib) :The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is alkyl or cycloalkyl, wherein the alkyl and cycloalkyl are optionally substituted with one or more group independently selected from hydroxyl, halogen or alkoxy.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound has a structure of Formula (Ic) :The compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is heterocyclyl, aryl or heteroaryl.The compound of any one of claims 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A isThe compound of any one of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each RA is independently halogen, cyano, oxo, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -ORA1, -SF5, -SRA1, -C (=O) N (RA1) 2, -S (=O) 2 (RA1) , -S (=O) 2N (RA1) 2, -S (=O) (=NH) (RA1) or -P (=O) (RA1) 2, wherein the alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more RA2.The compound of any one of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each RA is independently -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CH2CH2CH3, -C (CH3) 2, -SF5, -SCF3, oxo, cyano, -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH3, -OCF2CH3, -OCH2CF3, -CH (OH) CH2OH, -C (=O) NH2, -C (=O) NHCH3, -S (=O) 2 (CH3) , -S (=O) 2NH2, -S (=O) (=NH) (CH3) , -P (=O) (CH3) 2, The compound of any one of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X1 is N, X2 is CH, and X3 is N.The compound of any one of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W isThe compound of claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of RW1, RW2, RW3 and RW4 is independently hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy.The compound of claim 11 or 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RW1 is -CH3 or Cl, and each of RW2, RW3 and RW4 is independently hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy; or RW2 is -CH3 or Cl, and each of RW1, RW3 and RW4 is independently hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy.The compound of any one of claims 11-13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinis selected from the group consisting of:The compound of any one of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W isThe compound of claim 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of RW2, RW3, RW4 and RW5 is independently hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy or cycloalkyl.The compound of claim 15 or 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RW2 is -CH3, hydrogen and Cl, and each of RW3, RW4 and RW5 is independently hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy or cycloalkyl.The compound of claim 15 or 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinis selected from the group consisting of:The compound of claim 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2a is hydrogen, and R2b is alkyl.The compound of claim 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A iswhereinindicates connecting point to NH, and #indicates connecting point to L.The compound of claim 5 or 20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L iseach of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from a bond, -S-, -C (=O) -, -O-, -NH-, -S (=O) 2-, -S (=O) -, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, wherein the -NH-, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more Ry.The compound of claim 21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from a bond, -S-, -C (=O) -, -O-, -NH-, -S (=O) 2-, -S (=O) -, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, wherein -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, orare optionally substituted with one or more Ry.The compound of claim 21 or 22, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is -CH2CH2CH2O-*, -CH2CH2CH2CH2O-*, -CH2CH2CH2CH2-*, -CH2CH=CHCH2-*, -CH2CH2OCH2-*, -CH2CH2N (CH3) C (=O) -*, -CH2CH2CH2N (CH3) C (=O) -*, -CH2CH2NHC (=O) -*, -CH2CH2CH2NHC (=O) -*, -CH2CH2C=CH-*, -CH=CHCH2O-*, -CH2CH=CHCH2O-*, -CH=CHCH2NH-*, -CH2CH=CHCH2NH-*, -CH=CHNHC (=O) -*, -CH2CH=CHNHC (=O) -*, -CH2CH2CH2NH-*, or -CH2CH2OCH2CH2-*, wherein *indicates connecting point to Ring A.A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from any compound set forth in Table 1, Table 2, Table 3 and Table 4.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.A method of treating or preventing an MYT1 associated disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of the compound of any one of claims 1-24 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 25.The method of claim 26, wherein the MYT1 associated disease or disorder is cancer.The method of claim 27, wherein the cancer is uterine cancer, ovarian cancer, breast cancer, stomach cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, lung cancer, endometrial cancer or cervical cancer.The method of claim 26, wherein the MYT1 associated disease or disorder is fibrosis.The method of claim 29, wherein the fibrosis is lung fibrosis.The method of claim 29, wherein the fibrosis is hepatic fibrosis.

Images