Use of compounds for treating or preventing inflammatory skin disorders

Abstract

Provided herewith is use of a compound of formula (I) for treating or preventing inflammatory skin disorders and psoriasis, wherein the variables are as defined in the specification.

Description

USE OF COMPOUNDS FOR TREATING OR PREVENTING INFLAMMATORY SKIN DISORDERS

[0001] CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0002] This application claims the priority benefit of the International Application No. PCT / CN2024 / 136735 filed on December 4, 2024, which is herein incorporated by reference in their entirety.TECHNICAL FIELD

[0003] The present disclosure relates to use of compounds for treating or preventing inflammatory skin disorders.BACKGROUND

[0004] Inflammatory skin pathologies are skin disorders accompanied by an inflammatory component. There are different types of inflammatory skin pathologies classified according to their location, their causes and their symptoms. These are very common skin disorders and their diagnosis can sometimes be difficult. Indeed, the immune system within the skin has limited possibilities of response to internal and external stimuli and thus many skin diseases have an inflammatory profile and have very few specific pathological characteristics.

[0005] Among inflammatory skin conditions, atopic dermatitis (AD) , a chronic inflammatory disease that affects the skin, manifests as itching, dryness and skin lesions. It is recognized that the acute phase of this disease is initiated by the CD4 + T lymphocytes of type Th2 and Th22. In the more chronic phases, characterized by lichenified lesions of the skin, the appearance of other lymphocyte types: Th1 and Th17 is observed. To date, the therapies available have not been entirely satisfactory. Most treatments offer temporary and incomplete symptom relief.

[0006] Another inflammatory condition is psoriasis, which is characterized by red patches, covered with whitish scales that break off from the skin. Psoriasis is associated with papules and scales due to abnormal homeostasis between the epidermis and the immune system leading to premature maturation of keratinocytes and abnormal hyperproliferation of inflammatory cells in the dermis and the epidermal layer of the skin (Griffiths et al, 2007) . The pathogenesis of psoriasis involves Th1 and Th17 cells. The inflammatory cytokines involved are IFN-gamma, IL-2, IL-18, IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-26 and TNF-alpha, which are increased in serum and skin (Tesmer et al, 2008) . The treatments available to date are of limited effectiveness and can be used only for short periods.

[0007] Considering the complexity of the pathophysiology of skin pathologies, such as atopic dermatitis or psoriasis, as well as the side effects associated with the treatments available for these inflammatory skin pathologies or psoriasis, there is a need for new compositions useful for the treating or preventing these pathologies.

[0008] SUMMARY OF THE DISCLOSURE

[0009] This Summary is provided to introduce a selection of concepts in a simplified form that are further described below in the Detailed Description. This Summary is not intended to identify key features or essential features of the claimed subject matter, nor is it intended to be used to limit the scope of the claimed subject matter.

[0010] The inventors have surprisingly found a compound of formula (I) and a pharmaceutical composition comprising the compound are useful for treating or preventing inflammatory skin disorders (in particular atopic dermatitis) and psoriasis,

[0011] wherein the variables are as defined herein.

[0012] The compound of formula (I) , or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof as well as the specific compounds disclosed in the context of the present disclosure and covered by the scope of the compounds above are collectively called “the compound of the present disclosure” .

[0013] The present disclosure provides the compound of the present disclosure and a pharmaceutical composition comprising the compound for use in treating or preventing inflammatory skin disorders, such as atopic dermatitis (AD) , eczema, chronic spontaneous urticaria (CSU) , contact dermatitis, hidradenitis suppurativa (HS) , Sweet's syndrome, mutations in the PSTPIP-1 gene (PAPA syndrome, PAPSH syndrome and PASH syndrome) , Bechet's disease, mucous membrane pemphigoid, pemphis vulgaris, cutaneous Crohn's disease,  syndrome, systemic lupus erythematosus, pityriasis lichenoides chronica, palmoplantar pustulosis (PPP) , pyoderma gangrenosum (PG) , erythroderma, bullous pemphigoid, vitiligo, prurigo nodularis (PN) , sarcoptes scabiei, and hypereosinophilic dermatitis (HED) ; and psoriasis.

[0014] The present disclosure provides a use of the compound of the present disclosure and a pharmaceutical composition comprising the compound in the manufacture of a medicament for treating or preventing inflammatory skin disorders, such as atopic dermatitis (AD) , eczema, chronic spontaneous urticaria (CSU) , contact dermatitis, hidradenitis suppurativa (HS) , Sweet's syndrome, mutations in the PSTPIP-1 gene (PAPA syndrome, PAPSH syndrome and PASH syndrome) , Bechet's disease, mucous membrane pemphigoid, pemphis vulgaris, cutaneous Crohn's disease,  syndrome, systemic lupus erythematosus, pityriasis lichenoides chronica, palmoplantar pustulosis (PPP) , pyoderma gangrenosum (PG) , erythroderma, bullous pemphigoid, vitiligo, prurigo nodularis (PN) , sarcoptes scabiei, and hypereosinophilic dermatitis (HED) ; and psoriasis.

[0015] The present disclosure provides a use of the compound of the present disclosure and a pharmaceutical composition comprising the compound for treating or preventing inflammatory skin disorders, such as atopic dermatitis (AD) , eczema, chronic spontaneous urticaria (CSU) , contact dermatitis, hidradenitis suppurativa (HS) , Sweet's syndrome, mutations in the PSTPIP-1 gene (PAPA syndrome, PAPSH syndrome and PASH syndrome) , Bechet's disease, mucous membrane pemphigoid, pemphis vulgaris, cutaneous Crohn's disease,  syndrome, systemic lupus erythematosus, pityriasis lichenoides chronica, palmoplantar pustulosis (PPP) , pyoderma gangrenosum (PG) , erythroderma, bullous pemphigoid, vitiligo, prurigo nodularis (PN) , sarcoptes scabiei, and hypereosinophilic dermatitis (HED) ; and psoriasis.

[0016] The present disclosure provides a method for treating or preventing inflammatory skin disorders, such as atopic dermatitis (AD) , eczema, psoriasis, chronic spontaneous urticaria (CSU) , contact dermatitis, hidradenitis suppurativa (HS) , Sweet's syndrome, mutations in the PSTPIP-1 gene (PAPA syndrome, PAPSH syndrome and PASH syndrome) , Bechet's disease, mucous membrane pemphigoid, pemphis vulgaris, cutaneous Crohn's disease,  syndrome, systemic lupus erythematosus, pityriasis lichenoides chronica, palmoplantar pustulosis (PPP) , pyoderma gangrenosum (PG) , erythroderma, bullous pemphigoid, vitiligo, prurigo nodularis (PN) , sarcoptes scabiei, and hypereosinophilic dermatitis (HED) , in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of the compound of the present disclosure and a pharmaceutical composition comprising the compound.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0017] The drawing described herein is for illustration purposes only, and not intended to limit the scope of the present disclosure.

[0018] Figure 1 shows the effect of Compound 29 on IL-33 mRNA relative expression in BMDCs. Figures 2A, 2B, 2C and 2D show the changes in ear thickness, AUC for ear thickness, body weight and Baker score in an atopic dermatitis model.

[0019] Figures 3A, 3B, 3C and 3D show the changes in PASI score, AUC of PASI score, body weight and Baker score in psoriasis model.

[0020] DETAILED DESCRIPTION OF THE DISCLOSURE

[0021] Embodiments of the Disclosure

[0022] Embodiment 1. A compound of formula (I) , or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use in treating or preventing inflammatory skin disorders and psoriasis,

[0023] wherein:

[0024] R1 is monocyclic or bicyclic heterocycloalkyl optionally and independently substituted with one or more R1a;

[0025] each R1a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;

[0026] or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo;

[0027] X is N or CR2;

[0028] R2 is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;

[0029] R3 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;

[0030] R4 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;

[0031] R5 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;

[0032] Y is -O-, -S-, or -NR6-;

[0033] R6 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;

[0034] L is - (CR7R8) p-;

[0035] each R7 and R8 are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;

[0036] or R7 and R8 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; each optionally substituted with one or more R7a;

[0037] each R7a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;

[0038] p is 0-4;

[0039] Ring A is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;

[0040] each R9 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R9a;

[0041] or two R9 on the same atom are taken together to form an oxo;

[0042] each R9a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;

[0043] or two R9a on the same atom are taken together to form an oxo;

[0044] n is 0-4;

[0045] each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0046] each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0047] each Rc and Rd are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0048] or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; and

[0049] each R is independently halogen, -CN, -OH, -OC1-C6alkyl, -S (=O) C1-C6alkyl, -S (=O) 2C1-C6alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C6alkyl, -S (=O) 2N (C1-C6alkyl) 2, -NH2, -NHC1-C6alkyl, -N (C1-C6alkyl) 2, -NHC (=O) OC1-C6alkyl, -C (=O) C1-C6alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C6alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) N (C1-C6alkyl) 2, -C (=O) NHC1-C6alkyl, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; or

[0050] two R on the same atom are taken together to form an oxo.

[0051] Embodiment 2. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to Embodiment 1, wherein R1 is monocyclic heterocycloalkyl optionally and independently substituted with one or more R1a (such as 1 or 2 R1a) ;

[0052] such as, R1 is 5-7 membered (e.g., 6 membered) monocyclic heterocycloalkyl optionally and independently substituted with 1 or 2 R1a, and wherein the monocyclic heterocycloalkyl contains 1-3 ring nitrogen atoms.

[0053] Embodiment 3. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to Embodiment 1, wherein R1 is bicyclic heterocycloalkyl optionally and independently substituted with one or more R1a (such as 1 or 2 R1a) ;

[0054] such as, R1 is 7-9 membered bicyclic heterocycloalkyl optionally and independently substituted with 1 or 2 R1a, and wherein the bicyclic heterocycloalkyl contains 0-1 ring oxygen and 1-2 ring nitrogen atoms.

[0055] Embodiment 4. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein X is N.

[0056] Embodiment 5. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of Embodiments 1-3, wherein X is CR2.

[0057] Embodiment 6. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of Embodiments 1-3 and 5, wherein R2 is hydrogen, fluoro, or C1-C6alkyl.

[0058] Embodiment 7. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of Embodiments 1-3 and 5-6, wherein R2 is hydrogen.

[0059] Embodiment 8. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein R3 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.

[0060] Embodiment 9. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein R3 is hydrogen.

[0061] Embodiment 10. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein R4 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.

[0062] Embodiment 11. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein R4 is hydrogen.

[0063] Embodiment 12. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein R5 is hydrogen or C1-C6alkyl.

[0064] Embodiment 13. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein R5 is hydrogen.

[0065] Embodiment 14. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein Y is -O-or -NR6-.

[0066] Embodiment 15. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein Y is -NR6-.

[0067] Embodiment 16. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein R6 is hydrogen or C1-C6alkyl.

[0068] Embodiment 17. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein R6 is hydrogen.

[0069] Embodiment 18. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein p is 1 or 2.

[0070] Embodiment 19. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein p is 1.

[0071] Embodiment 20. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein each R7 and R8 are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or C1-C6hydroxyalkyl; or R7 and R8 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl.

[0072] Embodiment 21. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein each R7 and R8 are independently hydrogen or C1-C6alkyl.

[0073] Embodiment 22. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein each R7 and R8 are hydrogen.

[0074] Embodiment 23. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein Ring A is aryl or heteroaryl.

[0075] Embodiment 24. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein Ring A is phenyl.

[0076] Embodiment 25. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of Embodiments 1-22, wherein Ring A is 5-or 6-membered heteroaryl.

[0077] Embodiment 26. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of Embodiments 1-22, wherein Ring A is 6-membered heteroaryl.

[0078] Embodiment 27. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein n is 1 or 2.

[0079] Embodiment 28. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein n is 1.

[0080] Embodiment 29. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein n is 2.

[0081] Embodiment 30. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein each R9 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl.

[0082] Embodiment 31. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein each R9 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) ORb, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.

[0083] Embodiment 32. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein each R9 is independently halogen or -CN.

[0084] Embodiment 33. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein each R9 is -CN.

[0085] Embodiment 34. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein each R1a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo.

[0086] Embodiment 35. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein each R1a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo.

[0087] Embodiment 36. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein each R1a is independently halogen, -OH, -ORa, -NRbC (=O) Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, or cycloalkyl; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo.

[0088] Embodiment 37. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein each R1a is independently C1-C6alkyl (e.g., methyl) , C1-C6haloalkyl, or -C (=O) ORb (e.g., -C (=O) O (C1-C6alkyl)) .

[0089] Embodiment 38. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein R1 is unsubstituted.

[0090] Embodiment 39. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein the abundance of deuterium in each of R, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R8, R9, R9a, Ra, Rb, Rc, and / or Rd is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%of a total number of hydrogen and deuterium.

[0091] Embodiment 40. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein one or more of R, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R8, R9, R9a, Ra, Rb, Rc, and / or Rd groups comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium.

[0092] Embodiment 41. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein one or more hydrogens are replaced with one or more deuteriums in one or more of the following groups R, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R8, R9, R9a, Ra, Rb, Rc, and / or Rd.

[0093] Embodiment 42. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of Embodiments 1-2, wherein the compound is selected from the following Table 1:

[0094] Embodiment 43. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of Embodiments 1 and 3, wherein the compound is selected from the following Table 2:

[0095] Embodiment 44. The compound, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof for use according to any one of the previous embodiments, wherein the inflammatory skin disorders are selected fromatopic dermatitis (AD) , eczema, chronic spontaneous urticaria (CSU) , contact dermatitis, hidradenitis suppurativa (HS) , Sweet's syndrome, mutations in the PSTPIP-1 gene (PAPA syndrome, PAPSH syndrome and PASH syndrome) , Bechet's disease, mucous membrane pemphigoid, pemphis vulgaris, cutaneous Crohn's disease,  syndrome, systemic lupus erythematosus, pityriasis lichenoides chronica, palmoplantar pustulosis (PPP) , pyoderma gangrenosum (PG) , erythroderma, bullous pemphigoid, vitiligo, prurigo nodularis (PN) , sarcoptes scabiei and hypereosinophilic dermatitis (HED) .

[0096] Embodiment 45. A pharmaceutical composition for treating or preventing inflammatory skin disorders, such as atopic dermatitis (AD) , eczema, chronic spontaneous urticaria (CSU) , contact dermatitis, hidradenitis suppurativa (HS) , Sweet's syndrome, mutations in the PSTPIP-1 gene (PAPA syndrome, PAPSH syndrome and PASH syndrome) , Bechet's disease, mucous membrane pemphigoid, pemphis vulgaris, cutaneous Crohn's disease,  syndrome, systemic lupus erythematosus, pityriasis lichenoides chronica, palmoplantar pustulosis (PPP) , pyoderma gangrenosum (PG) , erythroderma, bullous pemphigoid, vitiligo, prurigo nodularis (PN) , sarcoptes scabiei and hypereosinophilic dermatitis (HED) ; and psoriasis, comprising the compound of any one of Embodiments 1-44 or pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0097] Embodiment 46. The pharmaceutical composition according to Embodiment 45, comprising about 0.5-10%of the compound of formula (I) according to any one of Embodiments 1-44 or pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, about 8-12%of pharmasolve, about 60-94%of Vaseline, about 4-6%of Lanolin, about 2.4-3.6%of glycerin, and about 2.4-3.6%of Tween 80 by weight.

[0098] Embodiment 47. The pharmaceutical composition according to Embodiment 45, comprising or consisting of about 0.5-5%of the compound of formula (I) according to any one of Embodiments 1-44 or pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, about 10%of pharmasolve, about 74-78.5%of Vaseline, about 5%of Lanolin, about 3%of glycerin, and about 3%of Tween 80 by weight.

[0099] Embodiment 48. Use of the compound of any one of Embodiments 1-44, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition of any one of Embodiments 45-47 in the manufacture of a medicament for treating or preventinginflammatory skin disorders, such as atopic dermatitis (AD) , eczema, chronic spontaneous urticaria (CSU) , contact dermatitis, hidradenitis suppurativa (HS) , Sweet's syndrome, mutations in the PSTPIP-1 gene (PAPA syndrome, PAPSH syndrome and PASH syndrome) , Bechet's disease, mucous membrane pemphigoid, pemphis vulgaris, cutaneous Crohn's disease,  syndrome, systemic lupus erythematosus, pityriasis lichenoides chronica, palmoplantar pustulosis (PPP) , pyoderma gangrenosum (PG) , erythroderma, bullous pemphigoid, vitiligo, prurigo nodularis (PN) , sarcoptes scabiei and hypereosinophilic dermatitis (HED) ; and psoriasis.

[0100] Embodiment 49. Use of the compound of any one of Embodiments 1-44, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition of any one of Embodiments 45-47, for treating or preventing inflammatory skin disorders, such as atopic dermatitis (AD) , eczema, chronic spontaneous urticaria (CSU) , contact dermatitis, hidradenitis suppurativa (HS) , Sweet's syndrome, mutations in the PSTPIP-1 gene (PAPA syndrome, PAPSH syndrome and PASH syndrome) , Bechet's disease, mucous membrane pemphigoid, pemphis vulgaris, cutaneous Crohn's disease,  syndrome, systemic lupus erythematosus, pityriasis lichenoides chronica, palmoplantar pustulosis (PPP) , pyoderma gangrenosum (PG) , erythroderma, bullous pemphigoid, vitiligo, prurigo nodularis (PN) , sarcoptes scabiei, and hypereosinophilic dermatitis (HED) ; and psoriasis.

[0101] Embodiment 50. A method for treating or preventing inflammatory skin disorders, such as atopic dermatitis (AD) , eczema, chronic spontaneous urticaria (CSU) , contact dermatitis, hidradenitis suppurativa (HS) , Sweet's syndrome, mutations in the PSTPIP-1 gene (PAPA syndrome, PAPSH syndrome and PASH syndrome) , Bechet's disease, mucous membrane pemphigoid, pemphis vulgaris, cutaneous Crohn's disease,  syndrome, systemic lupus erythematosus, pityriasis lichenoides chronica, palmoplantar pustulosis (PPP) , pyoderma gangrenosum (PG) , erythroderma, bullous pemphigoid, vitiligo, prurigo nodularis (PN) , sarcoptes scabiei, and hypereosinophilic dermatitis (HED) ; and psoriasis, in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of the compound of any one of Embodiments 1-44, or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof or the pharmaceutical composition of any one of Embodiments 45-47.

[0102] Embodiment 51. A pharmaceutical composition, comprising about 0.5-10%of the compound of formula (I) according to any one of Embodiments 1-44 or pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, about 8-12%of pharmasolve, about 60-94%of Vaseline, about 4-6%of Lanolin, about 2.4-3.6%of glycerin, and about 2.4-3.6%of Tween 80 by weight.

[0103] Embodiment 52. The pharmaceutical composition according to Embodiment 50, comprising or consisting of about 0.5-5%of the compound of formula (I) according to any one of Embodiments 1-44 or pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, about 10%of pharmasolve, about 74-78.5%of Vaseline, about 5%of Lanolin, about 3%of glycerin, and about 3%of Tween 80 by weight.

[0104] Definitions

[0105] As used herein, the following words, phrases and symbols have the meanings as set forth below, unless specified otherwise in the context.

[0106] As used herein, the singular forms “a” , “an” and “the” are intended to include the plural forms as well, unless the context clearly indicates otherwise.

[0107] The “include” , “comprise” , “contain” and variations of them as used herein are intended to indicate the presence of the mentioned features, components or steps, but they do not exclude the presence or addition of one or more other features, components or steps. Unless otherwise specified, the “include” , “comprise” or “contain” used herein encompasses the situation consisting of the mentioned features, components or steps.

[0108] As used herein, the term “about” means approximately, in the region of, roughly, or around. In general, the term “about” is used herein to modify a numerical value above and below the stated value by a variance of ≤ ± 20%, e.g., ± 10%, ± 5%, ± 1%, or ± 0.1%.

[0109] “Alkyl” refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0110] “Alkenyl” refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0111] “Alkynyl” refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0112] “Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.

[0113] “Aryl” refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0114] “Cycloalkyl” refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (e.g., C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (e.g., C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (e.g., C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (e.g., C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (e.g., C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0115] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0116] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0117] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0118] “Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0119] “Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.

[0120] “Heterocycloalkyl” refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (e.g., C2-C15 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (e.g., C2-C10 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (e.g., C2-C8 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (e.g., C2-C7 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (e.g., C2-C6 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C6 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C5 heterocycloalkenyl) , or two to four carbon atoms (e.g., C2-C4 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C4 heterocycloalkenyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0121] “Heteroaryl” refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0122] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns (e.g., substituted alkyl includes optionally substituted cycloalkyl groups, which in turn are defined as including optionally substituted alkyl groups, potentially ad infinitum) that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1, 000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0123] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0124] The term “pharmaceutically acceptable salts” are formed by reacting the compounds described herein possess acidic or basic groups with any of a number of inorganic or organic bases, or inorganic and organic acids. Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, solvate, or stereoisomer thereof and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0125] The term “treating” , “treat” or “treatment” in connection with a disorder refers to administering one or more pharmaceutical substances, especially the compound of the present disclosure or a pharmaceutical composition comprising the compound to a subject that has the disease or disorder, or has a symptom of a disease or disorder, with the purpose to cure, heal, alleviate, relieve, alter, remedy, ameliorate, improve, or affect the disease or disorder or the symptoms of the disease or disorder.

[0126] The term “prevent” or “preventing” in connection with a disorder refer to administering one or more pharmaceutical substances, especially the compound of the present disclosure or a pharmaceutical composition comprising the compound to a subject that has a predisposition toward a disease or disorder, or has a risk of suffering from a disease or disorder, with the purpose to prevent or slow down the occurrence of the disease or disorder in the subject.

[0127] The term “effective amount” as used herein refers to an amount of the compound of the present disclosure effective to “treat” or “prevent” inflammatory skin disorders in a subject. The effective amount may cause any changes observable or measurable in a subject as described in the definition of “treating” , “treat” , “treatment” , “preventing” , or “prevent” above.

[0128] The term “subject” as used herein means mammals and non-mammals. Mammals means any member of the mammalia class including, but not limited to, humans; non-human primates such as chimpanzees and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, and swine; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals including rodents, such as rats, mice, and guinea pigs; and the like. In some embodiments, the subject is a human.

[0129] The term “pharmaceutically acceptable” as used herein means that the substance following this term is useful in preparing a pharmaceutical composition and is generally safe, non-toxic, and neither biologically nor otherwise undesirable, especially for human pharmaceutical use.

[0130] The terms “inflammatory skin disorders” and “immune-related skin disorders” are used interchangeably herein, within the meaning of the present disclosure, refer to any skin disorder accompanied by an inflammatory component. The term includes atopic dermatitis (AD) , eczema, chronic spontaneous urticaria (CSU) , contact dermatitis, hidradenitis suppurativa (HS) , Sweet's syndrome, mutations in the PSTPIP-1 gene (PAPA syndrome, PAPSH syndrome and PASH syndrome) , Bechet's disease, mucous membrane pemphigoid, pemphis vulgaris, cutaneous Crohn's disease,  syndrome, systemic lupus erythematosus, pityriasis lichenoides chronica, palmoplantar pustulosis (PPP) , pyoderma gangrenosum (PG) , erythroderma, bullous pemphigoid, vitiligo, prurigo nodularis (PN) , sarcoptes scabiei, and hypereosinophilic dermatitis (HED) . In particular, the term includes rosacea, acne, eczema, eczema of the hands, hives, facial and modest erythema, pruritus, atopic dermatitis and psoriasis in all its forms such as cutaneous, mucous or nail, or psoriatic arthritis. In some embodiments of the present disclosure , the inflammatory skin disorder is atopic dermatitis.

[0131] The compounds of formula (I) (including the compounds in Table 1 and Table 2) or pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof and their preparation methods are disclosed in WO2023 / 072240A1 or WO2023 / 072257A1, which are incorporated herein by reference. The preferred compounds are Compound 29 and Compound 44, respectively:

[0132] All numerical ranges herein should be understood as disclosing each and every value within the range and each and every subset of values within the range, regardless of whether they are specifically disclosed otherwise. For example, when referring to any numerical range, it should be regarded as referring to each and every numerical value in the numerical range, for example, each and every integer in the numerical range. The present disclosure includes all values falling within these ranges, all smaller ranges, and the upper or lower limit of the range.

[0133] Technical and scientific terms used herein and not specifically defined have the meaning commonly understood by a person skilled in the art, to which the present disclosure pertains.

[0134] Pharmaceutical or Dermatological Compositions

[0135] The compound of the present disclosure (such as any of the specific compounds in Table 1 and Table 2) alone or in combination with one or more additional therapeutic agents can be formulated into a pharmaceutical composition. The pharmaceutical composition includes: (a) the compound of the present disclosure; (b) a pharmaceutically acceptable excipient (for example, one or more pharmaceutically acceptable excipients) ; and optionally (c) at least one additional therapeutic agent.

[0136] The compound of formula (I) can be used as an active ingredient. According to one particular aspect of the present disclosure, at least one compound of general formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, can be used in combination with another active ingredient, for the treatment or prevention of an inflammatory skin disorder, more particularly of atopic dermatitis, and of psoriasis.

[0137] The pharmaceutical and dermatological composition as described above can therefore contain inert additives, or even pharmacodynamically active additives, or combinations of these additives, and in particular:

[0138] solubilizer, such as pharmasolveTM;

[0139] wetting agents;

[0140] flavor improvers;

[0141] preservatives, such as para-hydroxybenzoic acid esters;

[0142] stabilizers;

[0143] humidity regulators;

[0144] pH regulators;

[0145] osmotic pressure modifiers;

[0146] emulsifiers, such as Tween 80;

[0147] UV-A and UV-B screening agents;

[0148] antioxidants, such as α-tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene, superoxide dismutase, ubiquinol or certain metal chelators;

[0149] depigmenting agents, such as hydroquinone, azelaic acid, caffeic acid or kojic acid;

[0150] emollients;

[0151] moisturizers, such as Vaseline, lanolin, glycerol, PEG 400, thiamorpholinone, and its derivatives or urea;

[0152] non-steroidal anti-inflammatories;

[0153] carotenoids, and in particular β-carotene;

[0154] anti-psoriatic agents, such as anthraline and derivatives thereof;

[0155] retinoids, i.e. RAR or RXR receptor ligands, which are natural or synthetic;

[0156] VDR receptor ligands;

[0157] corticosteroids or estrogens;

[0158] α-hydroxy acids and α-keto acids or derivatives thereof, such as lactic, malic, citric, glycolic, mandelic, tartaric, glyceric or ascorbic acids, and also salts, amides or esters thereof, or 3-hydroxy acids or derivatives thereof, such as salicylic acid, and also salts, amides or esters thereof;

[0159] ion channel, such as potassium channel, blockers;

[0160] or else, more particularly for the pharmaceutical compositions, in combination with medicaments known to interfere with the immune system (for example, cyclosporin, FK 506, glucocorticoids, monoclonal antibodies, soluble receptors, cytokines or growth factors, etc. ) .

[0161] Those skilled in the art will know how to select the optional compound (s) to be added to these compositions such that the desired effect is not, or not substantially, adversely affected by the addition envisioned.

[0162] Such a composition may be intended, and therefore suitable, for oral, topical, enteral, parental, ocular, sublingual, inhaled, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal, local or rectal administration. The compound of formula (I) , optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt, solvate and / or hydrate, alone or in combination with another active ingredient, can be administered in unit administration form, as a mixture with conventional pharmaceutical carriers or excipients, to animals and to human beings.

[0163] Preferably, the pharmaceutical composition is conditioned in a form that is suitable for topical administration.

[0164] The pharmaceutical composition comprising at least one compound of general formula (I) intended for use thereof according to the present disclosure is preferably formulated in a dermatological composition.

[0165] The composition according to the present disclosure comprises a physiologically acceptable carrier or at least one pharmaceutically acceptable excipient, chosen according to the pharmaceutical, in particular dermatological, form desired and the method of administration chosen.

[0166] The terms “physiologically acceptable carrier” and “pharmaceutically acceptable excipient” are intended to mean respectively, for topical application, a carrier and an excipient which are compatible with the skin, the mucous membranes and the skin appendages.

[0167] Via the topical route, the pharmaceutical composition according to the present disclosure is more particularly intended for treating the skin and mucous membranes, and may be in the form of ointments, creams, milks, pomades, powders, impregnated pads, syndets, solutions, gels, sprays, foams, suspensions, lotions, sticks, shampoos or washing bases. It may also be in the form of suspensions of lipid or polymeric microspheres, nanospheres or vesicles or polymer patches and hydrogels allowing a controlled release. This topical composition can be in anhydrous form, in aqueous form or in the form of an emulsion.

[0168] The compounds of general formula (I) , or a salt, solvate or hydrate thereof, when it is administered topically, can in particular be used at a concentration generally of between 0.001%and 10%by weight, preferably between 0.01%and 5%by weight, relative to the total weight of the composition.

[0169] Therapeutic Applications

[0170] According to the present disclosure, the compounds described herein are useful for the treatment and / or prevention of an inflammatory skin disorder (in particular of atopic dermatitis) and / or psoriasis, preferably topically.

[0171] The compounds intended to be used according to the present disclosure by topical application have good skin penetration and a good safety and tolerance profile and a low toxicity with few or no side effects.

[0172] According to one preferred aspect of the present disclosure, the preferred subjects for the treatment and / or the prevention of atopic dermatitis and / or of psoriasis are pregnant women, children and infants.

[0173] The composition according to the present disclosure comprises at least one compound of general formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, in an amount sufficient to obtain the desired prophylactic or therapeutic effect. The useful dosage regimen varies according to age, sex and weight of the patient.

[0174] The compound of general formula (I) , or a salt, solvate or hydrate thereof, can preferably be administered in a proportion of from 0.01 to 100 mg / kg and per day, advantageously from 0.01 to 50 mg / kg and per day. It is also possible to administer such doses in 2 to 4 daily administrations. Although these dosages are examples of average situations, there may be particular cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages are also part of the present disclosure.

[0175] Each embodiment described in the present disclosure and the features in each embodiment should be understood as being capable of combining with each other in any manner, and those technical solutions obtained by such combination (s) are all included in the scope of the present disclosure the same as if each and every technical solution obtained by such combination (s) were specifically and individually listed, unless the context clearly shows otherwise.EXAMPLES

[0176] The examples below are intended to illustrate the invention only, and should not be contorted to be limiting in any way.

[0177] Example 1: Direct effect of compounds on cytokine gene expression

[0178] To generate bone marrow-derived dendritic cells (BMDCs) from C57BL / 6J mice, bone marrow cells were flushed from the femurs and tibiae with a solution containing 0.5%BSA and 2 mM EDTA pH 8.0 in 1× PBS, passed through a nylon mesh, and treated with ACK lysing buffer (Life Technologies, A10492-01) for 2 minutes to remove red blood cells. The cells were then washed and cultured in non-adherent petri dishes with DMEM / F12 supplemented with GlutaMAX, 10%heat-shocked FBS (Gibco, A56697-01) , 1%penicillin–streptomycin (Life Technologies, 15140122) , 1%sodium pyruvate (Life Technologies, 11360070) , 1%HEPES (Life Technologies, 15630106) , 1%mem non-essential amino acids (life technologies, 11140050) , and 20 ng / ml GM-CSF (stemcell, 78017) . The medium was replaced on days 3 and 5 with rmGM-CSF (recombinant murine granulocyte–macrophage colony-stimulating factor) to induce differentiation. By day 5, over 90%of the cells expressed DC-specific markers, as confirmed by fluorescence-activated cell sorting (FACS) . On day 6, DCs were replated into new 24-well plates and treated with Compound 29 (1, 3, 10 μM) . Additionally, control (treated with vehicle, DMSO) and treated BMDCs were stimulated with LPS (100 ng / ml) for 24 hours. Subsequently, RNA extraction was performed using a TIANGEN RNA extraction kit (#DP761) , followed by reverse transcription with PrimeScriptTM RT Master Mix reagent (Takara, #RR036A) . qRT-PCR was conducted using PowerUpTM SYBRTM Green Mix (Applied Biosystem, #A25742) on QuantStudioTM 6 Flex Real-Time PCR System (Applied Biosystems) , with mRNA levels normalized to Gapdh by the 2-ΔΔCt method. All reactions were performed in triplicate. The primer sequences are provided below.

[0179] Results: IL-33 mRNA expression in BMDCs was significantly reduced by the treatment with Compound 29 compared to the vehicle control, which suggests that Compound 29 has an effect of reducing IL-33 production. The data was shown in Figure 1 (*p＜0.05, **p＜0.01 compared with DMSO control, One-way ANOVA) .

[0180] Example 2: Effect of compounds in experimental atopic dermatitis model

[0181] 2.1 The pharmacokinetics (PK) of Compound 29 in ear tissue using the indicated topical formulation

[0182] We first detected changes in the exposure of the Compound 29 in skin tissue at different time points after a single administration of the test drug to C57BL / 6 mice, to guide dose selection for preclinical efficacy studies.

[0183] Female C57BL / 6J mice, aged 8 weeks, were acclimated for 3 to 7 days after their arrival before the experiment began. 20 mg / mouse of the Compound 29 topical formulation at different concentration was applied to the ears skin of mice. Ear samples were collected at indicated timepoints for PK analysis by LC-MS / MS method.

[0184] The topical formulation compositions are listed below. There are two formulations based on different compound concentrations for each compound.

[0185] Result:

[0186] Conclusion: Using the indicated topical formulations, the tested compounds exhibited high exposure in ear tissue, which was sufficient to meet the requirements in efficacy model.

[0187] 2.2 Therapeutic efficacy of the compounds in vivo

[0188] Next, to explore the effect of Compound 29 on the skin inflammatory disorder in vivo, we employed a previously established murine model of atopic dermatitis (AD) -like skin inflammation in which mice were treated with the topical irritant calcipotriol (MC903) . In this model, we also explored the efficacy of upadacitinib, which has been approved in clinic for Atopic Dermatitis.

[0189] Female C57BL / 6J mice, aged 8 weeks, were acclimated for 3 to 7 days after their arrival before the experiment began. The day before modeling (day 0 of the experiment) , the thickness of the right ear of the mouse was measured using a spiral micrometer. The mice were randomly divided into 5 groups according to the data of animal weight and ear thickness, and the average weight and ear thickness of each group of animals were as consistent as possible. The detailed grouping, dosing and dosage design are shown in Table 1. In order to induce the symptoms of atopic dermatitis in animals, starting from the first day of the experiment (Day 0) , the weight and ear thickness of the mice were recorded at 9:00 am every other day, and the modeling was performed after measurement. At 10: 00 am every day, the right ears of the animals in the modeling group (G2-G5) were smeared with MC903 (the modeling agent was 45μM MC903, and the modeling volume was 20μL) , and the animals in the sham modeling group (G1) were smeared with the same volume of solvent (anhydrous ethanol) for 14 days. The drug treatment was carried out at 14: 00 every afternoon. The mice were weighed and the thickness of their right ears was measured on days 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12 and 14. At the end of the experiment (day 14) , after the last administration, a portion of the ear skin was fixed with neutral formalin or paraformaldehyde for pathological examination. The pathological scoring criteria are shown in Table 2.

[0190] Table 1 Experimental groups and dosing regimen

[0191] Note:

[0192] Vehicle 1 is an oral solvent for Upadacitinib consisting of 5%DMSO and 95% (20%SBE-β-CD) ;

[0193] Vehicle 2 is the blank topical formulation of Compound 29.

[0194] Table 2 Pathological Baker Score

[0195] Statistical analysis was performed using Graphpad software based on the experimental data. Mean ±SEM was used, weight and ear thickness were analyzed using two-way ANOVA, and AUC was analyzed using one-way ANOVA. p < 0.05 was considered to be significantly different.

[0196] Results:

[0197] 2.2.1 Changes in ear thickness

[0198] With the stimulation of MC903, the mice developed clinical signs of atopic dermatitis with continuous ear thickening. The mean ear thickness in MC903 group gradually increased to reach 0.503 mm on day 14. suggesting the successful establishment of the MC903-induced atopic dermatitis model.

[0199] Animals in all groups were administered in groups from day 0 and continued until the end of the experiment on day 14. Compared with MC903 group (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001, Two-way ANOVA) , the group treated with Compound 29 at a concentration of 5%w / w significantly reduced the clinical symptom of atopic dermatitis mice from day 8 after administration, with mean ear thicknesses at the endpoint of the experiment of 0.368 mm (p < 0.0001) , whereas the group treated with upadacitinib at a concentration of 10mg / kg significantly reduced the clinical symptom of atopic dermatitis mice from day 4 after administration, with mean ear thicknesses at the endpoint of the experiment of 0.424 mm (p < 0.0001) . For more detailed information, please see Figure 2A.

[0200] Through GraphPad Prism 8.0.1 software, the ear thickness curves of each animal in each group were analyzed, the area under the curve AUC was calculated, and the inhibition rate of each tested subject group relative to control group was calculated by the average of the AUC between the groups, which clearly compared the inhibition degree of ear thickness in the tested subject groups ( (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001, One-way ANOVA) . The results are shown in Figure 2B. Compared with MC903 group, the group treated with Compound 29 at a concentration of 5%w / w significantly reduced ear thickness in atopic dermatitis (p < 0.0001) ; the group treated with upadacitinib at a concentration of 10mg / kg significantly reduced ear thickness in atopic dermatitis (p < 0.0001) .

[0201] 2.2.2 Weight changes and safety and tolerance profile

[0202] Compared with the animals in the MC903 group, the body weights of the animals in the test drug groups did not show significant differences, indicating that all the test drugs were safe and well-tolerated. See the data in Figure 2C.

[0203] 2.2.3 Pathological test results

[0204] The pathological samples were fixed with 4%paraformaldehyde. After the fixation was in good condition, they were trimmed, dehydrated, embedded, sliced, stained, and sealed. Finally, the qualified samples were examined under the microscope. Baker score was used for the original image of the slice scan under the microscope. For the stratum corneum: Munro small abscesses, hyperkeratosis, and incomplete keratosis; epidermis: thinning or disappearance of the granular layer, thickening of the spinous layer, elongation and undulation of the skin process; dermis: infiltration of mononuclear or multinuclear cells, papillae on top, and capillary dilation; a total of 9 dimensions were analyzed for pathology, and the results are shown in Figures 2D (***p<0.001, ****p<0.0001, ns: not significant) . Compared with MC903 group, the group treated with Compound 29 at a concentration of 5%w / w could significantly inhibit the degree of pathological lesions in MC903-induced atopic dermatitis, and could reflect a significant difference in efficacy (p<0.001) , whereas no significant change was observed in Upadacitinib treated group.

[0205] Conclusion

[0206] The mouse atopic dermatitis model was successfully established. The animals were induced by continuous MC903, and the incidence rate reached 100%; the mice in the MC903control group induced severe clinical symptoms of atopic dermatitis, and the average ear thickness reached 0.503 mm. Compared with the MC903 control group, the Vehicle 1+Vehicle 2 group shows moderate efficacy in reducing the ear thickness, however with no significant improvement in pathology. The test drug Compound 29 however further reduced the ear thickness compared with Vehicle 1+Vehicle 2 group and significantly alleviated ear pathology. The positive reference compound upadacitinib only showed alleviation on ear thickness increase rather than ear pathology. These data suggest that the compound of the present disclosure in topical formulation surprisingly showed superior efficacy compared with upadacitinib.

[0207] Example 3: Effect of compounds in experimental psoriasis model

[0208] Imiquimod-induced psoriasis

[0209] Research design and processing:

[0210] BALB / c mice, female, aged were acclimated for 3 to 7 days after their arrival before the experiment began. The day before modeling (day 0 of the experiment) . The mice were randomly divided into 4 groups according to the data of animal weight. The detailed grouping, dosing and dosage design are shown in Table 4. To induce the symptoms of psoriasis in animals, starting from the first Day of the experiment (Day 0) , IMQ was applied to the back skin of the model animals (G2 -G4) at 10: 00 a. m. every day for modeling (the modeling agent was 60mg 5%imiquimod cream) . Drug administration and modeling continued for 8 days (from Day 0 to Day 7) . The severity of the psoriasis-like skin condition was assessed in all animals using 3 elements of the Psoriasis Area Severity Index (PASI) to give a score of 0-4 for each of the parameters erythema, scaling and thickness (0, none; 1, mild; 2, moderate; 3, severe; 4, very severe) . Cumulative scores (erythema + scaling + thickness) were used to indicate the severity of inflammation (scale 0-12) , see details in Table 5. At the end of the experiment (Day 8) , the back skin slices were collected for pathology assay after neutral formalin or paraformaldehyde fixation, and the pathological scoring criteria were the same as shown in Table 2.

[0211] Table 4 Experimental groups and dosing regimen

[0212] Note: a: only molds are made but no drugs are administered

[0213] b: topical, vehicle: blank ointment

[0214] Table 5 PASI clinical score index

[0215] Results:

[0216] 3.1 Changes in PASI score

[0217] With the stimulation of IMQ, the mice developed clinical signs of psoriasis. The average PASI score of IMQ group increased significantly, reaching a maximum of 8.50. Suggesting the successful establishment of the IMQ-induced psoriasis model.

[0218] Compared with IMQ group (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001, Two-way ANOVA) , the group treated with Compound 29 at a concentration of 5%w / w reduced the clinical symptom of psoriasis from day 2 after administration, with mean PASI score at the endpoint of the experiment of 3.00 (p < 0.0001) . Compared with IMQ group, the group treated with deucravacitinib at a concentration of 15mg / kg reduced the clinical symptom of psoriasis from day 2 after administration, with mean PASI score at the endpoint of the experiment of 5.33. For more detailed information, please see Figure 3A.

[0219] Through GraphPad Prism 8.0.1 software, the PASI score curves of each animal in each group were analyzed, the area under the curve AUC was calculated, and the inhibition rate of each tested subject group relative to IMQ control group was calculated by the average of the AUC between the groups, which clearly compared the inhibition degree of PASI score in the tested subject groups (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001 vs. IMQ group or vehicle group, One-way ANOVA) . The results are shown in Figure 3B. Compared with IMQ group, the group treated with the blank topical formulation, Compound 29 at a concentration of 5%w / w, or deucravacitinib all reduced the clinical symptom of psoriasis (p < 0.0001) . Compared with the blank topical formulation (Vehicle control) Group, Compound 29 at a concentration of 5%w / w significantly further reduced the clinical symptom of psoriasis (p<0.01) , whereas deucravacitinib did not.

[0220] 3.2 Body weight change

[0221] Compared with IMQ group, the body weight of all the animals in the test drug groups did not decrease significantly, indicating that no tolerance problems were shown in all the test drugs. See data in Figure 3C for details.

[0222] 3.3 Pathology detection data of the back skin

[0223] Back skin samples were fixed in 4%paraformaldehyde and in good fixation status and then trimmed, dehydrated, embedded, sectioned, stained, sealed and finally microscopically examined for satisfactory specimens. For the original images of microscopic section sweeps, Baker scoring was used (Table 2) . The results are shown in Figure 3D (***p<0.001, ****p<0.0001, ns: not significant) .

[0224] Compared with IMQ group, the vehicle group and the group treated with Compound 29 at a concentration of 5%w / w could significantly inhibit the degree of pathological lesions in IMQ-induced psoriasis, and could reflect a good difference in efficacy (p < 0.0001) ; the group treated with deucravacitinib at a concentration of 15mg / kg could significantly inhibit the degree of pathological lesions in IMQ-induced psoriasis, and could reflect a good difference in efficacy (p < 0.001) . Compared with vehicle group, the group treated with Compound 29 at a concentration of 5%w / w further reduced the clinical symptom of psoriasis (p < 0.001) .

[0225] Conclusion:

[0226] Modeling of psoriasis in mice was successful. It showed that the animals were induced by continuous IMQ, and the incidence rate of the entry group reached 100%; the mice in IMQ control group induced severe clinical signs of psoriasis, and the average PASI score reached a maximum of 8.50.

[0227] Compared with the IMQ group, the blank topical formulation (vehicle group) shows efficacy in reducing the PASI score and significant improvement in pathology score. The test drug Compound 29 at a concentration of 5%w / w however further reduced the PASI and alleviated pathology score compared with the blank topical formulation. The positive reference compound deucravacitinib showed reduction in PASI score and pathology score, however, the compound of the present disclosure in topical formulation surprisingly showed superior efficacy compared with deucravacitinib, which has been approved in clinic for psoriasis.

[0228] It is understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and that various modifications or changes in light thereof will be suggested to persons skilled in the art and are to be included within the spirit and purview of this application and scope of the appended claims. All publications, patents, and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes.

Claims

1.A method of treating or preventing inflammatory skin disorders or psoriasis in a subject in need thereof, wherein the method comprises administering a compound of formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:R1 is monocyclic or bicyclic heterocycloalkyl optionally and independently substituted with one or more R1a;each R1a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo;X is N or CR2;R2 is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;R3 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;R4 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;R5 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;Y is -O-, -S-, or -NR6-;R6 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;L is - (CR7R8) p-;each R7 and R8 are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;or R7 and R8 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; each optionally substituted with one or more R7a;each R7a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;p is 0-4;Ring A is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;each R9 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R9a;or two R9 on the same atom are taken together to form an oxo;each R9a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;or two R9a on the same atom are taken together to form an oxo;n is 0-4;each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each Rc and Rd are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; andeach R is independently halogen, -CN, -OH, -OC1-C6alkyl, -S (=O) C1-C6alkyl, -S (=O) 2C1-C6alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C6alkyl, -S (=O) 2N (C1-C6alkyl) 2, -NH2, -NHC1-C6alkyl, -N (C1-C6alkyl) 2, -NHC (=O) OC1-C6alkyl, -C (=O) C1-C6alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C6alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) N (C1-C6alkyl) 2, -C (=O) NHC1-C6alkyl, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; ortwo R on the same atom are taken together to form an oxo;preferably, R1 is monocyclic heterocycloalkyl optionally and independently substituted with one or more R1a (such as 1 or 2 R1a) ; such as, R1 is 5-7 membered (e.g., 6 membered) monocyclic heterocycloalkyl optionally and independently substituted with 1 or 2 R1a, and wherein the monocyclic heterocycloalkyl contains 1-3 ring nitrogen atoms;or, R1 is bicyclic heterocycloalkyl optionally and independently substituted with one or more R1a (such as 1 or 2 R1a) ; such as, R1 is 7-9 membered bicyclic heterocycloalkyl optionally and independently substituted with 1 or 2 R1a, and wherein the bicyclic heterocycloalkyl contains 0-1 ring oxygen and 1-2 ring nitrogen atoms;and / or, X is N; or X is CR2;and / or, R2 is hydrogen, fluoro, or C1-C6alkyl;and / or, R3 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl;and / or, R4 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl;and / or, R5 is hydrogen or C1 C6alkyl;and / or, Y is -O-or -NR6-;and / or, R6 is hydrogen or C1-C6alkyl;and / or, p is 1 or 2;and / or, each R7 and R8 are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or C1-C6hydroxyalkyl; or R7 and R8 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl;and / or, Ring A is aryl or heteroaryl, such as 5-or 6-membered heteroaryl;and / or, n is 1 or 2;and / or, each R9 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; such as halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) ORb, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl; such as halogen or -CN;and / or, each R1a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo; such as halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo; such as halogen, -OH, -ORa, -NRbC (=O) Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, or cycloalkyl; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo; such as C1-C6alkyl (e.g., methyl) , C1-C6haloalkyl, or -C (=O) ORb (e.g., -C (=O) O (C1-C6alkyl)) ;more preferably, R1 is unsubstituted;more preferably, the abundance of deuterium in each of R, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R8, R9, R9a, Ra, Rb, Rc, and / or Rd is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%of a total number of hydrogen and deuterium.2.The method of claim 1, wherein the compound is selected from Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or selected from Table 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.3.The method of claim 2, wherein the compound is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.4.The method of claim 2, wherein the compound is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.5.The method of any one of claims 1-4, wherein the inflammatory skin disorders are selected from atopic dermatitis (AD) , eczema, psoriasis, chronic spontaneous urticaria (CSU) , contact dermatitis, hidradenitis suppurativa (HS) , Sweet's syndrome, mutations in the PSTPIP-1 gene (PAPA syndrome, PAPSH syndrome and PASH syndrome) , Bechet's disease, mucous membrane pemphigoid, pemphis vulgaris, cutaneous Crohn's disease,  syndrome, systemic lupus erythematosus, pityriasis lichenoides chronica, palmoplantar pustulosis (PPP) , pyoderma gangrenosum (PG) , erythroderma, bullous pemphigoid, vitiligo, prurigo nodularis (PN) , sarcoptes scabiei and hypereosinophilic dermatitis (HED) .6.The method of any one of claims 1-4, wherein the inflammatory skin disorders are selected from atopic dermatitis (AD) , eczema, chronic spontaneous urticaria (CSU) , bullous pemphigoid, vitiligo, prurigo nodularis (PN) , sarcoptes scabiei and hypereosinophilic dermatitis (HED) .7.The method of any one of claims 1-4, wherein the inflammatory skin disorder is atopic dermatitis.8.The method of any one of claims 1-4, wherein the method comprises administering a pharmaceutical composition that comprises the compound as defined in any one of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least a pharmaceutically acceptable excipient.9.The method of claim 8, wherein the pharmaceutical composition, comprising about 0.5-10%of the compound as defined in any one of claims 1-4 or pharmaceutically acceptable salt thereof, about 8-12%of pharmasolve, about 60-94%of Vaseline, about 4-6%of Lanolin, about 2.4-3.6%of glycerin, and about 2.4-3.6%of Tween 80 by weigh, such as consisting by weight of about 0.5-5%of the compound as defined in any one of claims 1-4, about 10%of pharmasolve, about 74-78.5%of Vaseline, about 5%of Lanolin, about 3%of glycerin, and about 3%of Tween 80.10.Use of a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition comprising the compound as defined in any one of claims 8-9, for the manufacture of a medicament for treating or preventing inflammatory skin disorders or psoriasis.11.A pharmaceutical composition, comprising about 0.5-10%of the compound as defined in any one of claims 1-4 or pharmaceutically acceptable salt thereof, about 8-12%of pharmasolve, about 60-94%of Vaseline, about 4-6%of Lanolin, about 2.4-3.6%of glycerin, and about 2.4-3.6%of Tween 80 by weight, such as consisting by weight of about 0.5-5%of the compound as defined in any one of claims 1-4, about 10%of pharmasolve, about 74-78.5%of Vaseline, about 5%of Lanolin, about 3%of glycerin, and about 3%of Tween 80.

Images