Pyrimidine compounds and their use as usp1 inhibitors

Abstract

Provided herein are certain heteroaromatic compounds, such as a compound of Formula (I), as ubiquitin-specific-processing protease 1 (USP1) inhibitors, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and method of use of the compounds or pharmaceutical compositions in the treatment of diseases or disorders.

Description

PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS USP1 INHIBITORS

[0001] The present application claims the priority of international application No. PCT / CN2023 / 107498 filed on July 14, 2023, which is incorporated herein by reference in its entirety for all purpose.FIELD

[0002] Provided herein are certain pyrimidine heteroaromatic compounds, such as a compound of Formula (I) , as ubiquitin-specific-processing protease 1 (USP1) inhibitors, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and method of use of the compounds or pharmaceutical compositions in the treatment of diseases or disorders.BACKGROUND

[0003] Ubiquitin (Ub) is a highly conserved 76-amino acid peptide that is post-transcriptionally attached to target proteins. The ubiquitin-proteasome system (UPS) is the major proteolytic system that controls protein degradation, and it also regulates many cellular processes in eukaryotic cells. Poly-ubiquitination via surface Lysine-48 (K48) or Lysine-11 (K11) residues of ubiquitin often leads to protein proteolysis through the 26S proteasome. In contrast, mono-ubiquitination or poly-ubiquitin chains linked through other lysines are always involved in DNA damage and repair, cell cycle progression, apoptosis, receptor-mediated endocytosis, and signal transduction. Similar to other posttranslational modifications, ubiquitination is a reversible process, and there is a family of enzymes, termed deubiquitinases (DUBs) , that act on ubiquitinated substrates to catalyze the removal of ubiquitin moieties.

[0004] One of the best-characterized human DUBs is ubiquitin-specific protease 1 (USP1) , which plays an important role in the cellular response to DNA damage. USP1, together with the cofactor UAF1 (USP1-associated factor 1) , acts during DNA repair processes to specifically to remove mono-ubiquitin signals. The mono-ubiquitinated FANCIFANCD2 heterodimer is one such substrate and is involved in the repair of DNA interstrand crosslinks via the Fanconi Anemia pathway. A second DNA repair-related  process, translesion synthesis (TLS) , is also regulated by USP1, further supporting the crucial role of this DUB in the DNA damage response. The critical USP1 substrate in TLS is monoubiquitinated PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) . By reverting PCNA monoubiquitination, USP1 contributes to prevent unscheduled recruitment of TLS polymerases, and may thus help maintaining genome stability. Knockdown of USP1 results in elevated levels of FANCD2-Ub and PCNA-Ub and in increased cellular sensitivity to interstrand cross-linking agents, such as mitomycin C (MMC) . Mutations and altered expression of deubiquitinases have been found associated with many human diseases including cancers. There is a need for development of safe and effective treatments targeting deubiquitinases.SUMMARY

[0005] In one embodiment, provided herein are certain pyrimidine heteroaromatic compounds as ubiquitin-specific-processing protease 1 (USP1) inhibitors. In one embodiment, the compounds have a pyrimidine core structure.

[0006] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (I) :

[0007] or a stereoisomer, or a mixture of stereoisomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X1, X2, X3, R, R1, R2, R3, L and Ring A are as defined herein or elsewhere.

[0008] Also provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound provided herein and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0009] Also provided herein are methods of inhibiting a USP1 protein, comprising contacting the USP1 protein with a compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein.

[0010] Also provided herein are methods of treating a USP1 protein mediated disorder or cancer, comprising administering to a subject having the disorder or cancer a therapeutically effective amount of a compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein.

[0011] Also provided herein are use of the compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein in the manufacture of medicaments for preventing or treating a USP1 protein mediated disorder or cancer.

[0012] BRIEF DESCRIPTION OF FIGURES

[0013] FIG. 1 depicts dose-dependent anti-tumor effects of compound 30 at different dosages and under different schedules vs vehicle.DETAILED DESCRIPTION

[0014] DEFINITIONS

[0015] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one of ordinary skill in the art. All patents, applications, published applications and other publications are incorporated by reference in their entirety. In the event that there are a plurality of definitions for a term herein, those in this section prevail unless stated otherwise.

[0016] As used herein, and in the specification and the accompanying claims, the indefinite articles “a” and “an” and the definite article “the” include plural as well as single referents, unless the context clearly indicates otherwise.

[0017] As used herein, the terms “comprising” and “including” can be used interchangeably. The terms “comprising” and “including” are to be interpreted as specifying the presence of the stated features or components as referred to, but does not preclude the presence or addition of one or more features, or components, or groups thereof. Additionally, the terms “comprising” and “including” are intended to include examples encompassed by the term “consisting of” . Consequently, the term “consisting of” can be used in place of the terms “comprising” and “including” to provide for more specific embodiments.

[0018] As used herein, the term “or” is to be interpreted as an inclusive “or” meaning any one or any combination. Therefore, “A, B or C” means any of the following: “A; B; C; A and B; A and C; B and C; A, B and C” . An exception to this definition will occur only when a combination of elements, functions, steps or acts are in some way inherently mutually exclusive.

[0019] As used herein, the phrase “and / or” as used in a phrase such as “A and / or B” herein is intended to include both A and B; A or B; A (alone) ; and B (alone) . Likewise, the phrase “and / or” as used in a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following embodiments: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .

[0020] It should be noted that if there is a discrepancy between a depicted structure and a name for that structure, the depicted structure is to be accorded more weight.

[0021] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which is saturated. In one embodiment, the alkyl group has, for example, from one to twenty-four carbon atoms (C1-C24 alkyl) , four to twenty carbon atoms (C4-C20 alkyl) , six to sixteen carbon atoms (C6-C16 alkyl) , six to nine carbon atoms (C6-C9 alkyl) , one to fifteen carbon atoms (C1-C15 alkyl) , one to twelve carbon atoms (C1-C12 alkyl) , one to eight carbon atoms (C1-C8 alkyl) or one to six carbon atoms (C1-C6 alkyl) and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl (isopropyl) , n-butyl, n-pentyl, 1, 1-dimethylethyl (t-butyl) , 3-methylhexyl, 2-methylhexyl, and the like. Unless otherwise specified, an alkyl group is optionally substituted.

[0022] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkenyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which contains one or more carbon-carbon double bonds. The term “alkenyl” also embraces radicals having “cis” and “trans” configurations, or alternatively, “E” and “Z” configurations, as appreciated by those of ordinary skill in the art. In one embodiment, the alkenyl group has, for example, from two to twenty-four carbon atoms (C2-C24 alkenyl) , four to twenty carbon atoms (C4-C20 alkenyl) , six  to sixteen carbon atoms (C6-C16 alkenyl) , six to nine carbon atoms (C6-C9 alkenyl) , two to fifteen carbon atoms (C2-C15 alkenyl) , two to twelve carbon atoms (C2-C12 alkenyl) , two to eight carbon atoms (C2-C8 alkenyl) or two to six carbon atoms (C2-C6 alkenyl) and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, prop-1-enyl, but-1-enyl, pent-1-enyl, penta-1, 4-dienyl, and the like. Unless otherwise specified, an alkenyl group is optionally substituted.

[0023] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkynyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which contains one or more carbon-carbon triple bonds. In one embodiment, the alkynyl group has, for example, from two to twenty-four carbon atoms (C2-C24 alkynyl) , four to twenty carbon atoms (C4-C20 alkynyl) , six to sixteen carbon atoms (C6-C16 alkynyl) , six to nine carbon atoms (C6-C9 alkynyl) , two to fifteen carbon atoms (C2-C15 alkynyl) , two to twelve carbon atoms (C2-C12 alkynyl) , two to eight carbon atoms (C2-C8 alkynyl) or two to six carbon atoms (C2-C6 alkynyl) and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, and the like. Unless otherwise specified, an alkynyl group is optionally substituted.

[0024] As used herein, and unless otherwise specified, the term “cycloalkyl” or “carbocyclyl” refers to a non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, and which is saturated. Cycloalkyl group may include fused, bridged, or spiro ring systems. In one embodiment, the cycloalkyl has, for example, from 3 to 15 ring carbon atoms (C3-C15 cycloalkyl) , from 3 to 10 ring carbon atoms (C3-C10 cycloalkyl) , or from 3 to 8 ring carbon atoms (C3-C8 cycloalkyl) . The cycloalkyl is attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of monocyclic cycloalkyl radicals include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Examples of polycyclic cycloalkyl radicals include, but are not limited to, adamantyl, norbornyl, decalinyl, 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl, and the like. Unless otherwise specified, a cycloalkyl group is optionally substituted.

[0025] As used herein, “phenyl isostere” refers to a moiety or a functional group that exhibits similar physical, biological and / or chemical properties as a phenyl group. Exemplary phenyl isosteres include, without limitation, cubane, bicyclo [1.1.1] pentane (BCP) , bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.2] octane, adamantane, norbornene, closo-1, 2-carborane, closo-1, 7-carborane and closo-1, 12-carborane.

[0026] As used herein, and unless otherwise specified, the term “aryl” refers to a monocyclic aromatic group and / or multicyclic aromatic group that contain at least one aromatic hydrocarbon ring. In certain embodiments, the aryl has from 6 to 18 ring carbon atoms (C6-C18 aryl) , from 6 to 14 ring carbon atoms (C6-C14 aryl) , or from 6 to 10 ring carbon atoms (C6-C10 aryl) . Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, fluorenyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, pyrenyl, biphenyl, and terphenyl. The term “aryl” also refers to bicyclic, tricyclic, or other multicyclic hydrocarbon rings, where at least one of the rings is aromatic and the others of which may be saturated, partially unsaturated, or aromatic, for example, dihydronaphthyl, indenyl, indanyl, or tetrahydronaphthyl (tetralinyl) . Unless otherwise specified, an aryl group is optionally substituted.

[0027] As used herein, and unless otherwise specified, the term “heteroaryl” refers to a monocyclic aromatic group and / or multicyclic aromatic group that contains at least one aromatic ring, wherein at least one aromatic ring contains one or more (e.g., one, one or two, one to three, or one to four) heteroatoms independently selected from O, S, and N. The heteroaryl may be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom. In certain embodiments, the heteroaryl has from 5 to 20, from 5 to 15, or from 5 to 10 ring atoms. The term “heteroaryl” also refers to bicyclic, tricyclic, or other multicyclic rings, where at least one of the rings is aromatic and the others of which may be saturated, partially unsaturated, or aromatic, wherein at least one aromatic ring contains one or more heteroatoms independently selected from O, S, and N. Examples of monocyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, furanyl, thienyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and triazinyl. Examples of bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, indolyl,  benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, quinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, chromonyl, coumarinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, indazolyl, purinyl, pyrrolopyridinyl, furopyridinyl, thienopyridinyl, dihydroisoindolyl, and tetrahydroquinolinyl. Examples of tricyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, carbazolyl, benzindolyl, phenanthrollinyl, acridinyl, phenanthridinyl, and xanthenyl. Unless otherwise specified, a heteroaryl group is optionally substituted.

[0028] As used herein, and unless otherwise specified, the term “heterocyclyl” refers to a monocyclic and / or multicyclic non-aromatic group that contains one or more (e.g., one, one or two, one to three, or one to four) heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur. The heterocyclyl may be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom. A heterocyclyl group can be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or other multicyclic ring system, wherein the multicyclic ring systems can be a fused, bridged or spiro ring system. Heterocyclyl multicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or more rings. A heterocyclyl group can be saturated or partially unsaturated. Saturated heterocycloalkyl groups can be termed “heterocycloalkyl” . Partially unsaturated heterocycloalkyl groups can be termed “heterocycloalkenyl” if the heterocyclyl contains at least one double bond, or “heterocycloalkynyl” if the heterocyclyl contains at least one triple bond. In one embodiment, the heterocyclyl has, for example, 3 to 18 ring atoms (3-to 18-membered heterocyclyl) , 4 to 18 ring atoms (4-to 18-membered heterocyclyl) , 5 to 18 ring atoms (3-to 18-membered heterocyclyl) , 4 to 8 ring atoms (4-to 8-membered heterocyclyl) , or 5 to 8 ring atoms (5-to 8-membered heterocyclyl) . Examples of heterocyclyl groups include, but are not limited to, oxetanyl, azetidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, isoxazolidinyl, isothiazolidinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydrothiapyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperazinyl, and piperidinyl. Unless otherwise specified, a heterocyclyl group is optionally substituted.

[0029] Whenever it appears herein, a numerical range such as “3 to 18” refers to each integer in the given range; e.g., a heterocyclyl with “3 to 18 ring atoms” means that the  heterocyclyl group can consist of 3 ring atoms, 4 ring atoms, 5 ring atoms, 6 ring atoms, 7 ring atoms, 8 ring atoms, 9 ring atoms, 10 ring atoms, etc., up to and including 18 ring atoms. Similarly, a C1-C6 alkyl means that the alkyl group can consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, and 6 carbon atoms.

[0030] As used herein and unless otherwise specified, a “cycloalkylalkyl” group is a radical of the formula: -alkyl-cycloalkyl, wherein alkyl and cycloalkyl are defined above. Substituted cycloalkylalkyl groups may be substituted at the alkyl, the cycloalkyl, or both the alkyl and the cycloalkyl portions of the group. Representative cycloalkylalkyl groups include but are not limited to cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, cyclopentylpropyl, cyclohexylpropyl and the like.

[0031] As used herein and unless otherwise specified, an “aralkyl” group is a radical of the formula: -alkyl-aryl, wherein alkyl and aryl are defined above. Substituted aralkyl groups may be substituted at the alkyl, the aryl, or both the alkyl and the aryl portions of the group. Representative aralkyl groups include but are not limited to benzyl and phenethyl groups and aralkyl groups wherein the aryl group is fused to a cycloalkyl group such as indan-4-yl ethyl.

[0032] As used herein and unless otherwise specified, other similar composite terms mirror the above description for “cycloalkylalkyl” and “aralkyl” . For example, a “heterocyclylalkyl” group is a radical of the formula: -alkyl-heterocyclyl, wherein alkyl and heterocyclyl are defined above. A “heteroarylalkyl” group is a radical of the formula: -alkyl-heteroaryl, wherein alkyl and heteroaryl are defined above. A “heterocycloalkylalkyl” group is a radical of the formula: -alkyl-heterocycloalkyl, wherein alkyl and heterocycloalkyl are defined above.

[0033] As used herein, and unless otherwise specified, the term “halogen” , “halide” or “halo” refers to fluorine (F) , chlorine (Cl) , bromine (Br) , and / or iodine (I) . As used herein, and unless otherwise specified, the terms “haloalkyl, ” “haloalkenyl, ” “haloalkynyl, ” and “haloalkoxy” refer to alkyl, alkenyl, alkynyl, and alkoxy structures  that are substituted with one or more halo groups or with combinations thereof.

[0034] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkoxy” refers to -O-(alkyl) , wherein alkyl is defined above. As used herein, and unless otherwise specified, the term “aryloxy” refers to -O- (aryl) , wherein aryl is defined above.

[0035] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkylsulfonyl” refers to –SO2-alkyl, wherein alkyl is defined above.

[0036] As used herein, and unless otherwise specified, the term “carboxyl” and “carboxy” refers to -COOH.

[0037] As used herein, and unless otherwise specified, the term “acyl” refers to –C (O) -Rx, wherein Rx can be, but is not limited to, hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of which is defined above. In certain embodiments, Rx may be unsubstituted or substituted with one or more substituents.

[0038] As used herein, and unless otherwise specified, the term “amino” refers to –N (Ry) (Ry) , wherein each Ry independently can be, but is not limited to, hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of which is defined above. When a -N (Ry) (Ry) group has two Ry other than hydrogen, they can be combined with the nitrogen atom to form a ring. In one embodiment, the ring is a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered ring. In one embodiment, one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S, and N. The term “amino” also includes N-oxide (–N+ (Ry) (Ry) O-) . In certain embodiments, each Ry or the ring formed by -N (Ry) (Ry) independently may be unsubstituted or substituted with one or more substituents.

[0039] As used herein, and unless otherwise specified, the term “amide” , “amido” or “carboxamido” refers to –C (O) N (Ry) 2 or –NRyC (O) Ry, wherein each Ry independently can be, but is not limited to, hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of which is defined above. When a –C (O) N (Ry) 2 group has two Ry other than hydrogen, they can be combined with the nitrogen atom to form a ring. In one embodiment, the ring is a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered ring. In one embodiment, one or more ring atoms are heteroatoms  independently selected from O, S, and N. In certain embodiments, each Ry or the ring formed by -N (Ry) (Ry) independently may be unsubstituted or substituted with one or more substituents.

[0040] As used herein, and unless otherwise specified, the term “aminoalkyl” refers to - (alkyl) - (amino) , wherein alkyl and amino are defined above. As used herein, and unless otherwise specified, the term “aminoalkoxy” refers to -O- (alkyl) - (amino) , wherein alkyl and amino are defined above.

[0041] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkylamino” refers to -NH (alkyl) or -N (alkyl) (alkyl) , wherein alkyl is defined above. Examples of such alkylamino groups include, but are not limited to, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH (CH2) 2CH3, -NH (CH2) 3CH3, -NH (CH2) 4CH3, -NH (CH2) 5CH3, -N (CH3) 2, -N (CH2CH3) 2, -N ( (CH2) 2CH3) 2, -N (CH3) (CH2CH3) , and the like.

[0042] As used herein, and unless otherwise specified, the term “sulfanyl” , “sulfide” , or “thio” refers to -S-Rz, wherein Rz can be, but is not limited to, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of which is defined above. In certain embodiments, Rz may be unsubstituted or substituted with one or more substituents.

[0043] As used herein, and unless otherwise specified, the term “sulfonyl” or “sulfone” refers to –S (O) 2-Rm, wherein Rm can be, but is not limited to, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of which is defined above. In certain embodiments, Rm may be unsubstituted or substituted with one or more substituents.

[0044] As used herein, and unless otherwise specified, the term “sulfonamido” or “sulfonamide” refers to –S (=O) 2–N (Ry) 2 or –N (Ry) –S (=O) 2–Ry, wherein each Ry independently can be, but is not limited to, hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of which is defined above. When a –S (=O) 2–N (Ry) 2 group has two Ry other than hydrogen, they can be combined with the nitrogen atom to form a ring. In one embodiment, the ring is a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered ring. In one embodiment, one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S, and N. In certain embodiments, each Ry or the ring  formed by -N (Ry) (Ry) independently may be unsubstituted or substituted with one or more substituents.

[0045] As used herein, and unless otherwise specified, the term “cyano” refers to a –CN radical.

[0046] As used herein, and unless otherwise specified, the term “nitro” refers to the –NO2 radical.

[0047] As used herein, and unless otherwise specified, the term “oxo” refers to the =O radical.

[0048] As used herein, and unless otherwise specified, the term “oxy” refers to the -O-radical.

[0049] As used herein, and unless otherwise specified, the term “hydroxy” refers to the -OH radical.

[0050] As used herein, and unless otherwise specified, the term “carbonyl” refers to the -C (O) -radical.

[0051] As used herein, and unless otherwise specified, the term “mercapto” refers to the -SH radical.

[0052] As used herein, and unless otherwise specified, the term “optional” or “optionally” (e.g., optionally substituted) means that the subsequently described event of circumstances may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means that the alkyl radical may or may not be substituted and that the description includes both substituted alkyl radicals and alkyl radicals having no substitution.

[0053] When the groups described herein are said to be “substituted” , they may be substituted with any appropriate substituent or substituents. Illustrative examples of substituents include, but are not limited to, those found in the exemplary compounds and embodiments disclosed herein, as well as halogen (chloro, iodo, bromo, or fluoro) ; alkyl; alkenyl; alkynyl; hydroxyl; alkoxy; alkoxyalkyl; amino; alkylamino; carboxy; nitro; cyano; thiol; thioether; imine; imide; amidine; amido; guanidine; enamine; aminocarbonyl; acyl; acylamino; phosphonate; phosphine; thiocarbonyl; sulfinyl;  sulfone; sulfonamide; ketone; aldehyde; ester; urea; urethane; oxime; hydroxyl amine; alkoxyamine; aryloxyamine, aralkoxyamine; N-oxide; hydrazine; hydrazide; hydrazone; azide; isocyanate; isothiocyanate; cyanate; thiocyanate; oxo (═O) ; B (OH) 2, O (alkyl) aminocarbonyl; cycloalkyl, which may be monocyclic or fused or non-fused polycyclic (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , or a heterocyclyl, which may be monocyclic or fused or non-fused polycyclic (e.g., pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, oxetanyl, azetidinyl, imidazolidinyl, or thiazinyl) ; monocyclic or fused or non-fused polycyclic aryl or heteroaryl (e.g., phenyl, naphthyl, pyrrolyl, indolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, acridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, or benzofuranyl) ; spirocyclyl; aryloxy; aralkyloxy; heteroaryloxy; heterocyclyloxy; and heterocyclylalkoxy.

[0054] As used herein, and unless otherwise specified, the term “isomer” refers to different compounds that have the same molecular formula. “Stereoisomers” are isomers that differ only in the way the atoms are arranged in space. “Atropisomers” are stereoisomers from hindered rotation about single bonds. “Enantiomers” are a pair of stereoisomers that are non-superimposable mirror images of each other. A mixture of a pair of enantiomers in any proportion can be known as a “racemic” mixture. “Diastereoisomers” are stereoisomers that have at least two asymmetric atoms, but which are not mirror-images of each other. The absolute stereochemistry can be specified according to the Cahn-Ingold-Prelog R-Ssystem. When a compound is an enantiomer, the stereochemistry at each chiral carbon can be specified by either R or S. Resolved compounds whose absolute configuration is unknown can be designated (+) or (-) depending on the direction (dextro-or levorotatory) which they rotate plane polarized light at the wavelength of the sodium D line. However, the sign of optical rotation, (+) and (-) , is not related to the absolute configuration of the molecule, R and S. Certain compounds described herein contain one or more asymmetric centers and can thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that can be defined, in terms of absolute stereochemistry at each asymmetric atom, as (R) - or (S) -. The present chemical entities, pharmaceutical compositions and methods are meant to include all such possible isomers, including racemic mixtures, optically substantially pure forms and intermediate mixtures. Optically active (R) -and (S) -isomers can be prepared, for example, using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques.

[0055] As used herein, and unless otherwise specified, the term “enantiomeric purity” or “enantiomer purity” refers to a qualitative or quantitative measure of a purified enantiomer. The enantiomeric purity of compounds described herein may be described in terms of enantiomeric excess (ee) , which indicates the degree to which a sample contains one enantiomer in greater amounts than the other. A racemic mixture has an ee of 0%, while a single completely pure enantiomer has an ee of 100%. Examples of the enantiomeric purity include an ee of at least about 10%, at least about 12%, at least about 14%, at least about 16%, at least about 18%, at least about 20%, at least about 22%, at least about 24%, at least about 26%, at least about 28%, at least about 30%, at least about 32%, at least about 34%, at least about 36%, at least about 38%, at least about 40%, at least about 42%, at least about 44%, at least about 46%, at least about 48%, at least about 50%, at least about 52%, at least about 54%, at least about 56%, at least about 58%, at least about 60%, at least about 62%, at least about 64%, at least about 66%, at least about 68%, at least about 70%, at least about 72%, at least about 74%, at least about 76%, at least about 78%, at least about 80%, at least about 81%, at least about 82%, at least about 83%, at least about 84%, at least about 85%, at least about 86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89%, at least about 90%, at least about 91%, at least about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least about or at least about 99%. Similarly, “diastereomeric purity” may be described in terms of diasteriomeric excess (de) , which indicates the degree to which a sample contains one diastereoisomers in greater amounts than the other (s) .

[0056] As used herein, and unless otherwise specified, the term “substantially purified enantiomer” refers to a compound wherein one enantiomer has been enriched over the other, and preferably the other enantiomer represents less than about 20%, less than  about 10%, less than about 5%, or less than about 2%of the enantiomer. In one embodiment, a substantially purified enantiomer has an enantiomeric excess of S enantiomer of at least about 80%, at least about 81%, at least about 82%, at least about 83%, at least about 84%, at least about 85%, at least about 86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89%, at least about 90%, at least about 91%, at least about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least about 99%, at least about 99.5%or at least about 99.9%. In one embodiment, a substantially purified enantiomer has an enantiomeric excess of R enantiomer of at least about 80%, at least about 81%, at least about 82%, at least about 83%, at least about 84%, at least about 85%, at least about 86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89%, at least about 90%, at least about 91%, at least about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least about 99%, at least about 99.5%or at least about 99.9%.

[0057] “Stereoisomers” can also include E and Z isomers, or a mixture thereof, and cis and trans isomers or a mixture thereof. In certain embodiments, a compound described herein is isolated as either the E or Z isomer. In other embodiments, a compound described herein is a mixture of the E and Z isomers.

[0058] As used herein, and unless otherwise specified, the term “pharmaceutically acceptable salt” includes both acid and base addition salts.

[0059] Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, and organic acids such as, but not limited to, acetic acid, 2, 2-dichloroacetic acid, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, camphoric acid, camphor-10-sulfonic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, carbonic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, dodecylsulfuric acid, ethane-1, 2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactaric acid, gentisic acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, glutaric acid, 2-oxo-glutaric acid, glycerophosphoric acid, glycolic acid,  hippuric acid, isobutyric acid, lactic acid, lactobionic acid, lauric acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucic acid, naphthalene-1, 5-disulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, nicotinic acid, oleic acid, orotic acid, oxalic acid, palmitic acid, pamoic acid, propionic acid, pyroglutamic acid, pyruvic acid, salicylic acid, 4-aminosalicylic acid, sebacic acid, stearic acid, succinic acid, tartaric acid, thiocyanic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, undecylenic acid, and the like.

[0060] Examples of pharmaceutically acceptable base addition salt include, but are not limited to, salts prepared from addition of an inorganic base or an organic base to a free acid compound. Salts derived from inorganic bases include, but are not limited to, the sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum salts and the like. In one embodiment, the inorganic salts are the ammonium, sodium, potassium, calcium, and magnesium salts. Salts derived from organic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, such as ammonia, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, diethanolamine, ethanolamine, deanol, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline, betaine, benethamine, benzathine, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, triethanolamine, tromethamine, purines, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, polyamine resins and the like. In one embodiment, the organic bases are isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, choline and caffeine.

[0061] As used herein, and unless otherwise specified, the term “subject” refers to an animal, including, but not limited to, a primate (e.g., human) , cow, sheep, goat, horse, dog, cat, rabbit, rat, or mouse. The terms “subject” and “patient” are used interchangeably herein in reference, for example, to a mammalian subject, such as a human subject. In one embodiment, the subject is a mammal. In one embodiment, the subject is a human.

[0062] As used herein, and unless otherwise specified, the terms “treat, ” “treating, ” and “treatment” refer to the eradication or amelioration of a disease or disorder, or of one or more symptoms associated with the disease or disorder. In general, treatment occurs after the onset of the disease or disorder. In certain embodiments, the terms refer to minimizing the spread or worsening of the disease or disorder resulting from the administration of one or more prophylactic or therapeutic agents to a subject with such a disease or disorder.

[0063] As used herein, and unless otherwise specified, the terms “prevent, ” “preventing, ” and “prevention” refer to the prevention of the onset, recurrence or spread of a disease or disorder, or of one or more symptoms thereof. In general, prevention occurs prior to the onset of the disease or disorder.

[0064] As used herein, and unless otherwise specified, the term “therapeutically effective amount” is meant to include the amount of a compound that, when administered, is sufficient to prevent development of, or alleviate to some extent, one or more of the symptoms of the disorder, disease, or condition being treated. The term “therapeutically effective amount” also refers to the amount of a compound that is sufficient to elicit the biological or medical response of a cell, tissue, system, animal, or human, which is being sought by a researcher, veterinarian, medical doctor, or clinician.

[0065] As used herein, and unless otherwise specified, the term “IC50” refers an amount, concentration, or dosage of a compound that is required for 50%inhibition of a maximal response in an assay that measures such response.

[0066] As used herein, and unless otherwise specified, the term “pharmaceutically acceptable carrier, ” “pharmaceutically acceptable excipient, ” “physiologically acceptable carrier, ” or “physiologically acceptable excipient” refers to a pharmaceutically-acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent, or encapsulating material. In one embodiment, each component is “pharmaceutically acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of a pharmaceutical formulation, and suitable for use in contact with the tissue or organ of humans and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, immunogenicity, or other problems or complications, commensurate with a  reasonable benefit / risk ratio. See, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams &Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004.

[0067] Unless otherwise stated, structures depicted herein are also meant to include compounds which differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. Examples of isotopes that can be incorporated into disclosed compounds include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine, such as, e.g., 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively. For example, compounds having the present structures except for the replacement or enrichment of a hydrogen by deuterium or tritium at one or more atoms in the molecule, or the replacement or enrichment of a carbon by 13C or 14C at one or more atoms in the molecule, are within the scope of this disclosure. In one embodiment, provided herein are isotopically labeled compounds having one or more hydrogen atoms replaced by or enriched by deuterium. In one embodiment, provided herein are isotopically labeled compounds having one or more hydrogen atoms replaced by or enriched by tritium. In one embodiment, provided herein are isotopically labeled compounds having one or more carbon atoms replaced or enriched by 13C. In one embodiment, provided herein are isotopically labeled compounds having one or more carbon atoms replaced or enriched by 14C.

[0068] As used herein, and unless otherwise specified, the term “about” or “approximately” means an acceptable error for a particular value as determined by one of ordinary skill in the art, which depends in part on how the value is measured or determined.

[0069] In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 1, 2, 3, or 4 standard deviations. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, or  0.05%of a given value or range.

[0070] COMPOUNDS

[0071] In one embodiment, provided herein are certain pyrimidine heteroaromatic compounds as ubiquitin-specific-processing protease 1 (USP1) inhibitors. In one embodiment, the compounds have a pyrimidine core structure.

[0072] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (I) :

[0073] wherein:

[0074] X1 is N or CRx1; Rx1 is hydrogen or C1-C6 alkyl;

[0075] X2 is N or CRx2; Rx2 is hydrogen or C1-C6 alkyl;

[0076] X3 is N or CRx3; Rx3 is hydrogen or C1-C6 alkyl;

[0077] with the proviso that at least one of X1, X2 and X3 is N;

[0078] L is NRb, O or S; Rb is hydrogen or C1-C6 alkyl;

[0079] R1 is selected from alkyl, alkoxy, halogen, cyano, NRcRd, -C (=O) NHRd, -NHC (=O) Rc, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyloxy, haloalkyloxy, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl; and each alkyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl in R1 is optionally substituted;

[0080] Rc and Rd are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; and each alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl in Rc or Rd is independently optionally substituted;

[0081] R2 and R3 are each independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl,  aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio; and each alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl moiety in R2 or R3 is independently optionally substituted with one or more C1-C6 alkyl, halogen, or deuterium;

[0082] Ring A is selected from aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl and phenyl isostere; and Ring A is optionally substituted;

[0083] R is selected from hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, and amido; and each alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl moiety in R is independently optionally substituted;

[0084] or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers thereof, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0085] In one embodiment, R1 is alkyl. In one embodiment, R1 is alkoxy. In one embodiment, R1 is halogen. In one embodiment, R1 is cyano. In one embodiment, R1 is NRcRd. In one embodiment, R1 is -C (=O) NHRd. In one embodiment, R1 is -NHC (=O) Rc. In one embodiment, R1 is cycloalkyl. In one embodiment, R1 is cycloalkyloxy. In one embodiment, R1 is haloalkyloxy. In one embodiment, R1 is heterocyclyl. In one embodiment, R1 is aryl. In one embodiment, R1 is heteroaryl. In one embodiment, R1 is haloalkyl.

[0086] In one embodiment, R1 is C1-C6 alkyl. In one embodiment, R1 is C1-C6 alkoxy. In one embodiment, R1 is N (C1-C6 alkyl) 2. In one embodiment, R1 is -C (=O) NH (C1-C6 alkyl) . In one embodiment, R1 is -C (=O) NH (C3-C8 cycloalkyl) . In one embodiment, R1 is -C (=O) N (C1-C6 alkyl) 2. In one embodiment, R1 is -NHC (=O) - (C1-C6 alkyl) . In one embodiment, R1 is C3-C8 cycloalkyl. In one embodiment, R1 is C3-C8 cycloalkyloxy. In one embodiment, R1 is C1-C6 haloalkyloxy. In one embodiment, R1 is 3-to 8-membered  heterocyclyl. In one embodiment, R1 is C6-C10 aryl. In one embodiment, R1 is 5-to 10-membered heteroaryl. In one embodiment, R1 is C1-C6 haloalkyl.

[0087] In one embodiment, R1 is methyl. In one embodiment, R1 is ethyl. In one embodiment, R1 is propyl or isopropyl. In one embodiment, R1 is n-butyl, iso-butyl, or tert-butyl. In one embodiment, R1 is pentyl. In one embodiment, R1 is hexyl. In one embodiment, R1 is cyclopropyl. In one embodiment, R1 is cyclobutyl. In one embodiment, R1 is methoxy. In one embodiment, R1 is ethoxy. In one embodiment, R1 is propyloxy or iso-propyloxy. In one embodiment, R1 is cyclopropyloxy. In one embodiment, R1 is cyclobutyloxy. In one embodiment, R1 is 2, 2, 2-trifluoroethoxy. In one embodiment, R1 is trifluoromethoxy. In one embodiment, R1 is NH2. In one embodiment, R1 is NH (CH3) . In one embodiment, R1 is N (CH3) 2. In one embodiment, R1 is trifluoromethyl.

[0088] In one embodiment, Rc is hydrogen. In one embodiment, Rc is alkyl. In one embodiment, Rc is alkoxy. In one embodiment, Rc is cycloalkyl. In one embodiment, Rc is heterocyclyl. In one embodiment, Rc is aryl. In one embodiment, Rc is heteroaryl. In one embodiment, Rc is halogen.

[0089] In one embodiment, Rc is C1-C6 alkyl. In one embodiment, Rc is C1-C6 alkoxy. In one embodiment, Rc is C3-C8 cycloalkyl. In one embodiment, Rc is 3-to 8-membered heterocyclyl. In one embodiment, Rc is C6-C10 aryl. In one embodiment, Rc is 5-to 10-membered heteroaryl. In one embodiment, Rc is fluoro. In one embodiment, Rc is chloro. In one embodiment, Rc is bromo.

[0090] In one embodiment, Rd is hydrogen. In one embodiment, Rd is alkyl. In one embodiment, Rd is alkoxy. In one embodiment, Rd is cycloalkyl. In one embodiment, Rd is heterocyclyl. In one embodiment, Rd is aryl. In one embodiment, Rd is heteroaryl. In one embodiment, Rd is halogen.

[0091] In one embodiment, Rd is C1-C6 alkyl. In one embodiment, Rd is C1-C6 alkoxy. In one embodiment, Rd is C3-C8 cycloalkyl. In one embodiment, Rd is 3-to 8-membered heterocyclyl. In one embodiment, Rd is C6-C10 aryl. In one embodiment, Rd is 5-to 10-membered heteroaryl. In one embodiment, Rd is fluoro. In one embodiment, Rd is chloro. In one embodiment, Rd is bromo.

[0092] In one embodiment, Rc and Rd are both hydrogen. In one embodiment, Rc and Rd are both alkyl. In one embodiment, Rc and Rd are both C1-C6 alkyl. In one embodiment, Rc and Rd are both methyl.

[0093] In one embodiment, R is hydrogen. In one embodiment, R is halogen. In one embodiment, R is alkyl. In one embodiment, R is cycloalkyl. In one embodiment, R is heterocyclyl. In one embodiment, R is aryl. In one embodiment, R is heteroaryl. In one embodiment, R is alkoxy. In one embodiment, R is cycloalkyloxy. In one embodiment, R is heterocyclyloxy. In one embodiment, R is aryloxy. In one embodiment, R is heteroaryloxy. In one embodiment, R is cycloalkylalkyl. In one embodiment, R is heterocyclylalkyl. In one embodiment, R is aralkyl. In one embodiment, R is heteroarylalkyl. In one embodiment, R is cycloalkylalkyloxy. In one embodiment, R is heterocyclylalkyloxy. In one embodiment, R is aralkyloxy. In one embodiment, R is heteroarylalkyloxy. In one embodiment, R is amido.

[0094] In one embodiment, R is C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, C1-C6 alkoxy, C3-C8 cycloalkyloxy, 4-to 8-membered heterocyclyloxy, C6-C10 aryloxy, 5-to 10-membered heteroaryloxy, (C3-C8 cycloalkyl) - (C1-C2 alkyl) -, (4-to 8-membered heterocyclyl) - (C1-C2 alkyl) -, (C6-C10 aryl) - (C1-C2 alkyl) -, (5-to 10-membered heteroaryl) - (C1-C2 alkyl) -, (C3-C8 cycloalkyl) - (C1-C2 alkyloxy) -, (4-to 8-membered heterocyclyl) - (C1-C2 alkyloxy) -, (C6-C10 aryl) - (C1-C2 alkyloxy) -, or (5-to 10-membered heteroaryl) - (C1-C2 alkyloxy) -; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl moiety in R is independently optionally substituted.

[0095] In one embodiment, R is a 5-to 10-membered heteroaryl. In one embodiment, R is a 5-or 6-membered heteroaryl. In one embodiment, R is a 5-or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl. In one embodiment, R is a 5-or 6-membered nitrogen-and oxygen-containing heteroaryl. In one embodiment, R is a 5-or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl, and nitrogen is the only type of heteroatom contained in the heteroaryl. In one embodiment, R is imidazolyl. In one embodiment, R is pyrazolyl. In one embodiment, R is triazolyl. In one embodiment, R is pyridyl. In one embodiment, R is pyrimidinyl. In one embodiment, R is triazinyl. In one embodiment,  R is pyridazinyl. In one embodiment, R is pyrazinyl. In one embodiment, R is a 5-or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl, and the heteroaryl contains at least one heteroatom other than nitrogen. In one embodiment, R is oxazolyl. In one embodiment, R is isoxazolyl. In one embodiment, R is thiazolyl. In one embodiment, R is isothiazolyl.

[0096] In one embodiment, R is optionally substituted with one or more R4; and each R4 is independently selected from deuterium, halogen, nitro, cyano, hydroxy, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted deuterated alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, haloalkyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted deuterated alkoxy, haloalkyloxy, acyl; optionally substituted cycloalkyloxy, optionally substituted heterocyclyloxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted heterocyclylalkyl, optionally substituted spiroheterocyclyl, optionally substituted spirocyclyl, optionally substituted bridged heterocyclyl, optionally substituted bridged carbocyclyl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted alkoxyalkyl, optionally substituted (alkylamino) alkyl, optionally substituted (dialkylamino) alkyl, optionally substituted cyanoalkyl, optionally substituted (carboxamido) alkyl, optionally substituted mercaptoalkyl, optionally substituted (cycloalkylamino) alkyl, optionally substituted cycloalkylalkyloxy, optionally substituted heterocyclylalkyloxy, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroarylalkyloxy, amino, optionally substituted alkylamino, optionally substituted dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, optionally substituted sulfonamido, optionally substituted alkylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted alkylsulfonyl, optionally substituted arylsulfonyl, and optionally substituted alkylthio.

[0097] In one embodiment, R is substituted with two R4. In one embodiment, R is substituted with R4 at (i) a position adjacent to the point of attachment of R to Ring A, and (ii) a position that is separated by one ring atom to the point of attachment of R to Ring A. In one embodiment, the two positions are on the same side of the point of  attachment of R to Ring A. In one embodiment, the two positions are on the opposite side of the point of attachment of R to Ring A.

[0098] In one embodiment, R is substituted with three R4. In one embodiment, R is substituted with R4 at (i) a position adjacent to the point of attachment of R to Ring A, (ii) a position that is separated by one ring atom to the point of attachment of R to Ring A, and (iii) a position that is separated by two ring atoms to the point of attachment of R to Ring A.

[0099] In one embodiment, R is In one embodiment, R is In one embodiment, R is In one embodiment, R is In one embodiment, R is In one embodiment, R is In one embodiment, R is

[0100] In one embodiment, R4 is optionally substituted with one or more R5. In one embodiment, R4 is unsubstituted. In one embodiment, R4 is substituted with one R5. In one embodiment, R4 is substituted with two R5.

[0101] In one embodiment, each R5 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, sulfydryl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, heterocyclylcarbonyl, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, spiroheterocyclyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, oxo, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, formyl, carbamoyl, sulfamoyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, cycloalkycarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfinyl, and  alkylthio, and R5 is optionally substituted; and / or two R5 together with the same ring carbon atom to which they attached form an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl or 3-7-membered heterocycloalkyl, and / or two R5 attached to different carbon atom join together to form an optionally substituted bridged ring.

[0102] In one embodiment, each R5 is independently selected from fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, oxo, cyclopropyl, cyclopropylcarbonyl, isopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, formyl, acetyl, trifluoroacetyl, propionyl, amino, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl, oxetane-3-carbonyl, azetidinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, aminomethylsulfonyl, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, carbamoyl, benzoyl, sulfamoyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydrothiapyranyl and tetrahydrothiopyranyl, and R5 is optionally substituted; and / or two R5 together with the same ring carbon atom to which they attached form an optionally substituted cyclobutyl or azetidinyl, and / or two R5 attached to different carbon atom join together to form an optionally substituted azabicycloheptyl or diazabicycloheptyl.

[0103] In one embodiment, R5 is optionally substituted with one or more R6. In one embodiment, R5 is unsubstituted. In one embodiment, R5 is substituted with one R6. In one embodiment, R5 is substituted with two R6.

[0104] In one embodiment, each R6 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, acyl; cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio, and R6 is optionally substituted.

[0105] In one embodiment, each R6 is independently selected from methyl, ethyl, propyl,  isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, formyl, acetyl, propionyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, hydroxy, carboxamido, acetamido, propionamido, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, isoxazolidinyl and pyrrolidinyl, and R6 is optionally substituted.

[0106] In one embodiment, R6 is optionally substituted with one or more R7. In one embodiment, R6 is unsubstituted. In one embodiment, R6 is substituted with one R7. In one embodiment, R6 is substituted with two R7.

[0107] In one embodiment, each R7 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, oxo, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkyloxy, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio.

[0108] In one embodiment, each R7 is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, acetyl, oxo, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl, azetidinyl, imidazolidinyl, methylsulfonyl, methylamino, dimethylamino, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy and hydroxyethoxy.

[0109] In one embodiment, at least one of X1, X2 and X3 is N.

[0110] In one embodiment, X1 is N. In one embodiment, X1 is CRx1. In one embodiment, X1 is CH. In one embodiment, Rx1 is C1-C6 alkyl. In one embodiment, Rx1 is methyl. In one embodiment, Rx1 is ethyl. In one embodiment, Rx1 is propyl (e.g. n-propyl or isopropyl) . In one embodiment, Rx1 is butyl (e.g. n-butyl, iso-butyl, or tert-butyl) . In one embodiment, Rx1 is pentyl. In one embodiment, Rx1 is hexyl.

[0111] In one embodiment, X2 is N. In one embodiment, X2 is CRx2. In one embodiment,  X2 is CH. In one embodiment, Rx2 is C1-C6 alkyl. In one embodiment, Rx2 is methyl. In one embodiment, Rx2 is ethyl. In one embodiment, Rx2 is propyl (e.g. n-propyl or isopropyl) . In one embodiment, Rx2 is butyl (e.g. n-butyl, iso-butyl, or tert-butyl) . In one embodiment, Rx2 is pentyl. In one embodiment, Rx2 is hexyl.

[0112] In one embodiment, X3 is N. In one embodiment, X3 is CRx3. In one embodiment, X3 is CH. In one embodiment, Rx3 is C1-C6 alkyl. In one embodiment, Rx3 is methyl. In one embodiment, Rx3 is ethyl. In one embodiment, Rx3 is propyl (e.g. n-propyl or isopropyl) . In one embodiment, Rx3 is butyl (e.g. n-butyl, iso-butyl, or tert-butyl) . In one embodiment, Rx3 is pentyl. In one embodiment, Rx3 is hexyl.

[0113] In one embodiment, X1 is CRx1, and X2 is CRx2. In one embodiment, X1 is CRx1, and X2 is N. In one embodiment, X1 is N, and X2 is CRx2. In one embodiment, X1 is N, and X2 is N. In one embodiment, X1 is CRx1, and X3 is CRx3. In one embodiment, X1 is CRx1, and X3 is N. In one embodiment, X1 is N, and X3 is CRx3. In one embodiment, X1 is N, and X3 is N. In one embodiment, X2 is CRx2, and X3 is CRx3. In one embodiment, X2 is CRx2, and X3 is N. In one embodiment, X2 is N, and X3 is CRx3. In one embodiment, X2 is N, and X3 is N.

[0114] In one embodiment, X1 is N, X2 is N, and X3 is CRx3. In one embodiment, X1 is N, X2 is N, and X3 is CH. In one embodiment, X1 is N, X2 is CRx2, and X3 is N. In one embodiment, X1 is N, X2 is CH, and X3 is N. In one embodiment, X1 is CRx1, X2 is N, and X3 is N. In one embodiment, X1 is CH, X2 is N, and X3 is N.

[0115] In one embodiment, R2 and R3 are each independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio; and each alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl moiety in R2 or R3 is independently  optionally substituted with one or more C1-C6 alkyl, halogen, or deuterium.

[0116] In one embodiment, R2 and R3 are each independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 5-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, C1-C6 alkoxy, C3-C8 cycloalkyloxy, 3-to 8-membered heterocyclyloxy, 5-to 10-membered aryloxy, 5-to 10-membered heteroaryloxy, (C3-C8 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) , and (3-to 8-membered heterocyclyl) (C1-C6 alkyl) .

[0117] In one embodiment, R2 is selected from cyano, amino, methylamino, dimethylamino, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, isopropyl, tert-butyl, chloro, fluoro, l-fluoropropan-2-yl, (S) -1-fluoropropan-2-yl, (R) -l-fluoropropan-2-yl, hydroxyethyl, l-methoxy-2-methylpropan-2-yl, 1-methoxypropan-2-yl, (S) -1-methoxypropan-2-yl, (R) -l-methoxypropan-2-yl, 1- (methoxymethyl) cyclopropyl, l-hydroxypropan-2-yl, oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, 1-methylcyclopropyl, deuteromethyl, deuteroethyl, deuteroisopropyl, deuteromethoxy, and deuteroethoxy.

[0118] In one embodiment, R2 is cycloalkyl. In one embodiment, R2 is C3-C8 cycloalkyl. In one embodiment, R2 is cyclopropyl. In one embodiment, R2 is cyclobutyl.

[0119] In one embodiment, R3 is selected from cyano, amino, methylamino, dimethylamino, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, isopropyl, tert-butyl, chloro, fluoro, l fluoropropan-2-yl, (S) -1-fluoropropan-2-yl, (R) -l-fluoropropan-2-yl, hydroxyethyl, l-methoxy-2-methylpropan-2-yl, 1-methoxypropan-2-yl, (S) -1-methoxypropan-2-yl, (R) -l-methoxypropan-2-yl, 1- (methoxymethyl) cyclopropyl, l-hydroxypropan-2-yl, oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, 1-methylcyclopropyl, deuteromethyl, deuteroethyl, deuteroisopropyl, deuteromethoxy, and deuteroethoxy.

[0120] In one embodiment, R3 is alkoxy. In one embodiment, R3 is C1-C6 alkoxy. In one embodiment, R3 is methoxy. In one embodiment, R3 is ethoxy.

[0121] In one embodiment, R2 is cycloalkyl and R3 is alkoxy. In one embodiment, R2 is  C3-C8 cycloalkyl and R3 is C1-C6 alkoxy. In one embodiment, R2 is cyclopropyl and R3 is methoxy.

[0122] In one embodiment, X1 is N, X2 is CRx2, X3 is CRx3, R2 is cycloalkyl, and R3 is alkoxy. In one embodiment, X2 is N, X1 is CRx1, X3 is CRx3, R2 is cycloalkyl, and R3 is alkoxy. In one embodiment, X3 is N, X1 is CRx1, X2 is CRx2, R2 is cycloalkyl, and R3 is alkoxy. In one embodiment, X1 is N, X2 is N, X3 is CRx3, R2 is cycloalkyl, and R3 is alkoxy. In one embodiment, X1 is N, X2 is N, X3 is CH, R2 is cycloalkyl, and R3 is alkoxy. In one embodiment, X1 is N, X2 is CRx2, X3 is N, R2 is cycloalkyl, and R3 is alkoxy. In one embodiment, X1 is N, X2 is CH, X3 is N, R2 is cycloalkyl, and R3 is alkoxy. In one embodiment, X2 is N, X3 is N, X1 is CRx1, R2 is cycloalkyl, and R3 is alkoxy. In one embodiment, X2 is N, X3 is N, X1 is CH, R2 is cycloalkyl, and R3 is alkoxy.

[0123] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (II) :

[0124] wherein:

[0125] X4is N or CRx4; Rx4 is hydrogen or C1-C6 alkyl, halogen;

[0126] X5is N or CRx5; Rx5 is hydrogen or C1-C6 alkyl, halogen;

[0127] Ra1 is selected from deuterium, halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, alkoxy, and haloalkyloxy;

[0128] Ra2 is selected from deuterium, halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, deuterated alkoxy, haloalkyloxy, acyl; cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, spiroheterocyclyl, spirocyclyl, bridged heterocyclyl, bridged carbocyclyl, aralkyl, heteroarylalkyl, alkoxyalkyl,  (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio, and Ra2 is optionally substituted.

[0129] Ring A, L, R1, R2, and R3 are each as defined above;

[0130] or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers thereof, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0131] In one embodiment, X4 is N. In one embodiment, X4 is CRx4. In one embodiment, X4 is CH. In one embodiment, Rx4 is halogen. In one embodiment, Rx4 is fluoro. In one embodiment, Rx4 is chloro. In one embodiment, Rx4 is bromo. In one embodiment, Rx4 is iodo. In one embodiment, Rx4 is C1-C6 alkyl. In one embodiment, Rx4 is ethyl. In one embodiment, Rx4 is propyl (e.g. n-propyl or isopropyl) . In one embodiment, Rx4 is butyl (e.g. n-butyl, iso-butyl, or tert-butyl) . In one embodiment, Rx4 is pentyl. In one embodiment, Rx4 is hexyl.

[0132] In one embodiment, X5 is N. In one embodiment, X5 is CRx5. In one embodiment, X5 is CH. In one embodiment, Rx5 is halogen. In one embodiment, Rx5 is fluoro. In one embodiment, Rx5 is chloro. In one embodiment, Rx5 is bromo. In one embodiment, Rx5 is iodo. In one embodiment, Rx5 is C1-C6 alkyl. In one embodiment, Rx5 is ethyl. In one embodiment, Rx5 is propyl (e.g. n-propyl or isopropyl) . In one embodiment, Rx5 is butyl (e.g. n-butyl, iso-butyl, or tert-butyl) . In one embodiment, Rx5 is pentyl. In one embodiment, Rx5 is hexyl.

[0133] In one embodiment, X4 is N, and X5 is CRx5. In one embodiment, X4 is N, and X5 is N. In one embodiment, X4 is CRx4, and X5is N. In one embodiment, X4 is CRx4, and X5 is CRx5.

[0134] In one embodiment, X4 is N, and X5 is CH. In one embodiment, X4 is N, and X5 is N.In one embodiment, X4 is CH, and X5 is N. In one embodiment, X4is CH, and X5 is CH.

[0135] In one embodiment, Ra1 is selected from cyano, nitro, fluoro, chloro, bromo,  methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, l-fluoropropan-2-yl, 2-fluoroethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, difluoromethoxy, and trifluoromethoxy.

[0136] In one embodiment, Ra2 is selected from fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, l-fluoropropan-2-yl, 2-fluoroethyl, formyl, acetyl, propionyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, 2, 2-difluoroethoxy, cyclopropoxy, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydrothiapyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyloxy, piperidinyloxy, piperazinyloxy, tetrahydropyranyloxy, oxetanyloxy, azetidinyloxy, pyrrolidinyloxy, dihydropyridinyloxy, tetrahydropyridinyloxy, tetrahydrothiapyranyloxy, morpholinylmethyl, piperidinylmethyl, piperazinylmethyl, tetrahydropyranylmethyl, oxetanylmethyl, azetidinylmethyl, pyrrolidinylmethyl, dihydropyridinylmethyl, tetrahydropyridinylmethyl, tetrahydrothiapyranylmethyl, azaspiroheptyl, azabicycloheptyl, diazabicycloheptyl, methoxymethyl, methylaminomethyl, deuteromethyl, deuteroethyl, deuteroisopropyl, deuteromethoxy, and deuteroethoxy, and Ra2 is optionally substituted.

[0137] In one embodiment, Ra2 is optionally substituted with one or more R5. In one embodiment, Ra2 is unsubstituted. In one embodiment, Ra2 is substituted with one R5. In one embodiment, Ra2 is substituted with two R5.

[0138] In one embodiment, each R5 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, sulfydryl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, heterocyclylcarbonyl, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, spiroheterocyclyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy,  aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, oxo, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, formyl, carbamoyl, sulfamoyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, cycloalkycarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfinyl, and alkylthio, and R5 is optionally substituted; and / or two R5 together with the same ring carbon atom to which they attached form an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl or 3-7-membered heterocycloalkyl, and / or two R5 attached to different carbon atom join together to form an optionally substituted bridged ring.

[0139] In one embodiment, each R5 is independently selected from fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, oxo, cyclopropyl, cyclopropylcarbonyl, isopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, formyl, acetyl, trifluoroacetyl, propionyl, amino, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl, oxetane-3-carbonyl, azetidinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, aminomethylsulfonyl, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, carbamoyl, benzoyl, sulfamoyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydrothiapyranyl and tetrahydrothiopyranyl, and R5 is optionally substituted; and / or two R5 together with the same ring carbon atom to which they attached form an optionally substituted cyclobutyl or azetidinyl, and / or two R5 attached to different carbon atom join together to form an optionally substituted azabicycloheptyl or diazabicycloheptyl.

[0140] In one embodiment, R5 is optionally substituted with one or more R6. In one embodiment, R5 is unsubstituted. In one embodiment, R5 is substituted with one R6. In one embodiment, R5 is substituted with two R6.

[0141] In one embodiment, each R6 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, acyl; cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino,  (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio, and R6 is optionally substituted.

[0142] In one embodiment, each R6 is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, formyl, acetyl, propionyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, hydroxy, carboxamido, acetamido, propionamido, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, isoxazolidinyl and pyrrolidinyl, and R6 is optionally substituted.

[0143] In one embodiment, R6 is optionally substituted with one or more R7. In one embodiment, R6 is unsubstituted. In one embodiment, R6 is substituted with one R7. In one embodiment, R6 is substituted with two R7.

[0144] In one embodiment, each R7 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, oxo, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkyloxy, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio.

[0145] In one embodiment, each R7 is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, acetyl, oxo, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl, azetidinyl, imidazolidinyl, methylsulfonyl, methylamino, dimethylamino, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy and hydroxyethoxy.

[0146] In one embodiment, Ra2 is methyl. In one embodiment, Ra2 is methoxy. In one embodiment, Ra2 is dimethylamino. In one embodiment, Ra2 is cyclopropyl. In one  embodiment, Ra2 is fluoro. In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is  In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is  In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is  In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is  In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is  In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one  embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is  In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is  In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is  In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is  In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment,  Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is

[0147] In one embodiment, Ring A is aryl. In one embodiment, Ring A is C6-C10 aryl. In one embodiment, Ring A is phenyl. In one embodiment, Ring A is

[0148] In one embodiment, Ring A is heteroaryl. In one embodiment, Ring A is a 5-to 10-membered heteroaryl. In one embodiment, Ring A is a 5-or 6-membered heteroaryl. In one embodiment, nitrogen is the only type of heteroatom contained in the heteroaryl. In one embodiment, Ring A is pyridyl. In one embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is

[0149] In one embodiment, Ring A is cycloalkyl. In one embodiment, Ring A is C3-C8 cycloalkyl. In one embodiment, Ring A is C5-C6 cycloalkyl. In one embodiment, Ring A is cyclopentyl. In one embodiment, Ring A is cyclohexyl.

[0150] In one embodiment, Ring A is heterocyclyl. In one embodiment, Ring A is a 5-to 10-membered heterocyclyl. In one embodiment, Ring A is a 5-or 6-membered heterocyclyl. In one embodiment, nitrogen is the only type of heteroatom contained in the heterocyclyl. In one embodiment, Ring A is pyrrolidinyl. In one embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is piperidinyl. In one embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is piperidinyl.

[0151] In one embodiment, Ring A is phenyl isostere. In one embodiment, Ring A is cubane. In one embodiment, Ring A is

[0152] In one embodiment, Ring A is optionally substituted with one or more R8; wherein each R8 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, and alkoxy; and wherein each alkyl, alkylamino, dialkylamino, or alkoxy moiety is independently optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, or alkoxy. In one embodiment, Ring A is unsubstituted. In one embodiment, Ring A is substituted with one R8. In one embodiment, Ring A is substituted with two R8.Unless otherwise specified, the substitution status for Ring A as described herein does not take the R group into consideration.

[0153] In one embodiment, each R8 is independently selected from fluoro, chloro, cyano, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxyethoxy, and methoxyethoxy.

[0154] In one embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is  In one embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is  In one embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is In one  embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is

[0155] As shown herein and unless otherwise specified, the point of attachment at left side of a Ring A structure is to carbon atom between L and Ring A, and the point of attachment at right side is to the R group.

[0156] In one embodiment, Ra2 is piperidinyl and R5 is acyl.

[0157] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (III) :

[0158] wherein:

[0159] Ra3 is selected from halogen, haloalkyl, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkoxy, and cycloalkyl;

[0160] Ra4 is selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy,  aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio; and Ra4 is optionally substituted;

[0161] L, R1, R2, and R3 are each as defined above;

[0162] or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers thereof, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0163] In one embodiment, Ra3 is selected from cyano, nitro, hydroxy, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, and tertbutoxy.

[0164] In one embodiment, Ra4 is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, formyl, acetyl, propionyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, hydroxy, carboxamido, acetamido, propionamido, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, isoxazolidinyl and pyrrolidinyl; and Ra4 is optionally substituted.

[0165] In one embodiment, Ra4 is optionally substituted with one or more R9. In one embodiment, Ra4 is unsubstituted. In one embodiment, Ra4 is substituted with one R9. In one embodiment, Ra4 is substituted with two R9.

[0166] In one embodiment, each R9 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, oxo, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkyloxy, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl,  alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio.

[0167] In one embodiment, each R9 is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, acetyl, oxo, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl, azetidinyl, imidazolidinyl, methylsulfonyl, methylamino, dimethylamino, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy and hydroxyethoxy.

[0168] In one embodiment, Ra4 is methyl. In one embodiment, Ra4 is ethyl. In one embodiment, Ra4 is isopropyl. In one embodiment, Ra4 is cyclopropyl. In one embodiment, Ra4 is amino. In one embodiment, Ra4 is methylamino. In one embodiment, Ra4 is hydroxymethyl. In one embodiment, Ra4 is trifluoromethyl. In one embodiment, Ra4 is methylsulfonylethyl. In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is  In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is  In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is

[0169] In one embodiment, L is NRb. In one embodiment, L is NH. In one embodiment,  L is N (C1-C6 alkyl) . In one embodiment, L is O. In one embodiment, L is S.

[0170] In one embodiment, Rb is methyl. In one embodiment, Rb is ethyl. In one embodiment, Rb is propyl (e.g. n-propyl or isopropyl) . In one embodiment, Rb is butyl (e.g. n-butyl, iso-butyl, or tert-butyl) . In one embodiment, Rb is pentyl. In one embodiment, Rb is hexyl.

[0171] In one embodiment of Formula (II) or (III) , R1 is alkoxy. In one embodiment of Formula (II) or (III) , R2 is cycloalkyl. In one embodiment of Formula (II) or (III) , R3 is methoxy.

[0172] In one embodiment, the compounds provided herein are single enantiomers. In one embodiment, the compounds provided herein are single diastereoisomers. In one embodiment, the compounds provided herein are mixtures of enantiomers. In one embodiment, the compounds provided herein are mixtures of diastereoisomers. In one embodiment, the compounds provided herein are racemic compounds.

[0173] In one embodiment, a compound provided herein has enantiomeric excess of at least about 10%, at least about 20%, at least about 30%, at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, at least about 97%, at least about 98%, at least about 99%, at least about 99.5%, or at least about 99.9%. In one embodiment, the compound is a substantially purified enantiomer. In one embodiment, the compound is a substantially purified enantiomer of S-configuration. In one embodiment, the compound is a substantially purified enantiomer of R-configuration.

[0174] In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of S-configuration of at least about 80%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of S-configuration of at least about 90%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of S-configuration of at least about 92%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of S-configuration of at least about 94%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of S-configuration of at least about 96%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of S-configuration of at least about 98%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of S-configuration of at least about 99%. In one embodiment, the  compound has enantiomeric excess of S-configuration of at least about 99.5%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of S-configuration of at least about 99.9%.

[0175] In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of R-configuration of at least about 80%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of R-configuration of at least about 90%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of R-configuration of at least about 92%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of R-configuration of at least about 94%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of R-configuration of at least about 96%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of R-configuration of at least about 98%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of R-configuration of at least about 99%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of R-configuration of at least about 99.5%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of R-configuration of at least about 99.9%.

[0176] In one embodiment, the compound is a compound in Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0177] Table 1

[0178] As used herein and unless otherwise specified, when the stereochemical configuration for a chiral center in a compound provided herein is drawn stereo specifically (e.g., with widget and / or dash bonds) , either without additional designation or being designated “R” (or “ (R) ” ) or “S” (or “ (S) ” ) , it means the absolute stereochemistry is known. For some compounds, the stereochemical configuration at indicated centers has been designated as “*R” (first eluted from the column in case the column conditions of the separation are described in the synthesis protocol and when only one stereocenter present or indicated) or “*S” (second eluted from the column in case the column conditions of the separation are described in the synthesis protocol and when only one stereocenter present or indicated) when the absolute stereochemistry is undetermined (even if the bonds are drawn stereo specifically) although the compound itself has been isolated as a single stereoisomer and is enantiomerically pure. In case a compound designated as “*R” is converted into another compound, the “*R” indication of the resulting compound is derived from its starting material.

[0179] In one embodiment, the compounds provided herein are USP1 inhibitors that reduce the level of USP1 protein and / or inhibit or reduce at least one biological activity of USP1 protein.

[0180] In one embodiment, the compounds provided herein specifically bind to USP1  protein. In one embodiment, the compounds provided herein specifically bind to USP1 protein in a USP1-UAF1 complex. In one embodiment, the compounds provided herein specifically bind to USP1 mRNA. In one embodiment, the compounds provided herein specifically bind to USP1 protein (alone or in a USP1-UAF1 complex) or USP1 mRNA. In one embodiment, the compounds provided herein specifically bind to UAF1 (alone or in a USP1-UAF1 complex) and inhibit or reduces formation or activity of the USP1-UAF1 complex.

[0181] In one embodiment, without being bound by a particular theory, the S enantiomer of a compound provided herein has a higher binding affinity to USP1 protein than the R enantiomer. In one embodiment, the S enantiomer has a binding affinity to USP1 protein of at least 1.5 times, 2 times, 3 times, 4 times, 5 times, 6 times, 8 times, 10 times, 20 times, 30 times, 50 times or 100 times higher than the R enantiomer.

[0182] In one embodiment, without being bound by a particular theory, the R enantiomer of a compound provided herein has a higher binding affinity to USP1 protein than the S enantiomer. In one embodiment, the R enantiomer has a binding affinity to USP1 protein of at least 1.5 times, 2 times, 3 times, 4 times, 5 times, 6 times, 8 times, 10 times, 20 times, 30 times, 50 times or 100 times higher than the S enantiomer.

[0183] In one embodiment, the compounds provided herein decrease the formation of the USP1-UAF1 complex. In one embodiment, the compounds provided herein decrease the activity of the USP1-UAF1 complex. In one embodiment, the compounds provided herein decrease the deubiquitinase activity of USP1. In one embodiment, the compounds provided herein increase mono-ubiquitinated PCNA. In one embodiment, the compounds provided herein increase mono-ubiquitinated FANCD2.

[0184] In one embodiment, the compounds provided herein increase monoubiquitinated FANCI.

[0185] In one embodiment, the compounds provided herein do not bind to other deubiquitinases, other USP proteins, or other UAFl complexes (e.g., USP46-UAF1) . In one embodiment, the compounds provided herein bind to deubiquitinases, other USP proteins, or other UAFl complexes (e.g., USP46-UAF1) with at least about 5-fold, at least about 10-fold, at least about 20-fold, or at least about 100-fold reduced affinity  compared to the affinity for USP1 (i.e., the KD of the compounds provided herein for other deubiquitinases, other USP proteins, or other UAFl complexes (e.g., USP46-UAF1) is at least about 5-fold, at least about 10-fold, at least about 20-fold, or at least about 100-fold higher than the KD for USP1) .

[0186] In one embodiment, the compounds provided herein inhibit USP1 deubiquitinase activity with an IC50 of less than about 50 nM, between about 50 nM and about 200 nM, between about 200 nM and about 2 μM, or greater than 2 μM, e.g., as measured using the assay described in US Patent Application Publication No. 2017 / 0145012, or IC50 of 50 nM to 1000 nM, e.g., as measured using the assay disclosed in Liang et al., Nat Chem Biol 10: 289-304 (2014) . In one embodiment, the compounds provided herein inhibit USP1 deubiquitinase activity with an IC50 as measured using the assay disclosed in Chen, et al., Chem Biol., 18 (11) : 1390-1400 (2011) . In one embodiment, the compounds provided herein do not inhibit the activity of other deubiquitinases, other USP proteins, or other UAF1 complexes (e.g., USP46-UAF1) , or the compounds provided herein inhibit the activity of other deubiquitinases, other USP proteins, or other UAF1 complexes (e.g., USP46-UAF1) with at least about 5-fold, at least about 10-fold, at least about 20-fold, or at least about 100-fold higher IC50 compared to the IC50 for inhibition of USP1 deubiquitinase activity.

[0187] In one embodiment, the compounds provided herein bind to a USP1 protein with an affinity in the range of about 1 pM to about 100 μM, about 1 pM to about 1 μM, about 1 pM to about 500 nM, or about 1 pM to about 100 nM. In some embodiment, the compounds provided herein bind to a USP1 protein with an affinity of about 1 pM to about 100 μM, about 1 nM to about 100 μM, about 1 μM to about 100 μM, about 1 μM to about 50 μM, about 1 μM to about 40 μM, about 1 μM to about 30 μM, about 1 μM to about 20 μM, or about 1 μM to about 10 μM, about 1 μM, about 5 μM, about 10 μM, about 15 μM, about 20 μM, about 25 μM, about 30 μM, about 35 μM, about 40 μM, about 45 μM, about 50 μM, about 60 μM, about 70 μM, about 80 μM, about 90 μM, or about 100 μM. In some embodiment, the compounds provided herein bind to a USP1 protein with an affinity of about 100 nM to about 1 μM, about 100 nM to about 900 nM, about 100 nM to about 800 nM, about 100 nM to about 700 nM, about 100  nM to about 600 nM, about 100 nM to about 500 nM, about 100 nM to about 400 nM, about 100 nM to about 300 nM, about 100 nM to about 200 nM, about 200 nM to about 1 μM, about 300 nM to about 1 μM, about 400 nM to about 1 μM, about 500 nM to about 1 μM, about 600 nM to about 1 μM, about 700 nM to about 1 μM, about 800 nM to about 1 μM, about 900 nM to about 1 μM, about 100 nM, about 200 nM, about 300 nM, about 400 nM, about 500 nM, about 600 nM, about 700 nM, about 800 nM, or about 900 nM. In some embodiment, the compounds provided herein bind to a USP1 protein with an affinity of about 1 nM to about 100 nM, about 1 nM to about 90 nM, about 1 nM to about 80 nM, about 1 nM to about 70 nM, about 1 nM to about 60 nM, about 1 nM to about 50 nM, about 1 nM to about 40 nM, about 1 nM to about 30 nM, about 1 nM to about 20 nM, about 1 nM to about 10 nM, about 10 nM to about 100 nM, about 20 nM to about 100 nM, about 30 nM to about 100 nM, about 40 nM to about 100 nM, about 50 nM to about 100 nM, about 60 nM to about 100 nM, about 70 nM to about 100 nM, about 80 nM to about 100 nM, about 90 nM to about 100 nM, about 1 nM, about 2 nM, about 3 nM, about 4 nM, about 5 nM, about 6 nM, about 7 nM, about 8 nM, about 9 nM, about 10 nM, about 20 nM, about 30 nM, about 40 nM, about 50 nM, about 60 nM, about 70 nM, about 80 nM, about 90 nM, or about 100 nM. In some embodiment, the compounds provided herein bind to a USP1 protein with an affinity of less than about 1 μM, less than about 500 nM, less than about 100 nM, less than about 10 nM, or less than about 1 nM. In one embodiment, the compounds provided herein bind to a USP1 protein with an affinity of less than 1 nM.

[0188] In one embodiment, the compounds provided herein inhibit USP1 activity with an IC50 of about 1 pM to about 100 μM, or about 1 pM to about 1 μM, or about 1 pM to about 500 nM, or about 1 pM to about 100 nM. In one embodiment, the compounds provided herein inhibit USP1 activity with an IC50 of about 1 pM to about 100 μM, about 1 nM to about 100 μM, about 1 μM to about 100 μM, about 1 μM to about 50 μM, about 1 μM to about 40 μM, about 1 μM to about 30 μM, about 1 μM to about 20 μM, or about 1 μM to about 10 μM, about 1 μM, about 5 μM, about 10 μM, about 15 μM, about 20 μM, about 25 μM, about 30 μM, about 35 μM, about 40 μM, about 45 μM, about 50 μM, about 60 μM, about 70 μM, about 80 μM, about 90 μM, or about  100 μM. In some embodiment, the compounds provided herein inhibit USP1 activity with an IC50 of about 100 nM to about 1 μM, about 100 nM to about 900 nM, about 100 nM to about 800 nM, about 100 nM to about 700 nM, about 100 nM to about 600 nM, about 100 nM to about 500 nM, about 100 nM to about 400 nM, about 100 nM to about 300 nM, about 100 nM to about 200 nM, about 200 nM to about 1 μM, about 300 nM to about 1 μM, about 400 nM to about 1 μM, about 500 nM to about 1 μM, about 600 nM to about 1 μM, about 700 nM to about 1 μM, about 800 nM to about 1 μM, about 900 nM to about 1 μM, about 100 nM, about 200 nM, about 300 nM, about 400 nM, about 500 nM, about 600 nM, about 700 nM, about 800 nM, or about 900 nM. In some embodiment, the compounds provided herein inhibit USP1 activity with an IC50 of about 1 nM to about 100 nM, about 1 nM to about 90 nM, about 1 nM to about 80 nM, about 1 nM to about 70 nM, about 1 nM to about 60 nM, about 1 nM to about 50 nM, about 1 nM to about 40 nM, about 1 nM to about 30 nM, about 1 nM to about 20 nM, about 1 nM to about 10 nM, about 10 nM to about 100 nM, about 20 nM to about 100 nM, about 30 nM to about 100 nM, about 40 nM to about 100 nM, about 50 nM to about 100 nM, about 60 nM to about 100 nM, about 70 nM to about 100 nM, about 80 nM to about 100 nM, about 90 nM to about 100 nM, about 1 nM, about 2 nM, about 3 nM, about 4 nM, about 5 nM, about 6 nM, about 7 nM, about 8 nM, about 9 nM, about 10 nM, about 20 nM, about 30 nM, about 40 nM, about 50 nM, about 60 nM, about 70 nM, about 80 nM, about 90 nM, or about 100 nM. In one embodiment, the compounds provided herein inhibit USP1 activity with an ICso of less than 1 μM, less than 500 nM, less than 100 nM, less than 10 nM, or less than 1 nM. In one embodiment, the compounds provided herein inhibit USP1 activity with an IC50 of less than 1 nM.

[0189] In one embodiment, without being bound by a particular theory, the IC50 of the S enantiomer of a compound provided herein is lower than the IC50 of the R enantiomer for inhibiting USP1 activity. In one embodiment, the IC50 of the R enantiomer is at least 1.5 times, 2 times, 3 times, 4 times, 5 times, 6 times, 8 times, 10 times, 20 times, 30 times, 50 times or 100 times higher than the IC50 of the S enantiomer for inhibiting USP1 activity.

[0190] In one embodiment, without being bound by a particular theory, the IC50 of the R  enantiomer of a compound provided herein is lower than the IC50 of the S enantiomer for inhibiting USP1 activity. In one embodiment, the IC50 of the S enantiomer is at least 1.5 times, 2 times, 3 times, 4 times, 5 times, 6 times, 8 times, 10 times, 20 times, 30 times, 50 times or 100 times higher than the IC50 of the R enantiomer for inhibiting USP1 activity.

[0191] METHODS OF USE

[0192] In one embodiment, the compounds provided herein can be used to inhibit the activity of a USP1 protein. In one embodiment, provided herein is a method of inhibiting a USP1 protein comprises contacting the USP1 protein with a compound provided herein. The contacting can occur in vitro or in vivo. In one embodiment, the contacting occurs in a subject suffering from a USP1 protein mediated disorder.

[0193] In one embodiment, the compounds provided herein can be used to treat a USP1 protein mediated disorder. In one embodiment, provided herein is a method of treating a USP1 protein mediated disorder or cancer, comprising administering to a subject having the disorder or cancer a therapeutically effective amount of a compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein. A USP1 protein mediated disorder is any pathological condition in which a USP1 protein is known to play a role. In one embodiment, a USP1 protein mediated disorder is a proliferative disease such as cancer.

[0194] In one embodiment, provided herein are methods of treating diseases and disorders with the compounds provided herein. Exemplary diseases and disorders that may be treated with the compounds provided herein include, but are not limited to, cancer.

[0195] In one embodiment, provided herein is a method of treating a cancer, comprising administering to a subject having the cancer a therapeutically effective amount of a compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein.

[0196] In one embodiment, the cancer is a hematological cancer, a lymphatic cancer, a DNA damage repair pathway deficient cancer, a homologous-recombination deficient cancer, a cancer comprising cancer cells with a mutation in a gene encoding p53, or a cancer comprising cancer cells with a loss of function mutation in a gene encoding p53.  In one embodiment, the cancer is a cancer that comprises cancer cells with a mutation in a gene encoding p53. In one embodiment, the cancer is a cancer that comprises cancer cells with a loss of function mutation in a gene encoding p53. In one embodiment, the cancer is a cancer that comprises cancer cells with a mutation in a gene encoding BRCA1. In one embodiment, the cancer is a cancer that comprises cancer cells with a mutation in a gene encoding BRCA2. In one embodiment, the cancer is a cancer that comprises cancer cells with a loss of function mutation in a gene encoding ATM.

[0197] In one embodiment, the cancer is a solid tumor. In one embodiment, the cancer is lung cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC) , colon cancer, bladder cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, skin cancer, or breast cancer. In one embodiment, the cancer is non-small cell lung cancer (NSCLC) , osteosarcoma, ovarian cancer, or breast cancer. In one embodiment, the cancer is ovarian cancer. In one embodiment, the cancer is breast cancer. In one embodiment, the cancer is a triple negative breast cancer.

[0198] In one embodiment, the cancer to be treated with a compound provided herein is selected from the group consisting of bone cancer, including osteosarcoma and chondrosarcoma; brain cancer, including glioma, glioblastoma, astrocytoma, medulloblastoma, and meningioma; soft tissue cancer, including rhabdoid and sarcoma; kidney cancer; bladder cancer; skin cancer, including melanoma; and lung cancer, including non-small cell lung cancer; colon cancer, uterine cancer; nervous system cancer; head and neck cancer; pancreatic cancer; and cervical cancer.

[0199] In one embodiment, provided herein is a method of treating cancer, comprising administering to a subject having the cancer a therapeutically effective amount of a compound provided herein, wherein the cancer comprises cancer cells with elevated levels of RAD18. In one embodiment, the elevated levels of RAD 18 are elevated RAD 18 protein levels. In one embodiment, the elevated levels of RAD 18 are elevated RAD 18 mRNA levels. In one embodiment, the elevated levels of RAD18 (e.g., RAD18 protein and / or RAD18 mRNA) have been detected (e.g., in a cancer sample obtained from the subject) prior to the administration. That is, in one embodiment, the cancer in the subject has been tested for RAD 18 protein or mRNA prior to beginning treatment with a USP1 inhibitor, such as a compound provided herein.

[0200] In one embodiment, such methods comprise (a) identifying a cancer in a subject as a USP1 inhibitor-sensitive cancer, and then (b) administering a therapeutically effective amount of a compound provided herein to the subject.

[0201] In one embodiment, such methods comprise (a) detecting levels of RAD 18 (e.g., RAD 18 protein and / or RAD 18 mRNA) in cancer cells (e.g., in a cancer sample obtained from the subject) and then (b) administering a therapeutically effective amount of a compound provided herein to a subject having a cancer comprising the cancer cells with elevated levels of RAD18.

[0202] In one embodiment, such methods comprise administering to a subject having triple negative breast cancer a therapeutically effective amount of a compound provided herein.

[0203] In one embodiment, a compound provided herein is used to treat a cancer, wherein the cancer is a homologous-recombination deficient cancer. In one embodiment, a compound provided herein is used to treat a cancer, wherein the cancer comprises cancer cells with a mutation in a gene encoding p53. In one embodiment, a compound provided herein is used to treat a cancer, wherein the cancer comprises cancer cells with a loss of function mutation in a gene encoding p53. In one embodiment, a compound provided herein is used to treat a cancer that does not have a defect in the homologous recombination pathway.

[0204] In one embodiment, a compound provided herein is used to treat a cancer, wherein the cancer is a BRCA1 mutant cancer. In one embodiment, a compound provided herein is used to treat a cancer, wherein the cancer is a BRCA2 mutant cancer. In one embodiment, a compound provided herein is used to treat a cancer, wherein the cancer is a BRCA1 mutant cancer and a BRCA2 mutant cancer. In one embodiment, the cancer is not a BRCA1 mutant cancer or a BRCA2 mutant cancer. In one embodiment, the cancer is a BRCA1 deficient cancer. In one embodiment, the cancer is a BRCA2 deficient cancer. In one embodiment, the cancer is a BRCA1 deficient cancer and a BRCA2 deficient cancer.

[0205] In one embodiment, a compound provided herein is used to treat a cancer, wherein the cancer is an ATM mutant cancer. In one embodiment, the cancer is not an ATM  mutant cancer. In one embodiment, the cancer is an ATM deficient cancer.

[0206] In one embodiment, a compound provided herein is used to treat a cancer, wherein the cancer is a PARP inhibitor resistant or refractory cancer. In one embodiment, the cancer is a PARP inhibitor resistant or refractory BRCA1 mutant cancer. In one embodiment, the cancer is a PARP inhibitor resistant or refractory BRCA1 deficient cancer. In one embodiment, the cancer is a PARP inhibitor resistant or refractory BRCA2 mutant cancer. In one embodiment, the cancer is a PARP inhibitor resistant or refractory BRCA2 deficient cancer.

[0207] In one embodiment, the cancer is a BRCA1 and / or BRCA2 mutant cancer, wherein the cancer comprises cells with elevated levels of RAD18. In one embodiment, the elevated levels of RAD18 are at least as high as the RAD18 protein and / or mRNA levels in ES2 cells. In one embodiment, the elevated levels of RAD18 are higher than the RAD18 protein and / or mRNA levels in HEP3B217 cells. In one embodiment, a triple negative breast cancer is a BRCA1 and / or BRCA2 mutant cancer.

[0208] In one embodiment, the cancer is a solid cancer. In one embodiment, the cancer is a hematological / lymphatic cancer. In one embodiment, the cancer is a DNA damage repair pathway deficient cancer. In one embodiment, the cancer is a homologous recombination deficient cancer. In one embodiment, the cancer comprises cancer cells with a mutation in a gene encoding p53. In one embodiment, the cancer comprises cancer cells with a loss of function mutation in a gene encoding p53. In one embodiment, the cancer is selected from the group consisting of non-small cell lung cancer (NSCLC) , osteosarcoma, ovarian cancer, and breast cancer (including triple negative breast cancer) . In one embodiment, the cancer is ovarian cancer. In one embodiment, the cancer is breast cancer. In one embodiment, the cancer is triple negative breast cancer.

[0209] In one embodiment, a compound provided herein is used in combination with one or more additional therapeutic agents to treat cancer. It has been reported that p53 status determines PARP inhibitor sensitization (Sa et al., Genome Biology, (2019) 20: 253) and that BRCAl / 2 status predicts the efficacy of PARP inhibitors in the clinic (Audeh et al., Lancet (2010) 376 (9737) , 245-51) . In one embodiment, without being bound by a particular theory, p53 mutant cancers and BRCA mutant cancers have increased  sensitivity to USP1 inhibitors. Accordingly, in one embodiment, a compound provided herein is used in combination with a PARP inhibitor to treat cancer.

[0210] In one embodiment, compounds provided herein are provided for use as a medicament or are provided for use in preparing a medicament, e.g., for the treatment of cancer. In one embodiment, compounds provided herein are provided for use in a method for the treatment of cancer.

[0211] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

[0212] Also provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound provided herein and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0213] In one embodiment, compounds provided herein are administered to a mammal in the form of a raw chemical without any other components present. In one embodiment, compounds provided herein are administered to a mammal as part of a pharmaceutical composition containing the compound combined with a suitable pharmaceutically acceptable carrier (see, for example, Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drug facts Plus, 20th ed. (2003) ; Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004) ; Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000) ) . Such a carrier can be selected from pharmaceutically acceptable excipients and auxiliaries.

[0214] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may be prepared as liquid suspensions or solutions using a liquid, such as an oil, water, an alcohol, and combinations of these.

[0215] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may be prepared as a sterile injectable, which may be aqueous or oleaginous suspensions. These suspensions may be formulated according to techniques known in the art.

[0216] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may be orally administered in any orally acceptable dosage form including capsules, tablets, aqueous suspensions or solutions.

[0217] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may be  administered in the form of suppositories for rectal administration.

[0218] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may also be administered topically, especially when the target of treatment includes areas or organs readily accessible by topical application, including diseases of the eye, the skin, or the lower intestinal tract. Topical application for the lower intestinal tract may be effected in a rectal suppository formulation (see above) or in a suitable enema formulation. Topically transdermal patches may also be used. For topical applications, the pharmaceutical compositions may be formulated in a suitable ointment, lotion, or cream containing the active component suspended or dissolved in one or more carriers.

[0219] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may also be administered ophthalmically and formulated as micronized suspensions in isotonic, pH adjusted sterile saline, or solutions in isotonic, pH adjusted sterile saline, either with or without a preservative such as benzyl alkonium chloride. In one embodiment, for ophthalmic uses, the pharmaceutical compositions may be formulated in an ointment such as petrolatum.

[0220] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may also be administered by nasal aerosol or inhalation. Such compositions are prepared according to techniques well known in the art of pharmaceutical formulation and may be prepared as solutions in saline, employing benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption promoters to enhance bioavailability, fluorocarbons, and / or other conventional solubilizing or dispersing agents.

[0221] In one embodiment, the pharmaceutical compositions to be used for in vivo administration can be sterile. In one embodiment, this is accomplished by filtration through, e.g., sterile filtration membranes.

[0222] In one embodiment, pharmaceutical compositions provided herein include all compositions where a compound provided herein is combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers. In one embodiment, the compound provided herein is present in the composition in an amount that is effective to achieve its intended therapeutic purpose.

[0223] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein can be  administered to any patient that may experience the beneficial effects of a compound provided herein. In one embodiment, the patients are mammals, e.g., humans and companion animals. In one embodiment, the patient is a human.

[0224] In one embodiment, also provided herein are kits which comprise a compound provided herein (or a composition comprising a compound provided herein) packaged in a manner that facilitates their use to practice methods provided herein. In one embodiment, the kit includes a compound provided herein (or a composition comprising a compound provided herein) packaged in a container, such as a sealed bottle or vessel, with a label affixed to the container or included in the kit that describes use of the compound or composition to practice the method provided herein. In one embodiment, the compound or composition is packaged in a unit dosage form. In one embodiment, the kit further includes a device suitable for administering the compound or composition according to the intended route of administration. In one embodiment, the kit comprises a compound provided herein, and instructions for administering the compound to a patient having cancer.

[0225] EXAMPLES

[0226] Certain embodiments of the claimed subject matter are illustrated by the following non-limiting examples.

[0227] The disclosed compounds can generally be synthesized by the following general procedure or by an appropriate combination of generally well-known synthetic methods. Techniques useful in synthesizing these compounds are both readily apparent and accessible to those of skill in the relevant art, based on the instant disclosure. Many of the optionally substituted starting compounds and other reactants are commercially available or can be readily prepared by those skilled in the art using commonly employed synthetic method.

[0228] The example below is to illustrate certain methods for making the disclosed compounds and is not intended to limit the scope of reactions or reaction sequences that can be used in preparing the compounds provided herein.

[0229] SYNTHETIC METHODS

[0230] In one embodiment, provided herein is a process (Method 1) for the preparation of a compound provided herein comprising the following steps:

[0231] X is halogen, such as Br, Cl or I.

[0232] Step 1 is performed at a suitable temperature such as from about -10 to about 120 ℃, in the presence of a suitable organic base such as triethyl amine or diisopropylethylamine, a suitable inorganic base such as sodium hydride, and in a suitable organic solvent such as THF, ethanol or isopropanol.

[0233] Step 2 is performed at a suitable temperature such as from about 40 to about 120 ℃, in the presence of a suitable organic base such as triethyl amine or diisopropylethylamine, a suitable inorganic base such as sodium carbonate or potassium phosphate, a suitable palladium catalyst such as for example CATACXIUMI A Pd G3 or Pd (dppf) Cl2, and in a suitable solvent combination such as dimethoxyethane / water or dioxane / water.

[0234] Several methods for preparing the compounds provided herein are illustrated in the following examples. Unless otherwise noted, all starting materials were obtained from commercial suppliers and used without further purification, or alternatively can be synthesized by a skilled person by using well-known methods.

[0235] Preparation of intermediates

[0236] For intermediates that were used in a next reaction step as a crude or as a partially purified intermediate, in some cases no mol amounts are mentioned for such intermediate in the next reaction step or alternatively estimated mol amounts or theoretical mol amounts for such intermediate in the next reaction step are indicated in the reaction protocols described below.

[0237] Preparation of intermediate 1

[0238] A mixture of 3-bromo-2-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridine (625.6 mg, 2.40 mmol, 1 eq) , (1-tert-butoxycarbonyl-3, 6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) boronic acid (600 mg, 2.64 mmol, 1.1 eq) , Cs2CO3 (1.57 g, 4.80 mmol, 2 eq) and Pd (dppf) Cl2 (175.7 mg, 240.22 μmol, 0.1 eq) in dioxane (12 mL) and H2O (3 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 90 ℃ for 16 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with H2O 100 mL and extracted with EA 200 mL (100 mL x 2) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl 100 mL, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 20%B in A. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 5: 1, Rf = 0.3) to afford the intermediate 1 (612.7 mg, 1.55 mmol, 64.53%yield, 91.784%purity) as a yellow oil.

[0239] Preparation of intermediate 2

[0240] A mixture of intermediate 1 (612.7 mg, 1.69 mmol, 1 eq) , [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methanol (474.4 mg, 2.03 mmol, 1.2 eq) , Cs2CO3 (1.10 g, 3.38 mmol, 2 eq) and ditert-butyl (cyclopentyl) phosphane dichloropalladium iron (110.1 mg, 168.89 μmol, 0.1 eq) in dioxane (12 mL) and H2O (3 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with H2O 100 mL and extracted with EA 200 mL (100 mL x 2) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl 100 mL, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 34%B in A. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1, Rf = 0.5) to afford the intermediate 2 (616.1 mg, 1.38 mmol, 81.98%yield, 97.632%purity) as a yellow solid.

[0241] Preparation of intermediate 3

[0242] To a solution of intermediate 2 (500 mg, 1.15 mmol, 1 eq) in MeOH (10 mL) was added Pd / C (244.9 mg, 230.18 μmol, 10%purity, 0.2 eq) and NH3. H2O (17 μL, 115.09 μmol, 25%purity, 0.1 eq) . The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 several times. The mixture was stirred under H2 (15 psi) at 35 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (basic condition column: Waters Xbridge BEH C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 44%-64%B  over 10 min) to afford the intermediate 3 (231 mg, 495.43 μmol, 43.05%yield, 93.610%purity) as a white solid.

[0243] Preparation of intermediate 4

[0244] A mixture of intermediate 3 (231 mg, 529.25 μmol, 1 eq) in THF (5 mL) was added NaH (42.3 mg, 1.06 mmol, 60%purity, 2 eq) at 0 ℃ under N2, and the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr. 2, 4-dichloro-5-methoxy-pyrimidine (189.4 mg, 1.06 mmol, 2 eq) was added and the mixture was stirred at 0 ℃ for 3.5 hr. The reaction mixture was quenched by addition sat. NH4Cl 10 mL, and then diluted with H2O 40 mL and extracted with EA 120 mL (40 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine 30 mL, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 53%B in A. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1, Rf = 0.6) to afford the intermediate 4 (306.7 mg, 521.15 μmol, 98.47%yield, 98.386%purity) as a colorless oil.

[0245] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 4.

[0246] Preparation of intermediate 5

[0247] A mixture of intermediate 4 (306.7 mg, 529.70 μmol, 1 eq) , 4-cyclopropyl-6-methoxy-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine (292.5 mg, 1.06 mmol, 2 eq) , Na2CO3 (112.2 mg, 1.06 mmol, 2 eq) and CATACXIUM (R) A Pd G3 (38.5 mg, 52.97 μmol, 0.1 eq) in DME (8 mL) and H2O (2 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with H2O 40 mL and extracted with EA 60 mL (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl 30 mL, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (basic condition; column: Waters Xbridge C18 150*50mm*10um; mobile phase: [water (NH3. H2O) -ACN] ; gradient: 70%-100%B over 11 min) to afford intermediate 5 (171.1 mg, 247.00 μmol, 46.63%yield, 100%purity) as a white solid.

[0248] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 5.

[0249] Preparation of intermediate 6

[0250] To a solution of intermediate 5 (171.1 mg, 247.00 μmol, 1 eq) in DCM (1 mL) was added TFA (0.5 mL, 6.73 mmol, 27.25 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford intermediate 6 (200 mg, crude, TFA) , which was used in next step without further purification.

[0251] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 6.

[0252] Preparation of intermediate 10

[0253] To a solution of intermediate 6 (150 mg, crude, TFA) in DCM (2 mL) were added DIEA (55 μL, 318.41 μmol, 3 eq) and 2- [tert-butoxycarbonyl (methyl) amino] acetic acid (40.1 mg, 212.27 μmol, 2 eq) . Then T4P (114.7 mg, 159.21 μmol, 50%purity, 1.5 eq) was added portion wise. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g Silica Flash Column, Eluent of 0 / 1～80 / 20 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @35 mL / min) to afford intermediate 10 (55 mg, 66.39 μmol, 62.55%yield, 92.2%purity) as white solid.

[0254] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 10.

[0255] Preparation of intermediate 11

[0256] A mixture of 3-bromo-2-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridine (2 g, 7.68 mmol, 1 eq) and (1-methyl-2-oxo-4-pyridyl) boronic acid (1.17 g, 7.68 mmol, 1 eq) in dioxane (20 mL) and H2O (5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then Pd (dppf) Cl2 (561.9 mg, 767.93 μmol, 0.1 eq) and Na2CO3 (1.63 g, 15.36 mmol, 2 eq) was added,  the mixture was stirred at 90 ℃ for 12 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into H2O (50 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 0 / 1) to afford intermediate 11 (1.4 g, 4.80 mmol, 62.53%yield, 99%purity) as a brown solid.

[0257] Preparation of intermediate 12

[0258] A mixture of intermediate 11 (250 mg, 866.09 μmol, 1 eq) and [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methanol (202.7 mg, 866.09 μmol, 1 eq) in DME (2 mL) and H2O (0.5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, Cs2CO3 (564.3 mg, 1.73 mmol, 2 eq) and ditert-butyl (cyclopentyl) phosphane dichloropalladium iron (56.4 mg, 86.61 μmol, 0.1 eq) were added, the mixture was degassed and purged with N2 for 3 times again and stirred at 95 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with H2O (40 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, ethyl acetate  / methanol=1 / 0 to 10 / 1. TLC: ethyl acetate: methanol= 10: 1, Rf = 0.5) to afford intermediate 12 (260 mg, 707.13 μmol, 81.65%yield, 98%purity) as a brown solid.

[0259] Preparation of intermediate 14

[0260] A mixture of 3-bromo-2-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridine (940 mg, 3.61 mmol, 1 eq) , 2-(3, 6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (979.4 mg, 4.33 mmol, 1.2 eq) and aq. Na2CO3 (2 M, 2.71 mL, 1.5 eq) in n-BuOH (8.4 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then Pd (PPh3) 4 (417 mg, 360.93 μmol,  0.1 eq) was added and stirred at 130 ℃ for 15 min under N2 atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to afford the crude. The crude was purified by FCC ( 12g Silica Flash Column, EA of 3%, PE / EA@40mL / min) . PE / EA=5: 1, Rf = 0.8) to afford the crude product, which was purified by FCC ( 4g Silica Flash Column, EA of 0-7%, PE / EA@20mL / min) . PE / EA=7: 1, Rf=0.6) to afford intermediate 14 (550 mg, 1.70 mmol, 47.07%yield, 86.4%purity) as a yellow oil.

[0261] Preparation of intermediate 15

[0262] A mixture of intermediate 14 (550 mg, 1.97 mmol, 1 eq) , (4-methoxycarbonylphenyl) boronic acid (424.6 mg, 2.36 mmol, 1.2 eq) and Cs2CO3 (1.28 g, 3.93 mmol, 2 eq) in dioxane (4 mL) and H2O (1 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then Pd (dppf) Cl2 (128.1 mg, 196.63 μmol, 0.1 eq) was added and stirred at 100 ℃ for 4 hr under N2 atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to afford the crude. The crude was purified by FCC ( 12g Silica Flash Column, EA of 7%PE / EA@40mL / min) . PE / EA=3: 1, Rf=0.5) to afford intermediate 15 (602 mg, 1.55 mmol, 78.79%yield, 97.64%purity) as a white oil.

[0263] Preparation of intermediate 16

[0264] To a solution of methyl intermediate 15 (602 mg, 1.59 mmol, 1 eq) in DCM (10 mL) was added m-CPBA (684.5 mg, 3.17 mmol, 80%purity, 2 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1hr. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (50 mL) and  the mixture was washed with aq. Na2SO3 (30 mL x 3) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product. The crude was purified by FCC ( 12g Silica Flash Column, EA of 30%, PE / EA@40mL / min) . PE / EA=1: 1, Rf=0.5) to afford intermediate 16 (588 mg, 1.37 mmol, 86.61%yield, 96.156%purity) as a white solid.

[0265] Preparation of intermediate 17

[0266] A mixture of intermediate 16 (288 mg, 700.06 μmol, 1 eq) in MeOH (3 mL) was degassed and purged with H2 for 3 times, and then Pd / C (372.5 mg, 350.03 μmol, 10%purity, 0.5 eq) was added and stirred at 25 ℃ for 2 hr under H2 (15 psi) atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give intermediate 17 (260 mg, 574.83 μmol, 82.11%yield, 91.4%purity) as a white solid.

[0267] Preparation of intermediate 18

[0268] A mixture of intermediate 17 (210 mg, 507.97 μmol, 1 eq) in THF (3 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then LiBH4 (2 M, 761 μL, 3.00 eq) was added dropwise and stirred at 40 ℃ for 4 hr under N2 atmosphere. The mixture was quenched by dropwise addition of HCl (10%, 100 mL) under N2 atmosphere, the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give intermediate 18 (220 mg, crude) as a white solid, which was used in next step without further purification.

[0269] Preparation of intermediate 20

[0270] To a suspension of CuBr2 (6.90 g, 30.91 mmol, 1.45 mL, 1.15 eq) in MeCN (120 mL) was added t-BuONO (3.88 g, 37.63 mmol, 4.48 mL, 1.4 eq) dropwise at 0 ℃. Then a solution of [4- [3-amino-6- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] phenyl] methanol (7.21 g, 26.88 mmol, 1 eq) in MeCN (40 mL) was added dropwise. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h and then warmed to 20 ℃ slowly and stirred for 12 h. The reaction mixture was diluted with H2O (200 mL) and acidified to pH=5-6 with a 1 M HCl solution. The mixture was extracted with EA (200 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to get a crude product, which was purified by flash column chromatography on 80 g silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 26%B in A, 80 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1, Rf = 0.35) to afford intermediate 20 (8.36 g, 24.67 mmol, 91.77%yield, 98%purity) as a brown oil.

[0271] Preparation of intermediate 21

[0272] A mixture of intermediate 20 (100 mg, 301.10 μmol, 1 eq) , 1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 6-dihydro-2H-pyridin-1-yl] ethanone (90.7 mg, 361.32 μmol, 1.2 eq) , K3PO4 (127.8 mg, 602.20 μmol, 2 eq) in H2O (0.5 mL) and dioxane (2 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then CATACXIUM (R) A Pd G3 (21.9 mg, 30.11 μmol, 0.1 eq) was added and stirred at 100 ℃ for 2 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled room temperature, H2O (40 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced  pressure to give the crude product, which was purified by FCC ( 4g Silica Flash Column, MeOH of 0-20%, DCM / MeOH @30mL / min) . DCM / MeOH=5: 1, Rf=0.4) to afford intermediate 21 (94 mg, 249.75 μmol, 82.95%yield) as a white solid.

[0273] Preparation of intermediate 23

[0274] A mixture of intermediate 20 (500 mg, 1.51 mmol, 1 eq) , tert-butyl 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 5-dihydropyrrole-1-carboxylate (500 mg, 1.69 mmol, 1.13 eq) , Cs2CO3 (981 mg, 3.01 mmol, 2 eq) , cyclopentyl (diphenyl) phosphane dichloropalladium iron (110.1 mg, 150.55 μmol, 0.1 eq) and H2O (2.5 mL) in dioxane (10 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 90 ℃ for 16 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with H2O 50 mL and extracted with EA 100 mL (50 mL x2) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl 50 mL, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 40%B in A. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1, Rf = 0.5) to afford intermediate 23 (609.5 mg, 1.39 mmol, 92.35%yield, 95.901%purity) as a yellow oil.

[0275] Preparation of intermediate 24

[0276] To a solution of intermediate 23 (500 mg, 1.19 mmol, 1 eq) in MeOH (25 mL) was added Pd / C (253.1 mg, 237.86 μmol, 10%purity, 0.2 eq) and NH3. H2O (18.32 μL, 118.93 μmol, 25%purity, 0.1 eq) . The suspension was degassed under vacuum and  purged with H2 several times. The mixture was stirred under H2 (15 psi) at 35 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give intermediate 24 (600 mg, 1.37 mmol, 95.76%yield, 96.22%purity) as a colorless oil, which was used in next step without further purification.

[0277] Preparation of intermediate 28

[0278] A stir bar, intermediate 12 (330 mg, 915.83 μmol, 1 eq) , Pd / C (97.4 mg, 91.58 μmol, 10%purity, 0.1 eq) and MeOH (10 mL) were added to a hydrogenated bottle under N2 atmosphere. The suspension was degassed under vacuum and purged with Ar atmosphere for three times, and then purged with hydrogen for three times. The resulting mixture was stirred under H2 (40 Psi) at 25 ℃ for 24 hours. The mixture was filtered through a pad of Celite and the filter cake was washed with methanol (30 mL x 3) . The combined filtrates were concentrated under reduced pressure to give intermediate 28 (215 mg, 590.07 μmol, 64.43%yield) as yellow solid, which was used in next step without further purification.

[0279] Preparation of intermediate 30

[0280] A mixture of 2-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridine-3-carbaldehyde (500 mg, 2.39 mmol, 1 eq) , 1-piperazin-1-ylethanone (458.7 mg, 3.58 mmol, 1.5 eq) and AcOH (136 μL, 2.39 mmol, 1 eq) in MeOH (3 mL) was stirred for 30 min, and then NaBH3CN (299.8 mg, 4.77 mmol, 2 eq) was added and the mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g Silica Flash Column, Eluent of 0 / 1～1 / 1 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to  afford intermediate 30 (600 mg, 1.86 mmol, 78.16%yield) as a white solid.

[0281] Preparation of intermediate 31

[0282] A mixture of intermediate 30 (580 mg, 1.80 mmol, 1 eq) , [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methanol (633 mg, 2.70 mmol, 1.5 eq) , K3PO4 (1.15 g, 5.41 mmol, 3 eq) , [2- (2-aminophenyl) phenyl] palladium (1+) ; bis (1-adamantyl) -butyl-phosphane; methanesulfonate (131.2 mg, 180.28 μmol, 0.1 eq) in H2O (2 mL) and dioxane (6 mL) was stirred at 95 ℃ for 1 hr under N2. The reaction mixture was cooled to room temperature, H2O (40 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g Silica Flash Column, Eluent of 0 / 1～90 / 10 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to afford intermediate 31 (280 mg, 711.74 μmol, 39.48%yield) as a white solid.

[0283] Preparation of intermediate 33

[0284] A mixture of intermediate 20 (500 mg, 1.51 mmol, 1 eq) , tert-butyl 3-methyleneazetidine-1-carboxylate (509.5 mg, 3.01 mmol, 2 eq) , TEA (628 μL, 4.52 mmol, 3 eq) in MeCN (4 mL) was added Pd (OAc) 2 (33.8 mg, 150.55 μmol, 0.1 eq) and tris-o-tolylphosphane (91.6 mg, 301.10 μmol, 0.2 eq) under N2, then the mixture was stirred at 100 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature and  concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g Silica Flash Column, Eluent of 0 / 1～50 / 50 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to afford intermediate 33 (530 mg, 1.26 mmol, 83.74%yield) as a colorless gum.

[0285] Preparation of intermediate 34

[0286] A mixture of intermediate 33 (500 mg, 1.51 mmol, 1 eq) , tert-butyl 3-methyleneazetidine-1-carboxylate (509.5 mg, 3.01 mmol, 2 eq) , TEA (628 μL, 4.52 mmol, 3 eq) in MeCN (4 mL) was added Pd (OAc) 2 (33.8 mg, 150.55 μmol, 0.1 eq) and tris-o-tolylphosphane (91.6 mg, 301.10 μmol, 0.2 eq) under N2, then the mixture was stirred at 100 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g Silica Flash Column, Eluent of 0 / 1～50 / 50 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to afford intermediate 34 (530 mg, 1.26 mmol, 83.74%yield) as a colorless gum.

[0287] Preparation of intermediate 36

[0288] A mixture of intermediate 35 (150 mg, 265.49 μmol, 1 eq) , 4-cyclopropyl-6-methoxy-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine (146.6 mg, 530.99 μmol, 2  eq) , K3PO4 (169 mg, 796.48 μmol, 3 eq) , CATACXIUM (R) A Pd G3 (19.3 mg, 26.55 μmol, 0.1 eq) in H2O (0.5 mL) and dioxane (1.5 mL) was stirred at 100 ℃ for 0.5 hr under N2. The reaction mixture was cooled to room temperature, H2O (40 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g Silica Flash Column, Eluent of 0 / 1～40 / 60 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to afford intermediate 36 (140 mg, 206.28 μmol, 77.70%yield) as a colorless gum.

[0289] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 36.

[0290] Preparation of intermediate 38

[0291] To a solution of oxetan-3-amine (200 mg, 2.74 mmol, 1 eq) and DIEA (953 μL, 5.47 mmol, 2 eq) in THF (3 mL) was dropwise added phenyl carbonchloridate (343 μL, 2.74 mmol, 1 eq) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0 / 1～50 / 50 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @40 mL / min) to afford intermediate 38 (410 mg, 2.12 mmol, 77.56%yield, 100%purity) as white solid.

[0292] Preparation of intermediate 39

[0293] To a solution of intermediate 20 (2.4 g, 7.23 mmol, 1 eq) in THF (20 mL) was added tert-butyl-chloro-dimethyl-silane (1.33 mL, 10.84 mmol, 1.5 eq) and TEA (2.01 mL, 14.45 mmol, 2 eq) , and then the reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hr. H2O (50 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 4 / 1) to afford intermediate 39 (3.17 g, 7.09 mmol, 81.71%yield, 99.78%purity) as a white solid.

[0294] Preparation of intermediate 40

[0295] To a solution of intermediate 39 (400 mg, 896.11 μmol, 1 eq) and 4-methylpiperidin-4-ol (206.4 mg, 1.79 mmol, 2 eq) in toluene (5 mL) was added t-BuONa (344.4 mg, 3.58 mmol, 4 eq) , the suspension was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, then BINAP (55.8 mg, 89.61 μmol, 0.1 eq) and Pd2 (dba) 3 (82 mg, 89.61 μmol, 0.1 eq) were added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 110 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (30 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate 60 mL (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography on 4 g silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 28%B in A. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1, Rf = 0.4) to afford intermediate 40 (460 mg, 890.07 μmol,  99.33%yield, 93%purity) as a yellow oil.

[0296] Preparation of intermediate 41

[0297] Intermediate 40 (460 mg, 957.06 μmol, 1 eq) and TBAF (1 M, 1.44 mL, 1.5 eq) were dissolved in THF (5 mL) and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with H2O (30 mL x 3) and saturated aq.NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give intermediate 41 (460 mg, crude) as a yellow oil, which was used in next step without further purification.

[0298] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 41.

[0299] Preparation of intermediate 43

[0300] Intermediate 39 (365 mg, 817.70 μmol, 1 eq) , tert-butyl 3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-3-carboxylate (486.3 mg, 2.45 mmol, 3 eq) , Cs2CO3 (666 mg, 2.04 mmol, 2.5 eq) and [2- (2-aminophenyl) phenyl] -chloro-palladium; dicyclohexyl- [3- (2, 4, 6-triisopropylphenyl) phenyl] phosphane (64.3 mg, 81.77 μmol, 0.1 eq) was added to a vial, then the vial was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times. Dioxane (8 mL) was added to the vial and purged with N2 again, the mixture was stirred at 90 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EA (20 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography on 4 g silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 11%B in A, 10 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1, Rf = 0.4) to afford intermediate 43 (277 mg, 427.50 μmol, 52.28%yield, 87%purity) as a yellow solid.

[0301] Preparation of intermediate 48

[0302] To an 15 mL vial equipped with a stir bar was added intermediate 39 (893 mg, 2 mmol, 1 eq) , tert-butyl 3-bromoazetidine-1-carboxylate (614 mg, 2.60 mmol, 1.3 eq) , Ir[dF (CF3) ppy] 2 (dtbpy) (PF6) (22.4 mg, 20 μmol, 0.01 eq) , NiCl2. dtbbpy (11.9 mg, 30 μmol, 0.015 eq) , TTMSS (49.7 mg, 0.2 mmol, 1.00 eq) , Na2CO3 (42.4 mg, 0.4 mmol, 2 eq) in DME (2 mL) . The vial was sealed and placed under nitrogen was added. The reaction was stirred and irradiated with a 10 W blue LED lamp (3 cm away) , with  cooling water to keep the reaction temperature at 25 ℃ for 14 hr. The reaction mixture was diluted with H2O 50 mL and extracted with EA (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with sat. aq. NaCl (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 4 / 1. TLC: PE: EA= 3: 1, Rf= 0.7) to afford intermediate 48 (640 mg, 1.05 mmol, 52.42%yield, 86%purity) as a colorless oil.

[0303] Preparation of intermediate 53

[0304] To a solution of 3-bromo-2-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridine (2 g, 7.68 mmol, 1 eq) and methyl piperidine-4-carboxylate (989.6 mg, 6.91 mmol, 0.9 eq) in toluene (20 mL) was added t-BuONa (1.11 g, 11.52 mmol, 1.5 eq) . The suspension was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and then Pd2 (dba) 3 (703.2 mg, 767.93 μmol, 0.1 eq) and Xantphos (444.3 mg, 767.93 μmol, 0.1 eq) were added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 95 ℃ for 8 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, H2O 80 mL was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 4) . The combined organic layers were washed with saturated NaCl 50 mL, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography on 12 g silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 20%B in A, 18 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1, Rf = 0.65) to afford intermediate 53 (270 mg, 711.16 μmol, 9.26%yield, 85%purity) as a yellow oil.

[0305] Preparation of intermediate 54

[0306] To a solution of intermediate 53 (270 mg, 836.66 μmol, 1 eq) and [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methanol (293.7 mg, 1.25 mmol, 1.5 eq) in dioxane (2 mL) and H2O (0.5 mL) was added Cs2CO3 (545.2 mg, 1.67 mmol, 2 eq) , the suspension was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, then was added ditert-butyl (cyclopentyl) phosphane; dichloropalladium; iron (54.5 mg, 83.67 μmol, 0.1 eq) . The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 95℃ for 12 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, H2O 20 mL was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (15 mL x 4) . The combined organic layers were washed with saturated NaCl 50 mL, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography on 4 g silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 45%B in A, 8 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1, Rf = 0.4) to afford intermediate 54 (218 mg, 528.99 μmol, 63.23%yield, 95.7%purity) as a yellow solid

[0307] Preparation of intermediate 56

[0308] To a stirred solution of intermediate 55 (85 mg, 162.55 μmol, 1 eq) and methanamine hydrochloride (16.4 mg, 243.83 μmol, 1.5 eq) in DMF (2 mL) was added DIEA (84 μL, 487.66 μmol, 3 eq) . And then HATU (92.7 mg, 243.83 μmol, 1.5 eq) was added at 0 ℃.  The reaction mixture was warmed to 25 ℃ and stirred at 25 ℃ for 8 h. H2O 20 mL was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give intermediate 56 (41 mg, crude) as a light yellow oil, which was used in next step without further purification.

[0309] Preparation of intermediate 57

[0310] A mixture of intermediate 1 (1.13 g, 3.11 mmol, 1 eq) , (4-cyanophenyl) boronic acid (549.2 mg, 3.74 mmol, 1.2 eq) , Cs2CO3 (2.03 g, 6.23 mmol, 2 eq) and ditert-butyl (cyclopentyl) phosphane; dichloropalladium; iron (203 mg, 311.49 μmol, 0.1 eq) in dioxane (20 mL) and H2O (5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with H2O 100 mL and extracted with EA 240 mL (80 mL x 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl 200 mL, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash column chromatography on silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 40%B in A. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1, Rf = 0.8) to afford intermediate 57 (1.37 g, 3.04 mmol, 89.73%yield, 95.366%purity) as a yellow solid. The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 57.

[0311] Preparation of intermediate 58

[0312] To a solution of intermediate 57 (0.2 g, 465.73 μmol, 1 eq) in MeOH (5 mL) was added Pd / C (49.5 mg, 46.57 μmol, 10%purity, 0.1 eq) under N2. The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 several times. The mixture was stirred under H2 (15 psi) at 35 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give intermediate 58 (300 mg, crude) as a colorless oil, which was used in next step without further purification.

[0313] Preparation of intermediate 59

[0314] To a solution of intermediate 58 (202.8 mg, 465.73 μmol, 1 eq) in THF (5 mL) was added TEA (194 μL, 1.40 mmol, 3 eq) and 2, 4-dichloro-5-methoxy-pyrimidine (83.3 mg, 465.73 μmol, 1 eq) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 16 hr. The reaction mixture was diluted with H2O 50 mL and extracted with EA 100 mL (50 mL x 2) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl 50 mL, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 100%B in A. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1, Rf = 0.1) to afford intermediate 59 (77.2 mg, 102.34 μmol, 21.97%yield, 76.626%purity) as a colorless oil.

[0315] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 59.

[0316] Preparation of intermediate 60

[0317] A mixture of intermediate 59 (77.2 mg, 133.56 μmol, 1 eq) , 4-cyclopropyl-6-methoxy-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine (73.7 mg, 267.12 μmol, 2 eq) , Na2CO3 (28.3 mg, 267.12 μmol, 2 eq) and CATACXIUM (R) A Pd G3 (9.7 mg, 13.36 μmol, 0.1 eq) in DME (2 mL) and H2O (0.5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 90 ℃ for 2 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with H2O 60 mL and  extracted with EA 100 mL (50 mL x 2) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl 80 mL, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (basic condition: column: Waters Xbridge C18 150*50mm*10um; mobile phase: [water (NH3H2O) -ACN] ; gradient: 63%-93%B over 10 min) to afford intermediate 60 (81 mg, 111.62 μmol, 83.57%yield, 95.320%purity) as a white solid.

[0318] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 60.

[0319] Preparation of intermediate 61

[0320] To a solution of intermediate 60 (81 mg, 117.10 μmol, 1 eq) in DCM (2 mL) was added TFA (3.07 g, 26.92 mmol, 2 mL, 229.93 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give intermediate 61 (100 mg, crude, TFA) as a yellow oil, which was used in next step without further  purification.

[0321] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 61.

[0322] Preparation of intermediate 62

[0323] To a mixture of 1-piperazin-1-ylethanone (320 mg, 2.50 mmol, 1 eq) , 3-bromo-2-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridine (845.2 mg, 3.25 mmol, 1.3 eq) , t-BuONa (359.9 mg, 3.74 mmol, 1.5 eq) , Xantphos (86.6 mg, 149.80 μmol, 0.06 eq) in Tol. (15 mL) was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, and then Pd2 (dba) 3 (45.7 mg, 49.93 μmol, 0.02 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 100 ℃ for 1 hr.  The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @40 mL / min) to afford intermediate 62 (820 mg, 1.82 mmol, 72.90%yield, 68.3%purity) as yellow oil.

[0324] Preparation of intermediate 63

[0325] To a solution of intermediate 62 (820 mg, 2.66 mmol, 1 eq) and tert-butyl N- [ [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methyl] carbamate (1.07 g, 3.20 mmol, 1.2 eq) in dioxane (15 mL) and H2O (5 mL) was added K2CO3 (1.10 g, 7.99 mmol, 3 eq) , the suspension was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, and then Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (217.6 mg, 266.49 μmol, 0.1 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 100 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, H2O (80 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to get a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0 / 100～90 / 10 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @40 mL / min) to afford intermediate 63 (1.04 g, 2.16 mmol, 81.15%yield, 99.5%purity) as light yellow solid.

[0326] Preparation of intermediate 64

[0327] To a solution of intermediate 63 (300 mg, 626.95 μmol, 1 eq) in DCM (3 mL) was added HCl / dioxane (4 M, 3.13 mL, 20 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give intermediate 64 (300 mg, crude, HCl) as a yellow solid, which was used in next step without further purification.

[0328] Preparation of intermediate 66

[0329] A mixture of 2-bromo-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-amine (600 mg, 2.49 mmol, 1 eq) in DMF (12 mL) was added NaH (298.7 mg, 7.47 mmol, 60%purity, 3 eq) at 0 ℃ under N2, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 15 min. 1-bromo-2- (2-bromoethoxy) ethane (469 μL, 3.73 mmol, 1.5 eq) was added at 25 ℃ and the mixture was stirred at 80 ℃ for 35 min. The reaction mixture was quenched by addition sat. NH4Cl 10 mL, water (50 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with the saturated solution of lithium chloride (50 mL x 2) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give intermediate 66 (1.35 g, crude) as a yellow oil, which was used in next step without further purification.

[0330] Preparation of intermediate 67

[0331] A mixture of intermediate 66 (1.35 g, 4.34 mmol, 1 eq) , tert-butyl N- [ [4- (4, 4, 5, 5- tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methyl] carbamate (1.59 g, 4.77 mmol, 1.1 eq) , Cs2CO3 (2.83 g, 8.68 mmol, 2 eq) and ditert-butyl (cyclopentyl) phosphane dichloropalladium iron (282.8 mg, 433.95 μmol, 0.1 eq) in dioxane (20 mL) and H2O (5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with H2O 100 mL and extracted with EA 200 mL (100 mL x 2) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl 100 mL, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 50%B in A. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1, Rf = 0.6) to afford intermediate 67 (1.40 g, 3.19 mmol, 73.52%yield, 100%purity) as a yellow solid.

[0332] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 67.

[0333] Preparation of intermediate 68

[0334] To a solution of intermediate 67 (1.4 g, 3.20 mmol, 1 eq) in DCM (10 mL) was added TFA (7.68 g, 67.31 mmol, 5 mL, 21.03 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give intermediate 68.  (1.6 g, crude, TFA) as a yellow oil, which was used in next step without further purification.

[0335] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 68.

[0336] Preparation of intermediate 70

[0337] To a solution of 5-bromo-2-cyclopropyl-pyridine (4.5 g, 22.72 mmol, 1 eq) in DCM (90 mL) , m-CPBA (4.61 g, 22.72 mmol, 85%purity, 1 eq) was added in portions at 0 ℃, then the solution was stirred at 25 ℃ for 12 h. The mixture was diluted with H2O (100 mL) , adjusted to pH= 11 with 10%NaOH aq. solution. The mixture was extracted with DCM (80 mL x 3) . The combined organic layers were washed with sat. aq. Na2S2O3 (150 mL x 2) and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to get a residue, which was purified by flash column chromatography on 80 g silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 74%B in A, 80 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1, Rf = 0.2) to afford intermediate 70 (3.68 g, 17.16 mmol, 75.53%yield, 99.82%purity) as a light yellow oil.

[0338] Preparation of intermediate 71

[0339] A mixture of intermediate 70 (3.6 g, 16.82 mmol, 1 eq) in POCl3 (12 mL) was stirred  at 90 ℃ for 3 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to get a residue, which was added to sat. aq. NaHCO3 dropwise to adjust pH to 7, the mixture was extracted with EA (80 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to get a residue. The residue was purified by flash column chromatography on 40 g silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 1%B in A, 60 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1, Rf = 0.6) to afford intermediate 71 (2.41 g, 10.18 mmol, 60.51%yield, 98.17%purity) as a colorless oil.

[0340] Preparation of intermediate 72

[0341] To a solution of intermediate 71 (2.4 g, 10.32 mmol, 1 eq) and (1-tert-butoxycarbonyl-3, 6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) boronic acid (2.70 g, 11.87 mmol, 1.15 eq) in dioxane (60 mL) and H2O (15 mL) was added Cs2CO3 (6.73 g, 20.64 mmol, 2 eq) , the suspension was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, and then cyclopentyl (diphenyl) phosphane; dichloropalladium; iron (755.2 mg, 1.03 mmol, 0.1 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 100 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EA (80 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to get a residue. The residue was purified by flash column chromatography on 40 g silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 10%B in A, 45 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 5: 1, Rf = 0.5) to afford intermediate 72 (2.89 g, 7.95 mmol, 77.06%yield, 92.16%purity) as a light yellow oil.

[0342] Preparation of intermediate 74 &75

[0343] To a solution of intermediate 73 (400 mg, 996.26 μmol, 1 eq) in MeOH (10 mL) were added Pd / C (150 mg, 140.95 μmol, 10%purity, 1.41e-1 eq) and NH3. H2O (76 μL, 498.13 μmol, 25%purity, 0.5 eq) . The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 (15 psi) for several times, and the mixture was stirred at 30 ℃ for 8 h under H2. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with MeOH (50 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to get a mixture of intermediate 74 and intermediate 75 (270 mg, crude) as a white solid, which was used in next step without further purification.

[0344] Preparation of intermediate 76 &77

[0345] To a mixture of intermediate 74 and intermediate 75 (437 mg, crude) and TEA (298 μL, 2.14 mmol, 2 eq) in THF (10 mL) was added 2, 4-dichloro-5-methoxy-pyrimidine (287.9 mg, 1.61 mmol, 1.5 eq) . The mixture was allowed to stir at 50 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EA (40 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to get a residue. The residue was purified by flash column chromatography on 20 g silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 50%B in A, 30 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1, Rf = 0.2) to give the crude product. The crude product was separated by SFC (separation condition: DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm *30 mm, 10 um) ) ; Mobile phase: A: Supercritical CO2, B: 0.1%NH3H2O MEOH, A: B =70: 30 at 100  mL / min. The pure fraction was collected and the solvent was evaporated under vacuum to afford intermediate 76 (Rt: 1.617 min) and 77 (Rt: 1.205 min) . Intermediate 76 (219 mg, 395.17 μmol, 36.85%yield, 99.26%purity) was obtained as a white solid. Intermediate 77 (207 mg, 362.52 μmol, 33.81%yield, 96.69%purity) was obtained as a white solid.

[0346] Preparation of intermediate 82

[0347] To a solution of 2-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-ol (1 g, 5.06 mmol, 1 eq) in THF (10 mL) was added 1- (4-hydroxy-1-piperidyl) ethanone (942.2 mg, 6.58 mmol, 1.3 eq) , PPh3 (1.73 g, 6.58 mmol, 1.3 eq) and DBAD (1.52 g, 6.58 mmol, 1.3 eq) were added at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hr. The reaction mixture was diluted with H2O 100 mL and extracted with EA 200 mL (100 mL x 2) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl 100 mL, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 100%B in A. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 0: 1, Rf = 0.2) to afford intermediate 82 (1.28 g, 3.91 mmol, 77.34%yield, 99.066%purity) as a colorless oil.

[0348] Preparation of intermediate 86

[0349] A mixture of 3-bromo-2-chloro-6-fluoro-pyridine (300 mg, 1.43 mmol, 1 eq) , tert-butyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate (528.9 mg, 1.71 mmol, 1.2 eq) , K3PO4 (907.8 mg, 4.28 mmol, 3 eq) in dioxane (3 mL) and H2O (0.75 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then Pd (dppf) Cl2 (52.1 mg, 71.28 μmol, 0.05 eq) was added and stirred at 100 ℃ for 1  hr under N2 atmosphere. The mixture was cooled to room temperature, H2O (40 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the crude. The crude was purified by FCC ( 4g  Silica Flash Column, EA of 0-100%, PE / EA@30mL / min) . PE / EA=3: 1, Rf=0.5) to afford intermediate 86 (392 mg, 1.25 mmol, 87.91%yield) as a white solid.

[0350] Preparation of intermediate 87

[0351] A mixture of intermediate 86 (392 mg, 1.25 mmol, 1 eq) , (4-cyanophenyl) boronic acid (221 mg, 1.50 mmol, 1.2 eq) , and Cs2CO3 (816.7 mg, 2.51 mmol, 2 eq) in dioxane (3 mL) and H2O (0.75 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, then Pd (dppf) Cl2 (81.6 mg, 125.33 μmol, 0.1 eq) was added and the mixture was stirred at 100 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The mixture was cooled to room temperature, H2O (40 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the crude. The crude was purified by FCC ( 4g  Silica Flash Column, EA of 0-15%, PE / EA@30mL / min) . PE / EA=3: 1, Rf=0.5) to afford intermediate 87 (415 mg, 1.09 mmol, 87.27%yield) as a white solid.

[0352] Preparation of intermediate 88

[0353] A mixture of intermediate 87 (200 mg, 527.11 μmol, 1 eq) , Pd / C (226.3 mg, 10%purity) , NH3·H2O (16 μL, 105.42 μmol, 25%purity, 0.2 eq) in MeOH (5 mL) was degassed and purged with H2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 40 ℃ for 1 hr under H2 atmosphere (15 Psi) . The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated  under reduced pressure to give intermediate 88 (160 mg, crude) as a colorless gum, which was used in next step without further purification.

[0354] Preparation of intermediate 89

[0355] To a solution of intermediate 88 (310 mg, 804.20 μmol, 1 eq) in THF (5 mL) were added DIEA (311.8 mg, 2.41 mmol, 420.23 μL, 3 eq) and 2, 4-dichloro-5-methoxy-pyrimidine (143.9 mg, 804.20 μmol, 1 eq) at 25℃. The mixture was stirred at 50 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0 / 1～45 / 55 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @40 mL / min) to afford intermediate 89 (130 mg, 211.98 μmol, 26.36%yield, 86.1%purity) as yellow solid.

[0356] Preparation of compound 1

[0357] To a solution of intermediate 6 (174.5 mg, 247.00 μmol, 1 eq, TFA) in DCM (1 mL) was added TEA (1 mL, 7.18 mmol, 29.09 eq) and Ac2O (23 μL, 247.00 μmol, 1 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for hr. The reaction mixture was quenched by addition aqueous NH4Cl 10 mL at 25 ℃, and then diluted with H2O 30 mL and extracted with DCM 30 mL (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with aqueous  NaCl 10 mL, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, dichloromethane: methanol = 10: 1, Rf = 0.5) to give the pure fractions and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was partitioned between CH3CN (2 mL) and water (10 mL) . The mixture was lyophilized to dryness to afford compound 1 (104.7 mg, 158.97 μmol, 64.36%yield, 96.360%purity) as a white solid.

[0358] The following compound was synthesized by an analogous method as described above for compound 1.

[0359] Preparation of compound 3

[0360] To a solution of intermediate 6 (211.7 mg, 299.69 μmol, 1 eq, TFA) in DCM (2 mL) were added TEA (1 mL, 7.18 mmol, 23.97 eq) and 2-methoxyacetyl chloride (27 μL, 299.69 μmol, 1 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was quenched by addition aqueous NH4Cl 10 mL at 25 ℃, and then diluted with H2O 30 mL and extracted with DCM 60 mL (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl 10 mL, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (basic condition; column: Waters Xbridge C18 150*50mm*10um; mobile phase: [water (NH3H2O) -ACN] ; gradient: 47%-77%B over 11 min) to afford compound 3 (37.12 mg, 53.75 μmol, 17.93%yield, 96.241%purity) as a white solid.

[0361] Preparation of compound 4

[0362] To a solution of intermediate 6 (85.5 mg, 144.36 μmol, 1 eq) in MeOH (2 mL) was added AcOH (16 μL, 288.72 μmol, 2 eq) and formaldehyde (107 μL, 1.44 mmol, 10 eq) at 25 ℃. After addition, the mixture was stirred at 45 ℃ for 0.5 hr, and then NaBH3CN (18.1 mg, 288.72 μmol, 2 eq) was added at 45 ℃. The resulting mixture was stirred at 45 ℃ for 1.5 hr. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (40 mL) , basified to pH=8 with the saturated solution of sodium bicarbonate (30 mL) and then  the mixture was extracted with dichloromethane (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 20%-50%B over 10 min) to afford compound 4 (56.49 mg, 90.70 μmol, 62.83%yield, 99.623%purity, 0.3FA) as a white solid.

[0363] Preparation of compound 5

[0364] A mixture of intermediate 13 (325 mg, 646.29 μmol, 1 eq) and 4-cyclopropyl-6-methoxy-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine (321.2 mg, 1.16 mmol, 1.8 eq) in DME (4 mL) and H2O (1 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, CATACXIUM (R) A Pd G3 (47 mg, 64.63 μmol, 0.1 eq) and Na2CO3 (137 mg, 1.29 mmol, 2 eq) were added to the mixture, and then degassed and purged with N2 for 3 times again, the mixture was stirred at 95 ℃ for 2 h under N2 atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and diluted with H2O (40 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge BEH C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (ammonia hydroxide v / v) -ACN] ; gradient: 40%-70%B over 10 min) to give the crude product. The crude product was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate= 0 / 1. TLC: EA: MeOH= 10: 1, Rf= 0.5) to afford compound 5 (98.16 mg, 159.20 μmol, 24.63%yield, 100%purity) as a white solid.

[0365] The following compound was synthesized by an analogous method as described above for compound 5.

[0366] Preparation of compound 6

[0367] A mixture of intermediate 19 (156 mg, 295.49 μmol, 1 eq) , 4-cyclopropyl-6-methoxy-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine (163.1 mg, 590.97 μmol, 2 eq) and K3PO4 (125.4 mg, 590.97 μmol, 2 eq) in dioxane (3 mL) and H2O (0.75 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then CATACXIUM (R) A Pd G3 (21.5 mg, 29.55 μmol, 0.1 eq) was added and stirred at 100 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, H2O (40 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to a residue, which was purified by FCC ( 4g Silica Flash Column, EA of 0-70%, PE / EA@25mL / min) . PE / EA=0: 1, Rf=0.4) to afford the product. The product was further purified by prep-HPLC (Column: Waters  xbridge 150*25mm 5μm, Mobile Phase A: [water (NH4HCO3) -ACN] , Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 45%B to 75%) . The pure fractions were collected and the volatiles were removed under vacuum. The residue was partitioned between ACN (2 mL) and water (10 mL) . The solution was lyophilized to dryness to afford compound 6 (112.8 mg, 175.79 μmol, 59.49%yield, 100%purity) as a white solid.

[0368] The following compound was synthesized by an analogous method as described above for compound 6.

[0369] Preparation of compound 7

[0370] To a solution of intermediate 6 (81.6 mg, 115.49 μmol, 1 eq, TFA) in DCM (2 mL) was added TEA (1 mL, 7.18 mmol, 62.21 eq) and N-methylcarbamoyl chloride (10.8 mg, 115.49 μmol, 1 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was quenched by addition aqueous NH4Cl 10 mL at 25 ℃, and then diluted with H2O 30 mL and extracted with DCM 60 mL (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl 50 mL, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (basic condition: column: Waters Xbridge 150*25mm*5um; mobile phase: [water (NH3H2O) -ACN] ; gradient: 38%-68%B over 10 min) to afford compound 7 (32.15 mg, 49.02 μmol, 42.44%yield, 99.053%purity) as a white solid.

[0371] Preparation of compound 9&10

[0372] To a solution of intermediate 27 (163.2 mg, 235.75 μmol, 1 eq, TFA) in DCM (2 mL) was added TEA (2 mL, 14.37 mmol, 60.95 eq) and Ac2O (22 μL, 235.75 μmol, 1 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was quenched by addition aqueous NH4Cl 10 mL at 25 ℃, and then diluted with H2O 30 mL and extracted with DCM 60 mL (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl 40 mL, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-TLC (SiO2, dichloromethane: methanol = 10: 1, Rf = 0.4) to afford mixture of compound 9 and 10 (69.71 mg, 109.80 μmol, 46.58%yield, 97.755%purity) as a white solid.

[0373] The mixture was separated by supercritical fluid chromatography (column: REGIS (R, R) WHELK-O1 (250mm*25mm, 10 um) ; mobile phase: [CO2-ACN / MeOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 30%, isocratic elution mode) .

[0374] Compound 9 (18.10 mg, 28.40 μmol, 26.11%yield, 97.394%purity) was obtained as a white solid.

[0375] Compound 10 (19.29 mg, 29.78 μmol, 27.37%yield, 95.818%purity) was obtained as a white solid.

[0376] Preparation of compound 11

[0377] To a solution of intermediate 29 (280 mg, 552.37 μmol, 1 eq) and 4-cyclopropyl-6-methoxy-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine (152.5 mg, 552.37 μmol, 1 eq) in dioxane (10 mL) and H2O (2.5 mL) was added Na2CO3 (175.6  mg, 1.66 mmol, 3 eq) , the suspension was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, and then CATACXIUM (R) A Pd G3 (40.2 mg, 55.24 μmol, 0.1 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 100 ℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, H2O (50 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 44%-64%B over 10 min) to give the crude product, which was purified by prep-TLC (SiO2, PE: EA = 0: 1) to afford compound 11 (18.63 mg, 30.02 μmol, 5.43%yield, 100%purity) as white solid.

[0378] Preparation of compound 12

[0379] To a solution of intermediate 6 (120 mg, crude TFA) and 2- (oxetan-3-yl) acetic acid (29.5 mg, 254.73 μmol, 1.5 eq) in DCM (1 mL) was added DIEA (88 μL, 509.46 μmol, 3 eq) . And then HATU (96.8 mg, 254.73 μmol, 1.5 eq) was added and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-HPLC (Column: Waters xbridge 150*25mm 5μm, Mobile Phase A: [water (NH4HCO3) -ACN] , Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 43%B to 73%) . The pure fractions were collected and the volatiles were removed under vacuum. The residue was partitioned between ACN (2 mL) and water (10 mL) . The solution was lyophilized to dryness to afford compound 12 (10 mg, 13.81 μmol, 8.13%yield, 95.389%purity) as a white solid.

[0380] Preparation of compound 13

[0381] A mixture of intermediate 6 (100 mg, crude, TFA) , 1-bromo-2-methoxy-ethane (39.3 mg, 283.03 μmol, 26.60 μL, 2 eq) , K2CO3 (39.1 mg, 283.03 μmol, 2 eq) in MeCN (9 mL) , and then KI (23.4 mg, 141.52 μmol, 1 eq) was added and stirred at 80℃ for 12 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by prep. HPLC (Column: Waters Xbridge 150*25mm 5μm, Mobile Phase A: [water (NH4HCO3) -ACN] , Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 52%B to 82%) . The pure fractions were collected and the volatiles were removed under vacuum. The residue was partitioned between ACN (2 mL) and water (10 mL) . The solution was lyophilized to dryness to afford compound 13 (13.54 mg, 20.71 μmol, 14.63%yield, 99.517%purity) as a white solid.

[0382] Preparation of compound 15

[0383] To a solution of intermediate 6 (150 mg, crude, 1 eq) in DCM (2 mL) was added TEA (105 μL, 759.35 μmol, 3 eq) . Methylsulfonyl methanesulfonate (88.1 mg, 506.23 μmol, 2 eq) was added at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture  was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-HPLC (Column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm, Mobile Phase A: water (FA) , Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 50%B to 80%) . The pure fractions were collected and the volatiles were removed under vacuum. The residue was partitioned between acetonitrile (2 mL) and water (10 mL) . The solution was lyophilized to afford compound 15 (15.88 mg, 23.64 μmol, 9.34%yield, 99.83%purity) as a white solid.

[0384] Preparation of compound 17

[0385] To a solution of intermediate 10 (55 mg, 72.01 μmol, 1 eq) in DCM (3 mL) was added HCl / dioxane (4 M, 3 mL, 166.65 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was diluted with sat. NaHCO3 (30 mL) and extracted with EA (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep. HPLC (Column: Phenomenex C18 150*25mm*10μm, Mobile Phase A: water (NH4HCO3) , Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 42%B to 72%) . The pure fractions were collected and the volatiles were removed under vacuum. The residue was partitioned between acetonitrile (2 mL) and water (8 mL) . The solution was lyophilized to dryness to afford compound 17 (10.58 mg, 15.63 μmol, 21.70%yield, 98.04%purity) as white solid.

[0386] Preparation of compound 18

[0387] The mixture of intermediate 6 (200 mg, crude) , 2-bromo-N-methyl-acetamide (76.9 mg, 506.23 μmol, 1.5 eq) and K2CO3 (139.9 mg, 1.01 mmol, 3 eq) in DMF (0.5 mL) was stirred at 100 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-HPLC (Column: Waters Xbridge 150*25mm*5μm, Mobile Phase A: water (NH3·H2O) , Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 41%B to 71%) . The pure fractions were collected and the volatiles were removed under vacuum. The residue was partitioned between acetonitrile (2 mL) and water (10 mL) . The solution was lyophilized to dryness to afford compound 18 (17.97 mg, 26.73 μmol, 98.72%yield, 98.72%purity) as a white solid.

[0388] Preparation of compound 19

[0389] To a solution of intermediate 38 (20 mg, 103.52 μmol, 1 eq) in MeCN (1 mL) was added DIEA (54 μL, 310.56 μmol, 3 eq) and intermediate 6 (146.3 mg, 103.52 μmol, 1 eq, TFA) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 10 hr. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Column: Waters Xbridge BEH C18 150*25mm*5μm, Mobile Phase A: water (NH4HCO3) , Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 36 %B  to 66%) . The pure fractions were collected and the volatiles were removed under vacuum. The residue was partitioned between acetonitrile (2 mL) and water (8 mL) . The solution was lyophilized to dryness to afford compound 19 (26.79 mg, 36.62 μmol, 35.37%yield, 94.54%purity) as yellow solid.

[0390] Preparation of compound 22

[0391] The mixture of intermediate 6 (150 mg, crude, TFA) , oxetane-3-carboxylic acid (51.6 mg, 506.23 μmol, 2 eq) , DIEA (132 μL, 759.35 μmol, 3 eq) , T4P (273.5 mg, 379.68 μmol, 50%purity, 1.5 eq) in DCM (2 mL) was stirred at 0 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-HPLC (Column: Waters Xbridge 150*25mm*5μm, Mobile Phase A: water (NH3H2O) , Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 38%B to 68%) . The pure fractions were collected and the volatiles were removed under vacuum. The residue was partitioned between acetonitrile (2 mL) and water (10 mL) . The solution was lyophilized to dryness to afford compound 22 (24.13 mg, 34.11 μmol, 13.48%yield, 95.65%purity) as a white solid.

[0392] The following compound was synthesized by an analogous method as described above for compound 22.

[0393] Preparation of compound 28

[0394] To a solution of intermediate 53 (60 mg, 77.14 μmol, 1 eq) in DCM (2 mL) was added TFA (2 mL, 26.92 mmol, 349.04 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr.  The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was diluted with sat. aq. NaHCO3 (20 mL) and extracted with EA (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm, Mobile Phase A: water (FA) , Mobile Phase B:acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 19%B to 49%) . The pure fractions were collected and the volatiles were removed under vacuum. The residue was partitioned between acetonitrile (2 mL) and water (8 mL) . The solution was lyophilized to dryness to afford compound 28 (21.96 mg, 29.73 μmol, 38.54%yield, 97.97%purity, FA) as white solid.

[0395] Preparation of compound 30

[0396] To a solution of intermediate 61 (82.6 mg, 117.10 μmol, 1 eq, TFA) in DCM (2 mL) was added TEA (1 mL, 7.18 mmol, 61.35 eq) and Ac2O (11 μL, 117.10 μmol, 1 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was quenched by addition aqueous NH4Cl 10 mL at 25 ℃, and then diluted with H2O 10 mL and extracted with DCM 30 mL (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl 10 mL, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-TLC (SiO2, dichloromethane: methanol = 10: 1, Rf = 0.5) to give the pure fractions and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was partitioned between MeCN (2 mL) and water (10 mL) . The mixture was lyophilized to dryness to afford compound 30 (22.26 mg, 34.94 μmol, 29.84%yield, 99.461%purity) as a white solid.

[0397] The following compound was synthesized by an analogous method as described above for compound 30.

[0398] Preparation of compound 37

[0399] The mixture of intermediate 61 (190 mg, 321.15 μmol, 1 eq) , 3-methylsulfonylpropanoic acid (97.7 mg, 642.30 μmol, 2 eq) , DIEA (167 μL, 963.45 μmol, 3 eq) , T4P (347 mg, 481.72 μmol, 50%purity, 1.5 eq) in DCM (2 mL) was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-HPLC (Column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10um , Mobile Phase A: water (FA ) , Mobile Phase B: acetonitrile, Flow  rate: 25 mL / min, gradient condition from 20%B to 50%) . The pure fractions were collected and the volatiles were removed under vacuum. The residue was partitioned between acetonitrile (2 mL) and water (10 mL) . The solution was lyophilized to dryness to afford compound 37 (66.58 mg, 90.46 μmol, 28.17%yield, 98.74%purity) as a white solid.

[0400] LCMS (Liquid chromatography / Mass spectrometry)

[0401] General procedure

[0402] The High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) measurement was performed using a LC pump, a diode-array (DAD) or a UV detector and a column as specified in the respective methods. Flow from the column was brought to the Mass Spectrometer (MS) which was configured with an atmospheric pressure ion source. It is within the knowledge of the skilled person to set the tune parameters (e.g., scanning range, dwell time…) in order to obtain ions to allow the identification of the compound’s nominal monoisotopic molecular weight (MW) . Data acquisition was performed with appropriate software.

[0403] Compounds are described by their experimental retention times (Rt) and ions. If not specified differently in the table of data, the reported molecular ion corresponds to the [M+H] + (protonated molecule) and / or [M-H] - (deprotonated molecule) . All results were obtained with experimental uncertainties that are commonly associated with the method used.

[0404] Method 1

[0405] Mobile phase: Ramp from 30%ACN (0.018%TFA) in water (0.037%TFA) to 90%ACN in 2.00 min, Flow rate is set at 1.5 mL / min; then ramp from 90%ACN in water to 100%ACN in 1.70 min. Flow rate is set at 1.5 mL / min; return back to 30%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃ and detector wavelength from 210 nm to 265 nm . The column is of EVO C18 4.6 x 50 mm, 5 μm.

[0406] Method 2

[0407] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to  95%ACN in 2.40 min, Flow rate is set at 2.0 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes. Flow rate is set at 2.0 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of EVO C18 4.6x50mm, 5 μm.

[0408] Method 3

[0409] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 3.20 min, Flow rate is set at 1.5 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes. Flow rate is set at 1.5 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of EVO C18 4.6 x 50 mm, 5 μm.

[0410] Method 4

[0411] Mobile phase: Ramp from 5%ACN in water (0.025%NH3·H2O) to 95%CAN in 3.00 min, Flow rate is set at 0.6 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.70 minutes Flow rate is set at 0.6 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 1.2 mL / min. Column temperature at 40 ℃ and detector wavelength from 210 nm to 265 nm. The column is XBridge C18 2.1 x 30 mm, 3.5 μm.

[0412] Method 5

[0413] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 4.8min, Flow rate is set at 0.6 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.60 minutes. Flow rate is set at 1.0 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.60 min. Flow rate is set at 1.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is Kinetex EVO C18 2.1*50mm, 1.7 μm.

[0414] Method 6

[0415] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 3.20 min, Flow rate is set at 1.5 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes. Flow rate is set at 1.5 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of EVO C18 4.6 x50 mm, 5 μm.

[0416] Method 7

[0417] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to  95%ACN in 2.40 min, Flow rate is set at 2.0 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes Flow rate is set at 2.0 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of EVO C18 4.6 x 50 mm, 5 μm.

[0418] Method 8

[0419] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 3.20 min, Flow rate is set at 1.5 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes. Flow rate is set at 1.5 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of EVO C18 4.6 x 50 mm, 5 μm.

[0420] Method 9

[0421] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.018%TFA) in water (0.037%TFA) to 95%ACN in 3.0 min, Flow rate is set at 1.0 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.60 minutes. Flow rate is set from 1.0 mL / min to 1.5 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.40 min. Flow rate is set at 1.5 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of Shim-pack Velox SP-C18 3.0 x 30 mm, 2.7 μm.

[0422] Method 10

[0423] Mobile phase: Ramp from 5%ACN in water (0.025%NH3·H2O) to 95%ACN in 2.60 min, Flow rate is set at 0.6 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.25 minutes. Flow rate is set at 0.8 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.15 min. Flow rate is set at 1.2 mL / min. Column temperature at 40 ℃ and detector wavelength from 210 nm to 265 nm. The column is of XBridge C18 2.1 x 30 mm, 3.5 μm.

[0424] Method 11

[0425] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in water in 0.60 min, Flow rate is set at 2.0 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.18 minutes. Flow rate is set at 2.0 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.02 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of EVO C18 2.1 x 30 mm, 5 μm.

[0426] Method 12

[0427] Mobile phase: Ramp from 5%ACN in water (0.025%NH3·H2O) to 95%ACN in  3.00 min, Flow rate is set at 0.9 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.70 minutes. Flow rate is set at 0.9 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 1.2 mL / min. Column temperature at 40 ℃ and detector wavelength from 210 nm to 265 nm. The column is of XBridge C18 3.0 x 50 mm, 5 μm.

[0428] Analytical data

[0429] The LCMS analytical information in the Table below.

[0430] NMR Methods:

[0431] NMR experiments were carried out using a Bruker Advance III 400 spectrometer at ambient temperature (298.6 K) , using internal deuterium lock, and equipped with BBO 400 MHz S1 5 mm probe head with z gradients and operating at 400 MHz for the proton and 100 MHz for carbon. Chemical shifts (δ) are reported in parts per million (ppm) . J values are expressed in Hz.

[0432] The NMR analytical information in the Tables below.

[0433] USP1-UAF1 deubiquitination assay

[0434] Certain compounds provided herein were assessed by USP1-UAF1 deubiquitination assay. Deubiquitinase was measured by detecting the fluorescent signal generated when the amide bond between rhodamine and the C-terminal glycine of ubiquitin is hydrolyzed by USP1 using Ubiquitin-Rhodamine 110 (catalog U-555-050, R&D Systems) as an active substrate. Assay was conducted at a total 15 μl of reaction volume, including 0.05 nM USP1-UAF1 enzyme and assay buffer (50 mM HEPES pH 7.8, 0.5 mM EDTA, 100 mM NaCl, 0.1 mg / ml bovine serum albumin, I mM DTT, and 0.01%Tween-20) , and was commenced by adding a final concentration of 150 nM ubiquitin-rhodamine 110 substrate.

[0435] Deubiquitinase inhibitory assay was conducted with compounds dissolved in DMSO at a starting concentration of 10 μM. Dissolved compounds were added to 384-well microplate and premixed with USP1-UAF1 enzyme for 20 min incubation. Intrinsic fluorescence provided by compounds were measured as control prior to the addition of ubiquitin-rhodamine 110. Enzymatic reactions were started by adding ubiquitin-rhodamine 110 to the mixtures, and each well was read at 30 min by microplate reader ( TECAN) to detect the fluorescence intensity at 480 nm excitation / 530 nm emission.

[0436] All measured data were subtracted with control well, and IC50 values were calculated using four parameters dose-response inhibition model in GraphPad Prism 8.0.2 (La Jolla California USA, www. graphpad. com) .

[0437] Cell proliferation assay

[0438] For USP1 sensitivity, exponentially growing cells were seed in 96 or 384-well plates at very low density with the goal of not splitting for at least 7 days (typically 0.3k-1.2k cells / well) . Cells were plated on Day -1 and treated with DMSO or increasing concentrations of USP1 inhibitors on Day 0. At the end of the experiment, cell viability was estimated using Cell-Titer Glo (Promega) .

[0439] Biological data

[0440] IC50 (nM) : 0<A<50; 50<B<1000; 1000<C<10000

[0441] Liver microsomal stability assay

[0442] The liver microsomal stability assay of the compounds of the present application was conducted as follows.

[0443] Composition of the experimental incubation system

[0444] Experimental Procedure: (1) The liver microsome was removed from the refrigerator and placed on a 37℃ water bath shaker for pre-warming. It was incubated for 5 minutes until thawed and let stand until use. (2) A certain amount of NADPH was weighed and dissolved in a suitable amount of magnesium chloride solution to prepare a 2 mM solution, which was then let stand until use. (3) The incubation system was prepared according to the proportions mentioned above (excluding NADPH) , and dispensed at 165 μL per tube (75 μL per tube for the negative control group, 120 μL per  tube for the positive control group) . (4) 0-minute sample: 200 μL of internal standard working precipitant (a solution of carbamazepine, glibenclamide, propranolol and tolbutamide in acetonitrile at a concentration of 20 ng / mL) was added, then 30 μL of NADPH solution was added (30 μL of magnesium chloride solution was added for the negative control group) . (5) Other samples: 135 μL of NADPH solution was added to initiate the reaction (45 μL of magnesium chloride solution was added for the negative control group) , incubated at 37℃ for 5, 15, 30, and 60 minutes, then 200 μL internal standard working precipitant was added to these samples. (6) Positive control group: 90 μL of NADPH solution was added to initiate the reaction, incubated at 37℃ for 5 and 15 minutes, then 200 μL internal standard working precipitant was added to these samples. (7) All samples were vortexed and centrifuged. (8) 150 μL of the supernatant was taken and added to 150 μL of water, the system was vortexed and mixed well, and analyzed by LC-MS / MS.

[0445] Data Analysis: Half-Life (t1 / 2) and Clearance (CL) is calculated using the following first-order kinetic equations.

[0446] Ct = C0 *e -kt

[0447] t1 / 2 = ln2 / k = 0.693 / k

[0448] CL = Vd *k

[0449] Vd = 1 / Protein content in liver microsome

[0450] The metabolic stability of Compound 30 in mice, rat, dog, and human liver microsomes is shown in the table below.

[0451] The experimental data indicate that Compound 30 exhibits good stability in liver microsomes and shows minimal species differences.

[0452] Pharmacokinetic studies in mice

[0453] Pharmacokinetic studies were conducted in ICR mice, in which the compound of the present application was administered to the mice via intravenous injection and oral gavage. Blood samples were collected at different time points to measure the drug  concentrations in the plasma. The purpose of this study was to investigate and evaluate the pharmacokinetic profile of the compound in mice.

[0454] Each group consists of 9 healthy male ICR mice.

[0455] Intravenous administration: 1) A certain amount of the test compound was weighed into a glass vial. 2) 5%DMSO was added and vortexed to mix, then 10%Solutol HS-15 was added and mixed. Finally, 85%saline was added to obtain a clear and transparent solution with a concentration of the test compound at 0.2 mg / mL.

[0456] Oral gavage administration: 1) A certain amount of the test compound was weighed into a glass vial. 2) 5%DMSO was added and vortexed to mix, then 10%Solutol HS-15 was added and mixed. Finally, 85%saline was added to obtain a clear and transparent solution with a concentration of the test compound at 5 mg / mL.

[0457] For intravenous administration of the compound of the present application to mice, 0.1 mL blood samples were collected at 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 and 24 hours post-dosing. The blood samples were placed in labeled EDTA-2K anticoagulant tubes. The tubes were gently inverted to ensure thorough mixing of the anticoagulant (EDTA-2K) with the blood, and immediately placed on wet ice. Within 1 hour of blood collection, the tubes were centrifuged at 6800 g for 6 minutes at 4℃ to separate the plasma. The obtained plasma was transferred to labeled EP tubes and stored in an ultra-low temperature freezer until sample analysis.

[0458] For oral gavage administration of the compound of the present application to mice, 0.1 mL blood samples were collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours post-dosing. The blood samples were placed in labeled EDTA-2K anticoagulant tubes. The tubes were gently inverted to ensure thorough mixing of the anticoagulant (EDTA-2K) with the blood, and immediately placed on wet ice. Within 1 hour of blood collection, the tubes were centrifuged 6800 g for 6 minutes at 4℃ to separate the plasma. The obtained plasma was transferred to labeled EP tubes and stored in an ultra-low temperature freezer until sample analysis.

[0459] Sample processing steps are as follows, in ice water bath and under yellow light conditions: 1) Except for blank samples, 200 μL of acetonitrile solution containing the internal standard (glibenclamide) was added to the wells of a 96-well plate containing  20 μL of all other samples. For blank samples, 200 μL of acetonitrile was added. 2) The system was mixed thoroughly by vortexing. 3) The samples were centrifuged. 4) 150 μL of the supernatant was transferred to a new 96-well plate and mixed with 150 μL of ultrapure water. 5) Sample analysis was performed by injection.

[0460] The pharmacokinetic parameters of compound 30 in mice are as shown in the following table.

[0461] The experimental data show that Compound 30 has a low clearance and high oral bioavailability in mice.

[0462] Pharmacokinetic studies in dogs

[0463] Pharmacokinetic studies were conducted in Beagles, in which the compound of the present application was administered to the dog via intravenous injection and oral gavage. Blood samples were collected at different time points to measure the drug concentrations in the plasma. The purpose of this study was to investigate and evaluate the pharmacokinetic profile of the compound in dogs.

[0464] Each group consists of 3 healthy male beagles.

[0465] Intravenous administration: 1) A certain amount of the test compound was weighed into a glass vial. 2) 5%DMSO was added and vortexed to mix, then 10%PG was added and mixed. Finally, 85%saline was added to obtain a clear and transparent solution with a concentration of the test compound at 0.385 mg / mL.

[0466] Oral gavage administration: 1) A certain amount of the test compound was weighed into a glass vial. 2) 5%DMSO was added and vortexed to mix, then 10%PG was added and mixed. Finally, 85%saline was added to obtain a clear and transparent solution with a concentration of the test compound at 4.878 mg / mL.

[0467] For intravenous administration of the compound mentioned in this application to dogs, 1.0 mL blood samples of were collected at 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 and 24 hours post-dosing. The blood samples were placed in labeled EDTA-2K anticoagulant tubes. The tubes were gently inverted to ensure thorough mixing of the anticoagulant (EDTA- 2K) with the blood, and immediately placed on wet ice. Within 1 hour of blood collection, the tubes were centrifuged at 2200 g for 6 minutes at 4℃ to separate the plasma. The obtained plasma was transferred to labeled EP tubes and stored in an ultra-low temperature freezer until sample analysis.

[0468] For oral gavage administration of the compound of the present application to dogs, 1.0 mL blood samples of were collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours post-dosing. The blood samples were placed in labeled EDTA-2K anticoagulant tubes. The tubes were gently inverted to ensure thorough mixing of the anticoagulant (EDTA-2K) with the blood, and immediately placed on wet ice. Within 1 hour of blood collection, the tubes were centrifuged at 2200 g for 6 minutes at 4℃ to separate the plasma. The obtained plasma was transferred to labeled EP tubes and stored in an ultra-low temperature freezer until sample analysis.

[0469] Sample processing steps are as follows, in ice water bath and under yellow light conditions: 1) Except for blank samples, 200 μL of acetonitrile solution containing the internal standard (carbamazepine) was added to the wells of a 96-well plate containing 20 μL of all other samples. For blank samples, 200 μL of acetonitrile was add. 2) The system was mixed thoroughly by vortexing. 3) The samples were centrifuged. 4) 150 μL of the supernatant was transferred to a new 96-well plate and mixed with 150 μL of ultrapure water. 5) Sample analysis was performed by injection.

[0470] The pharmacokinetic parameters of Compound 30 in dogs are as shown in the following table.

[0471] The experimental data show that Compound 30 has a low clearance and high oral bioavailability in dogs.

[0472] Efficacy studies in preclinical tumor model

[0473] The MDA-MB-436 cells were cultured in DMEM medium supplemented with 10%heat inactivated fetal bovine serum. 1x107 MDA-MB-436 cells were implanted subcutaneously onto the right flank of female NOD-SCID mice (weight 18-22 g, 6-8  weeks old, supplied by Shanghai Jihui Laboratory Animal Breeding Co., Ltd) . When tumors reached approximately 80-120mm3, the mice were randomly assigned to treatment groups as shown in the following Table 2. Tumor volume (TV) was measured twice weekly in two dimensions using a caliper, and the volume was expressed in mm3 using the formula: V = 0.5 a x b2, where a and b are the long and short diameters of the tumor, respectively.

[0474] Compound 30 monotherapy showed dose-dependent anti-tumor effects vs control vehicle treated group (as shown in FIG. 1) . The Tumor Growth Inhibition (TGI) was summarized in Table 2. Compound 30 treatment was well tolerated at all administered doses, as evidenced by minimal changes in body weight. TGI was defined by the following formula: %TGI = ( (TVvehicle / last -TVvehicle / day0) - (TVtreated / last -TVtreated / day0) )  /  (TVvehicle / last -TVvehicle / day0) × 100, based on the mean value of the treatment groups at day 0 and last day of measurement.

[0475] Table 2: The dose and TGI for Compound 30

[0476] The embodiments described above are intended to be merely exemplary, and those skilled in the art will recognize, or will be able to ascertain using no more than routine experimentation, numerous equivalents of specific compounds, materials, and procedures. All such equivalents are considered to be within the scope of the invention and are encompassed by the appended claims.

Claims

1.A compound of Formula (I) : wherein:X1 is N or CRx1; Rx1 is hydrogen or C1-C6 alkyl;X2 is N or CRx2; Rx2 is hydrogen or C1-C6 alkyl;X3 is N or CRx3; Rx3 is hydrogen or C1-C6 alkyl;with the proviso that at least one of X1, X2 and X3 is N;L is NRb, O or S; Rb is hydrogen or C1-C6 alkyl;R1 is selected from alkyl, alkoxy, halogen, cyano, NRcRd, -C (=O) NHRd, -NHC (=O) Rc, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyloxy, haloalkyloxy, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl; and each alkyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl in R1 is optionally substituted;Rc and Rd are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; and each alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl in Rc or Rd is independently optionally substituted;R2 and R3 are each independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio; and each alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl moiety in R2 or R3 is independently optionally substituted with one or more C1-C6 alkyl, halogen, or deuterium;Ring A is selected from aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl and phenyl isostere; and Ring A is optionally substituted;R is selected from hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, and amido; and each alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl moiety in R is independently optionally substituted;or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers thereof, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.2.The compound according to claim 1, wherein R is selected from hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, 4-to 8 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, 5-to 10 membered heteroaryl, C1-C6 alkoxy, C3-C8 cycloalkyloxy, 4-to 8 membered heterocyclyloxy, C6-C10 aryloxy, 5-to 10-membered heteroaryloxy, (C3-C8 cycloalkyl) - (C1-C2 alkyl) -, (4-to 8-membered heterocyclyl) - (C1-C2 alkyl) -, (C6-C10 aryl) - (C1-C2 alkyl) -, (5-to 10-membered heteroaryl) - (C1-C2 alkyl) -, (C3-C8 cycloalkyl) - (C1-C2 alkyloxy) -, (4-to 8-membered heterocyclyl) - (C1-C2 alkyloxy) -, (C6-C10 aryl) - (C1-C2 alkyloxy) -, and (5-to 10-membered heteroaryl) - (C1-C2 alkyloxy) -; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl moiety in R is independently optionally substituted.3.The compound according to claim 1 or 2, wherein R is a 5-or 6-membered heteroaryl; preferably, R is a 5-or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl or nitrogen-and oxygen-containing heteroaryl.4.The compound according to any of claims 1-3, wherein R is substituted with  one or more R4; and each R4 is independently selected from deuterium, halogen, nitro, cyano, hydroxy, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted deuterated alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, haloalkyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted deuterated alkoxy, haloalkyloxy, acyl, optionally substituted cycloalkyloxy, optionally substituted heterocyclyloxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted heterocyclylalkyl, optionally substituted spiroheterocyclyl, optionally substituted spirocyclyl, optionally substituted bridged heterocyclyl, optionally substituted bridged carbocyclyl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted alkoxyalkyl, optionally substituted (alkylamino) alkyl, optionally substituted (dialkylamino) alkyl, optionally substituted cyanoalkyl, optionally substituted (carboxamido) alkyl, optionally substituted mercaptoalkyl, optionally substituted (cycloalkylamino) alkyl, optionally substituted cycloalkylalkyloxy, optionally substituted heterocyclylalkyloxy, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroarylalkyloxy, amino, optionally substituted alkylamino, optionally substituted dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, optionally substituted sulfonamido, optionally substituted alkylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted alkylsulfonyl, optionally substituted arylsulfonyl, and optionally substituted alkylthio.5.The compound according to any of claims 1-4, wherein R is selected from 6.The compound according to any of claims 1-5, wherein X1 is N.7.The compound according to any of claims 1-6, wherein X2 is N or CRx2; Rx2 is hydrogen or C1-C6 alkyl.8.The compound according to any of claims 1-7, wherein X3 is N.9.The compound according to any of claims 1-8, wherein the compound is a compound of Formula (II) : wherein:X4 is N or CRx4; Rx4 is hydrogen or C1-C6 alkyl, halogen;X5 is N or CRx5; Rx5 is hydrogen or C1-C6 alkyl, halogen;Ra1 is selected from deuterium, halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, alkoxy, and haloalkyloxy; preferably, Ra1 is selected from cyano, nitro, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, l-fluoropropan-2-yl, 2-fluoroethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, difluoromethoxy, and trifluoromethoxy;Ra2 is selected from deuterium, halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, deuterated alkoxy, haloalkyloxy, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, spiroheterocyclyl, spirocyclyl, bridged heterocyclyl, bridged carbocyclyl, aralkyl, heteroarylalkyl, alkoxyalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio; preferably, Ra2 is selected from fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, l-fluoropropan-2-yl, 2-fluoroethyl, formyl, acetyl, propionyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, 2, 2-difluoroethoxy, cyclopropoxy, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydrothiapyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyloxy, piperidinyloxy, piperazinyloxy, tetrahydropyranyloxy, oxetanyloxy, azetidinyloxy, pyrrolidinyloxy, dihydropyridinyloxy, tetrahydropyridinyloxy, tetrahydrothiapyranyloxy, morpholinylmethyl, piperidinylmethyl, piperazinylmethyl, tetrahydropyranylmethyl, oxetanylmethyl, azetidinylmethyl, pyrrolidinylmethyl, dihydropyridinylmethyl, tetrahydropyridinylmethyl, tetrahydrothiapyranylmethyl, azaspiroheptyl, azabicycloheptyl, diazabicycloheptyl, methoxymethyl, methylaminomethyl, deuteromethyl, deuteroethyl, deuteroisopropyl, deuteromethoxy, and deuteroethoxy; and Ra2 is optionally substituted;Ring A, L, R1, R2, and R3 are each as defined in claim 1;or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers thereof, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.10.The compound according to claim 9, wherein Ra2 is substituted with one or more R5; each R5 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, sulfydryl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, heterocyclylcarbonyl, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, spiroheterocyclyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl,  (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, oxo, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, formyl, carbamoyl, sulfamoyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, cycloalkycarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfinyl, and alkylthio, and R5 is optionally substituted; and / or two R5 together with the same ring carbon atom to which they attached form an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl or 3-7-membered heterocycloalkyl, and / or two R5 attached to different carbon atom join together to form an optionally substituted bridged ring;preferably, each R5 is independently selected from fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, oxo, cyclopropyl, cyclopropylcarbonyl, isopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, formyl, acetyl, trifluoroacetyl, propionyl, amino, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl, oxetane-3-carbonyl, azetidinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, aminomethylsulfonyl, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, carbamoyl, benzoyl, sulfamoyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydrothiapyranyl and tetrahydrothiopyranyl, and R5 is optionally substituted; and / or two R5 together with the same ring carbon atom to which they attached form an optionally substituted cyclobutyl or azetidinyl, and / or two R5 attached to different carbon atom join together to form an optionally substituted azabicycloheptyl or diazabicycloheptyl.11.The compound according to claim 10, wherein R5 is substituted with one or more R6; each R6 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, acyl; cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy,  aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio; and R6 is optionally substituted;preferably, each R6 is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, formyl, acetyl, propionyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, hydroxy, carboxamido, acetamido, propionamido, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, isoxazolidinyl or pyrrolidinyl; and R6 is optionally substituted.12.The compound according to claim 11, wherein R6 is substituted with one or more R7; each R7 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, oxo, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkyloxy, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio;preferably, each R7 is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, acetyl, oxo, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl, azetidinyl, imidazolidinyl, methylsulfonyl, methylamino, dimethylamino, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy and hydroxyethoxy.13.The compound according to any one of claims 9-12, wherein Ra2 is selected from the group consisting of: methyl, methoxy, dimethylamino, cyclopropyl, fluoro,  14.The compound according to any one of claims 1-13, wherein Ring A is C6-C10 aryl, 5-to 6-membered heteroaryl, 5-to 6-membered cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl or phenyl isostere;preferably, Ring A is phenyl, more preferably, Ring A ispreferably, Ring A is cubane, more preferably, Ring A ispreferably, Ring A is 6-membered nitrogen-containing heteroaryl; more preferably, Ring A is pyridyl; most preferably, Ring A is15.The compound according to any of claims 1-14, wherein Ring A is optionally substituted with one or more R8; wherein each R8 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, or alkoxy; and wherein each alkyl, alkylamino, dialkylamino, or alkoxy moiety is independently  optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, or alkoxy; preferably, each R8 is independently selected from fluoro, chloro, cyano, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxyethoxy, and methoxyethoxy.16.The compound according to any of claims 1-15, wherein Ring A is selected from the group consisting of: 17.The compound according to any one of claims 9-16, wherein Ra2 is piperidinyl and R5 is acyl.18.The compound according to any of claims 1-17, wherein the compound is a compound of Formula (III) : wherein:Ra3 is selected from halogen, haloalkyl, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkoxy, and cycloalkyl; preferably, Ra3 is selected from cyano, nitro, hydroxy, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, and tertbutoxy;Ra4 is selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio; preferably, Ra4 is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, formyl, acetyl, propionyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, hydroxy, carboxamido, acetamido, propionamido, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, isoxazolidinyl and pyrrolidinyl; and Ra4 is optionally substituted;L, R1, R2, and R3 are each as defined in claim 1;or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers thereof, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.19.The compound according to claim 18, wherein Ra4 is substituted with one or more R9; each R9 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, oxo, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl,  heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkyloxy, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio;preferably, each R9 is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, acetyl, oxo, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl, azetidinyl, imidazolidinyl, methylsulfonyl, methylamino, dimethylamino, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy and hydroxyethoxy.20.The compound according to claim 18 or 19, wherein Ra4 is selected from methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, amino, methylamino, hydroxymethyl, trifluoromethyl, methylsulfonylethyl,  21.The compound according to any of claims 1-20, wherein L is NH or O.22.The compound according to any one of claims 1-21, wherein the compound is selected from the group consisting of: 23.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-22 and a pharmaceutically acceptable excipient.24.A method of treating a disease or condition in a subject in need thereof, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1-22, or a stereoisomer, a mixture of  stereoisomers thereof, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 23, wherein the disease or condition is a USP1 protein mediated disorder; preferably, the USP1 protein mediated disorder is cancer; more preferably, the cancer is hematological cancer, lymphatic cancer or solid tumor, such as the lung cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC) , colon cancer, bladder cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, skin cancer, or breast cancer.25.Use of the compound of any one of claims 1-22, or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers thereof, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 23 in the manufacture of medicaments for preventing or treating a disease or condition, wherein the disease or condition is a USP1 protein mediated disorder; preferably, the USP1 protein mediated disorder is cancer; more preferably, the cancer is hematological cancer, lymphatic cancer or solid tumor, such as the lung cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC) , colon cancer, bladder cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, skin cancer, or breast cancer.

Images