NOX inhibitors and methods of use thereof

Abstract

Provided herein, in some embodiments, are compounds (A) that are inhibitors of NADPH oxidase (NOX) and their methods of use, for example, a method of treating a disorder such as a muscular dystrophy in a patient in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound.

Description

NOX INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOFCROSS-REFERENCE

[0001] This application claims priority to International Application No. PCT / CN2024 / 118400 filed September 12, 2024, which is incorporated herein by reference in its entirety.BACKGROUND

[0002] Muscular dystrophies are genetic muscle diseases characterized by progressive skeletal muscle degeneration and replacement of functional musculature with an aberrant fibrotic extracellular matrix (ECM) . During the course of disease progression, muscular dystrophy patients exhibit a profound expansion of a fibrotic and fatty ECM as muscle fibers are lost. Muscular dystrophy refers to a group of more than 30 inherited diseases that cause muscular weakness. They are classified into nine categories and include Gaucher disease, Hurler's disease, Duchenne Muscular Dystrophy, Becker Muscular Dystrophy, Congenital Muscular Dystrophy, Myotonic Muscular Dystrophy, Limb-Girdle Muscular Dystrophy, Facioscapulohurneral Muscular Dystrophy, Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy, and Distal Muscular Dystrophy. There is a previously unmet need for therapeutics capable of slowing or reversing muscular dystrophies.SUMMARY

[0003] The present disclosure provides compounds that are inhibitors of NADPH oxidase (NOX) , such as inhibitors of NOX4, and their methods of use in treating disorders such as degenerative disorders (e.g., muscular dystrophies) .

[0004] In one embodiment, the present disclosure provides a compound represented by Formula (A) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X1 is C or N; X2, and X3 are each  independently selected from CRA1 and N; Y is selected from the group consisting of C (O) R6, N (H) R7, and 3 to 8 membered heterocyclyl, wherein 3 to 8 membered heterocyclyl is optionally substituted with oxo; R1 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, N (RC) 2, 5-membered heteroaryl, phenyl, and cyano; R2 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, NO2, and cyano, wherein alkyl is optionally substituted with 1-3 occurrences of fluoro; each occurrence of RA1 is H; or R1 and R2 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl, wherein heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of oxo and C1-3 alkyl; or RA1 and R1 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl, wherein heterocyclyl is optionally substituted with one or more substiuents selected from the group consisting of fluoro, methyl, and oxo, and wherein heteroaryl is optionally substituted with methyl; R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl, wherein alkyl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent each independently selected from the group consisting of hydroxy and C1-3 alkoxy; R4 is selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl, phenyl, benzyl, and a 5-9 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy; R5 is selected from the group consisting of absent, H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy, or R3 and R4 are taken together to form a ring selected from the group consisting of a fused bicyclic ring, a 5 to 6-membered heteroaryl, or a phenyl, wherein the fused bicyclic ring is optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl, and wherein heteroaryl and phenyl are optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chlorothiophen-2-yl, 4-chlorothiophen-2-yl, and 5-chlorothiophen-2-yl; R6 is selected from the group consisting of OH, NHS (O) yRZ, and S (O) yRZ; R7 is S (O) yRZ; each of RA and RB is independently selected from C1-4 alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, 5-membered heteroaryl and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-4 alkyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of hydroxy, deutero, methoxy, and fluoro; each occurrence of RC is independently selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl, and 5-membered heteroaryl; and each w and y is independently 0, 1, or 2, provided that when X1 is N, then R5 is absent.

[0005] In another embodiment, the present disclosure provides a compound represented by Formula (B) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X1 is C or N; R1 is selected from  the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, N (RC) 2, 5-membered heteroaryl, phenyl, and cyano; R2 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, NO2, and cyano, wherein alkyl is optionally substituted with 1-3 occurrences of fluoro; or R1 and R2 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl, wherein heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of oxo and C1-3 alkyl; R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl wherein alkyl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent each independently selected from the group consisting of hydroxy and C1-3 alkoxy; R4 is selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl, phenyl, benzyl, and a 5-9 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy; R5 is selected from the group consisting of absent, H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy, or R3 and R4 are taken together to form a ring selected from the group consisting of a fused bicyclic ring, a 5 to 6-membered heteroaryl, or a phenyl, wherein the fused bicyclic ring is optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl, and wherein heteroaryl and phenyl are optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chlorothiophen-2-yl, 4-chlorothiophen-2-yl, and 5-chlorothiophen-2-yl; R6 is selected from the group consisting of OH, NHS (O) yRZ, and S (O) yRZ; each of RA and RB is independently selected from C1-4 alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, 5-membered heteroaryl and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-4 alkyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of hydroxy, deutero, methoxy, and fluoro; each occurrence of RC is independently selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl, and 5-membered heteroaryl; RZ is selected from selected from C1-3 alkyl and C3-6cycloalkyl; and each w and y is independently 0, 1, or 2, provided that when X1 is N, then R5 is absent.

[0006] In some embodiments, the compound is represented by Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: each of R1 and R2 is independently  selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, and cyano, ; R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl; each of R4 and R5 is independently selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy, or R3 and R4 are taken together to form a fused bicyclic ring optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl; and each of RA and RB is independently selected from C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, phenyl, and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxy; and w is 0, 1, or 2.

[0007] In another embodiment, provided herein is a compound represented by Formula (II) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: R1 is selected from the group consisting  of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, N (CH3) 2, NHRC, phenyl, pyrrazole, thiazole, oxazole, thiophene, and cyano; R2 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, NO2, and cyano, wherein alkyl is optionally substituted with 1-3 occurrences of fluoro; or R1 and R2 together form a 5-6-membered heteroaryl or 5-membered heterocyclyl, wherein heteroaryl and heterocyclyl are each optionally substituted with 1-2 occurrences of a substituent each independently selected from the group consisting of oxo and methyl; R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxy or methoxy; R5 is selected from H and C1-3 alkyl; each of RA and RB is independently selected from C1-4 alkyl, thiazole, and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-4 alkyl is optionally substituted with 1-3 substituents each independent selected from the group consisting of hydroxy, deutero, methoxy, and fluoro; RC is thiazole; andeach of RC1 and RC2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy; and w is 0, 1, or 2.

[0008] In another embodiment, provided herein is a compound represented by Formula (III) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X1 is C or N; ring B is a fused bicyclic  ring optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl; each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, and cyano; or R1 and R2 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl; R5 is selected from the group consisting of absent, H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy, R6 is selected from the group consisting of OH, S (O) yRZ, and 3 to 8 membered heterocyclyl, wherein 3 to 8 membered heterocyclyl is optionally substituted with oxo; each of RA and RB is independently selected from C1-4 alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-4 alkyl is optionally substituted with hydroxy or 1-3 occurrences of deutero; and w is 0, 1, or 2, provided that when X1 is N, then R5 is absent.

[0009] The present disclosure also provides, in other embodiments, pharmaceutical compositions comprising a compound disclosed herein and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0010] In other embodiments, the present disclosure provides a method of treating a disorder disclosed herein in a patient in need thereof, the method comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein.DETAILED DESCRIPTION

[0011] The features and other details of the disclosure will now be more particularly described. Certain terms employed in the specification, examples and appended claims are collected here. These definitions should be read in light of the remainder of the disclosure and as understood by a person of skill in the art. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by a person of ordinary skill in the art. Definitions

[0012] The term “alkyl” as used herein refers to a saturated straight or branched hydrocarbon. Exemplary alkyl groups include, but are not limited to, straight or branched hydrocarbons of 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, or 1-2 carbon atoms, referred to herein as C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl, and C1-C2alkyl, respectively. Exemplary alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-2-butyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc.

[0013] The term “alkoxy” as used herein refers to a straight or branched alkyl group attached to oxygen (alkyl-O-) . Exemplary alkoxy groups include, but are not limited to, alkoxy groups of 1-6 or 2-6 carbon atoms, referred to herein as C1-C6alkoxy, and C2-C6alkoxy, respectively. Exemplary alkoxy groups include, but are not limited to methoxy, ethoxy, isopropoxy, etc.

[0014] The term “cyano” as used herein refers to the radical -CN.

[0015] The terms “cycloalkyl” or a “carbocyclic group” as used herein refers to a saturated or partially unsaturated hydrocarbon group of, for example, 3-6, or 4-6 carbons, referred to herein as C3-C6cycloalkyl or C4-C6cycloalkyl, respectively. Exemplary cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclobutyl or cyclopropyl.

[0016] The terms “halo” or “halogen” as used herein refer to fluoro, chloro, bromo, or iodo.

[0017] The term “haloalkyl” as used herein refers to an alkyl group that is substituted with at least one halogen. Exemplary haloalkyl groups include, but are not limited to, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, or -CF2CF3.

[0018] The term “heteroaryl” as used herein refers to a monocyclic aromatic 5 to 7 membered ring system containing one or more heteroatoms, for example one to three heteroatoms, such as nitrogen, oxygen, and sulfur. Where possible, said heteroaryl ring may be linked to the adjacent radical though carbon or nitrogen. Examples of heteroaryl rings include but are not limited to furan, thiophene, pyrrole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, imidazole, pyrazole, triazole, pyridine or pyrimidine etc.

[0019] The terms “heterocyclyl” or “heterocyclic group” are art-recognized and refer to saturated or partially unsaturated, 4-10 membered ring structures, including monocyclic, bridged or fused rings, and whose ring structures include one to three heteroatoms, such as nitrogen, oxygen, and sulfur. Where possible, heterocyclyl rings may be linked to the adjacent radical through carbon or nitrogen. Examples of heterocyclyl groups include, but are not limited to, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, oxetane, azetidine, tetrahydrofuran or dihydrofuran etc.

[0020] The term “hydroxy” as used herein refers to the radical -OH.

[0021] The term “oxo” as used herein refers to =O.

[0022] “Disease, ” “disorder, ” and “condition” are used interchangeably herein.

[0023] “Individual, ” “patient, ” or “subject” are used interchangeably and include any animal, including mammals, preferably mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, swine, cattle, sheep, horses, or primates, and most preferably humans. The compounds described herein can be administered to a mammal, such as a human, but can also be administered to other mammals such as an animal in need of veterinary treatment, e.g., domestic animals (e.g., dogs, cats, and the like) , farm animals (e.g., cows, sheep, pigs, horses, and the like) and laboratory animals (e.g., rats, mice, guinea pigs, and the like) .

[0024] The term “pharmaceutically acceptable excipient” as used herein refers to any and all solvents, dispersion media, coatings, isotonic and absorption delaying agents, and the like, that are compatible with pharmaceutical administration. The use of such media and agents for pharmaceutically active substances is well known in the art. The compositions may also contain other active compounds providing supplemental, additional, or enhanced therapeutic functions.

[0025] The term “pharmaceutical composition” as used herein refers to a composition comprising at least one compound as disclosed herein formulated together with one or more pharmaceutically acceptable excipients.

[0026] The term "pharmaceutically acceptable salt (s) " as used herein refers to salts of acidic or basic groups that may be present in compounds used in the compositions. Compounds included in the present compositions that are basic in nature are capable of forming a wide variety of salts with various inorganic and organic acids. The acids that may be used to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of such basic compounds are those that form non-toxic acid addition salts, i.e., salts containing pharmacologically acceptable anions, including, but not limited to, malate, oxalate, chloride, bromide, iodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate, acetate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, oleate, tannate, pantothenate, bitartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucaronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and pamoate (i.e., 1, 1'-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate) ) salts. Compounds included in the present compositions that are acidic in nature are capable of forming base salts with various pharmacologically acceptable cations. Examples of such salts include alkali metal or alkaline earth metal salts, particularly calcium, magnesium, sodium, lithium, zinc, potassium, and iron salts. Compounds included in the present compositions that include a basic or acidic moiety may also form pharmaceutically acceptable salts with various amino acids. The compounds of the disclosure may contain both acidic and basic groups; for example, one amino and one carboxylic acid group. In such a case, the compound can exist as an acid addition salt, a zwitterion, or a base salt.

[0027] The compounds of the disclosure may contain one or more chiral centers and, therefore, exist as stereoisomers. The term “stereoisomers” when used herein consist of all enantiomers or diastereomers. These compounds may be designated by the symbols “ (+) , ” “ (-) , ” “R” or “S, ” depending on the configuration of substituents around the stereogenic carbon atom, but the skilled artisan will recognize that a structure may denote a chiral center implicitly. The presently described compounds encompasses various stereoisomers of these compounds and mixtures thereof. Mixtures of enantiomers or diastereomers may be designated “ (±) ” in nomenclature, but the skilled artisan will recognize that a structure may denote a chiral center implicitly.

[0028] In the present specification, the term “therapeutically effective amount” means the amount of the subject compound that will elicit the biological or medical response of a tissue, system or animal, (e.g. mammal or human) that is being sought by the researcher, veterinarian, medical doctor or other clinician. The compounds described herein are administered in therapeutically effective amounts to treat a disorder.

[0029] “Treating” includes any effect, e.g., lessening, reducing, modulating, or eliminating, that results in the improvement of the condition, disease, disorder and the like.

[0030] The disclosure also embraces isotopically labeled compounds which are identical to those recited herein, except that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine, such as 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively. For example, a compound of the disclosure may have one or more H atom replaced with deuterium.

[0031] Individual enantiomers and diasteriomers of compounds of the present invention can be prepared synthetically from commercially available starting materials that contain asymmetric or stereogenic centers, or by preparation of racemic mixtures followed by resolution methods well known to those of ordinary skill in the art. These methods of resolution are exemplified by (1) attachment of a mixture of enantiomers to a chiral auxiliary, separation of the resulting mixture of diastereomers by recrystallization or chromatography and liberation of the optically pure product from the auxiliary, (2) salt formation employing an optically active resolving agent, (3) direct separation of the mixture of optical enantiomers on chiral liquid chromatographic columns or (4) kinetic resolution using stereoselective chemical or enzymatic reagents. Racemic mixtures can also be resolved into their component enantiomers by well-known methods, such as chiral-phase liquid chromatography or crystallizing the compound in a chiral solvent. Stereoselective syntheses, a chemical or enzymatic reaction in which a single reactant forms an unequal mixture of stereoisomers during the creation of a new stereocenter or during the transformation of a pre-existing one, are well known in the art. Stereoselective syntheses encompass both enantio-and diastereoselective transformations, and may involve the use of chiral auxiliaries. For examples, see Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.Compounds

[0032] In one embodiment, the present disclosure provides a compound represented by Formula (A) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X1 is C or N; X2, and X3 are each  independently selected from CRA1 and N; Y is selected from the group consisting of C (O) R6, N (H) R7, and 3 to 8 membered heterocyclyl, wherein 3 to 8 membered heterocyclyl is optionally substituted with oxo; R1 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, N (RC) 2, 5-membered heteroaryl, phenyl, and cyano; R2 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, NO2, and cyano, wherein alkyl is optionally substituted with 1-3 occurrences of fluoro; each occurrence of RA1 is H; or R1 and R2 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl, wherein heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of oxo and C1-3 alkyl; or RA1 and R1 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl, wherein heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of fluoro, methyl, and oxo, and wherein heteroaryl is optionally substituted with methyl; R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl, wherein alkyl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent each independently selected from the group consisting of hydroxy and C1-3 alkoxy; R4 is selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl, phenyl, benzyl, and a 5-9 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy; R5 is selected from the group consisting of absent, H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy, or R3 and R4 are taken together to form a ring selected from the group consisting of a fused bicyclic ring, a 5 to 6-membered heteroaryl, or a phenyl, wherein the fused bicyclic ring is optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl, and wherein heteroaryl and phenyl are optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chlorothiophen-2-yl, 4-chlorothiophen-2-yl, and 5-chlorothiophen-2-yl; R6 is selected from the group consisting of OH, NHS (O) yRZ, and S (O) yRZ; R7 is S (O) yRZ; each of RA and RB is independently selected from C1-4 alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, 5-membered heteroaryl and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-4 alkyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of hydroxy, deutero, methoxy, and fluoro; each occurrence of RC is independently selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl, and 5-membered heteroaryl; and each w and y is independently 0, 1, or 2, provided that when X1 is N, then R5 is absent.

[0033] In some embodiments, the present disclosure provides a compound represented by Formula (A) :

[0034] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X1 is C or N; X2, and X3 are each independently selected from CRA1 and N; Y is selected from the group consisting of C (O) R6, N (H) R7, and 3 to 8 membered heterocyclyl, wherein 3 to 8 membered heterocyclyl is optionally substituted with oxo; each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, and cyano; each occurrence of RA1 is H; or R1 and R2 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl; or RA1 and R1 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl; R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl; R4 is selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy; R5 is selected from the group consisting of absent, H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy, or R3 and R4 are taken together to form a fused bicyclic ring optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl; R6 is selected from the group consisting of OH, NHS (O) yRZ, and S (O) yRZ; R7 is S (O) yRZ; each of RA and RB is independently selected from C1-3 alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxy; each occurrence of RZ is independently selected from the group consisting of C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C3-6cycloalkyl; and each w and y is independently 0, 1, or 2, provided that when X1 is N, then R5 is absent. In some embodiments, X1 is CRA1. In some embodiments, X2 is CRA1. In some embodiments, X3 is CRA1. In some embodiments, X1 is N. In some embodiments, X2 is N.In some embodiments, X3 is N. In some embodiments, RA1 and R1 are taken together to form fused 5-membered heteroaryl. In some embodiments, R1 and R2 are taken together to form fused 5-membered heterocyclyl.

[0035] In another embodiment, the present disclosure provides a compound represented by Formula (B) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X1 is C or N; R1 is selected from  the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, N (RC) 2, 5-membered heteroaryl, phenyl, and cyano; R2 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, NO2, and cyano, wherein alkyl is optionally substituted with 1-3 occurrences of fluoro; or R1 and R2 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl, wherein heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of oxo and C1-3 alkyl; R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl wherein alkyl is optionally substituted with one or more occurences of a substitutent each independently selected from the group consisting of hydroxy and C1-3 alkoxy; R4 is selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl, phenyl, benzyl, and a 5-9 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy; R5 is selected from the group consisting of absent, H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy, or R3 and R4 are taken together to form a ring selected from the group consisting of a fused bicyclic ring, a 5 to 6-membered heteroaryl, or a phenyl, wherein the fused bicyclic ring is optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl, and wherein heteroaryl and phenyl are optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chlorothiophen-2-yl, 4-chlorothiophen-2-yl, and 5-chlorothiophen-2-yl; R6 is selected from the group consisting of OH, NHS (O) yRZ, and S (O) yRZ; each of RA and RB is independently selected from C1-4 alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, 5-membered heteroaryl and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-4 alkyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of hydroxy, deutero, methoxy, and fluoro; each occurrence of RC is independently selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl, and 5-membered heteroaryl; RZ is selected from selected from C1-3 alkyl and C3-6cycloalkyl; and each w and y is independently 0, 1, or 2, provided that when X1 is N, then R5 is absent.

[0036] In some embodiments, the present disclosure provides a compound represented by Formula (B) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X1 is C or N; each of R1 and R2 is  independently selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, and cyano; or R1 and R2 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl; R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl; R4 is selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy; R5 is selected from the group consisting of absent, H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy, or R3 and R4 are taken together to form a fused bicyclic ring optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl; R6 is selected from the group consisting of OH, NHS (O) yRZ, and S (O) yRZ; each of RA and RB is independently selected from C1-3 alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxy; RZ is selected from selected from C1-3 alkyl and C3-6cycloalkyl; and each w and y is independently 0, 1, or 2, provided that when X1 is N, then R5 is absent.

[0037] In some embodiments, the compound is represented by Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: each of R1 and R2 is independently  selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, and cyano, ; R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl; each of R4 and R5 is independently selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy, or R3 and R4 are taken together to form a fused bicyclic ring optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl; and each of RA and RB is independently selected from C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, phenyl, and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxy; and w is 0, 1, or 2.

[0038] In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, and C1-3 alkyl. In some embodiments, R1 is ORA. 7. In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, N (RC) 2, pyrrazole, thiazole, oxazole, thiophene, phenyl, and cyano. In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, N (RC) 2, phenyl, and cyano. In some embodiments, RA is selected from the group consisting of CH3,  CH2CH3, and oxetanyl. In some embodiments, R1 is OCH3. In some embodiments, R2 is selected from halogen and cyano. In some embodiments, R2 is selected from fluoro, chloro, and cyano. In some embodiments, each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, fluoro, chloro, bromo, CH3, ORA, SRB, and cyano. In some embodiments, RA is selected from the group consisting of CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, CD3, CHF2, CF3, CH2, C (CH3) 2OH, CH (CH3) CH2OH, cyclopropyl, oxetanyl, and thiazole. In some embodiments, RA is selected from the group consisting of CH3, CH2CH3, and oxetanyl. In som embodiments, R3 is selected from the group consisting of H, fluoro, CH3, CH2CH3, CH2CH2OH, and cyclopropyl. In some embodiments, R3 is selected from the group consisting of H, fluoro, CH3, CH2CH3, and cyclopropyl. In some embodiments, wherein R3 is selected from H, CH2CH2OH, and CH3. In some embodiments, R3 is selected from H and CH3. In some embodiments, R3 is CH3. In some embodiments, R4 is selected from the group consisting of: wherein each of RC1, RC2, RD, and RE is independently selected from the group consisting of H,  halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy. In some embodiments, each of RC1, RC2, RD, and RE is independently selected from the group consisting of H, chloro, fluoro, bromo, cyano, CH3, OCH3, CF3, and CHF2. In some embodiments, each of RC1, RC2, RD, and RE is independently selected from the group consisting of chloro, fluoro, and cyano. In some embodiments, R4 is: In some embodiments, each of RC1 and RC2 is independently selected  from the group consisting of H, chloro, fluoro, cyano, and OCH3. In some embodiments, RC1 is selected from the group consisting of chloro, fluoro, and cyano. In some embodiments, RC1 is chloro. In some embodiments, RC2 is H. In some embodiments, R3 and R4 are taken together to form: wherein RF is halogen. In some embodiments, R3 and R4 are taken together to form a ring  selected from the group consisting of: wherein RF is selected from C1-3 alkyl and halogen, and RF1 is selected from the group consisting  of 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chlorothiophen-2-yl, 4-chlorothiophen-2-yl, and 5-chlorothiophen-2-yl. In some embodiments, RF is chloro. In some embdoiments, wherein RF1 is selected from the group consisting of 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, and 5-chlorothiophen-2-yl. In some embodiments, R3 and R4 are taken together to form: wherein RF is selected from C1-3 alkyl and halogen. In some embodiments, RF is chloro. In some  embodiments, R5 is selected from H and C1-3 alkyl. In some embodiments, R5 is selected from H and CH3. In some embodiments, R5 is H. In some embodiments, R6 is OH. In some embodiments, R6 is S (O) yRZ. In some embodiments, R6 is NHS (O) yRZ. In some embodiments, RZ is C1-3 alkyl. In some embodiments, RZ is cyclopropyl. In some embodiments, R1 and R2 are taken together with the atoms to which they are attached to form a ring selected from the group consisting of In some embodiments, R1 and R2 are taken together with the atoms to which they are attached to  form a ring selected from the group consisting of In some embodiments, R1 and R2 are taken together with the atoms to which they are attached to  form a ring selected from the group consisting of In some embodiments, RA1 and R1 are taken together with the atoms to which they are attached  to form a ring selected from the group consisting of In some embodiments, each occurrence of RC is independent selected from the group consisting  of H, methyl, and thiazole.

[0039] In another embodiment, provided herein is a compound represented by Formula (II) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: R1 is selected from the group consisting  of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, N (CH3) 2, NHRC, phenyl, pyrrazole, thiazole, oxazole, thiophene, and cyano; R2 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, NO2, and cyano, wherein alkyl is optionally substituted with 1-3 occurrences of fluoro; or R1 and R2 together form a 5-6-membered heteroaryl or 5-membered heterocyclyl, wherein heteroaryl and heterocyclyl are each optionally substituted with 1-2 occurrences of a substituent each independently selected from the group consisting of oxo and methyl; R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxy or methoxy; R5 is selected from H and C1-3 alkyl; each of RA and RB is independently selected from C1-4 alkyl, thiazole, and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-4 alkyl is optionally substituted with 1-3 substituents each independent selected from the group consisting of hydroxy, deutero, methoxy, and fluoro; RC is thiazole; and each of RC1 and RC2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy; and w is 0, 1, or 2. In some embodiments, the compound is represented by Formula (II) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: each of R1 and R2 is independently  selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, and cyano; R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl; R5 is selected from H and C1-3 alkyl; each of RA and RB is independently selected from C1-3 alkyl and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxy; each of RC1 and RC2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy; and w is 0, 1, or 2.

[0040] In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, and C1-3 alkyl. In some embodiments, R1 is ORA. In some embodiments, RA is selected from the group consisting of CH3, CH2CH3, and oxetanyl. In some embodiments, R1 is OCH3. In some embodiments, R2 is selected from halogen and cyano. In some embodiments, R2 is selected from fluoro, chloro, and cyano. In some embodiments, each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, fluoro, chloro, bromo, CH3, ORA, SRB, and cyano. In some embodiments, RA is selected from the group consisting of CH3, CH2CH3, and oxetanyl. In some embodiments, R3 is selected from the group consisting of H, fluoro, CH3, CH2CH3, and cyclopropyl. In some embodiments, R3 is selected from H and CH3. In some embodiments, R3 is CH3. In some embodiments, R5 is selected from H and C1-3 alkyl. In some embodiments, R5 is selected from H and CH3. In some embodiments, R5 is H. In some embodiments, each of RC1 and RC2 is independently selected from the group consisting of H, chloro, fluoro, cyano, and OCH3. In some embodiments, RC1 is chloro. In some embodiments, RC2 is H.

[0041] In another embodiment, provided herein is a compound represented by Formula (III) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X1 is C or N; ring B is a fused bicyclic  ring optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl; each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, and cyano; or R1 and R2 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl; R5 is selected from the group consisting of absent, H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy, R6 is selected from the group consisting of OH, S (O) yRZ, and 3 to 8 membered heterocyclyl, wherein 3 to 8 membered heterocyclyl is optionally substituted with oxo; each of RA and RB is independently selected from C1-4 alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-4 alkyl is optionally substituted with hydroxy or 1-3 occurrences of deutero; and w is 0, 1, or 2, provided that when X1 is N, then R5 is absent. In some embodiments, the compounds is represented by Formula (III) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X1 is C or N; ring B is a fused bicyclic  ring optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl; each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, and cyano; or R1 and R2 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl; R5 is selected from the group consisting of absent, H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy, R6 is selected from the group consisting of OH, S (O) yRZ, and 3 to 8 membered heterocyclyl, wherein 3 to 8 membered heterocyclyl is optionally substituted with oxo; each of RA and RB is independently selected from C1-3 alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxy; and w is 0, 1, or 2, provided that when X1 is N, then R5 is absent.

[0042] The present disclosure provides, in another embodiment, a compound represented by Formula (III-A) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X1 is C or N; X2 is N; ring B is a fused  bicyclic ring optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl; each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, and cyano; or R1 and R2 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl; R5 is selected from the group consisting of absent, H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy, R6 is selected from the group consisting of OH, S (O) yRZ, and 3 to 8 membered heterocyclyl, wherein 3 to 8 membered heterocyclyl is optionally substituted with oxo; each of RA and RB is independently selected from C1-4 alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-4 alkyl is optionally substituted with hydroxy or 1-3 occurrences of deutero; and w is 0, 1, or 2, provided that when X1 is N, then R5 is absent.

[0043] In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, and C1-3 alkyl. In some embodiments, R1 is ORA. In some embodiments, RA is selected from the group consisting of CH3, CH2CH3, and oxetanyl. In some embodiments, R1 is OCH3. In some embodiments, R2 is selected from halogen and cyano. In some embodiments, R2 is selected from fluoro, chloro, and cyano. In some embodiments, each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, fluoro, chloro, bromo, CH3, ORA, SRB, and cyano. In some embodiments, RA is selected from the group consisting of CH3, CH2CH3, and oxetanyl. In some embodiments, R5 is selected from H and C1-3 alkyl. In some embodiments, R5 is selected from H and CH3. In some embodiments, R5 is H. In some embodiments, ring B is: wherein RF is selected from C1-3 alkyl and halogen. In some embodiments, RF is halogen. In  some embodiments, RF is chloro. In some embodiments, RF is C1-3 alkyl. In some embodiments, RF is CH3.

[0044] In another embodiment, provided herein is a compound represented by Formula (C): or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RD is phenyl optionally substituted with 1- 5 occurrences of halogen. In some embodiments, phenyl is optionally substituted with one occurrence of halogen. In some embodiments, halogen is chloro. In some embodiments, RD is 3-chlorophenyl or 4-chlorophenyl.

[0045] In some embodiments, the compound is a compound provided in Table 1 below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Table 1:

[0046] In another embodiment, provided herein is a compound selected from table 2. Table 2: Pharmaceutical Compositions and Kits

[0047] Another aspect of this disclosure provides pharmaceutical compositions comprising compounds as disclosed herein formulated together with a pharmaceutically acceptable excipient. In particular, the present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising compounds as disclosed herein formulated together with one or more pharmaceutically acceptable excipients. These formulations include those suitable for oral, rectal, topical, buccal, parenteral (e.g., subcutaneous, intramuscular, intradermal, or intravenous) rectal, vaginal, or aerosol administration, although the most suitable form of administration in any given case will depend on the degree and severity of the condition being treated and on the nature of the particular compound being used. For example, disclosed compositions may be formulated as a unit dose, and / or may be formulated for oral or subcutaneous administration.

[0048] Exemplary pharmaceutical compositions may be used in the form of a pharmaceutical preparation, for example, in solid, semisolid or liquid form, which contains one or more of the compounds described herein, as an active ingredient, in admixture with an organic or inorganic excipient or excipient suitable for external, enteral or parenteral applications. The active ingredient may be compounded, for example, with the usual non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients for tablets, pellets, capsules, suppositories, solutions, emulsions, suspensions, and any other form suitable for use. The active object compound is included in the pharmaceutical composition in an amount sufficient to produce the desired effect upon the process or condition of the disease.

[0049] For preparing solid compositions such as tablets, the principal active ingredient may be mixed with a pharmaceutical excipient, e.g., conventional tableting ingredients such as corn starch, lactose, sucrose, sorbitol, talc, stearic acid, magnesium stearate, dicalcium phosphate or gums, and other pharmaceutical diluents, e.g., water, to form a solid preformulation composition containing a homogeneous mixture of a compound provided herein, or a non-toxic pharmaceutically acceptable salt thereof. When referring to these preformulation compositions as homogeneous, it is meant that the active ingredient is dispersed evenly throughout the composition so that the composition may be readily subdivided into equally effective unit dosage forms such as tablets, pills and capsules.

[0050] In solid dosage forms for oral administration (capsules, tablets, pills, dragees, powders, granules and the like) , the subject composition is mixed with one or more pharmaceutically acceptable excipients, such as sodium citrate or dicalcium phosphate, and / or any of the following: (1) fillers or extenders, such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and / or silicic acid; (2) binders, such as, for example, carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, sucrose and / or acacia; (3) humectants, such as glycerol; (4) disintegrating agents, such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate; (5) solution retarding agents, such as paraffin; (6) absorption accelerators, such as quaternary ammonium compounds; (7) wetting agents, such as, for example, acetyl alcohol and glycerol monostearate; (8) absorbents, such as kaolin and bentonite clay; (9) lubricants, such a talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof; and (10) coloring agents. In the case of capsules, tablets and pills, the compositions may also comprise buffering agents. Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugars, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.

[0051] A tablet may be made by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets may be prepared using binder (for example, gelatin or hydroxypropylmethyl cellulose) , lubricant, inert diluent, preservative, disintegrant (for example, sodium starch glycolate or cross-linked sodium carboxymethyl cellulose) , surface-active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine a mixture of the subject composition moistened with an inert liquid diluent. Tablets, and other solid dosage forms, such as dragees, capsules, pills and granules, may optionally be scored or prepared with coatings and shells, such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical-formulating art.

[0052] Compositions for inhalation or insufflation include solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable, aqueous or organic solvents, or mixtures thereof, and powders. Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the subject composition, the liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water or other solvents, solubilizing agents and emulsifiers, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butylene glycol, oils (in particular, cottonseed, groundnut, corn, germ, olive, castor and sesame oils) , glycerol, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan, cyclodextrins and mixtures thereof.

[0053] Suspensions, in addition to the subject composition, may contain suspending agents as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures thereof.

[0054] Formulations for rectal or vaginal administration may be presented as a suppository, which may be prepared by mixing a subject composition with one or more suitable non-irritating excipients comprising, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, a suppository wax or a salicylate, and which is solid at room temperature, but liquid at body temperature and, therefore, will melt in the body cavity and release the active agent.

[0055] Dosage forms for transdermal administration of a subject composition include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches and inhalants. The active component may be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable excipient, and with any preservatives, buffers, or propellants which may be required.

[0056] The ointments, pastes, creams and gels may contain, in addition to a subject composition, excipients, such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide, or mixtures thereof.

[0057] Powders and sprays may contain, in addition to a subject composition, excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, or mixtures of these substances. Sprays may additionally contain customary propellants, such as chlorofluorohydrocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons, such as butane and propane.

[0058] Compositions and compounds of the present disclosure may alternatively be administered by aerosol. This is accomplished by preparing an aqueous aerosol, liposomal preparation or solid particles containing the compound. A non-aqueous (e.g., fluorocarbon propellant) suspension could be used. Sonic nebulizers may be used because they minimize exposing the agent to shear, which may result in degradation of the compounds contained in the subject compositions. Ordinarily, an aqueous aerosol is made by formulating an aqueous solution or suspension of a subject composition together with conventional pharmaceutically acceptable excipients and stabilizers. The excipients and stabilizers vary with the requirements of the particular subject composition, but typically include non-ionic surfactants (Tweens, Pluronics, or polyethylene glycol) , innocuous proteins like serum albumin, sorbitan esters, oleic acid, lecithin, amino acids such as glycine, buffers, salts, sugars or sugar alcohols. Aerosols generally are prepared from isotonic solutions.

[0059] Pharmaceutical compositions of the present disclosure suitable for parenteral administration comprise a subject composition in combination with one or more pharmaceutically-acceptable sterile isotonic aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, or sterile powders which may be reconstituted into sterile injectable solutions or dispersions just prior to use, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostats, solutes which render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient or suspending or thickening agents.

[0060] Examples of suitable aqueous and non-aqueous excipients which may be employed in the pharmaceutical compositions provided herein include water, ethanol, polyols (such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, and the like) , and suitable mixtures thereof, vegetable oils, such as olive oil, and injectable organic esters, such as ethyl oleate and cyclodextrins. Proper fluidity may be maintained, for example, by the use of coating materials, such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersions, and by the use of surfactants.

[0061] In another aspect, provided are enteral pharmaceutical formulations including a disclosed compound and an enteric material; and a pharmaceutically acceptable excipient thereof. Enteric materials refer to polymers that are substantially insoluble in the acidic environment of the stomach, and that are predominantly soluble in intestinal fluids at specific pHs. The small intestine is the part of the gastrointestinal tract (gut) between the stomach and the large intestine, and includes the duodenum, jejunum, and ileum. The pH of the duodenum is about 5.5, the pH of the jejunum is about 6.5 and the pH of the distal ileum is about 7.5.

[0062] Accordingly, enteric materials are not soluble, for example, until a pH of about 5.0, of about 5.2, of about 5.4, of about 5.6, of about 5.8, of about 6.0, of about 6.2, of about 6.4, of about 6.6, of about 6.8, of about 7.0, of about 7.2, of about 7.4, of about 7.6, of about 7.8, of about 8.0, of about 8.2, of about 8.4, of about 8.6, of about 8.8, of about 9.0, of about 9.2, of about 9.4, of about 9.6, of about 9.8, or of about 10.0. Exemplary enteric materials include cellulose acetate phthalate (CAP) , hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP) , polyvinyl acetate phthalate (PVAP) , hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS) , cellulose acetate trimellitate, hydroxypropyl methylcellulose succinate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate hexahydrophthalate, cellulose propionate phthalate, cellulose acetate maleate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate, copolymer of methylmethacrylic acid and methyl methacrylate, copolymer of methyl acrylate, methylmethacrylate and methacrylic acid, copolymer of methylvinyl ether and maleic anhydride (Gantrez ES series) , ethyl methyacrylate-methylmethacrylate-chlorotrimethylammonium ethyl acrylate copolymer, natural resins such as zein, shellac and copal collophorium, and several commercially available enteric dispersion systems (e.g., Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, and Aquateric) . The solubility of each of the above materials is either known or is readily determinable in vitro. The foregoing is a list of possible materials, but one of skill in the art with the benefit of the disclosure would recognize that it is not comprehensive and that there are other enteric materials that would meet the objectives described herein.

[0063] Advantageously, provided herein are kits for use by a e.g. a consumer in need of treatment of cancer. Such kits include a suitable dosage form such as those described above and instructions describing the method of using such dosage form to mediate, reduce or prevent inflammation. The instructions would direct the consumer or medical personnel to administer the dosage form according to administration modes known to those skilled in the art. Such kits could advantageously be packaged and sold in single or multiple kit units. An example of such a kit is a so-called blister pack. Blister packs are well known in the packaging industry and are being widely used for the packaging of pharmaceutical unit dosage forms (tablets, capsules, and the like) . Blister packs generally consist of a sheet of relatively stiff material covered with a foil of a preferably transparent plastic material. During the packaging process recesses are formed in the plastic foil. The recesses have the size and shape of the tablets or capsules to be packed. Next, the tablets or capsules are placed in the recesses and the sheet of relatively stiff material is sealed against the plastic foil at the face of the foil which is opposite from the direction in which the recesses were formed. As a result, the tablets or capsules are sealed in the recesses between the plastic foil and the sheet. Preferably the strength of the sheet is such that the tablets or capsules can be removed from the blister pack by manually applying pressure on the recesses whereby an opening is formed in the sheet at the place of the recess. The tablet or capsule can then be removed via said opening.

[0064] It may be desirable to provide a memory aid on the kit, e.g., in the form of numbers next to the tablets or capsules whereby the numbers correspond with the days of the regimen which the tablets or capsules so specified should be ingested. Another example of such a memory aid is a calendar printed on the card, e.g., as follows "First Week, Monday, Tuesday, ... etc.... Second Week, Monday, Tuesday, ... " etc. Other variations of memory aids will be readily apparent. A "daily dose" can be a single tablet or capsule or several pills or capsules to be taken on a given day. Also, a daily dose of a first compound can consist of one tablet or capsule while a daily dose of the second compound can consist of several tablets or capsules and vice versa. The memory aid should reflect this.Methods of Use

[0065] The compounds of the present disclosure are capable of inhibiting NADPH oxidase (NOX) (e.g., NOX4) . In an embodiment, provided is a method of inhibiting NOX (e.g., NOX4) in a patient in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein.

[0066] In an embodiment, provided herein is a method of treating a fibrotic disease in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound described herein. In some embodiments, the fibrotic disease is selected from the group consisting of Alport syndrome, pulmonary fibrosis, liver fibrosis, and kidney fibrosis. In some embodiments, the fibrotic disease is selected from the group consisting of pulmonary fibrosis, liver fibrosis, and kidney fibrosis.

[0067] In another embodiment of the disclosure, provided herein is a method of treating a muscular dystrophy in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein.

[0068] In another embodiment of the disclosure, provided herein is a method of treating muscle degeneration in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein.

[0069] In some embodiments, the muscle degeneration is skeletal muscle degeneration or cardiac muscle degeneration. In some embodiments, the patient is suffering from a muscular dystrophy.

[0070] In another embodiment, provided herein is a method of treating sickle cell disease disease in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound described herein.

[0071] Non-limiting examples of muscular dystrophies disclosed herein are Gaucher disease, Hurler's disease, Duchenne Muscular Dystrophy, Becker Muscular Dystrophy, Congenital Muscular Dystrophy, Myotonic Muscular Dystrophy, Limb-Girdle Muscular Dystrophy, Facioscapulohurneral Muscular Dystrophy, Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy, and Distal Muscular Dystrophy. In some embodiments, the muscular dystrophy is Duchenne muscular dystrophy.

[0072] The compounds provided herein may be administered to patients (animals and humans) in need of such treatment in dosages that will provide optimal pharmaceutical efficacy. It will be appreciated that the dose required for use in any particular application will vary from patient to patient, not only with the particular compound or composition selected, but also with the route of administration, the nature of the condition being treated, the age and condition of the patient, concurrent medication or special diets then being followed by the patient, and other factors which those skilled in the art will recognize, with the appropriate dosage ultimately being at the discretion of the attendant physician. For treating clinical conditions and diseases noted above, a compound provided herein may be administered orally, subcutaneously, topically, parenterally, by inhalation spray or rectally in dosage unit formulations containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable excipients, adjuvants and vehicles. Parenteral administration may include subcutaneous injections, intravenous or intramuscular injections or infusion techniques.

[0073] Treatment can be continued for as long or as short a period as desired. The compositions may be administered on a regimen of, for example, one to four or more times per day. A suitable treatment period can be, for example, at least about one week, at least about two weeks, at least about one month, at least about six months, at least about 1 year, or indefinitely. A treatment period can terminate when a desired result is achieved.

[0074] Compounds described herein, e.g., a compound of Formula (I) as defined herein, can be administered in combination with one or more additional therapeutic agents to treat a disorder described herein. Combination therapy can be achieved by administering two or more therapeutic agents, each of which is formulated and administered separately. EXAMPLES

[0075] The compounds described herein can be prepared in a number of ways based on the teachings contained herein and synthetic procedures known in the art. In the description of the synthetic methods described below, it is to be understood that all proposed reaction conditions, including choice of solvent, reaction atmosphere, reaction temperature, duration of the experiment and workup procedures, can be chosen to be the conditions standard for that reaction, unless otherwise indicated. It is understood by one skilled in the art of organic synthesis that the functionality present on various portions of the molecule should be compatible with the reagents and reactions proposed. Substituents not compatible with the reaction conditions will be apparent to one skilled in the art, and alternate methods are therefore indicated. The starting materials for the examples are either commercially available or are readily prepared by standard methods from known materials.

[0076] Exemplary compounds described herein are available by the general synthetic methods illustrated in the General Methods below and the accompanying Examples described herein and methods known to those skilled in the art. Abbreviations: ACN                      acetonitrile aq.                      aqueous DCM                      dichloromethane DIEA                     N, N-diisopropylethylamine DMEM                     Dulbecco’s Modified Eagle Medium DMF                      dimethylformamide DMSO-d6                  deuterated dimethyl sulfoxide EtOAc                    ethyl acetate eq.                      equivalent (s) FA                       formic acid FBS                      fetal bovine serum h                        hour (s) H2O                      water H2O2                     hydrogen peroxide1H NMR                   proton nuclear magnetic resonance HCl                     hydrochloric acid KOH                     potassium hydroxide LC / MS                   liquid chromatography-mass spectrometry min                     minute (s) MS                      mass spectrometry NaOH                 sodium hydroxide Na2SO4                  sodium sulfate NH4Cl                   ammonium chloride NH4HCO3                 ammonium bicarbonate NH3H2O                  ammonia solution; ammonia water PE                     petroleum ether prep-HPLC              preparatory high-performance liquid chromatography RT                     retention time sat.                   saturated THF                    tetrahydrofuran TMSOK                  potassium trimethylsilanolate General Method A: General Method B: General Method C General Method D General Method E General Method F General Method G General Method H General Method I General Method J General Method K General Method L: General Method M. General Method N. General Method O General Method Q. General Method R General Method S General Method T General Method U: General Method V: Wherein RA= C1-4 alkyl, C3-6cycloalkyl. General Method W General Method X General Method Y General Method Z General Method AA General Method BB General Method CC RB= 2-thiazolyl General Method DD General Method EE General Method FF

[0077] In the General Methods described above, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, and X3 are as defined herein. Example 1: Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) prop-2-enamido] -5-cyano-4- methoxybenzoic acid (Compound 1) using General Method A Step 1: Synthesis of methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) prop-2-enamido] -5-cyano-4-methoxybenzoate

[0078] To a stirred mixture of 4-chlorocinnamic acid (200 mg, 1.095 mmol, 1 eq. ) and methyl 2-amino-5-cyano-4-methoxybenzoate (248.43 mg, 1.205 mmol, 1.1 eq. ) in chlorobenzene (5 mL) was added trichlorophosphine (75.21 mg, 0.547 mmol, 0.5 eq. ) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The final reaction mixture was stirred with microwave radiation for 1 h at 130 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM  / EtOAc (10: 1) to afford methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) prop-2-enamido] -5-cyano-4-methoxybenzoate (180 mg, 44.32%) as a solid.Step 2: Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) prop-2-enamido] -5-cyano-4-methoxybenzoic acid (Compound 1)

[0079] A mixture of methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) prop-2-enamido] -5-cyano-4-methoxybenzoate (180 mg, 0.485 mmol, 1 eq. ) and potassium trimethylsilanolate (186.83 mg, 1.455 mmol, 3 eq. ) in THF (5 mL) was stirred for 2 h at 50 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture residue was acidified to pH 6 with 1N HCl (aq. ) . The residue was purified by trituration with ACN (10 mL) . This resulted in 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) prop-2-enamido] -5-cyano-4-methoxybenzoic acid (46.5 mg, 26.53%) as a solid.

[0080] Using General Method A above, the following Compounds were prepared. Table 2. Example 2: Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- methoxybenzoic acid (Compound 4) using General Method B Step 1: Synthesis of methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-methoxybenzoate

[0081] To a stirred solution / mixture of (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoic acid (25.0 g, 127.6mmol, ) and methyl 2-amino-5-cyano-4-methoxybenzoate (31.5 g, 153.1 mmol) in chlorobenzene were added trichlorophosphane (10.5 g, 76.5 mmol) dropwise / in portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h at 130 ℃ under argon atmosphere and the desired product could be detected by LC / MS. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (aq. ) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 500 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 1000 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (2: 1) to afford methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-methoxybenzoate (18.0g, 36.8%) as a solid.Step 2: Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-methoxybenzoic acid (Compound 4)

[0082] To a stirred solution / mixture of methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-methoxybenzoate (15.0 g, 39.0 mmol) in THF were added potassium trimethylsilanolate (20.0 g, 155.9 mmol) dropwise / in portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under argon atmosphere. Desired product could be detected by LC / MS. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (aq. ) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 500 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 1000 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by trituration with EtOAc (200 mL) . The precipitated solids were collected by filtration and washed with EtOAc (3 x 150 mL) . This resulted in 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-methoxybenzoic acid (10.1 g) as a solid.

[0083] Using General Method B above, the following Compounds were prepared. Table 3. Example 3: Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-fluoro-4- methoxybenzoic acid (Compound 11) using General Method C Step 1: Synthesis of (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoyl chloride

[0084] To a stirred solution of (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoic acid (200.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq. ) in DCM (1 mL) was added thionyl chloride (24.2 mg, 0.2 mmol, 2.0 eq. ) and DMF (5.0 uL, 0.01 mmol, 0.1 eq. ) dropwise portions at 0 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 1 h. Desired product could be detected by LC / MS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was used in the next step directly without further purification.Step 2: Synthesis of trimethylsilyl 2-amino-5-fluoro-4-methoxybenzoate

[0085] To a stirred solution of 2-amino-5-fluoro-4-methoxybenzoic acid (200.0 mg, 1.1 mmol, 1.0 eq. ) in THF (3 mL) was added (Z) - (trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethenecarboximidate) (BSA) (659.2 mg, 3.3 mmol, 3.0 eq. ) dropwise portions at 0 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for additional 30 min. Desired product could be detected by LC / MS. The crude product was used in situ for next step directly without further purification.Step 3: Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-fluoro-4-methoxybenzoic acid (Compound 11)

[0086] To a stirred solution of trimethylsilyl 2-amino-5-fluoro-4-methoxybenzoate (100.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq. ) in THF (3 mL) was added (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoyl chloride (83.6 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq. ) and DIEA (150.7 mg, 1.2 mmol, 3.0 eq. ) dropwise portions at 0 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for additional 30 min. Desired product could be detected by LC / MS. The reaction was poured into water at room temperature. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30*150 mm, 5m; Mobile Phase A: 10 mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 5%B to 5%B in 1 min, 5%B to 20%B in 2 min, 20%to 38%B in 11 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 7.83) to afford 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-fluoro-4-methoxybenzoic acid (41.7 mg, 29.3%yield) as a solid.

[0087] Using General Method C above, the following Compounds were prepared. Table 4. Example 4: Synthesis of 4-chloro-2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5- cyanobenzoic acid (Compound 12) using General Method D Step 1: Synthesis of methyl 5-bromo-4-chloro-2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] benzoate

[0088] To a stirred solution / mixture of methyl 2-amino-5-bromo-4-chlorobenzoate (300.0 mg, 1.1 mmol) and (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoic acid (223.0 mg, 1.1 mmol) in chlorobenzene was added trichlorophosphane (93.5 mg, 0.7 mmol) dropwise / in portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 130 ℃ for 2 h under argon atmosphere. Desired product could be detected by LC / MS. The resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (1: 1) to afford methyl 5-bromo-4-chloro-2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] benzoate (200.0 mg, 85.0%purity) as a solid.Step 2: Synthesis of methyl 4-chloro-2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyanobenzoate

[0089] To a stirred solution / mixture of methyl 2-amino-4-chloro-5-cyanobenzoate (200.0 mg, 0.1 mmol) and (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoic acid (186.7 mg, 0.1 mmol in chlorobenzenewas added trichlorophosphane (78.2 mg, 0.6 mmol) dropwise / in portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 130 ℃ for 2 h under argon atmosphere. Trace desired product was detected by LC / MS. The reaction was quenched with water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 150 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM  / PE (4: 1) to afford methyl 4-chloro-2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyanobenzoate (100.0 mg, 56.8%purity) as a solid.Step 3: Synthesis of 4-chloro-2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyanobenzoic acid (Compound 12)

[0090] To a stirred solution / mixture of methyl 4-chloro-2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyanobenzoate (90.0 mg, 0.2 mmol) in THF was added TMSOK (118.7 mg, 0.8 mmol) dropwise / in portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h under argon atmosphere. Desired product could be detected by LC / MS. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (aq. ) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 150 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 300 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-HPLC with the following conditions (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 30*150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.1%FA) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 65%B to 85%B in 8 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 13.68) to afford 4-chloro-2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyanobenzoic acid (48.7 mg, 56.1%purity) as a solid.

[0091] Using General Method D above, the following Compounds were prepared. Table 5. Example 5: Synthesis of 5-cyano-4-ethoxy-2- [ (2E) -3- (4-fluorophenyl) -2-methylprop-2- enamido] benzoic acid (Compound 20) using General Method E Step 1: Synthesis of ethyl 5-cyano-4-ethoxy-2- [ (2E) -3- (4-fluorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] benzoate

[0092] A mixture of ethyl 2-amino-5-cyano-4-ethoxybenzoate (100 mg, 0.427 mmol, 1 eq.) and (2E) -3- (4-fluorophenyl) -2-methylprop-2-enoic acid (76.92 mg, 0.427 mmol, 1 eq. ) in chlorobenzene (2 mL) was stirred at 130 ℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by the addition of water (10 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 × 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 × 10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (1: 1) to afford ethyl 5-cyano-4-ethoxy-2- [ (2E) -3- (4-fluorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] benzoate as a white solid.Step 2: Synthesis of 5-cyano-4-ethoxy-2- [ (2E) -3- (4-fluorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] benzoic acid (Compound 20)

[0093] A mixture of ethyl 5-cyano-4-ethoxy-2- [ (2E) -3- (4-fluorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] benzoate (100 mg, 0.252 mmol, 1 eq. ) and NaOH (30.27 mg, 0.756 mmol, 3 eq. ) in THF (2 mL) was stirred at 50 ℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The mixture residue was acidified to pH 6 with 1N HCl (aq. ) . The precipitated solids were collected by filtration and washed with THF (5 mL) . The residue was purified by trituration with H2O (5 mL) . This resulted in 5-cyano-4-ethoxy-2- [ (2E) -3- (4-fluorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] benzoic acid (39.8 mg, 42.83%yield, 98.3%purity) as a solid.

[0094] Using General Method E above, the following Compound was prepared. Table 6. Example 6: Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (2- hydroxyethoxy) benzoic acid (Compound 35) using General Method F Step 1: Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-fluorobenzoate

[0095] To a stirred mixture of (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoic acid (200 mg, 1.017 mmol, 1 eq. ) and methyl 2-amino-5-cyano-4-fluorobenzoate (197.49 mg, 1.017 mmol, 1 eq. ) in chlorobenzene (5 mL) was added phosphorus trichloride (97.77 mg, 0.712 mmol, 0.7 eq.) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 130 ℃ for additional 4 h. Desired product could be detected by LC / MS. The reaction was quenched with water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 130 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (1: 1) to afford methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-fluorobenzoate (250 mg, 65.93%yield, 90%purity) as a solid.Step 2: Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (2-hydroxyethoxy) benzoic acid (Compound 35)

[0096] To a stirred mixture of methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-fluorobenzoate (140 mg, 0.376 mmol, 1 eq. ) and ethylene glycol (69.93 mg, 1.128 mmol, 3 eq. ) in DMF (5 mL) was added KOH (3.01 mg, 0.054 mmol, 2 eq. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 2 h. Desired product could be detected by LC / MS. The reaction was quenched with water at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, ACN in water, 10%to 80%gradient in 15 min; detector, UV 254 nm. The crude product (80 mg) was purified by prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30*150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 5%B to 5%B in 1 min, 5%B to 17%B in 2 min, 17%to 35%B in 11 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 8.55) to afford 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (2-hydroxyethoxy) benzoic acid (9.2 mg, 6.11%yield, 98.4%purity) as a solid.

[0097] Using General Method F above, the following Compound was prepared. Table 7. Example 7: Synthesis of (2Z) -3- (4-chlorophenyl) -N- [4-cyano-5-methoxy-2-  (trifluoromethanesulfonamido) phenyl] -2-fluoroprop-2-enamide (Compound 62) using General Method G Step 1: Synthesis of N- (2-bromo-5-cyano-4-methoxyphenyl) -1, 1, 1-trifluoromethanesulfonamide

[0098] A solution of 5-amino-4-bromo-2-methoxybenzonitrile (1.5 g, 6.606 mmol) Et3N (2005.49 mg, 19.818 mmol) and (trifluoromethane) sulfonyl trifluoromethanesulfonate (5591.38 mg, 19.818 mmol) in DCM (20 mL) was stirred at 0 ℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with Water at room temperature. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford N- (2-bromo-5-cyano-4-methoxyphenyl) -1, 1, 1-trifluoromethanesulfonamide (1.4 g, 59.01%yield, 98%purity) as a solid.Step 2: Synthesis of (2Z) -3- (4-chlorophenyl) -N- [4-cyano-5-methoxy-2- (trifluoromethanesulfonamido) phenyl] -2-fluoroprop-2-enamide (Compound 62)

[0099] A solution of (2Z) -3- (4-chlorophenyl) -2-fluoroprop-2-enamide (100 mg, 0.501 mmol) Cs2CO3 (326.46 mg, 1.002 mmol) Bis (dibenzylideneacetone) palladium (85.21 mg, 0.150 mmol) and [2'- (diphenylphosphanyl) - [1, 1'-binaphthalen] -2-yl] diphenylphosphane (155.98 mg, 0.251 mmol) in toluene (1.5 mL) and N, N-dimethylaniline (1.5 mL) was stirred at 110 ℃ for overnight under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The reaction was quenched with water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (5mmol / L NH4HCO3) , 10%to 60%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product (120 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 60 mL / min mL / min; Gradient: 5%B to 5%B in 1 min, 5%B to 53%B in 2 min, 53%to 70%B in 11 min; Wave Length: 254nm / 220nm nm; RT1 (min) : 10.02) to afford (2Z) -3- (4-chlorophenyl) -N- [4-cyano-5-methoxy-2- (trifluoromethanesulfonamido) phenyl] -2-fluoroprop-2-enamide (33.3 mg, 13.91%yield, 95%purity) as a solid.

[0100] Using General Method G above, the following Compounds were prepared. Table 8. Example 8: Synthesis of (2E) -N- [4-cyano-5-methoxy-2- (5-oxo-4H-1, 2, 4-oxadiazol-3- yl) phenyl] -3- (4-fluorophenyl) -2-methylprop-2-enamide (Compound 61) using General Method H

[0101] To a stirred solution of 4-amino-2-methoxy-5- (5-oxo-4H-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) benzonitrile (150 mg, 0.646 mmol, 1 eq. ) and (2E) -3- (4-fluorophenyl) -2-methylprop-2-enoic acid (116.39 mg, 0.646 mmol, 1 eq. ) in DMF (2 mL) , were added TCFH (217.50 mg, 0.775 mmol, 1.2 eq. ) and NMI (265.20 mg, 3.230 mmol, 5 eq. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%FA) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2E) -N- [4-cyano-5-methoxy-2- (5-oxo-4H-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) phenyl] -3- (4-fluorophenyl) -2-methylprop-2-enamide (30.4 mg, 11.93%yield, 99.2%purity) as a white solid.

[0102] Using General Method H above, the following Compounds were prepared. Table 9. Example 9: Synthesis of 2- (6-chloro-1, 3-benzothiazole-2-amido) -5-cyano-4-methoxybenzoic  acid (Compound 43) using General Method I Step 1. Synthesis of methyl 2- (6-chloro-1, 3-benzothiazole-2-amido) -5-cyano-4-methoxybenzoate

[0103] To a stirred mixture of 6-chloro-1, 3-benzothiazole-2-carboxylic acid (150 mg, 0.702 mmol, 1 eq. ) and methyl 2-amino-5-cyano-4-methoxybenzoate (144.78 mg, 0.702 mmol, 1 eq.) in THF (10 mL) , were added DIEA (453.73 mg, 3.510 mmol, 5 eq. ) and hexafluoro-l^ [5] -phosphanuide tris (pyrrolidin-1-yl) phosphanium bromide (1.64 g, 3.510 mmol, 5 eq. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 12 h under nitrogen atmosphere. The precipitated solids were collected by filtration and washed with MeOH (20 mL) . This resulted in methyl 2- (6-chloro-1, 3-benzothiazole-2-amido) -5-cyano-4-methoxybenzoate (50 mg) as a white solid.Step 2. Synthesis of 2- (6-chloro-1, 3-benzothiazole-2-amido) -5-cyano-4-methoxybenzoic acid (Compound 43)

[0104] A mixture of methyl 2- (6-chloro-1, 3-benzothiazole-2-amido) -5-cyano-4-methoxybenzoate (50 mg, 0.124 mmol, 1 eq. ) and TMSOK (47.89 mg, 0.372 mmol, 3 eq. ) in THF (4 mL) was stirred at 50℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The mixture residue was acidified to pH 6 with 1NHCl (aq. ) . The precipitated solids were filtered and washed with THF (10 mL) . After concentration, the residue was purified by trituration with MeOH (10 mL) . This resulted in 2- (6-chloro-1, 3-benzothiazole-2-amido) -5-cyano-4-methoxybenzoic acid (27.5 mg, 56.99%yield, 97.7%purity) as a white solid. LCMS m / z 385.95 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.11 (s, 1H) , 13.42 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.47 (m, 1H) , 8.36 (m, 1H) , 8.18 (m, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 4.03 (s, 3H) . Example 10: Synthesis of 2- [ (2E) -3- (5-chloro-1, 3-thiazol-2-yl) -2-methylprop-2-enamido] -5- cyano-4-methoxybenzoic acid (Compound 50) using General Method J Step 1. Synthesis of methyl 2- [ (2E) -3- (5-chloro-1, 3-thiazol-2-yl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-methoxybenzoate

[0105] To a stirred solution of (2E) -3- (5-chloro-1, 3-thiazol-2-yl) -2-methylprop-2-enamide (100.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv) and methyl 5-cyano-2-iodo-4-methoxybenzoate (156.5 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv) in toluene (3 mL) and N, N-dimethylacetamide (0.5 mL) were added Cs2CO3 (482.3 mg, 1.5 mmol, 3.0 equiv) and BINAP (307.3 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv) andPd (dba) 2 (14.0 mg, 0.03 mmol, 0.5 equiv) dropwise portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100℃ for additional 2h. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water, 5%to 70%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in methyl 2- [ (2E) -3- (5-chloro-1, 3-thiazol-2-yl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-methoxybenzoate) (150.0 mg, 77.3%yield) as a white solid.Step 2. Synthesis of 2- [ (2E) -3- (5-chloro-1, 3-thiazol-2-yl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-methoxybenzoic acid (Compound 50)

[0106] To a stirred solution of methyl 2- [ (2E) -3- (5-chloro-1, 3-thiazol-2-yl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-methoxybenzoate (100.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv) in THF (3 mL) was addedtrimethyl (potassiooxy) silane (130.9 mg, 1.0 mmol, 4 .0 equiv) in portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 2h. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was acidified to pH 4 with 1M. HCl. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3x40 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by trituration with MeOH (3*3mL) . This resulted in 2- [ (2E) -3- (5-chloro-1, 3-thiazol-2-yl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-methoxybenzoic acid (46.7 mg, 48.4%yield) as a white solid. LCMS [M+H] +=378.05. NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ14.66 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.56 (d, J= 1.6 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 2.43 (d, J= 1.4 Hz, 3H) . Additional compounds: Example 11: Synthesis of 6- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -3-oxo-1H-2- benzofuran-5-carboxylic acid (Compound 49) using General Method K Step 1. Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (hydroxymethyl) benzoic acid

[0107] To a stirred solution of 4-bromo-2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyanobenzoic acid (100.0 mg, 0.2mmol, 1 equiv) in dioxane (3 mL) was added (tributylstannyl) methanol (382.6 mg, 1.2 mmol, 5.0 equiv) andPd (PPh3) 4 (2.8 mg, 0.002 mmol, 0.1 equiv) dropwise portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100℃ for additional 2h. Desired product could be detected by LCMS. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water, 5%to 90%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm. The residue was purified by trituration with MeOH (4x2mL) to afford 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (hydroxymethyl) benzoic acid (19.6 mg, 22.2%yield) as a white solid.Step 2. Synthesis of 6- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -3-oxo-1H-2-benzofuran-5-carboxylic acid (Compound 46)

[0108] To a stirred solution of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (hydroxymethyl) benzoic acid (80.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv) in DMF (2 mL) andH2O (0.2 mL) at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100℃ for additional overnight. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3x30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3x30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 17%B to 47%B in 30 min; Wave Length: 254nm / 220nm nm; RT1 (min) : 25) to afford 6- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -3-oxo-1H-2-benzofuran-5-carboxylic acid (36.8 mg, 45.9%yield) as awhite solid. LCMS (ES, m / z) : [M-H] -=369.95 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.06 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.51 (s, 5H) , 5.43 (s, 2H) , 2.18 (d, J= 1.4 Hz, 3H) . Example 12: Synthesis of 4-amino-2-methoxy-5- (5-oxo-4H-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) benzonitrile Step 1. Synthesis of afford 2-amino-5-bromo-4-fluorobenzonitrile

[0109] To a stirred mixture of 2-amino-4-fluorobenzonitrile (5 g, 36.730 mmol, 1 eq. ) in DMF (50 mL) was added NBS (6.54 g, 36.730 mmol, 1 eq. ) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by the addition of water (100 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford 2-amino-5-bromo-4-fluorobenzonitrile (7.1 g, 89.90%) as a white solid.Step 2. Synthesis of 2-amino-5-bromo-4-fluoro-N-hydroxybenzenecarboximidamide

[0110] Into a 100 mL round-bottom flask were added 2-amino-5-bromo-4-fluorobenzonitrile (6 g, 27.903 mmol, 1 eq. ) , EtOH (25.5 mL) and H2O (0.846 mL) at room temperature. To the above mixture were added NH2OH. HCl (2.19 g, 31.307 mmol, 1.122 eq. ) and MeONa in CH3OH (3.15 mL) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at 80 ℃. The reaction was quenched by the addition of 3M NaOH (45 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (3: 1) to afford 2-amino-5-bromo-4-fluoro-N-hydroxybenzenecarboximidamide (2.63 g, 37.97%) as a red solid.Step 3. Synthesis of 2-amino-5-cyano-4-fluoro-N-hydroxybenzenecarboximidamide

[0111] A solution of 2-amino-5-bromo-4-fluoro-N-hydroxybenzenecarboximidamide (1.8 g, 7.256 mmol, 1 eq. ) , zincdicarbonitrile (5.96 g, 50.792 mmol, 7 eq. ) and BrettPhos Pd G3 (0.72 g, 0.798 mmol, 0.11 eq. ) in DMF (18 mL) was stirred at 110 ℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford 2-amino-5-cyano-4-fluoro-N-hydroxybenzenecarboximidamide (900 mg, 63.88%yield, 67%purity) as a yellow solid.Step 4. Synthesis of in 4-amino-2-fluoro-5- (5-oxo-4H-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) benzonitrile

[0112] To a stirred solution of 2-amino-5-cyano-4-fluoro-N-hydroxybenzenecarboximidamide (700 mg, 3.605 mmol, 1 eq. ) and DBU (597.69 mg, 3.926 mmol, 1.089 eq. ) in dioxane (7 mL) was added 1- [ (1H-imidazol-1-yl) carbonyl] -1H-imidazole (876.86 mg, 5.407 mmol, 1.5 eq. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 110℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 4-amino-2-fluoro-5- (5-oxo-4H-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) benzonitrile (600 mg) as a yellow solid.Step 5. Synthesis of 4-amino-2-methoxy-5- (5-oxo-4H-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) benzonitrile

[0113] Into a 40 mL vial were added 4-amino-2-fluoro-5- (5-oxo-4H-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) benzonitrile (500 mg, 2.271 mmol, 1 eq. ) and CH3OH (5 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional overnight at 70℃. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 4-amino-2-methoxy-5- (5-oxo-4H-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) benzonitrile (400 mg) as a white solid. LCMS m / z 233.05 [M+H] + Example 13: Synthesis of methyl 7-amino-4-cyano-2-methyl-1, 3-benzothiazole-6-carboxylate Step 1. Synthesis of 6-bromo-2-methyl-7-nitro-1, 3-benzothiazole

[0114] A mixture of 6-bromo-2-methyl-1, 3-benzothiazole (6 g, 26.303 mmol, 1 eq. ) and HNO3 (6 mL) in H2SO4 (60 mL) was stirred at room temperature for 3 h under air atmosphere. The resulting mixture was diluted with water (500 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (3 x 500 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 500 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeOH in water (0.1%FA) , 45%to 80%gradient in 40 min; detector, UV 254 nm. This afford 6-bromo-2-methyl-7-nitro-1, 3-benzothiazole (3.8 g, 52.90%yield, 99%purity) as a light yellow solid. LCMS m / z 273.02 [M+H] +Step 2. Synthesis of 6-bromo-2-methyl-1, 3-benzothiazol-7-amine

[0115] To a stirred mixture of 6-bromo-2-methyl-7-nitro-1, 3-benzothiazole (3.5 g, 12.816 mmol, 1 eq. ) and Fe (7.16 g, 128.160 mmol, 10 eq. ) in EtOH (35 mL) and H2O (5 mL) was added NH4Cl (6.86 g, 128.160 mmol, 10 eq. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 4 h under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with ethyl acetate (50 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (15%) to afford 6-bromo-2-methyl-1, 3-benzothiazol-7-amine (2.6 g, 83.45%yield, 90%purity) as a light yellow solid. LCMS m / z 243.05 [M+H] +Step 3. Synthesis of methyl 7-amino-2-methyl-1, 3-benzothiazole-6-carboxylate

[0116] To a solution of 6-bromo-2-methyl-1, 3-benzothiazol-7-amine (2 g, 8.226 mmol, 1 eq.) in DMSO (50 mL) ; methanol (50 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (1.81 g, 2.468 mmol, 0.3 eq. ) in a pressure tank. The mixture was purged with nitrogen for 1min and then was pressurized to 50 atm with carbon monoxide. The resulting solution was stirred at 130 ℃ overnight. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%FA) , 10%to 100%gradient in 40 min; detector, UV 254 nm. This afford methyl 7-amino-2-methyl-1, 3-benzothiazole-6-carboxylate (1.1 g, 60.16%yield, 95%purity) as a light yellow solid. LCMS m / z 223.02 [M+H] +Step 4. Synthesis of methyl 7-amino-4-bromo-2-methyl-1, 3-benzothiazole-6-carboxylate

[0117] A mixture of methyl 7-amino-2-methyl-1, 3-benzothiazole-6-carboxylate (320 mg, 1.440 mmol, 1 eq. ) and NBS (281.88 mg, 1.584 mmol, 1.1 eq. ) in DCM (4 mL) was stirred at room temperature for 2 h under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (40%) to afford methyl 7-amino-4-bromo-2-methyl-1, 3-benzothiazole-6-carboxylate (350 mg, 80.72%yield, 95%purity) as a brown solid. LCMS m / z 301.15 [M+H] +.Step 5. Synthesis of methyl 7-amino-4-cyano-2-methyl-1, 3-benzothiazole-6-carboxylate

[0118] To a stirred mixture of methyl 7-amino-4-bromo-2-methyl-1, 3-benzothiazole-6-carboxylate (350 mg, 1.162 mmol, 1 eq. ) and Zn (CN) 2 (204.69 mg, 1.743 mmol, 1.5 eq. ) in DMF (10 mL) was added BrettPhos Pd G3 (105.35 mg, 0.116 mmol, 0.1 eq. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by the addition of water (10 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (2 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (50%) to afford methyl 7-amino-4-cyano-2-methyl-1, 3-benzothiazole-6-carboxylate (250 mg, 87.00%yield, 95%purity) as a brown solid. LCMS m / z 248.03 [M+H] +.

[0119] Using the method above, other compounds were prepared. Example 14: Synthesis of 2- (5-chloro-1, 3-benzoxazole-2-amido) -5-cyano-4-methoxybenzoic  acid using General method L. (Compound 65)Step 1. Synthesis of methyl 2- (5-chlorobenzo [d] oxazole-2-carboxamido) -5-cyano-4- methoxybenzoate.

[0120] To a stirred mixture of lithium 5-chlorobenzo [d] oxazole-2-carboxylate (250 mg, 1.265 mmol, 1.0 eq. ) and DMF (92.49 mg, 1.265 mmol, 1.0 eq. ) in DCM (6 mL) was added oxalic dichloride (192.72 mg, 1.518 mmol, 1.2 eq. ) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature, then Et3N (384.14 mg, 3.795 mmol, 3.0 eq. ) and methyl 2-amino-5-cyano-4-methoxybenzoate (260.92 mg, 1.265 mmol, 1 eq. ) were added in at 0 ℃. After stirred for an additional 3 h at room temperature, the reaction mixture was diluted with EA (24 mL) and water (12 mL) . The mixture was stirred for 1 h at room temperature, then filtered. The filter cake was collected and concentrated under reduced pressure to afford methyl 2- (5-chlorobenzo [d] oxazole-2-carboxamido) -5-cyano-4-methoxybenzoate (140 mg, 28.68%) as a white solid.

[0121] LCMS m / z 386.1 [M+H] +Step 2. Synthesis of 2- (5-chloro-1, 3-benzoxazole-2-amido) -5-cyano-4-methoxybenzoic acid.

[0122] A mixture of methyl 2- (5-chloro-1, 3-benzoxazole-2-amido) -5-cyano-4-methoxybenzoate (136 mg, 0.353 mmol, 1.0 eq. ) and LiI (566.22 mg, 4.236 mmol, 12 eq. ) in THF (6 mL) was stirred at 50 ℃ for 60 h. The mixture was allowed to cool down to room temperature and diluted with EA (6 mL) . The mixture was acidified to pH 3 with 1N HCl (aq. ) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 0.5 h at room temperature, then filtered. The crude filter cake (60 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (FAaq / ACN) to afford 2- (5-chloro-1, 3-benzoxazole-2-amido) -5-cyano-4-methoxybenzoic acid (22 mg, 16.79%) as a white solid.

[0123] LCMS (ES-) m / z = 370.05 [M-H] -

[0124] 1H-NMR1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.02 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.13 (m, 1H) , 7.99 (m, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 4.02 (s, 3H) . Example 15: Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-  (oxetan-3-yloxy) benzoic acid using general method M (Compound 70) .Step 1. Synthesis of methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (oxetan-3-yloxy) benzoate

[0125] To a stirred solution of (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoic acid (174 mg, 0.89 mmol, 1.1 eq. ) in DCM (4 mL) was added (COCl) 2 (204 mg, 1.6 mmol, 1.8 eq. ) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h under argon atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford acyl chloride intermediate. To a stirred solution of methyl 2-amino-5-cyano-4- (oxetan-3-yloxy) benzoate (248 mg, 0.89 mmol, 1.0 eq. ) in THF (4 mL) was added LiHMDS (1.2 mL, 1.2 mmol, 1.5 eq. ) dropwise at 0 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 15 min under argon atmosphere. To the above mixture was added acyl chloride intermediate (dissolved in 2 ml THF) dropwise over 1 min at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 1 h. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (aq. ) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EA (4: 1) to afford methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (oxetan-3-yloxy) benzoate (109 mg) as a white solid.

[0126] LCMS m / z 427.2 [M+H] +Step 2. Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (oxetan-3-yloxy) benzoic acid.

[0127] To a stirred solution of methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (oxetan-3-yloxy) benzoate (100 mg, 0.234 mmol, 1.0 eq. ) in THF (5 mL) was added TMSOK (90.2 mg, 0.7 mmol, 3.0 eq. ) in portions at room temperature under air atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was diluted with EtOAc (50 mL) , then acidified to pH 3 with 1N HCl. The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 x 10 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was trituration with small amount of EtOAc. The resulting solid was dried by lyophilization. This resulted in 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (oxetan-3-yloxy) benzoic acid (18.2 mg) as a white solid.

[0128] LCMS : 411.15 [M-H] -

[0129] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.52-7.50 (m, 5H) , 5.53 –5.46 (m, 1H) , 5.01-4.99 (m, 2H) , 4.69 –4.64 (m, 2H) , 2.17 (m, 3H) .

[0130] Other compounds prepared with general method M: Example 16: Synthesis of 5-cyano-4-methoxy-2- (2-methylbenzo [d] oxazole-5- carboxamido) benzoic acid using general method N (Compound 74)Step 1. Synthesis of methyl 5-bromo-4-methoxy-2- (2-methyl-1, 3-benzoxazole-5-amido) benzoate

[0131] A solution of 2-methyl-1, 3-benzoxazole-5-carboxylic acid (149.9 mg, 0.9 mmol, 1.1 equiv) in THF (30.0 mL) was treated with hexafluoro-l^ [5] -phosphanuide tris (pyrrolidin-1-yl) phosphanium bromide (537.7 mg, 1.2 mmol, 1.5 equiv) at room temperature for 10.0min under nitrogen atmosphere followed by the addition of methyl 2-amino-5-bromo-4-methoxybenzoate (200.0 mg, 0.8 mmol, 1.0 equiv) and DIEA (298.2 mg, 2.3 mmol, 3.0 equiv) in THF (30.0 mL) was stirred at 50.0℃ for overnight under argon atmosphere. The reaction was quenched by the addition of Water / Ice (50.0mL) at room temperature. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3.0x300.0 mL) . The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5.0: 1.0) to afford methyl 5-bromo-4-methoxy-2- (2-methyl-1, 3-benzoxazole-5-amido) benzoate (210.0 mg, 65.1%yield, 70.0%purity) as a yellow solid.Step 2. Synthesis of methyl 5-cyano-4-methoxy-2- (2-methyl-1, 3-benzoxazole-5-amido) benzoate

[0132] A solution of methyl 5-bromo-4-methoxy-2- (2-methyl-1, 3-benzoxazole-5-amido) benzoate (300.0 mg, 0.7 mmol, 1.0 equiv) in DMF (20.0 mL) was treated with Brettphos Pd G3 (64.9 mg, 0.1 mmol, 0.1 equiv) at room temperature for10.0 min under nitrogen atmosphere followed by the addition of Zn (CN) 2 (126.0 mg, 1.1 mmol, 1.5 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred at 80.0℃ for additional overnight. The reaction was quenched by the addition of water (100.0mL) at room temperature. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3.0x400.0 mL) . The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5.0: 1.0) to afford methyl 5-cyano-4-methoxy-2- (2-methyl-1, 3-benzoxazole-5-amido) benzoate (166.0 mg, 63.5%yield, 70.0%purity) as a yellow solid.Step 3. Synthesis of 5-cyano-4-methoxy-2- (2-methylbenzo [d] oxazole-5-carboxamido) benzoic acid.

[0133] A solution of methyl 5-cyano-4-methoxy-2- (2-methyl-1, 3-benzoxazole-5-amido) benzoate (160.0 mg, 0.5 mmol, 1 equiv) and TMSOK (280.9 mg, 2.2 mmol, 4.0 equiv) in THF (40.0 mL) was stirred at room temperature for3.0 h under air atmosphere. The reaction was quenched by the addition of water (100.0mL) at room temperature. The residue was acidified to pH 5 with FA. The precipitated solids were collected by filtration and washed with CH2Cl2 (3.0x300.0 mL) . The precipitated solids were collected by filtration and washed with CH2Cl2 (3.0x30.0 mL) . The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 0.0%to 100.0%gradient in 40.0 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 5-cyano-4-methoxy-2- (2-methylbenzo [d] oxazole-5-carboxamido) benzoic acid (39.6 mg, 19.7%yield, 99.8%purity) as a white solid.

[0134] LCMS (ES, m / z) : [M-H] -= 350.00

[0135] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.91 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.32 –8.22 (m, 2H) , 8.01 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H) . Example 17: Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- methanesulfonylbenzoic acid using general method O (Compound 80)Step 1. Synthesis of methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (methylsulfanyl) benzoate

[0136] To a stirred solution of methyl 2-amino-5-cyano-4- (methylsulfanyl) benzoate (380 mg, 1.710 mmol, 1 equiv) in toluene (5 mL) was added (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoic acid (336.18 mg, 1.710 mmol, 1 equiv) and trichlorophosphane (164.34 mg, 1.197 mmol, 0.7 equiv) dropwise portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 130 ℃ for additional 2h. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with Water at room temperature. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3x60 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water, 5%to 80%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm. This resulted in methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (methylsulfanyl) benzoate (300 mg, 43.77%yield, 95%purity) as a white solid.Step 2. Synthesis of methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-methanesulfonylbenzoate

[0137] To a stirred solution of methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (methylsulfanyl) benzoate (290 mg, 0.723 mmol, 1 equiv) in DCM (30 mL) was added mCPBA (312.08 mg, 1.807 mmol, 2.5 equiv) in portions at room temperature under air atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 2 h. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with sat. Na2O3S2 (aq. ) at room temperature. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 120 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 2) to afford methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-methanesulfonylbenzoate (150 mg, 47.90%yield, 75%purity) as a yellow solid.Step 3. Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-methanesulfonylbenzoic acid

[0138] To a stirred solution of methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-methanesulfonylbenzoate (140 mg, 0.323 mmol, 1 equiv) in THF (10 mL) was added trimethyl (potassiooxy) silane (103.72 mg, 0.807 mmol, 2.5 equiv) dropwise at room temperature under air atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 2 h. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with water at room temperature. The mixture was acidified to pH 3 with FA. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 40 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (80 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (50mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min mL / min; Gradient: 28%B to 39%B in 11 min; Wave Length: 254nm / 220nm nm; RT1 (min) : 7.08 / 8.67) to afford 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-methanesulfonylbenzoic acid (40.1 mg, 29.60%yield, 95.6%purity) as a white solid.

[0139] LCMS (ES, m / z) : [M-H] -= 416.95

[0140] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.65 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 7.55 –7.48 (m, 5H) , 7.11 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H) , 2.17 (d, J= 1.4 Hz, 3H) . Example 18: Synthesis of ( (E) -7- (3- (4-chlorophenyl) -2-methylacrylamido) -4-oxo-4H- chromene-6-carboxylic acid) using general method Q (Compound 97)Step 1. Synthesis of methyl 2- [ (E) - [ (dimethylamino) methylidene] amino] -5- [ (2E) -3- (dimethylamino) prop-2-enoyl] -4-hydroxybenzoate.

[0141] Into a 20 mL sealed tube were added methyl 5-acetyl-2-amino-4-hydroxybenzoate (1.7 g, 9.1 mmol, 1 eq. ) and Dimethoxymethyldimethylamine (5.4 g, 45.5 mmol, 5 eq. ) at room temperature. The reaction mixture was irradiated with microwave radiation at 100℃ for 30 min. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was neutralized to pH 7 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EA (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the crude product (2.0 g) . The crude product was used in the next step directly without further purification.

[0142] LCMS m / z 320.2 [M+H] +Step 2. Synthesis of methyl 7- [ (E) - [ (dimethylamino) methylidene] amino] -4-oxochromene-6-carboxylate

[0143] A mixture of methyl 2- [ (E) - [ (dimethylamino) methylidene] amino] -5- [ (2E) -3- (dimethylamino) prop-2-enoyl] -4-hydroxybenzoate (1.6 g, 5.0 mmol, 1 eq. ) in 1N HCl (10 mL) and DCM (100 mL) was stirred at 45 ℃ for 2 h under argon atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was neutralized to pH 7 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EA (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the crude product (1.5 g) . The crude product was used in the next step directly without further purification.

[0144] LCMS m / z 275.2 [M+H] +Step 3. Synthesis of methyl 7-amino-4-oxochromene-6-carboxylate

[0145] Into a 40 mL sealed tube were added methyl 7- [ (E) - [ (dimethylamino) methylidene] amino] -4-oxochromene-6-carboxylate (1.3 g, 4.7 mmol, 1 eq. ) and HCl in dioxane (100 mL) at room temperature. The reaction mixture was irradiated with microwave radiation at 100℃ for 20 min. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The mixture was neutralized to pH 7 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EA (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the crude product (810 mg) . The crude product was used in the next step directly without further purification.

[0146] LCMS m / z 220.0 [M+H] +Step 4. Synthesis of (E) -7- (3- (4-chlorophenyl) -2-methylacrylamido) -4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic acid.

[0147] To a stirred mixture of methyl 7-amino-4-oxochromene-6-carboxylate (200 mg, 0.912 mmol, 1 eq. ) and (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoyl chloride (294 mg, 1.37 mmol, 1.5 eq. ) in tert-valeronitrile (10 mL) was added trifluoromethanesulfonic acid (27.4 mg, 0.182 mmol, 0.2 eq. ) dropwise at room temperature under argon atmosphere. The reaction mixture was irradiated with microwave radiation at 100 ℃ for 1 h. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 30%to 40%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (E) -7- (3- (4-chlorophenyl) -2-methylacrylamido) -4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic acid (20.2 mg) as an off-white solid.

[0148] LCMS-PH-FTXS-940-0: MS (ES-) m / z = 381.95 [M-H] -

[0149] NMR-PH-FTXS-940-0: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.60 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.23 (d, J= 6.1 Hz, 1H) , 7.53 (d, J= 1.5 Hz, 1H) , 7.51 (s, 5H) , 6.29 (d, J= 6.1 Hz, 1H) , 2.18 (d, J= 1.4 Hz, 3H) . Example 19: Synthesis of 6- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -1- benzothiophene-5-carboxylic acid using general method R (Compound 101)Step 1. Synthesis of  2E) -N- (5-bromo-1-benzothiophen-6-yl) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamide

[0150] To a stirred solution of 5-bromo-1-benzothiophen-6-amine (150 mg, 0.658 mmol, 1 eq. ) and (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoic acid (129.30 mg, 0.658 mmol, 1 eq. ) in chlorobenzene (1.5 mL) was added trichlorophosphane (45.15 mg, 0.329 mmol, 0.5 eq. ) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 130℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched by the addition of water (5 mL) at room temperature. The residue was purified by trituration with MeOH (20 mL) . The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water, 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2E) -N- (5-bromo-1-benzothiophen-6-yl) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamide (136 mg, 50.85%yield, 90%purity) as a yellow solid.

[0151] LCMS m / z 405.97 [M+H] +Step 2. Synthesis of 4- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoyl] -11-thia-4-azatricyclo [6.3.0.0^ {3, 6} ] undeca-1, 3 (6) , 7, 9-tetraen-5-one

[0152] To a stirred solution / mixture of (2E) -N- (5-bromo-1-benzothiophen-6-yl) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamide; oxalic acid (136 mg, 0.274 mmol, 1 eq. ) and Pd (OAc) 2 (15.01 mg, 0.067 mmol, 0.2 eq. ) in DMF (7 mL) were added Acetic anhydride (126.31 mg, 1.236 mmol, 3.7 eq. ) and DIEA (237.70 mg, 1.837 mmol, 5.5 eq. ) and PPh3 (52.62 mg, 0.200 mmol, 0.6 eq. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched by the addition of water (3 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 6 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by trituration with ACN / MeOH (20 mL) . This resulted in 4- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoyl] -11-thia-4-azatricyclo [6.3.0.0^ {3, 6} ] undeca-1, 3 (6) , 7, 9-tetraen-5-one (115 mg) as a yellow solid.

[0153] LCMS m / z 354.04 [M+H] +Step 3. Synthesis of 6- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -1-benzothiophene-5-carboxylic acid

[0154] To a stirred solution / mixture of 4- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoyl] -11-thia-4-azatricyclo [6.3.0.0^ {3, 6} ] undeca-1, 3 (6) , 7, 9-tetraen-5-one (115 mg, 0.325 mmol, 1 eq. ) and TMSOK (125.09 mg, 0.975 mmol, 3 eq. ) in THF (3 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 50℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water, 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm to afford 6- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -1-benzothiophene-5-carboxylic acid (25.7 mg, 21.26%yield, 99.6%purity) as a white solid.

[0155] LCMS m / z 370.05 [M-H] -

[0156] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.62 –14.21 (s, 1H) , δ 12.02 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.57 –7.47 (m, 6H) , 2.20 (m, 3H) . Example 20: Synthesis of 2- (8-chlorocinnoline-3-amido) -5-cyano-4-methoxybenzoic acid using  general method S (Compound 104)Step 1. Synthesis of methyl 2- (8-chlorocinnoline-3-amido) -5-cyano-4-methoxybenzoate

[0157] A solution of 8-chlorocinnoline-3-carboxylic acid (100 mg, 0.479 mmol, 1 equiv) and methyl 2-amino-5-cyano-4-methoxybenzoate (98.8 mg, 0.479 mmol, 1 equiv) in Propanephosphonic acid cyclic anhydride (50%in ethyl acetate, 1 mL) was stirred at 80 ℃overnight under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by trituration water, and further trituration with ACN / EA (1: 1) . This resulted in methyl 2- (8-chlorocinnoline-3-amido) -5-cyano-4-methoxybenzoate (150 mg) as a yellow solid.

[0158] LCMS m / z 397.35 [M+H] +Step 2. Synthesis of 2- (8-chlorocinnoline-3-amido) -5-cyano-4-methoxybenzoic acid

[0159] A solution of methyl 2- (8-chlorocinnoline-3-amido) -5-cyano-4-methoxybenzoate (110 mg, 0.277 mmol, 1 equiv) and TMSOK (71.0 mg, 0.554 mmol, 2 equiv) in THF (6 mL) was stirred at 50 ℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. To the above mixture was added a second portion of TMSOK (17.0 mg, 0.139 mmol, 0.5 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 40 ℃ for additional 1 h. The mixture was allowed to cool down to room temperature. To the above mixture was added a third portion of TMSOK (17 mg, 0.139 mmol, 0.5 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was acidified to pH 2 with FA, the precipitated solids were collected by filtration and washed with water (1 x 10 mL) . The crude product (50 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XSelect CSH Fluoro Phenyl 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (0.1%FA) , Mobile Phase B: CAN (0.1%FA+THF) ; Flow rate: 60 mL / min mL / min; Gradient: 50%B to 80%B in 10 min; Wave Length: 254nm / 220nm nm; RT1 (min) : 9.32) to afford 2- (8-chlorocinnoline-3-amido) -5-cyano-4-methoxybenzoic acid (8.8 mg) as a white solid.

[0160] LC-MS (ES+) m / z =383.00 [M+H] +

[0161] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.8 (s, 1 H) , 9.07 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.34-8.32 (3H) , 8.00 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 4.03 (s, 3H) . Example 20: Synthesis of 2- { [4- (4-chlorophenyl) -1, 3-thiazol-2-yl] amino} -5-cyano-4- methoxybenzoic acid using general method T (Compound 106)

[0162] To a stirred mixture of 2-amino-5-cyano-4-methoxybenzoic acid (100.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv) and 2-bromo-4- (4-chlorophenyl) -1, 3-thiazole (142.8 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv) in 1, 4-dioxane (10 mL) were added Cs2CO3 (508.6 mg, 1.5 mmol, 3.0 equiv) , XantPhos (60.2 mg, 0.1 mmol, 0.2 equiv) and Pd2 (dba) 3 (47.6 mg, 0.05 mmol, 0.1 equiv) in portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 110℃ for 2h under argon atmosphere. The reaction was quenched with ice water at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by trituration with MeOH (30 mL) . This resulted in 2- { [4- (4-chlorophenyl) -1, 3-thiazol-2-yl] amino} -5-cyano-4-methoxybenzoic acid (43.5 mg, 21.7%yield, 96.9%purity) as a white solid.

[0163] LCMS (ES, m / z) : [M-H] -=383.90

[0164] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.75 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.55 –7.46 (m, 2H) , 4.02 (s, 3H) .

[0165] Other compounds prepared with general method T: Example 21: Synthesis of 2- [1- (3-chlorophenyl) -1, 2, 3-triazole-4-amido] -5-cyano-4- methoxybenzoic acid using general method U (Compound 112)

[0166] A mixture of methyl 2-amino-5-cyano-4-methoxybenzoate (184.42 mg, 0.894 mmol, 1 eq. ) and NaH (107.32 mg, 4.470 mmol, 5 eq. ) in DMF (5 mL) was stirred at room temperature for 30 min under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added 1- (3-chlorophenyl) -1, 2, 3-triazole-4-carboxylic acid (200 mg, 0.894 mmol, 1 eq. ) , TCFH (501.89 mg, 1.788 mmol, 2 eq. ) , NMI (293.73 mg, 3.576 mmol, 4 eq. ) in portions over 3 min at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 2 h. The mixture residue was acidified to pH < 6 with 2NHCl (aq. ) . The crude product was purified by reverse phase flash with the following conditions (The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, ACN in water (0.1%FA) , 10%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm. ) to afford 2- [1- (3-chlorophenyl) -1, 2, 3-triazole-4-amido] -5-cyano-4-methoxybenzoic acid (32 mg, 8.99%yield, 95.1%purity) as a white solid.

[0167] LCMS m / z 395.95 [M-H] -.

[0168] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.17 (m, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 7.68 –7.61 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) . Example 22: Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- cyclopropoxybenzoic acid using general method V (Compound 118)Step 1. Synthesis of methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-fluorobenzoate

[0169] To a stirred mixture of (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoic acid (200.0 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv) and methyl 2-amino-5-cyano-4-fluorobenzoate (197.4 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv) in chlorobenzene (5 mL) was added phosphorus trichloride (97.7 mg, 0.7 mmol, 0.7 equiv) dropwise at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 130℃ for 4 h under argon atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with Water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 130 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-fluorobenzoate (250.0 mg, 65.9%yield, 90%purity) as a white solid.Step 2. Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-cyclopropoxybenzoic acid

[0170] To a stirred solution of methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-fluorobenzoate (100.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv) and cyclopropanol (155.8 mg, 3.0 mmol, 10.0 equiv) in DMF (8 mL) was added Cs2CO3 (174.8 mg, 0.6 mmol, 2.0 equiv) in portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100℃ for overnight under argon atmosphere. The reaction was quenched with ice water at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water, 5%to 65%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm. The crude product (140.0 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: Xselect CSH Prep C18, 30*150mm 5μm; Mobile Phase A: Water (0.1%FA) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min mL / min; Gradient: 61%B to79%B in 8 min; Wave Length: 254nm / 220nm nm; RT1 (min) : 13.98) to afford 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-cyclopropoxybenzoic acid (6.5 mg, 6.1%yield, 98.6%purity) as a white solid.

[0171] LCMS (ES, m / z) : [M-H] -=395.05

[0172] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.49 (s, 5H) , 4.07 (s, 1H) , 2.19 (d, J = 1.4 Hz, 3H) , 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 0.84 (s, 2H) . Example 23: Synthesis of 2- {6-chloro- [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridine-2-amido} -5-cyano-4- methoxybenzoic acid using general method W (Compound 120)Step 1. Synthesis of methyl 2- {6-chloro- [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridine-2-amido} -5-cyano-4-methoxybenzoate

[0173] To a stirred solution of 6-chloro- [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridine-2-carboxamide (180 mg, 0.843 mmol, 1 eq. ) and methyl 5-cyano-2-fluoro-4-methoxybenzoate (176 mg, 0.843 mmol, 1 eq. ) in DMAc (8 mL) was added K2CO3 (233 mg, 1.68 mmol, 2 eq. ) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 80℃ for 2h under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The mixture was acidified to pH 3 with conc. HCl. The resulting mixture was filtered, the filter cake was collected and trituration with MeCN to afford the crude product (150 mg) , which was used in the next step directly without further purification.

[0174] LCMS m / z 402.8 [M+H] +Step 2. Synthesis of 2- {6-chloro- [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridine-2-amido} -5-cyano-4-methoxybenzoic acid

[0175] A solution of methyl 2- {6-chloro- [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridine-2-amido} -5-cyano-4-methoxybenzoate (100 mg, 0.248 mmol, 1 eq. ) and LiI (332 mg, 2.48 mmol, 10 eq. ) in THF (5 mL) was stirred at 80℃ for 4 days under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The mixture was acidified to pH 3 with conc. HCl. The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (2x10 mL) and MeCN. The crude product was further purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep Phenyl OBD Column 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min mL / min; Gradient (B%) : 22%B to34%B in 10min; Wave Length: 254nm / 220nm nm; RT1 (min) : 9.4) to afford 2- {6-chloro- [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridine-2-amido} -5-cyano-4-methoxybenzoic acid (6.2 mg) as a white solid.

[0176] LC-MS (ES-) m / z =386.85 [M-H] -

[0177] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.03 (s, 3.3 H, ammonium) , 3.95 (s, 3H) .

[0178] Other compounds prepared with general method W: Example 24: Synthesis of 6- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -3-methyl-1, 2- benzoxazole-5-carboxylate using general method X (Compound 127) Step 1. Synthesis of (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methyl-N- (3-methyl-1, 2-benzoxazol-6-yl) prop-2-enamide

[0179] To a stirred mixture of 6-bromo-3-methyl-1, 2-benzoxazole (1.5 g, 7.074 mmol, 1 eq.) and (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamide (1.38 g, 7.074 mmol, 1 eq. ) in toluene (40 mL) were added Pd2 (dba) 3 (0.65 g, 0.707 mmol, 0.1 eq. ) and xantphos (0.41 g, 0.707 mmol, 0.1 eq. ) , t-BuONa (2.04 g, 21.222 mmol, 3 eq. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 110℃ for 3 h under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. The reaction was quenched by the addition of water (50 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (30%) to afford (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methyl-N- (3-methyl-1, 2-benzoxazol-6-yl) prop-2-enamide (500 mg, 21.63%yield, 90%purity) as a light yellow solid.

[0180] LCMS m / z 327.02 [M+H] +Step 2. Synthesis of  2E) -N- (5-bromo-3-methyl-1, 2-benzoxazol-6-yl) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamide

[0181] A mixture of (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methyl-N- (3-methyl-1, 2-benzoxazol-6-yl) prop-2-enamide (500 mg, 1.530 mmol, 1 eq. ) and NBS (299.56 mg, 1.683 mmol, 1.1 eq. ) in AcOH (2 mL) was stirred at 50℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%FA) , 10%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2E) -N- (5-bromo-3-methyl-1, 2-benzoxazol-6-yl) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamide (120 mg, 19.33%yield, 90%purity) as a light yellow solid.

[0182] LCMS m / z 407.05 [M+H] +Step 3. Synthesis of 6-acetyl-2- [ (1E) -1- (4-chlorophenyl) prop-1-en-2-yl] -7-hydroxy-3, 1-benzoxazin-4-one

[0183] To a stirred mixture of (2E) -N- (5-bromo-3-methyl-1, 2-benzoxazol-6-yl) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamide (100 mg, 0.246 mmol, 1 eq. ) and oxalic acid (110.97 mg, 1.230 mmol, 5 eq. ) in DMF (4 mL) were added Pd (OAc) 2 (5.53 mg, 0.025 mmol, 0.1 eq. ) and DIEA (175.23 mg, 1.353 mmol, 5.5 eq. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by the addition of water (10 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (2 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (30%) to afford 6-acetyl-2- [ (1E) -1- (4-chlorophenyl) prop-1-en-2-yl] -7-hydroxy-3, 1-benzoxazin-4-one (70 mg, 79.82%yield, 95%purity) as a white solid.

[0184] LCMS m / z 354.02 [M-H] -Step 4. Synthesis of methyl 5-acetyl-2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -4-hydroxybenzoate

[0185] A mixture of 6-acetyl-2- [ (1E) -1- (4-chlorophenyl) prop-1-en-2-yl] -7-hydroxy-3, 1-benzoxazin-4-one (50 mg, 0.141 mmol, 1 eq. ) and CH3ONa (22.78 mg, 0.423 mmol, 3 eq. ) in methanol (2 mL) was stirred at room temperature for 30 min under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford methyl 5-acetyl-2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -4-hydroxybenzoate (35 mg, 64.22%yield, 95%purity) as a yellow solid.

[0186] LCMS m / z 388.15 [M+H] +.Step 5. Synthesis of methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -4-hydroxy-5- [ (1E) -1- (hydroxyimino) ethyl] benzoate

[0187] To a stirred mixture of methyl 5-acetyl-2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -4-hydroxybenzoate (35 mg, 0.090 mmol, 1 eq. ) and Hydroxylamine hydrochloride (12.54 mg, 0.180 mmol, 2 eq. ) in EtOH (2 mL) , H2O (0.2 mL) was added AcONa (22.21 mg, 0.270 mmol, 3 eq. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 80℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -4-hydroxy-5- [ (1E) -1- (hydroxyimino) ethyl] benzoate (30 mg, 82.52%yield, 95%purity) as a white solid.

[0188] LCMS m / z 403.03 [M+H] +.Step 6. Synthesis of methyl 6- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -3-methyl-1, 2-benzoxazole-5-carboxylate

[0189] A mixture of methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -4-hydroxy-5- [ (1E) -1- (hydroxyimino) ethyl] benzoate (30 mg, 0.074 mmol, 1 eq. ) and CDI (24.15 mg, 0.148 mmol, 2 eq. ) in THF (4 mL) was stirred at room temperature for 2 h under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford methyl 6- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -3-methyl-1, 2-benzoxazole-5-carboxylate (25 mg, 87.23%yield, 90%purity) as a white solid.

[0190] LCMS m / z 385.04 [M+H] +.Step 7. Synthesis of  6- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -3-methyl-1, 2-benzoxazole-5-carboxylate

[0191] A mixture of methyl 6- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -3-methyl-1, 2-benzoxazole-5-carboxylate (25 mg, 0.065 mmol, 1 eq. ) and trimethyl (potassiooxy) silane (25.00 mg, 0.195 mmol, 3 eq. ) in THF (2 mL) was stirred at 50℃for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. The mixture residue was acidified to pH < 6 with 1NHCl (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EA (2 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase flash with the following conditions (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm. ) to afford 6- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -3-methyl-1, 2-benzoxazole-5-carboxylate (8.5 mg, 35.38%yield, 95.3%purity) as a white solid.

[0192] LCMS m / z 369.05 [M-H] -.

[0193] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 –12.46 (s, 1H) , 8.95 –8.90 (s, 1H) , 8.61 –8.56 (s, 1H) , 7.48 –7.57 (s, 5H) , 2.58 –2.58 (s, 3H) , 2.22 –2.12 (s, 3H) . Example 25: Synthesis of 6- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -3-oxo-2H-1, 2- benzoxazole-5-carboxylic acid using general method Y (Compound 134)Step 1. Synthesis methyl 5-bromo-4- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -2-hydroxybenzoate

[0194] To a stirred solution of methyl 4-amino-5-bromo-2-hydroxybenzoate (1 g, 4.064 mmol, 1 eq. ) and (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoic acid (958.94 mg, 4.877 mmol, 1.2 eq. ) in Chlorobenzene (20 mL) were added trichlorophosphane (837.11 mg, 6.096 mmol, 1.5 eq.) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred at 130 ℃ for 1 h under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The resulting mixture was diluted with MeOH (20 mL) . The precipitated solids were collected by filtration and washed with MeOH (3 x 5 mL) . The resulting solid was dried under vacuum. This resulted in methyl 5-bromo-4- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -2-hydroxybenzoate (1 g) as a white solid.

[0195] LCMS m / z 422.05 [M-H] -Step 2. Synthesis of 5-bromo-4- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -N, 2-dihydroxybenzamide

[0196] To a stirred solution of methyl 5-bromo-4- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -2-hydroxybenzoate (1 g, 2.355 mmol, 1 eq. ) and Hydroxylamine hydrochloride (245.44 mg, 3.532 mmol, 1.5 eq. ) in dioxane (50 mL) were added KOH (396.33 mg, 7.065 mmol, 3 eq. ) in H2O (10 mL) dropwise at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under argon atmosphere. The resulting mixture was diluted with water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (2 x 30 mL) . The precipitated solids were collected by filtration and washed with EA (3 x 5 mL) . The resulting mixture was evaporated under vacuum. This resulted in 5-bromo-4- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -N, 2-dihydroxybenzamide (400 mg, 39.91%yield) as a yellow solid.

[0197] LCMS m / z 425.05 [M-H] -Step 3. Synthesis of (2E) -N- (5-bromo-3-oxo-2H-1, 2-benzoxazol-6-yl) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamide

[0198] To a stirred solution of 5-bromo-4- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -N, 2-dihydroxybenzamide (400 mg, 0.940 mmol, 1 eq. ) in THF (1 mL) were added PPh3 (308.10 mg, 1.175 mmol, 1.25 eq. ) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 min. To the above mixture was added DIAD (237.53 mg, 1.175 mmol, 1.25 eq. ) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 30 min. The resulting mixture was evaporated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford (2E) -N- (5-bromo-3-oxo-2H-1, 2-benzoxazol-6-yl) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamide (200 mg, 52.21%yield) as an off-white solid.

[0199] LCMS m / z 409.05 [M+H] +Step 4. Synthesis of 2- [ (1E) -1- (4-chlorophenyl) prop-1-en-2-yl] -7-hydroxy-4-oxo-3, 1-benzoxazine-6-carboxylic acid

[0200] To a stirred solution of (2E) -N- (5-bromo-3-oxo-2H-1, 2-benzoxazol-6-yl) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamide (200 mg, 0.491 mmol, 1 eq. ) and oxalic acid (220.86 mg, 2.455 mmol, 5 eq. ) in DMF (500 uL) were added DIEA (348.76 mg, 2.700 mmol, 5.5 eq. ) and Pd (OAc) 2 (11.01 mg, 0.049 mmol, 0.1 eq. ) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 4 h under argon atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was evaporated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (7: 3) to afford 2- [ (1E) -1- (4-chlorophenyl) prop-1-en-2-yl] -7-hydroxy-4-oxo-3, 1-benzoxazine-6-carboxylic acid (120 mg, 68.37%yield) as an off-white solid.

[0201] LCMS m / z 353.10 [M-H] -Step 5. Synthesis of 2- [ (1E) -1- (4-chlorophenyl) prop-1-en-2-yl] -7-hydroxy-4-oxo-3, 1-benzoxazine-6-carboxylic acid

[0202] To a stirred solution of 2- [ (1E) -1- (4-chlorophenyl) prop-1-en-2-yl] -7-hydroxy-4-oxo-3, 1-benzoxazine-6-carboxylic acid (100 mg, 0.280 mmol, 1 eq. ) in THF (1 mL) were added TMSOK (107.58 mg, 0.840 mmol, 3 eq. ) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 1 h. The mixture was acidified to pH 5 with 1NHCl (aq. ) . The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (2 x 2 mL) . The resulting solid was dried under vacuum. The crude product (100 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: Xbridge Phenyl OBD Column, 30*150 mm 5μm; Mobile Phase A: Water (0.1%FA) , Mobile Phase B: CAN+THF; Flow rate: 60 mL / min; Gradient (B%) : 39%B to 59%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 8.35min) to afford 6- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -3-oxo-2H-1, 2-benzoxazole-5-carboxylic acid (25.3 mg, 24.28%yield, 99.8%purity) as a white solid.

[0203] LC-MS (ES, m / z) : [M-H] - 371.05

[0204] 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.86 (s, 1H) , 12.21 (s, 1H) , 11.79 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.50 (m, 5H) , 2.17 (s, 3H) . Example 26: Synthesis of 4- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -7-cyano-2, 2- difluoro-1, 3-benzodioxole-5-carboxylic acid using general method Z (Compound 140)Step 1. Synthesis of (2E) -N- (5-bromo-7-cyano-2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-yl) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamide

[0205] To a stirred mixture of 7-amino-6-bromo-2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxole-4-carbonitrile (280 mg, 1.011 mmol, 1.0 eq. ) and (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoic acid (198.74 mg, 1.011 mmol, 1.0 eq. ) in chlorobenzene (1.6 mL) was added trichlorophosphane (277.59 mg, 2.022 mmol, 2.0 eq. ) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 130 ℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. After concentration, (2E) -N- (5-bromo-7-cyano-2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-yl) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamide (260 mg, 56.46%) was obtained as an off-white solid.

[0206] LCMS m / z 455.0 [M+H] +Step 2. Synthesis of methyl 4- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -7-cyano-2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxole-5-carboxylate

[0207] To a mixture of (2E) -N- (5-bromo-7-cyano-2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-yl) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamide (160 mg, 0.351 mmol, 1.0 eq. ) and dppf (38.94 mg, 0.070 mmol, 0.2 eq. ) in methanol (10 mL) were added Pd (OAc) 2 (7.88 mg, 0.035 mmol, 0.1 eq. ) and Et3N (1 mL) at room temperature under carbon monoxide atmosphere. The resulting mixture was stirred at 90 ℃ overnight under carbon monoxide atmosphere. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EA (7: 1) to afford methyl 4- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -7-cyano-2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxole-5-carboxylate (80 mg, 52.40%) as yellow solid.

[0208] LCMS m / z 435.0 [M+H] +Step 3. Synthesis of afford 4- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -7-cyano-2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxole-5-carboxylic acid

[0209] A mixture of methyl 4- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -7-cyano-2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxole-5-carboxylate (75 mg, 0.173 mmol, 1.0 eq. ) and TMSOK (66.39 mg, 0.519 mmol, 3.0 eq. ) in THF (3 mL) was stirred at room temperature for 2 h under nitrogen atmosphere. The mixture was acidified to pH 5 with 2NHCl (aq. ) , then concentrated under reduced pressure. The crude product (80mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (NH4HCO3 / ACN) to afford 4- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -7-cyano-2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxole-5-carboxylic acid (12.9 mg, 17.77%) as white solid.

[0210] LC-MS-PH-FTXS-1067-0: MS (ES-) m / z = 418.95 [M-H] -

[0211] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.53 (s, 4H) , 2.14 (m, 3H) .

[0212] Other compounds prepared with general method Z Example 27: Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (2- methoxyethoxy) benzoic acid using general method AA (Compound 168)Step 1. Synthesis of methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-fluorobenzoate

[0213] To a stirred mixture of (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoic acid (200 mg, 1.017 mmol, 1 equiv) and methyl 2-amino-5-cyano-4-fluorobenzoate (197.49 mg, 1.017 mmol, 1 equiv) in chlorobenzene (5 mL) was added phosphorus trichloride (97.77 mg, 0.712 mmol, 0.7 equiv) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 130℃ for additional 4 h. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with Water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 130 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-fluorobenzoate (250 mg, 65.93%yield, 90%purity) as a white solid.Step 2. Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-fluorobenzoic acid

[0214] To a stirred solution of methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-fluorobenzoate (80 mg, 0.215 mmol, 1 equiv) in THF (5 mL) was added trimethyl (potassiooxy) silane (55.06 mg, 0.429 mmol, 2.00 equiv) in portions at room temperature under air atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 3 h. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was acidified to pH 4 with FA. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 130 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM  / MeOH (10: 1) to afford 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-fluorobenzoic acid as an off-white solid.Step 3.2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (2-methoxyethoxy) benzoic acid

[0215] A mixture of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-fluorobenzoic acid (100 mg, 0.279 mmol, 1 equiv) and Potassium tert-butoxide (93.84 mg, 0.837 mmol, 3 equiv) in 2-methoxyethanol (5 mL) was stirred at room temperature for overnight under argon atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched by the addition of water (10 mL) at room temperature. The mixture was acidified to pH 5 with Formic acid. The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 x 80 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (100 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient (B%) : 5%B to 5%B in 1 min, 5%B to 25%B in 2 min, 25%to 42%B in 11 min; Wave Length: 254nm / 220 nm; RT1 (min) : 9.15 min) to afford 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (2-methoxyethoxy) benzoic acid (18.9 mg, 16.34%yield, 98.5%purity) as a white solid.

[0216] LCMS ES, (m / z) : [M-H] -=413.00

[0217] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.88 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.55 –7.45 (m, 5H) , 4.26 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 2H) , 3.78 –3.71 (m, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 2.16 (d, J = 1.4 Hz, 3H) .

[0218] Other compounds prepared with general method AA include: Example 28: Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-  (1, 3-thiazol-2-yl) benzoic acid using general method BB (Compound 173)Step 1. Synthesis of methyl 4-bromo-2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyanobenzoate

[0219] To a stirred solution of methyl 2-amino-4-bromo-5-cyanobenzoate (700.0 mg, 2.7 mmol, 1.0 equiv) and (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoic acid (539.6 mg, 2.7 mmol, 1.0 equiv) in ACN (15 mL) was added trichlorophosphane (226.1 mg, 1.7 mmol, 0.6 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 80℃ for overnight under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The precipitated solids were collected by filtration and washed with MeCN (3 x 20 mL) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was used in the next step directly without further purification.Step 2. Synthesis of methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-(1, 3-thiazol-2-yl) benzoate

[0220] A solution of methyl 4-bromo-2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyanobenzoate (400 mg, 0.922 mmol, 1 equiv) in dioxane (20 mL) was treated with 2- (tributylstannyl) -1, 3-thiazole (517.66 mg, 1.383 mmol, 1.5 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere followed by the addition of Pd (PPh3) 4 (106.58 mg, 0.092 mmol, 0.1 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 2 days under argon atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched by the addition of water (10 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 150 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 5) to afford methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (1, 3-thiazol-2-yl) benzoate (200 mg) as an off-white solid.Step 3. Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (1, 3-thiazol-2-yl) benzoic acid

[0221] A solution of methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (1, 3-thiazol-2-yl) benzoate (200 mg, 0.457 mmol, 1 equiv) and TMSOK (117.18 mg, 0.914 mmol, 2 equiv) in THF (10 mL) was stirred at room temperature for 2 h under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched by the addition of water (10 mL) at room temperature. The mixture was acidified to pH 5 with Formic acid. The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 x 80 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 70 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (100mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient (B%) : 25%B to 45%B in 11 min; Wave Length: 254nm / 220 nm; RT1 (min) : 9.03 min) to afford 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (1, 3-thiazol-2-yl) benzoic acid (13.1 mg, 6.77%yield, 98.3%purity) as a white solid.

[0222] LCMS [M-H] -= 421.95

[0223] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.66 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.53-7.52 (m, 5H) , 2.18 (d, J = 1.3 Hz, 3H) .

[0224] Other compounds made with this general procedure include: Example 29: Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-  (1, 3-thiazol-2-yloxy) benzoic acid using general method CC (Compound 175)Step 1. Synthesis of methyl 4-bromo-2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyanobenzoate

[0225] To a stirred solution of methyl 2-amino-4-bromo-5-cyanobenzoate (700.0 mg, 2.7 mmol, 1.0 equiv) and (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoic acid (539.6 mg, 2.7 mmol, 1.0 equiv) in ACN (15 mL) was added trichlorophosphane (226.1 mg, 1.7 mmol, 0.6 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 80℃ for overnight under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The precipitated solids were collected by filtration and washed with MeCN (3x20 mL) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was used in the next step directly without further purification.Step 2. methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-hydroxybenzoate

[0226] To a stirred solution of methyl 4-bromo-2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyanobenzoate (500.0 mg, 1.2 mmol, 1.0 equiv) and t-BuXPhos (342.7 mg, 0.8 mmol, 0.7 equiv) in H2O (1 mL) and Dioxane (5 mL) were added KOH (129.4 mg, 2.3 mmol, 2.0 equiv) and Pd2 (dba) 3 (527.9 mg, 0.6 mmol, 0.5 equiv) in portions at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100℃ for additional 1h. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The mixture was acidified to pH 4 with 1M. con. HCl. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3x80 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2  / MeOH (9: 1) to afford methyl 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-hydroxybenzoate (260.0 mg, 60.8%yield) as an off-white solid.Step 3. Synthesis of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (1, 3-thiazol-2-yloxy) benzoic acid

[0227] To a stirred solution of 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4-hydroxybenzoic acid (200.0 mg, 0.6 mmol, 1.0 equiv) in DMSO (5 mL) was added K2CO3 (232.4 mg, 1.7 mmol, 3.0 equiv) and thiazole, 2-bromo- (275.9 mg, 1.7 mmol, 3.0 equiv) dropwise at room temperature under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 130℃ for additional 2 days. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 70mL) . The combined organic layers were washed with brine (3x70 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (Column: X bridge Phenyl OBD Column, 30*150mm 5μm; Mobile Phase A: Water (10mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient (B%) : 28%B to 45%B in 11 min; Wave Length: 254nm / 220 nm; RT1 (min) : 7.55 min) to afford 2- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -5-cyano-4- (1, 3-thiazol-2-yloxy) benzoic acid (35.1 mg, 14.23%yield) as a white solid.

[0228] LCMS (ES, m / z) : [M-H] -=438.05

[0229] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.76 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.54 –7.44 (m, 5H) , 7.44 –7.37 (m, 2H) , 2.13 (d, J= 1.4 Hz, 3H) . Example 30: Synthesis of 2- (5-chloroindazole-2-carbonylamino) -5-cyano-4-methoxybenzoic  acidusing general method DD (Compound 183)Step 1. Synthesis of methyl 5-cyano-4-methoxy-2- [ (phenoxycarbonyl) amino] benzoate

[0230] To a stirred mixture of methyl 2-amino-5-cyano-4-methoxybenzoate (500 mg, 2.425 mmol, 1 equiv) and phenyl chloroformate (493.55 mg, 3.152 mmol, 1.3 equiv) in THF (25 mL) was added NaHCO3 (407.40 mg, 4.850 mmol, 2 equiv) in portions at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional overnight. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with ice water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 150 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford methyl 5-cyano-4-methoxy-2- [ (phenoxycarbonyl) amino] benzoate (600 mg, 75.83%yield, 94%purity) .Step 2. Synthesis of methyl 2- (5-chloroindazole-2-carbonylamino) -5-cyano-4-methoxybenzoate

[0231] To a stirred mixture of methyl 5-cyano-4-methoxy-2- [ (phenoxycarbonyl) amino] benzoate (300 mg, 0.919 mmol, 1 equiv) and 5-chloro-2H-indazole (0.15 g, 1.011 mmol, 1.1 equiv) in DMF (20 mL) was added triethylamine (0.28 g, 2.757 mmol, 3 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 60℃ for additional 4 h. Desired product could be detectedby LCMS. The reaction was quenched with water at room temperature. The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (3 x 10 mL) . This resulted in methyl 2- (5-chloroindazole-2-carbonylamino) -5-cyano-4-methoxybenzoate (200 mg, 56.54%yield, 95%purity) as a white solid.Step 3. Synthesis of 2- (5-chloroindazole-2-carbonylamino) -5-cyano-4-methoxybenzoic acid

[0232] To a stirred solution of methyl 2- (5-chloroindazole-2-carbonylamino) -5-cyano-4-methoxybenzoate (130 mg, 0.338 mmol, 1 equiv) in tetrahydrofuran (8 mL) was added lithium iodide (678.28 mg, 5.070 mmol, 15 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 70℃ for additional 48 h. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with ice water at room temperature. The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (2 x 4 mL) . The crude product (100 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient (B%) : 25%B to 45%B in 10 min; Wave Length: 254nm / 220 nm; RT1 (min) : 8.65min) to afford 2- (5-chloroindazole-2-carbonylamino) -5-cyano-4-methoxybenzoic acid (22.5 mg, 17.96%yield, 95.2%purity) as a white solid.

[0233] LCMS (ES, m / z) : [M-H] -=368.90

[0234] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H) , 8.40 (d, J= 8.1 Hz, 2H) , 8.21 (s, 1H) , 8.01 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H) , 3.96 (s, 3H) . Example 31: Synthesis of 7- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -4-nitro-1, 3- benzothiazole-6-carboxylic acid using general method FF (Compound 162)Step 1. Synthesis of methyl 7- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -1, 3-benzothiazole-6-carboxylate

[0235] To a stirred solution of methyl 7-amino-1, 3-benzothiazole-6-carboxylate (300 mg, 1.441 mmol, 1 equiv) and (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enoic acid (311.60 mg, 1.585 mmol, 1.1 equiv) in chlorobenzene (10 mL) was added trichlorophosphane (197.83 mg, 1.441 mmol, 1 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 130 degrees C for 1 h under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water, 10%to 100%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm. This resulted in methyl 7- [(2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -1, 3-benzothiazole-6-carboxylate (200 mg, 35.89%yield, 90%purity) as a light yellow solid.Step 2. Synthesis of 7- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -1, 3-benzothiazole-6-carboxylic acid

[0236] A solution of methyl 7- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -1, 3-benzothiazole-6-carboxylate (200 mg, 0.517 mmol, 1 equiv) and TMSOK (198.97 mg, 1.551 mmol, 3 equiv) in THF (5 mL) was stirred at 50 degrees C for 1 h under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was acidified to pH 6 with Formic acid. The resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was used in the next step directly without further purification.Step 3. Synthesis of 7- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -4-nitro-1, 3-benzothiazole-6-carboxylic acid

[0237] A solution of 7- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -1, 3-benzothiazole-6-carboxylic acid (150 mg, 0.402 mmol, 1 equiv) and iron (III) nitrate nonahydrate (81.27 mg, 0.201 mmol, 0.5 equiv) in HFIP (5 mL) was stirred at 80 degrees C for 1 h under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient (B%) : 22%B to 42%B in 11 min; Wave Length: 254nm / 220 nm; RT1 (min) : 9.52 min) to afford 7- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -4-nitro-1, 3-benzothiazole-6-carboxylic acid (9.1 mg, 5.41%yield, 98.2%purity) as a yellow solid.

[0238] LCMS: (ES, m / z) =417.95

[0239] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 16.01 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.59 –7.49 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) . Example 32: Synthesis of 7- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -4-cyano-3- methyl-2-oxo-1, 3-benzothiazole-6-carboxylic acid using general method EE (Compound 185)Step 1. Synthesis of methyl 4-bromo-7- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -3-methyl-2-oxo-1, 3-benzothiazole-6-carboxylate

[0240] Into a 40 mL vial were added methyl 7- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -3-methyl-2-oxo-1, 3-benzothiazole-6-carboxylate (250 mg, 0.600 mmol, 1 eq. ) and DMF (15 mL) at room temperature. To the above mixture was added NBS (160.10 mg, 0.900 mmol, 1.5 eq. ) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred at 50 ℃overnight under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford methyl 4-bromo-7- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -3-methyl-2-oxo-1, 3-benzothiazole-6-carboxylate (120 mg, 40.36%yield, 90%purity) as a white solid.

[0241] LCMS m / z 497.0 [M+H] +Step 2. Synthesis of methyl 4-bromo-7- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -3-methyl-2-oxo-1, 3-benzothiazole-6-carboxylate

[0242] Into a 40 mL vial were added methyl 4-bromo-7- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -3-methyl-2-oxo-1, 3-benzothiazole-6-carboxylate (60 mg, 0.121 mmol, 1 eq.) and KI (12.05 mg, 0.073 mmol, 0.6 eq. ) , NMP (2 mL) at room temperature. To the above mixture was added CuCN (15.18 mg, 0.169 mmol, 1.4 eq. ) , CuI (16.13 mg, 0.085 mmol, 0.7 eq. ) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred at 130 ℃ overnight under nitrogen atmosphere. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm. This resulted in methyl 7- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -4-cyano-3-methyl-2-oxo-1, 3-benzothiazole-6-carboxylate (26 mg) as a yellow solid.

[0243] LCMS m / z 440.3 [M-H] -Step 3. Synthesis of 7- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -4-cyano-3-methyl-2-oxo-1, 3-benzothiazole-6-carboxylic acid

[0244] Into a 40 mL vial were added methyl 7- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -4-cyano-3-methyl-2-oxo-1, 3-benzothiazole-6-carboxylate (40 mg, 0.091 mmol, 1 eq. ) and THF (3 mL) at room temperature. To the above mixture was added TMSOK (34.84 mg, 0.273 mmol, 3 eq. ) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred at 50 ℃for 1 h under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 5%to 50%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 7- [ (2E) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylprop-2-enamido] -4-cyano-3-methyl-2-oxo-1, 3-benzothiazole-6-carboxylic acid (9.7 mg, 25.05%yield, 96.1%purity) as a white solid.

[0245] LC-MSMS (ES-) m / z = 425.90 [M-H] -

[0246] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.34 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.47 (m, 5H) , 3.65 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) . Example 33. Biochemical assay: ROS-Glo H2O2

[0247] A bioluminescent assay was performed to determine the level of hydrogen peroxide (H2O2) , a reactive oxygen species (ROS) , in a sample cell culture.Reagents ● FTCE-000869 (Thermo, Jump-In T-REx HEK293 + NOX4 HP) · DMEM, high glucose, HEPES, no phenol red (Thermo, 21063045) ● FBS ● PhenoPlate, 384-well, black, optically clear flat-bottom, poly-D-lysine coated (Revvity,  6057500) ● OptiPlate, 384-well, white, opaque (Revvity, 6007290) ● ROS-Glo H2O2 kit (Promega, G8821) · Doxycycline hyclate (Sigma, D9891) · Echo Qualified 384-well Cyclic Olefin Copolymer (COC) Source Microplate, Low Dead  Volume, Clear, Sterile (Beckman Coulter, 001-16128)Cell Line FTCE-000869 Preparation FCTE-000869 is a Thermo Fisher Scientific generated stable Jump-InTMpool retargeted with a  gene construct designed to express human Nox4. A codon optimized human NOX4 gene was synthesized and cloned into an appropriate Jump-InTMretargeting vector. The expression vector insert was sequence verified to ensure no mutations had occurred. The appropriate expression vector was transfected into parental HEK-293 (human embryonic kidney) cells overexpressing a tet receptor (T-RexTM; Invitrogen) followed by 21 days of antibiotic resistance selection for stable isogenic pools. Target expression of stable pools was validated via qPCR and Western blot using NOX4 polyclonal antibody (PA5-76073, Invitrogen) . Stable pools were expanded and banked 2 x 10e6 cells / vial and tested for sterility and mycoplasma contaminationGrowth Media Preparation

[0248] To 450 mL DMEM was added 50 mL FBS to make the growth. The complete media was then filtered using a 500 mL sterile filtration kit. The growth media was stored at 4 ℃ and warmed before use.Cell Seeding

[0249] 1 mL cryovial of cells were thawed by placing in a 37 ℃ water bath for 2 min. Once thawed, the 1 mL of cell suspension was transferred to a 15 mL concical tube pre-filled with 9 mL of warm growth medium. The cell suspension was then centrifuged at 300 g for 5 min. The media was then carefully aspirated and the pellet resuspended in 10 mL of growth media. The viable cells were counted using ViCell. The cell suspension was then diluted to 400,000 cells / mL and then dispensed, using Combi-MultiDrop onto a PDL-coated PhenoPlate (8,000 cells / 20 uL / well) . The plate was then incubated at 37 ℃ for 24 hours.Doxycycline Preparation

[0250] A 2 mg / mL solution of doxycycline was prepared by dissolving 10 mg of doxycycline in 5 mL sterile H2O. The 2 mg / mL doxycycline solution was then added to a full plate of an Echo qualified LDV plate (10 uL / well) . The seal was heated and then the plate was centrifuged at 1000 g for 1 min.Compound Preparation

[0251] A 384-well Greiner compound source plate from Evotec was thawed to room temperature. The plate was then centrigued at 1000 g for 1 min. Then, 10 uL / well was transferred directly to a barcoded Echo-qualified LDV plate using the Bravo automated liquid handling platform. The seal was heated and the LDV plate was then centrifuged at 1000 g for 1 min.Compound Treatment

[0252] An Echo 650 liquid handler was used to transfer 10 nL / well 2 mg / mL doxycycline to cell plate (1 ug / mL final) and 20 nL / well compound from LDV source plate. The cell plate was then returned to the 37 ℃ incubator for 4 hours.H2O2 Substrate Addition

[0253] The “H2O2 Substrate Dilution Buffer” was thawed and then set on ice. A 250 uM H2O2 Substrate dilution was then prepared by diluting the 75 uL 10 mM “H2O2 Substrate” was in 3000 uL chilled “H2O2 Substrate Dilution Buffer. ” The Formulatrix Tempest liquid dispenser was then used to add 2 uL / well of 250 uM H2O2 Substrate dilution to the cell plate. The cell plate was then returned to the 37 ℃ incubator for 100 min.Luciferin Detection Solution Addition

[0254] The “Luciferin Detection Reagent” was thawed on ice. Immediately before use, the “ROS-Glo Detection Solution was prepared by adding D-Cysteine (10 uL / 1 mL Luciferin Detection Reagent) and Signal Enhancer Solution (10 uL / 1 mL Luciferin Detection Reagent) to the Luciferin Detection Reagent. The Apricot liquid handler was then used to transfer 10 uL / well media from the cell plate to a new OptiPlate (assay plate) . Then, the Forumaltrix Tempest liquid dispenser was used to add 10 uL / well “ROS-Glo Detection Solution” to the assay plate. The assay plate was then centrifuged at 1000 g for 1 min and then incubated at room temperature for 20 min. The relative luminescence (RLU) was then recorded using on a PHERAstar microplate reader.

[0255] Experiment results are provided in Table 8 below. “A” indicates an IC50 less than 1.0μM. “B” indicates an IC50 in the range of 1.0μM to 5.0μM. “C” indicates an IC50 in the range of 5.0 μM to 9.99 μM. “D” indicates an IC50 greater than 9.99μM. Table 8. EQUIVALENTS

[0256] While specific embodiments have been discussed, the above specification is illustrative and not restrictive. Many variations of the embodiments will become apparent to those skilled in the art upon review of this specification. The full scope of what is disclosed should be determined by reference to the claims, along with their full scope of equivalents, and the specification, along with such variations.

[0257] Unless otherwise indicated, all numbers expressing quantities of ingredients, reaction conditions, and so forth used in the specification and claims are to be understood as being modified in all instances by the term “about. ” Accordingly, unless indicated to the contrary, the numerical parameters set forth in this specification and attached claims are approximations that may vary depending upon the desired properties sought to be obtained.

Claims

A compound represented by Formula (A) :or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X1 is C or N;X2, and X3 are each independently selected from CRA1 and N;Y is selected from the group consisting of C (O) R6, N (H) R7, and 3-8 membered heterocyclyl, wherein 3-8 membered heterocyclyl is optionally substituted with oxo;R1 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, N (RC) 2, 5-membered heteroaryl, phenyl, and cyano;R2 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, NO2, and cyano, wherein alkyl is optionally substituted with 1-3 occurrences of fluoro;each occurrence of RA1 is H;or R1 and R2 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl, wherein heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of oxo and C1-3 alkyl;or RA1 and R1 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl, wherein heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of fluoro, methyl, and oxo, and wherein heteroaryl is optionally substituted with methyl;R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl, wherein alkyl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent each independently selected from the group consisting of hydroxy and C1-3 alkoxy;R4 is selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl, phenyl, benzyl, and a 5-9 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy;R5 is selected from the group consisting of absent, H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy,or R3 and R4 are taken together to form a ring selected from the group consisting of a fused bicyclic ring, a5 to 6-membered heteroaryl, or a phenyl, wherein the fused bicyclic ring is optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl, and wherein heteroaryl and phenyl are optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chlorothiophen-2-yl, 4-chlorothiophen-2-yl, and 5-chlorothiophen-2-yl;R6 is selected from the group consisting of OH, NHS (O) yRZ, and S (O) yRZ;R7 is S (O) yRZ;each of RA and RB is independently selected from C1-4 alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, 5-membered heteroaryl and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-4 alkyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting ofhydroxy, deutero, methoxy, and fluoro;each occurrence of RC is independently selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl, and 5-membered heteroaryl;each occurrence of RZ is independently selected from the group consisting ofC1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C3-6cycloalkyl; andeach w and y is independently 0, 1, or 2, provided that when X1 is N, then R5 is absent.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X1 is C or N;X2, and X3 are each independently selected from CRA1 and N;Y is selected from the group consisting of C (O) R6, N (H) R7, and 3 to 8 membered heterocyclyl, wherein 3 to 8 membered heterocyclyl is optionally substituted with oxo;each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, and cyano;each occurrence of RA1 is H;or R1 and R2 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl;or RA1 and R1 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl;R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl;R4 is selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy;R5 is selected from the group consisting of absent, H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy,or R3 and R4 are taken together to form a fused bicyclic ring optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl;R6 is selected from the group consisting of OH, NHS (O) yRZ, and S (O) yRZ;R7 is S (O) yRZ;each of RA and RB is independently selected from C1-3 alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxy;each occurrence of RZ is independently selected from the group consisting of C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C3-6cycloalkyl; andeach w and y is independently 0, 1, or 2, provided that when X1 is N, then R5 is absent.A compound represented by Formula (B) :or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X1 is C or N;R1 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, N (RC) 2, 5-membered heteroaryl, phenyl, and cyano;R2 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, NO2, and cyano, wherein alkyl is optionally substituted with 1-3 occurrences of fluoro;or R1 and R2 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl, wherein heterocyclyl and heteroaryl are optionally substittued with one or more occurences of a substitutent independently selected from the group consisting of oxo and C1-3 alkyl;R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl wherein alkyl is optionally substituted with one or more occurences of a substitutent each independently selected from the group consisting of hydroxy and C1-3 alkoxy;R4 is selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl, phenyl, benzyl, and a 5-9 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy;R5 is selected from the group consisting of absent, H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy,or R3 and R4 are taken together to form a ring selected from the group consisting of a fused bicyclic ring, a 5 to 6-membered heteroaryl, or a phenyl, wherein the fused bicyclic ring is optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl, and wherein heteroaryl and phenyl are optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chlorothiophen-2-yl, 4-chlorothiophen-2-yl, and 5-chlorothiophen-2-yl;R6 is selected from the group consisting of OH, NHS (O) yRZ, and S (O) yRZ;each of RA and RB is independently selected from C1-4 alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, 5-membered heteroaryl and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-4 alkyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of hydroxy, deutero, methoxy, and fluoro;each occurrence of RC is independently selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl, and 5-membered heteroaryl;RZ is selected from selected from C1-3 alkyl and C3-6cycloalkyl; andeach w and y is independently 0, 1, or 2, provided that when X1 is N, then R5 is absent.The compound of claim 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X1 is C or N;each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, and cyano;or R1 and R2 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl;R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl;R4 is selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy;R5 is selected from the group consisting of absent, H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy,or R3 and R4 are taken together to form a fused bicyclic ring optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl;R6 is selected from the group consisting of OH, NHS (O) yRZ, and S (O) yRZ;each of RA and RB is independently selected from C1-3 alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxy;RZ is selected from selected from C1-3 alkyl and C3-6cycloalkyl; andeach w and y is independently 0, 1, or 2, provided that when X1 is N, then R5 is absent.The compound of any one of claims 1-4, wherein the compound is represented by Formula (I) :or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, and cyano, ;R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl;each of R4 and R5 is independently selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy,or R3 and R4 are taken together to form a fused bicyclic ring optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl; andeach of RA and RB is independently selected from C1-3 alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxy; andw is 0, 1, or 2.The compound of any one of claims 1-5, wherein R1 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, and C1-3 alkyl.The compound of claim 1 or 3, wherein R1 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, N (RC) 2, pyrrazole, thiazole, oxazole, thiophene, phenyl, and cyano.The compound of claim 1, 3, or 7, wherein R1 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, N (RC) 2,phenyl, and cyano.The compound of any one of claims 1-8, wherein R1 is ORA.The compound of any one of claims 1-9, wherein RAis selected from the group consisting of CH3, CH2CH3, and oxetanyl.The compound of any one of claims 1-9, wherein R1 is OCH3.The compound of any one of claims 1-11, wherein R2 is selected from halogen and cyano.The compound of any one of claims 1-12, wherein R2 is selected from fluoro, chloro, and cyano.The compound of any one of claims 1-5, wherein each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, fluoro, chloro, bromo, CH3, ORA, SRB, and cyano.The compound of claim 14, wherein RA is selected from the group consisting of CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, CD3, CHF2, CF3, CH2, C (CH3) 2OH, CH (CH3) CH2OH, cyclopropyl, oxetanyl, and thiazole.The compound of claim 14 or 15, wherein RA is selected from the group consisting of CH3, CH2CH3, and oxetanyl.The compound of claim 1 or 3, wherein R3 is selected from the group consisting of H, fluoro, CH3, CH2CH3, CH2CH2OH, and cyclopropyl.The compound of any one of claims 1-17, wherein R3 is selected from the group consisting of H, fluoro, CH3, CH2CH3, and cyclopropyl.The compound of any one of claims 1, 3, or 17, wherein R3 is selected from H, CH2CH2OH, and CH3.The compound of any one of claims 1-19, wherein R3 is selected from H and CH3.The compound of any one of claims 1-20, wherein R3 is CH3.The compound of any one of claims 1-21, wherein R4 is selected from the group consisting of:wherein each of RC1, RC2, RD, and RE is independently selected from the group consisting of H, halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy.The compound of claim 22, wherein each of RC1, RC2, RD, and RE is independently selected from the group consisting of H, chloro, fluoro, bromo, cyano, CH3, OCH3, CF3, and CHF2.The compound of claim 22 or 23, wherein each of RC1, RC2, RD, and RE is independently selected from the group consisting of chloro, fluoro, and cyano.The compound of any one of claims 22-24, wherein R4 is:The compound of any one of claims 22-25, wherein each of RC1 and RC2 is independently selected from the group consisting of H, chloro, fluoro, cyano, and OCH3.The compound of any one of claims 22-26, wherein RC1 is selected from the group consisting of chloro, fluoro, and cyano.The compound of any one of claims 22-27, wherein RC1 is chloro.The compound of any one of claims 22-28, wherein RC2 is H.The compound of any one of claims 1, 3, 7, or 8, wherein R3 and R4 are taken together to form a ring selected from the group consisting of:wherein RF is selected from C1-3 alkyl and halogen, and RF1 is selected from the group consisting of 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chlorothiophen-2-yl, 4-chlorothiophen-2-yl, and 5-chlorothiophen-2-yl.The compound of claim 30, wherein RF1 is selected from the group consisting of 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, and 5-chlorothiophen-2-yl.The compound of any one of claims 1-16, wherein R3 and R4 are taken together to form:wherein RF is selected from C1-3 alkyl and halogen.The compound of claim 32, wherein RF is chloro.The compound of any one of claims 1-33, wherein R5 is selected from H and C1-3 alkyl.The compound of any one of claims 1-34, wherein R5 is selected from H and CH3.The compound of any one of claims 1-35, wherein R5 is H.The compound of any one of claims 1-4, wherein R6 is OH.The compound of any one of claims 1-4, wherein R6 is S (O) yRZ.The compound of any one of claims 1-4, wherein R6 is NHS (O) yRZ.The compound of any one of claims 1-4 and 39, wherein RZ is C1-3 alkyl.The compound of any one of claims 1-4 and 39, wherein RZ is cyclopropyl.The compound of claim 1 or 3, wherein R1 and R2 are taken together with the atoms to which they are attached to form a ring selected from the group consisting ofThe compound of any one of claims 1, 3, or 42, wherein R1 and R2 are taken together with the atoms to which they are attached to form a ring selected from the group consisting ofThe compound of any one of claims 1, 3, or 42, wherein R1 and R2 are taken together with the atoms to which they are attached to form a ring selected from the group consisting ofThe compound of claims 1 or 3, wherein RA1 and R1 are taken together with the atoms to which they are attached to form a ring selected from the group consisting ofThe compound of any one of claims 1, 3, 7, 8, 17, 19, 30, or 31, wherein each occurrence of RC is independent selected from the group consisting of H, methyl, and thiazole.A compound represented by Formula (II) :or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:R1 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, N (CH3) 2, NHRC, phenyl, pyrrazole, thiazole, oxazole, thiophene, and cyano;R2 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, NO2, and cyano, wherein alkyl is optionally substituted with 1-3 occurrences of fluoro;or R1 and R2 together form a 5-6-membered heteroaryl or 5-membered heterocyclyl, wherein heteroaryl and heterocyclyl are each optionally substituted with 1-2 occurrences of a substituent each independently selected from the group consisting of oxo and methyl;R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxy or methoxy;R5 is selected from H and C1-3 alkyl;each of RA and RB is independently selected from C1-4 alkyl, thiazole, and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-4 alkyl is optionally substituted with 1-3 substituents each independent selected from the group consisting of hydroxy, deutero, methoxy, and fluoro;RC is thiazole; andeach of RC1 and RC2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy; andw is 0, 1, or 2.The compound of claim 47, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, and cyano;R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl;R5 is selected from H and C1-3 alkyl;each of RA and RB is independently selected from C1-3 alkyl and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxy; andeach of RC1 and RC2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy; andw is 0, 1, or 2.The compound of claim 47 or 48, wherein R1 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, and C1-3 alkyl.The compound of any one of claims 47-49, wherein R1 is ORA.The compound of any one of claims 47-50, wherein RA is selected from the group consisting of CH3, CH2CH3, and oxetanyl.The compound of any one of claims 47-51, wherein R1 is OCH3.The compound of any one of claims 47-52, wherein R2 is selected from halogen and cyano.The compound of any one of claims 47-53, wherein R2 is selected from fluoro, chloro, and cyano.The compound of any one of claims 47-51, wherein each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, fluoro, chloro, bromo, CH3, ORA, SRB, and cyano.The compound of claim 55, wherein RAis selected from the group consisting of CH3, CH2CH3, and oxetanyl.The compound of any one of claims 47-56, wherein R3 is selected from the group consisting of H, fluoro, CH3, CH2CH3, and cyclopropyl.The compound of any one of claims 47-57, wherein R3 is selected from H and CH3.The compound of any one of claims 47-57, wherein R3 is CH3.The compound of any one of claims 47-59, wherein R5 is selected from H and C1-3 alkyl.The compound of any one of claims 47-60, wherein R5 is selected from H and CH3.The compound of any one of claims 47-61, wherein R5 is H.The compound of any one of claims 47-62, wherein each of RC1 and RC2 is independently selected from the group consisting of H, chloro, fluoro, cyano, and OCH3.The compound of any one of claims 47-63, wherein RC1 is chloro.The compound of any one of claims 47-64, wherein RC2 is H.Acompound represented by Formula (III) :or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X1 is C or N;ring B is a fused bicyclic ring optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl;each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, and cyano;or R1 and R2 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl;R5 is selected from the group consisting of absent, H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy,R6 is selected from the group consisting of OH, S (O) yRZ, and 3 to 8 membered heterocyclyl, wherein 3 to 8 membered heterocyclyl is optionally substituted with oxo;each of RA and RB is independently selected from C1-4 alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-4 alkyl is optionally substituted with hydroxy or 1-3 occurrences of deutero; andw is 0, 1, or 2, provided that when X1 is N, then R5 is absent.Acompound represented by Formula (III-A) :or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X1 is C or N;X2 is N;ring B is a fused bicyclic ring optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl;each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, and cyano;or R1 and R2 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl;R5 is selected from the group consisting of absent, H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy,R6 is selected from the group consisting of OH, S (O) yRZ, and 3 to 8 membered heterocyclyl, wherein 3 to 8 membered heterocyclyl is optionally substituted with oxo;each of RA and RB is independently selected from C1-4 alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-4 alkyl is optionally substituted with hydroxy or 1-3 occurrences of deutero; andw is 0, 1, or 2, provided that when X1 is N, then R5 is absent.The compound of claim 66 or 67, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X1 is C or N;ring B is a fused bicyclic ring optionally substituted with one or more occurrences of halogen or C1-3 alkyl;each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, ORA, C1-3 alkyl, S (O) w-RB, and cyano;or R1 and R2 are taken together to form a ring selected from fused 3 to 8 membered heterocyclyl and fused 5-7 membered heteroaryl;R5 is selected from the group consisting of absent, H, C1-3 alkyl, phenyl, and a 5-7 membered heteroaryl, wherein each of phenyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more occurrences of a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy,R6 is selected from the group consisting of OH, S (O) yRZ, and 3 to 8 membered heterocyclyl, wherein 3 to 8 membered heterocyclyl is optionally substituted with oxo;each of RA and RB is independently selected from C1-3 alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxy; andw is 0, 1, or 2, provided that when X1 is N, then R5 is absent.The compound claim 66-68, wherein R1 is selected from the group consisting of H, halogen, ORA, and C1-3 alkyl.[Rectified under Rule 91, 10.12.2025]The compound of any one of claims 66-69, wherein R1 is ORA.The compound of any one of claims 66-71, wherein RA is selected from the group consisting of CH3, CH2CH3, and oxetanyl.The compound of any one of claims 66-72, wherein R1 is OCH3.The compound of any one of claims 66-73, wherein R2 is selected from halogen and cyano.The compound of any one of claims 66-74, wherein R2 is selected from fluoro, chloro, and cyano.The compound of any one of claims 66-75, wherein each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, fluoro, chloro, bromo, CH3, ORA, SRB, and cyano.The compound of claim 75, wherein RAis selected from the group consisting of CH3, CH2CH3, and oxetanyl.The compound of any one of claims 66-75, wherein R5 is selected from H and C1-3 alkyl.The compound of any one of claims 66-76, wherein R5 is selected from H and CH3.The compound of any one of claims 66-77, wherein R5 is H.The compound of any one of claims 66-78, wherein ring B is:wherein RF is selected from C1-3 alkyl and halogen.The compound of claim 80, wherein RF is halogen.The compound of claim 80 or 81, wherein RF is chloro.The compound of claim 80, wherein RF is C1-3 alkyl.The compound of claim 80 or 81, wherein RF is CH3.A compound represented by Formula (C) :or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RD is phenyl optionally substituted with 1-5 occurrences of halogen.The compound of claim 85, wherien phenyl is optionally substituted with one occurrence of halogen.The compound of claim 84 or 66, wherein halogen is chloro.The compound of claim 85, wherien RD is 3-chlorophenyl or 4-chlorophenyl.A compound selected from the group consisting of:or a pharmaceutically acceptable salt thereof.[Rectified under Rule 91, 10.12.2025]A compound of claim 89 selected from the group consisting of:A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-90, and a pharmaceutically acceptable excipient.A method of treating a fibrotic disease in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1-90 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.The method of claim 92, wherein the fibrotic disease is selected from the group consisting of, Alport syndrome, pulmonary fibrosis, liver fibrosis, and kidney fibrosis.The method of claim 92 or 93, wherein the fibrotic disease is selected from the group consisting of pulmonary fibrosis, liver fibrosis, and kidney fibrosis.A method of treating muscle degeneration in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1-90 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.The method of claim 95, wherein the muscle degeneration is skeletal muscle degeneration or cardiac muscle degeneration.The method of claim 95 or 96, wherein the patient is suffering from a muscular dystrophy.The method of claim 97, wherein the muscular dystrophy is Duchenne muscular dystrophy.A method of treating a muscular dystrophy in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1-90 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.The method of claim 99, wherein the muscular dystrophy is Duchenne muscular dystrophy.A method of treating sickle cell disease in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1-90 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Images