Radioactive microspheres with pomegranate structure and their use

Abstract

The radioactive microspheres having a diameter ranging from 10-200 μm, wherein the microspheres comprise multiple metal nanoparticles comprising non-metallic radionuclides, and wherein the metal nanoparticles are embedded inside the microspheres, and a method for preparing the radioactive microspheres, and uses thereof are provided. Also a new method of treating a cancer with the microsphere comprising inserting a catheter into the patient in a DSA suite, followed by transferring the patient from the DSA suite to nuclear medicine department, and then treating the patient using the radioactive microspheres is provided.

Description

RADIOACTIVE MICROSPHERES WITH POMEGRANATE STRUCTURE AND THEIR USETECHNICAL FIELD

[0001] The present invention relates to radioactive microspheres with pomegranate structure having a diameter ranging from 10-200 μm, wherein the microspheres comprise multiple metal nanoparticles comprising non-metallic radionuclides, and wherein the metal nanoparticles are embedded inside the microspheres, and to a method for preparing the radioactive microspheres, and to uses thereof.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Many attempts have been made to deliver radioactive materials locally as therapy to patients with cancer. Among these, the radioactive materials have been incorporated into small particles, seeds, wires and similar related configurations that can be directly implanted into the cancer. When radioactive particles are administered into the blood supply of the target organ, the technique is termed Selective Internal Radiation Therapy (SIRT) . Generally, the main application form of SIRT has been to treat liver cancers.

[0003] There are many potential advantages of SIRT over conventional, external beam radiotherapy. Firstly, the radiation is delivered preferentially to the cancer within the target organ. Secondly, the radiation is slowly and continually delivered as the radionuclide decays. Thirdly, by manipulating the arterial blood supply with vasoactive substances (such as Angiotensin-II) , a greater proportion of radioactive particles can be directed to the cancerous part of the organ, rather than the healthy and normal tissues. This approach achieves the effect of preferentially increasing the radiation dose to the cancer while maintaining the radiation dose to the normal tissues at a lower level (Burton, M. A. et al. ; Effect of Angiotensin-II on blood flow in the transplanted sheep squamous cell carcinoma. Europ. J. Cancer Clin. Oncol. 1988, 24 (8) : 1373-1376) .

[0004] Recent developments in SIRT have shown that radioactive microspheres represent a promising treatment option for patients with a variety of cancers. Such therapeutic method could specifically delivery therapeutic radioactive microspheres into the tumor while causing minimal damage to surrounding healthy tissues. It is particularly valuable for cancers with poor prognosis and limited treatment options, such as primary and liver metastatic malignancies.

[0005] So far, most of radioactive microspheres are prepared by contacting metal radionuclides, e.g., yttrium, cesium, lanthanum, etc., with glass, resin, polymer materials etc., to make the metal radionuclides directly adsorb to microspheres. For example, the FDA-approved microspheres are available in two forms: Y-90 glass microspheres (Boston Scientific, Y-90 inside the microspheres) and Y-90 resin microspheres (Grand Pharmaceutical Group Limited, Y-90 on the surface of the microspheres) , both using Y-90 radionuclide. However, during the use of such radioactive microspheres, the radionuclides contained therein are easily eluted in the blood, producing free nuclides, which may cause damage to non-target tissues. Also, such metal radionuclides, e.g., Y-90, have some other disadvantages. For example, a long neutron activation time period is required to achieve therapeutic activity of Y-90, because the precursor of Y-90 has a small thermal neutron cross section of 1.28 barns. Also, the half-life of the Y-90 is short, only 2 days and 16 hours, hindering its transportation and clinical use. Moreover, the production of Y-90 is limited, resulting in high costs.

[0006] In addition, except for the metal radioactive microspheres, several microspheres using non-metallic radionuclides are developed, such as I-131 carbon microspheres. Such known I-131 carbon microspheres are prepared by physically adsorping NaI-131 onto carbon microspheres, following by curing the carbon microspheres with AgNO3.

[0007] However, there is still a need to prepare new radioactive microspheres loaded with other radionuclides (such as non-metallic radionuclides) for radiotherapy and / or imaging.SUMMARY OF THE INVENTION

[0008] In order to solve the above technical problem, the present invention provides radioactive microspheres with pomegranate structure, as well as the preparation method and use thereof. The radioactive microspheres of the present invention comprise metal nanoparticles comprising non-metallic radionuclides, such as At-211, I-131, I-123, I-124, I-125 or F-18. In the preparation method of the radioactive microspheres, a salt solution of the non-metallic radionuclides, such as Na-I131 solution, directly mix and react with the metal to generate metal-halogen chemical bonds to attach the non-metallic radionuclides to the surface of the metal nanoparticles. Comparing to the preparation method for the known I-131 carbon microspheres, the present invention does not need an additional process for curing.

[0009] The present invention relates to radioactive microspheres with pomegranate structure having a diameter ranging from 10-200 μm comprise multiple metal nanoparticles comprising non-metallic radionuclides, wherein the metal nanoparticles are embedded inside microspheres, and a method for preparing the radioactive microspheres, and uses thereof.

[0010] The present invention can achieve efficient combination of microspheres and non-metallic radionuclides (such as isotopes of astatine, iodine or fluorine) by designing the core / metal shell structure of the microspheres for use in radiotherapy or imaging. In particular, the present invention efficiently binds the non-metallic radionuclides (such as isotopes of astatine, iodine or fluorine) to the microspheres through the interaction between the non-metallic radionuclides and metal atoms of metal shell structures.

[0011] The present invention provides radioactive microspheres having a diameter ranging from 10-200 μm, which are administered by intra-arterial injection (such as liver tumor) or intra-tumoral injection (such as prostate tumor) . When administered by intra-arterial injection of the tumor, the microspheres are larger than the capillaries and will get stuck in the capillaries of the tumor; when administered by intra-tumoral injection, the microspheres will get stuck in the tumor. The radioactive microspheres stuck continue to perform radiotherapy or imaging.

[0012] In one aspect, the present invention provides radioactive microspheres comprising multiple metal nanoparticles comprising non-metallic radionuclides,

[0013] wherein the metal nanoparticles are embedded inside microspheres,

[0014] wherein the non-metallic radionuclides are attached to the surface of the metal nanoparticles by the interaction therebetween to form radioactive microspheres,

[0015] wherein the radioactive microsphere has a diameter ranging from 10-200 μm, and

[0016] wherein the non-metallic radionuclides provide a specific activity to the radioactive microsphere, the specific activity ranges from 1 to 1000000 Bq per microsphere, 1 to 500000 Bq per microsphere, 1 to 400000 Bq per microsphere, 1 to 300000 Bq per microsphere, 1 to 200000 Bq per microsphere, 1 to 100000 Bq per microsphere, 1 to 50000 Bq per microsphere, 1 to 40000 Bq per microsphere, 1 to 30000 Bq per microsphere, or 1 to 10000 Bq per microsphere.

[0017] In another aspect, the present invention provides a method for preparing the radioactive microsphere of the present invention, comprising:

[0018] i) synthesizing metal nanoparticles,

[0019] ii) mixing the metal nanoparticle with the salt solution of non-metallic radionuclide to obtain the metal nanoparticle comprising non-metallic radionuclide, and

[0020] iii) adding the metal nanoparticle comprising the non-metallic radionuclide into reactant that forms microspheres to obtain the radioactive microsphere.

[0021] In another aspect, the present invention provides use of the radioactive microsphere of the present invention in the preparation of a medicament for treating a disease in a patient in need of a radiotherapy, wherein the radioactive microspheres are administered to the patient to provide the radiotherapy to the patient.

[0022] In another aspect, the present invention provides a method of treating a disease in a patient with radiotherapy, comprising administering to the patient in need the radioactive microsphere of the present invention, wherein the radioactive microspheres provide the radiotherapy to the patient.

[0023] In another aspect, the present invention provides the radioactive microspheres of the present invention for use in treating a disease in a patient in need of a radiotherapy, wherein the radioactive microspheres are administered to the patient to provide the radiotherapy to the patient.

[0024] In another aspect, the present invention provides a method of imaging a target organ or a tumor in a patient, comprising:

[0025] i) administering to the patient radioactive microspheres of the present invention at a target site in the patient, and

[0026] ii) detecting the radioactive microspheres, wherein the detection provides the imaging of the target organ or the tumor.

[0027] In another aspect, the present invention provides a method of diagnosing a tumorin a patient suspected of having the tumor, comprising:

[0028] i) administering to the patient radioactive microspheres of the present invention at a target site in the patient, and

[0029] ii) detecting the radioactive microspheres, and

[0030] iii) determining from said detection whether the patient has the tumor.

[0031] In another aspect, the present invention provides a method of imaging concentrations and distributions of the microspheres of the present invention in the target organ or tumor, comprising:

[0032] a) administering to the patient at a target site in the patient radioactive microspheres of the present invention; and

[0033] b) detecting the radioactive microspheres by X-ray, wherein the detection provides the imaging of the concentration and distribution of radioactive microspheres in the target organ or the tumor.

[0034] In another aspect, the present invention provides a kit, comprising:

[0035] radioactive microspheres of the present invention, and

[0036] an interventional device for injecting the radioactive microspheres to a target site.

[0037] In another aspect, the present invention provides a method of treating a cancer in a patient in need of a radiotherapy, comprising:

[0038] optionally, a) saturating the patient by intravenously or orally administering KI, NaI, KClO4, NaClO4, methimazole or propylthiouracil;

[0039] b) inserting a catheter into the patient’s feeding artery of liver tumor via a blood vessel, optionally in a digital subtraction angiography (DSA) suite and one end of the catheter is secured to the patient’s skin;

[0040] c) administering the radioactive microsphere of the present invention to the patient via the catheter for imaging by SPECT / CT scan or PET / CT scan to obtain the distribution of the radioactive microsphere, and wherein the radioactive microsphere comprises non-metallic radionuclides I-131, I-123 or I-124;

[0041] d) if the amount of the radioactive microsphere accumulated in tumor is higher than that in nomal tissues or there is no radioactive microsphere in nomal tissues, administering the radioactive microsphere of the present invention to the patient via the catheter, and wherein the radioactive microsphere comprises non-metallic radionuclides I-131 and / or At-211, and

[0042] optionally, e) and SPECT / CT scan or PET / CT scan is performed again to ensure that the distribution of the radioactive microsphere meet expectation; or

[0043] f) if the distribution of the radioactive microsphere does not meet expectation, the patient is orally administered with a large dose of NaI solution to elute the non-metallic radionuclides of the radioactive microsphere.

[0044] Compared with the prior art, the radioactive microspheres of the present invention have the following beneficial effects:

[0045] 1) The radioactive microspheres of the present application use structure similar to pomegranate structure, wherein the metal nanoparticles compring non-metallic radionuclides that are fully embedded and dispersed within the matrix of the microsphere, such that the non-metallic radionuclides are physically isolated from the external environment, thereby effectively avoiding the dissociation of non-metallic radionuclides attached to the metal nanoparticles in vivo during the use of the radioactive microsphere in cancer treatment. Moreover, such pomegranate structure also provides enhanced protection for the chemical bonds between the non-metallic radionuclides and metal. Thus, the radioactive microspheres of the present application are more stable and safer, and could effectively avoid toxic side effects of radiation damage to non-target tissues.

[0046] 2) The radioactive microspheres of the present application can be used with a variety of non-metallic radionuclides, such as At-211 for alpha particle radiotherapy, I-131 for beta particle radiotherapy, I-123 / I-131 for SPECT imaging, I-124 for PET, I-125 for gamma ray radiotherapy, and F-18 for PET imaging, thereby expanding the application range of radioactive microspheres.

[0047] 3) During the use of the radioactive microspheres of the present application, the radioactive microspheres can be visualized by imaging technologies, and the radioactive microspheres can also be used in combination with X-ray contrast agents to observe the in vivo dynamics and distribution of the radioactive microspheres.

[0048] 4) The present invention is compatible with the existing medical system, and there is no need to upgrade the digital subtraction angiography (DSA) suite to meet the requirements of radioactive isotopes usage. In addition, relevant personnel in the DSA suite do not need to obtain additional certification for handling radioactive isotopes.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0049] Figure 1 shows the structure of the radioactive microsphere with gold nanoparticles and PLGA.

[0050] Figure 2 shows the microscopic images of the obtained radioactive PLGA microspheres.

[0051] Figure 3 shows scanning electron microscope (SEM) images of the obtained radioactive PLGA microspheres.

[0052] Figure 4 shows the morphology of the obtained radioactive sodium alginate microspheres.

[0053] Figure 5 shows the microscopic images of obtained radioactive sodium alginate microspheres.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0054] The present invention is described below by reference to certain identified embodiments, nonetheless the skilled reader will appreciate that the invention so identified herein presents a principal that has broad and general application. It provides a hitherto unknown and unexpected refocusing and refinement of SIRT technology with significant advantages to both the patient and the clinician in the treatment of patients with a tumour.

[0055] The following detailed description is to be understood having regard to the following definitions and interpretations.

[0056] Definitions

[0057] The present invention is not to be limited in scope by the specific embodiments described herein, which are intended for exemplification only. Functionally equivalent products, compositions and methods are clearly within the scope of the invention as described herein. Similarly, those skilled in the art will appreciate that the invention described herein is susceptible to variations and modifications other than those specifically described. It is to be understood that the invention includes all such variations and modifications. The invention also includes all the steps, features, compositions and compounds referred to or indicated in the specification, individually or collectively, and any and all combinations or any two or more of the steps or features.

[0058] The entire disclosures of all publications (including patents, patent applications, journal articles, manuals, books, or other documents) cited herein are hereby incorporated by reference. No admission is made that any of the references constitute prior art or are part of the common general knowledge of those working in the field to which this invention relates.

[0059] Throughout this specification, unless the context requires otherwise, the word "comprise" or variations such as "comprises" or "comprising" , shall be construed as synonymous and open-ended, unless otherwise indicated. A list of elements following the transitional phrases comprising or including is a non-exclusive list, such that elements in addition to those specifically recited in the list may also be present.

[0060] The invention described herein includes various values. A range of values will be understood to include all values within the range, including the values defining the range, and values adjacent to the range that lead to the same or substantially the same outcome as the values immediately adjacent to that value which defines the boundary to the range. For example, a person skilled in the field will understand that a 10%variation in upper or lower limits of a range can be totally appropriate and is encompassed by the invention. More particularly, the variation in upper or lower limits of a range will be 5%or as is commonly recognised in the art, whichever is greater.

[0061] Those skilled in the art will appreciate that the term "interaction" as used herein includes any chemical or physical interaction, including covalent bonding, ionic bonding, coordinate bonding, hydrogen bonding, hydrophobic associations, dipole-dipole interactions and van der Waals interactions.

[0062] Those skilled in the art will appreciate that the term "microsphere" as used herein includes all particulate materials that meet the parameters of the present invention preferably without sharp edges or points that could damage patients'arteries or become lodged in unintended locations. It is not limited to spheres. Preferably, the microsphere is substantially spherical or oval, but need not be regular or symmetrical in shape. Any microspheres may be used in the present invention provided the microspheres can receive a radionuclide such as through impregnation, absorbing, coating.

[0063] As used herein treat, “treatment” and “treated” includes:

[0064] (i) preventing a disease, disorder or condition from occurring in a patient who may be predisposed to the disease, disorder and / or condition, but has not yet been diagnosed as having it;

[0065] (ii) inhibiting a disease, disorder or condition, i.e., arresting its development; or

[0066] (iii) relieving a disease, disorder or condition, i.e., causing regression of the disease, disorder and / or condition.

[0067] Reference herein to use of microspheres in a therapy will be understood to be equally applicable to human and non-human, such as veterinary, applications. Hence it will be understood that, except where otherwise indicated, reference to a “patient” , “subject” or “individual” means a human or non-human species, such as an individual of any species of social, economic or research importance including but not limited to lagomorph, ovine, bovine, equine, porcine, feline, canine, primate and rodent species.

[0068] As used herein the term “kit” will be understood to include devices which may be used in therapy, including prevention and treatment of an actual condition or symptom, and those which may be used in diagnosis, including where the diagnosis is performed on or in the body of a patient and where the diagnosis is performed on or with a sample obtained from the body of a patient.

[0069] Other definitions for selected terms used herein are found within the detailed description of the invention and apply throughout. Unless otherwise defined, all scientific and technical terms used herein have the same meaning as commonly understood to one of ordinary skill in the art to which the invention belongs.

[0070] Abbreviation

[0071] SIRT: Selective Internal Radiation Therapy

[0072] SPECT scan: Single-photon emission computerized tomography sacn PET scan: Positron emission tomography scan

[0073] DSA: Digital subtraction angiography

[0074] PEG: Polyethylene glycol

[0075] PLGA: Poly (lactic-co-glycolic acid)

[0076] Radioactive microsphere

[0077] In one aspect, the present invention provides radioactive microspheres, comprising multiple metal nanoparticles comprising non-metallic radionuclides, wherein the metal nanoparticles are embedded inside the microspheres,

[0078] wherein the non-metallic radionuclides are attached to the surface of the metal nanoparticles by the interaction therebetween to form the radioactive microspheres,

[0079] wherein the radioactive microsphere has a diameter ranging from 10-200 μm, and

[0080] wherein the non-metallic radionuclides provide a specific activity to the radioactive microsphere, and the specific activity ranges from 1 to 1000000 Bq per microsphere, 1 to 500000 Bq per microsphere, 1 to 400000 Bq per microsphere, 1 to 300000 Bq per microsphere, 1 to 200000 Bq per microsphere, 1 to 100000 Bq per microsphere, 1 to 50000 Bq per microsphere, 1 to 40000 Bq per microsphere, 1 to 30000 Bq per microsphere, or 1 to 10000 Bq per microsphere.

[0081] In some embodiments, the non-metallic radionuclide comprises at least one of an alpha-emitting radionuclide, a beta-emitting radionuclide or a gamma-emitting radionuclide, preferably an isotope selected from astatine, iodine or fluorine, and more preferably an isotope selected from At-211, I-131, I-123, I-124, I-125 or F-18.

[0082] In some embodiments, the metal nanoparticle comprises metal selected from the group consisting of Au, Ag, Pt, Pd, Ir, Rh, Ru, Cu, Zn, Fe, Ni, Mn, Ba, Cr, Mo, Li, Al, Mg, or Ca, or any combination of the above metals; preferably selected from Au, Ag, Ni, Pt, Cu or Al, and more preferably selected from is Au or Al, or any combination of the above metals.

[0083] In some embodiments, the specific activity ranges from 1-1000000 Bq per microsphere, preferably ranges from 20-50000 Bq per microsphere; more preferably is about 25000 Bq per microsphere.

[0084] In some embodiments, the microsphere comprises a material selected from the group consisting of SiO2, CaCO3, resin, agarose, other polymer and other biocompatible materials.

[0085] In some embodiments, the other polymer is selected from the group consisting of poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA) , sodium alginate, poly (methyl methacrylate) , polyacrylate, ethylene-vinyl acetate polymer, an acyl substituted cellulose acetate, polyurethane, polystyrene, polyvinylchloride, polyvinyl flouride, poly (vinyl imidazole) , chlorosulphonate polyolefin, polyethylene oxide, blends thereof, and copolymers thereof; a polyphosphazine, a poly (vinyl alcohol) , a polyamide, a polycarbonate, a polyalkylene, a polyacrylamide, a polyalkylene glycol, a polyalkylene oxide, a polyalkylene terephthalate, a polyvinyl ether, a polyvinyl ester, a polyvinyl halide, polyvinylpyrrolidone, a polyglycolide, a polysiloxane, and copolymers thereof; a alkyl cellulose, an hydroxyalkyl cellulose, a cellulose ether, a cellulose ester and a nitrocellulose; preferably the microsphere comprises poly (lactic-co-glycolic acid) or sodium alginate.

[0086] In some embodiments, the microsphere comprises poly (lactic-co-glycolic acid) or sodium alginate.

[0087] In some embodiments, the radioactive microsphere has a diameter ranging from 10-200 μm, preferably ranging from 20-80 μm, more preferably ranging from 20-50 μm, and most preferably 30 μm.

[0088] In some embodiments, the radioactive microsphere is modified with linking carriers which comprise a biocompatible polymer.

[0089] In some embodiments, the linking carrier is PEG.

[0090] In some embodiments, the microsphere is non-biodegradable in vivo.

[0091] In some embodiments, wherein the non-metallic radionuclides are bound to the metal nanoparticles by positive and negative charge attraction (such as ionic bond) , chemical bond, or coordination bond therebetween; preferably by coordinate bonds between the non-metallic radionuclides and the metal nanoparticles; more preferably by metal-halogen chemical bonds between the non-metallic radionuclides and the metal nanoparticles.

[0092] Preparation Method

[0093] In another aspect, the present invention provides a method for preparing the radioactive microsphere of the present invention, comprising:

[0094] i) synthesizing metal nanoparticles,

[0095] ii) mixing the metal nanoparticles with the salt solution of non-metallic radionuclides to obtain the metal nanoparticles comprising the non-metallic radionuclide, and

[0096] iii) adding the metal nanoparticles comprising non-metallic radionuclides into a reactant that forms microspheres to obtain the radioactive microsphere.

[0097] In some embodiments, the method further comprises a step of modifying the surface of the radioactive microsphere with biocompatible polymer such as PEG.

[0098] In some embodiments, the salt solution is potassium or sodium salt solution, and more preferably is sodium salt solution.

[0099] In some embodiments, wherein the reactant that forms microspheres is the reactant for a reaction selected from solvent evaporation method, phase separation method, spray drying method, microfluidics method or electrostatic spraying method; preferably selected from solvent evaporation method or microfluidics.

[0100] In some embodiments, the radioactive microspheres of the present invention are prepared by the known methods in the art, including but not limiting to emulsion-solvent evaporation method, phase separation method, spray drying method, microfluidics method, electrostatic spraying method, and the like. In some embodiments, the radioactive microspheres of the present invention are prepared by solvent evaporation method or microfluidics method.

[0101] Methods and Uses

[0102] In another aspect, the present invention provides the use of the radioactive microsphere of the present invention in the preparation of a medicament for treating a disease in a patient in need of a radiotherapy, wherein the radioactive microspheres are administered to the patient to provide the radiotherapy to the patient.

[0103] In another aspect, the present invention provides a method of treating a disease in a patient with radiotherapy, comprising administering to the patient in need the radioactive microsphere of the present invention, wherein the radioactive microspheres provide the radiotherapy to the patient.

[0104] In another aspect, the present invention provides the radioactive microspheres of the present invention for use in treating a disease in a patient in need of a radiotherapy, wherein the radioactive microspheres are administered to the patient to provide the radiotherapy to the patient.

[0105] In some embodiments, the radiotherapy is internal radiotherapy.

[0106] In some embodiments, the disease is a cancer that can be treated by intra-arterial injection or intra-tumor injection, preferably is prostate cancer, pancreatic cancer, lung cancer, liver cancer, colorectal cancer, stomach cancer, bile duct cancer, breast cancer, uterine fibroids, ovarian cancer, oral cancer, pharyngeal cancer, or head and neck cancer.

[0107] In some embodiments, the radioactive microspheres are administered by vascular intervention or intra-tumor injection, and the radioactive microspheres are immobilized at a site of administration.

[0108] In some embodiments, the non-metallic radionuclides comprise at least one of an alpha-emitting radionuclide, such as At-211, a beta-emitting radionuclide, such as I-131, or a gamma-emitting radionuclide, such as I-125.

[0109] In some embodiments, the administration dose of radioactive microspheres ranges from one million to one billion.

[0110] In another aspect, the present invention provides a method of imaging a target organ or a tumor in a patient, comprising:

[0111] i) administering to the patient radioactive microspheres of the present invention at a target site in the patient, and

[0112] ii) detecting the radioactive microspheres, wherein the detection provides the imaging of the target organ or the tumor.

[0113] In another aspect, the present invention provides a method of diagnosing a tumorin a patient suspected of having the tumor, comprising:

[0114] i) administering to the patient the radioactive microspheres of the present invention at a target site in the patient, and

[0115] ii) detecting the radioactive microspheres, and

[0116] iii) determining from said detection whether the patient has the tumor.

[0117] In another aspect, the present invention provides a method of imaging the concentrations and distributions of the radioactive microspheres of the present invention in a target organ or tumor, comprising:

[0118] a) administering to the patient at a target site in the patient radioactive microspheres of the present invention; and

[0119] b) detecting the radioactive microspheres by X-ray, wherein the detection provides the imaging of the concentration and distribution of radioactive microspheres in the target organ or the tumor.

[0120] In some embodiments, the radioactive microspheres disclosed herein are used in combination with X-ray contrast agents, such as iodate, bariate;

[0121] optionally, the radioactive microsphere is loaded with a substance that absorbs X-ray to allow imaging, wherein the substance that absorbs X-ray is seleted from:

[0122] In some embodiments, wherein the administration route of the radioactive microspheres is intra-arterial injection, intra-tumoral injection, intraperitoneal injection, oral administration, intra-vein administration, bladder instillation, or uterine instillation.

[0123] In another aspect, the present invention provides a kit, comprising:

[0124] radioactive microspheres of the present invention, and

[0125] an interventional device for injecting the radioactive microspheres to a target site.

[0126] In another aspect, the present invention provides a method of treating a cancer in a patientt in need of a radiotherapy, comprising:

[0127] optionally, a) saturating the patient by intravenously or orally administering KI, NaI, KClO4, NaClO4, methimazole or propylthiouracil;

[0128] b) inserting a catheter into the patient’s feeding artery of liver tumor via a blood vessel, optionally in a DSA suite and one end of the catheter is secured to the patient’s skin;

[0129] c) administering the radioactive microsphere of the present invention to the patient via the catheter for imaging by SPECT / CT scan or PET / CT scan to obtain the distribution of the radioactive microsphere, and wherein the radioactive microsphere comprises non-metallic radionuclides I-131, I-123 or I-124;

[0130] d) if the amount of the radioactive microsphere accumulated in tumor is higher than that in nomal tissues or there is no radioactive microsphere in nomal tissues, administering the radioactive microsphere of the present invention to the patient via the catheter, and wherein the radioactive microsphere comprises non-metallic radionuclides I-131 and / or At-211, and

[0131] optionally, e) and SPECT / CT scan or PET / CT scan is performed again to ensure that the distribution of the radioactive microsphere meet expectation; or

[0132] f) if the distribution of the radioactive microsphere does not meet expectation, the patient is orally administered with a large dose of NaI solution to elute the non-metallic radionuclides of the radioactive microsphere.

[0133] In some embodiments, the present invention provides method of treating a cancer in a patient in need of a radiotherapy, wherein the method comprises the following steps:

[0134] a) saturating the patient by intravenously or orally administering KI, NaI, KClO4, NaClO4, methimazole or propylthiouracil;

[0135] b) inserting a catheter into the patient’s feeding artery of liver tumor via a blood vessel in a DSA suite and one end of the catheter is secured to the patient’s skin;

[0136] c) transferring the patient from the DSA suite to nuclear medicine department;

[0137] d) administering low dose of the radioactive microsphere of the present invention to the patient via the catheter for imaging by SPECT / CT scan or PET / CT scan to obtain the distribution of the radioactive microsphere, and wherein the radioactive microsphere comprises non-metallic radionuclides I-131, I-123 or I-124;

[0138] e) verifying whether all or most of the radioactive microspheres are uniformly distributed in tumor, and whether there is accumulation in other normal organs, such as lung;

[0139] f) if the distribution of the radioactive microsphere meet expectation, administering therapeutic dose of the radioactive microsphere of the present invention to the patient via the catheter for treatment, and wherein the radioactive microsphere comprises non-metallic radionuclides I-131 and / or At-211;

[0140] g) after administering the radioactive microsphere for treatment, SPECT / CT scan or PET / CT scan is performed again to ensure that the distribution of the radioactive microsphere meets expectations, and whether the therapeutic dose is enough;

[0141] h) if the therapeutic dose is not enough, administering the radioactive microsphere for treatment to achieve precise and potent treatment.

[0142] EXAMPLES

[0143] To make the objects and technical solutions of the present invention clearer, the present invention will be further described below in conjunction with specific examples. It should be understood that the examples are not intended to limit the scope of the invention. Further, specific experimental methods not mentioned in the following examples were carried out in accordance with a conventional experimental method.

[0144] Example 1: Preparation of gold nanoparticles

[0145] 1 mL of 2.5%HAuCl4·3H2O solution and 1 mL of 15 mg / mL trisodium citrate (Na3Cit·H2O) solution were added sequentially to 100 mL of pre-cooled deionized water at 4℃, and then stirred until homogeneous. 1 mL of a 1.2 mg / mL NaBH4 solution was freshly prepared in cold water. 0.2 mL of the NaBH4 solution was initially added in one portion, and then the remaining solution was slowly added dropwise to the reaction system. The color of the solution gradually turned reddish-orange, indicating that the gold nanoparticles were formed. The reaction system was stirred in an ice bath at 4℃ for 5 minutes, followed by the addition of 4 mg of SH-PEG 4000 and continued stirring in the ice bath for 5 minutes to achieve modification and stabilization of the surface of the particles.

[0146] Example 2: Preparation of radioactive PLGA microspheres embedding with Au-131I

[0147] First, the gold nanoparticles solution was mixed with Na131I solution, and was shaken at 37℃ for 10 minutes to react with each other. Highly efficient radioactive labeling was achieved by stable chemical bond between gold and 131I. Then, unbound free 131I was removed by ultrafiltration. The volume of the reaction system was adjusted to 0.5 mL.

[0148] Next, 3.0 mL of 4%PLGA (with 2w of molecular weight) in dichloromethane was added to Au-131I solution, and adequately shaken for 10 minutes to form an emulsion. Then, the emulsionwas rapidly poured into 100 mL of 1.0%PVA aqueous solution and reacted under vigorous stirring for 5 hours to evaporate the solvent and to form solid microspheres. After the reaction ended, the product was collected by centrifugation and washed three times with ultrapure water to remove residual impurities.

[0149] Finally, approximately 50 mg of PLGA microspheres embedding with Au-131I were obtained, which had a total radioactivity of approximately 100 mCi. Figure 1 shows the structure of the obtaind radioactive PLGA microspheres. Figure 2 shows the microscopic images of the obtaind radioactive PLGA microspheres. Figure 3 shows scanning electron microscope (SEM) images of the obtaind radioactive PLGA microspheres.

[0150] Example 3: Preparation of radioactive sodium alginate microspheres embedding with Au-131I

[0151] First, the gold nanoparticles solution was mixed with Na131I solution, and was shaken at 37℃ for 10 minutes to react with each other. Highly efficient radioactive labeling was achieved by stable chemical bond between gold and 131I. Then, unbound free 131I was removed by ultrafiltration. The volume of the reaction system was adjusted to 20 μL.

[0152] Next, a radioactive sodium alginate solution was prepared. The radioactive sodium alginate microspheres were prepared by an ion exchange method using a microfluidic device, which was specifically as follow: the Aqueous Phase 1 (containing 10 μL of Ca-EDTA chelator, 10 μL of sodium alginate solution and 10 μL of radioactive gold nanoparticles solution) , the Aqueous Phase 2 (containing 10 μL of Zn-EDDA chelator, 10 μL of sodium alginate solution and 10 μL of radioactive gold nanoparticles solution) and the Oil Phase (2%Drop-Surf microdroplet-generated oil) were used to to prepare highly monodisperse alginate gel microspheres. The synthesis rate of microspheres was 2 mg / min, approximately 200, 000 microspheres / minute. The microspheres were collected in a 1.5 mL centrifuge tube and let stand for 60 minutes to solidify. A demulsifier was then added, and the mixture was washed by centrifugation three times, then the demulsifier was removed by centrifugation three times. The obtained microspheres were dispersed in PBS.

[0153] Finally, approximately 60 mg of sodium alginate microspheres embedding with Au-131I were obtained, which had a total radioactive activity of approximately 140 mCi (nuclide loading of 863 Bq / microsphere) . Figure 4 shows the morphology of the obtaind radioactive sodium alginate microspheres. Figure 5 shows the microscopic images of obtaind radioactive sodium alginate microspheres.

[0154] Comparative Example 1: Preparation of PLGA microspheres merely embedding with 131I

[0155] 3.0 mL of 4%PLGA dichloromethane solution was added to Na131I solution, and adequately shaken for 10 minutes to form emulsion. Then, the emulsionwas rapidly poured into 100 mL of 1.0%PVA aqueous solution and reacted under vigorous stirring for 5 hours to complete the emulsification-evaporation process and to form solid microspheres. After the reaction ended, the product was collected by centrifugation and washed three times with ultrapure water to remove unbound 131I.

[0156] Results: after washing, the radioactive activity of the obtained PLGA microspheres was only 78 μCi, while the radioactive activity in the washed solution was up to 4.47 mCi. This result demonstrates that, in the absence of gold nanoparticles, it is difficult for 131I to be effectively embedded or immobilized in the PLGA microspheres. Thus, this Comparative Example showed that the gold nanoparticles play a key role in the preparation of radioactive microspheres embedding with metal nanoparticles attached to non-metallic radionuclides.

[0157] Example 4: Stability of radioactive microspheres in various media

[0158] This example tested the stability of the radioactive PLGA microspheres embedding with Au-131I prepared in Example 2.

[0159] The radioactive PLGA microspheres embedding with Au-131I prepared in Example 2 were added in various test media (specific media shown in Table 1) , and incubated at 37℃ with shaking for 1 hour. After incubation, the radioactive PLGA microspheres were collected by centrifugation, and their radioactive activity and calculated radioactive activity retention rate were determined, as shown in Table 1. The experiment results showed that the radioactive PLGA microspheres exhibited a high radioactive activity retention rate (which was approximately above 96%) in various media after one-hour incubation. This demonstrated that the radioactive PLGA microspheres prepared in Example 2 showed excellent stability in vitro.

[0160] Table 1

[0161] Example 5: Stability in vivo of radioactive microspheres

[0162] This example tested the stability in vivo of the radioactive PLGA microspheres embedding with Au-131I prepared in Example 2 in New Zealand rabbits.

[0163] The radioactive PLGA microspheres with radioactive activity were injected into New Zealand rabbits via the ear vein. During blood circulation, the radioactive PLGA microspheres should be readily retained in lung due to particle size. The rabbits were sacrificed at 1, 24, and 72 hours after injection, and immediately dissected to take major organs, including heart, liver, spleen, lungs, kidneysand thyroid. Each organ was weighted and then measured for the radioactive activity using a gamma counter. The percentage of radiotracer uptaken by tissue (%ID, or percent of injected dose) was calculated.

[0164] The results were shown in Table 2. At 1h after injection, the radioactive PLGA microspheres were mainly concentrated in lung with a predominant concentration. Only very low background signals were found in other organs (heart, liver, spleen and kidney) . The signal in thyroid was close to background level, showing that there was almost no free 131I in system. At 24 h after injection, lung still was the primary site where the microspheres accumulated, which showed similar percentage as that observed at 1h after injection. No significantly abnormal signals were observed in other organs. The uptake in thyroid remained low with no accumulation of free 131I. At 72h after injection, lung still maintained the highest radioactive activity accumulation, with an overall distribution pattern basically the same as that observed at 1h and 24h after injection. All other organs maintained a low background. The signal in thyroid remained low with no accumulation of free 131I.

[0165] It can be seen from the above results that there was no significant change in the overall distribution in vivo of the microspheres from 1 h to 72 h. This demonstrated that the radioactive PLGA microspheres embedding with Au-131I showed a well long-term stability and safety, providing a reliable basis for the application of the radioactive microspheres of the present application in nuclear medicine therapy.

[0166] Table 2

[0167] Example 6: Toxicity test of the radioactive microspheres in New Zealand Rabbits

[0168] Objective: To evaluate the acute toxicity of 131I-labeled radioactive microspheres administered to New Zealand rabbits by one injection via marginal ear vein and to determine the maximal tolerance dose (MTD) . To observe the embolic effect caused by the radioactive microspheres (mainly retained in the lungs) and the radioactive toxicity of the radioactive microspheres.

[0169] Animals and Feeding: New Zealand rabbits weighing 3.5-4.0 kg. The rabbits were fed in an SPF-level animal facility for a 7-day acclimatization period under constant temperature and humidity, with a 12-hour light-dark cycle and free access to water and feed. The rabbits were grouped according to dose, n = 3 rabbits per group. The acute toxicity was evaluated with 3 rabbits per group, and the number of rabbits in each group was increased to 5 for more precise derermination of MTD.

[0170] Administration Route and Dose Design: Intravenous injection via marginal ear vein (aseptic conditions) . Dose grading (based on microsphere mass in mg / kg, in 3-fold increment) : Control Group: intravenous injection with physiological saline (or carrier) ; Low-dose Group: 0.5 mg / kg; Medium-dose Group: 1.5 mg / kg; High-dose Group: 4.5 mg / kg; Extremely High-dose Group: 13.5 mg / kg. According to the body weight of rabbits, the doses were calculated as approximately 2-54 mg / rabbit based on 3.5-4.0 kg / rabbit. Three activity levels (approximately 1, 5 and 10 mCi) were set for each dose group to evaluate the radioactive contribution.

[0171] Experimental Procedure:

[0172] Observation: The rabbits were frequently observed at the first 24 hours after administration and recored every 0.5-1 hour for the first 8 hours, then 24 hours and 48 hours, followed by daily observation until day 14 (or extended to day 21 as per institutional guidelines) . Behavioral characteristics (activity, posture) , respiration (frequency, difficulty) , heart rate, coat color, appetite, excretion, oral and nasal secretions, presence or absence of wheezing / coughing, etc. were observed and recorded. The rabbits should be immediately euthanized and recorded when observing severe respiratory distress. The rabbits were weighted and recored before injection (baseline) , at Day 0.5, Day 1, Day 2, Day 4, Day 7 and Day 14 (or at additional time points) . The respiratory distress, degree of distress, activity limitation etc. were rated according to a pre-set scoring scale.

[0173] Hematological and Bbiochemical Test: Blood samples were taken at baseline (before injection) , Day 3, Day 7 and Day 14 to determine complete blood count (WBC, RBC, Hgb, PLT) , liver and kidney function (ALT, AST, ALP, TBIL, BUN, CRE) , electrolytes, etc.

[0174] Euthanasia Criteria and Clinical Management: Euthanasia should be performed immediately and recorded if any one of the following occurs: persistent / severe respiratory distress, weight loss >20%, severe altered consciousness disorder or inability to eat, or severe pain that cannot be unrelieved by supportive care. The execution shall be performed in accordance with the procedures approved by the ethics committee.

[0175] Anatomy, Histology and Radioactivity Determination: A full autopsy was performed at the endpoint or after early death, weighing wet weights of major organs including lung, heart, liver, spleen, kidney, stomach, intestine, brain, thyroid, bladder, skeletal muscle, etc.

[0176] Histology: Samples were fixed and embedded in paraffin. Hematoxylin and eosin (HE) stain was conducted. A focused pathological evaluation of the lung was conducted, including evaluation of embolism, hemorrhage, inflammatory reactions, etc.

[0177] Deteremination of Radioactivity: The radioactive activities of all organs were measured based on the same geometric conditions (counter efficiency calibration, background subtraction and decay correction) , which could be converted to Bq or ID% / g to evaluate radioactivity distribution.

[0178] Criteria of MTD: MTD Candidate Definition (Examplary) : In the highest dose group, ≤ 20%of mortality and ≤ 20%of average body weight loss were observed within the 14-day observation period, with no irreversible severe organ damage (confirmed by pathology / biochemistry) . If ≥ 2 / 3 or ≥ 2 / 5 of the animals died in a dose group, it could be considered to exceed the MTD. The final determination was based on clinical manifestations, blood biochemistry and pathological results, and was confirmed through discussion by the experimental group leader and toxicology experts.

[0179] Data Processing and Statistics: Body weight, blood / biochemical parameters, and organ weight were expressed as mean ± SD. Intergroup Comparisons: ANOVA or nonparametric tests (depending on data distribution) . Survival data could be plotted as Kaplan-Meier curves and analyzed with Log-rank test (if multiple deaths occur) . Significance is defined as p < 0.05.

[0180] Example 7: Pharmacodynamic test in animals

[0181] 7.1. Pharmacodynamic test for one-step DSA administration in a rabbit model of liver cancer

[0182] Rabbit models of liver cancer were randomly divided into the following two groups:

[0183] Experimental Group: In rabbit models of liver cancer (established by a conventional method) , 131I-labeled radioactive microspheres were directly injected into the hepatic artery branch of lobe of left liver via a digital subtraction angiography (DSA) catheter. Tumor size was determined by 18F-FDG PET / CT, MRI and ultrasound imaging before administration. Tumor size changes were determined by 18F-FDG PET / CT, MRI and ultrasound imaging at 3, 7 and 14 days after administration. During imaging, isoflurane inhalation anesthesia (1.5%, oxygen flow rate adjusted according to equipment and animal weight, e.g., approximately 300 mL / min) was used to maintain anesthesia and respiratory stability.

[0184] Control Group: Rabbit models of liver cancer received no treatment. Tumor size was determined by 18F-FDG PET / CT, MRI and ultrasound imaging before administration. Tumor size changes were determined by 18F-FDG PET / CT, MRI and ultrasound imaging at 3, 7 and 14 days after administration. During imaging, isoflurane inhalation anesthesia (1.5%, oxygen flow rate adjusted according to equipment and animal weight, e.g., approximately 300 mL / min) was used to maintain anesthesia and respiratory stability.

[0185] Survival Observation: The survival status and death date of the animals from each group were recorded until the experimental endpoint (day 28) or upon meeting the euthanasia criteria. Kaplan-Meier survival curves were plotted based on the records.

[0186] Tumor Volume Measurement: Tumor size changes were determined by 18F-FDG PET / CT, MRI and ultrasound imaging.

[0187] Record of Weight: The weights (g) of the rabbit models of liver cancer were measured and recorded at each follow-up visit, and trend curves of weight change over time were plotted for each group.

[0188] Additional Endpoint: Tumors and major organs were collected for pathological or radiological / biochemical analysis at the experimental endpoint or upon meeting the criteria for euthanasia.

[0189] Euthanasia Criteria and Ethical Requirements: Euthanasia should be performed immediately and recorded if any one of the following occurs: weight loss >20%, severe paralysis, obvious pain, inability to eat, limited mobility. The execution shall be performed in accordance with the procedures approved by the ethics committee.

[0190] 7.2. Pharmacodynamic test for one-step DSA administration in a melanoma mice

[0191] Pharmacodynamic test of the radioactive microspheres of the present invention was conducted in melanoma mice. The experimental procedures were as follows: 10 mg of 131I-labeled microspheres (3.0 mCi) were intratumorally injected into melanoma mice that have undergone 18F-FDG-PET scan. The 18F-FDG-PET scan was performed on the mice to determine the tumor activity on one day before injection and three days after injection. One mouse was in treatment group, and one mouse was in control group. Body weight and tumor size time curves were plotted.

[0192] Example 8: The concentration and distribution of radioactive microspheres in vivo

[0193] 8.1 The distribution of radioactive microspheres in vivo

[0194] 8.1.1 One-step administration in a rabbit model

[0195] Healthy rabbits weighing approximately 3.5-4.0 kg were selected. Radioactive microspheres labeled with 131I were injected via the marginal ear vein and mainly remained in lungs due to embolic effect. Rabbits were sacrificed at 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h, 7 d and 14 d after administration. The heart, liver, spleen, lungs, kidneys, stomach, stomach contents, brain, thyroid, large intestine, small intestine, urine, bladder, gallbladder, bones and muscles were taken sequentially. Each tissue was weighed and measured for the radioactive activity. The radiotracer uptake rate of each tissue was calculated.

[0196] 8.1.2 One-step DSA administration in a rabbit model of liver cancer

[0197] In rabbit models of liver cancer (established by a conventional method) , 131I-labeled radioactive microspheres were directly injected into the hepatic artery branch of lobe of left liver via a digital subtraction angiography (DSA) catheter. SPECT / CT scans were performed at 1 h, 24 h and 72 h after administration to obtain the spatiotemporal distribution in vivo. During imaging, isoflurane inhalation anesthesia (1.5%, oxygen flow rate adjusted according to equipment and animal weight, e.g., approximately 300 mL / min) was used to maintain anesthesia and respiratory stability. Data were collected using a SPECT / CT system, and images were reconstructed using MILabs software. The reconstructed images were imported into PMOD software for post-processing and quantitative analysis. Volumetric Interest Areas (VOI) of organs including tumor, liver, lung and thyroid were delineated in PMOD, and the radioactive signal intensity of each VOI was calculated using quantitative tools (which could be further converted to ID% / g or Bq / cm3) . The imaging results were used to evaluate the intrahepatic distribution, tumor accumulation, and ectopic enrichment of microspheres after injection.

[0198] 8.2 The imaging of radioactive microspheres in vivo

[0199] 8.2.1 One-step administration in a rabbit model

[0200] Healthy rabbits weighing approximately 3.5-4.0 kg were selected. Radioactive microspheres labeled with 131I were injected via the marginal ear vein and mainly remained in lungs due to embolic effect. SPECT / CT scans were performed at 1 h, 24 h and 72 h after administration to obtain the spatiotemporal distribution in vivo. During imaging, isoflurane inhalation anesthesia (1.5%, oxygen flow rate adjusted according to equipment and animal weight, e.g., approximately 300 mL / min) was used to maintain anesthesia and respiratory stability. Data was collected using a SPECT / CT system.

[0201] 8.2.2 One-step DSA administration in a rabbit model of liver cancer

[0202] In rabbit models of liver cancer (established by a conventional method) , 131I-labeled radioactive microspheres were directly injected into the hepatic artery branch of lobe of left liver via a digital subtraction angiography (DSA) catheter. SPECT / CT scans were performed at 1 h, 24 h and 72 h after administration to obtain the spatiotemporal distribution in vivo. During imaging, isoflurane inhalation anesthesia (1.5%, oxygen flow rate adjusted according to equipment and animal weight, e.g., approximately 300 mL / min) was used to maintain anesthesia and respiratory stability. Data was collected using a SPECT / CT system.

Claims

1.A radioactive microsphere, comprising multiple metal nanoparticles comprising non-metallic radionuclides,wherein the metal nanoparticles are embedded inside the microsphere,wherein the non-metallic radionuclides are attached to the surface of the metal nanoparticles by the interaction therebetween to form the radioactive microsphere,wherein the radioactive microsphere has a diameter ranging from 10-200 μm, andwherein the non-metallic radionuclides provide a specific activity to the radioactive microsphere, and the specific activity ranges from 1 to 1000000 Bq per microsphere, 1 to 500000 Bq per microsphere, 1 to 400000 Bq per microsphere, 1 to 300000 Bq per microsphere, 1 to 200000 Bq per microsphere, 1 to 100000 Bq per microsphere, 1 to 50000 Bq per microsphere, 1 to 40000 Bq per microsphere, 1 to 30000 Bq per microsphere, or 1 to 10000 Bq per microsphere.2.The radioactive microsphere of claim 1, wherein the non-metallic radionuclide comprises at least one of an alpha-emitting radionuclide, a beta-emitting radionuclide or a gamma-emitting radionuclide, preferably an isotope selected from astatine, iodine or fluorine, and more preferably an isotope selected from At-211, I-131, I-123, I-124, I-125 or F-18.3.The radioactive microsphere of any one of the preceding claims, wherein the metal nanoparticle comprises metal selected from the group consisting of Au, Ag, Pt, Pd, Ir, Rh, Ru, Cu, Zn, Fe, Ni, Mn, Ba, Cr, Mo, Li, Al, Mg, Ca and any combination of the above metals; preferably selected from Au, Ag, Ni, Pt, Cu or Al, and more preferably selected from Au or Al, or any combination of the above metals.4.The radioactive microsphere of any one of the preceding claims, wherein the specific activity ranges from 1-10000 Bq per microsphere, preferably ranges from 10-5000 Bq per microsphere; more preferably is about 2000 Bq per microsphere.5.The radioactive microsphere of any one of the preceding claims, wherein the microsphere comprises a material selected from the group consisting of SiO2, CaCO3, resin, agarose, other polymer and other biocompatible materials.6.The radioactive microsphere of claim 5, wherein the other polymer is selected from the group consisting of poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA) , sodium alginate, poly (methyl methacrylate) , polyacrylate, ethylene-vinyl acetate polymer, an acyl substituted cellulose acetate, polyurethane, polystyrene, polyvinylchloride, polyvinyl flouride, poly (vinyl imidazole) , chlorosulphonate polyolefin, polyethylene oxide, blends thereof, and copolymers thereof; a polyphosphazine, a poly (vinyl alcohol) , a polyamide, a polycarbonate, a polyalkylene, a polyacrylamide, a polyalkylene glycol, a polyalkylene oxide, a polyalkylene terephthalate, a polyvinyl ether, a polyvinyl ester, a polyvinyl halide, polyvinylpyrrolidone, a polyglycolide, a polysiloxane, and copolymers thereof; a alkyl cellulose, an hydroxyalkyl cellulose, a cellulose ether, a cellulose ester and a nitrocellulose; preferably the microsphere comprises poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA) or sodium alginate.7.The radioactive microsphere of any one of the preceding claims, wherein the radioactive microsphere has a diameter ranging from 10-200 μm, preferably ranging from 20-80 μm, more preferably ranging from 20-50 μm, and most preferably 30 μm.8.The radioactive microsphere of any one of the preceding claims, wherein the radioactive microsphere is modified with linking carriers which comprise a biocompatible polymer.9.The radioactive microsphere of claim 8, wherein the linking carrier is PEG.10.The radioactive microsphere of any one of the preceding claims, the microsphere is non-biodegradable in vivo.11.The radioactive microsphere of any one of the preceding claims, wherein the non-metallic radionuclides are bound to the metal nanoparticles by positive and negative charge attraction (such as ionic bond) , chemical bond, or coordination bond therebetween; preferably by coordinate bonds between the non-metallic radionuclides and the metal nanoparticles; more preferably by metal-halogen chemical bonds between the non-metallic radionuclides and the metal nanoparticles.12.A method for preparing the radioactive microsphere of any one of claims 1-11, comprising:i) synthesizing metal nanoparticles,ii) mixing the metal nanoparticles with the salt solution of non-metallic radionuclides to obtain the metal nanoparticles comprising the non-metallic radionuclides, andiii) adding the metal nanoparticles comprising the non-metallic radionuclide into a reactant that forms microspheres to obtain the radioactive microsphere.13.The method of claim 12, wherein the method further comprises a step of modifying the surface of the radioactive microsphere with biocompatible polymer such as PEG.14.The method of claim 12 or 13, wherein the salt solution is potassium or sodium salt solution, and more preferably is sodium salt solution.15.The method of any one of claims 12-14, wherein the reactant that forms microspheres is the reactant for a reaction selected from solvent evaporation method, phase separation method, spray drying method, microfluidics method or electrostatic spraying method; preferably selected from solvent evaporation method or microfluidics.16.Use of the radioactive microsphere of any one of claims 1-11 in the preparation of a medicament for treating a disease in a patient in need of a radiotherapy, wherein the radioactive microspheres are administered to the patient to provide the radiotherapy to the patient.17.The use of claim 16, wherein the radiotherapy is internal radiotherapy.18.The use of claim 16, wherein the disease is a cancer that can be treated by intra-arterial injection or intra-tumor injection, preferably is prostate cancer, pancreatic cancer, lung cancer, liver cancer, colorectal cancer, stomach cancer, bile duct cancer, breast cancer, uterine fibroids, ovarian cancer, oral cancer, pharyngeal cancer, or head and neck cancer.19.The use of any one of claims 16-18, wherein the radioactive microspheres are administered by vascular intervention or intra-tumor injection, and wherein the radioactive microspheres are immobilized at a site of administration.20.The use of any one of claims 16-19, wherein the non-metallic radionuclides comprise at least one of an alpha-emitting radionuclide, such as At-211, a beta-emitting radionuclide, such as I-131, or a gamma-emitting radionuclide, such as I-125.21.The use of any one of claims 16-20, wherein the administration dose of radioactive microspheres ranges from one million to one billion.22.A method of treating a disease in a patient in need of a radiotherapy, comprising administering to the patient the radioactive microsphere of any one of claims 1-11, wherein the radioactive microspheres provide the radiotherapy to the patient.23.The radioactive microspheres of any one of claims 1-11 for use in treating a disease in a patient in need of a radiotherapy, wherein the radioactive microspheres are administered to the patient to provide the radiotherapy to the patient.24.A method of imaging a target organ or a tumor in a patient, comprising:i) administering to the patient the radioactive microspheres of any one of claims 1-11 at a target site in the patient, andii) detecting the radioactive microspheres, wherein the detection provides the imaging of the target organ or the tumor.25.A method of diagnosing a tumor in a patient suspected of having the tumor, comprising:i) administering to the patient the radioactive microspheres of any one of claims 1-11 at a target site in the patient,ii) detecting the radioactive microspheres, andiii) determining from said detection whether the patient has the tumor.26.A method of imaging the concentrations and distributions of the radioactive microspheres of any one of claims 1-11 in a target organ or tumor, comprising:a) administering to the patient at a target site in the patient the radioactive microspheres of any one of claims 1-11, andb) detecting the radioactive microspheres by X-ray, wherein the detection provides the imaging of the concentration and distribution of the radioactive microspheres in the target organ or the tumor.27.The use or method of any one of claims 12-26, wherein the radioactive microspheres are used in combination with X-ray contrast agents, such as iodate, bariate;optionally, the radioactive microspheres are loaded with a substance that absorbs X-ray to allow imaging, wherein the substance that absorbs X-ray is seleted from:28.The use or method of any one of claims 16-27, wherein the administration route of the radioactive microspheres is intra-arterial injection, intra-tumoral injection, intraperitoneal injection, oral administration, intra-vein administration, bladder instillation, or uterine instillation.29.A kit, comprising:the radioactive microspheres of any one of claims 1-11, andan interventional device for injecting the radioactive microspheres into a target site.30.A method of treating a cancer in a patient in need of a radiotherapy, comprising:optionally, a) saturating the patient by intravenously or orally administering KI, NaI, KClO4, NaClO4, methimazole or propylthiouracil;b) inserting a catheter into the patient’s feeding artery of liver tumor via a blood vessel, optionally in a DSA suite and one end of the catheter is secured to the patient’s skin;c) administering the radioactive microsphere of any one of claims 1-11 to the patient via the catheter for imaging by SPECT / CT scan or PET / CT scan to obtain the distribution of the radioactive microsphere, and wherein the radioactive microsphere comprises non-metallic radionuclides I-131, I-123 or I-124;d) if the amount of the radioactive microsphere accumulated in tumor is higher than that in normal tissues or there is no radioactive microsphere in normal tissues, administering the radioactive microsphere of any one of claims 1-11 to the patient via the catheter, and wherein the radioactive microsphere comprises non-metallic radionuclides I-131 and / or At-211, andoptionally, e) and SPECT / CT scan or PET / CT scan is performed again to ensure that the distribution of the radioactive microsphere meet expectation; orf) if the distribution of the radioactive microsphere does not meet expectation, the patient is orally administered with a large dose of NaI solution to elute the non-metallic radionuclides of the radioactive microsphere.31.The method of claim 30, wherein the method comprises the following steps:a) saturating the patient by intravenously or orally administering KI, NaI, KClO4, NaClO4, methimazole or propylthiouracil;b) inserting a catheter into the patient’s feeding artery of liver tumor via a blood vessel in a DSA suite and one end of the catheter is secured to the patient’s skin;c) transferring the patient from the DSA suite to nuclear medicine department;d) administering low dose of the radioactive microsphere of any one of claims 1-11 to the patient via the catheter for imaging by SPECT / CT scan or PET / CT scan to obtain the distribution of the radioactive microsphere, and wherein the radioactive microsphere comprises non-metallic radionuclides I-131, I-123 or I-124;e) verifying whether all or most of the radioactive microspheres are uniformly distributed in tumor, and whether there is accumulation in other normal organs, such as lung;f) if the distribution of the radioactive microsphere meet expectation, administering therapeutic dose of the radioactive microsphere of any one of claims 1-11 to the patient via the catheter for treatment, and wherein the radioactive microsphere comprises non-metallic radionuclides I-131 and / or At-211;g) after administering the radioactive microsphere for treatment, SPECT / CT scan or PET / CT scan is performed again to ensure that the distribution of the radioactive microsphere meets expectations, and whether the therapeutic dose is enough;h) if the therapeutic dose is not enough, administering the radioactive microsphere for treatment to achieve precise and potent treatment.

Images