Antibody-drug conjugates, linker-payloads, and uses thereof

Abstract

Linker-payload compounds comprise a JAK inhibitor and a cleavable linker, and antibody-drug conjugates (ADCs) comprise the same. ADCs targeting antigens associated with autoimmune or inflammatory diseases include but are not limited to integrin α4β7, MAdCAM-1, IL-17, IL-23, or TNF-α. The conjugates provided herein may comprise a variety of payloads, such as JAK inhibitors. Pharmaceutical compositions comprising the compounds or ADCs, and methods of producing them are also provided herein. Medical uses of these compounds and ADCs, including for the treatment of autoimmune diseases, inflammatory diseases, and fibrotic diseases, are also disclosed.

Description

ANTIBODY-DRUG CONJUGATES, LINKER-PAYLOADS, AND USES THEREOF

[0001] This application claims priority to Chinese Application No. 2025101799999, filed February 18, 2025 and PCT International Application No. PCT / CN2025 / 114205, filed August 12, 2025, which are entirely incorporated herein by reference. 1. Reference to Sequence Listing Submitted Electronically

[0002] This application incorporates by reference a Sequence Listing as an XML file entitled “960A004WO02_SL” created on February 13, 2026 and having a size of 50, 733 bytes.2. Field

[0003] The present invention relates to molecular biology, cell biology, and immunology, and specifically to linkers for constructing JAK inhibitor linker-payload compounds, antibody-drug conjugates comprising the same, and medical uses thereof.3. Background

[0004] Autoimmune diseases afflict over 7%of the global population-more than 10 million individuals in China-among which inflammatory bowel disease (IBD) , comprising ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD) , affects approximately 6–8 million people worldwide (prevalence～0.5 %in Western countries) and nearly 2 million in China. IBD pathogenesis is multifactorial-driven by genetics, environmental triggers, compromised intestinal barrier integrity, and dysregulated immune responses. Key to these immune responses is the JAK / STAT signaling pathway, an important intracellular pathway discovered in recent years that participates in biological processes such as cell proliferation, differentiation, apoptosis, and immune regulation. The JAK kinase family includes four members: JAK1, JAK2, TYK2, and JAK3, which exert their effects in different tissues and cells. Unchecked, this inflammation can lead to gastrointestinal bleeding, strictures, abscesses, obstruction, perforation, and even malignancy.

[0005] Current therapies-ranging from non-targeted agents (aminosalicylates, corticosteroids, and immunomodulators) to targeted biologics and small molecules (anti-TNF-α, anti-IL-12 / 23, anti-α4β7 integrin, JAK inhibitors, and S1PR modulators) -achieve clinical net remission in fewer than 20 %of patients, with over one-third losing response by one year. An autoimmune disease is one of the main indications for JAK inhibitors. However, when used for disease treatment, systemic action of these inhibitors often leads to excessive inhibition of normal immune pathways, causing safety side effects. Currently approved JAK inhibitors, such as Tofacitinib, Ruxolitinib, Oclacitinib, Upadacitinib, and Filgotinib, are associated with risks including serious infection, major adverse cardiovascular events, secondary malignancies, and venous thrombosis. Consequently, the FDA requires black-box warnings for all approved JAK inhibitors.

[0006] Accordingly, there remains a significant unmet need for treatments that both improve efficacy and limit off-target effects. Antibody-drug conjugates (ADCs) represent a novel class of targeted therapeutics composed of an antibody (carrier) , a payload, and a linker connecting the two. ADCs can deliver the drug payload to targeted cells, thereby reducing damage to normal cells and improving the therapeutic window. While ADCs, Small Molecule Drug Conjugates (SMDCs) , Peptide Drug Conjugates (PDCs) , and Aptamer Drug Conjugates (ApDCs) are known, such drug conjugate technology has not been used to deliver JAK inhibitors. The compositions provided herein, including antibody–drug conjugates ( “ADCs” ) that selectively bind autoimmune disease antigens, such as α4β7 or MAdCAM-1 address this need and provide related advantages.4. Summary

[0007] Provided herein is a compound having the structure of Formula (A) , or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, solvate or stereoisomer thereof: wherein: RGR is a group having the structure of: wherein: each Z is independently a bond, -CH=CH-, -C≡C-, arylene, heteroarylene, -SO2NH-, -NHSO2-, -CF2-, -O-, -NH-, -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, or -NH-CO-NH-; each Xr and W is independently N or CRr5; each Yr is independently S or O; each V1 and V3 is independently a bond, alkylene, or substituted alkylene; each V2 is independently a bond, -NRr6-, -O-, or -S-; each a is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each Rr1, Rr2, Rr3, Rr4, Rr5, and Rr6 is independently H, alkyl, substituted alkyl, halogen, alkoxy, substituted alkoxy, alkylamino, or substituted alkylamino; each Rm is independently alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, aryloxy, substituted aryloxy, aryl, or substituted aryl; and LG is halo, -OC (O) -alkyl, -OS (O) 2-alkyl, -OS (O) 2-haloalkyl, or -OS (O) 2-aryl; SP1 is a bond,  wherein: each Rk is independently H, alkyl, or substituted alkyl; Rl is H, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, alkylamino, or substituted alkylamino; each b and b1 is independently an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5; and each c is independently an integer from 0 to 24; each L1 is independently wherein Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2 , or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein each Rd3, Rd1, and Rd2 is independently H, -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, substituted C1-4 alkylamino, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl; or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; and Rn is H or C1-4 alkyl; or Rd and Rn together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclylene; n is an integer of 0, 1, 2, or 3; each L2 is independently wherein Rc is H, C1-4 alkyl, - (CH2) t-NRc1Rc2, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc1 and Rc2 are independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rc1 and Rc2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; Rc3 is aryl or heteroaryl; and each t is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; o is an integer of 0 or 1: L3 is wherein Rb is H, C1-4 alkyl, - (CH2) s-NRb1Rb2, - (CH2) sNH-CO-Rb3, or - (CH2) s-CO-NRb4Rb5, wherein Rb1, Rb2, Rb4, and Rb5 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; or Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; or Rb4 and Rb5 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; Rb3 is NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; and each s is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each L4 is independently wherein Rh1, Rh2, Rh3 and Rh4 are each independently H, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, sugar group-substituted alkyl, halogen, alkoxy, substituted alkoxy, PEG-substituted alkoxy, polysarcosine group-substituted alkoxy, sugar group-substituted alkoxy, alkylamino, substituted alkylamino, PEG-substituted alkylamino, polysarcosine group-substituted alkylamino, sugar group-substituted alkylamino, alkylcarbonyl, substituted alkylcarbonyl, PEG-substituted alkylcarbonyl, polysarcosine group-substituted alkylcarbonyl, or sugar group-substituted alkylcarbonyl; p is an integer of 0 or 1; SP2 is a bond,  wherein, T is NR3, or O; R1 is H or alkyl; each R2a, R2b, R3, R3a, and R3b is independently H, alkyl, or substituted alkyl; or R2a and R3a together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring; or R2b and R3b together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered cycloalkylene; each L5 is independently wherein: X is N or CH; Ra1 and Ra2 are each independently H, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, sugar group-substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, PEG-substituted alkoxy, polysarcosine group-substituted alkoxy, sugar group-substituted alkoxy, aryl, or heteroaryl; Rf1 and Rf2 are each independently H, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, or sugar group-substituted alkyl, or Rf1 and Rf2 together with the carbon atom to which they are attached form cycloalkylene; Re or Rg are each independently H, OH, amino, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, sugar group-substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, PEG-substituted alkenyl, polysarcosine group-substituted alkenyl, sugar group-substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, PEG-substituted alkynyl, polysarcosine group-substituted alkynyl, sugar group-substituted alkynyl, halogen, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, nitro, alkoxy, substituted alkoxy, PEG-substituted alkoxy, polysarcosine group-substituted alkoxy, sugar group-substituted alkoxy, alkylamino, substituted alkylamino, PEG-substituted alkylamino, polysarcosine group-substituted alkylamino, sugar group-substituted alkylamino, cyano, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, aryl, or heteroaryl; m is an integer of 0 or 1; wherein denotes the attachment site, and the groups comprising two are linked to the corresponding sites of the Formula (A) from left to right; the sum of m, n, p and o is at least 2; and optionally, the payload is a JAK inhibitor.

[0008] Provided herein is an antibody-drug conjugate ( “ADC” ) having the structure of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, solvate or stereoisomer thereof; wherein: Ab is an antibody or antigen-binding fragment thereof; each RGR′ is independently a group having the structure of wherein: each Z is independently a bond, -CH=CH-, -C≡C-, arylene, heteroarylene, -SO2NH-, -NHSO2-, -CF2-, -O-, -NH-, -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, or -NH-CO-NH-; each Xr and W is independently N or CRr5; each Yr is independently S or O; each V1 and V3 is independently a bond, alkylene, or substituted alkylene; each V2 is independently direct bond, -NRr6-, -O-, or -S-; each a is independently an integer from 1 to 5; each Rr1, Rr2, Rr3, Rr4, Rr5 , and Rr6 is each independently H, alkyl, substituted alkyl, halogen, alkoxy, substituted alkoxy, alkylamino, or substituted alkylamino; each SP1 is independently a bond,  wherein: each Rk is independently H, alkyl, or substituted alkyl; Rl is H, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, alkylamino, or substituted alkylamino; each b and b1 is independently an integer of 0, 1, 2, 3, 4, 5, and each c is independently an integer from 0 to 24; each L1 is independently wherein Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2 , or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein each Rd3, Rd1, and Rd2 is independently H, -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, substituted C1-4 alkylamino, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl; or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form heterocyclyl; each q independently is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; and Rn is H or C1-4 alkyl; or Rd and Rn together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclylene; each n is independently an integer of 0, 1, 2, or 3; each L2 is independently wherein Rc is H, C1-4 alkyl, - (CH2) t-NRc1Rc2, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc1 and Rc2 are independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rc1 and Rc2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; Rc3 is aryl or heteroaryl; and each t is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each o is independently an integer of 0 or 1; each L3 is independently wherein Rb is H, C1-4 alkyl, - (CH2) s-NRb1Rb2, - (CH2) sNH-CO-Rb3, or - (CH2) s-CO-NRb4Rb5, wherein Rb1, Rb2, Rb4, and Rb5 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; or Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; or Rb4 and Rb5 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; Rb3 is NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; and each s is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each L4 is independently wherein Rh1, Rh2, Rh3 and Rh4 are each independently H, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, sugar group-substituted alkyl, halogen, alkoxy, substituted alkoxy, PEG-substituted alkoxy, polysarcosine group-substituted alkoxy, sugar group-substituted alkoxy, alkylamino, substituted alkylamino, PEG-substituted alkylamino, polysarcosine group-substituted alkylamino, sugar group-substituted alkylamino, alkylcarbonyl, substituted alkylcarbonyl, PEG-substituted alkylcarbonyl, polysarcosine group-substituted alkylcarbonyl, or sugar group-substituted alkylcarbonyl; each p is independently an integer of 0 or 1; each SP2 is independently a bond,  wherein T is NR3, or O; R1 is H or alkyl; each R2a, R2b, R3, R3a, and R3b is independently H, alkyl, or substituted alkyl; or R2a and R3a together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring; or R2b and R3b together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered cycloalkylene; each L5 is independently wherein: X is N or CH; Ra1 and Ra2 are each independently H, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, sugar group-substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, PEG-substituted alkoxy, polysarcosine group-substituted alkoxy, sugar group-substituted alkoxy, aryl, or heteroaryl; Rf1 and Rf2 are each independently H, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, or sugar group-substituted alkyl, or Rf1 and Rf2 together with the carbon atom to which they are attached form cycloalkylene; Re or Rg are each independently H, OH, amino, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, sugar group-substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, PEG-substituted alkenyl, polysarcosine group-substituted alkenyl, sugar group-substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, PEG-substituted alkynyl, polysarcosine group-substituted alkynyl, sugar group-substituted alkynyl, halogen, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, nitro, alkoxy, substituted alkoxy, PEG-substituted alkoxy, polysarcosine group-substituted alkoxy, sugar group-substituted alkoxy, alkylamino, substituted alkylamino, PEG-substituted alkylamino, polysarcosine group-substituted alkylamino, sugar group-substituted alkylamino, cyano, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, aryl, or heteroaryl; each m is independently an integer of 0 or 1; wherein denotes the attachment site, and the groups comprising two are linked to the corresponding sites of the formula (II) from left to right; the sum of m, n, p and o is at least 2; h is an integer from 1 to 16; and optionally, each payload is independently a JAK inhibitor.

[0009] Also provided herein is a pharmaceutical composition comprising the ADC having the structure of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, solvate or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0010] Additionally provided herein is a method of treating an autoimmune disease, an inflammatory disease, or a fibrotic disease in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the ADC having the structure of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, solvate or stereoisomer thereof.5. Brief Description of Drawings

[0011] FIG. 1 shows that ADC-08 bound to human and cynomolgus integrin α4β7 in high affinity, and did not bind to mouse integrin α4β7.

[0012] FIG. 2 shows that ADC-08 and ADC-14 internalized quickly in α4β7-expressing HEK293 reporter cells. Both ADCs exhibited intracellular fluorescence by 2 hours and fluorescence intensity continued to increase up to 6 hours post treatment.

[0013] FIG. 3 shows that ADC-19 demonstrated dose-dependent reduction in DAI scores, with efficacy superior to the small molecular inhibitor and unconjugated antibody at high dose (20 mpk) . Data represent area under the curve (AUC) of DAI scores from day 0 to day 39 (AUC D0–D39) . Data are shown as bar graphs (mean ± SEM) ; mean percentage reductions in DAI score (versus vehicle) and statistically significant groups are labeled.

[0014] FIG. 4A shows that ADC-19 alleviated colitis in a dose-dependent manner, outperforming both the small-molecule inhibitor and the unconjugated antibody. Data are shown as bar graphs (mean ± SEM) ; mean percentage reductions in DAI score (versus vehicle) and statistically significant groups are labeled. FIG. 4B shows representative histological images for each group. Arrowheads indicate immune cell infiltration, lamina propria inflammation, and granulomas; circles indicate goblet cell loss, epithelial ulceration, mild crypt disorganization, crypt abscesses, and edema; rhombi indicate muscular fibrosis.

[0015] FIGs. 5A-5C show colonic lymphocyte counts in lamina propria lymphocytes after in vitro stimulation. FIG. 5A shows colonic Th1 cell counts, demonstrating that that ADC-19 markedly reduced Th1 cells in a dose-dependent manner, with efficacy superior to the small-molecule inhibitor and the unconjugated antibody. FIG. 5B shows colonic Th17 cell counts, demonstrating that ADC-19 dramatically reduced Th17 cells in a dose-dependent manner, with efficacy superior to the small-molecule inhibitor and the unconjugated antibody. FIG. 5C shows colonic myeloid cell counts, demonstrating that ADC-19 dramatically reduced myeloid cells in a dose-dependent manner, with efficacy superior to the small-molecule inhibitor and the unconjugated antibody. Data are shown as bar graphs (mean ± SEM) ; mean percentage reductions in the cells (versus vehicle) and statistically significant groups are labeled.

[0016] In all studies, significance was analyzed using one-way ANOVA (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005, ****p<0.0001) .

[0017] FIGs. 6A-6B depict the pharmacokinetic curves of ADC-08 and ADC-14 in Balb / c mice at doses of 3 mg / kg. Overlay of the ADC versus total antibody concentration–time curves demonstrated excellent linker stability for both ADC-08 and ADC-14 in mouse plasma.

[0018] FIG. 7 depicts the concentration-time profile of released payload from ADC-08 incubated with human liver lysosomes, showing the fast release of payload from ADC-08 incubated with human liver lysosomes.

[0019] FIG. 8 depicts the pharmacokinetic curve of ADC-08 in cynomolgus monkeys at dose of 30 mg / kg, showing that ADC-08 exhibited excellent linker stability and minimum free payload release.

[0020] FIG. 9 shows that ADC-42 inhibited IL-6 induced STAT3 phosphorylation in THP-1 cells in a dose-dependent manner.

[0021] FIGs. 10A-10B show the efficacy of ADC-34 in skin inflammation model. ADC-34 significantly alleviated ear inflammation compared with vehicle and achieved efficacy superior to the unconjugated antibody Ab-03 at a lower dose. Data are shown as bar graph with mean ± SEM. Values of mean percentages of reduction (compared to vehicle group) and the significance are also labeled on the graph. Significance was analyzed using two (or one) -way ANOVA analysis (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005, ****p<0.0001) .

[0022] FIGs. 11A-11B show the efficacy of ADC-40 in skin inflammation model. ADC-40 significantly alleviated ear inflammation in a dose-dependent manner compared with vehicle. Data are shown as bar graph with mean ± SEM. Values of mean percentages of reduction (compared to vehicle group) and the significance are also labeled on the graph. Significance was analyzed using two (or one) -way ANOVA analysis (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005, ****p<0.0001) .

[0023] FIG. 12 shows the histological evaluation results of ADC-40 in skin inflammation model. Histological score confirmed that ADC-40 significantly alleviated ear inflammation in a dose-dependent manner compared with vehicle. Data are shown as bar graph with mean ± SEM. Values of mean percentages in histological score reduction (compared to vehicle group) and the significance are labeled on the graph. Significance was analyzed using one-way ANOVA analysis (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005, ****p<0.0001) .6. Detailed Description

[0024] Provided herein are compounds having a specially designed linker, which can be used to construct a linker-payload structural unit suitable for conjugation to a variety of targeting moieties (e.g., antibodies, antigen-binding fragments, or alternative scaffolds) . In particular, when JAK inhibitors are used for disease treatment, they act systemically and may excessively inhibit normal immune pathways, thereby causing safety-related side effects. The present invention provides a linker-payload compound of a JAK inhibitor constructed using a specially designed linker, which is capable of specifically and controllably releasing the JAK inhibitor under lysosomal or other protease-mediated conditions. Through targeted delivery (mediated by the targeting moiety) , the compound can release the payload JAK inhibitor in specific cells or tissues and become enriched at such sites, thereby reducing the toxic side effects of the JAK inhibitor and prolonging its duration of action in vivo. Specifically, the linker-payload structural unit provided herein is derivatively linked via specific functional groups on the JAK inhibitor (such as primary alcohols, secondary alcohols, tertiary alcohols, N-containing heterorings, aromatic amines, aliphatic amines, and the like) . The linker-payload can undergo enzymatic cleavage in lysosomes or other protease-containing environments to release the active JAK inhibitor at different rates. The released active component exhibits high JAK inhibitory activity, and the derivatized compound has a significantly prolonged half-life, enabling sustained release and prolonged therapeutic efficacy of the JAK inhibitor. While particularly suitable for the gut-homing antibodies described herein, these linker-payloads may be widely applied to antibodies targeting other autoimmune disease-associated antigens as well as other targeting moieties for the treatment of various indications.

[0025] Provided herein are also ADCs and related compositions and methods useful for, for example, the treatment of autoimmune diseases, inflammatory diseases and fibrotic diseases. In exemplary ADCs, monoclonal antibodies specific for immune cells (e.g., the gut-homing receptors for immune cells) are conjugated to therapeutic payloads via linkers engineered for selective cleavage within an inflamed tissue. An exemplary ADC (Ab–L–P) comprises: an antibody (Ab) or antigen-binding fragment that selectively binds a target associated with autoimmune pathology (e.g., integrin α4β7, MAdCAM-1, or other autoimmune targets described herein) ; a cleavable linker (L) engineered for release in the inflamed microenvironment; and an immunomodulatory payload (P) that exerts potent, localized immunomodulation upon release. While the JAK inhibitor described herein are a preferred embodiment for payload, the targeting moieties described herein can be conjugated to a diverse range of payloads, including but not limited to, other kinase inhibitors, or cytotoxic agents. This dual-mechanism synergy-blocking pathogenic cell trafficking and delivering localized immunomodulation-yields therapeutic index superior to existing biologic or small-molecule therapies.

[0026] Integrin α4β7 is a heterodimer of α4 (ITGA4, CD49d) and β7 (ITGB7) expressed on gut-homing T cells, B cells, and select dendritic cells. Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1 (MAdCAM-1) , an immunoglobulin-superfamily adhesion molecule, is localized to endothelial cells in gut-associated lymphoid tissue (GALT) , such as Peyer’s patches, mesenteric lymph nodes, and lamina propria. α4β7 mediates adhesion to MAdCAM-1 on intestinal endothelium, directing lymphocyte migration into the mucosa. In IBD, upregulated α4β7–MAdCAM-1 interactions perpetuate chronic inflammation. The overexpression of MAdCAM-1 during inflammation amplifies lymphocyte recruitment and exacerbates tissue damage.

[0027] Before the present disclosure is further described, it is to be understood that the disclosure is not limited to the particular embodiments set forth herein, and it is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments, and is not intended to be limiting. 6.1 Definitions

[0028] Unless otherwise defined herein, scientific and technical terms used in the present disclosures shall have the meanings that are commonly understood by those of ordinary skill in the art. For example, the CONCISE DICTIONARY OF BIOMEDICINE AND MOLECULAR BIOLOGY, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; THE DICTIONARY OF CELL AND MOLECULAR BIOLOGY, 3rd ed., 1999, Academic Press; and the OXFORD DICTIONARY OF BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY, Revised, 2000, Oxford University Press, provide one of skill with a general dictionary of many of the terms used in this disclosure.

[0029] Unless otherwise required by context, singular terms shall include pluralities and plural terms shall include the singular. Generally, nomenclatures used in connection with, and techniques of, cell and tissue culture, molecular biology, immunology, microbiology, genetics and protein and nucleic acid chemistry and hybridization described herein are those well-known and commonly used in the art.

[0030] The term “a” or “an” entity refers to one or more of that entity; for example, “an antibody, ” is understood to represent one or more antibodies.

[0031] The term “and / or” where used herein is to be taken as specific disclosure of each of the two specified features or components with or without the other. Thus, the term “and / or” as used in a phrase such as “A and / or B” herein is intended to include “A and B, ” “A or B, ” “A” (alone) , and B” (alone) . Likewise, the term “and / or” as used in a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following aspects: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .

[0032] As used herein, the term “about” is used to indicate that a value includes the inherent variation of error for the device, the method being employed to determine the value, or the variation that exists among the study subjects. The term “about” encompasses the exact number recited. In some embodiments, “about” means within plus or minus 10%of a given value or range. In certain embodiments, “about” means that the variation is ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1%, ±0.5%, ±0.2%, or ±0.1%of the value to which “about” refers. In some embodiments, “about” means that the variation is ±1%, ±0.5%, ±0.2%, or ±0.1%of the value to which “about” refers.

[0033] As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" refers to salts that retain the biological effectiveness and properties of the free base and are obtained by reaction with: inorganic acids, organic acids. These salts can be prepared by methods known to those skilled in the art.

[0034] Certain compounds may contain one or more chiral centers and exist in different optically active forms. When a compound contains one chiral center, the compound exists in two enantiomeric forms and the present invention includes both enantiomers and mixtures of enantiomers, such as racemic mixtures. Enantiomers can be resolved by methods known to those skilled in the art.

[0035] Certain compounds may exist in different tautomeric forms or in different geometric isomers, and the present invention includes various tautomers and / or geometric isomers of the compound and mixtures thereof. Certain compounds may exist in different stable conformational forms, the latter of which may be separable. Torsional asymmetry, due to restricted rotation around an asymmetric single bond, for example, due to steric hindrance or ring strain, may allow separation of different conformers. The present invention includes various conformational isomers of the compound and mixtures thereof.

[0036] The compounds of the present invention may also use isotopic derivatives to replace atoms at corresponding positions. The term "isotopic derivative" refers to a derivative formed after an atom in a compound is replaced by its isotopic atom. Examples of isotopes that can be incorporated into the disclosed compounds include, but are not limited to, isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, fluorine, sulfur, and chlorine (e.g., 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 35S, 36Cl) . Isotopic derivatives can generally be prepared by replacing a non-isotopically labeled reagent with an isotopically labeled reagent according to the methods described herein. In some embodiments, the isotopic derivative is a deuterated compound, such as a deuterated compound formed by replacing 1, 2, 3, 4, 5, or 6 hydrogen atoms in the compound with deuterium.

[0037] As used herein, "alkyl" , "alkylene" or notations such as " (C1-C6) " include straight or branched chain hydrocarbons that are fully saturated. Examples of alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl and isomers thereof. As used herein, "alkenyl" , "alkenylene" , "alkynylene" and "alkynyl" refer to C2-C6 and include straight or branched chain hydrocarbons that contain one or more unsaturated units, one or more double bonds (for alkenyl) and one or more triple bonds (for alkynyl) .

[0038] As used herein, the terms "heteroring" , "heterocyclyl" , or "heterocyclylene" include non-aromatic ring systems, including, but not limited to, monocyclic, bicyclic, tricyclic and spirocyclic rings, which may be fully saturated or they may contain one or more unsaturated units, for the avoidance of doubt, unsaturation does not result in an aromatic ring system and have 3 to 12 atoms, including at least one heteroatom, such as nitrogen, oxygen, or sulfur. For purposes of illustration, which should not be construed as limiting the scope of the invention, the following are examples of the heterocyclic group: azepinyl, azetidinyl, indolinyl, isoindolinyl, morpholino, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, thiomorpholino, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroindolyl, and thiomorpholino.

[0039] The term "heteroaryl" or "heteroarylene" , as used herein, includes aromatic ring systems, including, but not limited to, monocyclic, bicyclic and tricyclic cores, and having from 5 to 12 atoms, including at least one heteroatom, such as nitrogen, oxygen, or sulfur. For the purpose of illustration, which should not be construed as limiting the scope of the invention: azaindolyl, benzo (b) thienyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzoxadiazolyl, furanyl, imidazolyl, imidazopyridinyl, indolyl, indazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrrolo [2, 3-d] pyrimidinyl, pyrazolo [3, 4-d] pyrimidinyl, quinolyl, quinazolinyl, triazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, or thienyl.

[0040] As used herein, "heterocycloalkyl" is a heterocyclic group that is attached to a compound through an aliphatic group having 1 to about 8 carbon atoms. For example, heterocycloalkyl is morpholinomethyl.

[0041] As used herein, "aromatic" groups (or "aryl" or "arylene" ) include aromatic carbocyclic ring systems (e.g., phenyl) and fused polycyclic aromatic ring systems (e.g., naphthyl, biphenyl, and 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthyl) .

[0042] As used herein, "cycloalkyl" or "cycloalkylene" refers to a C3-C12 monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic, tricyclic, spirocyclic, etc. ) hydrocarbon that is fully saturated, or has one or more unsaturated bonds, but is not counted as an aryl group. Examples of cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, and cyclohexenyl.

[0043] As used herein, the term "bridged (C2-C10) heterocyclyl" refers to a bicyclic or polycyclic aza-bridged hydrocarbon group and may include azanorbornyl, quinuclidinyl, isoquinuclidinyl, azabicyclo [3.2.1] octanyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, 2-azabicyclo [3.2.1] octanyl, azabicyclo [3.2.1] octanyl, azabicyclo [3.2.2] nonyl, azabicyclo [3.3.0] nonyl, and azabicyclo [3.3.1] nonyl.

[0044] As used herein, the term "bridged (C5-C12) cycloalkyl" refers to a saturated or unsaturated, bicyclic or polycyclic bridged hydrocarbon group having two or three C3-C10 cycloalkyl rings. Non-bridged cycloalkyls are excluded. Bridged cycloalkyls may include, for example, bicyclo [2.1.1] hexyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [4.3.1] decyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bornyl, bornenyl, norbornyl, norbornenyl, 6, 6-dimethylbicyclo [3.1.1] heptyl, tricyclobutyl, and adamantyl.

[0045] As used herein, "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine, or iodine. "Haloalkyl" refers to an alkyl substituted by one or more halogens, wherein the definitions of alkyl and halogen are as described above. The C1-6 haloalkyl herein may be a halogenated C1, C2, C3, C4, C5, or C6 alkyl, examples of which include but are not limited to fluoromethyl (e.g., monofluoromethyl, difluoromethyl, and trifluoromethyl) , fluoroethyl (e.g., 1-fluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, and pentafluoroethyl) , 1-fluoro-2-chloroethyl.

[0046] As used herein, many moieties or substituents are referred to as "substituted" . When a moiety is modified by the term "substituted" , unless otherwise specified, it means that any portion of the moiety (i.e., known to those skilled in the art as available as a substitution) may be substituted, including one or more substituents, wherein if there is more than one substituent, each substituent is independently selected. For example, the substituent groups described in R1, R2, R2a, R2b, Rk, R3, R3a, R3b, Rb, Rc, Rh1, Rh2, Ra, Ra1, Ra2, Rf1, Rf2, Re, Rg, Rm, Ro1, Ro2, Ro3, Rp1, Rp2, Rp3, Rp4, Rq1, Rq2, and Rj1-Rj7. The meaning of substitution is well known in the art and / or taught by the present disclosure. For the purpose of illustration, which should not be construed as limiting the scope of the invention, some examples of groups that can be substituents are: (C1-C8) alkyl, (C2-C8) alkenyl, (C2-C8) alkynyl, (C3-C10) cycloalkyl, halo (F, Cl, Br or I) , halogenated (C1-C8) alkyl (such as but not limited to -CF3) , -O- (C1-C8) alkyl, -OH, -S- (C1-C8) alkyl, -SH, -NH (C1-C8) alkyl, -N ( (C1-C8) alkyl) 2, -NH2, -OC (O) (C1-C8) alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C8) alkyl, -C (O) N ( (C1-C8) alkyl) 2, -NHC (O) H, -NHC (O) (C1-C8) alkyl, -NHC (O) (C3-C8) cycloalkyl, -N ( (C1-C8) alkyl) C (O) H, -N ( (C1-C8) alkyl) C (O) (C1-C8) alkyl, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NH (C1-C8) alkyl, -N ( (C1-C8) alkyl) C (O) NH2, -NHC (O) N ( (C1-C8) alkyl) 2, -N ( (C1-C8) alkyl) C (O) N ( (C1-C8) alkyl) 2, -N ( (C1-C8) alkyl) C (O) NH ( (C1-C8) alkyl) , -C (O) H, -C (O) (C1-C8) alkyl, -CN, -NO2, -S (O) (C1-C8) alkyl, -S (O) 2 (C1-C8) alkyl, -S (O) 2N ( (C1-C8) alkyl) 2, -S (O) 2NH (C1-C8) alkyl, -S (O) 2NH (C3-C8) cycloalkyl, -S (O) 2NH2, -NHS (O) 2 (C1-C8) alkyl, -N ( (C1-C8) alkyl) S (O) 2 (C1-C8) alkyl, - (C1-C8) alkyl-O- (C1-C8) alkyl, -O- (C1-C8) alkyl-O- (C1-C8) alkyl, -C (O) OH, -C (O) O (C1-C8) alkyl, -NHOH, -NHO (C1-C8) alkyl, -O-halogenated (C1-C8) alkyl (for example, but not limited to -OCF3) , -S (O) 2-halogenated (C1-C8) alkyl (for example, but not limited to, -S (O) 2CF3) , -S-halogenated (C1-C8) alkyl (for example, but not limited to, -SCF3) , - (C1-C6) heteroring (for example, but not limited to, pyrrolidine, tetrahydrofuran, pyran, or morpholine) , - (C1-C6) heteroaryl (for example, but not limited to, tetrazole, imidazole, furan, pyrazine, or pyrazole) , -phenyl, -NHC (O) O- (C1-C6) alkyl, -N ( (C1-C6) alkyl) C (O) O- (C1-C6) alkyl, -C (=NH) - (C1-C6) alkyl, -C (=NOH) - (C1-C6) alkyl, or -C (=N-O- (C1-C6) alkyl) - (C1-C6) alkyl. Preferred examples of substituents are selected one or more from halogen, hydroxyl, amino, cyano, oxo, -C (O) OH, -NHC (O) NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, phenyl, - (C1-C6) heteroaryl, C2-6 alkenyl, halogenated C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, and halogenated C2-6 alkynyl.

[0047] The terms “peptide, ” “peptide chain, ” “polypeptide, ” “protein, ” and their grammatical equivalents as used interchangeably herein refer to polymers of amino acids of any length, which can be linear or branched. It can include unnatural or modified amino acids or be interrupted by non-amino acids. A polypeptide, peptide, polypeptide chain, peptide chain, or protein can also be modified with, for example, disulfide bond formation, glycosylation, lipidation, acetylation, phosphorylation, or any other manipulation or modification.

[0048] The terms “polynucleotide, ” “nucleic acid, ” and their grammatical equivalents as used interchangeably herein mean polymers of nucleotides of any length and include DNA and RNA. The nucleotides can be deoxyribonucleotides, ribonucleotides, modified nucleotides or bases, and / or their analogs, or any substrate that can be incorporated into a polymer by DNA or RNA polymerase.

[0049] The term “variant” as used herein in relation to a protein or a polypeptide with particular sequence features (the “reference protein” or “reference polypeptide” ) refers to a different protein or polypeptide having one or more (such as, for example, about 1 to about 25, about 1 to about 20, about 1 to about 15, about 1 to about 10, or about 1 to about 5) amino acid substitutions, deletions, and / or additions as compared with the reference protein or reference polypeptide. The changes to an amino acid sequence can be amino acid substitutions. The changes to an amino acid sequence can be conservative amino acid substitutions. A functional fragment or a functional variant of a protein or polypeptide maintains the basic structural and functional properties of the reference protein or polypeptide.

[0050] As used herein and understood in the art, an “antibody” is an immunoglobulin molecule that recognizes and specifically binds a target (e.g., a protein) through at least one antigen-binding fragment which is typically within the variable region of the immunoglobulin molecule. An “antibody” can be of many different types and structures. For example, antibodies can be polyclonal antibodies, monoclonal antibodies, multispecific antibodies, bispecific antibodies, monospecific antibodies, monovalent antibodies, or any other modified immunoglobulin molecule comprising an antigen-binding site. Antibodies also include, but are not limited to, mouse antibodies, camel antibodies, chimeric antibodies, humanized antibodies, and human antibodies. An antibody can be any of the five major classes of immunoglobulins: IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM, or subclasses (isotypes) thereof (e.g., IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 and IgA2) , based on the identity of their heavy-chain constant domains referred to as alpha, delta, epsilon, gamma, and mu, respectively. Unless expressly indicated otherwise, the term “antibody” as used herein includes “antigen-binding fragment” of intact antibodies. The term “antigen-binding fragment” as used herein refers to a portion or fragment of an intact antibody that is the antigenic determining variable region of an intact antibody. Examples of antigen-binding fragments include, but are not limited to, Fab, Fab', F (ab’) 2, Fv, linear antibodies, single chain antibody molecules (e.g., scFv) , heavy chain antibodies (HCAbs) , light chain antibodies (LCAbs) , disulfide-linked scFv (dsscFv) , diabodies, tribodies, tetrabodies, minibodies, dual variable domain antibodies (DVD) , single variable domain antibodies (sdAbs; e.g., camelid antibodies, alpaca antibodies) , and single variable domain of heavy chain antibodies (VHH) .

[0051] The structure of immunoglobulins has been well characterized (see, e.g., FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N. Y. (1989) ) . Typically, immunoglobulins comprise two pairs of polypeptide chains, one pair of light (L; low molecular weight) chains and one pair of heavy (H; high molecular weight) chains, all four inter-connected by disulfide bonds.

[0052] The term “variable region” refers to a portion of the light or heavy chains of an immunoglobulin that is generally located at the amino-terminal of the light or heavy chain and used in the binding and specificity of each particular antibody for its particular antigen. The variable region of a light chain is referred to as a “light chain variable region” or “VL region, ” which includes at least one, typically one, “light chain variable domain” or “VL. ” The variable region of a heavy chain is referred to as a “heavy chain variable region” or “VH region, ” which includes at least one, typically one, “heavy chain variable domain” or “VH. ” The variable domains differ extensively in sequence between different antibodies. A “pair of VL and VH” can associate with each other and form a binding site that specifically binds the target antigen or epitope.

[0053] Each light chain of an immunoglobulin typically includes a VL region and a light chain constant region ( “CL region” ) . There are two distinct types of light chains, referred to as kappa (κ) of lambda (λ) based on the amino acid sequence of the CL region. The amino acid sequences of the CL regions are well known in the art. Each heavy chain typically includes a VH region and a heavy chain constant region (a “CH region” ) . The VH region can be one of five distinct types, referred to as alpha (α) , delta (δ) , epsilon (ε) , gamma (γ) and mu (μ) , based on the amino acid sequence. When combined with a light chain, these distinct types of heavy chains give rise to five well known classes of antibodies, IgA, IgD, IgE, IgG and IgM, respectively. There are four subclasses of IgG, namely, IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4. The amino acid sequences of the CH regions of different classes of antibodies are well known in the art.

[0054] The CH region of immunoglobulins comprise more than one domain. For example, the CH region of an IgG antibody is comprised of three domains, heavy chain constant domain 1 (CH1) , heavy chain constant domain 2 (CH2) , and heavy chain constant domain 3 (CH3) . The highly flexible region between the CH1 and CH2 domains is referred to as the “hinge region. ” Disulfide bonds in the hinge region are part of the interactions between two heavy chains in an immunoglobulin. The “Fc region” refers to the C-terminal region of an immunoglobulin heavy chain that contains at least a portion of the constant region. In IgG, IgA and IgD isotypes, the Fc region is comprised of the CH2 domain and the CH3 domain; IgM and IgE Fc regions contain three heavy chain constant domains (CH domains 2–4) . The amino acid sequences of the Fc region of human IgG, IgA, IgD, IgM and IgE, and subtypes IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4 are known to those of ordinary skill in the art. The native Fc regions can be modified.

[0055] Unless otherwise stated or contradicted by context, reference to amino acid positions in the constant regions is according to the EU-numbering (Edelman et al., PNAS. 1969; 63: 78-85, Kabat et al., SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, Fifth Edition. 1991 NIH Publication No. 91-3242) . A list of exemplary amino acid sequences for constant domains / regions of the human IgG antibodies is provided below. Some exemplary variants are also included, with more variants disclosed in sections below.

[0056] Table 1 Amino acid sequences of light chain constant regions of the human IgG antibodies

[0057] Table 2 Amino acid sequences of heavy chain constant regions of the human IgG antibodies

[0058] The VL and VH regions can be further subdivided into regions of hypervariability (or hypervariable regions which may be hypervariable in sequence and / or form of structurally defined loops) , also termed complementarity determining regions (CDRs) , interspersed with regions that are more conserved, termed framework regions (FRs) . The variability in sequence is concentrated in the CDRs while the less variable portions in the variable domain are referred to as framework regions (FR) . The CDRs of the light and heavy chains are primarily responsible for the interaction of the antibody with antigen. Each VH and VL is typically composed of three CDRs and four FRs, arranged from amino-terminus to carboxy-terminus in the following order: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.

[0059] A CDR refers to one of three hypervariable regions (H1, H2 or H3) within the non-framework region of the immunoglobulin (Ig or antibody) VH β-sheet framework, or one of three hypervariable regions (L1, L2 or L3) within the non-framework region of the antibody VL β-sheet framework. The term “derived from” , when used in the context of a CDR, means that the CDR is derived from a reference VH or VL sequence by being defined using one or more standard designation systems in the art, including but not limited to Kabat, Chothia, IMGT, ABM, and Contact. CDR regions are well known to those skilled in the art and have been defined by a variety of methods / systems. For example, numbering systems such as Kabat (see, e.g., Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD) , Chothia, ABM, and Contact (see, e.g., Martin, A. C. R., Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains, 2001) , as well as IMGT (see, e.g., Lefranc, M.P. et al., Dev. Comp. Immunol., 27, 55–77 (2003) ; Front. Immunol. 2018 Oct 16; 9: 2278) , are known in the art. The correspondence between these systems is understood by a person skilled in the art and is illustrated in the following table for convenience.

[0060] The term “humanized antibody” as used herein refers to forms of non-human (e.g., murine) antibodies that are specific immunoglobulin chains, chimeric immunoglobulins, or fragments thereof that contain minimal non-human sequences. Typically, humanized antibodies are human immunoglobulins. In some instances, the variable region residues of a human immunoglobulin are replaced with the corresponding residues in an antibody from a non-human species. In some instances, residues of the CDRs are replaced by residues from the CDRs of a non-human species (e.g., mouse, rat, hamster, camel, rabbit, goat, shark, llama) that have the desired specificity, affinity, and / or binding capability. The humanized antibody can be further modified by the substitution of additional residues either in the variable region and / or within the replaced non-human residues to refine and optimize antibody specificity, affinity, and / or binding capability. The term “human antibody” as used herein refers to an antibody produced by a human or an antibody having an amino acid sequence corresponding to an antibody produced by a human made using any of the techniques known in the art.

[0061] The term “specifically bind, ” as used herein, means that a polypeptide or molecule interacts more frequently, more rapidly, with greater duration, with greater affinity, or with some combination of the above to the epitope, protein, or target molecule than with alternative substances, including related and unrelated proteins. A binding moiety (e.g., antibody) that specifically binds a target molecule (e.g., antigen) can be identified, for example, by immunoassays, ELISAs, Bio-Layer Interferometry ( “BLI” ) , SPR (e.g., Biacore) , or other techniques known to those of skill in the art. Typically, a specific reaction will be at least twice background signal or noise and can be more than 10 times background. See, e.g., Paul, ed., 1989, FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY SECOND EDITION, Raven Press, New York at pages 332-336 for a discussion regarding antibody specificity. A binding moiety that specifically binds a target molecule can bind the target molecule at a higher affinity than its affinity for a different molecule. In some embodiments, a binding moiety that specifically binds a target molecule can bind the target molecule with an affinity that is at least 20 times greater, at least 30 times greater, at least 40 times greater, at least 50 times greater, at least 60 times greater, at least 70 times greater, at least 80 times greater, at least 90 times greater, or at least 100 times greater, than its affinity for a different molecule. In some embodiments, a binding moiety that specifically binds a particular target molecule binds a different molecule at such a low affinity that binding cannot be detected using an assay described herein or otherwise known in the art. In some embodiments, “specifically binds” means, for instance, that a binding moiety binds a molecule target with a KD of about 0.1 mM or less. In some embodiments, “specifically binds” means that a polypeptide or molecule binds a target with a KD of at about 10 μM or less or about 1 μM or less. In some embodiments, “specifically binds” means that a polypeptide or molecule binds a target with a KD of at about 0.1 μM or less, about 0.01 μM or less, or about 1 nM or less. Because of the sequence identity between homologous proteins in different species, specific binding can include a polypeptide or molecule that recognizes a protein or target in more than one species. Likewise, because of homology within certain regions of polypeptide sequences of different proteins, specific binding can include a polypeptide or molecule that recognizes more than one protein or target. It is understood that, in some embodiments, a binding moiety (e.g., antibody) that specifically binds a first target may or may not specifically bind a second target. As such, “specific binding” does not necessarily require (although it can include) exclusive binding, i.e., binding to a single target. Thus, a binding moiety (e.g., antibody) can, in some embodiments, specifically bind more than one target. For example, an antibody can, in certain instances, comprise two identical antigen-binding sites, each of which specifically binds the same epitope on two or more proteins.

[0062] The term “binding affinity” as used herein generally refers to the strength of the sum total of noncovalent interactions between a binding moiety and a target molecule (e.g., antigen) . The binding of a binding moiety and a target molecule is a reversible process, and the affinity of the binding is typically reported as an equilibrium dissociation constant (KD) . KD is the ratio of a dissociation rate (koff or kd) to the association rate (kon or ka) . The lower the KD of a binding pair, the higher the affinity. A variety of methods of measuring binding affinity are known in the art, any of which can be used for purposes of the present disclosure. Specific illustrative embodiments include the following. In some embodiments, the “KD” or “KD value” can be measured by assays known in the art, for example by a binding assay. The KD may be measured in a radiolabeled antigen binding assay (RIA) (Chen, et al., (1999) J. Mol Biol 293: 865-881) . The KD or KD value can also be measured by using biolayer interferometry (BLI) using, for example, the Gator system (Probe Life) , or the Octet-96 system (Sartorius AG) . The KD or KD value can also be measured by using surface plasmon resonance assays (SPR) by Biacore, using, for example, a BIAcoreTM-2000 or a BIAcoreTM-3000 BIAcore, Inc., Piscataway, NJ) .

[0063] The term “antibody-drug conjugate, ” or “ADC, ” refers to a bioconjugate in which an antibody or antigen-binding fragment is covalently linked to a payload via a linker. The antibody moiety provides target-specific binding, directing the conjugates to cells expressing the antigen of interest, such as pathological cell, where it is internalized and the payload released to elicit its therapeutic effect. “Payload” refers to a biologically active moiety, such as a cytotoxic or immunomodulatory agent, that elicits the desired therapeutic response upon release from the antibody conjugate. The payloads can be highly potent, stable in circulation, soluble, and possess functional groups suitable for conjugation. “Linker” refers to the moiety that connects the payload to the antibody moiety and is engineered to be stable in systemic circulation but cleavable under specific physiological conditions at the target site. Linkers can be cleavable (e.g., peptide, hydrazone, or disulfide-based) or non-cleavable (e.g., thioether-based) . In some embodiments of the ADCs disclosed herein, the linkers allow the releases of the payload in the pathological microenvironment (such as in inflammatory or autoimmune conditions) .

[0064] The “drug-to-antibody ratio” or “DAR” of ADCs is defined as the average number of payload molecules attached per antibody molecule in the ADC. DAR effects the pharmacokinetics, potency, and safety of ADCs with typical values ranging from 2 to 16.

[0065] The term “vector, ” and its grammatical equivalents as used herein refer to a vehicle that is used to carry genetic material (e.g., a polynucleotide sequence) , which can be introduced into a host cell, where it can be replicated and / or expressed. Vectors applicable for use include, for example, expression vectors, plasmids, phage vectors, viral vectors, episomes and artificial chromosomes, which can include selection sequences or markers operable for stable integration into a host cell’s chromosome. Additionally, the vectors can include one or more selectable marker genes and appropriate expression control sequences. Selectable marker genes that can be included, for example, provide resistance to antibiotics or toxins, complement auxotrophic deficiencies, or supply critical nutrients not in the culture media. Expression control sequences can include constitutive and inducible promoters, transcription enhancers, transcription terminators, and the like which are well known in the art. When two or more polynucleotides are to be co-expressed, both polynucleotides can be inserted, for example, into a single expression vector or in separate expression vectors. For single vector expression, the encoding polynucleotides can be operationally linked to one common expression control sequence or linked to different expression control sequences, such as one inducible promoter and one constitutive promoter. The introduction of polynucleotides into a host cell can be confirmed using methods well known in the art. It is understood by those skilled in the art that the polynucleotides are expressed in a sufficient amount to produce a desired product, and it is further understood that expression levels can be optimized to obtain sufficient expression using methods well known in the art.

[0066] As used herein, the term “encode” and its grammatical equivalents refer to the inherent property of specific sequences of nucleotides in a polynucleotide or a nucleic acid, such as a gene, a cDNA, or an mRNA, to serve as templates for synthesis of other polymers and macromolecules in biological processes having either a defined sequence of nucleotides (i.e., rRNA, tRNA and mRNA) or a defined sequence of amino acids and the biological properties resulting therefrom. Thus, a gene encodes a protein if transcription and translation of mRNA corresponding to that gene produces the protein. Unless otherwise specified, a “nucleotide sequence encoding an amino acid sequence” includes all nucleotide sequences that are degenerate versions of each other and that encode the same amino acid sequence. Nucleotide sequences that encode proteins and RNA can include introns.

[0067] The term “polynucleotide that encodes a polypeptide” encompasses a polynucleotide which includes only coding sequences for the polypeptide as well as a polynucleotide which includes additional coding and / or non-coding sequences. The polynucleotides of the disclosure can be in the form of RNA or in the form of DNA. DNA can be cDNA, genomic DNA, or synthetic DNA, and can be double-stranded or single-stranded. Single stranded DNA can be the coding strand or non-coding (anti-sense) strand. The polynucleotides of the disclosure can be mRNA.

[0068] The terms “identical, ” percent “identity, ” and their grammatical equivalents as used herein in the context of two or more polynucleotides or polypeptides, refer to two or more sequences or subsequences that are the same or have a specified percentage of nucleotides or amino acid residues that are the same, when compared and aligned (introducing gaps, if necessary) for maximum correspondence, not considering any conservative amino acid substitutions as part of the sequence identity. The percent identity can be measured using sequence comparison software or algorithms or by visual inspection. Various algorithms and software that can be used to obtain alignments of amino acid or nucleotide sequences are well-known in the art. These include, but are not limited to, BLAST, ALIGN, Megalign, BestFit, GCG Wisconsin Package, and variants thereof. In some embodiments, two polynucleotides or polypeptides provided herein are substantially identical, meaning they have at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, and in some embodiments at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%nucleotide or amino acid residue identity, when compared and aligned for maximum correspondence, as measured using a sequence comparison algorithm or by visual inspection. In some embodiments, identity exists over a region of the amino acid sequences that is at least about 10 residues, at least about 20 residues, at least about 40-60 residues, at least about 60-80 residues in length or any integral value there between. In some embodiments, identity exists over a longer region than 60-80 residues, such as at least about 80-100 residues, and in some embodiments the sequences are substantially identical over the full length of the sequences being compared, such as the coding region of a target protein or an antibody. In some embodiments, identity exists over a region of the nucleotide sequences that is at least about 10 bases, at least about 20 bases, at least about 40-60 bases, at least about 60-80 bases in length or any integral value there between. In some embodiments, identity exists over a longer region than 60-80 bases, such as at least about 80-1000 bases or more, and in some embodiments the sequences are substantially identical over the full length of the sequences being compared, such as a nucleotide sequence encoding a protein of interest.

[0069] A polypeptide, peptide, protein, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition which is “isolated” is a polypeptide, peptide, protein, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition which is in a form not found in nature. Isolated polypeptides, peptides, proteins, antibodies, polynucleotides, vectors, cells, or compositions include those which have been purified to a degree that they are no longer in a form in which they are found in nature. In some embodiments, a polypeptide, peptide, protein, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition which is isolated is substantially pure.

[0070] The term “pharmaceutically acceptable carrier” or “pharmaceutically acceptable excipient” refers to a material that is suitable for drug administration to an individual along with an active agent without causing undesirable biological effects or interacting in a deleterious manner with any of the other components of the pharmaceutical composition. In some embodiments, the pharmaceutical compositions disclosed herein can comprise one or more of a buffer system, a preservative, a tonicity agent, a chelating agent, a stabilizer and / or a surfactant, as well as various combinations thereof. The use of preservatives, isotonic agents, chelating agents, stabilizers and surfactants in pharmaceutical compositions is well-known to the skilled person. Reference may be made to REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 19th edition, 1995.

[0071] The term “treat” and its grammatical equivalents as used herein in connection with a disease or a condition, or a subject having a disease or a condition refer to an action, intervention and / or measure that suppresses, eliminates, reduces, and / or ameliorates a symptom, the severity of the symptom, and / or the frequency of the symptom associated with the disease or disorder being treated.

[0072] The term “administer” and its grammatical equivalents as used herein refer to the act of delivering, or causing to be delivered, a therapeutic or a pharmaceutical composition to the body of a subject by a method described herein or otherwise known in the art. The therapeutic can be a compound, a polypeptide, an antibody, an antibody-drug conjugate, or a cell. Administering a therapeutic or a pharmaceutical composition includes prescribing a therapeutic or a pharmaceutical composition to be delivered into the body of a subject. Exemplary forms of administration include oral dosage forms, such as tablets, capsules, syrups, suspensions; injectable dosage forms, such as intravenous (IV) , intramuscular (IM) , or intraperitoneal (IP) ; transdermal dosage forms, including creams, jellies, powders, or patches; buccal dosage forms; inhalation powders, sprays, suspensions, and rectal suppositories.

[0073] The terms “effective amount, ” “therapeutically effective amount, ” and their grammatical equivalents as used herein refer to the administration of an agent to a subject, either alone or as a part of a pharmaceutical composition and either in a single dose or as part of a series of doses, in an amount that is capable of having any detectable, positive effect on any symptom, aspect, or characteristics of a disease, disorder or condition when administered to the subject. The therapeutically effective amount can be ascertained by measuring relevant physiological effects. The exact amount required varies from subject to subject, depending on the age, weight, and general condition of the subject, the severity of the condition being treated, the judgment of the clinician, and the like. An appropriate “effective amount” in any individual case can be determined by one of ordinary skill in the art using routine experimentation.

[0074] The term “subject” as used herein refers to any animal (e.g., a mammal) , including, but not limited to, humans, non-human primates, canines, felines, rodents, and the like, which is to be the recipient of a particular treatment. Mammals include, but are not limited to, farm animals, sport animals, pets, primates, horses, dogs, cats, mice and rats. A human subject who needs the treatment may be a human subject having, at risk for, or suspected of having a disease. A subject having a disease can be identified by routine medical examination, e.g., a physical examination, a laboratory test, an organ functional test, a CT scan, or an ultrasound. A subject suspected of having any of such a disease can show one or more symptoms of the disease. A subject at risk for the disease can be a subject having one or more of the risk factors for that disease. A subject can be a human. A subject can have a particular disease or condition.

[0075] Ranges: throughout this disclosure, various aspects of the invention can be presented in a range format. It should be understood that the description in range format is merely for convenience and brevity and should not be construed as an inflexible limitation on the scope of the invention. Accordingly, the description of a range should be considered to have specifically disclosed all the possible subranges as well as individual numerical values within that range. For example, description of a range such as from 1 to 6 should be considered to have specifically disclosed subranges such as from 1 to 3, from 1 to 4, from 1 to 5, from 2 to 4, from 2 to 6, from 3 to 6 etc., as well as individual numbers within that range, for example, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, and 6. This applies regardless of the breadth of the range.

[0076] Exemplary genes and polypeptides are described herein with reference to GenBank numbers, GI numbers and / or SEQ ID NOS. It is understood that one skilled in the art can readily identify homologous sequences by reference to sequence sources, including but not limited to Uniprot (https:  / / www. uniprot. org / ) , GenBank (ncbi. nlm. nih. gov / genbank / ) and EMBL (embl. org / ) . 6.2 Compounds

[0077] In some embodiments, provided herein is a compound having the structure of Formula (A) , or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, solvate or stereoisomer thereof: wherein RGR is a group having the structure of wherein, each Z is independently a bond, -CH=CH-, -C≡C-, arylene, heteroarylene, -SO2NH-, -NHSO2-, -CF2-, -O-, -NH-, -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, or -NH-CO-NH-; each Xr and W is independently N or CRr5; each Yr is independently S or O; each V1 and V3 is independently a bond, alkylene, or substituted alkylene; each V2 is independently a bond, -NRr6-, -O-, or -S-; a is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each Rr1, Rr2, Rr3, Rr4, Rr5, and Rr6 is independently H, alkyl, substituted alkyl, halogen, alkoxy, substituted alkoxy, alkylamino, or substituted alkylamino; each Rm is independently alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, aryloxy, substituted aryloxy, aryl, or substituted aryl; and LG is halo, -OC (O) -alkyl, -OS (O) 2-alkyl, -OS (O) 2-haloalkyl, or -OS (O) 2-aryl; SP1 is a bond,  wherein, each Rk is independently H, alkyl, or substituted alkyl; Rl is H, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, alkylamino, or substituted alkylamino; each b and b1 is independently an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5, and each c is independently an integer from 0 to 24; each L1 is independently wherein Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2 , or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein each Rd3, Rd1, and Rd2 is independently H, -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, substituted C1-4 alkylamino, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl; or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; and Rn is H or C1-4 alkyl; or Rd and Rn together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclylene; n is an integer of 0, 1, 2, or 3; each L2 is independently wherein Rc is H, C1-4 alkyl, - (CH2) t-NRc1Rc2, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc1 and Rc2 are independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rc1 and Rc2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; Rc3 is aryl or heteroaryl; and each t is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; o is an integer of 0 or 1; L3 is wherein Rb is H, C1-4 alkyl, - (CH2) s-NRb1Rb2, - (CH2) sNH-CO-Rb3, or - (CH2) s-CO-NRb4Rb5, wherein Rb1, Rb2, Rb4, and Rb5 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; or Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; or Rb4 and Rb5 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; Rb3 is NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; and each s is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each L4 independently wherein Rh1, Rh2, Rh3 and Rh4 are each independently H, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, sugar group-substituted alkyl, halogen, alkoxy, substituted alkoxy, PEG-substituted alkoxy, polysarcosine group-substituted alkoxy, sugar group-substituted alkoxy, alkylamino, substituted alkylamino, PEG-substituted alkylamino, polysarcosine group-substituted alkylamino, sugar group-substituted alkylamino, alkylcarbonyl, substituted alkylcarbonyl, PEG-substituted alkylcarbonyl, polysarcosine group-substituted alkylcarbonyl, or sugar group-substituted alkylcarbonyl; p is an integer of 0 or 1; SP2 is a bond,  wherein, T is NR3, or O; R1 is H or alkyl; each R2a, R2b, R3, R3a, and R3b is independently H, alkyl, or substituted alkyl; or R2a and R3a together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring; or R2b and R3b together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered cycloalkylene; each L5 is independently wherein X is N or CH; Ra1 and Ra2 are each independently H, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, sugar group-substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, PEG-substituted alkoxy, polysarcosine group-substituted alkoxy, sugar group-substituted alkoxy, aryl, or heteroaryl; Rf1 and Rf2 are each independently H, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, or sugar group-substituted alkyl, or Rf1 and Rf2 together with the carbon atom to which they are attached form cycloalkylene; Re or Rg are each independently H, OH, amino, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, sugar group-substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, PEG-substituted alkenyl, polysarcosine group-substituted alkenyl, sugar group-substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, PEG-substituted alkynyl, polysarcosine group-substituted alkynyl, sugar group-substituted alkynyl, halogen, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, nitro, alkoxy, substituted alkoxy, PEG-substituted alkoxy, polysarcosine group-substituted alkoxy, sugar group-substituted alkoxy, alkylamino, substituted alkylamino, PEG-substituted alkylamino, polysarcosine group-substituted alkylamino, sugar group-substituted alkylamino, cyano, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, aryl, or heteroaryl; in some embodiments, each L5 is independently m is an integer of 0 or 1; wherein denotes the attachment site, and the groups comprising two are linked to the corresponding sites of the Formula (A) from left to right; the sum of m, n, p and o is at least 2; and the payload is a therapeutic moiety; optionally, the payload is a JAK inhibitor.

[0078] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is a JAK inhibitor.

[0079] In some embodiments, in Formula (A) , RGR is a group having the structure of wherein, each Z is independently a bond, -CH=CH-, -C≡C-, arylene, heteroarylene, -SO2NH-, -NHSO2-, -CF2-, -CO-NH-, -NH-CO-, or -NH-CO-NH-; each Xr and W is independently N or CH; each Yr is independently S or O; each Y is independently S or O; a is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each Rm is independently alkyl, substituted alkyl, substituted alkoxy, substituted aryloxy, or substituted aryl; each Rr1, Rr2, Rr3, Rr4, and Rr5 is independently H, alkyl, substituted alkyl, halogen, substituted alkoxy, or substituted alkylamino; LG is halo, -OC (O) -alkyl, -OS (O) 2-alkyl, -OS (O) 2-haloalkyl, or -OS (O) 2-aryl; SP1 is a bond,  wherein, each Rk is independently H, alkyl, or substituted alkyl; Rl is H, alkyl, substituted alkyl, substituted alkoxy, or substituted alkylamino; each b is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5, and each c is independently an integer from 0 to 24; each L1 is independently wherein Rd is H, alkyl, or substituted alkyl; Rn is H or alkyl; or Rd and Rn together with the atoms to which they are attached form heteroring; n is an integer of 0, 1, 2, or 3; each L2 is independently wherein Rc is H, alkyl, or substituted alkyl; o is an integer of 0 or 1; L3 is wherein Rb is H, alkyl, or substituted alkyl; each L4 is independently wherein Rh1 and Rh2 are each independently H, alkyl, substituted alkyl, halogen, substituted alkoxy, substituted alkylamino, or substituted alkylcarbonyl; p is an integer of 0 or 1; SP2 is a bond,  wherein, T is NR3, or O; R1 is H or alkyl; each R2a, R2b, R3, R3a, and R3b is independently H, alkyl, or substituted alkyl; or R2a and R3a together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring; or R2b and R3b together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered cycloalkylene; each L5 is independently wherein X is N or CH; Ra1 is H, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, substituted alkoxy, aryl, or heteroaryl; Rf1 and Rf2 are each independently H, alkyl, or substituted alkyl, or Rf1 and Rf2 together with the carbon atom to which they are attached form cycloalkylene; Re or Rg are each independently H, OH, amino, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, halogen, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, nitro, substituted alkoxy, substituted alkylamino, PEG-substituted alkyl, cyano, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, aryl, or heteroaryl; m is an integer of 0 or 1; wherein denotes the attachment site, and the groups comprising two are linked to the corresponding sites of the Formula (A) from left to right; the sum of m, n, p and o is at least 2; and the payload is a JAK inhibitor.

[0080] In some embodiments, in Formula (A) , RGR is a group having the structure of wherein, each Z is independently a bond, -CH=CH-, -C≡C-, C6-10 arylene, 5-to 10-membered heteroarylene, -SO2NH-, -NHSO2-, -CF2-, -O-, -NH-, -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, or -NH-CO-NH-; each Xr and W is independently N or CRr5; each Yr is independently S or O; each V1 and V3 is independently a bond, C1-6 alkylene, or substituted C1-6 alkylene; each V2 is independently a bond, -NRr6-, -O-or -S-; each a is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each Rr1, Rr2, Rr3, Rr4, Rr5, Rr6 is independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, halogen, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; each Rm is independently alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, aryloxy, substituted aryloxy, aryl, or substituted aryl; and LG is halo, -OC (O) -alkyl, -OS (O) 2-alkyl, -OS (O) 2-haloalkyl, or -OS (O) 2-aryl. In some embodiments, each V1 and V3 is independently a bond, C1-4 alkylene, or substituted C1-4 alkylene; each V2 is independently a bond, -NH-, -N (C1-4 alkyl) -, -O-or -S-.

[0081] In some embodiments, RGR is a group having the structure of wherein, each Z is independently a bond, carbon-carbon triple bond, carbon-carbon double bond, C6-10 arylene, 5-to 10-membered heteroarylene, -SO2NH-, -NHSO2-, -CF2-, -CO-NH-, -NH-CO-, or -NH-CO-NH-; each Xr and W is independently N or CH; each Y is independently S or O; each a is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each Rm is independently C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkoxy, or substituted C6-10 aryloxy; each Rr1, Rr2, Rr3, Rr4, and Rr5 is independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, halogen, substituted C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkylamino; and LG is halo.

[0082] In some embodiments, in Formula (A) , RGR is wherein V1, V2, V3 and a are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is  wherein Rm, Rr1, Rr2, Z, V1, V2, V3 and a are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is wherein Rm, Rr1, Rr2, Z, V1, V2, V3 and a are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is wherein Rm, Rr1, Rr2, Rr3, Rr4, Z, V1, V2, V3 and a are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is wherein Rm, Rr1, Rr2, Rr3, Rr4, Z, V1, V2, V3 and a are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is wherein Rm, Rr1, Rr2, Rr3, Rr4, Z, V1, V2, V3 and a are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is wherein Rm, Rr1, Rr2, Rr3, Rr4, Z, V1, V2, V3 and a are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is wherein Rm, Rr1, Rr2, Z, Xr, Yr, V1, V2, V3 and a are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is wherein Rm, Rr1, Rr2, Z, Xr, Yr, V1, V2, V3 and a are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is wherein Rm, Rr1, W, Z, Xr, Yr, V1, V2, V3 and a are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is wherein Rm, Rr1, W, Z, Xr, Yr, V1, V2, V3 and a are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is In some embodiments, in Formula (A) , RGR is  wherein LG is as defined herein.

[0083] In some embodiments, in RGR, each Z is a bond. In some embodiments, in RGR, each Z is -C≡C-. In some embodiments, in RGR, each Z is -CH=CH-. In some embodiments, in RGR, each Z is independently C6-10 arylene. In some embodiments, in RGR, each Z is independently 5-to 10-membered heteroarylene. In some embodiments, in RGR, each Z is independently -SO2NH-. In some embodiments, in RGR, each Z is independently -NHSO2-. In some embodiments, in RGR, each Z is -CF2-. In some embodiments, in RGR, each Z is -O-. In some embodiments, in RGR, each Z is -NH-. In some embodiments, in RGR, each Z is -CO-. In some embodiments, in RGR, each Z is -CO-NH-. In some embodiments, in RGR, each Z is -NH-CO-. In some embodiments, in RGR, each Z is -NH-CO-NH-. In some embodiments, in RGR, each Xr is N. In some embodiments, in RGR, each Xr is independently CRr5. In some embodiments, in RGR, each W is N. In some embodiments, in RGR, each W is independently CRr5. In some embodiments, in RGR, each Yr is S. In some embodiments, in RGR, each Yr is O.

[0084] In some embodiments, in RGR, each V1 is a bond. In some embodiments, in RGR, each V1 is independently alkylene. In some embodiments, in RGR, each V1 is independently C1-6 alkylene. In some embodiments, in RGR, each V1 is independently substituted alkylene. In some embodiments, in RGR, each V1 is independently substituted C1-6 alkylene. In some embodiments, in RGR, each V3 is a bond. In some embodiments, in RGR, each V3 is independently alkylene. In some embodiments, in RGR, each V3 is independently C1-6 alkylene. In some embodiments, in RGR, each V3 is independently substituted alkylene. In some embodiments, in RGR, each V3 is independently substituted C1-6 alkylene.

[0085] In some embodiments, in RGR, each V2 is a bond. In some embodiments, in RGR, each V2 is independently -NRr6-, wherein Rr6 is as defined herein. In some embodiments, in RGR, each V2 is -O-. In some embodiments, in RGR, each V2 is -S-. In some embodiments, in RGR, each a is an integer of 1. In some embodiments, in RGR, each a is an integer of 2. In some embodiments, in RGR, each a is an integer of 3. In some embodiments, in RGR, each a is an integer of 4. In some embodiments, in RGR, each a is an integer of 5.

[0086] In some embodiments, in RGR, each Rr1 is H. In some embodiments, in RGR, each Rr1 is independently C1-4 alkyl. In some embodiments, in RGR, each Rr1 is independently substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in RGR, each Rr1 is independently halogen. In some embodiments, in RGR, each Rr1 is independently C1-4 alkoxy. In some embodiments, in RGR, each Rr1 is independently substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, in RGR, each Rr1 is independently C1-4 alkylamino. In some embodiments, in RGR, each Rr1 is independently substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, in RGR, each Rr2 is H. In some embodiments, in RGR, each Rr2 is independently C1-4 alkyl. In some embodiments, in RGR, each Rr2 is independently substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in RGR, each Rr2 is independently halogen. In some embodiments, in RGR, each Rr2 is independently C1-4 alkoxy. In some embodiments, in RGR, each Rr2 is independently substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, in RGR, each Rr2 is independently C1-4 alkylamino. In some embodiments, in RGR, each Rr2 is independently substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, in RGR, each Rr3 is H. In some embodiments, in RGR, each Rr3 is independently C1-4 alkyl. In some embodiments, in RGR, each Rr3 is independently substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in RGR, each Rr3 is independently halogen. In some embodiments, in RGR, each Rr3 is independently C1-4 alkoxy. In some embodiments, in RGR, each Rr3 is independently substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, in RGR, each Rr3 is independently C1-4 alkylamino. In some embodiments, in RGR, each Rr3 is independently substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, in RGR, each Rr4 is H. In some embodiments, in RGR, each Rr4 is independently C1-4 alkyl. In some embodiments, in RGR, each Rr4 is independently substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in RGR, each Rr4 is independently halogen. In some embodiments, in RGR, each Rr4 is independently C1-4 alkoxy. In some embodiments, in RGR, each Rr4 is independently substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, in RGR, each Rr4 is independently C1-4 alkylamino. In some embodiments, in RGR, each Rr4 is independently substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, in RGR, Rr5 is H. In some embodiments, in RGR, Rr5 is C1-4 alkyl. In some embodiments, in RGR, Rr5 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in RGR, Rr5 is halogen. In some embodiments, in RGR, Rr5 is C1-4 alkoxy. In some embodiments, in RGR, Rr5 is substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, in RGR, Rr5 is C1-4 alkylamino. In some embodiments, in RGR, Rr5 is substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, in RGR, Rr6 is H. In some embodiments, in RGR, Rr6 is C1-4 alkyl. In some embodiments, in RGR, Rr6 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in RGR, Rr6 is halogen. In some embodiments, in RGR, Rr6 is C1-4 alkoxy. In some embodiments, in RGR, Rr6 is substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, in RGR, Rr6 is C1-4 alkylamino. In some embodiments, in RGR, Rr6 is substituted C1-4 alkylamino.

[0087] In some embodiments, in Formula (A) , RGR is a group having the structure of wherein Rm and LG are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is a group having the structure of wherein each Rm is as defined herein.

[0088] In some embodiments, in RGR, each Rm is independently alkyl. In some embodiments, in RGR, each Rm is independently C1-6 alkyl. In some embodiments, in RGR, each Rm is independently C1-4 alkyl. In some embodiments, in RGR, each Rm is methyl. In some embodiments, in RGR, each Rm is independently substituted alkyl. In some embodiments, in RGR, each Rm is independently substituted C1-6 alkyl. In some embodiments, in RGR, each Rm is independently substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in RGR, each Rm is independently alkoxy. In some embodiments, in RGR, each Rm is independently C1-6 alkoxy. In some embodiments, in RGR, each Rm is independently C1-4 alkoxy. In some embodiments, in RGR, each Rm is independently substituted alkoxy. In some embodiments, in RGR, each Rm is independently substituted C1-6 alkoxy. In some embodiments, in RGR, each Rm is independently substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, in RGR, each Rm is independently aryloxy. In some embodiments, in RGR, each Rm is independently C6-10 aryloxy. In some embodiments, in RGR, each Rm is independently substituted aryloxy. In some embodiments, in RGR, each Rm is independently substituted C6-10 aryloxy. In some embodiments, in RGR, each Rm is independently aryl. In some embodiments, in RGR, each Rm is independently C6-10 aryl. In some embodiments, in RGR, each Rm is independently substituted aryl. In some embodiments, in RGR, each Rm is independently substituted C6-10 aryl.

[0089] In some embodiments, in RGR, LG is halo. In some embodiments, in RGR, LG is F. In some embodiments, in RGR, LG is Cl. In some embodiments, in RGR, LG is Br. In some embodiments, in RGR, LG is I. In some embodiments, in RGR, LG is -OC (O) -alkyl. In some embodiments, in RGR, LG is -OC (O) -C1-6 alkyl. In some embodiments, in RGR, LG is -OC (O) -C1-4 alkyl. In some embodiments, in RGR, LG is -OS (O) 2-alkyl. In some embodiments, in RGR, LG is -OS (O) 2-C1-6 alkyl. In some embodiments, in RGR, LG is -OS (O) 2-C1-4 alkyl. In some embodiments, in RGR, LG is -OS (O) 2-haloalkyl. In some embodiments, in RGR, LG is -OS (O) 2-C1-6 haloalkyl. In some embodiments, in RGR, LG is -OS (O) 2-C1-4 haloalkyl. In some embodiments, in RGR, LG is -OS (O) 2-aryl. In some embodiments, in RGR, LG is -OS (O) 2-C6-10 aryl.

[0090] In some embodiments, in Formula (A) , RGR is a group having the structure of In some embodiments, in Formula (A) , RGR is a group having the structure of

[0091] In some embodiments, in Formula (A) , RGR is In some embodiments, in Formula (A) , RGR is wherein Rm is as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is In some embodiments, in Formula (A) , RGR is  wherein Rm is as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is In some embodiments, in Formula (A) , RGR is wherein Rm is as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is In some embodiments, in Formula (A) , RGR is wherein Rm is as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is In some embodiments, in Formula (A) , RGR is wherein Rm is as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is In some embodiments, in Formula (A) , RGR is wherein Rm is as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is In some embodiments, in Formula (A) , RGR is wherein Rm is as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is  In some embodiments, in Formula (A) , RGR is  wherein Rm is as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is In some embodiments, in Formula (A) , RGR is In some embodiments, in Formula (A) , RGR is wherein LG is as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , RGR is

[0092] In some embodiments, in Formula (A) , SP1 is a bond,  wherein each Rk is independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; Rl is H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; each b and b1 is independently an integer from 0 to 5, and each c is independently an integer from 0 to 24.

[0093] In some embodiments, in Formula (A) , SP1 is a bond. In some embodiments, in Formula (A) , SP1 is wherein Rk, Rl, and b are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , SP1 is wherein Rk, b, b1, and c are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , SP1 is wherein Rk, b, b1, and c are as defined herein.

[0094] In some embodiments, in Formula (A) , SP1 is a bond,  wherein each Rk is independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; Rl is H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkylamino; each b is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5, and each c is independently an integer from 0 to 24. In some embodiments, in Formula (A) , SP1 is wherein Rk, b, and c are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , SP1 is wherein Rk, b, and c are as defined herein.

[0095] In some embodiments, in SP1, each Rk is H. In some embodiments, in SP1, each Rk is independently C1-4 alkyl. In some embodiments, in SP1, each Rk is independently substituted C1-4 alkyl.

[0096] In some embodiments, in SP1, Rl is H. In some embodiments, in SP1, Rl is C1-4 alkyl. In some embodiments, in SP1, Rl is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in SP1, Rl is C1-4 alkoxy. In some embodiments, in SP1, Rl is substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, in SP1, Rl is C1-4 alkylamino. In some embodiments, in SP1, Rl is substituted C1-4 alkylamino.

[0097] In some embodiments, in SP1, each b and b1 is independently an integer of 2, 3, or 4. In some embodiments, in SP1, each b is an integer of 1. In some embodiments, in SP1, each b is an integer of 2. In some embodiments, in SP1, each b is an integer of 3. In some embodiments, in SP1, each b is an integer of 4. In some embodiments, in SP1, each b is an integer of 5. In some embodiments, in SP1, each b1 is an integer of 1. In some embodiments, in SP1, each b1 is an integer of 2. In some embodiments, in SP1, each b1 is an integer of 3. In some embodiments, in SP1, each b1 is an integer of 4. In some embodiments, in SP1, each b1 is an integer of 5. In some embodiments, in SP1, each c is independently an integer from 0 to 20. In some embodiments, in SP1, each c is independently an integer from 0 to 16. In some embodiments, in SP1, each c is independently an integer from 0 to 12. In some embodiments, in SP1, each c is independently an integer from 0 to 10. In some embodiments, in SP1, each c is independently an integer from 0 to 8. In some embodiments, in SP1, each c is independently an integer from 0 to 6. In some embodiments, in SP1, each c is independently an integer from 0 to 4. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 0. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 1. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 2. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 3. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 4. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 5. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 6. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 7. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 8. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 9. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 10. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 11. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 12. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 13. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 14. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 15. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 16. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 17. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 18. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 19. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 20. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 21. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 22. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 23. In some embodiments, in SP1, each c is an integer of 24.

[0098] In some embodiments, SP1 is a bond or In some embodiments, SP1 is a bond. In some embodiments, SP1 is

[0099] In some embodiments, in Formula (A) , each L1 is independently wherein Rd is H, C1-6 alkyl, or substituted C1-6 alkyl; and Rn is H or C1-6 alkyl; or Rd and Rn together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclylene. In some embodiments, each L1 is independently wherein Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2 , or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein each Rd3, Rd1, and Rd2 is independently H, -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkylamino, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl, or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form heteroring; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; and Rn is as defined herein. In some embodiments, each L1 is independently wherein Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2 , or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein each Rd3, Rd1, and Rd2 is independently H, -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, substituted C1-4 alkylamino, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl; or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; and Rn is H or C1-4 alkyl; or Rd and Rn together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclylene. In some embodiments, each L1 is independently wherein Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2 , or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein each Rd3, Rd1, and Rd2 is independently H, -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, substituted C1-4 alkylamino, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl; or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; and Rn is H or C1-4 alkyl; or Rd and Rn together with the atoms to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclylene.

[0100] In some embodiments, each L1 is independently wherein Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein each Rd3 is independently -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, substituted C1-4 alkylamino, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; or Rd1 and Rd2 together with the atoms to which they are attached form heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; and Rn is as defined herein. In some embodiments, Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein each Rd3 is independently -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, substituted C1-4 alkylamino, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; and Rn is H or C1-4 alkyl; or Rd and Rn together with the atoms to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclylene. In some embodiments, Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; Rd1 and Rd2 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; and Rn is H or C1-4 alkyl; or Rd and Rn together with the atoms to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclylene.

[0101] In some embodiments, Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy; Rd1 and Rd2 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently 2, 3, or 4; and Rn is H or C1-4 alkyl; or Rd and Rn together with the atoms to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclylene. In some embodiments, Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy; Rd1 and Rd2 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently 2, 3, or 4; Rn is H. In some embodiments, Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently 2, 3, or 4; Rn is H. In some embodiments, Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy, wherein the substituted C1-4 alkyl is PEG-substituted C1-4 alkyl and the substituted C1-4 alkoxy is C1-4 alkoxy substituted by 6-membered heterocyclyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently 2, 3, or 4; Rn is H. In some embodiments, Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy, wherein the substituted C1-4 alkyl is PEG-substituted C1-4 alkyl and the substituted C1-4 alkoxy is C1-4 alkoxy substituted by morpholino; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form morpholino; each q is independently 2, 3, or 4; Rn is H. In some embodiments, Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy, wherein the substituted C1-4 alkyl is PEG-substituted C1-4 alkyl and the substituted C1-4 alkoxy is C1-4 alkoxy substituted by 4-morpholino; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 4-morpholino; each q is independently 2, 3, or 4; Rn is H. In some embodiments, Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy, wherein the substituted C1-4 alkyl is PEG-substituted C1-4 alkyl and the substituted C1-4 alkoxy is C1-4 alkoxy substituted by 6-membered heterocyclyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently 2, 3, or 4; Rn is H. In some embodiments, Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy, wherein the substituted C1-4 alkyl is PEG-substituted C1-4 alkyl and the substituted C1-4 alkoxy is C1-4 alkoxy substituted by morpholino; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form morpholino; each q is independently 2, 3, or 4; Rn is H. In some embodiments, Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy, wherein the substituted C1-4 alkyl is PEG-substituted C1-4 alkyl and the substituted C1-4 alkoxy is C1-4 alkoxy substituted by 4-morpholino; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 4-morpholino; each q is independently 2, 3, or 4; Rn is H.

[0102] In some embodiments, in L1, Rd is H. In some embodiments, in L1, Rd is C1-6 alkyl. In some embodiments, in L1, Rd is C1-4 alkyl. In some embodiments, in L1, Rd is substituted C1-6 alkyl. In some embodiments, in L1, Rd is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in L1, Rd is - (CH2) q-CO-Rd3, wherein q and Rd3 are as defined herein. In some embodiments, in L1, Rd is - (CH2) q-NRd1Rd2, wherein q, Rd1, and Rd2 are as defined herein. In some embodiments, in L1, Rd is - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein q and Rd3 are as defined herein.

[0103] In some embodiments, Rd1 is H. In some embodiments, Rd1 is -OH. In some embodiments, Rd1 is -NH2. In some embodiments, Rd1 is C1-4 alkyl. In some embodiments, Rd1 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rd1 is C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rd1 is substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rd1 is C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rd1 is substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rd2 is H. In some embodiments, Rd2 is -OH. In some embodiments, Rd2 is -NH2. In some embodiments, Rd2 is C1-4 alkyl. In some embodiments, Rd2 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rd2 is C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rd2 is substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rd2 is C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rd2 is substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form heteroring. In some embodiments, Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring. In some embodiments, each Rd3 is independently H. In some embodiments, each Rd3 is independently -OH. In some embodiments, each Rd3 is independently -NH2. In some embodiments, each Rd3 is independently C1-4 alkyl. In some embodiments, each Rd3 is independently substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, each Rd3 is independently C1-4 alkoxy. In some embodiments, each Rd3 is independently substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, each Rd3 is independently C1-4 alkylamino. In some embodiments, each Rd3 is independently substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, in Rd1, Rd2, and Rd3, the substituted alkyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino are each independently substituted by a PEG group, a polysarcosine group, or a sugar group. In some embodiments, in Rd1, Rd2, and Rd3, the substituted alkyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino are each independently substituted by a PEG group. In some embodiments, in Rd1, Rd2, and Rd3, the substituted alkyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino are each independently substituted by a polysarcosine group. In some embodiments, in Rd1, Rd2, and Rd3, the substituted alkyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino are each independently substituted by a sugar group.

[0104] In some embodiments, in Rd, each q is independently an integer of 2, 3, or 4. In some embodiments, in Rd, each q is an integer of 1. In some embodiments, in Rd, each q is an integer of 2. In some embodiments, in Rd, each q is an integer of 3. In some embodiments, in Rd, each q is an integer of 4. In some embodiments, in Rd, each q is an integer of 5.

[0105] In some embodiments, in L1, Rn is H. In some embodiments, in L1, Rn is alkyl. In some embodiments, in L1, Rn is C1-4 alkyl.

[0106] In some embodiments, in L1, Rd and Rn together with the atoms to which they are attached form heteroring. In some embodiments, in L1, Rd and Rn together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclylene. In some embodiments, in L1, Rd and Rn together with the atoms to which they are attached form 5-or 6-membered heterocyclylene. In some embodiments, in L1, Rd and Rn together with the atoms to which they are attached form 5-membered heterocyclylene. In some embodiments, in L1, Rd and Rn together with the atoms to which they are attached form 6-membered heterocyclylene.

[0107] In some embodiments, each L1 is independently In some embodiments, each L1 is independently In some embodiments, each L1 is In some embodiments, each L1 is In some embodiments, each L1 is In some embodiments, each L1 is In some embodiments, each L1 is In some embodiments, each L1 is In some embodiments, each L1 is In some embodiments, each L1 is In some embodiments, each L1 is

[0108] In some embodiments, each L1 is independently In some embodiments, each L1 is independently In some embodiments, each L1 is In some embodiments, each L1 is In some embodiments, each L1 is In some embodiments, each L1 is In some embodiments, each L1 is In some embodiments, each L1 is In some embodiments, each L1 is In some embodiments, each L1 is In some embodiments, each L1 is

[0109] In some embodiments, in Formula (A) , n is 0. In some embodiments, in Formula (A) , n is an integer of 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, in Formula (A) , n is an integer of 1. In some embodiments, in Formula (A) , n is an integer of 0 or 1. In some embodiments, in Formula (A) , n is an integer of 2. In some embodiments, in Formula (A) , n is an integer of 3.

[0110] In some embodiments, in Formula (A) , n is 1; and each L1 is independently  wherein Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein each Rd3 is independently -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkylamino, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl, or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form heteroring; and each q is independently 2, 3, or 4.

[0111] In some embodiments, in Formula (A) , each L2 is independently wherein Rc is H, C1-6 alkyl, or substituted C1-6 alkyl. In some embodiments, in Formula (A) , each L2 is independently wherein Rc is H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, each L2 is independently wherein Rc is H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, - (CH2) t-NRc1Rc2, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc1 and Rc2 are independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rc1 and Rc2 together with the nitrogen to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring3-to 7-; Rc3 is aryl or heteroaryl; and each t is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, each L2 is independently wherein Rc is H, C1-4 alkyl, - (CH2) t-NRc1Rc2, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc1 and Rc2 are independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rc1 and Rc2 together with the nitrogen to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; Rc3 is aryl or heteroaryl; and each t is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, each L2 is independently wherein Rc is H, C1-4 alkyl, - (CH2) t-NRc1Rc2, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc1 and Rc2 are independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rc1 and Rc2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; Rc3 is aryl or heteroaryl; and each t is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, each L2 is independently wherein Rc is H, C1-4 alkyl, - (CH2) t-NRc1Rc2, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc1 and Rc2 are independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rc1 and Rc2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl (e.g., morpholino) ; Rc3 is aryl or heteroaryl; and each t is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5.

[0112] In some embodiments, each L2 is independently wherein Rc is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc3 is aryl or heteroaryl; and t is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, each L2 is independently wherein Rc is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc3 is aryl; and t is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, each L2 is independently wherein Rc is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc3 is C6-10 aryl; and t is an integer from 1 to 3.

[0113] In some embodiments, each L2 is independently wherein Rc is H or C1-4 alkyl.

[0114] In some embodiments, in L2, Rc is H. In some embodiments, Rc is C1-6 alkyl. In some embodiments, Rc is substituted C1-6 alkyl. In some embodiments, Rc is C1-4 alkyl. In some embodiments, Rc is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rc is - (CH2) t-NRc1Rc2, wherein t, Rc1, and Rc2 are as defined herein. In some embodiments, Rc is - (CH2) t-Rc3, wherein t and Rc3 are as defined herein. In some embodiments, Rc is - (CH2) t-Rc3, wherein Rc3 is aryl; and t is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, Rc is - (CH2) t-Rc3, wherein Rc3 is C6-10 aryl; and t is an integer from 1 to 3.

[0115] In some embodiments, in Rc, Rc1 is H. In some embodiments, in Rc, Rc1 is C1-4 alkyl. In some embodiments, in Rc, Rc1 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in Rc, Rc2 is H. In some embodiments, in Rc, Rc2 is C1-4 alkyl. In some embodiments, in Rc, Rc2 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in Rc1 and Rc2, substituted alkyl is substituted by a PEG group, a polysarcosine group, or a sugar group. In some embodiments, in Rc1 and Rc2, substituted alkyl is substituted by a PEG group. In some embodiments, in Rc1 and Rc2, substituted alkyl is substituted by a polysarcosine group. In some embodiments, in Rc1 and Rc2, substituted alkyl is substituted by a sugar group. In some embodiments, in Rc, Rc1 and Rc2 together with the nitrogen to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring. In some embodiments, in Rc, Rc3 is aryl. In some embodiments, in Rc, Rc3 is C6-10 aryl. In some embodiments, in Rc, Rc3 is heteroaryl. In some embodiments, in Rc, each t is an integer of 1. In some embodiments, in Rc, each t is an integer of 2. In some embodiments, in Rc, each t is an integer of 3. In some embodiments, in Rc, each t is an integer of 4. In some embodiments, in Rc, each t is an integer of 5. In some embodiments, in Rc, each t is independently 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, in Rc, each t is independently 1, 2, or 3.

[0116] In some embodiments, each L2 is independently In some embodiments, each L2 is In some embodiments, each L2 is In some embodiments, each L2 is In some embodiments, each L2 is

[0117] In some embodiments, each L2 is independently In some embodiments, each L2 is In some embodiments, each L2 is  In some embodiments, each L2 is In some embodiments, each L2 is

[0118] In some embodiments, in Formula (A) , o is an integer of 0. In some embodiments, in Formula (A) , o is an integer of 1.

[0119] In some embodiments, in Formula (A) , L3 is wherein Rb is H, C1-6 alkyl, or substituted C1-6 alkyl. In some embodiments, in Formula (A) , L3 is wherein Rb is H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, L3 is wherein Rb is H, C1-4 alkyl, - (CH2) s-NRb1Rb2, - (CH2) sNH-CO-Rb3, or - (CH2) s-CO-NRb4Rb5, wherein Rb1, Rb2, Rb4, and Rb5 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; or Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; or Rb4 and Rb5 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; Rb3 is NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; each s is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, Rb is H, C1-4 alkyl, - (CH2) s-NRb1Rb2, - (CH2) sNH-CO-Rb3, or - (CH2) s-CO-NRb4Rb5; wherein Rb1, Rb2, Rb4, and Rb5 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkylamino; or Rb1 and Rb2 together with the nitrogen to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring, Rb4 and Rb5 together with the nitrogen to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring; Rb3 is NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkylamino; and each s is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5.

[0120] In some embodiments, L3 is wherein Rb is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2 or C1-4 alkyl; and s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, L3 is wherein Rb is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2; and s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5.

[0121] In some embodiments, L3 is wherein Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2; and s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5.

[0122] In some embodiments, in L3, Rb is H. In some embodiments, in L3, Rb is C1-4 alkyl. In some embodiments, in L3, Rb is - (CH2) s-NRb1Rb2, wherein s, Rb1, and Rb2 are as defined herein. In some embodiments, in L3, Rb is - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein s and Rb3 are as defined herein. In some embodiments, in L3, Rb is - (CH2) s-CO-NRb4Rb5, wherein s, Rb4, and Rb5 are as defined herein.

[0123] In some embodiments, in Rb, Rb1 is H. In some embodiments, in Rb, Rb1 is C1-4 alkyl. In some embodiments, in Rb, Rb1 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in Rb, Rb1 is C1-4 alkoxy. In some embodiments, in Rb, Rb1 is substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, in Rb, Rb1 is C1-4 alkylamino. In some embodiments, in Rb, Rb1 is substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, in Rb, Rb2 is H. In some embodiments, in Rb, Rb2 is C1-4 alkyl. In some embodiments, in Rb, Rb2 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in Rb, Rb2 is C1-4 alkoxy. In some embodiments, in Rb, Rb2 is substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, in Rb, Rb2 is C1-4 alkylamino. In some embodiments, in Rb, Rb2 is substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, in Rb, Rb1 and Rb2 together with the nitrogen to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring. In some embodiments, in Rb, Rb4 is H. In some embodiments, in Rb, Rb4 is C1-4 alkyl. In some embodiments, in Rb, Rb4 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in Rb, Rb4 is C1-4 alkoxy. In some embodiments, in Rb, Rb4 is substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, in Rb, Rb4 is C1-4 alkylamino. In some embodiments, in Rb, Rb4 is substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, in Rb, Rb5 is H. In some embodiments, in Rb, Rb5 is C1-4 alkyl. In some embodiments, in Rb, Rb5 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in Rb, Rb5 is C1-4 alkoxy. In some embodiments, in Rb, Rb5 is substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, in Rb, Rb5 is C1-4 alkylamino. In some embodiments, in Rb, Rb5 is substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, in Rb, Rb4 and Rb5 together with the nitrogen to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring. In some embodiments, in Rb1, Rb2, Rb4, and Rb5, substituted alkyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino are each independently substituted by a PEG group, a polysarcosine group, or a sugar group. In some embodiments, in Rb1, Rb2, Rb4, and Rb5, substituted alkyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino are each independently substituted by a PEG group. In some embodiments, in Rb1, Rb2, Rb4, and Rb5, substituted alkyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino are each independently substituted by a polysarcosine group. In some embodiments, in Rb1, Rb2, Rb4, and Rb5, substituted alkyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino are each independently substituted by a sugar group.

[0124] In some embodiments, in Rb, Rb3 is NH2. In some embodiments, in Rb, Rb3 is C1-4 alkyl. In some embodiments, in Rb, Rb3 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in Rb, Rb3 is C1-4 alkoxy. In some embodiments, in Rb, Rb3 is substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, in Rb, Rb3 is C1-4 alkylamino. In some embodiments, in Rb, Rb3 is substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, in Rb3, substituted alkyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino are each independently substituted by a PEG group, a polysarcosine group, or a sugar group. In some embodiments, in Rb3, substituted alkyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino are each independently substituted by a PEG group. In some embodiments, in Rb3, substituted alkyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino are each independently substituted by a polysarcosine group. In some embodiments, in Rb3, substituted alkyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino are each independently substituted by a sugar group.

[0125] In some embodiments, in Rb, s is an integer of 1. In some embodiments, in Rb, s is an integer of 2. In some embodiments, in Rb, s is an integer of 3. In some embodiments, in Rb, s is an integer of 4. In some embodiments, in Rb, s is an integer of 5. In some embodiments, in Rb, s is an integer of 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, in Rb, s is an integer of 1, 2, or 3.

[0126] In some embodiments, L3 is In some embodiments, L3 is In some embodiments, L3 is

[0127] In some embodiments, L3 is In some embodiments, L3 is In some embodiments, L3 is

[0128] In some embodiments, in Formula (A) , each L4 is independently wherein Rh1, Rh2, Rh3 and Rh4 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, sugar group-substituted C1-4 alkyl, halogen, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, PEG-substituted C1-4 alkoxy, polysarcosine group-substituted C1-4 alkoxy, sugar group-substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, substituted C1-4 alkylamino, PEG-substituted C1-4 alkylamino, polysarcosine group-substituted C1-4 alkylamino, sugar group-substituted C1-4 alkylamino, C1-4 alkylcarbonyl, substituted C1-4 alkylcarbonyl, PEG-substituted C1-4 alkylcarbonyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkylcarbonyl, or sugar group-substituted C1-4 alkylcarbonyl. In some embodiments, Rh1, Rh2, Rh3 and Rh4 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, sugar group-substituted C1-4 alkyl, or halogen. In some embodiments, Rh1, Rh2, Rh3 and Rh4 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh1, Rh2, Rh3 and Rh4 are each independently H, C1-4 alkyl, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh1, Rh2, Rh3 and Rh4 are each independently H or C1-4 alkyl.

[0129] In some embodiments, Rh1 is H. In some embodiments, Rh1 is C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh1 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh1 is PEG-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh1 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh1 is sugar group-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh1 is halogen. In some embodiments, Rh1 is C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh1 is substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh1 is PEG-substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh1 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh1 is sugar group-substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh1 is C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh1 is substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh1 is PEG-substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh1 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh1 is sugar group-substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh1 is C1-4 alkylcarbonyl. In some embodiments, Rh1 is substituted C1-4 alkylcarbonyl. In some embodiments, Rh1 is PEG-substituted C1-4 alkylcarbonyl. In some embodiments, Rh1 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkylcarbonyl. In some embodiments, Rh1 is sugar group-substituted C1-4 alkylcarbonyl.

[0130] In some embodiments, Rh2 is H. In some embodiments, Rh2 is C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh2 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh2 is PEG-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh2 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh2 is sugar group-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh2 is halogen. In some embodiments, Rh2 is C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh2 is substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh2 is PEG-substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh2 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh2 is sugar group-substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh2 is C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh2 is substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh2 is PEG-substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh2 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh2 is sugar group-substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh2 is C1-4 alkylcarbonyl. In some embodiments, Rh2 is substituted C1-4 alkylcarbonyl. In some embodiments, Rh2 is PEG-substituted C1-4 alkylcarbonyl. In some embodiments, Rh2 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkylcarbonyl. In some embodiments, Rh2 is sugar group-substituted C1-4 alkylcarbonyl.

[0131] In some embodiments, Rh3 is H. In some embodiments, Rh3 is C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh3 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh3 is PEG-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh3 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh3 is sugar group-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh3 is halogen. In some embodiments, Rh3 is C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh3 is substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh3 is PEG-substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh3 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh3 is sugar group-substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh3 is C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh3 is substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh3 is PEG-substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh3 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh3 is sugar group-substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh3 is C1-4 alkylcarbonyl. In some embodiments, Rh3 is substituted C1-4 alkylcarbonyl. In some embodiments, Rh3 is PEG-substituted C1-4 alkylcarbonyl. In some embodiments, Rh3 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkylcarbonyl. In some embodiments, Rh3 is sugar group-substituted C1-4 alkylcarbonyl.

[0132] In some embodiments, Rh4 is H. In some embodiments, Rh4 is C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh4 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh4 is PEG-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh4 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh4 is sugar group-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh4 is halogen. In some embodiments, Rh4 is C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh4 is substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh4 is PEG-substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh4 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh4 is sugar group-substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, Rh4 is C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh4 is substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh4 is PEG-substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh4 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh4 is sugar group-substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, Rh4 is C1-4 alkylcarbonyl. In some embodiments, Rh4 is substituted C1-4 alkylcarbonyl. In some embodiments, Rh4 is PEG-substituted C1-4 alkylcarbonyl. In some embodiments, Rh4 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkylcarbonyl. In some embodiments, Rh4 is sugar group-substituted C1-4 alkylcarbonyl.

[0133] In some embodiments, the PEG group is wherein d is an integer from 1 to 50. In some embodiments, d is an integer from 1 to 24. In some embodiments, d is an integer from 1 to 12. In some embodiments, the polysarcosine group is wherein e is an integer from 1 to 20. In some embodiments, e is an integer from 1 to 10. In some embodiments, the sugar group is a residue of glucose, ribose, galactose, mannose, arabinose, 2-deoxyribose, glyceraldehyde, erythrose, threose, xylose, lyxose, allose, altrose, gulose, idose, talose, aldose, ketose, gluconic acid, alduronic acid, uric acid, 2-keto-L-gulonic acid, glucosamine, N-acetylglucosamine, galactosamine, or N-acetylgalactosamine. In some embodiments, the sugar group is a residue of glucose. In some embodiments, the sugar group is a residue of ribose. In some embodiments, the sugar group is a residue of galactose. In some embodiments, the sugar group is a residue of mannose. In some embodiments, the sugar group is a residue of arabinose. In some embodiments, the sugar group is a residue of 2-deoxyribose. In some embodiments, the sugar group is a residue of glyceraldehyde. In some embodiments, the sugar group is a residue of erythrose. In some embodiments, the sugar group is a residue of threose. In some embodiments, the sugar group is a residue of xylose. In some embodiments, the sugar group is a residue of lyxose. In some embodiments, the sugar group is a residue of allose. In some embodiments, the sugar group is a residue of altrose. In some embodiments, the sugar group is a residue of gulose. In some embodiments, the sugar group is a residue of idose. In some embodiments, the sugar group is a residue of talose. In some embodiments, the sugar group is a residue of aldose. In some embodiments, the sugar group is a residue of ketose. In some embodiments, the sugar group is a residue of gluconic acid. In some embodiments, the sugar group is a residue of alduronic acid. In some embodiments, the sugar group is a residue of uric acid. In some embodiments, the sugar group is a residue of 2-keto-L-gulonic acid. In some embodiments, the sugar group is a residue of glucosamine. In some embodiments, the sugar group is a residue of N-acetylglucosamine. In some embodiments, the sugar group is a residue of galactosamine. In some embodiments, the sugar group is a residue of N-acetylgalactosamine.

[0134] In some embodiments, each L4 is independently wherein Rh1 and Rh2 are as described herein. In some embodiments, Rh1 and Rh2 are each independently H, C1-4 alkyl, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, Rh1 and Rh2 are each independently H or C1-4 alkyl.

[0135] In some embodiments, each L4 is independently wherein Rh1 and Rh2 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, halogen, substituted C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylcarbonyl, wherein the substituent is a PEG group, a polysarcosine group, or a sugar group; and p is an integer of 0 or 1. In some embodiments, each L4 is independently wherein Rh1 and Rh2 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, halogen, substituted C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylcarbonyl, wherein the substituent is a PEG group, a polysarcosine group, or a sugar group; wherein the PEG group is wherein d is an integer from 1 to 24; the polysarcosine group is wherein e is an integer from 1 to 10; and the sugar group is a residue of glucose, ribose, galactose, mannose, arabinose, 2-deoxyribose, glyceraldehyde, erythrose, threose, xylose, lyxose, allose, altrose, gulose, idose, talose, aldose, ketose, gluconic acid, alduronic acid, uric acid, 2-keto-L-gulonic acid, glucosamine, N-acetylglucosamine, galactosamine, or N-acetylgalactosamine; and p is an integer of 0 or 1.

[0136] In some embodiments, each L4 is

[0137] In some embodiments, in Formula (A) , p is an integer of 0. In some embodiments, in Formula (A) , p is an integer of 1.

[0138] In some embodiments, in Formula (A) , SP2 is a bond,  wherein T is NR3, or O; R1 is H or C1-4 alkyl; each R2a, R2b, R3, R3, R3a, and R3b is independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; or R2a and R3a together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring; or R2b and R3b together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered cycloalkylene.

[0139] In some embodiments, in Formula (A) , SP2 is a bond. In some embodiments, in Formula (A) , SP2 is wherein R1 and R3 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A) , SP2 is wherein R2a, R3a, and T are as defined herein.

[0140] In some embodiments, in SP2, T is In some embodiments, in SP2, T is NR3. In some embodiments, in SP2, T is O. In some embodiments, in SP2, R1 is H. In some embodiments, in SP2, R1 is C1-4 alkyl. In some embodiments, in SP2, R2a is H. In some embodiments, in SP2, R2a is C1-4 alkyl. In some embodiments, in SP2, R2a is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in SP2, R2b is H. In some embodiments, in SP2, R2b is C1-4 alkyl. In some embodiments, in SP2, R2b is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in SP2, R3 is H. In some embodiments, in SP2, R3 is C1-4 alkyl. In some embodiments, in SP2, R3 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in SP2, R3a is H. In some embodiments, in SP2, R3a is C1-4 alkyl. In some embodiments, in SP2, R3a is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in SP2, R3b is H. In some embodiments, in SP2, R3b is C1-4 alkyl. In some embodiments, in SP2, R3b is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, R2a and R3a together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring. In some embodiments, R2b and R3b together with the atom to which they are attached form 3-to 7-membered cycloalkylene.

[0141] In some embodiments, SP2 is a bond or wherein R1 is H or C1-4 alkyl; and R3 is H or C1-4 alkyl. In some embodiments, SP2 is a bond or In some embodiments, SP2 is

[0142] In some embodiments, in Formula (A) , each L5 is independently wherein X is N or CH; Ra1 and Ra2 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; Rf1 and Rf2 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rf1 and Rf2 together with the atom to which they are attached form cycloalkylene; and Re and Rg are each independently H, -OH, amino, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, halogen, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, nitro, alkoxy, substituted alkoxy, alkylamino, substituted alkylamino, cyano, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, aryl, or heteroaryl. In some embodiments, each L5 is independently wherein X is N or CH; Ra1 is H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, or PEG-substituted alkyl; Rf1 and Rf2 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rf1 and Rf2 together with the atom to which they are attached form cycloalkylene; or Rf1 and Rf2 are each independently H; Re and Rg are each independently H, -OH, amino, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, halogen, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, nitro, substituted alkoxy, substituted alkylamino, PEG-substituted alkyl, cyano, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, aryl, or heteroaryl; and m is an integer of 1. In some embodiments, in L5, X is N. In some embodiments, in L5, X is CH.

[0143] In some embodiments, in L5, Ra1 is H. In some embodiments, in L5, Ra1 is C1-4 alkyl. In some embodiments, in L5, Ra1 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in L5, Ra1 is PEG-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in L5, Ra1 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in L5, Ra1 is sugar group-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in L5, Ra2 is H. In some embodiments, in L5, Ra2 is C1-4 alkyl. In some embodiments, in L5, Ra2 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in L5, Ra2 is PEG-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in L5, Ra2 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in L5, Ra2 is sugar group-substituted C1-4 alkyl.

[0144] In some embodiments, in L5, Rf1 is H. In some embodiments, in L5, Rf1 is C1-4 alkyl. In some embodiments, in L5, Rf1 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in L5, Rf1 is PEG-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in L5, Rf1 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in L5, Rf1 is sugar group-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in L5, Rf2 is H. In some embodiments, in L5, Rf2 is C1-4 alkyl. In some embodiments, in L5, Rf2 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in L5, Rf2 is PEG-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in L5, Rf2 is polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in L5, Rf2 is sugar group-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in L5, Rf1 and Rf2 together with the atom to which they are attached form cycloalkylene. In some embodiments, in L5, Rf1 and Rf2 together with the atom to which they are attached form 3-to 7-membered cycloalkylene. In some embodiments, in L5, Rf1 and Rf2 together with the atom to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring.

[0145] In some embodiments, in L5, Re is H. In some embodiments, in L5, Re is -OH. In some embodiments, in L5, Re is amino. In some embodiments, in L5, Re is alkyl. In some embodiments, in L5, Re is substituted alkyl. In some embodiments, in L5, Re is alkenyl. In some embodiments, in L5, Re is substituted alkenyl. In some embodiments, in L5, Re is alkynyl. In some embodiments, in L5, Re is substituted alkynyl. In some embodiments, in L5, Re is halogen. In some embodiments, in L5, Re is haloalkyl. In some embodiments, in L5, Re is haloalkenyl. In some embodiments, in L5, Re is haloalkynyl. In some embodiments, in L5, Re is nitro. In some embodiments, in L5, Re is alkoxy. In some embodiments, in L5, Re is substituted alkoxy. In some embodiments, in L5, Re is alkylamino. In some embodiments, in L5, Re is substituted alkylamino. In some embodiments, in L5, Re is cyano. In some embodiments, in L5, Re is alkylcarbonyl. In some embodiments, in L5, Re is alkoxycarbonyl. In some embodiments, in L5, Re is alkylaminocarbonyl. In some embodiments, in L5, Re is cycloalkyl. In some embodiments, in L5, Re is heterocycloalkyl. In some embodiments, in L5, Re is cycloalkenyl. In some embodiments, in L5, Re is heterocycloalkenyl. In some embodiments, in L5, Re is aryl. In some embodiments, in L5, Re is heteroaryl. In some embodiments, in L5, Rg is H. In some embodiments, in L5, Rg is -OH. In some embodiments, in L5, Rg is amino. In some embodiments, in L5, Rg is alkyl. In some embodiments, in L5, Rg is substituted alkyl. In some embodiments, in L5, Rg is alkenyl. In some embodiments, in L5, Rg is substituted alkenyl. In some embodiments, in L5, Rg is alkynyl. In some embodiments, in L5, Rg is substituted alkynyl. In some embodiments, in L5, Rg is halogen. In some embodiments, in L5, Rg is haloalkyl. In some embodiments, in L5, Rg is haloalkenyl. In some embodiments, in L5, Rg is haloalkynyl. In some embodiments, in L5, Rg is nitro. In some embodiments, in L5, Rg is alkoxy. In some embodiments, in L5, Rg is substituted alkoxy. In some embodiments, in L5, Rg is alkylamino. In some embodiments, in L5, Rg is substituted alkylamino. In some embodiments, in L5, Rg is cyano. In some embodiments, in L5, Rg is alkylcarbonyl. In some embodiments, in L5, Rg is alkoxycarbonyl. In some embodiments, in L5, Rg is alkylaminocarbonyl. In some embodiments, in L5, Rg is cycloalkyl. In some embodiments, in L5, Rg is heterocycloalkyl. In some embodiments, in L5, Rg is cycloalkenyl. In some embodiments, in L5, Rg is heterocycloalkenyl. In some embodiments, in L5, Rg is aryl. In some embodiments, in L5, Rg is heteroaryl. In some embodiments, in Re and Rg, each substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted alkynyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino is independently substituted by a PEG group, a polysarcosine group, or a sugar group. In some embodiments, in Re and Rg, each substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted alkynyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino is independently substituted by a PEG group. In some embodiments, in Re and Rg, each substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted alkynyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino is independently substituted by a polysarcosine group. In some embodiments, in Re and Rg, each substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted alkynyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino is independently substituted by a sugar group.

[0146] In some embodiments, Rf1 and Rf2 are each independently H or C1-4 alkyl. In some embodiments, Rf1 and Rf2 are each H.

[0147] In some embodiments, each L5 is independently wherein Ra1, Ra2, Re, and Rg are as defined herein. In some embodiments, each L5 is independently  wherein Ra1 and Ra2 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, halogen, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; wherein the substituted C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkoxy, and substituted C1-4 alkylamino are as defined herein. In some embodiments, each L5 is independently wherein Ra1 and Ra2 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; wherein the substituted C1-4 alkyl is as defined herein. In some embodiments, each L5 is independently wherein Ra1 and Ra2 are each independently H, C1-4 alkyl, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H, C1-4 alkyl, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, each L5 is independently wherein Ra1 and Ra2 are each independently H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl.

[0148] In some embodiments, each L5 is independently In some embodiments, each L5 is In some embodiments, each L5 is

[0149] In some embodiments, in Formula (A) , m is an integer of 0. In some embodiments, in Formula (A) , m is an integer of 1.

[0150] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is a JAK inhibitor that (1) exhibits an inhibitory activity against JAK1 with an IC50 value of less than 100 nM or less than 10 nM; (2) has a ratio of IC50 for JAK2 / JAK1 inhibition of at least 1, and a ratio of IC50 for JAK3 / JAK1 inhibition of at least 1 or at least 5; and / or (3) exhibits an inhibitory activity against TYK2 with an IC50 value of less than 100 nM, or less than 10 nM. In some embodiments, in Formula (A) , the payload is a JAK inhibitor that exhibits an inhibitory activity against JAK1 with an IC50 value of less than 10 nM. In some embodiments, in Formula (A) , the payload is a JAK inhibitor that has a ratio of IC50 for JAK2 / JAK1 inhibition of at least 1 and a ratio of IC50 for JAK3 / JAK1 inhibition of at least 5. In some embodiments, in Formula (A) , the payload is a JAK inhibitor that exhibits an inhibitory activity against TYK2 with an IC50 value of less than 10 nM.

[0151] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is a JAK inhibitor that (1) exhibits an inhibitory activity against JAK1 with an IC50 value of less than 100 nM; (2) has a ratio of IC50 for JAK2 / JAK1 inhibition of at least 1, and a ratio of IC50 for JAK3 / JAK1 inhibition of at least 1; or (3) exhibits an inhibitory activity against TYK2 with an IC50 value of less than 100 nM. In some embodiments, in Formula (A) , the payload is a JAK inhibitor that (1) exhibits an inhibitory activity against JAK1 with an IC50 value of less than 10 nM; (2) has a ratio of IC50 for JAK2 / JAK1 inhibition of at least 1, and a ratio of IC50 for JAK3 / JAK1 inhibition of at least 5; or (3) exhibits an inhibitory activity against TYK2 with an IC50 value of less than 10 nM.

[0152] In some embodiments, the payload is linked to L5 via O or N (i.e., via O or N of the payload) . In some embodiments, the payload is linked to L5 via O. In some embodiments, the payload is linked to L5 via N.

[0153] In some embodiments, in Formula (A) , the JAK inhibitor payload (conjugated) is wherein each Ro1, Ro2, Ro3, Rp1, Rp2, Rp3, Rp4, Rq1, Rq2 is independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, substituted aryl, or substituted heteroaryl; or Ro1, Ro2 and Ro3, each independently, is linked to one another in pairs to form optionally substituted cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; or Rq1 and Rq2 are linked to form optionally substituted heterocyclyl or heteroaryl; or Rp1 and Rp2, Rp2 and Rp3, or Rp3 and Rp4 are each independently linked to form optionally substituted cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl.

[0154] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is wherein Ro1 is H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, substituted aryl, or substituted heteroaryl. In some embodiments, Ro1 is substituted heteroaryl.

[0155] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is wherein Ro1 and Ro2 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, substituted aryl, or substituted heteroaryl; or Ro1 and Ro2 are linked to form optionally substituted cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl. In some embodiments, one of Ro1 and Ro2 is substituted heteroaryl and the other one is H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, substituted aryl, or substituted heteroaryl.

[0156] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is wherein Ro1, Ro2, and Ro3 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, substituted aryl, or substituted heteroaryl; or Ro1, Ro2 and Ro3, each independently, is linked to one another in pairs to form optionally substituted cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl. In some embodiments, two of Ro1, Ro2 and Ro3 are linked to form optionally substituted heteroaryl, and the rest one is H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, substituted aryl, or substituted heteroaryl.

[0157] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is wherein Rp1, Rp2, Rp3, and Rp4 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, substituted aryl, or substituted heteroaryl; or Rp1 and Rp2, Rp2 and Rp3, or Rp3 and Rp4 are each independently linked to form optionally substituted cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl. In some embodiments, Rp1 and Rp2 are linked to form optionally substituted cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl and Rp3 and Rp4 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, substituted aryl, or substituted heteroaryl. In some embodiments, Rp1 and Rp2 are linked to form optionally substituted heteroaryl. In some embodiments, Rp2 and Rp3 are linked to form optionally substituted cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl and Rp1 and Rp4 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, substituted aryl, or substituted heteroaryl. In some embodiments, Rp2 and Rp3 are linked to form optionally substituted heteroaryl. In some embodiments, Rp3 and Rp4 are linked to form optionally substituted cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl and Rp1 and Rp2 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, substituted aryl, or substituted heteroaryl. In some embodiments, Rp3 and Rp4 are linked to form optionally substituted heteroaryl.

[0158] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is wherein Rq1 and Rq2 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, substituted aryl, or substituted heteroaryl; or Rq1 and Rq2 are linked to form optionally substituted heterocyclyl or heteroaryl. In some embodiments, one of Rq1 and Rq2 is substituted heteroaryl. In some embodiments, Rq1 and Rq2 are linked to form optionally substituted heterocyclyl. In some embodiments, Rq1 and Rq2 are linked to form optionally substituted heteroaryl.

[0159] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is wherein, each Xj is independently CH, CH2, N or NH; each Rja is independently H, deuterium, or C1-6 alkyl; each Rj1, Rj2, and Rj5 is independently hydrogen, deuterium, -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , halogen, -O-C1-6 alkyl, -S-C1-6 alkyl, -S (O) C1-6 alkyl, -S (O) 2C1-6 alkyl, -NO2, -C (O) OH, -C (O) OC1-6 alkyl, -CN, -C (O) N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) C (O) (C1-6 alkyl) , -C (O) C1-6 alkyl, -C (OH) RaRb, -N (Ra) S (O) 2-Rb, -S (O) 2N (Ra) (Rb) , -CF3, -OCF3, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C2-6 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-to 10-membered heteroaryl, optionally substituted 4-to 10-membered heterocyclyl, or optionally substituted C6-10 aryl; each Rj3 is independently hydrogen, optionally substituted bridged C5-12 cycloalkyl, optionally substituted bridged 4-to 10-membered heterocyclyl, optionally substituted C1-8 alkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted C3-8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5-to 10-membered heteroaryl, or optionally substituted 4-to 10-membered heterocyclyl; each Rj4 is independently hydrogen, halogen, deuterium, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -C (O) OH, -C (O) OCH3, -CN, optionally substituted bridged C5-12 cycloalkyl, optionally substituted bridged 4-to 10-membered heterocyclyl, optionally substituted C1-8 alkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted C3-8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5-to 10-membered heteroaryl, or optionally substituted 4-to 10-membered heterocyclyl; each Rj6 is independently hydrogen, halogen, deuterium, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CN, -NO2, or C1-6 alkyl; and each Rj7 is independently cyano, -SO2-Rj7a, or -CO-Rj7a, wherein in Rj7, each Rj7a is independently C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, indolyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, or -N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , wherein the alkyl, cycloalkyl, phenyl, and heteroaryl are each optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, and wherein each substituent is independently halogen, deuterium, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CN, -NO2, or C1-6 alkyl.

[0160] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is wherein, each Xj is independently CH or N; each Rja is independently H or C1-6 alkyl; each Rj1, Rj2, and Rj5 is independently hydrogen, deuterium, -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , halogen, -O-C1-6 alkyl, -S-C1-6 alkyl, -S (O) C1-6 alkyl, -S (O) 2C1-6 alkyl, -NO2, -C (O) OH, -C (O) OC1-6 alkyl, -CN, -C (O) N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) C (O) (C1-6 alkyl) , -C (O) C1-6 alkyl, -C (OH) RaRb, -N (Ra) S (O) 2-Rb, -S (O) 2N (Ra) (Rb) , -CF3, -OCF3, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C2-6 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-to 10-membered heteroaryl, optionally substituted 4-to 10-membered heterocyclyl, or optionally substituted C6-10 aryl; each Rj3 is independently hydrogen, optionally substituted bridged C5-12 cycloalkyl, optionally substituted bridged 4-to 10-membered heterocyclyl, optionally substituted C1-8 alkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted C3-8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5-to 10-membered heteroaryl, or optionally substituted 4-to 10-membered heterocyclyl; each Rj4 is independently hydrogen, halogen, deuterium, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -C (O) OH, -C (O) OCH3, -CN, optionally substituted bridged C5-12 cycloalkyl, optionally substituted bridged 4-to 10-membered heterocyclyl, optionally substituted C1-8 alkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted C3-8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5-to 10-membered heteroaryl, or optionally substituted 4-to 10-membered heterocyclyl; each Rj6 is independently hydrogen, halogen, deuterium, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CN, -NO2, or C1-6 alkyl; and each Rj7 is independently cyano, -SO2-Rj7a, or -CO-Rj7a, wherein in Rj7, each Rj7a is independently C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, indolyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, or -N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , wherein the alkyl, cycloalkyl, phenyl and heteroaryl are each optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, and wherein each substituent is independently halogen, deuterium, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CN, -NO2, or C1-6 alkyl.

[0161] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is wherein Rja, Rj1, Rj2, Rj3, and Rj5 are each as defined herein. In some embodiments, in Formula (J1) , Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; and Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently cyano, C1-4 alkyl, or -CH2-CN. In some embodiments, in Formula (J1) , Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; and Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl or -CH2-CN. In some embodiments, in Formula (J1) , Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; and Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 6-membered heterocyclyl (e.g., tetrahydro-2H-pyranyl) ; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl or -CH2-CN. In some embodiments, in Formula (J1) , Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 6-membered heterocyclyl (e.g., tetrahydro-2H-pyranyl) ; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is -CH2-CN.

[0162] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is wherein Rja, Rj1, Rj2, Rj3, and Rj5 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (J2) , Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently cyano, C1-4 alkyl, or -CH2-CN. In some embodiments, in Formula (J2) , Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl or -CH2-CN. In some embodiments, in Formula (J2) , Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl; wherein the cyclohexyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl or -CH2-CN. In some embodiments, in Formula (J2) , Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl; wherein the cyclohexyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently -CH2-CN.

[0163] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is wherein Rj1, Rj2, Rj3, Rj4, and Rj5 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (J3) , Rj4 is H or optionally substituted C1-4 alkyl; wherein the C1-4 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently -OH or -NH2; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently cyano, C1-4 alkyl, or -CH2-CN. In some embodiments, in Formula (J3) , Rj4 is H or optionally substituted C1-4 alkyl; wherein the C1-4 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently -OH or -NH2; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl or -CH2-CN. In some embodiments, in Formula (J3) , Rj4 is H or optionally substituted C1-4 alkyl; wherein the C1-4 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently -OH; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl or -CH2-CN. In some embodiments, in Formula (J3) , Rj4 is optionally substituted C1-4 alkyl; wherein the C1-4 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently -OH; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl; wherein the cyclohexyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl or -CH2-CN. In some embodiments, in Formula (J3) , Rj4 is optionally substituted C1-4 alkyl; wherein the C1-4 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently -OH; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl; wherein the cyclohexyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently -CH2-CN.

[0164] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is wherein Rj1, Rj2, Rj3, Rj4, and Rj5 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (J4) , Rj4 is H or optionally substituted C1-4 alkyl; wherein the C1-4 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently -OH or -NH2; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl, -CH2-CN, or -CO-NH-haloalkyl. In some embodiments, in Formula (J4) , Rj4 is H or optionally substituted C1-4 alkyl; wherein the C1-4 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently -OH or -NH2; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl, -CH2-CN, or -CO-NH-CH2CF3. In some embodiments, in Formula (J4) , Rj4 is H or optionally substituted C1-4 alkyl; wherein the C1-4 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently -OH or -NH2; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl, -CH2-CN, or -CO-NH-CH2CF3. In some embodiments, in Formula (J4) , Rj4 is H or optionally substituted C1-4 alkyl; wherein the C1-4 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently -OH or -NH2; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted 5-membered heterocyclyl (e.g., pyrrolidinyl) ; wherein the heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl or -CO-NH-CH2CF3. In some embodiments, in Formula (J4) , Rj4 is H; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted 5-membered heterocyclyl (e.g., pyrrolidinyl) ; wherein the heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl or -CO-NH-CH2CF3.

[0165] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is wherein Rja, Rj1, Rj2, Rj3, and Rj5 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (J5) , Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl, -CH2-CN, or -CO-NH-haloalkyl. In some embodiments, in Formula (J5) , Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl or -CO-NH-haloalkyl. In some embodiments, in Formula (J5) , Rj4 is H or C1-4 alkyl; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted 5-membered heterocyclyl (e.g., pyrrolidinyl) ; wherein the heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl or -CO-NH-haloalkyl. In some embodiments, in Formula (J5) , Rj4 is H or C1-4 alkyl; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted 5-membered heterocyclyl (e.g., pyrrolidinyl) ; wherein the heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl or -CO-NH-CH2CF3.

[0166] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is

[0167] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is wherein Xj, Rja, Rj1, Rj3, and Rj5 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (J7) , Xj is NH or CH2; Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1 and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently cyano, C1-4 alkyl, or -CH2-CN. In some embodiments, in Formula (J7) , Xj is NH or CH2; Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1 and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl or -CH2-CN. In some embodiments, in Formula (J7) , Xj is NH or CH2; Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1 and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 6-membered heterocyclyl (e.g., tetrahydro-2H-pyranyl) ; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl or -CH2-CN. In some embodiments, in Formula (J7) , Xj is NH or CH2; Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1 and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 6-membered heterocyclyl (e.g., tetrahydro-2H-pyranyl) ; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently -CH2-CN.

[0168] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is wherein Xj, Rja, Rj6, and Rj7 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (J8) , Xj is N or CH; Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj6 is hydrogen or cyano; Rj7 is cyano, -SO-C1-4 alkyl, -SO2-C1-4 alkyl, or -CO-C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (J8) , Xj is N or CH; Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj6 is hydrogen or cyano; Rj7 is cyano or -SO2-C1-4 alkyl.

[0169] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is wherein Xj, Rj6, and Rj7 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (J9) , Xj is N or CH; Rj6 is hydrogen or cyano; Rj7 is cyano, -SO-C1-4 alkyl, -SO2-C1-4 alkyl, or -CO-C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (J9) , Xj is N or CH; Rj6 is hydrogen or cyano; Rj7 is cyano or -SO2-C1-4 alkyl.

[0170] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is wherein Xj, Rja, Rj6, and Rj7 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (J10) , Xj is N or CH; Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj6 is hydrogen or cyano; Rj7 is cyano, -SO-C1-4 alkyl, -SO2-C1-4 alkyl, or -CO-C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (J10) , Xj is N or CH; Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj6 is hydrogen or cyano; Rj7 is cyano or -SO2-C1-4 alkyl.

[0171] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is (1)  wherein Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently cyano, C1-4 alkyl, or -CH2-CN; (2)  wherein Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently cyano, C1-4 alkyl, or -CH2-CN; (3)  wherein Rj4 is H or optionally substituted C1-4 alkyl; wherein the C1-4 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently -OH or -NH2; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently cyano, C1-4 alkyl, or -CH2-CN; (4)  wherein Rj4 is H or optionally substituted C1-4 alkyl; wherein the C1-4 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently -OH or -NH2; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl, -CH2-CN, or -CO-NH-haloalkyl; (5)  wherein Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl, -CH2-CN, or -CO-NH-haloalkyl; (6)   (7)  wherein Xj is NH or CH2; Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1 and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently cyano, C1-4 alkyl, or -CH2-CN; (8)  wherein Xj is N or CH; Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj6 is hydrogen or cyano; Rj7 is cyano, -SO-C1-4 alkyl, -SO2-C1-4 alkyl, or -CO-C1-4 alkyl; (9)  wherein Xj is N or CH; Rj6 is hydrogen or cyano; Rj7 is cyano, -SO-C1-4 alkyl, -SO2-C1-4 alkyl, or -CO-C1-4 alkyl; or (10)  wherein Xj is N or CH; Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj6 is hydrogen or cyano; Rj7 is cyano, -SO-C1-4 alkyl, -SO2-C1-4 alkyl, or -CO-C1-4 alkyl.

[0172] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is

[0173] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is

[0174] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is

[0175] In some embodiments, in Formula (A) , the payload is In some embodiments, in Formula (A) , the payload is In some embodiments, in Formula (A) , the payload is In some embodiments, in Formula (A) , the payload is In some embodiments, in Formula (A) , the payload is In some embodiments, in Formula (A) , the payload is In some embodiments, in Formula (A) , the payload is In some embodiments, in Formula (A) , the payload is In some embodiments, in Formula (A) , the payload is In some embodiments, in Formula (A) , the payload is In some embodiments, in Formula (A) , the payload is In some embodiments, in Formula (A) , the payload is In some embodiments, in Formula (A) , the payload is In some embodiments, in Formula (A) , the payload is

[0176] In some embodiments, in Formula (A) , the sum of m, n, p and o is at least 2. In some embodiments, in Formula (A) , the sum of m, n, p and o is 2. In some embodiments, in Formula (A) , the sum of m, n, p and o is 3. In some embodiments, in Formula (A) , the sum of m, n, p and o is 4. In some embodiments, in Formula (A) , the sum of m, n, p and o is 5. In some embodiments, in Formula (A) , the sum of m, n, p and o is 6. In some embodiments, in Formula (A) , m is 1, and the sum of n, p and o is at least 1. In some embodiments, in Formula (A) , m is 1, and the sum of n, p and o is 1. In some embodiments, in Formula (A) , m is 1, and the sum of n, p and o is 2. In some embodiments, in Formula (A) , m is 1, and the sum of n, p and o is 3. In some embodiments, in Formula (A) , m is 1, and the sum of n, p and o is 4. In some embodiments, in Formula (A) , m is 1, and the sum of n, p and o is 5.

[0177] In some embodiments, the linker-masked payload (L-P) is essentially inactive; conjugation therefore furnishes a pro-drug that is pharmacologically silent until released. When administered, negligible cleavage is detected in serum. In some embodiments, free payload remains below the lower limit of detection in the serum by, for example, LC-MS / MS. L-P can undergo efficient enzymatic unmasking: in the presence of lysosomal or proteinase such as cathepsin B, cathepsin L or human neutrophil elastase, free payload is effectively liberated. In some embodiments, in Formula (A) , the payload is a JAK inhibitor as described herein, and the payload-linker conjugate does not inhibit JAK activity.

[0178] In some embodiments, provided herein are compounds having the structure of Formula (A-1) :  wherein RGR, Ra1, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, and payload are as defined herein (e.g., as defined in Formula (A) ) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined herein; Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2 , or - (CH2) q-NH-CO-Rd3; each Rd3, Rd1, and Rd2 is independently H, -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino, or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form heteroring; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is H, C1-6 alkyl, or substituted C1-6 alkyl; Rb is H, C1-4 alkyl, - (CH2) s-NRb1Rb2, - (CH2) sNH-CO-Rb3, or - (CH2) s-CO-NRb4Rb5, wherein Rb1, Rb2, Rb4, and Rb5 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rb1 and Rb2 together with the nitrogen to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring, or Rb4 and Rb5 together with the nitrogen to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring; Rb3 is NH2; each s is independently an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, halogen, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined herein; Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2 , or - (CH2) q-NH-CO-Rd3; each Rd3, Rd1, and Rd2 is independently H, -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkylamino, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl, or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form heteroring; each q is independently an integer of q is an integer of 2, 3 or 4; Rc is H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; Rb is H, C1-4 alkyl, - (CH2) s-NRb1Rb2, - (CH2) sNH-CO-Rb3, or - (CH2) s-CO-NRb4Rb5, wherein Rb1, Rb2, Rb4, and Rb5 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rb1 and Rb2 together with the nitrogen to which they are attached form heteroring, or Rb4 and Rb5 together with the nitrogen to which they are attached form heteroring; Rb3 is NH2; each s is independently an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, or PEG-substituted alkyl; Re and Rg are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, halogen, substituted C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkylamino, or PEG-substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined herein; Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2 , or - (CH2) q-NH-CO-Rd3; each Rd3, Rd1, and Rd2 is independently H, -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; Rb is H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; Ra1 is H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, halogen, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined herein; Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2 , or - (CH2) q-NH-CO-Rd3; each Rd3, Rd1, and Rd2 is independently H, -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is H, C1-4 alkyl, - (CH2) t-NRc1Rc2, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc1 and Rc2 are independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rc1 and Rc2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; Rc3 is aryl or heteroaryl; t is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rb is H, C1-4 alkyl, - (CH2) s-NRb1Rb2, - (CH2) sNH-CO-Rb3, or - (CH2) s-CO-NRb4Rb5, wherein Rb1, Rb2, Rb4, and Rb5 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; or Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl, or Rb4 and Rb5 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; Rb3 is NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, halogen, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino.

[0179] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined herein; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 4-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl.

[0180] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined herein; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3 , 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl.

[0181] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined herein; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl comprises two heteroatoms and the other heteroatom is N or O; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl.

[0182] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined herein; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl.

[0183] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined herein; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl.

[0184] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined herein; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl.

[0185] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined herein; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl.

[0186] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is as defined in Formula (A) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is wherein Rm and LG are as defined herein. In some embodiments, Rm is C1-6 alkyl. In some embodiments, Rm is C1-4 alkyl. In some embodiments, Rm is methyl. In some embodiments, LG is halo. In some embodiments, LG is F. In some embodiments, LG is Cl. In some embodiments, LG is Br. In some embodiments, LG is I.

[0187] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is

[0188] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is wherein Rm is as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is  wherein Rm is as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is wherein Rm is as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is  wherein Rm is as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is wherein Rm is as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is  wherein Rm is as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is wherein Rm is as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is  wherein Rm is as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is wherein LG is as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is

[0189] In some embodiments, in Formula (A-1) , Rd is as defined in Formula (A) . In some embodiments, in Formula (A-1) , Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2 , or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein q, Rd3, Rd1, and Rd2 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rd is H. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rd is C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rd is - (CH2) q-CO-Rd3, wherein q and Rd3 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rd is - (CH2) q-NRd1Rd2, wherein q, Rd1, and Rd2 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rd is - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein q and Rd3 are as defined herein.

[0190] In some embodiments, in Formula (A-1) , Rc is as defined in Formula (A) . In some embodiments, in Formula (A-1) , Rc is H, C1-4 alkyl, - (CH2) t-NRc1Rc2, or - (CH2) t-Rc3, wherein t, Rc1, Rc2, and Rc3, are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rc is H. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rc is C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rc is - (CH2) t-NRc1Rc2, wherein t, Rc1, and Rc2 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rc is - (CH2) t-Rc3, wherein t and Rc3 are as defined herein.

[0191] In some embodiments, in Formula (A-1) , Rb is as defined in Formula (A) . In some embodiments, in Formula (A-1) , Rb is H, C1-4 alkyl, - (CH2) s-NRb1Rb2, - (CH2) sNH-CO-Rb3, or - (CH2) s-CO-NRb4Rb5, wherein s, Rb1, Rb2, Rb4, and Rb5 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rb is H. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rb is C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rb is - (CH2) s-NRb1Rb2, wherein s, Rb1, and Rb2 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rb is - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein s and Rb3 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rb is - (CH2) s-CO-NRb4Rb5, wherein s, Rb4, and Rb5 are as defined herein.

[0192] In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is as defined in Formula (A) . In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is H, -OH, amino, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, halogen, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, nitro, alkoxy, substituted alkoxy, alkylamino, substituted alkylamino, cyano, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, aryl, or heteroaryl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is H. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is -OH. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is amino. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is substituted alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is alkenyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is substituted alkenyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is alkynyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is substituted alkynyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is halogen. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is haloalkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is haloalkenyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is haloalkynyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is nitro. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is alkoxy. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is substituted alkoxy. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is alkylamino. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is substituted alkylamino. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is cyano. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is alkylcarbonyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is alkoxycarbonyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is alkylaminocarbonyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is cycloalkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is heterocycloalkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is cycloalkenyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is heterocycloalkenyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is aryl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Re is heteroaryl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is as defined in Formula (A) . In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is H, -OH, amino, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, halogen, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, nitro, alkoxy, substituted alkoxy, alkylamino, substituted alkylamino, cyano, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, aryl, or heteroaryl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is H. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is -OH. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is amino. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is substituted alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is alkenyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is substituted alkenyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is alkynyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is substituted alkynyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is halogen. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is haloalkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is haloalkenyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is haloalkynyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is nitro. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is alkoxy. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is substituted alkoxy. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is alkylamino. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is substituted alkylamino. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is cyano. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is alkylcarbonyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is alkoxycarbonyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is alkylaminocarbonyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is cycloalkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is heterocycloalkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is cycloalkenyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is heterocycloalkenyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is aryl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Rg is heteroaryl. In some embodiments, in Re and Rg, substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted alkynyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino are each independently substituted by a PEG group, a polysarcosine group, or a sugar group. In some embodiments, in Re and Rg, substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted alkynyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino are each independently substituted by a PEG group. In some embodiments, in Re and Rg, substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted alkynyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino are each independently substituted by a polysarcosine group. In some embodiments, in Re and Rg, substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted alkynyl, substituted alkoxy, and substituted alkylamino are each independently substituted by a sugar group. In some embodiments, Re is C1-6 alkyl, and Rg is H. In some embodiments, Re is C1-4 alkyl, and Rg is H. In some embodiments, Re is methyl, and Rg is H.

[0193] In some embodiments, in Formula (A-1) , Ra1 is as defined in Formula (A) . In some embodiments, in Formula (A-1) , Ra1 is H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Ra1 is H. In some embodiments, in Formula (A-1) , Ra1 is C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , Ra1 is substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, in Ra1, substituted alkyl is substituted by a PEG group, a polysarcosine group, or a sugar group. In some embodiments, in Ra1, substituted alkyl is substituted by a PEG group. In some embodiments, in Ra1, substituted alkyl is substituted by a polysarcosine group. In some embodiments, in Ra1, substituted alkyl is substituted by a sugar group.

[0194] In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is as defined in Formula (A) . In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is wherein, each Xj is independently CH, CH2, N or NH; each Rja is independently H, deuterium, or C1-6 alkyl; each Rj1, Rj2, and Rj5 is independently hydrogen, deuterium, -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , halogen, -O-C1-6 alkyl, -S-C1-6 alkyl, -S (O) C1-6 alkyl, -S (O) 2C1-6 alkyl, -NO2, -C (O) OH, -C (O) OC1-6 alkyl, -CN, -C (O) N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) C (O) (C1-6 alkyl) , -C (O) C1-6 alkyl, -C (OH) RaRb, -N (Ra) S (O) 2-Rb, -S (O) 2N (Ra) (Rb) , -CF3, -OCF3, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C2-6 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-to 10-membered heteroaryl, optionally substituted 4-to 10-membered heterocyclyl, or optionally substituted C6-10 aryl; each Rj3 is independently hydrogen, optionally substituted bridged C5-12 cycloalkyl, optionally substituted bridged 4-to 10-membered heterocyclyl, optionally substituted C1-8 alkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted C3-8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5-to 10-membered heteroaryl, or optionally substituted 4-to 10-membered heterocyclyl; each Rj4 is independently hydrogen, halogen, deuterium, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -C (O) OH, -C (O) OCH3, -CN, optionally substituted bridged C5-12 cycloalkyl, optionally substituted bridged 4-to 10-membered heterocyclyl, optionally substituted C1-8 alkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted C3-8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5-to 10-membered heteroaryl, or optionally substituted 4-to 10-membered heterocyclyl; each Rj6 is independently hydrogen, halogen, deuterium, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CN, -NO2, or C1-6 alkyl; and each Rj7 is independently cyano, -SO2-Rj7a, or -CO-Rj7a, wherein in Rj7, each Rj7a is independently C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, indolyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, or -N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , wherein the alkyl, cycloalkyl, phenyl and heteroaryl are each optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, and wherein each substituent is independently halogen, deuterium, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CN, -NO2, or C1-6 alkyl.

[0195] In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is wherein, each Xj is independently CH or N; each Rja is independently H or C1-6 alkyl; each Rj1, Rj2, and Rj5 is independently hydrogen, deuterium, -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , halogen, -O-C1-6 alkyl, -S-C1-6 alkyl, -S (O) C1-6 alkyl, -S (O) 2C1-6 alkyl, -NO2, -C (O) OH, -C (O) OC1-6 alkyl, -CN, -C (O) N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) C (O) (C1-6 alkyl) , -C (O) C1-6 alkyl, -C (OH) RaRb, -N (Ra) S (O) 2-Rb, -S (O) 2N (Ra) (Rb) , -CF3, -OCF3, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C2-6 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-to 10-membered heteroaryl, optionally substituted 4-to 10-membered heterocyclyl, or optionally substituted C6-10 aryl; each Rj3 is independently hydrogen, optionally substituted bridged C5-12 cycloalkyl, optionally substituted bridged 4-to 10-membered heterocyclyl, optionally substituted C1-8 alkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted C3-8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5-to 10-membered heteroaryl, or optionally substituted 4-to 10-membered heterocyclyl; Rj4 is hydrogen, halogen, deuterium, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -C (O) OH, -C (O) OCH3, -CN, optionally substituted bridged C5-12 cycloalkyl, optionally substituted bridged 4-to 10-membered heterocyclyl, optionally substituted C1-8 alkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted C3-8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5-to 10-membered heteroaryl, or optionally substituted 4-to 10-membered heterocyclyl; each Rj6 is independently hydrogen, halogen, deuterium, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CN, -NO2, or C1-6 alkyl; and each Rj7 is independently cyano, -SO2-Rj7a, or -CO-Rj7a, wherein in Rj7, each Rj7a is independently C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, phenyl, 5-or 6-membered heteroaryl, indolyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, or -N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , wherein the alkyl, cycloalkyl, phenyl and heteroaryl are each optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, and wherein each substituent is independently halogen, deuterium, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CN, -NO2, or C1-6 alkyl.

[0196] In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is (1)  wherein Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently cyano, C1-4 alkyl, or -CH2-CN; (2)  wherein Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently cyano, C1-4 alkyl, or -CH2-CN; (3)  wherein Rj4 is H or optionally substituted C1-4 alkyl; wherein the C1-4 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently -OH or -NH2; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently cyano, C1-4 alkyl, or -CH2-CN; (4)  wherein Rj4 is H or optionally substituted C1-4 alkyl; wherein the C1-4 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently -OH or -NH2; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl, -CH2-CN, or -CO-NH-haloalkyl; (5)  wherein Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1, Rj2, and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently C1-4 alkyl, -CH2-CN, or -CO-NH-haloalkyl; (6)   (7)  wherein Xj is NH or CH2; Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj1 and Rj5 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl; Rj3 is optionally substituted cyclohexyl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl; wherein the cyclohexyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, wherein each substituent is independently cyano, C1-4 alkyl, or -CH2-CN; (8)  wherein Xj is N or CH; Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj6 is hydrogen or cyano; Rj7 is cyano, -SO-C1-4 alkyl, -SO2-C1-4 alkyl, or -CO-C1-4 alkyl; (9)  wherein Xj is N or CH; Rj6 is hydrogen or cyano; Rj7 is cyano, -SO-C1-4 alkyl, -SO2-C1-4 alkyl, or -CO-C1-4 alkyl; or (10)  wherein Xj is N or CH; Rja is H, deuterium, or C1-4 alkyl; Rj6 is hydrogen or cyano; Rj7 is cyano, -SO-C1-4 alkyl, -SO2-C1-4 alkyl, or -CO-C1-4 alkyl.

[0197] In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is wherein Rja, Rj1, Rj2, Rj3, and Rj5 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is wherein Rja, Rj1, Rj2, Rj3, and Rj5 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is wherein Rj1, Rj2, Rj3, Rj4, and Rj5 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is wherein Rj1, Rj2, Rj3, Rj4, and Rj5 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is wherein Rja, Rj1, Rj2, Rj3, and Rj5 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is wherein Xj, Rja, Rj1, Rj3, and Rj5 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is wherein Xj, Rja, Rj6, and Rj7 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is wherein Xj, Rj6, and Rj7 are as defined herein. In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is wherein Xj, Rja, Rj6, and Rj7 are as defined herein.

[0198] In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is

[0199] In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is

[0200] In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is

[0201] In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is  (Formula (J6) ) . In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is  (Formula (J11) ) . In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is  In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is  In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is  In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is  In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is  In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is  In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is  In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is  In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is  In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is In some embodiments, in Formula (A-1) , the payload is

[0202] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined in Formula (A) ; Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy; Rd1 and Rd2 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc3 is aryl or heteroaryl; t is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rb is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2 or C1-4 alkyl; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy; Rd1 and Rd2 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc3 is aryl or heteroaryl; t is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rb is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2 or C1-4 alkyl; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy; Rd1 and Rd2 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc3 is aryl or heteroaryl; t is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rb is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2 or C1-4 alkyl; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy; Rd1 and Rd2 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc3 is aryl or heteroaryl; t is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rb is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2 or C1-4 alkyl; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy; Rd1 and Rd2 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc3 is aryl or heteroaryl; t is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rb is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2 or C1-4 alkyl; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) .

[0203] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined in Formula (A) ; Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy, wherein the substituted C1-4 alkyl is PEG-substituted C1-4 alkyl and the substituted C1-4 alkoxy is C1-4 alkoxy substituted by 6-membered heterocyclyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is H or C1-4 alkyl; Rb is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy, wherein the substituted C1-4 alkyl is PEG-substituted C1-4 alkyl and the substituted C1-4 alkoxy is C1-4 alkoxy substituted by 6-membered heterocyclyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is H or C1-4 alkyl; Rb is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy, wherein the substituted C1-4 alkyl is PEG-substituted C1-4 alkyl and the substituted C1-4 alkoxy is C1-4 alkoxy substituted by 6-membered heterocyclyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is H or C1-4 alkyl; Rb is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy, wherein the substituted C1-4 alkyl is PEG-substituted C1-4 alkyl and the substituted C1-4 alkoxy is C1-4 alkoxy substituted by 6-membered heterocyclyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is H or C1-4 alkyl; Rb is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy, wherein the substituted C1-4 alkyl is PEG-substituted C1-4 alkyl and the substituted C1-4 alkoxy is C1-4 alkoxy substituted by 6-membered heterocyclyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is H or C1-4 alkyl; Rb is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) .

[0204] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined in Formula (A) ; Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy, wherein the substituted C1-4 alkyl is PEG-substituted C1-4 alkyl and the substituted C1-4 alkoxy is C1-4 alkoxy substituted by morpholino; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is H or C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy, wherein the substituted C1-4 alkyl is PEG-substituted C1-4 alkyl and the substituted C1-4 alkoxy is C1-4 alkoxy substituted by morpholino; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is H or C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy, wherein the substituted C1-4 alkyl is PEG-substituted C1-4 alkyl and the substituted C1-4 alkoxy is C1-4 alkoxy substituted by morpholino; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is H or C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy, wherein the substituted C1-4 alkyl is PEG-substituted C1-4 alkyl and the substituted C1-4 alkoxy is C1-4 alkoxy substituted by morpholino; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is H or C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein Rd3 is -OH, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or substituted C1-4 alkoxy, wherein the substituted C1-4 alkyl is PEG-substituted C1-4 alkyl and the substituted C1-4 alkoxy is C1-4 alkoxy substituted by morpholino; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is H or C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) .

[0205] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined in Formula (A) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 4-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 4-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 4-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 4-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 4-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 4-to 6-membered heterocyclyl, wherein the 4-to 6-membered heterocyclyl comprises two heteroatoms and the other heteroatom is N or O; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5.

[0206] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined in Formula (A) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl comprises two heteroatoms and the other heteroatom is N or O; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5.

[0207] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined in Formula (A) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl comprises two heteroatoms and the other heteroatom is N or O; each q is independently an integer of 2, 3 or 4.

[0208] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined in Formula (A) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl comprises two heteroatoms and the other heteroatom is N or O; each q is independently an integer of 2, 3 or 4.

[0209] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined in Formula (A) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) .

[0210] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl comprises two heteroatoms and the other heteroatom is N or O; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5.

[0211] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and payload are as defined in Formula (A) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl, wherein the 6-membered heterocyclyl comprises two heteroatoms and the other heteroatom is N or O; each q is independently an integer of 2, 3 or 4.

[0212] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J1) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J2) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J3) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J4) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J5) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J6) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J7) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J8) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J9) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J10) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J11) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J12) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J13) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J14) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J15) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J16) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J17) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J18) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J19) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J20) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J21) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J22) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J23) . In some embodiments, RGR is a group having a structure of Formulae (R14) . In some embodiments, RGR is a group having a structure of Formulae (R23) . In some embodiments, RGR is a group having a structure of Formulae (R30) . In some embodiments, Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl, wherein the 6-membered heterocyclyl comprises two heteroatoms and the other heteroatom is N or O; each q is independently an integer of 2, 3 or 4. In some embodiments, Rd is - (CH2) q-CO-Rd3; Rd3 is -OH or -NH2; q is an integer of 2, 3 or 4. In some embodiments, Rd is - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl, wherein the 6-membered heterocyclyl comprises two heteroatoms and the other heteroatom is N or O; q is an integer of 2, 3 or 4. In some embodiments, Rc is methyl or isopropyl. In some embodiments, Rc is methyl. In some embodiments, Rc is isopropyl. In some embodiments, Rb is C1-4 alkyl. In some embodiments, Rb is - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4. In some embodiments, Rb is methyl, isopropyl, or - (CH2) 3NH-CO-NH2. In some embodiments, Rb is methyl. In some embodiments, Rb is isopropyl. In some embodiments, Rb is - (CH2) 3NH-CO-NH2. In some embodiments, Ra1 is H or methyl. In some embodiments, Ra1 is H. In some embodiments, Ra1 is methyl. In some embodiments, Re and Rg are each independently H or methyl. In some embodiments, Re and Rg are each independently H. In some embodiments, Re and Rg are each independently methyl. In some embodiments, Re is H and Rg is methyl. In some embodiments, Re is methyl and Rg is H.

[0213] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and the payload are each as defined in Formula (A) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form 6-membered heterocyclyl, wherein the 6-membered heterocyclyl comprises two heteroatoms and the other heteroatom is N or O (e.g., 4-morpholino) ; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and the payload are each as defined in Formula (A) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J1) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J2) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J3) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J4) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J5) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J6) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J7) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J8) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J9) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J10) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J11) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J12) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J13) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J14) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J15) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J16) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J17) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J18) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J19) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J20) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J21) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J22) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3, or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl; and the payload has a structure of Formulae (J23) .

[0214] In some embodiments, RGR is a group having a structure of Formulae (R14) . In some embodiments, RGR is a group having a structure of Formulae (R23) . In some embodiments, RGR is a group having a structure of Formulae (R30) . In some embodiments, Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; and each q is independently an integer of 2, 3, or 4. In some embodiments, Rd is - (CH2) q-COOH; and q is an integer of 2, 3, or 4. In some embodiments, Rd is - (CH2) q-4-morpholino; and q is an integer of 2, 3, or 4. In some embodiments, Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino. In some embodiments, Rd is - (CH2) 2-COOH. In some embodiments, Rd is - (CH2) 2-4-morpholino. In some embodiments, Rc is methyl or isopropyl. In some embodiments, Rc is methyl. In some embodiments, Rc is isopropyl. In some embodiments, Rb is C1-4 alkyl. In some embodiments, Rb is - (CH2) sNH-CO-NH2; and s is an integer of 2, 3, or 4. In some embodiments, Rb is methyl, isopropyl, or - (CH2) 3NH-CO-NH2. In some embodiments, Rb is methyl. In some embodiments, Rb is isopropyl. In some embodiments, Rb is - (CH2) 3NH-CO-NH2. In some embodiments, Ra1 is H or methyl. In some embodiments, Ra1 is H. In some embodiments, Ra1 is methyl. In some embodiments, Re and Rg are each independently H or methyl. In some embodiments, Re and Rg are each independently H. In some embodiments, Re and Rg are each independently methyl. In some embodiments, Re is H and Rg is methyl. In some embodiments, Re is methyl and Rg is H.

[0215] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR and the payload are each as defined in Formula (A) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; and Re and Rg are each independently H or methyl. In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R13) to (R23) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of any one of Formulae (J1) to (J23) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) and (R23) to (R32) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of any one of Formulae (J6) and (J11) to (J23) .

[0216] In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J1) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J2) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J3) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J4) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J5) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J6) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J7) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J8) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J9) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J10) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J11) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J12) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J13) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J14) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J15) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J16) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J17) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J18) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J19) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J20) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J21) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J22) . In some embodiments, in Formula (A-1) , RGR is a group having a structure of any one of Formulae (R14) , (R23) , and (R30) ; Rd is - (CH2) 2-COOH or - (CH2) 2-4-morpholino; Rc is isopropyl; Rb is methyl or - (CH2) 3NH-CO-NH2; Ra1 is methyl; Re and Rg are each independently H or methyl; and the payload has a structure of Formulae (J23) .

[0217] In some embodiments, RGR is a group having a structure of Formulae (R14) . In some embodiments, RGR is a group having a structure of Formulae (R23) . In some embodiments, RGR is a group having a structure of Formulae (R30) . In some embodiments, Rd is - (CH2) 2-COOH. In some embodiments, Rd is - (CH2) 2-4-morpholino. In some embodiments, Rb is methyl. In some embodiments, Rb is - (CH2) 3NH-CO-NH2. In some embodiments, Re and Rg are each independently H. In some embodiments, Re and Rg are each independently methyl. In some embodiments, Re is H and Rg is methyl. In some embodiments, Re is methyl and Rg is H.

[0218] In some embodiments, the compound having the structure of Formula (A-1) provided herein has the stereochemistry of Formula (A-2) : wherein RGR, Ra1, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, and payload are as defined.

[0219] In some embodiments, provided are compounds having the structure of or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, solvate or stereoisomer thereof.

[0220] In some embodiments, provided are compounds having the structure of or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, solvate or stereoisomer thereof.

[0221] More exemplary JAK inhibitors include, but are not limited to, facitinib, upadacitinib, filgotinib, baricitinib, ruxolitinib, peficitinib, izencitinib (TD-1473) , delgocitinib, and deucravacitinib.

[0222] In some embodiments of the compounds provided herein, the payload remains chemically stable during conjugation and systemic circulation, and can be efficiently liberated from the linker under the intended intracellular or extracellular cleavage condition (e.g., at the inflammatory sites) . In some embodiments, the liberated payload exhibits biological activities (e.g., inhibition of either of JAK1, JAK2, JAK3 and / or TYK2) , while its linker-masked precursor (linker-payload) is essentially inactive; conjugation therefore furnishes a pro-drug that is pharmacologically silent until released. 6.3 Conjugates

[0223] In some embodiments, provided herein are conjugates (e.g., pharmaceutical conjugates) comprising a targeting moiety conjugated to a compound described herein. In some embodiments, the targeting moiety targets LRRC15, Cadherin-11, PDPN, MADCAM, nephrin, podocin, IFNAR1, CD30, c-KIT, FAP, CD73, CD38, PDGFRβ, GARP, α4 integrin, β7 integrin, α4β7 integrin heterodimer, endosialin, CTGF, CD40L, CD40, PD-1, PD-L1, IL-6R, IL-17A / F, IL-23, CD70, TIM-3, TNFR2, TNF-α, DEC205, DCIR, MIP, CD86, CD45RB, CD45RO, MHC class II, CD25, MMP14, GPX8, or F2RL2. In some embodiments, the targeting moiety targets α4 integrin, β7 integrin, α4β7 integrin heterodimer, IL-17A / F, IL-23, or TNF-α. The compound can be any one of the compounds described herein. In some embodiments, the compound comprises a JAK inhibitor. In some embodiments, provided herein are conjugates comprising a targeting moiety conjugated to a compound described herein via a RGR.

[0224] In some embodiments of the conjugates provided herein, the targeting moiety is an antibody or antigen-binding fragment thereof, a peptide, a protein scaffold, a small molecule ligand, or an aptamer. In some embodiments, conjugates provided herein are antibody drug conjugates (ADCs) , small molecule drug conjugates (SMDCs) , peptide drug conjugates (PDCs) , or aptamer drug conjugates (ApDCs) . In some embodiments, conjugates provided herein are ADCs, wherein the antibody or antigen-binding fragment thereof conjugated to the compound described herein can be any antibody or antigen-binding fragment thereof known in the art or described herein. In some embodiments, conjugates provided herein are SMDCs. In some embodiments, conjugates provided herein are PDCs. In some embodiments, conjugates provided herein are ApDCs.

[0225] In some embodiments of the conjugates provided herein, the binding moiety is (1) a chimeric antibody, a humanized antibody, or a human antibody; and / or (2) a Fab, a F (ab) 2, a Fab’, a F (ab’) 2, a Fv, a scFv, a (scFv) 2, VHH nanobody, an IgG1 antibody, an IgG2 antibody, an IgG3 antibody, or an IgG4 antibody, a bispecific antibody, or an IgG fusion antibody.

[0226] In some embodiments of the conjugates provided herein, the targeting moiety is an antibody or antigen-binding fragment thereof. The antibody or antigen-binding fragment thereof can be any antibody or antigen-binding fragment thereof known in the art or described herein. In some embodiments, the antibody is monospecific antibody, bispecific antibody, or polyspecific antibody; and the antigen-binding fragment is Fab, Fab’, a Fv, F (ab) 2, F (ab’) 2, scFv, di-scFv, VHH, HCAb, dAb, polypeptide, or cyclic peptide.

[0227] In some embodiments of the conjugates provided herein, the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises an antigen-binding domain, wherein the antigen-binding domain is capable of specifically binding an antigen, and wherein the antigen has at least 80%sequence identity to an antigen selected from LRRC15, Cadherin-11, PDPN, MADCAM, nephrin, podocin, IFNAR1, CD30, c-KIT, FAP, CD73, CD38, PDGFRβ, GARP, α4 integrin, β7 integrin, α4β7 integrin heterodimer, endosialin, CTGF, CD40L, CD40, PD-1, PD-L1, IL-6R, IL-17A / F, IL-23, CD70, TIM-3, TNFR2, TNF-α, DEC205, DCIR, MIP, CD86, CD45RB, CD45RO, MHC class II, CD25, MMP14, GPX8, and F2RL2. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises an antigen-binding domain, wherein the antigen-binding domain is capable of specifically binding an antigen, and wherein the antigen has at least 80%sequence identity to an antigen selected from LRRC15, Cadherin-11, PDPN, MADCAM, nephrin, podocin, IFNAR1, CD30, c-KIT, FAP, CD73, CD38, PDGFRβ, GARP, α4 integrin, β7 integrin, α4β7 integrin heterodimer, endosialin, CTGF, CD40L, CD40, PD-1, PD-L1, IL-6R, CD70, TIM-3, TNFR2, DEC205, DCIR, MIP, CD86, CD45RB, CD45RO, MHC class II, CD25, MMP14, GPX8, and F2RL2. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises an antigen-binding domain, wherein the antigen-binding domain is capable of specifically binding an antigen, and wherein the antigen has at least 80%sequence identity to an antigen selected from α4 integrin, β7 integrin, α4β7 integrin heterodimer, IL-17A / F, IL-23, and TNF-α.

[0228] In some embodiments of the conjugates provided herein, the binding moiety is (a) an anti-TNF antibody, optionally selected from adalimumab, infliximab, golimumab, or certolizumab; (b) an anti-IL-23 antibody, optionally selected from risankizumab, guselkumab, tildrakizumab, mirikizumab, or ustekinumab; (c) an anti-IL-17 antibody, optionally selected from bimekizumab, secukinumab, ixekizumab, or brodalumab; (d) an anti-PD-1 antibody, optionally selected from pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, dostarlimab, retifanlimab, toripalimab, sintilimab, or tislelizumab; (e) an anti-PD-L1 antibody, optionally selected from atezolizumab, avelumab, durvalumab, sugemalimab, or envafolimab; (f) an anti-integrin antibody, optionally selected from vedolizumab or natalizumab; (g) an anti-CD38 antibody, optionally selected from daratumumab or isatuximab; (h) an anti-IL-6R antibody, optionally selected from tocilizumab, sarilumab, or satralizumab; (i) an anti-CD30 antibody, optionally brentuximab; (j) an anti-IFNAR1 antibody, optionally anifrolumab; or (k) an anti-CD25 antibody, optionally basiliximab. 6.4 Antibody-drug conjugates (ADCs)

[0229] In some embodiments, provided herein is an ADC having the structure of Formula (II)  or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, solvate or stereoisomer thereof; wherein Ab is an antibody or antigen-binding fragment thereof; each RGR′ is a RGR as described herein in Section 6.2 (e.g., as described in Formula (A) , Formula (A-1) or Formula (A-2) ) that is conjugated to the antibody or antigen-binding fragment thereof; each SP1, L1, n, L2, o, L3, L4, p, SP2, L5, m, and payload is as described herein in Section 6.2 (e.g., as described in Formula (A) ) ; h is an integer from 1 to 16. Ab can be any antibody or antigen-binding fragment thereof known in the art or described herein. For illustrative purposes, in some embodiments, RGR having the structure of corresponds to RGR′ having the structure of RGRs having the structures of correspond to RGR′ having the structure of  RGRs having the structures of correspond to RGR′ having the structure of RGRs having the structures of correspond to RGR′ having the structure of RGRs having the structures of correspond to RGR′ having the structure of RGRs having the structures of correspond to RGR′ having the structure of RGR having the structure of correspond to RGR′ having the structure of  RGR having the structure of correspond to RGR′ having the structure of RGR having the structure of correspond to RGR′ having the structure of RGRs having the structures of correspond to RGR′ having the structure of  RGRs having the structures of correspond to RGR′ having the structure of  RGRs having the structures of and correspond to RGR′ having the structure of RGRs having the structures of correspond to RGR′ having the structure of and RGR having the structure of correspond to RGR′ having the structure of

[0230] In some embodiments, provided herein is an ADC having the structure of Formula (II)  or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, solvate or stereoisomer thereof; wherein Ab is an antibody or antigen-binding fragment thereof; each RGR′ is independently a group having the structure of wherein each Z is independently a bond, carbon-carbon triple bond carbon-carbon double bond (-CH=CH-) , arylene, heteroarylene, -SO2NH-, -NHSO2-, -CF2-, -O-, -NH-, -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, or -NH-CO-NH-; each Xr and W is independently N or CRr5; each Yr is independently S or O; each V1 and V3 is independently a bond, alkylene, or substituted alkylene; each V2 is independently a bond, -NRr6-, -O-, or -S-; each a is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each Rr1, Rr2, Rr3, Rr4, Rr5 , and Rr6 is independently H, alkyl, substituted alkyl, halogen, alkoxy, substituted alkoxy, alkylamino, or substituted alkylamino; h is an integer from 1 to 16; each SP1, L1, n, L2, o, L3, L4, p, SP2, L5, m, and payload is as described herein in Section 6.2 (e.g., as described in Formula (A) ) . Ab can be any antibody or antigen-binding fragment thereof known in the art or described herein. In some embodiments, h is an integer from 1 to 16.

[0231] In some embodiments, in Formula (II) , each RGR′ is a RGR as described in Formula (A) that is conjugated to the antibody or antigen-binding fragment thereof; each SP1, L1, n, L2, o, L3, L4, p, SP2, L5, m, and payload is as described in Formula (A) .

[0232] In some embodiments, provided herein is an ADC having the structure of Formula (II-1) :  wherein Ab is an antibody or antigen-binding fragment thereof; each RGR′ is a RGR as described herein in Section 6.2 (e.g., as described in Formula (A) , Formula (A-1) , or Formula (A-2) ) that is conjugated to the antibody or antigen-binding fragment thereof or each RGR′ is as described in Formula (II) ; h is an integer from 1 to 16; each Ra1, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, and payload is as described herein in Section 6.2 (e.g., as described in Formula (A) , Formula (A-1) , Formula (A-2) ) or each Ra1, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, and payload is as described in Formula (II) . Ab can be any antibody or antigen-binding fragment thereof known in the art or described herein. In some embodiments, h is an integer from 1 to 16.

[0233] In some embodiments, in Formula (II-1) , each RGR′ is a RGR as described in Formula (A-1) or Formula (A-2) that is conjugated to the antibody or antigen-binding fragment thereof; each Ra1, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, and payload is as described in Formula (A-1) or Formula (A-2) .

[0234] In some embodiments, provided herein is an ADC having the structure of Formula (II-2) :  ; wherein Ab and h are as described in Formula (II-1) ; each RGR′, Ra1, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, and payload is as described in Formula (II-1) .

[0235] For illustrative purposes, in some embodiments of Formula (II) , Formula (II-1) , or Formula (II-2) , each RGR′ is also exemplified as follows.

[0236] In some embodiments, each RGR′ is independently a group having the structure of:  wherein, each Z is independently a bond, carbon-carbon triple bond, carbon-carbon double bond, C6-10 arylene, 5-to 10-membered heteroarylene, -SO2NH-, -NHSO2-, -CF2-, -O-, -NH-, -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, or -NH-CO-NH-; each Xr and W is independently N or CRr5; each Yr is independently S or O; each V1 and V3 is independently a bond C1-6 alkylene, or substituted C1-6 alkylene; each V2 is independently a bond, -NRr6-, -O-or -S-; each a is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each Rr1, Rr2, Rr3, Rr4, Rr5, and Rr6 is independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, halogen, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino. In some embodiments, each V1 and V3 is independently a bond C1-4 alkylene, or substituted C1-4 alkylene; each V2 is independently a bond, -NH-, -N (C1-4 alkyl) -, -O-or -S-.

[0237] In some embodiments, each RGR′ is wherein V1, V2, V3 and a are as defined herein. In some embodiments, each RGR′ is wherein V1, V2, V3 and a are as defined herein. In some embodiments, each RGR′ is wherein Rr1, Rr2, Z, V1, V2, V3 and a are as defined herein. In some embodiments, each RGR′ is wherein Rr1, Rr2, Rr3, Rr4, Z, V1, V2, V3 and a are as defined herein. In some embodiments, each RGR′ is wherein Rr1, Rr2, Rr3, Rr4, Z, V1, V2, V3 and a are as defined herein. In some embodiments, each RGR′ is wherein Rr1, Rr2, Z, Xr, Yr, V1, V2, V3 and a are as defined herein. In some embodiments, each RGR′ is wherein Rr1, W, Z, Xr, Yr, V1, V2, V3 and a are as defined herein. In some embodiments, each RGR′ is In some embodiments, each RGR′ is

[0238] In some embodiments, each RGR′ is independently

[0239] In some embodiments, each RGR′ is independently

[0240] In some embodiments, each RGR′ is In some embodiments, each RGR′is In some embodiments, each RGR′ is In some embodiments, each RGR′ is In some embodiments, each RGR′ is  In some embodiments, each RGR′ is In some embodiments, each RGR′ is In some embodiments, each RGR′ is In some embodiments, each RGR′ is

[0241] In some embodiments, provided herein are also ADCs comprising an antibody or antigen-binding fragment thereof conjugated to a payload, wherein the antibody or antigen-binding fragment thereof specifically binds to integrin α4β7. The payload can be any payload disclosed herein or otherwise known in the art. In some embodiments, ADCs provided herein have the structure of Formula (I) :  wherein Ab is an antibody or antigen-binding fragment thereof; each L is a linker; each z independently ranges from 1 to 4; h is an integer from 1 to 16; wherein the antibody or antigen-binding fragment specifically binds to integrin α4β7. In some embodiments, in Formula (I) , each z is 1. In some embodiments, in Formula (I) , each z is 2. In some embodiments, in Formula (I) , h is an integer from 2 to 8.

[0242] The payload for the ADCs provided herein can be any of the payloads described herein (e.g., any of the payloads described in Section 6.2 of the instant application) . For illustrative purposes, in some embodiments, the payload is also exemplified as follows.

[0243] In some embodiments, the payload of the ADCs disclosed herein are selected for high potency against key inflammatory pathways (e.g., nanomolar potency) , well-defined structure–activity relationships, and the presence (or facile introduction) of functional groups that permit covalent attachment to cleavable / non-cleavable linkers.

[0244] In some embodiments, the payload possesses at least one modifiable handle (e.g., hydroxyl, secondary amine, pyrrole, nitrile-adjacent methylene) that can be derivatised to an amide, carbamate, carbonate, ester or ether. The payload remains chemically stable during conjugation and systemic circulation, and can be efficiently liberated from the linker under the intended intracellular or extracellular cleavage condition (e.g., at the inflammatory sites) .

[0245] In some embodiments, ADCs provided herein include a Janus-kinase (JAK) inhibitor as the payload. Exemplary JAK inhibitors include tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, baricitinib, ruxolitinib, peficitinib, izencitinib (TD-1473) delgocitinib and deucravacitinib. The liberated payload (P) is a potent, highly selective blocker of the JAK family, displaying sub-100 nM inhibition of either of JAK1, JAK2, JAK3 and / or TYK2, while its linker-masked precursor (L-P) is essentially inactive; conjugation therefore furnishes a pro-drug that is pharmacologically silent until released. JAK inhibitors contain pendant heteroaromatic nitrogens or secondary amines suitable for N-acylation; alternatively, medicinal-chemistry literature describes 4-acetyl, 3-hydroxymethyl or nitrile-activated methylene positions that tolerate derivatisation without loss of kinase inhibition. Linkers can be attached via amide or carbamate linkages from a succinic or glutaric spacer to the drug’s secondary amine, or ether linkages from phenolic hydroxyls to a self-immolative spacer.

[0246] JAK inhibitor payloads can be supplied as pharmaceutically acceptable salts, solvates or isotopically labelled analogues. PEGylated or branched linkers may be employed to modulate hydrophobicity and maintain desirable drug-to-antibody ratios (e.g., DAR 2–16 or DAR 2–8) without aggregation.

[0247] In some embodiments, ADCs provided herein include a JAK inhibitor as the payload that (1) exhibits inhibitory activity against JAK1 with an IC50 value of less than 100 nM, optionally less than 10 nM; (2) has a ratio of IC50 for JAK2 / JAK1 inhibition in at least 1, and a ratio of IC50 for JAK3 / JAK1 inhibition is at least 1, optionally at least 5; and / or (3) exhibits inhibitory activity against TYK2 with an IC50 value of less than 100 nM, optionally less than 10 nM. In some embodiments, ADCs provided herein include a JAK inhibitor as the payload that exhibits inhibitory activity against JAK1 with an IC50 value of less than 10 nM. In some embodiments, ADCs provided herein include a JAK inhibitor as the payload that has a ratio of IC50 for JAK2 / JAK1 inhibition in at least 1, and a ratio of IC50 for JAK3 / JAK1 inhibition is at least 5. In some embodiments, ADCs provided herein include a JAK inhibitor as the payload that exhibits inhibitory activity against TYK2 with an IC50 value of less than 10 nM. In some embodiments, ADCs provided herein include a JAK inhibitor as the payload that (1) exhibits inhibitory activity against JAK1 with an IC50 value of less than 10 nM; (2) has a ratio of IC50 for JAK2 / JAK1 inhibition in at least 1, and a ratio of IC50 for JAK3 / JAK1 inhibition is at least 5; and (3) exhibits inhibitory activity against TYK2 with an IC50 value of less than 10 nM.

[0248] In some embodiments of the ADCs provided herein, each payload is independently a JAK inhibitor, wherein the JAK inhibitor is as described herein.

[0249] In some embodiments, ADCs provided herein comprise at least two different payloads. In some embodiments, ADCs provided herein comprise at least two copies of the same payload. In some embodiments, ADCs provided herein comprise a single type of payload. In some embodiments of the ADCs provided herein, one linker is conjugated to one payload.

[0250] Without being limited to a particular target, the ADCs provided herein (e.g., the ADC of Formula (II) , Formula (II-1) , or Formula (II-2) ) can comprise any antibody or antigen-binding fragment thereof known in the art or described herein. In some embodiments, provided herein are ADCs comprising an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to integrin α4β7, IL-17A / F, IL-23, or TNF-α. In some embodiments, provided herein are ADCs comprising an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to integrin α4β7. In some embodiments, provided herein are ADCs comprising an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to integrin IL-17A / F. In some embodiments, provided herein are ADCs comprising an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to integrin IL-23. In some embodiments, provided herein are ADCs comprising an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to TNF-α.

[0251] In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment is a chimeric antibody or antigen-binding fragment, a humanized antibody or antigen-binding fragment, or a human antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment is a chimeric antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment is a humanized antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment is a human antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment is a recombinant antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment is a monoclonal antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment is a polyclonal antibody or antigen-binding fragment.

[0252] In some embodiments, provided herein are ADCs comprising an antigen-binding fragment that specifically binds to integrin α4β7, IL-17A / F, IL-23, or TNF-α. In some embodiments, provided herein are ADCs comprising an antigen-binding fragment that specifically binds to integrin α4β7. In some embodiments, provided herein are ADCs comprising an antigen-binding fragment that specifically binds to integrin IL-17A / F. In some embodiments, provided herein are ADCs comprising an antigen-binding fragment that specifically binds to integrin IL-23. In some embodiments, provided herein are ADCs comprising an antigen-binding fragment that specifically binds to TNF-α. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antigen-binding fragment can be a single domain antibody (sdAb) , a heavy chain antibody (HCAb) , a Fab, a F (ab) 2, a Fab’, a F (ab’) 2, a Fv, a single-chain variable fragment (scFv) , a (scFv) 2, or a VHH nanobody. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antigen-binding fragment is a single domain antibody (sdAb) . In some embodiments of the ADCs provided herein, the antigen-binding fragment is a heavy chain antibody (HCAb) . In some embodiments of the ADCs provided herein, the antigen-binding fragment is a Fab. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antigen-binding fragment is a F (ab) 2. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antigen-binding fragment is a Fab’ . In some embodiments of the ADCs provided herein, the antigen-binding fragment is a F (ab’) 2. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antigen-binding fragment is a Fv. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antigen-binding fragment is a scFv. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antigen-binding fragment is a (scFv) 2. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antigen-binding fragment is a VHH nanobody. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antigen-binding fragment is a disulfide-linked scFv [a (scFv) 2] . In some embodiments of the ADCs provided herein, the antigen-binding fragment is a diabody (dAb) .

[0253] In some embodiments, provided herein are ADCs comprising an antibody that specifically binds to integrin α4β7, IL-17A / F, IL-23, or TNF-α. In some embodiments, provided herein are ADCs comprising an antibody that specifically binds to integrin α4β7. In some embodiments, provided herein are ADCs comprising an antibody that specifically binds to integrin IL-17A / F. In some embodiments, provided herein are ADCs comprising an antibody that specifically binds to IL-23. In some embodiments, provided herein are ADCs comprising an antibody that specifically binds to integrin TNF-α. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody is an IgA, IgD, IgE, IgG, or IgM antibody. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody is an IgA antibody. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody is an IgD antibody. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody is an IgE antibody. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody is an IgG antibody. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody is an IgG fusion antibody. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody is an IgM antibody. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody can be an IgG1 antibody, an IgG2 antibody, an IgG3 antibody, or an IgG4 antibody. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody is an IgG1 antibody. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody is an IgG2 antibody. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody is an IgG3 antibody. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody is an IgG4 antibody. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody is a bispecific antibody.

[0254] In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment is a monoclonal antibody. Monoclonal antibodies can be prepared by any method known to those of skill in the art. One exemplary approach is screening protein expression libraries, e.g., phage or ribosome display libraries. Phage display is described, for example, in Ladner et al., U.S. Patent No. 5,223,409; Smith (1985) Science 228: 1315-1317; and WO 92 / 18619. In some embodiments of the ADCs provided herein, recombinant monoclonal antibodies are isolated from phage display libraries expressing variable regions or CDRs of a desired species. Screening of phage libraries can be accomplished by various techniques known in the art.

[0255] In some embodiments of the ADCs provided herein, the monoclonal antibody can be modified by using recombinant DNA technology to generate alternative antibodies. In some embodiments of the ADCs provided herein, the constant domains of the light chain and heavy chain of a mouse monoclonal antibody are replaced with the constant regions of a human antibody to generate a chimeric antibody. In some embodiments of the ADCs provided herein, the constant regions are truncated or removed to generate a desired antibody fragment of a monoclonal antibody. In some embodiments of the ADCs provided herein, site-directed or high-density mutagenesis of the variable region (s) is used to optimize specificity and / or affinity of a monoclonal antibody.

[0256] In some embodiments, provided herein are ADCs comprising an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to integrin α4β7, IL-17A / F, IL-23, or TNF-α having the sequence features described below. The specific CDR sequences defined herein are generally based on Kabat, Chothia, IMGT, AbM, and / or Contact definition. However, it is understood that a general reference to a heavy chain CDR or CDRs and / or a light chain CDR or CDRs of a specific antibody encompass all CDR definitions as known to those of skill in the art. In some embodiments, provided herein are ADCs comprising an antibody or antigen-binding fragment having the VL CDRs and / or VH CDRs disclosed herein, wherein the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, and / or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as exemplified in detail below) . In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT (as exemplified in detail below) . In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0257] In some embodiments, provided herein are ADCs comprising an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to integrin α4β7. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 from a reference VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 from a reference VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10 or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 from a reference VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs, and a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 from a reference VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10 or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 from a reference VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 from a reference VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 from a reference VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 from a reference VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.

[0258] In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, and 3, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 4, 5, and 6, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, and 3, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs, and a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 4, 5, and 6, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, and 3, respectively. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 4, 5, and 6, respectively. In some embodiments of the ADCs provided herein, the antibody or antigen-binding fragment thereo...

Claims

1.A compound having the structure of Formula (A) , or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, solvate or stereoisomer thereof: wherein:RGR is a group having the structure of:wherein:each Z is independently a bond, -CH=CH-, -C≡C-, arylene, heteroarylene, -SO2NH-, -NHSO2-, -CF2-, -O-, -NH-, -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, or -NH-CO-NH-;each Xr and W is independently N or CRr5;each Yr is independently S or O;each V1 and V3 is independently a bond, alkylene, or substituted alkylene;each V2 is independently a bond, -NRr6-, -O-, or -S-;each a is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5;each Rr1, Rr2, Rr3, Rr4, Rr5, and Rr6 is independently H, alkyl, substituted alkyl, halogen, alkoxy, substituted alkoxy, alkylamino, or substituted alkylamino;each Rm is independently alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, aryloxy, substituted aryloxy, aryl, or substituted aryl; andLG is halo, -OC (O) -alkyl, -OS (O) 2-alkyl, -OS (O) 2-haloalkyl, or -OS (O) 2-aryl; SP1 is a bond, wherein:each Rk is independently H, alkyl, or substituted alkyl;Rl is H, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, alkylamino, or substituted alkylamino;each b and b1 is independently an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5; andeach c is independently an integer from 0 to 24;each L1 is independentlywherein Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2 , or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein each Rd3, Rd1, and Rd2 is independently H, -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, substituted C1-4 alkylamino, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl; or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; and Rn is H or C1-4 alkyl; or Rd and Rn together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclylene;n is an integer of 0, 1, 2, or 3;each L2 is independentlywherein Rc is H, C1-4 alkyl, - (CH2) t-NRc1Rc2, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc1 and Rc2 are independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rc1 and Rc2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; Rc3 is aryl or heteroaryl; and each t is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5;o is an integer of 0 or 1:L3 iswherein Rb is H, C1-4 alkyl, - (CH2) s-NRb1Rb2, - (CH2) sNH-CO-Rb3, or - (CH2) s-CO-NRb4Rb5, wherein Rb1, Rb2, Rb4, and Rb5 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; or Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; or Rb4 and Rb5 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; Rb3 is NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; and each s is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5;each L4 is independentlywherein Rh1, Rh2, Rh3 and Rh4 are each independently H, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, sugar group-substituted alkyl, halogen, alkoxy, substituted alkoxy, PEG-substituted alkoxy, polysarcosine group-substituted alkoxy, sugar group-substituted alkoxy, alkylamino, substituted alkylamino, PEG-substituted alkylamino, polysarcosine group-substituted alkylamino, sugar group-substituted alkylamino, alkylcarbonyl, substituted alkylcarbonyl, PEG-substituted alkylcarbonyl, polysarcosine group-substituted alkylcarbonyl, or sugar group-substituted alkylcarbonyl;p is an integer of 0 or 1;SP2 is a bond, wherein,T isNR3, or O;R1 is H or alkyl;each R2a, R2b, R3, R3a, and R3b is independently H, alkyl, or substituted alkyl; or R2a and R3a together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring; or R2b and R3b together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered cycloalkylene;each L5 is independentlywherein:X is N or CH;Ra1 and Ra2 are each independently H, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, sugar group-substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, PEG-substituted alkoxy, polysarcosine group-substituted alkoxy, sugar group-substituted alkoxy, aryl, or heteroaryl;Rf1 and Rf2 are each independently H, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, or sugar group-substituted alkyl, or Rf1 and Rf2 together with the carbon atom to which they are attached form cycloalkylene;Re or Rg are each independently H, OH, amino, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, sugar group-substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, PEG-substituted alkenyl, polysarcosine group-substituted alkenyl, sugar group-substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, PEG-substituted alkynyl, polysarcosine group-substituted alkynyl, sugar group-substituted alkynyl, halogen, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, nitro, alkoxy, substituted alkoxy, PEG-substituted alkoxy, polysarcosine group-substituted alkoxy, sugar group-substituted alkoxy, alkylamino, substituted alkylamino, PEG-substituted alkylamino, polysarcosine group-substituted alkylamino, sugar group-substituted alkylamino, cyano, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, aryl, or heteroaryl;m is an integer of 0 or 1;whereindenotes the attachment site, and the groups comprising twoare linked to the corresponding sites of the Formula (A) from left to right;the sum of m, n, p and o is at least 2; andoptionally, the payload is a JAK inhibitor.2.The compound of claim 1, wherein RGR is a group having the structure of:wherein, each Z is independently a bond, -CH=CH-, -C≡C-, C6-10 arylene, 5-to 10-membered heteroarylene, -SO2NH-, -NHSO2-, -CF2-, -O-, -NH-, -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, or -NH-CO-NH-;each Xr and W is independently N or CRr5;each Yr is independently S or O;each V1 and V3 is independently direct bond, C1-6 alkylene, or substituted C1-6 alkylene;each V2 is independently direct bond, -NRr6-, -O-or -S-;each a is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5;each Rr1, Rr2, Rr3, Rr4, Rr5, and Rr6 is independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, halogen, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino;each Rm is independently alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, aryloxy, substituted aryloxy, aryl, or substituted aryl; andLG is halo, -OC (O) -alkyl, -OS (O) 2-alkyl, -OS (O) 2-haloalkyl, or -OS (O) 2-aryl.3.The compound of claim 1, wherein RGR is a group having the structure of:and / or wherein each Rm is independently C1-4 alkyl and LG is halo.4.The compound of claim 1, wherein RGR is a group having the structure of: 5.The compound of any one of claims 1 to 4, wherein SP1 is a bond,wherein each Rk is independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; Rl is H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; each b and b1 is independently an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5, and each c is independently an integer from 0 to 24.6.The compound of any one of claims 1 to 4, wherein SP1 is a bond or 7.The compound of any one of claims 1 to 6, wherein each L1 is independently  wherein Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein each Rd3 is independently -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, substituted C1-4 alkylamino, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; or Rd1 and Rd2 together with the atoms to which they are attached form heterocyclyl; and each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5.8.The compound of any one of claims 1 to 6, wherein each L1 is independently and / or wherein n is an integer of 0, 1, 2, or 3; or wherein n is an integer of 0 or 1.9.The compound of any one of claims 1 to 6, wherein each L1 is independently and / or wherein n is an integer of 0, 1, 2, or 3; or wherein n is an integer of 0 or 1.10.The compound of any one of claims 1 to 9, wherein each L2 is independently  wherein Rc is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc3 is aryl or heteroaryl; and t is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; and / or wherein o is an integer of 1.11.The compound of any one of claims 1 to 9, wherein each L2 is independently and / or wherein o is an integer of 1.12.The compound of any one of claims 1 to 9, wherein each L2 is independently and / or wherein o is an integer of 1.13.The compound of any one of claims 1 to 12, wherein L3 is wherein Rb is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2 or C1-4 alkyl; and s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5.14.The compound of any one of claims 1 to 12, wherein L3 is 15.The compound of any one of claims 1 to 12, wherein L3 is 16.The compound of any one of claims 1 to 15, wherein each L4 is independently wherein Rh1, Rh2, Rh3 and Rh4 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, halogen, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, substituted C1-4 alkylamino, C1-4 alkylcarbonyl, or substituted C1-4 alkylcarbonyl; or wherein Rh1, Rh2, Rh3 and Rh4 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, or halogen; and / or wherein p is an integer of 1.17.The compound of any one of claims 1 to 15, wherein each L4 is independently wherein Rh1 and Rh2 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, sugar group-substituted C1-4 alkyl, or halogen; and / or wherein p is an integer of 1.18.The compound of any one of claims 1 to 15, wherein each L4 is and / or wherein p is an integer of 1.19.The compound of any one of claims 1 to 18, wherein SP2 is a bond,  wherein T is NR3, or O; R1 is H or C1-4 alkyl; each R2a, R2b, R3, R3a, and R3b is independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; or R2a and R3a together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring; or R2b and R3b together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered cycloalkylene.20.The compound of any one of claims 1 to 18, wherein SP2 is a bond or 21.The compound of any one of claims 1 to 20, wherein each L5 is independently wherein Ra1 and Ra2 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; and / or wherein m is an integer of 1.22.The compound of any one of claims 1 to 20, wherein each L5 is independently and / or wherein m is an integer of 1.23.The compound of any one of claims 1 to 22, wherein n , o, p, and m are each an integer of 1; or n is an integer of 0, and o, p, and m are each an integer of 1.24.The compound of any one of claims 1 to 4, having the structure of Formula (A-1) :or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, solvate or stereoisomer thereof.25.The compound of any one of claims 1 to 4 and 24, having the structure of Formula (A-2) :or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, solvate or stereoisomer thereof.26.The compound of claim 24 or 25, wherein Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2 , or - (CH2) q-NH-CO-Rd3; each Rd3, Rd1, and Rd2 is independently H, -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; Rb is H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; Ra1 is H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, halogen, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino.27.The compound of claim 24 or 25, wherein Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2 , or - (CH2) q-NH-CO-Rd3; each Rd3, Rd1, and Rd2 is independently H, -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is H, C1-4 alkyl, - (CH2) t-NRc1Rc2, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc1 and Rc2 are independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rc1 and Rc2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; Rc3 is aryl or heteroaryl; t is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rb is H, C1-4 alkyl, - (CH2) s-NRb1Rb2, - (CH2) sNH-CO-Rb3, or - (CH2) s-CO-NRb4Rb5, wherein Rb1, Rb2, Rb4, and Rb5 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; or Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl, or Rb4 and Rb5 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; Rb3 is NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, halogen, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino.28.The compound of claim 24 or 25, wherein Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 4-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl.29.The compound of claim 24 or 25, wherein Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3 , 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl.30.The compound of claim 24 or 25, wherein Rd is - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl comprises two heteroatoms and the other heteroatom is N or O; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl.31.The compound of claim 24 or 25, wherein Rd is - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3 or 4; Rc is C1-4 alkyl; Rb is C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; Ra1 is H or C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H or C1-4 alkyl.32.The compound of any one of claims 1 to 31, wherein the payload is a JAK inhibitor, optionally wherein the JAK inhibitor (1) exhibits inhibitory activity against JAK1 with an IC50 value of less than 100 nM or less than 10 nM; (2) has a ratio of IC50 for JAK2 / JAK1 inhibition of at least 1, and a ratio of IC50 for JAK3 / JAK1 inhibition of at least 1 or at least 5; and / or (3) exhibits inhibitory activity against TYK2 with an IC50 value of less than 100 nM or less than 10 nM.33.The compound of any one of claims 1 to 31, wherein the payload is: wherein;each Xj is independently CH, CH2, N or NH;each Rja is independently H, deuterium, or C1-6 alkyl;each Rj1, Rj2, and Rj5 is independently hydrogen, deuterium, -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , halogen, -O-C1-6 alkyl, -S-C1-6 alkyl, -S (O) C1-6 alkyl, -S (O) 2C1-6 alkyl, -NO2, -C (O) OH, -C (O) OC1-6 alkyl, -CN, -C (O) N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) C (O) (C1-6 alkyl) , -C (O) C1-6 alkyl, -C (OH) RaRb, -N (Ra) S (O) 2-Rb, -S (O) 2N (Ra) (Rb) , -CF3, -OCF3, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C2-6 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-to 10-membered heteroaryl, optionally substituted 4-to 10-membered heterocyclyl, or optionally substituted C6-10 aryl; each Rj3 is independently hydrogen, optionally substituted bridged C5-12 cycloalkyl, optionally substituted bridged 4-to 10-membered heterocyclyl, optionally substituted C1-8 alkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted C3-8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5-to 10-membered heteroaryl, or optionally substituted 4-to 10-membered heterocyclyl;each Rj4 is independently hydrogen, halogen, deuterium, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -C (O) OH, -C (O) OCH3, -CN, optionally substituted bridged C5-12 cycloalkyl, optionally substituted bridged 4-to 10-membered heterocyclyl, optionally substituted C1-8 alkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted C3-8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5-to 10-membered heteroaryl, or optionally substituted 4-to 10-membered heterocyclyl;each Rj6 is independently hydrogen, halogen, deuterium, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CN, -NO2, or C1-6 alkyl; andeach Rj7 is independently cyano, -SO2-Rj7a, or -CO-Rj7a, wherein in Rj7, each Rj7a is independently C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, indolyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, or -N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , wherein the alkyl, cycloalkyl, phenyl, and heteroaryl are each optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, and wherein each substituent is independently halogen, deuterium, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CN, -NO2, or C1-6 alkyl.34.The compound of any one of claims 1 to 31, wherein the payload is: 35.The compound of claim 1, having the structure of: or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, solvate or stereoisomer thereof.36.An antibody-drug conjugate ( “ADC” ) having the structure of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, solvate or stereoisomer thereof; wherein:Ab is an antibody or antigen-binding fragment thereof;each RGR′is independently a group having the structure ofwherein:each Z is independently a bond, -CH=CH-, -C≡C-, arylene, heteroarylene, -SO2NH-, -NHSO2-, -CF2-, -O-, -NH-, -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, or -NH-CO-NH-;each Xr and W is independently N or CRr5;each Yr is independently S or O;each V1 and V3 is independently a bond, alkylene, or substituted alkylene;each V2 is independently direct bond, -NRr6-, -O-, or -S-;each a is independently an integer from 1 to 5;each Rr1, Rr2, Rr3, Rr4, Rr5, and Rr6 is each independently H, alkyl, substituted alkyl, halogen, alkoxy, substituted alkoxy, alkylamino, or substituted alkylamino;each SP1 is independently a bond, wherein:each Rk is independently H, alkyl, or substituted alkyl;Rl is H, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, alkylamino, or substituted alkylamino;each b and b1 is independently an integer of 0, 1, 2, 3, 4, 5, and each c is independently an integer from 0 to 24;each L1 is independentlywherein Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2 , or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein each Rd3, Rd1, and Rd2 is independently H, -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, substituted C1-4 alkylamino, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl; or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen to which they are attached form heterocyclyl; each q independently is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; and Rn is H or C1-4 alkyl; or Rd and Rn together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclylene;each n is independently an integer of 0, 1, 2, or 3;each L2 is independentlywherein Rc is H, C1-4 alkyl, - (CH2) t-NRc1Rc2, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc1 and Rc2 are independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl, or Rc1 and Rc2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; Rc3 is aryl or heteroaryl; and each t is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5;each o is independently an integer of 0 or 1;each L3 is independentlywherein Rb is H, C1-4 alkyl, - (CH2) s-NRb1Rb2, - (CH2) sNH-CO-Rb3, or - (CH2) s-CO-NRb4Rb5, wherein Rb1, Rb2, Rb4, and Rb5 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; or Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; or Rb4 and Rb5 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; Rb3 is NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; and each s is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5;each L4 is independentlywherein Rh1, Rh2, Rh3 and Rh4 are each independently H, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, sugar group-substituted alkyl, halogen, alkoxy, substituted alkoxy, PEG-substituted alkoxy, polysarcosine group-substituted alkoxy, sugar group-substituted alkoxy, alkylamino, substituted alkylamino, PEG-substituted alkylamino, polysarcosine group-substituted alkylamino, sugar group-substituted alkylamino, alkylcarbonyl, substituted alkylcarbonyl, PEG-substituted alkylcarbonyl, polysarcosine group-substituted alkylcarbonyl, or sugar group-substituted alkylcarbonyl;each p is independently an integer of 0 or 1;each SP2 is independently a bond, whereinT isNR3, or O;R1 is H or alkyl;each R2a, R2b, R3, R3a, and R3b is independently H, alkyl, or substituted alkyl; or R2a and R3a together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring; or R2b and R3b together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered cycloalkylene;each L5 is independentlywherein:X is N or CH;Ra1 and Ra2 are each independently H, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, sugar group-substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, PEG-substituted alkoxy, polysarcosine group-substituted alkoxy, sugar group-substituted alkoxy, aryl, or heteroaryl;Rf1 and Rf2 are each independently H, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, or sugar group-substituted alkyl, or Rf1 and Rf2 together with the carbon atom to which they are attached form cycloalkylene;Re or Rg are each independently H, OH, amino, alkyl, substituted alkyl, PEG-substituted alkyl, polysarcosine group-substituted alkyl, sugar group-substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, PEG-substituted alkenyl, polysarcosine group-substituted alkenyl, sugar group-substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, PEG-substituted alkynyl, polysarcosine group-substituted alkynyl, sugar group-substituted alkynyl, halogen, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, nitro, alkoxy, substituted alkoxy, PEG-substituted alkoxy, polysarcosine group-substituted alkoxy, sugar group-substituted alkoxy, alkylamino, substituted alkylamino, PEG-substituted alkylamino, polysarcosine group-substituted alkylamino, sugar group-substituted alkylamino, cyano, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, aryl, or heteroaryl;each m is independently an integer of 0 or 1;whereindenotes the attachment site, and the groups comprising twoare linked to the corresponding sites of the formula (II) from left to right;the sum of m, n, p and o is at least 2;h is an integer from 1 to 16; andoptionally, each payload is independently a JAK inhibitor.37.The ADC of claim 36, wherein each RGR′is independently a group having the structure of 38.The ADC of claim 36 or 37, wherein each SP1 is independently a bond, wherein each Rk is independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; Rl is H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; each b and b1 is independently an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5, and each c is independently an integer from 0 to 24.39.The ADC of claim 36 or 37, wherein each SP1 is independently a bond or 40.The ADC of any one of claims 36 to 39, wherein each L1 is independently  wherein Rd is H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2, or - (CH2) q-NH-CO-Rd3, wherein each Rd3 is independently -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, substituted C1-4 alkylamino, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, or sugar group-substituted C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; or Rd1 and Rd2 together with the atoms to which they are attached form heterocyclyl; and q is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5.41.The ADC of any one of claims 36 to 39, wherein each L1 is independently and / or wherein each n is independently an integer of 0, 1, 2, or 3; or wherein each n is independently an integer of 0 or 1.42.The ADC of any one of claims 36 to 39, wherein each L1 is independently and / or wherein each n is independently an integer of 0, 1, 2, or 3; or wherein each n is independently an integer of 0 or 1.43.The ADC of any one of claims 36 to 42, wherein each L2 is independently  wherein Rc is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc3 is aryl or heteroaryl; t is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; and / or wherein each o is independently an integer of 1.44.The ADC of any one of claims 36 to 42, wherein each L2 is independently and / or wherein each o is independently an integer of 1.45.The ADC of any one of claims 36 to 42, wherein each L2 is independently and / or wherein each o is an integer of 1.46.The ADC of any one of claims 36 to 45, wherein each L3 is independently  wherein Rb is H, C1-4 alkyl, or - (CH2) sNH-CO-Rb3, wherein Rb3 is NH2 or C1-4 alkyl; and s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5.47.The ADC of any one of claims 36 to 45, wherein each L3 is independently 48.The ADC of any one of claims 36 to 45, wherein each L3 is independently 49.The ADC of any one of claims 36 to 48, wherein each L4 is independently wherein Rh1, Rh2, Rh3 and Rh4 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, halogen, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, substituted C1-4 alkylamino, C1-4 alkylcarbonyl, or substituted C1-4 alkylcarbonyl; or wherein Rh1, Rh2, Rh3 and Rh4 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, or halogen; and / or wherein each p is an integer of 1.50.The ADC of any one of claims 36 to 48, wherein each L4 is independently wherein Rh1 and Rh2 are each independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, PEG-substituted C1-4 alkyl, polysarcosine group-substituted C1-4 alkyl, sugar group-substituted C1-4 alkyl, or halogen; and / or wherein each p is an integer of 1.51.The ADC of any one of claims 36 to 48, wherein each L4 is and / or wherein p is an integer of 1.52.The ADC of any one of claims 36 to 51, wherein SP2 is a bond,  wherein T is NR3, or O; R1 is H or C1-4 alkyl; each R2a, R2b, R3, R3a, and R3b is independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; or R2a and R3a together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered heteroring; or R2b and R3b together with the atoms to which they are attached form 3-to 7-membered cycloalkylene.53.The ADC of any one of claims 36 to 51, wherein each SP2 is independently a bond or 54.The ADC of any one of claims 36 to 53, wherein each L5 is independently wherein Ra1 and Ra2 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; and Re and Rg are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; and / or wherein each m is an integer of 1.55.The ADC of any one of claims 36 to 53, wherein each L5 is independently and / or wherein each m is an integer of 1.56.The ADC of any one of claims 36 to 55, wherein each n, o, p, and m is an integer of 1; or each n is an integer of 0, and each o, p, and m is an integer of 1.57.The ADC of claim 36 or 37, having the structure of Formula (II-1) or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, solvate or stereoisomer thereof.58.The ADC of any one of claims 36, 37, or 57, having the structure of Formula (II-2) or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, solvate or stereoisomer thereof.59.The ADC of claim 57 or 58, wherein each Rd is independently H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2 , or - (CH2) q-NH-CO-Rd3; each Rd3, Rd1, and Rd2 is independently H, -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each Rc is independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; each Rb is independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; each Ra1 is independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; and each Re and Rg is independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, halogen, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino.60.The ADC of claim 57 or 58, wherein each Rd is independently H, C1-4 alkyl, - (CH2) q-CO-Rd3, - (CH2) q-NRd1Rd2 , or - (CH2) q-NH-CO-Rd3; each Rd3, Rd1, and Rd2 is independently H, -OH, -NH2, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino; or Rd1 and Rd2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each Rc is independently H, C1-4 alkyl, - (CH2) t-NRc1Rc2, or - (CH2) t-Rc3, wherein Rc1 and Rc2 are independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; or Rc1 and Rc2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; Rc3 is aryl or heteroaryl; t is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each Rb is independently H, C1-4 alkyl, - (CH2) s-NRb1Rb2, - (CH2) sNH-CO-Rb3, or - (CH2) s-CO-NRb4Rb5, wherein Rb1, Rb2, Rb4, and Rb5 are each independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; or Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl, or Rb4 and Rb5 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-to 7-membered heterocyclyl; Rb3 is NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each Ra1 is independently H, C1-4 alkyl, or substituted C1-4 alkyl; and each Re and Rg is independently H, C1-4 alkyl, substituted C1-4 alkyl, halogen, C1-4 alkoxy, substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, or substituted C1-4 alkylamino.61.The ADC of claim 57 or 58, wherein each Rd is independently - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH, -NH2, or C1-4 alkyl; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 4-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each Rc is independently C1-4 alkyl; each Rb is independently C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each Ra1 is independently H or C1-4 alkyl; and each Re and Rg is independently H or C1-4 alkyl.62.The ADC of claim 57 or 58, wherein each Rd is independently - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each Rc is independently C1-4 alkyl; each Rb is independently C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each Ra1 is independently H or C1-4 alkyl; and each Re and Rg is independently H or C1-4 alkyl.63.The ADC of claim 57 or 58, wherein each Rd is independently - (CH2) q-CO-Rd3 or - (CH2) q-NRd1Rd2; Rd3 is -OH or -NH2; Rd1 and Rd2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 5-to 6-membered heterocyclyl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl comprises two heteroatoms and the other heteroatom is N or O; each q is independently an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each Rc is independently C1-4 alkyl; each Rb is independently C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 1, 2, 3, 4, or 5; each Ra1 is independently H or C1-4 alkyl; and each Re and Rg is independently H or C1-4 alkyl.64.The ADC of claim 57 or 58, wherein each Rd is independently - (CH2) q-COOH or - (CH2) q-4-morpholino; each q is independently an integer of 1, 2, 3 or 4; each Rc is independently C1-4 alkyl; each Rb is independently C1-4 alkyl or - (CH2) sNH-CO-NH2; s is an integer of 2, 3, or 4; each Ra1 is independently H or C1-4 alkyl; and each Re and Rg is independently H or C1-4 alkyl.65.The ADC of any one of claims 36 to 64, wherein each payload is independently a JAK inhibitor that (1) exhibits inhibitory activity against JAK1 with an IC50 value of less than 100 nM or less than 10 nM; (2) has a ratio of IC50 for JAK2 / JAK1 inhibition of at least 1, and a ratio of IC50 for JAK3 / JAK1 inhibition of at least 1 or at least 5; and / or (3) exhibits inhibitory activity against TYK2 with an IC50 value of less than 100 nM or less than 10 nM.66.The ADC of any one of claims 36 to 64, wherein the payload is: wherein;each Xj is independently CH, CH2, N or NH;each Rja is independently H, deuterium, or C1-6 alkyl;each Rj1, Rj2, and Rj5 is independently hydrogen, deuterium, -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , halogen, -O-C1-6 alkyl, -S-C1-6 alkyl, -S (O) C1-6 alkyl, -S (O) 2C1-6 alkyl, -NO2, -C (O) OH, -C (O) OC1-6 alkyl, -CN, -C (O) N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) C (O) (C1-6 alkyl) , -C (O) C1-6 alkyl, -C (OH) RaRb, -N (Ra) S (O) 2-Rb, -S (O) 2N (Ra) (Rb) , -CF3, -OCF3, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C2-6 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-to 10-membered heteroaryl, optionally substituted 4-to 10-membered heterocyclyl, or optionally substituted C6-10 aryl; each Rj3 is independently hydrogen, optionally substituted bridged C5-12 cycloalkyl, optionally substituted bridged 4-to 10-membered heterocyclyl, optionally substituted C1-8 alkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted C3-8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5-to 10-membered heteroaryl, or optionally substituted 4-to 10-membered heterocyclyl;each Rj4 is independently hydrogen, halogen, deuterium, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -C (O) OH, -C (O) OCH3, -CN, optionally substituted bridged C5-12 cycloalkyl, optionally substituted bridged 4-to 10-membered heterocyclyl, optionally substituted C1-8 alkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted C3-8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5-to 10-membered heteroaryl, or optionally substituted 4-to 10-membered heterocyclyl;each Rj6 is independently hydrogen, halogen, deuterium, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CN, -NO2, or C1-6 alkyl; andeach Rj7 is independently cyano, -SO2-Rj7a, or -CO-Rj7a, wherein in Rj7, each Rj7a is independently C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, indolyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, or -N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , wherein the alkyl, cycloalkyl, phenyl, and heteroaryl are each optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents, and wherein each substituent is independently halogen, deuterium, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CN, -NO2, or C1-6 alkyl.67.The ADC of any one of claims 36 to 64, wherein the payload is 68.The ADC of any one of claims 36 to 67, wherein h is an integer from 1 to 8.69.The ADC of claim 36, having the structure of:Formula (1) : Formula (2) : Formula (3) : Formula (4) : Formula (5) : Formula (6) : Formula (7) : Formula (8) : Formula (9) : Formula (10) : Formula (11) : Formula (12) : Formula (13) : Formula (14) :Formula (15) :Formula (16) :Formula (17) :Formula (18) : Formula (19) :Formula (20) :Formula (21) :Formula (22) :Formula (23) :Formula (24) : Formula (25) :Formula (26) :Formula (27) :Formula (28) :Formula (29) :Formula (30) :Formula (31) :Formula (32) :Formula (33) :Formula (34) :Formula (35) :Formula (36) :Formula (37) :Formula (38) :Formula (39) :Formula (40) :Formula (41) :Formula (42) : Formula (43) :Formula (44) :Formula (45) : Formula (46) :Formula (47) :Formula (48) :Formula (49) :Formula (50) :Formula (51) :Formula (52) : Formula (53) :Formula (54) :Formula (55) :Formula (56) :Formula (57) :Formula (58) : Formula (59) : Formula (60) : Formula (61) :Formula (62) :Formula (63) : or Formula (64) :wherein Ab represents the antibody or antigen-binding fragment thereof and h is an integer from 1 to 16, from 1 to 10, from 1 to 8, from 2 to 8, from 2 to 7, or from 2 to 6.70.The ADC of any one of claims 36 to 69, wherein the antibody or antigen binding fragment is (1) a chimeric antibody, a humanized antibody, or a human antibody; and / or (2) a Fab, a F (ab) 2, a Fab’ , a F (ab’ ) 2, a Fv, a scFv, a (scFv) 2, VHH nanobody, an IgG1 antibody, an IgG2 antibody, an IgG3 antibody, or an IgG4 antibody, a bispecific antibody, or an IgG fusion antibody; optionally wherein the antibody or antigen binding fragment is a monoclonal antibody or antigen-binding fragment.71.The ADC of any one of claims 36 to 70, wherein the antibody or antigen binding fragment binds to LRRC15, Cadherin-11, PDPN, MAdCAM-1, nephrin, podocin, IFNAR1, CD30, c-KIT, FAP, CD73, CD38, PDGFRβ, GARP, α4 integrin, β7 integrin, α4β7 integrin heterodimer, endosialin, CTGF, CD40L, CD40, PD-1, PD-L1, IL-6R, IL-17A / F, IL-23, CD70, TIM-3, TNFR2, TNF-α, DEC205, DCIR, MIP, CD86, CD45RB, CD45RO, MHC class II, CD25, MMP14, GPX8, or F2RL2; optionally wherein the targeting moiety targets α4 integrin, β7 integrin, α4β7 integrin heterodimer, IL-17A / F, IL-23, or TNF-α.72.The ADC of claim 71, wherein the binding moiety is (a) an anti-TNF antibody, optionally selected from adalimumab, infliximab, golimumab, and certolizumab; (b) an anti-IL-23 antibody, optionally selected from risankizumab, guselkumab, tildrakizumab, mirikizumab, and ustekinumab; (c) an anti-IL-17 antibody, optionally selected from bimekizumab, secukinumab, ixekizumab, and brodalumab; (d) an anti-PD-1 antibody, optionally selected from pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, dostarlimab, retifanlimab, toripalimab, sintilimab, and tislelizumab; (e) an anti-PD-L1 antibody, optionally selected from atezolizumab, avelumab, durvalumab, sugemalimab, and envafolimab; (f) an anti-integrin antibody, optionally selected from vedolizumab and natalizumab; (g) an anti-CD38 antibody, optionally selected from daratumumab and isatuximab; (h) an anti-IL-6R antibody, optionally selected from tocilizumab, sarilumab, and satralizumab; (i) an anti-CD30 antibody, optionally brentuximab; (j) an anti-IFNAR1 antibody, optionally anifrolumab; or (k) an anti-CD25 antibody, optionally basiliximab.73.The ADC of any one of claims 36 to 70, wherein the antibody or antigen-binding fragment comprises a heavy chain variable domain (VH) comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3, and a light chain variable domain (VL) comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3; wherein:(a) the antibody or antigen binding fragment binds to IL17-A / F; optionally wherein (1) the VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 are derived from a VH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 8; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and the VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 are derived from a VL having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs; (2) the VH has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence of SEQ ID NO: 8; and the VL has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; or (3) the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8; and the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7;(b) the antibody or antigen binding fragment binds to IL-23; optionally wherein (1) the VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 are derived from a VH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 12; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and the VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 are derived from a VL having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 11; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs; (2) the VH has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence of SEQ ID NO: 12; and the VL has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence of SEQ ID NO: 11; or (3) the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12; and the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11; or(c) the antibody or antigen binding fragment binds to TNF-α; optionally wherein (1) the VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 are derived from a VH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and the VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 are derived from a VL having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 20; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs; (2) the VH has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; and the VL has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence of SEQ ID NO: 20; or (3) the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; and the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20.74.The ADC of any one of claims 36 to 70, wherein the antibody or antigen-binding fragment specifically binds to integrin α4, integrin β7 ( “α4β7” ) , and comprises a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3, and a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3; optionally wherein (1) the VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 are derived from a VH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and the VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 are derived from a VL having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs; (2) the VH comprises VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 4, 5, and 6, respectively; and / or the VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, and 3, respectively; (3) the VH has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10; and the VL has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9; or (4) the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10; and the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9.75.An ADC comprising an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to α4β7 conjugated to a Payload, wherein the antibody or antigen-binding fragment comprises a VL and a VH, wherein(1) the VL comprises VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 from a reference VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs, and / or(2) the VH comprises VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 from a reference VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10 or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs.76.The ADC of claim 75, wherein:(a) the VL comprise VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, and 3, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs; and / or(b) the VH comprises VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 4, 5, and 6, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs.77.The ADC of claim 75 or 76, wherein:(a) the VL has at least 85%, at least 90%, at least 92%, at least 95%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO:9; and(b) the VH has at least 85%, at least 90%, at least 92%, at least 95%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.78.The ADC of any one of claims 75 to 77, wherein the antibody or antigen-binding fragment is (1) a chimeric antibody, a humanized antibody, or a human antibody; and / or (2) a Fab, a F (ab) 2, a Fab’ , a F (ab’ ) 2, a Fv, a scFv, a (scFv) 2, VHH nanobody, an IgG1 antibody, an IgG2 antibody, an IgG3 antibody, an IgG4 antibody, a bispecific antibody, or an IgG fusion antibody; optionally wherein the antibody or antigen-binding fragment is a monoclonal antibody or antigen-binding fragment.79.The ADC of claim 78, wherein the antibody or antigen-binding fragment is an IgG1 antibody or an IgG4 antibody.80.The ADC of claim 79, wherein the antibody comprises one or more modifications in the Fc domain to increase serum half-life; optionally wherein the modifications comprise one or more amino acid substitutions at: T250, M252, S254, T256, T307, E380, M428, and / or N434; optionally wherein the modifications comprise: (1) M428L and N434S; (2) M252Y, S254T, and T256E; (3) T250Q and M428L; (4) T307A, E380A, and N434A; or (5) M428L and N434A.81.The ADC of claim 79, wherein the antibody comprises one or more modifications in the Fc domain to reduce effector function; optionally wherein the antibody is an IgG1 antibody and the modifications comprise one or more amino acid substitutions at: E233, L234, L235, G236, G237, S239, D265, N297, K322, A327, S328, P329, A330, and P331; optionally wherein the modifications comprise 1) L234A, L235A, and P329G; (2) L234A and L235A; (3) L234A, L235A, and G237A; (4) L234A, L235A, and D265A; or (5) L234S, L235T, and G236R; optionally wherein the IgG1 antibody further comprises N297A substitution.82.The ADC of claim 79, wherein the antibody comprises one or more modifications in the Fc domain to reduce effector function; optionally wherein the antibody is an IgG4 antibody and the modifications comprise one or more amino acid substitutions at E233, F234, L235, D265 and N297; optionally wherein the modifications comprise E233P, F234V, L235A, and D265A; optionally wherein the IgG4 antibody further comprises N297A substitution.83.The ADC of any one of claims 75 to 78, wherein the antibody or antigen-binding fragment comprises a light chain (LC) having an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 92%, at least 95%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; and a heavy chain (HC) having an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 92%, at least 95%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22.84.The ADC of claim 83, wherein the antibody or antigen-binding fragment comprises a LC having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; and a HC having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22, 28, or 29; optionally wherein the LC and HC have the amino acid sequences of SEQ ID NO: 21 and 22, respectively.85.The ADC of any one of claims 75 to 84, having the structure of Formula (I) : wherein Ab is the antibody or antigen-binding fragment thereof; L is a linker; z ranges from 1 to 4; h is an integer from 1 to 16; wherein optionally z is 1.86.The ADC of any one of claims 75 to 85, wherein each Payload is independently a JAK inhibitor.87.The ADC of any one of claims 75 to 86, wherein the ADC comprises at least two different Payloads or at least two copies of the same Payload.88.The ADC of any one of claims 74 to 87, wherein the ADC (i) specifically binds integrin α4β7 on gut-homing lymphocytes; (ii) releases payload in presence of a lysosome or proteinase, (iii) inhibits cytokine-driven STAT phosphorylation in α4β7-expressing cells, or (iv) effectively reduces disease-activity index and histopathology for inflammatory bowel disease (IBD) in vivo, or any combination of (i) to (iv) .89.A method of producing the ADC of any one of claims 36 to 88 comprising reacting the antibody or antigen-binding fragment to the compound of any one of claims 1 to 35.90.A pharmaceutical composition comprising the ADC of any one of claims 36 to 88, and a pharmaceutically acceptable carrier.91.The pharmaceutical composition of claim 90, wherein the ADC has a DAR of about 1 to about 16, about 2 to about 8, or about 2, 4, 6, or 8.92.A method of treating an autoimmune disease, an inflammatory disease, or a fibrotic disease in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the ADC of any one of claims 36 to 88.93.The method of claim 91, wherein the subject is a human.94.Use of the ADC of any one of claims 36 to 88 in treating an autoimmune disease, an inflammatory disease, or a fibrotic disease.95.Use of the ADC of any one of claims 36 to 88 for the preparation of a medicament for treating an autoimmune disease, an inflammatory disease, or a fibrotic disease.96.The method or use of any one of claims 92 to 95, wherein the autoimmune disease, inflammatory disease, or fibrotic disease is a gastrointestinal autoimmune disease, a gastrointestinal inflammatory disease, or a gastrointestinal fibrotic disease.97.The method or use of any one of claims 92 to 95, wherein the autoimmune disease, inflammatory disease, or fibrotic disease is transplant rejection, graft vs host disease (GvHD) , rheumatoid arthritis (RA) , multiple sclerosis (MS) , type-1 diabetes, Crohn's disease (CD) , inflammatory bowel disease (IBD) , ulcerative colitis (UC) , psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE) , lupus nephritis (LN) , Wegener's granulomatosis, polymyositis (PM) , hypersensitivity reaction, atopic dermatitis (AD) , asthma, osteoarthritis (OA) , psoriatic arthritis (PsA) , encephalomyelitis, myasthenia gravis (MG) , chronic lymphocytic thyroiditis (CLT) ,  syndrome (SS) , aphthous ulcer, Iritis, conjunctivitis, atopic keratoconjunctivitis, scleroderma, vaginitis, erythema nodosum, autoimmune uveitis, acute necrotizing encephalopathy (ANE) , aplastic anemia (AA) , idiopathic thrombocytopenia (ITP) , relapsing polychondritis (RP) , chronic active hepatitis (CAH) , Stevens-Johnson syndrome, Idiopathic sprue, oral lichen planus (OLP) , Graves'disease, Sarcoidosis, primary biliary cholangitis (PBC) , posterior uveitis, interstitial pulmonary fibrosis, autoimmune polyendocrinopathy syndrome, autoimmune infertility, autoimmune Addison's disease (AAD) , pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, dermatitis herpetiformis, alopecia areata (AA) , vitiligo, autoimmune hemolytic anemia (AIHA) , idiopathic thrombocytopenic purpura, pernicious anemia, Guillain-Barré syndrome (GBS) , acute rheumatic fever (ARF) , sympathetic ophthalmia, Goodpasture syndrome, systemic vasculities, antiphospholipid syndrome (APS) , allergy, allergic asthma, atopic dermatitis, asthma, chronic rhinosinusitis, eosinophilic esophagitis, prurigo nodularis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , chronic spontaneous urticaria, bullous pemphigoid, pulmonary alveolar proteinosis, Graft-versus-host disease, autoimmune retinopathy, autoimmune uveitis, pars planitis, scleritis, sympathetic ophthalmia, glomerulonephritis, goodpasture's syndrome, Henoch-Schonlein purpura, IgA nephropathy, dermatomyositis, inclusion body myositis, juvenile myositis, myositis / polymyositis, systemic lupus erythematosus, giant cell arteritis, polyarteritis nodosa, polymyalgia rheumatica, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, multiple sclerosis, myasthenia gravis, neuromyelitis optica, or optic neuritis.98.The method or use of any one of claims 92 to 97, wherein the ADC is administered in combination with an additional therapy.99.A kit comprising the ADC of any one of claims 36 to 88.

Images