Gr modulators for the treatment of pain

Abstract

A method is provided for treating or lessening the severity of pain with GR modulators (e.g., inhibitors).

Description

GR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF PAINCROSS REFERENCE

[0001] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2025 / 071225, filed on January 8, 2025, and International Application No. PCT / CN2025 / 078770, filed on February 24, 2025; which are incorporated herein by reference in their entirety. FIELD OF THE DISCLOSURE

[0002] The present disclosure relates to methods for treatment of diseases or disorders, in particular pain, with compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, which are useful as glucocorticoid receptor (GR) modulators.BACKGROUND

[0003] Glucocorticoid receptor (GR) is a member of the nuclear receptor superfamily. GR, mineralocorticoid receptor (MR) , progesterone receptor (PR) , androgen receptor (AR) and estrogen receptor (ER) are steroid hormone receptors, a subclass of the nuclear receptor superfamily. By activating GR, glucocorticoids regulate gene expression, including a variety of cellular functions, such as metabolism, inflammation, cell growth and differentiation.

[0004] Recent study shows, at least in animals, that deactivation of the GR and / or recovery of the MR:GR balance may be a neuropharmaceutical treatment strategy for attenuating the damaging impact of hypercortisolemia in neurodegenerative diseases.SUMMARY

[0005] In one aspect, discloses herein is glucocorticoid receptor (GR) modulator (e.g., inhibitor) that is useful for treating pains. In one aspect, discloses herein is a method of treating or lessening the severity of pain in a subject in need thereof, wherein the method comprises administering a GR modulator (e.g., inhibitor) to the subject.

[0006] In some embodiments, the GR modulator is selected from mifepristone, ketoconazole, cyproterone acetate, relacorilant, miricorilant, dazucorilant, exicorilant, CORT-108297, RU-43044, Org 34517, Org 36410, Org 34850, CP-409069, CP-394531, AL082D06, KB285, AL-438 or fluorocortivazol, or a pharmaceutically acceptable salt, derivative, analogue, tautomer, stereoisomer or isotope-labeled compound thereof.

[0007] In some embodiments, the GR modulator is a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as disclosed herein.

[0008] In some embodiments, the GR modulator is a compound of Formula (Ia) or Formula (Ib) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as disclosed herein.

[0009] In some embodiments, the GR modulator is a compound of Formula (Ia-1) or Formula (Ib-1) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as disclosed herein.

[0010] In some embodiments, the GR modulator is a compound disclosed herein (e.g., a compound of Formula (I) , Formula (Ia) , Formula (Ib) , Formula (Ia-1) , Formula (Ib-1) , or a compound set forth in Table 1, Table 2 or Table 3) .

[0011] In one aspect, discloses herein is use of a GR modulator (e.g., inhibitor) in the manufacture of a medicament for treating or lessening the severity of pain in a subject in need thereof.

[0012] In one aspect, discloses herein is a GR modulator (e.g., inhibitor) for use in treating or lessening the severity of pain in a subject in need thereof.

[0013] Additional aspects and advantages of the present disclosure will become readily apparent to those skilled in this art from the following detailed description, wherein only illustrative embodiments of the present disclosure are shown and described. As will be realized, the present disclosure is capable of other and different embodiments, and its several details are capable of modifications in various obvious respects, all without departing from the disclosure. Accordingly, the drawings and description are to be regarded as illustrative in nature, and not as restrictive. INCORPORATION BY REFERENCE

[0014] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. To the extent publications and patents or patent applications incorporated by reference contradict the disclosure contained in the specification, the specification is intended to supersede and / or take precedence over any such contradictory material.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0015] The novel features of the present disclosure are set forth with particularity in the appended claims. A better understanding of the features and advantages of the present disclosure will be obtained by reference to the following detailed description that sets forth illustrative embodiments, in which the principles of the present disclosure are utilized, and the accompanying drawings of which:

[0016] FIG. 1 shows effect of Compound 88B on mechanical hypersensitivity in the mouse plantar incision model.

[0017] FIG. 2 shows effect of Compound 88B on acetic acid-induced writhing in mice.

[0018] FIG. 3 shows effect of Compound 88B on mechanical hypersensitivity in the STZ-induced diabetic neuropathy model in mice.

[0019] FIG. 4 shows effect of Compound 88B on cancer-induced bone pain model in mice.DETAILED DESCRIPTION

[0020] While various embodiments of the invention have been shown and described herein, it will be obvious to those skilled in the art that such embodiments are provided by way of example only. Numerous variations, changes, and substitutions may occur to those skilled in the art without departing from the invention. It should be understood that various alternatives to the embodiments of the invention described herein may be employed. Definitions

[0021] In the following description, certain specific details are set forth to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0022] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0023] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise.

[0024] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

[0025] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.

[0026] When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0027] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0028] As used herein, the term “Ci-Cj” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-C6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms.

[0029] “Oxo” refers to =O.

[0030] “Cyano” refers to -CN.

[0031] “Amino” , whether as part of another term or used independently, refers to the group -NRaRb, wherein Ra and Rb are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl or other suitable organic groups and each of which may be optionally substituted.

[0032] “Hydroxy” or “hydroxyl” , whether as part of another term or used independently, refers to -OH.

[0033] “Alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon radical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0034] “Alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation, or alternatively, E or Z conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0035] “Alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0036] “Alkoxy” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl radical as defined herein. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkoxy” or “C1-6alkoxy” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkoxy” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkoxy is a C1-10alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-6alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-5alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-4alkoxy. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkoxy. In some embodiments, the alkyl is a C1-2alkoxy. In some embodiments, the alkyl is methoxy. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0037] “Aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, an aromatic ring fused with a cycloalkyl ring) or bridged (for example, an aromatic ring fused with a bridged cycloalkyl ring) ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0038] “Cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (for example, fused with another cycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the cycloalkyl is partially saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0039] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0040] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0041] “Hydroxylalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyl radicals, as defined above, e.g., hydroxylmethyl, 2-hydroxylethyl, 1, 2-dihydroxylethyl, 1, 2-dihydroxylpropyl, and the like.

[0042] “Heteroalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In some embodiments, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH(CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.

[0043] “Heteroalkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to an alkenyl group in which one or more skeletal atoms of the alkenyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkenyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkenyl. In some embodiments, a heteroalkenyl is a C2-C6 heteroalkenyl wherein the heteroalkenyl is comprised of 2 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkenyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkenyl. Examples of such heteroalkenyl are, for example, -CH=CHOCH3, -CH=CHOCH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH=CHOCH3, -C (=CH2) OCH3, -CH=NCH3, -CH2N=CH2, -CH=CHNHCH3, or -CH=CHN (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkenyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkenyl is optionally substituted with halogen.

[0044] “Heteroalkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to an alkynyl group in which one or more skeletal atoms of the alkynyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkynyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkynyl. In some embodiments, a heteroalkynyl is a C2-C6 heteroalkynyl wherein the heteroalkynyl is comprised of 2 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkynyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkynyl. Examples of such heteroalkynyl are, for example, -C≡COCH3, -C≡COCH2CH2OCH3, -CH2CH2OC≡COCH3, -C≡C-NHCH3, or -C≡C-N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkynyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkynyl is optionally substituted with halogen.

[0045] “Heterocyclyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from 1 to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocyclyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocyclyl is partially unsaturated. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocyclyl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, a heterocyclyl ring fused with a cycloalkyl or another heterocyclyl ring) , spiro, or bridged ring systems. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocyclyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocyclyls include, but are not limited to, heterocyclyls having from two to fifteen carbon atoms (C2-C15 heterocyclyl) , from two to ten carbon atoms (C2-C10 heterocyclyl) , from two to eight carbon atoms (C2-C8 heterocyclyl) , from two to seven carbon atoms (C2-C7 heterocyclyl) , from two to six carbon atoms (C2-C6 heterocycly) , from two to five carbon atoms (C2-C5 heterocyclyl) , or two to four carbon atoms (C2-C4 heterocyclyl) . Examples of such heterocyclyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, dihydrofuryl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocyclyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocyclyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocyclyl, the number of carbon atoms in the heterocyclyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocyclyl (i.e. skeletal atoms of the heterocyclyl ring) . In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 8-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 7-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 6-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 4-to 6-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 5-to 6-membered fully saturated heterocyclyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocyclyl may be optionally substituted as described below, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with halogen.

[0046] “Heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic or polycyclic (such as, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, a heteroaryl ring fused with a cycloalkyl, heterocyclyl or aryl ring) , bridged (for example, an aryl or heteroaryl ring fused with a bridged cycloalkyl or heterocyclyl ring) or spiro (for example, an aryl ring fused with a spiro heterocyclyl ring, or an heteroaryl ring fused with a spiro cycloalkyl or spiro heterocyclyl ring) ring systems. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, furyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridyl, pyridyl 1-oxide, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0047] The term “partially saturated” or “partially unsaturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond and is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.

[0048] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0049] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four substituents, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0050] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0051] The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition. GR modulators

[0052] Described herein are compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof useful as GR modulators (e.g., inhibitors or antagonists) , for treating or lessening the severity of pain.

[0053] In some embodiments, the GR modulator is selected from mifepristone, ketoconazole, cyproterone acetate, relacorilant, miricorilant, dazucorilant, exicorilant, CORT-108297, RU-43044, Org 34517, Org 36410, Org 34850, CP-409069, CP-394531, AL082D06, KB285, AL-438 or fluorocortivazol, or a pharmaceutically acceptable salt, derivative, analogue, tautomer, stereoisomer or isotope-labeled compound thereof.

[0054] In some embodiments, the GR modulator is a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: each is independently a single bond or double bond; X is N, C or CH; L1 is -C (=O) -, -C (=O) O-, -C (=O) N (Ra) -, -C (Ra) 2-, -N (Ra) -, -O-, -S-, S (=O) or -S (=O) 2-; each of L2 and L3 is independently a bond, -N (Ra) -, -C (=O) -, -C (=O) O-, -C (=O) N (Ra) -, -O-, -S-, S (=O) , -S (=O) 2-, -S (=O) (=NRa) -, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, or heteroalkynyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, and heteroalkynyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, cyano, or oxo; each of Ring A, Ring B and Ring C is independently cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl; each of R1, R2 and R3 is independently halogen, hydroxy, cyano, -ORb, -N (Rb) 2, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) N (Rb) 2, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, or hydroxyalkyl; each of R4a and R4b is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxy; or R4a and R4b together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino or alkyl; each of Ra and Rb is independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl or cycloalkyl; or two Rb together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino or alkyl; n is any integer of 0-5; m is any integer of 0-5; and t is any integer of 0-5.

[0055] In some embodiments, L1 is -C (=O) -.

[0056] In some embodiments, L2 is a bond, -N (Ra) -or alkyl (such as C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl) , and L3 is -S (=O) 2-or -S (=O) (=NRa) -; or L2 is -S (=O) 2-or -S (=O) (=NRa) -and L3 is a bond, -N (Ra) -or alkyl (such as C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl) .

[0057] In some embodiments, L2 is a bond, -N (Ra) -or alkyl (such as C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl) and L3 is -S (=O) 2-or -S (=O) (=NRa) -.

[0058] In some embodiments, L2 is -S (=O) 2-or -S (=O) (=NRa) -and L3 is a bond, -N (Ra) -or alkyl (such as C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl) .

[0059] In some embodiments, -L2-L3-is -S (=O) 2-, -N (Ra) -S (=O) 2-or -S (=O) (=NRa) -.

[0060] In some embodiments, Ra is hydrogen or alkyl (such as C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl) .

[0061] In some embodiments, -L2-L3-is -S (=O) 2-or -S (=O) (=NH) -.

[0062] In some embodiments, Ring A is aryl or heteroaryl.

[0063] In some embodiments, Ring A is a C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl or C6-7 aryl. In some embodiments, Ring A is a C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl. In some embodiments, Ring A is a monocyclic or bicyclic aryl. In some embodiments, Ring A is a monocyclic aryl. In some embodiments, Ring A is a bicyclic aryl.

[0064] In some embodiments, Ring A is a 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is a 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is a monocyclic or bicyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is a monocyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is a bicyclic heteroaryl.

[0065] In some embodiments, Ring A is selected from phenyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, dihydropyrrolopyrazolyl, dihydroimidazooxazinyl, or dihydropyrazoloxazinyl.

[0066] In some embodiments, Ring A is selected from the group consisting of:

[0067]

[0068] In some embodiments, each R1 is independently halogen, cyano, -ORb, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl or heterocyclyl. In some embodiments, each R1 is independently halogen, cyano, -ORb, C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl, C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) haloalkyl, C3-6 (e.g., C3-5 or C3-4) cycloalkyl or 3-to 6-membered (e.g., 3-to 5-membered or 3-to 4-membered) heterocyclyl. In some embodiments, the alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are deuterated.

[0069] In some embodiments, one or more R1 is alkyl. In some embodiments, one or more R1 is C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl. In some embodiments, the alkyl is deuterated alkyl. In some embodiments, the C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl is deuterated C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl. In some embodiments, one or more R1 is -CH3. In some embodiments, one or more R1 is -CD3.

[0070] In some embodiments, each R1 is independently -F, -Cl, cyano, -OCH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, cyclopropyl or In some embodiments, -OCH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, cyclopropyl and are deuterated. In some embodiments, -CH3 is -CD3. In some embodiments, -OCH3 is -OCD3.

[0071] In some embodiments, m is 1.

[0072] In some embodiments, m is 2.

[0073] In some embodiments, m is 3.

[0074] In some embodiments, the moiety is selected from wherein each of R1A, R1B, R1C and R1D is independently hydrogen or R1. In some embodiments, each of R1A, R1B, R1C and R1D is independently hydrogen, alkyl (such as C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl) , haloalkyl (such as C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) haloalkyl) , cycloalkyl (such as C3-6 (e.g., C3-5 or C3-4) cycloalkyl) or heterocyclyl (such as 3-to 6-membered (e.g., 3-to 5-membered or 3-to 4-membered) heterocyclyl) . In some embodiments, each of R1A, R1B, R1C and R1D is independently hydrogen, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, cyclopropyl or

[0075] In some embodiments, Ring B is heteroaryl. In some embodiments, Ring B is a 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring B is a 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring B is a monocyclic or bicyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring B is a monocyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring B is a bicyclic heteroaryl.

[0076] In some embodiments, Ring B is pyridyl, thiazolyl, pyrimidinyl, imidazolyl or oxazolyl.

[0077] In some embodiments, Ring B is selected from the group consisting of:

[0078] In some embodiments, each R2 is independently halogen, alkyl, haloalkyl or cycloalkyl. In some embodiments, each R2 is independently halogen, C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl, C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) haloalkyl, or C3-6 (e.g., C3-5 or C3-4) cycloalkyl. In some embodiments, the alkyl, haloalkyl, or cycloalkyl are deuterated.

[0079] In some embodiments, one or more R2 is alkyl. In some embodiments, one or more R2 is C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl. In some embodiments, the alkyl is deuterated alkyl. In some embodiments, the C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl is deuterated C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl. In some embodiments, one or more R2 is -CH3. In some embodiments, one or more R2 is -CD3.

[0080] In some embodiments, each R2 is independently -CH3, -F, -Cl, -CH2F, -CHF2, -CF3 or cyclopropyl. In some embodiments, the -CH3, -CH2F, -CHF2, or cyclopropyl are deuterated. In some embodiments, -CH3 is -CD3.

[0081] In some embodiments, n is 0.

[0082] In some embodiments, n is 1.

[0083] In some embodiments, the moiety is selected from wherein each of R2A and R2B is independently hydrogen or R2.

[0084] In some embodiments, Ring C is aryl. In some embodiments, Ring C is a C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl or C6-7 aryl. In some embodiments, Ring C is a C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl. In some embodiments, Ring A is a monocyclic or bicyclic aryl. In some embodiments, Ring A is a monocyclic aryl. In some embodiments, Ring A is a bicyclic aryl.

[0085] In some embodiments, Ring C is phenyl.

[0086] In some embodiments, each R3 is independently halogen, alkyl, or haloalkyl. In some embodiments, each R3 is independently halogen, C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl, or C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) haloalkyl. In some embodiments, the alkyl or haloalkyl are deuterated.

[0087] In some embodiments, one or more R3 is alkyl. In some embodiments, one or more R3 is C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl. In some embodiments, the alkyl is deuterated alkyl. In some embodiments, the C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl is deuterated C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl. In some embodiments, one or more R3 is -CH3. In some embodiments, one or more R3 is -CD3.

[0088] In some embodiments, each R3 is -F, -CH3, -CH2F, -CHF2, or -CF3. In some embodiments, -CH3, -CH2F, and -CHF2 are deuterated. In some embodiments, -CH3 is -CD3.

[0089] In some embodiments, t is 0.

[0090] In some embodiments, t is 1.

[0091] In some embodiments, t is 2.

[0092] In some embodiments, the moiety is wherein each of R3A, R3B and R3C is independently hydrogen or R3.

[0093] In some embodiments, R4a is hydrogen or alkyl. In some embodiments, R4a is hydrogen or C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl. In some embodiments, R4a is hydrogen.

[0094] In some embodiments, R4b is hydrogen or alkyl. In some embodiments, R4b is hydrogen or C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl. In some embodiments, R4b is hydrogen.

[0095] In some embodiments, both R4a and R4b are hydrogen.

[0096] In some embodiments, R4a and R4b together with the carbon atom to which they are attached form a C3-6 (e.g., C3-5 or C3-4) cycloalkyl. In some embodiments, R4a and R4b together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl (such as C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) . In some embodiments, R4a and R4b together with the carbon atom to which they are attached form cyclopropyl.

[0097] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula (Ia) or Formula (Ib) :

[0098] In some embodiments, the compound disclosed herein is of formula selected from:

[0099] In some embodiments of Formula (Ia) , Formula (Ib) , Formula (Ia-1) or Formula (Ib-1) , Ring A is aryl or heteroaryl. In some embodiments, Ring A is a C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl or C6-7 aryl. In some embodiments, Ring A is a C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl. In some embodiments, Ring A is a 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is a 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl.

[0100] In some embodiments of Formula (Ia) , Formula (Ib) , Formula (Ia-1) or Formula (Ib-1) , Ring A is phenyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, triazolyl, or thiadiazolyl.

[0101] In some embodiments of Formula (Ia) , Formula (Ib) , Formula (Ia-1) or Formula (Ib-1) , Ring B is heteroaryl. In some embodiments, Ring B is a 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring B is a 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl.

[0102] In some embodiments of Formula (Ia) , Formula (Ib) , Formula (Ia-1) or Formula (Ib-1) , Ring B is pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl or imidazolyl.

[0103] In some embodiments of Formula (Ia) , Formula (Ib) , Formula (Ia-1) or Formula (Ib-1) , Ring C is aryl. In some embodiments, Ring C is a C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl or C6-7 aryl. In some embodiments, Ring C is a C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl.

[0104] In some embodiments of Formula (Ia) , Formula (Ib) , Formula (Ia-1) or Formula (Ib-1) , Ring C is phenyl.

[0105] In some embodiments of Formula (Ia) , Formula (Ib) , Formula (Ia-1) or Formula (Ib-1) , each of L2 and L3 is independently a bond, -N (Ra) --S (=O) 2-or -S (=O) (=NRa) -.

[0106] In some embodiments of Formula (Ia) , Formula (Ib) , Formula (Ia-1) or Formula (Ib-1) , -L2-L3-is -S (=O) 2-, -N (Ra) -S (=O) 2-or -S (=O) (=NRa) -. In some embodiments, Ra is hydrogen or alkyl (such as C1-6 (e.g., C1-5, C1-4, C1-3 or C1-2) alkyl) .

[0107] In some embodiments of Formula (Ia) , Formula (Ib) , Formula (Ia-1) or Formula (Ib-1) , -L2-L3-is -S (=O) 2-or -S (=O) (=NH) -.

[0108] Provided herein are also compounds set forth in Table 1, 2 or 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. TABLE 1 Exemplary Compounds TABLE 2 Exemplary Compounds TABLE 3 Exemplary Compounds

[0109] Exemplary GR modulators suitable for this application, and their methods of making are described in PCT International Patent Application No: PCT / CN2024 / 072263, PCT / CN2024 / 104020 and PCT / CN2024 / 140643, which are incorporated herein by reference in their entirety. Further Forms of Compounds Disclosed Herein Isomers / Stereoisomers

[0110] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization. Tautomers

[0111] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Isotopic form

[0112] Unless otherwise stated, compounds described herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1H (protium) , 2H (deuterium) , and 3H (tritium) . Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and / or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.

[0113] For example, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon-14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0114] In some embodiments, the compound is deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms. Unless otherwise indicated, each hydrogen atom of the compounds disclosed herein is independently 1H, 2H (D) or 3H (T) . In some embodiments, one or more hydrogen atom of the compounds disclosed herein is 2H (deuterium, or D) .

[0115] The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the procedure described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997, and the following synthetic methods. For example, deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32.

[0116] Deuterated starting materials are readily available and are subjected to the synthetic methods described herein to provide for the synthesis of deuterium-containing compounds. Large numbers of deuterium-containing reagents and building blocks are available commercially from chemical vendors, such as Aldrich Chemical Co. Pharmaceutically acceptable salts

[0117] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0118] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of several inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0119] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.

[0120] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo-[2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0121] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0122] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization. Routes of Administration

[0123] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections. Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0124] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.

[0125] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa. : Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure. Methods of Treatment

[0126] Disclosed herein are methods of treating or lessening the severity of pain in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a GR modulator (e.g., inhibitor) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein.

[0127] Also disclosed herein is use of a GR modulator (e.g., inhibitor) disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for treating or lessening the severity of pain, in a subject in need thereof.

[0128] Also disclosed herein is a GR modulator (e.g., inhibitor) for use in treating or lessening the severity of pain, in a subject in need thereof.

[0129] In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of pain in a subject in need thereof, wherein the method comprises administering a GR modulator (e.g., inhibitor) to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of neuropathic pain in a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject. In some embodiments, the neuropathic pain comprises post-herpetic neuralgia, small-fiber neuropathy, idiopathic small-fiber neuropathy, diabetic neuropathy, diabetic peripheral neuropathy, drug induced peripheral neuropathy, or chemotherapy induced peripheral neuropathy. In some embodiments, the neuropathic pain is spinal nerve ligation (SNL) -induced. In some embodiments, the neuropathic pain is caused by neuropathic injury. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of spinal pain in a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject. In some embodiments, the spinal pain is cervical or radicular spinal pain. In some embodiments, the spinal pain is caused by or associated with a fracture. In some embodiments, the spinal pain is caused by or associated with an infection. In some embodiments, the spinal pain is caused by or associated with a neoplasm. In some embodiments, the spinal pain is caused by or associated with metabolic bone disease. In some embodiments, the spinal pain is caused by or associated with arthritis. In some embodiments, the spinal pain is caused by or associated with a congenital vertebral anomaly. In some embodiments, the spinal pain is caused by or associated with an injury (such as an injury of the neck, and an injury of spinal cord) . In some embodiments, the spinal pain comprises cervical spinal pain, thoracic spinal pain, lumbar spinal pain, sacral spinal pain, coccygeal pain, cervico-occipital pain, cervico-thoracic pain, thoraco-lumbar pain, lumbosacral pain, or a combination thereof. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of radicular pain in a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject. In some embodiments, the radicular pain comprises sciatica. In some embodiments, the radicular pain or spinal pain comprises scapular pain, upper scapular pain, lower scapular pain, shoulder pain, anterior shoulder pain, posterior shoulder pain, upper limb girdle pain, pain in the upper limb, pain in the thoracic wall, pain in the abdominal wall, etc. In some embodiments, the radicular pain or spinal pain comprises a lumbar spinal pain. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of head and neck pain in a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject. In one aspect, the head and neck pain comprises migraine. In one aspect, the head and neck pain is neuralgias. In one aspect, the head and neck pain is craniofacial pain of musculoskeletal origin. In one aspect, the head and neck pain is caused by or associated with lesions of the ear, nose, and oral cavity. In one aspect, the head and neck pain is caused by or associated with primary headache syndromes, vascular disorders, and cerebrospinal fluid syndromes. In one aspect, the head and neck pain is pain of psychological origin in the head, face, and neck. In one aspect, the head and neck pain is caused by or associated with suboccipital and cervical musculoskeletal disorders. In one aspect, the head and neck pain is visceral pain in the neck. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of pain in upper and lower limbs in a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject. In some embodiments, the pain in upper and lower limbs is caused or associated with a vascular disease of the limbs. In some embodiments, the pain in upper and lower limbs is caused or associated with a collagen disease of the limbs. In some embodiments, the pain in upper and lower limbs is caused or associated with a vasodilating functional disease of the limbs. In some embodiments, the pain in upper and lower limbs is caused or associated with arterial insufficiency of the limbs. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of gut pain in a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of acute pain in a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of acute post-operative pain in a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of musculoskeletal pain in a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of osteoarthritis pain in a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of inflammatory pain in a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of cancer pain in a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of idiopathic pain in a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of postsurgical pain in a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject. In some embodiments, the postsurgical pain comprises bunionectomy pain, abdominoplasty pain, or herniorrhaphy pain. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of visceral pain in a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of chest pain in a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject. In some embodiments, the visceral or chest pain comprises chest pain of psychological origin. In some embodiments, the visceral or chest pain comprises chest pain referred from abdomen or gastrointestinal tract. In some embodiments, the visceral or chest pain comprises abdominal wall pain. In some embodiments, the visceral or chest pain comprises abdominal pain of visceral origin. In some embodiments, the visceral or chest pain comprises abdominal pain of generalized diseases. In some embodiments, the visceral or chest pain comprises chronic pelvic pain. In some embodiments, the visceral or chest pain is caused by or associated with diseases of the bladder, uterus, ovaries, testis, and prostate, and their adnexa. In some embodiments, the visceral or chest pain comprises pain in the rectum, perineum, or external genitalia. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of a pain a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject, wherein the pain is caused or associated with a disease or condition. In some embodiments, the disease or condition is multiple sclerosis, Charcot-Marie-Tooth syndrome, incontinence, pathological cough, or cardiac arrhythmia. In some embodiments, the disease or condition is cancer. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of visceral pain in a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject. In some embodiments, the GR modulator (e.g., inhibitor) is a compound of Table 1, Table 2 or Table 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0130] In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of a pain in a subject in need thereof, comprising administering a GR modulator (e.g., inhibitor) described herein to the subject. In some embodiments, the pain is a gut pain. In some embodiments, the gut pain comprises inflammatory bowel disease pain, Crohn's disease pain or interstitial cystitis pain. In some embodiments, the pain is a neuropathic pain. In some embodiments, the neuropathic pain comprises post-herpetic neuralgia, small fiber neuropathy or idiopathic small-fiber neuropathy. In some embodiments, the neuropathic pain comprises diabetic neuropathy. In some embodiments, the neuropathic pain comprises post-herpetic neuralgia, diabetic neuralgia, painful HIV-associated sensory neuropathy, trigeminal neuralgia, burning mouth syndrome, post-amputation pain, phantom pain, painful neuroma, traumatic neuroma, Morton's neuroma, nerve entrapment injury, spinal stenosis, carpal tunnel syndrome, radicular pain, sciatica pain, nerve avulsion injury, brachial plexus avulsion injury, complex regional pain syndrome, drug therapy induced neuralgia, cancer chemotherapy induced neuralgia, anti-retroviral therapy induced neuralgia, post spinal cord injury pain, small fiber neuropathy, idiopathic small-fiber neuropathy, idiopathic sensory neuropathy, or trigeminal autonomic cephalalgia. In some embodiments, the pain is a musculoskeletal pain. In some embodiments, the musculoskeletal pain comprises osteoarthritis pain, back pain, cold pain, burn pain, or dental pain. In some embodiments, the pain is an inflammatory pain. In some embodiments, the inflammatory pain comprises vulvodynia. In some embodiments, the inflammatory pain comprises rheumatoid arthritis pain. In some embodiments, the pain is an idiopathic pain. In some embodiments, the idiopathic pain comprises fibromyalgia pain. In some embodiments, the pain is an acute pain. In some embodiments, the acute pain comprises acute post-operative pain. In some embodiments, the pain is postsurgical pain (e.g., bunionectomy pain, herniorrhaphy pain or abdominoplasty pain) . In some embodiments, the pain is bunionectomy pain. In some embodiments, the pain is herniorrhaphy pain. In some embodiments, the pain is abdominoplasty pain. In some embodiments, the pain is visceral pain. In some embodiments, the visceral pain comprises visceral pain from abdominoplasty. In some embodiments, the pain is caused by or associated with a neurodegenerative disease. In some embodiments, the neurodegenerative disease comprises multiple sclerosis. In some embodiments, the neurodegenerative disease comprises Pitt Hopkins Syndrome (PTHS) . In some embodiments, the pain comprises femur cancer pain; non-malignant chronic bone pain; rheumatoid arthritis pain; osteoarthritis pain; spinal stenosis pain; neuropathic low back pain; myofascial pain syndrome; fibromyalgia; temporomandibular joint pain; chronic visceral pain, abdominal pain; pancreatic pain; IBS pain; chronic and acute headache pain; migraine; tension headache; cluster headaches; chronic and acute neuropathic pain, post-herpetic neuralgia; chemotherapy induced neuropathic pain; radiotherapy-induced neuropathic pain; post-mastectomy pain; central pain; spinal cord injury pain; post-stroke pain; thalamic pain; complex regional pain syndrome; phantom pain; intractable pain; nociceptive pain; acute pain, acute post-operative pain; chest pain, cardiac pain; pelvic pain, renal colic pain, acute obstetric pain, labor pain; cesarean section pain; acute inflammatory pain, burn pain, trauma pain; acute intermittent pain, acute musculoskeletal pain; joint pain; mechanical low back pain; neck pain; tendonitis; injury pain; exercise pain; acute visceral pain; breakthrough pain; orofacial pain; sinusitis pain; dental pain; multiple sclerosis (MS) pain; pain in depression; acute herpes zoster pain; leprosy pain; Behcet's disease pain; phlebitic pain; Guillain-Barre pain; painful legs and moving toes; erythromelalgia pain; Fabry's disease pain; painful neuromas; widespread pain, paroxysmal extreme pain, pruritus, tinnitus, or angina-induced pain. In some embodiments, the pain is caused by or associated with diabetic neuropathy; HIV-associated neuropathy; trigeminal neuralgia; Charcot-Marie-Tooth neuropathy; hereditary sensory neuropathy; peripheral nerve injury; ectopic proximal and distal discharges; radiculopathy; pyelonephritis; appendicitis; cholecystitis; intestinal obstruction; hernias; endometriosis; sickle cell anemia; acute pancreatitis; adiposis dolorosa; Haglund syndrome; bladder and urogenital disease; urinary incontinence, pathological cough; hyperactive bladder; painful bladder syndrome; interstitial cystitis (IC) ; prostatitis; complex regional pain syndrome (CRPS) , type I; or complex regional pain syndrome (CRPS) type II. In some embodiments, the pain is caused by or associated with neurodegenerative disorders, psychiatric disorders, anxiety, depression, bipolar disorder, myotonia, arrhythmia, movement disorders, neuroendocrine disorders, ataxia, multiple sclerosis, irritable bowel syndrome, incontinence, or pathological cough. cerebral ischemia, traumatic brain injury, amyotrophic lateral sclerosis, stress induced angina, exercise induced angina, palpitations, hypertension, or abnormal gastro-intestinal motility. In some embodiments, the GR modulator (e.g., inhibitor) is a compound of Table 1, Table 2 or Table 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0131] In one aspect, disclosed herein is a use of a GR modulator (e.g., inhibitor) as described herein, for the manufacture of a medicament for treating or lessening the severity of pain.

[0132] In one aspect, disclosed herein is a method of reducing pain hypersensitivity in a subject in need thereof, wherein the method comprises administering a GR modulator (e.g., inhibitor) to the subject.

[0133] Amounts effective for the described methods can depend on the severity and course of the pain, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. EXAMPLES Example 1: Synthesis of Exemplary Compounds Example 1.1: Synthesis of Compound 1A

[0134] Step 1: To a solution of Compound 1-1 (20 g, 60.61 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (200 mL) were slowly dropped 10 M BH3·Me2S (18.2 mL, 181.82 mmol) at -10 ℃. The mixture was heated to 25 ℃ for 3 h. Then, the mixture was slowly added dropwise 3M NaOH (10.1 mL, 30.30 mmol) and 30%H2O2 (31.2 mL, 303.05 mmol) at -10 ℃. The mixture was heated to 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with sat. Na2SO3 and extracted with ethyl acetate. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to provide Compound 1-2 (5.1 g, 24%yield) as a yellow oil. LCMS: 349.2 [M+H] +.

[0135] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 –7.24 (m, 5H) , 5.15 –4.94 (m, 2H) , 4.21 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H) , 3.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.78 –3.67 (m, 1H) , 3.58 –3.42 (m, 3H) , 3.15 –2.89 (m, 3H) , 2.87 –2.65 (m, 1H) , 2.59 –2.52 (m, 1H) , 2.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 1.84 –1.48 (m, 3H) , 1.38 –1.19 (m, 1H) .

[0136] Step 2: To a solution of Compound 1-2 (5 g, 14.37 mmol) in dichloromethane (50 mL) were added 4A molecular sieves (5 g) , NMO (2.5 g, 21.55 mmol) and TPAP (500 mg, 1.44 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature under N2 atmosphere for 3 h. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to provide Compound 1-3 (3.2 g, 64%yield) as a yellow oil. LCMS: 347.1 [M+H] +.

[0137] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 –7.29 (m, 5H) , 5.17 –4.99 (m, 2H) , 4.38 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 3.67 –3.51 (m, 4H) , 3.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 3.07 –2.77 (m, 3H) , 2.61 –2.53 (m, 1H) , 2.42 –2.33 (m, 1H) , 2.30 –2.14 (m, 2H) , 1.83 –1.70 (m, 1H) .

[0138] Step 3: To a solution of Compound 1-3 (3.2 g, 9.25 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (30 mL) were added KHMDS (27.7 mL, 27.75 mmol) at -78 ℃. The reaction mixture was stirred at this temperature for 1 h. Then, 2, 2, 2-trifluoroethyl formate (7.1 g, 55.49 mmol) was added. The mixture was stirred at -78 ℃ under N2 atmosphere for 1 h. The reaction mixture was quenched with 3 M HCl and extracted with ethyl acetate. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to provide Compound 1-4 (3 g, 87%yield) as a red oil. LCMS: 375.1 [M+H] +.

[0139] Step 4: To a solution of Compound 1-4 (3 g, 8.02 mmol) in acetic acid (30 mL) were added NaOAc (986 mg, 12.03 mmol) and 4-fluorophenylhydrazine hydrochloride (1.9 g, 12.03 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to provide Compound 1-5 (1.5 g, 40%yield) as a red solid. LCMS: 465.2 [M+H] +.

[0140] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H) , 7.83 –7.70 (m, 2H) , 7.42 –7.19 (m, 7H) , 5.09 (s, 2H) , 4.34 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 4.04 –3.86 (m, 3H) , 3.38 –3.30 (m, 3H) , 3.22 –3.00 (m, 4H) , 2.86 –2.74 (m, 1H) , 2.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H) .

[0141] Step 5: To a solution of Compound 1-5 (1.5 g, 3.23 mmol) in ethyl acetate (15 mL) was added Pd(OH) 2 (633 mg, 4.52 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ under H2 atmosphere for 2 h. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to provide Compound 1-6 (1.15 g, crude) as a yellow solid. LCMS: 331.1 [M+H] +.

[0142] Step 6: To a solution of Compound 1-6 (1.15 g, crude) in dichloromethane (10 mL) were added di-tert-butyldicarbonate (2.1 g, 9.48 mmol) and TEA (957 mg, 9.48 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ under N2 atmosphere for 1 h. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to provide Compound 1-7 (0.8 g, 57%yield) as a yellow solid. LCMS: 431.1 [M+H] +.

[0143] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 –7.35 (m, 3H) , 7.22 –7.06 (m, 2H) , 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 4.08 –3.89 (m, 1H) , 3.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 3.35 –3.04 (m, 3H) , 2.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 2.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 2.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 1.45 (s, 9H) .

[0144] Step 7: To a solution of 2-bromopyridine (370 mg, 3.02 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (15 mL) were added 1.6 M n-butyllithium (1.9 mL, 3.02 mmol) at -78 ℃. The reaction mixture was stirred at this temperature for 1 h. Then, Compound 1-7 (130 mg, 0.30 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl and extracted with ethyl acetate. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to provide Compound 1-8 (75 mg, 52%yield) as a yellow solid. LCMS: 478.2 [M+H] +.

[0145] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H) , 7.90 –7.70 (m, 2H) , 7.49 –7.40 (m, 3H) , 7.34 –7.30 (m, 1H) , 7.20 –7.10 (m, 2H) , 5.53 (s, 1H) , 4.61 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 4.48 –4.36 (m, 1H) , 4.12 (s, 1H) , 4.03 –3.85 (m, 1H) , 3.55 (s, 1H) , 3.32 –3.18 (m, 1H) , 3.19 –3.01 (m, 1H) , 2.89 –2.74 (m, 2H) , 1.60 –1.59 (m, 9H) .

[0146] Step 8: Compound 1-8 (75 g) was separated by SFC (column:  IG (250*25 mm, 10μm) ; mobile phase A: Supercritical CO2; mobile phase B: MeOH (+0.1%7.0mol / L Ammonia in MeOH) ) to provide Compound 1-9A (26 mg, 18%yield) with a retention time of 1.657 min as a white solid and Compound 1-9B (24 mg, 17%yield) with a retention time of 2.635 min as a white solid. LCMS: 478.2 [M+H] +.

[0147] Step 9: To a solution of Compound 1-9A (20 mg, 0.04 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added TFA (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to provide Compound 1-10A (14 mg, 89%yield) as a yellow solid. LCMS: 378.1 [M+H] +.

[0148] Step 10: To a solution of Compound 1-10A (14 mg, 0.04 mmol) in dichloromethane (3 mL) were added DIPEA (14 mg, 0.11 mmol) and 4- (trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (9.9 mg, 0.04 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ under N2 atmosphere for 30 min and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by Prep-HPLC to afford the corresponding Compound 1A (12 mg, 55%yield) . LCMS: 586.2 [M+H] +.

[0149] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.80 (s, 4H) , 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.50 –7.38 (m, 3H) , 7.32 (s, 1H) , 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.41 (s, 1H) , 4.68 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.95 (s, 1H) , 3.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.63 (s, 1H) , 2.99 -2.71 (m, 4H) . Example 1.2: Synthesis of Compounds 88A and 88B

[0150] Step 1: To a solution of Compound 88-1 (33 g, 326 mmol) in ethanol (200 mL) was added benzyl bromide (55.8 g, 326 mmol) and stirred at 25 ℃ under N2 for 1 h. The reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated to afford Compound 88-2 (53 g, 85%yield) as a white solid. LCMS: 192.2 [M+H] +.

[0151] Step 2: To a solution of Compound 88-2 (30 g, 157 mmol) in DMF (200 mL) were added sodium 2-chloro-2, 2-difluoroacetate (47.8 g, 314 mmol) and cesium carbonate (102 g, 314 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ under N2 for 2 h. The reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The obtained residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 88-3 (5.1 g, 13%yield) as a yellow oil. LCMS: 242.1 [M+H] +.

[0152] Step 3: To a solution of Compound 88-3 (5.1 g, 21 mmol) in acetic acid (48 mL) and water (24 mL) was added NCS (11.3 g, 86 mmol) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ under N2 for 2 h. The reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The obtained residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 88-4 (3.1 g, 68%yield) as a yellow oil. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.33 (s, 1H) , 7.45 (t, J = 57.6 Hz, 1H) .

[0153] Step 4: To a solution of Compound 88-4 (1.9 g, 8.73 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added 7 M ammonia in methanol (20 mL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ under N2 for 2 h. The mixture was concentrated. The obtained residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 88-5 (1.0 g, 58%yield) as a white solid. LCMS: 197.1 [M-H] -.

[0154] Step 5: To a solution of Compound 88-5 (500 mg, 2.52 mmol) in THF (3 mL) was added NaH (202 mg, 5.05 mmol) at 0 ℃ and stirred for 0.5 h. Then, tert-butylchlorodimethylsilane (456 mg, 3.03 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl and extracted with ethyl acetate. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The obtained residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 88-6 (300 mg, 38%yield) as a white solid. LCMS: 311.1 [M-H] -.

[0155] Step 6: To a solution of Compound 38-Int (100 mg, 0.19 mmol) in 1, 4-dioxane (1 mL) was added 4 M HCl in dioxane (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ under N2 for 1 h. The mixture was quenched with sat. NaHCO3. The mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford Compound 88-7 (75 mg, 92%yield) as a yellow solid. LCMS: 428.1 [M+H] +.

[0156] Step 7: To a mixture of 4A molecular sieve (100 mg) and Compound 88-6 (81 mg, 0.26 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added TEA (0.12 mL, 0.86 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 10 min. Dichlorotriphenylphosphorane (144 mg, 0.43 mmol) was added at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. Compound 88-7 (50 mg, 0.12 mmol) was added to this reaction mixture at 0℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. This reaction mixture was quenched with sat. NaHCO3 and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 88-8A (15 mg, 17.3%yield) and Compound 88-8B (20 mg, 23.1 %yield) . LCMS: 722.1 [M+H] +.

[0157] Step 8: To a solution of Compound 88-8A (15 mg, 0.021 mmol) in 1, 4-dioxane (1 mL) was added 4 M HCl in dioxane (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. This mixture was quenched with sat. NaHCO3. and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The obtained residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 88A (5.16 mg, 40.4%yield) . LCMS: 608.3 [M+H] +.

[0158] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.05 –7.95 (m, 2H) , 7.46 –7.41 (m, 2H) , 7.38 (t, J = 57.8 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.20 –7.14 (m, 2H) , 6.79 (t, J = 55.4 Hz, 1H) , 5.77 –5.58 (m, 1H) , 4.77 –4.63 (m, 1H) , 4.24 –3.94 (m, 3H) , 3.79 –3.62 (m, 1H) , 3.39 –2.71 (m, 4H) , 2.06 (brs, 1H) .

[0159] Step 4: To a solution of Compound 88-8B (15 mg, 0.021 mmol) in 1, 4-dioxane (1 mL) was added 4M HCl in dioxane (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. This mixture was quenched with sat. NaHCO3. and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The obtained residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 88B (8.63 mg, 67.5 %yield) . LCMS: 608.4 [M+H] +.

[0160] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.26 (t, J = 57.0 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.62 –7.54 (m, 2H) , 7.42 (s, 1H) , 7.38 –7.31 (m, 2H) , 7.26 (t, J = 54.8 Hz, 1H) , 5.34 –5.20 (m, 2H) , 4.42 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 4.19 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 4.07 (d, J =16.0 Hz, 1H) , 3.78 –3.67 (m, 1H) , 3.41 –3.35 (m, 1H) , 3.02 –2.93 (m, 1H) , 2.82 –2.70 (m, 2H) , 2.69 –2.60 (m, 1H) .

[0161] The following intermediates were prepared and separated by similar procedures as described in Example 1.1, wherein *indicates the chiral center. The enantiomeric separation conditions are shown in the table blow, and the Isomer A and Isomer B are the first eluting isomer and the second eluting isomer under the identified enantiomeric separation condition, respectively. Example A: Plantar Incision Model in Mice

[0162] Compound 88B was evaluated using the plantar incision model in C57BL / 6J mice (Shanghai Lingchang Biotechnology) to investigate its analgesic efficacy in postoperative pain conditions. In this model, Compound 88B administered orally (10 mg / kg) or intrathecally (1 μg) significantly reduced mechanical hypersensitivity, as demonstrated in FIG. 1.

[0163] Compound 88B was administered orally (10 mg / kg) or intrathecally (1 μg) . Von Frey tests were performed at 0, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours post-dosing. Data are presented as Mean ± SEM (n=10 per group) . Statistical significance: *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001 for Compound 88B (oral) vs. Model Group (vehicle only) ; #p<0.05, ##p<0.01, ###p<0.001 for Compound 88B (intrathecal) vs.Model Group (vehicle only) . Example B: Acetic Acid-Induced Writhing Model in Mice

[0164] Compound 88B was evaluated using the acetic acid-induced writhing model in CD-1 mice (Charles River) to investigate its analgesic properties in visceral pain. In this model, oral administration of Compound 88B (10 mg / kg) significantly reduced the number of writhes, as illustrated in FIG. 2.

[0165] Compound 88B (10 mg / kg) was administered orally 30 minutes before intraperitoneal injection of 1 mL 0.6%acetic acid. The number of writhes was counted over a 30-minute period following acetic acid injection. Data are presented as Mean ± SEM (n=8 per group) . Statistical significance: **p<0.01, ***p<0.001 for Compound 88B vs. Model Group (vehicle only) . Example C: STZ-Induced Diabetic Neuropathy Model in Mice

[0166] Compound 88B was evaluated using a streptozotocin (STZ) -induced diabetic neuropathy model in C57BL / 6J mice (Charles River) to investigate its analgesic efficacy in diabetic peripheral neuropathy conditions. In this model, Compound 88B administered orally (30 mg / kg) significantly reduced mechanical hypersensitivity, as demonstrated in FIG. 3. Compound 88B (30 mg / kg) was administered orally. Von Frey tests were performed at 0, 1, 2, 4, 6, and 8 hours post-dosing. Data are presented as Mean ± SEM (n=10 per group) . Control Group comprises 10 health mice without STZ-induced diabetic neuropathy. Statistical significance: ***p<0.001 for Compound 88B (oral) vs. Model Group (vehicle only) . Example D: Cancer-Induced Bone Pain Model in Mice

[0167] Compound 88B was evaluated for its analgesic properties in a cancer-induced bone pain model using C57BL / 6 mice (Shanghai Lingchang Biotechnology) that received intratibial inoculation of RM1 (ATCC) prostate cancer cells. In this model, Compound 88B was administered orally in two regimens: continuous administration (10 mg / kg, twice daily) and a single dose (30 mg / kg) . Both regimens significantly reduced mechanical hypersensitivity, as illustrated in FIG. 4.

[0168] For the continuous dosing regimen, Compound 88B (10 mg / kg) was administered twice daily starting from day 8 after RM1 inoculation. The single dose of Compound 88B (30 mg / kg) was administered on the day of testing. Von Frey tests were performed at 1, 3, 8, and 24 hours post-dosing on day 14 after RM1 inoculation. Data are presented as Mean ± SEM (n=10 per group) . Statistical significance: **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001 for Compound 88B (10 mg / kg, twice daily) vs. Model Group (vehicle only) ; ##p<0.01, ###p<0.001 for Compound 88B (single dose of 30 mg / kg) vs. Model Group (vehicle only) .

[0169] It is understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and that various modifications or changes in light thereof will be suggested to persons skilled in the art and are to be included within the spirit and purview of this application and scope of the appended claims. All publications, patents, and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes.

Claims

1.A method of treating or lessening the severity of pain in a subject in need thereof, wherein the method comprises administering a glucocorticoid receptor (GR) modulator (e.g., inhibitor) to the subject.2.The method of claim 1, wherein the GR modulator is selected from mifepristone, ketoconazole, cyproterone acetate, relacorilant, miricorilant, dazucorilant, exicorilant, CORT-108297, RU-43044, Org 34517, Org 36410, Org 34850, CP-409069, CP-394531, AL082D06, KB285, AL-438 or fluorocortivazol, or a pharmaceutically acceptable salt, derivative, analogue, tautomer, stereoisomer or isotope-labeled compound thereof.3.The method of claim 1, wherein the GR modulator is a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein:eachis independently a single bond or double bond;X is N, C or CH;L1 is -C (=O) -, -C (=O) O-, -C (=O) N (Ra) -, -C (Ra) 2-, -N (Ra) -, -O-, -S-, S (=O) or -S (=O) 2-;each of L2 and L3 is independently a bond, -N (Ra) -, -C (=O) -, -C (=O) O-, -C (=O) N (Ra) -, -O-, -S-, S (=O) , -S (=O) 2-, -S (=O) (=NRa) -, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, or heteroalkynyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, and heteroalkynyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, cyano, or oxo;each of Ring A, Ring B and Ring C is independently cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl;each of R1, R2 and R3 is independently halogen, hydroxy, cyano, -ORb, -N (Rb) 2, -C(=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) N (Rb) 2, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, or hydroxyalkyl;each of R4a and R4b is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxy;or R4a and R4b together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino or alkyl;each of Ra and Rb is independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl or cycloalkyl;or two Rb together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino or alkyl;n is any integer of 0-5;m is any integer of 0-5; andt is any integer of 0-5.4.The method of claim 3, wherein L1 is -C (=O) -.5.The method of claim 3 or 4, wherein L2 is a bond, -N (Ra) - or alkyl and L3 is -S (=O) 2-or -S (=O) (=NRa) -; orL2 is -S (=O) 2-or -S (=O) (=NRa) - and L3 is a bond, -N (Ra) - or alkyl.6.The method of any one of claims 3-5, wherein -L2-L3-is -S (=O) 2-, -N (Ra) -S (=O) 2- or -S (=O) (=NRa) -.7.The method of any one of claims 3-6, wherein Ring A is aryl or heteroaryl.8.The method of claim 7, wherein, wherein Ring A is phenyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, dihydropyrrolopyrazolyl, dihydroimidazooxazinyl, or dihydropyrazoloxazinyl.9.The method of claim 8, wherein, wherein Ring A is selected from the group consisting of: 10.The method of any one of claims 3-9, wherein each R1 is independently halogen, cyano, -ORb, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl or heterocyclyl.11.The method of claim 10, wherein each R1 is independently -F, -Cl, cyano, -OCH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, cyclopropyl or 12.The method of any one of claims 3-11, wherein Ring B is heteroaryl.13.The method of claim 12, wherein Ring B is pyridyl, thiazolyl, pyrimidinyl, imidazolyl or oxazolyl.14.The method of claim 12, wherein Ring B is selected from the group consisting of: 15.The method of any one of claims 3-14, wherein each R2 is independently halogen, alkyl, haloalkyl or cycloalkyl.16.The method of claim 15, wherein each R2 is independently -CH3, -F, -Cl, -CH2F, -CHF2, -CF3 or cyclopropyl.17.The method of any one of claims 3-16, wherein Ring C is aryl.18.The method of claim 17, wherein Ring C is phenyl.19.The method of any one of claims 3-18, wherein each R3 is independently halogen, alkyl, or haloalkyl.20.The method of claim 19, wherein each R3 is independently -F, -CH3, -CH2F, -CHF2, or -CF3.21.The method of any one of claims 3-20, wherein R4a is hydrogen or alkyl.22.The method of any one of claims 3-21, wherein R4b is hydrogen or alkyl.23.The method of any one of claims 3-22, wherein both R4a and R4b are hydrogen.24.The method of any one of claims 3-20, wherein R4a and R4b together with the carbon atom to which they are attached form cyclopropyl.25.The method of claim 3, wherein the compound is of Formula (Ia) or Formula (Ib) : 26.The method of claim 3, wherein the compound is of formula selected from: 27.The method of claim 26, wherein Ring A is aryl or heteroaryl, optionally Ring A is phenyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, triazolyl, or thiadiazolyl.28.The method of claim 26 or 27, wherein Ring B is heteroaryl, optionally Ring B is pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl or imidazolyl.29.The method of any one of claims 26-28, wherein Ring C is aryl, optionally Ring C is phenyl.30.The method of any one of claims 26-29, wherein each of L2 and L3 is independently a bond, -N (Ra) -, -S (=O) 2-or -S (=O) (=NRa) -, optionally -L2-L3-is -S (=O) 2-, -N (Ra) -S (=O) 2-or -S (=O) (=NRa) -, optionally Ra is hydrogen or alkyl.31.The method of claim 3, wherein the compound is selected from any compound set forth in Table 1, 2 or 3.32.The method of any one of claims 1-31, wherein the method comprises administering a pharmaceutical composition comprising the GR modulator and a pharmaceutically acceptable excipient.33.The method of any one of claims 1-32, wherein the pain comprises neuropathic pain, chronic pain, gut pain, pain in the head and neck, pain in upper and lower limbs, spinal or radicular pain, acute pain, musculoskeletal pain, inflammatory pain, cancer pain, idiopathic pain, postsurgical pain or visceral pain.34.The method of claim 33, wherein the neuropathic pain comprises post-herpetic neuralgia, small-fiber neuropathy, idiopathic small-fiber neuropathy, diabetic neuropathy, diabetic peripheral neuropathy, drug induced peripheral neuropathy, orchemotherapy induced peripheral neuropathy.35.The method of claim 33, wherein the pain in head comprises migraine.36.The method of claim 33, wherein the spinal pain comprises spinal cord injury pain.37.The method of claim 33, wherein the acute pain comprises acute post-operative pain.38.The method of claim 33, wherein the musculoskeletal pain comprises osteoarthritis pain.39.The method of claim 33, wherein the postsurgical pain comprises bunionectomy pain, abdominoplasty pain, or herniorrhaphy pain.40.The method of any one of claims 1-32, wherein the pain is caused or associated with a disease or condition.41.The method of claim 40, wherein the disease or condition is multiple sclerosis, Charcot-Marie-Tooth syndrome, incontinence, pathological cough, or cardiac arrhythmia.

Images