Substituted heteroaromatic compounds as inhibitors of checkpoint kinase 1 and notch signaling pathway and uses thereof

Abstract

Disclosed are a compound and use for and a method for treating aberrant Notch signaling diseases and as checkpoint kinase 1 inhibitors, or as double targeting inhibitors of both NOTCH1 and CHK1, and especially for cancer, using a heteroaromatic compound of general formulae (I), (II), (III), and (IV), or their pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form, or prodrug thereof.

Description

SUBSTITUTED HETEROAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CHECKPOINT KINASE 1 AND NOTCH SIGNALING PATHWAY AND USES THEREOF

[0001] CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS

[0002] The present disclose claims all the benefits of the PCT application No. PCT / CN2024 / 132845 entitled “Heteroaromatic Compounds as Notch Signaling and Kinase Inhibitors and Uses Thereof” filed on November 19, 2024 and the PCT application No. PCT / CN2025 / 133798 entitled “Substituted Heteroaromatic Compounds as Inhibitors of Checkpoint Kinase 1 and Notch Signaling Pathway and Uses Thereof” filed on November 11, 2025, of which the entireties are incorporated by reference herein.FIELD

[0003] The present disclosure is generally related to substituted heteroaromatic compounds and their prodrugs having, inter alia, NOTCH signaling pathway and checkpoint kinase 1 (CHK1) inhibitory activity. The present disclosure also relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds, and the use of such compounds and compositions, both in vitro and in vivo, to inhibit NOTCH1 and checkpoint kinase 1 (CHK1) functions, and in the treatment of diseases and conditions mediated by NOTCH1 and / or CHK1, that are ameliorated by the inhibition of NOTCH1 or CHK1 functions, or both, including proliferative conditions such as cancer, optionally in combination with other agents. Described herein are also methods of making such compounds, pharmaceutical compositions, and medicaments comprising such compounds, and methods of using such compounds for treating aberrant NOTCH1 signaling diseases, or as CHK1 inhibitors, or targeting both NOTCH1 and CHK1, and specifically, for cancer.BACKGROUND

[0004] NOTCH SIGNALING PATHWAY

[0005] The NOTCH gene was first named in studies of Drosophila melanogaster with notched wings in the 1910s. Homologs of NOTCH were then identified in multiple metazoans, and all these NOTCH homologs shared similar structures and signaling components. NOTCH variants were also found in ancient humans and were found to be involved in brain size control. Generally, Notch signaling is highly conserved in various species ranging from Caenorhabditis elegans (C. elegans) to mammals and is regarded as one of the most important signaling pathways. NOTCH signaling participates in various biological processes across species, such as organ formation, tissue function, and tissue repair; thus, aberrant NOTCH signaling may cause pathological consequences. Dysregulation of Notch signaling has been linked to multiple human disorders ranging from developmental syndromes to complex diseases such as Alzheimer’s disease, cardiovascular diseases, and cancers. Activating mutations of Notch 1 / 2 have been uncovered in patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , and many other types of cancers, while loss-of-function mutations in Notch receptors have been identified in patients with several squamous cell carcinomas (SCC) . The role of Notch signaling in human cancer was first highlighted by studies of a chromosome 9-7 translocation in T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) , which produces a constitutively active form of NOTCH1. Further research revealed that over 50%of T-ALL patients have activating mutations in NOTCH1 and identified MYC as a crucial oncogenic mediator of NOTCH1 in this context. Oncogenic gain-of-function mutations involving Notch genes have also been found in chronic lymphocytic leukemia, splenic marginal zone B lymphoma, a subset of triple-negative breast cancers (TNBCs) , non-small cell lung cancers (NSCLCs) , and salivary adenoid cystic carcinomas. Over the past two decades, accumulating evidence has shown that the Notch pathway is active across a wide range of human cancers, including those of the breast, colon, lung, pancreas, prostate, and glioblastoma. These findings sparked early excitement for straightforward therapeutic approaches involving systemic pan-Notch inhibition through non-specificγ-secretase inhibitors (GSIs) or monoclonal antibodies targeting Notch receptors or ligands. While these agents have demonstrated therapeutic potential in various preclinical models, they have generally failed to deliver similarly impressive results in early clinical trials. Till now, only one drug, nirogacestat, has been approved recently for a rare disease, desmoid tumors. This is largely due to dose-limiting toxicities that hinder the ability to achieve a near-complete systemic blockade of the Notch pathway.

[0006] EXTRACHROMOSONAL DNAs (ecDNAs)

[0007] Extrachromosomal DNAs (ecDNAs) are circular DNA elements found within the nucleus that lack centromeres and telomeres, ranging in size from 100 kilobases (kb) to several megabases (Mb) . Sequencing and imaging studies have revealed that ecDNAs frequently harbor oncogenes, drug-resistance genes, immunomodulatory genes, and other regulatory elements, and are commonly subject to high-level amplification. Notably, ecDNAs exhibit a more open chromatin configuration, enhancing their transcriptional activity.

[0008] Although ecDNAs were identified decades ago, early studies underestimated their prevalence due to the limitations of imaging techniques and sequencing accuracy, suggesting they were present in less than 1.4%of cancers. However, with advances in genomic technologies, a clearer picture has emerged. A large-scale analysis of nearly 15,000 tumor samples across approximately 40 cancer types found ecDNAs in 17%of tumors. These structures are now recognized as a frequent mechanism for oncogene amplification across diverse cancers and are linked to poorer clinical outcomes compared to other focal amplifications.

[0009] ecDNAs can arise during cancer initiation, development, and progression, and confer a fitness advantage to malignant cells. Their acentric, circular structure facilitates random segregation, high copy number, intra-tumoral heterogeneity, and rapid tumor evolution-factors that contribute to aggressive growth and therapy resistance. The circular topology also influences transcriptional regulation: ecDNAs display highly accessible chromatin and elevated oncogene expression compared to non-circular amplifications, even when controlling for DNA copy number. Furthermore, ecDNAs can form nuclear clusters that promote novel enhancer-promoter interactions in both cis and trans.

[0010] Transcriptional profiling of ecDNAs reveals pervasive RNA transcription accompanied by accumulation of single-stranded DNA (ssDNA) . This is driven by transcriptional activity itself, including R-loop formation and transcription-replication conflicts. When RNA polymerase II collides with the DNA replication machinery, replication forks stall, nucleotide incorporation slows, and ssDNA accumulates. This ssDNA is coated by phosphorylated RPA2 (pRPA2-S33) , signaling replication stress (RS) . RS contributes to genomic instability, as stalled forks are prone to collapse and DNA breakage. As a result, ecDNA-containing cancer cells may be highly dependent on replication stress response pathways to manage elevated baseline DNA damage caused by transcription-replication interference.

[0011] CHECKPOINT KINASE 1 (CHK1)

[0012] Multiple evolutionarily conserved cell cycle control mechanisms tightly regulate cell division during its four stages: G1, S (DNA replication) , G2, and M (Mitosis) , to ensure the production of two genetically identical cells. Cell cycle checkpoints operate as DNA surveillance mechanisms that prevent the accumulation and propagation of genetic errors during cell division. Checkpoints can delay cell cycle progression or induce cell cycle exit or cell death in response to irreparable DNA damage.

[0013] Cancers typically exhibit some form of abnormal cell division, often due to defective checkpoints or DNA repair pathways. Cancer cells may become more reliant on the remaining checkpoints than normal cells. Their response to DNA damage significantly influences whether they continue to proliferate or initiate cell death. For instance, tumor cells with mutations in the p53 tumor suppressor often lack a functional G1 checkpoint, making them more vulnerable when G2 or S-phase checkpoints are inhibited.

[0014] Many cancer treatments induce DNA damage by altering DNA or disrupting essential cellular processes, including DNA replication and transcription. Treatments such as radiotherapy and various chemotherapeutics can be limited by drug resistance, often due to activated cell cycle checkpoints allowing DNA repair. Inhibiting these checkpoints may enhance the effectiveness of genotoxic agents, potentially increasing the therapeutic index.

[0015] The checkpoint kinases (CHK1 and CHK2) are components of the DNA damage response (DDR) pathway, a complex intracellular signaling network that executes and coordinates the cellular activities required to detect and repair damaged DNA. CHK1 and CHK2, although similarly named, are structurally distinct kinases with different but overlapping roles in the DDR. The result of checkpoint kinase activity is to halt cell growth and division at several possible checkpoints in the cell cycle and to initiate different DNA repair processes depending on the nature of the damage, e.g., single versus double-strand breaks. The cell cycle checkpoints allow time for repair of the damaged DNA and re-entry into the cell cycle, or will induce cell death if DNA repair cannot be achieved. CHK1 and CHK2, therefore, have important roles in normal and transformed cell growth and division, in particular in responding to DNA damage arising during DNA replication. The DDR is also critical to the cell’s response to exogenous DNA-damaging agents, including ionizing radiation and cancer chemotherapies that cause DNA strand breaks or cross-links. Thus, the checkpoint kinases are part of an intrinsic resistance mechanism to DNA-damaging cancer treatments. Inhibition of checkpoint kinases presents two broad opportunities for therapeutic intervention: first, to enhance the effectiveness of classical cancer therapies that damage DNA, and second, to impair the survival of cancer cells with intrinsically high levels of DNA damage that rely on the DDR. While checkpoint kinase signaling and DNA damage repair are also features of normal cells, cancer cells often have defects in one or more components of the multiple cell cycle checkpoints or DNA repair mechanisms, thus making them dependent on the remaining functional arms of the DDR and providing a window for selective effects on cancer cells. It is not surprising that many cancer cells have CHK1 overexpressed, and the CHK1 activity is elevated.

[0016] DNA damage response (DDR) and cell cycle checkpoints require the activation of four protein kinases that form the canonical ATR-CHK1 and ATM-CHK2 pathways. Although the ATM-CHK2 pathway primarily responds to DNA double-strand breaks (DSBs) , the ATR-CHK1 pathway recognizes a broad spectrum of DNA abnormalities, ranging from UV light to DNA replication inhibition, virus infection, interstrand DNA crosslinking, and DsBend resection.

[0017] Since CHK1 plays a critical role in DDR, targeting CHK1 presents a promising cancer treatment strategy. CHK1 is also involved in S-phase checkpoints and DNA repair via homologous recombination. Inhibiting CHK1 in cancers reliant on these processes may offer additional therapeutic strategies.

[0018] Because ecDNA-containing cancer cells are highly dependent on replication stress (RS) response pathways, this reliance may present a potential therapeutic vulnerability. To manage stalled replication forks, cells activate a signaling cascade known as the S-phase checkpoint, which prevents entry into mitosis until DNA replication is complete. CHK1 is a key effector in this checkpoint pathway and becomes phosphorylated upon activation. Elevated levels of phosphorylated CHK1 at serine 345 (pCHK1-S345) have been observed in ecDNA-containing tumor cells, suggesting that transcription-replication conflicts on ecDNA activate the S-phase checkpoint. This heightened CHK1 activity implies that ecDNA-driven tumors may be particularly sensitive to CHK1 inhibition. Consequently, targeting CHK1 could preferentially induce cell death in ecDNA-containing cancer cells, offering a promising strategy for ecDNA-specific therapeutic intervention.

[0019] CHK1 inhibitors for cancer therapy have been studied for more than two decades. Although several small-molecule CHK1 inhibitors have shown promise in clinical trials, none have been approved for the market.

[0020] CHK1 and Notch signaling pathway

[0021] A substantial correlation between the upregulated Notch pathway and increased mortality has been reported in many cancers. This is likely due to the importance of the NOTCH pathway in the suppression of apoptosis and the promotion of cell proliferation. Aberrant NOTCH signaling has also been observed in various malignancies, including T-cell acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, mantle cell lymphoma, marginal zone lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, adenoid cystic carcinoma, desmoid cancer, lung cancer, breast cancer, brain cancer, and head and neck cancer. However, the correlation between NOTCH and CHK signaling has not been reported. The only report that may link NOTCH signaling and CHK1 is that NOTCH1 has been reported to accelerate triple-negative breast cancer by suppressing mitotic catastrophe caused by BRCA1 deficiency, potentially through promoting ATR-CHK1 phosphorylation. It does not necessarily mean that CHK1 will promote Notch signaling.

[0022] Currently, most research on the treatment of dysregulation of Notch signaling is either in clinical or preclinical studies. These therapies have low efficacy and / or are associated with considerable side effects. Meanwhile, only a few CHK1 inhibitors are still in early clinical trials. Therefore, there is a significant need for more effective therapies to address the unmet medical need to develop inhibitors for Notch signaling, and CHK1.

[0023] Inhibitors of Notch signaling as potential therapies for cancer treatment have been reviewed: Allen F and Maillard I, Front. Cell Dev. Biol. 2021, 9: 649205; You, W. -K., et al, Mol Cancer Ther 2023, 22: 3-11; Majumder, S. et al, Nat Rev Drug Discov2021, 20, 125-144; Zhou, B. Signal Transduction and Targeted Therapy 2022, 7: 95; Medina, E. et al, Trends in Pharmacological Sciences, 2023, 44 (12) , 934-948.

[0024] Inhibitors of checkpoint kinases as potential therapies for cancer treatment have been reviewed: Collins, I. and Garrett, M. D. (2018) . In: Pollard, J., Curtin, N. (eds) Targeting the DNA Damage Response for Anti-Cancer Therapy. Cancer Drug Discovery and Development. Humana Press, Cham, pp241-276; Ingles Garces, A., Banerji, U. (2018) . In: Pollard, J., Curtin, N. (eds) Targeting the DNA Damage Response for Anti-Cancer Therapy. Cancer Drug Discovery and Development. Humana Press, Cham. pp277-314; Neizer-Ashun, F., et al, Cancer Lett. 2021, 497, 202-211; Smith, H. L., et al, Expert Reviews in Molecular Medicine, 2020, 22, e2, 1-15.

[0025] Inhibitors of checkpoint kinases as potential therapies for ecDNA-containing cancer treatment have been reviewed: Tang J, Weiser NE, et al, Enhancing transcription-replication conflict targets ecDNA-positive cancers. Nature. 2024, 635: 210-218. Inhibitors of checkpoint kinases as potential therapies for treatment of cancer with increased replication stress (RS) have been reviewed: Proctor, M.; Gonzalez Cruz, J. L. et al. Targeting Replication Stress Using CHK1Inhibitor Promotes Innate and NKTCell Immune Responses and Tumour Regression. Cancers 2021, 13, 3733; da Costa AABA, Chowdhury D, Shapiro GI, D′Andrea AD, Konstantinopoulos PA. Targeting replication stress in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2023, 22: 38-58; León TE, Rapoz-D'Silva T, et al, EZH2-Deficient T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia Is Sensitized to CHK1 Inhibition through Enhanced Replication Stress. Cancer Discov. 2020, 10: 998-1017.

[0026] Several patents and patent applications disclose heterocyclic compounds having CHK1 inhibitory activity. International Patent Publication No. WO 2009 / 0044162, European patents Nos. EP2855448, EP2776417, US patent No. US8058045 disclose 5- (pyridine-2-yl-amino) -pyrazine-2-carbonitrile compounds as CHK1 inhibitors.

[0027] International Patent Publication Nos. WO 2022 / 162606, WO 2021 / 019514, and China Patent Publication No. CN114728949 disclose certain heterocyclic compounds as CHK1 inhibitors.

[0028] International Patent Publication Nos. WO 2022 / 251502 and WO 2023 / 0026313 disclose certain compounds as CHK1 inhibitors.

[0029] US Patent Publication No. US 2022 / 0273649 discloses 5-heteroaryl-1H-pyrazol-3-amine derivative as CHK1 inhibitors.

[0030] US Patent Publication Nos. US 2021 / 104461 and US2023 / 0017858 disclose diazaindole derivative as CHK1 inhibitor.

[0031] US Patent Publication Nos. US 2019 / 0375727, US2021 / 0284625, and China patent publication Nos. CN110872277 and CN111253370 disclose 2-polysubstituted aromatic ring-pyrimidine derivatives as CHK1 inhibitors.

[0032] China patent publication No. CN114728945 discloses 3, 5-disubstituted pyrazine compounds as CHK1 inhibitors.

[0033] China patent publication No. CN11649627 discloses piperazine compounds as CHK1 inhibitors.

[0034] International Patent Publication Nos. WO2022251502, WO2023230477, WO2024118564, WO2024118596, WO2024196923, WO2024211270, WO2024211271, US Patent Publication Nos. US2023026313, US2023104315, US2023272485 disclose substituted pyrazole compounds as CHK1 inhibitors for the treatment of ecDNA-containing cancers.

[0035] The present disclosure provides a novel strategy to regulate the NOTCH signaling pathway, a CHK1 inhibitor, and a novel class of heteroaromatic compounds that are potent inhibitors of CHK1 and Notch signaling, the potential for the treatment of diseases with an aberrant Notch signaling pathway, by inhibiting Notch 1, checkpoint kinases 1, or both.

[0036] The design and development of pharmaceutical compounds for the treatment of aberrant Notch signaling pathway, or as checkpoint kinases 1 inhibitors, or as double targeting inhibitors of CHK1 and NOTCH1 is needed, especially those that are synergistic with other approved and investigational diseases, particularly cancer therapeutics, for the evolution of treatment standards, including more effective combination therapies.

[0037] In light of the fact that there is no approved treatment for aberrant Notch signaling pathway, as well as CHK1 inhibitors, there is a strong need to provide effective pharmaceutical agents to treat aberrant Notch signaling pathway, or as CHK1 inhibitors, or as double targeting inhibitors of CHK1 and NOTCH1.SUMMARY

[0038] The present disclosure reveals that CHK1 is a key regulator of the Notch signaling pathway. The biological testing data in the present disclosure demonstrate that inhibition of CHK1 leads to the downregulation of the Notch signal, which results in therapeutic opportunities for aberrant Notch signaling diseases, especially for cancer.

[0039] The present disclosure relates to compounds, methods and compositions for treating aberrant Notch signaling pathway, or as CHK1 inhibitors, or as double targeting inhibitors of CHK1 and NOTCH1 in a subject. The methods involve administering a therapeutically or prophylactically-effective amount of at least one compound described herein to treat aberrant Notch signaling, or as a CHK1 inhibitor, or as a double targeting inhibitor of both NOTCH1 and CHK1, or an amount sufficient to inhibit Notch signaling and / or CHK1. In other embodiments, the compounds described herein can be used for treating aberrant Notch signaling pathway, and / or as CHK1 inhibitors.

[0040] In one embodiment, the disclosure relates to methods of using potent, selective CHK1 inhibitors to target CHK1 and Notch signaling and thus help treat diseases in patients related to aberrant Notch signaling pathway.

[0041] In one aspect of this embodiment, the compounds used include one or more of the specific CHK1 inhibitors described herein.

[0042] In another aspect of this embodiment, the compounds used include one or more of the specific NOTCH1 inhibitors described herein.

[0043] In yet another aspect of this embodiment, the compounds used include one or more of the double targeting inhibitors of CHK1 and NOTCH1 described herein.

[0044] In another embodiment, the disclosure relates to pharmaceutical compositions including one or more of the compounds described herein, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. These compositions can be used to treat a host with aberrant Notch signaling and as CHK1 inhibitors. The compositions can include a combination of one or more of the compounds described herein, with DNA-damaging agents such as radiosensitizers, antimetabolites, and other DNA-damaging drugs used to induce prolonged cell cycle arrest and possibly apoptosis coordinated by p53 and CHK1. The compositions include chemotherapeutic compounds and biological agents, antibody-drug conjugates (ADCs) , ATR inhibitors, PARP1 inhibitors, WEE1 inhibitors, DNA-PK inhibitors, CDK inhibitors, POLθinhibitors, FEN1 and APEX2 inhibitors, WEN inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, and immune checkpoint inhibitors (PD-1, PD-L1, CTLA-4 inhibitors) .

[0045] In yet another embodiment, the present disclosure relates to processes for preparing the specific heteroaromatic compounds described herein.

[0046] In some embodiments, the compounds described herein are deuterated at one or more positions, wherein the deuteration can be present in one or more positions on the heteroaromatic moiety of the compounds, the side chain portion of the compounds, and / or the prodrug portion of the compounds, at any position.

[0047] The present disclosure will be better understood with reference to the following Detailed Description.DETAILED DESCRIPTION

[0048] Definitions

[0049] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one of ordinary skill in the art. All patents, applications, published applications and other publications referenced herein are incorporated by reference in their entirety unless stated otherwise. In the event that there are a plurality of definitions for a term herein, those in this section prevail unless stated otherwise.

[0050] As used herein, any "R" group (s) such as, without limitation, R1, Rla and R1b, represent substituents that can be attached to the indicated atom. A non-limiting list of R groups include, but are not limited to, hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, (heteroalicyclyl) alkyl, hydroxy, protected hydroxy, alkoxy, aryloxy, acyl, ester, mercapto, cyano, halogen, thiocarbonyl, O-carbamyl, N-carbamyl, O-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamide, C-carboxy, protected C-carboxy, O-carboxy, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, nitro, silyl, sulfenyl, sulfinyl, sulfonyl, haloalkyl, haloalkoxy, trihalomethanesulfonyl, trihalomethanesulfonamido, and amino, including mono-and di-substituted amino groups, and the protected derivatives thereof. An R group may be substituted or unsubstituted. If two "R" groups are covalently bonded to the same atom or to adjacent atoms, then they may be "taken together" as defined herein to form a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroaryl or heteroalicyclyl group. For example, without limitation, if R' and R" of an NR' R" group are indicated to be "taken together" , it means that they are covalently bonded to one another at their terminal atoms to form a ring that includes the nitrogen.

[0051] Whenever a group is described as being "optionally substituted" that group may be unsubstituted or substituted with one or more of the indicated substituents. Likewise, when a group is described as being "unsubstituted or substituted" if substituted, the substituent may be selected from one or more the indicated substituents. If no substituents are indicated, it is meant that the indicated "optionally substituted" or "substituted" group may be substituted with one or more group (s) individually and independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, (heteroalicyclyl) alkyl, hydroxy, protected hydroxyl, alkoxy, aryloxy, acyl, ester, mercapto, alkylthio, arylthio, cyano, halogen, thiocarbonyl, O-carbamyl, N-carbamyl, O-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxy, protected C-carboxy, O-carboxy, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, nitro, silyl, sulfenyl, sulfinyl, sulfonyl, haloalkyl, haloalkoxy, trihalomethanesulfonyl, trihalomethanesulfonamido, and amino, including mono-and di-substituted amino groups, and the protected derivatives thereof. Each of these substituents can be further substituted.

[0052] As used herein, "Ca to Cb" in which "a" and "b" are integers refer to the number of carbon atoms in an alkyl, alkenyl or alkynyl group, or the number of carbon atoms in the ring of a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroaryl or heteroalicyclyl group. That is, the alkyl, alkenyl, alkynyl, ring of the cycloalkyl, ring of the cycloalkenyl, ring of the cycloalkynyl, ring of the aryl, ring of the heteroaryl or ring of the heteroalicyclyl can contain from "a" to "b" , inclusive, carbon atoms. Thus, for example, a "C1 to C4 alkyl" group refers to all alkyl groups having from 1 to 4 carbons, that is, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3) 2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH (CH3) -and (CH3) 3C-. If no "a" and "b" are designated with regard to an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroaryl or heteroalicyclyl group, the broadest range described in these definitions is to be assumed.

[0053] As used herein, "alkyl" refers to a straight or branched hydrocarbon chain that comprises a fully saturated (no double or triple bonds) hydrocarbon group. The alkyl group may have 1 to 20 carbon atoms (whenever it appears herein, a numerical range such as "1 to 20" refers to each integer in the given range; e.g., "1 to 20 carbon atoms" means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, etc., up to and including 20 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term "alkyl" where no numerical range is designated) . The alkyl group may also be a medium size alkyl having 1 to 10 carbon atoms. The alkyl group could also be a lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms. The alkyl group of the compounds may be designated as "C1-C6 alkyl" or similar designations. By way of example only, "C1-C4 alkyl" indicates that there are one to four carbon atoms in the alkyl chain, i.e., the alkyl chain is selected from methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, and t-butyl. By way of example only, "C1-C6alkyl" indicates that there are one to six carbon atoms in the alkyl chain. Typical alkyl groups include, but are in no way limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, and the like. The alkyl group may be substituted or unsubstituted.

[0054] As used herein, "alkenyl" refers to an alkyl group that contains in the straight or branched hydrocarbon chain one or more double bonds. An alkenyl group may be unsubstituted or substituted.

[0055] As used herein, "alkynyl" refers to an alkyl group that contains in the straight or branched hydrocarbon chain one or more triple bonds. An alkynyl group may be unsubstituted or substituted.

[0056] As used herein, "cycloalkyl" refers to a completely saturated (no double or triple bonds) mono-or multi-cyclic hydrocarbon ring system. When composed of two or more rings, the rings may be joined together in a fused fashion. Cycloalkyl groups can contain 3 to 10 atoms in the ring (s) or 3 to 8 atoms in the ring (s) . A cycloalkyl group may be unsubstituted or substituted. Typical cycloalkyl groups include, but are in no way limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.

[0057] As used herein, "cycloalkenyl" refers to a mono-or multi-cyclic hydrocarbon ring system that contains one or more double bonds in at least one ring; although, if there is more than one, the double bonds cannot form a fully delocalized pi-electron system throughout all the rings (otherwise the group would be "aryl, " as defined herein) . When composed of two or more rings, the rings may be connected together in a fused fashion. A cycloalkenyl group may be unsubstituted or substituted.

[0058] As used herein, "cycloalkynyl" refers to a mono-or multi-cyclic hydrocarbon ring system that contains one or more triple bonds in at least one ring. If there is more than one triple bond, the triple bonds cannot form a fully delocalized pi-electron system throughout all the rings. When composed of two or more rings, the rings may be joined together in a fused fashion. A cycloalkynyl group may be unsubstituted or substituted.

[0059] As used herein, the term “aryl” , alone or in combination, means a carbocyclic aromatic system containing one, two or three rings wherein such rings can be attached together in a pendent manner or can be fused. Non-limiting examples of aryl include phenyl, biphenyl, or naphthyl, or other aromatic groups that remain after the removal of a hydrogen from an aromatic ring. The term aryl includes both substituted and unsubstituted moieties. The aryl group can be optionally substituted with one or more any moiety that does not adversely affect the process, including but not limited to but not limited to those described above for alkyl moieties. Non-limiting examples of substituted aryl include heteroarylamino, N-aryl-N-alkylamino, N-heteroarylamino-N-alkylamino, heteroaralkoxy, arylamino, aralkylamino, arylthio, monoarylamidosulfonyl, arylsulfonamido, diarylamidosulfonyl, monoaryl amidosulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylthio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, aroyl, heteroaroyl, aralkanoyl, heteroaralkanoyl, hydroxyaralkyl, hydoxyheteroaralkyl, haloalkoxyalkyl, aryl, aralkyl, aryloxy, aralkoxy, aryloxyalkyl, saturated heterocyclyl, partially saturated heterocyclyl, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryloxyalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, arylalkenyl, and heteroarylalkenyl, carboaralkoxy.

[0060] As used herein, "heteroaryl" refers to a monocyclic or multicyclic aromatic ring system (a ring system with fully delocalized pi-electron system) that contain (s) one or more heteroatoms, that is, an element other than carbon, including but not limited to, nitrogen, oxygen and sulfur. The number of atoms in the ring (s) of a heteroaryl group can vary. For example, the heteroaryl group can contain 4 to 14 atoms in the ring (s) , 5 to 10 atoms in the ring (s) or 5 to 6 atoms in the ring (s) . Furthermore, the term "heteroaryl" includes fused ring systems where two rings, such as at least one aryl ring and at least one heteroaryl ring, or at least two heteroaryl rings, share at least one chemical bond. Examples of heteroaryl rings include, but are not limited to, furan, furazan, thiophene, benzothiophene, phthalazine, pyrrole, oxazole, benzoxazole, 1, 2, 3-oxadiazole, 1, 2, 4-oxadiazole, thiazole, 1, 2, 3-thiadiazole, 1, 2, 4-thiadiazole, benzothiazole, imidazole, benzimidazole, indole, indazole, pyrazole, benzopyrazole, isoxazole, benzoisoxazole, isothiazole, triazole, benzotriazole, thiadiazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, purine, pteridine, quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, cinnoline, and triazine. A heteroaryl group may be substituted or unsubstituted.

[0061] As used herein, "heteroalicyclic" or "heteroalicyclyl" refers to three-, four-, five-, six-, seven-, eight-, nine-, ten-, up to 18-membered monocyclic, bicyclic, and tricyclic ring system wherein carbon atoms together with from 1 to 5 heteroatoms constitute said ring system. A heterocycle may optionally contain one or more unsaturated bonds situated in such a way, however, that a fully delocalized pi-electron system does not occur throughout all the rings. The heteroatoms are independently selected from oxygen, sulfur, and nitrogen. A heterocycle may further contain one or more carbonyl or thiocarbonyl functionalities, so as to make the definition include oxo-systems and thio-systems such as lactams, lactones, cyclic imides, cyclic thioimides, cyclic carbamates, and the like. When composed of two or more rings, the rings may be joined together in a fused fashion. Additionally, any nitrogens in a heteroalicyclic may be quaternized. Heteroalicyclyl or heteroalicyclic groups may be unsubstituted or substituted. Examples of such "heteroalicyclic" or "heteroalicyclyl" groups include but are not limited to, 1, 3-dioxin, 1, 3-dioxane, 1, 4-dioxane, 1, 2-dioxolane, 1, 3-dioxolane, 1, 4-dioxolane, 1, 3-oxathiane, 1, 4-oxathiin, 1, 3-oxathiolane, 1, 3-dithiole, 1, 3-dithiolane, 1, 4-oxathiane, tetrahydro-1, 4-thiazine, 2H-l, 2-oxazine, maleimide, succinimide, barbituric acid, thiobarbituric acid, dioxopiperazine, hydantoin, dihydrouracil, trioxane, hexahydro-l, 3, 5-triazine, imidazoline, imidazolidine, isoxazoline, isoxazolidine, oxazoline, oxazolidine, oxazolidinone, thiazoline, thiazolidine, morpholine, oxirane, piperidine N-Oxide, piperidine, piperazine, pyrrolidine, pyrrolidone, pyrrolidinone, A-piperidone, pyrazoline, pyrazolidine, 2-oxopyrrolidine, tetrahydropyran, 4H-pyran, tetrahydrothiopyran, thiomorpholine, thiomorpholine sulfoxide, thiomorpholine sulfone, and their benzo-fused analogs (e.g., benzimidazolidinone, tetrahydroquinoline, 3, 4-methylenedioxyphenyl) .

[0062] An "aralkyl" is an aryl group connected, as a substituent, via a lower alkylene group. The lower alkylene and aryl group of an aralkyl may be substituted or unsubstituted. Examples include but are not limited to benzyl, substituted benzyl, 2-phenylalkyl, 3-phenylalkyl, and naphtylalkyl.

[0063] A "heteroaralkyl" is heteroaryl group connected, as a substituent, via a lower alkylene group. The lower alkylene and heteroaryl group of heteroaralkyl may be substituted or unsubstituted. Examples include but are not limited to 2-thienylalkyl, 3-thienylalkyl, furylalkyl, thienylalkyl, pyrrolylalkyl, pyridylalkyl, isoxazolylalkyl, and imidazolylalkyl, and their substituted as well as benzo-fused analogs.

[0064] A "(heteroalicyclyl) alkyl" is a heterocyclic or a heteroalicyclylic group connected, as a substituent, via a lower alkylene group. The lower alkylene and heterocyclic or a heterocyclyl of a (heteroalicyclyl) alkyl may be substituted or unsubstituted. Examples include but are not limited tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl, (piperidin-4-yl) ethyl, (piperidin-4-yl) propyl, (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) methyl, and(1, 3-thiazinan-4-yl) methyl.

[0065] "Lower alkylene groups" are straight-chained tethering groups, forming bonds to connect molecular fragments via their terminal carbon atoms. Examples include but are not limited to methylene (-CH2-) , ethylene (-CH2CH2-) , propylene (-CH2CH2CH2-) , and butylene (-CH2CH2CH2CH2-) . A lower alkylene group may be substituted or unsubstituted.

[0066] As used herein, "alkoxy" refers to the formula-OR wherein R is an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyclyl, aralkyl, or (heteroalicyclyl) alkyl is defined as above. Examples of include methoxy, ethoxy, n-propoxy, 1-methylethoxy (isopropoxy) , n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, phenoxy and the like. An alkoxy may be substituted or unsubstituted.

[0067] As used herein, "acyl" refers to a hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, or aryl connected, as substituents, via a carbonyl group. Examples include formyl, acetyl, propanoyl, benzoyl, and acryl. An acyl may be substituted or unsubstituted.

[0068] As used herein, "hydroxyalkyl" refers to an alkyl group in which one or more of the hydrogen atoms are replaced by hydroxy group. Examples of hydroxyalkyl groups include but are not limited to, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, and 2, 2-dihydroxyethyl. A hydroxyalkyl may be substituted or unsubstituted.

[0069] As used herein, "haloalkyl" refers to an alkyl group in which one or more of the hydrogen atoms are replaced by halogen (e.g., mono-haloalkyl, di-haloalkyl and tri-haloalkyl) . Such groups include but are not limited to, chloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and l-chloro-2-fluoromethyl, 2-fluoroisobutyl. A haloalkyl may be substituted or unsubstituted.

[0070] As used herein, "haloalkoxy" refers to an alkoxy group in which one or more of the hydrogen atoms are replaced by halogen (e.g., mono-haloalkoxy, di-haloalkoxy and tri-haloalkoxy) . Such groups include but are not limited to, chloromethoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and l-chloro-2-fluoromethoxy, 2-fluoroisobutoxy. A haloalkoxy may be substituted or unsubstituted.

[0071] A "sulfenyl" group refers to an "-SR" group in which R can be hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyclyl, aralkyl, or (heteroalicyclyl) alkyl. A sulfenyl may be substituted or unsubstituted.

[0072] A "sulfinyl" group refers to an "-S (=O) -R" group in which R can be the same as defined with respect to sulfenyl. A sulfinyl may be substituted or unsubstituted.

[0073] A "sulfonyl" group refers to an "SO2R" group in which R can be the same as defined with respect to sulfenyl. A sulfonyl may be substituted or unsubstituted.

[0074] An "O-carboxy" group refers to a "RC (=O) O-" group in which R can be hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyclyl, aralkyl, or (heteroalicyclyl) alkyl, as defined herein. An O-carboxy may be substituted or unsubstituted.

[0075] The terms "ester" and "C-carboxy" refer to a "-C (=O) OR" group in which R can be the same as defined with respect to O-carboxy. An ester and C-carboxy may be substituted or unsubstituted.

[0076] A "thiocarbonyl" group refers to a "-C (=S) R" group in which R can be the same as defined with respect to O-carboxy. A thiocarbonyl may be substituted or unsubstituted.

[0077] A "trihalomethanesulfonyl" group refers to an "X3CSO2-" group wherein X is a halogen.

[0078] A "trihalomethanesulfonamido" group refers to an "X3CS (O) 2RN-" group wherein X is a halogen and R defined with respect to O-carboxy.

[0079] The term "amino" as used herein refers to a-NH2group.

[0080] As used herein, the term "hydroxy" refers to a-OH group.

[0081] A "cyano" group refers to a "-CN" group.

[0082] The term "azido" as used herein refers to a-N3 group.

[0083] An "isocyanato" group refers to a "-NCO" group.

[0084] A "thiocyanato" group refers to a "-CNS" group.

[0085] An "isothiocyanato" group refers to an "-NCS" group.

[0086] A "mercapto" group refers to an "-SH" group.

[0087] A "carbonyl" group refers to a C=O group.

[0088] An "S-sulfonamido" group refers to a "-SO2NRARB" group in which RA and RB can be the same as R defined with respect to O-carboxy. An S-sulfonamido may be substituted or unsubstituted.

[0089] An "N-sulfonamido" group refers to a "RBSO2N (RA) -" group in which RA and RB can be the same as R defined with respect to O-carboxy. A N-sulfonamido may be substituted or unsubstituted.

[0090] An "O-carbamyl" group refers to a "-OC (=O) NRARB" group in which RA and RB can be the same as R defined with respect to O-carboxy. An O-carbamyl may be substituted or unsubstituted.

[0091] An "N-carbamyl" group refers to an "RBOC (=O) NRA-" group in which RA and RB can be the same as R defined with respect to O-carboxy. An N-carbamyl may be substituted or unsubstituted.

[0092] An "O-thiocarbamyl" group refers to a "-OC (=S) -NRARB" group in which RA and RB can be the same as R defined with respect to O-carboxy. An O-thiocarbamyl may be substituted or unsubstituted.

[0093] An "N-thiocarbamyl" group refers to an "RBOC (=S) NRA-" group in which RA and RB can be the same as R defined with respect to O-carboxy. An N-thiocarbamyl may be substituted or unsubstituted.

[0094] A "C-amido" group refers to a "-C (=O) NRARB" group in which RA and RB can be the same as R defined with respect to O-carboxy. A C-amido may be substituted or unsubstituted.

[0095] An "N-amido" group refers to a "RBC (=O) NRA-" group in which RA and RB can be the same as R defined with respect to O-carboxy. An N-amido may be substituted or unsubstituted.

[0096] As used herein, "organylcarbonyl" refers to a group of the formula -C (=O) R' wherein R' can be alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyclyl, aralkyl, or (heteroalicyclyl) alkyl. An organylcarbonyl can be substituted or unsubstituted.

[0097] The term "alkoxycarbonyl" as used herein refers to a group of the formula-C (=O) OR' wherein R' can be the same as defined with respect to organylcarbonyl. An alkoxycarbonyl can be substituted or unsubstituted.

[0098] As used herein, "organylaminocarbonyl"refers to a group of the formula C (=O) NR' R" wherein R' and R"can each be independently selected from the same substituents as defined with respect to organylcarbonyl. An organylaminocarbonyl can be substituted or unsubstituted.

[0099] As used herein, the term "levulinoyl" refers to a -C (=O) CH2CH2C (=O) CH3 group.

[0100] The term "halogen atom,  " as used herein, means any one of the radio-stable atoms of column 7 of the Periodic Table of the Elements, i.e., fluorine, chlorine, bromine, or iodine, with fluorine and chlorine being preferred.

[0101] Where the numbers of substituents are not specified (e.g. haloalkyl) , there may be one or more substituents present. For example, "haloalkyl" may include one or more of the same or different halogens. As another example, "C1-C3 alkoxyphenyl" may include one or more of the same or different alkoxy groups containing one, two or three atoms.

[0102] The term "-O-linked amino acid" refers to an amino acid that is attached to the indicated moiety via its main-chain carboxyl function group. When the amino acid is attached, the hydrogen that is part of the-OH portion of the carboxyl function group is not present and the amino acid is attached via the remaining oxygen. An -O-linked amino acid can be protected at any nitrogen group that is present on the amino acid. For example, an-O-linked amino acid can contain an amide or a carbamate group. Suitable amino acid protecting groups include, but are not limited to, carbobenzyloxy (Cbz) , p-methoxybenzyl carbonyl (Moz or MeOZ) , tert-butyloxycarbonyl (BOC) , 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC) , benzyl (Bn) , p-methoxybenzyl (PMB) , 3, 4-dimethoxybenzyl (DMPM) , and tosyl (Tos) groups. The term "-N-linked amino acid" refers to an amino acid that is attached to the indicated moiety via its main-chain amino or mono-substituted amino group. When the amino acid is attached in an-N-linked amino acid, one of the hydrogens that is part of the main-chain amino or mono-substituted amino group is not present and the amino acid is attached via the nitrogen. An-N-linked amino acid can be protected at any hydroxyl or carboxyl group that is present on the amino acid. For example, an -N-linked amino acid can contain an ester or an ether group. Suitable amino acid protecting groups include, but are not limited to, methyl esters, ethyl esters, propyl esters, benzyl esters, tert-butyl esters, silyl esters, orthoesters, and oxazoline. As used herein, the term "amino acid" refers to any amino acid (both standard and non-standard amino acids) , including, but limited to, α-amino acidsβ-amino acids, γ-amino acids andδ-amino acids. Examples of suitable amino acids, include, but are not limited to, alanine, asparagine, aspartate, cysteine, glutamate, glutamine, glycine, proline, serine, tyrosine, arginine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan and valine.

[0103] The terms "derivative, " "variant, " or other similar terms refer to a compound that is an analog of the other compound.

[0104] The terms "protecting group" and "protecting groups" as used herein refer to any atom or group of atoms that is added to a molecule in order to prevent existing groups in the molecule from undergoing unwanted chemical reactions. Examples of protecting group moieties are described in T. W Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley&Sons (1999) , and in J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press (1973) , both of which are hereby incorporated by reference for the limited purpose of disclosing suitable protecting groups The protecting group moiety may be chosen in such a way, that they are stable to certain reaction conditions and readily removed at a convenient stage using methodology known from the art. A non-limiting list of protecting groups include benzyl, substituted benzyl; alkylcarbonyls (e.g., t-butoxycarbonyl (BOC) ) ; arylalkylcarbonyls (e.g., benzyloxycarbonyl, benzoyl) , substituted methyl ether (e.g., methoxymethyl ether) ; substituted ethyl ether, a substituted benzyl ether; tetrahydropyranyl ether; silyl ethers (e.g., trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, t-butyldimethylsilyl, or t-butyldiphenylsilyl) , esters (e.g., benzoate ester) , carbonates (e.g., methoxymethylcarbonate) , sulfonates (e.g., tosylate, mesylate) , acyclic ketal (e.g., dimethyl acetal) ; cyclic ketals (e.g., 1, 3-dioxane or 1, 3-dioxolanes) ; acyclic acetal; cyclic acetal, acyclic hemiacetal, cyclic hemiacetal, and cyclic dithioketals (e.g., 1, 3-dithiane or 1, 3-dithiolane) .

[0105] "Leaving group" as used herein refers to any atom or moiety that is capable of being displaced by another atom or moiety in a chemical reaction. More specifically, in some embodiments, "leaving group" refers to the atom or moiety that is displaced in a nucleophilic substitution reaction hi some embodiments, "leaving groups" are any atoms or moieties that are conjugate bases of strong acids Examples of suitable leaving groups include, but are not limited to, tosylates and halogens Non-limiting characteristics and examples of leaving groups can be found, for example in Organic Chemistry, 2d ed, Francis Carey (1992) , pages 328-331, Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981) , pages 169-171; and Organic Chemistry, 5th ed., John McMurry (2000) , pages 398 and 408; all of which are incorporated herein by reference for the limited purpose of disclosing characteristics and examples of leaving groups.

[0106] As used herein, the abbreviations for any protective groups, ammo acids and other compounds, are, unless indicated otherwise, in accord with their common usage, recognized abbreviations, or the IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (See, Biochem. 1972 11: 942-944) .

[0107] A "prodrug" refers to an agent that is converted into the parent drug in vivo. Prodrugs are often useful because, in some situations, they may be easier to administer than the parent drug. They may, for instance, be bioavailable by oral administration whereas the parent is not. The prodrug may also have improved solubility in pharmaceutical compositions over the parent drug. Examples of prodrugs include compounds that have one or more biologically labile groups attached to the parent drug (e.g., a compound of Formula I and / or a compound of Formula II) . For example, one or more biologically labile groups can be attached to a functional group of the parent drug (for example, by attaching one or more biologically labile groups to a phosphate) . When more than one biologically labile groups are attached, the biologically labile groups can be the same or different. The biologically labile group (s) can be linked (for example, through a covalent bond) , to an oxygen or a heteroatom, such as a phosphorus of a monophosphate, diphosphate, triphosphate, and / or a stabilized phosphate analog containing carbon, nitrogen or sulfur (referred to hereinafter in the present paragraph as "phosphate" ) . In instances where the prodrug is form by attaching one or more biologically labile groups to the phosphate, removal of the biologically labile group in the host produces a phosphate. The removal of the biologically labile group (s) that forms the prodrug can be accomplished by a variety of methods, including, but not limited to, oxidation, reduction, amination, deamination, hydroxylation, dehydroxylation, hydrolysis, dehydrolysis, alkylation, dealkylation, acylation, deacylation, phosphorylation, dephosphorylation, hydration and / or dehydration. An example, without limitation, of a prodrug would be a compound which is administered as an ester (the "prodrug" ) to facilitate transmittal across a cell membrane where water solubility is detrimental to mobility but which then is metabolically hydrolyzed to the carboxylic acid, the active entity, once inside the cell where water-solubility is beneficial. A further example of a prodrug might comprise a short peptide (polyaminoacid) bonded to an acid group where the peptide is metabolized or cleaved to reveal the active moiety. Additional examples of prodrug moieties include the following: R*, R*C (=O) OCH2-, R*C (=O) SCH2CH2-, R*C (=O) SCHR'NH-, phenyl-O-, N-linked amino acids, O-linked amino acids, peptides, carbohydrates, and lipids, wherein each R can be independently selected from an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, an aryl, an aralkyl, acyl, sulfonate ester, a lipid, an-N-linked amino acid, an-O-linked amino acid, a peptide and a cholesterol. The prodrug can be a carbonate. The carbonate can be a cyclic carbonate. The cyclic carbonate can contain a carbonyl group between two hydroxyl groups that results in the formation of a five or six membered ring. Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985) , which is hereby incorporated herein by reference for the limited purpose of describing procedures and preparation of suitable prodrug derivatives.

[0108] The term "pro-drug ester" refers to derivatives of the compounds disclosed herein formed by the addition of any of several ester-forming groups that are hydrolyzed under physiological conditions. Examples of pro-drug ester groups include pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, phthalidyl, indanyl and methoxymethyl, as well as other such groups known in the art, including a (5-R-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-yl) methyl group. Other examples of pro-drug ester groups can be found in, for example, T. Higuchi and V. Stella, in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" , Vol. 14, A. C. S. Symposium Series, American Chemical Society (1975) ; and "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application" , edited by E. B. Roche, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987) (providing examples of esters useful as prodrugs for compounds containing carboxyl groups) . Each of the above-mentioned references is herein incorporated by reference for the limited purpose of disclosing ester-forming groups that can form prodrug esters.

[0109] The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt of a compound that does not cause significant irritation to an organism to which it is administered and does not abrogate the biological activity and properties of the compound. In some embodiments, the salt is an acid addition salt of the compound. Pharmaceutical salts can be obtained by reacting a compound with inorganic acids such as hydrohalic acid (e.g., hydrochloric acid or hydrobromic acid) , sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like. Pharmaceutical salts can also be obtained by reacting a compound with an organic acid such as aliphatic or aromatic carboxylic or sulfonic acids, for example acetic, succinic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, nicotinic, methanesulfonic, ethanesulfonic, p-toluensulfonic, salicylic or naphthalenesulfonic acid. Pharmaceutical salts can also be obtained by reacting a compound with a base to form a salt such as an ammonium salt, an alkali metal salt, such as a sodium or a potassium salt, an alkaline earth metal salt, such as a calcium or a magnesium salt, a salt of organic bases such as dicyclohexylamine, N-methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, C1-C7 alkylamine, cyclohexylamine, triethanolamine, ethylenediamine, and salts with amino acids such as arginine, lysine, and the like.

[0110] The term “protected” as used herein and unless otherwise defined refers to a group that is added to an oxygen, nitrogen, or phosphorus atom to prevent its further reaction or for other purposes. A wide variety of oxygen and nitrogen protecting groups are known to those skilled in the art of organic synthesis. The term aryl, as used herein, and unless otherwise specified, refers to phenyl, biphenyl, or naphthyl, and preferably phenyl. The aryl group can be optionally substituted with one or more moieties selected from the group consisting of hydroxyl, amino, alkylamino, arylamino, alkoxy, aryloxy, nitro, cyano, sulfonic acid, sulfate, phosphonic acid, phosphate, or phosphonate, either unprotected, or protected as necessary, as known to those skilled in the art, for example, as taught in Greene, etal., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.

[0111] The term acyl refers to a carboxylic acid ester in which the non-carbonyl moiety of the ester group is selected from straight, branched, or cyclic alkyl or lower alkyl, alkoxyalkyl including methoxymethyl, aralkyl including benzyl, aryloxyalkyl such as phenoxymethyl, aryl including phenyl optionally substituted with one or more halogen, C1 to C4 alkyl or C1 to C4 alkoxy, sulfonate esters such as alkyl or aralkyl sulphonyl including methanesulfonyl, the mono, di or triphosphate ester, trityl or monomethoxytrityl, substituted benzyl, trialkylsilyl (e.g. dimethyl-t-butylsilyl) or diphenylmethylsilyl. Aryl groups in the esters optimally comprise a phenyl group. Acyl can also include a natural or synthetic amino acid moiety.

[0112] As used herein, the term “substantially free of” or “substantially in the absence of” refers to a nucleoside composition that includes at least 95%to 98%, or more preferably, 99%to 100%, of the designated enantiomer of that nucleoside.

[0113] Similarly, the term “isolated” refers to a nucleoside composition that includes at least 85 or 90%by weight, preferably 95%to 98%by weight, and even more preferably 99%to 100%by weight, of the nucleoside, the remainder comprising other chemical species or enantiomers.

[0114] The term “host” as used herein, refers to a unicellular or multicellular organism in which the organism can replicate, including cell lines and animals, and preferably a human. Alternatively, the host can be carrying a part of the organism’s genome, whose replication or function can be altered by the compounds of the present disclosure. Relative to abnormal cellular proliferation, the term “host” refers to unicellular or multicellular organism in which abnormal cellular proliferation can be mimicked. The term host specifically refers to cells that abnormally proliferate, either from natural or unnatural causes (for example, from genetic mutation or genetic engineering, respectively) , and animals, in particular, primates (including chimpanzees) and humans. In most animal applications of the present disclosure, the host is a human patient. Veterinary applications, in certain indications, however, are clearly anticipated by the present disclosure.

[0115] The term “pharmaceutically acceptable salt or prodrug” is used throughout the specification to describe any pharmaceutically acceptable form (such as an ester, phosphate ester, salt of an ester or a related group) of a compound which, upon administration to a patient, provides the active compound. Pharmaceutically acceptable salts include those derived from pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases and acids. Suitable salts include those derived from alkali metals such as potassium and sodium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, among numerous other acids well known in the pharmaceutical art. Pharmaceutically acceptable prodrugs refer to a compound that is metabolized, for example hydrolyzed or oxidized, in the host to form the compound of the present disclosure. Typical examples of prodrugs include compounds that have biologically labile protecting groups on a functional moiety of the active compound. Prodrugs include compounds that can be oxidized, reduced, aminated, deaminated, hydroxylated, dehydroxylated, hydrolyzed, dehydrolyzed, alkylated, dealkylated, acylated, deacylated, phosphorylated, dephosphorylated to produce the active compound. The compounds of this disclosure possess anti-proliferative activity against abnormal cellular proliferation, or are metabolized to a compound that exhibits such activity.

[0116] Specific Embodiments

[0117] In one aspect, the present disclosure relates to a compound of the general formula (I) :

[0118] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0119] wherein,

[0120] Z, Z1, Z2, Z3, and Z4 are independently selected from the group consisting of N, CRa and CRb;

[0121] X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;

[0122] L is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and absence wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;

[0123] L1 is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, CH2, C (=O) NH, and NHC (=O) ;

[0124] G is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and wherein said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;

[0125] R1 is selected from the group consisting of C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, and haloalkyl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl and haloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cycloalkyl, OH, CN,COOH, and COORd, with proviso that when Z2, Z3, and Z4 are CH, R1 is not

[0126] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN,NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;

[0127] Ra and Rb are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl;

[0128] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;

[0129] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:

[0130] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid.

[0131] In some embodiments, G is selected from the group consisting:

[0132] In some embodiments, Z, Z1, Z2, Z3, and Z4 are independently selected from the group consisting of N, CRa and CRb;

[0133] X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;

[0134] L is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and a deletion, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;

[0135] L1 is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, CH2, C (=O) NH, and NHC (=O) ;

[0136] G is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered bicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, and 3 heteroatoms of N and O, and said monocycloalkyl, bicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, alkoxy, haloalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;

[0137] R1 is selected from the group consisting of C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, and haloalkyl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl and haloalkyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cycloalkyl, OH, CN, COOH, and COORd, with proviso that when Z2, Z3, and Z4 are CH, R1 is not

[0138] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN,NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) RdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) RdRe;

[0139] Ra and Rb are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl; Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, aryl, and heteroaryl;

[0140] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug as follows:

[0141] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid;

[0142] wherein G is preferably selected from the group consisting of:

[0143] In another aspect, a compound of the general formula is a compound of the general formula (II) :

[0144] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0145] wherein,

[0146] X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;

[0147] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;

[0148] R3 is selected from the group consisting of SF5, SF5-substituted aryl, SF5-substituted heteroaryl, oxo-substituted heteroaryl, alkoxyalkyl-substituted heteroaryl, alkylthioalkyl-substituted heteroaryl, alkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, dialkylaminoalkyl-substitued heteroaryl, cycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, biscycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, and heteroalicyclylalkyl-substituted heteroaryl, wherein the said alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, and halocyclyl, and the said aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, SF5, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, NO2, COOH, COORd, CONRdRe, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, and heterocycloalkyl;

[0149] Ra and Rb are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl;

[0150] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;

[0151] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:

[0152] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid;

[0153] n is selected from the group consisting of0, 1, and 2;

[0154] L is selected from tbe group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and absence, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;

[0155] G is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, COORd, and CONRdRe.

[0156] In some embodiments, G is selected from the following groups:

[0157] In some embodiments, X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;

[0158] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) RdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) RdRe;

[0159] R3 is oxo-substituted heteroaryl, optionally substituted with one or more CF3, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, NO2, COOH, COORd, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, and heterocycloalkyl;

[0160] Ra and Rb are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl; Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, aryl, and heteroaryl;

[0161] Rc is selected from H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug as follows:

[0162] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid;

[0163] n is selected from 0, 1, and 2;

[0164] L is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and a deletion, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;

[0165] G is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered bicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, and 3 heteroatoms of N and O, and said monocycloalkyl, bicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, alkoxy, haloalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;

[0166] wherein G is preferably selected from the group consisting of:

[0167] In yet another embodiment, a compound of the general formula is a compound of the general formula (III) :

[0168] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0169] wherein,

[0170] X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;

[0171] L2 is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and absence, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;

[0172] G1 is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and wherein said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, COORd, and CONRdRe;

[0173] L2-G1 is not unsubstituted 5-8 membered heterocycle, C1-C7 alkyl, C1-C7 hydroxyalkyl, C1-C7 aminoalkyl;

[0174] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe, with proviso that R2 is not S (O) 2NH2, chlorine, bromine, or iodine when R4 is cyclopropyl;

[0175] R4 is selected from the group consisting of halogen, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, SF5, NH2, NHRd, NRdRe, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, SRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (=O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, and substituted or unsubstituted aryl and heteroaryl, with proviso that haloalkyl is not CF3, heteroaryl is not 1-trifluoromethylpyrazol-3-yl or 1-methylpyrazol-3-yl, and aryl is not phenyl or halophenyl, unless L2 is alkylene substituted with cycloalkyl or heterocyclyl and G1 is amino, or L2 is alkylene and G1 is heterocyclyl with substituent on carbon atom, wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, haloalkyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, SF5, SH, SRd, S (O) Rd, S (O) 2Rd, CONRdRe, NO2, COOH, COORd, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, heteroalicyclylalkyl, and a substituent fused with the aryl or heteroaryl which it connected to form a cyclic or heterocyclic ring comprising zero, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur, wherein the said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, and halocyclyl;

[0176] Ra and Rb are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl;

[0177] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;

[0178] Rc is selected from H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:

[0179] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid; and

[0180] n is selected from the group consisting of0, 1, and 2.

[0181] In some embodiments, G1 is selected from the group consisting of:

[0182] In some embodiments, X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;

[0183] L2 is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and a deletion, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;

[0184] G1 is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered bicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, and 3 heteroatoms of N and O, and said monocycloalkyl, bicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, alkoxy, haloalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;

[0185] L2-G1 is not 5-8 heterocycle, C1-C7 alkyl, C1-C7 hydroxyalkyl, C1-C7 aminoalkyl unless either L2 is alkylene substituted with cycloalkyl or heterocyclyl, or G1 is substituted heterocyclyl;

[0186] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe, with proviso that R2 is not S (O) 2NH2, or R2 is not chlorine, bromine, or iodine when R4 is cyclopropyl;

[0187] R4 is selected from halogen, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (=O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, aryl, 5-to 6-membered heteroaryl, with proviso that haloalkyl is not CF3, heteroaryl is not 1-trifluoromethylpyrazol-3-yl or 1-methylpyrazol-3-yl, and aryl is not phenyl or halophenyl, unless L2 is alkylene substituted with cycloalkyl or heterocyclyl and G1 is amino, or L2 is alkylene and G1 is heterocyclyl with substituent on carbon atom; wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, haloalkyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from CF3, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, NO2, COOH, COORd, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, and heterocycloalkyl;

[0188] Ra and Rb are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl; Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, aryl, and heteroaryl;

[0189] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug as follows:

[0190] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid;

[0191] n is selected from 0, 1, and 2;

[0192] wherein G1 is preferably selected from the group consisting of:

[0193] In yet another aspect, a compound of the general formula is a compound of the general formula (IV) :

[0194] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0195] wherein,

[0196] X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;

[0197] Y is selected from the group consisting of NH, NRc, O, and S;

[0198] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;

[0199] R5 is selected from the group consisting of halogen, CF3, SF5, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (=O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, NHC (=O) NRdRe, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and 5-to 6-membered heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, SF5, OCF3, oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, OH, CN, COOH, COORd, and CONRdRe;

[0200] Rb is selected from the group consisting of H, halogen, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl;

[0201] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;

[0202] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:

[0203] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid; and

[0204] m,n, and p are independently selected from the group consisting of0, 1, and 2.

[0205] In some embodiments, X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;

[0206] Y is selected from the group consisting of NH, NRc, O, and S;

[0207] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;

[0208] R5 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (=O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, NHC (=O) NRdRe, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and 5-to 6-membered heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more CF3, OCF3, oxo, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, OH, CN, COOH, and COORd;

[0209] Rb is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl; Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, aryl, and heteroaryl;

[0210] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:

[0211] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid;

[0212] m, n, and p are independently selected from 0, 1, and 2.

[0213] In some embodiments, a compound of general formula (I) is a compound of the general formula (Ia) :

[0214] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0215] wherein,

[0216] X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;

[0217] L is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and absence, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;

[0218] G is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and wherein said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;

[0219] R1 is selected from the group consisting of C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, haloalkyl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl and haloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cycloalkyl, OH, CN, COOH, and COORd, withproviso that R1 is not

[0220] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;

[0221] Ra and Rb are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl;

[0222] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;

[0223] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:

[0224] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid; and

[0225] m and n are independently selected from the group consisting of0, 1, and 2.

[0226] In some embodiments, G is selected from the group consisting of:

[0227] In some embodiments, the compound is a compound of the general formula (Ia) :

[0228] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0229] wherein,

[0230] X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;

[0231] L is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and a deletion, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;

[0232] G is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NRdRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered bicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, and 3 heteroatoms of N and O, and said monocycloalkyl, bicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;

[0233] R1 is selected from the group consisting of C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, and haloalkyl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl and haloalkyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cycloalkyl, OH, CN, COOH, and COORd, with proviso that R1 is not

[0234] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) RdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) RdRe;

[0235] Ra and Rb are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl; Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, aryl, and heteroaryl; Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, aryl, and heteroaryl;

[0236] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug as follows:

[0237] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid;

[0238] m and n are independently selected from 0, 1, and 2;

[0239] wherein G is preferably selected from the group consisting of:

[0240] In some embodiments, a compound of general formula (I) is a compound of the general formula (Ib) :

[0241] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0242] wherein,

[0243] X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;

[0244] L is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and absence, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;

[0245] G is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and wherein said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;

[0246] R1 is selected from the group consisting of C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, haloalkyl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl and haloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cycloalkyl, OH, CN, COOH, and COORd;

[0247] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;

[0248] Ra and Rb are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl;

[0249] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;

[0250] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:

[0251] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid; and

[0252] n is selected from the group consisting of0, 1, and 2.

[0253] In some embodiments, G is selected from the group consisting of:

[0254] In some embodiments, the compound is a compound of the general formula (Ib) :

[0255] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0256] wherein,

[0257] X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;

[0258] L is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and a deletion, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;

[0259] G is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NRdRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered bicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, and 3 heteroatoms of N and O, and said monocycloalkyl, bicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;

[0260] R1 is selected from the group consisting of C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, and haloalkyl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl and haloalkyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cycloalkyl, OH, CN, COOH, and COORd;

[0261] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) RdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) RdRe;

[0262] Ra and Rb are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl; Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, aryl, and heteroaryl;

[0263] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug as follows:

[0264] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid;

[0265] n is selected from 0, 1, and 2;

[0266] wherein G is preferably selected from the group consisting of:

[0267] In some embodiments, a compound of general formula (I) is a compound of the general formula (Ic) :

[0268] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0269] wherein,

[0270] X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;

[0271] L is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and absence, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;

[0272] G is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NRdRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, COORd, and CONRdRe;

[0273] R1 is selected from the group consisting of substituted C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl and haloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cycloalkyl, OH, CN, COOH, and COORd, with proviso that R1 is not

[0274] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;

[0275] Rb is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl;

[0276] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;

[0277] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:

[0278] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid; and

[0279] n is selected from the group consisting of0, 1, and 2.

[0280] In some embodiments, G is selected from the group consisting of:

[0281] In some embodiments, the compound is a compound of the general formula (Ic) :

[0282] or its pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form, or a prodrug thereof;

[0283] wherein,

[0284] X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;

[0285] L is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and a deletion, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;

[0286] G is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NRdRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered bicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, and 3 heteroatoms of N and O, and said monocycloalkyl, bicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;

[0287] R1 is selected from the group consisting of substituted C3-C6 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl and haloalkyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cycloalkyl, OH, CN, COOH, and COORd, with proviso that R1 is not

[0288] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) RdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) RdRe;

[0289] Rb is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl; Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, aryl, and heteroaryl;

[0290] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug as follows:

[0291] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid;

[0292] n is selected from 0, 1, and 2;

[0293] wherein G is preferably selected from the group consisting of:

[0294] In some embodiments, a compound of general formula (II) is a compound of the general formula (IIa) :

[0295] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0296] wherein,

[0297] X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;

[0298] L is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and absence, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;

[0299] G is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and wherein said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;

[0300] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;

[0301] R3 is selected from the group consisting of SF5, SF5-substituted aryl, SF5-substituted heteroaryl, oxo-substituted heteroaryl, alkoxyalkyl-substituted heteroaryl, alkylthioalkyl-substituted heteroaryl, alkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, dialkylaminoalkyl-substitued heteroaryl, cycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, biscycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, and heteroalicyclylalkyl-substituted heteroaryl, wherein the said alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, and halocyclyl, and the said aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, SF5, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, NO2, COOH, COORd, CONRdRe, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, and heterocycloalkyl;

[0302] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected; and

[0303] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug as follows:

[0304] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid.

[0305] In some embodiments, G is selected from the group consisting of:

[0306] In some embodiments, a compound of general formula (II) is a compound of the general formula (IIa) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0307] wherein,

[0308] L is C1-C3 alkylene, wherein the said C1-C3 alkylene is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;

[0309] G is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and wherein said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;

[0310] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;

[0311] R3 is selected from the group consisting of SF5, SF5-substituted aryl, SF5-substituted heteroaryl, oxo-substituted heteroaryl, alkoxyalkyl-substituted heteroaryl, alkylthioalkyl-substituted heteroaryl, alkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, dialkylaminoalkyl-substitued heteroaryl, cycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, biscycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, and heteroalicyclylalkyl-substituted heteroaryl, wherein the said alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, and halocyclyl, and the said aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, SF5, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, NO2, COOH, COORd, CONRdRe, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, and heterocycloalkyl;

[0312] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected; and

[0313] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug as follows:

[0314] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid.

[0315] In some embodiments, G is selected from the group consisting of:

[0316] In some embodiments, a compound of general formula (II) is a compound of the general formula (IIb) :

[0317] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0318] wherein,

[0319] R is selected from the group consisting of hydrogen, CF3, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, CN, COOH, COORd, and CONRdRe, and R can be fused with the carbon and neighboring carbon or nitrogen atom of morpholine to form a 3-6 membered ring; and n is selected from the group consisting of0, 1, 2, and 3;

[0320] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;

[0321] R3 is selected from the group consisting of SF5, SF5-substituted aryl, SF5-substituted heteroaryl, oxo-substituted heteroaryl, alkoxyalkyl-substituted heteroaryl, alkylthioalkyl-substituted heteroaryl, alkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, dialkylaminoalkyl-substitued heteroaryl, cycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, biscycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, and heteroalicyclylalkyl-substituted heteroaryl, wherein the said alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, and halocyclyl, and the said aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, SF5, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, NO2, COOH, COORd, CONRdRe, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, and heterocycloalkyl;

[0322] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;

[0323] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug as follows:

[0324] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid.

[0325] In some embodiments, a compound of general formula (II) is a compound of the general formula (IIc) :

[0326] or the pharmaceutically acceptable salt thereof, the stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or the prodrug thereof;

[0327] wherein,

[0328] R is selected from the group consisting of hydrogen, CF3, OCF3, oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, CN, COOH, COORd, and CONRdRe;

[0329] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;

[0330] R3 is selected from the group consisting of SF5, SF5-substituted aryl, SF5-substituted heteroaryl, oxo-substituted heteroaryl, alkoxyalkyl-substituted heteroaryl, alkylthioalkyl-substituted heteroaryl, alkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, dialkylaminoalkyl-substitued heteroaryl, cycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, biscycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, and heteroalicyclylalkyl-substituted heteroaryl, wherein the said alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, and halocyclyl, and the said aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, SF5, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, NO2, COOH, COORd, CONRdRe, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, and heterocycloalkyl;

[0331] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected; and

[0332] each Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as follows:

[0333] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid.

[0334] In some embodiments, a compound of general formula (III) is a compound of the general formula (IIIa) :

[0335] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0336] wherein,

[0337] L2 is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and absence, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;

[0338] G1 is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and wherein said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;

[0339] L2-G1 is not unsubstituted 5-8 membered heterocycle, C1-C7 alkyl, C1-C7 hydroxyalkyl, C1-C7 aminoalkyl;

[0340] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe, with proviso that R2 is not S (O) 2NH2, chlorine, bromine, or iodine when R4 is cyclopropyl;

[0341] R4 is selected from the group consisting of halogen, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, SF5, NH2, NHRd, NRdRe, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, SRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (=O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl and heteroaryl, with proviso that haloalkyl is not CF3, heteroaryl is not 1-trifluoromethylpyrazol-3-yl or 1-methylpyrazol-3-yl, and aryl is not phenyl or halophenyl, unless L2 is alkylene substituted with cycloalkyl or heterocyclyl and G1 is amino, or L2 is alkylene and G1 is heterocyclyl with substituent on carbon atom, wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, haloalkyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, SF5, SH, SRd, S (O) Rd, S (O) 2Rd, CONRdRe, NO2, COOH, COORd, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, heteroalicyclylalkyl, and a substituent fused with the aryl or heteroaryl which it connected to form a cyclic or heterocyclic ring comprising zero, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur, wherein the said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, and halocyclyl;

[0342] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected; and

[0343] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:

[0344] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid.

[0345] In some embodiments, G1 is selected from the group consisting of:

[0346] In some embodiments, the compound is a compound of the general formula (IIIa) :

[0347] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0348] wherein,

[0349] L2 is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and a deletion, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;

[0350] G1 is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered bicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, and 3 heteroatoms of N and O, and said monocycloalkyl, bicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;

[0351] L2-G1 is not 5-8 heterocycle, C1-C7 alkyl, C1-C7 hydroxyalkyl, C1-C7 aminoalkyl unless either L2 is alkylene substituted with cycloalkyl or heterocyclyl, or G1 is substituted heterocyclyl;

[0352] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe, with proviso that R2 is not S (O) 2NH2;

[0353] R4 is selected from the group consisting of 5-to 6-membered aryl and heteroaryl, with proviso that aryl is not phenyl or halophenyl, and heteroaryl is not 1-trifluoromethylpyrazol-3-yl unless either L2 is alkylene substituted with cycloalkyl or heterocyclyl and G1 is amino, or L2 is alkylene and G1 is heterocyclyl with substituent on carbon atom; wherein the said aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of CF3, OCF3, oxo, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, OH, CN, COOH, and COORd;

[0354] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, aryl, and heteroaryl;

[0355] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug as follows:

[0356] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid;

[0357] wherein G1 is preferably selected from the group consisting of:

[0358] In some embodiments, a compound of general formula (III) is a compound of the general formula (IIIa) , or a pharmaceutically acceptable salt therefof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0359] wherein,

[0360] L2 is C1-C3 alkylene, wherein the C1-C3 alkylene is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0361] G1 is selected from the group consisting of NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, COORd, and CONRdRe;

[0362] L2-G1 is not unsubstituted 5-8 membered heterocycle, C1-C7 alkyl, C1-C7 hydroxyalkyl, C1-C7 aminoalkyl;

[0363] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe, with proviso that R2 is not S (O) 2NH2, chlorine, bromine, or iodine when R4 is cyclopropyl;

[0364] R4 is selected from the group consisting of halogen, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, SF5, NH2, NHRd, NRdRe, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, SRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (=O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl and heteroaryl, with proviso that haloalkyl is not CF3, heteroaryl is not 1-trifluoromethylpyrazol-3-yl or 1-methylpyrazol-3-yl, and aryl is not phenyl or halophenyl, unless L2 is alkylene substituted with cycloalkyl or heterocyclyl and G1 is amino, or L2 is alkylene and G1 is heterocyclyl with substituent on carbon atom, wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, haloalkyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, SF5, SH, SRd, S (O) Rd, S (O) 2Rd, CONRdRe, NO2, COOH, COORd, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, heteroalicyclylalkyl, and a substituent fused with the aryl or heteroaryl which it connected to form a cyclic or heterocyclic ring comprising of zero, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur, wherein the said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, and halocyclyl;

[0365] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected; and

[0366] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:

[0367] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid.

[0368] In some embodiments, G1 is selected from the group consisting of:

[0369] In some embodiments, a compound of general formula (III) is a compound of the general formula (IIIb) :

[0370] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0371] wherein,

[0372] R is selected from the group consisting of hydrogen, CF3, CN, COOH, and COORd, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, haloheterocyclyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, and haloalkynyl; and n is selected from the group consisting of0, 1, 2, and 3;

[0373] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe, with proviso that R2 is not S (O) 2NH2, chlorine, bromine, or iodine when R4 is cyclopropyl;

[0374] R4 is selected from the group consisting of halogen, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, SF5, NH2, NHRd, NRdRe, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, SRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (=O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl and heteroaryl, with proviso that haloalkyl is not CF3, heteroaryl is not 1-trifluoromethylpyrazol-3-yl or 1-methylpyrazol-3-yl, and aryl is not phenyl or halophenyl when R is hydrogen, wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, haloalkyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, SF5, SH, SRd, S (O) Rd, S (O) 2Rd, CONRdRe, NO2, COOH, COORd, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, heteroalicyclylalkyl, and a substituent fused with the aryl or heteroaryl which it connected to form a cyclic or heterocyclic ring comprising of zero, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur, wherein the said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, and halocyclyl;

[0375] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected; and

[0376] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:

[0377] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid.

[0378] In some embodiments, the compound is a compound of the general formula (IIIb) :

[0379] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0380] wherein,

[0381] L2 is C1-C3 alkylene, wherein the C1-C3 alkylene is optionally substituted with one or more C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;

[0382] G1 is selected from the group consisting of NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered bicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, and 3 heteroatoms of N and O, and said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, and 3 heteroatoms of N and O, and said monocycloalkyl, bicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;

[0383] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;

[0384] R4 is 5-to 6-membered heteroaryl in which the ortho-position of the heteroatom of the heteroaryl is connected to the pyrimidine, and the said heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from CF3, OCF3, oxo, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, OH, CN, COOH, and COORd;

[0385] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, aryl, and heteroaryl;

[0386] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug as follows:

[0387] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid;

[0388] wherein G1 is preferably selected from the group consisting of:

[0389] In some embodiments of a compound of general formula (III) , the effective molecule is a compound of the general formula (IIIb) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0390] wherein,

[0391] R is selected from the group consisting of hydrogen, CF3, CN, COOH, and COORd, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, haloheterocyclyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, and haloalkynyl; and n is selected from the group consisting of0, 1, 2, and 3;

[0392] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;

[0393] R4 is selected from the group consisting of SF5, substituted or unsubstituted aryl and heteroaryl, with proviso that aryl is not phenyl or halophenyl, and heteroaryl is not 1-trifluoromethylpyrazol-3-yl or 1-methylpyrazol-3-yl, when R is hydrogen, wherein the said aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, SF5, SH, SRd, S (O) Rd, S (O) 2Rd, CONRdRe, NO2, COOH, COORd, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, heteroalicyclylalkyl, and a substituent fused with the aryl or heteroaryl which it connected to form a cyclic or heterocyclic ring comprising of zero, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur, wherein the said alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, and halocyclyl; Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, and Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;

[0394] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:

[0395] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid.

[0396] In some embodiments, a compound of general formula (III) is a compound of the general formula (IIIc) :

[0397] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0398] wherein,

[0399] R is selected from the group consisting of hydrogen, CF3, CN, COOH, and COORd, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, haloheterocyclyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, and haloalkynyl;

[0400] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;

[0401] R4 is selected from the group consisting of:

[0402] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;

[0403] each Rh is selected from the group consisting of H, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, NO2, COOH, COORd, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, cycloalkoxy, halocycloalkoxy, heterocyclyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, heteroalicyclylalkyl, SF5, SH, SRd, S (O) Rd, S (O) 2Rd, NRdRe, CONRdRe, substituted or unsubstituted aryl and heteroaryl, and a substituent fused with the aryl or heteroaryl which it connected to form a cyclic or heterocyclic ring comprising zero, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur, wherein the said alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, heterocyclyl, heteroalicyclylalkyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocyclyl, and heterocyclyl;

[0404] Ri is selected from the group consisting of H, CF3, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl; and n is selected from the group consisting of0, 1, 2, and 3; and

[0405] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:

[0406] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid.

[0407] In some embodiments, a compound of general formula (III) is a compound of the general formula (IIIc) :

[0408] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0409] wherein,

[0410] R is selected from the group consisting of hydrogen, CF3, OCF3, oxo, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, OH, CN, COOH, and COORd;

[0411] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;

[0412] R4 is 5-to 6-membered heteroaryl in which the ortho-position of a heteroatom of the heteroaryl is connected to the pyrimidine, and the said heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from CF3, OCF3, oxo, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, OH, CN, COOH, and COORd;

[0413] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, aryl, and heteroaryl;

[0414] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug as follows:

[0415] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid.

[0416] In some embodiments, a compound of general formula (III) is a compound of the general formula (IIId) :

[0417] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;

[0418] wherein,

[0419] R is selected from the group consisting of H and CH3;

[0420] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;

[0421] Rh is selected from the group consisting of H, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, NO2, COOH, COORd, SF5, SH, SRd, S (O) Rd, S (O) 2Rd, NRdRe, CONRdRe, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, cycloalkoxy, halocycloalkoxy, heterocyclyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, heteroalicyclylalkyl, substituted or unsubstituted aryl and heteroaryl, and a substituent fused with the aryl or heteroaryl which it connected to form a cyclic or heterocyclic ring comprising zero, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur, wherein the said alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, heterocyclyl, heteroalicyclylalkyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, halocyclyl, and heterocyclyl;

[0422] Preferably, Rh is selected from the group consisting of  wherein Rha is selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, cyano, hydroxy, cycloalkyl, cycloalkoxy, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkylamino, dialkylamino, halocyclyl, heterocyclyl, and C3-C5 membered spiro-ring or fused ring optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, and dialkylamino; and n is selected from the group consisting of0, 1, and 2;

[0423] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected; and

[0424] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:

[0425] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisitng of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid.

[0426] In some embodiments, a compound of general formula (III) is a compound of the general formula (IIId) :

[0427] or its pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form, or a prodrug thereof;

[0428] wherein,

[0429] R is selected from the group consisting of hydrogen, CF3, OCF3, oxo, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, OH, CN, COOH, and COORd;

[0430] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;

[0431] R4 is selected from the group consisting of:

[0432] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, aryl, and heteroaryl; Rh and Ri are independently selected from the group consisting of H, CF3, OCF3, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl; and n is selected from 0, 1, 2, and 3;

[0433] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug as follows:

[0434] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid.

[0435] In some embodiments, a compound of general formula (III) is a compound of the general formula (IIIe) :

[0436] or its pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form, or a prodrug thereof;

[0437] wherein,

[0438] R is selected from the group consisting of H and CH3;

[0439] R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;

[0440] R4 is selected from the group consisting of:

[0441] Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, aryl, and heteroaryl; Rh and Ri are independently selected from the group consisting of H, CF3, OCF3, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl; and n is selected from 0, 1, 2, and 3;

[0442] Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug as follows:

[0443] wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid.

[0444] In another aspect, the compound of the present disclosure is selected from the group consisting of

[0445] Stereoisomerism and Polymorphism

[0446] The compounds of the present disclosure may exist in and be isolated in optically active and racemic forms. Some compounds may exhibit polymorphism. The present disclosure encompasses racemic, optically active, polymorphic, or stereoisomeric form, or mixtures thereof, of a compound of the disclosure, which possess the useful properties described herein. The optically active forms can be prepared by, for example, resolution of the racemic form by recrystallization techniques, by synthesis from optically-active starting materials, by chiral synthesis, or by chromatographic separation using a chiral stationary phase or by enzymatic resolution.

[0447] Optically active forms of the compounds can be prepared using any method known in the art, including by resolution of the racemic form by recrystallization techniques, by synthesis from optically-active starting materials, by chiral synthesis, or by chromatographic separation using a chiral stationary phase.

[0448] Examples of methods to obtain optically active materials include at least the following:

[0449] i)physical separation of crystals-a technique whereby macroscopic crystals of the individual enantiomers are manually separated. This technique can be used if crystals of the separate enantiomers exist, i.e., the material is a conglomerate, and the crystals are visually distinct;

[0450] ii) simultaneous crystallization-a technique whereby the individual enantiomers are separately crystallized from a solution of the racemate, possible only if the latter is a conglomerate in the solid state;

[0451] iii) enzymatic resolutions-a technique whereby partial or complete separation of a racemate by virtue of differing rates of reaction for the enantiomers with an enzyme;

[0452] iv) enzymatic asymmetric synthesis-a synthetic technique whereby at least one step of the synthesis uses an enzymatic reaction to obtain an enantiomerically pure or enriched synthetic precursor of the desired enantiomer;

[0453] v) chemical asymmetric synthesis-a synthetic technique whereby the desired enantiomer is synthesized from an achiral precursor under conditions that produce asymmetry (i.e., chirality) in the product, which may be achieved using chiral catalysts or chiral auxiliaries;

[0454] vi) diastereomer separations -a technique whereby a racemic compound is reacted with an enantiomerically pure reagent (the chiral auxiliary) that converts the individual enantiomers to diastereomers. The resulting diastereomers are then separated by chromatography or crystallization by virtue of their now more distinct structural differences and the chiral auxiliary later removed to obtain the desired enantiomer;

[0455] vii) first-and second-order asymmetric transformations -a technique whereby diastereomers from the racemate equilibrate to yield a preponderance in solution of the diastereomer from the desired enantiomer or where preferential crystallization of the diastereomer from the desired enantiomer perturbs the equilibrium such that eventually in principle all the material is converted to the crystalline diastereomer from the desired enantiomer. The desired enantiomer is then released from the diastereomer;

[0456] viii) kinetic resolutions-this technique refers to the achievement of partial or complete resolution of a racemate (or of a further resolution of a partially resolved compound) by virtue of unequal reaction rates of the enantiomers with a chiral, non-racemic reagent or catalyst under kinetic conditions;

[0457] ix) enantiospecific synthesis from non-racemic precursors-a synthetic technique whereby the desired enantiomer is obtained from non-chiral starting materials and where the stereochemical integrity is not or is only minimally compromised over the course of the synthesis;

[0458] x) chiral liquid chromatography-a technique whereby the enantiomers of a racemate are separated in a liquid mobile phase by virtue of their differing interactions with a stationary phase (including via chiral HPLC) . The stationary phase can be made of chiral material or the mobile phase can contain an additional chiral material to provoke the differing interactions;

[0459] xi) chiral gas chromatography-a technique whereby the racemate is volatilized and enantiomers are separated by virtue of their differing interactions in the gaseous mobile phase with a column containing a fixed non-racemic chiral adsorbent phase;

[0460] xii) extraction with chiral solvents -a technique whereby the enantiomers are separated by virtue of preferential dissolution of one enantiomer into a particular chiral solvent;

[0461] xiii) transport across chiral membranes-a technique whereby a racemate is placed in contact with a thin membrane barrier. The barrier typically separates two miscible fluids, one containing the racemate, and a driving force such as concentration or pressure differential causes preferential transport across the membrane barrier. Separation occurs as a result of the non-racemic chiral nature of the membrane that allows only one enantiomer of the racemate to pass through.

[0462] Chiral chromatography, including simulated moving bed chromatography, is used in one embodiment. A wide variety of chiral stationary phases are commercially available.

[0463] Pharmaceutically Acceptable Salts and Prodrugs

[0464] The active compound can be administered as any derivative that upon administration to the recipient, is capable of providing directly or indirectly, the parent compound. Further, the modifications can affect the biological activity of the compound, in some cases increasing the activity over the parent compound. This can easily be assessed by preparing the derivative and testing its antiviral activity according to the methods described herein, or other method known to those skilled in the art.

[0465] In cases where compounds are sufficiently basic or acidic to form stable nontoxic acid or base salts, administration of the compound as a pharmaceutically acceptable salt may be appropriate. Pharmaceutically acceptable salts include those derived from pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases and acids. Suitable salts include those derived from alkali metals such as potassium and sodium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, among numerous other acids well known in the pharmaceutical art. In particular, examples of pharmaceutically acceptable salts are organic acid addition salts formed with acids, which form a physiological acceptable anion, for example, tosylate, methanesulfonate, acetate, citrate, malonate, tartarate, succinate, benzoate, ascorbate, α-ketoglutarate, and α-glycerophosphate. Suitable inorganic salts may also be formed, including, sulfate, nitrate, bicarbonate, and carbonate salts.

[0466] Pharmaceutically acceptable salts may be obtained using standard procedures well known in the art, for example by reacting a sufficiently basic compound such as an amine with a suitable acid affording a physiologically acceptable anion. Alkali metal (for example, sodium, potassium or lithium) or alkaline earth metal (for example calcium) salts of carboxylic acids can also be made.

[0467] Any of the heteroaromatic compounds described herein can be administrated as a prodrug to increase the activity, bioavailability, stability or otherwise alter the properties of the parent compounds. Some of the most common functional groups that are amenable to prodrug design include carboxylic, hydroxyl, amine, phosphate / phosphonate and carbonyl groups. Prodrugs typically produced via the modification of these groups include esters, carbonates, carbamates, amides, phosphates and oximes. Other uncommon functional groups, such as thiols which can react in a similar manner to alcohols and can be derivatized to thioethers and thioesters, and amines which may be derivatized into imines and N-Mannich bases, are also used for the design of prodrugs. Any of these can be used in combination with the disclosed heteroaromatic compounds to achieve a desired effect. Examples of prodrugs are summarized in Rautio, J., Kumpulainen, H., Heimbach, T., Oliyai, R., Oh, D.,  T., &Savolainen, J. (2008) . Prodrugs: design and clinical applications. Nature Reviews Drug Discovery, 7 (3) , 255-270.

[0468] Methods of Treatment

[0469] In one embodiment, the compounds described herein can be used to treat aberrant Notch signaling diseases, especially for cancer.

[0470] In another embodiment, the compounds described herein can be used as CHK1 inhibitor to treat CHK1-dependent diseases, especially for cancer.

[0471] The methods involve administering a therapeutically or prophylactically effective amount of at least one compound as described herein to treat aberrant Notch signaling diseases, and CHK1-dependent diseases, especially for cancer.

[0472] In another embodiment, the compounds described herein can be used to inhibit CHK1 and Notch signaling in a cell. The method includes contacting the cell with an effective amount of a compound described herein, Hosts, including but not limited to humans bearing an aberrant NOTCH1 gene, or defective p53 gene, can be treated by administering to the patient an effective amount of the active compound or a pharmaceutically acceptable prodrug or salt thereof in the presence of a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The active materials can be administered by any appropriate route, for example, orally, parenterally, intravenously, intradermally, transdermally, subcutaneously, or topically, in liquid or solid form.

[0473] Combination or Alternation Therapy

[0474] In one embodiment, the compounds of the disclosure can be employed together with at least one other active agent, which can be an anticancer agent. In one aspect of this embodiment, the at least one other active agent is selected from the group consisting of chemotherapy agents (gemcitabine, capecitabine, cisplatin, carboplatin) , ATR inhibitors (ceralasertib) , PARP inhibitors (Olaparib, veliparib, niraparib, AZD5394) , CDC7 inhibitors (TAK-931, LY3143921, LY3177833, BAY-1895344) , topoisomerase (Top) I and II inhibitors (irinotecan, topotecan, etoposide, doxorubicin) , BTK inhibitors (acalabrutinib) , monoclonal antibodies (durvalumab, pembrolizumab, avelumab) , p38 mitogen-activated protein-kinase inhibitors (ralimetinib) , RAD51 inhibitors (IBR120) , taxane analogs (docetaxel and paclitaxel) , folate antimetabolites (pemetrexed) .

[0475] Pharmaceutical Compositions

[0476] Hosts, including but not limited to humans, with aberrant Notch signaling and checkpoint kinases, can be treated by administering to the patient an effective amount of the active compound or a pharmaceutically acceptable prodrug or salt thereof in the presence of a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The active materials can be administered by any appropriate route, for example, orally, parenterally, intravenously, intradermally, subcutaneously, or topically, in liquid or solid form. A preferred dose of the compound for will be in the range of between about 0.01 and about 10 mg / kg, more generally, between about 0.1 and 5 mg / kg, and, preferably, between about 0.5 and about 2 mg / kg, of body weight of the recipient per day. In some cases, a compound may be administered at a dosage of up to 10μM, which might be considered a relatively high dose if administered for an extended period of time. The effective dosage range of the pharmaceutically acceptable salts and prodrugs can be calculated based on the weight of the parent compound to be delivered. If the salt or prodrug exhibits activity in itself, the effective dosage can be estimated as above using the weight of the salt or prodrug, or by other means known to those skilled in the art.

[0477] The compound is conveniently administered in unit any suitable dosage form, including but not limited to but not limited to one containing 7 to 1200 mg, preferably 70 to 800 mg of active ingredient per unit dosage form. An oral dosage of 5-800 mg is usually convenient.

[0478] The concentration of active compound in the drug composition will depend on absorption, inactivation and excretion rates of the drug as well as other factors known to those of skill in the art. It is to be noted that dosage values will also vary with the severity of the condition to be alleviated. It is to be further understood that for any particular subject, specific dosage regimens should be adjusted over time according to the individual need and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the compositions, and that the concentration ranges set forth herein are exemplary only and are not intended to limit the scope or practice of the claimed composition. The active ingredient can be administered at once, or can be divided into a number of smaller doses to be administered at varying intervals of time.

[0479] A preferred mode of administration of the active compound is oral. Oral compositions will generally include an inert diluent or an edible carrier. They can be enclosed in gelatin capsules or compressed into tablets. For the purpose of oral therapeutic administration, the active compound can be incorporated with excipients and used in the form of tablets, troches or capsules. Pharmaceutically compatible binding agents, and / or adjuvant materials can be included as part of the composition.

[0480] The tablets, pills, capsules, troches and the like can contain any of the following ingredients, or compounds of a similar nature: a binder such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth or gelatin; an excipient such as starch or lactose, a disintegrating agent such as alginic acid, Primogel or corn starch; a lubricant such as magnesium stearate or Sterotes; a glidant such as colloidal silicon dioxide; a sweetening agent such as sucrose or saccharin; or a flavoring agent such as peppermint, methyl salicylate, or orange flavoring. When the dosage unit form is a capsule, it can contain, in addition to material of the above type, a liquid carrier such as a fatty oil. In addition, unit dosage forms can contain various other materials that modify the physical form of the dosage unit, for example, coatings of sugar, shellac, or other enteric agents.

[0481] The compound can be administered as a component of an elixir, suspension, syrup, wafer, chewing gum or the like. A syrup can contain, in addition to the active compound (s) , sucrose as a sweetening agent and certain preservatives, dyes and colorings and flavors.

[0482] The compound or a pharmaceutically acceptable prodrug or salts thereof can also be mixed with other active materials that do not impair the desired action, or with materials that supplement the desired action, such as small chemical molecules and biological large molecules. Solutions or suspensions used for parenteral, intradermal, subcutaneous, or topical application can include the following components: a sterile diluent such as water for injection, saline solution, fixed oils, polyethylene glycols, glycerine, propylene glycol or other synthetic solvents; antibacterial agents such as benzyl alcohol or methyl parabens; antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite; chelating agents, such as ethylenediaminetetraacetic acid; buffers, such as acetates, citrates or phosphates, and agents for the adjustment of tonicity, such as sodium chloride or dextrose. The parental preparation can be enclosed in ampoules, disposable syringes or multiple dose vials made of glass or plastic.

[0483] If administered intravenously, preferred carriers are physiological saline or phosphate buffered saline (PBS) .

[0484] Transdermal Formulations

[0485] In some embodiments, the compositions are present in the form of transdermal formulations, such as that used in the FDA-approved agonist rotigitine transdermal (Neupro patch) . Another suitable formulation is that described in U.S. Publication No. 20080050424, entitled “Transdermal Therapeutic System for Treating Parkinsonism. ” This formulation includes a silicone or acrylate-based adhesive, and can include an additive having increased solubility for the active substance, in an amount effective to increase dissolving capacity of the matrix for the active substance.

[0486] The transdermal formulations can be single-phase matrices that include a backing layer, an active substance-containing self-adhesive matrix, and a protective film to be removed prior to use. More complicated embodiments contain multiple-layer matrices that may also contain non-adhesive layers and control membranes. If a polyacrylate adhesive is used, it can be crosslinked with multivalent metal ions such as zinc, calcium, aluminum, or titanium ions, such as aluminum acetylacetonate and titanium acetylacetonate.

[0487] When silicone adhesives are used, they are typically polydimethylsiloxanes. However, other organic residues such as, for example, ethyl groups or phenyl groups may in principle be present instead of the methyl groups. Because the active compounds are amines, it may be advantageous to use amine-resistant adhesives. Representative amine-resistant adhesives are described, for example, in EP 0 180 377.

[0488] Representative acrylate-based polymer adhesives include acrylic acid, acrylamide, hexylacrylate, 2-ethylhexylacrylate, hydroxyethylacrylate, octylacrylate, butylacrylate, methylacrylate, glycidylacrylate, methacrylic acid, methacrylamide, hexylmethacrylate, 2-ethylhexylmethacrylate, octylmethacrylate, methylmethacrylate, glycidylmethacrylate, vinylacetate, vinylpyrrolidone, and combinations thereof.

[0489] The adhesive must have a suitable dissolving capacity for the active substance, and the active substance most be able to move within the matrix, and be able to cross through the contact surface to the skin. Those of skill in the art can readily formulate a transdermal formulation with appropriate transdermal transport of the active substance.

[0490] Certain pharmaceutically acceptable salts tend to be more preferred for use in transdermal formulations, because they can help the active substance pass the barrier of the stratum corneum. Examples include fatty acid salts, such as stearic acid and oleic acid salts.

[0491] Oleate and stearate salts are relatively lipophilic, and can even act as a permeation enhancer in the skin.

[0492] Permeation enhancers can also be used. Representative permeation enhancers include fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, fatty acid amides, glycerol or its fatty acid esters, N-methylpyrrolidone, terpenes such as limonene, alpha-pinene, alpha-terpineol, carvone, carveol, limonene oxide, pinene oxide, and 1, 8-eucalyptol.

[0493] The patches can generally be prepared by dissolving or suspending the active agent in ethanol or in another suitable organic solvent, then adding the adhesive solution with stirring. Additional auxiliary substances can be added either to the adhesive solution, the active substance solution or to the active substance-containing adhesive solution. The solution can then be coated onto a suitable sheet, the solvents removed, a backing layer laminated onto the matrix layer, and patches punched out of the total laminate.

[0494] Nanoparticulate Compositions

[0495] The compounds described herein can also be administered in the form of nanoparticulate compositions. In one embodiment, controlled release nanoparticulate formulations comprise a nanoparticulate active agent to be administered and a rate-controlling polymer which prolongs the release of the agent following administration. In this embodiment, the compositions can release the active agent, following administration, for a time period ranging from about 2 to about 24 hours or up to 30 days or longer. Representative controlled release formulations including a nanoparticulate form of the active agent are described, for example, in U.S. Patent No. 8,293,277.

[0496] Nanoparticulate compositions can comprise particles of the active agents described herein, having a non-crosslinked surface stabilizer adsorbed onto, or associated with, their surface.

[0497] The average particle size of the nanoparticulates is typically less than about 800 nm, more typically less than about 600 nm, still more typically less than about 400 nm, less than about 300 nm, less than about 250 nm, less than about 100 nm, or less than about 50 nm. In one aspect of this embodiment, at least 50%of the particles of active agent have an average particle size of less than about 800, 600, 400, 300, 250, 100, or 50 nm, respectively, when measured by light scattering techniques.

[0498] A variety of surface stabilizers are typically used with nanoparticulate compositions to prevent the particles from clumping or aggregating. Representative surface stabilizers are selected from the group consisting of gelatin, lecithin, dextran, gum acacia, cholesterol, tragacanth, stearic acid, benzalkonium chloride, calcium stearate, glycerol monostearate, cetostearyl alcohol, cetomacrogol emulsifying wax, sorbitan esters, polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene castor oil derivatives, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyethylene glycols, polyoxyethylene stearates, colloidal silicon dioxide, phosphates, sodium dodecylsulfate, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, noncrystalline cellulose, magnesium aluminum silicate, triethanolamine, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, tyloxapol, poloxamers, poloxamines, poloxamine 908, dialkylesters of sodium sulfosuccinic acid, sodium lauryl sulfate, an alkyl aryl polyether sulfonate, a mixture of sucrose stearate and sucrose distearate, p-isononylphenoxypoly (glycidol) , SA9OHCO, decanoyl-N-methylglucamide, n-decyl -D-glucopyranoside, n-decyl-D-maltopyranoside, n-dodecyl-D-glucopyranoside, n-dodecyl-D-maltoside, heptanoyl-N-methylglucamide, n-heptyl-D-glucopyranoside, n-heptyl-D-thioglucoside, n-hexyl-D-glucopyranoside, nonanoyl-N-methylglucamide, n-nonyl-D-glucopyranoside, octanoyl-N-methylglucamide, n-octyl-D-glucopyranoside, and octyl-D-thioglucopyranoside. Lysozymes can also be used as surface stabilizers for nanoparticulate compositions. Certain nanoparticles such as poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA) -nanoparticles are known to target the liver when given by intravenous (IV) or subcutaneously (SQ) .

[0499] Representative rate controlling polymers into which the nanoparticles can be formulated include chitosan, polyethylene oxide (PEO) , polyvinyl acetate phthalate, gum arabic, agar, guar gum, cereal gums, dextran, casein, gelatin, pectin, carrageenan, waxes, shellac, hydrogenated vegetable oils, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose (HPC) , hydroxyethyl cellulose (HEC) , hydroxypropyl methylcelluose (HPMC) , sodium carboxymethylcellulose (CMC) , poly (ethylene) oxide, alkyl cellulose, ethyl cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydrophilic cellulose derivatives, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate, polyvinyl acetaldiethylamino acetate, poly (alkylmethacrylate) , poly (vinyl acetate) , polymers derived from acrylic or methacrylic acid and their respective esters, and copolymers derived from acrylic or methacrylic acid and their respective esters.

[0500] Methods of making nanoparticulate compositions are described, for example, in U.S. Pat. Nos. 5,518,187 and 5,862,999, both for "Method of Grinding Pharmaceutical Substances; "U.S. Pat. No. 5,718,388, for "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances; " and U.S. Pat. No. 5,510,118 for "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles. "

[0501] Nanoparticulate compositions are also described, for example, in U.S. Pat. No. 5,298,262 for "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization; " U.S. Pat. No. 5,302,401 for "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization; " U.S. Pat. No. 5,318,767 for "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging; " U.S. Pat. No. 5,326,552 for "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants; "U.S. Pat. No. 5,328,404 for "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates; "U.S. Pat. No. 5,336,507 for "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation; " U.S. Pat. No. 5,340,564 for Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability; " U.S. Pat. No. 5,346,702 for "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization; " U.S. Pat. No. 5,349,957 for "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles; "U.S. Pat. No. 5,352,459 for "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization; "U.S. Pat. Nos. 5,399,363 and 5,494,683, both for "Surface Modified Anticancer Nanoparticles; "U.S. Pat. No. 5,401,492 for "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents; "U.S. Pat. No. 5,429,824 for "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer; "U.S. Pat. No. 5,447,710 for "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants; "U.S. Pat. No. 5,451,393 for "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging; "U.S. Pat. No. 5,466,440 for "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic Xray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays; "U.S. Pat. No. 5,470,583 for "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation; "U.S. Pat. No. 5,472,683 for "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging; "U.S. Pat. No. 5,500,204 for "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging; "U.S. Pat. No. 5,518,738 for "Nanoparticulate NSAID Formulations; "U.S. Pat. No. 5,521,218 for "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents; " U.S. Pat. No. 5,525,328 for "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging; "U.S. Pat. No. 5,543,133 for "Process of Preparing Xray Contrast Compositions Containing Nanoparticles; "U.S. Pat. No. 5,552,160 for "Surface Modified NSAID Nanoparticles; "U.S. Pat. No. 5,560,931 for "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids; "U.S. Pat. No. 5,565,188 for"Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles; "U.S. Pat. No. 5,569,448 for "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions; "U.S. Pat. No. 5,571,536 for "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids; "U.S. Pat. No. 5,573,749 for"Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging; "U.S. Pat. No. 5,573,750 for "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents; "U.S. Pat. No. 5,573,783 for "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats; "U.S. Pat. No. 5,580,579 for "Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly (ethylene Oxide) Polymers; "U.S. Pat. No. 5,585,108 for "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays; "U.S. Pat. No. 5,587,143 for "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions; "U.S. Pat. No. 5,591,456 for "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer; "U.S. Pat. No. 5,593,657 for "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers; "U.S. Pat. No. 5,622,938 for "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals; "U.S. Pat. No. 5,628,981 for "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents; "U.S. Pat. No. 5,643,552 for "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging; "U.S. Pat. No. 5,718,388 for "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances; "U.S. Pat. No. 5,718,919 for "Nanoparticles Containing the R (-) Enantiomer of Ibuprofen; "U.S. Pat. No. 5,747,001 for "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions; "U.S. Pat. No. 5,834,025 for"Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions; "U.S. Pat. No. 6,045,829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers; " U.S. Pat. No. 6,068,858 for "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers; " U.S. Pat. No. 6,153,225 for "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen;  "U.S. Pat. No. 6,165,506 for "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen; " U.S. Pat. No. 6,221,400 for "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors; " U.S. Pat. No. 6,264,922 for "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions; " U.S. Pat. No. 6,267,989 for"Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions; "U.S. Pat. No. 6,270,806 for"Use of PEG Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions; " U.S. Pat. No. 6,316,029 for "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form, " U.S. Pat. No. 6,375,986 for "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate; " U.S. Pat. No. 6,428,814 for "Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers; "U.S. Pat. No. 6,431,478 for "Small Scale Mill; " and U.S. Pat. No. 6,432,381 for "Methods for targeting drug delivery to the upper and / or lower gastrointestinal tract, " all of which are specifically incorporated by reference. In addition, U.S. Patent Application No. 20020012675 A1, published on Jan. 31, 2002, for "Controlled Release Nanoparticulate Compositions, " describes nanoparticulate compositions, and is specifically incorporated by reference. Amorphous small particle compositions are described, for example, in U.S. Pat. No. 4,783,484 for "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent; " U.S. Pat. No. 4,826,689 for "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds; "U.S. Pat. No. 4,997,454 for "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds; " U.S. Pat. No. 5,741,522 for "Ultrasmall, Nonaggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods; " and U.S. Pat. No. 5,776,496, for "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter. "

[0502] Certain nanoformulations can enhance the absorption of drugs by releasing drug into the lumen in a controlled manner, thus reducing solubility issues. The intestinal wall is designed to absorb nutrients and to act as a barrier to pathogens and macromolecules. Small amphipathic and lipophilic molecules can be absorbed by partitioning into the lipid bilayers and crossing the intestinal epithelial cells by passive diffusion, while nanoformulation absorption may be more complicated because of the intrinsic nature of the intestinal wall. The first physical obstacle to nanoparticle oral absorption is the mucus barrier which covers the luminal surface of the intestine and colon. The mucus barrier contains distinct layers and is composed mainly of heavily glycosylated proteins called mucins, which have the potential to block the absorption of certain nanoformulations. Modifications can be made to produce nanoformulations with increased mucus-penetrating properties (Ensign et al., “Mucus penetrating nanoparticles: biophysical tool and method of drug and gene delivery, ” Adv Mater 24: 3887-3894 (2012) ) . Once the mucus coating has been traversed, the transport of nanoformulations across intestinal epithelial cells can be regulated by several steps, including cell surface binding, endocytosis, intracellular trafficking and exocytosis, resulting in transcytosis (transport across the interior of a cell) with the potential involvement of multiple subcellular structures.

[0503] Moreover, nanoformulations can also travel between cells through opened tight junctions, defined as paracytosis. Non-phagocytic pathways, which involve clathrin-mediated and caveolae-mediated endocytosis and macropinocytosis, are the most common mechanisms of nanoformulation absorption by the oral route. Non-oral administration can provide various benefits, such as direct targeting to the desired site of action and an extended period of drug action. Transdermal administration has been optimized for nanoformulations, such as solid lipid nanoparticles (SLNs) and NEs, which are characterized by good biocompatibility, lower cytotoxicity and desirable drug release modulation (Cappel and Kreuter, “Effect of nanoparticles on transdermal drug delivery. J Microencapsul 8: 369-374 (1991) ) . Nasal administration of nanoformulations allows them to penetrate the nasal mucosal membrane, via a transmucosal route by endocytosis or via a carrier or receptor-mediated transport process (Illum, “Nanoparticulate systems for nasal delivery of drugs: a real improvement over simple systems? ” J. Pharm. Sci 96: 473-483 (2007) ) , an example of which is the nasal administration of chitosan nanoparticles of tizanidine to increase brain penetration and drug efficacy in mice (Patel et al., “Improved transnasal transport and brain uptake of tizanidine HCl-loaded thiolated chitosan nanoparticles for alleviation of pain, ” J. Pharm. Sci 101: 690-706 (2012) ) . Pulmonary administration provides a large surface area and relative ease of access. The mucus barrier, metabolic enzymes in the tracheobronchial region and macrophages in the alveoli are typically the main barriers for drug penetration.

[0504] Particle size is a major factor determining the diffusion of nanoformulation in the bronchial tree, with particles in the nano-sized region more likely to reach the alveolar region and particles with diameters between 1 and 5μm expected to deposit in the bronchioles (Musante et al., “Factors affecting the deposition of inhaled porous drug particles, ” J Pharm Sci 91: 1590-1600 (2002) ) . Alimit to absorption has been shown for larger particles, presumably because of an inability to cross the air-blood barrier. Particles can gradually release the drug, which can consequently penetrate into the blood stream or, alternatively, particles can be phagocytosed by alveolar macrophages (Bailey and Berkland, “Nanoparticle formulations in pulmonary drug delivery, ” Med. Res. Rev., 29: 196-212 (2009) ) .

[0505] Certain nanoformulations have a minimal penetration through biological membranes in sites of absorption and for these, i. v. administration can be the preferred route to obtain an efficient distribution in the body (Wacker, “Nanocarriers for intravenous injection-The long hard road to the market, ” Int. J. Pharm., 457: 50-62., 2013) .

[0506] The distribution of nanoformulations can vary widely depending on the delivery system used, the characteristics of the nanoformulation, the variability between individuals, and the rate of drug loss from the nanoformulations. Certain nanoparticles, such as solid drug nanoparticles (SDNs) , improve drug absorption, which does not require them to arrive intact in the systemic circulation. Other nanoparticles survive the absorption process, thus altering the distribution and clearance of the contained drug.

[0507] Nanoformulations of a certain size and composition can diffuse in tissues through well characterized processes, such as the enhanced permeability and retention effect, whereas others accumulate in specific cell populations, which allows one to target specific organs. Complex biological barriers can protect organs from exogenous compounds, and the blood-brain barrier (BBB) represents an obstacle for many therapeutic agents. Many different types of cells including endothelial cells, microglia, pericytes and astrocytes are present in the BBB, which exhibits extremely restrictive tight junctions, along with highly active efflux mechanisms, limiting the permeation of most drugs. Transport through the BBB is typically restricted to small lipophilic molecules and nutrients that are carried by specific transporters. One of the most important mechanisms regulating diffusion of nanoformulations into the brain is endocytosis by brain capillary endothelial cells.

[0508] Recent studies have correlated particle properties with nanoformulation entry pathways and processing in the human BBB endothelial barrier, indicating that uncoated nanoparticles have limited penetration through the BBB and that surface modification can influence the efficiency and mechanisms of endocytosis (Lee et al., “Targeting rat anti-mouse transferrin receptor monoclonal antibodies through blood-brain barrier in mouse, ” J. Pharmacol. Exp. Ther. 292: 1048-1052 (2000) ) . Accordingly, surface-modified nanoparticles which cross the BBB, and deliver one or more of the compounds described herein, are within the scope of the disclosure.

[0509] Macrophages in the liver are a major pool of the total number of macrophages in the body. Kupffer cells in the liver possess numerous receptors for selective phagocytosis of opsonized particles (receptors for complement proteins and for the fragment crystallizable part of IgG) . Phagocytosis can provide a mechanism for targeting the macrophages, and providing local delivery (i.e., delivery inside the macrophages) of the compounds described herein.

[0510] Nanoparticles linked to polyethylene glycol (PEG) have minimal interactions with receptors, which inhibits phagocytosis by the mononuclear phagocytic system (Bazile et al., “Stealth Me. PEG-PLA nanoparticles avoid uptake by the mononuclear phagocytes system, ” J. Pharm. Sci. 84: 493-498 (1995) ) .

[0511] Representative nanoformulations include inorganic nanoparticles, SDNs, SLNs, NEs, liposomes, polymeric nanoparticles and dendrimers. The compounds described herein can be contained inside a nanoformulation, or, as is sometimes the case with inorganic nanoparticles and dendrimers, attached to the surface. Hybrid nanoformulations, which contain elements of more than one nanoformulation class, can also be used.

[0512] SDNs are lipid-free nanoparticles, which can improve the oral bioavailability and exposure of poorly water-soluble drugs (Chan, “Nanodrug particles and nanoformulations for drug delivery, ” Adv. Drug. Deliv. Rev. 63: 405 (2011) ) . SDNs include a drug and a stabilizer, and are produced using ‘top-down’ (high pressure homogenization and wet milling) or bottom-up (solvent evaporation and precipitation) approaches.

[0513] SLNs consist of a lipid (or lipids) which is solid at room temperature, an emulsifier and water. Lipids utilized include, but are not limited to, triglycerides, partial glycerides, fatty acids, steroids and waxes. SLNs are most suited for delivering highly lipophilic drugs.

[0514] Liquid droplets of less than a 1000 nm dispersed in an immiscible liquid are classified as NEs. NEs are used as carriers for both hydrophobic and hydrophilic agents, and can be administered orally, transdermally, intravenously, intranasally, and ocularly. Oral administration can be preferred for chronic therapy, and NEs can effectively enhance oral bioavailability of small molecules, peptides and proteins.

[0515] Polymeric nanoparticles are solid particles typically around 200-800 nm in size, which can include synthetic and / or natural polymers, and can optionally be pegylated to minimize phagocytosis. Polymeric nanoparticles can increase the bioavailability of drugs and other substances, compared with traditional formulations. Their clearance depends on several factors, including the choice of polymers (including polymer size, polymer charge and targeting ligands) , with positively charged nanoparticles larger than 100 nm being eliminated predominantly via the liver (Alexis et al., Factors affecting the clearance and biodistribution of polymeric nanoparticles. Mol Pharm 5: 505-515 (2008) ) .

[0516] Dendrimers are tree-like, nanostructured polymers which are commonly 10-20 nm in diameter.

[0517] Liposomes are spherical vesicles which include a phospholipid bilayer. Avariety of lipids can be utilized, allowing for a degree of control in degradation level. In addition to oral dosing, liposomes can be administered in many ways, including intravenously (McCaskill et al., 2013) , transdermally (Pierre and Dos Santos Miranda Costa, 2011) , intravitreally (Honda et al., 2013) and through the lung (Chattopadhyay, 2013) . Liposomes can be combined with synthetic polymers to form lipid-polymer hybrid nanoparticles, extending their ability to target specific sites in the body. The clearance rate of liposome-encased drugs is determined by both drug release and destruction of liposomes (uptake of liposomes by phagocyte immune cells, aggregation, pH-sensitive breakdown, etc. ) (Ishida et al., “Liposome clearance, ” Biosci Rep 22: 197-224 (2002) ) .

[0518] One or more of these nanoparticulate formulations can be used to deliver the active agents described herein to the macrophages, across the blood brain barrier, and other locations as appropriate.

[0519] Controlled Release Formulations

[0520] In a preferred embodiment, the active compounds are prepared with carriers that will protect the compound against rapid elimination from the body, such as a controlled release formulation, including but not limited to implants and microencapsulated delivery systems.

[0521] Biodegradable, biocompatible polymers can be used, such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters and polylactic acid. For example, enterically coated compounds can be used to protect cleavage by stomach acid. Methods for preparation of such formulations will be apparent to those skilled in the art. Suitable materials can also be obtained commercially.

[0522] Liposomal suspensions (including but not limited to liposomes targeted to infected cells with monoclonal antibodies to viral antigens) are also preferred as pharmaceutically acceptable carriers. These can be prepared according to methods known to those skilled in the art, for example, as described in US Pat. No. 4, 522, 811 (incorporated by reference) . For example, liposome formulations can be prepared by dissolving appropriate lipid (s) (such as stearoyl phosphatidyl ethanolamine, stearoyl phosphatidyl choline, arachadoyl phosphatidyl choline, and cholesterol) in an inorganic solvent that is then evaporated, leaving behind a thin film of dried lipid on the surface of the container. An aqueous solution of the active compound is then introduced into the container. The container is then swirled by hand to free lipid material from the sides of the container and to disperse lipid aggregates, thereby forming the liposomal suspension.

[0523] The terms used in describing the disclosure are commonly used and known to those skilled in the art. As used herein, the following abbreviations have the indicated meanings:

[0524] DMSO dimethylsulfoxide

[0525] EtOAc ethyl acetate

[0526] h hour

[0527] Liq. liquid

[0528] M molar

[0529] MeOH Methanol

[0530] min minute

[0531] rt or RT room temperature

[0532] TBAF Tetrabutylammonium fluoride

[0533] THF tetrahydrofuran

[0534] General Methods for Preparing Active Compounds

[0535] Methods for the facile preparation of active compounds are known in the art and result from the selective combination known methods. The compounds disclosed herein can be prepared as described in detail below, or by other methods known to those skilled in the art.

[0536] It will be understood by one of ordinary skill in the art that variations of detail can be made without departing from the spirit and in no way limiting the scope of the present disclosure.

[0537] For some compounds, the syntheses described herein are exemplary and can be used as a starting point to prepare additional compounds of the formulae described herein. These compounds can be prepared in various ways, including those synthetic schemes shown and described herein. Those skilled in the art will be able to recognize modifications of the disclosed syntheses and to devise routes based on the disclosures herein; all such modifications and alternate routes are within the scope of the claims.

[0538] The various reaction schemes are summarized below.

[0539] Compounds of general formula I can be prepared by general Schemes 1-3. Specifically, dihalo-heteroarylamine (int-1) reacts with tosylate int-2, gives to substitution product int-3. The latter undergoes Sonogashira reaction with an acetylene, resulting ethynyl product int-4. The coupling reaction of int-4 and heteroarylamine int-5 under either Buchwald or SNAr conditions furnishes, after deprotection, compounds of general formula I (Scheme 1) .

[0540] Scheme 1. General method (I) for synthesis of compounds of general formula I

[0541] Similarly, acyclic alkylamino-substituted compounds of general formula I can be synthesized by an analogous manner as described in Scheme 1, except for the replacing of the amine-tosylate substitution with an alkylamine-and heteroaryl fluoride SNAr reaction. Thus, a heteroaryl trihalide int-7 can be converted to heteroarylamine int-9 under SNAr conditions, and further coupling with substituted acetylene under Sonogashira conditions to give ethynyl heteroarylamine int-10. The latter can be transformed into compounds of general formula I through coupling with arylamine int-5 under either Buchwald or SNAr conditions, followed by deprotection (Scheme 2) .

[0542] Scheme 2. General method (II) for synthesis of compound of general formula I

[0543] Another approach for the synthesis of compounds of general formula I can be achieved by altering the sequence of the Sonogashira and SNAr reaction (Scheme 3) . Firstly, an ethynyl substituent can be introduced to heteroaryl trihalide int-7 under Sonogashira conditions, and then a SNAr substitution with alkylamine int-13 gives to alkylamino-substituted ethynyl-heteroaryl chloride int-14. The latter can be converted to the general compound I under either Buchwald or SNAr conditions followed by deprotection.

[0544] Scheme 3. General method (III) for synthesis of compounds of general formula I

[0545] For the synthesis of compounds of general formulae II, III, and IV, in which a heteroaryl substituent replaced ethynyl of the general formula I, the above strategies can be utilized by replacing of Sonogashira reaction with a Suzuki reaction. Specifically, substitution of 2, 5-dihalo-4-aminopyrimidine (int-1) with tosylate int-2 results substituted pyrimidine amine int-16, which is borylated to boronic acid int-17. The latter reacts with a heteroaryl halide under Suzuki coupling conditions giving heteroaryl-substituted pyrimidine int-18. After a Buchwald or SNAr coupling with 3-amino-4-cyanopyridine (int-5) followed by deprotection, int-18 is converted to compounds of general formulae II-IV (Scheme 4) .

[0546] Scheme 4. General method (I) for synthesis of compounds of general formulae II-IV

[0547] Another synthetic route is represented in Scheme 5. This route adapting the similar methodology in Scheme 4, but switching the boronic acid and halide of the Suzuki reaction. Specifically, substitution of 4-aminopyrimidine int-1 with tosylate int-2 gives substituted-aminopyrimidine halide int-16, as described earlier. However, the Suzuki coupling comes from pyrimidine halide int-16 and a heteroaryl boronic acid or ester. The resulting coupling product int-18 is transformed into desired compounds of general formulae II-IV through a Buchwald or SNAr coupling followed by deprotection, as described earlier.

[0548] Scheme 5. General method (II) for the synthesis of compounds of general formulae II-IV

[0549] Alternatively, the sequence of the reactions in schemes 4 and 5 can be adjusted. Specifically, the Buchwald or SNAr step can be done before Miyaura-Suzuki reaction. Thus, the general synthetic methods are described as shown in scheme 6.

[0550] Scheme 6. General method (III) for the synthesis of compounds of general formulae II-IV

[0551] The synthesis of pentafluorosulfanyl (SF5) -substituted compounds has been reviewed recently, see Yi Yang, Lulu Han, Liza Brettnacher, Louis Canavero, and Anis Tlili, Synthetic Access to Persulfuranyl Scaffolds via Direct and Indirect Methods, Chemical Reviews Article ASAP, DOI: 10.1021 / acs. chemrev. 5c00131. Conventionally, aryl and heteroaryl pentafluorosulfanyl compounds are synthesized from thiol or disulfide via chlorotetrafluorosulfur intermediates (references: T. Umemoto, L. M. Garrick, N. Saito, Beilstein J. Org. Chem. 2012, 8, 461-471; O. S. Kanishchev, W. R. Dolbier, Jr., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2015, 54, 280-284; M. Kosobokov, B. Cui, A. Balia, K. Matsuzaki, E. Tokunaga, N. Saito, N. Shibata, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2016, 55, 10781-10785) . Recently, a gas cylinder-free method for the synthesis of chlorotetrafluorosulfur intermediates and a direct pentafluorosulfanylation method have been reported (references: R. Kordnezhadian, A. Zogu, C. Borgarelli, R. Van Lommel, J. Demaerel, W. M. De Borggraeve, E. Ismalaj, Chem. Eur. J. 2023, 29, e202300361; Gatzenmeier T, Liu Y, Akamatsu M, Okazoe T, Nozaki K. Straightforward Pentafluorosulfanylation for Molecular Design. Chem Rxiv. 2023; doi: 10.26434 / chemrxiv-2023-jzn11) , making the synthesis more convenient and practical. Scheme 7 summarized the methods for the synthesis of pentafluorosulfanyl (SF5) -substituted compounds of general formulae II-III.

[0552] Scheme 7. General method (IV) for the synthesis of SF5-substituted compounds of general formulae II-III

[0553] Although the above Schemes 4-6 are shown for the synthesis of compounds of general formula II, and Scheme 7 for general formulae II-III, the compounds of general formulae III and IV can be also synthesized using similar methods by choosing the corresponding appropriate starting materials. In the schemes described herein, if a functional group might interfere the reactions during the synthesis steps, such functional groups can be protected using suitable protecting groups, and deprotected afterwards. These general synthetic methods and schemes are of illustrative purpose, and are not meant to limit the scope of the disclosure.

[0554] Incorporation of Deuterium

[0555] It is expected that single or multiple replacement of hydrogen with deuterium (carbon-hydrogen bonds to carbon-deuterium bond) at site (s) of metabolism in the sugar portion of a nucleoside antiviral agent will slow down the rate of metabolism. This can provide a relatively longer half-life, and slower clearance from the body. The slow metabolism of a therapeutic nucleoside is expected to add extra advantage to a therapeutic candidate, while other physical or biochemical properties are not affected. Intracellular hydrolysis or deuterium exchanges may result in liberation of deuterium oxide (D2O) .

[0556] Methods for incorporating deuterium into amino acids, phenol, sugars, and bases, are well known to those of skill in the art. Representative methods are disclosed in U.S. Patent No. 9,045,521.

[0557] A large variety of enzymatic and chemical methods have been developed for deuterium incorporation at both the sugar and nucleoside stages to provide high levels of deuterium incorporation (D / H ratio) . The enzymatic method of deuterium exchange generally has low levels of incorporation. Enzymatic incorporation has further complications due to cumbersome isolation techniques which are required for isolation of deuterated mononucleotide blocks. Schmidt et al., Ann. Chem. 1974, 1856; Schmidt et al., Chem. Ber., 1968, 101, 590, describes synthesis of 5', 5'-2H2-adenosine which was prepared from 2', 3'-O-isopropylideneadenosine-5'-carboxylic acid or from methyl-2, 3-isopropylidene-beta-D-ribofuranosiduronic acid, Dupre, M. and Gaudemer, A., Tetrahedron Lett. 1978, 2783. Kintanar, et al., Am. Chem. Soc. 1998, 110, 6367 reported that diastereoisomeric mixtures of 5'-deuterioadenosine and 5' (R / S) -deuterated thymidine can be obtained with reduction of the appropriate 5'-aldehydes using sodium borodeuteride or lithium aluminum deuteride (98 atom%2H incorporation) . Berger et al., Nucleoside&Nucleotides 1987, 6, 395 described the conversion of the 5'-aldehyde derivative of 2'deoxyguanosine to 5' or 4'-deuterio-2'-deoxyguanosine by heating the aldehyde in 2H2O / pyridine mixture (1: 1) followed by reduction of the aldehyde with NaBD4. Ajmera et al., Labelled Compd. 1986, 23, 963 described procedures to obtain 4'-deuterium labeled uridine and thymidine (98 atom%2H) . Sinhababu, et al., J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7628) demonstrated deuterium incorporation at the C3' (97 atom%2H) of adenosine during sugar synthesis upon stereoselective reduction of 1, 2: 5, 6-di-O-isopropylidene-β-Dhexofuranos-3-ulose to 1, 2: 5, 6-di-O-isopropylidene-3-deuterio-β-D-ribohexofuranose using sodium borodeuteride and subsequently proceeding further to the nucleoside synthesis. Robins, et al., Org. Chem. 1990, 55, 410 reported synthesis of more than 95%atom 2H incorporation at C3' of adenosine with virtually complete stereoselectivity upon reduction of the 2'-O-tertbutyldimethylsilyl (TBDMS) 3-ketonucleoside by sodium borodeuteride in acetic acid. David, S. and Eustache, J., Carbohyd. Res. 1971, 16, 46 and David, S. and Eustache, J., Carbohyd. Res. 1971, 20, 319 described syntheses of 2'-deoxy-2' (S) -deuterio-uridine and cytidine. The synthesis was carried out by the use of 1-methyl-2-deoxy-2'- (S) -deuterio ribofuranoside. Radatus, et al., J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 3086 described chemical procedures for synthesizing 2'-monodeuterated (R or S) -2'-deoxycytidines. These structures were synthesized from selective 2-monodeuterated-2-deoxy-D-riboses, which were obtained upon stereospecific reduction of a 2, 3-dehydro-hexopyranose with lithium aluminum deuteride and oxidation of the resulting glycal. Wong et al. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 3548 reported obtaining deoxy-1-deuterio-D-erythro-pentose, 2-deoxy-2 (S) -deuterio-D-erythro-pentose and 2-deoxy-1, 2 (S) -dideuterio-D-erythro-pentose from D-arabinose by a reaction sequence involving the formation and LiAlD4 reduction of ketene dithioacetal derivatives. Pathak et al. J., Tetrahedron 1986, 42, 5427) reported stereospecific synthesis of all eight 2' or 2'-deuterio-2'-deoxynucleosides by reductive opening of appropriate methyl 2, 3-anhydrobeta-D-ribo or beta-D-lyxofuranosides with LiAlD4. Wu et al. J. Tetrahedron 1987, 43, 2355 described the synthesis of all 2', 2”-dideuterio-2'-deoxynucleosides, for both deoxy and ribonucleosides, starting with oxidation of C2' of sugar and subsequent reduction with NaBD4 or LiAlD4 followed by deoxygenation by tributyltin deuteride. Roy et al. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 1675, reported 2', 2'-dideuterio-2'-deoxyguanosine and thymidine can be prepared from 2-deoxyribose 5-phosphate using 2-deoxyribose 5-phosphate aldolase enzyme in 2H2O achieving some 90 atom%deuteration. Similarly, the synthesis of 4', 5', 5'-2H3-guanosine can be carried out.

[0558] A useful alternative method of stereospecific deuteration was developed to synthesize polydeuterated sugars. This method employed exchange of hydrogen with deuterium at the hydroxyl bearing carbon (i.e. methylene and methine protons of hydroxyl bearing carbon) using deuterated Raney nickel catalyst in 2H2O. Various techniques are available to synthesize fully deuterated deoxy and ribonucleosides. Thus in one method, exchange reaction of deuterated Raney nickel-2H2O with sugars, a number of deuterated nucleosides specifically labeled at 2’ , 3' and 4' positions were prepared. The procedure consisted of deuteration at 2’ , 3’a nd 4’ positions of methyl beta-D-arabinopyranoside by Raney nickel-2H2O exchange reaction followed by reductive elimination of ‘2-hydroxyl group by tributyltin deuteride to give methyl beta-D-2’ , 2', 3’ , 4’ -2H4-2-deoxyribopyranoside, which was converted to methyl beta-D-2’ , 2', 3’ , 4’ -2H4-2’ -deoxyribofuranoside and glycosylated to give various 2’, 2', 3’ , 4’ -2H4-nucleosides (>97 atom%2H incorporation for H3' &H4' .

[0559] The synthesis of deuterated phenols is described, for example, in Hoyer, H. (1950) , Synthese des pan-Deutero-o-nitro-phenols. Chem. Ber., 83: 131-136. This chemistry can be adapted to prepare substituted phenols with deuterium labels. Deuterated phenols, and substituted analogs thereof, can be used, for example, to prepare phenoxy groups in phosphoramidate prodrugs The synthesis of deuterated amino acids is described, for example, in Matthews et al., Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -General Subjects, Volume 497, Issue 1, 29 March 1977, Pages 1-13. These and similar techniques can be used to prepare deuterated amino acids, which can be used to prepare amino acid prodrugs of the heteroaromatic compounds described herein.

[0560] EXAMPLES

[0561] EXAMPLE I

[0562] Chemical synthesis of target compounds

[0563] Specific compounds which are representative of this disclosure were prepared as per the following examples and reaction sequences; the examples and the diagrams depicting the reaction sequences are offered by way of illustration, to aid in the understanding of the disclosure and should not be construed to limit in any way the disclosure set forth in the claims which follow thereafter. The present compounds can also be used as intermediates in subsequent examples to produce additional compounds of the present disclosure. No attempt has necessarily been made to optimize the yields obtained in any of the reactions. One skilled in the art would know how to increase such yields through routine variations in reaction times, temperatures, solvents and / or reagents.

[0564] The following synthetic methods and schemes provide an understanding of the method of the present disclosure. These schemes are of illustrative purpose, and are not meant to limit the scope of the disclosure. Equivalent, similar, or suitable solvents, reagents or reaction conditions may be substituted for those particular solvents, reagents, or reaction conditions described herein without departing from the general scope of the method of synthesis.

[0565] Example 1. (R) -5- ( (5- (cyclopentylethynyl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (1)

[0566] Step 1

[0567] To a solution of compound 1-1 (150 mg, 0.59 mmol) in DMF (5 mL) was added NaH (47 mg, 1.19 mmol) and the reaction mixture was stirred at 80℃ for 10 min. Compound 1-2 (260 mg, 0.71 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred at 80℃ for another 2 h. The reaction was quenched by addition of water (10 mL) and extracted with EA (15 mL x 2) . The combined extracts were washed with saturated brine (15 mL x 2) , and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=4: 1) to give product 1-3 (200 mg, 74.8%) as a light yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 454.4 (M+H) +.

[0568] Step 2

[0569] A mixture of intermediate 1-3 (200 mg, 0.44 mmol) , cyclopentyl acetylene (166 mg, 0.66 mmol) , Pd (PPh3) 2Cl2 (31 mg, 0.05 mmol) , CuI (8 mg, 0.05 mmol) , and triethylamine (233 mg, 1.32 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at rt for 1 h, and then quenched by addition of water. EA (20 mL) was added, and the mixture was filtered through a short pad of celite. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA: PE=1: 10 to 1: 5) to give compound 1-4 (200 mg, 46.44%) , as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: 420.36 (M+H) +.

[0570] Step 3

[0571] A mixture of intermediate 1-4 (200 mg, 0.47 mmol) , 2-cyano-5-aminopyrazine (69 mg,0.56 mmol) , Pd2dba3 (44 mg, 0.05 mmol) , t-BuBrettphos (28 mg, 0.05 mmol) and cesium carbonate (310 mg, 0.94 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) was stirred at 100℃for 2 h, and then cooled down to rt. The reaction was quenched by addition of water, and diluted with EA (20 mL) . The mixture was filtered through a short pad of celite, and the organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE, 1: 10 to 1: 1) to give product 1-5 (40 mg, 16.67%) , as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 504.44 (M+H) +.

[0572] Step 4

[0573] To a solution of the intermediate 1-5 (40 mg, 0.08 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (2 mL) and the mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction was quenched by addition of NaHCO3 (sat. aq. sol., 50 mL) and extracted with DCM (50 mL) . The extract was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH in DCM, from 0 to 10%) to give 1 (20 mg, 62.50%) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 404.32 (M+H) +.

[0574] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.57 (s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.74 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 3.80 (dd, J=11.2, 3.0 Hz, 1H) , 3.64 (td, J=9.5, 8.4, 5.0 Hz, 1H) , 3.49 (td, J=11.2, 2.8 Hz, 1H) , 3.23 (dt, J=13.3, 5.4 Hz, 2H) , 2.92 (d, J=15.0 Hz, 2H) , 2.74 (s, 2H) , 1.98 (tq, J=6.7, 3.8, 3.1 Hz, 2H) , 1.75-1.56 (m,6H) , 1.23 (s, 1H) .

[0575] The following Examples 2-17 were prepared using similar procedures described in Example 1:

[0576] Example 2. (R) -5- ( (5- (cyclopropylethynyl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (2)

[0577] White solid. LCMS (ESI) m / z: 376.48 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.78 (s, 1 H) , 8.47 (d, J=1.2 Hz, 1 H) , 7.99 (s, 0 H) , 6.93 (s, 1 H) , 5.49 (t, 1 H) , 3.96 (dd, J=2.1, 10.5 Hz, 1 H) , 3.80-. 75 (m, 1 H) , 3.69 (d, J=3.2 Hz, 1 H) , 3.35-3.30 (m, 1 H) , 3.25-3.20 (m, 1 H) , 3.00 (dd, J=1.8, 11.9 Hz, 1 H) , 2.97-2.84 (m, 2 H) , 2.74 (t, 1 H) ,1.55-1.50 (m, 1 H) , 0.96-0.92 (m, 2 H) , 0.85-0.82 (m, 2 H) .

[0578] Example 3. (R) -5- ( (5- (cyclobutylethynyl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyridin-2-yl) amino) p yrazine-2-carbonitrile (3)

[0579] White solid. LCMS (ESI) m / z: 390.28 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.86 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 8.54 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 3.97 (dt, J=11.9, 2.2 Hz, 1H) , 3.80 (dddd, J=11.0, 6.9, 4.4, 2.4 Hz, 1H) , 3.69 (ddd, J=12.0, 9.9, 4.4 Hz, 1H) , 3.38 (dd, J=13.6, 4.4 Hz, 1H) , 3.33 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 3.26 (dd, J=13.6, 7.0 Hz, 1H) , 3.06 (dd, J=12.6, 2.3 Hz, 1H) , 2.97-2.85 (m, 2H) , 2.74 (dd, J=12.6, 10.7 Hz, 1H) , 2.44-2.32 (m, 2H) , 2.21 (dq, J=11.4, 9.0 Hz, 2H) , 2.08-1.90 (m,2H) .

[0580] Example 4. (R) -5- ( (5- (cyclohexylethynyl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyridin-2-yl) amino) p yrazine-2-carbonitrile (4)

[0581] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 418.25 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.58 (s, 1H) , 9.05 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 8.74 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 5.80 (t, J=5.5 Hz, 1H) , 3.81-3.75 (m, 1H) , 3.67-3.56 (m, 1H) , 3.47 (td, J=11.0, 3.0 Hz, 1H) , 3.22 (ddd, J=13.2, 6.1, 4.5 Hz, 1H) , 3.14 (ddd, J=13.0, 7.1, 4.9 Hz, 1H) , 2.86 (dd, J=12.1, 2.4 Hz, 1H) , 2.68 (dtd, J=23.3, 12.7, 3.5 Hz, 3H) , 2.49-2.45 (m, 1H) , 1.85 (dd, J=11.4, 6.0 Hz, 2H) , 1.69 (ddq, J=13.7, 7.3, 4.2, 3.7 Hz, 2H) , 1.51 (ddt, J=12.3, 8.8, 5.0 Hz, 3H) , 1.41-1.33 (m, 3H) .

[0582] Example 5. 5- ( (5- (cyclopropylethynyl) -4- ( ( ( (2R, 5R) -5-methylmorpholin-2-yl) methyl) amino) pyri din-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (5)

[0583] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 390.24 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.66 (d, J=15.4 Hz, 2H) , 8.52 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 4.68-4.51 (m, 2H) , 4.21 (td, J=8.2, 4.1 Hz, 1H) , 4.00 (dd, J=12.1, 2.8 Hz, 1H) , 3.66 (dd, J=12.7, 2.3 Hz, 1H) , 3.48-3.34 (m, 2H) , 3.16 (t, J=12.1 Hz, 1H) , 2.11 (tt, J=8.6, 5.1 Hz, 1H) , 1.23 (d,J=6.2 Hz, 3H) , 1.20-1.12 (m, 2H) , 0.99-0.78 (m, 2H) .

[0584] Example 6. (R) -5- ( (4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) -5- (oxetan-3-ylethynyl) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (6)

[0585] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 392.25 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.7 (br s, 1H) , 9.10 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 6.32 (br t, J=5.5 Hz,1H) , 3.86 (dd, J=12.4, 4.4 Hz, 2H) , 3.75 (br d, J=11.0 Hz, 1H) , 3.66 (dd, J=12.4, 4.3 Hz, 2H) , 3.64-3.59 (m, 1H) , 3.44 (ddd, J=6.4, 4.3, 2.1 Hz, 1H) , 3.43 (ddd, J=10.7, 10.7 and 3.4 Hz, 1H) , 3.22 (m, 2H) , 2.82 (dd, J=12.1 and 2.1 Hz, 1H) , 2.67 -2.59 (m, 2H) , 2.42 (dd, J=12.1 and 10.0 Hz, 1H) .

[0586] Example 7. 5- ( (5- ( (3-hydroxyoxetan-3-yl) ethynyl) -4- ( ( ( (2R, 5R) -5-methylmorpholin-2-yl) methyl) amino) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (7)

[0587] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 422.33 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ8.93 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 8.59 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 4.90 (d, J =6.4 Hz, 2H) , 4.74 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 3.95-3.81 (m, 1H) , 3.73-3.64 (m, 1H) , 3.21-3.15 (m, 1H) , 3.05-2.95 (m, 1H) , 2.88-2.81 (m, 1H) , 2.74-2.64 (m, 1H) , 2.19 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 2.10-1.98 (m, 1H) , 0.98 (d, J=6.5 Hz, 3H) .

[0588] Example 8. (R) -5- ( (5- ( (3-hydroxyoxetan-3-yl) ethynyl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (8)

[0589] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 408.45 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.94 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 5.34 (t, J=4.9 Hz, 2H) , 4.74 (d, J=6.5 Hz, 2H) , 2.97-2.92 (m, 1H) , 2.80-2.78 (m, 1H) , 2.64-2.59 (m, 1H) , 2.19 (t, J =7.6 Hz, 2H) , 2.05-2.00 (m, 4H) .

[0590] Example 9. 5- ( (4- ( ( ( (2R, 5R) -5-methylmorpholin-2-yl) methyl) amino) -5- (oxetan-3-ylethynyl) pyrid in-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (9)

[0591] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 406.30 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.68 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 6.62 (t, J=5.3 Hz, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 3.97-3.64 (m, 9H) , 3.55 (dd, J=12.5, 4.4 Hz, 1H) , 3.11 (pdd, J=6.6, 4.4, 1.6 Hz, 1H) , 2.94-2.75 (m, 3H) , 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H) .

[0592] Example 10. 5- ( (5- ( (1-hydroxycyclopentyl) ethynyl) -4- ( ( ( (2R, 5R) -5-methylmorpholin-2-yl) methyl) amino) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (10)

[0593] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 434.29 (M+H) +.

[0594] Example 11. 5- ( (5- ( (1-hydroxycyclobutyl) ethynyl) -4- ( ( ( (2R, 5R) -5-methylmorpholin-2-yl) methyl) amino) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (11)

[0595] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 420.25 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.7 (br s, 1H) , 9.10 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 6.32 (br t, J=5.5 Hz, 1H) , 3.86 (dd, J=12.4, 4.4 Hz, 2H) , 3.75 (br d, J=11.0 Hz, 1H) , 3.66 (dd, J=12.4, 4.3 Hz, 2H) , 3.64-3.59 (m, 1H) , 3.44 (ddd, J=6.4, 4.3, 2.1 Hz, 1H) , 3.43 (ddd, J=10.7, 10.7 and 3.4 Hz, 1H) , 3.22 (m, 2H) , 2.82 (dd, J=12.1 and 2.1 Hz, 1H) , 2.67 -2.59 (m, 2H) , 2.42 (dd, J=12.1 and 10.0 Hz, 1H) .

[0596] Example 12. 6- ( (5- ( (1-hydroxycyclopentyl) ethynyl) -4- ( ( ( (2R, 5R) -5-methylmorpholin-2-yl) methyl) amino) pyridin-2-yl) amino) nicotinonitrile (12)

[0597] Yellow solid. MS (ESI) m / z: 433.33 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.53 (s, 1H) , 7.97-7.79 (m, 2H) , 7.54 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 4.02 (dd, J=12.4, 3.5 Hz, 1H) , 3.88 (dq, J=9.9, 3.4, 2.8 Hz, 1H) , 3.51-3.30 (m, 4H) , 3.23 (ddd, J=10.5, 6.7, 3.6 Hz, 1H) , 2.96 (dd, J=12.6, 11.1 Hz, 1H) , 2.00 (qd, J=6.9, 5.5, 1.9 Hz, 4H) , 1.91-1.72 (m, 4H) , 1.16 (d, J=6.5 Hz, 3H) .

[0598] Example 13. (R) -5- ( (5- ( (1-methoxycyclobutyl) ethynyl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyridin-2 -yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (13)

[0599] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 420.25 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.67 (s, 1H) , 9.02 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 8.77 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 5.89 (t, J=5.7 Hz, 1H) , 3.84 (d, J=11.5 Hz, 1H) , 3.77-3.71 (m, 1H) , 3.61-3.52 (m, 1H) , 3.30-3.28 (m, 1H) , 3.25 (s, 3H) , 3.23-3.20 (m, 1H) , 3.00 (d, J=12.2 Hz, 1H) , 2.85 (d, J=12.4 Hz, 1H) , 2.75 (dd, J=13.2, 9.9 Hz, 1H) , 2.59 (d, J=11.4 Hz, 1H) , 2.40-2.37 (m, 2H) , 2.29-2.23 (m, 2H) , 1.87-1.79 (m, 2H) .

[0600] Example 14. 5- ( (5- ( (1-methoxycyclobutyl) ethynyl) -4- ( ( ( (2R, 5R) -5-methylmorpholin-2-yl) methyl) amino) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (14)

[0601] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 434.25 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.67 (s, 1H) , 9.02 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 8.77 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 5.88 (t, J=5.7 Hz, 1H) , 3.79 (dd, J=11.3, 3.3 Hz, 1H) , 3.68 (dq, J=10.8, 5.7 Hz, 1H) , 3.25 (s, 3H) , 3.23-3.12 (m, 3H) , 3.01 (dd, J=12.2, 2.3 Hz, 1H) , 2.85 (q, J =8.6, 7.4 Hz, 1H) , 2.64 (t, J=11.4 Hz, 1H) , 2.39 (ddd, J=12.1, 8.2, 4.2 Hz, 2H) , 2.26 (qd, J=9.3, 2.8 Hz, 2H) , 1.92-1.80 (m, 2H) , 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H) .

[0602] Example 15. 5- ( (5- ( (1-methoxycyclopentyl) ethynyl) -4- ( ( ( (2R, 5R) -5-methylmorpholin-2-yl) methyl) amino) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (15)

[0603] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 434.27 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.67 (d, J=28.7 Hz, 1H) , 9.03 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 8.76 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 5.74 (t, J=5.3 Hz, 1H) , 3.76 (dt, J=11.0, 2.2 Hz, 1H) , 3.61 (tdt, J =6.9, 4.3, 2.4 Hz, 1H) , 3.46 (td, J=10.9, 3.0 Hz, 1H) , 3.34 (s, 3H) , 3.24 (ddd, J=13.1, 6.1, 4.4 Hz, 1H) , 3.14 (ddd, J=12.7, 7.3, 4.8 Hz, 1H) , 2.84 (dd, J=12.2, 2.4 Hz, 1H) , 2.69-2.59 (m, 2H) , 2.49-2.43 (m, 1H) , 2.04 (ddd, J=12.7, 5.9, 3.9 Hz, 2H) , 1.98-1.90 (m, 2H) , 1.77-1.67 (m, 4H) .

[0604] Example 16. (R) -5- ( (5- ( (1-hydroxycyclobutyl) ethynyl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyridin-2 -yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (16)

[0605] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 406.24 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.92 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 8.58 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 7.99 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 3.98-3.93 (m, 1H) , 3.85-3.76 (m, 1H) , 3.68 (ddd, J=11.9, 9.0, 5.4 Hz, 1H) , 3.40 (dd, J=13.7, 4.4 Hz, 1H) , 3.27 (d, J=7.0 Hz, 2H) , 3.07 (dd, J=12.5, 2.3 Hz, 1H) , 2.90 (dd, J=8.6, 3.3 Hz, 1H) , 2.74 (dd, J=12.6, 10.6 Hz, 1H) , 2.56-2.43 (m, 2H) , 2.34 (qd, J=9.4, 2.5 Hz, 2H) , 1.96-1.82 (m, 2H) .

[0606] Example 17. 5- ( (5- ( (3-methoxyoxetan-3-yl) ethynyl) -4- ( ( ( (2R, 5R) -5-methylmorpholin-2-yl) methyl) amino) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (17)

[0607] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 436.24 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.93 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 8.59 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 4.87-4.84 (m, 2H) , 4.76 (d, J=6.6 Hz, 2H) , 3.95 (dd, J=11.8, 3.4 Hz, 1H) , 3.78 (dd, J=12.3, 6.5 Hz, 1H) , 3.42 (s, 3H) , 3.16 (dd, J=12.5, 2.4 Hz, 1H) , 3.05 (d, J=10.3 Hz, 1H) , 2.88 -2.81 (m, 1H) , 2.19 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 2.04-2.00 (m, 1H) , 1.63-1.57 (m, 1H) , 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H) .

[0608] Example 18. (R) -5- ( (5- ( (1-hydroxycyclopropyl) ethynyl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (18)

[0609] Step 1

[0610] To a solution of compound 18-1 (1.00 g, 5.04 mmol, 1.00 eq) in toluene (10.0 mL) was added bromo (ethynyl) magnesium (0.5 M, 30.2 mL, 3.00 eq) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 2 h. TLC (Petroleum ether: Ethyl acetate=3: 1) indicated compound 18-1 was consumed completely. The reaction mixture was quenched by addition of H2O (40 mL) at 20℃, and then extracted with toluene (15 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, and filtered to give crude 18-2 which was used directly in next step without further purification.

[0611] The rest of the steps were followed by the procedures described in Example 1. (R) -5- ( (5- ( (1-hydroxycyclopropyl) ethynyl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (18) : yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 392.1 (M+H) +; HRMS: Calc for C20H22N7O2: 392.1835, found: 392.1813. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) : δ8.55 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 4.62 (br dd, J=2.6, 15.5 Hz, 1H) , 4.46-4.37 (m, 1H) , 4.27 (br dd, J=7.9, 10.6 Hz, 1H) , 3.99 (br dd, J=3.4, 13.3 Hz, 1H) , 3.65-3.58 (m, 1H) , 3.42 (br d, J=12.6 Hz, 1H) , 3.17-3.09 (m, 2H) , 3.01-2.92 (m, 1H) , 1.22-1.17 (m, 2H) , 1.14-1.08 (m, 2H) .

[0612] Example 19. (R) -5- ( (5- ( (1-methoxycyclopropyl) ethynyl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (19)

[0613] Step 1

[0614] To a solution of compound 18-4 (50.0 mg, 98.4μmol, 1.00 eq) in THF (0.500 mL) was added NaH (7.87 mg, 196μmol, 60%purity, 2.00 eq) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 30 min, and then MeI (27.9 mg, 196μmol, 12.2μL, 2.00 eq) was added at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 4 h., and then quenched by addition of H2O (20 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (10 mL x 2) . The combined extracts were concentrated under reduced pressure to give a crude 19-1 (0.031 g, 60.3%) as a yellow solid which was used directly in next step without further purification. LCMS (ESI) m / z: 522.4 (M+H) +.

[0615] The rest of the steps were followed by the procedures described in Example 1. (R) -5- ( (5- ( (1-methoxycyclopropyl) ethynyl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (19) : yellow solid; LCMS (ESI) m / z: 406.2 (M+H) +; HRMS: Calc for C21H24N7O2: 406.1991, found: 406.1990; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) : δ8.66 (br d, J=4.9 Hz, 2H) , 8.05 (s, 1H) , 6.92 (br s, 1H) , 4.44-4.35 (m, 1H) , 4.22-4.15 (m, 1H) , 4.11 (dd, J=3.4, 12.9 Hz, 1H) , 3.98 (br dd, J =8.6, 15.4 Hz, 1H) , 3.79 (dt, J=2.5, 12.5 Hz, 1H) , 3.55 (br d, J=12.5 Hz, 1H) , 3.28 (s, 3H) , 3.27-3.25 (m, 1H) , 3.24-3.15 (m, 1H) , 3.02 (t, J=11.9 Hz, 1H) , 1.18-1.08 (m, 4H) .

[0616] Example 20. (R) -5- ( (5- ( (3-fluorooxetan-3-yl) ethynyl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (20)

[0617] Step 1

[0618] To a solution of compound 1-3 (580 mg, 1 eq) , bis (triphenylphosphine) palladium dichloride (90 mg, 0.1 eq) , triethylamine (647 mg, 5 eq) and cuprous iodide (24 mg, 0.1 eq) in DMF (5 mL) was added compound 20-1 (188 mg, 1.5 eq) and the reaction mixture was stirred at rt for 30 min. The reaction was quenched by the addition of water (5 mL) , and the mixture was extracted with ethyl acetate (15 mL) . The extract was dried, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH in DCM: 0-5%) to give compound 20-2 (520 mg) as a yellow solid. MS (ESI) m / z: 424.2 (M+H) +.

[0619] Step 2

[0620] To a solution of compound 20-2 (200 mg, 1 eq) in dichloromethane (3 mL) was added BAST (208 mg, 2 eq) , and the reaction solution was stirred at rt for 5 min. The reaction was quenched by the addition of sat. aqueous sodium bicarbonate, and the mixture was extracted with dichloromethane (10 mL) . The extract was dried, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA in PE, 0-45%) to give compound 20-3 (65 mg) as a colorless oil. MS (ESI) m / z: 426.2 (M+H) +.

[0621] The rest of the steps were followed by the procedures described in Example 1. (R) -5- ( (5- ( (3-fluorooxetan-3-yl) ethynyl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (20) : yellow solid; MS (ESI) m / z: 410.43 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.84 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.79 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.01 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 5.32-5.21 (m, 1H) , 5.12-4.99 (m, 3H) , 4.10-3.98 (m, 2H) , 3.89-3.74 (m, 2H) , 3.45-3.40 (m, 1H) , 3.04-2.95 (m, 1H) , 2.83-2.70 (m, 2H) , 2.59 (t, J=11.4 Hz, 1H) .

[0622] Example 21. 5- ( (5- ( (3-fluorooxetan-3-yl) ethynyl) -4- ( ( ( (2R, 5R) -5-methylmorpholin-2-yl) methyl) amino) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (21)

[0623] Step 1

[0624] A mixture of intermediate 21-1 (500 mg, 1.07 mmol) , 3-ethynyloxetan-3-ol (20-1, 157 mg, 1.60 mmol) , Pd (PPh3) 2Cl2 (112 mg, 0.16 mmol) , CuI (30.4 mg, 0.16 mmol) and triethylamine (324 mg, 3.21 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at rt for 1 h, and then the reaction was quenched by addition of water. EA (20 mL) was added, and the mixture was filtered through a short pad of celite. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 10 to 1: 5) to give compound 21-2 (270 mg, 57.74%) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: 438.33 (M+H) +.

[0625] Step 2

[0626] To a solution of intermediate 21-2 (420 mg, 0.96 mmol) in DCM (10 mL) was added Bast (424 mg, 1.90 mmol) and the mixture was stirred at rt for 5 min. The reaction was quenched by addition of water (50 mL) and the mixture was extracted with DCM (50 mL) . The extract was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA in PE, from 0 to 50%) to give 21-3 (70 mg, 16.62%) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: 422.12 (M+H) +.

[0627] The rest of the steps were followed by the procedures described in Example 1. 5- ( (5- ( (3-fluorooxetan-3-yl) ethynyl) -4- ( ( ( (2R, 5R) -5-methylmorpholin-2-yl) methyl) amino) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (21) : white solid. LCMS (ESI) m / z: 424.32 (M+H) +.

[0628] Example 22. (R) -5- ( (5- ( (1-hydroxycyclobutyl) ethynyl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin -2-yl) amino) picolinonitrile (22)

[0629] Step 1

[0630] To a solution of compound 22-1 (150 mg, 1 eq) in anhydrous DMF (4 mL) was added sodium hydride (47 mg, 2 eq) at rt under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was warmed up to 80℃ and stirred for 10 min. Compound 1-2 (329 mg, 1.5 eq) was added and the mixture was stirred at 80℃ for 1 h. The reaction was quenched by addition of water, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (0-30%EA in PE) to give compound 20-2 (230 mg) as a colorless sticky solid. MS (ESI) m / z: 455.69 (M+H) +.

[0631] Step 2

[0632] To a solution of compound 22-2 (120 mg, 1 eq) , bis (triphenylphosphine) palladium dichloride (18 mg, 0.1 eq) , triethylamine (131 mg, 5 eq) and cuprous iodide (5 mg, 0.1 eq) in DMF (5 mL) was added compound 22-3 (37 mg, 1.5 eq) , and the reaction solution was stirred at rt for 1 h. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (0-5%MeOH in DCM) to give compound 22-4 (100 mg) as a yellow sticky solid. MS (ESI) m / z: 423.93 (M+H) +.

[0633] Step 3

[0634] A mixture of compound 22-4 (80 mg, 1 eq) , compound 22-5 (23 mg, 1 eq) , tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (35 mg, 0.2 eq) , X-Phos (18 mg, 0.2 eq) , and cesium carbonate (186 mg, 3 eq) in 1, 4-dioxane (6 mL) was stirred at 120℃under nitrogen atmosphere for 2 h. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography (0-70%EA in PE) to give compound 22-6 (60 mg) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 506.59 (M+H) +.

[0635] Step 4

[0636] To a solution of compound 22-6 (50 mg, 1 eq) in DCM (2.5 mL) was added trifluoroacetic acid (0.5 mL) and the solution was stirred at rt for 1 h. The reaction was quenched by the addition of saturated sodium bicarbonate, and the pH was adjusted to basic. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the combined extracts were dried, filtered, and concentrated. The residue was purified by reversed phase C18 column chromatography (0.5%formic acid in water / acetonitrile, 95: 5 to 5: 95) to give 22 (10 mg) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 406.45 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.15 (s, 1H) , 9.01 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.45 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.92 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 6.89 (t, J=5.9 Hz, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 3.79 (d, J=11.2 Hz, 1H) , 3.70-3.64 (m, 1H) , 3.54-3.43 (m, 4H) , 2.89 (d, J=12.2 Hz, 1H) , 2.78-2.63 (m, 2H) , 2.45-2.40 (m, 2H) , 2.25-2.16 (m, 2H) , 1.81-1.71 (m, 2H) .

[0637] The following Examples 23-33 were prepared using similar procedures described in Example 22:

[0638] Example 23. (R) -5- ( (5- (cyclopent-1-en-1-ylethynyl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (23)

[0639] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 402.45 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.17 (s, 1H) , 9.01 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 8.46 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.08 (t, J=6.0 Hz, 1H) , 6.25-6.15 (m, 1H) , 3.77 (d, J=11.1 Hz, 1H) , 3.68-3.62 (m, 1H) , 3.48-3.41 (m, 4H) , 2.85 (d, J=12.2 Hz, 1H) , 2.72-2.61 (m, 2H) , 2.47-2.41 (m, 4H) , 1.95-1.85 (m, 3H) .

[0640] Example 24. (R) -5- ( (5- ( (3-methoxyoxetan-3-yl) ethynyl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidi n-2-yl) amino) picolinonitrile (24)

[0641] White solid. LCMS (ESI) m / z: 422.48 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.22 (s, 1H) , 9.01 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 8.46 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.92 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.24 (t, J=5.9 Hz, 1H) , 4.82 (dd, J=6.8, 1.8 Hz, 2H) , 4.64 (d, J=6.7 Hz, 2H) , 3.86-3.63 (m, 3H) , 3.60-3.37 (m, 4H) , 3.33 (s, 3H) , 2.94-2.68 (m, 2H) .

[0642] Example 25. 5- ( (5- ( (1-hydroxycyclopentyl) ethynyl) -4- ( ( ( (2R, 5R) -5-methylmorpholin-2-yl) methyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (25)

[0643] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 434.32 (M+H) +.

[0644] Example 26. 5- ( (5- ( (1-hydroxycyclobutyl) ethynyl) -4- ( ( ( (2R, 5R) -5-methylmorpholin-2-yl) methyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (26)

[0645] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 420.24 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.29 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.82 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H) , 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.22 (t, J=5.3 Hz, 1H) , 4.64 (s, 1H) , 3.98 (tdd, J=4.8, 3.6, 1.2 Hz, 1H) , 3.86 (td, J=5.0, 1.4 Hz, 2H) , 3.77 (dd, J=12.4, 1.4 Hz, 1H) , 3.63 (dd, J=12.5, 4.4 Hz, 1H) , 3.13-3.04 (m, 1H) , 2.89 (dt, J=6.8, 5.3 Hz, 1H) , 2.86-2.73 (m, 3H) , 2.12-2.03 (m, 2H) , 1.93-1.75 (m, 4H) , 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H) .

[0646] Example 27. (R) -5- ( (5- ( (1-hydroxycyclopentyl) ethynyl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidi n-2-yl) amino) picolinonitrile (27)

[0647] White solid. LCMS (ESI) m / z: 420.52 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.13 (s, 1H) , 9.00 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.45 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 6.81 (t, J=5.9 Hz, 1H) , 3.79 (d, J=11.2 Hz, 1H) , 3.68-3.64 (m, 1H) , 3.53-3.41 (m, 5H) , 2.89 (d, J=12.1 Hz, 1H) , 2.78-2.63 (m, 2H) , 1.95-1.86 (m, 4H) , 1.79-1.63 (m, 4H) .

[0648] Example 28. 5- ( (5- ( (1-methoxycyclopentyl) ethynyl) -4- ( ( ( (2R, 5R) -5-methylmorpholin-2-yl) methyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (28)

[0649] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 448.28 (M+H) +.

[0650] Example 29. 5- ( (5- ( (3-methoxyoxetan-3-yl) ethynyl) -4- ( ( ( (2R, 5R) -5-methylmorpholin-2-yl) methyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (29)

[0651] White solid. LCMS (ESI) m / z: 436.37 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.23 (s, 1H) , 9.02 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.45 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.92 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.26 (d, J=6.1 Hz, 1H) , 4.82 (dd, J=6.7, 1.9 Hz, 2H) , 4.64 (d, J=6.7 Hz, 2H) , 3.76 (dd, J=11.3, 3.1 Hz, 1H) , 3.65 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 3.47 (dt, J=14.2, 6.1 Hz, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.06 (t, J=10.8 Hz, 1H) , 2.96 (d, J =12.2 Hz, 1H) , 2.80 (s, 1H) , 0.89 (d, J=6.3 Hz, 3H) .

[0652] Example 30. 5- ( (5- ( (1-methoxycyclobutyl) ethynyl) -4- ( ( ( (2R, 5R) -5-methylmorpholin-2-yl) methyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (30)

[0653] White solid. LCMS (ESI) m / z: 434.62 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.19 (s, 1H) , 9.01 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.45 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 6.83 (t, J=5.7 Hz, 1H) , 3.80-3.70 (m, 2H) , 3.64-3.58 (m, 1H) , 3.57-3.50 (m, 1H) , 3.46-3.39 (m, 1H) , 3.24 (s, 3H) , 3.03 (t, J=10.9 Hz, 1H) , 2.96-2.89 (m, 1H) , 2.80-2.72 (m, 1H) , 2.61-2.52 (m, 1H) , 2.44-2.36 (m, 2H) , 2.30-2.18 (m, 2H) , 1.90-1.76 (m, 2H) , 0.88 (d, J=5.8 Hz, 3H) .

[0654] Example 31. (R) -5- ( (5- ( (1-methoxycyclobutyl) ethynyl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidi n-2-yl) amino) picolinonitrile (31)

[0655] Yellow solid. MS (ESI) m / z: 420.24 (M+H) +; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.92 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.43 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.73 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 3.88 (dt, J=11.5, 2.6 Hz, 1H) , 3.76-3.70 (m, 1H) , 3.66-3.57 (m, 2H) , 3.46 (dd, J=13.7, 7.0 Hz, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 2.94 (dd, J=12.4, 2.4 Hz, 1H) , 2.83-2.76 (m, 2H) , 2.61 (dd, J=12.6, 10.5 Hz, 1H) , 2.41 (ddd, J=12.3, 8.4, 3.7 Hz, 2H) , 2.30 (qd, J=9.4, 2.5 Hz, 2H) , 1.98-1.81 (m, 2H) .

[0656] Example 32. 5- ( (5- ( (3-hydroxytetrahydrofuran-3-yl) ethynyl) -4- ( ( ( (2R, 5R) -5-methylmorpholin-2-yl) methyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (32)

[0657] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 436.34 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.33 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.74 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H) , 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.21 (t, J=5.3 Hz, 1H) , 4.16 (s, 1H) , 4.01-3.83 (m, 7H) , 3.78 (dd, J=12.4, 1.4 Hz, 1H) , 3.65 (dd, J=12.5, 4.4 Hz, 1H) , 3.14-3.05 (m, 1H) , 2.91 (dt, J=6.8, 5.3 Hz, 1H) , 2.85-2.74 (m, 2H) , 2.38-2.22 (m, 2H) , 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H) .

[0658] Example 33. 5- ( (5- ( (4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethynyl) -4- ( ( ( (2R, 5R) -5-methylmorpholin -2-yl) methyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (33)

[0659] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 450.53 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.25 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.76 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H) , 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.19 (t, J=5.3 Hz, 1H) , 4.62 (s, 1H) , 3.97 (tdd, J=4.8, 3.6, 1.2 Hz, 1H) , 3.91-3.77 (m, 6H) , 3.72 (dd, J=12.4, 1.4 Hz, 1H) , 3.66 (dd, J=12.5, 4.4 Hz, 1H) , 3.18-3.05 (m, 1H) , 2.87 (dt, J=6.8, 5.3 Hz, 1H) , 2.80-2.73 (m, 2H) , 2.11 (ddd, J=12.5, 5.2, 4.1 Hz, 2H) , 2.04 (ddd, J=12.5, 5.3, 4.1 Hz, 2H) , 1.24 (d, J=6.4 Hz, 3H) .

[0660] Example 34. 5- ( (5- ( (1-methoxycyclopropyl) ethynyl) -4- ( ( ( (2R, 5R) -5-methylmorpholin-2-yl) methyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (34)

[0661] Step 1

[0662] To a solution of intermediate 34-1 (500 mg, 2.52 mmol) in THF (50 mL) was added acetylene magnesium bromide (6.5 g, 50.4 mmol) , and the mixture was stirred at 0℃for 2 h. the residue was extracted with EA (50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The mixture was concentrated and dried in vacuo to give compound 34-2 (200 mg, yield 24.95%) as a yellow oil.

[0663] Step 2

[0664] To a solution of intermediate 34-2 (200 mg, 0.23 mmol) in THF (10 ml) was added NaH (72 mg, 0.46 mmol) , CH3I (110 mg, 0.28 mmol) , and the mixture was stirred at 0℃for 1 h. The reaction was quenched by addition of water, and The organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted with EA (20 mL) , washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give crude compound 34-3 (159 mg, yield 62.42%) as yellow oil, which was used for the next step directly without further purification.

[0665] Steps 3-6

[0666] In an analogous manner to the preparation of Example 22, the title compound 34 was obtained as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 420.33 (M+H) +.

[0667] Example 35. (R) -5- ( (5- ( (1-methoxycyclopropyl) ethynyl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimid in-2-yl) amino) picolinonitrile (35)

[0668] In an analogous manner to the preparation of 34, the title compound 35 was obtained as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 406.33 (M+H) +.

[0669] Example 36. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- ( (1-methylcyclopropyl) ethynyl) pyridin -2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (36)

[0670] Step 1

[0671] To a solution of compound 36-1 (1.00 g, 7.23 mmol, 1.00 eq) in diethyl ether (10 mL) was added dropwise n-BuLi (2.50 M, 3.47 mL, 1.20 eq) . The mixture was stirred at 25℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to-78℃ and compound 36-2 (2.28 g, 18.1 mmol, 1.71 mL, 2.50 eq) was added dropwise. After completion of the addition, the reaction mixture was allowed to warm to 10℃ and stirred at 25℃ for 1 h, and then diluted with isopropyl ether (60 mL) and quenched with a saturated aqueous solution of ammonium chloride (100 mL) . The organic layer was collected, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude compound 36-3 (0.20 g, yellow oil) which was used for the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.41-1.22 (m, 3H) , 0.94-0.87 (m, 2H) , 0.71-0.44 (m, 2H) , 0.20-0.03 (m, 9H) .

[0672] Step 2

[0673] To a solution of compound 36-4 (2.00 g, 9.94 mmol, 1.0 eq) in DCM (20 mL) were added TEA (1.51 g, 14.9 mmol, 2.07 mL, 1.50 eq) and Ms2O (1.73 g, 9.94 mmol, 1 eq) at 0℃ dropwise. The resulting mixture was stirred at 25℃ for 2 h. The reaction was diluted with water (200 mL) , extracted with DCM (150 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=100 / 1 to 0 / 1) to give compound 36-5 (1.6 g, 57.64%) as a white solid.

[0674] Step 3

[0675] To a solution of compound 36-5 (1.50 g, 5.37 mmol, 1.00 eq) in DMF (15.0 mL) was added (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) potassium (1.49 g, 8.05 mmol, 1.50 eq) . The mixture was stirred at 130℃ for 16 h. TLC (Petroleum ether / Ethyl acetate=2 / 1) and LCMS indicated compound 36-5 was consumed completely. The reaction mixture was concentrated. The residue was diluted with water (150 mL) , extracted with EtOAc (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give crude compound 36-6 (1.75 g, 98.6%) as a white solid.

[0676] Step 4

[0677] To a solution of compound 36-6 (1.75 g, 5.30 mmol, 1.00 eq) in EtOH (17.5 mL) was added NH2NH2. H2O (1.35 g, 26.4 mmol, 1.31 mL, 98%purity, 5.0 eq) . The mixture was stirred at 80℃ for 16 h, and then filtered. The filtrate was concentrated in vacuum to give crude compound 36-7 (1.00 g, 91.4%) as a white solid.

[0678] Step 5

[0679] To a solution of compound 36-7 (855 mg, 4.27 mmol, 1.10 eq) and compound 36-8 (1.00 g, 3.88 mmol, 1.00 eq) in DMA (10.0 mL) was added DIEA (1.51 g, 11.65 mmol, 2.03 mL, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 h, and then concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water (150 mL) , extracted with EtOAc (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=100 / 1 to 0 / 1) to give compound 36-9 (1.10 g, 64.7%) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 438.0 (M+H) +.

[0680] Step 6

[0681] To a solution of compound 36-9 (0.30 g, 685μmol, 1.00 eq) and compound 36-3 (157 mg, 1.03 mmol, 1.50 eq) in DMF (3.00 mL) were added Cs2CO3 (670 mg, 2.06 mmol, 3.00 eq) , XPhos Pd G3 (58.0 mg, 68.5μmol, 0.10 eq) and CuI (6.53 mg, 34.3μmol, 0.05 eq) at 25℃ under N2. After degassed and purged with N2 for 3 times, the mixture was stirred at 80℃ for 2 h, and then filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (column: Waters xbridge 150 x 25 mm 10 mm; mobile phase: [H2O (10 mM NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 60%-90%B over 8.0 min) to give compound 36-10 (30.0 mg, 11.2%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.06-7.78 (m, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 6.56 (br s, 1H) , 4.99-4.77 (m, 1H) , 3.49-3.28 (m, 2H) , 2.02 (s, 1H) , 1.80-1.68 (m, 2H) , 1.51-1.46 (m, 2H) , 1.35 (s, 10H) , 0.88-0.75 (m, 2H) , 0.72-0.62 (m, 2H) , 0.57-0.37 (m, 3H) .

[0682] Step 7

[0683] To a solution of compound 36-10 (30.0 mg, 76.9μmol, 1.00 eq) and compound 20-4 (9.24 mg, 76.9μmol, 1.00 eq) in dioxane (0.30 mL) were added Cs2CO3 (75.2 mg, 230.82μmol, 3 eq) and t-BuXPhos Pd G3 (6.11 mg, 7.69μmol, 0.10 eq) at 25℃under N2. After degassed and purged with N2 for 3 times, the mixture was stirred at 120℃ for 16 h, and then filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge BEH C18100 x 30 mm x 10 mm; mobile phase: [H2O (10 mM NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 60%-90%B over 8.0 min) to give compound 36-11 (6.00 mg, 16.5%) as a yellow solid.

[0684] Step 8

[0685] To a solution of compound 36-11 (6.00 mg, 12.7μmol, 1.00 eq) in EtOAc (0.3 mL) was added HCl / EtOAc (4M, 316.74μL, 100 eq) , and the mixture was stirred at 15℃for 12 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by prep-HPLC (column: 3_Phenomenex Luna C1875 x 30 mm x 3 mm; mobile phase: [H2O (0.04%HCl) -ACN] ; gradient: 1%-35%B over 8.0 min) to give compound 36 (4.53 mg, 87.2%, HCl salt) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 374.2 (M+H) +; HRMS: Calc for C21H24N7: 374.2093, found: 374.2091. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.04-11.59 (m, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.77-8.65 (m, 5H) , 7.96 (s, 1H) , 6.60 (br s, 1H) , 4.60-4.50 (m, 2H) , 2.14-2.01 (m, 2H) , 1.42 (s, 3H) , 1.13-1.04 (m, 2H) , 0.98-0.86 (m, 6H) .

[0686] Example 37. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- (cyclopentylethynyl) pyridin-2-yl) amin o) pyrazine-2-carbonitrile (37)

[0687] Step 1

[0688] A mixture of intermediate 37-1 (1 g, 3.89 mmol) , cyclopentyl acetylene (439 mg, 4.67 mmol) , Pd (PPh3) 2Cl2 (273 mg, 0.39 mmol) , CuI (74 mg, 0.39 mmol) and triethylamine (786 mg, 11.67 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at rt for 1 h, and then the reaction was quenched by addition of water. EA (20 mL) was added, and the mixture was filtered through a short pad of celite. The organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA: PE=1: 10 to 1: 5) to give compound 37-2 (700 mg, 64.35%) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: 224.08 (M+H) +.

[0689] Step 2

[0690] A mixture of intermediate 37-2 (50 mg, 0.23 mmol) , triethylamine (68 mg, 0.35 mmol) , 1-nitrogen-N-BOC- [1- (2-aminoethyl) ] cyclopropane (50 mg, 0.25 mmol) in THF (10 ml) was stirred at 80℃for 48 h, and then the reaction was quenched by addition of water. EA (20 mL) was added, and the mixture was filtered through a short pad of celite. The organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA: PE=1: 10 to 1: 5) to give compound 37-3 (50 mg, 55.39%) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: 404.56 (M+H) +.

[0691] Step 3

[0692] A mixture intermediate 37-3 (50 mg, 0.12 mmol) , 2-cyano-5-aminopyrazine (20 mg, 0.17 mmol) , Pd2dba3 (11 mg, 0.01 mmol) , t-BuBrettphos (6 mg, 0.01 mmol) and cesium carbonate (78 mg, 0.24 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) was stirred at 100℃for 2 h. The reaction mixture was cooled down to rt and quenched by addition of water. EA (20 mL) was added, and the mixture was filtered through a short pad of celite. The organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA: PE=1: 10 to 1: 1) to give product 37-4 (40 mg, 66.57%) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 488.57 (M+H) +.

[0693] Step 4

[0694] To a solution of intermediate 37-4 (40 mg, 0.08 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (2 mL) , and the mixture was stirred at rt for 1 h. The mixture was diluted with NaHCO3 (sat. aq. 50 mL) and extracted with DCM (50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: MeOH in DCM from 0 to 10%) to give 37 (8 mg, 25.17%) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 388.25 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.57 (s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.74 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 3.44-3.35 (m, 4H) , 2.93 (p, J=5.1 Hz, 1H) , 1.96-1.80 (m, 4H) , 1.74 (ddd, J=6.0, 3.9, 2.0 Hz, 1H) , 1.69 (ddd, J=6.0, 3.9, 2.0 Hz, 1H) , 1.68-1.51 (m, 4H) .

[0695] The following Examples 38-62were prepared using similar procedures described in Example 37:

[0696] Example 38. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- (cyclopropylethynyl) pyridin-2-yl) amin o) pyrazine-2-carbonitrile (38)

[0697] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 360.27 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.69 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 8.58 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 3.70-3.59 (m, 2H) , 2.09-2.03 (m, 2H) , 1.62 (tt, J=8.3, 5.0 Hz, 1H) , 1.08-0.96 (m, 4H) , 0.95-0.86 (m, 4H) .

[0698] Example 39. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- (cyclobutylethynyl) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (39)

[0699] White solid. LCMS (ESI) m / z: 374.29 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.04 (s, 1H) , 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 2.28 (qt, J=8.4, 3.1 Hz, 2H) , 2.21-2.13 (m, 2H) , 1.96-1.82 (m, 2H) , 1.63 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 1.27-1.16 (m, 2H) , 0.48 (q, J=4.0, 3.6 Hz, 2H) , 0.41 (q, J=4.4, 4.0 Hz, 2H) .

[0700] Example 40. 5- ( (4- (4-aminopiperidin-1-yl) -5- (cyclopropylethynyl) pyrimidin-2-yl) amino) picolinoni trile (40)

[0701] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 360.22 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.96 (s, 1H) , 8.56 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 3.94 (d, J=12.6 Hz, 2H) , 2.79 (t, J=12.2 Hz, 2H) , 2.08-1.97 (m, 2H) , 1.93 (q, J=6.4 Hz, 1H) , 1.72-1.58 (m, 2H) , 1.49 (tt, J=8.3, 5.0 Hz, 1H) , 0.86 (dd, J=8.2, 2.6 Hz, 2H) , 0.68 (dd, J=5.0, 2.4 Hz, 2H) .

[0702] Example 41. 5- ( (4- ( (3-amino-3-methylbutyl) amino) -5- (cyclopropylethynyl) pyridin-2-yl) amino) pyr azine-2-carbonitrile (41)

[0703] White solid. LCMS (ESI) m / z: 362.27 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.03 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.05 (t, J=5.2 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 3.23 (q, J=6.6 Hz, 2H) , 1.60 (t, J=7.3 Hz, 2H) , 1.24-1.23 (m, 1H) , 1.11 (s, 6H) , 0.90-0.83 (m, 2H) , 0.79-0.74 (m, 2H) .

[0704] Example 42. 5- ( (4- ( (3-amino-3-methylbutyl) amino) -5- (cyclobutylethynyl) pyridin-2-yl) amino) pyra zine-2-carbonitrile (42)

[0705] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 376.30 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.89-10.44 (m, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.70 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 6.30 (t, J=6.1 Hz, 1H) , 3.34-3.28 (m, 3H) , 2.34-2.27 (m, 2H) , 2.24-2.15 (m, 2H) , 2.00-1.84 (m, 2H) , 1.83-1.78 (m, 2H) , 1.32 (s, 6H) .

[0706] Example 43. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- (oxetan-3-ylethynyl) pyridin-2-yl) amin o) pyrazine-2-carbonitrile (43)

[0707] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 376.25 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.56 (br s, 1H) , 9.07 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.09 (br t, J=5.5 Hz, 1H) , 3.75 (br d, J=11.0 Hz, 2H) , 3.64-3.59 (m, 2H) , 3.43 (ddd, J=10.7, 10.7 and 3.4 Hz, 1H) , 3.22 (m, 2H) , 2.82 (dd, J=12.1 and 2.1 Hz, 1H) , 2.67-2.59 (m, 2H) , 2.42 (dd, J=12.1 and 10.0 Hz, 2H) , 1.51-1.44 (m, 4H) .

[0708] Example 44. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- ( (tetrahydrofuran-3-yl) ethynyl) pyridin -2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (44)

[0709] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 390.27 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.69 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 3.92 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 3.87 (td, J=8.1, 6.0 Hz, 1H) , 3.76 (q, J=7.4 Hz, 1H) , 3.67 (dd, J=8.2, 6.1 Hz, 1H) , 3.41 (t, J=7.5 Hz, 2H) , 3.30-3.21 (m, 1H) , 2.28-2.17 (m, 1H) , 1.99 (ddd, J=14.2, 12.6, 6.8 Hz, 1H) , 1.92 (dd, J=8.7, 6.2 Hz, 2H) , 0.90 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 0.81 (d, J=6.1 Hz, 2H) .

[0710] Example 45. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- ( (tetrahydrofuran-2-yl) ethynyl) pyridin -2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (45)

[0711] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 390.44 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.67 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.38 (t, J=6.0 Hz, 1H) , 4.83 (dd, J=7.3, 5.1 Hz, 1H) , 3.85 (q, J=7.3 Hz, 1H) , 3.74 (td, J =8.0, 5.2 Hz, 1H) , 3.39 (q, J=6.8 Hz, 2H) , 2.20 (qd, J=10.6, 9.1, 6.1 Hz, 1H) , 2.01 (dh, J=12.2, 5.9 Hz, 2H) , 1.89 (dtt, J=17.9, 12.3, 6.8 Hz, 1H) , 1.80 (t, J=7.3 Hz, 2H) , 0.79 (d, J=5.4 Hz, 2H) , 0.66 (d, J=5.5 Hz, 2H) .

[0712] Example 46. 5- ( (4- ( (2- (3-aminooxetan-3-yl) ethyl) amino) -5- (oxetan-3-ylethynyl) pyridin-2-yl) amin o) pyrazine-2-carbonitrile (46)

[0713] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 392.29 (M+H) +.

[0714] Example 47. 5- ( (4- ( (2- (3-aminooxetan-3-yl) ethyl) amino) -5- ( (tetrahydrofuran-3-yl) ethynyl) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (47)

[0715] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 406.21 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.86 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 4.08-3.95 (m, 4H) , 3.95-3.85 (m, 2H) , 3.85-3.71 (m, 4H) , 3.30-3.26 (m, 1H) , 2.36-2.24 (m, 2H) , 2.20 (td, J=8.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.09 (dt, J=12.6, 6.5 Hz, 1H) .

[0716] Example 48. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- ( (3-hydroxyoxetan-3-yl) ethynyl) pyridi n-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (48)

[0717] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 392.43 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.64 (s, 1H) , 9.05 (d, J=1.3 Hz, 1H) , 8.75 (dd, J=3.4, 1.4 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.08 (d, J=22.3 Hz, 1H) , 6.66-6.50 (m, 2H) , 4.82 (d, J=6.3 Hz, 2H) , 4.59 (d, J=6.3 Hz, 2H) , 1.82 (q, J=6.7 Hz, 2H) , 1.32-1.23 (m, 4H) , 0.81 (d, J=7.7 Hz, 2H) , 0.68-0.58 (m, 2H) .

[0718] Example 49. 3- ( (2- ( (5-cyanopyrazin-2-yl) amino) -5- (cyclopropylethynyl) pyridin-4-yl) amino) prope namide (49)

[0719] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 348.19 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.54 (s, 1H) , 9.07 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 8.72 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.50-7.41 (m, 1H) , 7.01-6.96 (m, 2H) , 6.14 (t, J=5.7 Hz, 1H) , 3.37-3.35 (m, 2H) , 2.42 (t, J=6.7 Hz, 2H) , 1.61-1.53 (m, 1H) , 0.91-0.79.

[0720] Example 50. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- ( (3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) ethy nyl) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (50)

[0721] White solid. LCMS (ESI) m / z: 420.31 (M+H) +. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 9.01 (s, 1 H) , 8.73 (s, 1 H) , 8.05 (s, 1 H) , 7.07 (br. s., 1 H) , 3.82 (br. s., 4 H) , 3.41 (s, 3 H) , 2.31 (d, J=12.8 Hz, 4 H) , 2.08-1.89 (m, 2 H) , 0.63 (br. s., 2 H) , 0.54 (br. s., 2 H) .

[0722] Example 51. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- ( (3-methoxyoxetan-3-yl) ethynyl) pyridi n-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (51)

[0723] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 406.46 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.67 (s, 1H) , 9.02 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 8.73 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 6.79 (t, J=5.6 Hz, 1H) , 4.80 (d, J=6.8 Hz, 2H) , 4.63 (d, J=6.7 Hz, 2H) , 3.43-3.37 (m, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 1.69 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 0.60-0.55 (m, 2H) , 0.51-0.46 (m, 2H) .

[0724] Example 52. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- ( (1-hydroxycyclopentyl) ethynyl) pyridi n-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (52)

[0725] White solid. LCMS (ESI) m / z: 404.33 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.79 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 3.48 (t, J=7.3 Hz, 2H) , 1.98 (td, J=6.6, 5.7, 3.6 Hz, 6H) , 1.87-1.79 (m, 2H) , 1.78-1.70 (m, 2H) , 0.99-0.91 (m, 2H) , 0.88-0.81 (m, 2H) .

[0726] Example 53. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- ( (1-hydroxycyclobutyl) ethynyl) pyridin -2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (53)

[0727] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 390.22 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.82 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 3.48 (t, J=7.3 Hz, 2H) , 2.47 (dtd, J=12.3, 5.1, 2.7 Hz, 2H) , 2.30 (qd, J=9.3, 2.7 Hz, 2H) , 1.98 (t, J=7.3 Hz, 2H) , 1.84 (ddd, J=9.4, 7.7, 5.3 Hz, 2H) , 0.94 (d, J=5.9 Hz, 2H) , 0.89-0.76 (m, 2H) .

[0728] Example 54. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- (cyclopent-1-en-1-ylethynyl) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (54)

[0729] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 386.32 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.83 (s, 1H) , 8.51 (s, 2H) , 7.94 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6.15-6.10 (m, 1H) , 3.48 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 2.50 (dddd, J=31.1, 10.2, 4.8, 2.5 Hz, 4H) , 1.95 (td, J=7.4, 2.0 Hz, 4H) , 0.90-0.86 (m, 2H) , 0.80-0.75 (m, 2H) .

[0730] Example 55. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- ( (1-methoxycyclobutyl) ethynyl) pyridi n-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (55)

[0731] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 404.29 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.20 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 3.71 (t, J=7.1 Hz, 2H) , 3.54 (s, 3H) , 2.66 (ddt, J=12.3, 8.5, 4.1 Hz, 2H) , 2.54 (dt, J=12.3, 9.4 Hz, 2H) , 2.18-2.08 (m, 2H) , 2.00 (t, J=7.1 Hz, 2H) , 0.83 (q, J=4.4 Hz, 2H) , 0.76-0.69 (m, 2H) .

[0732] Example 56. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- ( (1-methoxycyclopentyl) ethynyl) pyrid in-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (56)

[0733] White solid. LCMS (ESI) m / z: 418.27 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.98 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.51 (d, J=5.5 Hz, 1H) , 3.24 (s, 3H) , 2.47-2.35 (m, 2H) , 2.06-1.95 (m, 2H) , 1.88 (dt, J=11.2, 7.7 Hz, 2H) , 1.74-1.50 (m, 6H) , 0.42 (d, J=35.7 Hz, 4H) .

[0734] Example 57. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- (cyclopent-1-en-1-ylethynyl) pyrimidin -2-yl) amino) picolinonitrile (57)

[0735] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 386.22 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.15 (s, 1H) , 9.04 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.44 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 6.18 (t, J=2.4 Hz, 1H) , 3.62 (t, J =6.3 Hz, 2H) , 2.44 (tq, J=7.4, 2.6 Hz, 2H) , 1.96-1.85 (m, 2H) , 1.70 (t, J=6.7 Hz, 2H) , 1.23 (d, J=3.7 Hz, 1H) , 0.57 (t, J=3.0 Hz, 2H) , 0.48-0.41 (m, 2H) .

[0736] Example 58. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- ( (3-methoxyoxetan-3-yl) ethynyl) pyrim idin-2-yl) amino) picolinonitrile (58)

[0737] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 406.32 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.22 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.74 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H) , 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 5.95 (t, J=3.6 Hz, 1H) , 4.30 (d, J=12.5 Hz, 2H) , 4.14 (d, J=12.5 Hz, 2H) , 3.49 (td, J=4.3, 3.6 Hz, 2H) , 3.37 (d, J=4.8 Hz, 5H) , 1.53-1.41 (m, 4H) .

[0738] Example 59. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- (oxetan-3-ylethynyl) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (59)

[0739] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 376.22 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.44 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 7.84 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H) , 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 5.98 (t, J=3.6 Hz, 1H) , 3.94-3.71 (m, 5H) , 3.51 (td, J=4.3, 3.6 Hz, 2H) , 3.37 (s, 2H) , 1.60 (t, J=4.4 Hz, 2H) , 1.52-1.41 (m, 4H) .

[0740] Example 60. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- ( (1-hydroxycyclopentyl) ethynyl) pyrim idin-2-yl) amino) picolinonitrile (60)

[0741] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 404.29 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.04 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.53-8.41 (m, 1H) , 8.36 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.77 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 3.72 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 2.07-1.97 (m, 6H) , 1.86 (dd, J=7.7, 4.4 Hz, 2H) , 1.80 (d, J=7.2 Hz, 2H) , 0.82 (d, J=5.4 Hz, 2H) , 0.79 (d, J=5.5 Hz, 2H) .

[0742] Example 61. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- ( (1-methoxycyclobutyl) ethynyl) pyrimi din-2-yl) amino) picolinonitrile (61)

[0743] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 404.31 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.14 (s, 1H) , 9.04 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.43 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.43 (t, J=5.6 Hz, 1H) , 3.22 (s, 4H) , 2.40 (ddt, J=12.3, 8.5, 4.4 Hz, 3H) , 2.22 (dt, J=9.7, 8.1 Hz, 2H) , 1.88-1.79 (m, 2H) , 1.69 (t, J=6.7 Hz, 2H) , 1.24 (d, J=3.9 Hz, 1H) , 0.54 (q, J=4.3 Hz, 2H) , 0.44 (q, J=4.3 Hz, 2H) .

[0744] Example 62. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- ( (1-hydroxycyclobutyl) ethynyl) pyrimi din-2-yl) amino) picolinonitrile (62)

[0745] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 390.34 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.04 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.37 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.78 (d, J =8.7 Hz, 1H) , 3.72 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 2.54-2.47 (m, 2H) , 2.40-2.29 (m, 3H) , 2.26 -2.17 (m, 1H) , 2.00 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 1.91-1.77 (m, 3H) , 0.89-0.85 (m, 2H) , 0.81 (h, J=3.9 Hz, 2H) .

[0746] Example 63. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- ( (1-methoxycyclopropyl) ethynyl) pyrid in-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (63)

[0747] Step 1

[0748] To a solution of compound 36-9 (2.03 g, 4.64 mmol, 1.00 eq) in THF (20.3 mL) were added Boc2O (2.53 g, 11.5 mmol, 2.66 mL, 2.50 eq) and DMAP (1.42 g, 11.5 mmol, 2.50 eq) . The mixture was stirred at 60℃ for 12 h, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=100 / 1 to 0 / 1) and prep-HPLC (neutral conditions, column: WePure Biotech XP tC18250 x 70 x 10 mm; mobile phase: [A: H2O (10mM NH4HCO3) , B: ACN] ; gradient: 60%-95%B over 20.0 min) to give compound 63-1 (1.27 g, 42.9%) as a colorless oil. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ8.81-8.74 (m, 1H) , 7.18 (br s, 1H) , 3.91-3.71 (m, 1H) , 3.66-3.47 (m, 1H) , 2.01-1.78 (m, 2H) , 1.52-1.37 (m, 27H) , 0.91 (br s, 4H) .

[0749] Step 2

[0750] To a solution of 1-ethynylcyclopropanol (64.3 mg, 0.783 mmol, 1.00 eq) in toluene (5.00 mL) were added TEA (158.62 mg, 1.57 mmol, 218.19μL, 2.00 eq) , CuI (29.85 mg, 156.76μmol, 0.20 eq) , Pd (PPh3) 2Cl2 (110.03 mg, 156.76μmol, 0.20 eq) , and compound 63-1 (0.500 g, 783μmol, 1.00 eq) . The mixture was stirred at 20℃ for 12 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (neutral conditions, column: WePure Biotech XP tC18 250*70*10um; mobile phase: [A: H2O (10mM NH4HCO3) , B: ACN] ; gradient: 55%-90%B over 20.0 min) to give compound 63-2 (51.0 mg, 10.9%) as a yellow solid.

[0751] Step 3

[0752] To a solution of compound 63-2 (42.0 mg, 70.9μmol, 1.00 eq) in THF (0.420 mL) was added NaH (5.67 mg, 141μmol, 60%purity, 2.00 eq) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 0.5 h, and then MeI (20.1 mg, 141μmol, 8.83μL, 2.00 eq) was added at 0℃. The mixture was stirred at 20℃ for another 2 h. The reaction was quenched by addition of aq. NH4Cl (20 mL) at 20℃, and then extracted with EA (10 mL x 2) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give crude compound 63-3 (yellow solid, 10.0 mg, 23.2%) which was used directly for next step without purification.

[0753] Step 4

[0754] A mixture of compound 63-3 (40.0 mg, 65.9 μmol, 1.00 eq) , 5-aminopyrazine-2-carbonitrile (9.51 mg, 79.1μmol, 1.20 eq) , CS2CO3 (64.5 mg, 197 μmol, 3.00 eq) , and Xantphos Pd G4 (6.35 mg, 6.60μmol, 0.10 eq) in dioxane (0.4 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 120℃ for 12 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (TFA conditions: column: 3_Phenomenex Luna C1875 x 30 mm x 3 mm; mobile phase: [A: H2O (0.1%TFA) , B: ACN] ; gradient: 65%-95%B over 8.0 min) to give compound 63-4 (10.0 mg, 21.9%) as a yellow solid.

[0755] Step 5

[0756] To a solution of compound 63-4 (10.0 mg, 14.5μmol, 1.00 eq) in DCM (0.1 mL) was added TFA (0.01 mL) . The mixture was stirred at 20℃ for 12 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (TFA conditions: column: 3_Phenomenex Luna C1875 x 30 mm x 3 mm; mobile phase: [A: H2O (0.1%TFA) , B: ACN] ; gradient: 10%-40%B over 8.0 min) to give 63 (6.36 mg, 84.9%, TFA salt) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 390.2 (M+H) +; HRMS: Calc for C21H24N7O: 390.2042, found: 390.2046. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.70 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 3.69-3.62 (m, 2H) , 3.46 (s, 3H) , 2.14-2.05 (m, 2H) , 1.25-1.20 (m, 2H) , 1.18-1.13 (m, 2H) , 1.08-1.03 (m, 2H) , 0.98-0.93 (m, 2H) .

[0757] Example 64. N- (1- (2- ( (2- ( (5-cyanopyrazin-2-yl) amino) -5- (cyclopropylethynyl) pyridin-4-yl) amino) ethyl) cyclopropyl) -methanesulfonamide (64)

[0758] To a solution of 38 (20 mg, 0.06 mmol) in ACN (1 mL) were added TEA (17 mg, 0.17 mmol) and Ms2O (12 mg, 0.07 mmol) . The reaction solution was stirred at rt for 16 h, and then the reaction was quenched by addition of water. The mixture was extracted with EA (20 mL×3) , and the combined extracts were concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=10: 1 to 1: 1) to give 64 (5 mg, 20.54%) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 438.29 (M+H) +.

[0759] Example 65. 5- ( (5- (cyclopropylethynyl) -4- ( (2- (1- ( (2, 2, 2-trifluoroethyl) -amino) cyclopropyl) ethyl) amino) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (65)

[0760] To a solution of 38 (25 mg, 0.07 mmol) in THF (2 mL) were added DIPEA (27 mg, 0.21 mmol) and 2, 2, 2-trifluoroethyl trifluoromethane-sulfonate (162 mg, 0.7 mmol) . The reaction solution was stirred at 80 ℃ for 16 h, and then quenched by addition of water. The mixture was extracted with EA (20 mL×3) , and the combined extracts were concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=10: 1 to 1: 1) to give 65 (7 mg, 22.80%) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 442.22 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.84 (s, 1H) , 8.54 (d, J=1.3 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 3.47 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 3.31-3.26 (m, 2H) , 1.77 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 0.92 (dt, J=8.3, 3.2 Hz, 2H) , 0.80 (dt, J=5.3, 3.2 Hz, 2H) , 0.70 (t, J=3.1 Hz, 2H) , 0.56-0.49 (m, 2H) .

[0761] Example 66. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- ( (3-fluorooxetan-3-yl) ethynyl) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (66)

[0762] Step 1

[0763] A mixture of intermediate 66-1 (457 mg, 1.78 mmol) , 20-1 (700 mg, 7.14 mmol) , Pd (PPh3) 2Cl2 (126 mg, 0.0.18 mmol) , CuI (40 mg, 0.18 mmol) and triethylamine (539 mg, 5.34 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at rt for 15 min, and then the reaction was quenched by addition of water. EA (20 mL) was added, and the mixture was filtered through a short pad of celite. The organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 10 to 1: 5) to give compound 66-2 (200 mg, 49.50%) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: 228.12 (M+H) +.

[0764] Step 2

[0765] A mixture of intermediate 66-2 (200 mg, 0.88 mmol) , 36-7 (352 mg, 1.76 mmol) , and triethylamine (266 mg, 2.64 mmol) in NMP (5 mL) was stirred at 110 ℃ for 2 h, and then the reaction was quenched by addition of water (10 mL) . EA (10 mL) was added, and the mixture was filtered through a short pad of celite. The organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA: PE=1: 10 to 1: 1) to give compound 66-3 (200 mg, 5.87%) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: 408.28 (M+H) +.

[0766] Step 3

[0767] To a solution of intermediate 66-3 (200 mg, 0.48 mmol) in DCM (10 mL) was added Bast (212 mg, 0.96 mmol) , and the mixture was stirred at rt for 5 min. The mixture was diluted with water (5 mL) and extracted with DCM (10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA in PE from 0 to 50%) to give 66-4 (66 mg, 30.12%) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: 410.34 (M+H) +.

[0768] Step 4

[0769] A mixture of intermediate 66-4 (66 mg, 0.16 mmol) , 5-aminopyrazine-2-carbonitrile (21 mg, 0.16 mmol) , Pd2dba3 (18 mg, 0.02 mmol) , t-BuBrettphos (10 mg, 0.02 mmol) and cesium carbonate (110 mg, 0.32 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) was stirred at 110℃ for 2 h. The reaction mixture was cooled down to rt and quenched by addition of water. EA (20 mL) was added, and the mixture was filtered through a short pad of celite. The organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA: PE=1: 10 to 1: 1) to give 66-5 (21 mg, 26.58%) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 494.20 (M+H) +.

[0770] Step 5

[0771] To a solution of intermediate 66-5 (21 mg, 0.04 mmol) in the DCM (5 mL) was added TFA(1 mL) , and the mixture was stirred at rt for 1 h. The mixture was diluted with NaHCO3 (sat. aq. 50 mL) and extracted with DCM (10 mL) . The organic phase was washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH in DCM from 0 to 10%) to give 66 (7 mg, 44.42%) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 394.22 (M+H) +.

[0772] Example 67. 5- ( (4- ( (2- (3-aminooxetan-3-yl) ethyl) amino) -5- (cyclopropylethynyl) pyridin-2-yl) amin o) pyrazine-2-carbonitrile (67)

[0773] Step 1

[0774] To a solution of67-1 (2.5 g, 34.69 mmol) in DCM (20 mL) was added 67-2 (10.45 g, 34.69 mmol) . The reaction solution was stirred at rt for 2 h, and then the reaction was quenched by addition of water. The organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted with DCM (50 mL×3) . The combined extracts were concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=10: 1 to 1: 1) to give product 67-3 (1.88g, 56.98%) as a white solid.

[0775] Step 2

[0776] A mixture of 67-3 (1.88 g, 19.77 mmol) and 67-4 (6.61 g, 39.54 mmol) in THF (20 mL) was stirred at 60℃for 16 h, and then the reaction was quenched by addition of water. The mixture was extracted with EA (50 mL×3) , and the combined extracts were concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=4: 1 to 1: 1) to give product 67-5 (4.77 g, 91.91%) as a colorless oil. LCMS (ESI) m / z: 285.11 (M+H) +.

[0777] Step 3

[0778] To a solution of67-5 (4.77g, 18.19 mmol) in dry MeOH (100 mL) were added cobalt chloride hexahydrate (8.66 g, 36.38 mmol) and NaBH4 (0.96 g, 54.57 mmol) . The reaction solution was stirred at rt for 1 h and then quenched by addition of ammonium chloride aqueous solution. The mixture was extracted with EA (100 mL×3) , and the combined extracts were concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH / DCM, 1: 20 to 1: 10) to give product 67-6 (2.76 g, 56.99%) as a colorless oil. LCMS (ESI) m / z: 267.13 (M+H) +.

[0779] Step 4

[0780] A mixture of67-6 (2.13 g, 7.98 mmol) , DIPEA (2.58 g, 19.95 mmol) and 67-7 (1.3 g, 6.65 mmol) in NMP (20 mL) was stirred at 110℃ for 16 h. The reaction was quenched by addition of water. The mixture was extracted with EA (50 mL×3) , and the combined extracts were concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EA, 1: 1 to 1: 5) to give product 67-8 (1.2 g, 40.96%) as a brown oil. LCMS (ESI) m / z: 442.27 (M+H) +.

[0781] Step 5

[0782] A solution of67-8 (350 mg, 0.79 mmol) in TFA (1 mL) was stirred at 45 ℃ for 16 h, and then the reaction was quenched by addition of saturated sodium bicarbonate solution. The mixture was extracted with EA (20 mL×3) , and the combined extracts were concentrated to give crude 67-9 which was used directly for the next step without further purification. MS (ESI) m / z: 292.12 (M+H) +.

[0783] Step 6

[0784] To a solution of 67-9 (crude) in THF (1 mL) and H2O (1 mL) were added NaHCO3 (86 mg, 1.02 mmol) and Boc2O (370 mg, 1.7 mmol) . The reaction solution was stirred at rt for 16 h, and then the reaction was quenched by addition of ammonium chloride aqueous solution. The mixture was extracted with EA (100 mL × 3) , and the combined extracts were concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EA, 10: 1 to 1: 1) to give product 67-10 (40 mg) as a colorless oil.

[0785] Steps 7-8

[0786] In an analogous manner to the preparation of Example 38, the title compound 67 was obtained as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 376.22 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.81 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 3.86 (d, J=83.8 Hz, 6H) , 2.22 (s, 2H) , 1.43 (s, 1H) , 0.80 (d, J=51.7 Hz, 4H) .

[0787] Example 68. 5- ( (4- ( (2- (3-aminooxetan-3-yl) ethyl) amino) -5- ( (3-fluorooxetan-3-yl) ethynyl) pyridin-2-yl) amino) pyrazine-2-carbonitrile (68)

[0788] In an analogous manner to the preparation of Examples 66 and 67, the title compound 68 was obtained as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 410.24 (M+H) +.

[0789] Example 69. (R) -5- ( (4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) -5- (3, 3, 3-trifluoroprop-1-yn-1-yl) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (69)

[0790] Step 1

[0791] A mixture of intermediate 22-2 (500 mg, 1.10 mmol) , acetylene-trimethylsilane (162 mg, 1.65 mmol) , Et3N (223 mg, 2.20 mmol) , CuI (21 mg, 0.11 mmol) , and Pd(PPh3) 2Cl2 (77 mg, 0.11 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at rt for 1 h, and then quenched by addition of water. EA (20 mL) was added, and the mixture was filtered through a short pad of celite. The organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA / PE, 1: 10 to 1: 5) to give compound 69-1 (210 mg, 44.93%) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: 425.25 (M+H) +.

[0792] Step 2

[0793] A mixture of intermediate 69-1 (210 mg, 0.49 mmol) , K2CO3 (136 mg, 0.98 mmol) in MeOH (10 mL) was stirred at rt for 1 h, and then the reaction was quenched by addition of water. EA (20 mL) was added, and the mixture was filtered through a short pad of celite. The organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA / PE, 1: 10 to 1: 5) to give compound 69-2 (50 mg, 28.68%) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: 353.23 (M+H) +.

[0794] Step 3

[0795] To a solution of CuI (41 mg, 0.21 mmol) , K2CO3 (39 mg, 0.21 mmol) and TMEDA (25 mg, 0.21 mmol) in DMF (5mL) under air-balloon atmosphere was added TMS-CF3 (60 mg, 0.42 mmol) , and stirred at rt for 10 min. The reaction solution was cooled to 0℃, and a solution of intermediate 69-2 (50 mg, 0.14 mmol) in DMF (5 mL) was added, followed by TMS-CF3 (60 mg, 0.42 mmol) . The reaction mixture was stirred at 0℃for 1 h, and then quenched by addition of water. EA (20 mL) was added, and the mixture was filtered through a short pad of celite. The organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA / PE, 1: 10 to 1: 4) to give compound 69-3 (25 mg, 41.92%) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: 421.32 (M+H) +.

[0796] Steps 4-5

[0797] In an analogous manner to the preparation of Example 1, the title compound 69 was obtained as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 404.27 (M+H) +.

[0798] Example 70. 5- ( (4- ( (2- (1-aminocyclopropyl) ethyl) amino) -5- (3, 3, 3-trifluoroprop-1-yn-1-yl) pyrimid in-2-yl) amino) picolinonitrile (70)

[0799] In an analogous manner to the preparation of 37 and 69, the title compound 70 was obtained as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 388.23 (M+H) +.

[0800] Example 71. (R) -5- ( (4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) -5- (5- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) pyrimidi n-2-yl) amino) picolinonitrile (71)

[0801] Step 1

[0802] To a mixture of compound 71-1 (25 g, 115.07 mmol) and TEA (17.47 g, 172.60 mmol) in DCM (300 mL) was added TosCl (24.13 g, 126.58 mmol) at 0℃. After the addition, the reaction mixture was warmed up to 25℃ and stirred for 16 h. The reaction was quenched by addition of water (250 mL) . The organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted with DCM (200 mL×2) . The combined extracts were concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=10: 1 to 3: 1) to give product 71-2 (42 g, 98.3%) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 394.2 (M+Na) +.

[0803] Step 2

[0804] A solution of compound 71-3 (4 g, 19.19 mmol) in DMF (50 mL) was added NaH (1.34 g, 33.39 mmol) , and the mixture was stirred at 80℃ for 5 min. Compound 71-2 (8.6 g, 23.15 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80℃ for another 2 h. The reaction was quenched by addition of water (100 mL) , and the mixture was extracted with EA (150 mL×2) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL x 3) , and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EA, 30: 1 to 10: 1) to give product 71-4 (7.8 g, 98.7%) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 409.06 (M+H) +.

[0805] Step 3

[0806] A solution of compound 71-4 (11.8 g, 28.94 mmol) , bis (pinacolato) diboron (14.70 g, 57.88 mmol) , Pd (OAc) 2 (974.6 mg, 4.34 mmol) , KOAc (5.68 g, 57.88 mmol) , and tricyclohexyl phosphine (1.62 g, 5.79 mmol) in dioxane (100 mL) was stirred under N2 at 105℃ for 4 h. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was extracted with EtOAc (40 mL x 3) . The combined extracts were concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EA, 30: 1 to 4: 1) to give product 71-5 (7.6 g, 70.47%) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: 373.20 (M+H) +.

[0807] Step 4

[0808] A mixture of compound 71-5 (300 mg, 0.56 mmol) , compound 71-6 (130 mg, 0.56 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (92 mg, 0.11 mmol) , and K2CO3 (167 mg, 1.21 mmol) in dioxane (10 mL) and water (2 mL) was stirred at 80℃ under nitrogen atmosphere for 2 h. The reaction was quenched by addition of water (5 mL) . EA (20 mL) was added, and the mixture was filtered through a short pad of celite. The organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EA, 10: 1) to give product 71-7 (170 mg, 63.3%) as a pale-yellow oil. LCMS (ESI) m / z: 480.3 [M+H] +.

[0809] Step 5

[0810] A mixture of compound 71-7 (170 mg, 0.35 mmol) , compound 71-8 (50 mg, 0.42 mmol) , Pd2 (dba) 3 (64 mg, 0.070 mmol) , Xphos (34 mg, 0.070 mmol) , and Cs2CO3 (228 mg, 0.70 mmol) in dioxane (10 mL) was stirred at 110℃ under nitrogen atmosphere for 2 h. The mixture was filtered through a pad of celite, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=2: 1) to give product 71-9 (80 mg, 40.2%) as a brown oil. LCMS (ESI) m / z: 563.3 [M+H] +.

[0811] Step 6

[0812] To a solution of compound 71-9 (80 mg, 0.14 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1 mL) , and the solution was stirred at rt for 30 min. The reaction was quenched by addition of saturated sodium bicarbonate, and the pH was adjusted to 8. The mixture was extracted with DCM (10 mL x 2) , and the combined extracts were concentrated. The residue was purified by reversed phase C18 column chromatography [ACN / 0.5‰FA in H2O, 18: 82] to give 71 (25 mg, 36.5%) as a light yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 463.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.17-9.10 (m, 1H) , 8.82-8.74 (m, 1H) , 8.58 (dq, J=8.3, 2.7 Hz, 1H) , 8.43 (d, J=17.0 Hz, 1H) , 7.98-7.91 (m, 1H) , 3.99 (dd, J=11.2, 2.9 Hz, 1H) , 3.86 (ddt, J=24.7, 13.5, 3.2 Hz, 2H) , 3.72-3.65 (m, 2H) , 3.10 (dd, J=12.4, 2.3 Hz, 1H) , 2.98-2.85 (m, 2H) , 2.74 (dd, J=12.4, 10.3 Hz, 1H) .

[0813] The following Examples 72-153 were prepared using similar procedures described in Example 71:

[0814] Example 72. (R) -5- ( (5- (6-fluoropyridin-3-yl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-2-yl) ami no) picolinonitrile (72)

[0815] White solid (27.50%) . LCMS (ESI) m / z: 407.23 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ9.04 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.45 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.22 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 7.97 (td, J=8.0, 2.5 Hz, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.78 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 4.03 (dd, J=12.6, 3.5 Hz, 1H) , 3.95 (dq, J=7.6, 2.9, 2.2 Hz, 1H) , 3.71 (td, J=12.1, 2.8 Hz,1H) , 3.64-3.51 (m, 2H) , 3.25 (d, J=12.6 Hz, 1H) , 3.14-2.98 (m, 2H) , 2.82 (t, J =11.8 Hz, 1H) .

[0816] Example 73. (R) -5- ( (2-methoxy-4'- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) - [4, 5'-bipyrimidin] -2'-yl) amino) picolinonitrile (73)

[0817] White solid. LCMS (ESI) m / z: 420.33 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.08 (d,J=2.5 Hz, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.47 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 8.38 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H) , 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 7.56 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 4.09 (d, J=3.8 Hz, 1H) , 4.07 (s, 3H) , 3.98 (dddt, J=10.8, 6.5, 3.8, 2.3 Hz, 1H) , 3.87 (dd, J=14.1, 3.9 Hz, 1H) , 3.77 (td, J=12.2, 2.9 Hz, 1H) , 3.71 (dd, J=14.1, 6.8 Hz, 1H) , 3.28 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 3.18-3.12 (m, 1H) , 3.08 (td, J=12.7, 12.2, 3.6 Hz, 1H) , 2.95 (dd, J=12.7, 11.0 Hz, 1H) .

[0818] Example 74. (R) -5- ( (5-methoxy-4'- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) - [2, 5'-bipyrimidin] -2'-yl) amino) picolinonitrile (74)

[0819] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 420.31 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.15 (s, 1H) , 9.05 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 8.57 (s, 2H) , 8.50 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.83 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 4.06-4.01 (m, 1H) , 3.98 (s, 2H) , 3.78-3.69 (m, 2H) , 3.21 (s, 1H) , 3.07 (d, J=12.6 Hz, 1H) , 2.99 (t, J=11.6 Hz, 1H) , 2.85 (t, J=11.5 Hz, 1H) .

[0820] Example 75. (R) -5- ( (4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) -5- (oxazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) picoli nonitrile (75)

[0821] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 379.26 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.71 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.33 (t, J=6.1 Hz, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 3.90 (dd, J=3.3, 1.5 Hz, 1H) , 3.80-3.66 (m, 3H) , 3.56 (dd, J=12.5, 4.4 Hz, 1H) , 3.16-3.03 (m, 1H) , 2.93-2.68 (m, 4H) .

[0822] Example 76. (R) -5- ( (2-methyl-4'- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) -6- (trifluoromethyl) - [4, 5'-bipyrim idin] -2'-yl) amino) picolinonitrile (76)

[0823] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 472.35 (M+H) +.

[0824] Example 77. (R) -5- ( (5- (4-methyl-5-oxo-4, 5-dihydropyrazin-2-yl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (77)

[0825] White solid (12.19%) . LCMS (ESI) m / z: 420.36 (M+H) +.

[0826] Example 78. (R) -5- ( (4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) -5- (pyridin-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) picol inonitrile (78)

[0827] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 389.20 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.32 (t, J=5.7 Hz, 1H) , 10.21 (s, 1H) , 9.07 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.60 (dd, J=5.1, 1.8 Hz, 1H) , 8.51 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.07 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.96 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.90 (td, J=7.8, 1.9 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J=7.5, 5.0 Hz, 1H) , 4.02 -3.92 (m, 2H) , 3.83-3.51 (m, 4H) , 3.22 (d, J=12.9 Hz, 2H) , 3.08 (d, J=12.5 Hz, 1H) , 2.92 (td, J=12.4, 3.7 Hz, 1H) , 2.79 (dd, J=12.7, 10.9 Hz, 1H) .

[0828] Example 79. (R) -5- ( (5- (isothiazol-5-yl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) pi colinonitrile (79)

[0829] Yellow solid (81.07%) . LCMS (ESI) m / z: 395.48 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.22 (s, 1H) , 9.04 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 8.66 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 8.49 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.92 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 7.04 (t, J=5.8 Hz, 1H) , 3.85-3.79 (m, 1H) , 3.75-3.70 (m, 1H) , 3.54-3.38 (m, 4H) , 2.97-2.91 (m, 1H) , 2.80-2.68 (m, 2H) .

[0830] Example 80. (R) -5- ( (2, 6-dimethyl-4'- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) - [4, 5'-bipyrimidin] -2'-yl) amin o) picolinonitrile (80)

[0831] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 428.31 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.57 (d, J=5.0 Hz, 1H) , 10.30 (s, 1H) , 9.08 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.46 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.94 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 3.85 (d, J =11.1 Hz, 1H) , 3.68 (dd, J=10.9, 4.5 Hz, 2H) , 3.58-3.52 (m, 1H) , 2.90 (d, J=12.0 Hz, 1H) , 2.71 (d, J=12.5 Hz, 2H) , 2.62 (s, 3H) , 2.56 (d, J=10.5 Hz, 1H) , 2.45 (s, 3H) .

[0832] Example 81. (R) -5- ( (5- (isothiazol-3-yl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) pi colinonitrile (81)

[0833] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 395.27 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.05 (d, J=4.8 Hz, 1H) , 9.02 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.48 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 7.97 (d, J=4.9 Hz, 1H) , 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 3.90-3.88 (m, 1H) , 3.81 (dd, J =10.3, 5.8 Hz, 1H) , 3.71 (dd, J=13.8, 4.6 Hz, 1H) , 3.61-3.55 (m, 2H) , 3.04 (d, J=12.4 Hz, 1H) , 2.88 (d, J=12.4 Hz, 1H) , 2.80 (td, J=12.1, 3.5 Hz, 1H) , 2.66 (t, J=11.5 Hz, 1H) .

[0834] Example 82. (R) -5- ( (5- (4-fluoropyridin-2-yl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-2-yl) ami no) picolinonitrile (82)

[0835] White solid. LCMS (ESI) m / z: 407.30 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.09 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.64 (dd, J=8.9, 5.7 Hz, 1H) , 8.54 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H) , 7.88-7.83 (m, 2H) , 7.17 (ddd, J=8.3, 5.8, 2.3 Hz, 1H) , 4.05 (dd, J=12.1, 3.4 Hz, 1H) , 3.97 (dq, J=8.4, 4.8 Hz, 1H) , 3.78 (ddd, J=15.5, 13.0, 3.7 Hz, 2H) , 3.70 (dd, J=14.0, 6.5 Hz, 1H) , 3.22 (d, J=12.6 Hz, 1H) , 3.09-2.97 (m, 2H) , 2.85 (t, J=11.7 Hz, 1H) .

[0836] Example 83. (R) -5- ( (4'- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) -5- (trifluoromethyl) - [2, 5'-bipyrimidin] -2'-yl) amino) picolinonitrile (83)

[0837] White solid. LCMS (ESI) m / z: 458.43 (M+H) +.

[0838] Example 84. (R) -5- ( (4-isocyano-4'- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) - [2, 5'-bipyrimidin] -2'-yl) amino) picolinonitrile (84)

[0839] White solid. LCMS (ESI) m / z: 415.27 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (s, 1 H) , 9.14 (d, J=4.9 Hz, 1 H) , 9.09 (d, J=2.3 Hz, 1 H) , 8.49 (dd, J=2.4, 8.5 Hz, 1 H) , 8.21 (s, 1 H) , 7.97-7.93 (m, 2 H) , 4.09-3.95 (m, 1 H) , 3.77-3.68 (m, 2 H) , 3.52 (m, 2 H) , 2.91 (m, 1 H) , 2.78-2.70 (m, 1 H) , 2.61-2.54 (m, 1 H) , 2.36 (d, J=1.7 Hz, 1 H) .

[0840] Example 85. (R) -5- ( (5- (4, 5-dimethyloxazol-2-yl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (85)

[0841] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 407.30 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.32 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 7.76 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H) , 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.44 (t, J=6.1 Hz, 1H) , 3.96-3.90 (m, 1H) , 3.86 (ddd, J=15.5, 6.1, 5.1 Hz, 1H) , 3.77 (ddd, J=15.4, 6.1, 5.0 Hz, 1H) , 3.71 (td, J=3.7, 2.2 Hz, 2H) , 3.10-2.92 (m, 2H) , 2.83-2.71 (m, 2H) , 2.48 (tt, J=5.3, 4.1 Hz, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) .

[0842] Example 86. (R) -5- ( (5- (6-methoxypyridin-2-yl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (86)

[0843] White solid. LCMS (ESI) m / z: 422.24 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.15 (s, 1H) , 9.56 (t, J=5.3 Hz, 1H) , 9.07 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.77-8.58 (m, 1H) , 8.49 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.07-7.89 (m, 1H) , 7.82-7.70 (m, 1H) , 7.57 (dd, J=8.6, 4.4 Hz, 1H) , 6.81-6.67 (m, 1H) , 3.96 (d, J=2.4 Hz, 3H) , 3.82-3.74 (m, 1H) , 3.67 (tdd, J=10.3, 6.1, 2.9 Hz, 2H) , 3.45 (td, J=8.0, 5.3 Hz, 3H) , 3.25-3.13 (m, 1H) , 2.97-2.82 (m, 1H) , 2.77-2.59 (m, 1H) .

[0844] Example 87. (R) -6- (2- ( (6-cyanopyridin-3-yl) amino) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-5-yl) pyridazine-3-carbonitrile (87)

[0845] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 415.32 (M+H) +.

[0846] Example 88. (R) -5- ( (4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) -5- (pyrazin-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) picol inonitrile (88)

[0847] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 390.33 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.27 (s, 1H) , 9.67 (t, J=5.6 Hz, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 9.08 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.64-8.59 (m, 1H) , 8.53 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 8.50 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 7.95 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 3.83 (dd, J=11.2, 3.1 Hz, 1H) , 3.75-3.63 (m, 3H) , 2.98-2.92 (m, 1H) , 2.77-2.61 (m, 2H) , 2.60-2.54 (m, 1H) , 2.05-1.93 (m, 1H) .

[0848] Example 89. (R) -5- ( (4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) -5- (5- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) pyrimi din-2-yl) amino) picolinonitrile (89)

[0849] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 462.21 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.17 (s, 1H) , 9.04 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 8.50 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.78 (d, J=3.8 Hz, 1H) , 7.27 (d, J=3.7 Hz, 1H) , 7.12 (t, J=5.9 Hz, 1H) , 3.77 (dd, J=11.0, 2.8 Hz, 1H) , 3.67 (dq, J=6.1, 3.8 Hz, 1H) , 3.49 (d, J =6.1 Hz, 2H) , 2.87 (d, J=11.7 Hz, 1H) , 2.70-2.61 (m, 2H) , 2.43 (dd, J=12.3, 9.9 Hz,2H) .

[0850] Example 90. (R) -5- ( (5- (4-methoxypyridin-2-yl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (90)

[0851] White solid. LCMS (ESI) m / z: 419.33 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.19 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.51-8.47 (m, 2H) , 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J=5.9, 2.3 Hz, 1H) , 4.17 (dd, J=12.0, 3.3 Hz, 1H) , 4.07 (dd, J=4.0, 2.6 Hz, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.91-3.83 (m, 2H) , 3.79 (dd, J=14.0, 6.4 Hz, 1H) , 3.38-3.31 (m, 1H) , 3.21-3.09 (m, 2H) , 2.98 (dd, J=12.6, 11.0 Hz, 1H) .

[0852] Example 91. (R) -5- ( (4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) -5- (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) pyrimidi n-2-yl) amino) picolinonitrile (91)

[0853] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 457.45 (M+H) +.

[0854] Example 92. (R) -5- ( (5- (4-methylthiazol-2-yl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-2-yl) ami no) picolinonitrile (92)

[0855] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 409.52 (M+H) +.

[0856] Example 93. (R) -2- (2- ( (6-cyanopyridin-3-yl) amino) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-5-yl) thiazole-5-carbonitrile (93)

[0857] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 420.26 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.26 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 9.12 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.76 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H) , 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.28 (t, J=6.1 Hz, 1H) , 3.96 (tt, J=4.9, 2.3 Hz, 1H) , 3.83-3.61 (m, 4H) , 3.17-2.94 (m, 2H) , 2.80 (dd, J=5.2, 2.2 Hz, 2H) , 2.62 (tt, J=5.3, 4.2 Hz, 1H) .

[0858] Example 94. (R) -5- (2- ( (6-cyanopyridin-3-yl) amino) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-5-yl) pyrazine-2-carbonitrile (94)

[0859] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 415.32 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.42 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 9.13 (d, J=10.4 Hz, 2H) , 9.06 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 7.84 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H) , 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.66 (t, J=6.1 Hz, 1H) , 3.98 (tdd, J=4.9, 2.8, 1.7 Hz, 1H) , 3.86-3.65 (m, 4H) , 3.09-2.93 (m, 2H) , 2.80-2.69 (m, 2H) , 2.52 (tt, J=5.3, 4.1 Hz, 1H) .

[0860] Example 95. (R) -5- ( (5- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (95)

[0861] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 471.31 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.44 (t, J=4.8 Hz, 1H) , 10.26 (s, 1H) , 9.09 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.48 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.94 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 3.86 (d, J =10.9 Hz, 1H) , 3.69 (dq, J=9.3, 4.3 Hz, 2H) , 3.55 (td, J=11.0, 3.2 Hz, 2H) , 3.49-3.47 (m, 1H) , 2.91 (d, J=12.0 Hz, 1H) , 2.75 (d, J=12.9 Hz, 1H) , 2.65 (s, 3H) , 2.58 (t, J=11.1 Hz, 1H) .

[0862] Example 96. (R) -5- ( (4'- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) -4- (trifluoromethyl) - [2, 5'-bipyrimidin] -2'-yl) amino) picolinonitrile (96)

[0863] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 458.31 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.35 (s, 1H) , 9.26 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.87 (d, J=3.5 Hz, 1H) , 7.79-7.70 (m, 4H) , 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.55 (t, J=6.1 Hz, 1H) , 3.93 (tdd, J=4.9, 2.8, 1.7 Hz, 1H) , 3.71 (td, J=3.7, 2.2 Hz, 2H) , 3.22-2.92 (m, 2H) , 2.84-2.69 (m, 2H) , 2.45 (tt, J=5.2, 4.1 Hz, 1H) .

[0864] Example 97. (R) -5- ( (5- (4, 6-dimethoxypyridin-2-yl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (97)

[0865] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 449.36 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.22 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 7.74 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H) , 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.49 (t, J=6.1 Hz, 1H) , 7.17 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 6.32 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 3.91 (s, 4H) , 3.84 (s, 4H) , 3.70 (d, J=2.4 Hz, 3H) , 3.09-2.93 (m, 2H) , 2.81 -2.71 (m, 2H) , 2.48 (tt, J=5.3, 4.1 Hz, 1H) .

[0866] Example 98.

[0867] (R) -6- (2- ( (6-cyanopyridin-3-yl) amino) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-5-yl) pyrazine-2-carbonitrile (98)

[0868] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 415.36 (M+H) +.

[0869] Example 99. (R) -5- ( (4-methoxy-4'- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) - [2, 5'-bipyrimidin] -2'-yl) amino) picolinonitrile (99)

[0870] white solid. LCMS (ESI) m / z: 420.35 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.24 (s, 1H) , 9.09 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 8.45 (d, J=5.8 Hz, 1H) , 8.40 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H) , 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 6.67 (d, J=5.8 Hz, 1H) , 4.08 (s, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 3.96 (dd, J=8.7, 4.6 Hz, 1H) , 3.84 (dd, J=14.1, 4.2 Hz, 1H) , 3.80-3.68 (m, 2H) , 3.28 (d, J=14.1 Hz, 1H) , 3.15-3.02 (m, 2H) , 2.92 (t, J=11.8 Hz, 1H) .

[0871] Example 100. (R) -5- ( (5- (6-fluoro-5-methoxypyridin-2-yl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimid in-2-yl) amino) picolinonitrile (100)

[0872] White solid. LCMS (ESI) m / z: 437.33 (M+H) +.

[0873] Example 101. (R) -6- (2- ( (6-cyanopyridin-3-yl) amino) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-5-yl) -3-methylpicolinonitrile (101)

[0874] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 428.36 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.28 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 8.88 (d, J=5.1 Hz, 2H) , 8.13 (dq, J=8.1, 0.9 Hz, 1H) , 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H) , 7.69-7.59 (m, 2H) , 3.93-3.60 (m, 5H) , 3.10-2.91 (m, 2H) , 2.80-2.69 (m, 2H) , 2.46 (ddd, J=9.4, 5.1, 4.2 Hz, 1H) , 2.37 (d, J=1.1 Hz, 3H) .

[0875] Example 102. (R) -5- ( (5-methyl-4'- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) - [2, 5'-bipyrimidin] -2'-yl) amino) pi colinonitrile (102)

[0876] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 404.37 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.28 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 8.88 (d, J=5.1 Hz, 2H) , 8.13 (dq, J=8.1, 0.9 Hz, 1H) , 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H) , 7.69-7.59 (m, 2H) , 3.93-3.60 (m, 5H) , 3.10-2.91 (m, 2H) , 2.80-2.69 (m, 2H) , 2.46 (ddd, J=9.4, 5.1, 4.2 Hz, 1H) , 2.37 (d, J=1.1 Hz, 3H) .

[0877] Example 103. (R) -6- (2- ( (6-cyanopyridin-3-yl) amino) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-5-yl) -3-fluoropicolinonitrile (103)

[0878] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 432.33 (M+H) +.

[0879] Example 104. (R) -5- ( (5- (4, 6-dimethyl-5-oxo-4, 5-dihydropyrazin-2-yl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (104)

[0880] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 434.23 (M+H) +.

[0881] Example 105. (R) -5- ( (5- (5-cyano-6-methoxypyridin-2-yl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimid in-2-yl) amino) picolinonitrile (105)

[0882] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 444.33 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.27 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.16 (d, J=7.0 Hz, 1H) , 7.79 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.57-7.49 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.91 (tdd, J=4.9, 2.8, 1.7 Hz, 1H) , 3.86 (ddd, J=15.4, 6.0, 5.0 Hz, 1H) , 3.81-3.65 (m, 3H) , 3.10-2.91 (m, 2H) , 2.83-2.75 (m, 2H) , 2.44 (tt, J=5.3, 4.1 Hz, 1H) .

[0883] Example 106. (R) -5- ( (5-fluoro-4'- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) - [2, 5'-bipyrimidin] -2'-yl) amino) pic olinonitrile (106)

[0884] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 408.29 (M+H) +.

[0885] Example 107. (R) -5- ( (4'- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) -2-morpholino- [4, 5'-bipyrimidin] -2'-yl) ami no) picolinonitrile (107)

[0886] White solid. LCMS (ESI) m / z: 475.32 (M+H) +.

[0887] Example 108. (R) -5- ( (5- (5-fluoro-6-methylpyridin-2-yl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin -2-yl) amino) picolinonitrile (108)

[0888] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 421.45 (M+H) +.

[0889] Example 109. (R) -5- ( (5- (4-methoxy-5-methylpyridin-2-yl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimi din-2-yl) amino) picolinonitrile (109)

[0890] White solid. LCMS (ESI) m / z: 433.51 (M+H) +.

[0891] Example 110. (R) -5- ( (4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) -5- (5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl) pyrimidi n-2-yl) amino) picolinonitrile (110)

[0892] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 458.27 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.41 (s, 1H) , 9.69 (d, J=5.7 Hz, 1H) , 9.54 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 9.12-9.05 (m, 3H) , 8.49 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H) , 7.96 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 3.85 (dd, J=11.5, 2.7 Hz, 1H) , 3.74-3.66 (m, 2H) , 3.56-3.51 (m, 1H) , 2.95 (d, J=12.2 Hz, 1H) , 2.84-2.68 (m, 3H) , 2.57 (dd, J=12.3, 10.0 Hz, 1H) , 2.06-1.92 (m, 1H) .

[0893] Example 111. (R) -5- ( (5- (5-methoxypyrazin-2-yl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (111)

[0894] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 420.35 (M+H) +.

[0895] Example 112. (R) -5- ( (4'- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) - [2, 5'-bipyrimidin] -2'-yl) amino) picolinonitr ile (112)

[0896] White solid. LCMS (ESI) m / z: 390.34 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.34 (s, 1H) , 9.99 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 8.86 (d, J=4.9 Hz, 2H) , 8.51 (s, 2H) , 8.02-7.91 (m, 1H) , 7.37 (t, J=4.9 Hz, 1H) , 3.81 (s, 1H) , 3.72 (s, 2H) , 3.54 (d, J=12.6 Hz, 2H) , 3.07 (t, J=12.0 Hz, 0H) , 2.93 (s, 1H) , 2.77-2.61 (m, 2H) , 2.06-1.87 (m, 1H) .

[0897] Example 113. (R) -2'- ( (6-cyanopyridin-3-yl) amino) -4'- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) - [4, 5'-bipyrimi dine] -2-carbonitrile (113)

[0898] White solid. LCMS (ESI) m / z: 415.24 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.50 (s, 1H) , 9.65 (s, 1H) , 9.10 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 8.89 (d, J=5.8 Hz, 1H) , 8.47 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.40 (dd, J=11.5, 5.9 Hz, 2H) , 7.98 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 3.93 (d, J=10.6 Hz, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 3.53 (s, 1H) , 2.99 (d, J=12.1 Hz, 2H) , 2.83 (s, 1H) .

[0899] Example 114. (R) -5- ( (5- (5-fluoropyrazin-2-yl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-2-yl) ami no) picolinonitrile (114)

[0900] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 408.30 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.27 (s, 1H) , 9.16-9.12 (m, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.70 (d, J =8.2 Hz, 1H) , 8.49 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.96 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 3.92 (d, J=11.9 Hz, 2H) , 3.09 (d, J=12.4 Hz, 2H) , 2.94 (s, 1H) , 2.71-2.63 (m, 4H) .

[0901] Example 115. (R) -5- ( (5- (6-methoxypyrazin-2-yl) -4- ( (morpholin-2-ylmethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) picolinonitrile (115)

[0902] Yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 420.35 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.23 (s, 1H) , 9.11-8.98 (m, 3H) , 8.82 (d, J=4.8 Hz, 2H) , 8.48 (dd, J=8.7, 2.6 Hz...

Claims

1.A compound of general Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;wherein,Z,Z1, Z2, Z3, and Z4 are independently selected from the group consisting of N, CRa and CRb;X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;L is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and absence, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;L1 is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, CH2, C (=O) NH, and NHC (=O) ;G is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and wherein said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;R1 is selected from the group consisting of C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, and haloalkyl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl and haloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cycloalkyl, OH, CN, COOH, and COORd, with proviso that when Z2, Z3, and Z4 are CH, R1 is notR2 is selected from the groups consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;Ra and Rb are independently selected from the groups consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl;Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected; andRc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid;wherein G is preferably selected from the group consisting of:2.A compound of the general formula (II) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;wherein,X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;R3 is selected from the group consisting of SF5, SF5-substituted aryl, SF5-substituted heteroaryl, oxo-substituted heteroaryl, alkoxyalkyl-substituted heteroaryl, alkylthioalkyl-substituted heteroaryl, alkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, dialkylaminoalkyl-substitued heteroaryl, cycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, biscycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, and heteroalicyclylalkyl-substituted heteroaryl, wherein the said alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, and halocyclyl, and the said aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the groups consisting of CF3, SF5, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, NO2, COOH, COORd, CONRdRe, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, and heterocycloalkyl;Ra and Rb are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl;Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid;n is selected from the group consisting of0, 1, and 2;L is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and absence, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl; andG is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, COORd, and CONRdRe;wherein G is preferably selected from the group consisting of:3.A compound of the general formula (III) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;wherein,X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;L2 is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and absence, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;G1 is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and wherein said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, COORd, and CONRdRe;L2-G1 is not unsubstituted 5-8 membered heterocycle, C1-C7 alkyl, C1-C7 hydroxyalkyl, or C1-C7 aminoalkyl;R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe, with proviso that R2 is not S (O) 2NH2, chlorine, bromine, or iodine when R4 is cyclopropyl;R4 is selected from the group consisting of halogen, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, SF5, NH2, NHRd, NRdRe, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, SRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (=O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, NHC (=O) NRdRe, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, and substituted or unsubstituted aryl and heteroaryl, with proviso that haloalkyl is not CF3, heteroaryl is not 1-trifluoromethylpyrazol-3-yl or 1-methylpyrazol-3-yl, and aryl is not phenyl or halophenyl, unless L2 is alkylene substituted with cycloalkyl or heterocyclyl and G1 is amino, or L2 is alkylene and G1 is heterocyclyl with substituent on carbon atom, wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, haloalkyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the groups consisting of CF3, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, SF5, SH, SRd, S (O) Rd, S (O) 2Rd, CONRdRe, NO2, COOH, COORd, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, heteroalicyclylalkyl, and a substituent fused with the aryl or heteroaryl which it connected to form a cyclic or heterocyclic ring comprising zero, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur, wherein the said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, and halocyclyl;Ra and Rb are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl;Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, unprotected or protected N-linked amino-acid; andn is selected from the group consisting of0, 1, and 2;wherein G1 is preferably selected from the group consisting of:4.A compound of the general formula (IV) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;wherein,X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;Y is selected from the group consisting of NH, NRc, O, and S;R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;R5 is selected from the group consisting of halogen, CF3, SF5, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (=O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, NHC (=O) NRdRe, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and 5-to 6-membered heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, SF5, OCF3, oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, OH, CN, COOH, COORd, and CONRdRe;Rb is selected from the group consisting of H, halogen, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl;Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, unprotected or protected N-linked amino-acid; andm,n, and p are independently selected from the group consisting of0, 1, and 2.5.The compound of claim 1, wherein the compound is a compound of the general formula (Ia) : or the pharmaceutically acceptable salt thereof, the stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or the prodrug thereof;wherein,X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;L is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and absence, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;G is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and wherein said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;R1 is selected from the group consisting of C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, and haloalkyl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl and haloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cycloalkyl, OH, CN, COOH, and COORd, withproviso that R1 is notR2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;Ra and Rb are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl;Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid; andm and n are independently selected from the group consisting of0, 1, and 2;wherein G is preferably selected from the group consisting of:6.The compound of claim 1, wherein the compound is a compound of the general formula (Ib) : or the pharmaceutically acceptable salt thereof, the stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or the prodrug thereof;wherein,X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;L is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and absence, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;G is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the gromp consisting of N and O, and wherein said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;R1 is selected from the group consisting of C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, and haloalkyl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl and haloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cycloalkyl, OH, CN, COOH, and COORd;R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;Ra and Rb are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl;Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid; andn is selected from the group consisting of0, 1, and 2;wherein G is preferably selected from the group consisting of:7.The compound of claim 1, wherein the compound is a compound of the general formula (Ic) : or the pharmaceutically acceptable salt thereof, the stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or the prodrug thereof;wherein,X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;L is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and absence, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;G is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NRdRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and wherein said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, COORd, and CONRdRe;R1 is selected from the group consisting of substituted C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl and haloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cycloalkyl, OH, CN, COOH, and COORd, with proviso that R1 is notR2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;Rb is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, CN, halogen, alkoxy, haloalkoxy, aryl, and heteroaryl;Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid; andn is selected from the group consisting of0, 1, and 2;wherein G is preferably selected from the group consisting of:8.The compound of claim 2, wherein the compound is a compound of the general formula (IIa) : or the pharmaceutically acceptable salt thereof, the stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or the prodrug thereof;wherein,X is selected from the group consisting of NH, NRc, O, S, and CH2;L is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and absence, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;G is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and wherein said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;R3 is selected from the group consisting of SF5, SF5-substituted aryl, SF5-substituted heteroaryl, oxo-substituted heteroaryl, alkoxyalkyl-substituted heteroaryl, alkylthioalkyl-substituted heteroaryl, alkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, dialkylaminoalkyl-substitued heteroaryl, cycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, biscycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, and heteroalicyclylalkyl-substituted heteroaryl, wherein the said alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, and halocyclyl, and the said aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, SF5, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, NO2, COOH, COORd, CONRdRe, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, and heterocycloalkyl;Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug as follows:wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid; andwherein G is preferably selected from the following groups:9.The compound of claim 2, wherein the compound is a compound of the general formula (IIa) , or the pharmaceutically acceptable salt thereof, the stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or the prodrug thereof;wherein,L is C1-C3 alkylene, wherein the said C1-C3 alkylene is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl;G is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and wherein said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;R3 is selected from the group consisting of SF5, SF5-substituted aryl, SF5-substituted heteroaryl, oxo-substituted heteroaryl, alkoxyalkyl-substituted heteroaryl, alkylthioalkyl-substituted heteroaryl, alkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, dialkylaminoalkyl-substitued heteroaryl, cycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, biscycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, and heteroalicyclylalkyl-substituted heteroaryl, wherein the said alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, and halocyclyl, and the said aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, SF5, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, NO2, COOH, COORd, CONRdRe, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, and heterocycloalkyl;Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as follows:wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid; andwherein G is preferably selected from the following groups:10.The compound of claim 2, wherein the compound is a compound of the general formula (IIb) : or the pharmaceutically acceptable salt thereof, the stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or the prodrug thereof;wherein,R is selected from the group consisting of hydrogen, CF3, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, CN, COOH, COORd, and CONRdRe, and R can be fused with the carbon and neighboring carbon or nitrogen atom of morpholine to form a 3-6 membered ring; and n is selected from the group consisting of0, 1, 2, and 3;R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;R3 is selected from the group consisting of SF5, SF5-substituted aryl, SF5-substituted heteroaryl, oxo-substituted heteroaryl, alkoxyalkyl-substituted heteroaryl, alkylthioalkyl-substituted heteroaryl, alkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, dialkylaminoalkyl-substitued heteroaryl, cycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, biscycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, and heteroalicyclylalkyl-substituted heteroaryl, wherein the said alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, and halocyclyl, and the said aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, SF5, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, NO2, COOH, COORd, CONRdRe, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, and heterocycloalkyl;Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as follows:wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid.11.The compound of claim 2, wherein the compound is a compound of the general formula (IIc) : or the pharmaceutically acceptable salt thereof, the stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or the prodrug thereof;wherein,R is selected from the group consisting of hydrogen, CF3, OCF3, oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, CN, COOH, COORd, and CONRdRe;R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) RdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) RdRe;R3 is selected from the group consisting of SF5, SF5-substituted aryl, SF5-substituted heteroaryl, oxo-substituted heteroaryl, alkoxyalkyl-substituted heteroaryl, alkylthioalkyl-substituted heteroaryl, alkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, dialkylaminoalkyl-substitued heteroaryl, cycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, biscycloalkylaminoalkyl-substituted heteroaryl, and heteroalicyclylalkyl-substituted heteroaryl, wherein the said alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, and halocyclyl, and the said aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, SF5, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, NO2, COOH, COORd, CONRdRe, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, and heterocycloalkyl;Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected; andeach Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as follows:wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid.12.The compound of claim 3, wherein the compound is a compound of the general formula (IIIa) : or the pharmaceutically acceptable salt thereof, the stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or the prodrug thereof;wherein,L2 is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene, C3-C6 cycloalkyl, and absence, wherein the C1-C3 alkylene and C3-C6 cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and4-to 6-membered heterocyclyl;G1 is selected from the group consisting of H, ORd, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, CN, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and wherein said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocycloalkyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, and COORd;L2-G1 is not unsubstituted 5-8 membered heterocycle, C1-C7 alkyl, C1-C7 hydroxyalkyl, or C1-C7 aminoalkyl;R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe, with proviso that R2 is not S (O) 2NH2, chlorine, bromine, or iodine when R4 is cyclopropyl;R4 is selected from the group consisting of halogen, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, SF5, NH2, NHRd, NRdRe, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, SRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (=O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl and heteroaryl, with proviso that haloalkyl is not CF3, heteroaryl is not 1-trifluoromethylpyrazol-3-yl or 1-methylpyrazol-3-yl, and aryl is not phenyl or halophenyl, unless L2 is alkylene substituted with cycloalkyl or heterocyclyl and G1 is amino, or L2 is alkylene and G1 is heterocyclyl with substituent on carbon atom, wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, haloalkyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, SF5, SH, SRd, S (O) Rd, S (O) 2Rd, CONRdRe, NO2, COOH, COORd, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, heteroalicyclylalkyl, and a substituent fused with the aryl or heteroaryl which it connected to form a cyclic or heterocyclic ring comprising zero, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur, wherein the said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, and halocyclyl;Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid; andwherein G1 is preferably selected from the group consisting of:13.The compound of claim 3, wherein the compound is a compound of the general formula (IIIa) , or the pharmaceutically acceptable salt thereof, the stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or the prodrug thereof;wherein,L2 is C1-C3 alkylene, wherein the C1-C3 alkylene is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C1-C4 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl;G1 is selected from the group consisting of NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, 3-to 7-membered monocycloalkyl, 6-to 12-membered dicycloalkyl, 3-to 7-membered mono-heterocyclyl, and 6-to 12-membered bis-heterocyclyl, wherein said mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl can contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and said monocycloalkyl, dicycloalkyl, mono-heterocyclyl and bis-heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, OH, CN, NO2, COOH, COORd, and CONRdRe;L2-G1 is not unsubstituted 5-8 membered heterocycle, C1-C7 alkyl, C1-C7 hydroxyalkyl, or C1-C7 aminoalkyl;R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe, with proviso that R2 is not S (O) 2NH2, chlorine, bromine, or iodine when R4 is cyclopropyl;R4 is selected from the group consisting of halogen, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, SF5, NH2, NHRd, NRdRe, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, SRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (=O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl and heteroaryl, with proviso that haloalkyl is not CF3, heteroaryl is not 1-trifluoromethylpyrazol-3-yl or 1-methylpyrazol-3-yl, and aryl is not phenyl or halophenyl, unless L2 is alkylene substituted with cycloalkyl or heterocyclyl and G1 is amino, or L2 is alkylene and G1 is heterocyclyl with substituent on carbon atom, wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, haloalkyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, SF5, SH, SRd, S (O) Rd, S (O) 2Rd, CONRdRe, NO2, COOH, COORd, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, heteroalicyclylalkyl, and a substituent fused with the aryl or heteroaryl which it connected to form a cyclic or heterocyclic ring comprising zero, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur, wherein the said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, and halocyclyl;Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid;wherein G1 is preferably selected from the group consisting of:14.The compound of claim 3, wherein the compound is a compound of the general formula (IIIb) : or the pharmaceutically acceptable salt thereof, the stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or the prodrug thereof;wherein,R is selected from the group consisting of hydrogen, CF3, CN, COOH, and COORd, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, haloheterocyclyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, and haloalkynyl; and n is selected from the group consisting of0, 1, 2, and 3;R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe, with proviso that R2 is not S (O) 2NH2, chlorine, bromine, or iodine when R4 is cyclopropyl;R4 is selected from the group consisting of halogen, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, SF5, NH2, NHRd, NRdRe, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, SRd, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (=O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl and heteroaryl, with proviso that haloalkyl is not CF3, heteroaryl is not 1-trifluoromethylpyrazol-3-yl or 1-methylpyrazol-3-yl, and aryl is not phenyl or halophenyl, when R is hydrogen, wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, haloalkyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, SF5, SH, SRd, S (O) Rd, S (O) 2Rd, CONRdRe, NO2, COOH, COORd, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, heteroalicyclylalkyl, and a substituent fused with the aryl or heteroaryl which it connected to form a cyclic or heterocyclic ring comprising zero, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur, wherein the said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, and halocyclyl;Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected; andRc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid.15.The compound of claim 3, wherein the compound is a compound of the general formula (IIIb) , or the pharmaceutically acceptable salt thereof, the stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form tehreof, or the prodrug thereof;wherein,R is selected from the group consisting of hydrogen, CF3, CN, COOH, and COORd, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, haloheterocyclyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, and haloalkynyl; and n is selected from the group consisting of0, 1, 2, and 3;R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;R4 is selected from the group consisting of SF5, substituted or unsubstituted aryl and heteroaryl, with proviso that aryl is not phenyl or halophenyl, and heteroaryl is not 1-trifluoromethylpyrazol-3-yl or 1-methylpyrazol-3-yl, when R is hydrogen; wherein the said aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of CF3, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, SF5, SH, SRd, S (O) Rd, S (O) 2Rd, CONRdRe, NO2, COOH, COORd, oxo, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, heteroalicyclylalkyl, and a substituent fused with the aryl or heteroaryl which it connected to form a cyclic or heterocyclic ring comprising zero, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur, wherein the said alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, and heteroalicyclylalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, and halocyclyl;Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected; andRc is selected from H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisitng of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid.16.The compound of claim 3, wherein the compound is a compound of the general formula (IIIc) : or the pharmaceutically acceptable salt thereof, the stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;wherein,R is selected from the group consisting of hydrogen, CF3, CN, COOH, and COORd, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, haloheterocyclyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, and haloalkynyl;R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, O (C=O) RdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) RdRe;R4 is selected from the group consisting of:Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;each Rh is selected from the group consisting of H, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, NO2, COOH, COORd, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, cycloalkoxy, halocycloalkoxy, heterocyclyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, heteroalicyclylalkyl, SF5, SH, SRd, S (O) Rd, S (O) 2Rd, NRdRe, CONRdRe, substituted or unsubstituted aryl and heteroaryl, and a substituent fused with the aryl or heteroaryl which it connected to form a cyclic or heterocyclic ring comprising zero, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur, wherein the said alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, heterocyclyl, heteroalicyclylalkyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocyclyl, and heterocyclyl;Ri is selected from the group consisting of H, CF3, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl; and n is selected from the group consisting of0, 1, 2, and 3; andRc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, anbd unprotected or protected N-linked amino-acid.17.The compound of claim 3, wherein the compound is a compound of the general formula (IIId) : or the pharmaceutically acceptable salt thereof, the stereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof;wherein,R is selected from the group consisting of H and CH3;R2 is selected from the group consisting of halogen, CF3, OCF3, OH, ORd, CN, NO2, NH2, NHRd, COOH, COORd, CONH2, CONHRd, CONRdRe, S (=O) Rd, S (=O) 2Rd, S (=O) 2ORd, S (=O) NH2, S (O) 2NHRd, S (O) 2NRdRe, OC (=O) NH2, OC (=O) NHRd, OC (=O) NRdRe, NHC (=O) NH2, NHC (=O) NHRd, and NHC (=O) NRdRe;Rh is selected from the group consisting of H, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, NHRd, NHRc, NRdRe, NRcRe, NO2, COOH, COORd, SF5, SH, SRd, S (O) Rd, S (O) 2Rd, NRdRe, CONRdRe, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, halocycloalkyl, cycloalkoxy, halocycloalkoxy, heterocyclyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, heteroalicyclylalkyl, substituted or unsubstituted aryl and heteroaryl, and a substituent fused with the aryl or heteroaryl which it connected to form a cyclic or heterocyclic ring comprising zero, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur, wherein the said alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, biscycloalkylaminoalkyl, heterocyclyl, heteroalicyclylalkyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, halocyclyl, and heterocyclyl;preferably, Rh is selected from the group consisting of wherein Rha is selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, cyano, hydroxy, cycloalkyl, cycloalkoxy, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkylamino, dialkylamino, halocyclyl, heterocyclyl, and C3-C5 membered spiro-ring or fused ring optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, and dialkylamino; and n is selected from the group consisting of0, 1, and 2;Rd and Re are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 halocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or Rd and Re optionally form a 4-6 membered-cyclic ring with the nitrogen to which it connected;Rc is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, -C (=O) -alkyl, -C (=O) NHRd, and prodrug exampled as following:wherein Ra1, Rb1, and Rc1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl and heteroaryl; Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen and amino acid side chain; and Re1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 acyl, halogenated C1-C6 acyl, C3-C6 cycloalkyl-acyl, unsubstituted or substituted aryl-acyl and heteroaryl-acyl; Rf1 and Rg1 are independently selected from the group consisting of OH, OM (M is Na, K, or NH4) , O-aryl, O-heteroaryl, and unprotected or protected N-linked amino-acid.18.A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, astereoisomeric, isotopic, tautomeric or polymorphic form thereof, or a prodrug thereof, wherein the compound is selected from the group consisting of 19.A pharmaceutical composition, comprising the compound of any one of claims 1 to 18, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.20.A process for preparing a pharmaceutical composition, comprising mixing the compound of any one of claims 1 to 18, with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.21.A compound of one of claims 1 to 18 for treatment of a disease or condition that is mediated by NOTCH1.22.A compound of any one of claims 1 to 18 for treatment of a disease or condition that is mediated by CHK1.23.A compound of any one of claims 1 to 18 for treatment of a disease or condition that is ameliorated by inhibition of NOTCH1 signaling pathway.24.A compound of any one of claims 1 to 18 for treatment of a disease or condition that is ameliorated by inhibition of CHK1 kinase function.25.A compound of any one of claims 1 to 18 for treatment of a disease or condition that is ameliorated by inhibition of NOTCH1 signaling pathway and CHK1 kinase function.26.A compound of any one of claims 1 to 18 for treatment of a proliferative condition.27.A compound of any one of claims 1 to 18 for treatment of cancer.28.A compound of any one of claims 1 to 18 for treatment of p53 cancer.29.A compound of any one of claims 1 to 18 for treatment of tumor or tumor cells that has an ecDNA signature; wherein growth or size of the tumor or growth or number of the tumor cells is reduced.30.A compound of any one of claims 1 to 18 for treatment of T-cell acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, mantle cell lymphoma, marginal zone lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, adenoid cystic carcinoma, desmoid cancer, lung cancer, breast cancer, brain cancer, and head and neck cancer.31.A compound of any one of claims 21 to 31, wherein the treatment further comprises administering one or more other agents selected from the group consisting of: (a) a DNA topoisomerase I or II inhibitor; (b) a DNA damaging agent; (c) an antimetabolite or TS inhibitor; (d) a microtubule targeted agent; (e) an immune checkpoint inhibitor; (f) an ATR inhibitor; (g) a cancer targeted agent, and (h) ionizing radiation.32.Use of a compound of any one of claims 1 to 18 in manufacture of a medicament for treatment of a disease or condition that is mediated by NOTCH1.33.Use of a compound of any one of claims 1 to 18 in manufacture of a medicament for treatment of a disease or condition that is mediated by CHK1.34.Use of a compound of any one of claims 1 to 18 in manufacture of a medicament for treatment of a disease or condition that is mediated by NOTCH1 and CHK1.35.Use of a compound of any one of claims 1 to 18 in manufacture of a medicament for treatment of a disease or condition that is ameliorated by inhibition of NOTCH1 signaling pathway.36.Use of a compound of any one of claims 1 to 18 in manufacture of a medicament for treatment of a disease or condition that is ameliorated by inhibition of CHK1 kinase function.37.Use of a compound of any one of claims 1 to 18 in manufacture of a medicament for treatment of a disease or condition that is ameliorated by inhibition of NOTCH1 signaling pathway and CHK1 kinase function.38.Use of a compound of any one of claims 1 to 18 in manufacture of a medicament for treatment of a proliferative condition.39.Use of a compound of any one of claims 1 to 18 in manufacture of a medicament for treatment of cancer.40.Use of a compound of any one of claims 1 to 18 in manufacture of a medicament for treatment of p53 cancer.41.Use of a compound of any one of claims 1 to 18 in manufacture of a medicament for treatment of tumor or tumor cells that has an ecDNA signature, and wherein growth or size of the tumor or growth or number of the tumor cells is reduced.42.Use of a compound of any one of claims 1 to 18 in manufacture of a medicament for treatment of T-cell acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, mantle cell lymphoma, marginal zone lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, adenoid cystic carcinoma, desmoid cancer, lung cancer, breast cancer, brain cancer, and head and neck cancer.43.Use of any one of claims 22 to 42, wherein the treatment further comprises administering one or more other agents selected from the group consisting of: (a) a DNA topoisomerase I or II inhibitor; (b) a DNA damaging agent; (c) an antimetabolite or TS inhibitor; (d) a microtubule targeted agent; (e) an immune checkpoint inhibitor; (f) an ATR inhibitor; (g) a cancer targeted agent, and (h) ionizing radiation.44.A method for treating a disease or condition that is mediated by NOTCH1, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1 to 18.45.A method for treating a disease or condition that is mediated by CHK1, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1 to 18.46.A method for treating a disease or condition that is mediated by NOTCH1 and CHK1, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1 to 18.47.A method for treating a disease or condition that is ameliorated by inhibition of NOTCH1 signaling pathway, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1 to 18.48.A method for treating a disease or condition that is ameliorated by inhibition of CHK1 kinase function, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1 to 18.49.A method for treating a disease or condition that is ameliorated by inhibition of NOTCH1 signaling pathway and CHK1 kinase function, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 18.50.A method for treating a proliferative condition, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1 to 18.51.A method for treating cancer, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1 to 18.52.A method for treating T-cell acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, mantle cell lymphoma, marginal zone lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, adenoid cystic carcinoma, desmoid cancer, lung cancer, breast cancer, brain cancer, and head and neck cancer, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1 to 18.53.A method for treating a tumor or tumor cells that has an ecDNA signature, comprising administering to a subject in need thereof an amount of the compound of any one of claims 1 to 18, wherein growth or size of the tumor or growth or number of the tumor cells is reduced.54.The method of claim 53, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1 to 18 to induce replication stress in the tumor or tumor cells.55.A method for treating an ecDNA-associated tumor or tumor cells, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1 to 18 to a subject identified as having a tumor or tumor cells having ecDNA, wherein growth or size of the tumor or growth or number of the tumor cells is decreased as a result of treatment.56.The method of any one of claims 53 to 55, further comprising administering a cancer-targeted therapeutic agent.57.A method of treating tumor or tumor cells having a focal amplification of a target gene, comprising administering the compound of any one of claims 1-18, to a subject identified as having a tumor or tumor cells having the focal amplification, wherein growth or size of the tumor or growth or number of the tumor cells is decreased as a result of treatment.58.The method of claim 57, further comprising administering a cancer-targeted therapeutic agent directed against the target gene.59.The method of claim 57 or 58, wherein the focal amplification is present on ecDNA.60.A method of treating tumor or tumor cells that have developed resistance to a targeted agent, comprising administering the compound of any one of claims 1-18, to a subject identified as having a tumor or tumor cells that have developed resistance to the targeted agent, wherein growth or size of the tumor or growth or number of the tumor cells is decreased as a result of treatment.61.The method of claim 60, further comprising administering the targeted agent.62.The method of claim 60 or 61, wherein the targeted agent is directed against a target gene present within a focal amplification and / or on ecDNA.63.The method of any one of claims 44 to 62, further comprising administering one or more other agents selected from the group consisting of: (a) aDNA topoisomerase I or II inhibitor; (b) a DNA damaging agent; (c) an antimetabolite or TS inhibitor; (d) a microtubule targeted agent; (e) an immune checkpoint inhibitor; (f) an ATR inhibitor; (g) a cancer targeted agent, and (h) ionizing radiation.64.A method for inhibiting NOTCH1 signaling pathway, in vitro or in vivo, comprising contacting a cell with an effective amount of the compound of any one of claims 1 to 18.65.A method for inhibiting CHK1 kinase function, in vitro or in vivo, comprising contacting a cell with an effective amount of the compound of any one of claims 1 to 18.66.A method for inhibiting NOTCH1 signaling pathway and CHK1 kinase function, in vitro or in vivo, comprising contacting a cell with an effective amount of the compound of any one of claims 1 to 18.67.A method for inhibiting NOTCH1 signaling pathway, in vitro or in vivo, comprising contacting a cell with an effective amount of the compound of any one of claims 1 to 18.68.A method for inhibiting CHK1 kinase function, in vitro or in vivo, comprising contacting a cell with an effective amount of the compound of any one of claims 1 to 18.69.A method for inhibiting NOTCH1 signaling pathway and CHK1 kinase function, in vitro or in vivo, comprising contacting a cell with an effective amount of the compound of any one of claims 1 to 18.70.A method for inhibiting cell proliferation, inhibiting cell cycle progression, promoting apoptosis, or a combination of one or more these, in vitro or in vivo, comprising contacting a cell with an effective amount of the compound of any one of claims 1 to 18.

Images