EGFR tyrosine kinase inhibitor and use thereof

Abstract

Provided are a compound of Formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a use thereof in the preparation of drugs for diseases mediated by EFGR.

Description

EGFR TYROSINE KINASE INHIBITOR AND USE THEREOFTECHNICAL FIELD

[0001] The present application belongs to the field of chemical medicine and, in particular, to an EGFR tyrosine kinase inhibitor and a use thereof.BACKGROUND

[0002] Cancer is the second-leading cause of death worldwide and its mortality rates have been dropping recently owing to the great progress that has been made in the early detection and available treatment options based on the understanding of the molecular mechanism of cancers. The epidermal growth factor receptor (EGFR) is a receptor tyrosine kinase, which belongs to the ErbB family. EGFR cell signaling plays a key role in cell proliferation, division, differentiation by mediating a series of cell signaling pathways such as RAS / RAF / MEK and PI3K / AKT / mTOR. Various mutations in EGFR induce constant activation without EGF interactions, and leading to abnormal signal pathway activation, cell proliferation, and tumor development. Here, approximately 20%of non-small cell lung cancer (NSCLC) patients harbor activating mutations in EGFR, which is considered as one of the main drug targets in cancer therapy.

[0003] Exon 20 insertion (Ex20Ins) mutations as the third most prevalent EGFR activating mutation receive much less attention compared to exon 19 (del731-733) and exon 21 (L858R) mutation despite that the patients bearing Ex20Ins mutations suffer a low response rate (RR<30%) and progression-free survival (PFS around 3 months) . Mobocertinib as the first FDA approved small molecule targeted therapeutic agent for EGFR Ex20ins mutations therapy has recently been withdrawn from the global market due to the outcome of the Phase 3 EXCLAIM-2 confirmatory trial, which did not meet its primary endpoint and thus did not fulfill the confirmatory data requirements of the Accelerated Approval granted by the U. S. FDA back in 2021. Therefore, new therapeutic agents for the patients with Ex20Ins mutations are highly desired.

[0004] Development of a novel therapeutic agent targeting Ex20Ins mutations with high selectivity and potency is quite challenging since the most prevalent Ex20Ins mutations are insertions that occur adjacent to the αC-helix between residues 769 and 774, such as 769-770 (V769_D770insASV, 19%) , 770-771 (D770_N771insSVD, 18%) , and 773-774 (H773_V774insH, 17%) and leading the binding pocket sharing the same residues between the major toxicity target, EGFR with wild type (WT) sequence and Ex20Ins mutants. As the first small molecule targeted therapeutic agent entering human clinical trials, Poziotinib has a higher response rate in Ex20Ins patients compared to the widely used third generation EGFR inhibitor, Osimertinib. However, it failed in advance clinical trials regarding clinical toxicity. To this point, several agents targeting Ex20Ins mutations, such as DZD-9008, BAY2927008, STX-721, and BLU-451 have been developed. But most of them are still in early stage clinical trials with moderate selectivity, except DZD-9008 which obtained accelerated approval in China in 2023. Moreover, clinical data obtained from various trials shows that 23-29%of advantage stage Ex20Ins patient possessing brain metastases when they received different kinds of therapies. Therefore, novel agents carrying the ability of brain blood barrier (BBB) penetration is also highly pursued.

[0005] Based on the current facts of therapy for patients bearing Ex20Ins mutations there remains a huge unmet medical need for the development of corresponding treatments that would improve the medical conditions of the patients.SUMMARY

[0006] The present application provides a compound usable as a selective EGFR inhibitor and a use of the compound for preparing a drug for the prevention or treatment of an EGFR-mediated disease.

[0007] In a first aspect, the present application provides a compound represented by general Formula (I) :

[0008] or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0009] wherein the ring A is phenyl, 5 to 12-membered heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms;

[0010] L is a bond,

[0011] the atom X1, X2, X3 and X4 are selected from –CH= or –N=, and when one of them is –N= , the others are –CH=;

[0012] R1 is defined by (i) or (ii) :

[0013] (i) R1 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, =O, - (CH2) nC (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -RaORb-, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, - (CH2) nNRaRb, -SRa, -S (O) Ra, - (CH2) nS (O) 2Ra, - (CH2) nOH, - (CH2) nCN,

[0014] or

[0015] (ii) R1 is selected from phenyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms, wherein the phenyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 4 Ra respectively;

[0016] R2 is defined by (iii) or (iv) :

[0017] (iii) R2 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, =O, - (CH2) nC (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -RaORb-, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, - (CH2) nNRaRb, -SRa, -S (O) Ra, - (CH2) nS (O) 2Ra, - (CH2) nOH, - (CH2) nCN, wherein the C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl is optionally substituted with 1 to 4 Ra respectively;

[0018] or,

[0019] (iv) R2 is selected from phenyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms, wherein the phenyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 4 Ra respectively;

[0020] R3 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, -C (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, - (CH2) nNRaRb, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, or - (CH2) nOH;

[0021] R4 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano or nitro;

[0022] R5 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, -C (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, - (CH2) nNRaRb, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, or - (CH2) nOH;

[0023] R6 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, -C (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, - (CH2) nNRaRb, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, or - (CH2) nOH;

[0024] R7 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, -C (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, - (CH2) nNRaRb, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, or - (CH2) nOH;

[0025] each Ra and each Rb are independently selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, deuterated C1 to C6 alkyl, halogenated C1 to C6 alkyl, C3 to C6 cycloalkyl, halogenated C3 to C6 cycloalkyl, C3 to C6 heterocycloalkyl, halogenated C3 to C6 heterocycloalkyl, halogen, =O, - (CH2) nC (O) NRcRd, -C (O) Rc, -C (O) ORc, -ORc, -OC (O) Rc, -OC (O) ORc, -OC (O) NRcRd, - (CH2) nNRcRd, -SRc, -S (O) Rc, - (CH2) nS (O) 2Rc, - (CH2) nOH, or - (CH2) nCN, wherein the C1 to C6 alkyl, halogenated C1 to C6 alkyl, C3 to C6 cycloalkyl, halogenated C3 to C6 cycloalkyl, C3 to C6 heterocycloalkyl, halogenated C3 to C6 heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 3 Rc, respectively;

[0026] each Rc and each Rd are independently selected from hydrogen, halogen, carbonyl, hydroxyl, cyano, nitro, C1 to C6 alkyl, halogenated C1 to C6 alkyl, C3 to C6 heterocycloalkyl, C3 to C6 cycloalkyl or halogenated C3 to C6 cycloalkyl, respectively; and

[0027] each n are independently selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5, respectively.

[0028] In some embodiments, the general Formula (I) is a compound represented by general Formula (II) :

[0029] or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0030] the ring B is phenyl, 5 to 10-membered cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms;

[0031] R1’ is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, deuterated C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, =O, -C (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, - (CH2) nOH, or a 3-to 10-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 3 heteroatoms, wherein the 3-to 10-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 3 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 4 Ra;

[0032] wherein the ring A, atom X1, X2, X3, X4, R2, R3, R4, R5, R6, R7, L and n are defined as defined above.

[0033] In some embodiments, the general Formula (II) is a compound represented by general Formula (IIa) :

[0034] or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0035] the atom X, Y, Z are independently selected from –CRa= or –N= ;

[0036] wherein the ring B, atom X1, R1’ , R2, R3, R4, R5, R6, R7 and n are defined as defined above.

[0037] In some embodiments, the general Formula (II) is a compound represented by general Formula (IIb) :

[0038] or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0039] the atom U, V are independently selected from –CRa= or –N= ;

[0040] wherein the ring B, atom X1, R1’ , R2, R3, R4, R5, R6, R7 and n are defined as defined above.

[0041] In some embodiments, the general Formula (II) is a compound represented by general Formula (IIIa) :

[0042] or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0043] wherein the ring B, atom R1’ , R2, R3, R4, R5 and n are defined as defined above.

[0044] In some embodiments, the general Formula (II) is a compound represented by general Formula (IIIb) :

[0045] or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0046] wherein the ring B, atom R1’ , R2, R3, R4, R5 and n are defined as defined above.

[0047] In some embodiments,  is selected from

[0048] In some embodiments,  is selected from

[0049] In some embodiments, R1’ is selected from hydrogen, oxo, C1 to C6 alkyl, deuterated C1 to C6 alkyl, halogenated C1 to C6 alkyl, C1 to C6 alkoxy, C (O) Ra, -NRaRb, halogen, hydroxyl or 3-to 6-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 2 heteroatoms, wherein C1 to C6 alkyl and the 3-to 6-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 2 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 4 Ra;

[0050] wherein Ra and Rb are defined as defined above.

[0051] In some embodiments, R1’ is selected from hydrogen, methyl, oxo, CD3, -OCH3, -CF3, -CHF2, -CH (CH3) 2, -CH2CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -Cl, -F, -OH,

[0052] In some embodiments, R2 is selected from hydrogen, halogen, C1 to C6 alkyl, C1 to C6 alkoxy, halogenated C1 to C6 alkyl, wherein the C1 to C6 alkyl, halogenated C1 to C6 alkyl is optionally substituted with 1 to 3 Ra; C3 to C10 heterocycloalkyl, C3 to C10 cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms, wherein the C3 to C10 cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 3 Ra, -NRaRb, -ORa, or - (CH2) nNRaRb;

[0053] wherein Ra and Rb are defined as defined above.

[0054] In some embodiments, R2 is selected from hydrogen, -F, -CH3, -Cl, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CF3, -OCH3,

[0055] In some embodiments, R3 is selected from hydrogen, halogen, C1 to C6 alkyl, C1 to C6 alkoxy.

[0056] In some embodiments, R3 is selected from hydrogen, -CH3, -F, -Cl or -OCH3.

[0057] In some embodiments, R4 is selected from methyl or hydrogen.

[0058] In some embodiments, R5 is selected from hydrogen, methyl or

[0059] In some embodiments, R6 is selected from fluorine or hydrogen.

[0060] In some embodiments, R7 is is selected from methyl or hydrogen.

[0061] In some embodiments,  is selected from

[0062] In some embodiments,  is selected from

[0063] In some other embodiments, the compound represented by general Formula (I) is selected from the following:

[0064] In a second aspect, the present application further provides a use of the preceding compound or an isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof for preparing a drug for preventing or treating related diseases caused by receptor tyrosine kinase mutations.

[0065] In some other embodiments, the receptor tyrosine kinase mutates into an EGFR mutation.

[0066] In some other embodiments, the related disease caused by the EGFR mutation is cancer.

[0067] In some other embodiments, the cancer is non-small cell lung cancer, breast cancer, brain cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, uterine cancer, cervical cancer, skin cancer, prostate cancer, bladder cancer cancer, liver cancer, gastrointestinal cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, leukemia, lymphoma or multiple myeloma.

[0068] In some other embodiments, the related disease caused by the EGFR mutation is related to cancer caused by mutations in the exon 20 domain of the EGFR.

[0069] In a third aspect, the present application further provides a pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of the compound according to any one of the preceding compound or an isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0070] In some other embodiments, the preceding pharmaceutical composition further comprises one or more other anticancer drugs, wherein the anticancer drugs are small molecule drugs, monoclonal antibodies, or fusion protein drugs.

[0071] Terms

[0072] Unless otherwise stated, the terms used in the specification and claims have the meanings below.

[0073] The term "isomer" includes an enantiomeric form, a diastereomeric form, and a geometric (or conformational) isomeric form of a given structure. For example, the present application includes R and S configurations at each asymmetric center, Z and E double-bond isomers, Z and E conformational isomers, a single stereochemical isomer, and a mixture of an enantiomer, a diastereomer, and a geometric (or conformational) isomer.

[0074] The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to, for example, an acid addition salt and / or an alkali salt thereof. Suitable acid addition salts are formed by acids, which form non-toxic salts such as hydrochlorides / chlorides. Suitable alkali salts are formed by bases, which form non-toxic salts such as calcium and sodium salts. Hemi-salts of acids and bases may also be formed, such as hemisulfates and hemicalcium salts.

[0075] The term "therapeutically effective amount" refers to the following amount of the compound of the present application: (i) an amount for the treatment of a specific disease, condition, or disorder; (ii) an amount for the alleviation, relief, or elimination of one or more symptoms of a specific disease, condition, or disorder; or (iii) an amount for the prevention or delay of the onset of one or more symptoms of a specific disease, condition, or disorder in the present application.

[0076] The term "pharmaceutically acceptable carrier or excipient" refers to a non-toxic carrier, adjuvant, or vehicle that does not impair the pharmacological activity of the compound formulated with it.

[0077] The term "alkyl" refers to a saturated aliphatic hydrocarbyl group, which is a straight or branched chain group containing from 1 to 20 carbon atoms, preferably alkyl containing 1 to 12 carbon atoms, more preferably alkyl containing 1 to 6 carbon atoms. Non-limiting examples of lower alkyl containing 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2, 3-dimethylbutyl, etc.

[0078] The term "alkoxy" refers to -O-alkyl and -O-unsubstituted cycloalkyl, wherein alkyl is defined as defined above. Non-limiting examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentoxy, and cyclohexoxy.

[0079] The term "cycloalkyl" refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon substituent. The cycloalkyl ring includes 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms (e.g. 3, 4, 5, or 6 carbon atoms) , and most preferably 5 to 6 carbon atoms. Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl, etc. Polycyclic cycloalkyl includes spiro, fused, and bridged cycloalkyl groups.

[0080] The term "spirocycloalkyl" refers to a 5-to 20-membered polycyclic group with individual rings sharing one carbon atom (called a spiro atom) , wherein the rings may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated π-electron system. The spirocycloalkyl is preferably 6-to 14-membered and more preferably 7-to 10-membered (e.g., 7-, 8-, 9-, or 10-membered) . According to the number of spiro atoms shared between rings, spirocycloalkyl is divided into mono-spiro cycloalkyl, di-spiro cycloalkyl, or poly-spiro cycloalkyl, preferably mono-spiro cycloalkyl and di-spiro cycloalkyl. More preferably, the spirocycloalkyl is 4-membered / 4-membered, 4-membered / 5-membered, 4-membered / 6-membered, 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered mono-spiro cycloalkyl.

[0081] The term "fused cycloalkyl" refers to a 5-to 20-membered all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring in the system, wherein one or more rings may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated π-electron system. The fused cycloalkyl is preferably 6-to 14-membered and more preferably 7-to 10-membered. According to the number of rings, the fused cycloalkyl may be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or polycyclic fused cycloalkyl, preferably bicyclic or tricyclic fused cycloalkyl, more preferably 5-membered / 5-membered or 5-membered / 6-membered bicyclic fused cycloalkyl.

[0082] The term "bridged cycloalkyl" refers to a 5-to 20-membered all-carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms that are not directly connected, wherein the rings may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated π-electron system. The bridged cycloalkyl is preferably 6-to 14-membered and more preferably 7-to 10-membered. According to the number of rings, the bridged cycloalkyl may be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or polycyclic bridged cycloalkyl, preferably bicyclic, tricyclic, or tetracyclic bridged cycloalkyl, more preferably bicyclic or tricyclic bridged cycloalkyl.

[0083] The term "heterocycloalkyl" refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon substituent containing 3 to 20 ring atoms, wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S (O) m (wherein m is an integer from 0 to 2) but exclude -O-O-, -O-S-, or -S-S-in the ring, with the remaining ring atoms being carbon. Preferably, the heterocycloalkyl contains 3 to 12 ring atoms, wherein 1 to 4 ring atoms are heteroatoms; more preferably, the heterocycloalkyl contains 3 to 8 ring atoms, wherein 1 to 3 ring atoms are heteroatoms; most preferably, the heterocycloalkyl contains 5 to 6 ring atoms, wherein 1 to 2 or 1 to 3 ring atoms are heteroatoms. Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, etc., preferably tetrahydropyranyl, piperidinyl, and pyrrolidinyl. Polycyclic heterocycloalkyl includes spiroheterocyclyl, fused heterocyclyl, and bridged heterocyclyl.

[0084] The term "spiroheterocyclyl" refers to a 5-to 20-membered polycyclic heterocyclyl group with individual rings sharing one atom (called a spiro atom) , wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S (O) m (wherein m is an integer from 0 to 2) , with the remaining ring atoms being carbon. The rings may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated π-electron system. The spiroheterocyclyl is preferably 6-to 14-membered and more preferably 7-to 10-membered. According to the number of spiro atoms shared between rings, spiroheterocyclyl is divided into mono-spiro heterocyclyl, di-spiro heterocyclyl, or poly-spiro heterocyclyl, preferably mono-spiro heterocyclyl and di-spiro heterocyclyl. More preferably, the spiroheterocyclyl is 4-membered / 4-membered, 4-membered / 5-membered, 4-membered / 6-membered, 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered mono-spiro heterocyclyl.

[0085] The term "fused heterocyclyl" refers to a 5-to 20-membered polycyclic heterocyclyl group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring in the system, wherein one or more rings may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated π-electron system; and one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S (O) m (wherein m is an integer from 0 to 2) , with the remaining ring atoms being carbon. The fused heterocyclyl is preferably 6-to 14-membered and more preferably 7-to 10-membered. According to the number of rings, the fused heterocyclyl may be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or polycyclic fused heterocyclyl, preferably bicyclic or tricyclic fused heterocyclyl, more preferably 5-membered / 5-membered or 5-membered / 6-membered bicyclic fused heterocyclyl.

[0086] The term "bridged heterocyclyl" refers to a 5-to 14-membered polycyclic heterocyclyl group in which any two rings share two atoms that are not directly connected, wherein the rings may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated π-electron system; and one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S (O) m (wherein m is an integer from 0 to 2) , with the remaining ring atoms being carbon. The bridged heterocyclyl is preferably 6-to 14-membered and more preferably 7-to 10-membered. According to the number of rings, the bridged heterocyclyl may be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or polycyclic bridged heterocyclyl, preferably bicyclic, tricyclic, or tetracyclic bridged heterocyclyl, more preferably bicyclic or tricyclic bridged heterocyclyl.

[0087] The term "aryl" refers to a 6-to 14-membered all-carbon monocyclic ring or polycyclic fused ring (i.e., rings sharing an adjacent pair of carbon atoms) group having a conjugated π-electron system and is preferably 6-to 10-membered, such as phenyl and naphthyl.

[0088] The term "heteroaryl" refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms and 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur, and nitrogen. The heteroaryl is preferably 5-to 10-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms and more preferably 5-or 6-membered heteroaryl containing 1 to 2 heteroatoms. Preferred examples are imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, etc.

[0089] The term "hydroxyalkyl" refers to alkyl substituted with hydroxyl, wherein alkyl is defined as defined above.

[0090] The term "haloalkyl" refers to alkyl substituted with one or more halogens, wherein alkyl is defined as defined above.

[0091] The term "haloalkoxy" refers to alkoxy substituted with one or more halogens, wherein alkoxy is defined as defined above.

[0092] The term "deuterated alkyl" refers to alkyl substituted with one or more deuterium atoms, wherein alkyl is defined as defined above.

[0093] The term "deuterated alkoxy" refers to alkoxy substituted with one or more deuterium atoms, wherein alkoxy is defined as defined above.

[0094] The term "cycloalkyl alkyl" refers to alkyl substituted with one or more cycloalkyl groups, wherein cycloalkyl and alkyl are defined as defined above.

[0095] The term "cycloalkyl-oxy" refers to -O-cycloalkyl, wherein cycloalkyl is defined as defined above.

[0096] The term "heterocyclyl alkyl" refers to alkyl substituted with one or more heterocyclyl groups, wherein heterocyclyl and alkyl are defined as defined above.

[0097] The term "arylalkyl" refers to alkyl substituted with one or more aryl groups, wherein aryl and alkyl are defined as defined above.

[0098] The term "hydroxyl" refers to an -OH group.

[0099] The term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine, or iodine.

[0100] The term "amino" refers to -NH2.

[0101] The term "cyano" refers to -CN.

[0102] The term "nitro" refers to -NO2.

[0103] The term "carboxyl" refers to -C (O) OH.DETAILED DESCRIPTION

[0104] Abbreviation List Bpin      Pinacol boronic ester group Boc       tert-butoxycarbonyl DCM      Dichloromethane DDQ      2, 3-DICHLORO-5, 6-DICYANOBENZOQUINONE DIPEA     N, N-Diisopropylethylamin DMF      N, N-Dimethylformamide EA        Ethyl acetate EDCI      1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydro-chloride Hep       Heptane HFIPA     1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-propanol IPA        Isopropanol MeCN     Acetonitrile mol        mole mmol      millimoles NIS       N-Iodosuccinimide TFA       Trifluoroacetate TFE       2, 2, 2-trifluoroethanol THF       Tetrahydrofuran TsOH      p-Toluenesulfonic acid Vol%     Volume percent

[0105] General Procedure-A: Boc group deprotection

[0106] Procedure: A Boc-protected amine derivative was dissolved in DCM / TFA (v: v = 2: 1) to achieve a concentration in 0.1 mmol / L. The resulting mixture was stirred at rt for 30 min, then concentrated under reduced pressure. The crude product was treated with toluene and further concentrated to remove TFA. This procedure was repeated three times to ensure the complete removal of TFA. The resulting crude was used directly in the next step.

[0107] General Procedure-B: Acryl acylation reaction

[0108] Procedure: A DCM solution of corresponding amine derivative as salt form (conc. 0.1 mmol / L) and DIPEA (3.0 ～ 5.0 eq. ) was cooled in ice-water bath, then treated slowly with DCM solution of acryloyl chloride (0.05 mmol / L, 1.1 eq. ) . The reaction mixture was stirred at 0 -4 ℃ for 1 hr, then quenched with MeOH in water (5 vol%) . The volatiles were removed under high vacuum and purified by C-18 reverse phase.

[0109] General Procedure-C: Acryl acylation reaction

[0110] Procedure: A DCM solution of corresponding amine derivative (as a free base state) (conc. 0.1 mmol / L) was cooled in ice-water bath, then treated slowly with DCM solution of acryloyl chloride (0.05 mmol / L, 1.1 eq. ) . The reaction mixture was stirred at 0 -4 ℃ for 1 hr, then quenched with MeOH in water (5 vol%) . The volatiles were removed under high vacuum and purified by C-18 reverse phase.

[0111] Example 1: N- (3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- ( (2, 4, 6-trifluorophenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-1)

[0112] Step 1: 6-bromo-2-chloropyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine

[0113] 6-bromo-2, 4-dichloropyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (10.00 g, 37.5 mmol, 1.0 eq. ) was dissolved in THF (200 mL) , then NaBH4 (2.40 g, 63.4 mmol, 1.7 eq. ) and IPA (5 mL) were added. The reaction mixture was stirred for 1 hr at ambient temperature. Filtered and washed with DCM, the filtrate was concentrated to remove the volatiles. The resulting material was dissolved with DCM (200 mL) , and DDQ (16.00 g, 70.5 mmol, 1.9 eq. ) was added in several portions. The resulting mixture was stirred for 18 hr, then filtered. The filtrate was washed with saturated NaHCO3 solution, the collected organic phases were then dried over Na2SO4, and concentrated to afford the crude product (7.80 g, 90%yield) , which was used directly for the next step without further purification. LC-MS (m / z) : 233.9 [M+H] +.

[0114] Step 2: 6-bromo-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0115] To a 20 mL microwave tube was charged with 6-bromo-2-chloropyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (3.20 g, 13.77 mmol, 1.0 eq. ) , and 1-methylpyrazol-4-amine (2.80 g, 20.96 mmol, 1.5 eq. ) , then dissolved with 2, 2, 2-trifluoroethanol (20 mL) , and capped. The reaction mixture was irradiated at 130 ℃ for 1 hr. The mixture was concentrated, and purified by flash (eluent: EA / Hep from 10%to 100%) to give brown solid (2.50 g, 62%yield) . LC-MS (m / z) : 295.4 [M+H] +.

[0116] Step 3: N2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N6- (2, 4, 6-trifluorophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-2, 6-diamine

[0117] A mixture of 6-bromo-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (1.00 g, 3.41 mmol, 1.0 eq. ) , 2, 4, 6-trifluoroaniline (800 mg, 5.44 mmol, 1.6 eq. ) , Pd (OAc) 2 (230 mg, 1.02 mmol, 0.3 eq. ) , BrettPhos (1.00 g, 1.86 mmol, 0.5 eq. ) , Cs2CO3 (3.34 g, 10.25 mmol, 3.0 eq. ) was suspended in dioxane (50 mL) under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated at 110 ℃ for 18 hr. The mixture was filtered through a Celite pad, washed with EA, concentrated, and purified by flash (eluent: EA / Hep from 10%to 100%) to give brown solid (0.50 g, 41%yield) . LC-MS (m / z) : 360.1 [M+H] +.

[0118] Step 4: 7-iodo-N2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N6- (2, 4, 6-trifluorophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-2, 6-diamine

[0119] To a DMF (10 mL) solution of N2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N6- (2, 4, 6-trifluorophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-2, 6-diamine (250 mg, 695 μmol, 1.0 eq. ) was cooled in ice water bath, then treated slowly with I2 (176 mg, 692 μmol, 1.0 eq. ) , which was dissolved in DMF (10 mL) . The reaction mixture was continuous to stir in ice water bath for 1 hr, and quenched with Na2SO3 aqueous. The mixture was treated with water and EA, and the organic phase was isolated. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness to give the desired product (300 mg) as crude, in which the isomer was included. LC-MS (m / z) : 486.7 [M+H] +.

[0120] Step 5: tert-butyl (3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- ( (2, 4, 6-trifluorophenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate

[0121] A mixture of 7-iodo-N2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N6- (2, 4, 6-trifluorophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-2, 6-diamine (300 mg, 618 μmol, 1.0 eq. ) , (3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) phenyl) boronic acid (300 mg, 1.27 mmol, 2.0 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (181 mg, 247 μmol, 0.4 eq. ) , and K2CO3 (257 mg, 1.86 mmol, 3.0 eq. ) was dissolved with dioxane (10 mL) and water (3 mL) under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated in 80 ℃ for 2 hr, then cooled into room temperature. The resulting mixture was passed through a Celite pad, washed with EA, and isolated the organic phase, concentrated. The residue was purified by flash (eluent: EA / Hep from 10%to 100%) to give brown solid (100 mg, 29%yield) . LC-MS (m / z) : 551.9 [M+H] +.

[0122] Step 6: N- (3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- ( (2, 4, 6-trifluorophenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-1)

[0123] The title compound was prepared by sequentially following the General Procedure A and General Procedure B to afford the desired compound (20 mg, 30%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 505.3 [M+H] +.

[0124] Example-2 N- (4-fluoro-3- (5-fluoro-6- ( (4-fluorophenyl) amino) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-2)

[0125] Step 1: 2-chloro-5-fluoro-7- (2-fluoro-5-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine

[0126] A mixture of 7-bromo-2-chloro-5-fluoro-pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (5.00 g, 20.00 mmol, 1.0 eq. ) , (2-fluoro-5-nitro-phenyl) boronic acid (4.07 g, 22.01 mmol, 1.1 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (1.46 g, 2.00 mmol, 10 mol%) , and Na2CO3 (6.50 g, 61.33 mmol, 3.1 eq. ) was suspended with in THF (100 mL) and water (20 mL) under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated at 60 ℃ for 5 hr, then treated with EA and water, and isolated the organic phases. The combined organic phases was concentrated, and the resulting residue was triturated in EA / Hep (v / v = 1: 4) , filtered, dried under high vacuum to afford brown solid (3.50 g, 56%yield) . LC-MS (m / z) : 311.1 [M+H] +.

[0127] Step 2: 2-chloro-5-fluoro-7- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -6-iodopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine

[0128] To a HFIPA (100 mL) solution of 2-chloro-5-fluoro-7- (2-fluoro-5-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (3.50 g, 11.27 mmol, 1.0 eq. ) and TFA (2 mL) was treated with NIS (5.07 g, 22.54 mmol, 2.0 eq. ) in several portions. The reaction mixture was heated at 80 ℃ for 4 hr, then quenched by Na2SO3 solution. The mixture was extracted with EA, and the combined organic phases were concentrated, purified by flash (eluent: EA / Hep from 0%to 50%) to afford brown solid (3.20 g, 65%yield) . LC-MS (m / z) : 436.8 [M+H] +.

[0129] Step 3: 5-fluoro-7- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -6-iodo-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0130] A mixture of 2-chloro-5-fluoro-7- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -6-iodopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (3.00 g, 6.87 mmol, 1.0 eq. ) , 1-methylpyrazol-4-amine (2.00 g, 20.59 mmol, 3.00 eq. ) , and TsOH (3.92 g, 20.61 mmol, 3.0 eq. ) was dissolved in 2-pentanol (100 mL) . The reaction mixture was heated at 140 ℃ for 0.5 hr. The volatiles were removed under high vacuum, and the residue was purified by flash (eluent 1, 4-dioxane / Hep from 0%to 80%) to afford brown solid (0.50 g, 15%yield) . LC-MS (m / z) : 495.9 [M+H] +.

[0131] Step 4: 7- (5-amino-2-fluorophenyl) -6-iodo-5-fluoro-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0132] 5-fluoro-7- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -6-iodo-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (300 mg, 603 μmol, 1.0 eq. ) , Fe (400 mg, 7.16 mmol, 11.9 eq. ) , NH4Cl (60 mg, 1.21 mmol, 2.0 eq. ) was suspended in EtOH (16 mL) and water (4 mL) . The resulting mixture was heated to 50 ℃ to react for 2.5 hr under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, dried over Na2SO4, then concentrated to dryness to produce the title compound as brown solid (250 mg, 90%yield) . LC-MS (m / z) : 468.9 [M+H] +.

[0133] Step 5: 7- (5-amino-2-fluorophenyl) -5-fluoro-N6- (4-fluorophenyl) -N2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-2, 6-diamine

[0134] A mixture of 7- (5-amino-2-fluorophenyl) -6-iodo-5-fluoro-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (50 mg, 107 μmol, 1.0 eq. ) , 4-fluoroaniline (30 mg, 270 μmol, 2.5 eq. ) , Pd (AcO) 2 (8 mg, 36 μmol, 0.3 eq. ) , XantPhos (35 mg, 60 μmol, 0.5 eq. ) , Cs2CO3 (3.34 g, 10.25 mmol, 3.0 eq. ) was suspended in dioxane (3 mL) under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated at 120 ℃ for 5 hr. The mixture was filtered through a Celite pad, washed with EA, concentrated, and purified by flash (eluent EA / Hep from 10%to 100%) to give brown solid (30 mg, 62%yield) . LC-MS (m / z) : 451.2 [M+H] +.

[0135] Step 6: N- (4-fluoro-3- (5-fluoro-6- ( (4-fluorophenyl) amino) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-2)

[0136] The title compound was prepared following the General Procedure C. Specifically, to a cold DCM (10 mL) solution of 7- (5-amino-2-fluorophenyl) -5-fluoro-N6- (4-fluorophenyl) -N2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-2, 6-diamine (30 mg, 67 μmol, 1.0 eq. ) was treated slowly with acryloyl chloride (7 mg, 73 μmol, 1.1 eq. ) . The reaction mixture was allowed to react continuously in an ice water bath for 1 hour. It was then quenched with 5 Vol%MeOH in water and extracted with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by C-18 reverse phase (water / MeCN as eluent) to produce the title compound (3 mg, 9%yield) as white solid. LC-MS (m / z) : 505.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 4.2 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 6.94 –6.90 (m, 1H) , 6.71 –6.66 (m, 2H) , 6.42 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 2H) , 6.25 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H) , 5.79 –5.75 (m, 1H) , 3.63 (s, 3H) .

[0137] Example 3: N- (3- (6- ( (3, 4-difluorophenyl) amino) -5-fluoro-2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -4-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-3)

[0138] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-2 as described in Example 2. The crude was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (2 mg, 22%yield) . LC-MS (m / z) : 523.2 [M+H] +.

[0139] Example 4: N- (4-fluoro-3- (5-fluoro-6- (4-fluorobenzyl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-4)

[0140] Step 1: 7- (5-amino-2-fluorophenyl) -5-fluoro-6- (4-fluorobenzyl) -N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0141] 7- (5-amino-2-fluorophenyl) -5-fluoro-6-iodo-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2 -amine (80 mg, 171 μmol, 1.0 eq. ) , 2- (4-fluorobenzyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (61 mg, 258 μmol, 1.5 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (25 mg, 34 μmol, 0.2 eq. ) , Na2CO3 (55 mg, 518 μmol, 3.0 eq. ) were dissolved in 1, 4-Dioxane (5 mL) and H2O (1 mL) under nitrogen atmosphere, then heated at 100 ℃ for 3 hr. The reaction mixture was filtered through a Celite pad, washed with EA, concentrated, and purified by flash (eluent EA / Hep from 10%to 100%) to give product (70 mg, 90%yield) as brown solid. LC-MS (m / z) : 450.2 [M+H] +.

[0142] Step 2: N- (4-fluoro-3- (5-fluoro-6- (4-fluorobenzyl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-4)

[0143] The title compound was obtained by following the General Procedure C. The crude was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (7 mg, 9%yield) . LC-MS (m / z) : 504.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H) , 9.47 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 6.3, 1H) , 7.90 –7.79 (m, 2H) , 7.50 (d, J =9.0 Hz, 1H) , 7.43 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.16 –6.95 (m, 3H) , 6.44 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 2H) , 6.27 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.77 (s, 2H) , 3.63 (s, 3H) .

[0144] Example 5: N- (4-fluoro-3- (5-fluoro-6- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-5)

[0145] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-4 in Example 4 starting from 1-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indole. The crude was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (8 mg, 18%yield) . LC-MS (m / z) : 525.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H) , 9.51 (s, 1H) , 9.05 –9.03 (m, 1H) , 7.94 –7.80 (m, 2H) , 7.54 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.42 –7.30 (m, 3H) , 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.42 –6.34 (m, 1H) , 6.27 –6.20 (m, 1H) , 5.79 –5.71 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) .

[0146] Example 6: N- (4-fluoro-3- (5-fluoro-2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-6)

[0147] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-4 in Example 4 starting from 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine. The crude was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (20 mg, 35%yield) . LC-MS (m / z) : 512.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H) , 9.57 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.97 –7.88 (m, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.42 –7.30 (m, 3H) , 7.27 –7.17 (m, 1H) , 6.94 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.39 (dd, J =17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.24 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.76 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.64 (s, 3H)

[0148] Example 7: N- (3- (6- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrol o [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-7)

[0149] Step 1: 6-bromo-2-chloro-7-iodopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine

[0150] 6-bromo-2-chloropyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (45.00 g, 193.5 mmol, 1.0 eq. ) was dissolved with THF (450 mL) and MeOH (450 mL) , then NIS (60.97 g, 271.0 mmol, 1.4 eq. ) was added in several portions. The reaction mixture was stirred at rt for 16 hr. The mixture was quenched with Na2SO3, then concentrated. The resulting crude was triturated in water to remove the salt, and the solid was collected and further triturated in MeCN to afford yellow solid (40.00 g, 57%yield) . LC-MS (m / z) : 359.8 [M+H] +.

[0151] Step 2: 6-bromo-7-iodopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0152] To an autoclave was charged with 6-bromo-2-chloro-7-iodopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (20.00 g, 55.8 mmol, 1.0 eq. ) then dissolved with dioxane (200 mL) and treated with ammonium hydroxide (25%NH3) . The mixture was heated at 100 ℃ for 48 hr, then cooled to rt. The volatiles were removed under rotor-vapor, and resulting crude was triturated in water, filtered, and dried under reduced pressure to give title product (18.00 g, 84%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 338. [M+H] +.

[0153] Step 3: tert-butyl (3- (2-amino-6-bromopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) carbamate

[0154] 6-bromo-7-iodopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (3.00 g, 8.85 mmol, 1.0 eq. ) , tert-butyl (2-fluoro-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) carbamate (3.30 g, 9.79 mmol, 1.1 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (970 mg, 1.33 mmol, 0.15 eq. ) , and Na2CO3 (2.80 g, 26.42 mmol, 3.0 eq. ) were dissolved in 1, 4-dioxane (100 mL) and H2O (10 mL) under nitrogen atmosphere. Then the mixture was heated at 55 ℃ for 20 hr. After completion of reaction, the mixture was dilute with EA, washed by water, then concentrated. The title product was obtained via flash chromatography using EA / Hep as the eluent, yielding the product (2.50 g, 67%yield) as a light-yellow solid. LC-MS (m / z) : 422.1. [M-H] -.

[0155] Step 4: tert-butyl (3- (6-bromo-2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] tr iazin-7-yl) -2-fluorophenyl) carbamate

[0156] Tert-butyl (3- (2-amino-6-bromopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) carbamate (250 mg, 592 μmol, 1.0 eq. ) , 6-bromo-7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (220 mg, 901 μmol, 1.5 eq. ) , Pd (OAc) 2 (21 mg, 92 μmol, 0.15 eq. ) , Brettphos (96 mg, 179 μmol, 0.3 eq. ) , Cs2CO3 (585 mg, 1.80 mmol, 3.0 eq. ) were dissolved in 1, 4-dioxane (50 mL) under nitrogen atmosphere. Then the mixture was heated at 110 ℃ for 12 hr. After completion of reaction, the mixture was diluted with EA, washed by water, then concentrated. The title product was obtained via flash chromatography using EA / Hep as the eluent, yielding the product (200 mg, 57%yield) as a light-yellow solid. LC-MS (m / z) : 585.1 [M+H] +.

[0157] Step 5: tert-butyl (3- (6- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2 , 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) carbamate

[0158] tert-butyl

[0159] (3- (6-bromo-2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) carbamate (30 mg, 51 μmol, 1.0 eq. ) , 2, 4-difluoroaniline (10 mg, 77 μmol, 1.5 eq. ) , Pd2 (dba) 3 (10 mg, 11 μmol, 0.2 eq. ) , Brettphos (15 mg, 28 μmol, 0.5 eq. ) , NaOtBu (25 mg, 260 μmol, 5.1 eq. ) were dissolved in 1, 4-dioxane (2 mL) under nitrogen atmosphere. Then the mixture was heated at 120 ℃ for 12 hr. After completion of reaction, the mixture was dilute with EA, washed by water, then concentrated. The title product was obtained via flash chromatography using EA / Hep as the eluent, yielding the product (10 mg, 31%yield) as a light-yellow solid. (The Boc protection group was removed under reaction conditions. ) LC-MS (m / z) : 534.1. [M+H] +.

[0160] Step 6: N- (3- (6- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrol o [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-7)

[0161] The title compound was obtained by following the General Procedure C. The crude was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (2 mg, 18%yield) . LC-MS (m / z) : 586.3 [M-H] -.

[0162] Example-8:

[0163] N- (3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-8)

[0164] Step 1: 6-bromo-2- (methylthio) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine

[0165] To a DMF (60 mL) solution of 6-bromo-2-chloropyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (6.20 g, 26.7 mmol, 1.0 eq. ) was added K2CO3 (5.53 g, 40.0 mmol, 1.5 eq. ) and methylsulfanylsodium (18.69 g, 53.3 mmol, 20%purity, 2.0 eq. ) . The reaction mixture was heated at 60 ℃ for half hour, then poured it into water, filtered and collected the solid, which was dried under high vacuum to produce targeted compound (5.20 g, 80%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 243.1 [M+H] +.

[0166] Step 2: 6-bromo-7-iodo-2- (methylthio) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine

[0167] To a MeCN (150 mL) solution of 6-bromo-2- (methylthio) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (6.70 g, 27.4 mmol, 1.0 eq. ) was added NIS (7.41 g, 32.9 mmol, 1.2 eq. ) in several portions. The reaction mixture was stirred for 5 hr at ambient temperature, then poured it into water, filtered to collect the solid. The resulting solid was purified by triturating in EA, and filtered to afford yellow solid (7.30 g, 72%yield) . LC-MS (m / z) : 369.3 [M+H] +.

[0168] Step 3: 6-bromo-2- (methylthio) -7- (3-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine

[0169] A mixture of 6-bromo-7-iodo-2- (methylthio) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (4.00 g, 10.8 mmol, 1 eq. ) , (3-nitrophenyl) boronic acid (1.81 g, 10.8 mmol, 1.0 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (1.58 g, 2.2 mmol, 0.2 eq. ) , Na2CO3 (3.44 g, 32.4 mmol, 3.0 eq. ) was suspended in 1, 4-dioxane (150 mL) and water (50 mL) , then pumped and refilled with nitrogen three times, the resulting mixture was heated to 80 ℃ to react for 5 h under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was concentrated then purified by trituration in EA to obtain the title compound (1.70 g, 43%yield) . LC-MS (m / z) : 365.0 [M+H] +.

[0170] Step 4: 6-bromo-2- (methylsulfinyl) -7- (3-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine

[0171] To a water (3 mL) solution of Oxone (2.53 g, 4.1 mmol, 3.0 eq. ) was added a THF (3 mL) solution of 6-bromo-2- (methylthio) -7- (3-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (500 mg, 1.4 mmol, 1.0 eq. ) . The reaction mixture was stirred for 1 hr at ambient temperature. The reaction mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated. The organic phase was washed with water, dried over MgSO4, and concentrated to dryness to afford the title compound (400 mg, 77%yield) . LC-MS (m / z) : 380.9 [M+H] +.

[0172] Step 5: 6-bromo-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7- (3-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin -2-amine

[0173] A mixture of 1-methylpyrazol-4-amine (510 mg, 5.2 mmol, 5.0 eq. ) and 6-bromo-2- (methylsulfinyl) -7- (3-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (400 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq. ) was dissolved in NMP (10 mL) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ to react for 5 h. The reaction mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, and concentrated to dryness. The crude product was purified through column chromatography (dioxane / Hep from 20%to 80%) to obtain a pale solid (70 mg, 16%yield) . LC-MS (m / z) : 414.1 [M+H] +.

[0174] Step 6: N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7- (3-nitrophenyl) -6- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0175] A mixture of 6-bromo-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7- (3-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] -triazin-2-amine (40 mg, 96 μmol, 1.0 eq. ) , 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine (36 mg, 147 μmmol, 1.5 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (14 mg, 19 μmol, 0.2 eq. ) , Na2CO3 (31 mg, 292 μmol, 3.0 eq. ) was suspended in 1, 4-dioxane (5 mL) and water (2 mL) , then pumped and refilled with nitrogen three times, the resulting mixture was heated at 105 ℃ for 2 h under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, then concentrated to dryness to obtain the title compound as crude (50 mg) , which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 452.3 [M+H] +.

[0176] Step 7: 7- (3-aminophenyl) -N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0177] A mixture of N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7- (3-nitrophenyl) -6- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (50 mg, 110 μmmol, 1.0 eq. ) , Fe (62 mg, 1.11 mmol, 10.0 eq. ) , NH4Cl (60 mg, 1.12 mmol, 10.1 eq. ) was suspended in EtOH (6 mL) and water (2 mL) . The resulting mixture was heated to 80 ℃ to react for 2 h under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, dried over Na2SO4, then concentrated to dryness to obtain the title compound as crude (50 mg) . LC-MS (m / z) : 422.3 [M+H] +.

[0178] Step 8: N- (3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-8)

[0179] Title compound was prepared accordingly to the General Procedure-C. The crude was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (4 mg, 7%yield) . LC-MS (m / z) : 476.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.84 –7.74 (m, 1H) , 7.44 –7.37 (m, 3H) , 7.36 (s, 1H) , 7.21 –7.14 (m, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.52 –6.40 (m, 1H) , 6.25 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.64 (s, 3H) .

[0180] Example 9: N- (3- (6- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-9)

[0181] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-8 as described in Example 8. The crude was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (12 mg, 21%yield) . LC-MS (m / z) : 488.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.49 –7.33 (m, 4H) , 7.20 –7.10 (m, 3H) , 7.07 (s, 1H) , 6.97 (t, J =7.4 Hz, 1H) , 6.46 (dd, J = 17.2, 9.8 Hz, 1H) , 6.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 5.77 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.64 (s, 3H) .

[0182] Example 10: N- (3- (6- (benzo [b] thiophen-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-10)

[0183] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-8 as described in Example 8. The crude was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (5 mg, 9%yield) . LC-MS (m / z) : 491.8 [M+H] +.

[0184] Example 11: N- (3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H -pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-11)

[0185] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-8 as described in Example 8. And the final was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (6 mg, 11%yield) . LC-MS (m / z) : 508.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.56 –7.50 (m, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 6.47 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.27 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.78 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 5.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 3.62 (s, 3H) .

[0186] Example 12: N- (3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (3- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-12)

[0187] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-8 as described in Example 8. And the final was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (6 mg, 9%yield) . LC-MS (m / z) : 504.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H) , 9.51 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.66 –7.61 (m, 2H) , 7.59 –7.53 (m, 2H) , 7.49 –7.44 (m, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.46 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.26 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.80 –5.74 (m, 1H) , 3.63 (s, 3H) .

[0188] Example 13: N- (3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-13)

[0189] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-8 as described in Example 8. And the final was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (9 mg, 13%yield) . LC-MS (m / z) : 494.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H) , 9.47 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.87 –7.89 (m, 2H) , 7.53 –7.49 (m, 5H) , 6.47 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.27 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.63 (s, 1H) .

[0190] Example 14: N- (3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1-methyl-5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-14)

[0191] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-8 as described in Example 8. And the final was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (8 mg, 17%, yield) . LC-MS (m / z) : 508.9 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H) , 9.49 (s, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.83 –7.71 (m, 2H) , 7.50 –7.31 (m, 3H) , 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.47 (dd, J =17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.26 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H) .

[0192] Example 15: N- (3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (2- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-15)

[0193] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-8 as described in Example 8. And the final was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (5 mg, 7%yield) . LC-MS (m / z) : 504.2 [M+H] +.

[0194] Example 16: N- (3- (6- (5-fluoro-1-methyl-1H-indol-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-16)

[0195] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-8 as described in Example 8. And the final was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (16 mg, 20%yield) . LC-MS (m / z) : 507.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.46 –7.43 (m, 3H) , 7.42 –7.37 (m, 1H) , 7.34 –7.16 (m, 3H) , 7.07 –7.00 (m, 1H) , 6.46 (dd, J = 16.6, 10.0 Hz, 1H) , 6.26 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 5.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) .

[0196] Example 17: N- (3- (6- (6-fluoro-1-methyl-1H-indol-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-17)

[0197] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-8 as described in Example 8. And the final was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (10 mg, 11%yield) . LC-MS (m / z) : 507.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.38 –7.16 (m, 3H) , 7.24 –7.15 (m, 3H) , 7.06 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.45 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 6.26 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.64 (s, 3H) .

[0198] Example 18: N- (3- (5-fluoro-6- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-18)

[0199] Step 1: 5-fluoro-6- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7- (3-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0200] To a mixture of 5-fluoro-6-iodo-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7- (3-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (200 mg, 417 μmol, 1.0 eq. ) , 1-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) indole (130 mg, 505 μmol, 1.2 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (60 mg, 83 μmol, 0.2 eq. ) , and Na2CO3 (130 mg, 1.2 mmol, 2.9 eq. ) was suspended in dioxane (15 mL) and water (3 mL) under nitrogen atmosphere. The reaction was stirred under 80 ℃ for 5 hr, then treated with EA and water, and collected the organic phases. The combined organic phases were concentrated, and the resulting residue was purified by flash (EA / Hep from 0%to 100%) to produce light yellow solid (100 mg, 50%yield) . LC-MS (m / z) : 483.2 [M+H] +.

[0201] Step 2: 7- (3-aminophenyl) -5-fluoro-6- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] tr iazin-2-amine

[0202] 5-fluoro-6- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7- (3-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (100 mg, 207 μmol, 1.0 eq. ) , Fe (81 mg, 1.5 mmol, 7.0 eq. ) , NH4Cl (52 mg, 1.1 mmol, 5.0 eq. ) was suspended in EtOH (6 mL) and water (2 mL) . The resulting mixture was heated to 80 ℃to react for 2 hr under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, dried over Na2SO4, then concentrated to dryness to produce the title compound as brown solid (18 mg, 19%yield) . LC-MS (m / z) : 453.4 [M+H] +.

[0203] Step 3: N- (3- (5-fluoro-6- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-18)

[0204] The title compound was prepared accordingly to the General Procedure-C. The crude was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (6 mg, 30%yield) . LC-MS (m / z) : 506.9 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H) , 9.50 (s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.72 –7.69 (m, 2H) , 7.45 (d, J =8.1 Hz, 1H) , 7.40 –7.34 (m, 2H) , 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.17 –7.06 (m, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.72 –6.60 (m, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 5.78 (s, 1H) , 5.33 (s, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H) .

[0205] Example 19: N- (3- (5-fluoro-6- (6-fluoro-1-methyl-1H-indol-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-19)

[0206] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-18 as described in Example 18. And the final was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (3 mg, 13%yield) . LC-MS (m / z) : 525.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H) , 9.51 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.35 –7.31 (m, 3H) , 7.13 –7.02 (m, 2H) , 6.82 –6.72 (m, 2H) , 6.45 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.25 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H) , 5.80 –5.73 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H) .

[0207] Example 20: N- (3- (6- (7, 8-difluoronaphthalen-1-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-20)

[0208] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-8 as described in Example 8. And the final was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (10 mg, 18%yield) . LC-MS (m / z) : 522.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H) , 9.47 (s, 1H) , 8.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.93 –7.86 (m, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.68 –7.55 (m, 2H) , 7.49 –7.44 (m, 1H) , 7.40 –7.37 (m, 1H) , 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.39 (m, 1H) , 6.22 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.74 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.62 (s, 3H) .

[0209] Example 21: N- (3- (6- (1-methyl-1H-indol-4-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-21)

[0210] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-8 in Example 8. And the final was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (8 mg, 14%yield) . LC-MS (m / z) : 488.9 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H) , 9.47 (s, 1H) , 8.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.93 –7.86 (m, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.68 –7.55 (m, 2H) , 7.49 –7.45 (m, 1H) , 7.42 –7.37 (m, 1H) , 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.39 (m, 1H) , 6.22 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.74 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.62 (s, 3H) .

[0211] Example 22: N- (3- (6- (1-methyl-1H-indol-7-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-22)

[0212] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-8 in Example 8. And the final was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (8 mg, 14%yield) . LC-MS (m / z) : 489.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 8.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.34 –8.30 (m, 1H) , 7.94 –7.61 (m, 3H) , 7.55 –7.48 (m, 2H) , 7.40 –7.7.36 (m, 1H) , 7.17 –7.14 (m, 1H) , 7.05 –6.83 (m, 3H) , 6.59 –6.44 (m, 1H) , 6.42 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 6.32 –6.20 (m, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.62 (s, 3H) .

[0213] Example 23: N- (3- (6- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-23)

[0214] Step 1: tert-butyl 5-fluoro-3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -7- (3-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-6-yl) -1H-indole-1-carboxylate

[0215] A mixture of 6-bromo-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7- (3-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (150 mg, 362 μmol, 1.0 eq. ) , tert-butyl 5-fluoro-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indole-1-carboxylate (157 mg, 434 μmol, 1.2 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (27 mg, 36 μmmol, 0.1 eq. ) , Na2CO3 (166 mg, 1.09 mmol, 3.0 eq. ) was suspended in 1, 4-dioxane (10 mL) and water (3 mL) . The resulting mixture was purged with nitrogen then irradiated under 110 ℃ microwave reactor for 5 h. The reaction solution was concentrated then purified by flash (eluent EA / Hep = from 10%to 100%) to obtain the title compound (75 mg, 36%yield) . LC-MS (m / z) : 569.1 [M+H] +.

[0216] Step-2: 7- (3-aminophenyl) -6- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) -N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0217] A mixture of tert-butyl 5-fluoro-3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -7- (3-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-6-yl) -1H-indole-1-carboxylate (75 mg, 132 μmmol, 1 eq. ) , Fe (74 mg, 1.3 mmol, 10.0 eq. ) , NH4Cl (66 mg, 1.3 mmol, 10.1 eq. ) was suspended in EtOH (6 mL) and water (2 mL) . The resulting mixture was heated to 85 ℃ to react for 10 h. The reaction mixture was filtered, then treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, dried over Na2SO4, then concentrated to dryness to obtain the title compound as yellow oil (60 mg) , which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 439.2 [M+H] +.

[0218] Step-3: N- (3- (6- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-23)

[0219] The title compound was prepared accordingly to the General Procedure-C. The crude was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (22 mg, 33%yield) . LC-MS (m / z) : 493.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H) , 10.39 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.73 –7.72 (m, 1H) , 7.45 –7.37 (m, 2H) , 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.09 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H) , 6.96–6.93 (m, 1H) , 6.52 –6.42 (m, 1H) , 6.25 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.79 –5.73 (m, 1H) , 3.64 (s, 3H) .

[0220] Example 24: N- (3- (6- (5-chloro-1H-indol-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-24)

[0221] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-23 as described in Example 23. And the final was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (15 mg, 22%yield) . LC-MS (m / z) : 509.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H) , 10.36 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.94 –8.92 (m, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.46 –7.39 (m, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.25 –7.22 (m, 1H) , 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.12 –7.08 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) , 6.46 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.25 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.77 –5.71 (m, 1H) , 3.64 (s, 3H) .

[0222] Example 25 N- (4-fluoro-3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1-methyl-5- (trifluorometh-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-25)

[0223] Step 1: 6-bromo-7-iodo-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0224] A mixture of 6-bromo-2-chloro-7-iodopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (2.10 g, 5.9 mmol, 1.0 eq. ) , K2CO3 (2.43 g, 17.6 mmol, 3.0 eq. ) and 1-methylpyrazol-4-amine (1.20 g, 12.4 mmol, 2.1 eq. ) was suspended in 20 mL DMF. The resulting mixture was heated to 100 ℃ to react for 1.5 hr, then poured it into water (50 mL) , filtered and collected the solid to give the title compound (2.40 g, 97%yield) . LC-MS (m / z) : 420.9 [M+H] +.

[0225] Step 2: 6-bromo-7- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0226] A mixture of 6-bromo-7-iodo-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (600 mg, 1.4 mmol, 1.0 eq. ) , (2-fluoro-5-nitrophenyl) boronic acid (280 mg, 1.5 mmol, 1.0 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (210 mg, 287 μmol, 0.2 eq. ) , Na2CO3 (456 mg, 4.3 mmol, 3.0 eq. ) was suspended in 1, 4-dioxane (50 mL) and water (5 mL) , then pumped and refilled with nitrogen three times. The resulting mixture was heated to 60 ℃to react for 18 hr under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, then concentrated to dryness. The title compound was purified by flash (eluent: 1, 4-dioxane / Hep from 20%to 80%) as yellow solid (500 mg, 81%yield) . LC-MS (m / z) : 434.9 [M+H] +.

[0227] Step 3: 7- (5-amino-2-fluorophenyl) -6-bromo-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0228] 6-bromo-7- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (2.00 g, 4.6mmol, 1.0 eq. ) , Fe (2.58 g, 46.2 mmol, 10.0 eq. ) , NH4Cl (458 mg, 9.3 mmol, 2.0 eq. ) was suspended in EtOH (40 mL) and water (10 mL) . The resulting mixture was heated to 80 ℃ to react for 2 hr under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, dried over Na2SO4, then concentrated to dryness to obtain the title compound as brown solid (1.86 g) , which was used directly for the next step LC-MS (m / z) : 404.1 [M+H] +.

[0229] Step 4: 7- (5-amino-2-fluorophenyl) -N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (1-methyl-5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0230] A mixture of 7- (5-amino-2-fluorophenyl) -6-bromo-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (150 mg, 373 μmol, 1.0 eq. ) , 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrazole (150 mg, 543 μmol, 1.5 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (55 mg, 75 μmol, 0.2 eq. ) , Na2CO3 (119 mg, 1.1 mmol, 3.0 eq. ) was suspended in 1, 4-dioxane (20 mL) and water (3 mL) , then pumped and refilled with nitrogen three times, the resulting mixture was heated to 100 ℃ to react for 3 hr under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, concentrated, then purified by flash (eluent 1, 4-dioxane / Hep from 20%to 80%) to afford title compound (60 mg, 34%yield) . LC-MS (m / z) : 472.9 [M+H] +.

[0231] Step 5: N- (4-fluoro-3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1-methyl-5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-25)

[0232] The title compound was prepared accordingly to the General Procedure-C. The crude was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (18 mg, 27%yield) . LC-MS (m / z) : 524.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H) , 9.50 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 7.92 –7.83 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.36 –7.32 (m, 2H) , 6.93 (s, 1H) , 6.43 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.26 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.64 (s, 3H) .

[0233] Example 26: N- (4-fluoro-3- (6- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-26)

[0234] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25. And the final was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (8 mg, 9%yield) . LC-MS (m / z) : 507.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 7.96 –7.91 (m, 1H) , 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.58 –7.54 (m, 2H) , 7.47 –7.32 (m, 3H) , 7.17 –7.08 (m, 3H) , 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.43 –6.36 (m, 1H) , 6.27 –6.21 (m, 1H) , 5.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) .

[0235] Example 27: N- (2-fluoro-5- (6- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-27)

[0236] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25 starting from (4-fluoro-3-nitro-phenyl) boronic acid. The title compound was prepared accordingly to the General Procedure-C and purified by C-18 reverse phase to afford yellow solid (20 mg, 24%yield) . LC-MS (m / z) : 507.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.47 –7.32 (m, 4H) , 7.30 –7.21 (m, 2H) , 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 7.01 –6.97 (m, 1H) , 6.66 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H) , 6.24 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.81 –5.74 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H) .

[0237] Example 28: (E) -4- (dimethylamino) -N- (4-fluoro-3- (6- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrr olo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) but-2-enamide (Cpd-28)

[0238] To a DCM solution of (10 mL) of 7- (5-amino-2-fluorophenyl) -6- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] tr iazin-2-amine (100 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq. ) , DIPEA (86 mg, 0.7 mmol, 3.0 eq. ) , and (E) -4- (dimethylamino) but-2-enoic acid (55 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq. ) was treated with T3P (1.5 eq, EA solution) . The reaction mixture was reacted at ambient temperature for 1 hr, then concentrated, and purified by C-18 reverse phase to afford yellow solid (10 mg, 8%yield) . LC-MS (m / z) : 565.2 [M+H] +.

[0239] Example 29: N- (3- (6-bromo-2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -4-fluorophenyl) acryla mide (Cpd-29)

[0240] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25 starting from 7- (5-amino-2-fluorophenyl) -6-bromo-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine. The final product was separated with C-18 reverse phase to afford yellow solid (8 mg, 14%yield) . LC-MS (m / z) : 455.7 [M+H] +.

[0241] Example 30: N- (3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-30)

[0242] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-8 as described in Example 8. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (13 mg, 23%yield) . LC-MS (m / z) : 490.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.28 –8.25 (m, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.43 –7.34 (m, 2H) , 7.22 –7.14 (m, 1H) , 7.10 –7.08 (m, 1H) , 7.02 –6.98 (m, 1H) , 6.48 (dd, J =17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.25 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.64 (s, 3H) .

[0243] Example 31: N- (3- (6- (5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1, 2-b] pyrazol-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4 -yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -4-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-31)

[0244] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25 starting from 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1, 2-b] pyrazole. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (10 mg, 13%yield) . LC-MS (m / z) : 484.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 7.94 –7.90 (m, 2H) , 7.49 –7.45 (m, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.45 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H) , 6.25 (dd, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.77 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.03 (s, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 1.18 (s, 2H) , 0.86 (s, 2H) .

[0245] Example 32: N- (4-fluoro-3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-32)

[0246] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25 starting from 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyridine. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (21 mg, 27%yield) . LC-MS (m / z) : 498.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 7.97 –7.94 (m, 1H) , 7.86 –7.84 (m, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.46 –7.43 (m, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.45 (dd, J =16.8, 10.0 Hz, 1H) , 6.26 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.09 –4.05 (m, 2H) , 3.66 –3.63 (m, 2H) , 2.69 –2.65 (m, 2H) , 1.95 –1.93 (m, 1H) , 1.79 –1.75 (m, 1H) .

[0247] Example 33: N- (3- (6- (1-cyclobutyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4 -yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -4-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-33)

[0248] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25 starting from 1-cyclobutyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (20 mg, 18%yield) . LC-MS (m / z) : 498.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.97 –7.91 (m, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 7.52 –7.44 (m, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 6.44 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.27 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.79 –4.76 (m, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H) , 3.63 (s, 3H) , 2.46 –2.32 (m, 4H) , 1.77 –1.73 (m, 2H) .

[0249] Example 34: N- (3- (6- (1-cyclobutyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -4-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-34)

[0250] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25 starting from 1-cyclobutyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (8 mg, 12%yield) . LC-MS (m / z) : 498.46 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (dr, 1H) , 9.60 (dr, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 7.94 –7.92 (m, 1H) , 7.86 –7.83 (m, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.50 –7.48 (m, 1H) , 7.45 –7.32 (m, 2H) , 7.03 (s, 1H) , 6.42 (dd, J =17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.25 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.79 –4.69 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 2.04 (s, 2H) , 1.77 –1.57 (m, 4H)

[0251] Example 35: N- (4-fluoro-3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1-propyl-1H-pyrazol-5 -yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-35)

[0252] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described inExample 25 starting from 1-propyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole. And thefinal product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (20 mg, 17% yield) . LC-MS (m / z):486.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) , 9.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.96 –7.91 (m, 1H) , 7.87 – 7.81 (m, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.44 – 7.32 (m, 3H) , 7.08 (s, 1H) , 6.42 (dd, J = 16.8, 10.0Hz, 1H) , 6.25 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.01 –3.92 (m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 1.62 – 1.59 (m, 2H) , 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .

[0253] Example 36: N- (4-fluoro-3- (2- ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1H-pyrazol-5-yl) pyrrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-36)

[0254] Step 1: 7- (5-amino-2-fluorophenyl) -N- (1-methyl- 1H-pyrazol-4-yl) -6- (1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0255] A mixture of7- (5-amino-2-fluorophenyl) -6-bromo-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine(150 mg, 373 μmol, 1.0 eq. ) , 1-tetrahydropyran-2-yl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole(156 mg, 560 μmol, 1.5 eq. ) , Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 37 μmol, 0.1 eq. ) ,Na2CO3 (119 mg, 1.1 mmol, 3.0 eq. )was suspended in 1, 4-dioxane (15 mL) and water (5 mL) , then purged with nitrogen. The resulting mixturewas irradiated in microwave reactor under 110 ℃ for 1.5 hr under a nitrogen atmosphere. The reactionmixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, concentrated, then purifiedby flash (eluent EA / Hep from 20% to 80%) to afford title compound (70 m, 48% yield) as yellow solid.LC-MS (m / z): 390.2 [M+H]+.

[0256] Step 2:N- (4-fluoro-3- (2- ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1H-pyrazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-36)

[0257] The title compound was prepared accordingly to the General Procedure-C. The crude was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (15 mg, 19%yield) . LC-MS (m / z) : 443.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (dr, 1H) , 12.75 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.96 –8.92 (s, 2H) , 7.97 –7.89 (m, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.33 –7.25 (m, 2H) , 7.19 (s, 1H) , 6.42 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.29 –6.20 (m, 1H) , 5.76 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.62 (s, 3H) .

[0258] Example 37: N- (3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-37)

[0259] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-8 in Example 8 starting from 1-phenyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (15 mg, 45%yield) . LC-MS (m / z) : 502.2 [M+H] +.

[0260] Example 38: N- (5- (6- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) pyridin-3-yl) acrylamide (Cpd-38)

[0261] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-8 as described in Example 8 starting from tert-butyl (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-3-yl) carbamate as a reagent. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (9 mg, 20%yield) . LC-MS (m / z) : 490.1 [M+H] +.

[0262] Example 39: N- (2-methoxy-5- (6- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triaz in-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-39)

[0263] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-8 as described in Example 8, starting from 2- (4-methoxy-3-nitrophenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane. And the final compound was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (25 mg, 32%yield) . LC-MS (m / z) : 519.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.46 –7.32 (m, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.18 –7.12 (m, 2H) , 7.07 (s, 1H) , 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.75 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.19 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H) , 5.71 (d, J =10.2 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) .

[0264] Example 40: N- (3- (2- ( (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1-methyl-1H-indol-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-40)

[0265] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25, starting from 1- (2- (dimethylamino) ethyl) -1H-pyrazol-4-amine. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (10 mg, 60%yield) . LC-MS (m / z) : 546.3 [M+H] +.

[0266] Example 41: N- (4-fluoro-3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1 -f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-41)

[0267] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25, starting from 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-pyrazole. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (65 mg, 58%yield) . LC-MS (m / z) : 526.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 8.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.97 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 2H) , 7.76 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 6.43 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H) , 6.26 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.78 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H) , 5.10 (q, J = 9.2 Hz, 2H) , 3.63 (s, 3H) .

[0268] Example 42: N- (3- (6- (1- (bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -4-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-42)

[0269] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25, starting from 1- (bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (31 mg, 55%yield) . LC-MS (m / z) : 510.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 7.96 (dd, J = 6.2, 2.8 Hz, 1H) , 7.93 –7.89 (m, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 6.44 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H) , 6.27 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.79 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H) , 3.63 (s, 3H) , 2.60 (s, 1H) , 2.20 (s, 6H) .

[0270] Example 43: N- (3- (6- (5, 5-dimethyl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1, 2-b] pyrazol-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrr olo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -4-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-43)

[0271] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25, starting from 5, 5-dimethyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1, 2-b] pyrazole. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (3 mg, 5%yield) . LC-MS (m / z) : 512.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 7.98 –7.92 (m, 1H) , 7.85 –7.80 (m, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.47 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.42 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H) , 6.25 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H) , 3.80 (s, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 1.24 (s, 2H) , 1.14 (s, 6H) , 1.09 (s, 3H) .

[0272] Example 44: N- (3- (6- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -2- ( (1- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin -7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-44)

[0273] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25, starting from 1- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-amine. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (7 mg, 31%yield) . LC-MS (m / z) : 543.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.20 –7.02 (m, 4H) , 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.41 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H) , 6.21 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.72 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 3.75 (s, 3H) .

[0274] Example 45: N- (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -4-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-45)

[0275] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25, starting from 1-cyclopropyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (14 mg, 23%yield) . LC-MS (m / z) : 482.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 7.93 –7.82 (m, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.46 –7.28 (m, 3H) , 7.26 (s, 1H) , 6.42 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H) , 6.25 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.63 (s, 3H) , 3.53 (dt, J = 7.4, 3.2 Hz, 1H) , 1.10 –0.73 (m, 4H) .

[0276] Example 46: N- (4-fluoro-3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (3-methylthiophen-2-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7 -yl) phenyl) acrylamide (Cpd-46)

[0277] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25, starting from 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (3-methylthiophen-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (8 mg, 15%yield) . LC-MS (m / z) : 473.9 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H) , 9.49 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 7.94 –7.87 (m, 1H) , 7.82 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.43 –7.31 (m, 3H) , 7.02 (s, 1H) , 6.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.41 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H) , 6.25 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.76 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H) , 3.63 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) .

[0278] Example 47: N- (4-fluoro-3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazi n-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-47)

[0279] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25, starting from 1-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (6 mg, 9%yield) . LC-MS (m / z) : 458.3 [M+H] +.

[0280] Example 48: N- (4-fluoro-3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-y l) phenyl) acrylamide (Cpd-48)

[0281] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25 starting from 4-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiazole. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (6 mg, 9%yield) . LC-MS (m / z) : 458.3 [M+H] +.

[0282] Example 49: N- (3- (6- (1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -4-f luorophenyl) acrylamide (Cpd-49)

[0283] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25 starting from 1-ethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (11 mg, 16%yield) . LC-MS (m / z) : 472.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 7.92 (dd, J = 6.3, 2.6 Hz, 1H) , 7.88 –7.81 (m, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.38 –7.32 (m, 2H) , 7.09 (s, 1H) , 6.42 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H) , 6.25 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H) , 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0284] Example 50: N- (4-fluoro-3- (6- (1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] tri azin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-50)

[0285] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25 starting from 1-isopropyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (15 mg, 24%yield) . LC-MS (m / z) : 486.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 7.94 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H) , 7.83 –7.75 (m, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.38 –7.32 (m, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 6.46 –6.37 (m, 1H) , 6.24 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.76 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H) , 4.55 –4.45 (m, 1H) , 3.62 (s, 3H) , 1.20 (d, J = 14.0 Hz, 6H) .

[0286] Example 51: N- (4-fluoro-3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrro lo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-51)

[0287] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25 starting from 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (23 mg, 41%yield) . LC-MS (m / z) : 526.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H) , 9.48 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.45 –7.30 (m, 3H) , 6.91 (s, 1H) , 6.43 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H) , 6.26 (d, J =16.8 Hz, 1H) , 5.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H) .

[0288] Example 52: N- (3- (6- (3-ethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin -7-yl) -4-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-52)

[0289] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25 starting from 3-ethyl-1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (23 mg, 41%yield) . LC-MS (m / z) : 486.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 7.94 –7.87 (m, 1H) , 7.83 –7.75 (m, 1H) , 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.46 –7.37 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.42 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.26 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H) , 5.81 –5.73 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H) , 2.43 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . MS (m / z) 486.3 (positive) .

[0290] Example 53: N- (4-fluoro-3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-5-yl) pyrro lo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-53)

[0291] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25 starting from 1-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (10 mg, 45%yield) . LC-MS (m / z) : 525.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H) , 9.63 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.04 (dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J = 8.2, 3.6 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.41 –7.33 (m, 1H) , 7.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.48 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 6.26 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.81 –5.75 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H) .

[0292] Example 54: N- (2-fluoro-5- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-54)

[0293] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25 starting from 4-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiazole. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (22 mg, 19%yield) . LC-MS (m / z) : 475.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H) , 9.52 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.67 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.29 –6.19 (m, 1H) , 5.81 –5.74 (m, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) .

[0294] Example 55: N- (3- (6- (1, 4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -4-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-55)

[0295] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25 starting from 1, 4-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (3 mg, 5%yield) . LC-MS (m / z) : 472.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 7.86 –7.80 (m, 2H) , 7.63 (s, 1H) , 7.40 –7.30 (m, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 6.42 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.25 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.62 (s, 3H) , 3.57 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) .

[0296] Example 56: N- (3- (5-fluoro-2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-56)

[0297] Step 1: 7- (3-aminophenyl) -5-fluoro-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0298] 5-fluoro-6-iodo-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7- (3-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (1.50 g, 3.13 mmol, 1.0 eq. ) , Fe (1.75 g, 31.34 mmol, 10.0 eq. ) , NH4Cl (310 mg, 6.27 mmol, 2.0 eq. ) was suspended in EtOH (80 mL) and water (15 mL) . The resulting mixture was heated to 70 ℃ to react for 4 hr under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, dried over Na2SO4, then concentrated to dryness to obtain the title compound as brown solid (1.40 g) , which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 324.9 [M+H] +.

[0299] Step 2: N- (3- (5-fluoro-2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-56)

[0300] The title compound was prepared accordingly to the General Procedure-C. The crude was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (15 mg, 32%yield) . LC-MS (m / z) : 378.0 [M+H] +.

[0301] Example 57: N- (3- (6- (2, 4-dimethylthiazol-5-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -4-f luorophenyl) acrylamide (Cpd-57)

[0302] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25, starting from 2, 4-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiazole. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (30 mg, 66%yield) . LC-MS (m / z) : 488.9 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H) , 9.52 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 7.96 –7.82 (m, 2H) , 7.55 (s, 1H) , 7.40 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.42 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.26 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H) , 3.64 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) .

[0303] Example 58: N- (3- (6- (2, 5-dimethylthiophen-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -4-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-58)

[0304] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25 starting from 2- (2, 5-dimethylthiophen-3-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane. And the final product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (20 mg, 30%yield) . LC-MS (m / z) : 487.9 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 7.97 –7.88 (m, 1H) , 7.80 (dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.38 –7.34 (m, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.50 (d, J =7.2 Hz, 1H) , 6.42 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.25 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0Hz, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) .

[0305] Example 59: N- (4-fluoro-3- (2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] t riazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-59)

[0306] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25, starting from 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole. And the desired product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (10 mg, 15%yield) . LC-MS (m / z) : 487.9 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 –10.36 (m, 1H) , 9.72 –9.60 (m, 1H) , 9.18 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.41 –7.33 (m, 2H) , 7.14 (s, 1H) , 6.42 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.29 –6.22 (m, 1H) , 5.81 –5.75 (m, 1H) , 3.63 (s, 3H) .

[0307] Example 60: N- (3- (6- (2, 5-dichlorothiophen-3-yl) -2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -4 -fluorophenyl) acrylamide (Cpd-60)

[0308] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-25 as described in Example 25, starting from (2, 5-dichlorothiophen-3-yl) boronic acid. And the desired product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (7 mg, 12%yield) . LC-MS (m / z) : 527.7 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 7.95 –7.90 (m, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.40 (t, J =8.0 Hz , 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.44 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.26 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.63 (s, 3H) .

[0309] Example 61: N- (4-fluoro-3- (5-fluoro-2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-61)

[0310] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-4 as described in Example 4, starting from 1-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole. And the desired product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (25 mg, 27%yield) . LC-MS (m / z) : 476.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H) , 9.67 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H) , 7.98 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H) , 7.89 –7.78 (m, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.39 –7.31 (m, 2H) , 6.43 (dd, J =17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.26 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H) .

[0311] Example 62: N- (4-fluoro-3- (6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (1-methylpiperidin-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-62)

[0312] Step 1: tert-butyl (3- (6-bromo-2- (methylthio) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -4-fluorophenyl) carbamate

[0313] A mixture of 6-bromo-7-iodo-2- (methylthio) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (1.78 g, 4.81 mmol, 1.0 eq. ) , tert-butyl (4-fluoro-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) carbamate (1.78 g, 5.28 mmol, 1.1 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (700 mg, 962 μmol, 0.2 eq. ) , Na2CO3 (1.53 g, 14.44 mmol, 3.0 eq. ) was suspended in 1, 4-dioxane (60 mL) and water (20 mL) , then purged with nitrogen. The resulting mixture was irradiated in microwave reactor under 100 ℃ for 12 hr under a nitrogen atmosphere. After completion, the reaction mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, concentrated, then purified by flash (eluent: EA / Hep from 20%to 40%) to afford title compound (1.23 g, 56%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 454.2 [M+H] +.

[0314] Step 2: tert-butyl (4-fluoro-3- (6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2- (methylthio) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-y l) phenyl) carbamate

[0315] A mixture of tert-butyl (3- (6-bromo-2- (methylthio) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -4-fluorophenyl) carbamate (200 mg, 441 μmol, 1.0 eq. ) , 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole (144 mg, 5.21 μmol, 1.2 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (72 mg, 88 μmol, 0.2 eq. ) , Na2CO3 (140 mg, 1.32 mmol, 3.0 eq. ) was suspended in 1, 4-dioxane (6 mL) and water (2 mL) , then purged with nitrogen. The resulting mixture was irradiated in microwave reactor under 90℃ for 4 hr under a nitrogen atmosphere. After completion, the reaction mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, concentrated, then purified by flash (eluent EA / Hep from 20%to 50%) to afford title compound (80 mg, 34%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 523.2 [M+H] +.

[0316] Step 3: tert-butyl (4-fluoro-3- (6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2- (methylsulfinyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate

[0317] tert-butyl

[0318] (4-fluoro-3- (6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2- (methylthio) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-y l) phenyl) carbamate (50 mg, 95 μmol, 1.0 eq. ) dissolved in THF (2 mL) was treated with a aqueous solution of Oxone (60 mg, 97 μmol, 1.0 eq. ) in water (2 mL) . The reaction mixture was reacted at 0 ℃ for 3 hr. After completion, the mixture was diluted with EA and water. The collected organic phases were dried over Na2SO4, concentrated, which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 539.3 [M+H] +.

[0319] Step 4: tert-butyl (4-fluoro-3- (6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (1-methylpiperidin-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1 -f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate

[0320] tert-butyl

[0321] (4-fluoro-3- (6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2- (methylsulfinyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate (46 mg, 85 μmol, 1.0 eq. ) and 1-methylpiperidin-4-amine (40 mg, 350 μmol, 4.0 eq. ) were dissolved in NMP (4 mL) , then heated at 90 ℃ for 16 hr. After completion, the mixture was diluted with EA and water. The collected organic phases were dried over Na2SO4, concentrated, which was further purified by C-18 reverse phase to provide title product (20 mg, 40%) . LC-MS (m / z) : 589.3 [M+H] +.

[0322] Step 5: 7- (5-amino-2-fluorophenyl) -6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -N- (1-methylpiperidin-4-yl) py rrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0323] tert-butyl (4-fluoro-3- (6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (1-methylpiperidin-4-yl) ami no) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate (25 mg, 42 μmol, 1.0 eq. ) was dissolved in TFE (2 mL) , then treated with HCl / 1, 4-dioxane (2 mL, 4 N) . The mixture was stirred at rt for 1 hr, then concentrated to give a crude, which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 489.3 [M+H] +.

[0324] Step 6: N- (4-fluoro-3- (6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (1-methylpiperidin-4-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-62)

[0325] The title compound was prepared accordingly to the General Procedure-B. The crude was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (10 mg, 45%yield) . LC-MS (m / z) : 543.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H) , 8.88 –8.82 (m, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.25 –7.20 (m, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.39 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 6.33 –6.18 (m, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.96 –4.90 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 2.68 –2.60 (m, 2H) , 2.45 –2.20 (m, 6H) , 1.56 –1.35 (m, 4H) .

[0326] Example 63: N- (3- (2- ( (3-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrro lo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -4-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-63)

[0327] Step-1: N- (3-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) formamide

[0328] 3-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (290 mg, 2.52 mmol, 1.0 eq. ) was dissolved in formic acid (900 mg, 19.55 mmol, 7.8 eq. ) , then heated at 120 ℃ for 12 hr. After completion, the volatiles were removed under reduced pressure, the resulting crude was used directly for the next step.

[0329] Step-2: tert-butyl (3- (2- ( (3-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -4-fluorophenyl) carbamate

[0330] tert-butyl

[0331] (4-fluoro-3- (6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2- (methylsulfinyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate (50 mg, 93 μmol, 1.0 eq. ) , and N- (3-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) formamide (60 mg, 376 μmol, 4.0 eq. ) were dissolved in DMF (3 mL) , then treated with Cs2CO3 (100 mg, 307 μmol, 3.3 eq. ) . The resulting mixture was heated at 60 ℃ for 7 hr. After the completion of the reaction, which was poured into water then extracted with EA. The collected organic phases were dried over Na2SO4, concentrated, which was further purified by C-18 reverse phase to provide title product (22 mg, 39%)

[0332] Example 63: N- (3- (2- ( (3-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -4-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-63)

[0333] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-62 as described in Example 62. Following the deprotection of the Boc group and subsequent acrylation, the reaction crude was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (3 mg, 14%yield) . LC-MS (m / z) : 560.2.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 7.98 –7.79 (m, 2H) , 7.74 –7.70 (m, 2H) , 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.43 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.27 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.79 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.62 (s, 3H) .

[0334] Example 64: N- (4-fluoro-3- (2- ( (5-fluoro-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-64)

[0335] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-63 as described in Example 63 starting from 5-fluoro-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine. And the desired product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (4 mg, 15%yield) . LC-MS (m / z) : 544.2 [M+H] +.

[0336] Example 65: N- (4-fluoro-3- (2- ( (5-fluoro-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-65)

[0337] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-63 as described in Example 63, starting from 1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-amine. And the desired product was purified by C-18 reverse phase to give yellow solid (8 mg, 22%yield) . LC-MS (m / z) : 552.3 [M+H] +.

[0338] Example 66 N- (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-66)

[0339] Step-1: 6-bromo-7-iodo-N- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0340] To a microwave tube was charged with 6-bromo-2-chloro-7-iodopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (1.20 g, 3.35 mmol, 1.0 eq. ) and 4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline (780 mg, 4.08 mmol, 1.2 eq. ) , dissolved in tBuOH (15 mL) , then treated with K2CO3 (1.44 g, 10.42 mmol, 3.1 eq. ) . The reaction mixture was irradiated at 120 ℃ for 1.5 hr. The mixture was cooled into rt, filtered, then removed the volatiles under reduced pressure and separated by chromatography flash (eluent EA / Hep from 20%to 50%) to afford title compound (1.20 g, 69%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 513.1 [M+H] +.

[0341] Step-2: tert-butyl (3- (6-bromo-2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate

[0342] A mixture of 6-bromo-7-iodo-N- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (200 mg, 389 μmol, 1.0 eq. ) , (3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) phenyl) boronic acid (139 mg, 586 μmol, 1.5 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (43 mg, 58 μmol, 0.15 eq. ) , Na2CO3 (123 mg, 1.16 mmol, 3.0 eq. ) was suspended in THF (20 mL) and water (3 mL) , then purged with nitrogen. The resulting mixture was heated at 50 ℃ for 6 hr under a nitrogen atmosphere. After completion of reaction, the reaction mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, concentrated, then purified by flash (eluent EA / Hep from 10%to 80%) to afford title compound (200 mg, 88%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 578.1 [M+H] +.

[0343] Step-3: tert-butyl (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate

[0344] A mixture of 6-bromo-7-iodo-N- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (200 mg, 345 μmol, 1.0 eq. ) , 1-cyclopropyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (200 mg, 854 μmol, 2.5eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (50 mg, 68 μmol, 0.2 eq. ) , Na2CO3 (123 mg, 1.16 mmol, 3.0 eq. ) was suspended in dioxane (20 mL) and water (4 mL) , then purged with nitrogen. The resulting mixture was heated at 90 ℃ for 16 hr under a nitrogen atmosphere. After completion of reaction, the mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, concentrated, then purified by flash (eluent EA / Hep from 10%to 80%) to afford title compound (105 mg, 50%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 606.3 [M+H] +.

[0345] Step-4:

[0346] 7- (3-aminophenyl) -6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -N- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0347] Followed the General Procedure-A, the title product was obtained as crude and which was used directly in the subsequent step. LC-MS (m / z) : 506.3 [M+H] +.

[0348] Step-5:

[0349] N- (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-66)

[0350] The title compound was synthesized following General Procedure B. The crude product was subsequently purified using C-18 reverse-phase chromatography to obtain title product (45 mg, 46 %yield) as light-yellow solid. LC-MS (m / z) : 560.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H) , 9.67 (s, 1H) , 9.44 (s, 1H) , 9.04 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.44 –7.34 (m, 2H) , 7.15 (s, 1H) , 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.49 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.28 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.64 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 3.52 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 3.28 –3.20 (m, 1H) , 3.15 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 2.89 –2.78 (m, 5H) , 0.90 –0.83 (m, 2H) , 0.76 –0.68 (m, 2H) .

[0351] Example 67: N- (3- (6- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-67)

[0352] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66, starting from 1-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indazole. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (50 mg, 45%yield) . LC-MS (m / z) : 584.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.63 (d, J =8.5 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J = 16.1, 8.2 Hz, 2H) , 7.26 –7.15 (m, 3H) , 7.00 –6.94 (m, 1H) , 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.47 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H) , 6.28 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.83 –5.74 (m, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 3.56 –3.42 (s, 5H) , 3.16 –3.10 (m, 2H) , 2.85 –2.80 (m, 4H) .

[0353] Example 68: N- (3- (6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-68)

[0354] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66, starting from 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (55 mg, 49%yield) . LC-MS (m / z) : 602.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.77 –7.75 (m, 2H) , 7.63 –7.60 (mz, 2H) , 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.80 –6.77 (m, 1H) , 6.50 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.29 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.63 –3.50 (m , 5H) , 3.15 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 2.88 –2.79 (m, 4H) .

[0355] Example 69: N- (3- (2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-69)

[0356] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66, starting from 4-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiazole. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (55 mg, 49%yield) . LC-MS (m / z) : 602.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.77 –7.75 (m, 2H) , 7.63 –7.60 (mz, 2H) , 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.80 –6.77 (m, 1H) , 6.50 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.29 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.63 –3.50 (m , 5H) , 3.15 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 2.88 –2.79 (m, 4H) .

[0357] Example 70: N- (3- (6- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-70)

[0358] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66, starting from 1-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indole. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (55 mg, 49%yield) . LC-MS (m / z) : 583.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.35 –7.29 (m, 2H) , 7.26 –7.21 (m, 2H) , 7.19 –7.11 (m, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.99 –6.93 (m, 2H) , 6.80 –6.75 (m, 2H) , 6.50 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.70 –3.53 (m, 2H) , 3.15 –3.08 (m, 4H) , 2.97 –2.78 (m, 5H) .

[0359] Example 71: N- (3- (6- (2, 2-dimethyl-2, 5-dihydrofuran-3-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-71)

[0360] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66, starting from 2- (2, 2-dimethyl-2, 5-dihydrofuran-3-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (38 mg, 28%yield) . LC-MS (m / z) : 550.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H) , 9.72 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.59 –7.46 (m, 3H) , 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 6.77 –6.72 (m, 2H) , 6.50 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.29 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.2, 2.0Hz, 1H) , 4.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.51 –3.44 (m, 2H) , 3.16 –3.12 (m, 2H) , 2.85 –2.75 (m, 5H) , 1.37 (s, 6H) .

[0361] Example 72: N- (3- (6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-72)

[0362] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66, starting from 2- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (20 mg, 44%yield) . LC-MS (m / z) : 522.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (d, J = 20.5 Hz, 1H) , 9.63 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.33 (d, J =7.9 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.49 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H) , 6.30 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.91 (s, 1H) , 5.81 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 3.63 –3.40 (m, 5H) , 3.15 –3.08 (m, 2H) , 2.84 –2.7 (m, 4H) .

[0363] Example 73: N- (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-73)

[0364] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66, starting from 1-cyclopropyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (12 mg, 90%yield) . LC-MS (m / z) : 560.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.68 –7.60 (m, 3H) , 7.44 –7.33 (m, 2H) , 7.00 (s, 1H) , 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.83 –6.80 (m, 2H) , 6.47 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.29 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 5.85 –5.76 (m, 1H) , 3.68 –3.57 (m, 4H) , 3.16 –3.08 (m, 4H) , 2.87 (s, 3H) , 0.98 –0.80 (m, 5H) .

[0365] Example 74: N- (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (2-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-74)

[0366] Step 1: tert-butyl (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (2-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate

[0367] To a 50 mL flask was charged with tert-butyl (3- (2-amino-6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate (100 mg, 231 μmol, 1.0 eq. ) , 1- (4-bromo-3-methoxyphenyl) -4-methylpiperazine (80 mg, 280 μmol, 1.2 eq. ) , XantPhos (40 mg, 69 μmol, 0.3 eq. ) , and NaOtBu (68 mg, 707 μmol, 3.0 eq. ) , then degassed and refilled with nitrogen 3 times. The Pd2 (dba) 3 (32 mg, 35 μmol, 0.15 eq. ) was added under nitrogen atmosphere and the mixture was dissolved with 10 mL toluene. The resulting reaction was heated at 110 ℃ for18 hr. After completion of reaction, the mixture was cooled to rt, filtered, and the resulting crude was separated by silica gel chromatography by (1%NEt3 in THF) to provide title product (30 mg, 20%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 634.3 [M-H] -.

[0368] Step-2:

[0369] N- (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (2-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-74)

[0370] The title compound was synthesized according to General Procedure A and General Procedure B. The crude product was subsequently purified using C-18 reverse-phase chromatography to obtain the title product (4 mg, 15%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 590.3 [M-H] -.

[0371] Example 75: N- (3- (6- (3-ethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-75)

[0372] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66, starting from 3-ethyl-1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (35 mg, 54%yield) . LC-MS (m / z) : 562.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.63 –7.58 (m, 2H) , 7.49 (s, 1H) , 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.51 (dd, J =17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.30 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.62 –3.58 (m, 2H) , 3.51 –3.40 (m, 5H) , 3.15 –3.12 (m, 2H) , 2.90 –2.78 (m, 5H) , 2.29 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .

[0373] Example 76: N- (3- (6- (3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-76)

[0374] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66, starting from (3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) boronic acid. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a brown solid (38 mg, 46%yield) . LC-MS (m / z) : 584.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.67 –7.55 (m, 3H) , 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.83 –6.77 (m, 2H) , 6.50 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.30 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.68 –3.58 (m, 4H) , 3.15 (d, J = 10.6 Hz, 2H) , 2.90 –2.77 (m, 5H) .

[0375] Example 77: N- (3- (2- ( (2-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) -6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-77)

[0376] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-74, as detailed in Example 74, starting from 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (34 mg, 14%yield) . LC-MS (m / z) : 632.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H) , 8.97 –8.96 (m, 1H) , 8.01 –7.93 (m, 2H) , 7.80 –7.73 (m, 2H) , 7.65 (s, 1H) , 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.49 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.33 –6.23 (m, 2H) , 5.82 –5.76 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.72 (d, J = 12.3 Hz, 2H) , 3.58 (s, 2H) , 3.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 2.88 –2.79 (m, 5H) .

[0377] Example 78: N- (3- (2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) -6- (3-oxocyclopent-1-en-1-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-78)

[0378] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66, starting from 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopent-2-en-1-one. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a brown solid (20 mg, 19%yield) . LC-MS (m / z) : 634.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H) , 9.51 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.56 –7.50 (m, 3H) , 7.36 –7.25 (m, 2H) , 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.49 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.29 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.64 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 3.51 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 3.16 (s, 2H) , 2.99 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 2.92 –2.73 (m, 5H) , 2.37 (dd, J = 4.9, 2.4 Hz, 2H) .

[0379] Example 79: N- (3- (2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) -6- (2-methylpyridin-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-79)

[0380] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66, starting from 2-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (5 mg, 6%yield) . LC-MS (m / z) : 545.3 [M+H] +.

[0381] Example 80: N- (3- (2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) -6- (2-methylpyridin-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-80)

[0382] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66, starting from 2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow liquid (5 mg, 8%yield) . LC-MS (m / z) : 545.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.55 –7.50 (m, 2H) , 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.03 –7.00 (m, 2H) , 6.72 –6.70 (m, 2H) , 6.49 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.28 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H) , 5.86 –5.74 (m, 1H) , 3.00 –2.95 (m, 3H) , 2.89 (s, 2H) , 2.73 (s, 2H) , 2.44 –2.42 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.22 (s, 2H) .

[0383] Example 81: N- (3- (6- (1-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-81)

[0384] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66, starting from 1-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-1, 2, 3-triazole. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a brown solid (4 mg, 7%yield) . LC-MS (m / z) : 535.2 [M+H] +.

[0385] Example 82: N- (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (4- (difluoromethyl) -6- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-82)

[0386] Step 1: tert-butyl (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (4- (difluoromethyl) -6- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate

[0387] To a 50 mL flash was charged with tert-butyl (3- (2-amino-6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate (100 mg, 231 μmol, 1.0 eq. ) , 1- (5-bromo-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) -4-methylpiperazine (142 mg, 464 μmol, 2.0 eq. ) , XantPhos (40 mg, 69 μmol, 0.3 eq. ) , and NaOtBu (68 mg, 707 μmol, 3.0 eq. ) , then degassed and refilled with nitrogen 3 times. The Pd2 (dba) 3 (32 mg, 35 μmol, 0.15 eq. ) was added under nitrogen atmosphere and the mixture was dissolved with 10 mL toluene. The resulting reaction was heated at 110 ℃ for18 hr. After completion of reaction, the mixture was cooled to rt, filtered, and the resulting crude was separated by silica gel chromatography by (1%NEt3 in THF) to provide title product (60 mg, 39%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 657.6 [M-H] +.

[0388] Step-2:

[0389] N- (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (4- (difluoromethyl) -6- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide

[0390] The title compound was synthesized according to General Procedure A and General Procedure B. The crude product was subsequently purified using C-18 reverse-phase chromatography to obtain the title product (13 mg, 24%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 611.5 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.14 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.71 –7.69 (m, 2H) , 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.16 –7.09 (m, 2H) , 7.04 –7.01 (m, 2H) , 6.43 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.28 –6.18 (m, 1H) , 6.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 5.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.39 (s, 2H) , 3.51 (s, 2H) , 3.09 (s, 2H) , 2.86 (s, 5H) , 0.90 –0.81 (m, 3H) , 0.75 –0.68 (m, 2H) .

[0391] Example 83: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-83)

[0392] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66, starting from 1, 3-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (2 mg, 4%yield) . LC-MS (m / z) : 548.3 [M+H] +.

[0393] Example 84: N- (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (4- (difluoromethyl) -6- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-84)

[0394] Step 1: tert-butyl (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate

[0395] To a 50 mL flash was charged with tert-butyl (3- (2-amino-6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate (100 mg, 231 μmol, 1.0 eq. ) , 1- (5-bromo-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) -4-methylpiperazine (80 mg, 354 μmol, 1.5 eq. ) , XantPhos (40 mg, 69 μmol, 0.3 eq. ) , and NaOtBu (68 mg, 707 μmol, 3.0 eq. ) , then degassed and refilled with nitrogen 3 times. The Pd2 (dba) 3 (32 mg, 35 μmol, 0.15 eq. ) was added under nitrogen atmosphere and the mixture was dissolved with 10 mL 1, 4-Dioxane. The resulting reaction was heated at 110 ℃ for18 hr. After completion of reaction, the mixture was cooled to rt, filtered, and the resulting crude was separated by silica gel chromatography by (1%NEt3 in THF) to provide title product (30 mg, 22%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 577.6 [M-H] +.

[0396] Step-2:

[0397] N- (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide

[0398] The title compound was synthesized according to General Procedure A and General Procedure B. The crude product was subsequently purified using C-18 reverse-phase chromatography to obtain the title product (18 mg, 67%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 531.5 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.29 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 7.88 –7.78 (m, 2H) , 7.74 (s, 1H) , 7.45 –7.42 (m, 2H) , 7.37 (d, J =1.8 Hz, 1H) , 7.26 –7.16 (m, 2H) , 7.02 –6.96 (m, 1H) , 6.44 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.26 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.12 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H) , 3.55 –3.50 (m, 2H) , 3.27 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 3.00 –2.86 (m, 5H) , 1.20 –1.15 (m, 1H) , 0.89 –0.84 (m, 2H) , 0.76 –0.70 (m, 2H) .

[0399] Example 85: N- (3- (2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) -6- (2, 2, 5, 5-tetramethyl-2, 5-dihydrofuran-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-85)

[0400] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66, starting from 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (2, 2, 5, 5-tetramethyl-2, 5-dihydrofuran-3-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (35 mg, 43%yield) . LC-MS (m / z) : 578.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.59 –7.57 (m, 2H) , 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.79 –6.70 (m, 2H) , 6.50 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.29 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.79 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 3.64 –3.60 (m, 2H) , 3.51 –3.49 (m, 2H) , 3.15 –3.13 (m, 2H) , 2.94 –2.76 (m, 5H) , 1.40 (s, 6H) , 1.17 (s, 6H) .

[0401] Example 86: N- (3- (2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) -6- (oxazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-86)

[0402] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66, starting from 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) oxazole. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (6 mg, 8%yield) . LC-MS (m / z) : 521.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 9.08 –8.97 (m, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.68 –7.58 (m, 1H) , 7.58 –7.46 (m, 2H) , 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.09 –7.06 (m, 1H) , 6.86 –6.80 (m, 1H) , 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.50 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.29 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.59 (s, 2H) , 3.01 –2.95 (m, 5H) , 2.44 (s, 2H) .

[0403] Example 87 N- (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-87)

[0404] Step-1:

[0405] 6-bromo-7- (3- (methylamino) phenyl) -N- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0406] A mixture of 6-bromo-7-iodo-N- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (100 mg, 195 μmol, 1.0 eq. ) , N-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) aniline (71 mg, 213 μmol, 1.1 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (21 mg, 29 μmol, 0.15 eq. ) , Na2CO3 (62 mg, 585 μmol, 3.0 eq. ) was suspended in THF (10 mL) and water (2 mL) , then purged with nitrogen. The resulting mixture was heated at 50 ℃ for 18 hr under a nitrogen atmosphere. After completion of reaction, the reaction mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, concentrated, then purified by flash (eluent: EA / Hep from 10%to 80%) to afford title compound (73 mg, 63%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 593.5 [M+H] +.

[0407] Step-2:

[0408] 6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -7- (3- (methylamino) phenyl) -N- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0409] A mixture of 6-bromo-7- (3- (methylamino) phenyl) -N- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (73 mg, 123 μmol, 1.0 eq. ) , 1-cyclopropyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (44 mg, 187 μmol, 1.5 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (14 mg, 18 μmol, 0.15 eq. ) , Na2CO3 (40 mg, 377 μmol, 3.0 eq. ) was suspended in dioxane (8 mL) and water (2 mL) , then purged with nitrogen. The resulting mixture was heated at 90 ℃ for 16 hr under a nitrogen atmosphere. After completion of reaction, the mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, concentrated, then purified by flash (eluent: EA / Hep from 10%to 80%) to afford title compound (53 mg, 69%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 620.3 [M+H] +.

[0410] Step-3:

[0411] N- (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) -N-methylacrylamide (Cpd-87)

[0412] The title compound was synthesized following General Procedure B. The crude product was subsequently purified using C-18 reverse-phase chromatography to obtain title product (10 mg, 21 %yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 572.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 7.59 –7.54 (m, 3H) , 7.52 –7.45 (m, 2H) , 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.32 –7.27 (m, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.19 (d, J = 1.6 Hz, 2H) , 6.14 (s, 1H) , 5.57 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 3.26 –3.17 (m, 5H) , 3.07 –2.99 (m, 6H) , 2.26 –2.20 (m, 3H) , 0.94 –0.85 (m, 3H) , 0.68 (q, J = 7.2 Hz, 2H) .

[0413] Example 88: N- (3- (6- (2-methyl-3-oxocyclopent-1-en-1-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-88)

[0414] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66, starting from 2-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopent-2-en-1-one. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (25 mg, 35%yield) . LC-MS (m / z) : 548.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.59 –7.86 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.22 –7.10 (m, 2H) , 6.74 –6.70 (m, 2H) , 6.50 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.29 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.03 –2.93 (m, 4H) , 2.81 –2.78 (s, 2H) , 2.45 –2.37 (m, 6H) , 2.22 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) .

[0415] Example 89: N- (3- (6- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-89)

[0416] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66, starting from 1- (difluoromethyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding an orange solid (17 mg, 35%yield) . LC-MS (m / z) : 570.7 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.18 –8.15 (m, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.95 –7.89 (m, 1H) , 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.49 (dd, J =17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.29 (dd, J = 17.0, 2.2 Hz, 2H) , 5.83 –5.75 (m, 1H) , 3.64 (d, J = 12.2 Hz, 2H) , 3.51 (d, J = 12.2 Hz, 2H) , 3.16 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 2.97 –2.76 (m, 5H) .

[0417] Example 90: N- (3- (6- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-90)

[0418] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66, starting from (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) boronic acid. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (35 mg, 49%yield) . LC-MS (m / z) : 536.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.53 –7.47 (m, 2H) , 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.92 (s, 1H) , 5.81 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H) , 4.24 (d, J = 2.5 Hz, 2H) , 3.87 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 3.42 (s, 4H) , 3.10 (s, 2H) , 2.90 (s, 3H) .

[0419] 9.21 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.49 –7.44 (m, 2H) , 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.28 –7.25 (m, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 6.85 –6.81 (m, 2H) , 6.55 –6.37 (m, 2H) , 5.92 (s, 1H) , 5.81 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H) , 4.24 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.10 (s, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 2.40 –2.28 (m, 4H) .

[0420] Example 91 N- (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-91)

[0421] Step-1: tert-butyl (3- (2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) -6- (tetrahydrofuran-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate

[0422] A mixture of tert-butyl (3- (6- (4, 5-dihydrofuran-3-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate (63 mg, 110 μmol, 1.0 eq. ) , Pd / C (110 mg) was suspended in MeOH (60 mL) , then purged with H2. The resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 16 hr under a hydrogen atmosphere. After completion of reaction, the mixture was filtered and concentrated, then purified by flash (eluent EA / Hep from 10%to 80%) to afford title compound (60 mg, 95%yield) as brown solid. LC-MS (m / z) : 570.4 [M+H] +.

[0423] Step-2

[0424] N- (3- (2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) -6- (tetrahydrofuran-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-91)

[0425] The title compound was synthesized following General Procedure A and General Procedure B. The crude product was subsequently purified using C-18 reverse-phase chromatography to obtain title product (4 mg, 8%yield) as light-yellow solid. LC-MS (m / z) : 524.3 [M+H] +.

[0426] Example 92: N- (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (7-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 7-naphthyridin-3-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-92)

[0427] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-84, as detailed in Example 84, starting from 3-bromo-7-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 7-naphthyridine. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (10 mg, 11%yield) . LC-MS (m / z) : 532.2 [M+H] +.

[0428] Example 93 N- (2-fluoro-5- (2- ( (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (2, 2, 5, 5-tetramethyl-2, 5-dihydrofuran-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-93)

[0429] Step-1:

[0430] 6-bromo-7-iodo-N- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0431] To a microwave tube was charged with 6-bromo-2-chloro-7-iodopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (1.00 g, 2.79 mmol, 1.0 eq. ) and 1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-amine (600 mg, 3.33 mmol, 1.2 eq. ) , dissolved in DMF (20 mL) , then treated with K2CO3 (1.15 g, 8.32 mmol, 3.0 eq. ) . The reaction mixture was irradiated at 100 ℃ for 3 hr. The mixture was cooled into rt, filtered, then removed the volatiles under reduced pressure and separated by chromatography flash (eluent EA / Hep from 20%to 50%) to afford title compound (400 mg, 29%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 503.0 [M+H] +.

[0432] Step-2:

[0433] 7- (3-amino-4-fluorophenyl) -6-bromo-N- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0434] A mixture of 6-bromo-7-iodo-N- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (400 mg, 796 μmol, 1.0 eq. ) , 2-fluoro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) aniline (230 mg, 970 μmol, 1.2 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (120 mg, 164 μmol, 0.2 eq. ) , Na2CO3 (254 mg, 2.40 mmol, 3.0 eq. ) was suspended in THF (20 mL) and water (4.5 mL) , then purged with nitrogen. The resulting mixture was heated at 50 ℃ for 18 hr under a nitrogen atmosphere. After completion of reaction, the reaction mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, concentrated, then purified by flash (eluent EA / Hep from 10%to 80%) to afford title compound (350 mg, 91%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 486.0 [M+H] +.

[0435] Step-3:

[0436] 7- (3-amino-4-fluorophenyl) -N- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- (2, 2, 5, 5-tetramethyl-2, 5-dihy drofuran-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0437] A mixture of 7- (3-amino-4-fluorophenyl) -6-bromo-N- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (75 mg, 154 μmol, 1.0 eq. ) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (2, 2, 5, 5-tetramethyl-2, 5-dihydrofuran-3-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (42 mg, 167 μmol, 1.1 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (23 mg, 31 μmol, 0.2 eq. ) , Na2CO3 (70 mg, 660 μmol, 4.0 eq. ) was suspended in dioxane (15 mL) and water (3 mL) , then purged with nitrogen. The resulting mixture was heated at 90 ℃ for 3 hr under a nitrogen atmosphere. After completion of reaction, the mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, concentrated, then purified by flash (eluent: EA / Hep from 10%to 80%) to afford title compound (50 mg, 61%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 531.2 [M+H] +.

[0438] Step-4:

[0439] N- (2-fluoro-5- (2- ( (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) -6- (2, 2, 5, 5-tetramethyl-2, 5-dihydrofuran-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-93)

[0440] The title compound was synthesized following General Procedure B. The crude product was subsequently purified using C-18 reverse-phase chromatography to obtain title product (5 mg, 9 %yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 585.2 [M+H] +.

[0441] Example 94: N- (5- (6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -2- ( (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-94)

[0442] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (10 mg, 3%yield) . LC-MS (m / z) : 554.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.62 –7.47 (m, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.67 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H) , 6.27 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 5.90 (s, 1H) , 5.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 3.45 –3.40 (m, 2H) , 3.19 (s, 2H) , 3.09 –3.05 (m, 2H) , 2.88 –2.80 (m, 5H) , 2.09 (s, 3H) .

[0443] Example 95: N- (5- (6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -2- ( (2-methyl-2H-indazol-5-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-me thoxyphenyl) acrylamide (Cpd-95)

[0444] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (2 mg, 5%yield) . LC-MS (m / z) : 508.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.74 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.46 –7.36 (m, 2H) , 7.35 –7.30 (m, 2H) , 6.92 (s, 1H) , 6.79 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.14 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 5.69 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 4.12 (s, 3H) , 4.03 (s, 3H) .

[0445] Example 96: N- (3- (6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-y l) -4-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-96)

[0446] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a white solid (5 mg, 11%yield) . LC-MS (m / z) : 540.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.45 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.36 (s, 2H) , 7.93 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 7.48 –7.34 (m, 2H) , 6.93 (s, 1H) , 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.46 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H) , 6.28 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 5.86 (s, 1H) , 5.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 2.98 (s, 4H) , 2.43 (s, 4H) , 2.22 (s, 3H) .

[0447] Example 97 N- (5- (2- ( (4, 4-difluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-methylphenyl) acrylamide (Cpd-97)

[0448] Step 1: 6-bromo-7- (4-methyl-3-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0449] 6-bromo-7-iodopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (1.00 g, 2.95 mmol, 1.0 eq. ) , (4-methyl-3-nitrophenyl) boronic acid (650 mg, 3.59 mmol, 1.2 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (324 mg, 443 μmol, 0.15 eq. ) , and Na2CO3 (1.00 g, 9.44 mmol, 3.2 eq. ) were dissolved in THF (50 mL) and H2O (5 mL) under nitrogen atmosphere. Then the mixture was heated at 50 ℃ for 18 hr. After completion of reaction, the mixture was dilute with EA, washed by water, then concentrated. The title product was obtained via flash chromatography using EA / Hep as the eluent, yielding the product (1.00 g, 97%yield) as a yellow solid. LC-MS (m / z) : 349.9. [M-H] +.

[0450] Step-2: 6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -7- (4-methyl-3-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0451] A mixture of 6-bromo-7- (4-methyl-3-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (1.00 g, 2.87 mmol, 1.0 eq. ) , 2- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (580 mg, 2.96 mmol, 1.0 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (350 mg, 478 μmol, 0.16 eq. ) , Na2CO3 (1.00 g, 9.44 mmol, 3.3 eq. ) was suspended in dioxane (15 mL) and water (3 mL) , then purged with nitrogen. The resulting mixture was heated at 90 ℃ for 4 hr under a nitrogen atmosphere. After completion of reaction, the mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, concentrated, then purified by flash (eluent EA / Hep from 10%to 80%) to afford title compound (500 mg, 52%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 338.1 [M+H] +.

[0452] Step 3: N- (6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -7- (4-methyl-3-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-yl) -4, 4-difluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-amine

[0453] To a 50 mL flash was charged with 6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -7- (4-methyl-3-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (80 mg, 237 μmol, 1 eq ) , 6-bromo-4, 4-difluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (75 mg, 286 μmol, 1.2 eq. ) , XantPhos (41 mg, 71 μmol, 0.3 eq. ) , and NaOtBu (70 mg, 728 μmol, 3.0 eq. ) , then degassed and refilled with nitrogen 3 times. The Pd2 (dba) 3 (35 mg, 38 μmol, 0.16 eq. ) was added under nitrogen atmosphere and the mixture was dissolved with 10 mL 1, 4-Dioxane. The resulting reaction was heated at 110 ℃ for 18 hr. After completion of reaction, the mixture was cooled to rt, filtered, and the resulting crude was separated by silica gel chromatography by (1%NEt3 in THF) to provide title product (50 mg, 41%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 519.2 [M-H] +.

[0454] Step 4: N- (7- (3-amino-4-methylphenyl) -6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-yl) -4, 4-difluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-amine

[0455] N- (6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -7- (4-methyl-3-nitrophenyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-yl) -4, 4-difluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-amine (50 mg, 96 μmol, 1.0 eq. ) , Fe (30 mg, 537 μmol, 5.6 eq. ) , NH4Cl (10 mg, 202 μmol, 2.0 eq. ) was suspended in EtOH (9 mL) and water (3 mL) . The resulting mixture was heated to 70 ℃ to react for 2 hr under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, dried over Na2SO4, then concentrated to dryness to obtain the title compound as yellow solid (25 mg) , which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 489.4 [M+H] +.

[0456] Step-5:

[0457] N- (5- (2- ( (4, 4-difluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-methylphenyl) acrylamide (Cpd-97)

[0458] The title compound was synthesized following General Procedure B. The crude product was subsequently purified using C-18 reverse-phase chromatography to obtain title product (6 mg, 22 %yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 543.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H) , 9.57 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.81–7.78 (m, 2H) , 7.40 –7.35 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.60 –6.55 (m, 1H) , 6.24 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 5.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 3.51 (s, 2H) , 3.12 (s, 2H) , 2.68 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) .

[0459] Example 98: N- (5- (6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -2- ( (3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-methylphenyl) acrylamide (Cpd-98)

[0460] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a white solid (28 mg, 17%yield) . LC-MS (m / z) : 554.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.52 (s, 1H) , 8.98 –8.92 (m, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.91–7.88 (m, 1H) , 7.71 –7.57 (m, 2H) , 7.47 –7.34 (m, 2H) , 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.90 –6.79 (m, 1H) , 6.61 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H) , 6.24 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 5.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.73 (d, J = 2.6 Hz, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 2.94 –2.84 (m, 4H) , 2.38 –2.31 (m, 5H) , 2.26 –2.20 (m, 5H) .

[0461] Example 99: N- (5- (6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-methylphenyl) acrylamide (Cpd-99)

[0462] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a white solid (14 mg, 14%yield) . LC-MS (m / z) : 536.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.70 (s, 1H) , 9.26 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.36 (s, 2H) , 7.94 (s, 1H) , 7.51–7.47 (m, 2H) , 7.43 –7.31 (m, 1H) , 6.94 –6.84 (m, 1H) , 6.76 –6.70 (m Hz, 2H) , 6.25 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 5.77 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.76 –4.70 (m, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 3.04 –3.00 (m, 4H) , 2.46 –2.40 (m, 5H) , 2.23 –2.18 (m, 6H) .

[0463] Example 100: N- (5- (6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -2- ( (4- (1-methylazetidin-3-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-methylphenyl) acrylamide (Cpd-100)

[0464] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (4 mg, 6%yield) . LC-MS (m / z) : 507.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.69 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.94 (s, 1H) , 6.57 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.27 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 5.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H) ,

[0465] Example 101: N- (3- (6- (3-oxabicyclo [4.1.0] heptan-6-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-101)

[0466] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a brown solid (4 mg, 15%yield) . LC-MS (m / z) : 550.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.35 (s, 1H) , 9.62 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.65 –7.43 (m, 4H) , 6.82 –6.74 (m, 2H) , 6.52 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.31 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 3.62 –3.51 (m, 2H) , 3.15 –3.12 (m, 2H) , 3.01–2.98 (m, 2H) , 2.91 –2.75 (m, 5H) , 1.97 (s, 2H) , 1.62 –1.58 (m, 2H) , 1.29 (s, 2H) , 1.09 –1.06 (m, 2H) , 0.83 –0.76 (m, 1H) .

[0467] Example 102: N- (5- (6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-102)

[0468] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a white solid (52 mg, 18%yield) . LC-MS (m / z) : 540.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.24 (s, 1H) , 9.40 –9.28 (m, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.54 –7.50 (m, 3H) , 7.43 (s, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.84 –6.75 (m, 2H) , 6.72 –6.63 (m, 1H) , 6.27 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 5.82 (d, J =10.2 Hz, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 3.15 –3.11 (m, 4H) , 2.74 –2.68 (m, 7H) .

[0469] Example 103: N- (3- (6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-103)

[0470] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a white solid (22 mg, 10%yield) . LC-MS (m / z) : 540.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.16 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 6.94 (s, 1H) , 6.83 –6.63 (m, 2H) , 6.34 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.91 –5.78 (m, 2H) , 4.75 –4.72 (m, 2H) , 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.96 –2.88 (t, J = 5.0 Hz, 4H) , 2.43 (t, J = 5.0 Hz, 4H) , 2.22 (s, 3H) .

[0471] Example 104: N- (5- (6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -2- ( (4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-104)

[0472] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (53 mg, 15%yield) . LC-MS (m / z) : 539.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.16 (s, 1H) , 9.51 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.51 –7.40 (m, 2H) , 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.94 (s, 1H) , 6.67 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.29 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 5.81 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 3.49 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 3.04 (d, J = 12.2 Hz, 2H) , 2.81 –2.75 (m, 4H) , 2.68 –2.60 (m, 2H) , 1.91 (s, 2H) , 1.73 (s, 2H)

[0473] Example 105: N- (3- (6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -2- ( (4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-105)

[0474] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (23 mg, 7%yield) . LC-MS (m / z) : 539.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO--d6) δ10.15 (s, 1H) , 9.54 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.09 –6.83 (m, 3H) , 6.68 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 6.39 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H) , 5.88 –5.77 (m, 2H) , 4.75 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 4.68 –4.53 (m, 2H) , 3.04 (d, J = 11.5 Hz, 2H) , 2.81 –2.75 (m, 3H) , 2.67 (d, J = 1.8 Hz, 2H) , 2.33 (s, 1H) , 1.93 (d, J = 14.4 Hz, 2H) , 1.78 –1.64 (m, 2H) .

[0475] Example 106: N- (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (4- (4, 4-difluoropiperidin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-106)

[0476] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-84, as detailed in Example 84. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (52 mg, 57%yield) . LC-MS (m / z) : 581.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.35 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.37 (dd, J = 9.4, 4.8 Hz, 2H) , 7.14 (s, 1H) , 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.50 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.28 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H) , 6.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 5.83 –5.75 (m, 1H) , 3.25 –3.22 (m, 1H) , 3.21 –3.07 (m, 4H) , 2.13 –2.01 (m, 4H) , 0.93 –0.82 (m, 2H) , 0.78 –0.67 (m, 2H) .

[0477] Example 107: N- (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- (phenylamino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-107)

[0478] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-84, as detailed in Example 84. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a white solid (12 mg, 57%yield) . LC-MS (m / z) : 562.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.30 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.39 –7.16 (m, 4H) , 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 6.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.47 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.26 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.27 –3.21 (m, 1H) , 0.93 –0.83 (m, 2H) , 0.74 –0.71 (m, 2H) .

[0479] Example 108: N- (3- (2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) -6- (pyridazin-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-108)

[0480] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (17 mg, 14%yield) . LC-MS (m / z) : 532.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.42 (s, 1H) , 9.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 9.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.34 (s, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.59 –7.52 (m, 3H) , 7.52 –7.45 (m, 1H) , 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.50 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H) , 6.33 –6.25 (m, 1H) , 5.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.04 –2.95 (m, 4H) , 2.47 –2.40 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) .

[0481] Example 109: N- (5- (6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-methoxyphenyl) acrylamide (Cpd-109)

[0482] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (6 mg, 10%yield) . LC-MS (m / z) : 552.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.66 (s, 1H) , 9.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 7.27 –7.13 (m, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 6.79 –6.68 (m, 2H) , 6.21 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 5.73 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 3.95 –3.89 (m, 3H) , 3.00 –2.95 (m, 4H) , 2.45 –2.38 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) .

[0483] Example 110: N- (3- (6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -2- ( (3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-110)

[0484] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (33 mg, 42%yield) . LC-MS (m / z) : 540.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.36 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.45-8.29 (m, 2H) , 8.04 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.54 –7.50 (m, 1H) , 7.40 –7.21 (m, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.53 –6.42 (m, 1H) , 6.26 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 5.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.74 –4.70 (m, 2H) , 4.62 –4.59 (m, 2H) , 2.88 –2.85 (m, 4H) , 2.45 –2.30 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) .

[0485] Example 111: N- (5- (2- ( (4, 4-difluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-111)

[0486] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (11 mg, 24%yield) . LC-MS (m / z) : 573.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.06 (s, 1H) , 9.62 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.88 –7.77 (m, 2H) , 7.49 (s, 1H) , 7.40 –7.30 (m, 2H) , 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.64 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.47 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 2.97 (t, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 1.94 (s, 3H) .

[0487] Example 112: ethyl (E) -3- (7- (3-acrylamidophenyl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-6-yl) acrylate (Cpd-112)

[0488] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (4 mg, 15%yield) . LC-MS (m / z) : 552.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.45 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 7.58 –7.50 (m, 3H) , 7.43 (s, 1H) , 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.60 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.56 –6.46 (m, 1H) , 6.30 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.99 –2.90 (m, 4H) , 2.43 –2.35 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) .

[0489] Example 113: N- (3- (2- ( (4- (azetidin-1-ylmethyl) -3-fluorophenyl) amino) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-113)

[0490] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (28 mg, 28%yield) . LC-MS (m / z) : 555.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H) , 9.96 (s, 1H) , 9.01 (s, 2H) , 8.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 8.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.43 –7.23 (m, 3H) , 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.63 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.26 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.26 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.12 –4.01 (m, 1H) , 3.97 (s, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.14 –3.08 (m, 2H) , 1.92 (s, 3H) , 1.20 –1.18 (m, 2H) .

[0491] Example 114: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-114)

[0492] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (20 mg, 23%yield) . LC-MS (m / z) : 565.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.96 –6.92 (m, 3H) , 6.73 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.39 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.82 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 2.68 –2.64 (m, 2H) , 2.40 –2.29 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.95 –1.86 (m, 1H) , 2.00 (s, 3H) , 1.89 (s, 2H) .

[0493] Example 115: N- (3- (6- (3-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-115)

[0494] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (5 mg, 16%yield) . LC-MS (m / z) : 560.3 [M+H] +

[0495] Example 116: N- (3- (2- ( (1, 1-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-116)

[0496] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (12 mg, 10%yield) . LC-MS (m / z) : 551.3 [M+H] +.

[0497] Example 117: N- (3- (6- (2-ethoxyethyl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-117)

[0498] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-91, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (16 mg, 14%yield) . LC-MS (m / z) : 526.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.37 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.53 –7.50 (m, 2H) , 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.59 –6.45 (m, 1H) , 6.29 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.65 –3.57 (m, 2H) , 3.14 (s, 2H) , 2.95 –2.92 (m, 4H) , 2.43 –2.30 (m, 4H) , 2.23 –2.16 (m, 3H) , 2.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 1.36 (s, 3H) .

[0499] Example 118: N- (3- (2- ( (4, 4-difluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-118)

[0500] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (10 mg, 18%yield) . LC-MS (m / z) : 573.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.02 (s, 1H) , 9.80 (s, 1H) , 9.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.22 –7.16 (m, 1H) , 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.68 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.79 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 4.15 (s, 2H) , 3.73 –3.65 (m, 5H) , 2.82 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) .

[0501] Example 119: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-119)

[0502] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (40 mg, 40%yield) . LC-MS (m / z) : 537.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H) , 9.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.37 –7.28 (m, 2H) , 7.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.98 –6.95 (m, 2H) , 6.70 (dd, J =17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.35 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.81 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 4.37 –4.35 (m, 1H) , 4.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.53 –3.50 (m, 1H) , 3.25 (s, 1H) , 2.91 –2.87 (m, 4H) , 2.79 –2.68 (m, 1H) , 2.01 (s, 3H) .

[0503] Example 120: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (3- (dimethylamino) cyclobutyl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-120)

[0504] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (4 mg, 9%yield) . LC-MS (m / z) : 565.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.12 (s, 1H) , 9.44 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 7.04 –7.00 (m, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 5.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 5.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 2.72 (s, 6H) , 2.68 (s, 1H) , 2.34 (s, 1H) , 2.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.01 –1.92 (m, 4H) .

[0505] Example 121: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-121)

[0506] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (12 mg, 31%yield) . LC-MS (m / z) : 555.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.08 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.11 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.87 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 6.70 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.36 (s, 2H) , 2.47 (d, J = 5.4 Hz, 4H) , 2.29 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) .

[0507] Example 122: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (piperidin-4-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-122)

[0508] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (64 mg, 82%yield) . LC-MS (m / z) : 551.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.16 (s, 1H) , 9.44 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.12 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.72 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.37 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.83 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 2.91 (t, J = 10.8 Hz, 2H) , 2.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.10 –1.99 (m, 1H) , 2.00 (s, 3H) , 1.82 –1.79 (m, 2H) , 1.66 (d, J = 12.8 Hz, 2H) .

[0509] Example 123: N- (2-fluoro-3- (2- ( (4- (piperidin-4-yl) phenyl) amino) -6- (2, 2, 5, 5-tetramethyl-2, 5-dihydrofuran-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-123)

[0510] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (9 mg, 7%yield) . LC-MS (m / z) : 581.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.14 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 9.00 –8.93 (m, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.33 –7.30 (m, 1H) , 7.23 –7.19 (m, 1H) , 7.06 –6.88 (m, 3H) , 6.73 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H) , 6.43 –6.27 (m, 1H) , 5.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 5.40 –5.29 (m, 1H) , 3.23 (s, 2H) , 2.84 (s, 2H) , 2.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 1.76 (s, 2H) , 1.66 (s, 2H) , 1.42 (s, 6H) , 1.15 (s, 6H) .

[0511] Example 124: N- (2-fluoro-3- (6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-124)

[0512] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (8 mg, 7%yield) . LC-MS (m / z) : 552.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 9.00 –8.93 (m, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.33 –7.30 (m, 1H) , 7.23 –7.20 (m, 1H) , 7.06 –6.88 (m, 3H) , 6.73 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.43 –6.27 (m, 1H) , 5.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 5.40 –5.29 (m, 1H) , 2.92 –2.87 (m, 4H) , 2.46 –2.40 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) .

[0513] Example 125: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-methoxyphenyl) acrylamide (Cpd-125)

[0514] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a brown solid (4 mg, 18%yield) . LC-MS (m / z) : 578.3 [M+H] +.

[0515] Example 126: N- (2-fluoro-3- (6- (3-fluoro-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-126)

[0516] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a black solid (11 mg, 11%yield) . LC-MS (m / z) : 570.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.20 (s, 1H) , 9.76 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.27 –7.22 (m, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.79 –6.72 (m, 2H) , 6.73 –6.66 (m, 1H) , 6.36 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 5.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 2.88 –2.84 (m, 4H) , 2.45 –2.41 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) .

[0517] Example 127: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4-morpholinophenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-127)

[0518] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a brown solid (28 mg, 62%yield) . LC-MS (m / z) : 553.3 [M+H] +.

[0519] Example 128: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-128)

[0520] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (25 mg, 36%yield) . LC-MS (m / z) : 563.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.13 (s, 1H) , 9.50 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.07 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.74 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.39 –6.30 (m, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 5.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 3.69 –3.54 (m, 5H) , 2.97 –2.93 (m, 2H) , 2.37 –2.35 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) .

[0521] Example 129: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-129)

[0522] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a brown solid (2 mg, 4%yield) . LC-MS (m / z) : 566.3 [M+H] +.

[0523] Example 130: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (7-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-130)

[0524] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (18 mg, 33%yield) . LC-MS (m / z) : 567.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.12 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.38-8.60 (m, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.31 (t, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.14 (t, J= 6.4 Hz, 1H) , 6.72 (dd, J= 17.2, 10.0 Hz, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 6.30 (d, J= 17.2 Hz, 1H) , 5.76 (d, J= 10.0 Hz, 1H ) , 3.80 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3.39 –3.28 (m, 4H) , 2.98 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) .

[0525] Example 131: N- (2-chloro-3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-131)

[0526] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (12 mg, 15%yield) . LC-MS (m / z) : 581.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.95 –9.80 (m, 1H) , 9.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.99 –7.87 (m, 1H) , 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.95 –6.89 (m, 1H) , 6.72 –6.66 (m, 2H) , 6.33 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 2.98 –2.90 (m, 4H) , 2.21 –2.18 (m, 4H) , 2.00 (s, 3H) , 1.76 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) .

[0527] Example 132 N- (3- (2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) -6-morpholinopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-132)

[0528] Step-1: 6-morpholinopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0529] A mixture of 6-bromopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (500 mg, 2.35 mmol, 1.0 eq. ) , morpholine (500 mg, 5.74 mmol, 2.4 eq. ) , Pd (OAc) 2 (160 mg, 706 μmol, 0.3 eq. ) , Brettphos (328 mg, 709 μmol, 0.3 eq. ) , Cs2CO3 (2.30 g, 7.06 mmol, 3.0 eq. ) was suspended in dioxane (20 mL) , then purged with nitrogen. The resulting mixture was heated at 110 ℃ for 5 hr under a nitrogen atmosphere. After completion of reaction, the mixture was concentrated, then purified by flash (eluent EA / Hep from 10%to 100%) to afford title compound (120 mg, 23%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 220.1 [M+H] +.

[0530] Step 2: 7-iodo-6-morpholinopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0531] To a THF (10 mL) solution of 6-morpholinopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (120 mg, 547 μmol, 1.0 eq. ) was added NIS (120 mg, 533 μmol, 1.0 eq. ) in several portions. The reaction mixture was stirred for 0.5 hr at ambient temperature. After completion of reaction, the mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, dried over Na2SO4, and concentrated, then purified by flash (eluent EA / Hep from 10%to 100%) to afford title compound (110 mg, 58%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 345.7 [M+H] +.

[0532] Step-3: tert-butyl (3- (2-amino-6-morpholinopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate

[0533] A mixture of 7-iodo-6-morpholinopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (100 mg, 290 μmol, 1.0 eq. ) , (3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) phenyl) boronic acid (105 mg, 443 μmol, 1.5 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (32 mg, 43 μmol, 0.15 eq. ) , Na2CO3 (92 mg, 870 μmol, 3.0 eq. ) was suspended in dioxane (15 mL) and water (3 mL) , then purged with nitrogen. The resulting mixture was heated at 90 ℃ for 3 hr under a nitrogen atmosphere. After completion of reaction, the mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was isolated, concentrated, then purified by flash (eluent EA / Hep from 10%to 80%) to afford title compound (80 mg, 67%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 410.7 [M+H] +.

[0534] Step 4: tert-butyl (3- (2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) -6-morpholinopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate

[0535] To a 50 mL flash was charged with tert-butyl (3- (2-amino-6-morpholinopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate (70 mg, 170 μmol, 1.0 eq. ) , 1- (4-bromophenyl) -4-methylpiperazine (50 mg, 196 μmol, 1.2 eq. ) , BrettPhos (30 mg, 56 μmol, 0.3 eq. ) , and Cs2CO3 (167 mg, 513 μmol, 3.0 eq. ) , then degassed and refilled with nitrogen 3 times. The Pd (OAc) 2 (8 mg, 35 μmol, 0.2 eq. ) was added under nitrogen atmosphere and the mixture was dissolved with 10 mL 1, 4-Dioxane. The resulting reaction was heated at 110 ℃ for 3 hr. After completion of reaction, the mixture was cooled to rt, filtered, and the resulting crude was separated by silica gel chromatography by (1%NEt3 in THF) to provide title product (60 mg, 60%yield) as brown solid. LC-MS (m / z) : 584.7 [M-H] +.

[0536] Step-5:

[0537] N- (3- (2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) -6-morpholinopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-132)

[0538] The title compound was synthesized following General Procedure A and General Procedure B. The crude product was subsequently purified using C-18 reverse-phase chromatography to obtain title product (5 mg, 15 %yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 538.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.67 –7.56 (m, 4H) , 7.46 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.90 –6.86 (m, 2H) , 6.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.27 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.77 (d, J =10.2 Hz, 1H) , 3.69 –3.63 (m, 4H) , 3.07 –3.05 (m, 4H) , 2.87 –2.85 (m, 4H) , 2.68 (s, 2H) , 2.34 (s, 2H) , 2.23 (s, 3H) .

[0539] Example 133: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-methylphenyl) acrylamide (Cpd-133)

[0540] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (15 mg, 19%yield) . LC-MS (m / z) : 561.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.64 (s, 1H) , 9.18 (s, 1H) , 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.62 (dd, J =170, 10.0 Hz, 1H) , 6.29 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 3.14 –2.98 (m, 4H) , 2.84 –2.69 (m, 4H) , 2.08 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 1.94 (s, 3H) .

[0541] Example 134: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- ( (3S, 4R) -3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-134)

[0542] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (36 mg, 35%yield) . LC-MS (m / z) : 599.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.15 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 10.4 Hz, 2H) , 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.05 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.79 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.72 –6.68 (m, 2H) , 6.37 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.83 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.93 (s, 1H) , 4.81 (s, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.53 –3.46 (m, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 3.05 –2.96 (m, 2H) , 2.75 –2.70 (m, 2H) , 1.99 (s, 3H) .

[0543] Example 135: N- (3- (6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -2- ( (4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-methylphenyl) acrylamide (Cpd-135)

[0544] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (7 mg, 20%yield) . LC-MS (m / z) : 535.3 [M+H] + .

[0545] Example 136: N- (3- (6- (3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-136)

[0546] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-66, as detailed in Example 66. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (5 mg, 55%yield) . LC-MS (m / z) : 535.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.39 (s, 1H) , 9.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.38 –8.35 (m, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.78 –7.69 (m, 1H) , 7.56 –7.50 (m, 2H) , 7.48 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.76 –6.70 (m, 2H) , 6.63 (s, 1H) , 6.53 (dd, J =17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.30 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 2.99 –2.93 (m, 4H) , 2.44 –2.40 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) , 2.03 (s, 2H) , 1.75 (t, J = 3.4 Hz, 1H) .

[0547] Example 137: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-137)

[0548] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (12 mg, 12%yield) . LC-MS (m / z) : 537.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.16 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.14 –7.08 (m, 1H) , 6.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.74 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.32 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 3.70 (s, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 2.78 –2.55 (m, 2H) , 2.27 –2.24 (m, 3H) , 2.03 (s, 2H) , 1.24 (s, 3H) .

[0549] Example 138: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (7-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2, 7-naphthyridin-3-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-138)

[0550] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (16 mg, 36%yield) . LC-MS (m / z) : 537.8 [M+H] +.

[0551] Example 139: N- (3- (2- ( (4- (difluoro (1-methylazetidin-3-yl) methyl) phenyl) amino) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-139)

[0552] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a brown solid (11 mg, 20%yield) . LC-MS (m / z) : 585.2 [M+H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.14 (s, 1H) , 9.81 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.39 –7.23 (m, 3H) , 7.17 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.68 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.36 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.65 –4.46 (m, 1H) , 4.34 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 4.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) .

[0553] Example 140: N- (3- (2- ( (2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) amino) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-140)

[0554] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (32 mg, 48%yield) . LC-MS (m / z) : 548.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.07 (s, 1H) , 9.73 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.32 –7.23 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.13 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.70 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) .

[0555] Example 141: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (2-methylisoindolin-5-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-141)

[0556] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (36 mg, 20%yield) . LC-MS (m / z) : 523.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.48 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.26 –7.20 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.70 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.34 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.82 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H) , 4.90 –4.66 (m, 2H) , 4.64 –4.51 (m, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 2.99 (d, J = 4.4 Hz, 3H) , 2.55 (s, 3H) .

[0557] Example 142: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (7-fluoroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-142)

[0558] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (3 mg, 5%yield) . LC-MS (m / z) : 537.2 [M+H] +.

[0559] Example 143: N- (5- (2- ( (2-cyclopropyl-7-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-143)

[0560] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (16 mg, 25%yield) . LC-MS (m / z) : 580.7 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.13 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.18 –8.15 (m, 1H) , 7.79 –7.75 (m, 1H) , 7.47 –7.39 (m, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.15 –7.09 (m, 1H) , 6.98 –6.96 (m, 1H) , 6.72 –6.59 (m, 1H) , 6.37 –6.22 (m, 1H) , 5.84 –5.76 (m, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 2.89 –2.86 (m, 3H) , 2.01 –1.99 (m, 5H) , 1.90 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 1.76 –1.70 (m, 1H) , 0.99 –0.96 (m, 2H) , 0.90 –0.86 (m, 2H) .

[0561] Example 144: N- (3- (6- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-144)

[0562] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (5 mg, 11%yield) . LC-MS (m / z) : 528.7 [M+H] +.

[0563] Example 145: N- (3- (6- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrol o [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-145)

[0564] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (13 mg, 21%yield) . LC-MS (m / z) : 542.7 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.15 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.67 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.33 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.82 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 5.72 (s, 1H) , 4.38 –4.17 (m, 1H) , 4.06 –4.01 (m, 2H) , 3.59 –3.54 (m, 2H) , 3.24 (s, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.83 (s, 1H) , 2.68 –2.66 (m, 1H) , 2.29 (s, 2H) .

[0565] Example 146: N- (3- (2- ( (2-cyclopropyl-7-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-y l) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-146)

[0566] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (21 mg, 47%yield) . LC-MS (m / z) : 581.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.12 (s, 1H) , 8.97 (d, J = 20.0 Hz, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.08 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 6.71 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.33 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.81 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.60 –3.46 (m, 4H) , 2.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 1.98 (s, 3H) , 1.76 –1.70 (m, 1H) , 0.47 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 2H) , 0.37 –0.27 (m, 2H) .

[0567] Example 147: N- (3- (6- (3-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amin o) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-147)

[0568] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (5 mg, 14%yield) . LC-MS (m / z) : 574.9 [M+H] +.

[0569] Example 148: N- (2-fluoro-3- (6- (3-fluoro-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6 -yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-148)

[0570] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (10 mg, 16%yield) . LC-MS (m / z) : 558.7 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.21 (s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.05 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 6.71 (dd, J =17.0, 10.2 Hz, 1H) , 5.88 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.31 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.67 –3.60 (m, 2H) , 3.07 –3.03 (m, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.32 –2.29 (m, 2H) .

[0571] Example 149: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (7-fluoro-2- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-149)

[0572] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (30 mg, 42%yield) . LC-MS (m / z) : 622.5 [M+H] +.

[0573] Example 150: N- (3- (6- (2, 5-dichlorofuran-3-yl) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1 -f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-150)

[0574] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (13 mg, 59%yield) . LC-MS (m / z) : 594.5 [M+H] +.

[0575] Example 151: N- (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrr olo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-151)

[0576] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (50 mg, 40%yield) . LC-MS (m / z) : 558.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.11 (s, 1H) , 10.01 (s, 1H) , 9.17 –9.05 (m, 2H) , 8.92 (s, 1H) , 8.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.27 –7.18 (m, 1H) , 7.11 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 6.66 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 4.40 –4.19 (m, 2H) , 3.56 –3.26 (m, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.87 –2.70 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) .

[0577] Example 152: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (6-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) amino) pyr rolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-152)

[0578] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (18 mg, 10%yield) . LC-MS (m / z) : 555.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.11 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 6.73 (dd, J =17.2, 10.2 Hz, 1H) , 6.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 5.79 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.17 –3.10 (m, 4H) , 2.61 –2.71 (m, 3H) 2.30 –2.24 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) .

[0579] Example 153: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (6-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] tr iazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-153)

[0580] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (48 mg, 26%yield) . LC-MS (m / z) : 540.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.11 (s, 1H) , 9.04 –8.99 (m, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.36 –7.31 (m, 1H) , 7.19 –7.16 (m, 1H) , 6.99 (d, J =3.2 Hz, 1H) , 6.67 (dd, J = 17.0, 1.0 Hz, 1H) , 6.35 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.81 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.13 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) .

[0581] Example 154: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (5- (2- (dimethylamino) ethoxy) -2-fluorophenyl) amino) pyrrolo [2, 1 -f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-154)

[0582] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (12 mg, 27%yield) . LC-MS (m / z) : 573.8 [M+H] +.

[0583] Example 155: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- ( (1S, 2R) -2- (dimethylamino) cyclopropyl) -2-fluorophenyl) amin o) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-155)

[0584] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (13 mg, 25%yield) . LC-MS (m / z) : 568.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.11 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.29 –8.17 (m, 1H) , 7.71 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.06 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.91 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 6.75 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.37 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 2.25 (s, 6H) , 1.99 (s, 3H) , 1.85 –1.70 (m, 2H) , 1.04 –0.74 (m, 2H) .

[0585] Example 156: (S) -N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (1-methylpyrrolidin-2-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-156)

[0586] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (4 mg, 49%yield) . LC-MS (m / z) : 551.3 [M+H] +.

[0587] Example 157: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (2- (dimethylamino) ethoxy) -2-fluorophenyl) amino) pyrrolo [2, 1 -f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-157)

[0588] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (28 mg, 49%yield) . LC-MS (m / z) : 573.9 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.11 (s, 1H) , 8.98 –8.90 (m, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.09 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 6.96 –6.89 (m, 1H) , 6.82 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H) , 6.72 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.56 –6.50 (m, 1H) , 6.32 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.81 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.22 (s, 6H) , 1.99 (s, 3H) .

[0589] Example 158: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyr rolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-158)

[0590] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (11 mg, 24%yield) . LC-MS (m / z) : 537.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.26 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.26 –8.21 (m, 2H) , 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.88 –6.86 (m, 1H) , 6.45 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.26 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.38 (s, 2H) , 2.60 –2.51 (m, 4H) , 2.30 (s, 3H) , 1.97 (s, 3H) .

[0591] Example 159: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyr rolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) -2-fluoroacrylamide (Cpd-159)

[0592] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (2 mg, 9%yield) . LC-MS (m / z) : 555.3 [M+H] +.

[0593] Example 160: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyr rolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-methylphenyl) acrylamide (Cpd-160)

[0594] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (26 mg, 39%yield) . LC-MS (m / z) : 551.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.54 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.17 –7.07 (m, 2H) , 6.85 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 6.67 –6.53 (m, 1H) , 6.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 5.76 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.95 –3.77 (m, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 3.05 –2.89 (m, 5H) , 2.29 (s, 3H) , 2.09 –2.04 (m, 2H) , 1.90 (s, 3H) .

[0595] Example 161: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- ( (dimethylamino) methyl) -2-fluorophenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-161)

[0596] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (54 mg, 69%yield) . LC-MS (m / z) : 543.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.10 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.24 –8.17 (m, 1H) , 7.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.13 –7.03 (m, 2H) , 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.72 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H) , 6.33 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H) , 5.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.28 (s, 2H) , 3.98 (s, 6H) , , 3.70 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) .

[0597] Example 162: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (5-fluoro-2-methyl-2H-indazol-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-162)

[0598] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (10 mg, 17%yield) . LC-MS (m / z) : 540.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.98 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.48 –7.38 (m, 2H) , 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.68 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H) , 6.31 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.08 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) .

[0599] Example 163: N- (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl ) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-163)

[0600] Step 1: 6- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0601] To a 50 mL flask was charged with 6-bromopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (1.10 g, 5.16 mmol, 1.0 eq. ) , 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (1.22 g, 5.86 mmol, 1.1 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (489 mg, 668 μmol, 0.13 eq. ) , and Na2CO3 (1.65 g, 15.56 mmol, 3.0 eq. ) , then degassed and refilled with nitrogen 3 times. The solids were dissolved by 1, 4-dioxane (40 mL) and H2O (10 mL) under nitrogen atmosphere. The resulting reaction was heated at 90 ℃ for 3 hr. After completion of reaction, the mixture was cooled to rt, diluted with water and EA. The organic phases were collected and concentrated, the resulting crude was separated by silica gel chromatography (EA / Hep) to provide title product (800 mg, 71%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 217.2 [M-H] -.

[0602] Step 2: 6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0603] 6- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (800 mg, 3.70 mmol, 1.0 eq. ) was dissolved with MeOH (20 mL) then treated with Pd / C (100 mg) and PdOH2 / C (100 mg) , degassed and re-filled with H2 gas three time. The mixture was heated at 60℃ for 5 hr under nitrogen atmosphere. After completion of reaction, the mixture was passed through a pad of Celite, removed the volatiles. The resulting crude was redissolved with DCM (20 mL) , and treated with MnO2 (650 mg, 7.48 mmol, 2.0 eq. ) for 1 hr. Followed by filtration and concentration, the crude was separated by silica gel chromatography (EA / Hep) to provide title product (300 mg, 37%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 219.2 [M+H] +.

[0604] Step 3: 7-bromo-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0605] 6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (300 mg, 1 . 38 mmol, 1.0 eq. ) was dissolved in THF (2 mL) and MeCN (8 mL) , cooled in ice-water bath, then treated with NBS (245 mg, 1.38 mmol, 1.0 eq. ) . The reaction mixture was stirred in ice-water bath for 30 min, and quenched with Na2SO3 aqueous. The mixture was concentrated, the crude was separated by silica gel chromatography (EA / Hep) to provide title product (200 mg, 49%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 297.2 [M+H] +.

[0606] Step 4: tert-butyl (3- (2-amino-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) carbamate

[0607] To a 25 mL flask was charged with 7-bromo-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (100 mg, 336 μmol, 1.0 eq. ) , tert-butyl (2-fluoro-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) carbamate (200 mg, 593 μmol, 1.7 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (37 mg, 50 μmol, 0.15 eq. ) , and Na2CO3 (150 mg, 1.41 mmol, 4.2 eq. ) , then degassed and refilled with nitrogen 3 times. The solids were dissolved by 1, 4-dioxane (15 mL) and H2O (3 mL) under nitrogen atmosphere. The resulting reaction was heated at 90 ℃ for 3 hr. After completion of reaction, the mixture was cooled to rt, diluted with water and EA. The organic phases were collected and concentrated, the resulting crude was separated by silica gel chromatography (EA / Hep) to provide title product (90 mg, 62%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 428.2 [M+H] +.

[0608] Step 5: tert-butyl (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate

[0609] To a 25 mL flask was charged with tert-butyl (3- (2-amino-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) carbamate (90 mg, 210 μmol, 1.0 eq. ) , 6-bromo-7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (62 mg, 254 μmol, 1.2 eq. ) , Brettphos (34 mg, 63 μmol, 0.3 eq. ) , Cs2CO3 (206 mg, 632 μmol, 3.0 eq. ) under nitrogen atmosphere and dissolved with 1, 4-dioxane (15 mL) . The resulting reaction was heated at 110 ℃ for 5 hr. After completion of reaction, the mixture was cooled to rt, diluted with water and EA. The organic phases were collected and concentrated, the resulting crude was separated by silica gel chromatography (1%TEA in THF / Hep) to provide title product (110 mg, 88%yield) . LC-MS (m / z) : 591.2 [M+H] +.

[0610] Step 6: N- (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl ) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-163)

[0611] The title compound was synthesized according to General Procedure A and General Procedure B. The crude product was subsequently purified using C-18 reverse-phase chromatography to obtain the title product (12 mg, 10%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 545.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.11 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.34 –8.30 (m, 1H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.32 –7.28 (m, 2H) , 6.92 –6.83 (m, 2H) , 6.70 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.33 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.81 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 4.33 –4.21 (m, 2H) , 3.92 –3.82 (m, 4H) , 2.89 (s, 3H) , 2.39 –2.18 (m, 5H) , 1.79 –1.60 (m, 4H) .

[0612] Example 164: N- (3- (2- ( (6-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-y l) -2-methylphenyl) acrylamide (Cpd-164)

[0613] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (10 mg, 16%yield) . LC-MS (m / z) : 538.8 [M+H] +.

[0614] Example 165: (R) -N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (2- ( (dimethylamino) methyl) azetidin-1-yl) -2-fluorophenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-165)

[0615] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (5 mg, 6%yield) . LC-MS (m / z) : 580.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.21 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.79 –7.65 (m, 1H) , 7.58 –7.50 (m, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.17 –7.04 (m, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 6.46 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 6.40 –6.28 (m, 1H) , 6.24 –6.13 (m, 1H) , 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.35 –4.12 (m, 1H) , 3.93 –3.88 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.25 –3.05 (m, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.82 (s, 3H) , 2.40 –2.32 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) .

[0616] Example 166: (R) -N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (2- ( (dimethylamino) methyl) azetidin-1-yl) -2-fluorophenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-166)

[0617] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (33 mg, 41%yield) . LC-MS (m / z) : 598.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.08 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.14 –7.04 (m, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.71 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H) , 6.52 –6.44 (m, 1H) , 6.32 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H) , 6.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.31 –4.11 (m, 1H) , 3.92 –3.80 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.25 –3.05 (m, 3H) , 2.87 (s, 3H) , 2.81 (s, 3H) , 2.41 –2.31 (m, 2H) , 1.98 (s, 3H) .

[0618] Example 167: N- (3- (6- (4-cyclopropylthiazol-5-yl) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-167)

[0619] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (5 mg, 18%yield) . LC-MS (m / z) : 584.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.14 (s, 1H) , 9.92 (s, 1H) , 8.95 (m, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.48 –7.28 (m, 2H) , 7.13 –7.00 (m, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.72 –6.59 (m, 1H) , 6.34 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.43 –4.12 (m, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.88 –2.73 (m, 2H) , 1.79 –1.60 (m, 2H) , 1.39 –1.25 (m, 2H) , 1.17 –0.97 (m, 3H) .

[0620] Example 168: N- (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (1-methyl-3- (trifluoromet hyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-168)

[0621] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (2 mg, 4%yield) . LC-MS (m / z) : 609.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.08 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 8.32 –8.13 (m, 1H) , 7.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 7.35 –7.16 (m, 3H) , 7.17 –7.00 (m, 1H) , 6.73 –6.51 (m, 3H) , 6.32 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.67 –3.51 (m, 5H) , 2.78 –2.56 (m, 5H) , 2.09 –1.94 (m, 2H) .

[0622] Example 169: N- (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (tetrahydrofuran-3-yl) pyrr olo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-169)

[0623] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-163 as described in Example 163. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (30 mg, 33%yield) . LC-MS (m / z) : 531.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.15 (s, 1H) , 10.04 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.09 –7.05 (m, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.68 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H) , 6.34 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.39 –4.20 (m, 2H) , 3.94 –3.77 (m, 2H) , 3.57 –3.50 (m, 2H) , 3.37 –3.20 (m, 3H) , 2.91 (s, 3H) , 2.81 –2.55 (m, 2H) , 2.23 –1.96 (m, 2H) .

[0624] Example 170: N- (2-fluoro-3- (2- ( (6-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl) amino) -6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-170)

[0625] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-163 as described in Example 163. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (7 mg, 31%yield) . LC-MS (m / z) : 530.3 [M+H] +.

[0626] Example 171: N- (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl ) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-171)

[0627] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-163 as described in Example 163. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (38 mg, 32%yield) . LC-MS (m / z) : 545.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.14 (s, 1H) , 9.87 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.42 –7.28 (m, 1H) , 7.08 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.68 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.34 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.82 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 4.42 –4.13 (m, 2H) , 3.8 1 –3.60 (m, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 2.85 –3.74 (m, 5H) , 1.92 –1.44 (m, 4H) .

[0628] Example 172: N- (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (2- (trifluoromethyl) pyridi n-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-172)

[0629] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (26 mg, 35%yield) . LC-MS (m / z) : 606.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.11 (s, 1H) , 9.93 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 9.20 (s, 1H) , 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.64 –7.58 (m, 2H) , 7.41 –7.38 (m, 2H) , 7.12 –7.08 (m, 1H) , 6.64 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 4.40 –4.23 (m, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.90 –2.70 (m, 4H) .

[0630] Example 173: N- (3- (6- (2, 4-dimethylthiazol-5-yl) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-173)

[0631] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (12 mg, 22%yield) . LC-MS (m / z) : 567.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ8.98 (s, 1H) , 8.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.29 –7.22 (m, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.01 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 6.58 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 6.46 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H) , 5.85 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H) , 3.74 (s, 2H) , 3.03 (s, 3H) , 2.62 (s, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 1.94 –1.85 (m, 3H) , 1.42 (s, 3H) .

[0632] Example 174: N- (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-174)

[0633] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (2 mg, 11%yield) . LC-MS (m / z) : 567.3 [M+H] +.

[0634] Example 175: N- (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (4-methoxycyclohexyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-175)

[0635] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-163 as described in Example 163. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (7 mg, 22%yield) . LC-MS (m / z) : 587.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.14 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.33 –8.21 (m, 1H) , 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.76 –7.62 (m, 2H) , 7.47 –7.30 (m, 3H) , 6.71 –6.57 (m, 1H) , 6.34 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.62 –3.59 (m, 1H) , , 3.51 (s, 3H) , 3.23 –3.15 (m, 5H) , 2.90 (s, 2H) , 2.04 –1.95 (m, 4H) , 1.86 –1.67 (m, 4H) , 1.44 –1.40 (m, 3H) .

[0636] Example 176: N- (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (4-methoxy-4-methylcycl ohexyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-176)

[0637] Step 1: tert-butyl (3- (2-amino-6- (4-methoxy-4-methylcyclohex-1-en-1-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin -7-yl) -2-fluorophenyl) carbamate

[0638] To a 50 mL flask was charged with tert-butyl (3- (2-amino-6-bromopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) carbamate (100 mg, 237 μmol, 1.0 eq. ) , 2- (4-methoxy-4-methylcyclohex-1-en-1-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (90 mg, 357 μmol, 1.5 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (27 mg, 35 μmol, 0.15 eq. ) , and Na2CO3 (75 mg, 707 μmol, 3.0 eq. ) , then degassed and refilled with nitrogen 3 times. The solids were dissolved by 1, 4-dioxane (15 mL) and H2O (3 mL) under nitrogen atmosphere. The resulting reaction was heated at 90 ℃ for 4 hr. After completion of reaction, the mixture was cooled to rt, diluted with water and EA. The organic phases were collected and concentrated, the resulting crude was separated by silica gel chromatography (EA / Hep) to provide title product (110 mg, 99%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 468.3.2 [M+H] +.

[0639] Step 2: tert-butyl (3- (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -6- (4-methoxy-4-methylcyclohexyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) carbamate

[0640] tert-butyl

[0641] (3- (2-amino-6- (4-methoxy-4-methylcyclohex-1-en-1-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) car bamate (110 mg, 235 μmol, 1.0 eq. ) was dissolved with MeOH (10 mL) then treated with Pd / C (25 mg) and PdOH2 / C (25 mg) , degassed and re-filled with H2 gas three time. The mixture was heated at 60℃ for 5 hr under nitrogen atmosphere. After completion of reaction, the mixture was passed through a pad of Celite, removed the volatiles. The resulting crude was redissolved with DCM (10 mL) , and treated with MnO2 (122 mg, 1.40 mmol, 6.0 eq. ) for 1 hr. Followed by filtration and concentration, the crude was separated by silica gel chromatography (EA / Hep) to provide title product (80 mg, 73%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 470.3 [M+H] +.

[0642] Step 3: tert-butyl (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (4-methoxy-4-methylcyclohexyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) carbamate

[0643] To a 25 mL flask was charged with tert-butyl (3- (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -6- (4-methoxy-4-methylcyclohexyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fl uorophenyl) carbamate (80 mg, 170 μmol, 1.0 eq. ) , 6-bromo-7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (80 mg, 170 μmol, 1.0 eq. ) , Pd (OAc) 2 (10 mg, 44 μmol, 0.26 eq. ) , Brettphos (28 mg, 52. μmol, 0.3 eq. ) , Cs2CO3 (167 mg, 512 μmol, 3.0 eq. ) under nitrogen atmosphere and dissolved with 1, 4-dioxane (15 mL) . The resulting reaction was heated at 110 ℃ for 5 hr. After completion of reaction, the mixture was cooled to rt, diluted with water and EA. The organic phases were collected and concentrated, the resulting crude was separated by silica gel chromatography (1%TEA in THF / Hep) to provide title product (90 mg, 83%yield) . LC-MS (m / z) : 633.2 [M+H] +.

[0644] Step 4: N- (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (4-methoxy-4-methylcyclohexyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-176)

[0645] The title compound was synthesized according to General Procedure A and General Procedure B. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (30 mg, 37%yield) . LC-MS (m / z) : 587.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.46 –7.27 (m, 2H) , 7.08 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 17.2, 10.2 Hz, 1H) , 6.34 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.82 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.48 –4.10 (m, 2H) , 3.65 –3.57 (m, 3H) , 3.10 (s, 3H) , 2.95 –2.87 (m, 2H) , 1.84 –1.78 (m, 2H) , 1.73 –1.50 (m, 5H) , 1.36 (s, 3H) , 1.29 –1.18 (m, 4H) .

[0646] Example 177: N- (3- (6- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoli n-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-177)

[0647] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-176 as described in Example 176. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (20 mg, 26%yield) . LC-MS (m / z) : 573.3 [M+H] +.

[0648] Example 178: N- (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-178)

[0649] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (15 mg, 82%yield) . LC-MS (m / z) : 612.1 [M+H] +.

[0650] Example 179: N- (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (3-methoxycyclopentyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-179)

[0651] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-163 as described in Example 163. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (16 mg, 21%yield) . LC-MS (m / z) : 559.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 –8.88 (m, 2H) , 8.55 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 8.33 –8.20 (m, 1H) , 7.81 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 7.61 (dd, J = 14.0, 8.5 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 6.69 –6.63 (m, 1H) , 6.37 –6.27 (m, 1H) , 5.81 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 3.77 (d, J = 10.5 Hz, 2H) , 3.63 –3.60 (m, 1H) , 3.22 –3.14 (m, 3H) , 3.14 –3.06 (m, 2H) , 2.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 2.30 –2.25 (m, 2H) , 2.20 –2.16 (m, 2H) , 1.80 –1.73 (m, 2H) , 1.24 (dd, J = 17.2, 13.4 Hz, 4H) .

[0652] Example 180: N- (3- (6- (1-acetylpiperidin-3-yl) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-180)

[0653] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-176, as detailed in Example 176. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (47 mg, 52%yield) . LC-MS (m / z) : 586.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.15 (s, 1H) , 9.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.92 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.44 –7.27 (m, 2H) , 7.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.71 –6.60 (m, 1H) , 6.34 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 5.84 –5.75 (m, 1H) , 4.38 (d, J = 14.2 Hz, 2H) , 4.30 –4.10 (m, 1H) , 3.24 (s, 2H) , 3.05 (dd, J = 19.2, 14.6 Hz, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.77 –2.63 (m, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 1.71 (d, J = 15.1 Hz, 4H) , 1.39 (d, J = 18.5 Hz, 2H) .

[0654] Example 181: N- (3- (6- (2, 2-dimethyltetrahydrofuran-3-yl) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-181)

[0655] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-176, as detailed in Example 176. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (18 mg, 28%yield) . LC-MS (m / z) : 559.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H) , 9.91 (s, 1H) , 9.04 –8.96 (m, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 5.82 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 4.38 (d, J = 15.1 Hz, 1H) , 4.25 –4.16 (m, 1H) , 3.92 (td, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H) , 3.77 (q, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.62 –3.50 (m, 1H) , 3.28 –3.18 (m, 2H) , 3.12 –2.98 (m, 1H) , 2.91 (s, 3H) , 2.69 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 1H) , 2.40 –2.28 (m, 2H) , 0.83 (s, 6H) .

[0656] Example 182: N- (2-fluoro-3- (2- ( (2-fluoro-4- (1-methylpyrrolidin-2-yl) phenyl) amino) -6- (tetrahydrofuran-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-182)

[0657] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-176, as detailed in Example 176. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (27 mg, 19%yield) . LC-MS (m / z) : 545.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.11 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 8.95 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.77 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.34 (q, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.13 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.69 (dt, J = 19.1, 9.5 Hz, 1H) , 6.34 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.82 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.94 (td, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H) , 3.77 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H) , 3.64 –3.55 (m, 2H) , 2.26 (dd, J = 11.9, 4.7 Hz, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 1.96 (dt, J = 19.5, 7.7 Hz, 1H) , 1.87 –1.72 (m, 3H) , 1.68 –1.57 (m, 1H) , 1.25 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 0.86 (t, J = 6.1 Hz, 1H) .

[0658] Example 183: N- (3- (6-cyclopentyl-2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] tria zin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-183)

[0659] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-176, as detailed in Example 176. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (8 mg, 8%yield) . LC-MS (m / z) : 529.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 –10.10 (m, 1H) , 8.93 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 7.78 –7.62 (m, 1H) , 7.42 –7.26 (m, 2H) , 7.07 (s, 1H) , 7.01 –6.83 (m, 2H) , 6.68 (dt, J = 15.4, 12.7 Hz, 1H) , 6.33 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 5.81 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 3.72 (s, 2H) , 3.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 2.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 2.68 –2.56 (m, 2H) , 1.98 –1.82 (m, 2H) , 1.74 (s, 3H) , 1.64 –1.51 (m, 4H) , 1.32 –1.18 (m, 2H) .

[0660] Example 184: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (2-fluoro-4- (1-methylpyrrolidin-2-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-184)

[0661] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding an off-white solid (20 mg, 16%yield) . LC-MS (m / z) : 569.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.12 –7.04 (m, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 6.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 6.76 –6.66 (m, 1H) , 6.33 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.83 –5.78 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 3.12 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 2.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 2.19 (t, J = 4.4 Hz, 1H) , 2.04 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 1.80 –1.74 (m, 2H) , 1.64 –1.48 (m, 1H) .

[0662] Example 185: N- (3- (6- (4, 4-difluorocyclohexyl) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-185)

[0663] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-176, as detailed in Example 176. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (18 mg, 15%yield) . LC-MS (m / z) : 579.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.14 (s, 1H) , 8.97 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.42 –7.31 (m, 2H) , 7.08 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.68 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.34 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.82 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 4.38 (d, J = 14.7 Hz, 1H) , 4.25 –4.13 (m, 1H) , 3.60 –3.50 (m, 1H) , 3.30 –3.20 (m, 1H) , 2.91 (s, 3H) , 2.85 –2.80 (m, 1H) , 2.77 –2.66 (m, 2H) , 2.06 (s, 2H) , 1.97 –1.77 (m, 4H) , 1.81 –1.68 (m, 2H) .

[0664] Example 186: N- (3- (6- (5, 6-dihydro-2H-pyran-3-yl) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrol o [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-186)

[0665] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (18 mg, 27%yield) . LC-MS (m / z) : 543.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.30 (dd, J = 16.1, 8.9 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.25 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.86 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J =17.1, 10.2 Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.83 –5.71 (m, 2H) , 4.22 (d, J = 1.9 Hz, 2H) , 3.68 (t, J =5.5 Hz, 2H) , 2.68 (s, 1H) , 2.46 (d, J = 4.7 Hz, 4H) , 2.30 –2.25 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.16 –2.00 (m, 2H) .

[0666] Example 187: N- (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (2, 2, 5, 5-tetramethyl-2, 5-di hydrofuran-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-187)

[0667] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (18 mg, 16%yield) . LC-MS (m / z) : 585.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.08 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.35 (dd, J = 14.7, 6.4 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.26 –7.19 (m, 1H) , 7.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 6.71 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.36 –6.28 (m, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 5.29 –5.25 (m, 1H) , 3.40 –3.30 (m, 4H) , 2.46 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.38 (s, 6H) , 1.13 (s, 6H) .

[0668] Example 188: N- (3- (6- (2, 2-dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-188)

[0669] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (14 mg, 16%yield) . LC-MS (m / z) : 571.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.11 (t, J = 15.3 Hz, 1H) , 8.99 (d, J = 17.6 Hz, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 16.8 Hz, 2H) , 7.57 (dt, J =12.0, 6.6 Hz, 1H) , 7.36 –7.30 (m, 1H) , 7.01 –6.94 (m, 1H) , 6.86 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 6.74 –6.65 (m, 1H) , 6.32 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 5.67 (s, 1H) , 4.05 (s, 2H) , 3.35 (s, 2H) , 3.15 –3.00 (m, 2H) , 2.46 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.27 (d, J = 11.4 Hz, 3H) , 2.20 –2.11 (m, 2H) , 1.09 (s, 6H) .

[0670] Example 189: N- (2-fluoro-3- (2- ( (2-fluoro-4- (1-methylpyrrolidin-2-yl) phenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-189)

[0671] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (15 mg, 17%yield) . LC-MS (m / z) : 572.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.07 (s, 1H) , 9.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.93 –8.90 (m, 1H) , 8.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.18 –7.08 (m, 2H) , 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.22 –3.13 (m, 2H) , 3.12 –3.02 (m, 2H) , 2.30 –2.22 (m, 3H) , 2.13 –2.07 (m, 3H) , 1.90 –1.71 (m, 2H) , 1.63 –1.52 (s, 1H) .

[0672] Example 190: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- ( (dimethylamino) methyl) -2, 6-difluorophenyl) amino) pyrrolo [2 , 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-190)

[0673] The title compound was obtained by following a similar route to synthesize Cpd-97 as described in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a green solid (4 mg, 14%yield) . LC-MS (m / z) : 543.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.32 (s, 2H) , 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J = 17.4, 10.0 Hz, 1H) , 7.06 –6.97 (m, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 6.70 (d, J = 21.8 Hz, 1H) , 6.27 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 6.17 (s, 1H) , 5.77 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 5.36 –5.26 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.68 (s, 2H) , 2.15 (s, 6H) , 1.87 (s, 3H) .

[0674] Example 191: N- (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (1-isopropyl-1H-pyrazol-5 -yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-191)

[0675] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (35 mg, 35%yield) . LC-MS (m / z) : 569.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.07 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.06 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J =16.9, 10.2 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 6.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 4.41 (dt, J = 15.5, 7.7 Hz, 1H) , 3.50 –3.40 (m, 4H) , 2.56 –2.52 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.15 (d, J = 8.7 Hz, 6H) .

[0676] Example 192: N- (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (2- (trifluoromethyl) pyridi n-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-192)

[0677] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (10 mg, 23%yield) . LC-MS (m / z) : 606.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 8.08 (t, J = 4.3 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.29 –7.15 (m, 3H) , 6.97 –6.85 (m, 1H) , 6.64 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H) , 6.27 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.76 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 3.34 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 2.60 –2.52 (m, 2H) , 2.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.28 (s, 3H) .

[0678] Example 193: N- (3- (2- ( (4- (azetidin-1-ylmethyl) -2-fluorophenyl) amino) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-193)

[0679] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (3 mg, 4%yield) . LC-MS (m / z) : 555.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.09 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 –8.19 (m, 1H) , 7.83 –7.70 (m, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.25 (d, J =7.8 Hz, 1H) , 7.13 –7.07 (m, 1H) , 7.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.76 (dd, J = 17.4 Hz, 6.4 Hz, 1H) , 6.35 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.83 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.46 –3.40 (m, 2H) , 3.10 –3.05 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.05 –1.92 (m, 4H) .

[0680] Example 194: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (2-fluoro-4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-194)

[0681] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (12 mg, 14%yield) . LC-MS (m / z) : 569.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.08 (s, 1H) , 9.06 –8.97 (m, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.91 –6.85 (m, 1H) , 6.76 –6.63 (m, 1H) , 6.33 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.81 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.48 (s, 2H) , 2.50 –2.30 (m, 4H) , 2.00 (d, J = 3.4 Hz, 3H) , 1.75 –1.62 (m, 4H) .

[0682] Example 195: N- (2-fluoro-3- (2- ( (2-fluoro-4- (1-methylpyrrolidin-2-yl) phenyl) amino) -6- (4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) pyr rolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-195)

[0683] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (10 mg, 23%yield) . LC-MS (m / z) : 626.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.05 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.24 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 3.16 –3.08 (m, 1H) , 2.97 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 2.20 (dd, J = 17.6, 8.8 Hz, 1H) , 2.10 (d, J = 17.3 Hz, 1H) , 2.04 (s, 3H) , 1.76 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 1.57 –1.44 (m, 1H) .

[0684] Example 196: N- (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (4-isopropylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-196)

[0685] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (3 mg, 5%yield) . LC-MS (m / z) : 587.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.07 (s, 1H) , 9.11 –9.04 (m, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.26 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.11 –7.03 (m, 2H) , 6.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 6.68 (dd, J = 17.0, 8.2 Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 17.0, 2.2 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H) , 3.46 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 2.62 –2.55 (m, 2H) , 2.53 –2.48 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.16 –2.10 (m, 1H) , 0.86 (d, J = 8.6 Hz, 6H) .

[0686] Example 197: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (2-fluoro-4- (1-methylpyrrolidin-3-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-197)

[0687] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (17 mg, 11%yield) . LC-MS (m / z) : 569.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.09 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 7.73 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 12.5 Hz, 2H) , 6.97 (s, 1H) , 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.74 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.34 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 5.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 2.57 (s, 2H) , 2.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.36 –2.21 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 1.71 –1.66 (m, 1H) .

[0688] Example 198: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (2-fluoro-4- (1-methyl-2- (trifluoromethyl) pyrrolidin-2-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-198)

[0689] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (7 mg, 16%yield) . LC-MS (m / z) : 619.9 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.72 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.32 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 5.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.30 –2.22 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 1.88 –1.76 (m, 2H) .

[0690] Example 199: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- ( (dimethylamino) methyl) -2, 3-difluorophenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-199)

[0691] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (17 mg, 26%yield) . LC-MS (m / z) : 561.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.08 (s, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.89 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 6.75 –6.62 (m, 1H) , 6.33 (d, J =17.0 Hz, 1H) , 5.81 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 3.70 (s, 2H) , 2.11 (s, 6H) , 1.31 (s, 6H) .

[0692] Example 200: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- ( (dimethylamino) methyl) -2, 5-difluorophenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-200)

[0693] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (4 mg, 5%yield) . LC-MS (m / z) : 561.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.01 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.79 (dd, J = 12.1, 6.8 Hz, 1H) , 7.43 –7.38 (m, 1H) , 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.17 –7.11 (m, 1H) , 7.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.72 –6.62 (m, 2H) , 6.30 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H) , 5.82 –5.73 (m, 1H) , 3.71 (s, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 2.13 (s, 6H) , 2.03 (s, 3H) .

[0694] Example 201: N- (3- (6- (4-ethylthiazol-5-yl) -2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-201)

[0695] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (8 mg, 10%yield) . LC-MS (m / z) : 572.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.08 (s, 1H) , 9.14 –9.05 (m, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.13 –7.05 (m, 2H) , 6.88 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.79 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.48 (d, J = 18.6 Hz, 2H) , 2.61 –2.56 (m, 2H) , 2.55 –2.52 (m, 2H) , 2.46 (q, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .

[0696] Example 202: (S) -N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (2- ( (dimethylamino) methyl) azetidin-1-yl) -2-fluorophenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-202)

[0697] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (21 mg, 19%yield) . LC-MS (m / z) : 598.9 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.05 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.44 (t, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.09 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.72 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.45 (dd, J = 13.1, 2.4 Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 6.19 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 4.06 –3.93 (m, 1H) , 3.77 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 3.43 (dd, J = 16.2, 8.2 Hz, 1H) , 2.68 (dd, J = 12.7, 5.6 Hz, 1H) , 2.41 –2.33 (m, 1H) , 2.20 (d, J = 9.4 Hz, 6H) , 2.13 –2.06 (m, 1H) , 1.99 (s, 3H) .

[0698] Example 203: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (2-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-203)

[0699] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (10 mg, 14%yield) . LC-MS (m / z) : 582.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H) , 8.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.64 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.09 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.89 (dd, J =13.9, 2.7 Hz, 1H) , 6.73 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H) , 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.33 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.83 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 3.75 –3.65 (m, 5H) , 3.39 –3.28 (m, 2H) , 3.21 –3.09 (m, 2H) , 2.67-2.96 (m, 5H) , 1.98 (s, 3H) .

[0700] Example 204: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (4- (3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-204)

[0701] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (6 mg, 25%yield) . LC-MS (m / z) : 563.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.96 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.75 (dd, J = 16.6, 10.2 Hz, 1H) , 6.39 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 2.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.35 (dd, J = 15.8, 6.9 Hz, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) , 1.65 –1.56 (m, 1H) , 1.27 –1.19 (m, 1H) , 0.60 (d, J = 4.1 Hz, 1H) .

[0702] Example 205: N- (2-fluoro-3- (2- ( (2-fluoro-4- (1-methylpyrrolidin-3-yl) phenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-205)

[0703] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (20 mg, 22%yield) . LC-MS (m / z) : 572.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.91 (s, 2H) , 8.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.69 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.13 –7.05 (m, 2H) , 6.90 –6.84 (m, 1H) , 6.71 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.33 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.81 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.22 (dt, J = 16.7, 7.2 Hz, 1H) , 2.83 –2.75 (m, 1H) , 2.58 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.32 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.25 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 2.22 –2.14 (m, 1H) , 1.68 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H) .

[0704] Example 206: N- (2-fluoro-3- (2- ( (2-fluoro-4- (1-methylpyrrolidin-3-yl) phenyl) amino) -6- (4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) pyr rolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-206)

[0705] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (14 mg, 31%yield) . LC-MS (m / z) : 626.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.06 (s, 1H) , 9.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 9.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.67 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.15 –7.07 (m, 2H) , 6.88 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H) , 6.70 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.81 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.22 (dd, J = 17.0, 7.4 Hz, 1H) , 2.86 –2.78 (m, 1H) , 2.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.37 –2.33 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 2.24 –2.15 (m, 1H) , 1.68 (td, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H) .

[0706] Example 207: N- (2-fluoro-3- (2- ( (2-fluoro-4- (1-methylpyrrolidin-3-yl) phenyl) amino) -6- (3-methylisothiazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-207)

[0707] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (8 mg, 14%yield) . LC-MS (m / z) : 572.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.08 (s, 1H) , 9.11 –9.05 (m, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.77 (t, J =8.5 Hz, 1H) , 7.28 –7.21 (m, 2H) , 7.16 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 7.13 –7.08 (m, 1H) , 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.75 –6.66 (m, 1H) , 6.37 –6.30 (m, 1H) , 5.82 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 3.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 3.52 –3.43 (m, 2H) , 3.12 (d, J = 18.8 Hz, 2H) , 2.76 (s, 3H) , 2.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 1.99 –1.89 (m, 1H) .

[0708] Example 208: N- (2-fluoro-3- (2- ( (2-fluoro-4- (1-methylpyrrolidin-3-yl) phenyl) amino) -6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-208)

[0709] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (22 mg, 22%yield) . LC-MS (m / z) : 623.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.06 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.71 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.08 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 2H) , 6.97 (s, 1H) , 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.73 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.34 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.81 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.20 (dd, J = 16.8, 7.2 Hz, 1H) , 2.82 –2.75 (m, 1H) , 2.62 –2.54 (m, 2H) , 2.35 –2.30 (m, 1H) , 2.28 (d, J = 4.9 Hz, 3H) , 2.24 –2.15 (m, 1H) , 1.67 (dt, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H) .

[0710] Example 209: N- (3- (2- ( (4- (1, 3-dimethylpyrrolidin-3-yl) -2-fluorophenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-209)

[0711] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (11 mg, 24%yield) . LC-MS (m / z) : 586.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 8.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.78 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.28 –7.20 (m, 2H) , 7.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.12 –7.06 (m, 1H) , 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.74 –6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.82 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 3.52 –3.41 (m, 2H) , 3.12 (d, J = 18.8 Hz, 2H) , 2.76 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.99 –1.89 (m, 1H) , 1.79 –1.68 (m, 1H) , 1.52 (s, 3H) .

[0712] Example 210: N- (3- (2- ( (4- (azetidin-1-ylmethyl) -2-fluorophenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-210)

[0713] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (12 mg, 7%yield) . LC-MS (m / z) : 558.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H) , 9.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.24 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.26 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.20 –7.05 (m, 3H) , 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.70 (dd, J =16.9, 8.3 Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H) , 3.50 (s, 2H) , 2.37 –2.25 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) , 1.75 –1.66 (m, 2H) .

[0714] Example 211: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (2-fluoro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-211)

[0715] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (12 mg, 17%yield) . LC-MS (m / z) : 566.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.12 (s, 1H) , 9.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J = 12.5, 1.9 Hz, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.35 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H) , 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.18 –7.11 (m, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.71 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 6.34 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) .

[0716] Example 212: N- (3- (2- ( (2, 3-difluoro-4- (1-methylpyrrolidin-3-yl) phenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-212)

[0717] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a white solid (20 mg, 22%yield) . LC-MS (m / z) : 590.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.07 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.07 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.70 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.33 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.81 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 3.52 –3.41 (m, 1H) , 2.81 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 2.62 (dd, J = 14.3, 8.3 Hz, 1H) , 2.59 –2.53 (m, 1H) , 2.38 –2.31 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.22 –2.16 (m, 1H) , 1.75 –1.65 (m, 1H) .

[0718] Example 213: N- (2-fluoro-3- (2- ( (2-fluoro-4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) phenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-213)

[0719] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (19 mg, 17%yield) . LC-MS (m / z) : 572.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.06 (s, 1H) , 9.06 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.23 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.19 –7.05 (m, 3H) , 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H) , 5.85 –5.74 (m, 1H) , 3.47 (s, 2H) , 2.36 (d, J = 18.0 Hz, 4H) , 2.23 (s, 3H) , 1.68 (d, J = 16.4 Hz, 4H) .

[0720] Example 214: N- (3- (2- ( (2, 3-difluoro-4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) phenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-214)

[0721] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (17 mg, 23%yield) . LC-MS (m / z) : 590.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.06 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.28 –7.16 (m, 2H) , 7.12 (s, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 6.31 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.55 (s, 2H) , 2.44 –2.39 (m, 4H) , 2.27 (s, 3H) , 1.72 –1.63 (m, 4H) .

[0722] Example 215: N- (2-fluoro-3- (2- ( (2-fluoro-4- ( (R) -1-methylpyrrolidin-2-yl) phenyl) amino) -6- (tetrahydrofuran-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-215)

[0723] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-176, as detailed in Example 176. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (42 mg, 28%yield) (Note: the compound is optically pure, but its absolute configuration remains to be determined. ) . LC-MS (m / z) : 545.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.09 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.74 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.38 –7.26 (m, 2H) , 7.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.97 –6.87 (m, 2H) , 6.71 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H) , 6.34 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 5.82 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 4.01 –3.89 (m, 2H) , 3.77 (dd, J = 15.5, 7.7 Hz, 1H) , 3.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 3.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 2.95 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 2.29 –2.15 (m, 2H) , 2.11 –1.98 (m, 4H) , 1.99 –1.88 (m, 1H) , 1.76 (d, J = 14.6 Hz, 2H) , 1.52 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 1.24 (s, 1H) .

[0724] Example 216: N- (2-fluoro-3- (2- ( (2-fluoro-4- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) phenyl) amino) -6- (tetrahydrofuran-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-216)

[0725] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-176, as detailed in Example 176. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (22 mg, 18%yield) (Note: the compound is optically pure, but its absolute configuration remains to be determined. ) . LC-MS (m / z) : 545.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.09 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 6.97 –6.85 (m, 2H) , 6.78 –6.61 (m, 1H) , 6.34 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.94 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.77 (dd, J = 15.2, 7.5 Hz, 1H) , 3.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.10 (d, J = 19.6 Hz, 1H) , 3.01 –2.90 (m, 1H) , 2.22 (d, J = 13.9 Hz, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 1.95 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 1.76 (d, J =12.1 Hz, 2H) , 1.54 –1.47 (m, 1H) , 1.29 –1.18 (m, 2H) .

[0726] Example 217: N- (3- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (2-fluoro-4- (3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-217)

[0727] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (30 mg, 15%yield) . LC-MS (m / z) : 581.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.05 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.91 (dd, J = 12.6, 1.9 Hz, 1H) , 6.79 –6.74 (m, 1H) , 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.36 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.84 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 2.34 (dd, J = 8.5, 3.4 Hz, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) , 1.69 (dt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H) , 1.28 (t, J = 4.0 Hz, 1H) , 0.67 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H) .

[0728] Example 218: N- (2-fluoro-3- (2- ( (2-fluoro-4- (3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) phenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-218)

[0729] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (42 mg, 21%yield) . LC-MS (m / z) : 584.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.92 (s, 2H) , 8.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.05 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 6.93 (dd, J = 12.5, 1.9 Hz, 1H) , 6.77 –6.66 (m, 2H) , 6.35 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.83 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H) , 3.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 2.34 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 1.71 (dt, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H) , 1.29 (t, J = 4.1 Hz, 1H) , 0.69 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H) .

[0730] Example 219: N- (2-fluoro-3- (2- ( (2-fluoro-4- ( (3-fluoroazetidin-1-yl) methyl) phenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-219)

[0731] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (9 mg, 12%yield) . LC-MS (m / z) : 576.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.23 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.75 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.14 –7.04 (m, 2H) , 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.70 (dd, J =17.0, 10.1 Hz, 1H) , 6.33 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 5.81 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 5.26 –5.05 (m, 1H) , 3.59 –3.42 (m, 4H) , 3.09 (s, 2H) , 2.26 (s, 3H) .

[0732] Example 220: N- (2-fluoro-3- (2- ( (2-fluoro-4- ( (3-fluoro-3-methylazetidin-1-yl) methyl) phenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-220)

[0733] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (18 mg, 16%yield) . LC-MS (m / z) : 590.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.93 –8.88 (m, 1H) , 8.23 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.74 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.10 (dd, J = 18.3, 9.2 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.70 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.33 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.81 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 3.53 (s, 2H) , 3.24 (dd, J = 13.9, 9.0 Hz, 2H) , 3.15 (dd, J = 18.7, 8.7 Hz, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 1.52 (d, J = 22.4 Hz, 3H) .

[0734] Example 221: N- (3- (2- ( (4- (1- (dimethylamino) cyclopropyl) -2-fluorophenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-221)

[0735] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding an off-white solid (20 mg, 14%yield) . LC-MS (m / z) : 572.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.80 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.07 –7.00 (m, 2H) , 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.72 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.35 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.82 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.08 (s, 6H) , 0.77 (t, J =4.9 Hz, 2H) , 0.68 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 2H) .

[0736] Example 222: N- (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (6- (trifluoromethyl) pyridi n-3-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-222)

[0737] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (3 mg, 9%yield) . LC-MS (m / z) : 606.5 [M+H] +.

[0738] Example 223: N- (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (3- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-223)

[0739] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (6 mg, 11%yield) . LC-MS (m / z) : 607.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.94 (s, 1H) , 9.18 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.28 –7.12 (m, 3H) , 6.96 –6.83 (m, 1H) , 6.64 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H) , 6.28 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 3.36 (s, 2H) , 2.61 –2.54 (m, 2H) , 2.52 –2.41 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) .

[0740] Example 224: N- (3- (2- ( (4- ( (3, 3-difluoroazetidin-1-yl) methyl) -2-fluorophenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-224)

[0741] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (16 mg, 21%yield) . LC-MS (m / z) : 594.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.07 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.77 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 10.4 Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H) , 6.33 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 5.81 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 3.58 (s, 2H) , 3.37 (dd, J = 24.1, 11.7 Hz, 4H) , 2.27 (s, 3H) .

[0742] Example 225: N- (3- (2- ( (4- (2- (dimethylamino) propan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-225)

[0743] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (16 mg, 18%yield) . LC-MS (m / z) : 572.4 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.07 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.92 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.74 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.29 –7.21 (m, 2H) , 7.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 7.10 –7.02 (m, 2H) , 6.69 (dt, J = 18.9, 9.4 Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 2.06 (s, 6H) , 1.21 (s, 6H) .

[0744] Example 226: N- (3- (2- ( (4- (azetidin-1-ylmethyl) -2, 3-difluorophenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-226)

[0745] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (13 mg, 17%yield) . LC-MS (m / z) : 576.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.07 (s, 1H) , 9.27 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.20 (dd, J = 27.4, 13.6 Hz, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 6.33 (d, J = 17.4 Hz, 1H) , 5.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 3.57 (s, 2H) , 3.12 –3.03 (m, 4H) , 2.26 (s, 3H) , 1.29 –1.18 (m, 2H) .

[0746] Example 227: N- (3- (2- ( (2- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-227)

[0747] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (23 mg, 36%yield) . LC-MS (m / z) : 598.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.08 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.13 –7.08 (m, 1H) , 6.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H) , 6.31 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 5.79 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 3.51 (s, 2H) , 2.72 –2.53 (m, 4H) , 2.31 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 0.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 0.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 0.12 (d, J = 4.4 Hz, 2H) .

[0748] Example 228: N- (3- (2- ( (4- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) amino) -2-fluorophenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-228)

[0749] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (19 mg, 17%yield) . LC-MS (m / z) : 589.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 6.76 –6.62 (m, 1H) , 6.46 (dd, J = 14.4, 2.4 Hz, 1H) , 6.36 –6.26 (m, 2H) , 5.84 –5.74 (m, 1H) , 2.84 (s, 3H) , 2.50 –2.47 (m, 2H) , 2.32 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.18 (s, 6H) .

[0750] Example 229: N- (2-fluoro-3- (2- ( (5-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-229)

[0751] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (11 mg, 10%yield) . LC-MS (m / z) : 558.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 8.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 7.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 6.92 –6.86 (m, 1H) , 6.14 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.89 (dd, J = 16.2, 2.0 Hz, 1H) , 5.56 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 3.38-3.26 (s, 2H) , 3.13-3.02 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.45 –2.40 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) .

[0752] Example 230: N- (2-fluoro-3- (2- ( (7-fluoro-2- (2-fluoroethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-230)

[0753] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (2 mg, 3%yield) . LC-MS (m / z) : 590.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.08 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.31 –7.22 (m, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 6.89 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 6.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H) , 5.79 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.64 –4.52 (m, 2H) , 3.55 (t, J = 16.9 Hz, 2H) , 2.78 –2.71 (m, 2H) , 2.66 –2.58 (m, 2H) , 2.32 (t, J = 16.1 Hz, 2H) , 2.26 (s, 3H) .

[0754] Example 231: N- (2-fluoro-3- (2- ( (2-fluoro-4- (3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) phenyl) amino) -6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-231)

[0755] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a white solid (24 mg, 22%yield) . LC-MS (m / z) : 635.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.09 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.74 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.03 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.92 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H) , 6.80 –6.74 (m, 1H) , 6.71 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 6.36 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.83 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.34 (dd, J = 8.5, 3.4 Hz, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 1.70 (dt, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H) , 1.29 (t, J = 4.1 Hz, 1H) , 0.68 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H) .

[0756] Example 232: N- (3- (2- ( (4- (3-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) -2-fluorophenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-232)

[0757] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding an off-white solid (25 mg, 28%yield) . LC-MS (m / z) : 598.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H) , 9.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.06 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 12.5, 1.8 Hz, 1H) , 6.77 –6.73 (m, 1H) , 6.72 –6.66 (m, 1H) , 6.35 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.82 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.14 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 2.62 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.58 –2.55 (m, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 1.83 –1.76 (m, 1H) , 1.28 (t, J =4.4 Hz, 1H) , 1.28 –1.22 (m, 1H) , 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.76 (dd, J = 7.9, 4.1 Hz, 1H) .

[0758] Example 233: N- (3- (2- ( (4- (6, 6-difluoro-3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) -2-fluorophenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-233)

[0759] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a white solid (6 mg, 14%yield) . LC-MS (m / z) : 620.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.10 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) , 8.96 –8.89 (m, 1H) , 8.27 –8.18 (m, 1H) , 7.82 (dd, J = 18.6, 10.1 Hz, 1H) , 7.33 –7.24 (m, 2H) , 7.18 (s, 1H) , 7.13 –7.06 (m, 1H) , 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.34 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.87 –5.76 (m, 1H) , 2.69 (dd, J = 17.9, 7.3 Hz, 2H) , 2.27 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.19 (s, 3H) , 2.03 –1.98 (m, 2H) .

[0760] Example 234: N- (3- (6- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- ( (2-fluoro-4- (3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-234)

[0761] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (7 mg, 32%yield) . LC-MS (m / z) : 593.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.11 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.23 (dd, J = 10.3, 4.0 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6.89 (dd, J = 12.7, 2.0 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.53 (dd, J = 16.8, 1.1 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H) , 6.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.87 (dd, J = 10.2, 1.1 Hz, 1H) , 3.31 (ddd, J = 14.7, 9.2, 5.7 Hz, 2H) , 3.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 2.58 –2.47 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 1.28 (s, 1H) , 1.10 (td, J = 7.3, 5.2 Hz, 2H) , 0.87 (dt, J = 7.4, 3.7 Hz, 2H) , 0.78 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H) .

[0762] Example 235: N- (3- (2- ( (4- (3- (cyclopropylmethyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) -2-fluorophenyl) amino) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-235)

[0763] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (20 mg, 34%yield) . LC-MS (m / z) : 621.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.75 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.05 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.93 (dd, J = 12.5, 1.8 Hz, 1H) , 6.74 (dd, J = 17.7, 9.5 Hz, 2H) , 6.35 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.83 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 2.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.39 (dd, J = 8.6, 3.3 Hz, 1H) , 2.30 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 2H) , 1.99 (s, 3H) , 1.69 (dt, J = 7.7, 3.8 Hz, 1H) , 1.30 (t, J = 3.9 Hz, 1H) , 0.83 (d, J =6.6 Hz, 1H) , 0.67 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H) , 0.59 –0.49 (m, 2H) , 0.45 –0.38 (m, 2H) .

[0764] Example 236: N- (3- (2- ( (4- (3- (cyclopropylmethyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) -2-fluorophenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-236)

[0765] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (30 mg, 18%yield) . LC-MS (m / z) : 624.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.10 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.91 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 8.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.07 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.73 –6.67 (m, 1H) , 6.34 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.82 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.14 (d, J =8.5 Hz, 1H) , 2.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 2.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 2.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.77 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H) , 1.31 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 0.86 –0.80 (m, 1H) , 0.75 (dd, J =8.0, 3.8 Hz, 1H) , 0.48 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 0.44 –0.36 (m, 2H) .

[0766] Example 237: N- (3- (6- (3-ethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (2-fluoro-4- (3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-237)

[0767] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (11 mg, 18%yield) . LC-MS (m / z) : 595.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H) , 8.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.87 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 8.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.80 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 7.10 –7.05 (m, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.78 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 6.75 –6.68 (m, 1H) , 6.36 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.84 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.04 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 2.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 2.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 2.39 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 1.74 –1.70 (m, 1H) , 1.31 –1.20 (m, 1H) , 1.04 (t, J = 6.2 Hz, 3H) , 0.69 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 3H) .

[0768] Example 238: N- (2-fluoro-3- (2- ( (2-fluoro-4- (2-methyl-2-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) phenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-238)

[0769] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (6 mg, 9%yield) . LC-MS (m / z) : 584.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.08 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 8.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.02 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.77 –6.66 (m, 2H) , 6.36 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.86 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H) , 2.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.23 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H) , 1.61 (dt, J = 7.8, 3.2 Hz, 1H) , 1.19 (t, J = 4.1 Hz, 1H) , 0.99 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H) .

[0770] Example 239: N- (3- (6- (3-cyclopropyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ( (2-fluoro-4- (3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-239)

[0771] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (40 mg, 14%yield) . LC-MS (m / z) : 607.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.09 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.77 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.11 –7.01 (m, 2H) , 6.91 (dd, J = 12.6, 1.9 Hz, 1H) , 6.78 –6.67 (m, 2H) , 6.36 (dd, J =17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.83 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 3.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.34 (dd, J = 8.5, 3.4 Hz, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 1.70 (dt, J = 7.7, 4.0 Hz, 1H) , 1.60 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H) , 1.28 (t, J = 4.1 Hz, 1H) , 0.68 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H) , 0.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 0.60 –0.55 (m, 2H) ..

[0772] Example 240: N- (3- (6- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2- ( (2-fluoro-4- (3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-240)

[0773] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (17 mg, 21%yield) . LC-MS (m / z) : 569.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.68 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.94 –6.87 (m, 1H) , 6.78 –6.72 (m, 1H) , 6.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.36 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.83 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 4.07 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.74 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.36 –2.29 (m, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 1.70 (dt, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H) , 1.28 (t, J = 4.0 Hz, 1H) , 0.67 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H) .

[0774] Example 241: N- (3- (2- ( (2- (cyclopropylmethyl) -5-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-241)

[0775] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (42 mg, 32%yield) . LC-MS (m / z) : 598.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.91 (s, 2H) , 8.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.54 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.10 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.68 (dd, J = 9.3, 4.6 Hz, 2H) , 6.32 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.81 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 3.50 (d, J = 13.7 Hz, 2H) , 2.75 –2.62 (m, 4H) , 2.33 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 0.89 (dd, J = 13.4, 6.0 Hz, 1H) , 0.54 –0.46 (m, 2H) , 0.17 –0.07 (m, 2H) .

[0776] Example 242: N- (2-fluoro-3- (2- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 5S) -3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) phenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-242)

[0777] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (12 mg, 18%yield) . LC-MS (m / z) : 584.3 [M+H] +. (Note: the compound is optically pure, but its absolute configuration remains to be determined. ) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.11 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.97 (d, J = 11.8 Hz, 2H) , 8.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.05 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.93 (dd, J = 12.5, 1.9 Hz, 1H) , 6.78 –6.68 (m, 2H) , 6.35 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.83 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.34 (dd, J = 8.5, 3.4 Hz, 1H) , 2.26 (d, J = 9.1 Hz, 6H) , 1.71 (dt, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H) , 1.29 (t, J = 4.1 Hz, 1H) , 0.68 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H) .

[0778] Example 243: N- (2-fluoro-3- (2- ( (2-fluoro-4- ( (1S, 5R) -3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) phenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-243)

[0779] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (16 mg, 28%yield) . LC-MS (m / z) : 584.3 [M+H] +. (Note: the compound is optically pure, but its absolute configuration remains to be determined. ) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.10 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.92 (d, J = 3.3 Hz, 2H) , 8.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.73 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.05 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 6.79 –6.66 (m, 2H) , 6.35 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 3.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 2.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.40 (d, J =8.6 Hz, 1H) , 2.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 2.28 (s, 3 H) , 2.25 (s, 3 H) , 1.76 –1.67 (m, 1H) , 1.26 –1.22 (m, 1H) , 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H) .

[0780] Example 244: N- (3- (6- (2, 4-dimethylthiazol-5-yl) -2- ( (2-fluoro-4- (3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) phenyl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-244)

[0781] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (30 mg, 34%yield) . LC-MS (m / z) : 598.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.05 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H) , 6.79 –6.64 (m, 2H) , 6.36 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.83 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 3.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.53 (s, 3H) , 2.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.34 (dd, J = 8.6, 3.3 Hz, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 1.70 (dt, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H) , 1.29 (t, J = 4.1 Hz, 1H) , 0.68 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H) .

[0782] Example 245: N- (3- (2- ( (2-fluoro-4- (3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) phenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-245)

[0783] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (37 mg, 25%yield) . LC-MS (m / z) : 566.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.30 (s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.92 (d, J = 28.1 Hz, 2H) , 8.05 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 6.94 (d, J = 18.6 Hz, 2H) , 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.48 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 6.30 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 5.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 2.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 2.42 –2.32 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 1.70 –1.65 (m, 1H) , 1.27 (d, J = 18.9 Hz, 1H) , 0.69 (dd, J = 7.9, 2.8 Hz, 1H) .

[0784] Example 246: N- (3- (2- ( (4- (3-cyclopropyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) -2-fluorophenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -2-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-246)

[0785] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (15 mg, 11%yield) . LC-MS (m / z) : 610.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.92 (s, 2H) , 8.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.74 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.05 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.93 (dd, J = 12.5, 1.9 Hz, 1H) , 6.77 –6.68 (m, 2H) , 6.36 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.83 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 3.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.63 (dd, J = 8.6, 3.4 Hz, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 1.76 –1.67 (m, 2H) , 1.14 (t, J =4.1 Hz, 1H) , 0.66 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H) , 0.45 –0.36 (m, 2H) , 0.30 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 2H) .

[0786] Example 247: N- (3- (2- ( (2-fluoro-4- ( (1S, 5R) -3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) phenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-247)

[0787] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding an off-white solid (5 mg, 9%yield) . LC-MS (m / z) : 566.4 [M+H] +. (Note: the compound is optically pure, but its absolute configuration remains to be determined. ) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H) , 9.09 –9.02 (m, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.89 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.85 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J = 14.0, 6.1 Hz, 1H) , 7.12 –7.07 (m, 1H) , 7.01 –6.90 (m, 2H) , 6.74 (dd, J =8.4, 1.8 Hz, 1H) , 6.50 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H) , 6.30 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.81 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H) , 3.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.45 –2.39 (m, 1H) , 2.37 –2.32 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.70 (dd, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H) , 1.28 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H) , 0.69 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H) .

[0788] Example 248: N- (3- (2- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 5S) -3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) phenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-248)

[0789] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a light-yellow solid (21 mg, 24%yield) . LC-MS (m / z) : 566.4 [M+H] +. (Note: the compound is optically pure, but its absolute configuration remains to be determined. ) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.29 (s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.87 (dd, J = 16.1, 7.6 Hz, 1H) , 7.68 (t, J = 10.7 Hz, 1H) , 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 6.96 (dd, J = 11.3, 4.7 Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.50 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H) , 6.30 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H) , 5.79 (dd, J =12.5, 10.8 Hz, 1H) , 3.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 2.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.42 –2.40 (m, 1H) , 2.35 (dd, J = 8.6, 3.3 Hz, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 1.30 (t, J = 3.9 Hz, 1H) , 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 1H) , 0.69 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H) .

[0790] Example 249: N- (3- (2- ( (2-fluoro-4- (2-methyl-2-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) phenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-249)

[0791] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding an off-white solid (2 mg, 2%yield) . LC-MS (m / z) : 566.4 [M+H] +.

[0792] Example 250: N- (4-fluoro-3- (2- ( (2-fluoro-4- (3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) phenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-250)

[0793] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (69 mg, 29%yield) . LC-MS (m / z) : 584.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.32 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 7.85 (ddd, J = 17.1, 8.4, 5.7 Hz, 2H) , 7.73 (dd, J = 6.3, 2.6 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.23 –7.11 (m, 2H) , 6.86 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 6.43 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H) , 6.27 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.79 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.19 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 2.94 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 2.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 2.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 1.75 –1.63 (m, 1H) , 1.30 –1.21 (m, 1H) , 0.80 –0.75 (m, 1H) .

[0794] Example 251: N- (3- (2- ( (4- (3- (cyclopropylmethyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) -2-fluorophenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) -4-fluorophenyl) acrylamide (Cpd-251)

[0795] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (19 mg, 7%yield) . LC-MS (m / z) : 624.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.34 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 7.88 –7.73 (m, 3H) , 7.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 6.99 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.44 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H) , 6.28 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.79 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H) , 3.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 2.96 (d, J =8.5 Hz, 1H) , 2.80 –2.59 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.80 –1.72 (m, 1H) , 1.35 (t, J = 4.2 Hz, 1H) , 0.90 –0.84 (m, 1H) , 0.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 0.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 0.26 –0.20 (m, 2H) .

[0796] Example 252: N- (3- (2- ( (4- (3- (cyclopropylmethyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) -2-fluorophenyl) amino) -6- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-252)

[0797] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (49 mg, 24%yield) . LC-MS (m / z) : 657.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.26 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.97 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 3H) , 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.51 (dd, J =16.7, 10.1 Hz, 1H) , 6.31 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.42 (dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 2H) , 2.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.73 –1.68 (m, 1H) , 1.27 (d, J = 18.9 Hz, 1H) , 0.88 –0.82 (s, 1H) , 0.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 0.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 0.30 –0.20 (m, 2H) .

[0798] Example 253: N- (2-fluoro-3- (2- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 5S) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) amino) -6- (4-methylthiazol-5-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-yl) phenyl) acrylamide (Cpd-253)

[0799] The title compound was obtained using a synthesis route similar to that of Cpd-97, as detailed in Example 97. The desired product was subsequently purified by C-18 reverse-phase chromatography, yielding a yellow solid (11 mg, 16%yield) . LC-MS (m / z) :...

Claims

A compound represented by general Formula (I) :or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;wherein the ring A is phenyl, 5 to 12-membered heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms;L is a bond, the atom X1, X2, X3, and X4 are selected from –CH= or –N=, and when one of them is –N=, the others are –CH=;R1 is defined by (i) or (ii) :(i) R1 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, =O, - (CH2) nC (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -RaORb-, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, - (CH2) nNRaRb, -SRa, -S (O) Ra, - (CH2) nS (O) 2Ra, - (CH2) nOH, - (CH2) nCN, or(ii) R1 is selected from phenyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms, wherein the phenyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 4 Ra respectively;R2 is defined by (iii) or (iv) :(iii ) R2 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, =O, - (CH2) nC (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -RaORb-, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, - (CH2) nNRaRb, -SRa, -S (O) Ra, - (CH2) nS (O) 2Ra, - (CH2) nOH, - (CH2) nCN, wherein the C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl is optionally substituted with 1 to 4 Ra respectively;or,(iv) R2 is selected from phenyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms, wherein the phenyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 4 Ra respectively;R3 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, -C (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, - (CH2) nNRaRb, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, or - (CH2) nOH;R4 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano or nitro;R5 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, -C (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, - (CH2) nNRaRb, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, or - (CH2) nOH;R6 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, -C (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, - (CH2) nNRaRb, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, or - (CH2) nOH;R7 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, -C (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, - (CH2) nNRaRb, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, or - (CH2) nOH;each Ra and each Rb are independently selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, deuterated C1 to C6 alkyl, halogenated C1 to C6 alkyl, C3 to C6 cycloalkyl, halogenated C3 to C6 cycloalkyl, C3 to C6 heterocycloalkyl, halogenated C3 to C6 heterocycloalkyl, halogen, =O, - (CH2) nC (O) NRcRd, -C (O) Rc, -C (O) ORc, -ORc, -OC (O) Rc, -OC (O) ORc, -OC (O) NRcRd, - (CH2) nNRcRd, -SRc, -S (O) Rc, - (CH2) nS (O) 2Rc, - (CH2) nOH, or - (CH2) nCN, wherein the C1 to C6 alkyl, halogenated C1 to C6 alkyl, C3 to C6 cycloalkyl, halogenated C3 to C6 cycloalkyl, C3 to C6 heterocycloalkyl, halogenated C3 to C6 heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 3 Rc, respectively;each Rc and each Rd are independently selected from hydrogen, halogen, carbonyl, hydroxyl, cyano, nitro, C1 to C6 alkyl, halogenated C1 to C6 alkyl, C3 to C6 heterocycloalkyl, C3 to C6 cycloalkyl, or halogenated C3 to C6 cycloalkyl, respectively; andeach n are independently selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5, respectively.The compound according to claim 1, wherein the compound represented by general Formula (I) is a compound represented by general Formula (II) :or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;the ring B is phenyl, 5 to 10-membered cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms;R1’ is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, deuterated C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, =O, -C (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, - (CH2) nOH, or a 3-to 10-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 3 heteroatoms, wherein the 3-to 10-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 3 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 4 Ra;wherein the ring A, atom X1, X2, X3, X4, R2, R3, R4, R5, R6, R7, L and n are defined as defined in claim 1.The compound according to claim 2, wherein the compound represented by general Formula (II) is a compound represented by general Formula (IIa) :or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;the atom X, Y, Z are independently selected from –CRa= or –N= ;wherein the ring B, atom X1, R1’ , R2, R3, R4, R5, R6, R7 and n are defined as defined in claim 1 and claim 2.The compound according to claim 2, wherein the compound represented by general Formula (II) is a compound represented by general Formula (IIb) :or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;the atom U, V are independently selected from –CRa= or –N= ;wherein the ring B, atom X1, R1’ , R2, R3, R4, R5, R6 and n are defined as defined in claim 1 and claim 2.The compound according to claim 2, wherein the compound represented by general Formula (II) is a compound represented by general Formula (IIIa) :or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;wherein the ring B, atom R1’ , R2, R3, R4, R5 and n are defined as defined in claim 1 and claim 2.The compound according to claim 2, wherein the compound represented by general Formula (II) is a compound represented by general Formula (IIIb) :or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;wherein the ring B, atom R1’ , R2, R3, R4, R5 and n are defined as defined in claim 1 and claim 2.The compound according to claim 2, wherein:is selected fromThe compound according to claim 2, wherein:is selected fromThe compound according to claim 2, wherein:R1’ is selected from hydrogen, oxo, C1 to C6 alkyl, deuterated C1 to C6 alkyl, halogenated C1 to C6 alkyl, C1 to C6 alkoxy, C (O) Ra, -NRaRb, halogen, hydroxyl or 3-to 6-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 2 heteroatoms, wherein C1 to C6 alkyl and the 3-to 6-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 2 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 4 Ra;wherein Ra and Rb are defined as defined in claim 1.The compound according to claim 2, wherein:R1’ is selected from hydrogen, methyl, oxo, CD3, -OCH3, -CF3, -CHF2, -CH (CH3) 2, -CH2CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -Cl, -F, -OH, The compound according to claim 2, wherein:R2 is selected from hydrogen, halogen, C1 to C6 alkyl, C1 to C6 alkoxy, halogenated C1 to C6 alkyl, wherein the C1 to C6 alkyl, halogenated C1 to C6 alkyl is optionally substituted with 1 to 3 Ra; C3 to C10 heterocycloalkyl, C3 to C10 cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms, wherein the C3 to C10 cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 3 Ra, -NRaRb, -ORa, or - (CH2) nNRaRb;wherein Ra and Rb are defined as defined in claim 1.The compound according to claim 2, wherein:R2 is selected from hydrogen, -F, -CH3, -Cl, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CF3, -OCH3, The compound according to claim 2, wherein:R3 is selected from hydrogen, halogen, C1 to C6 alkyl, C1 to C6 alkoxy.The compound according to claim 2, wherein:R3 is selected from hydrogen, -CH3, -F, -Cl or -OCH3.The compound according to claim 2, wherein:R4 is selected from methyl or hydrogen.The compound according to claim 2, wherein:R5 is selected from hydrogen, methyl orThe compound according to claim 2, wherein:R6 is selected from fluorine or hydrogen.The compound according to claim 2, wherein:R7 is selected from methyl or hydrogen.The compound according to claim 2, wherein:is selected fromThe compound according to claim 2, wherein:is selected fromThe compound according to claim 1, wherein the compound represented by general Formula (I) is selected from the following:A use of the compound according to any one of claims 1 to 21, or an isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof for preparing a drug for preventing or treating related diseases caused by receptor tyrosine kinase mutations.The use according to claim 22, wherein the receptor tyrosine kinase mutates into an EGFR mutation.The use according to claim 23, wherein the related disease caused by the EGFR mutation is cancer.The use according to claim 24, wherein the cancer is non-small cell lung cancer, breast cancer, brain cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, uterine cancer, cervical cancer, skin cancer, prostate cancer, bladder cancer, liver cancer, gastrointestinal cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, leukemia, lymphoma or multiple myeloma.The use according to claim 24, wherein the related disease caused by the EGFR mutation is related to cancer caused by mutations in the exon 21 domain of the EGFR.A pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 21, or an isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.The pharmaceutical composition according to claim 27, which further comprises one or more other anticancer drugs, wherein the anticancer drugs are small molecule drugs, monoclonal antibodies, or fusion protein drugs.

Images