Nanoparticles for use in the treatment of eye diseases
Patent Information
- Authority / Receiving Office
- JP · JP
- Patent Type
- Applications
- Current Assignee / Owner
- UNIVERSITY OF REGENSBURG
- Filing Date
- 2026-03-05
- Publication Date
- 2026-06-09
AI Technical Summary
【0072】 本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。 (項目1) 患者における網膜疾患または視神経症の炎症性成分、免疫応答成分、血管新生成分および神経変性成分の1種または数種を有効に予防または処置する方法における使用のためのナノ粒子であって、 -抗炎症活性、免疫抑制活性、抗血管新生活性、神経保護活性、遺伝子治療活性および遺伝子発現に対する調節活性のうちの1種または数種を有する薬物を含むコア; -前記コアを取り囲む両親媒性シェルであって、少なくとも1つのリン脂質および必要に応じて少なくとも1つの界面活性剤を含む、両親媒性シェル; -網膜色素上皮(RPE)細胞および/または内皮細胞および/または視神経細胞の表面上に発現される受容体に結合する標的化リガンドであって、前記両親媒性シェルに共有結合している、標的化リガンド; を含む、ナノ粒子。 (項目2) 前記網膜疾患または前記視神経症の炎症性成分、免疫応答成分、血管新生成分および神経変性成分の前記1種または数種を有効に予防または処置することが、以下: -網膜色素上皮(RPE)細胞および/または視神経細胞および/または眼内皮細胞における前記薬物の細胞内利用可能性の増加; -眼、特に網膜色素上皮(RPE)細胞および/または視神経細胞および/または眼内皮細胞における前記薬物の延長された滞留時間; -眼におけるVEGFシグナル伝達経路との干渉; -網膜血管新生の抑制または減少 -眼における炎症の抑制または減少; -眼における免疫応答の抑制または減少;および -眼における神経変性およびニューロン細胞死の抑制または減少 のうちの1種または数種で顕在化する、項目1に記載の使用のためのナノ粒子。 (項目3) 前記網膜疾患が、網膜ジストロフィー、例えば遺伝性網膜ジストロフィー;ならびに新生血管網膜疾患、例えば未熟児網膜症(ROP)、加齢性黄斑変性(AMD)および糖尿病性網膜症(DR);から選択され、前記視神経症が、緑内障、特に開放隅角緑内障または閉塞隅角緑内障である、項目1~2のいずれかに記載の使用のためのナノ粒子。 (項目4) -網膜色素上皮(RPE)細胞および/または視神経細胞および/または眼内皮細胞における前記薬物の細胞内利用可能性の前記増加は、前記薬物がナノ粒子内に含まれない遊離薬物として投与された場合に観察される網膜色素上皮(RPE)細胞および/または視神経細胞および/または眼内皮細胞における前記薬物の細胞内利用可能性と比較した、前記薬物の細胞内利用可能性の増加であり、好ましくは、前記増加は、2~5倍の範囲の増加である;ならびに/あるいは -眼、特に網膜色素上皮(RPE)細胞および/または視神経細胞および/または眼内皮細胞における前記薬物の前記延長された滞留時間は、眼、特に網膜色素上皮(RPE)細胞および/または視神経細胞および/または眼内皮細胞における、少なくとも1日~少なくとも5日の範囲である前記薬物の滞留時間である;ならびに/あるいは -眼におけるVEGFシグナル伝達経路との前記干渉は、VEGF受容体、特にVEGF -R2受容体の発現もしくは活性の阻害であるか、またはVEGFの発現もしくは活性の阻害である;ならびに/あるいは -網膜血管新生の前記減少は、前記網膜疾患に罹患した未処置の網膜で観察される網膜血管新生の50%またはそれ未満、好ましくは20%またはそれ未満、より好ましくは15%またはそれ未満への網膜血管新生の減少である;ならびに/あるいは -眼における炎症の前記減少は、前記網膜疾患に罹患した未処置の眼で観察される炎症の50%またはそれ未満、好ましくは20%またはそれ未満への炎症の減少である;ならびに/あるいは -眼における免疫応答の前記減少は、前記網膜疾患に罹患した未処置の眼で観察される免疫応答の50%またはそれ未満、好ましくは20%またはそれ未満への免疫応答の減少である;ならびに/あるいは -眼における神経変性およびニューロン細胞死の前記減少は、前記視神経症に罹患した未処置の眼において観察されるニューロン細胞死のレベルの80%またはそれを超える%への、好ましくは50%またはそれを超える%への、より好ましくは30%またはそれを超える%への、ニューロン細胞死の減少である、 項目2~3のいずれかに記載の使用のためのナノ粒子。 (項目5) 網膜色素上皮(RPE)細胞および/または内皮細胞および/または視神経細胞の表面上に発現される前記受容体が、Gタンパク質共役受容体、インテグリン、およびスカベンジャー受容体から選択され、好ましくは、前記インテグリンが、ανβ3-インテグリンおよびανβ5-インテグリンから選択され、より好ましくは、前記標的化リガンドが、アミノ酸配列RGDを有するペプチド、シクロ(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys)のアミノ酸配列を有する環状ペプチドおよびその誘導体から選択されるか、または好ましくは、前記スカベンジャー受容体がCD36であり、より好ましくは、前記標的化リガンドがリン脂質である、項目1~4のいずれかに記載の使用のためのナノ粒子。 (項目6) 抗炎症活性、免疫抑制活性、抗血管新生活性、神経保護活性、遺伝子治療活性、および遺伝子発現に対する調節活性の1種または数種を有する前記薬物が、抗炎症薬、免疫抑制薬、抗血管新生薬、神経保護薬、および核酸から選択される、項目1~5のいずれかに記載の使用のためのナノ粒子。 (項目7) -前記抗炎症薬が、糖質コルチコイド、例えばデキサメタゾン、プレドニゾロン;COX阻害剤、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブおよびパレコキシブ;非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えば、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、メロキシカム、ジクロフェナク、エトドラク、スリンダクおよびインドメタシン;抗炎症プロドラッグ、例えばスルファサラジン;カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンA;可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の活性化剤、例えばシナシグアトから選択され; -前記免疫抑制薬が、TNF-α阻害剤、例えばエタネルセプトまたはアダリムマブ;シクロスポリン、例えばシクロスポリンA;mTOR阻害剤、例えばエベロリムスまたはシロリムス;カルシニューリン阻害剤、例えばタクロリムス、イノシンモノホスフェート-デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えばミコフェノラート;葉酸アンタゴニスト、例えば、メトトレキサートおよびメトトレキサート類似体;ニトロイミダゾール系免疫抑制剤、例えばアザチオプリン;ジヒドロ-オロト酸-デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えばレフルノミドから選択され; -前記抗血管新生薬が、抗VEGF薬、特にVEGF受容体(VEGFR)またはVEGFの阻害剤、例えばシクロスポリンA、アフリベルセプトまたはラニビズマブ;抗真菌薬、例えばアルベンダゾールまたはイトラコナゾール;葉酸アンタゴニスト、例えば、メトトレキサートおよびメトトレキサート類似体;チロシンキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ、ダサチニブ、バタラニブ、アレクチニブ、スニチニブ、ソラフェニブまたはエルロチ ニブ;抗糖尿病薬、例えばグリメピリドまたはグリベンクラミド;三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン;スタチン、例えばシンバスタチン、フルバスタチンまたはアトルバスタチン;サルタン、例えばテルミサルタン;クマリンおよびクマリン誘導体;およびIGF-1受容体阻害剤から選択され; -前記神経保護薬が、免疫抑制薬、抗炎症薬および抗酸化薬、例えばシクロスポリンA(CsA)、特にタクロリムス、補酵素Q10(CoQ10)、ビタミンE、シチコリン(シチジン5’-ジホスホコリン)、パルミトイルエタノールアミド、メラトニン、SC79(エチル2-アミノ-6-クロロ-4-(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4H-クロメン-3-カルボキシレート)、神経成長因子(NGF)、および脳由来神経栄養因子(BDNF)から選択され;ならびに -前記核酸が、DNA、RNA、LNA、PNA、前述のいずれかのオリゴヌクレオチド、特に低分子干渉RNA(siRNA)およびマイクロRNA(miRNA)から選択される、 項目6に記載の使用のためのナノ粒子。 (項目8) 前記ナノ粒子が脂質ナノ粒子であり、前記シェルが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスホイノシチド、ホスファチジルイノシトールモノホスフェート、ホスファチジルイノシトールビスホスフェート、ホスファチジルイノシトールトリホスフェート、セラミドホスホリルコリン、セラミドホスホリルエタノールアミン、セラミドホスホリルリピドおよび前述のいずれかの混合物から選択されるリン脂質を含み、前記シェルが、グリセリルリシノレエートまたはレシチンなどの界面活性剤、好ましくはペグ化界面活性剤、より好ましくはグリセロールポリエチレングリコールリシノレエートから選択される界面活性剤をさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の使用のためのナノ粒子。 (項目9) 前記コアが、 a)油性コアであり、前記薬物が親油性(lipohilic)薬物であり、好ましくはシクロスポリンA;可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の活性化剤、例えばシナシグアト;糖質コルチコイド、例えばデキサメタゾン;スタチン;タクロリムス、補酵素Q10(CoQ10)、ビタミンE、シチコリン、パルミトイルエタノールアミド、メラトニンおよびSC79から選択される;あるいは b)水性コアであり、前記薬物が親水性薬物であり、好ましくは抗VEGFペプチドおよび抗VEGFRペプチド、例えばアフリベルセプトまたはラニビズマブ;三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン;および成長因子、例えば神経成長因子(NGF)、または脳由来神経栄養因子(BDNF)から選択される、 先行する項目のいずれかに記載の使用のためのナノ粒子、特に、項目8に記載の使用のための脂質ナノ粒子。 (項目10) 前記コアが、油性または水性相および前記薬物を含み、前記薬物が、前記油性または水性相に分散しており、前記薬物が、好ましくは粒子の形態で、例えばナノ粒子の形態で前記油性または水性相に分散しており、より好ましくは、前記薬物が親油性薬物または親水性薬物であり、さらにより好ましくは、前記薬物が、シクロスポリンA;可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の活性化剤、例えばシナシグアト;糖質コルチコイド、例えばデキサメタゾン;スタチン;タクロリムス、補酵素Q10(CoQ10)、ビタミンE、シチコリン、パルミトイルエタノールアミド、メラトニン、SC79、抗VEGFペプチドおよび抗VEGFRペプチド、例えばアフリベルセプトまたはラニビズマブ;三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン;および成長因子、例えば神経成長因子(NGF)、または脳由来神経栄養因子(BDNF)から選択される、先行する項目のいずれかに記載の使用のためのナノ粒子、特に、項目8~9に記載の使用のための脂質ナノ粒子。 (項目11) 前記コアが溶媒および前記薬物を含み、前記薬物が前記溶媒に溶解または分散しており、好ましくは、前記溶媒が脂質、特にモノ-、ジ-またはトリ-グリセリド(trigylceride)であるかまたはそれを含み、より好ましくは、前記モノ-、ジ-またはトリ-グリセリドの脂肪酸成分が、6~18個の炭素原子、さらにより好ましくは8~18個の炭素原子、さらにより好ましくは8~16個の炭素原子の範囲の鎖長の脂肪酸を有する、先行する項目のいずれかに記載の使用のためのナノ粒子、特に、項目8~10に記載の使用のための脂質ナノ粒子。 (項目12) 前記ナノ粒子、特に前記脂質ナノ粒子が、5nm~100nm、好ましくは10nm~80nm、より好ましくは20nm~60nm、さらにより好ましくは30nm~60nmの範囲のサイズを有する、項目1~11のいずれかに記載の使用のためのナノ粒子、特に項目8~11のいずれかに記載の使用のための脂質ナノ粒子。 (項目13) 前記ナノ粒子が、複数のナノ粒子のサンプルとして患者に投与された場合、インテグリンに結合する標的化リガンドを有しないナノ粒子と比較して、前記患者の血液、脾臓および眼の少なくとも1つにおいて3倍超、好ましくは4倍超の濃縮を示し、より好ましくは、前記濃縮は前記患者の眼において5倍超である、項目1~12のいずれかに記載の使用のためのナノ粒子、特に項目8~12のいずれかに記載の使用のための脂質ナノ粒子。 (項目14) 前記ナノ粒子が、複数のナノ粒子のサンプルとして患者に投与された場合に、前記患者の眼における濃縮を示し、好ましくは前記濃縮が、前記眼の網膜または視神経中もしくは視神経において、より好ましくは網膜色素上皮(RPE)細胞または眼内皮細胞または視神経細胞において、さらにより好ましくは網膜色素上皮(RPE)細胞および前記網膜の微小血管系において生じる、項目13に記載の使用のためのナノ粒子、特に項目13に記載の使用のための脂質ナノ粒子。 (項目15) 前記網膜疾患または前記視神経症の炎症性成分、免疫応答成分、血管新生成分、および神経変性成分のうちの1種または数種を有効に予防または処置する前記方法において、前記ナノ粒子は、複数のそのようなナノ粒子のサンプルとして患者に投与され、そのような投与は、 a)好ましくは静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、鼻投与、肺投与、より好ましくは静脈内投与から選択される、全身投与、または b)好ましくは眼内投与、網膜下投与、および角膜への投与、より好ましくは硝子体内投与、さらにより好ましくは前記患者のそれぞれの眼の網膜の近傍における、局所投与 として行われる、 先行する項目のいずれかに記載の使用のための脂質ナノ粒子、特に、項目8~14に記載の使用のための脂質ナノ粒子。 ここで、図面を参照して本発明をさらに説明する。
Smart Images
Figure 2026094374000001 
Figure 2026094374000002 
Figure 2026094374000003
Abstract
Claims
[Claim 1] The invention described in the specification.