Bifunctional compounds for androgen receptor degradation and methods of use

Abstract

Disclosed herein are androgen receptor modulators, bifunctional compounds comprising these compounds, pharmaceutical compositions thereof and method for the treatment of androgen receptor-mediated disorders or diseases, wherein the bifunctional compounds are useful for modifying the ubiquitination and subsequent degradation of target polypeptides and proteins, in particular, androgen receptor.

Description

BIFUNCTIONAL COMPOUNDS FOR ANDROGEN RECEPTOR DEGRADATION AND METHODS OF USETECHNICAL FIELD

[0001] The present disclosure generally relates to androgen receptor modulators, bifunctional compounds comprising these compounds, pharmaceutical compositions thereof and method for the treatment of androgen receptor-mediated disorders or diseases, wherein the bifunctional compounds are useful for modifying the ubiquitination and subsequent degradation of target polypeptides and proteins, in particular, androgen receptor.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Androgen receptor (AR) signaling is crucial for normal prostate development, but also drives the growth and survival of prostate cancer cells. As such, AR signaling suppression is a common strategy for treating prostate cancer. For example, androgen deprivation therapy (ADT) , via either surgical or chemical castration, has been the standard of care for decades. Despite initial response to ADT, disease progression is inevitable and the cancer emerges as castration-resistant prostate cancer (CRPC) . Current evidences demonstrate that CRPC growth is dependent on constitutively active AR including AR splice variants that lack the ligand binding domain (LBD) such as AR-V7, the most prominent AR-SV. Molecules that degrade the AR prevent any inadvertent AR activation through growth factors or signaling pathways, or promiscuous ligand-dependent activation. In addition, molecules that inhibit the constitutive activation of AR-SVs are extremely important to provide extended benefit to CRPC patients.

[0003] In recent years, an alternative potential therapeutic approach, i.e., induced protein degradation, has emerged. This therapeutic approach is best exemplified by Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) , which are heterobifunctional molecules that work by creating a trimeric complex between a target protein and an E3 ubiquitin ligase, thus facilitating target ubiquitination and subsequent degradation.

[0004] There is still ongoing need in the art for effective treatments for diseases and conditions that are related to aberrant AR (in particular AR-V7) regulation or activity, such as cancer, in particular, prostate cancer.SUMMARY OF THE INVENTION

[0005] In one aspect, the present disclosure is directed to a compound having Formula (I) :

[0006] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0007] wherein:

[0008] ring A is

[0009] each T is independently N or C (R1) ;

[0010] R1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, -OR1a and - (CH2) rNR1bR1c, wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0011] one R1 at ortho-position of L2 and L2 together with the atoms to which they are attached form a 5-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl and 5-to 6-membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more R4d;

[0012] ring A1 is a 5-to 6-membered cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, 5-to 6-membered aryl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl and 5-to 6-membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more R1d;

[0013] ring A2 is cycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more R1d;

[0014] L1 is a bond or ethynyl, or L1 is -RO-; provided that when ring A is L1 is a bond; provided that when ring A is L1 is ethynyl or -CH2O-; or

[0015] provided that when T is CR1, one R1 at ortho-position of L2 and L2 together with the atoms to which they are attached form a 5-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heteroaryl, L1 is -RO-; each of R1b and R1c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0016] R1b and R1c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, and haloalkyl;

[0017] R1d is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, -OR1a and - (CH2) rNR1bR1c, wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0018] ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;

[0019] R2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR2a, -COR2a, -SR2a, -SOR2a, -S (O) 2R2a, -NR2bR2c, -N=S (O) R2bR2c, -N (R2a) C (O) R2a, -C (O) NR2bR2c, -N (R2a) S (O) 2R2a, and - S (O) 2NR2bR2c, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more R2d;

[0020] each of R2b and R2c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, and cycloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, and cycloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0021] R2b and R2c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R2d;

[0022] each R2d is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0023] each R3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, -OR3a, -S (O) R3a, -SO2R3a, and -NR3bR3c;

[0024] each of R3b and R3c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0025] R3b and R3c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R3d;

[0026] each R3d is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl,  heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; ;

[0027] L2 is -O-, -S-, -N (R) -or -C (R) 2-;

[0028] each R is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0029] each R is independently selected from the group consisting of cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0030] two R together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, and haloalkyl; or

[0031] one R at ortho-position of R1 and R1 together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0032] ring C is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;

[0033] each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -OR4a and - (CH2) rNR4bR4c, wherein the alkyl, alkenyl, and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0034] each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -OR4a, - (CH2) rNR4bR4c, cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are each optionally  substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, alkoxyl, or amino;

[0035] L3 is a bond, or

[0036] one R4 at ortho-position of L3 and L3 together with the atoms to which they are attached form a 5-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl and 5-to 6-membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more R4d;

[0037] each R4a is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0038] each of R4b and R4c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0039] R4b and R4c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R4e;

[0040] each R4d is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl and alkoxyl; or

[0041] two R4d together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl and heterocyclyl;

[0042] each R4e is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally  substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0043] R’ is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, and alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl, and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0044] each of R1a, R2a, R3a and R4a is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0045] the Linker is a group that covalently binds to the ring C and the Degron;

[0046] the Degron is a moiety that is capable of binding to an E3 ubiquitin ligase;

[0047] m is 0, 1, 2, or 3;

[0048] n is 0, 1, 2, or 3; and

[0049] r is 0, 1, 2, or 3.

[0050] In another aspect, the present disclosure is directed to pharmaceutical composition comprising one or more compounds of the present disclosure, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.

[0051] In a further aspect, the present disclosure is directed to methods of modulating protein ubiquitination and degradation in a subject, the method comprising administering an effective amount of the one or more compounds of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure to the subject. In some embodiments, the protein is androgen receptor (AR) . In some embodiments, the protein is androgen receptor variant, such as androgen receptor splice variant, preferably AR-V7.

[0052] In another aspect, the present disclosure is directed to methods of modulating AR protein ubiquitination and degradation in a subject, the method comprising administering an effective  amount of the one or more compounds of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure to the subject.

[0053] In a further aspect, the present disclosure is directed to methods for treating an androgen receptor-mediated disorder or disease in a subject in need thereof, comprising administering an effective amount of the one or more compounds of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure to the subject.

[0054] In another aspect, the present disclosure is directed to use of one or more compounds of the present disclosure or the pharmaceutical composition of the present disclosure, in the manufacture of a medicament for treating an androgen receptor-mediated disorder or disease.DETAILED DESCRIPTION

[0055] Reference will now be made in detail to certain embodiments of the invention, examples of which are illustrated in the accompanying structures and formulas. While the invention will be described in conjunction with the enumerated embodiments, it will be understood that they are not intended to limit the invention to those embodiments. On the contrary, the invention is intended to cover all alternatives, modifications, and equivalents, which may be included within the scope of the present invention as defined by the claims. One skilled in the art will recognize many methods and materials similar or equivalent to those described herein, which could be used in the practice of the present invention. The present invention is in no way limited to the methods and materials described. In the event that one or more of the incorporated literature and similar materials differs from or contradicts this application, including but not limited to defined terms, term usage, described techniques, or the like, this application controls.

[0056] It is appreciated that certain features of the present disclosure, which are, for clarity, described in the context of separate embodiments, can also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the present disclosure, which are, for brevity, described in the context of a single embodiment, can also be provided separately or in any suitable sub-combination.

[0057] It must be noted that, as used in the specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural forms of the same unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to “acompound” includes a plurality of compounds. In  this specification and in the claims that follow, reference will be made to a number of terms that shall be defined to have the following meanings unless a contrary intention is apparent.

[0058] DEFINITIONS

[0059] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

[0060] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.

[0061] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0062] As used herein, a dash “-” at the front or end of a chemical group is used, a matter of convenience, to indicate a point of attachment for a substituent. For example, -OH is attached through the carbon atom; chemical groups may be depicted with or without one or more dashes without losing their ordinary meaning. A wavy line drawn through a line in a structure indicates a point of attachment of a group. Unless chemically or structurally required, no directionality is  indicated or implied by the order in which a chemical group is written or named. As used herein, a solid line coming out of the center of a ring indicates that the point of attachment for a substituent on the ring can be at any ring atom. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0063] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0064] As used herein, the term “about” , directed to that value or parameter per se, includes the indicated amount 10%, 5%, or 1%. Also, the term “about X” includes description of “X” .

[0065] Recitation of ranges of values are merely intended to serve as a shorthand method of referring individually to each separate value falling within the range, unless otherwise indicated herein, and each separate value is incorporated into the specification as if it were individually recited herein. A range used herein, unless otherwise specified, includes the two limits of the range. For example, the expressions “n is an integer between 1 and 6” and “n being an integer of 1 to 6” both mean “n being 1, 2, 3, 4, 5, or 6” .

[0066] As used herein, the term “compounds provided herein” , or “compounds disclosed herein” or “compounds of the present disclosure” refers to the compounds of Formula (I) , Formula (II) , Formula (III) , Formula (IV) , as well as the specific compounds disclosed herein.

[0067] As used herein, the term “Ci-j” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms. In  similar manner, the term “m-n membered” ring, wherein m and n are integers and n is greater than m, refers to a ring containing m to n atoms.

[0068] As used herein, the term “alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a saturated linear or branched-chain hydrocarbon radical, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described below. The term “Ci-j alkyl” refers to a linear or branched-chain alkyl having i to j carbon atoms. For example, alkyl groups contain 1 to 10, 1 to 9, 1 to 8, 1 to 7, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, or 1 to 2 carbon atoms. Examples of “C1-6 alkyl” include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl, 3, 3-dimethyl-2-butyl, and the like.

[0069] As used herein, the term “alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to linear or branched-chain hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon double bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein, and includes radicals having “cis” and “trans” orientations, or alternatively, “E” and “Z” orientations. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, and in some embodiments, alkenyl groups contain 2 carbon atoms. Examples of alkenyl group include, but are not limited to, ethylenyl (or vinyl) , propenyl (allyl) , butenyl, pentenyl, 1-methyl-2 buten-1-yl, 5-hexenyl, and the like.

[0070] As used herein, the term “alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a linear or branched hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon triple bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, and in  some embodiments, alkynyl groups contain 2 carbon atoms. Examples of alkynyl group include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, and the like.

[0071] As used herein, the term “alkoxyl” , whether as part of another term or used independently, refers to an alkyl group, as previously defined, attached to the parent molecule through an oxygen atom. The term “Ci-j alkoxyl” means that the alkyl moiety of the alkoxyl group has i to j carbon atoms. For example, alkoxy groups can contain 1 to 10, 1 to 9, 1 to 8, 1 to 7, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, or 1 to 2 carbon atoms. Examples of “C1-6 alkoxyl” include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (e.g. n-propoxy and isopropoxy) , t-butoxy, neopentoxy, n-hexoxy, and the like.

[0072] As used herein, the term “amino” refers to the group -NRaRb, wherein Ra and Rb are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl or other suitable organic groups and each of which may be optionally substituted.

[0073] As used herein, the term “aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to monocyclic and polycyclic ring systems having a total of 5 to 20 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic and wherein each ring in the system contains 3 to 12 ring members. Examples of “aryl” include, but are not limited to, phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracyl and the like, which may bear one or more substituents. Also included within the scope of the term “aryl” , as it is used herein, is a group in which an aromatic ring is fused to one or more additional rings. In the case of polycyclic ring system, only one of the rings needs to be aromatic (e.g., 2, 3-dihydroindole) , although all of the rings may be aromatic (e.g., quinoline) . The second ring can also be a fused, spiro or bridged ring system. Examples of polycyclic aryl include, but are not limited to, benzofuranyl, indanyl, phthalimidyl, naphthimidyl, phenanthridinyl, or tetrahydronaphthyl, and the like.

[0074] As used herein, the term “cyano” refers to -CN.

[0075] As used herein, the term “cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a monovalent non-aromatic, saturated or partially unsaturated monocyclic and polycyclic ring system, in which all the ring atoms are carbon and which contains at least three ring forming carbon atoms. In some embodiments, the cycloalkyl group may contain 3 to 12 ring forming carbon atoms, 3 to 10 ring forming carbon atoms, 3 to 9 ring forming carbon atoms, 3 to 8 ring forming carbon atoms, 3 to 7 ring forming carbon atoms, 3 to 6 ring forming carbon atoms, 3 to 5 ring forming carbon atoms, 4 to 12 ring forming carbon atoms, 4 to 10 ring forming carbon  atoms, 4 to 9 ring forming carbon atoms, 4 to 8 ring forming carbon atoms, 4 to 7 ring forming carbon atoms, 4 to 6 ring forming carbon atoms, 4 to 5 ring forming carbon atoms. The cycloalkyl group may be saturated or partially unsaturated. In some embodiments, the cycloalkyl group may be a saturated cyclic alkyl group. In some embodiments, the cycloalkyl group may be a partially unsaturated cyclic alkyl group that contains at least one double bond or triple bond in its ring system.

[0076] In some embodiments, the cycloalkyl group may be saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring system, examples of which include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl and cyclododecyl.

[0077] In some embodiments, the cycloalkyl group may be saturated or partially unsaturated polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) carbocyclic ring system, which can be arranged as a fused, spiro or bridged ring system. As used herein, the term “fused ring” refers to a ring system having two rings sharing two adjacent atoms, the term “spiro ring” refers to a ring systems having two rings connected through one single common atom, and the term “bridged ring” refers to a ring system with two rings sharing three or more atoms. Examples of fused carbocyclyl include, but are not limited to, naphthyl, benzopyrenyl, anthracenyl, acenaphthenyl, fluorenyl and the like. Examples of spiro carbocyclyl include, but are not limited to, spiro [5.5] undecanyl, spiro-pentadienyl, spiro [3.6] -decanyl, and the like. Examples of bridged carbocyclyl include, but are not limited to bicyclo [1, 1, 1] pentenyl, bicyclo [2, 2, 1] heptenyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, bicyclo [3.3.1] nonanyl, bicyclo [3.3.3] undecanyl, and the like.

[0078] As used herein, the term “halo” or “halogen” refers to an atom selected from fluorine (or fluoro) , chlorine (or chloro) , bromine (or bromo) and iodine (or iodo) .

[0079] As used herein, the term “haloalkyl” refers to an alkyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen. If a residue is substituted with more than one halogen, it may be referred to by using a prefix corresponding to the number of halogen moieties attached. Dihaloalkyl and trihaloalkyl refer to alkyl substituted with two ( "di" ) or three ( "tri" ) halo groups, which may be, but are not necessarily, the same halogen. Some examples of haloalkyl include difluoromethyl (-CHF2) and trifluoromethyl (-CF3) .

[0080] As used herein, the term “heteroatom” refers to nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus, and includes any oxidized form of nitrogen, sulfur or phosphorus, and any quaternized form of a basic nitrogen.

[0081] As used herein, the term “heteroalkyl” refers to an alkyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S. The heteroalkyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) , and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. The term “heteroalkyl” encompasses alkoxyl and heteroalkoxy radicals.

[0082] As used herein, the term “heteroalkenyl” refers to an alkenyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S. The heteroalkenyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) , and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.

[0083] As used herein, the term “heteroalkynyl” refers to an alkynyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S. The heteroalkynyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) , and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.

[0084] As used herein, the term “heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to an aryl group having, in addition to carbon atoms, one or more heteroatoms. The heteroaryl group can be monocyclic. Examples of monocyclic heteroaryl include, but are not limited to, thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, purinyl, naphthyridinyl, benzofuranyl and pteridinyl. The heteroaryl group also includes polycyclic groups in which a heteroaromatic ring is fused to one or more aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocyclyl rings, where the radical or point of attachment is on the heteroaromatic ring. Examples of polycyclic heteroaryl include, but are not limited to, indolyl, isoindolyl, benzothienyl, benzofuranyl, benzo [1, 3] dioxolyl, dibenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, dihydroquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl,  4H-quinolizinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and the like.

[0085] As used herein, the term “heterocyclyl” refers to a saturated or partially unsaturated carbocyclyl group in which one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus, and the like, the remaining ring atoms being carbon, wherein one or more ring atoms may be optionally substituted independently with one or more substituents. In some embodiments, the heterocyclyl is a saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a partially unsaturated heterocyclyl having one or more double bonds in its ring system. In some embodiments, the heterocyclyl may contains any oxidized form of carbon, nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen. The heterocyclyl radical may be carbon linked or nitrogen linked where such is possible. In some embodiments, the heterocycle is carbon linked. In some embodiments, the heterocycle is nitrogen linked. For example, a group derived from pyrrole may be pyrrol-1-yl (nitrogen linked) or pyrrol-3-yl (carbon linked) . Further, a group derived from imidazole may be imidazol-1-yl (nitrogen linked) or imidazol-3-yl (carbon linked) .

[0086] Heterocyclyl group may be monocyclic. Examples of monocyclic heterocyclyl include, but are not limited to oxetanyl, 1, 1-dioxothietanylpyrrolidyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, azetidinyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyridonyl, pyrimidonyl, pyrazinonyl, pyrimidonyl, pyridazonyl, pyrrolidinyl, triazinonyl, and the like.

[0087] Heterocyclyl group may be polycyclic, including the fused, spiro and bridged ring systems. The fused heterocyclyl group includes radicals wherein the heterocyclyl radicals are fused with a saturated, partially unsaturated, or fully unsaturated (i.e., aromatic) carbocyclic or heterocyclic ring. Examples of fused heterocyclyl include, but are not limited to, phenyl fused ring or pyridinyl fused ring, such as quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, quinolizinyl, quinazolinyl, azaindolizinyl, pteridinyl, chromenyl, isochromenyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, indazolyl, purinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, carbazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenanthridinyl, imidazo [1, 2-a] pyridinyl, furo [3, 4-d] pyrimidinyl, pyrrolo [3, 4-d] pyrimidinyl, dihydrofuro [3, 4-b] pyridinyl groups, and the like. Examples of spiro heterocyclyl include, but are not limited to, spiropyranyl, spirooxazinyl, 5-aza-spiro [2.4] heptanyl,  6-aza-spiro [2.5] octanyl, 6-aza-spiro [3.4] octanyl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.3] heptanyl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.4] octanyl, 6-aza-spiro [3.5] nonanyl, 7-aza-spiro [3.5] nonanyl, 1-oxa-7-aza-spiro [3.5] nonanyl, 3, 8-dioxa-1-azaspiro [4.5] dec-1-enyl and the like. Examples of bridged heterocyclyl include, but are not limited to, 3-aza-bicyclo [3.1.0] hexanyl, 8-aza-bicyclo [3.2.1] octanyl, 1-aza-bicyclo [2.2.2] octanyl, 2-aza-bicyclo [2.2.1] heptanyl, 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octanyl, and the like.

[0088] As used herein, the term “hydroxyl” refers to -OH.

[0089] As used herein, the term “one or more” item includes a single item selected from the list as well as mixtures of two or more items from the list.

[0090] “Optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where the said event or circumstance occurs and instances in which it does not.

[0091] As used herein, the term “oxo” refers to the group (=O) or (O) .

[0092] As used herein, the term “partially unsaturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond. The term “partially unsaturated” is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.

[0093] As used herein, the term “substituted” , whether preceded by the term "optionally" or not, means that one or more hydrogens of the designated moiety are replaced with a suitable substituent. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and that the substitution results in a stable or chemically feasible compound, e.g., which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. Unless otherwise indicated, an “optionally substituted” group may have a suitable substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at every position. The substituents may include, but not limited to, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, amino, amido, amidino, aryl, azido, carbamoyl, carboxyl, carboxyl ester, cyano, guanidino, halo, haloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, hydrazino, imino, oxo, nitro, alkylsulfinyl, sulfonic acid, alkylsulfonyl, thiocyanate, thiol, thione, or combinations thereof. It will be understood by those skilled in the art that substituents can  themselves be substituted, if appropriate. Unless specifically stated as “unsubstituted” , references to chemical moieties herein are understood to include substituted variants. For example, reference to an “aryl” group or moiety implicitly includes both substituted and unsubstituted variants.

[0094] As used herein, the term “ubiquitin ligase” refers to a family of proteins that facilitate the transfer of ubiquitin to a specific substrate protein, targeting the substrate protein for degradation. By way of example, Von Hippel-Lindau E3 Ubiquitin Ligase or VCB E3 Ubiquitin Ligase is protein that alone or in combination with an E2 ubiquitin-conjugating enzyme causes the attachment of ubiquitin to a lysine on a target protein, and subsequently targets the specific protein substrates for degradation by the proteasome. Thus, E3 ubiquitin ligase alone or in complex with an E2 ubiquitin conjugating enzyme is responsible for the transfer of ubiquitin to targeted proteins. In general, the ubiquitin ligase is involved in polyubiquitination such that a second ubiquitin is attached to the first; a third is attached to the second, and so forth. Polyubiquitination marks proteins for degradation by the proteasome. However, there are some ubiquitination events that are limited to mono-ubiquitination, in which only a single ubiquitin is added by the ubiquitin ligase to a substrate molecule. Mono-ubiquitinated proteins are not targeted to the proteasome for degradation, but may instead be altered in their cellular location or function, for example, via binding other proteins that have domains capable of binding ubiquitin. Further complicating matters, different lysines on ubiquitin can be targeted by an E3 to make chains. The most common lysine is Lys48 on the ubiquitin chain. This is the lysine used to make polyubiquitin, which is recognized by the proteasome.

[0095] COMPOUND

[0096] In one aspect, there is provided a compound having Formula (I) :

[0097] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0098] wherein:

[0099] ring A is

[0100] each T is independently N or C (R1) ;

[0101] R1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, -OR1a and - (CH2) rNR1bR1c, wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0102] one R1 at ortho-position of L2 and L2 together with the atoms to which they are attached form a 5-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl and 5-to 6-membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more R4d;

[0103] ring A1 is a 5-to 6-membered cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, 5-to 6-membered aryl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl and 5-to 6-membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more R1d;

[0104] ring A2 is cycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more R1d;

[0105] L1 is a bond or ethynyl, or L1 is -RO-; provided that when ring A is L1 is a bond; provided that when ring A is L1 is ethynyl or -CH2O-; or

[0106] provided that when T is CR1, one R1 at ortho-position of L2 and L2 together with the atoms to which they are attached form a 5-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heteroaryl, L1 is -RO-;

[0107] each of R1b and R1c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl,  wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0108] R1b and R1c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, and haloalkyl;

[0109] R1d is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, -OR1a and - (CH2) rNR1bR1c, wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0110] ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;

[0111] R2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR2a, -COR2a, -SR2a, -SOR2a, -S (O) 2R2a, -NR2bR2c, -N=S (O) R2bR2c, -N (R2a) C (O) R2a, -C (O) NR2bR2c, -N (R2a) S (O) 2R2a, and -S (O) 2NR2bR2c, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more R2d;

[0112] each of R2b and R2c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl cycloalkyl and heterocyclyl, are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; ord2b and R2c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R2d;

[0113] each R2d is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally  substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0114] each R3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, -OR3a, -S (O) R3a, -SO2R3a, and -NR3bR3c;

[0115] each of R3b and R3c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0116] R3b and R3c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R3d;

[0117] each R3d is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0118] L2 is -O-, -S-, -N (R) -or -C (R) 2-;

[0119] each R is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl haloalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl cycloalkyl and heterocyclyl, are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0120] two R together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are each optionally substituted with  one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, and haloalkyl; or

[0121] one R at ortho-position of R1 and R1 together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0122] ring C is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;

[0123] each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -OR4a, - (CH2) rNR4bR4c, cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and heterocyclyl, are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0124] L3 is a bond, or

[0125] one R4 at ortho-position of L3 and L3 together with the atoms to which they are attached form a 5-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl and 5-to 6-membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more R4d;

[0126] R4a is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0127] two R4d together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl and heterocyclyl; or

[0128] each of R4b and R4c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0129] R4b and R4c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R4e;

[0130] each R4d is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl and alkoxyl; each R4e is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0131] R’ is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, and alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl, and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0132] each of R1a, R2a, R3a and R4a is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0133] the Linker is a group that covalently binds to the ring C and the Degron;

[0134] the Degron is a moiety that is capable of binding to an E3 ubiquitin ligase;

[0135] m is 0, 1, 2, or 3;

[0136] n is 0, 1, 2, or 3; and

[0137] r is 0, 1, 2, or 3.

[0138] In some embodiments, one R1 at ortho-position of L2 and L2 together with the atoms to which they are attached form a 5-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heteroaryl,  wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl and 5-to 6-membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more R4d.

[0139] In some embodiments, L1 is a bond or ethynyl, provided that when ring A is

[0140] In some embodiments, L1 is ethynyl.

[0141] In some embodiments, L1 is -RO-.

[0142] In some embodiments, each R is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0143] In some embodiments, L1 is -CH2O-.

[0144] In some embodiments, provided that when ring A is L1 is a bond.

[0145] In some embodiments, provided that when T is CR1, one R1 at ortho-position of L2 and L2 together with the atoms to which they are attached form a 5-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heteroaryl, L1 is -RO-.

[0146] In some embodiments, each of R2b and R2c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0147] In some embodiments, each of R2b and R2c is independently cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0148] In some embodiments, each of R2b and R2c is independently C3-6 cycloalkyl, wherein the C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0149] In some embodiments, each R is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl,  heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0150] In some embodiments, each R is independently selected from the group consisting of cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0151] In some embodiments, one R at ortho-position of R1 and R1 together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl.

[0152] In some embodiments, each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -OR4a and - (CH2) rNR4bR4c, wherein the alkyl, alkenyl, and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0153] In some embodiments, each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -OR4a, - (CH2) rNR4bR4c, cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0154] In some embodiments, each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -OR4a and - (CH2) rNR4bR4c, wherein the alkyl, alkenyl, and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, alkoxyl, or amino.

[0155] In some embodiments, each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -OR4a, - (CH2) rNR4bR4c, cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, alkoxyl, or amino.

[0156] In some embodiments, each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, alkyl, and, -OR4a.

[0157] In some embodiments, R4a is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl,  cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0158] In some embodiments, R4a is selected from alkyl, alkenyl, alkynyl or haloalkyl.

[0159] In some embodiments, two R4d together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl and heterocyclyl.

[0160] In some embodiments, two R4d together with the atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl and 4-to 6-membered heterocyclyl.

[0161] In some embodiments, the compound of the present disclosure has a Formula (II) , Formula (III) or Formula (IV) :

[0162] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0163] wherein

[0164] each E is independently selected from O, S, N (R” ) 0-1, or C (R” ) 1-2;

[0165] each Y is independently selected from O, S, N (R” ) 0-1, or C (R” ) 1-2;

[0166] each R” is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, or alkyl, or

[0167] two R” together with the carbon atom to which they are attached form oxo.

[0168] In some embodiments, two R” together with the carbon atom to which they are attached form cycloalkyl, heterocyclyl.

[0169] In some embodiments, the compound of the present disclosure has a Formula (V) , Formula (VI) or Formula (VII) :

[0170] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0171] wherein

[0172] each E is independently selected from O, S, N (R” ) 0-1, or C (R” ) 1-2;

[0173] each R” is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, or alkyl, or

[0174] two R” together with the carbon atom to which they are attached form oxo.

[0175] In some embodiments, the compound of the present disclosure has a Formula (VIII)

[0176] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0177] wherein

[0178] each E is independently selected from O, S, N (R” ) 0-1, or C (R” ) 1-2;

[0179] each R” is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, or alkyl, or

[0180] two R” together with the carbon atom to which they are attached form oxo,

[0181] p is 0, 1, 2, or 3.

[0182] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0183] wherein p is 0, 1, 2, or 3.

[0184] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0185] In some embodiments,  is

[0186] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0187] wherein p is 0, 1, 2, or 3.

[0188] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0189] wherein p is 0, 1, 2 or 3.

[0190] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0191] wherein p is 0, 1, 2 or 3.

[0192] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0193] wherein p is 0, 1, 2 or 3.

[0194] In certain embodiments,  is

[0195] wherein the *end indicates the point of attachment of ring A to L1.

[0196] In certain embodiments,  is and L1 is -RO-,

[0197] wherein the *end indicates the point of attachment of ring A to L1.

[0198] In certain embodiments, L1 is -CH2O-.

[0199] In certain embodiments, p is 0.

[0200] In some embodiments, ring B is heterocyclyl or heteroaryl. In certain embodiments, ring B is 3-to 10-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, or 3-to 5-membered heterocyclyl. In certain embodiments, ring B is 3-to 10-membered heteroaryl, 3-to 8-membered heteroaryl, 3-to 7-membered heteroaryl, 3-to 6-membered heteroaryl, or 3-to 5-membered heteroaryl.

[0201] In certain embodiments, ring B is selected from the group consisting of pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazole, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, triazolyl and triazinyl.

[0202] In certain embodiments, ring B is selected from the group consisting of:

[0203] wherein the wavy line indicates the point of attachment of ring B to L1.

[0204] In certain embodiments, ring B is

[0205] wherein the wavy line indicates the point of attachment of ring B to L1.

[0206] In some embodiments, R2 is -N=S (O) R2bR2c.

[0207] In some embodiments, each of R2b and R2c is independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0208] In some embodiments, each of R2b and R2c is independently elected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0209] In certain embodiments, each of R2b and R2c is independently alkyl. In certain embodiments, each of R2b and R2c is independently C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, or C1-3 alkyl.

[0210] In certain embodiments, R2 is

[0211] In certain embodiments, R2 is -S (O) 2R2a.

[0212] In certain embodiments, R2 is -S (O) 2R2a, wherein each of R2a is independently alkyl, alkenyl, or alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0213] In certain embodiments, R2 is

[0214] In certain embodiments,

[0215] In some embodiments, R2b and R2c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R2d, and each R2d is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0216] In certain embodiments, R2b and R2c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R2d, and each R2d is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, cycloalkyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0217] In certain embodiments, R2b and R2c together with the atom to which they are attached form a 3-to 10-membered heterocyclyl, 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, or 4-to 7-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more R2d, and each R2d is independently selected from alkyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0218] In certain embodiments, R2b and R2c together with the atom to which they are attached form a 4-to 7-membered heterocyclyl.

[0219] In certain embodiments, R2 is selected from the group consisting of:

[0220] each of which is optionally substituted with one or more R2d.

[0221] In certain embodiments, R2 is

[0222] In certain embodiments, R2 is

[0223] In some embodiments, R2 is -NR2bR2c.

[0224] In some embodiments, R2 is -NR2bR2c, and each of R2b and R2c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0225] In certain embodiments, R2 is -NH (CH3) , -N (CH3) 2, or -NHSO2 (CH3) .

[0226] In some embodiments, R2 is -NR2bR2c, and R2b and R2c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R2d.

[0227] In certain embodiments, R2 is

[0228] In certain embodiments, R2 is

[0229] In some embodiments, n is 0.

[0230] In some embodiments, L2 is -O-, -S-, -NR-or -CR2-, wherein each R is independently hydrogen or alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino, or two R together with the carbon atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl or 3-to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0231] In some embodiments, each R is independently acyl, or each R is independently C3-6 cycloalkyl or 3-to 6-membered heterocyclyl, wherein C3-6 cycloalkyl or 3-to 6-membered  heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0232] In certain embodiments, L2 is selected from the group consisting of:

[0233] In certain embodiments, L2 is selected from the group consisting of:

[0234] In some embodiments, ring C is aryl or heteroaryl, and L3 is a bond. In certain embodiments, ring C is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, or C6-8 aryl, , and L3 is a bond. In certain embodiments, ring C is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, or 5-to 9-membered heteroaryl, and L3 is a bond.

[0235] In certain embodiments, ring C is selected from phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl.

[0236] In some embodiments, m is 1, 2 or 3.

[0237] In certain embodiments, m is 1, 2 or 3, and each R4 is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, haloalkyl or -OR4a, and R4a is selected from alkyl, alkenyl, or alkynyl.

[0238] In some embodiments, m is 2, one R4 is cyano or halogen, the other R4 is halogen, alkyl, haloalkyl or -OR4a, and R4a is selected from alkyl, alkenyl, or alkynyl.

[0239] In some embodiments, ring C is aryl, and one R4 at ortho-position of L3 and L3 together with the atoms to which they are attached form a 5-membered heterocyclyl or 5-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R4d.

[0240] In some embodiments, ring C is phenyl, and one R4 at ortho-position of L3 and L3 together with the atoms to which they are attached form a 5-membered heterocyclyl or 5-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R4d.

[0241] In some embodiments, two R4d together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl and heterocyclyl.

[0242] In some embodiments, two R4d together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl and 4-to 6-membered heterocyclyl.

[0243] In some embodiments, two R4d together with the atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutanyl.

[0244] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0245] wherein the *end indicates the point of attachment of ring C to L2.

[0246] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0247] wherein the *end indicates the point of attachment of ring C to L2.

[0248] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0249] wherein the *end indicates the point of attachment of ring C to L2.

[0250] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0251] wherein the *end indicates the point of attachment of ring C to L2.

[0252] In some embodiments, the Linker has the Formula (L) :

[0253] wherein

[0254] Q is selected from the group consisting of a bond, #-O-, #-S-, #-OC (O) -, #-OCH2N (R*) -, #-OC (O) N-, #- (OCH2CH2O) 1-5-, #- (CH2) 0-5C (O) N (R*) -, #-CH=CH-, #-C≡C-, #-C (O) -, #-N (R*) -,  #-N (R*) C (O) -, #-N (R*) SO2-, #- (CH2) 0-5N (R*) -, #-OCH (R**) -, #-OC (R**) 2-, #- (CH2) 1-5-, and #-O (CH2) 1-5-, wherein the #end indicates the point of attachment of Q to L3;

[0255] W is a bond, -O-, -N (R*) -, -S-, -SO-, -SO2-, -CH=CH-, -C≡C-, - (OCH2CH2O) 1-5-, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, -O-cycloalkyl, -O-heterocyclyl, -O-heteroaryl, -N (R*) -cycloalkyl, -N (R*) -heterocyclyl, or -N (R*) -heteroaryl;

[0256] Z is a bond, -CH=CH-##, -C≡C-##, - (OCH2CH2O) 1-5-##, -O-##, -S-##, -N (R*) -##, or -C (O) NH-##, wherein the ##end indicates the point of attachment of Z to Degron;

[0257] each R*is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0258] s1 is an integer selected from 0 to 10; and

[0259] s2 is an integer selected from 0 to 6.

[0260] In certain embodiments, Q is selected from the group consisting of a bond, #-O-, #-S-, #-OC (O) -, #-OCH2N (R*) -, #-OC (O) N-, #- (OCH2CH2O) 1-5-, #- (CH2) 0-5C (O) N (R*) -, #-CH=CH-, #-C≡C-, #-C (O) -, #-N (R*) -, #-N (R*) C (O) -, and #-N (R*) SO2-, wherein the #end indicates the point of attachment of Q to L3.

[0261] In some embodiments, Q is a bond, #-O-, #-OC (O) -, #-OC (O) N-or #-N (R*) -; W is a bond, -C≡C-, cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl; and Z is a bond, -O-, -N (R*) -##, or -C (O) NH-##.

[0262] In certain embodiments, Q is #-OCH (R**) -, #-OC (R**) 2-, , #-CH (R**) -, #-C (R**) 2-or #- (CH2) 0-5N (R*) -,

[0263] each R**is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0264] In certain embodiments, Q is #-O-, or #-N (R*) -.

[0265] In certain embodiments, Q is, #-OCH (R**) -or #-OC (R**) 2-.

[0266] In certain embodiments, Q is #- (CH2) 1-5-or #-O (CH2) 1-5-.

[0267] In certain embodiments, Q is #- (CH2) 1-5-.

[0268] In certain embodiments, Q is #-O (CH2) 1-5-.

[0269] In certain embodiments, Q is #- (CH2) 0-5N (R*) -.

[0270] In certain embodiments, W is a bond, -O-, -N (R*) -, -S-, -SO-, -SO2-, -CH=CH-, -C≡C-, - (OCH2CH2O) 1-5-, cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl.

[0271] In certain embodiments, W is -O-cycloalkyl, -O-heterocyclyl, -O-heteroaryl, -N (R*) -cycloalkyl, -N (R*) -heterocyclyl, or -N (R*) -heteroaryl.

[0272] In certain embodiments, W is selected from the group consisting of:

[0273] a bond, -C≡C-,

[0274] In certain embodiments, W is

[0275] In certain embodiments, W is

[0276] In certain embodiments, W is

[0277] In certain embodiments, s1 is an integer selected from 0 to 8.

[0278] In certain embodiments, s1 is an integer selected from 0 to 6.

[0279] In certain embodiments, s1 is an integer selected from 0, 1, 2 or 3.

[0280] In certain embodiments, s2 is an integer selected from 0 to 3.

[0281] In certain embodiments, s2 is selected from 0 or 1.

[0282] In certain embodiments, Q is #-O-, W is a bond, Z is -O-##, -NH-##, -N (CH3) -##, or -C (O) NH-##, and s1+s2 is an integer selected from 2 to 9. In certain embodiments, s1+s2 is an integer selected from 3 to 7.

[0283] In certain embodiments, Q is #-O-, W is -C≡C-, cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl, Z is a bond or -NH-##, s1 is 0, 1, or 2, and s2 is 0 or 1.

[0284] In some embodiments, the Linker is selected from the group consisting of:

[0285] In some embodiments, the Linker is selected from the group consisting of:

[0286] In some embodiments, the Linker is selected from the group consisting of:

[0287] In some embodiments, the Linker is selected from the group consisting of:

[0288] In some embodiments, the Linker is

[0289] In some embodiments, the Linker is

[0290] In some embodiments, the Degron has the Formula (D1) , Formula (D2) or Formula (D3) :

[0291] wherein,

[0292] each U is independently N or C (R7) ;

[0293] R7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, and haloalkyl;

[0294] X1 is N or C (R8) ;

[0295] R8 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amino, and alkyl;

[0296] is wherein is a single bond or a double bond;

[0297] each of G1 and G2 is independently selected from the group consisting of - (CH2) 1-2-, -C (O) -, -C (S) -, -N=CH-, -CH=N-, -N=C (CH3) -, -C (CH3) =N-, -CH=CH-, -CH2C (O) -, -NH-, and -N (CH3) -;

[0298] X2 is N or NH;

[0299] R5 is hydrogen or alkyl;

[0300] each R6 is independently alkyl; and

[0301] j is 0, 1 or 2.

[0302] In some embodiments, the Degron has the Formula (D4) :

[0303] wherein,

[0304] each U is independently N or C (R7) ;

[0305] R7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, and haloalkyl;

[0306] X1 is N or C (R8) ;

[0307] R8 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amino, and alkyl;  is wherein is a single bond or a double bond;

[0308] or is wherein is a single bond or a double bond;

[0309] each of G1 and G2 is independently selected from the group consisting of - (CH2) 1-2-, -C (O) -, -C (S) -, -N=CH-, -CH=N-, -N=C (CH3) -, -C (CH3) =N-, -CH=CH-, -CH2C (O) -, -NH-, and -N (CH3) -;

[0310] X2 is N or NH;

[0311] R5 is hydrogen or alkyl;

[0312] each R6 is independently alkyl; and

[0313] j is 0, 1 or 2.

[0314] In some embodiments, the Degron has the Formula (D1-1) :

[0315] In some embodiments, the Degron has the Formula (D1) , and each U is C (R7) .

[0316] In some embodiments, the Degron has the Formula (D2) , Formula (D3) or Formula (D4) , and each U is C (R7) .

[0317] In some embodiments, the Degron has the Formula (D1-1A) :

[0318] In certain embodiments, the Degron has the Formula (D1-2) :

[0319] In some embodiments, the Degron has the Formula (D1-2A) :

[0320]

[0321] In some embodiments, the Degron has the Formula (D1-2) , and in Formula (D1-2) is selected from the group consisting of:

[0322] In some embodiments,  in Formula (D1-2) is

[0323] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0324] In some embodiments,

[0325] In some embodiments, the Degron has the Formula (D4) is

[0326] In some embodiments, the Degron has the Formula (D2) , wherein each U is C (R7) .

[0327] In some embodiments, the Degron has the Formula (D2) , wherein one of U is N and the other four U are C (R7) .

[0328] In certain embodiments, the Degron has the Formula (D2-1) , Formula (D2-2) or Formula (D3-1) :

[0329] wherein k is 0, 1, 2, 3, or 4.

[0330] In some embodiments, the Degron has the Formula (D2-1A) :

[0331] wherein k is 0, 1, 2, 3, or 4.

[0332] In some embodiments, R7 is hydrogen, halogen or alkyl. In certain embodiments, R7 is hydrogen, halogen or C1-6 alkyl.

[0333] In some embodiments, R5 is hydrogen or methyl.

[0334] In some embodiments, j is 0.

[0335] In some embodiments, the Degron is selected from the group consisting of:

[0336] In some embodiments, the Degron is

[0337] In some embodiments, the Degron is

[0338] In some embodiments, the Degron is

[0339] In some embodiments, the Degron is

[0340] In another aspect, the present disclosure provides a bifunctional compound having a formula selected from the group consisting of:

[0341] In a further aspect, the present disclosure provides a compound selected from the group consisting of:

[0342] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0343] In some embodiments, the compounds provided herein are capable of serving as inducers of protein degradation, which have numerous advantages over inhibitors of protein function and can a) overcome resistance in certain cases; b) prolong the kinetics of drug effect by destroying the protein requiring resynthesis even after the small molecule has been metabolized; c) target all functions of a protein at once rather than a specific catalytic activity or binding event; d) expand the number of drug targets by including all proteins that a ligand can be developed for, rather than proteins whose activity can be affected by a small molecule inhibitor, antagonist or agonist; and e) have increased potency compared to inhibitors due to the possibility of the small molecule acting catalytically.

[0344] In some embodiments, the compounds provided herein are capable of inducing degradation or loss of 30%to 100%of the target protein. In some embodiments, the compounds provided herein are capable of inducing degradation or loss of 50-100%of the target protein. In some embodiments, the compounds provided herein are capable of inducing degradation or loss of 75-95%of the targeted protein.

[0345] SYNTHESIS OF COMPOUND

[0346] In an aspect, a method for the synthesis of exemplary compounds provided herein is provided, comprising reacting a Degron-Linker moiety with a Targeting Ligand moiety under suitable conditions to yield the compounds of the present disclosure.

[0347] In another aspect, a method for the synthesis of exemplary compounds provided herein is provided, comprising reacting a Degron moiety with a Targeting Ligand-Linker moiety under suitable conditions to yield the compounds of the present disclosure.

[0348] Exemplary synthetic schemes for preparing the compounds of the present disclosure are shown below.

[0349] In some embodiments, compounds of Formula (II) wherein L2 is -C (CH3) 2- (represented by Formula (IIa) ) are synthesized by the following Scheme 1 or Scheme 2.

[0350] IIa-1 was convert to e by MeMgBr in THF, then IIa-2 was convert to IIa-3 by Friedel-Crafts reaction. IIa-4 was obtained by treatment IIa-3 with Tf2O and then converted to IIa-5 by Sonogashira reaction. Removing TMS group afforded e and then coupling with IIa-11 to obtained IIa-7. R2 was introduced to B ring by Pd catalytic system to yield IIa-8. Removing  Methyl group afforded IIa-9. IIa-9 was reacted with L3-Linker-Degron to afford Compound of Formula IIa.

[0351] IIa-9 was reacted with L3-Linker to afford IIa-10. IIa-10 was reacted with RDE-Degron to afford Compound of Formula IIa.

[0352] In some embodiments, compounds of Formula (III) wherein L2 is -N (CH3) -is synthesized by the following Scheme 3, Scheme 4 or Scheme 5.

[0353] In Scheme 3, IIIa-1 was reacted with IIIa-2 under Pd catalytic system to afford IIIa-3, then Methyl group was introduced by reductive-amination to afford IIIa-4. IIIa-4 was reacted with RDE-Degron to afford Compound of Formula IIIa.

[0354] In Scheme 4, IIIa-1 was reacted with IIIa-2’ under Pd catalytic system to afford IIIa-5, then Methyl group was introduced by reductive-amination to afford Compound of Formula IIIa.

[0355] In Scheme 5, IIIa-1 was reacted with IIIa-2” under Pd catalytic system to afford IIIa-6, then Methyl group was introduced by reductive-amination to afford IIIa-7. IIIa-7 was reacted with IIIa-8 to afford Compound of Formula IIIa.

[0356] In some embodiments, the methods described above are carried out in solution phase. In some embodiments, the methods described above are carried out on a solid phase. In certain embodiments, the synthetic method is amenable to high-throughput techniques or to techniques commonly used in combinatorial chemistry.

[0357] TARGETING LIGAND

[0358] Targeting Ligand (TL) (or target protein moiety or target protein ligand or ligand) is a small molecule which is capable of binding to or binds to a target protein of interest, such as an androgen receptor.

[0359] In some embodiments, the Targeting Ligand is a compound of Formula (TL-1) :

[0360] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0361] wherein:

[0362] ring A is

[0363] each T is independently N or C (R1) ;

[0364] R1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, -OR1a and - (CH2) rNR1bR1c, wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0365] ring A1 is a 5-to 6-membered cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl , 5-to 6-membered aryl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl and 5-to 6-membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more R1d;

[0366] ring A2 is cycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more R1d;

[0367] L1 is a bond or ethynyl, provided that when ring A is L1 is ethynyl;

[0368] each of R1b and R1c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and  haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0369] R1b and R1c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, and haloalkyl;

[0370] R1d is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, -OR1a and - (CH2) rNR1bR1c, wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0371] ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;

[0372] R2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR2a, -COR2a, -SR2a, -SOR2a, -S (O) 2R2a, -NR2bR2c, -N=S (O) R2bR2c, -N (R2a) C (O) R2a, -C (O) NR2bR2c, -N (R2a) S (O) 2R2a, and -S (O) 2NR2bR2c, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more R2d;

[0373] each of R2b and R2c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0374] R2b and R2c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R2d;

[0375] each R2d is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally  substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0376] each R3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, -OR3a, -S (O) R3a, -SO2R3a, and -NR3bR3c;

[0377] each of R3b and R3c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0378] R3b and R3c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R3d;

[0379] each R3d is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0380] L2 is -O-, -S-, -N (R) -or -C (R) 2-;

[0381] each R is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0382] two R together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, and haloalkyl;

[0383] ring C’ is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;

[0384] RTL is a group capable of reacting with a linker moiety and connecting to the linker moiety;

[0385] each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -OR4a and - (CH2) rNR4bR4c, wherein the alkyl, alkenyl, and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino

[0386] each of R4b and R4c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0387] R4b and R4c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R4e;

[0388] each R4e is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0389] R’ is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, and alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl, and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0390] each of R1a, R2a, R3a and R4a is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally  substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0391] m is 0, 1, 2, or 3; and

[0392] n is 0, 1, 2, or 3.

[0393] n some embodiments, one R1 at ortho-position of L2 and L2 together with the atoms to which they are attached form a 5-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl and 5-to 6-membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more R4d.

[0394] In some embodiments, L1 is -RO-.

[0395] In some embodiments, L1 is -CH2O-.

[0396] In some embodiments, provided that when ring A is L1 is a bond.

[0397] In some embodiments, provided thatwhen T is CR1, one R1 at ortho-position of L2 and L2 together with the atoms to which they are attached form a 5-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heteroaryl, L1 is -RO-.

[0398] In some embodiments, each of R2b and R2c is independently C3-6 cycloalkyl, wherein the C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0399] In some embodiments, each R is independently selected from the group consisting of cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0400] In some embodiments, one R at ortho-position of R1 and R1 together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl.

[0401] In some embodiments, each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -OR4a and - (CH2) rNR4bR4c, wherein the alkyl, alkenyl, and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, alkoxyl, or amino.

[0402] In some embodiments, each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -OR4a, - (CH2) rNR4bR4c,  cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, alkoxyl, or amino.

[0403] In some embodiments, each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -OR4a, - (CH2) rNR4bR4c, cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0404] In some embodiments, each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, alkyl, and, -OR4a.

[0405] In some embodiments, R4a is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0406] In some embodiments, two R4d together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl and heterocyclyl.

[0407] In some embodiments, two R4d together with the atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl and 4-to 6-membered heterocyclyl.

[0408] In some embodiments, the Targeting Ligand has a Formula (TL-2) , Formula (TL-3) or Formula (TL-4) :

[0409] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0410] wherein

[0411] each E is independently selected from O, S, N (R” ) 0-1, or C (R” ) 1-2;

[0412] each Y is independently selected from O, S, N (R” ) 0-1, or C (R” ) 1-2;

[0413] each R” is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, or alkyl, or

[0414] two R” together with the carbon atom to which they are attached form oxo.

[0415] In some embodiments, two R” together with the carbon atom to which they are attached form cycloalkyl, heterocyclyl.

[0416] In some embodiments, the compound of the present disclosure has a Formula (V) , Formula (VI) or Formula (VII) :

[0417] wherein

[0418] each E is independently selected from O, S, N (R” ) 0-1, or C (R” ) 1-2;

[0419] each R” is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, or alkyl, or

[0420] two R” together with the carbon atom to which they are attached form cycloalkyl, heterocyclyl.

[0421] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0422] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0423] wherein p is 0, 1, 2, or 3.

[0424] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0425] wherein p is 0, 1, 2 or 3.

[0426] In certain embodiments,  is

[0427] wherein the *end indicates the point of attachment of ring A to L1.

[0428] In certain embodiments,  is and L1 is -RO-,

[0429] wherein the *end indicates the point of attachment of ring A to L1.

[0430] In certain embodiments, L1 is -CH2O-.

[0431] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0432] wherein p is 0, 1, 2 or 3.

[0433] In certain embodiments, p is 0.

[0434] In some embodiments, ring B is heterocyclic or heteroaryl.

[0435] In certain embodiments, ring B is selected from the group consisting of pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazole, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, triazolyl and triazinyl.

[0436] In certain embodiments, ring B is selected from the group consisting of:

[0437] wherein the wavy line indicates the point of attachment of ring B to L1.

[0438] In some embodiments, R2 is -N=S (O) R2bR2c.

[0439] In some embodiments, each of R2b and R2c is independently alkyl, alkenyl, or alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0440] In some embodiments, each of R2b and R2c is independently alkyl, alkenyl, or alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0441] In certain embodiments, R2 is

[0442] In some embodiments, R2b and R2c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R2d, and each R2d is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0443] In certain embodiments, R2b and R2c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R2d, and each R2d is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, cycloalkyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0444] In certain embodiments, R2b and R2c together with the atom to which they are attached form a 4-to 7-membered heterocyclyl.

[0445] In certain embodiments, R2 is selected from the group consisting of:

[0446] each of which is optionally substituted with one or more R2d.

[0447] In certain embodiments, R2 is

[0448] In certain embodiments, R2 is

[0449] In some embodiments, R2 is -NR2bR2c.

[0450] In some embodiments, each of R2b and R2c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0451] In certain embodiments, R2 is -NH (CH3) , -N (CH3) 2, or -NHSO2 (CH3) .

[0452] In some embodiments, R2b and R2c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R2d.

[0453] In certain embodiments, R2 is

[0454] In certain embodiments, R2 is

[0455] In some embodiments, n is 0.

[0456] In some embodiments, L2 is -O-, -S-, -NR-or -CR2-, wherein each R is independently hydrogen or alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino, or two R together with the carbon atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl or 3-to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0457] In some embodiments, each R is independently acyl, or each R is independently C3-6 cycloalkyl or 3-to 6-membered heterocyclyl, wherein C3-6 cycloalkyl or 3-to 6-membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0458] In certain embodiments, L2 is selected from the group consisting of:

[0459] In certain embodiments, L2 is selected from the group consisting of:

[0460] In some embodiments, ring C’ is aryl or heteroaryl.

[0461] In certain embodiments, ring C’ is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, or C6-8 aryl. In certain embodiments, ring C’ is phenyl.

[0462] In certain embodiments, ring C’ is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, or 5-to 8-membered heteroaryl. In certain embodiments, ring C’ is selected from pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolinyl, isoindolinyl, or indazolyl.

[0463] In some embodiments, m is 1, 2 or 3.

[0464] In certain embodiments, m is 1, 2 or 3, and each R4 is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, haloalkyl or -OR4a, and R4a is selected from alkyl, alkenyl, or alkynyl.

[0465] In some embodiments, m is 2, one R4 is cyano or halogen, the other R4 is halogen, alkyl, haloalkyl or -OR4a, and R4a is selected from alkyl, alkenyl, or alkynyl.

[0466] In some embodiments, RTL is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, thiol, sulfonyl, trifluoromethanesulfonate, nitro, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, -O-alkyl, -O-alkenyl, or -O-alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, -O-alkyl, -O-alkenyl, and -O-alkynyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0467] In some embodiments, two R4d together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl and eterocyclyl.

[0468] In some embodiments, two R4d together with the atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl and 4-to 6-membered heterocyclyl.

[0469] In some embodiments, two R4d together with the atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutanyl.

[0470] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0471] wherein the *end indicates the point of attachment of ring C’ to L2.

[0472] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0473] wherein the *end indicates the point of attachment of ring C’ to L2.

[0474] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0475] wherein the *end indicates the point of attachment of ring C to L2.

[0476] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0477] wherein the *end indicates the point of attachment of ring C to L2.

[0478] LINKER

[0479] The Linker is a bond or a hydrocarbon chain that serves to link a Targeting Ligand with a Degron. In some embodiments, the hydrocarbon chain optionally comprises one, two, three, or more heteroatoms selected from N, O, and S. In some embodiments, the hydrocarbon chain comprises only saturated chain carbon atoms and optional one or more saturated chain heteroatoms. In some embodiments, the hydrocarbon chain optionally comprises two or more unsaturated chain atoms, such as C=C or C≡C. In some embodiments, one or more chain carbon atoms and the one or more optional chain heteroatoms in the hydrocarbon chain are optionally substituted with one or more substituents, including but not limited to oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyl, cyano, halogen, NH2, NH (alkyl) , N (alkyl) 2, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl. In some embodiments, one or more chain carbon atoms and the one or more optional chain heteroatoms in the hydrocarbon chain are optionally replaced by one or more groups, including but not limited to cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.

[0480] In some embodiments, the Linker comprises at least 4 chain atoms, selected from C, O, N, and S atoms. In some embodiments, the Linker comprises less than 20 chain atoms, selected from C, O, N, and S atoms. In one embodiment, the Linker comprises 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, or 19 chain atoms, selected from C, O, N, and S atoms. In some embodiments, the Linker comprises 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, or 19 chain atoms, selected from C, O, N, and S atoms. In some embodiments, the Linker comprises 5, 7, 9, or 11 chain atoms selected from C, O, N, and S atoms. In some embodiments, the Linker comprises 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, or 18 chain atoms, selected from C, O, N, and S atoms. In some embodiments, the Linker comprises 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12 chain atoms, selected from C, O, N, and S atoms.

[0481] In some embodiments, the Linker has the Formula (L) :

[0482] wherein

[0483] Q is selected from the group consisting of a bond, #-O-, #-OC (O) -, #-OCH2N (R*) -, #-OC (O) N-, #- (OCH2CH2O) 1-5-, #- (CH2) 0-5C (O) N (R*) -, #-CH=CH-, #-C≡C-, #-C (O) -, #-N (R*) -, #-N (R*) C (O) -, #-N (R*) SO2-, #-OCH (R**) -, #-OC (R**) 2-, and #- (CH2) 1-5-, and #-O (CH2) 1-5-, wherein the #end indicates the point of attachment of Q to L3;

[0484] W is a bond, -O-, -N (R*) -, -S-, -SO-, -SO2-, -CH=CH-, -C≡C-, - (OCH2CH2O) 1-5-, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, -O-cycloalkyl, -O-heterocyclyl, -O-heteroaryl, -N (R*) -cycloalkyl, -N (R*) -heterocyclyl, or -N (R*) -heteroaryl;

[0485] Z is a bond, -CH=CH-##, -C≡C-##, - (OCH2CH2O) 1-5-##, -O-##, -N (R*) -##, or -C (O) NH-##, wherein the ##end indicates the point of attachment of Z to Degron;

[0486] each R*is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0487] s1 is an integer selected from 0 to 10; and

[0488] s2 is an integer selected from 0 to 6.

[0489] In some embodiments, Q is selected from the group consisting of a bond, #-O-, #-OC (O) -, #-OCH2N (R*) -, #-OC (O) N-, #- (OCH2CH2O) 1-5-, #- (CH2) 0-5C (O) N (R*) -, #-CH=CH-, #-C≡C-, #-C (O) -, #-N (R*) -, #-N (R*) C (O) -, and #-N (R*) SO2-, wherein the #end indicates the point of attachment of Q to L3.

[0490] In some embodiments, Q is a bond, #-O-, #-OC (O) -, #-OC (O) N-or #-N (R*) -; W is a bond, -C≡C-, cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl; and Z is a bond, -O-, -N (R*) -##, or -C (O) NH-##.

[0491] In certain embodiments, Q is #-OCH (R**) -, #-OC (R**) 2-, , #-CH (R**) -, #-C (R**) 2-or #- (CH2) 0-5N (R*) -,

[0492] each R**is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0493] In certain embodiments, Q is #-O-or #-N (R*) -.

[0494] In certain embodiments, Q is, #-OCH (R**) -or #-OC (R**) 2-.

[0495] In certain embodiments, Q is #- (CH2) 1-5-or #-O (CH2) 1-5-.

[0496] In certain embodiments, Q is #- (CH2) 1-5-.

[0497] In certain embodiments, Q is #-O (CH2) 1-5-.

[0498] In certain embodiments, W is a bond, -O-, -N (R*) -, -S-, -SO-, -SO2-, -CH=CH-, -C≡C-, - (OCH2CH2O) 1-5-, cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl.

[0499] In certain embodiments, W is -O-cycloalkyl, -O-heterocyclyl, -O-heteroaryl, -N (R*) -cycloalkyl, -N (R*) -heterocyclyl, or -N (R*) -heteroaryl.

[0500] In certain embodiments, W is selected from the group consisting of:

[0501] a bond, -C≡C-,

[0502] In certain embodiments, W is

[0503] In certain embodiments, W is

[0504] In certain embodiments, W is

[0505] In certain embodiments, s1 is an integer selected from 0 to 8.

[0506] In certain embodiments, s1 is an integer selected from 0 to 6.

[0507] In certain embodiments, s1 is an integer selected from 0, 1, 2 or 3.

[0508] In certain embodiments, s2 is an integer selected from 0 to 3.

[0509] In certain embodiments, s2 is selected from 0 or 1.

[0510] In certain embodiments, Q is #-O-, W is a bond, Z is -O-##, -NH-##, -N (CH3) -##, or -C (O) NH-##, and s1+s2 is an integer selected from 2 to 9. In certain embodiments, s1+s2 is an integer selected from 3 to 7.

[0511] In certain embodiments, Q is #-O-, W is -C≡C-, cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl, Z is a bond or -NH-##, s1 is 0, 1, or 2, and s2 is 0 or 1.

[0512] In some embodiments, the Linker is selected from the group consisting of:

[0513] In some embodiments, the Linker is selected from the group consisting of:

[0514] In some embodiments, the Linker is selected from the group consisting of:

[0515] In some embodiments, the Linker is selected from the group consisting of:

[0516] TARGETING LIGAND-LINKER

[0517] In one aspect, there is provided a Linker-Targeting Ligand having Formula (I’ ) :

[0518] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0519] wherein:

[0520] ring A is

[0521] each T is independently N or C (R1) ;

[0522] R1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, -OR1a and - (CH2) rNR1bR1c, wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0523] one R1 at ortho-position of L2 and L2 together with the atoms to which they are attached form a 5-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the 5-to 6- membered heterocyclyl and 5-to 6-membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more R4d;

[0524] ring A1 is a 5-to 6-membered cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl , 5-to 6-membered aryl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl and 5-to 6-membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more R1d;

[0525] ring A2 is cycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more R1d;

[0526] L1 is a bond or ethynyl, or L1 is -RO-; provided that when ring A is L1 is a bond; provided that when ring A is L1 is ethynyl or -CH2O-; or,

[0527] provided that when T is CR1, one R1 at ortho-position of L2 and L2 together with the atoms to which they are attached form a 5-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heteroaryl, L1 is -RO-;

[0528] each of R1b and R1c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0529] R1b and R1c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, and haloalkyl;

[0530] R1d is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, -OR1a and - (CH2) rNR1bR1c, wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0531] ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;

[0532] R2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR2a, -COR2a, -SR2a, -SOR2a, -S (O) 2R2a, -NR2bR2c, -N=S (O) R2bR2c, -N (R2a) C (O) R2a, -C (O) NR2bR2c, -N (R2a) S (O) 2R2a, and -S (O) 2NR2bR2c, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more R2d;

[0533] each of R2b and R2c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0534] R2b and R2c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R2d;

[0535] each R2d is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0536] each R3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, -OR3a, -S (O) R3a, -SO2R3a, and -NR3bR3c;

[0537] each of R3b and R3c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0538] R3b and R3c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R3d;

[0539] each R3d is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0540] L2 is -O-, -S-, -N (R) -or -C (R) 2-;

[0541] each R is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl cycloalkyl and heterocyclyl, are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0542] two R together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, and haloalkyl; or

[0543] one R at ortho-position of R1 and R1 together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl,

[0544] ring C is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;

[0545] each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -OR4a , - (CH2) rNR4bR4c, , cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, alkoxyl, or amino;

[0546] L3 is a bond, or

[0547] one R4 at ortho-position of L3 and L3 together with the atoms to which they are attached form a 5-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl and 5-to 6-membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more R4d; or

[0548] R4a is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0549] two R4d together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl and heterocyclyl; or

[0550] each of R4b and R4c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; or

[0551] R4b and R4c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R4e;

[0552] each R4d is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl and alkoxyl;

[0553] each R4e is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0554] R’is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, and alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl, and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0555] each of R1a, R2a, R3a and R4a is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0556] Q is selected from the group consisting of a bond, #-O-, #-OC (O) -, #-OCH2N (R*) -, #-OC (O) N-, #- (OCH2CH2O) 1-5-, #- (CH2) 0-5C (O) N (R*) -, #-CH=CH-, #-C≡C-, #-C (O) -, #-N (R*) -, #-N (R*) C (O) -, and #-N (R*) SO2-, wherein the #end indicates the point of attachment of Q to L3;

[0557] W is a bond, -O-, -N (R*) -, -S-, -SO-, -SO2-, -CH=CH-, -C≡C-, - (OCH2CH2O) 1-5-, cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl;

[0558] Z is a bond, -CH=CH-##, -C≡C-##, - (OCH2CH2O) 1-5-##, -O-##, -N (R*) -##, or -C (O) NH-##, wherein the ##end indicates the point of attachment of Z to Degron;

[0559] each R*is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;

[0560] s1 is an integer selected from 0 to 10;

[0561] s2 is an integer selected from 0 to 6.

[0562] m is 0, 1, 2, or 3;

[0563] n is 0, 1, 2, or 3; and

[0564] r is 0, 1, 2, or 3.

[0565] In some embodiments, one R1 at ortho-position of L2 and L2 together with the atoms to which they are attached form a 5-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl and 5-to 6-membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more R4d.

[0566] In some embodiments, L1 is a bond or ethynyl, provided that when ring A is

[0567] In some embodiments, L1 is ethynyl.

[0568] In some embodiments, L1 is -RO-.

[0569] In some embodiments, L1 is -CH2O-.

[0570] In some embodiments, provided that when ring A is L1 is a bond.

[0571] In some embodiments, provided thatwhen T is CR1, one R1 at ortho-position of L2 and L2 together with the atoms to which they are attached form a 5-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heteroaryl, L1 is -RO-.

[0572] In some embodiments, each of R2b and R2c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’ , alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0573] In some embodiments, each of R2b and R2c is independently C3-6 cycloalkyl, wherein the C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0574] In some embodiments, each R is independently selected from the group consisting of cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0575] In some embodiments, one R at ortho-position of R1 and R1 together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl.

[0576] In some embodiments, each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -OR4a and - (CH2) rNR4bR4c,  wherein the alkyl, alkenyl, and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0577] In some embodiments, each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -OR4a, - (CH2) rNR4bR4c, cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, alkoxyl, or amino.

[0578] In some embodiments, each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -OR4a and - (CH2) rNR4bR4c, wherein the alkyl, alkenyl, and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, alkoxyl, or amino.

[0579] In some embodiments, each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -OR4a, - (CH2) rNR4bR4c, cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0580] In some embodiments, each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, alkyl, and, -OR4a.

[0581] In some embodiments, R4a is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0582] In some embodiments, two R4d together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl and heterocyclyl.

[0583] In some embodiments, two R4d together with the atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl and 4-to 6-membered heterocyclyl..

[0584] In some embodiments, the Linker-Targeting Ligand compound has a Formula (II’ ) , Formula (III’ ) or Formula (IV’ ) :

[0585] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0586] wherein

[0587] each E is independently selected from O, S, N (R” ) 0-1, or C (R” ) 1-2;

[0588] each Y is independently selected from O, S, N (R” ) 0-1, or C (R” ) 1-2;

[0589] each R” is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, or alkyl, or

[0590] two R” together with the carbon atom to which they are attached form oxo.

[0591] In some embodiments, two R” together with the carbon atom to which they are attached form cycloalkyl, heterocyclyl.

[0592] In some embodiments, the compound of the present disclosure has a Formula (V’ ) , Formula (VI’ ) or Formula (VII’ ) :

[0593] wherein

[0594] each E is independently selected from O, S, N (R” ) 0-1, or C (R” ) 1-2;

[0595] each R” is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, or alkyl, or

[0596] two R” together with the carbon atom to which they are attached form cycloalkyl, heterocyclyl.

[0597] In another aspect, the present disclosure provides a Linker-Targeting Ligand having a formula selected from the group consisting of:

[0598] DEGRON

[0599] The Degron serves to link a targeted protein, through a Linker and a Targeting Ligand, to a ubiquitin ligase for proteosomal degradation. In some embodiments, the Degron is capable of binding to a ubiquitin ligase, such as an E3 ubiquitin ligase. In some embodiments, the Degron is capable of binding to cereblon. In some embodiments , the E3 ubiquitin ligase is the Cul4-Rbxl-DDB1-cereblon complex. In some embodiments , the E3 ubiquitin-ligase is MDM2 (mouse double minute 2 homolog) . In some embodiments , the E3 ubiquitin-ligase is CHIP (C terminus of HSC70-Interacting Protein) . In some embodiments, the E3 ubiquitin-ligase is MARCH1 (Membrane-associated RING-CH protein I) . In some embodiments , the E3 ubiquitin-ligase is Parkin. In some embodiments, the E3 ubiquitin-ligase is Rictor. In some embodiments, the E3 ubiquitin-ligase is SMURF1 (SMAD specific E3 ubiquitin protein ligase 1) . In some embodiments, the E3 ubiquitin-ligase is SMURF2 (SMAD specific E3 ubiquitin protein ligase 2) . In some embodiments, the E3 ubiquitin-ligase is UBR1 (Ubiquitin Protein Ligase E3 Component N-Recognin 1) . In some embodiments, the E3 ubiquitin-ligase is UBR2 (Ubiquitin Protein Ligase E3 Component N-Recognin 2) . In some embodiments, the E3 ubiquitin-ligase is TRIM63 (Tripartite motif containing 63) . In some embodiments, the E3 ubiquitin-ligase is VHL (Von Hippel-Lindau disease tumor suppressor) . Compounds that bind to these ligases and can be used as Degrons are in published literature and are available to one of ordinary skill in the art.

[0600] In some embodiments, the Degron is a compound having Formula (D1’ ) , Formula (D2’ ) or Formula (D3’ ) :

[0601] wherein,

[0602] each U is independently N or C (R7) ;

[0603] R7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, and haloalkyl;

[0604] X1 is N or C (R8) ;

[0605] R8 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amino, and alkyl;

[0606] is wherein is a single bond or a double bond;

[0607] each of G1 and G2 is independently selected from the group consisting of - (CH2) 1-2-, -C (O) -, -C (S) -, -N=CH-, -CH=N-, -N=C (CH3) -, -C (CH3) =N-, -CH=CH-, -CH2C (O) -, -NH-, and -N (CH3) -;

[0608] X2 is N or NH;

[0609] R5 is hydrogen or alkyl;

[0610] RDE is a group capable of reacting with a linker moiety and connecting to the linker moiety;

[0611] each R6 is independently alkyl; and

[0612] j is 0, 1 or 2.

[0613] In some embodiments, the Degron has the Formula

[0614] wherein,

[0615] each U is independently N or C (R7) ;

[0616] R7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, and haloalkyl;

[0617] X1 is N or C (R8) ;

[0618] R8 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amino, and alkyl;

[0619] is wherein is a single bond or a double bond; or

[0620] is wherein is a single bond or a double bond;

[0621] each of G1 and G2 is independently selected from the group consisting of - (CH2) 1-2-, -C (O) -, -C (S) -, -N=CH-, -CH=N-, -N=C (CH3) -, -C (CH3) =N-, -CH=CH-, -CH2C (O) -, -NH-, and -N (CH3) -;

[0622] X2 is N or NH;

[0623] R5 is hydrogen or alkyl;

[0624] RDE is a group capable of reacting with a linker moiety and connecting to the linker moiety;

[0625] each R6 is independently alkyl; and

[0626] j is 0, 1 or 2.

[0627] In some embodiments, the Degron has the Formula (D1-1’ ) :

[0628] In some embodiments, the Degron has the Formula (D1-1A’ ) :

[0629] In certain embodiments, the Degron has the Formula (D1-2’ ) :

[0630] In certain embodiments, the Degron has the Formula (D1-2A’ ) :

[0631]

[0632] In some embodiments,  in Formula (D1-2’ ) is selected from the group consisting of:

[0633] In some embodiments, the Degron has the Formula (D2’ ) , each U is C (R7) , or one of U is N and the other four U are C (R7) .

[0634] In some embodiments,  in Formula (D1-2’ ) is selected from the group consisting of:

[0635] In certain embodiments, the Degron has the Formula (D2-1’ ) , Formula (D2-2’ ) or Formula (D3-1’ ) :

[0636] wherein k is 0, 1, 2, 3, or 4.

[0637] In certain embodiments, R7 is hydrogen, halogen or alkyl.

[0638] In some embodiments, R5 is hydrogen or methyl.

[0639] In some embodiments, j is 0.

[0640] In some embodiments, RDE is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, thiol, sulfonyl, trifluoromethanesulfonate, nitro, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, -O-alkyl, -O-alkenyl, or -O-alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, -O-alkyl, -O-alkenyl, and -O-alkynyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0641] In certain embodiments, the Degron has the Formula (D2-1’ )

[0642] wherein k is 0, 1, 2, 3, or 4.

[0643] In certain embodiments, R7 is hydrogen, halogen or alkyl.

[0644] In some embodiments, R5 is hydrogen or methyl.

[0645] In some embodiments, j is 0.

[0646] In some embodiments, RDE is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, thiol, sulfonyl, trifluoromethanesulfonate, nitro, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, -O-alkyl, -O-alkenyl, or -O-alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, -O-alkyl, -O-alkenyl, and -O-alkynyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.

[0647] In some embodiments, the Degron is selected from the group consisting of:

[0648] In some embodiments, the Degron is selected from the group consisting of:

[0649] In some embodiments, the Degron is

[0650] In some embodiments, the Degron is

[0651] In some embodiments, the Degron is

[0652] In some embodiments, the Degron is

[0653] PHARMACEUTICAL COMPOSITION

[0654] For the purposes of administration, in some embodiments, the compounds provided herein are administered as a raw chemical or are formulated as pharmaceutical compositions.

[0655] Therefore, in a further aspect, the present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising one or more compounds or a pharmaceutically acceptable salts thereof provided herein. In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise a compound selected from Formula (I) , Formula (II) , Formula (III) , Formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise a first compound selected from Formula (I) , Formula (II) , Formula (III) , Formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more additional compounds of the same formula but said first compound and additional compounds are not the same molecules.

[0656] As used herein, the term “pharmaceutical composition” is a formulation containing the compounds of the present disclosure in a form suitable for administration to a subject. The pharmaceutical compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions  may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.

[0657] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure comprises a therapeutically effective amount of one or more compounds of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0658] As used herein, the term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a molecule, compound, or composition comprising the molecule or compound to treat, ameliorate, or prevent an identified disease or condition, or to exhibit a detectable therapeutic or inhibitory effect. The effect can be detected by any assay method known in the art. The precise effective amount for a subject will depend upon the subject’s body weight, size, and health; the nature and extent of the condition; the rate of administration; the therapeutic or combination of therapeutics selected for administration; and the discretion of the prescribing physician. Therapeutically effective amounts for a given situation can be determined by routine experimentation that is within the skill and judgment of the clinician.

[0659] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutical acceptable carrier or excipient.

[0660] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable carrier” refers to a carrier or excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes carrier that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. A “pharmaceutically acceptable carrier” as used herein includes both one and more than one such carrier. The term “pharmaceutically acceptable carrier” also encompasses “pharmaceutically acceptable excipient” and “pharmaceutically acceptable diluent” . The particular carrier used in the pharmaceutical compositions of the present disclosure will depend upon the means and purpose for which the compounds of the present disclosure is being applied.

[0661] The pharmaceutical acceptable carrier employed can be, for example, a solid, liquid or gas. Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water. Examples of gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen. In preparing the compositions for oral dosage form, any convenient pharmaceutical media may be employed.  For example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, and the like may be used to form oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions; while carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical carriers are employed. Optionally, tablets may be coated by standard aqueous or non-aqueous techniques.

[0662] A tablet containing the pharmaceutical composition of the present disclosure may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants. Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. Each tablet preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably containing from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient. For example, a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 0.05 to about 95 percent of the total composition.

[0663] Pharmaceutical compositions of the present disclosure suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water. A suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropylcellulose. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.

[0664] Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions. Furthermore, the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid for easy syringability. The pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium  containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.

[0665] Pharmaceutical compositions of the present disclosure can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound represented by Formula I of this invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 0.05wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.

[0666] Pharmaceutical compositions of the present disclosure can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.

[0667] In addition to the aforementioned carrier ingredients, the pharmaceutical composition described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like. Furthermore, other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient. Compositions containing a compound provided herein or pharmaceutically acceptable salts thereof, may also be prepared in powder or liquid concentrate form.

[0668] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be formulated as a unit dosage form. The term “unit dosage forms” refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for human subjects and other mammals, each unit containing a predetermined quantity of active material calculated to produce the desired therapeutic effect, in association with a suitable pharmaceutical carrier. The amount of the compounds provided herein in the unit dosage form will vary depending on the condition to be treated, the subject to be treated (e.g., the age, weight, and response of the individual subject) , the particular route of administration, the actual compound administered and its relative activity, and the severity of the subject's symptoms.

[0669] In some embodiments, for oral administration, each dosage unit contains from about 0.01 mg to about 2000 mg of one or more compounds provided herein, for example, from about 0.01 mg to about 1000 mg, from about 0.02 mg to about 1000 mg, from about 1 mg to about 1000 mg, from about 2 mg to about 1000 mg, from about 3 mg to about 1000 mg, from about 4 mg to about 1000 mg, from about 5 mg to about 1000 mg, from about 10 mg to about 1000 mg, from about 25 mg to about 1000 mg, from about 50 mg to about 1000 mg, from about 100 mg to about 1000 mg, from about 200 mg to 1000 mg, from about 300 mg to about 1000 mg, from about 400 mg to about 1000 mg, from about 500 mg to about 1000 mg, from about 1 mg to 500 mg, from about 10 mg to about 500 mg, from about 50 mg to about 500 mg, from about 100 mg to about 500 mg, from about 200 mg to about 500 mg, from about 300 mg to about 500 mg, from about 400 mg to about 500 mg, for example about 1 mg, about 2 mg, about 3 mg, about 4 mg, about 5 mg, about 6 mg, about 7 mg, about 8 mg, about 9 mg, about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 75 mg, about 100 mg, about 150 mg, about 200 mg, about 225 mg, about 250 mg, about 275 mg, about 300 mg, about 325 mg, about 350 mg, about 375 mg, about 400 mg, about 425 mg, about 450 mg, about 475 mg , about 500 mg, about 600 mg, about 700 mg, about 800 mg, about 900 mg or about 1000 mg.

[0670] In some embodiments, for parenteral administration, each dosage unit contains from about 0.1 mg to about 100 mg of one or more compounds provided herein, for example from about 0.5 mg to about 100 mg, from about 1 mg to about 100 mg, from about 5 mg to about 100 mg, from about 10 mg to about 100 mg, from about 20 mg to about 100 mg, from about 30 mg to about 100 mg, from about 40 mg to about 100 mg, from about 50 mg to about 100 mg, from about 0.5 mg to about 90 mg, from about 0.5 mg to about 80 mg, from about 0.5 mg to about 70 mg, from about 0.5 mg to about 60 mg, from about 0.5 mg to about 50 mg, from about 0.5 mg to about 40 mg, from about 1 mg to about 90 mg, from about 5 mg to about 90 mg, from about 10 mg to about 80 mg, from about 20 mg to about 70 mg, from about 30 mg to about 60 mg, or from about 40 mg to about 50 mg.

[0671] In some embodiments, dosage levels of the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be between 0.001-1000 mg / kg body weight / day, for example, 0.01-900 mg / kg body weight / day, 0.01-800 mg / kg body weight / day, 0.01-700 mg / kg body weight / day, 0.01-600 mg / kg body weight / day, 0.01-500 mg / kg body weight / day, 0.01-400 mg / kg body weight / day, 0.01-300 mg / kg body weight / day, 0.05-900 mg / kg body weight / day, 0.05-800 mg / kg body weight / day,  0.05-700 mg / kg body weight / day, 0.05-600 mg / kg body weight / day, 0.05-500 mg / kg body weight / day, 0.1-200 mg / kg body weight / day, 0.1-150 mg / kg body weight / day, 0.1-100 mg / kg body weight / day, 0.5-100 mg / kg body weight / day, 0.5-80 mg / kg body weight / day, 0.5-60 mg / kg body weight / day, 0.5-50 mg / kg body weight / day, or 1-50 mg / kg body weight / day. In some instances, dosage levels below the lower limit of the aforesaid range may be more than adequate, while in other cases still larger doses may be employed without causing any harmful side effect, provided that such larger doses are first divided into several small doses for administration throughout the day. For further information on routes of administration and dosage regimes, see Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990, which is specifically incorporated herein by reference.

[0672] In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure comprising one or more compounds provided herein or pharmaceutically acceptable salts thereof further comprises one or more additional therapeutically active agents. Examples of the additional therapeutically active agents include but not limited to an anti-viral agent, a chemotherapeutic agent, radiation, an anti-tumor vaccine, an antiviral vaccine, cytokine therapy, a tyrosine kinase inhibitor, or an immuno-oncology agent. The immuno-oncology agents include but not limited to small molecule drug, antibody, or other biologic molecule. Examples of biologic immuno-oncology agents include, but are not limited to, cancer vaccines, antibodies, and cytokines. In some embodiment, the immuno-oncology agents could antagonist of a protein that inhibits T cell and / or NK cell activation. In some embodiment, the antibody is a monoclonal antibody.

[0673] METHOD OF TREATMENT

[0674] In an aspect, there is provided a method for the prophylaxis or treatment of an androgen receptor-mediated disorder or disease in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound (s) provided herein or a pharmaceutically acceptable salts thereof.

[0675] As used herein, the term “treatment” or “treating” describes the management and care of a patient for the purpose of reversing, inhibiting, or combating a disease, condition, or disorder. As used herein, the term “prophylaxis” refers to a measure taken to maintain health and prevent the spread of a disease, condition or disorder.

[0676] In some embodiments, the androgen receptor is androgen receptor variant.

[0677] In certain embodiments, the androgen receptor variant is androgen receptor splice variant, preferably AR-V7.

[0678] In some embodiments, the androgen receptor-mediated disorder or disease is selected from cancer, hair loss, acne, hirsutism, benign prostatic hyperplasia, ovarian cysts, polycystic ovary disease, precocious puberty, spinal and bulbar muscular atrophy, or age-related macular degeneration.

[0679] In certain embodiments, the androgen receptor-mediated disorder or disease is cancer.

[0680] In certain embodiments, the cancer is selected from the group consisting of prostate cancer, breast cancer, ovarian cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, glioblastoma, melanoma, renal cell carcinoma, mantle cell lymphoma, pancreatic cancer, hepatocellular carcinoma, salivary gland carcinoma, and endometrial cancer.

[0681] As used herein, the term “cancer” and “cancerous” refer to or describe the physiological condition in mammals that is typically characterized by unregulated cell growth. Examples of cancer include, but are not limited to, carcinoma, lymphoma, blastoma (including medulloblastoma and retinoblastoma) , sarcoma (including liposarcoma and synovial cell sarcoma) , neuroendocrine tumors (including carcinoid tumors, gastrinoma, and islet cell cancer) , mesothelioma, schwannoma (including acoustic neuroma) , meningioma, adenocarcinoma, melanoma, and leukemia or lymphoid malignancies. More particular examples of such cancers include squamous cell cancer (e.g. epithelial squamous cell cancer) , lung cancer including small-cell lung cancer, non-small cell lung cancer, adenocarcinoma of the lung and squamous carcinoma of the lung, cancer of the peritoneum, hepatocellular cancer, gastric cancer including gastrointestinal cancer, pancreatic cancer, glioblastoma, neuroblastoma, cervical cancer, ovarian cancer, liver cancer, bladder cancer, urinary tract cancer, hepatoma, breast cancer, colon cancer, rectal cancer, colorectal cancer, endometrial or uterine carcinoma, salivary gland carcinoma, kidney or renal cancer, prostate cancer, vulval cancer, thyroid cancer, hepatic carcinoma, anal carcinoma, penile carcinoma, testicular cancer, esophageal cancer, tumors of the biliary tract, as well as head and neck cancer.

[0682] In certain embodiments, the cancer is selected from breast cancer, bladder cancer, head and neck cancer, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, colorectal cancer, gastrointestinal stromal, gastroesophageal carcinoma, renal cell cancer, prostate cancer, liver cancer, colon cancer,  pancreatic cancer, ovarian cancer, lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, visceral tumors or melanoma.

[0683] In some embodiments, the compounds, or a pharmaceutically acceptable salts thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure can be administered as the sole active agent. In some embodiments, the compounds, or the pharmaceutically acceptable salts thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure can be administered in combination with one or more additional active ingredients. The skilled artisan will recognize that a variety of active ingredients may be combined with the compounds of the present disclosure. In some embodiments, the additional active ingredient of the pharmaceutical combination formulation or dosing regimen has complementary activities to the compounds of disclosure such that they do not adversely affect each other. Such ingredients are suitably present in combination in amounts that are effective for the purpose intended.

[0684] In some embodiment, the compounds or a pharmaceutically acceptable salts thereof provided herein, or the pharmaceutical composition (s) provided herein, can be used in combination with an additional therapy. The additional therapy may optionally include one or more therapeutic agents, radiation therapy, surgery (e.g., lumpectomy and a mastectomy) , chemotherapy, gene therapy, DNA therapy, viral therapy, RNA therapy, immunotherapy, bone marrow transplantation, nanotherapy, monoclonal antibody therapy, or a combination of the foregoing.

[0685] In some embodiments, the compounds or a pharmaceutically acceptable salts thereof provided herein, or the pharmaceutical composition (s) provided herein may be administered simultaneously, sequentially or separately with one or more additional therapeutic agents.

[0686] In some embodiments, the additional therapeutic agents include but are not limited to a poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor including but not limited to olaparib, niraparib, rucaparib, talazoparib; an androgen receptor ligand binding domain inhibitor including but not limited to enzalutamide, apalutamide, darolutamide, bicalutamide, nilutamide, flutamide, ODM-204, TAS3681; an inhibitor of CYP17 including but not limited to galeterone, abiraterone, abiraterone acetate; a microtubule inhibitor including but not limited to docetaxel, paclitaxel, cabazitaxel (XRP-6258) ; a modulator of PD-1 or PD-L1 including but not limited to pembrolizumab, durvalumab, nivolumab, atezolizumab; a gonadotropin releasing hormone agonist including but not limited to cyproterone acetate, leuprolide; a 5-alpha reductase inhibitor including but not limited to finasteride, dutasteride, turosteride, bexlosteride, izonsteride, FCE  28260; a vascular endothelial growth factor inhibitor including but not limited to bevacizumab (Avastin) ; a histone deacetylase inhibitor including but not limited to OSU-HDAC42; an integrin alpha-v-beta-3 inhibitor including but not limited to VITAXIN; a receptor tyrosine kinase inhibitor including but not limited to sunitumib; a phosphoinositide 3-kinase inhibitor including but not limited to alpelisib, buparlisib, idealisib; an anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor including but not limited to crizotinib, alectinib; an endothelin receptor A antagonist including but not limited to ZD-4054; an anti-CTLA4 inhibitor including but not limited to MDX-010 (ipilimumab) ; an heat shock protein 27 (HSP27) inhibitor including but not limited to OGX 427; an androgen receptor degrader including but not limited to ARV-330, ARV-110; a androgen receptor DNA-binding domain inhibitor including but not limited to VPC-14449; a bromodomain and extra-terminal motif (BET) inhibitor including but not limited to BI-894999, GSK25762, GS-5829; an androgen receptor N-terminal domain inhibitor including but not limited to a sintokamide; an alpha-particle emitting radioactive therapeutic agent including but not limited to radium 233 or a salt thereof; niclosamide; or related compounds thereof; a selective estrogen receptor modulator (SERM) including but not limited to tamoxifen, raloxifene, toremifene, arzoxifene, bazedoxifene, pipindoxifene, lasofoxifene, enclomiphene; a selective estrogen receptor degrader (SERD) including but not limited to fulvestrant, ZB716, OP-1074, elacestrant, AZD9496, GDC0810, GDC0927, GW5638, GW7604; an aromitase inhibitor including but not limited to anastrazole, exemestane, letrozole; selective progesterone receptor modulators (SPRM) including but not limited to mifepristone, lonaprison, onapristone, asoprisnil, lonaprisnil, ulipristal, telapristone; a glucocorticoid receptor inhibitor including but not limited to mifepristone, COR108297, COR125281, ORIC-101, PT150; CDK4 / 6 inhibitors including palbocicbb, abemaciclib, ribociclib; HER2 receptor antagonist including but not limited to trastuzumab, neratinib; a mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor including but not limited to everolimus, temsirolimus.

[0687] In some embodiments, the compound (s) or a pharmaceutically acceptable salts thereof, or the pharmaceutical composition (s) provided herein can be administered to the subject a therapeutically effective amount of a chemotherapeutic agent, radiation, an anti-tumor vaccine, cytokine therapy and a tyrosine kinase inhibitor prior to, simultaneously with or after administration of the compound (s) .

[0688] In a further aspect, there is provided use of the compounds or a pharmaceutically acceptable salts thereof provided herein, or the pharmaceutical composition (s) provided herein in the manufacture of a medicament for treating an androgen receptor-mediated disorder or disease.

[0689] In another aspect, there is provided a method of modulating AR protein ubiquitination and degradation in a subject, the method comprising administering an effective amount of the one or more compounds of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure to the subject.

[0690] EXAMPLES

[0691] For the purpose of illustration, the following examples are included. The Examples provided herein describe the synthesis of compounds disclosed herein as well as intermediates used to prepare the compounds. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents and building blocks known in the art other than those described, and / or by making routine modifications of reaction conditions. Besides, persons skilled in the art will also understand that individual steps described herein or in the separate batches of a compound may be combined. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure. The following description is, therefore, not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather is specified by the claims appended hereto.

[0692] The following abbreviations have been used in the examples:

[0693] Example 1

[0694] Example 1.1.1 Synthesis of intermediate A1:

[0695] Step 1: To a solution of methyl 3-chloro-4-hydroxybenzoate (12 g, 64.3 mmol) in DCM (200 mL) was added NIS (15 g, 86.8 mmol) under ice-bath, then the reaction was stirred at room temperature for 4 h. The reaction was diluted with DCM and saturated NaCl solution. The organic layer was separated and concentrated in vacuo. The residue was purified by recrystallization from acetonitrile. The crystal was collected, and dried to afford A1-1 (18.2 g, 90.5%) as a white solid.

[0696] LC-MS (ESI) m / z: 310.7 [M-H] -

[0697] Step 2: To a solution of A1-1 (41 g, 131 mmol) in DMF (300 mL) were added K2CO3 (45.33 g, 328 mmol) and MeI (37.25 g, 262 mmol) , the reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 16 h. The reaction mixture was poured into ice water. A large amount of white solids precipitated, then the mixture was filtered, and dried to afford A1-2 (40 g, 93.4%) as a white solid.

[0698] LC-MS (ESI) m / z: 326.9 [M+1] +

[0699] Step 3: To a solution of A1-2 (40 g, 122.5 mmol) in NMP (250 mL) was added CuCN (17.56 g, 196 mmol) at room temperature, then the reaction mixture was allowed to stir at 160 ℃  for 3 h. The reaction mixture was diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was separated and concentrated in vacuo. The residue was purified using silica gel column chromatography eluting with (30%EtOAc in Heptane) to give A1-3 (21 g, 75.97%) as a white solid.

[0700] LC-MS (ESI) m / z: 226.0 [M+1] +

[0701] Step 4: A solution of A1-3 (17 g, 75.35 mmol) in THF (100 mL) was added dropwise into a solution of methyl magnesium bromide (100 mL, 300 mmol, 3 M in THF) in THF (50 mL) at 0℃under N2 protection. The reaction mixture was stirred at 0℃ for 2 h. The reaction mixture was poured into saturated NH4Cl solution (200 mL) , diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was separated and concentrated in vacuo to afford A1-4 (17 g, 100%) as light-yellow oil without further purification.

[0702] LC-MS (ESI) m / z: 243.1 [M+18] +

[0703] Step 5: To a solution of A1-4 (17g, 75.3mmol) and hydroxy benzol (28.36g, 31.3mmol) in DCM (200 mL) was added Boron trifluoride diethyl etherate (21.3 mL, 15.7mmol) slowly at -78℃under N2 protection, then the reaction mixture was stirred at -78℃ for 3 h. The reaction was poured into ice water (200 mL) , diluted with DCM and saturated NaCl solution. The organic layer was separated and concentrated in vacuo. The residue was purified using silica gel column chromatography eluting with (30%EtOAc in Heptane) to give A1-5 (19.1 g, 84%) as colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.04 (m, 2H) , 6.76 (m, 2H) , 4.95 (s, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 1.61 (s, 6H) .

[0704] LC-MS (ESI) m / z: 319.1 [M+18] +

[0705] Step 6: To a solution of A1-5 (14g, 46.4 mmol) in DCM (150 mL) under ice bath were added Tf2O (19.6 g, 69.59 mmol) and TEA (13.95g, 139.2 mmol) , then the reaction was stirred at 0℃ for 2 h. The reaction was diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was separated and concentrated in vacuo. The residue was purified using silica gel column chromatography eluting with (5%EtOAc in Heptane) to afford A1-6 (15 g, 74.5%) as yellow oil.

[0706] LC-MS (ESI) m / z: 451.0 [M+18] +

[0707] Step 7: To a solution of A1-6 (8.09 g, 18.56 mmol) and ethynyltrimethylsilane (18.23 g, 185.5 mmol) in DMF (80 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (1.36 g, 1.86 mmol) , CuI (706.8 mg, 3.71 mmol) , and TEA (37.55 g, 371.1 mmol) . Then the reaction was stirred at 90℃ for 3 h under N2  protection. After reaction, the reaction was diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was separated and concentrated in vacuo. The residue was purified using silica gel column chromatography eluting with (2%EtOAc in Heptane) to afford A1-7 (4.95 g, 70%) as yellow oil.

[0708] LC-MS (ESI) m / z: 382.2 [M+1] +

[0709] Step 8: To a solution of A1-7 (3.84 g, 10 mmol) in MeOH (40 mL) was added potassium fluoride (5.84 g, 100.7 mmol) , and the reaction was stirred at 45℃ for 5 h. After reaction, the reaction was diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was separated and concentrated in vacuo to afford A1-8 (3.07 g, 98.58%) without further purification.

[0710] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.15 -7.11 (m, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 3.06 (s, 1H) , 1.64 (s, 6H) .

[0711] LC-MS (ESI) m / z: 310.1 [M+1] +

[0712] Step 9: To a solution of A1-8 (2 g, 6.46 mmol) and 2-chloro-5-iodopyrimidine (2.33 g, 9.68 mmol) in DMF (20 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (0.47 g, 0.646 mmol) , CuI (0.12 g, 0.646 mmol) , and TEA (4.487 mL, 32.28mmol) , then the reaction was stirred at 90℃ for 2 h under N2 protection. After reaction, the reaction was diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was separated and concentrated in vacuo. The residue was purified using silica gel column chromatography eluting with (9%EtOAc in Heptane) to afford A1 (1.71 g, 62.90%) as light-yellow solid.

[0713] LC-MS (ESI) m / z: 422.1 [M+1] +

[0714] The intermediates listed below were synthesized according to a procedure similar to the procedure for synthesis of A1.

[0715] Example 1.1.2 Synthesis of intermediate A6:

[0716] Step1: To a solution of A6-1 (1 g, 4.532 mmol) in n-BuOH (10 mL) were added DIEA (2.93 g, 22.66 mmol) , and methylamine hydrochloride (0.92 g, 13.6 mmol) under N2 protection, then the reaction was stirred at 100℃ for overnight. The reaction was diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was concentrated in vacuo. The residue was purified using silica gel column chromatography eluting with EA in PE to afford A6-2 (500 mg, 51.25%) .

[0717] Step2: To a solution of A6-2 (550 mg, 1.37 mmol) in dioxane (10 mL) were added A6-3 (300 mg, 1.39 mmol) , Pd2 (dba) 3 (63 mg, 0.068 mmol) , xantphos (70 mg, 0.139 mmol) and Cs2CO3 (892 mg, 2.738 mmol) under N2 protection, then the reaction was stirred at 100℃ for overnight. The reaction was diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was concentrated in vacuo. The residue was purified using silica gel column chromatography eluting with EA in PE to afford A6-4 (500 mg, 68%) .

[0718] Step3: To a solution of A6-4 (400 mg, 0.746 mmol) in THF (10 mL) was added Pd / C (300 mg, 0.187 mmol) under H2 protection, then the reaction was stirred at 30℃ for overnight. The reaction was filtered. The organic layer was concentrated in vacuo to afford A6 (300 mg, 87%) .

[0719] The intermediates listed below were synthesized according to a procedure similar to the procedure for synthesis of A6.

[0720] Example 1.2.1 Synthesis of intermediate B1:

[0721] Step 1: To a solution of A1 (550 mg, 1.30 mmol) in dioxane (5 mL) was added D1 (305 mg, 1.30 mmol) , Cs2CO3 (848 mg, 2.60 mmol) , Xantphos (150 mg, 0.26 mmol) and Pd2 (dba) 3 (119 mg, 0.13 mmol) , and the mixture was stirred at 90 ℃ for 2 h by microwave under N2 atmosphere. The reaction was detected by LCMS. The mixture was diluted with water, and extracted with EA. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 50%EA in hexane) to afford B1-1 (550 mg, 68.1%) as grey solid.

[0722] LC-MS (ESI) m / z: 620 [M+H] +.

[0723] Step 2: To a mixture of B1-1 (600 mg, 0.97 mmol) in DMF (3 mL) were added LiCl (205 mg, 4.84 mmol) , and the mixture was stirred at 100 ℃ for 12h. The mixture was diluted with water and acidified to pH～6, then extracted with EA. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 50-75%EA in hexane) to afford B1 (550 mg, 93.79%) as white solid.

[0724] LC-MS (ESI) m / z: 620 [M+H] +.

[0725] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H) , 8.63 (s, 2H) , 7.50 -7.42 (m, 4H) , 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.98 -3.89 (m, 2H) , 3.81 -3.71 (m, 2H) , 3.70 -3.53 (m, 4H) , 1.63 (s, 6H) , 1.43 (s, 9H) .

[0726] The intermediates listed below were synthesized according to a procedure similar to the procedure for synthesis of B1.

[0727] Example 1.2.2 Synthesis of intermediate B21:

[0728] Step1: To a solution of B1 (300 mg, 0.645 mmol) in N, N-dimethylmethanamide (6 mL) were added 2-methylpropan-2-yl 3- (bromomethyl) azetidine-1-carboxylate (193.67 mg, 0.774 mmol) and potassium carbonate (178.33 mg, 1.290 mmol) , then the reaction was stirred at 80℃ for 4 hr. The reaction was diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was separated and concentrated in vacuo to afford B21 (409 mg, 100%) .

[0729] LC-MS (ESI) m / z: 634.2 [M+H] +.

[0730] The intermediates listed below were synthesized according to a procedure similar to the procedure for synthesis of B21

[0731] Example 1.3.1 Synthesis of intermediate C3:

[0732] Step 1: To a mixture of 2- (2, 6-dioxohexahydropyridin-3-yl) -4-fluoroisoindole-1, 3-dione (1g, 3.62 mmol) in DMA (20 mL) were added 4-aminobutan-1-ol (484.1 mg, 5.43 mmol) and TEA (732.6 mg, 7.24 mmol) , and the mixture was stirred at 90 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with water (50 mL) , then extracted with EtOAc (50 mL×3) . The combined organic layer was washed dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 0-100%EtOAc / hexane) to afford C3 (500 mg, 39.99%) as yellow oil.

[0733] LC-MS (ESI) m / z: 346.1 [M+H] +.

[0734] The intermediates listed below were synthesized according to a procedure similar to the procedure for synthesis of C3.

[0735] Example 1.3.2 Synthesis of intermediate C40:

[0736] Step 1: To a mixture of 4, 5-difluoro-2-methylbenzoic acid C40-1 (12.90 g, 74.943 mmol) in DMF (100 mL) was added KHCO3 (13.50 g, 134.898 mmol) and benzyl bromide (9.412 mL, 78.691 mmol) , and the mixture was stirred at 20 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with water and brine, neutralized with aq. 3M HCl to pH=7, then extracted with PE / EtOAc. The combined organic layer washed with brine, dried with Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give crude product as light yellow oil. The residual oil was purified by Combi Flash to give C40-2 (20.37 g, 77.67 mmol, 103.6%) as colorless oil.

[0737] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 11.1, 8.3 Hz, 1H) , 7.48 -7.33 (m, 5H) , 7.03 (dd, J =11.0, 7.7 Hz, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 2.57 (s, 3H) .

[0738] Step 2: To a solution of C40-2 (19.6 g, 74.73 mmol) in dry THF (300 mL) was add a solution of t-BuOK (25.16 g, 224.205 mmol) 0～5℃, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 5 h. Add benzyl alcohol (15.482 mL, 149.470 mmol) , the mixture was heated for another 24 h at 70-80℃. To the mixture was added aq. NaOH and diluted with water and MTBE. the organic layer was discarded. The aqueous layer was acidified to pH=1 with conc. HCl. The mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried with Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give crude product as yellow solid (38%EA / PE) to give C40-3 (20.91 g) .

[0739] LC-MS (ESI) m / z: 258.9 [M-H] -.

[0740] Step 3: To a solution of C40-3 (20.91 g) in dry DMF (80 mL) was added KHCO3 (16.08 g, 160.609 mmol) and CH3I (9.999 mL, 160.609 mmol) , the mixture was stirred for 16 h at 20℃.  The mixture was diluted with EtOAc, filtered and filter cake washed with EtOAc. The filtrate was diluted with water and extracted with PE / EtOAc (1: 1) . The combined organic layer was washed with brine, dried with Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. the residue oil was purified by silica gel column chromatography to give C40-4 (13.45 g) as light yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 274.9 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 7.48 -7.31 (m, 5H) , 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 3.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 2.56 (s, 3H) .

[0741] Step 4: To a solution of crude C40-4 (13.45 g) in EtOAc (200 mL) was added 10%Pd / C (1.30 g, 12.259 mmol) (50%H2O) at 25℃, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h under H2 atmosphere (H2 balloon) . The mixture was filtered and filter cake was washed with EtOAc. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude C40-5 (9.08 g, 49.30 mmol, 100%) as light-green solid. as white solid.

[0742] LC-MS (ESI) m / z: 182.9 [M-H] -.

[0743] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.60 (s, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) .

[0744] Step 5: To a solution of C40-5 (9.00 g, 48.86 mmol) and imidazole (4.99 g, 73.302 mmol) in DCM (270 mL) was added and DMAP (0.60 g, 4.887 mmol) and TBSCl (8.10 g, 53.755 mmol) . The mixture was stirred for 4 h at 20℃. The mixture was diluted with water and separated and extracted with DCM. The combined organic layer was dried with Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue oil was absorbed on silica gel and purified by silica gel column chromatography to give C40-6 (13.41 g, 44.94 mmol, 91.9%) as colorless oil.

[0745] Step 6: To a solution of C40-6 (13.41 g, 44.94 mmol) in CCl4 (300 mL) was added AIBN (0.74 g, 4.494 mmol) and NBS (9.60 g, 53.922 mmol) . The mixture was heated for 14 h at 80 ℃. The mixture was filtered and filter cake was washed with CCl4. The filtrate was concentrated under reduced pressure. the residue oil was dissolved in PE / CCl4 and purified by silica gel column chromatography to give C40-7 (12.18 g, 32.28 mmol, 71.8%) as colorless oil.

[0746] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.90 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 1.01 (s, 10H) , 0.23 (s, 6H) .

[0747] Step 7: To a solution of C40-7 (12.18 g, 32.28 mmol) and 2-methylpropan-2-yl (4S) -4-amino-4-carbamoylbutanoate hydrochloride (10.02 g, 41.963 mmol) in dry MeCN (140 mL) were added DIEA (18.673 mL, 112.978 mmol) at 25℃. The mixture was heated for 16 h at 90 ℃. Add TBAF solution (16.14 mL, 16.140 mmol) , the mixture was stirred for 0.5 h at 25 ℃. The solvent removed under reduced pressure. The residue oil purified by silica gel column chromatography to give crude C40-8 (14 g) as light yellow foam.

[0748] LC-MS (ESI) m / z: 353.1 [M+H] +.

[0749] Step 8: To a solution of crude C40-8 (11.37 g) in MeCN (130 mL) was added PhSO3H 90%(5.67 g, 32.27 mmol) , the solution was heated for 16 h at 90 ℃. Most solvent was removed in vacuo. The residue was filtered and filter cake was washed with EtOAc to give C40-9 (5.0 g, 17.97 mmol, 55.69 %) as pink solid.

[0750] LC-MS (ESI) m / z: 278.9 [M+H] +.

[0751] Step 9: To a solution of C40-9 (695.6 mg, 2.50 mmol) and 2-methylpropan-2-yl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate (562.93 mg, 3.250 mmol) , Ph3P (1967.18 mg, 7.500 mmol) and (DBAD) (863.47 mg, 3.750 mmol) in dry dioxane (30 mL) was added DEAD (588.378 μL, 3.750 mmol) , the mixture was heated for 16 h at 100 ℃. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and reverse phase RPLC to give C40-10 (369 mg, 0.851 mmol, 34%) as white solid.

[0752] LC-MS (ESI) m / z: 432.1 [M-H] -.

[0753] Step 10: To a solution of C40-10 (369 mg, 0.831 mmol) and 1, 3-dimethoxybenzene (6.044 μL, 0.046 mmol) in dry DCM (5 mL) was add TFA (1 mL, 13.463 mmol) , the mixture was stirred for 3 h at 25 ℃. The mixture was concentrated under reduced pressure to give C40 TFA salt (615 mg, 0.825 mmol, 99.3%, 60%purity) as light brown oil.

[0754] LC-MS (ESI) m / z: 333.9 [M+H] +.

[0755] The intermediates listed below were synthesized according to a procedure similar to the procedure for synthesis of C40.

[0756] Example 1.3.3 Synthesis of intermediate C44:

[0757] Step1: To a solution of methyl 3-bromo-2- (bromomethyl) benzoate (1.685 mL, 9.74 mmol) in acetonitrile (50 mL) were added 2-methylpropan-2-yl (4S) -4-amino-4-carbamoylbutanoate (2954.87 mg, 14.610 mmol) and DIEA (5025.84 mg, 38.960 mmol) , then the reaction was stirred at 85℃ for 4 hr. The reaction was diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was separated and concentrated in vacuoto afford C44 (3869.41 mg, 100%) .

[0758] LC-MS (ESI) m / z: 397.1 [M+H] +.

[0759] The intermediates listed below were synthesized according to a procedure similar to the procedure for synthesis of C44.

[0760] Example 1.3.4 Synthesis of intermediate C49:

[0761] Step 1: To a solution of C49-1 (2 g, 9.36 mmol) in DCM (20 mL) was added TEA (3.9 mL, 28.08 mmol) and Di-tert-butyl dicarbonate (2.6 mL, 12.17 mmol) , and the mixture was stirred at RT for 18h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column flash (5%EA in PE) to afford C49-2 (2.5 g, 9.03 mmol, 96.53%) as a white solid.

[0762] LC-MS (ESI) m / z: 278.1 [M+H] +.

[0763] Step 2: To a solution of C49-2 (3 g, 10.82 mmol) in MeOH (6 mL) was added THF (18 mL) , H2O (6 mL) and LiOH (2.27 g, 54.09 mmol) , and the mixture was stirred at RT for 3h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was adjusted PH～5 with Citric acid aqueous solution, extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated under reduced pressure to afford C49-3 (2.6 g, 9.88 mmol, 91.28%) as a white solid.

[0764] LC-MS (ESI) m / z: 264.1 [M+H] +.

[0765] Step 3: To a solution of C49-3 (1.25 g, 4.75 mmol) in dioxane (20 mL) was added Pd (OAc) 2 (106 mg, 0.48 mmol) , Ag2CO3 (2.62 g, 9.50 mmol) and NaOAc (779 mg, 9.50 mmol) , and the mixture was stirred at 130℃ for 18h under 1 atm of CO. The mixture was diluted with water and adjusted PH～5 with citric acid aqueous solution. The mixture was filtered and washed with EA. The filtrate was extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated. The residue was purified by reversed phase column to afford C49-4 (600 mg, 1.56 mmol, 32.90%) as a yellow solid.

[0766] LC-MS (ESI) m / z: 308.1 [M+H] +.

[0767] Step 4: To a solution of C49-4 (50 mg, 0.163 mmol) in ACN (3 mL) was added CDI (66 mg, 0.41 mmol) was stirred at 70℃ for 2h. To the mixture was added 3-aminopiperidine-2, 6-dione hydrochloride (20 mg, 0.12 mmol) and DIEA (74 mg, 0.57 mmol) and the mixture was stirred at 70℃ for 12h. The mixture was poured into water and extracted with EtOAc, the combined organic layer was washed with brine, dried and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-46%EtOAc in PE) to afford C49-5 (20 mg, 0.05 mmol, 30.78%) as white solid.

[0768] LC-MS (ESI) m / z: 400.0 [M+H] +.

[0769] Step 5: To a solution of C49-5 (20 mg, 0.05 mmol) in DCM (1 mL) was added HCl / dioxane (0.2 mL) at 20℃. The suspension was stirred at 20℃ for 2h. The reaction was  concentrated under reduced pressure to afford C49 (18 mg, 0.05 mmol) as white solid, which was used for next step directly.

[0770] LC-MS (ESI) m / z: 300.0 [M+H] +.

[0771] Example 1.3.5 Synthesis of intermediate C50:

[0772] Step 1: To a solution of Compound C50-1 (5.0 g, 18.233 mmol) and 2-methylpropan-2-yl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate (3.79 g, 21.879 mmol) in THF (60 mL) were added PPh3 (6.22 g, 23.703 mmol) and Diethyl azodicarboxylate (3.433 mL, 21.879 mmol) , and the reaction was stirred at 60℃ for 4 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 0-50%EtOAc  / PE) to afford Compound C50-2 (6.0 g, 13.972 mmol, 76.63%) as a white solid.

[0773] 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H) , 5.05 -4.90 (m, 2H) , 4.37 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 2H) , 4.03 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 2H) , 2.94 -2.72 (m, 3H) , 2.19 -2.11 (m, 1H) , 1.45 (s, 9H) .

[0774] Step 2: To a mixture of Compound C50-2 (4.0 g, 9.315 mmol) in DCM (40 mL) were added TFA (8 mL, 107.700 mmol) , and the mixture was stirred at 20 ℃ for 12 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. was purified by prep-HPLC (NH4HCO3 as additive) to afford Compound C50 (900 mg, 2.733 mmol, 29.34%) as a white solid.

[0775] LC-MS (ESI) m / z: 330.1 [M+H] +.

[0776] The intermediate listed below was synthesized according to a procedure similar to the procedure for synthesis of C50.

[0777] Example 1.3.6 Synthesis of intermediate C51:

[0778] Step 1: A suspension of C51-1 (2 g, 9.896 mmol) in H2O (20 mL) was added KOH (4.44 g, 79.165 mmol) at rt and the solution was stirred at 130 ℃ by microwave heating for 3 hr. The solution was adjusted PH to 5 by HCl aq. Combined the aqueous layer and washed with EA (3 times×25 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried with Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford compound C51-2 (1980 mg, 9.894 mmol, 99%) as light yellow solid.

[0779] LC-MS (ESI) m / z: 201.0 [M+H] +.

[0780] Step 2: A suspension of C51-2 (4300 mg, 21.487 mmol) and 3-aminohexahydropyridine-2, 6-dione hydrochloride (4243.88 mg, 25.785 mmol) in AcOH (100 mL) was added NaOAc (2467.62 mg, 30.082 mmol) at rt, and the solution was stirred at 120℃ for 4 hr. The solution was added water (100 mL) . Combined the aqueous layer and washed with EA (5 times×100 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried with Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford compound C51-3 (2790 mg, 9.548 mmol, 44.43%) as light blue solid.

[0781] LC-MS (ESI) m / z: 291.0 [M-H] -.

[0782] Step 3: To a solution of C51-3 (1400 mg, 4.791 mmol) in THF (48 mL) was added 2-methylpropan-2-yl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate (1244.75 mg, 7.186 mmol) , PPh3 (2513.22 mg, 9.582 mmol) and DEAD (1.503 mL, 9.582 mmol) , and the mixture was stirred at 70℃ for 6h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (10%MeOH / DCM) to afford C51-4 (1100 mg, 2.459 mmol, 51.32%) as white solid.

[0783] LC-MS (ESI) m / z: 448.0 [M+H] +.

[0784] Step 4: A suspension of C51-4 (1100 mg, 2.459 mmol) in DCM (8 mL) was added TFA (1.5 mL, 20.194 mmol) at rt, and the solution was stirred at rt for 1 hr. LCMS showed it was OK, successful. The solution was concentrated under reduced pressure to give crude product as light-yellow oil. The crude was purified by prep-HPLC (NH4HCO3 as additive) to C51 (1300 mg, 2.433 mmol, 98.96%) the target product as a white solid.

[0785] LC-MS (ESI) m / z: 348.0 [M+H] +.

[0786] The intermediate listed below was synthesized according to a procedure similar to the procedure for synthesis of C51.

[0787] Example 1.4 Synthesis of intermediate C33:

[0788] Step 1: To a solution of compound 125-3 (400 mg, 2.08 mmol) in DCM (10 mL) was added PPh3 (764 mg, 2.91 mmol) and NBS (518.44 mg, 2.913 mmol) portionwise at 20 ℃. The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 0.5 h. TLC showed the reaction was completed. The reaction mixture was evaporated in vacuo to dryness. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel to afford compound C33-1 (500 mg, 1.960 mmol, 94.19%) as colorless oil.

[0789] Step 2: To a mixture of 6-bromo-1H-indazole (500 mg, 2.538 mmol) in DMF (10 mL) were added compound C33-1 and K2CO3 (701 mg, 5.08 mmol) , and the mixture was stirred at 70 ℃ for 12 h. The mixture was diluted with water (20 mL) , then extracted with EtOAc (30 mL×2) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 0-10%EtOAc  / Hexane) to afford compound C33-2 (500 mg, 1.347 mmol, 53.06%) as a white solid and compound C34-1 (360 mg, 0.970 mmol, 38.20%) as yellow oil. HNMR of C33-2: 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.62 -7.54 (m, 2H) , 7.37 -7.27 (m, 5H) , 7.23 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H) , 4.39 (s, 2H) , 4.36 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.95 -3.86 (m, 1H) , 2.46 -2.30 (m, 3H) , 1.90 -1.77 (m, 2H) . HNMR of C34-1:

[0790] 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.87 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.38 -7.24 (m, 5H) , 7.15 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H) , 4.50 -4.30 (m, 4H) , 4.01 -3.88 (m, 1H) , 2.57 -2.32 (m, 3H) , 1.88 -1.75 (m, 2H) .

[0791] Step 3: To a mixture of compound C33-2 (450 mg, 1.212 mmol) and 2, 6-bis (benzyloxidanyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (606.95 mg, 1.454 mmol) in dioxane (8 mL) and H2O (0.8 mL) were added Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (99 mg, 0.121 mmol) and K3PO4 (515 mg, 2.42 mmol) , and the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. The mixture was diluted with water (20  mL) , then extracted with EtOAc (30 mL×2) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 0-20%EtOAc  / PE) to afford compound C33-3 (600 mg, 1.031 mmol, 85.10%) as colorless oil.

[0792] LC-MS (ESI) m / z: 582.0 [M+H] +.

[0793] Step 4: To a mixture of compound C33-3 (300 mg, 0.516 mmol) in THF (10 mL) was added Pd / C 10%(150 mg, mmol) , and the mixture was stirred at 20 ℃ for 12 h under H2 atmosphere (aballoon) . The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound C33 (150 mg, 0.479 mmol, 92.82%) as a white solid. LC-MS (ESI) m / z: 582.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 7.68 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H) , 4.99 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 4.37 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 4.03 -3.95 (m, 1H) , 3.93 -3.85 (m, 1H) , 2.77 -2.65 (m, 1H) , 2.59 -2.52 (m, 1H) , 2.37 -2.26 (m, 1H) , 2.22 -2.14 (m, 3H) , 2.12 -2.04 (m, 1H) , 1.68 -1.57 (m, 2H) .

[0794] Example 1.5 Synthesis of intermediate C34:

[0795] Step 1: To a mixture of compound C34-1 (360 mg, 0.970 mmol) and 2, 6-bis (benzyloxidanyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (486 mg, 1.16 mmol) in dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) were added Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (79 mg, 0.097 mmol) and K3PO4 (412 mg, 1.94 mmol) , and the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. The mixture was diluted with water (20 mL) , then extracted with EtOAc (30 mL×2) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 0-25%EtOAc  / Hexane) to afford compound C34-2 (400 mg, 0.688 mmol, 70.92%) as yellow oil. LC-MS (ESI) m / z: 582.0 [M+H] +.

[0796] Step 2: To a mixture of compound C34-2 (400 mg, 0.688 mmol) in THF (10 mL) was added Pd / C 10% (160 mg, mmol) , and the mixture was stirred at 20 ℃ for 12 h under H2 atmosphere (a  balloon) . The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 0-10%MeOH  / DCM) to afford compound C34 (60 mg, 0.191 mmol, 27.85%) as a white solid. LC-MS (ESI) m / z: 314.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 8.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 6.88 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H) , 5.03 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.39 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.96 -3.87 (m, 2H) , 2.74 -2.63 (m, 1H) , 2.56 -2.51 (m, 1H) , 2.35 -2.18 (m, 4H) , 2.11 -2.03 (m, 1H) , 1.68 -1.57 (m, 2H) .

[0797] Example 1.6 Synthesis of intermediate C10:

[0798] Step 1: To a solution of 2- (2, 6-dioxohexahydropyridin-3-yl) -4-hydroxyisoindole-1, 3-dione (548.46 mg, 2 mmol) in DMF (6 mL) were added NaI (0.164 mL, 4.000 mmol) , NaHCO3 (672.08 mg, 8.000 mmol) , and 3-bromopropan-1-ol (0.521 mL, 6.000 mmol) , then the reaction was stirred at 70 ℃ for overnight. The reaction was filtered and the filtrate was purified by prep. HPLC eluting with H2O: MeCN: NH4HCO3 to afford C10 (400 mg, 1.204 mmol, 60.18%) as white solid. LC-MS (ESI) m / z: 333.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H) , 7.83-7.79 (m, 1H) , 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H) , 4.58 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 4.27 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.60 (q, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.92-2.83 (m, 1H) , 2.63 -2.51 (m, 2H) , 2.08 -1.99 (m, 1H) , 1.93-1.87 m, 2H) .

[0799] Example 1.7 Synthesis of Intermediate D1

[0800] Step 1: To a mixture of 1, 4-thiazinane (2000 mg, 19.384 mmol) in DCM (40 mL) were added (2-methylprop-2-yl) oxidanecarboxylic anhydride (6345.71 mg, 29.075 mmol) and TEA (3922.85 mg, 38.767 mmol) , and the mixture was stirred at 20 ℃ for 12 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography  on silica gel (Gradient elution, 0-5%EtOAc / hexane) to afford compound D1-1 (3900 mg, 19.183 mmol, 98.97%) as a white solid.

[0801] LC-MS (ESI) m / z: 204.1 [M+H] +.

[0802] Step 2: To a solution of compound D1-1 (2000 mg, 9.838 mmol) in MeOH (20 mL) were added (Diacetoxyiodo) benzene (7921.79 mg, 24.594 mmol) and ammonium acetate (758.29 mg, 9.838 mmol) , and the mixture was stirred at 20 ℃ for 12 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 0-10%MeOH / DCM) to afford compound D1 (2000 mg, 8.536 mmol, 86.77%) as colorless oil.

[0803] LC-MS (ESI) m / z: 235.1 [M+H] +.

[0804] The intermediate listed below was synthesized according to similar procedure of D1.

[0805] Example 1.8.1 Synthesis of Intermediate E1

[0806] Step 1: A suspension of E1-1 (500 mg, 3.244 mmol) and (2-methylprop-2-yl)oxidanecarboxylic anhydride (0.729 mL, 3.406 mmol) in THF (5 mL) was stirred at 70 ℃ for 16 h. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was stirred with hexane (50 mL) for 1h and filtered. Dried the filter cake to afford E1-2 (640 mg, 2.517 mmol, 78.05%) as yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 253 [M-H] -.

[0807] Step 2: To a solution of E1-2 (640 mg, 2.517 mmol) in MeOH (6.5 mL) were added Pd / C (267.89 mg, 0.252 mmol) at 25 ℃. The solution was stirred for 5 h at 45 ℃ under H2 protected. LCMS showed incomplete reaction. The solution was filtered and concentrated under reduced pressure to give crude E1-3 (330 mg, 1.472 mmol, 58.46%) as yellow solid.

[0808] LC-MS (ESI) m / z: 225 [M+H] +.

[0809] Step 3: To a solution of E1-3 (260 mg, 1.159 mmol) in dry DCM (4 mL) was added DIPEA (0.509 mL, 3.078 mmol) at 0-5 ℃. To the solution was added a solution of 2-chloropyrimidine-4-carbonyl chloride (210 mg, 1.187 mmol) in DCM (6 mL) (313.92 mg, 4.801 mmol) at 0-5 ℃. The solution was stirred for 0.5 h at 0-5 ℃ and 4 h at 25 ℃. Solvent was removed under reduced pressure. To the residue was added water and aq. 3N HCl, stir for 5 min. The mixture was filtered and filter cake was washed with water. Filter cake was recrystallized in EA / hexane to give E1-4 (315 mg, 0.864 mmol, 74.48%) as light yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 364.0 [M-H] -.

[0810] Step 4: To a suspension of E1-4 (300 mg, 0.822 mmol) and Ph3P (323.6 mg, 1.234mmol) in dry THF (7 mL) were added DEAD (0.194 mL, 1.234 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred for 2 h at 25 ℃. Solvent was removed under reduced pressure. The mixture was purified by silica gel column chromatography (16～20%EA / hexane～10%DCM) to give E1-5 (200 mg, 0.577 mmol, 69%) as yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 347.0 [M+H] +.

[0811] Step 5: To a suspension of E1-5 (200 mg, 0.577 mmol) in dry dioxane (6 mL) were added dimethyl (oxo) -λ6-sulfanimine (64.5 mg, 0.692 mmol) , Pd2 (dba) 3 (26.41 mg, 0.029 mmol) , Xantphos (33.37 mg, 0.058 mmol) and powder K2CO3 (199.27 mg, 1.442 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred for 4 h at 90 ℃ under N2 protected.

[0812] Filtered and filter cake washed with EA twice. Filtrate was removed under reduced pressure. The mixture was purified by silica gel column chromatography (10～20%MeOH / DCM) to give E1-6 (220 mg, 0.545 mmol, 94.5%) as yellow solid.

[0813] LC-MS (ESI) m / z: 404.0 [M+H] +.

[0814] Step 6: To a solution of E1-6 (2700 mg, 6.692 mmol) and sodium 2-methylpropan-2-olate (964.7 mg, 10.038 mmol) in DMF (30 mL) was added CH3I (0.833 mL, 13.384 mmol) at 20℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 10 min. To the mixture was added water and filtered. Dried the filter cake to give E1-7 (1900 mg, 4.551 mmol, 68%) as yellow solid.

[0815] LC-MS (ESI) m / z: 418.0 [M+H] +.

[0816] Step 7: To a solution of E1-7 (1900 mg, 4.551 mmol) in DCM (11 mL) was added TFA (5.5 mL) at 20℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h. To the mixture was added water and aq. 2N NaOH, then extracted with DCM. The combined organic layer washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue oil was purified by silica gel column chromatography (10～20%MeOH / DCM) to give E1-8 (1400 mg, 4.411 mmol, 96.93%) as yellow solid.

[0817] LC-MS (ESI) m / z: 318.0 [M+H] +.

[0818] Step 8: To a suspension of E1-8 (1400 mg, 4.411 mmol) in dry dioxane (44 mL) were added 5-bromo-3-chloro-2-methoxybenzene-1-carbonitrile (1410 mg, 5.735 mmol) , XPhos Pd G3  (846.5 mg, 0.441 mmol) , XPhos (476.7 mg, 0.441 mmol) and powder K2CO3 (138.2 mg, 8.823 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred for 18 h at 105 ℃ under N2 protected. The solution was filtered and filter cake washed with EA twice. Filtrate was removed under reduced pressure. The mixture was purified by silica gel column chromatography (10～20%MeOH / DCM) to give E1-9 (1600 mg, 3.313 mmol, 75.1%) as yellow solid.

[0819] LC-MS (ESI) m / z: 483.0 [M+H] +.

[0820] Step 9: To a solution of E1-9 (1600 mg, 3.313 mmol) and TEA (2.303 mL, 16.565 mmol) in DMF (33 mL) was added LiCl (702.2 mg, 16.565 mmol) at 20℃. The mixture was stirred at 120 ℃ for 12h. To the mixture was added water and extracted with 10%MeOH / DCM. The combined organic layer washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue oil was purified by silica gel column chromatography (10～20%MeOH / DCM) to give E1 (1400 mg, 2, 986 mmol, 90.1%) as yellow solid.

[0821] LC-MS (ESI) m / z: 469.0 [M+H] +.

[0822] The compounds listed below were synthesized similary according to the procedure of E1.

[0823] Example 1.8.2 Synthesis of Intermediate E2

[0824] Step 1: A suspension of compound 2-5 (370 mg, 1.22 mmol) , 5-bromo-3-chloro-2-methoxybenzene-1-carbonitrile (360.79 mg, 1.46 mmol) , Pd2 (dba) 3 (111.70 mg, 0.12 mmol) , BrettPhos (130.95 mg, 0.24 mmol) and K2CO3 (337.14 mg, 2.44 mmol) in dioxane (6 mL) was stirred at 80 ℃ for 12 h under nitrogen protection. The desired MS peak was detected. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-6%MeOH / DCM) to afford compound E2-1 (460 mg, 0.98 mmol, 80.42%) as yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 469.1 [M+H] +.

[0825] Step 2: To a suspension of compound E2-1 (450 mg, 0.96 mmol) and t-BuONa (138.33 mg, 1.44 mmol) in DMF (5 mL) was added iodoethane (0.23 mL, 2.88 mmol) at 20 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 15 min. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was quenched with aq. NH4Cl (20 mL) and extracted with DCM / MeOH (10 / 1, 20 mL*3) , the combined organic layer was washed with brine (30 mL) , dried and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-7%MeOH / DCM) to afford compound E2-2 (320 mg, 0.64 mmol, 66.67%) as yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 497.1 [M+H] +.

[0826] Step 3: To a solution of compound E2-3 (310 mg, 0.62 mmol) and Et3N (0.43 mL, 3.12 mmol) in DMF (5 mL) was added LiCl (132.21 mg, 3.12mmol) at 20 ℃. The mixture was stirred at 120 ℃ for 3h. The desired MS peak was detected by LCMS and the starting material was consumed. The mixture was extracted with aq. citric acid (10%, 20 mL) and DCM / MeOH (10 / 1, 15 mL*5) , the combined organic layer was washed with brine (20 mL*2) , dried and filtered. The  filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-10%MeOH / DCM) to afford compound E2 (230 mg, 0.48 mmol, 76.35%) as yellow solid

[0827] LC-MS (ESI) m / z: 483.1 [M+H] +.

[0828] Example 1.8.3 Synthesis of Intermediate E4

[0829] Step 1: To a solution of A1-5 (343 mg, 1.137 mmol) in dry THF (5.5 mL) was added t-BuONO (227.149 μL, 1.705 mmol) at 25 ℃. The solution was stirred for 6 h at 25 ℃. To the mixture was added water and extracted with EA. The combined organic layer washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue oil was purified by silica gel column chromatography (6%EA / hexane～5%DCM) to give E4-1 (367 mg, 1.058 mmol, 93%) as yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 344.9 [M-H] -.

[0830] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.55 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 1.67 (s, 6H) .

[0831] Step 2: To a solution of E4-1 (333 mg, 0.960 mmol) in THF (8 mL) and H2O (4 mL) and EtOH (4 mL) were added NH4Cl (256.83 mg, 4.801 mmol) and Zn (313.92 mg, 4.801  mmol) at 25 ℃. The solution was stirred for 1 h at 60 ℃. LCMS showed incomplete reaction. Then add NH4Cl (256.83 mg, 4.801 mmol) and Zn (313.92 mg, 4.801 mmol) and the mixture was heated for 0.5 h at 60 ℃. To the mixture was added water and filtered. The aqueous layer was extracted with EA. The combined organic layer washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give crude E4-2 (304 mg, 0.960 mmol, 99%) as dark green foam.

[0832] LC-MS (ESI) m / z: 317.0 [M+H] +.

[0833] Step 3: To a solution of E4-2 (325 mg, 1.026 mmol) in dry DCM (4 mL) was added DIPEA (0.509 mL, 3.078 mmol) at 0-5 ℃. To the solution was added a solution of 2-chloropyrimidine-4-carbonyl chloride (210 mg, 1.187 mmol) in DCM (6 mL) (313.92 mg, 4.801 mmol) at 0-5 ℃. The solution was stirred for 0.5 h at 0-5 ℃ and 4 h at 25 ℃. Solvent was removed under reduced pressure. To the residue was added water and aq. 3N HCl, stir for 5 min. The mixture was filtered and filter cake was washed with water. Filter cake was recrystallized in EA / hexane to give E4-3 (335 mg, 0.733 mmol, 71%) as light yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 455.0 [M-H] -.

[0834] Step 4: To a suspension of E4-3 (290 mg, 0.643 mmol) and Ph3P (249.5 mg, 0.951 mmol) in dry DCM (7 mL) were added TEA (0.353 mL, 2.537 mmol) and C2Cl6 (225.17 mg, 0.951 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred for 4 h at 25 ℃. Solvent was removed under reduced pressure. The mixture was purified by silica gel column chromatography (16～20%EA / hexane～10%DCM) to give E4-4 (241 mg, 0.549 mmol, 86%) as yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 439.0 [M+H] +.

[0835] Step 5: To a suspension of E4-4 (800 mg, 1.821 mmol) in dry dioxane (20 mL) were added dimethyl (oxo) -λ6-sulfanimine (203.54 mg, 2.185 mmol) , Pd2 (dba) 3 (83.38 mg, 0.091 mmol) , Xantphos (105.37 mg, 0.182 mmol) and powder K2CO3 (629.18 mg, 4.553 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred for 4 h at 90 ℃ under N2 protected. The mixture was filtered and filter cake was washed with EA twice. Filtrate was combined and the organic solvent was removed under reduced pressure. The mixture was purified by silica gel column chromatography (10～20%MeOH / DCM) to give E4-5 (840 mg, 1.694 mmol, 93%) as yellow solid.

[0836] LC-MS (ESI) m / z: 496.0 [M+H] +.

[0837] Step 6: To a solution of E4-5 (600 mg, 1.210 mmol) and TEA (0.841 mL, 6.049 mmol) in DMF (10 mL) was added LiCl (256.5 mg, 6.049 mmol) at 20℃. The mixture was stirred at 120 ℃ for 12h. To the mixture was added water and extracted with 10%MeOH / DCM. The combined organic layer washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue oil was purified by silica gel column chromatography (10～20%MeOH / DCM) to give E4 (530 mg, 1.1 mmol, 90.9%) as yellow solid.

[0838] LC-MS (ESI) m / z: 482.0 [M+H] +.

[0839] Example 1.8.4 Synthesis of Intermediate E6

[0840] Step 1: To a solution of 2-3 (1000 mg, 3.615 mmol) in dry dioxane (15 mL) was added D1 (1165 mg, 3.976 mmol) , K2CO3 (999.13 mg, 7.230 mmol) , tBuXPhos Pd G3 (373.30 mg, 0.470 mmol) at 25 ℃. The solution was stirred for 12 h at 90 ℃under N2 protected. Filtered and filter cake washed with EA twice. Filtrate was removed under reduced pressure. The mixture was purified by silica gel column chromatography (0～10%MeOH / DCM) to give E6-1 (1600 mg, 3.37 mmol, 93.3%) as yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 475 [M+H] +.

[0841] Step 2: To a solution of E6-1 (2040 mg, 4.299 mmol) in MeOH (50 mL) and H2O (10 mL) were added NH4Cl (2300 mg, 42.994 mmol) and Fe (1200 mg, 21.497 mmol) at 25 ℃. The solution was stirred for 12 h at 60 ℃. LCMS showed incomplete reaction. To the mixture was added water and filtered. The aqueous layer was extracted with EA. The combined organic layer  washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The mixture was purified by silica gel column chromatography (0～10%MeOH / DCM) to give crude E6-2 (1800 mg, 4.049 mmol, 94.2%) as yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 445.0 [M+H] +.

[0842] Step 3: To a solution of E6-2 (1900 mg, 4.274 mmol) in dry 2-Methyl-2-butanol (15 mL) was added 5-bromo-3-chloro-2-methoxybenzene-1-carbonitrile (1157.27 mg, 4.695 mmol) , Pd2 (dba) 3 (195.71 mg, 0.214 mmol) , BrettPhos (229.44 mg, 0.427 mmol) and K2CO3 (1476.79 mg, 10.686 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred for 4 h at 90 ℃ under N2 protected. Filtered and filter cake washed with EA twice. Filtrate was removed under reduced pressure. The mixture was purified by silica gel column chromatography (10～20%MeOH / DCM) to give E6-3 (1500 mg, 2.459 mmol, 57.5%) as yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 610.0 [M+H] +.

[0843] Step 4: To a solution of E6-3 (1500 mg, 2.459 mmol) and sodium 2-methylpropan-2-olate (472.6 mg, 4.917 mmol) in DMF (5 mL) was added CH3I (0.612 mL, 9.835 mmol) at 20℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 1h. To the mixture was added water and was extracted with EA. The combined organic layer washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The mixture was purified by silica gel column chromatography (10～20%MeOH / DCM) to give crude E6-4 (700 mg, 1.122 mmol, 45.6%) as yellow solid.

[0844] LC-MS (ESI) m / z: 624.0 [M+H] +.

[0845] Step 5: To a solution of E6-4 (600 mg, 0.961 mmol) and TEA (1.31 mL, 9.421 mmol) in DMF (10 mL) was added LiCl (400 mg, 9.436 mmol) at 20℃. The mixture was stirred at 120 ℃ for 12h. To the mixture was added water and extracted with 10%MeOH / DCM. The combined organic layer washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue oil was purified by silica gel column chromatography (10～20%MeOH / DCM) to give E6 (350 mg, 0.574 mmol, 60%) as yellow solid.

[0846] LC-MS (ESI) m / z: 610 [M+H] +.

[0847] Example 1.8.5 Synthesis of Intermediate E7

[0848] Step 1: To a solution of compound E2-1 (150 mg, 0.31 mmol) in acetic anhydride (2 mL, 20.3 mmol) was added DMAP (39.08 mg, 0.31 mmol) at 20 ℃. The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL*3) . The combined organic layer was washed with brine (20 mL) , dried and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-6%MeOH / DCM) to afford compound E7-1 (105 mg, 0.21 mmol, 64.24%) as yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 511.1 [M+H] +.

[0849] Step 2: A suspension compound E7-1 (100 mg, 0.20 mmol) , LiCl (41.48 mg, 0.98 mmol) and Et3N (0.14 mL, 0.98 mmol) in DMF (1 mL) was stirred at 120 ℃ for 2 h. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was poured into water (10 mL) and adjusted to pH = 6 with citric acid, then extracted with EtOAc (8 mL*3) , the combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-6%MeOH / DCM) to afford compound E7 (70 mg, 0.14 mmol, 71.97%) as yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 497.1 [M+H] +.

[0850] Example 1.8.6 Synthesis of Intermediate E10

[0851] Step 1: A suspension of compound E10-1 (2.2 g, 10.38 mmol) , diphenyl (vinyl) sulfanium trifluoromethanesulfonate (4.51 g, 12.45 mmol) , Zn (OTf) 2 (5.66 g, 15.56 mmol) and DBU (4.65 mL, 31.13 mmol) in DMF (50 mL) was stirred at 20 ℃ for 12 h. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (40 mL*3) , the combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-16%EtOAc / Petroleum ether) to afford compound E10-2 (2.2 g, 9.24 mmol, 89.07%) as yellow solid.

[0852] LC-MS (ESI) m / z: 238.1 [M+H] +.

[0853] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H) , 7.31 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H) , 6.90 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H) , 6.75 (dt, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H) , 1.79 (q, J = 4.0 Hz, 2H) , 1.55 (t, J = 4.0 Hz, 2H) .

[0854] Step 2: To a solution of compound E10-2 (1 g, 4.20 mmol) in anhydrous THF (10 mL) was added BH3. Me2S (12.6 mL, 25.20 mmol) , the mixture was stirred at 20 ℃ for 16 h. The desired MS peak was detected by LCMS and the STM remained. The mixture was heated to 60 ℃ and stirred for another 6 h. The desired MS peak was detected and the STM was consumed. The mixture was quenched with MeOH (5 mL) and HCl / MeOH (4 M, 5 mL) dropwise, the mixture was stirred at 60 ℃ for 4 h. The mixture was adjusted to pH = 8 with sat. NaHCO3 and extracted  with EtOAc (20 mL*3) , the combined organic layer was washed with brine (40 mL) , dried and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-6%EtOAc / Petroleum ether) to afford compound E10-3 (550 mg, 2.45 mmol, 58.43%) as colorless oil.

[0855] LC-MS (ESI) m / z: 224.1 [M+H] +.

[0856] Step 3: A suspension of compound E10-3 (550 mg, 2.45 mmol) , Zn (CN) 2 (201.73 mg, 1.72 mmol) , zinc bis (acetate) (107.75 mg, 0.49 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (179.58 mg, 0.25 mmol) and Zn (64.18 mg, 0.98 mmol) in DMF (6 mL) was stirred at 120 ℃ for 12 h under nitrogen protection. The desired MS peak was detected by LCMS and the STM was consumed. The mixture was filtered. The filtrate was extracted with EtOAc (30 mL*3) and brine (50 mL) , washed with brine (50 mL) , dried and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-11%EtOAc / Petroleum ether) to afford compound E10-4 (400 mg, 2.35 mmol, 95.75%) as white solid.

[0857] LC-MS (ESI) m / z: 171.1 [M+H] +.

[0858] Step 4: To a solution of compound E10-4 (100 mg, 0.59 mmol) in DCM (2 mL) was added Pyridinium tribromide (187.29 mg, 0.59 mmol) at 20 ℃. The red solution was stirred at 20 ℃ for 2 h. The desired MS peak was detected by LCMS and the STM was consumed. The mixture was extracted with water (20 mL) and EtOAc (10 mL*3) . The combined organic layer was washed with brine (20 mL) , dried and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-15%EtOAc / Petroleum ether) to afford compound E10-5 (120 mg, 0.48 mmol, 82.00%) as yellow solid.

[0859] LC-MS (ESI) m / z: 249.1 [M+H] +

[0860] Step 5: To a solution of E10-5 (120 mg, 0.48 mmol) , Et3N (96.97 mg, 0.96 mmol) and DMAP (5 mg, 0.05 mmol) in DCM (2 mL) was added Boc2O (157.14 mg, 0.72 mmol) at 20 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 12h. The desired MS peak was detected by LCMS and the STM was consumed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0-10%EtOAc / Petroleum ether) to afford E10-6 (150 mg, 0.43 mmol, 89.28%) as yellow solid.

[0861] LC-MS (ESI) m / z: 293.1 [M+H-56] +.

[0862] Step 6: A mixture of compound E10-6 (18.85 mg, 0.05 mmol) , compound E1-8 (13 mg, 0.04 mmol) , X-phos Pd G3 (3.47 mg, 0.004 mmol) , X-phos (1.95 mg, 0.004 mmol) and K2CO3 (11.32 mg, 0.08 mmol) in anhydrous dioxane (1 mL) , the reaction was flushed with N2 for 30s, and then heated for 2 h at 110 ℃ under N2 protection for 12 h. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 6%MeOH in DCM) to afford E10-7 (14 mg, 0.02 mmol, 52.20%) as yellow oil.

[0863] LC-MS (ESI) m / z: 586.1 [M+H] +.

[0864] Step 7: To a solution of compound E10-7 (14 mg, 0.02 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (1 mL) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 1h. The desired MS peak was detected by LCMS and the STM was consumed. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford compound E10 (15 mg, 0.02 mmol, 103.14%) as brown oil, which was used for next step directly.

[0865] LC-MS (ESI) m / z: 486.1 [M+H] +.

[0866] Example 1.8.7 Synthesis of intermediate E11:

[0867] Step 1: A suspension of E11-1 (0.790 mL, 3.784 mmol) and Pd / C 10% (0.240 mL, 0.231 mmol) in EtOH (76 mL) was stirred at rt for 6hr under H2 protected. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure) to afford E11-2 (910 mg, 3.884 mmol, 102.64%) as yellow oil.

[0868] LC-MS (ESI) m / z: 235.0 [M+H] +.

[0869] Step 2: A suspension of 5-bromo-3-chloro-2-methoxybenzene-1-carbonitrile (971.02 mg, 3.939 mmol) in dioxane (30 mL) was E11-2 (710 mg, 3.030 mmol) , XPhos Pd G3 95% (256.50 mg, 0.303 mmol) , K2CO3 (837.58 mg, 6.061 mmol) and X-phos (144.46 mg, 0.303 mmol) at rt, and the solution was stirred at 105 ℃ for 18 h under N2 protected. The desired MS peak was detected by LCMS. The reaction was filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified using silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether (25%) to afford E11-3 (900 mg, 2.026 mmol, 66.84%) as yellow powder solid.

[0870] LC-MS (ESI) m / z: 344.0 [M+H-55] +.

[0871] Step 3: A suspension of E11-3 (900 mg, 2.251 mmol) in THF (30 mL) was added NaH (135.04 mg, 3.376 mmol) at 0 ℃, and the solution was stirred at rt for 0.5h. Then CH3I (0.280 mL, 4.501 mmol) was added in the solution was stirred at rt for 1h. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-20%EA / PE) to E11-4 (700 mg, 1.691 mmol, 75.14%) as yellow solid.

[0872] LC-MS (ESI) m / z: 414.0 [M+H] +.

[0873] Step 4: A suspension of E11-4 (700 mg, 1.691 mmol) in MeOH (5 mL) was added HCl / MeOH (5 mL) at rt, and the solution was stirred at 30 ℃ for 1 h. The desired MS peak was detected by LCMS. The solution was concentrated under reduced pressure to afford E11-5 (592 mg, 1.690 mmol, 99.94%) as white solid to use for next step directly.

[0874] LC-MS (ESI) m / z: 314.0 [M+H] +.

[0875] Step 5: To a mixture of 2, 4-dichloropyrimidine (0.168 mL, 1.859 mmol) and E11-5 (592 mg, 1.690 mmol) in DMSO (17 mL) were added DIEA (0.698 mL, 4.226 mmol) , and the mixture was stirred at 30℃for 3 h. The reaction was diluted with EA and water. The organic layer was separated, washed with further saturated NaCl solution, and concentrated in vacuo. The residue was purified using silica gel column  chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether (65%) to afford E11-6 (650 mg, 1.525 mmol, 90.21%) as white solid.

[0876] LC-MS (ESI) m / z: 426.0 [M+H] +.

[0877] Step 6: To a mixture of E11-6 (650 mg, 1.525 mmol) and dimethyl (oxo) -λ6-sulfanimine (170.42 mg, 1.830 mmol) in dioxane (15 mL) were added Pd2 (dba) 3 (139.63 mg, 0.152 mmol) , Xantphos (176.45 mg, 0.305 mmol) and powder K2CO3 (526.80 mg, 3.812 mmol) , then the reaction was heated for overnight at 100℃ under N2 protection. LCMS showed complete conversion and detected the desired MS. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified using silica gel column chromatography eluting to give the desired product E11-7 (830 mg, 95.80%) as light yellow solid.

[0878] LC-MS (ESI) m / z: 483.0 [M+H] +.

[0879] Step 7: To a solution of E11-7 (830 mg, 1.461 mmol) and TEA (1.015 mL, 7.303 mmol) in DMF (17 mL) was added LiCl (0.150 mL, 7.303 mmol) at 20℃. The mixture was stirred at 110 ℃ for overnight. The desired MS was detected by LCMS and the starting material was consumed. The mixture was diluted with water and extracted with DCM  / MeOH (10 / 1) ten times, combined organic layer washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure, the residue oil was purified by Combi Flash (12 g, 20%MeOH / DCM) to give E11 (300 mg, 0.640 mmol, 43.79%) as light yellow solid.

[0880] LC-MS (ESI) m / z: 469.0 [M+H] +.

[0881] Example 1.8.8 Synthesis of intermediate E15:

[0882] Step 1: To a mixture of Compound E15-1 (10 g, 67.944 mmol) in AcOH (100 mL) were added Sodium cyanoborohydride (8.54 g, 135.888 mmol) , and the mixture was stirred at 20 ℃for 12 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was adjusted to pH =8 with saturated aq. NaHCO3 solution, then extracted with EtOAc (100 mL×2) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 0-35%EtOAc  / PE) to afford Compound E15-2 (8.2 g, 80.90%) as colorless oil.

[0883] 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.76 (s, 1H) , 6.62 -6.56 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.53 (t, J =8.3 Hz, 2H) , 3.01 (td, J = 8.3, 1.1 Hz, 2H) .

[0884] Step 2: To a mixture of Compound E15-2 (4.00 g, 26.811 mmol) in AcOH (40 mL) were added acetic anhydride (2.518 mL, 26.811 mmol) , and the mixture was stirred at 60 ℃ for 0.5 h. The reaction mixture was poured into water (12 mL) , the resulting mixture was filtered. The filter cake was dried to afford Compound E15-3 (3.9 g, 76.02%) as a gray solid.

[0885] Step 3: To a mixture of Compound E15-3 (3.9 g, 20.394 mmol) in TFA (40 mL) were added potassium nitrate (2.27 g, 22.434 mmol) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction mixture was poured into water (80 mL) , the resulting mixture was filtered. The filter cake was dried to afford Compound E15-4 (4.7 g, 97.56%) as a yellow solid.

[0886] Step 4: To a mixture of Compound E15-4 (3.7 g, 15.663 mmol) in DCM (120 mL) were added 2.0 M of BBr3 (23.494 mL) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h. The mixture was diluted with water (150 mL) , then extracted with DCM / MeOH (10 / 1, 150 mL×2) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford Compound E15-5 (2.3 g, 66.09%) as a yellow solid.

[0887] Step 5: To a mixture of Compound E15-5 (1000 mg, 4.500 mmol) in THF (40 mL) was added Pd / C 10% (200 mg, 1.879 mmol) , and the mixture was stirred at 20 ℃ for 12 h under H2 atmosphere (aballoon) . The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford Compound E15-6 (865 mg, 99.99%) as a gray solid.

[0888] Step 6: To a mixture of Compound E15-6 (865 mg, 4.500 mmol) and 2-chloropyrimidine-4-carbonyl chloride (1592.84 mg, 9.000 mmol) in THF (20 mL) was added N, N-Diisopropylethylamine (2.975 mL, 18.000 mmol) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with 1.0 M critic acid solution (20 mL) for 1 h and then filtered. The filter cake was washed with water (20 mL) , dried under vacuum to afford Compound E15-7 (1.3 g, 86.67%) as a yellow solid.

[0889] Step 7: To a mixture of Compound E15-7 (1000 mg, 3.005 mmol) in THF (60 mL) were added PPh3 (1576.55 mg, 6.011 mmol) and Diethyl azodicarboxylate (0.943 mL, 6.011 mmol) , and the mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h. To the mixture was added EtOAc (60 mL) and water (60 mL) , and the suspension was filtered. the filter cake was dried to afford Compound E15-8 (690 mg, 72.95%) as a gray solid.

[0890] Step 8: To a solution of Compound E15-8 (700 mg, 2.224 mmol) and dimethyl (oxo) -λ6-sulfanimine (414.31 mg, 4.448 mmol) in dioxane (35 mL) was added Pd2 (dba) 3 (203.67 mg, 0.222 mmol) , Xantphos (257.39 mg, 0.445 mmol) and Cs2CO3 (1449.33 mg, 4.448 mmol) , and the mixture was stirred at 90 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. To the mixture was added water (30 mL) and EtOAc (30 mL) . The resulting mixture was filtered, and the filter cake was dried to afford Compound E15-9 (550 mg, 66.58%) as a gray solid.

[0891] Step 9: To a mixture of Compound E15-9 (100 mg, 0.269 mmol) in MeOH (4 mL) were added 4.0M HCl / dioxane (0.3 mL) , and the mixture was stirred at 50 ℃ for 8 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford Compound E15-10 (98 mg, 99.58%) as a gray solid as HCl salt.

[0892] Step 10: To a solution of Compound E15-10 (100 mg, 0.273 mmol) and 5-bromo-3-chloro-2-methoxybenzene-1-carbonitrile (74.11 mg, 0.301 mmol) in dioxane (6 mL) was added XPhos Pd G3 (2.29 mg, 0.003 mmol) , dicyclohexyl {2- [2, 4, 6-tri (prop-2-yl) phenyl] phenyl} phosphane (26.03 mg, 0.055 mmol) and K2CO3 (75.55 mg, 0.547 mmol) , and the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere.  The mixture was diluted with water (15 mL) , then extracted with EtOAc (30 mL×2) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 0-10%MeOH  / DCM) to afford Compound E15-11 (50 mg, 36.96%) as a yellow solid.

[0893] Step 11: To a mixture of Compound E15-12 (50 mg, 0.101 mmol) in DMF (2 mL) were added LiCl (21.41 mg, 0.505 mmol) and TEA (51.11 mg, 0.505 mmol) , and the mixture was stirred at 120 ℃ for 3 h. The mixture was diluted with water (5 mL) and 1.0 M citric acid solution (5 mL) , then extracted with DCM (20 mL×2) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 0-10%MeOH  / DCM) to afford Compound E15 (45 mg, 92.63%) as a brown solid.

[0894] LC-MS (ESI) m / z: 481.1 [M+H] +.

[0895] Example 1.9 Synthesis of intermediate F4:

[0896] Step 1: To a solution of Compound F4-1 (20 g, 108.331 mmol) in conc. H2SO4 (60 mL) at 20℃ was added NIS (29.25 g, 129.997 mmol) , the mixture was stirred at 20℃ for 2 h. The mixture was slowly poured into ice-water and extracted EA. The combined organic layer was washed with 5%of sodium thiosulfate solution, brine, dried with Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford Compound F4-2 (33 g, 106.273 mmol) as a yellow solid.

[0897] 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 2.62 (s, 3H) .

[0898] Step 2: To a solution of Compound F4-2 (33 g, 106.273 mmol) in NMP (250 mL) was added CuCN (11.42 g, 127.528 mmol) and the mixture was stirred at 140℃ for 5h under N2 atmosphere. The  mixture was poured into 5%NH3. H2O solution and filtered. The filter cake was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 0-20%DCM  / PE + 5%EtOAc) to afford Compound F4-3 (17 g, 81.095 mmol, 76.30%) as a white solid.

[0899] 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) .

[0900] Step 3: To a solution of methylmagnesium chloride (81.095 mL, 243.286 mmol) in THF (90 mL) were added a solution of Compound F4-3 (17.0 g, 81.095 mmol) in THF (90 mL) at 20℃ (keep internal temperature below 25℃ cooling with ice-water bath when necessary) , and the mixture was stirred at 20 ℃for 30 min. The reaction mixture was poured into saturated aq. NH4Cl solution (100 mL) at 0 ℃, then the mixture was extracted with EtOAc (100 mL×2) . The combined layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford Compound F4-4 (17.0 g, 81.080 mmol) as a yellow solid.

[0901] 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 1.81 (brs, 1H) , 1.56 (s, 6H) .

[0902] Step 4: To a white suspension of Compound F4-4 (17.0 g, 81.080 mmol) and phenol (10.697 mL, 121.620 mmol) in dry DCM (170 mL) was added Boron trifluoride diethyl etherate (20.549 mL, 162.160 mmol) at 0-5℃. After 0.5 h, the dark brown solution was stirred at 20℃ for 4 h. The mixture was diluted with water (200 mL) , then extracted with EtOAc (150 mL×2) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 0-15%EtOAc  / PE) to afford Compound F4-5 (12 g, 41.992 mmol, 51.79%) as an off-white solid.

[0903] 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.09 (brs, 1H) , 2.54 (s, 3H) , 1.63 (s, 6H) .

[0904] Step 5: To a mixture of Compound F4-5 (2.5 g, 8.748 mmol) in DCM (25 mL) were added chlorodimethyl (2-methylprop-2-yl) silane (1.98 g, 13.122 mmol) and Imidazole (1.19 g, 17.497 mmol) , and the mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 0-20%EtOAc  / PE) to afford Compound F4-6 (3.2 g, 7.999 mmol, 91.44%) as a white solid.

[0905] Step 6: To a mixture of Compound F4-6 (2000 mg, 5.000 mmol) in CCl4 (40 mL) were added Benzoyl peroxide (96.88 mg, 0.300 mmol) and NBS (1779.77 mg, 9.999 mmol) , and the mixture was  stirred at 90 ℃ for 12 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 0-2%EtOAc  / PE) to afford Compound F4 (2.0 g, 4.176 mmol, 83.53%) as a white solid.

[0906] 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 1.64 (s, 6H) , 0.98 (s, 9H) , 0.20 (s, 6H) .

[0907] The compounds listed below were synthesized similary according to the procedure of F4.

[0908] Example 2

[0909] Example 2.1 Synthesis of Compound 1

[0910] Step 1: To a solution of intermediate B1 (60 mg, 0.1 mmol) in dioxane (3 mL) were added intermediate C3 (44.39 mg, 0.13 mmol) and CMBP (47.78 mg, 0.19 mmol) , then the mixture was allowed to stir at 80℃ for 16 h. After workup, the reaction mixture was diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was separated and concentrated in vacuo to afford 1-1 (100 mg, crude) as red solid without further purification.

[0911] LC-MS (ESI) m / z: 468.1 [M / 2+H] +.

[0912] Step 2: To a solution of 1-1 (100 mg, 0.1 mmol) in DCM (1 mL) was added trifluoroacetic acid (1 mL) , then the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by prep-HPLC (H2O / ACN / HCOOH) to afford 1 (16 mg, 16%) as yellow solid.

[0913] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 2H) , 7.99 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 3H) , 7.39 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.16 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.29 (s, 1H) , 4.95 -4.83 (m, 1H) , 4.21 (s, 2H) , 3.77 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 3.43 (d, J = 18.4 Hz, 8H) , 2.92 -2.65 (m, 3H) , 2.13 (s, 1H) , 1.97 (s, 5H) , 1.65 (s, 9H) , 0.94 (s, 2H) .

[0914] The compounds listed below were synthesized according to a procedure similar to the procedure for synthesis of compound 1.

[0915] Example 2.2 Synthesis of compound 2

[0916] Step 1: To a suspension of 5-bromo-3-chloro-2-hydroxybenzene-1-carbonitrile (150 mg, 0.65 mmol) , 2-methylpropan-2-yl [ (4-hydroxybutyl) amino] methanoate (134.33 mg, 0.71 mmol) and PPh3 (253.87 mg, 0.97 mmol) in THF (2 mL) was added DEAD (0.20 mL, 1.29 mmol) . The yellow solution was stirred at 50 ℃ for 12 h. The desired MS peak was detected, and the starting material was consumed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-20%EtOAc / hexane) to afford compound int. A (200 mg, 0.50 mmol, 76.78%) as yellow oil.

[0917] LC-MS (ESI) m / z: 425.1 [M+Na] +.

[0918] Step 2: To a solution of 2-chloropyrimidine-4-carboxylic acid (3.50 g, 22.08 mmol) and (COCl) 2 (1.90 mL, 22.08 mmol) in DCM (50 mL) was added DMF (0.17 mL, 2.21 mmol) , the yellow solution was stirred at 20 ℃ for 3 h. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford 2-1 (6.0 g, crude) as brown solid, which was used for next step directly.

[0919] Step 3: A solution of 2-amino-4-nitrophenol (3.0 g, 19.46 mmol) , 2-1 (3.44 g, 19.46 mmol) and DIPEA (9.65 mL, 58.39 mmol) in DCM (60 mL) was stirred at 20 ℃ for 3 h. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with sat. citric acid (50 mL) for 1 h and then filtered. The filter cake was washed with water (40 mL) , dried under vacuum. The solid was triturated with MTBE (100 mL) for 30 min and filtered. The filter cake was dried under vacuum to afford 2-2 (5.2 g, 17.65 mmol, 90.67%) as yellow solid.

[0920] LC-MS (ESI) m / z: 293.1 [M-H] -.

[0921] Step 4: To a solution of 2-2 (4.6 g, 15.61 mmol) , PPh3 (8.19 g, 31.22 mmol) and DIPEA (8.68 mL, 62.45 mmol) in DCM (100 mL) was added C2Cl6 (7.39 g, 31.22 mmol) . The yellow solution was stirred at 25 ℃ for 12 h. TLC showed the starting material consumed, and new spot was formed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-80%DCM / hexane) to afford 2-3 (4 g, 14.46 mmol, 92.51%) as yellow solid.

[0922] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.49 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H) .

[0923] Step 5: A suspension of 2-3 (1.5 g, 5.42 mmol) , dimethyl (oxo) -λ6-sulfanimine (0.76 g, 8.13 mmol) , K2CO3 (1.5 g, 10.84 mmol) and tBuXPhos Pd G3 (46.03 mg, 0.06 mmol) in dioxane (5 mL) was stirred at 95 ℃ for 12 h under nitrogen protection. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-25%MeOH / DCM) to afford 2-4 (1.2 g, 3.60 mmol, 66.40%) as yellow solid.

[0924] LC-MS (ESI) m / z: 334.1 [M+H] +.

[0925] Step 6: To a solution of 2-4 (2 g, 6.00 mmol) in sat. NH4Cl solution (5 mL) and MeOH (20 mL) was added Fe powder (1.68 g, 30.00 mmol) . The suspension was stirred at 70 ℃ for 2 h. TLC showed the reaction was almost completed. The mixture was filtered. The filtrate was extracted with DCM / MeOH (10 / 1, 30 mL*5) , washed with brine (20 mL) , dried and filtered. The filtrate  was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-6%MeOH / DCM) to afford 2-5 (1.2 g, 3.96 mmol, 65.93%) as yellow solid.

[0926] LC-MS (ESI) m / z: 304.1 [M+H] +.

[0927] Step 7: A suspension of 2-5 (140 mg, 0.46 mmol) , Int. A (204.95 mg, 0.51 mmol) , t-BuBrettphos (44.74 mg, 0.09 mmol) , Pd2 (dba) 3 (42.26 mg, 0.046 mmol) and K2CO3 (127.38 mg, 0.92 mmol) in t-BuOH (2 mL) was stirred at 90 ℃ for 12 h under nitrogen protection. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-10%MeOH / DCM) to afford 2-6 (180 mg, 0.15 mmol, 32.06%, 50%purity) as brown solid.

[0928] LC-MS (ESI) m / z: 608.1 [M+H] +.

[0929] Step 8: To a solution of 2-6 (180 mg, 0.15 mmol, 50%purify) , aq. HCHO (37%, 1 mL) and HOAc (0.03 mL, 0.59 mmol) in MeOH (3 mL) and DCM (2 mL) was added NaBH3CN (46.53 mg, 0.74 mmol) at 20 ℃. The yellow solution was stirred at 20 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-10%MeOH / DCM) to afford 2-7 (100 mg, 0.080 mmol, 54.30%, 50%purity) as yellow solid.

[0930] LC-MS (ESI) m / z: 622.1 [M+H] +.

[0931] Step 9: To a solution of 2-7 (100 mg, 0.08 mmol, 50%purify) in DCM (2.5 mL) was added TFA (0.5 mL, 6.73 mmol) at 20 ℃. The brown solution was stirred at 20 ℃ for 2h. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was adjusted to pH = 8 with sat. NaHCO3 and extracted with DCM / MeOH (10 mL*3, 10 / 1) , the combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (DCM / MeOH = 10 / 1) to afford 2-8 (30 mg, 0.06 mmol, 71.52%) as yellow solid.

[0932] LC-MS (ESI) m / z: 522.1 [M+H] +.

[0933] Step 10: A solution of 2-8 (30 mg, 0.06 mmol) , 2- (2, 6-dioxohexahydropyridin-3-yl) -4-fluoroisoindole-1, 3-dione (23.83 mg, 0.09 mmol) and DIPEA (0.02 mL, 0.12 mmol) in DMSO (1 mL) was stirred at 90 ℃ for 3 h. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was purified by prep-HPLC (base) to afford 2 (5 mg, 0.006 mmol, 11.18%) as yellow solid.

[0934] LC-MS (ESI) m / z: 778.1 [M+H] +.

[0935] The compounds listed below were synthesized according to the procedure of compound 2.

[0936] Example 2.3 Synthesis of Compound 73

[0937] To a solution of 7 (35 mg, 0.04 mmol) in DCE (2 mL) was added acetic acid (24 mg, 0.13 mmol) and formaldehyde solution (20 uL) and the mixture was stirred at 25℃ for 30 min. To the mixture was added sodium cyanoborohydride (8 mg, 0.13 mmol) and the mixture was stirred at 25℃ for 16 h. The reaction was detected by LCMS. The mixture was concentrated  under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 5%MeOH in DCM) to afford 73 (23 mg, 0.03 mmol, 64.61%) as a yellow solid.

[0938] LC-MS (ESI) m / z: 833.1 [M+H] +.

[0939] 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 2H) , 8.04 (s, 1H) , 7.52 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 2.3Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 2.3Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 6.44 (t, J = 7.2Hz, 1H) , 5.42 -5.30 (m, 1H) , 5.00 -4.85 (m, 1H) , 4.30 (t, J = 5.5Hz, 2H) , 3.81 -3.63 (m, 4H) , 3.58 -3.46 (m, 2H) , 3.06 -2.95 (m, 4H) , 2.87 -2.70 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.24 -2.08 (m, 3H) , 1.67 (s, 6H) .

[0940] The compounds listed below were synthesized according to a procedure similar to the procedure for synthesis of compound 73.

[0941] Example 2.4 Synthesis of Compound 74

[0942] Step 1: To a solution of 74-1 (1.0 g, 4.38 mmol) in THF (20 mL) was added PPh3 (1.38 g, 5.26 mmol) , 2-methylpropan-2-yl [ (4-hydroxybutyl) amino] methanoate (0.83 g, 4.38 mmol) at 20 ℃, to the mixture was added diethyl azodicarboxylate (0.92 g, 5.26 mmol) dropwise. The mixture was stirred at 65 ℃ for 12 h. The desied MS peak was detected by LCMS. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 25%EtOAc / hexane) to afford 74-2 (1.72 g, 4.31 mmol, 98.29%) as white solid.

[0943] LC-MS (ESI) m / z: 344.1 [M-56] +.

[0944] Step 2: To a solution of 74-2 (1.7 g, 4.26 mmol) , N- [dioxo (trifluoromethyl) -λ6-sulfanyl] -1, 1, 1-trifluoro-N-phenylmethanesulfonamide (2.28 g, 6.38 mmol) and TEA (0.89 mL, 6.38 mmol) in THF (30 mL) was stirred at 60 ℃ for 12 h. The desired MS peak was detected by LCMS. The  mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-20%EtOAc / hexane) to afford 74-3 (1.2 g, 2.26 mmol, 53.05%) as white solid.

[0945] LC-MS (ESI) m / z: 554.1 [M+Na] +.

[0946] Step 3: To a suspension of 74-3 (1.2 g, 2.26 mmol) , ethynyltrimethylsilane (3.21 mL, 22.57 mmol) , CuI (90 mg, 0.45 mmol) , TEA (3.14 mL, 22.57 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (0.16 g, 0.23 mmol) in MeCN (20 mL) was stirred at 80 ℃ for 12 h under nitrogen protection. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-20%EtOAc / hexane) to afford 74-4 (710 mg, 1.48 mmol, 65.56%) as yellow solid.

[0947] LC-MS (ESI) m / z: 502.1 [M+H] +.

[0948] Step 4: To a solution of 74-4 (700 mg, 1.46 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (2 mL) at 20 ℃. The brown solution was stirred at 20 ℃ for 2h. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was adjusted to pH = 8 with sat. NaHCO3 and extracted with DCM / MeOH (30 mL*3, 10 / 1) , the combined organic layer was washed with brine (40 mL) , dried and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (10%MeOH / DCM) to afford 74-5 (409 mg, 1.33 mmol, 91.09%) as yellow solid.

[0949] LC-MS (ESI) m / z: 308.1 [M+H] +.

[0950] Step 5: A suspension of 74-5 (220 mg, 0.72 mmol) , 2- (2, 6-dioxohexahydropyridin-3-yl) -4-fluoroisoindole-1, 3-dione (296.66 mg, 1.07 mmol) and DIPEA (0.24 mL, 1.43 mmol) in DMAc (2 mL) was stirred at 90 ℃ for 3 h. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was poured into water (5 mL) and extracted with EtOAc (3 mL*3) . The combined organic layer was washed with brine (5 mL) , dried and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-40%EtOAc / hexane) to afford 74-6 (360 mg, 0.32 mmol, 45.00%, 50%purity) as yellow oil.

[0951] LC-MS (ESI) m / z: 564.1 [M+H] +.

[0952] Step 6: To a solution of 74-6 (400 mg, 0.36 mmol, 50%purify) in THF (10 mL) was added 2-chloro-5-iodopyrimidine (102.37 mg, 0.43 mmol) , Pd (PPh3) 2Cl2 (173.08 mg, 0.25 mmol) , CuI (13.52 mg, 0.07 mmol) and DIPEA (0.18 mL, 1.06 mmol) , and the mixture was stirred at 22 ℃ for 12 h. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (10 mL*3) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was  purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 40%EtOAc / hexane) to afford 74-7 (270 mg, 0.28 mmol, 78.77%, 70%purity) as yellow solid.

[0953] LC-MS (ESI) m / z: 676.1 [M+H] +.

[0954] Step 7: A suspension of 74-7 (120 mg, 0.18 mmol, 70%purify) , 2-methylpropan-2-yl 1-azanylidene-1-oxo-1λ6-1, 4-thiazinane-4-carboxylate (62.21 mg, 0.27 mmol) , t-BuXPhos-Pd-G3 (14.12 mg, 0.02 mmol) and K2CO3 (49.05 mg, 0.36 mmol) in dioxane (2 mL) was stirred at 90 ℃ for 12 h under nitrogen protection. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-10%MeOH / DCM) to afford 74-8 (50 mg, 0.06 mmol, 32.24%) as yellow oil.

[0955] LC-MS (ESI) m / z: 875.1 [M+H] +.

[0956] Step 8: A solution of 74-8 (30 mg, 0.03 mmol) in DCM (2.5 mL) and TFA (0.5 mL) was stirred at 20 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (Base) to afford 74 (5 mg, 0.01 mmol, 18.83%) as yellow solid.

[0957] LC-MS (ESI) m / z: 775.1 [M+H] +.

[0958] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H) , 8.60 (s, 2H) , 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.16 -7.06 (m, 3H) , 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H) , 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.67-3.58 (m, 2H) , 3.48-3.31 (m, 4H) , 3.25-3.19 (m, 2H) , 3.06-2.99 (m, 2H) , 2.93-2.83 (m, 1H) , 2.63-2.53 (m, 2H) , 2.11 -1.95 (m, 1H) , 1.83 -1.68 (m, 4H) , 1.61 (s, 6H) .

[0959] Example 2.5 Synthesis of compound 83

[0960] Step 1: To a solution of compound C8 (150 mg, 0.43 mmol) and compound PPh3 (262.02 mg, 1.00 mmol) in DCM (5 mL) was added CBr4 (331.28 mg, 1.0 mmol) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-40%EtOAc / Petroleum ether) to afford compound 83-1 (100 mg, 0.25 mmol, 56.4%) as yellow solid.

[0961] LC-MS (ESI) m / z: 408.1 [M+H] +.

[0962] Step 2: To a mixture of compound E1 (75 mg, 0.16 mmol) and compound 83-1 (97.94 mg, 0.24 mmol) in DMF (1 mL) were added NaHCO3 (26.87 mg, 0.32 mmol) and NaI (23.97 mg, 0.16 mmol) , and the mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with water (5 mL) , then extracted with EtOAc (5 mL×2) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (NH4HCO3 as additive) to afford compound 83 (30 mg, 0.04 mmol, 23.56%) as a white solid. LC-MS (ESI) m / z: 796.1 [M+H] +.

[0963] 1H-NMR (400 MHz, DMSO_d6) δ 11.06 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.70-7.60 (m, 2H) , 7.37-7.29 (m, 2H) , 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.09 (s, 2H) , 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H) , 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.50 (s, 6H) , 3.31 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 2.92-2.79 (m, 1H) , 2.64-2.52 (m, 2H) , 2.17-1.93 (m, 3H) .

[0964] The compounds listed below were synthesized according to a procedure similar to compound 83.

[0965] Example 2.6 Synthesis of compound 104

[0966] Step 1: A suspension of (1s, 3s) -3- (aminomethyl) cyclobutan-1-ol hydrochloride (350 mg, 3.46 mmol) and Et3N (0.96 mL, 6.92 mmol) in THF (5 mL) and H2O (1 mL) was added Boc2O (0.89 mL, 4.15 mmol) at 20 ℃. The solution was stirred at 20 ℃ for 5 h. A new spot was detected by TLC. The mixture was extracted with EtOAc (20 mL*3) and water (15 mL) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried and filtered. The filtrate was concentrated udner reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-40%EtOAc / Petroleum ether) to afford compound 104-1 (435 mg, 2.16 mmol, 62.46%) as white solid.

[0967] Step 2: To a solution of compound 104-1 (200 mg, 0.99 mmol) and Et3N (0.28 mL, 1.99 mmol) in DCM (2 mL) was added MsCl (0.115 mL, 1.49 mmol) . The colorless solution was stirred at 20 ℃ for 12 h. TLC showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-40%EtOAc / Petroleum ether) to afford compound 104-2 (240 mg, 0.86 mmol, 86.46%) as white solid.

[0968] Step 3: A mixture of 3-bromo-2-methoxybenzene-1-carbonitrile (1.0 g, 4.72 mmol) , cyclopropylboranediol (607.64 mg, 7.07 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (345.06 mg, 0.47 mmol) and K3PO4 (2.0 g, 9.43 mmol) in dioxane (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 12 h. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-10%EtOAc / hexane) to afford compound 104-3 (550 mg, 3.18 mmol, 67.33%) as colorless oil.

[0969] Step 4: To a solution of compound 104-3 (550 mg, 3.18 mmol) and Et3N (2.21 mL, 15.88 mmol) in DMF (10 mL) was added LiCl (672.97 mg, 15.88 mmol) at 20 ℃. The mixture was stirred at 140 ℃ for 24h. The desired MS peak was detected by LCMS and the starting material was consumed. The mixture was extracted with aq. citric acid (10%, 30 mL) and Petroleum ether / EtOAc (1 / 1, 20 mL*3) , the combined organic layer was washed with brine (20 mL*2) , dried and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-17%EtOAc / Petroleum ether) to afford compound 104-4 (400 mg, 2.51 mmol, 79.14%) as yellow solid.

[0970] LC-MS (ESI) m / z: 158.1 [M-H] -.

[0971] Step 5: To a solution of compound 104-4 (100 mg, 0.63 mmol) and HOAc (0.11 mL, 0.63 mmol) in MeCN (2 mL) was added NBS (167.71 mg, 0.94 mmol) . The yellow solution was stirred at 60 ℃ for 12 h. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was adjusted to pH = 8 with aq. NaHCO3 and extracted with EtOAc (10 mL*3) , the combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-40%EtOAc / Petroleum ether) to afford compound 104-5 (80 mg, 0.34 mmol, 53.49%) as white solid. LC-MS (ESI) m / z: 236.1 [M-H] -.

[0972] Step 6: A suspension of compound 104-2 (80 mg, 0.29 mmol) , compound 104-5 (68.18 mg, 0.29 mmol) and K2CO3 (79.16 mg, 0.57 mmol) in DMF (0.5 mL) was stirred at 120 ℃ for 12 h. The desired MS peak was detected by LCMS, and the starting materials were remained. The mixture was poured into water (20 mL) and extracted with MTBE (15 mL*3) , the combined organic layer was washed with brine (20 mL) , dried and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-10%EtOAc / Petroleum ether) to afford compound 104-6 (75 mg, 0.178 mmol, 62.16%) as yellow oil. LC-MS (ESI) m / z: 365.1 [M+H-56] +.

[0973] Step 7: A suspension of compound 104-6 (73 mg, 0.17 mmol) , compound E1-7 (55 mg, 0.17 mmol) , Xphos (8.26 mg, 0.02 mmol) , Xphos Pd G3 (14.67 mg, 0.02 mmol) and Cs2CO3 (56.46 mg, 0.17 mmol) in anhydrous dioxane (2 mL) was stirred at 105 ℃ for 15 h under nitrogen protection. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-10%MeOH / DCM) to afford compound 104-7 (70 mg, 0.11 mmol, 32.06%) as yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 658.1 [M+H] +.

[0974] Step 8: To a solution of compound 104-7 (70 mg, 0.11 mmol) in DCM (3 mL) was added TFA (1 mL) . The brown solution was stirred at 20 ℃ for 2 h. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was adjusted to pH = 8 with sat. NaHCO3 and then extracted with DCM / MeOH (10 / 1, 15 mL*3) , the combined organic layer was washed with brine (20 mL) , dried and filtred. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-10%MeOH / DCM) to afford compound 104-8 (45 mg, 0.08 mmol, 75.82%) as yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 279.1 [M / 2+H] +.

[0975] Step 9: A solution of 104-8 (45 mg, 0.08 mmol) , 2- (2, 6-dioxohexahydropyridin-3-yl) -4-fluoroisoindole-1, 3-dione (24.52 mg, 0.09 mmol) and DIPEA (0.04 mL, 0.24 mmol) in DMSO (1 mL) was stirred at 90 ℃ for 11 h. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was purified by prep-HPLC to afford 104 (10 mg, 0.01 mmol, 15.23%) as yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 814.1 [M+H] +.

[0976] 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.15 -7.07 (m, 2H) , 6.94 -6.84 (m, 2H) , 6.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.25 (s, 1H) , 4.94 -4.84 (m, 2H) , 3.48 (s, 6H) , 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 2.92 -2.59 (m, 6H) , 2.38-2.24 (m, 2H) , 2.19 -2.07 (m, 2H) , 0.98 -0.92 (m, 2H) , 0.6-0.53 (m, 2H) .

[0977] Example 2.7 Synthesis of compound 111

[0978] Step 1: To a solution of compound E1 (350 mg, 0.75 mmol) and compound C9 (293.41 mg, 0.82 mmol) in dioxane (5 mL) was added CMBP (1.44 g, 5.97 mmol) , the mixture was  stirred at 65 ℃ for 12 h. The desired MS peak was detected by LCMS. The mixture was filtered. The filtrate was purified by prep-HPLC to afford compound 111 (200 mg, 0.25 mmol, 33.15%) as yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 808.1 [M+H] +.

[0979] 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.72-7.57 (m, 2H) , 7.50 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.94-6.83 (m, 2H) , 6.25 (s, 1H) , 4.94-4.85 (m, 2H) , 3.53 (s, 6H) , 3.33 (s, 5H) , 2.94-2.71 (m, 4H) , 2.69-2.57 (m, 2H) , 2.33-2.22 (m, 2H) , 2.18-2.08 (m, 1H) .

[0980] The compounds listed below were synthesized according to a procedure similar to compound 111.

[0981] Example 2.8 Synthesis of compound 132

[0982] Step 1: To a mixture of compound E1 (100 mg, 0.21 mmol) and compound C15 (80.54 mg, 0.24 mmol) in dioxane (2 mL) were added CMBP (308.83 mg, 1.28 mmol) , and the mixture was stirred at 65 ℃ for 12 h. The residue was purified by prep-HPLC (base) to afford compound 132 (40 mg, 0.05 mmol, 23.62%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 794.1 [M+H] +.

[0983] 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.56 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) , 4.93 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H) , 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.10 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 2H) , 3.49 (s, 6H) , 3.35 (s, 3H) , 3.34-3.24 (m, 1H) , 2.93-2.70 (m, 3H) , 2.17-2.08 (m, 1H) .

[0984] Example 2.9 Synthesis of Compound 162

[0985] Step 1: To a solution of A1 (3.7 g, 8.76 mmol) and dimethyl (oxo) -λ6-sulfanimine (979 mg, 10.51 mmol) in dioxane (40 mL) was added Pd2 (dba) 3 (401 mg, 0.44 mmol) , Xantphos (507 mg, 0.88 mmol) and Cs2CO3 (4.28 g, 13.14 mmol) , and the mixture was stirred at 90℃ for 15hrs under N2 atmosphere. The mixture was diluted with water, then extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated  under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, EA=1) to afford 162-1 (3.2 g, 6.68 mmol, 76.25%) as a yellow solid.

[0986] LC-MS (ESI) m / z: 479.2 [M+H] +.

[0987] Step 2: To a solution of 162-1 (300 mg, 0.63 mmol) in dioxane (6 mL) were added cyclopropylboronic acid (107 mg, 1.25 mmol) , Pd2 (dba) 3 (57 mg, 0.06 mmol) , RuPhos (58 mg, 0.13 mmol) , K3PO4 (398 mg, 1.88 mmol) and H2O (0.6 mL) , and the mixture was stirred at 105℃ for 3hrs. The mixture was diluted with water, then extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column flash (EA=1) to afford 162-2 (300 mg, 0.62 mmol, 98.84%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 485.1 [M+H] +.

[0988] Step 3: To a solution of 162-2 (300 mg, 0.62 mmol) in DMF (5 mL) were added triethylamine (0.43 mL, 3.1 mmol) and lithium chloride (131, 3.1 mmol) , and the mixture was stirred at 120℃ for 28hrs. The mixture was purified by reversed phase column to afford 162-3 (140 mg, 0.3 mmol, 48.06%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 471.2 [M+H] +.

[0989] Step 4: To a solution of 162-3 (100 mg, 0.21 mmol) in dioxane (3 mL) was added C15 (109 mg, 0.32 mmol) and CMBP (410 mg, 1.7 mmol) , and the mixture was stirred at 70℃ for overnight. The mixture was purified by prep-HPLC to afford 162 (70 mg, 0.09 mmol, 41.39%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 796.1 [M+H] +.

[0990] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 2H) , 7.96 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.83 (dd, J = 14.3, 2.1 Hz, 2H) , 6.56 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H) , 4.93 (dd, J = 12.3, 5.2 Hz, 1H) , 4.38 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.23 (t, J = 8.2 Hz, 2H) , 4.08 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 2H) , 3.42 (s, 6H) , 3.38 -3.29 (m, 1H) , 2.93 -2.67 (m, 3H) , 2.18 -2.02 (m, 2H) , 1.63 (s, 6H) , 1.02 -0.95 (m, 2H) , 0.62 -0.54 (m, 2H) .

[0991] Example 2.10 Synthesis of Compound 128

[0992] To a mixture of compound B2 (100 mg, 0.215 mmol) and compound C15 (116.57 mg, 0.323 mmol) in dioxane (1 mL) were added 2- (tributylphosphoranylidene) acetonitrile  (311.45 mg, 1.290 mmol) , and the mixture was stirred at 65 ℃ for 12 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (NH4HCO3 as additive) to afford Compound 128 (43 mg, 0.053 mmol, 24.74%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 808.1 [M+H] +.

[0993] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H) , 8.62 (s, 2H) , 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.65 -7.58 (m, 2H) , 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H) , 4.44 -4.32 (m, 4H) , 4.17 -4.08 (m, 2H) , 3.44 (s, 6H) , 3.27 -3.20 (m, 1H) , 2.93 -2.83 (m, 1H) , 2.64 -2.52 (m, 2H) , 2.04 -1.98 (m, 1H) , 1.67 (s, 6H) .

[0994] Example 2.11 Synthesis of Compound 134

[0995] To a mixture of compound B2 (300 mg, 0.645 mmol) and compound C15 (332 mg, 0.968 mmol) in dioxane (6 mL) were added 2- (tributylphosphoranylidene) acetonitrile (934 mg, 3.87 mmol) , and the mixture was stirred at 60 ℃ for 12 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (NH4HCO3 as additive) to afford Compound 134 (319 mg, 0.404 mmol, 62.56%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) m / z: 790.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H) , 8.62 (s, 2H) , 7.72 -7.59 (m, 3H) , 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.68 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H) , 4.38 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 4.21 (t, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.99 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 2H) , 3.44 (s, 6H) , 3.29 -3.22 (m, 1H) , 2.91 -2.82 (m, 1H) , 2.63 -2.52 (m, 2H) , 2.04 -1.95 (m, 1H) , 1.67 (s, 6H) .

[0996] Example 2.12 Synthesis of Compound 125

[0997] Step 1: To a mixture of (1s, 3s) -3-hydroxycyclobutane-1-carboxylic acid 125-1 (5 g, 43.059 mmol) and N, N-Diisopropylethylamine (50 mL, 302.515 mmol) was added (bromomethyl) benzene (15.451 mL, 129.177 mmol) , and the mixture was stirred at 140 ℃for 14 h. The mixture was diluted with water (100 mL) and neutralized with conc. HCl (ca. 12 mL) with ice, then extracted with EtOAc (100 mL×3) . The filtrate was filtered and washed with brine, dried with Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residual oil was purified by Combi Flash (8～16%EA / PE) to give 125-2 (11.2 g, 37.74 mmol, 87%) as light yellow oil.

[0998] LC-MS (ESI) m / z: 297.0 [M+H] +.

[0999] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41～7.26 (m, 10H) , 5.12 (s, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 4.02～ 3.90 (m, 1H) , 2.73～2.63 (m, 1H) , 2.56～2.46 (m, 2H) , 2.36～2.22 (m, 2H) .

[1000] Step 2: To a mixture of LiAlH4 (512.20 mg, 13.497 mmol) in dry THF (5 mL) was add a solution of 125-2 (2 g, 6.748 mmol) in dry THF (20 mL) , and the mixture was stirred at 25 ℃ for 13 h. The mixture was cooled with ice-water bath, carefully slowly add water (0.5 mL) , EA and 10%aq. NaOH (0.5 mL) and water (1.5 mL) and add Na2SO4, stir for 10 min. The white mixture was filtered and washed with EA, filtrate concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Combi Flash (38%EA / PE) to give 125-3 (1.18 g, 6.12 mmol, 90%) as colorless oil.

[1001] LC-MS (ESI) m / z: 192.9 [M+H] +.

[1002] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36～7.24 (m, 5H) , 4.42 (s, 2H) , 3.99～3.94 (m, 1H) , 3.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.39～2.28 (m, 2H) , 2.12～1.92 (m, 1H) , 1.79～1.72 (m, 2H) , 1.51 (s, 1H) .

[1003] Step 3: To a solution of 125-3 (1570 mg, 8.166 mmol) in dry DCM (35 mL) cooled with ice-water bath was added Dess-Martin reagent (4502.60 mg, 10.616 mmol) portionwise, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h. To the mixture was slowly add sat. aq. NaHCO3 and aq.Na2S2O3, stir for 10 min. The aqueous layer extracted with DCM. The combined organic layer dried with Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Combi Flash (8～15%EA / PE) to give 125-4 (1.15 g, 6.05 mmol, 74%) as colorless oil.

[1004] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H) , 7.32 (m, 5H) , 4.44 (s, 2H) , 4.16～3.91 (m, 1H) , 2.76～2.58 (m, 1H) , 2.54～2.37 (m, 2H) , 2.32～2.16 (m, 2H) .

[1005] Step 4: To a solution of 2-oxohexahydropyrimidin-4-one 125-5 (1000 mg, 8.76 mmol) and 4- (chloromethyl) -1-methoxybenzene (915 mg, 795.65 μL, 5.843 mmol) in DMF (30 mL) was added Cs2CO3 (5710.85 mg, 17.528 mmol) , and the mixture was stirred at 25 ℃ for 19 h. The mixture was quenched with water, extracted with EA. The combined organic layer washed with brine, dried with Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue solid was slurried in EA for 30 min, filtered, solid washed with EA to give 125-6 (1.03 g, 4.42 mmol, 75%) as white solid.

[1006] Step 5: The mixture of 3-bromo-1-methyl-5-nitroindazole 125-7 (393.52 mg, 1.537 mmol) , 125-6 (300 mg, 1.281 mmol) , Pd (dba) 2 (58.91 mg, 0.102 mmol) , Xantphos (71.14 mg,  0.123 mmol) and powder Cs2CO3 (834.54 mg, 2.561 mmol) in dry dioxane (15 mL) was heated for 20 h at 100 ℃ under N2. The mixture was filtered and filter cake washed with EA. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residual oil was purified by Combi Flash (55%EA / PE) to give 125-8 (396 mg, 0.967 mmol, 75%) as yellow foam.

[1007] LC-MS (ESI) m / z: 410.1 [M+H] +.

[1008] Step 6: To a solution of 125-8 (366 mg, 0.894 mmol) in EtOH (12 mL) , THF (6 mL) and H2O (6 mL) was add powder Zn (409.14 mg, 6.258 mmol) and NH4Cl (239.10 mg, 4.470 mmol) and HOAc (477.105 μL, 2.682 mmol) . The mixture was heated for 2 h at 70 ℃. To the mixture was added water and brine, filtered and washed with EA. The aqueous layer was extracted with EA. The combined organic layer washed with brine, dried with Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give crude give 125-9 (396 mg, 0.967 mmol, 75%) as pink foam.

[1009] LC-MS (ESI) m / z: 380.0 [M+H] +.

[1010] Step 7: To a solution of 125-9 (100 mg, 0.264 mmol) and 125-4 (50.14 mg, 0.264 mmol) in MeOH (5 mL) and DCM (0.5 mL) were added HOAc (140.657 μL, 0.791 mmol) followed by NaBH3CN (82.81 mg, 1.318 mmol) at 25℃. The mixture was stirred for 15 h at 25 ℃. To the mixture was added water and aq. NaHCO3, extracted with EA. The combined organic layer washed with brine, dried with Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Combi Flash (55～75%EA / PE) to give 125-10 (138 mg, 0.249 mmol, 94%) as pale red foam.

[1011] LC-MS (ESI) m / z: 554.3 [M+H] +.

[1012] Step 8: The solution of 125-10 (130 mg, 0.235 mmol) in TFA (2 mL) was stirred for 21 h at 80 ℃. The solvent was removed in vacuo. To the residue was added aq. NaHCO3, stir for 0.5 h. The aqueous layer was extracted with EA. The combined organic layer washed with brine, dried with Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Combi Flash (8%MeOH / DCM) to give 125-11 (78 mg, 0.118 mmol, 50%, 70%purity) as pink solid.

[1013] LC-MS (ESI) m / z: 464.2 [M+H] +.

[1014] Step 9: To a solution of E1 (55 mg, 0.117 mmol) and 125-11 (54.37 mg, 0.117 mmol) in dry dioxane (1.5 mL) was add CMBP (0.307 mL, 1.173mmol) , the mixture was heated for 20 h at 100 ℃ under N2. The mixture was purified by prep-HPLC (NH4HCO3) and lyophilization to give 125-12 (14 mg, 0.015 mmol, 13%) as light yellow solid.

[1015] LC-MS (ESI) m / z: 914.4 [M+H] +.

[1016] Step 10: To a solution of 125-12 (14 mg, 0.015 mmol) and 1, 3-dimethoxybenzene (6.044 μL, 0.046 mmol) in dry DCM (1 mL) was add TfOH (1491.820 μL, 16.800 mmol) then add EtOH (0.2 mL) , the solution was stirred for 26 h at 15 ℃. The mixture was slowly added into sat. aq. NaHCO3 and neutralized with solid NaHCO3, extracted with DCM. The combined organic layer dried with Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (NH4HCO3) and lyophilization to give compound 125 (0.5 mg, 0.001 mmol, 4.1%) as light yellow solid.

[1017] LC-MS (ESI) m / z: 792 [M-H] -.

[1018] The compounds listed below were synthesized according to a procedure similar to the procedure for synthesis of compound125.

[1019] Example 2.13 Synthesis of Compound 210

[1020] Step1: To a solution of B21 (380 mg, 0.599 mmol) in DCM (4 mL) was added 2, 2, 2-trifluoroacetic acid (1 mL, 13.463 mmol) , then the reaction was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction was diluted with DCM and saturated NaHCO3 solution. The organic layer was separated and concentrated in vacuo to afford 210-1 (320 mg, 100%) .

[1021] Step2: To a solution of 210-1 (619 mg, 1.16 mmol) in dioxane (12 mL) were added C44 (552 mg, 1.39 mmol) , RuPhos PdG3 (194 mg, 0.23 mmol) , and Cs2CO3 (760 mg, 2.31 mmol) under N2 protection, then the reaction was stirred at 100℃ for overnight. The reaction was diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was separated, and concentrated in vacuo.

[1022] The residue was purified using silica gel column chromatography eluting with methanol in dichloroform to afford 210-2 (530 mg, 54%) .

[1023] Step3: To a solution of 210-2 (456mg, 0.53mmol) in DCM (5 mL) was added CF3COOH (1 mL) , and the reaction was stirred at rt for 4 hrs. The reaction was concentrated in vacuo, and dissolved in DCM (5 mL) under ice-bath. Then Et3N (1 mL) was added , and the mixture stirred for 1hr. The solution was finally concentrated in vacuo to afford 210-3 (404.6mg, 95%) .

[1024] Step4: To a solution of 210-3 (425 mg, 0.53 mmol) in acetonitrile (8 mL) was added CDI (104.1 mg, 0.642 mmol) , and the reaction was stirred at 90℃ for 1 hr. Then the reaction was concentrated in vacuo. The residue was purified using silica gel column chromatography eluting to afford the 210 (223 mg, 54%) as white solid.

[1025] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H) , 8.62 (s, 2H) , 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.34 -7.26 (m, 3H) , 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.58 (d, J =7.9 Hz, 1H) , 5.09 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H) , 4.49 -4.28 (m, 4H) , 4.16 (q, J = 8.2 Hz, 2H) , 3.93 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.44 (s, 6H) , 3.21-3.14 (m, 1H) , 2.99 -2.83 (m, 1H) , 2.66 -2.58 (m, 1H) , 2.45-2.41 (m, 1H) , 2.02 -1.89 (m, 1H) , 1.67 (s, 6H) .

[1026] LCMS: m / z 776.3 [M+H] +.

[1027] The compounds listed below were synthesized according to a procedure similar to the procedure for synthesis of compound 210.

[1028] Example 2.14 Synthesis of Compound 153

[1029] Step 1: To a solution of Compound F4 (120 mg, 0.251 mmol) in DMF (2 mL) were added 5- (azetidin-3-yloxy) -2- (2, 6-dioxohexahydropyridin-3-yl) isoindole-1, 3-dione (82.51 mg, 0.251 mmol) and NaHCO3 (63.15 mg, 0.752 mmol) , and the mixture was stirred at 40℃ for 1 h. Then to the reaction mixture was added TBAF (0.501 mL, 0.501 mmol) , and the mixture was stirred at 20℃ for 1 h. The mixture was diluted with water (10 mL) , then extracted with EtOAc (15 mL×2) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 0-75%EtOAc  / PE) to afford Compound 153-1 (100 mg, 0.163 mmol, 65.10%) as colorless oil.

[1030] LC-MS (ESI) m / z: 613.2 [M+H] +.

[1031] Step 2: To a solution of Compound 153-1 (100 mg, 0.163 mmol) in dry DCM (4 mL) was added TEA (0.068 mL, 0.489 mmol) and N- [dioxo (trifluoromethyl) -λ6-sulfanyl] -1, 1, 1-trifluoro-N-phenylmethanesulfonamide (69.92 mg, 0.196 mmol) at 20℃, the mixture was stirred at 20℃ for 12 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Gradient elution, 0-50%EtOAc  / PE) to afford Compound 153-2 (90 mg, 0.121 mmol, 74.05%) as colorless oil.

[1032] 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.03 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.26 -7.20 (m, 4H) , 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H) , 5.00 -4.87 (m, 2H) , 4.09 -3.93 (m, 4H) , 3.55 -3.41 (m, 2H) , 2.90 -2.79 (m, 2H) , 2.76 -2.68 (m, 1H) , 2.19 -2.10 (m, 1H) , 1.68 (s, 6H) .

[1033] Step 3: To a mixture of Compound 153-2 (100 mg, 0.134 mmol) and 2- { [dimethyl (oxo) -λ6-sulfanylidene] amino} -5-ethynylpyrimidine (52.40 mg, 0.268 mmol) in DMF (3 mL) were added Pd(dppf) Cl2 (19.64 mg, 0.027 mmol) , CuI (2.56 mg, 0.013 mmol) and TEA (0.093 mL, 0.671 mmol) , and the mixture was stirred at 85 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (NH4HCO3 as additive) to afford the target product. Then to the product was added MeCN (1 mL) and 0.1 M aq. HCl solution (1 mL) , then the mixture was lyophilized to afford Compound 153 (28 mg, 0.035 mmol, 26.40%) as an off-white solid as HCl salt.

[1034] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) , 9.72 (s, 1H) , 8.62 (s, 2H) , 8.24 -8.17 (m, 1H) , 7.84 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H) , 7.69 -7.59 (m, 2H) , 7.52 -7.40 (m, 3H) , 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.57 -5.50 (m, 1H) , 5.16 -5.08 (m, 2H) , 4.93 (d, J = 19.4 Hz, 1H) , 4.31 -4.20 (m, 2H) , 4.15 -4.04 (m, 2H) , 3.44 (s, 6H) , 2.93 -2.88 (m, 1H) , 2.63 -2.56 (m, 2H) , 2.05 -1.98 (m, 1H) , 1.69 (s, 6H) .

[1035] The compounds listed below were synthesized according to a procedure similar to the procedure for synthesis of compound 153.

[1036] Synthesis of Binder 1

[1037] Step 1: To a solution of B1 (100 mg, 0.165 mmol) and 1-chloro-2-bromo ethane (71 mg, 0.495 mmol) in DMF (1.5 mL) was added K2CO3 (45.6 mg, 0.330 mmol) . The mixture was stirred for 16 h at 65℃. After reaction, the mixture was diluted with water (15 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi flash (0-50%EtOAc / hexane) to afford Binder 1_1 (76.1 mg, 0.1138 mmol, 68.9%) as yellow oil.

[1038] Step 2: To a solution of Binder 1_1 (76.1 mg, 0.1138 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (1 mL) . The mixture was stirred for 5 h at 25℃. After reaction, the mixture was diluted with water (15 mL) and neutralized with aq. 2N NaOH. The aqueous layer was extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (Base) to afford Binder 1 (30.2 mg, 0.0531 mmol, 46.67%) as light yellow solid.

[1039] Synthesis of Binder 2

[1040] According to the procedure of Binder 1, binder 2 was synthesized.

[1041] Synthesis of reference compound 1 (Ref 1)

[1042] Ref compound 1 was synthesized according to WO2023006097 (example 75)

[1043] Ref compound 2 (Ref 2) and 3 (Ref 2) were synthesized according to procedure described above and WO2023151662.

[1044] Ref 2 analytical data (1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 5.1Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 8.3Hz, 1H) , 7.15 -7.11 (m, 4H) , 7.04 (d, J = 5.1Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 1.9Hz, 1H) , 6.83 (d, J =8.8Hz, 2H) , 6.72 -6.67 (m, 3H) , 5.03 (s, 2H) , 4.94 -4.79 (m, 3H) , 4.23 (s, 1H) , 3.41 (s, 6H) , 2.91 -2.62 (m, 5H) , 2.43 -2.36 (m, 2H) , 2.15 -2.11 (m, 1H) , 1.63 (s, 6H) . LCMS [M+H] +: 737.3

[1045] Ref 3 analytical data (1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.82 -7.43 (m, 3H) , 7.13 (dd, J = 13.5, 8.7 Hz, 3H) , 7.02 -6.85 (m, 4H) , 5.00 (s, 2H) , 4.14 (t, J =5.9 Hz, 1H) , 3.59 (dd, J = 17.7, 3.9 Hz, 2H) , 3.38 (dt, J = 13.3, 6.1 Hz, 2H) , 3.26 (d, J = 8.7 Hz, 4H) , 3.13 (dd, J = 10.4, 1.8 Hz, 2H) , 3.03 -2.79 (m, 2H) , 2.58 (d, J = 35.9 Hz, 2H) , 2.30 (t, J =2.7 Hz, 1H) , 2.07 -1.96 (m, 1H) , 1.90 -1.72 (m, 4H) , 1.59 (s, 16H) . LCMS [M+H] +: 839.3 LCMS [M+H] +: 839.3

[1046] Example 3 Biological testing

[1047] Example 3.1 AR Degradation Studies

[1048] Compounds were evaluated by their dose -dependent AR degradation in the 22rv1 cell line, with DMSO included as the negative control. Western blotting data showed that these compounds induced AR degradation in a dose-dependent manner, whereas the DMSO is completely ineffective.

[1049] Method:

[1050] 22RV1 Cells were seeded in 12-well plates at 3E5 cells per well in 1000 μL of phenol red free RPMI (GIBCO, 11835030) + 3%charcoal-stripped FBS (BI, BISH0035) , and incubated at 37 ℃ overnight. Cells were treated with 20μL of 50X concentrated compound to yield indicated concentrations for each experiment. After 24 h of treatment, cells were collected and lysed by RIPA buffer supplemented with protease and phosphatase inhibitors. Total protein concentrations of tissue homogenates and cell lysates were determined by Pierce BCA kit (ThermoFisher) . Homogenates or lysates were separated on 4-12%NuPAGE gels (Life Technologies) and transferred on to PVDF membranes (iBlot; Life Technologies) . Membranes were blocked with 5%non-fat milk in TBST (0.1%Tween-20 in Tris-Buffered Saline) before overnight incubation with indicated antibodies. After incubation with the appropriate horseradish peroxidase-conjugated secondary antibodies the bands were visualized by enhanced chemiluminescence (Pierce West Femto ECL) . The intensity of the bands was quantified with Bio-Rad Quantity One software. When the secondary antibodies were used, the infrared signal was detected using an Bio-Rad ChemiDocTM Imaging System and the densitometry was performed using the Bio-Rad Image Lab 6.1 software. Statistical analysis of tissue densitometry levels were performed with GraphPad Prism software using the indicated statistical test.

[1051] Example 3.2 Characterization of a set of compounds in AR / AR-V7 target gene qPCR assay

[1052] To evaluate the effect of exemplary compounds on mRNA expression of AR or AR-V7 downstream target genes, real-time quantitative PCR measurements were performed in prostate cancer cell line 22Rv1 expressing both AR and AR-V7.

[1053] Method

[1054] 22Rv1 cells were cultured in charcoal stripped FBS / phenol red-free RPMI 1640 medium for 24h, and then treated with DMSO or test compounds for additional 48h prior to RT-qPCR. Briefly, RNA was isolated from cells using RNeasy Mini Kit (Qiagen) following the manufacturer’s protocol. RNA was reverse transcribed and subjected to qPCR using PowerUpTM SYBRTM Green Master Mix (Applied Biosystems) . The relative quantity of the target genes was calculated using the ΔΔCt method by comparing Ct of the target genes and mean Ct of the housekeeping gene GAPDH.

[1055] The result suggested that the test compounds could inhibit mRNA expression of target genes of either AR or AR-V7.

[1056] Example 3.3 Characterization of a set of compounds in proliferation assay in prostate cancer cell lines

[1057] To evaluate the effect of exemplary compounds on proliferation of AR / AR-V7-dependent prostate cancer cells, cell viability assay was performed in 22Rv1 (AR-positive; AR-V7 positive) , VCaP (AR-positive; AR-V7 positive) , LNCaP (AR-positive; AR-V7 negative) , PC3 (AR-negative) cells and DU145 (AR-negative) , respectively.

[1058] Method

[1059] 22Rv1 cells were cultured in charcoal stripped FBS / phenol red-free RPMI 1640 medium for 24h before addition of test compounds for 3 days. VCaP cells were cultured in DMEM complete medium for 48h before addition of test compounds for 3 days. PC3 cells were seeded in DMEM / F12 complete medium for 24h before addition of test compounds for 3 days. LNCaP and DU145 cells were seeded in RPMI 1640 complete medium for 24h before addition of test compounds for 3 days Cell proliferation / viability was measured with  Luminescent Cell Viability Assay (Promega) . The IC50 values were determined using the four-parameter fit via GraphPad Prism graphing software.

[1060] The result suggested that the test compounds could suppress AR / AR-V7-dependent prostate cancer cell proliferation potently and have good selectivity against AR / AR-V7 negative cancer cells. Ref 3 compound has poor activity against 22RV1.

[1061] Selectivity was calculated by follow formula:

[1062] Selectivity= PC3 IC50  / 2RV1 IC50

[1063] Most compounds (22RV1 IC50 rank A and B) have >50 fold selectivity, all compounds have >5 fold selectivity, while compounds ref 1 and ref 2 have 4 fold selectivity. Table 1 22RV1 cell proliferation inhibition IC50

[1064] For IC50 values shown in Table 1, “A” means IC50 <0.01μΜ; “B” means IC50 ranging between 0.01 μΜ and 0.1 μΜ; “C” means IC50 ranging between0.1 μΜ and 1 μΜ; “D” means IC50 > 1 μΜ.

[1065] Table 2 PC3 cell proliferation inhibition IC50

[1066] For IC50 values shown in Table 2, “A” means EC50 <0.1 μΜ; “B” means IC50 ranging between 0.1 μΜ and 2.0 μΜ; “C” means IC50 ranging between >5 μΜ

[1067] Table 3 DU145 cell proliferation inhibition IC50

[1068] For IC50 values shown in Table 3, “A” means EC50 <0.5 μΜ; “B” means IC50 ranging between 0.5 μΜ and 5.0 μΜ; “C” means IC50 ranging between 5 μΜ and 20 μΜ; “D” means EC50 > 20 μΜ.

[1069] Table 4 VCAP cell proliferation inhibition IC50

[1070] For IC50 values shown in Table 4, “A” means EC50 <0.5 μΜ; “B” means IC50 ranging between 0.5 μΜ and 5.0 μΜ; “C” means IC50 ranging between 5 μΜ and 20 μΜ; “D” means EC50 > 20 μΜ.

[1071] The foregoing description is considered as illustrative only of the principles of the present disclosure. Further, since numerous modifications and changes will be readily apparent to those skilled in the art, it is not desired to limit the invention to the exact construction and process shown as described above. Accordingly, all suitable modifications and equivalents may be considered to fall within the scope of the invention as defined by the claims that follow.

[1072] The words "comprise" , "comprising" , "include" , "including" , and "includes" when used in this specification and in the following claims are intended to specify the presence of stated features, integers, components, or steps, but they do not preclude the presence or addition of one or more other features, integers, components, steps, or groups thereof.

Claims

1.A compound having a Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein:ring A iseach T is independently N or C (R1) ;R1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, -OR1a and - (CH2) rNR1bR1c, wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; orone R1 at ortho-position of L2 and L2 together with the atoms to which they are attached form a 5-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl and 5-to 6-membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more R4d;ring A1 is a 5-to 6-membered cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, 5-to 6-membered aryl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl and 5-to 6-membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more R1d;ring A2 is cycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more R1d;L1 is a bond or ethynyl, or L1 is -RO-; provided that when ring A isL1 is a bond; provided that when ring A isL1 is ethynyl or -CH2O-;each of R1b and R1c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; orR1b and R1c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, and haloalkyl;R1d is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, -OR1a and - (CH2) rNR1bR1c, wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;R2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR2a, -COR2a, -SR2a, -SOR2a, -S (O) 2R2a, -NR2bR2c, -N=S (O) R2bR2c, -N (R2a) C (O) R2a, -C (O) NR2bR2c, -N (R2a) S (O) 2R2a, and -S (O) 2NR2bR2c, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more R2d;each of R2b and R2c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; orR2b and R2c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R2d;each R2d is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;each R3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, -OR3a, -S (O) R3a, -SO2R3a, and -NR3bR3c;each of R3b and R3c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; orR3b and R3c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R3d;each R3d is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;L2 is -O-, -S-, -N (R) -or -C (R) 2-;each R is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; oreach R is independently selected from the group consisting of cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; ortwo R together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, and haloalkyl; orone R at ortho-position of R1 and R1 together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl;ring C is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -OR4a and - (CH2) rNR4bR4c, wherein the alkyl, alkenyl, and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; oreach R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -OR4a, - (CH2) rNR4bR4c, cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, alkoxyl, or amino;L3 is a bond, orone R4 at ortho-position of L3 and L3 together with the atoms to which they are attached form a 5-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the 5-to 6-membered heterocyclyl and 5-to 6-membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more R4d;each of R4b and R4c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; orR4b and R4c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R4e;each R4d is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl and alkoxyl; ortwo R4d together with the atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl and 4-to 6-membered heterocyclyl;each R4e is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;R’ is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, and alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl, and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;each of R1a, R2a, R3a and R4a is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; orR4a is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, or amino,the Linker is a group that covalently binds to the ring C and the Degron;the Degron is a moiety that is capable of binding to an E3 ubiquitin ligase;m is 0, 1, 2, or 3;n is 0, 1, 2, or 3; andr is 0, 1, 2, or 3.2.The compound of claim 1, having a Formula (II) , Formula (III) , Formula (IV) , Formula (V) , or Formula (VI) or Formula (VII) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,whereineach E is independently selected from O, S, N (R”) 0-1, or C (R”) 1-2;each Y is independently selected from O, S, N (R”) 0-1, or C (R”) 1-2;each R” is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, or alkyl, ortwo R” together with the carbon atom to which they are attached form oxo, ortwo R” together with the carbon atom to which they are attached form cycloalkyl, heterocyclyl.3.The compound of claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is selected from the group consisting of: 4.The compound of claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is selected from the group consisting of: wherein p is 0, 1, 2, or 3.5.The compound of claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is selected from the group consisting of: wherein p is 0, 1, 2 or 3.6.The compound of claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is selected from the group consisting of: wherein p is 0, 1, 2 or 3.7.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is and L1 is -CH2O-, wherein the *end indicates the point of attachment of ring A to L1.8.The compound of any one of claims 4-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein p is 0.9.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ring B is heterocyclyl or heteroaryl.10.The compound of claim 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ring B is selected from the group consisting of pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazole, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, triazolyl and triazinyl.11.The compound of claim 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ring B is selected from the group consisting of: wherein the wavy line indicates the point of attachment of ring B to L1.12.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -N=S (O) R2bR2c.13.The compound of claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of R2b and R2c is independently alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, or haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino; oreach of R2b and R2c is independently alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.14.The compound of claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is 15.The compound of claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2b and R2c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R2d, and each R2d is independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, cycloalkyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, cycloalkyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkynyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.16.The compound of claim 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is selected from the group consisting of: each of which is optionally substituted with one or more R2d.17.The compound of claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is R2 is18.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -NR2bR2c.19.The compound of claim 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of R2b and R2c is independently selected from the group consisting of hydrogen, -SO2R’, alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.20.The compound of claim 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -NH (CH3) , -N (CH3) 2, or -NHSO2 (CH3) .21.The compound of claim 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2b and R2c together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R2d.22.The compound of claim 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is or R2 is23.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -S (O) 2R2a.24.The compound of claim 23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of R2a is independently alkyl, alkenyl, or alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.25.The compound of claim 24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is 26.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n is 0.27.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L2 is -O-, -S-, -NR-or -CR2-, wherein each R is independently hydrogen or alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino, or each R is independently acyl, or each R is independently C3-6 cycloalkyl or 3-to 6-membered heterocyclyl, wherein C3-6 cycloalkyl or 3-to 6-membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino,or two R together with the carbon atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl or 3-to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino.28.The compound of claim 27, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L2 is selected from the group consisting of:  L2 is29.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ring C is aryl or heteroaryl, and L3 is a bond.30.The compound of claim 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ring C is selected from phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl.31.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 1, 2 or 3.32.The compound of claim 31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R4 is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, haloalkyl or -OR4a, and R4a is selected from alkyl, alkenyl, alkynyl or haloalkyl.33.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 2, one R4 is cyano or halogen, the other R4 is halogen, alkyl, haloalkyl or -OR4a, and R4a is selected from alkyl, alkenyl, alkynyl or haloalkyl.34.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ring C is aryl, and one R4 at ortho-position of L3 and L3 together with the atoms to which they are attached form a 5-membered heterocyclyl or 5-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R4d.35.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ring C is phenyl, and one R4 at ortho-position of L3 and L3 together with the atoms to which they are attached form a 5-membered heterocyclyl or 5-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R4d.36.The compound of claim 34 or 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein two R4d together with the atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutanyl.37.The compound of claim 36, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein one or more R4d are independently hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, or alkyl.38.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is selected from the group consisting of: is selected from the group consisting of:is selected from the group consisting of:wherein the *end indicates the point of attachment of ring C to L2.39.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the Linker has the Formula (L) : whereinQ is selected from the group consisting of a bond, #-O-, #-OC (O) -, #-OCH2N (R*) -, #-OC (O) N-, #- (OCH2CH2O) 1-5-, #- (CH2) 0-5C (O) N (R*) -, #-CH=CH-, #-C≡C-, #-C (O) -, #-N (R*) -, #- (CH2) 0-5N (R*) -, #-N (R*) C (O) -, #-S-and #-N (R*) SO2-, or Q is selected from #- (CH2) 1-5-and #-O (CH2) 1-5-, wherein the #end indicates the point of attachment of Q to L3;W is a bond, -O-, -N (R*) -, -S-, -SO-, -SO2-, -CH=CH-, -C≡C-, - (OCH2CH2O) 1-5-, cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl;Z is a bond, -CH=CH-##, -C≡C-##, - (OCH2CH2O) 1-5-##, -O-##, -S-##, -N (R*) -##, or -C (O) NH-##, wherein the ##end indicates the point of attachment of Z to Degron;each R*is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and haloalkyl, are each optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, or amino;s1 is an integer selected from 0 to 10; ands2 is an integer selected from 0 to 6.40.The compound of claim 39, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,Q is a bond, #-O-, #-OC (O) -, #-OC (O) N-, #-N (R*) -or #- (CH2) 0-5N (R*) -;W is a bond, -C≡C-, cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl; andZ is a bond, -O-##, -N (R*) -##, or -C (O) NH-##.41.The compound of claim 39, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is #-O-, #-N (R*) -or #-CH2N (R*) -.42.The compound of claim 39, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W is selected from the group consisting of:a bond, -C≡C-, or W is43.The compound of claim 39, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein s1 is an integer selected from 0 to 8.44.The compound of claim 39, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein s1 is an integer selected from 0 to 6.45.The compound of claim 39, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein s2 is an integer selected from 0 to 3.46.The compound of claim 39, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein s2 is selected from 0 or 1.47.The compound of claim 39, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is #-O-, W is a bond, Z is -O-##, -NH-##, -N (CH3) -##, or -C (O) NH-##, and s1+s2 is an integer selected from 2 to 9.48.The compound of claim 43, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein s1+s2 is an integer selected from 3 to 7.49.The compound of claim 39, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is a bond or #-O-, W is -C≡C-, cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl, Z is a bond or -NH-**, s1 is 0, 1, or 2, and s2 is 0 or 1.50.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the Linker is selected from the group consisting of: the Linker is selected from the group consisting of:the Linker is selected from the group consisting of:51.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the Degron has the Formula (D1) , Formula (D2) , Formula (D3) or Formula (D4) : wherein,each U is independently N or C (R7) ;R7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, and haloalkyl;X1 is N or C (R8) ;R8 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amino, and alkyl;isiswhereinis a single bond or a double bond;each of G1 and G2 is independently selected from the group consisting of - (CH2) 1-2-, -C (O) -, -C (S) -, -N=CH-, -CH=N-, -N=C (CH3) -, -C (CH3) =N-, -CH=CH-, -CH2C (O) -, -NH-, and -N (CH3) -;X2 is N or NH;R5 is hydrogen or alkyl;each R6 is independently alkyl; andj is 0, 1 or 2.52.The compound of claim 51, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the Degron has the Formula (D1-1) or (D1-1A) : 53.The compound of claim 51, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the Degron has the Formula (D1) , (D2) , (D3) or (D4) , each U is C (R7) .54.The compound of claim 53, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the Degron has the Formula (D1-2) or (D1-2A) : 55.The compound of claim 54, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is selected from the group consisting of: iswhereinis selected from the group consisting of:is56.The compound of claim 51, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the Degron has the Formula (D2) , each U is C (R7) , or one of U is N and the other four U are C (R7) .57.The compound of claim 56, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the Degron has the Formula (D2-1) , Formula (D2-1A) , Formula (D2-2) or Formula (D3-1) : wherein k is 0, 1, 2, 3, or 4.58.The compound of claim 57, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is hydrogen, halogen or alkyl.59.The compound of claim 52, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R5 is hydrogen or methyl.60.The compound of claim 52, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein j is 0.61.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the Degron is selected from the group consisting of: the Degron isthe Degron isthe Degron is62.The compound of claim 1 or 2, selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.63.A pharmaceutical composition comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-62, and a pharmaceutically acceptable carrier.64.A method of treating an androgen receptor-mediated disorder or disease in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-62, or the pharmaceutical composition of claim 63 to the subject.65.The method of claim 64, wherein the androgen receptor is androgen receptor variant.66.The method of claim 65, wherein the androgen receptor variant is androgen receptor splice variant, preferably AR-V7.67.The method of claim 64, wherein the androgen receptor-mediated disorder or disease is selected from cancer, hair loss, acne, hirsutism, benign prostatic hyperplasia, ovarian cysts, polycystic ovary disease, precocious puberty, spinal and bulbar muscular atrophy, or age-related macular degeneration.68.The method of claim 67, wherein the androgen receptor-mediated disorder or disease is cancer.69.The method of claim 63, wherein the cancer is selected from the group consisting of prostate cancer, breast cancer, ovarian cancer, bladder cancer, glioblastoma, melanoma, renal cell carcinoma, mantle cell lymphoma, pancreatic cancer, hepatocellular carcinoma, salivary gland carcinoma, and endometrial cancer.

Images