Compounds, preparation methods and uses thereof

Abstract

Provided herein are compounds having a Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also provided herein are methods of preparing the compounds and methods of using the compounds in inhibiting PI3K in a cell, and / or in treating various diseases such as cancer.

Description

COMPOUNDS, PREPARATION METHODS AND USES THEREOF

[0001] CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0002] This application claims priority to International Application Nos. PCT / CN2023 / 107466, filed on July 14, 2023; PCT / CN2023 / 119755, filed on September 19, 2023; PCT / CN2023 / 140947, filed on December 22, 2023; and PCT / CN2024 / 084450, filed on March 28, 2024, the contents of each of which are incorporated herein by reference in their entireties.BACKGROUNDField of the Invention

[0003] In various embodiments, the present disclosure generally relates to novel compounds, compositions comprising the same, methods of preparing and methods of using the same, e.g., for inhibiting PI3Ks and / or for treating a number of diseases or disorders, such as cancer.

[0004] Background

[0005] The phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks) are members of intracellular lipid kinases that phosphorylate the 3'-OH group on phosphatidylinositols or phosphoinositides. The PI3K family comprises more than a dozen kinases with distinct substrate specificities, expression patterns, and modes of regulation. PI3K-alpha (PI3Ka) is a heterodimeric protein complex composed of the catalytic subunit p110α (coded by the PIK3CA gene) and the regulatory subunit p85α (coded by the PIK3R1 gene) (Vasan N. et al. Annals of Oncology, 30 (10) : x3-x11 (2019) . p110α binds to p85α and catalyzes the phosphorylation of the lipid phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate (PIP2) to phosphatidylinositol 3, 4, 5-trisphosphate (PIP3) .

[0006] PI3Ks signaling pathway has been associated with a number of diseases, in particular cancers. Genetic alterations in genes in PI3K signaling are believed to be involved in a range of diseases, including in cancers such as breast, endometrial, gastric, colorectal, ovarian, cervical, head-and-neck, liver, lung, and prostate cancers. A number of cancer-associated PIK3CA mutations have been identified. These mutations can lead to activation of the PI3K pathway resulting in increased cell growth and tumorigenesis.

[0007] BRIEF SUMMARY

[0008] The present disclosure is based in part on Applicant's discovery of compounds that can act as inhibitors of PI3K, in particular, inhibitors of PI3K-alpha ( "PI3Ka" ) and its activating mutants. In various embodiments, the present disclosure provides novel compounds, pharmaceutical compositions, methods of preparing and using the same. The compounds and compositions herein are useful for treating various diseases or disorders, such as a cancer described herein.

[0009] In various embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0010] wherein the variables are defined herein. In some embodiments, the compound of Formula I can have a subformula of I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, or I-f, or Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-b-4, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-d-1, I-d-2, I-d-3, I-d-4, I-f-1, or I-f-1-A, as defined herein. In some embodiments, the present disclosure provides a compound selected from those as shown in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0011] Certain embodiments of the present disclosure are directed to a pharmaceutical composition comprising one or more of the compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, or I-f, or Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-b-4, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-d-1, I-d-2, I-d-3, I-d-4, I-f-1, or I-f-1-A) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and optionally a pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical composition described herein can be formulated for various routes of administration, such as oral administration, parenteral administration, or inhalation etc.

[0012] Certain embodiments are directed to a method of treating a disease or disorder associated with the activity of PI3K. In some embodiments, the method comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, or I-f, or Formula I-a-1,  I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-b-4, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-d-1, I-d-2, I-d-3, I-d-4, I-f-1, or I-f-1-A) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein. Diseases or disorders associated with PI3K suitable to be treated with the method include any of the cancers described herein. In some embodiments, diseases or disorders associated with PI3K suitable to be treated with the method include CLOVES syndrome (congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal naevi, scoliosis / skeletal and spinal syndrome) or PIK3CA-related overgrowth syndrome (PROS) .

[0013] In some embodiments, a method of treating cancer is provided. In some embodiments, the method comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, or I-f, or Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-b-4, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-d-1, I-d-2, I-d-3, I-d-4, I-f-1, or I-f-1-A) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein. In embodiments, the cancer can be endometrial cancer, gastric cancer, leukemia, lymphoma, sarcoma, colorectal cancer, lung cancer, ovarian cancer, skin cancer, head and neck cancer, breast cancer, brain cancer, or prostate cancer.

[0014] The administering in the methods herein is not limited to any particular route of administration. For example, in some embodiments, the administering can be orally, nasally, transdermally, pulmonary, inhalationally, buccally, sublingually, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, rectally, intrapleurally, intrathecally, or parenterally.

[0015] The compounds of the present disclosure can be used as a monotherapy or in a combination therapy. In some embodiments, the combination therapy includes treating the subject with a targeted therapeutic agent, chemotherapeutic agent, therapeutic antibody, radiation, cell therapy, and / or immunotherapy.

[0016] It is to be understood that both the foregoing summary and the following detailed description are exemplary and explanatory only, and are not restrictive of the invention herein.DETAILED DESCRIPTION

[0017] In a broad aspect, the present disclosure provides compounds and compositions that are useful for inhibiting PI3Ks, such as PI3Ka, and / or treating or preventing various diseases or disorders described herein, e.g., cancer.

[0018] Compounds

[0019] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0020] wherein:

[0021] X is N or CRa, wherein Ra is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;

[0022] R1 is an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;

[0023] R2 is an optionally substituted 5-14 membered heterocyclyl, or an optionally substituted 5-14 membered heteroaryl; and

[0024] R3, R4, and R5 are as defined in I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, or I-f:

[0025] I-a) R3 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;

[0026] R4 is -L1-NRbRc, -L1-ORd, or Rd, wherein L1 is null, -C1-4 alkylene-, or -C (O) -, and Rb, Rc, and Rd are each independently H, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, wherein said -C1-4 alkylene-is optionally substituted with fluorine; and

[0027] R5 is -L2-R6, wherein L2 is null, -C1-4 alkylene-, -C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (O) O-, -C (O) NH-, -C (O) -C1-4 alkylene-, -C (O) -C1-4 alkylene-N (C1-4 alkyl) -, -C (O) -C1-4 alkylene-NH-, -C (O) C (O) -, -C (O) C (O) NH-, or -C (O) C (O) N (C1-4 alkyl) -, and R6 is an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, wherein said C1-4 alkylene in -C1-4 alkylene-, -C (O) -C1-4 alkylene-, -C (O) -C1-4 alkylene-N (C1-4 alkyl) -, or -C (O) -C1-4 alkylene-NH-is optionally substituted with fluorine; or

[0028] I-b) R3 and R4, together with the intervening C and C atoms, are joined to form an optionally substituted phenyl ring, or an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring; and

[0029] R5 is -L2-R6, wherein L2 is null, -C1-4 alkylene-, -C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (O) O-, -C (O) NH-, -C (O) -C1-4 alkylene-, -C (O) -C1-4 alkylene-N (C1-4 alkyl) -, -C (O) -C1-4 alkylene-NH-, -C (O) C (O) -, -C (O) C (O) NH-, or -C (O) C (O) N (C1-4 alkyl) -, and R6 is an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, wherein said C1-4 alkylene in -C1-4 alkylene-, -C (O) -C1-4 alkylene-, -C (O) -C1-4 alkylene-N (C1-4 alkyl) -, or -C (O) -C1-4 alkylene-NH-is optionally substituted with fluorine; or

[0030] I-c) R3 and R5, together with the intervening C, C and N atoms, are joined to form an optionally substituted 5-membered heterocyclic ring, or an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring; and

[0031] R4 is -L1-NRbRc, -L1-ORd, or Rd, wherein L1 is null, -C1-4 alkylene-, or -C (O) -, and Rb, Rc, and Rd are each independently H, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, wherein said -C1-4 alkylene-is optionally substituted with fluorine; or

[0032] I-d) R3 and R5, together with the intervening C, C and N atoms, are joined to form an optionally substituted 6-membered heterocyclic ring, or an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring; and

[0033] R4 is -L1-NRbRc, -L1-ORd, or Rd, wherein L1 is null, -C1-4 alkylene-, or -C (O) -, and Rb, Rc, and Rd are each independently H, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, wherein said -C1-4 alkylene-is optionally substituted with fluorine; or

[0034] I-e) R3, R4 and R5, together with the intervening C, C, C and N atoms, are joined to form an optionally substituted 10-membered heterocyclic ring; or

[0035] I-f) R3 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;

[0036] R4 is -L1-NRbRc, -L1-ORd, or Rd, wherein L1 is null, -C1-4 alkylene-, or -C (O) -, and Rb, Rc, and Rd are each independently H, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, wherein said -C1-4 alkylene-is optionally substituted wit fluorine; and

[0037] R5 is H.

[0038] To be clear, when R3, R4, and R5 are as defined in I-a, the compound of Formula I may be said to have a subformula of I-a (Formula I-a) . The same applies when R3, R4, and R5 are as defined in I-b, I-c, I-d, I-e, or I-f.

[0039] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0040] wherein:

[0041] X is N or CRa, wherein Ra is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;

[0042] R1 is an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;

[0043] R2 is an optionally substituted 5-14 membered heterocyclyl, or an optionally substituted 5-14 membered heteroaryl; and

[0044] R3, R4, and R5 are as defined in I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, or I-f:

[0045] I-a) R3 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;

[0046] R4 is -L1-NRbRc, or -L1-ORd, wherein L1 is null, -C1-4 alkylene-, or -C (O) -, and Rb, Rc, and Rd are each independently H, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; and

[0047] R5 is -L2-R6, wherein L2 is null, -C1-4 alkylene-, -C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (O) O-, or -C (O) NH-, and R6 is an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; or

[0048] I-b) R3 and R4, together with the intervening C and C atoms, are joined to form an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 6-membered heteroaryl; and

[0049] R5 is -L2-R6, wherein L2 is null, -C1-4 alkylene-, -C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (O) O-, or -C (O) NH-, and R6 is an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; or

[0050] I-c) R3 and R5, together with the intervening C, C and N atoms, are joined to form an optionally substituted 5-membered heterocyclic ring, or an optionally substituted 5-membered heteroaryl; and

[0051] R4 is -L1-NRbRc, or -L1-ORd, wherein L1 is null, -C1-4 alkylene-, or -C (O) -, and Rb, Rc, and Rd are each independently H, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; or

[0052] I-d) R3 and R5, together with the intervening C, C and N atoms, are joined to form an optionally substituted 6-membered non-aromatic ring, or an optionally substituted 6-membered aromatic ring; and

[0053] R4 is -L1-NRbRc, or -L1-ORd, wherein L1 is null, -C1-4 alkylene-, or -C (O) -, and Rb, Rc, and Rd are each independently H, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; or

[0054] I-e) R3, R4 and R5, together with the intervening C, C, C and N atoms, are joined to form an optionally substituted 10-membered heterocyclic ring; or

[0055] I-f) R3 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;

[0056] R4 is -L1-NRbRc, or -L1-ORd, wherein L1 is null, -C1-4 alkylene-, or -C (O) -, and Rb, Rc, and Rd are each independently H, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; and

[0057] R5 is H.

[0058] It should be apparent to those of ordinarily skilled in the art that in certain cases, the compound of Formula I may exist as a mixture of tautomers. The present disclosure is not limited to any specific tautomer. Rather, the present disclosure encompasses any and all of such tautomers whether or not explicitly drawn or referred to.

[0059] In some embodiments, the compound of Formula I (including any of the applicable sub-formulae as described herein) can exist as an isotopically labeled compound, particularly, a deuterated analog, wherein one or more of the hydrogen atoms of the compound of Formula I is / are substituted with a deuterium atom with an abundance above its natural abundance, e.g., a CD3 analog when the compound has a CH3 group. Without wishing to be bound by theories, it is believed that in some cases, a deuterated analog can have a better or more desired pharmacokinetic profile when compared to their non-deuterated counterpart.

[0060] In some embodiments, the compound of Formula I-acan be characterized by having Formula I-a-1:

[0061] wherein X, R1, R2, R3, R6, L1, and L2 are defined herein.

[0062] In some embodiments, the compound of Formula I-acan be characterized by having Formula I-a-1-A, I-a-1-B, or I-a-1-C:

[0063] wherein R1, R2, R6, and L1 are defined herein.

[0064] In some embodiments, the compound of Formula I-b can be characterized by having Formula I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4:

[0065] wherein X, R1, R2, R6, and L2 are defined herein; and wherein

[0066] R7, R8, and R9 are each independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl; and

[0067] R7’, R8’, and R9’ are each independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl; or R7 and R8 in Formula I-b-1, or R7’ and R8’ in Formula I-b-4, together with the intervening C and C atoms, are joined to form an optionally substituted 5-or 6-membered aromatic ring.

[0068] In some embodiments, the compound of Formula I-c can be characterized by having Formula I-c-1, I-c-2, I-c-3, or I-c-4:

[0069] wherein X, R1, R2, and L1 are defined herein; and wherein

[0070] R10 and R11 are each independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-6  cycloalkyl, an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl; andR11’ is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl.

[0071] In some embodiments, the compound of Formula I-d can be characterized by having Formula I-d-1, I-d-2, I-d-3, or I-d-4:

[0072] wherein X, R1, R2, and L1 are defined herein; and wherein

[0073] R12 and R13 are each independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl; or R12 is -L3-L4-L5-L6, wherein -L3-is null, -O-, -S-, -C1-4 alkylene-, -NH-, -N (C1-4 alkyl) -, -C (O) -, -NHC (O) -, -N (C1-4 alkyl) C (O) -, -S (O) -, or -S (O) 2-, -L4-is null, an optionally substituted C2-4 alkenylene, an optionally substituted C2-4 alkynylene, an optionally substituted C3-8 carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted phenyl ring, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl ring, -L5-is null, -O-, -S-, -C1-4 alkylene-, -NH-, -N (C1-4 alkyl) -, -C (O) -, -NHC (O) -, -N (C1-4 alkyl) C (O) -, -S (O) -, or -S (O) 2-, and -L6 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl,  an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-8 carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; and R13 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted C3-4 cycloalkyl; R14 and R14’ are each independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; or

[0074] R14 is -L7-L8, wherein -L7-is null, -O-, -S-, -C1-4 alkylene-, -NH-, -N (C1-4 alkyl) -, -C (O) -, -NHC (O) -, -N (C1-4 alkyl) C (O) -, -S (O) -, or -S (O) 2-, and -L8 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-8 carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; and R14’ is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, or an optionally substituted C1-6 heteroalkyl;

[0075] R15 and R15’ are each independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;

[0076] Y1 is -C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, or -CR16R16’-, Y2 is O, S, -C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, -CR17R17’-, or NR17”, and Y3 is O, S, -CR18R18’-, or NR18”, provided that the 6-membered ring containing Y1-Y3 has at most three ring heteroatoms (i.e., at most two of Y1-Y3 can be a ring heteroatom) , preferably one or two ring heteroatoms, wherein R16, R16’, R17, R17’, R18, and R18’ are each independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; and R17” and R18” are each independently hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; or Y1 is -C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, or -CR16R16’-, and Y2 and Y3 are joined to form an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl ring, wherein R16 and R16’ are each  independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; and R19 and R19’ are each independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; or

[0077] R19 and R19’, together with the intervening C atom, are joined to form an optionally substituted C3-6 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring; and

[0078] R20 is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl.

[0079] In some embodiments, the compound of Formula I-f can be characterized by having Formula I-f-1:

[0080] wherein X, R1, R2, R3, and L1 are defined herein.

[0081] In some embodiments, the compound of Formula I-f can be characterized by having Formula I-f-1-A:

[0082] wherein R1, R2, and R3 are defined herein.

[0083] In some embodiments, in Formula I or a subformula thereof, X is N. In some embodiments, in Formula I or a subformula thereof, X is CRa, and Ra is H, F, Cl, CN, CH3, CHF2, CF3, OCH3, OCHF2, OCF3, CH2CH3, OCH2CH3, CH (CH3) 2, or cyclopropyl. Typically, in Formula I or a subformula thereof, X is CH.

[0084] In some embodiments, in Formula I or a subformula thereof, R1 is C1-4 alkyl optionally substituted with F, C2-4 alkynyl optionally substituted with F, or C3-5 cycloalkyl optionally substituted with methyl and / or F; preferably, R1 is CF3, acetenyl, isopropyl, cyclopropyl, 1-methylcyclopropyl, or t-butyl. In some embodiments, in Formula I or a subformula thereof, R1 is CF3, isopropyl, or cyclopropyl. In some embodiments, in Formula I or a subformula thereof, R1 is CF3.

[0085] In some embodiments, in Formula I or a subformula thereof, R2 is an optionally substituted 5-14 membered heteroaryl, preferably an optionally substituted 9-membered bicyclic heteroaryl containing one or two ring oxygen and / or nitrogen atoms. In some preferred embodiments, in Formula I or a subformula thereof, R2 is selected from:

[0086] wherein RA, RB, RC, RD, and RE are each independently hydrogen, F, Cl, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl) , hydroxyl substituted C1-4 alkyl (e.g., hydroxymethyl, hydroxyethyl, etc. ) , fluorine substituted C1-4 alkyl (e.g., fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, etc. ) , OH, cyclopropyl, cyclobutyl, azetidinyl, C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, isopropoxy, etc. ) , fluorine substituted C1-4 alkoxy (e.g., CF3O-, CF3CH2O-, etc. ) , C1-4 alkylthio (e.g., CH3S-) , fluorine substituted C1-4 alkylthio (e.g., CF3S-) , cyclopropoxy, or cyclobutoxy; preferably, H, F, Cl, OH, CN, methyl, ethyl, or cyclopropyl. In some preferred embodiments, R2 is selected from:

[0087] wherein RA is hydrogen, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl) , hydroxyl substituted C1-4 alkyl (e.g., hydroxymethyl, hydroxyethyl, etc. ) , fluorine substituted C1-4 alkyl (e.g., fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, etc. ) , cyclopropyl, cyclobutyl, or azetidinyl; preferably, H, methyl, ethyl, or cyclopropyl;

[0088] RB, RC, RD, and RE are each independently hydrogen, F, Cl, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl) , hydroxyl substituted C1-4 alkyl (e.g., hydroxymethyl, hydroxyethyl, etc. ) ,  fluorine substituted C1-4 alkyl (e.g., fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, etc. ) , OH, cyclopropyl, cyclobutyl, azetidinyl, C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, isopropoxy, etc. ) , fluorine substituted C1-4 alkoxy (e.g., CF3O-, CF3CH2O-, etc. ) , C1-4 alkylthio (e.g., CH3S-) , fluorine substituted C1-4 alkylthio (e.g., CF3S-) , cyclopropoxy, or cyclobutoxy; preferably, H, F, Cl, OH, CN, methyl, ethyl, or cyclopropyl.

[0089] In some preferred embodiments, RA is methyl, or RA is ethyl. In some preferred embodiments, RB is H. In some preferred embodiments, RC is F, or RC is Cl. In some preferred embodiments, RD is H. In some preferred embodiments, RE is H, F, Cl, CN, methyl, or cyclopropyl.

[0090] In some embodiments, in Formula I or a subformula thereof, R2 is wherein RA is C1-3 alkyl (such as methyl) , RC is halogen (such as F or Cl) or C1-3 alkyl (such as methyl) , and RE is H, halogen (such as F, Cl, or Br) , CN, C1-4 alkyl (such as methyl) , C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or C3-4 cycloalkyl (such as cyclopropyl) . In some embodiments, in Formula I or a subformula thereof, R2 is wherein RA is C1-3 alkyl, RC is halogen, and RE is H, halogen, CN, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or C3-4 cycloalkyl. In some embodiments, in Formula I or a subformula thereof, R2 is wherein RE is H, F, Cl, Br, CN, methyl, or cyclopropyl.

[0091] In some embodiments, in Formula I or a subformula thereof, R2 is a 9-membered bicyclic heteroaryl, wherein the heteroaryl contains one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S, e.g., benzofuranyl, benzimidazolyl, imidazopyridinyl, or pyrazolopyridinyl, which is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, OH, NH2, CN, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, CH (CH3) 2, acetenyl, and cyclopropyl. In some embodiments, in Formula I or a subformula thereof, R2 is selected from: In some embodiments, in Formula I or a subformula thereof, R2 is selected from:

[0092] In some embodiments, in Formula I or a subformula thereof, R2 is In some embodiments, in Formula I or a subformula thereof, R2 is

[0093] In some embodiments, in Formula I or a subformula thereof, the carbon connecting R1 and R2 in the compound is a chiral carbon and has a chirality as shown in In some embodiments, in Formula I or a subformula thereof, the carbon connecting R1 and R2 in the compound is a chiral carbon and has a chirality as shown in With respect to the chiral carbon, the compound has an enantiomeric excess ( “ee” ) of greater than 50% (e.g., 60%ee or more, 80%ee or more, 90%ee or more, 95%ee or more, 98%ee or more, 99%ee or more) .

[0094] In some embodiments, in I-a or I-f, or in Formula I-a-1, I-f-1, or I-f-1-A, R3 is selected from H, halogen, C1-4 alkyl, and C1-4 alkoxy; preferably, R3 is H, F, Cl, CH3, or OCH3. In some embodiments, in I-a or Formula I-a-1, R3 is H. In some embodiments, in I-f or in Formula I-f-1 or I-f-1-A, R3 is C2-3 alkynyl unsubstituted or substituted with halogen and / or C3-4 cycloalkyl (such as cyclopropyl) . In some embodiments, in I-f or in Formula I-f-1 or I-f-1-A, R3 is

[0095] In some embodiments, in I-a, I-c, I-d, or I-f, or in Formula I-a-1, I-a-1-C, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-d-1, I-d-2, I-d-3, I-d-4, or I-f-1, L1 is -CH2-. In some embodiments, in I-a, I-c, I-d, or I-f, or in Formula I-a-1, I-a-1-C, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-d-1, I-d-2, I-d-3, I-d-4, or I-f-1,  L1 is -C (O) -. In some embodiments, in I-a, I-c, I-d, or I-f, or in Formula I-a-1, I-a-1-C, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-d-1, I-d-2, I-d-3, I-d-4, or I-f-1, L1 is -CH (C1-2 alkyl) -.

[0096] In some embodiments, in I-a, I-c, I-d, or I-f, R4 is -L1-NRbRc, and Rb and Rc are H. In some embodiments, in I-a, I-c, I-d, or I-f, R4 is -L1-ORd, and Rd is H.

[0097] In some embodiments, in I-a, I-c, I-d, or I-f, R4 is -C (O) -NH2, -CH2-NH2, -CH (CH3) -NH2, -CH (CH2CH3) -NH2, or cyclopropyl.

[0098] In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, L2 is -CH2-. In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, L2 is -C (O) -. In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, L2 is -C (O) O-, wherein the O atom is connected with R6. In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, L2 is -C (O) NH-, wherein the NH is connected with R6. In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, L2 is -S (O) 2-. In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, L2 is null. In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, L2 is -C (O) C (O) NH-, wherein the NH is connected with R6. In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, L2 is -C (O) CH (CH3) -, wherein the CH is connected with R6. In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, L2 is -C (O) CH2-, wherein the CH2 is connected with R6.

[0099] In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from halogen, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, OH, O-C1-4 alkyl, O-C1-4 haloalkyl, NH2, NH-C1-4 alkyl, N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , and S (O) 2-C1-4 alkyl. In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, and S (O) 2CH3. In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is C2-3 alkynyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from halogen, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, OH, O-C1-4 alkyl, O-C1-4 haloalkyl, NH2, NH-C1-4 alkyl, N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , and S (O) 2-C1-4 alkyl. In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is C2-3 alkynyl unsubstituted or substituted with one or more substituents  independently selected from F, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, and S (O) 2CH3. In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is C3-6 cycloalkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from halogen, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, OH, O-C1-4 alkyl, O-C1-4 haloalkyl, NH2, NH-C1-4 alkyl, N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , and S (O) 2-C1-4 alkyl. In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is C3-6 cycloalkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, CH3, CH2CH3, CF3, oxo, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, and S (O) 2CH3. In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is phenyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from halogen, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, OH, O-C1-4 alkyl, O-C1-4 haloalkyl, NH2, NH-C1-4 alkyl, N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , and S (O) 2-C1-4 alkyl. In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is phenyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, CH3, CH2CH3, CF3, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, and S (O) 2CH3.

[0100] In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is -O-C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from halogen, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, OH, O-C1-4 alkyl, O-C1-4 haloalkyl, NH2, NH-C1-4 alkyl, N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , and S (O) 2-C1-4 alkyl. In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is -O-C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, and S (O) 2CH3. In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-b-1, I-a-1-C, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is a 4-, 5-, or 6-membered heterocyclic ring containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein the sulfur atom, if present, is optionally oxidized, such as thietanyl, thietanyl 1, 1-dioxide, pyrrolidinyl, piperidinyl, or tetrahydropyranyl, which is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from halogen (such as F or Cl) , C1-4 alkyl (such as CH3 or CH2CH3) , C1-4 haloalkyl (such as CF3) , oxo, OH, O-C1-4 alkyl (such as OCH3) , NH2, NH-C1-4 alkyl (such as NHCH3) , N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) (such as N (CH3) 2) , and S (O) 2-C1-4 alkyl (such as S (O) 2CH3) . In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1- C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is a 4-, 5-, or 6-membered heterocyclic ring (such as thietanyl, thietanyl 1, 1-dioxide, pyrrolidinyl, piperidinyl, or tetrahydropyranyl) containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from C1-4 alkyl, OH, and oxo. In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is a 5-or 6-membered heteroaryl, such as isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl, which is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from halogen (such as F or Cl) , C1-4 alkyl (such as CH3 or CH2CH3) , C1-4 haloalkyl (such as CF3) , oxo, OH, O-C1-4 alkyl (such as OCH3) , NH2, NH-C1-4 alkyl (such as NHCH3) , N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) (such as N (CH3) 2) , and S (O) 2-C1-4 alkyl (such as S (O) 2CH3) . In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is a 5-or 6-membered heteroaryl (such as isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl) containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S, which is unsubstituted or substituted, wherein when substituted, the 5-or 6-membered heteroaryl is preferably substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, C1-4 alkyl, OH, OC1-4 alkyl, CN, NH2, NH (C1-4 alkyl) , N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , COOH, C (O) N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , S (O) 2 (C1-4 alkyl) , a 3-5 membered carbocyclic ring unsubstituted or substituted with F, Cl, C1-4 alkyl, OH, OC1-4 alkyl, oxo, CN, NH2, NH (C1-4 alkyl) , N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , COOH, C (O) N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , and S (O) 2 (C1-4 alkyl) , a 4-5 membered heterocyclic ring containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S and unsubstituted or substituted with F, Cl, C1-4 alkyl, OH, OC1-4 alkyl, oxo, CN, NH2, NH (C1-4 alkyl) , N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , COOH, C (O) N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , and S (O) 2 (C1-4 alkyl) , or a 5-membered heteroaryl containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S and unsubstituted or substituted with F, Cl, C1-4 alkyl, OH, OC1-4 alkyl, CN, NH2, NH (C1-4 alkyl) , N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , COOH, C (O) N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , and S (O) 2 (C1-4 alkyl) . To be clear, as used herein, in the expression "N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) " , the two C1-4 alkyl groups can be the same or different. Other similar expressions should be understood similarly.

[0101] In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from:

[0102] In some embodiments, in I-aor I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from:  In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from:  In some embodiments, in I-a or I-b, in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from:  In some embodiments, in I-a or I-b, in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from:  In some embodiments, in I-a or I-b, in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from:

[0103] In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from:  In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from:  In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from:  In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from: In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from: In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from:

[0104] In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is C1-4 alkyl (such as methyl or ethyl) , C1-6 heteroalkyl (such as CH2OCH3, CH2NHCH3, C (O) NH2, C (O) NHCH3, or CH2S (O) 2CH3) , C2-3 alkynyl (such as ) , C3-6 cycloalkyl (such as cyclopropyl, cyclobutyl or cyclohexyl) , C5-8 bicyclic cycloalkyl (such as C5-8 bridged or spiro cycloalkyl) , a 4-6 membered heterocyclyl containing one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S, a 6-8 membered bicyclic heterocyclyl (such as a 6-8 membered fused, bridged or spiro heterocyclyl) containing one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S, phenyl, a 5-6 membered heteroaryl containing one or more (such as one, two, three, or four) ring heteroatoms independently selected from N, O and S, or a 9-10 membered bicyclic heteroaryl containing one or more, preferably, one, two or three, ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein the C1-4 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-3 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, C5-8 bicyclic cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, 6-8 membered bicyclic heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, or 9-10 membered bicyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more (such as one, two, or three) groups independently selected from halogen (such as F) , CN, OH, NH2, C (O) NH2, oxo, C1-4 alkyl (such as methyl or ethyl) , C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy (such as OCH3) , C3-4 cycloalkyl, NH-C1-4 alkyl, N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) (such as N (CH3) 2) , C (O) -C1-4 alkyl (such as C (O) CH3) , S (O) 2-C1-4 alkyl (such as S (O) 2CH3) , C3-4 cycloalkyl (such as cyclopropyl or cyclobutyl) , O-C3-4 cycloalkyl, O-C1-4 haloalkyl, and a 4-5 membered heterocyclyl (such as azetidinyl or tetrahydrofuranyl) . In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is C1-4 alkyl (such as methyl or ethyl) , C1-6 heteroalkyl (such as CH2OCH3, CH2NHCH3, C (O) NHCH3, or CH2S (O) 2CH3) , C2-3 alkynyl (such as C≡CCH3) ,  C3-4 cycloalkyl (such as cyclopropyl or cyclobutyl) , a 4-6 membered heterocyclyl containing one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S (such as azetidinyl, thietanyl, thietanyl 1, 1-dioxide, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, piperidinyl, or dioxanyl) , phenyl, a 5-6 membered heteroaryl containing one or more (such as one, two, three, or four) ring heteroatoms independently selected from N, O and S (such as pyrazolyl, imidazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyridonyl, or pyrimidinyl) , or a 9-10 membered bicyclic heteroaryl containing one, two or three ring heteroatoms independently selected from N, O and S (such as triazolopyridinyl) , wherein the C1-4 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-3 alkynyl, C3-4 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, or 9-10 membered bicyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more (such as one, two, or three) groups independently selected from halogen (such as F) , CN, OH, NH2, C (O) NH2, oxo, C1-4 alkyl (such as methyl or ethyl) , C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy (such as OCH3) , C3-4 cycloalkyl, NH-C1-4 alkyl, N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) (such as N (CH3) 2) , S (O) 2-C1-4 alkyl (such as S (O) 2CH3) , O-C3-4 cycloalkyl, and O-C1-4 haloalkyl.

[0105] In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from:

[0106] In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from:

[0107] In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is C1-4 alkyl (such as methyl) , C1-2 alkylene-OH (such as CH2CH2OH) , N (C1-4 alkyl) -CH2CH2-OH (such as N (CH3) CH2CH2OH) , C1-2 alkylene-O-C1-4 alkyl (such as CH2CH2OCH3) , C1-2 alkylene-NH2 (such as CH2CH2NH2) , C1-2 alkylene-N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) (such as CH2CH2N (CH3) 2) , C1-2 alkylene-NHC (O) C1-4 alkyl (such as CH2NHC (O) CH3) , or C1-2 alkylene-N (C1-4 alkyl) C (O) C1-4 alkyl (such as CH2N (CH3) C (O) CH3) . In embodiments herein, a C1-2 alkylene is typically CH2 or CH2CH2.

[0108] In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is C1-6 heteroalkyl unsubstituted or substituted with oxo (such as -CH2C (O) NH (CH3) or -CH2C (O) N (CH3) 2) . In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is a 4-6 membered heterocyclyl containing one or two ring heteroatoms independently selected from N and O (such as piperidinyl or tetrahydropyranyl) , phenyl, or a 5-6 membered heteroaryl containing one or more (such as one, two, three, or four) ring heteroatoms independently selected from N, O and S (such as pyrazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, or pyrimidinyl) , wherein the 4-6 membered heterocyclyl (such as piperidinyl or tetrahydropyranyl) , phenyl, or 5-6 membered heteroaryl (such as pyrazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, or pyrimidinyl) is optionally substituted with one or more (such as one, two, three, or four) groups independently selected from halogen, CN, OH, NH2, C (O) OH, C (O) NH2, oxo, C1-4 alkyl (such as methyl) , C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy (such as methoxy) , C3-4 cycloalkyl (such as cyclopropyl) , C (O) N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) (such as C (O) N (CH3) 2) , S (O) 2 (C1-4 alkyl) (such as S (O) 2CH3) , a 5-membered heteroaryl containing one or more (such as one, two, three, or four) ring nitrogen atoms (such as imidazolyl) , and a 4-membered heterocyclyl containing one ring heteroatom selected from N and O and optionally substituted with OH (such as hydroxyazetidinyl) . In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3,  or I-b-4, R6 is selected from:  In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from:

[0109] In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from:  In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is:

[0110] In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl or cyclopentyl) , 4-6 membered heterocyclyl containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S (e.g., azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl or tetrahydropyranyl) , 5-6 membered heteroaryl containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S (e.g., pyrazolyl or pyridinyl) , wherein the cycloalkyl, the heterocyclyl, or the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen, CN, OH, NH2, C (O) OH, C (O) NH2, oxo, C1-4 alkyl (such as methyl or isopropyl) , fluoro-substituted C1-4 alkyl (such as CHF2 or CH2CF3) , C1-4 alkoxy (such as methoxy) , or C3-4 cycloalkyl. In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is -R6a-R6b or -R6a-O-R6b, wherein R6a is C3-5 cycloalkylene (e.g., cyclopropylene or cyclopentylene) or a 4-5 membered heterocyclyl ring containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S (e.g., pyrrolidinyl ring) , and R6b is a 5-6 membered heteroaryl containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S (e.g., pyrazolyl or pyridinyl) , wherein the  cycloalkylene, the heterocyclyl ring, or the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen and C1-4 alkyl (such as isopropyl) . In some embodiments, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from:

[0111] In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is selected from, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, -L2-R6 is selected from:

[0112] In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is selected from, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, -L2-R6 is selected from:  In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is selected from, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, -L2-R6 is selected from: In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is selected from, or in  Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, -L2-R6 is selected from:  In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is selected from, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, -L2-R6 is selected from:  In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is selected from, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, -L2-R6 is selected from:  In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is selected from, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, -L2-R6 is selected from:

[0113] In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is selected from, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, -L2-R6 is selected from:  In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is selected from, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, -L2-R6 is selected from:  In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is selected from, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, -L2-R6 is selected from:

[0114] In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is selected from, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, -L2-R6 is selected from:  In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is selected from, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b- 4, -L2-R6 is selected from:  In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is selected from, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, -L2-R6 is selected from:

[0115] In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is selected from, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, -L2-R6 is selected from:  In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is selected from, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, -L2-R6 is selected from:  In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is selected from, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, -L2-R6 is selected from

[0116] In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is -C (O) -R6, wherein R6 is selected from:

[0117] In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is -C (O) -R6, wherein R6 is selected from:

[0118] In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is -S (O) 2-R6, -C (O) O-R6 or -C (O) NH-R6, wherein R6 is C1-4 alkyl (such as methyl) , C1-2 alkylene-OH (such as CH2CH2OH) , C1-2 alkylene-O-C1-4 alkyl (such as CH2CH2OCH3) , C1-2 alkylene-NH2 (such as CH2CH2NH2) , or C1-2 alkylene-N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) (such as CH2CH2N (CH3) 2) . In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is R6, wherein R6 is selected from:

[0119] In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is R6, wherein R6 is In some embodiments, in I-a or I-b, R5 is -C (O) C (O) NH-R6, wherein R6 is selected from C1-4 alkyl (such as methyl) and

[0120] In some embodiments, in Formula I-b-1, R7 is H, F, Cl, CN, CH3, or OCH3. In some embodiments, in Formula I-b-1, R7 is H.

[0121] In some embodiments, in Formula I-b-1, R8 is H, F, Cl, CN, CH3, OCH3, S (O) 2CH3, phenyl, pyridyl, or pyrimidyl. In some embodiments, in Formula I-b-1, R8 is H.

[0122] In some embodiments, in Formula I-b-1, R9 is H, F, Cl, CN, CH3, or OCH3. In some embodiments, in Formula I-b-1, R9 is H.

[0123] In some embodiments, in Formula I-b-3 or I-b-4, R7’ is H, F, Cl, CN, CH3, or OCH3. In some embodiments, in Formula I-b-3 or I-b-4, R7’ is H.

[0124] In some embodiments, in Formula I-b-2 or I-b-4, R8’ is H, F, Cl, CN, CH3, OCH3, S (O) 2CH3, phenyl, pyridyl, or pyrimidyl. In some embodiments, in Formula I-b-2 or I-b-4, R8’is H.

[0125] In some embodiments, in Formula I-b-2 or I-b-3, R9’ is H, F, Cl, CN, CH3, or OCH3. In some embodiments, in Formula I-b-2 or I-b-3, R9’ is H.

[0126] In some embodiments, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is H. In some embodiments, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is a C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, OH, CN, OCH3, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, and S (O) 2CH3. In some embodiments, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is a -N (CH3) -C1-4 alkyl, wherein the C1-4 alkyl is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, OH, CN, OCH3, N (CH3) 2, and S (O) 2CH3. In some embodiments, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is a 4-, 5-, or 6-membered monocyclic heterocyclic ring containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S and unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, CN, CH3, oxo, OH, and OCH3. In some embodiments, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is a bicyclic heterocyclic ring, such as a spiro bicyclic heterocyclic ring containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S. In some embodiments, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is a 5-or 6-membered heteroaryl containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S and unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, CH3, CH2CH3, oxo, OCH3, and C (CH3) 2OH. In some embodiments, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is a C3-6 cycloalkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, CH3, CH2CH3, CF3, oxo, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, and S (O) 2CH3. In some embodiments, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is a phenyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, CH3, CH2CH3, CF3, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, and S (O) 2CH3. In some embodiments, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is a 6-membered heterocyclic ring containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S and unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, CN, CH3, oxo, OH, and OCH3. In some embodiments, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is a 6-membered heteroaryl containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S and unsubstituted or substituted with one or more  substituents independently selected from F, Cl, CH3, CH2CH3, oxo, OCH3, and C (CH3) 2OH.

[0127] In some embodiments, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is selected from:

[0128] In some embodiments, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is In some embodiments, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is an unsubstituted 6-membered heteroaryl having 1 or 2 ring nitrogen atoms, for example, R10 is In some embodiments, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is

[0129] In some embodiments, in Formula I-c-1 or I-c-2, R11 is H, F, Cl, CN, CH3, OCH3, isopropyl, or cyclopropyl. In some embodiments, in Formula I-c-1 or I-c-2, R11 is H.

[0130] In some embodiments, in Formula I-c-4, R11’ is H, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with halogen, or C3-4 cycloalkyl. In some embodiments, in Formula I-c-4, R11’ is H.

[0131] In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is H, F, Cl, CN, CH3, OCH3, isopropyl, or cyclopropyl. In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is H. In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is a C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with F. In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is a 4-6 membered heterocyclic ring containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and unsubstituted or substituted with one or more substituents each independently selected from F, OH, and C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is a 5-6 membered heteroaryl containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and unsubstituted or substituted with C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is H, OH, NH2, CN, C3-5 cycloalkyl (such as cyclopropyl) , a 4-5 membered heterocyclic ring containing one or two ring heteroatoms independently selected from N and O (such as azetidinyl) and optionally  substituted with one or more substituents independently selected from halogen, OH, NH2, C1-4 alkyl (such as methyl) , and C1-4 haloalkyl, or a 5-6 membered heteroaryl containing one or more (such as one, two, three, or four) ring nitrogen atom (such as triazolyl) and optionally substituted with C1-4 alkyl (such as methyl) . In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is CF3,  In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is

[0132] In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is -L3-L6, wherein -L3-is -CH2-, -O-, -NH-, -N (CH3) -, or -NHC (O) -, and -L6 is hydrogen, C1-4 alkyl (such as methyl) , C1-5 heteroalkyl unsubstituted or substituted with OH (such as -CH2-CH (OH) -CH2OH, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-N (CH3) 2, -CH2-O-CH3 or -CH2-N (CH3) 2) , C3-4 cycloalkyl (such as cyclopropyl or cyclobutyl) , or 4-6 membered heterocyclyl unsubstituted or substituted with C1-4 alkyl or C (O) (C1-4 alkyl) (such as ) . In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is -L3-L6, wherein -L3-is -O-or -NH-, and -L6 is C3-6 cycloalkyl (such as cyclobutyl) , 4-6 membered heterocyclyl (such as oxetanyl or azetidinyl) , or 5-6 membered heteroaryl (such as pyrimidinyl) , wherein the cycloalkyl, the heterocyclyl, or the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen, OH, and C1-4 alkyl.

[0133] In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is -L3-L4-L5-L6, wherein -L3-is -O-or -NH-, -L4-is 7-membered bicyclic heterocyclic ring (such as ) , -L5-is -CH2-or -C (O) -, and -L6 is hydrogen, C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with halogen (such as methyl) , or -N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) (such as -N (CH3) 2) .

[0134] In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is -L4-L5-L6, wherein -L4-is -L5-is null, -CH2-, -CH (CH3) -, or -C (CH3) 2-, and -L6 is C1-5 heteroalkyl unsubstituted or substituted with oxo (such as -N (CH3) -C (O) -CH3, -O-CH2-CH2-O-CH3, -N (CH3) -CH2-CH2-OH, -N (CH3) -CH2-CH2-O-CH3, -N (CH3) 2, -O-CH3, or -CH2-N (CH3) 2) , C3-4 cycloalkyl (such as cyclopropyl) , or 5-6 membered heterocyclyl unsubstituted or substituted with oxo, OH, C1-4 alkyl, and / or C (O) C1-4 alkyl (such as ) .

[0135] In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is -L4-L5-L6, wherein -L4-is -L5-is -C (O) -, and -L6 is C1-4 alkyl (such as methyl) , C1-5 heteroalkyl (such as -N (CH3) 2-or -CH2-N (CH3) 2) , 5-membered heterocyclyl unsubstituted or substituted with C1-4 alkyl (such as ) , or 5-membered heteroaryl unsubstituted or substituted with O-C1-4 alkyl (such as ) .

[0136] In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is -L4-L6, wherein -L4-is 6-membered monocyclic heterocyclic ring (such as ) , 7-membered bicyclic heterocyclic ring (such as ) , or 5-6 membered heteroaryl ring (such as ) , and -L6 is hydrogen, C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with CN (such as methyl or -C (CH3) 2CN) , C3-4 cycloalkyl (such as cyclobutyl) , 4-membered heterocyclyl unsubstituted or substituted with OH, C1-4 alkyl, and / or C (O) -C1-4 alkyl (such as ) , or 6-membered heteroaryl unsubstituted or substituted with CN (such as ) . In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is -L4-L6, wherein -L4-is 5-6 membered monocyclic heterocyclic ring containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S, or 7-8 membered bicyclic heterocyclic ring containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S, and -L6 is 4-5 membered heterocyclyl containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S, or 6-membered heteroaryl containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S, wherein the heterocyclic ring in -L4-is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen and C1-4 alkyl, and the heterocyclyl or the heteroaryl in -L6 is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen, oxo, and C1-4 alkyl.

[0137] In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is -L6, wherein -L6 is hydrogen, OH, NH2, CN, C3-4 cycloalkyl (such as cyclopropyl) , 4-membered heterocyclyl unsubstituted or substituted with OH and / or C1-4 alkyl (such as ) , 7-membered bicyclic heterocyclyl  unsubstituted or substituted with OH and / or C1-4 alkyl (such as ) , or 5-membered heteroaryl unsubstituted or substituted with C1-4 alkyl (such as ) . In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is -L6, wherein -L6 is 5-9 membered monocyclic or bicyclic heterocyclyl, which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen, OH, CN, oxo, C1-4 alkyl, O-C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl.

[0138] In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is selected from hydrogen, NH2, CN, cyclopropyl,  In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is selected from:

[0139] In some embodiments, in Formula I-d-1, R12 is selected from:

[0140] In some  embodiments, in Formula I-d-1, R12 is selected from:

[0141] In some embodiments, in Formula I-d-1, R13 is hydrogen, halogen, OH, CN, C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl, C3-4 cycloalkyl, -O-C1-4 alkyl, or fluoro-substituted -O-C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula I-d-1, R13 is H, F, Cl, CN, CH3, OCH3, isopropyl, or cyclopropyl. In some embodiments, in Formula I-d-1, R13 is H.

[0142] In some embodiments, in Formula I-d-2, R14 and R14’ are H. In some embodiments, in Formula I-d-2, R14 is OH, NH2, C1-4 alkylene-OH (such as -CH2-OH) , or C1-4 alkylene-NH2 (such as -CH2-NH2) , and R14’ is H.

[0143] In some embodiments, in Formula I-d-2, R14 is -L7-L8, wherein -L7-is null, -NH-, or -NHC (O) -, and -L8 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (such as methyl) , C1-5 heteroalkyl (such as -CH2-OH, -CH2-NH2, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-N (CH3) 2, or -N (CH3) 2) , C3-4 cycloalkyl (such as cyclopropyl) , 4-5 membered heterocyclyl unsubstituted or substituted with C1-4 alkyl or C (O) (C1-4 alkyl) (such as ) , 7-membered bicyclic heterocyclyl unsubstituted or substituted with OH and / or C1-4 alkyl (such as ) , or 5-membered heteroaryl unsubstituted or substituted with C1-4 alkyl (such as ) .

[0144] In some embodiments, in Formula I-d-2, R14 is H, OH, NH2, -CH2-OH, or -CH2-NH2. In some embodiments, in Formula I-d-2, R14 is -CH2-O-CH3. In some embodiments, in Formula I-d-2, R14 is selected from:

[0145] In some embodiments, in Formula I-d-2, R14’ is H, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with halogen, or C3-4 cycloalkyl. In some embodiments, in Formula I-d-2, R14’ is H.

[0146] In some embodiments, in Formula I-d-2, the carbon connecting R14 and R14’ in the compound is a chiral carbon and has a chirality as shown in In some embodiments, in Formula I-d-2, the carbon connecting R1 and R2 in the compound is a chiral carbon and has a chirality as shown in In some embodiments, with respect to the chiral carbon, the compound has an enantiomeric excess ( “ee” ) of greater than 50% (e.g., 60%ee or more, 80%ee or more, 90%ee or more, 95%ee or more, 98%ee or more, 99%ee or more) .

[0147] In some embodiments, in Formula I-d-2, R15 and R15’ are each independently H, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with halogen, or C3-4 cycloalkyl. In some embodiments, in Formula I-d-2, R15 and R15’ are H.

[0148] In some embodiments, in Formula I-d-3, Y1 is -C (O) -or -CR16R16’-, Y2 is O, NR17”, -C (O) -, or -CR17R17’-, and Y3 is O, NR18”, or -CR18R18’-, wherein R16 is C1-4 alkylene-OH (such as -CH2-OH) or C1-4 alkylene-NH2 (such as -CH2-NH2) , R17 is OH, NH2, C1-4 alkylene-OH (such as -CH2-OH) , or C1-4 alkylene-NH2 (such as -CH2-NH2) , and R16’, R17’, R17”, R18, R18’, and R18” are H.

[0149] In some embodiments, in Formula I-d-3, Y1 is -C (O) -, Y2 is -CR17R17’-, and Y3 is O or NR18”, wherein R17, R17’, and R18” are defined herein.

[0150] In some embodiments, in Formula I-d-3, Y1 is -CR16R16’-, Y2 is -C (O) -, and Y3 is O or NR18”, wherein R16, R16’, and R18” are defined herein.

[0151] In some embodiments, in Formula I-d-3, Y1 is -C (O) -, Y2 is O or NR17”, and Y3 is -CR18R18’-, wherein R17”, R18, and R18’ are defined herein.

[0152] In some embodiments, in Formula I-d-3, Y1 is -CR16R16’-, Y2 is -CR17R17’-, and Y3 is O or NR18”, wherein R16, R16’, R17, R17’, and R18” are defined herein.

[0153] In some embodiments, in Formula I-d-3, Y1 is -CR16R16’-, Y2 is -CR17R17’-, and Y3 is -CR18R18’-, wherein R16, R16’, R17, R17’, R18, and R18’ are defined herein.

[0154] In some embodiments, in Formula I-d-3, Y1 is -C (O) -, Y2 is -C (O) -, and Y3 is NR18”, wherein R18” is defined herein.

[0155] In some embodiments, in Formula I-d-3, Y1 is -C (O) -or -CR16R16’-, Y2 and Y3 are joined to form 5-membered heteroaryl containing one, two or three ring heteroatoms independently selected from N, O and S, which is unsubstituted or substituted with C1-4 alkyl (such as -CH3) , wherein R16 and R16’ are defined herein. In some embodiments, in Formula I-d-3, Y1 is -C (O) -or -CH2-, Y2 and Y3 are joined to form wherein *indicates attachment to Y1.

[0156] In some embodiments, in Formula I-d-4, R19 and R19’ are each independently H, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (such as -CH3) , C1-4 alkyl substituted with halogen, C1-4 alkylene-OH (such as -CH2-OH) , C1-4 alkylene-O-C1-4 alkyl (such as -CH2-O-CH3) , or C1-4 alkylene-NH2. In some embodiments, in Formula I-d-4, R19 is H, -CH3, -CH2-OH, or -CH2-O-CH3, and R19’ is H or -CH3.

[0157] In some embodiments, in Formula I-d-4, R19 and R19’, together with the intervening C atom, are joined to form C3-4 cycloalkyl (such as cyclobutyl) or 4-5 membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with halogen, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (such as -CH3) , and / or C1-4 alkyl substituted with F. In some embodiments, in Formula I-d-4, R19 and R19’, together with the intervening C atom, are joined to form

[0158] In some embodiments, in Formula I-d-4, R20 is H.

[0159] In some embodiments, the present disclosure also provides a compound selected from those as shown in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0160] Table A. Exemplary compounds of the present disclosure

[0161] In some embodiments, the compounds in Table A can exist as an individual stereoisomer (e.g., an individual enantiomer) , or a mixture of stereoisomers (e.g., two enantiomers) in any ratio.

[0162] The compounds of the present disclosure can be readily synthesized by those skilled in the art in view of the present disclosure. Exemplified synthesis is also shown in the Examples section.

[0163] As will be apparent to those skilled in the art, conventional protecting groups may be necessary to prevent certain functional groups from undergoing undesired reactions. Suitable protecting groups for various functional groups as well as suitable conditions for protecting and deprotecting particular functional groups are well known in the art. For example, numerous protecting groups are described in “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007, and references cited therein. The reagents for the reactions described herein are generally known compounds or can be prepared by known procedures or obvious modifications thereof. For example, many of the reagents are available from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) , Sigma (St. Louis, Missouri, USA) . Others may be prepared by procedures, or obvious modifications thereof, described in standard reference texts such as Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991) , Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989) , Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991) , March's Advanced Organic Chemistry, (Wiley, 7th Edition) , and Larock's Comprehensive Organic Transformations (Wiley-VCH, 1999) , and any of available updates as of this filing.

[0164] Pharmaceutical Compositions

[0165] Certain embodiments are directed to a pharmaceutical composition comprising one or more of the compounds of the present disclosure.

[0166] The pharmaceutical composition can optionally contain a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, or I-f, and Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-b-4, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-d-1, I-d-2, I-d-3, I-d-4, I-f-1, or I-f-1-A) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and a pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutically acceptable excipients are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, encapsulating materials or additives such as absorption accelerators, antioxidants, binders, buffers, carriers, coating agents, coloring agents, diluents, disintegrating agents, emulsifiers, extenders, fillers, flavoring agents, humectants, lubricants, perfumes, preservatives, propellants, releasing agents, sterilizing agents, sweeteners, solubilizers, wetting agents and mixtures thereof. See also Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A.R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2005; incorporated herein by reference) , which discloses various excipients used in formulating pharmaceutical compositions and known techniques for the preparation thereof.

[0167] The pharmaceutical composition can include any one or more of the compounds of the present disclosure. For example, in some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of Formula I (e.g., I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, or I-f, and Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-b-4, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-d-1, I-d-2, I-d-3, I-d-4, I-f-1, or I-f-1-A) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g., in a therapeutically effective amount. In any of the embodiments described herein, the pharmaceutical composition can comprise a therapeutically effective amount of a compound selected from the compounds shown in Examples section, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In any of the embodiments described herein, the pharmaceutical composition can comprise a therapeutically effective amount of a compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some preferred embodiments, compounds of the present disclosure for the pharmaceutical compositions herein are selected from those  compounds that have an IC50 values less than 1 micromolar (preferably less than 100 nM, or less than 50 nM) when tested in the PI3Ka_E545K kinase assay.

[0168] The pharmaceutical composition can also be formulated for delivery via any of the known routes of delivery, which include but are not limited to oral, parenteral, inhalation, etc.

[0169] In some embodiments, the pharmaceutical composition can be formulated for oral administration. The oral formulations can be presented in discrete units, such as capsules, pills, cachets, lozenges, or tablets, each containing a predetermined amount of the active compound; as a powder or granules; as a solution or a suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion. Excipients for the preparation of compositions for oral administration are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, agar, alginic acid, aluminum hydroxide, benzyl alcohol, benzyl benzoate, 1, 3-butylene glycol, carbomers, castor oil, cellulose, cellulose acetate, cocoa butter, corn starch, corn oil, cottonseed oil, cross-povidone, diglycerides, ethanol, ethyl cellulose, ethyl laureate, ethyl oleate, fatty acid esters, gelatin, germ oil, glucose, glycerol, groundnut oil, hydroxypropylmethyl cellulose, isopropanol, isotonic saline, lactose, magnesium hydroxide, magnesium stearate, malt, mannitol, monoglycerides, olive oil, peanut oil, potassium phosphate salts, potato starch, povidone, propylene glycol, Ringer's solution, safflower oil, sesame oil, sodium carboxymethyl cellulose, sodium phosphate salts, sodium lauryl sulfate, sodium sorbitol, soybean oil, stearic acids, stearyl fumarate, sucrose, surfactants, talc, tragacanth, tetrahydrofurfuryl alcohol, triglycerides, water, and mixtures thereof.

[0170] In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for parenteral administration (such as intravenous injection or infusion, subcutaneous or intramuscular injection) . The parenteral formulations can be, for example, an aqueous solution, a suspension, or an emulsion. Excipients for the preparation of parenteral formulations are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, 1, 3-butanediol, castor oil, corn oil, cottonseed oil, dextrose, germ oil, groundnut oil, liposomes, oleic acid, olive oil, peanut oil, Ringer's solution, safflower oil, sesame oil, soybean oil, U.S.P. or isotonic sodium chloride solution, water and mixtures thereof.

[0171] In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for inhalation. The inhalable formulations can be, for example, formulated as a nasal spray, dry powder, or an aerosol administrable through a metered-dose inhaler. Excipients for preparing formulations  for inhalation are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, and mixtures of these substances. Sprays can additionally contain propellants, such as chlorofluorohydrocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons, such as butane and propane.

[0172] The pharmaceutical composition can include various amounts of the compounds of the present disclosure, depending on various factors such as the intended use and potency and selectivity of the compounds. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, or I-f, and Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-b-4, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-d-1, I-d-2, I-d-3, I-d-4, I-f-1, or I-f-1-A) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) . In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of the compound of the present disclosure and a pharmaceutically acceptable excipient. As used herein, a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure is an amount effective to treat a disease or disorder as described herein, such as a cancer described herein, which can depend on the recipient of the treatment, the disease or disorder being treated and the severity thereof, the composition containing the compound, the time of administration, the route of administration, the duration of treatment, the compound potency (e.g., for inhibiting PI3K) , its rate of clearance and whether or not another drug is co-administered.

[0173] For veterinary use, a compound of the present disclosure can be administered as a suitably acceptable formulation in accordance with normal veterinary practice. The veterinarian can readily determine the dosing regimen and route of administration that is most appropriate for a particular animal.

[0174] In some embodiments, all the necessary components for the treatment of PI3K associated diseases or disorders using a compound of the present disclosure either alone or in combination with another agent or intervention traditionally used for the treatment of such disease can be packaged into a kit. Specifically, in some embodiments, the present invention provides a kit for use in the therapeutic intervention of the disease comprising a packaged set of medicaments that include the compound disclosed herein as well as buffers and other components for preparing deliverable forms of said medicaments, and / or devices for  delivering such medicaments, and / or any agents that are used in combination therapy with the compound of the present disclosure, and / or instructions for the treatment of the disease packaged with the medicaments. The instructions may be fixed in any tangible medium, such as printed paper, or a computer readable magnetic or optical medium, or instructions to reference a remote computer data source such as a world wide web page accessible via the internet.

[0175] Method of Treatment

[0176] Compounds of the present disclosure are useful as therapeutic active substances, for example, as an active pharmaceutical ingredient in a pharmaceutical composition, for the treatment and / or prophylaxis of diseases or disorders that are associated with the activity of phosphoinositide 3 kinase (PI3K) , in particular, PI3K-alpha (PI3Ka) , such as those with an activating mutation, e.g., at least one mutation selected from H1047R, E542K, and E545K mutations. Such diseases or disorders include proliferative diseases (e.g., cancer) .

[0177] In some embodiments, the present disclosure provides a method of inhibiting the activity of phosphoinositide 3 kinase (PI3K) , in particular, PI3K-alpha (PI3Ka) , in a cell comprising contacting a cell with an effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, or I-f, and Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-b-4, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-d-1, I-d-2, I-d-3, I-d-4, I-f-1, or I-f-1-A) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) . As used herein, the term "cell" is meant to refer to a cell that is in vitro, ex vivo or in vivo. In some embodiments, an ex vivo cell can be part of a tissue sample excised from an organism such as a mammal. In some embodiments, an in vitro cell can be a cell in a cell culture. In some embodiments, an in vivo cell is a cell living in an organism such as a mammal. As used herein, the term "contacting" refers to the bringing together of indicated moieties in an in vitro system or an in vivo system. For example, "contacting" the PI3K with a compound of the present disclosure includes the administration of a compound of the present disclosure to a subject, such as a human, having PI3K, as well as, for example, introducing a compound of the present disclosure into a sample containing a cellular or purified preparation containing PI3K enzyme. The term "PI3K inhibitor" such as a PI3Ka inhibitor refers to an agent capable of inhibiting the activity of PI3K.

[0178] In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating a disease associated with activity or expression, including abnormal activity and / or overexpression, of PI3K in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject an effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, or I-f, and Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-b-4, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-d-1, I-d-2, I-d-3, I-d-4, I-f-1, or I-f-1-A) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) . Examples of diseases can include any disease, disorder or condition that is directly or indirectly linked to expression or activity of PI3K enzyme, such as over expression or abnormal activity. A PI3K-associated disease can also include any disease, disorder or condition that can be prevented, ameliorated, or cured by modulating PI3K enzyme activity. Examples of PI3K associated diseases include various cancer described herein. In any of the embodiments described herein, unless specified or otherwise contrary, the PI3K enzyme can be a PI3Ka enzyme, such as those having an E545K mutation. Examples of PI3K associated cancer include cancers such as breast, endometrial, gastric, colorectal, ovarian, cervical, head-and-neck, liver, lung, or prostate cancer. Examples of PI3K associated diseases also include CLOVES syndrome (congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal naevi, scoliosis / skeletal and spinal syndrome) , or PIK3CA-related overgrowth syndrome (PROS) . In some embodiments, the disease of disorder associated with PI3K is a cancer (e.g., described herein, such as breast, endometrial, gastric, colorectal, ovarian, cervical, head-and-neck, liver, lung, or prostate cancer, leukemia, lymphoma, sarcoma, or melanoma) . In some embodiments, the disease or disorder associated with PI3K includes, but is not limited to, CLOVES syndrome (congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal naevi, scoliosis / skeletal and spinal syndrome) , PIK3CA-related overgrowth syndrome (PROS) , endometrial cancer, breast cancer, esophageal squamous-cell cancer, cervical squamous-cell carcinoma, cervical adenocarcinoma, colorectal adenocarcinoma, bladder urothelial carcinoma, glioblastoma, ovarian cancer, non-small-cell lung cancer, esophagogastric cancer, nerve-sheath tumor, head and neck squamous-cell carcinoma, melanoma, esophagogastric adenocarcinoma, soft-tissue sarcoma, prostate cancer, fibrolamellar carcinoma, hepatocellular carcinoma, diffuse glioma, colorectal cancer, pancreatic cancer, cholangiocarcinoma, B-cell lymphoma, mesothelioma, adrenocortical carcinoma, renal non-clear-cell carcinoma, renal clear-cell carcinoma, germ- cell carcinoma, thymic tumor, pheochromocytoma, miscellane. Additional diseases or disorders associated with PI3K are described herein and also include those described in WO 2021 / 202964, WO 2022 / 235574, WO 2022235575, WO 2022251482, WO2021 / 222556, WO2022265993, WO2023 / 018636, and WO2023 / 288242.

[0179] In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating cancer in a subject, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, or I-f, and Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-b-4, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-d-1, I-d-2, I-d-3, I-d-4, I-f-1, or I-f-1-A) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein. In some embodiments, the cancer is associated with PI3K, such as PI3Ka. In some embodiments, the cancer is breast, endometrial, gastric, colorectal, ovarian, cervical, head-and-neck, liver, lung, or prostate cancer. Additional cancer suitable to be treated include those described herein.

[0180] In some embodiments, the cancer is selected from acute lymphoblastic leukemia (ALL) , acute myeloid leukemia (AML) , adrenocortical carcinoma, aids-related cancers, aids-related lymphoma, anal cancer, astrocytoma, basal cell carcinoma, bile duct cancer, bladder cancer, bone cancer, osteosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, brain tumors, breast cancer, bronchial tumors, Burkitt lymphoma, carcinoid tumor, cancer of unknown primary, cardiac (heart) tumors, atypical teratoid / rhabdoid tumor, primary CNS lymphoma, cervical cancer, cholangiocarcinoma, chordoma, chronic lymphocytic leukemia (CLL) , chronic myelogenous leukemia (CML) , colorectal cancer, craniopharyngioma, cutaneous t-cell lymphoma, mycosis fungoides, Sezary syndrome, ductal carcinoma in situ (DCIS) , embryonal tumors, medulloblastoma, endometrial cancer, ependymoma, esophageal cancer, esthesioneuroblastoma, Ewing sarcoma, extracranial germ cell tumor, extragonadal germ cell tumor, fallopian tube cancer, gallbladder cancer, gastric cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, malignant gastrointestinal stromal tumors (GIST) , germ cell tumors, gestational trophoblastic disease, hairy cell leukemia, head and neck cancer, hepatocellular cancer, Langerhans cell histiocytosis, Hodgkin lymphoma, islet cell tumors, pancreatic neuroendocrine tumors, Kaposi sarcoma, kidney cancer, laryngeal cancer, leukemia, liver cancer, lung cancer, lymphoma, male breast cancer, intraocular melanoma, Merkel cell  carcinoma, malignant mesothelioma, metastatic cancer, metastatic squamous neck cancer, midline tract carcinoma with nut gene changes, mouth cancer, multiple endocrine neoplasia syndromes, multiple myeloma / plasma cell neoplasms, myelodysplastic syndromes, myelodysplastic neoplasms, myeloproliferative neoplasms, chronic myeloproliferative neoplasm, nasal cavity and paranasal sinus cancer, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, non-Hodgkin lymphoma, non-small cell lung cancer, oral cancer, lip and oral cavity cancer, oropharyngeal cancer, malignant fibrous histiocytoma of bone, ovarian cancer, pancreatic cancer, pancreatic neuroendocrine tumors (islet cell tumors) , papillomatosis, paraganglioma, paranasal sinus and nasal cavity cancer, parathyroid cancer, penile cancer, pharyngeal cancer, pheochromocytoma, pituitary tumor, plasma cell neoplasm, multiple myeloma, pleuropulmonary blastoma, primary central nervous system (CNS) lymphoma, primary peritoneal cancer, prostate cancer, rectal cancer, recurrent cancer, renal cell (kidney) cancer, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, sarcoma, childhood vascular tumors, skin cancer, small cell lung cancer, small intestine cancer, soft tissue sarcoma, squamous cell carcinoma of the skin, testicular cancer, oropharyngeal cancer, hypopharyngeal cancer, thymoma, thymic carcinoma, thyroid cancer, tracheobronchial tumors, transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter, urethral cancer, uterine sarcoma, vaginal cancer, vascular tumors, vulvar cancer, and Wilms tumor.

[0181] In some embodiments, the cancer is Endometrial cancer, Breast cancer, Oesophageal squamous-cell cancer, Cervical squamous-cell carcinoma, Cervical adenocarcinoma, Colorectal adenocarcinoma, Bladder Urothelial Carcinoma, Glioblastoma, Ovarian cancer, Non-small-cell Lung cancer, Esophagogastric cancer, Nerve-sheath tumor, Head and neck squamous-cell carcinoma, Melanoma, Esophagogastric adenocarcinoma, Soft-tissue sarcoma, Prostate cancer, Fibrolamellar carcinoma, Hepatocellular carcinoma, Diffuse glioma, Colorectal cancer, Pancreatic cancer, Cholangiocarcinoma, B-cell lymphoma, Mesothelioma, Adrenocortical carcinoma, Renal non-clear-cell carcinoma, Renal clear-cell carcinoma, Germ-cell carcinoma, Thymic tumor, Pheochromocytoma, Miscellaneous neuroepithelial tumor, thyroid cancer, leukemia, or encapsulated glioma.

[0182] In some embodiments, the cancer is a breast cancer, a prostate cancer, or a brain cancer. In some embodiments, the cancer is a breast cancer. In some embodiments, the cancer is a prostate cancer. In some embodiments, the cancer is a brain cancer.

[0183] In some embodiments, the breast cancer is metastatic breast cancer. In some embodiments, the breast cancer is ductal carcinoma in situ (DCIS) . In some embodiments, the breast cancer is invasive ductal carcinoma. In some embodiments, the breast cancer is triple negative breast cancer. In some embodiments, the breast cancer is medullary carcinoma. In some embodiments, the breast cancer is tubular carcinoma. In some embodiments, the breast cancer is mucinous carcinoma. In some embodiments, the breast cancer is Paget disease of the breast or nipple. In some embodiments, the breast cancer is inflammatory breast cancer (IBC) .

[0184] In some embodiments, the prostate cancer is an adenocarcinoma. In some embodiments, the prostate cancer is a small cell carcinoma. In some embodiments, the prostate cancer is a neuroendocrine tumor. In some embodiments, the prostate cancer is a transitional cell carcinoma. In some embodiments, the prostate cancer is a sarcoma.

[0185] In some embodiments, the brain cancer is an acoustic neuroma. In some embodiments, the brain cancer is an astrocytoma. In some embodiments, the brain cancer is a brain metastasis. In some embodiments, the brain cancer is choroid plexus carcinoma. In some embodiments, the brain cancer is craniopharyngioma. In some embodiments, the brain cancer is an embryonal tumor. In some embodiments, the brain cancer is an ependymoma. In some embodiments, the brain cancer is a glioblastoma. In some embodiments, the brain cancer is a glioma. In some embodiments, the brain cancer is a medulloblastoma. In some embodiments, the brain cancer is a meningioma. In some embodiments, the brain cancer is an oligodendroglioma. In some embodiments, the brain cancer is a pediatric brain tumor. In some embodiments, the brain cancer is a pineoblastoma. In some embodiments, the brain cancer is a pituitary tumor.

[0186] In some embodiments, the cancer is endometrial cancer, head and neck cancer, or a sarcoma.

[0187] In some embodiments, the cancer is endometrial cancer. In some embodiments the cancer is head and neck cancer. In some embodiments, the cancer is a sarcoma.

[0188] In some embodiments, the sarcoma is soft tissue sarcoma, osteosarcoma, chondrosarcoma, Ewing sarcoma, hemangioendothelioma, angiosarcoma, fibrosarcoma, myofibrosarcoma, chordoma, adamantinoma, liposarcoma, leiomyosarcoma, malignant peripheral nerve sheath tumor, rhabdomyosarcoma, synovial sarcoma, or malignant solitary fibrous tumor.

[0189] In some embodiments, the sarcoma is soft tissue sarcoma. In some embodiments the soft tissue sarcoma is liposarcoma, atypical lipomatous tumor, dermatofibrosarcoma protuberans, malignant solitary fibrous tumor, inflammatory myofibroblastic tumor, low-grade myofibroblastic sarcoma, fibrosarcoma, myxofibrosarcoma, low-grade fibromyxoid sarcoma, giant cell tumor of soft tissues, leiomyosarcoma, malignant glomus tumor, rhabdomyosarcoma, hemangioendothelioma, angiosarcoma of soft tissue, extraskeletal osteosarcoma, gastrointestinal stromal tumor, malignant gastrointestinal stromal tumor (GIST) , malignant peripheral nerve sheath tumor, malignant Triton tumor, malignant granular cell tumor, malignant ossifying fibromyxoid tumor, stromal sarcoma, myoepithelial carcinoma, malignant phosphaturic mesenchymal tumor, synovial sarcoma, epithelioid sarcoma, alveolar soft part sarcoma, clear cell sarcoma of soft tissue, extraskeletal myxoid chondrosarcoma, extraskeletal Ewing sarcoma, desmoplastic small round cell tumor, extrarenal rhabdoid tumor, perivascular epithelioid cell tumor, intimal sarcoma, undifferentiated spindle cell sarcoma, undifferentiated pleomorphic sarcoma, undifferentiated round cell sarcoma, undifferentiated epithelioid sarcoma, or undifferentiated sarcoma, not otherwise specified.

[0190] In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating a disease or disorder in a subject, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, or I-f, and Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-b-4, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-d-1, I-d-2, I-d-3, I-d-4, I-f-1, or I-f-1-A) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein, wherein the disease or disorder is selected from CLOVES syndrome (congenial lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal naevi, scoliosis / skeletal and spinal syndrome) , PIK3CA-related overgrowth syndrome (PROS) , breast cancer, brain cancer, prostate cancer, endometrial cancer, gastric cancer, leukemia, lymphoma, sarcoma, colorectal cancer, lung cancer, ovarian cancer, skin cancer, or head and neck cancer. In some embodiments, the disease or disorder is leukemia, lymphoma, or sarcoma.

[0191] In some preferred embodiments, compounds of the present disclosure for the methods herein are selected from those compounds that have an IC50 values less than 1 micromolar  (preferably less than 100 nM, or less than 50 nM) when tested in the PI3Ka_E545K kinase assay.

[0192] Compounds of the present disclosure can be used as a monotherapy or in a combination therapy. In some embodiments, the combination therapy includes treating the subject with a targeted therapeutic agent, chemotherapeutic agent, therapeutic antibody, radiation, cell therapy, and / or immunotherapy. In some embodiments, compounds of the present disclosure can also be co-administered with an additional pharmaceutically active compound, either concurrently or sequentially in any order, to a subject in need thereof. In some embodiments, the combination therapy includes treating the subject with one or more additional therapies such as chemotherapeutics or other anti-cancer agents.

[0193] Combination therapy also can include the administration of the therapeutic agents as described above in further combination with other biologically active ingredients and / or non-drug therapies (e.g., surgery or radiation treatment. )

[0194] The administering for the methods herein is not limited to any particular route of administration. For example, in some embodiments, the administering can be orally, nasally, transdermally, pulmonary, inhalationally, buccally, sublingually, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, rectally, intrapleurally, intrathecally or parenterally. In some embodiments, the administering is orally.

[0195] Dosing regimen including doses can vary and can be adjusted, which can depend on the recipient of the treatment, the disease or disorder being treated and the severity thereof, the composition containing the compound, the time of administration, the route of administration, the duration of treatment, the compound potency, its rate of clearance and whether or not another drug is co-administered.

[0196] Definitions

[0197] It is meant to be understood that proper valences are maintained for all moieties and combinations thereof.

[0198] It is also meant to be understood that a specific embodiment of a variable moiety herein can be the same or different as another specific embodiment having the same identifier.

[0199] Suitable atoms or groups for the variables herein are independently selected. The definitions of the variables can be combined. Using Formula I as an example, any of the definitions of one of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R7’, R8’, R9’, R10, R11, R11’, R12, R13,  R14, R14’, R15, R15’, R16, R16’, R17, R17’, R17”, R18, R18’, R18”, R19, R19’, R20, X, Y1, Y2, Y3, L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, Ra, Rb, Rc, and Rd in Formula I or a subformula thereof can be combined with any of the definitions of the others of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R7’, R8’, R9’, R10, R11, R11’, R12, R13, R14, R14’, R15, R15’, R16, R16’, R17, R17’, R17”, R18, R18’, R18”, R19, R19’, R20, X, Y1, Y2, Y3, L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, Ra, Rb, Rc, and Rd in Formula I or the applicable subformula. Such combination is contemplated and within the scope of the present invention.

[0200] Non-limiting useful groups for the variables in compounds of Formula I, or a subformula thereof, as applicable, include any of the respective groups, individually or in any combination, as shown in the Examples or in the specific compounds described in Table A herein. In addition, it is to be understood that the definition of a variable in Formula I can have the same definition for the variable defined in a subformula of Formula I. Similarly, unless otherwise specified or contrary from context, the definition of a subformula of Formula I can have the same definition for the variable defined in connection with Formula I or another subformula of Formula I.

[0201] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. The chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. The disclosure is not intended to be limited in any manner by the exemplary listing of substituents described herein.

[0202] Compounds of the present disclosure can comprise one or more asymmetric centers and / or axial chirality, and thus can exist in various isomeric forms, e.g., enantiomers and / or diastereomers. For example, the compounds described herein can be in the form of an individual enantiomer, diastereomer, atropisomer, or geometric isomer, or can be in the form of a mixture of stereoisomers, including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomers. Isomers can be isolated from mixtures by methods known to those  skilled in the art, including chiral high performance liquid chromatography (HPLC) or supercritical fluid chromatography (SFC) and the formation and crystallization of chiral salts; or preferred isomers can be prepared by asymmetric syntheses. See, for example, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ; Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977) ; Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw–Hill, NY, 1962) ; and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . The disclosure additionally encompasses compounds described herein as individual isomers substantially free of other isomers, and alternatively, as mixtures of various isomers including racemic mixtures. When a stereochemistry is specifically drawn, it should be understood that with respect to that particular chiral center or axial chirality, the compound exists predominantly as the as-drawn stereoisomer, such as with less than 20%, less than 10%, less than 5%, less than 1%, by weight, by HPLC or SFC area, or both, or with a non-detectable amount of the other stereoisomer (s) , for example, having an enantiomeric excess ( “ee” ) of greater than 50%, such as 60%ee or more, 80%ee or more, 90%ee or more, 95%ee or more, 98%ee or more, or 99%ee or more. The presence and / or amounts of stereoisomers can be determined by those skilled in the art in view of the present disclosure, including through the use of chiral HPLC or SFC.

[0203] When a range of values is listed, it is intended to encompass each value and sub–range within the range. For example, “C1–6” is intended to encompass, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1–6, C1–5, C1–4, C1–3, C1–2, C2–6, C2–5, C2–4, C2–3, C3–6, C3–5, C3–4, C4–6, C4–5, and C5–6.

[0204] As used herein, the term “compound (s) of the present disclosure” or “compound (s) of the present invention” refers to any of the compounds described herein according to Formula I (e.g., I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, or I-f, and Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-b-4, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-d-1, I-d-2, I-d-3, I-d-4, I-f-1, or I-f-1-A) , any of compounds shown in Table A and in the Examples section, isotopically labeled compound (s) thereof (such as a deuterated analog wherein one or more of the hydrogen atoms is substituted with a deuterium atom (s) with an abundance above its natural abundance) , possible stereoisomers thereof (including diastereoisomers, enantiomers, and racemic mixtures) , geometric isomers thereof, atropisomers thereof, tautomers thereof, conformational isomers thereof, and / or pharmaceutically acceptable salts thereof (e.g., acid addition salt such as HCl salt or base addition salt such as Na salt) . Hydrates and solvates of  the compounds of the present disclosure are considered compositions of the present disclosure, wherein the compound (s) is in association with water or solvent, respectively.

[0205] Compounds of the present disclosure can exist in isotope-labeled or -enriched form containing one or more atoms having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number most abundantly found in nature. Isotopes can be radioactive or non-radioactive isotopes. Isotopes of atoms such as hydrogen, carbon, phosphorous, sulfur, fluorine, chlorine, and iodine include, but are not limited to 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, and 125I. Compounds that contain other isotopes of these and / or other atoms are within the scope of this invention.

[0206] As used herein, the term "one or more" refers to one or more than one. For example, in some embodiments, the term "one or more" refers to one or two. In some embodiments, the term "one or more" refers to one, two or three. In some embodiments, the term "one or more" refers to one, two, three, or four. In some embodiments, the term "one or more" refers to one, two, three, four, or five.

[0207] As used herein, the term "alkyl" as used by itself or as part of another group refers to a straight-or branched-chain aliphatic saturated hydrocarbon. In some embodiments, the alkyl which can include one to twelve carbon atoms (i.e., C1-12 alkyl) or the number of carbon atoms designated (i.e., a C1 alkyl such as methyl, a C2 alkyl such as ethyl, a C3 alkyl such as propyl or isopropyl, etc. ) . In one embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-10 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a branched chain C3-10 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-6 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a branched chain C3-6 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-4 alkyl group. For example, a C1-4 alkyl group as used herein refers to a group selected from methyl, ethyl, propyl (n-propyl) , isopropyl, butyl (n-butyl) , sec-butyl, tert-butyl, and iso-butyl. An optionally substituted C1-4 alkyl group refers to the C1-4 alkyl group as defined, optionally substituted with one or more permissible substituents as described herein. As used herein, the term "alkylene" as used by itself or as part of another group refers to a divalent radical derived from an alkyl group. For example, non-limiting straight chain alkylene groups include -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-, and the like.

[0208] As used herein, the term "heteroalkyl, " by itself or in combination with another term, means, unless otherwise stated, a stable straight or branched-chain alkyl group, e.g., having  from 2 to 14 carbons, such as 2 to 10 carbons in the chain, one or more of the carbons has been replaced by a heteroatom selected from S, O, P and N, and wherein the nitrogen, phosphine, and sulfur atoms can optionally be oxidized and the nitrogen heteroatom can optionally be quaternized. The heteroatom (s) S, O, P and N may be placed at any interior position of the heteroalkyl group or at the position at which the alkyl group is attached to the remainder of the molecule. When the heteroalkyl is said to be substituted, the substituent (s) can replace one or more hydrogen atoms attached to the carbon atom (s) and / or the heteroatom (s) of the heteroalkyl. In some embodiments, the heteroalkyl is a C1-4 heteroalkyl, which refers to the heteroalkyl defined herein having 1-4 carbon atoms. Examples of C1-4 heteroalkyl include, but are not limited to, C4 heteroalkyl such as -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, C3 heteroalkyl such as -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S (O) -CH3, -CH2-CH2-S (O) 2-CH3, C2 heteroalkyl such as -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-NH2, -CH2-NH (CH3) , -O-CH2-CH3 and C1 heteroalkyl such as, -CH2-OH, -CH2-NH2, -O-CH3. Preferably, the C1-4 heteroalkyl (or C1-4 heteroalkylene) herein contains 1 or 2 heteroatoms, such as one oxygen, one nitrogen, two oxygens, two nitrogens, or one oxygen and one nitrogen. Similarly, the term "heteroalkylene" by itself or as part of another substituent means a divalent radical derived from heteroalkyl, as exemplified, but not limited by, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-and –O-CH2-CH2-NH-CH2-. For heteroalkylene groups, heteroatoms can also occupy either or both of the chain termini (e.g., alkyleneoxy, alkylenedioxy, alkyleneamino, alkylenediamino, and the like) . Still further, for alkylene and heteroalkylene linking groups, no orientation of the linking group is implied by the direction in which the formula of the linking group is written. Where "heteroalkyl" is recited, followed by recitations of specific heteroalkyl groups, such as -NR'R” or the like, it will be understood that the terms heteroalkyl and -NR'R” are not redundant or mutually exclusive. Rather, the specific heteroalkyl groups are recited to add clarity. Thus, the term "heteroalkyl" should not be interpreted herein as excluding specific heteroalkyl groups, such as -NR'R” or the like.

[0209] As used herein, the term "alkenyl" as used by itself or as part of another group refers to an alkyl group as defined above containing one, two or three carbon-to-carbon double bonds. In one embodiment, the alkenyl group is a C2-6 alkenyl group. In another embodiment, the alkenyl group is a C2-4 alkenyl group. Non-limiting exemplary alkenyl groups include ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, sec-butenyl, pentenyl, and hexenyl.

[0210] As used herein, the term "alkynyl" as used by itself or as part of another group refers to an alkyl group as defined above containing one to three carbon-to-carbon triple bonds. In one embodiment, the alkynyl has one carbon-carbon triple bond. In one embodiment, the alkynyl group is a C2-6 alkynyl group. In another embodiment, the alkynyl group is a C2-4 alkynyl group. Non-limiting exemplary alkynyl groups include ethynyl, propynyl, butynyl, 2-butynyl, pentynyl, and hexynyl groups.

[0211] As used herein, the term "alkoxy" as used by itself or as part of another group refers to a radical of the formula ORa1, wherein Ra1 is an alkyl.

[0212] As used herein, the term "haloalkyl" as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more fluorine, chlorine, bromine and / or iodine atoms. In preferred embodiments, the haloalkyl is an alkyl group substituted with one, two, or three fluorine atoms. In one embodiment, the haloalkyl group is a C1-10 haloalkyl group. In one embodiment, the haloalkyl group is a C1-6 haloalkyl group. In one embodiment, the haloalkyl group is a C1-4 haloalkyl group.

[0213] “Carbocyclyl” or “carbocyclic” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a non–aromatic cyclic hydrocarbon group having from 3 to 10 ring carbon atoms ( “C3–10 carbocyclyl” ) and zero heteroatoms in the non–aromatic ring system. The carbocyclyl group can be either monocyclic ( “monocyclic carbocyclyl” ) or contain a fused, bridged or spiro ring system such as a bicyclic system ( “bicyclic carbocyclyl” ) and can be saturated or can be partially unsaturated. In a bicyclic carbocyclyl, one of the rings can be an aryl ring, provided that the bicyclic carbocyclic as a whole is non-aromatic. Non-limiting exemplary carbocyclyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, decalin, adamantyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl.

[0214] In some embodiments, “carbocyclyl” is a saturated carbocyclyl group having from 3 to 14 ring carbon atoms ( “C3–14 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 3 to 10 ring carbon atoms ( “C3–10 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 3 to 8 ring carbon atoms ( “C3–8 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 5 to 6 ring carbon atoms ( “C5–6 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 5 to 10 ring carbon atoms ( “C5–10 cycloalkyl” ) .

[0215] “Heterocyclyl” or “heterocyclic” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a 3–to 14–membered non–aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen,  oxygen, sulfur, boron, phosphorus, and silicon ( “3–14 membered heterocyclyl” ) . In heterocyclyl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. A heterocyclyl group can either be monocyclic ( “monocyclic heterocyclyl” ) or a fused, bridged, or spiro ring system, such as a bicyclic system ( “bicyclic heterocyclyl” ) , and can be saturated or can be partially unsaturated. Heterocyclyl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings. In a bicyclic heterocyclyl, one of the rings can be a carbocyclic ring, an aryl ring, or a heteroaryl ring, provided that the bicyclic heterocyclyl as a whole is non-aromatic.

[0216] Exemplary 3–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azirdinyl, oxiranyl, thiiranyl. Exemplary 4–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azetidinyl, oxetanyl and thietanyl. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothiophenyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, and pyrrolyl–2, 5–dione. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, dioxolanyl, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and oxazolidin-2-one. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridinyl, and thianyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl, and dioxanyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, triazinanyl. Exemplary 7–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepanyl, oxepanyl and thiepanyl. Exemplary 8–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azocanyl, oxecanyl and thiocanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups fused to a C6 aryl ring (also referred to herein as a 5, 6-bicyclic heterocyclic ring) include, without limitation, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, benzoxazolinonyl, and the like. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused to an aryl ring (also referred to herein as a 6, 6-bicyclic heterocyclic ring) include, without limitation, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and the like.

[0217] “Aryl” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6, 10, or 14 pi  electrons shared in a cyclic array) having 6–14 ring carbon atoms and zero heteroatoms provided in the aromatic ring system ( “C6–14 aryl” ) . In some embodiments, an aryl group has six ring carbon atoms ( “C6 aryl” ; e.g., phenyl) . In some embodiments, an aryl group has ten ring carbon atoms ( “C10 aryl” ; e.g., naphthyl such as 1–naphthyl and 2–naphthyl) . In some embodiments, an aryl group has fourteen ring carbon atoms ( “C14 aryl” ; e.g., anthracyl) .

[0218] “Aralkyl” as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more aryl groups, preferably, substituted with one aryl group. Examples of aralkyl include benzyl, phenethyl, etc. When an aralkyl is said to be optionally substituted, either the alkyl portion or the aryl portion of the aralkyl can be optionally substituted.

[0219] “Heteroaryl” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a 5–14 membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6 or 10 pi electrons shared in a cyclic array) having ring carbon atoms and 1–4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur ( “5–14 membered heteroaryl” ) . In heteroaryl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. Heteroaryl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings. Bicyclic heteroaryl groups wherein one ring does not contain a heteroatom (e.g., indolyl, quinolinyl, and the like) the point of attachment can be on either ring, i.e., either the ring bearing a heteroatom (e.g., 2–indolyl) or the ring that does not contain a heteroatom (e.g., 5–indolyl) . For the avoidance of doubt, the term “heteroaryl” herein also includes those heteroaromatic rings in which a nitrogen is oxidized, such as pyridinyl N-oxide, and those heteroaromatic rings in which one or more ring carbon atom exists as C (O) in one tautomeric form, such as pyridonyl.

[0220] Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyrrolyl, furanyl, and thiophenyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, without limitation, tetrazolyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyridinyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl.  Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, without limitation, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 7–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl. Exemplary 5, 6–bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzthiadiazolyl, indolizinyl, and purinyl. Exemplary 6, 6–bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl.

[0221] “Heteroaralkyl” as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more heteroaryl groups, preferably, substituted with one heteroaryl group. When a heteroaralkyl is said to be optionally substituted, either the alkyl portion or the heteroaryl portion of the heteroaralkyl can be optionally substituted.

[0222] As commonly understood by those skilled in the art, alkylene, alkenylene, alkynylene, carbocyclylene, heterocyclylene, arylene, and heteroarylene refer to the corresponding divalent radicals of alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl groups, respectively.

[0223] An “optionally substituted” group, such as an optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl groups, refers to the respective group that is unsubstituted or substituted. In general, the term “substituted” , whether preceded by the term “optionally” or not, means that at least one hydrogen present on a group (e.g., a carbon or nitrogen atom) is replaced with a permissible substituent, e.g., a substituent which upon substitution results in a stable compound, e.g., a compound which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, or other reaction. Unless otherwise indicated, a “substituted” group has a substituent at one or more substitutable positions of the group, and when more than one position in any given structure is substituted, the substituent can be the same or different at each position. Typically, when substituted, the optionally substituted groups herein can be substituted with 1-5 substituents. Substituents can be a carbon atom substituent, a nitrogen atom substituent, an oxygen atom substituent or a sulfur atom substituent, as applicable.

[0224] Unless expressly stated to the contrary, combinations of substituents and / or variables are allowable only if such combinations are chemically allowed and result in a stable compound. A “stable” compound is a compound that can be prepared and isolated and whose structure and properties remain or can be caused to remain essentially unchanged for a period of time sufficient to allow use of the compound for the purposes described herein (e.g., therapeutic administration to a subject) .

[0225] In some embodiments, the “optionally substituted” non-aromatic group herein can be unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents independently selected from F, Cl, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkoxy, phenyl, 5 or 6 membered heteroaryl containing 1 or 2 ring heteroatoms or even 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, 4-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 ring heteroatoms or even 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, or independently selected from Br, I, -NH2 and -CN, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkoxy phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl, is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents independently selected from F, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl (e.g., CF3) , C1-4 alkoxy and fluoro-substituted C1-4 alkoxy, or independently selected from Cl, Br, I, -NH2 and -CN. In some embodiments, the “optionally substituted” aromatic group (including aryl and heteroaryl groups) herein can be unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents independently selected from F, Cl, -OH, -CN, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkoxy, phenyl, 5 or 6 membered heteroaryl containing 1 or 2 ring heteroatoms or even 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, 4-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 ring heteroatoms or even 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, or independently selected from Br, I and -NH2, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkoxy, phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl, is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents independently selected from F, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy and fluoro-substituted C1-4 alkoxy, or independently selected from Cl, Br, -NH2 and -CN.

[0226] Exemplary carbon atom substituents include, but are not limited to, halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, –ORaa, –ON (Rbb) 2, –N (Rbb) 2, –N (Rbb) 3+X–, –N (ORcc) Rbb, –SH, – SRaa, –SSRcc, –C (=O) Raa, –CO2H, –CHO, –C (ORcc) 2, –CO2Raa, –OC (=O) Raa, –OCO2Raa, –C (=O) N (Rbb) 2, –OC (=O) N (Rbb) 2, –NRbbC (=O) Raa, –NRbbCO2Raa, –NRbbC (=O) N (Rbb) 2, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRbb) ORaa, –OC (=NRbb) Raa, –OC (=NRbb) ORaa, –C (=NRbb) N (Rbb) 2, –OC (=NRbb) N (Rbb) 2, –NRbbC (=NRbb) N (Rbb) 2, –C (=O) NRbbSO2Raa, –NRbbSO2Raa, –SO2N (Rbb) 2, –SO2Raa, –SO2ORaa, –OSO2Raa, –S (=O) Raa, –OS (=O) Raa, –Si (Raa) 3, –OSi (Raa) 3 –C (=S) N (Rbb) 2, –C (=O) SRaa, –C (=S) SRaa, –SC (=S) SRaa, –SC (=O) SRaa, –OC (=O) SRaa, –SC (=O) ORaa, –SC (=O) Raa, –P (=O) (Raa) 2, -P (=O) (ORcc) 2, –OP (=O) (Raa) 2, –OP (=O) (ORcc) 2, –P (=O) (N (Rbb) 2) 2, –OP (=O) (N (Rbb) 2) 2, -NRbbP (=O) (Raa) 2, –NRbbP (=O) (ORcc) 2, –NRbbP (=O) (N (Rbb) 2) 2, –P (Rcc) 2, -P (ORcc) 2, –P (Rcc) 3+X-, -P (ORcc) 3+X-, -P (Rcc) 4, -P (ORcc) 4, –OP (Rcc) 2, –OP (Rcc) 3+X-, -OP (ORcc) 2, -OP (ORcc) 3+X-, -OP (Rcc) 4, -OP (ORcc) 4, –B (Raa) 2, –B (ORcc) 2, –BRaa (ORcc) , C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups; wherein X-is a counterion; or two geminal hydrogens on a carbon atom are replaced with the group =O, =S, =NN (Rbb) 2, =NNRbbC (=O) Raa, =NNRbbC (=O) ORaa, =NNRbbS (=O) 2Raa, =NRbb, or =NORcc;

[0227] each instance of Raa is, independently, selected from C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Raa groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups;

[0228] each instance of Rbb is, independently, selected from hydrogen, –OH, –ORaa, –N (Rcc) 2, –CN, –C (=O) Raa, –C (=O) N (Rcc) 2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C (=NRcc) ORaa, –C (=NRcc) N (Rcc) 2, –SO2N (Rcc) 2, –SO2Rcc, –SO2ORcc, –SORaa, –C (=S) N (Rcc) 2, –C (=O) SRcc, –C (=S) SRcc, –P (=O) (Raa) 2, -P (=O) (ORcc) 2, –P (=O) (N (Rcc) 2) 2, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Rbb groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups; wherein X-is a counterion;

[0229] each instance of Rcc is, independently, selected from hydrogen, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Rcc groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups;

[0230] each instance of Rdd is, independently, selected from halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, –ORee, –ON (Rff) 2, –N (Rff) 2, –N (Rff) 3+X–, –N (ORee) Rff, –SH, –SRee, –SSRee, –C (=O) Ree, –CO2H, –CO2Ree, –OC (=O) Ree, –OCO2Ree, –C (=O) N (Rff) 2, –OC (=O) N (Rff) 2, –NRffC (=O) Ree, –NRffCO2Ree, –NRffC (=O) N (Rff) 2, –C (=NRff) ORee, –OC (=NRff) Ree, –OC (=NRff) ORee, –C (=NRff) N (Rff) 2, –OC (=NRff) N (Rff) 2, –NRffC (=NRff) N (Rff) 2, –NRffSO2Ree, –SO2N (Rff) 2, –SO2Ree, –SO2ORee, –OSO2Ree, –S (=O) Ree, –Si (Ree) 3, –OSi (Ree) 3, –C (=S) N (Rff) 2, –C (=O) SRee, –C (=S) SRee, –SC (=S) SRee, –P (=O) (ORee) 2, –P (=O) (Ree) 2, –OP (=O) (Ree) 2, –OP (=O) (ORee) 2, C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–10 membered heterocyclyl, C6–10 aryl, 5–10 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups, or two geminal Rdd substituents can be joined to form =O or =S; wherein X-is a counterion;

[0231] each instance of Ree is, independently, selected from C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, C6–10 aryl, 3–10 membered heterocyclyl, and 3–10 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups;

[0232] each instance of Rff is, independently, selected from hydrogen, C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–10 membered heterocyclyl, C6–10 aryl and 5–10 membered heteroaryl, or two Rff groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups; and

[0233] each instance of Rgg is, independently, halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, –OC1–6 alkyl, –ON (C1–6 alkyl) 2, –N (C1–6 alkyl) 2, –N (C1–6 alkyl) 3+X–, –NH (C1–6 alkyl) 2+X–, –NH2 (C1–6 alkyl) +X–, –NH3+X–, –N (OC1–6 alkyl) (C1–6 alkyl) , –N (OH) (C1–6 alkyl) , –NH (OH) , –SH, –SC1–6 alkyl, –SS (C1–6 alkyl) , –C (=O) (C1–6 alkyl) , –CO2H, –CO2 (C1–6 alkyl) , – OC (=O) (C1–6 alkyl) , –OCO2 (C1–6 alkyl) , –C (=O) NH2, –C (=O) N (C1–6 alkyl) 2, –OC (=O) NH (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) (C1–6 alkyl) , –N (C1–6 alkyl) C (=O) (C1–6 alkyl) , –NHCO2 (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) N (C1–6 alkyl) 2, –NHC (=O) NH (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) NH2, –C (=NH) O (C1–6 alkyl) , –OC (=NH) (C1–6 alkyl) , –OC (=NH) OC1–6 alkyl, –C (=NH) N (C1–6 alkyl) 2, –C (=NH) NH (C1–6 alkyl) , –C (=NH) NH2, –OC (=NH) N (C1–6 alkyl) 2, –OC (NH) NH (C1–6 alkyl) , –OC (NH) NH2, –NHC (NH) N (C1–6 alkyl) 2, –NHC (=NH) NH2, –NHSO2 (C1–6 alkyl) , –SO2N (C1–6 alkyl) 2, –SO2NH (C1–6 alkyl) , –SO2NH2, –SO2C1–6 alkyl, –SO2OC1–6 alkyl, –OSO2C1–6 alkyl, –SOC1–6 alkyl, –Si (C1–6 alkyl) 3, –OSi (C1–6 alkyl) 3 –C (=S) N (C1–6 alkyl) 2, C (=S) NH (C1–6 alkyl) , C (=S) NH2, –C (=O) S (C1–6 alkyl) , –C (=S) SC1–6 alkyl, –SC (=S) SC1–6 alkyl, –P (=O) (OC1–6 alkyl) 2, –P (=O) (C1–6 alkyl) 2, –OP (=O) (C1–6 alkyl) 2, –OP (=O) (OC1–6 alkyl) 2, C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, C6–10 aryl, 3–10 membered heterocyclyl, 5–10 membered heteroaryl; or two geminal Rgg substituents can be joined to form =O or =S; wherein X–is a counterion.

[0234] A “counterion” or “anionic counterion” is a negatively charged group associated with a positively charged group in order to maintain electronic neutrality. An anionic counterion may be monovalent (i.e., including one formal negative charge) . An anionic counterion may also be multivalent (i.e., including more than one formal negative charge) , such as divalent or trivalent. Exemplary counterions include halide ions (e.g., F–, Cl–, Br–, I–) , NO3–, ClO4–, OH–, H2PO4–, HSO4–, sulfonate ions (e.g., methansulfonate, trifluoromethanesulfonate, p–toluenesulfonate, benzenesulfonate, 10–camphor sulfonate, naphthalene–2–sulfonate, naphthalene–1–sulfonic acid–5–sulfonate, ethan–1–sulfonic acid–2–sulfonate, and the like) , carboxylate ions (e.g., acetate, propanoate, benzoate, glycerate, lactate, tartrate, glycolate, gluconate, and the like) , BF4–, PF4–, PF6–, AsF6–, SbF6–, B [3, 5- (CF3) 2C6H3] 4] –, BPh4–, Al (OC (CF3) 3) 4–, and a carborane anion (e.g., CB11H12–or (HCB11Me5Br6) –) . Exemplary counterions which may be multivalent include CO32-, HPO42-, PO43-, B4O72-, SO42-, S2O32-, carboxylate anions (e.g., tartrate, citrate, fumarate, maleate, malate, malonate, gluconate, succinate, glutarate, adipate, pimelate, suberate, azelate, sebacate, salicylate, phthalates, aspartate, glutamate, and the like) , and carboranes.

[0235] “Halo” or “halogen” refers to fluorine (fluoro, –F) , chlorine (chloro, –Cl) , bromine (bromo, –Br) , or iodine (iodo, –I) .

[0236] “Acyl” refers to a moiety selected from the group consisting of –C (=O) Raa, –CHO, –CO2Raa, –C (=O) N (Rbb) 2, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRbb) ORaa, –C (=NRbb) N (Rbb) 2, – C (=O) NRbbSO2Raa, –C (=S) N (Rbb) 2, –C (=O) SRaa, or –C (=S) SRaa, wherein Raa and Rbb are as defined herein.

[0237] Nitrogen atoms can be substituted or unsubstituted as valency permits, and include primary, secondary, tertiary, and quaternary nitrogen atoms. Exemplary nitrogen atom substituents include, but are not limited to, hydrogen, –OH, –ORaa, –N (Rcc) 2, –CN, –C (=O) Raa, –C (=O) N (Rcc) 2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRcc) ORaa, –C (=NRcc) N (Rcc) 2, –SO2N (Rcc) 2, –SO2Rcc, –SO2ORcc, –SORaa, –C (=S) N (Rcc) 2, –C (=O) SRcc, –C (=S) SRcc, –P (=O) (ORcc) 2, –P (=O) (Raa) 2, –P (=O) (N (Rcc) 2) 2, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Rcc groups attached to a nitrogen atom are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups, and wherein Raa, Rbb, Rcc, and Rdd are as defined above.

[0238] In certain embodiments, the substituent present on a nitrogen atom is a nitrogen protecting group (also referred to as an amino protecting group) . Nitrogen protecting groups include, but are not limited to, –OH, –ORaa, –N (Rcc) 2, –C (=O) Raa, –C (=O) N (Rcc) 2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C (=NRcc) Raa, –C (=NRcc) ORaa, –C (=NRcc) N (Rcc) 2, –SO2N (Rcc) 2, –SO2Rcc, –SO2ORcc, –SORaa, –C (=S) N (Rcc) 2, –C (=O) SRcc, –C (=S) SRcc, C1–10 alkyl, ar-C1-10 alkyl, heteroar-C1-10 alkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl groups, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aralkyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups, and wherein Raa, Rbb, Rcc and Rdd are as defined herein. Nitrogen protecting groups are well known in the art and include those described in detail in Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, incorporated by reference herein.

[0239] Exemplary oxygen atom substituents include, but are not limited to, –Raa, –C (=O) SRaa, –C (=O) Raa, –CO2Raa, –C (=O) N (Rbb) 2, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRbb) ORaa, –C (=NRbb) N (Rbb) 2, –S (=O) Raa, –SO2Raa, –Si (Raa) 3, –P (Rcc) 2, –P (Rcc) 3+X-, -P (ORcc) 2, -P (ORcc) 3+X-, –P (=O) (Raa) 2, –P (=O) (ORcc) 2, and –P (=O) (N (Rbb) 2) 2, wherein X-, Raa, Rbb, and Rcc are as defined herein. In certain embodiments, the oxygen atom substituent present on an oxygen atom is an oxygen protecting group (also referred to as a hydroxyl protecting group) . Oxygen protecting groups are well known in the art and include those described in detail in Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John  Wiley & Sons, 1999, incorporated herein by reference. Exemplary oxygen protecting groups include, but are not limited to, alkyl ethers or substituted alkyl ethers such as methyl, allyl, benzyl, substituted benzyls such as 4-methoxybenzyl, methoxylmethyl (MOM) , benzyloxymethyl (BOM) , 2–methoxyethoxymethyl (MEM) , etc., silyl ethers such as trymethylsilyl (TMS) , triethylsilyl (TES) , triisopropylsilyl (TIPS) , t-butyldimethylsilyl (TBDMS) , etc., acetals or ketals, such as tetrahydropyranyl (THP) , esters such as formate, acetate, chloroacetate, dichloroacetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, methoxyacetate, etc., carbonates, sulfonates such as methanesulfonate (mesylate) , benzylsulfonate, and tosylate (Ts) , etc.

[0240] The term “leaving group” is given its ordinary meaning in the art of synthetic organic chemistry, for example, it can refer to an atom or a group capable of being displaced by a nucleophile. See, for example, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502) . Examples of suitable leaving groups include, but are not limited to, halogen (such as F, Cl, Br, or I (iodine) ) , alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, alkanesulfonyloxy, arenesulfonyloxy, alkyl-carbonyloxy (e.g., acetoxy) , arylcarbonyloxy, aryloxy, methoxy, N, O-dimethylhydroxylamino, pixyl, and haloformates.

[0241] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response, and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art.

[0242] The term “tautomers” or “tautomeric” refers to two or more interconvertible compounds resulting from at least one formal migration of a hydrogen atom and at least one change in valency (e.g., a single bond to a double bond, a triple bond to a single bond, or vice versa) . The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Tautomerizations (i.e., the reaction providing a tautomeric pair) may catalyzed by acid or base. Exemplary tautomerizations include keto-to-enol, amide-to-imide, lactam-to-lactim, enamine-to-imine, and enamine-to- (adifferent enamine) tautomerizations.

[0243] The term “subject” (alternatively referred to herein as “patient” ) as used herein, refers to an animal, preferably a mammal, most preferably a human, who has been the object of treatment, observation or experiment.

[0244] As used herein, the terms "treat" , "treating" , "treatment, " and the like refer to eliminating, reducing, or ameliorating a disease or condition, and / or symptoms associated therewith.  Although not precluded, treating a disease or condition does not require that the disease, condition, or symptoms associated therewith be completely eliminated. As used herein, the terms "treat, " "treating, " "treatment, " and the like may include "prophylactic treatment, " which refers to reducing the probability of redeveloping a disease or condition, or of a recurrence of a previously-controlled disease or condition, in a subject who does not have, but is at risk of or is susceptible to, redeveloping a disease or condition or a recurrence of the disease or condition. The term "treat" and synonyms contemplate administering a therapeutically effective amount of a compound described herein to a subject in need of such treatment.

[0245] As used herein, the phrase “administration” of a compound, “administering” a compound, or other variants thereof means providing the compound or a prodrug of the compound to the individual in need of treatment.

[0246] As used herein, the singular form “a” , “an” , and “the” , includes plural references unless it is expressly stated or is unambiguously clear from the context that such is not intended.

[0247] As used herein, the term "one or more" refers to one or more than one. For example, in some embodiments, the term "one or more" refers to one or two. In some embodiments, the term "one or more" refers to one, two or three. In some embodiments, the term "one or more" refers to one, two, three, or four. In some embodiments, the term "one or more" refers to one, two, three, four, or five.

[0248] The term “and / or” as used in a phrase such as “A and / or B” herein is intended to include both A and B; A or B; A (alone) ; and B (alone) . Likewise, the term “and / or” as used in a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following embodiments: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C;A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .

[0249] Headings and subheadings are used for convenience and / or formal compliance only, do not limit the subject technology, and are not referred to in connection with the interpretation of the description of the subject technology. Features described under one heading or one subheading of the subject disclosure may be combined, in various embodiments, with features described under other headings or subheadings. Further it is not necessarily the case that all features under a single heading or a single subheading are used together in embodiments.

[0250] Examples

[0251] The various starting materials, intermediates, and compounds of the preferred embodiments can be isolated and purified where appropriate using conventional techniques such as precipitation, filtration, crystallization, evaporation, distillation, and chromatography. Characterization of these compounds can be performed using conventional methods such as by melting point, mass spectrum, nuclear magnetic resonance, and various other spectroscopic analyses.

[0252] Exemplary embodiments of steps for performing the synthesis of products described herein are described in greater detail infra. Some of the Examples discussed herein can be prepared by separating the corresponding racemic mixtures. As would be understood by a person of ordinary skill in the art, the compounds described in the Examples section immediately prior to the chiral separation step, e.g., by supercritical fluid chromatography (SFC) , exist in racemic and / or stereoisomeric mixture forms. It should be understood that the enantiomeric excesses ( "ee" ) and / or diastereomeric excesses ( “de” ) reported for these examples are only representative from the exemplified procedures herein and not limiting; those of ordinary skill in the art would understand that such enantiomers and / or diastereomers with a different ee and / or de, such as a higher ee and / or de, can be obtained in view of the present disclosure. Typically, a "de" value is reported herein when a pair of diastereomers, having only one of the chiral centers being different, are separated from a corresponding diastereomeric mixture. In such cases, the "de" value indicates the degree of enrichment of one of the diastereomers.

[0253] The abbreviations used in the Examples section should be understood as having their ordinary meanings in the art unless specifically indicated otherwise or obviously contrary from context. The following shows certain abbreviations used in the Examples section herein.

[0254] Example 1. Synthesis of Compound 1

[0255] Step 1: To a mixture of 1- (3, 5-difluoro-2-hydroxyphenyl) ethan-1-one (25 g, 145 mmol) and methyl bromoacetate (24.4 g, 160 mmol) in DMF (200 mL) was added K2CO3 (30.1 g, 218 mmol) . Then the mixture was stirred at room temperature for 2 h. Then DBU (22.1 g, 145 mmol) was added and the mixture was stirred at 80 ℃ for another 6 h. The mixture was quenched with water and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 9 / 1) to afford 1-1.

[0256] Step 2: To a solution of 1-1 (9 g, 39.8 mmol) in THF (150 mL) was added LiAlH4 (9.55 mL, 23.9 mmol, 2.5 M in THF) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2 h, then slowly quenched with saturated aqueous potassium carbonate and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 5 / 1) to afford 1-2.

[0257] Step 3: To a solution of 1-2 (3.1 g, 16.6 mmol) in CH3CN (40 mL) was added IBX (7.0 g, 25.0 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 9 / 1) to afford 1-3.

[0258] Step 4: To a solution of 1-3 (3.1 g, 15.8 mmol) in DCM (50 mL) were added (S) - (2-methylprop-2-yl) (oxo) -λ4-sulfanamine (2.87 g, 23.7 mmol) and K2CO3 (106 mg, 0.77 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The mixture was quenched with ice water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 4 / 1) to afford 1-4.

[0259] Step 5: To a solution of 1-4 (3 g, 10 mmol) in THF (75 mL) at -60 ℃ was added tetrabutylammonium difluorotriphenyl-λ6-silanuide (5.95 g, 11.0 mmol) . The mixture was stirred at -60 ℃ for 1 h. Then trimethyl (trifluoromethyl) silane (5.7g, 40.1 mmol) in THF (75 mL) was added at -60 ℃. The mixture was stirred at -30 ℃ for 30 min, then quenched with saturated aq. NH4Cl at 0 ℃. The mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford crude 1-5 which was used directly in the next step without further purification.

[0260] Step 6: To a solution of 1-5 (2 g, 5.4 mmol) in EtOAc (10 mL) was added 4 M HCl in dioxane (5 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was concentrated to afford crude 1-6 which was partitioned between ammonia and EtOAc. The organic layer was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 10 / 1) to afford pure 1-6.

[0261] Step 7: To a mixture of fuming HNO3 (1.48 mL, 35.35 mmol) and concentrated H2SO4 (2.96 mL, 55.54 mmol) was added dropwise to a solution of 2, 4-dichloroquinoline (5 g, 25.25 mmol) in concentrated H2SO4 (30 mL) at 50 ℃. The temperature was stirred at 80 ℃ for 8 h and poured onto a mixture of ice (100 g) and ammonia (12 mL, 28%) . The yellow-green  precipitate was filtered which was then purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 10 / 1) to afford 1-7.

[0262] Step 8: To a solution of 1-7 (2.3 g, 9.46 mmol) in THF (5 mL) was added 28%NH3. H2O (10 mL) , and the reaction was stirred at 80 ℃ for 18 h. The reaction was diluted with EtOAc and water. The organic layer was separated, washed with 20%aqueous solution of NaCl. The organic layer was concentrated. The crude was purified by silica gel column chromatography (MeOH / DCM = 10 / 1) to afford 1-8.

[0263] Step 9: To a solution of 1-8 (100 mg, 0.45 mmol) in THF (3 mL) were added acetyl chloride (0.064 mL, 0.89 mmol) and TEA (0.19 mL, 1.34 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 18 h. The reaction was diluted with EtOAc and water. The organic layer was separated and washed with 20%aqueous solution of NaCl. The organic layer was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH / DCM = 10 / 1) to afford 1-9.

[0264] Step 10: To a mixture of 1-9 (45 mg, 0.17 mmol) and 1-6 (89.8 mg, 0.34 mmol) in dioxane (3 mL) were added Pd-PEPPSI-IPent (13.4 mg, 0.017 mmol) and K2CO3 (58.5 mg, 0.423 mmol) . Then the mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h under N2. The reaction was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH / DCM = 10 / 1) to afford 1-10.

[0265] Step 11: To a mixture of 1-10 (50 mg, 0.10 mmol) in EtOH (5 mL) and H2O (1 mL) were added Fe powder (28.2 mg, 0.51 mmol) and NH4Cl (54.1 mg, 1.01 mmol) . Then the mixture was stirred at 80 ℃ for 0.5 h. The mixture was concentrated. The crude product was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%FA) , 5-95%) to afford 1. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 465.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 9.73 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.43-7.28 (m, 2H) , 7.21-7.12 (m, 1H) , 7.10-6.89 (m, 2H) , 6.70-6.60 (m, 1H) , 5.71 (s, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -70.93 (3F) , -116.61 (1F) , -133.09 (1F) .

[0266] Example 2. Synthesis of Compound 2

[0267] Step 1: To a solution of 2, 6-dichloropyridin-4-amine (1.0 g, 6.14 mmol) in CH3CN (10 mL) were added benzoic acid (749 mg, 6.14 mmol) , 1-methylimidazole (1.3 g, 15.34 mmol) and TCFH (2.1 g, 7.36 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 18 h under N2. The reaction was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 5 / 2) to afford 2-1.

[0268] Step 2: To a solution of 2-1 (1.2 g, 4.49 mmol) in DMAc (12 mL) were added Zn (CN) 2 (264.2 mg, 2.25 mmol) and Pd (t-Bu3P) 2 (461 mg, 0.90 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 16 h under N2. The reaction was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 5 / 1) to afford 2-2.

[0269] Step 3: The mixture of 2-2 (100 mg, 0.39 mmol) in dioxane (10 mL) were added Cs2CO3 (379 mg, 1.16 mmol) , 1-6 (124 mg, 0.47 mmol) and Pd-PEPPSI-IPent (62 mg, 0.08 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h under N2. The reaction was concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%TFA) , 5-95%) to afford 2-3.

[0270] Step 4: To a solution of 2-3 (60 mg, 0.12 mmol) in toluene (1 mL) were added ethanal oxime (109 mg, 1.85 mmol) and RhCl (PPh3) 3 (11 mg, 0.012 mmol) . The reaction mixture was degassed by bubbling nitrogen for 5 min. Then the reaction mixture was stirred at 110 ℃for 3 h under N2. The reaction was concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O, 5-95%) to afford 2. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 505.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 10.51 (s, 1H) , 8.42 (brs, 1H) , 8.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.97-7.87 (m, 2H) , 7.66 (s, 2H) , 7.63-7.57 (m, 1H) , 7.55-7.43 (m, 3H) , 7.37-7.27 (m, 2H) , 7.17-7.06 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -71.01 (3F) , -116.60 (1F) , -133.04 (1F) .

[0271] Example 3. Synthesis of Compound 5

[0272] Step 1: To a solution of 2, 6-dichloropyridin-4-amine (1 g, 6.13 mmol) in CH3CN (5 mL) were added cyclopropanecarboxylic acid (0.53 g, 6.14 mmol) , 1-methylimidazole (1.3 g, 15.34 mmol) and TCFH (2.1 g, 7.36 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 18 h. The reaction was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / DCM = 1 / 1) to afford 5-1.

[0273] Step 2: To a solution of 5-1 (1.09 g, 4.72 mmol) in DMAc (11 mL) was added Zn (CN) 2 (0.6 g, 4.72 mmol) and Pd (t-Bu3P) 2 (0.5 g, 0.94 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. The reaction was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA / DCM= 1 / 10) to afford 5-2.

[0274] Step 3: To a solution of 5-2 (40 mg, 0.180 mmol) and 1-6 (71.8 mg, 0.27 mmol) in dioxane (15 mL) were added Pd-peppsi-ipent (28.6 mg, 0.036 mmol) and K2CO3 (62.4 mg, 0.45 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2. The reaction was concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%TFA) , 5-95%) to afford 5-3.

[0275] Step 4: To a solution of 5-3 (25 mg, 0.056 mmol) and ethanal oxime (59 mg, 1.0 mmol) in toluene (3 mL) was added Rh (PPh3) 3Cl (10.3 mg, 0.011 mmol) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 10 h under N2. The reaction was concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%FA) , 5-95%) to afford 5. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 469.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 10.52 (s, 1H) , 8.39 (brs, 1H) , 8.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 7.49 (brs, 1H) , 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.38-7.30 (m, 2H) , 7.15-7.01 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 1.84-1.74 (m, 1H) , 0.86-0.76 (m, 4H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -71.05 (3F) , -116.59 (1F) , -133.05 (1F) .

[0276] Example 4. Synthesis of Compound 4

[0277] Step 1: To a solution of 1-8 (200 mg, 0.89 mmol) and TEA (542 mg, 5.36 mmol) in THF (20 mL) was added dropwise benzoyl chloride (0.42 mL, 3.57 mmol) at room temperature. Then the mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. After being cooled to room temperature, the mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue  was purified by silica gel column chromatography (petroleum / ethyl acetate = 2 / 1) to afford 4-1.

[0278] Step 2: A mixture of 4-1 (350 mg, 0.81 mmol) and Na2CO3 (429 mg, 4.05 mmol) in MeOH (20 mL) and H2O (4 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was diluted with water and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum / ethyl acetate = 1 / 1) to afford 4-2.

[0279] Step 3: A mixture of 4-2 (100 mg, 0.30 mmol) , 1-6 (121 mg, 0.45 mmol) , Pd-PEPPSI-IPent (24 mg, 0.031 mmol) and K2CO3 (126 mg, 0.91 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 18 h under N2. The mixture was cooled, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column chromatography (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5%to 95%) to afford 4-3.

[0280] Step 4: A mixture of 4-3 (60 mg, 0.11 mmol) , Fe (60 mg, 1.11 mmol) and NH4Cl (57 mg, 1.11 mmol) in EtOH (5 mL) and H2O (2 mL) was stirred at 80 ℃ for 1 h. The mixture was cooled, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column chromatography (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5%to 95%) to afford 4. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 527.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 10.26 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.71-7.60 (m, 1H) , 7.59-7.49 (m, 2H) , 7.48 (s, 1H) , 7.40-7.29 (m, 2H) , 7.15-7.04 (m, 2H) , 7.03-6.92 (m, 1H) , 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.77 (s, 2H) , 2.41 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -70.97 (3F) , -116.56 (1F) , -133.06 (1F) .

[0281] Example 5. Synthesis of Compound 3

[0282] Step 1: To a mixture of 4, 6-dichloro-1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridine (1.0 g, 5.35 mmol) in DMF (20 mL) was added NaH (0.5 g, 13.37 mmol) at 0 ℃. After stirring for 30 min, 4-methylbenzenesulfonyl chloride (1.53 g, 8.02 mmol) was added. Then the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction was quenched by addition of water and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 9 / 1) to afford 3-1.

[0283] Step 2: To a mixture of 3-1 (1.0 g, 2.93 mmol) in DMF (20 mL) were added Pd (PPh3) 4 (0.3 g, 0.29 mmol) and Zn (CN) 2 (1.0 g, 8.79 mmol) . Then the mixture was stirred at 100 ℃ for 1 h under N2. The mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 9 / 1) to afford 3-2.

[0284] Step 3: To a mixture of 3-2 (140 mg, 0.42 mmol) and 1-6 (134 mg, 0.51 mmol) in dioxane (15 mL) were added Pd-PEPPSI-IPent (33 mg, 0.04 mmol) and K2CO3 (146 mg, 1.05 mmol) under N2. Then the mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 9 / 1) to afford 3-3.

[0285] Step 4: To a mixture of 3-3 (110 mg, 0.20 mmol) in toluene (8 mL) were added rhodium (0) tris (triphenylphosphane) chloride (18.2 mg, 0.02 mmol) and ethanal oxime (232 mg, 3.96 mmol) . Then the mixture was stirred at 110 ℃ for 16 h under N2. The mixture was concentrated. The residue was purified by reverse phase column chromatography (acetonitrile / water: 5-95%) to afford 3-4.

[0286] Step 5: To a mixture of 3-4 (15 mg, 0.023 mmol) in MeOH (2 mL) was added cesium carbonate (25.3 mg, 0.08 mmol) . Then the mixture was stirred at room temperature for 48 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC (acetonitrile / water: 5-95%) to afford 3. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 425.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.08 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.38-7.28 (m, 3H) , 7.27-7.20 (m, 1H) , 7.14-7.04 (m, 1H) , 6.96-6.84 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -71.01 (3F) , -116.66 (1F) , -133.05 (1F) .

[0287] Example 6. Synthesis of Compound 7

[0288] Step 1: To a solution of 2, 6-dichloropyrimidine-4-carbonitrile (800 mg, 4.60 mmol) and benzamide (613 mg, 5.06 mmol) in DMF (30 mL) was added NaH (387 mg, 9.66 mmol) , the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. (350 mL) . The mixture was cooled, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (0%～45%EtOAc in petroleum ether) to afford 7-1.

[0289] Step 2: To a solution of 7-1 (100 mg, 0.39 mmol) and 1-6 (154 mg, 0.58 mmol) in dioxane (5 mL) were added BINAP (60 mg, 0.10 mmol) , K2CO3 (134 mg, 0.97 mmol) and Pd2 (dba) 3 (35.4 mg, 0.04 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h under N2. The mixture was cooled and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (0%～45%EtOAc in Petroleum ether) to afford 7-2.

[0290] Step 3: To a solution of 7-2 (42 mg, 0.09 mmol) in toluene (2 mL) was added ethanal oxime (78 μL, 1.29 mmol) and Rh (PPh3) 3Cl (8.0 mg, 0.009 mmol) at 20 ℃. The reaction was stirred at 110 ℃ for 16 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column chromatography (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5 to 55%) to afford 7. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 506.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 8.47 (s, 1H) , 8.44 (brs, 1H) , 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.67-7.47 (m, 4H) , 7.03-6.97 (m, 1H) , 6.94-6.85 (m, 1H) , 6.19-6.09 (m, 1H) , 6.06-5.96 (m, 1H) , 5.73 (brs, 1H) , 2.33 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, CDCl3, ppm) : δ –73.87 (3F) , –116.16 (1F) , –132.45 (1F) .

[0291] Example 7. Synthesis of Compound 13

[0292] Step 1: To a solution of 4-bromo-6-chloropyridine-2-carbonitrile (300 mg, 1.38 mmol) in dioxane (8 mL) were added 1-methylhexahydropyridin-4-amine (173 mg, 1.52 mmol) , Cs2CO3 (899 mg, 2.76 mmol) and Ruphos Pd G3 (231 mg, 0.28 mmol) , and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was diluted with ethyl acetate  and saturated NaHCO3 solution. The organic layer was separated, washed with brine and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column chromatography (ACN  / 0.5%TFA in water, 0-80%) to afford 13-1.

[0293] Step 2: To a solution of 13-1 in dioxane (2 mL) were 1-6 (10 mg, 0.38 mmol) , Pd-PEPPSI-Ipent (25 mg, 0.032 mmol) and Cs2CO3 (208 mg, 0.64 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h under N2 atmosphere. The mixture was cooled, diluted with EtOAc and saturated NaHCO3 solution. The organic layer was separated, washed with brine and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH / DCM = 1 / 9) to afford 13-2.

[0294] Step 3: To a solution of 13-2 (55 mg, 0.115 mmol) in toluene (1 mL) were added Rh (PPh3) 2Cl (10.6 mg, 0.011 mmol) and acetaldoxime (102 mg, 1.72 mmol) , and the mixture was stirred at 100 ℃ for 3 h. The mixture was cooled, diluted with EtOAc and saturated NaHCO3 solution. The organic layer was separated, washed with brine and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column chromatography (ACN / 0.5%TFA in water, 0-80%) to afford 13. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 498.2; 1H NMR (400 MHz, methanol-d4, ppm) : δ 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 3.91-3.10 (m, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 2.41-2.32 (m, 3H) , 2.32-2.22 (m, 2H) , 2.15-2.08 (m, 1H) , 1.85-1.68 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, methanol-d4, ppm) : δ -74.68 (3F) , -117.44 (1F) , -133.45 (1F) .

[0295] Example 8. Synthesis of Compound 14

[0296] Step 1: To a solution of 2, 6-dichloropyridin-4-amine (5 g, 30.7 mmol) in HOAc (50 mL) were added KOAc (3.1 g, 31.6 mmol) and Iodine monochloride (10 g, 61.4 mmol) . The  mixture was stirred at room temperature for 4 d. The mixture was diluted with water. The slurry was filtered and dried to afford 14-1.

[0297] Step 2: A mixture of 14-1 (8.2 g, 28.3 mmol) , ethyl prop-2-enoate (6.8 g, 67.9 mmol) , Pd (OAc) 2 (0.39 g, 1.72 mmol) , Tri (o-tolyl) phosphine (0.35 g, 1.13 mmol) and TEA (5.8 g, 56.8 mmol) in DMF (160 mL) was degassed under N2 for three times and stirred at 105 ℃ for 16 h. The mixture was cooled, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organics were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 40%EtOAc in petroleum to afford 14-2.

[0298] Step 3: A solution of 14-2 (1.87 g, 7.2 mmol) and DBU (1.80 g, 11.8 mmol) in DIEA (14 mL) was stirred at 120 ℃ for 16 h. The mixture was cooled, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organics were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 60%EtOAc in petroleum to afford 14-3.

[0299] Step 4: A mixture of 14-3 (120 mg, 0.56 mmol) , Zn (CN) 2 (100 mg, 0.85 mmol) , Pd2 (dba) 3 (27 mg, 0.03 mmol) and dppf (32 mg, 0.06 mmol) in DMA (6 mL) was flushed with N2 for 1 min and stirred at 120 ℃ for 2 h. The mixture was cooled and purified by reverse phase column chromatography (acetonitrile / 0.05%TFA in water: 0 to 55%) to afford 14-4.

[0300] Step 5: To a mixture of 14-4 (115 mg, 0.56 mmol) in DCM (10 mL) and THF (12 mL) were added silver carbonate (465 mg, 1.69 mmol) and iodomethane (265 mg, 1.87 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 16 h. The mixture was cooled and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 35%EtOAc in PE to afford 14-5.

[0301] Step 6: A mixture of 14-5 (64 mg, 0.29 mmol) , 1-6 (230 mg, 0.87 mmol) , Pd2 (dba) 3 (55.6 mg, 0.061 mmol) , BINAP (37 mg, 0.059 mmol) and Cs2CO3 (285 mg, 0.88 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) was flushed with N2 for 2 min and stirred at 100 ℃ for 5 h. The mixture was cooled, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 0 to 35%EtOAc in petroleum and then by C18 reverse phase column chromatography (acetonitrile / 0.05%TFA in water: 55%to 100%) to afford 14-6.

[0302] Step 7: To a solution of 14-6 (5.8 mg, 0.013 mmol) in DMSO (0.4 mL) containing 30%w. t aq. hydrogen peroxide (2.0 μL, 0.020 mmol) (Preparation method of this solution:  0.1 mL of 30%w. t aq. hydrogen peroxide was diluted with 20 mL of DMSO) was added K2CO3 (2 mg, 0.014 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5 h and purified by C18 reverse phase column (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5 to 55%) to afford 14-7.

[0303] Step 8: At -30℃ to a solution of 14-7 (5.0 mg, 0.011 mmol) in DCM (0.5 mL) was added dropwise a solution of 0.03 M BBr3 solution in DCM (0.5 mL, 0.015 mmol) and the mixture was stirred overnight while being allowed to warm slowly to room temperature. The mixture was concentrated and the residue was purified by prep-HPLC (acetonitrile / 0.1‰FA in water: 35%to 70%) to afford 14. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 452.9; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4, ppm) : δ 8.93 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J = 8 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 7.04-6.94 (m, 1H) , 6.78-6.68 (m, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.34 (d, J = 10 Hz, 1H) , 2.36 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4, ppm) : δ -74.24 (3F) , -118.69 (1F) , -135.47 (1F) .

[0304] Example 9. Synthesis of Compound 15

[0305] Step 1: To a solution of methyl (R) -3-hydroxybutanoate (5.0 g, 42.32 mmol) and 1H-imidazole (5.8 g, 84.65 mmol) in DCM (100 mL) was added TBDPSCl (13.2 mL, 50.79 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 16 h. The mixture was diluted with water and extracted with DCM. The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 10 / 1) to afford 15-1.

[0306] Step 2: To a solution of 15-1 (3.0 g, 8.41 mmol) in MeOH (30 mL) was added a solution of NaOH (1.0 g, 25.24 mmol) in H2O (10 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 16 h. The mixture was acidified with 1 N aq. HCl solution to pH = 6 and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford 15-2.

[0307] Step 3: To a solution of 15-2 (2.0 g, 5.83 mmol) , NH4Cl (0.9 g, 17.51 mmol) and DIEA (4.8 mL, 29.19 mmol) in DMF (20 mL) was added HATU (4.4 g, 11.67 mmol) at room  temperature. The mixture was stirred at this temperature for 1 h. After being quenched with water, the mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column chromatography (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5%to 95%) to afford 15-3.

[0308] Step 4: A mixture of 4-bromo-6-chloropicolinonitrile (250 mg, 1.15 mmol) , 15-3 (314 mg, 0.92 mmol) , Pd (dppf) Cl2. CH2Cl2 (93 mg, 0.11 mmol) , Xantphos (66 mg, 0.11 mmol) and Cs2CO3 (749 mg, 2.30 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) was stirred at 60 ℃ for 2 h under N2. After being cooled to room temperature, the mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column chromatography (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5%to 95%) to afford 15-4.

[0309] Step 5: A mixture of 15-4 (120 mg, 0.25 mmol) , 1-6 (99 mg, 0.37 mmol) , Pd2 (dba) 3 (23 mg, 0.025 mmol) , X-Phos (12 mg, 0.025 mmol) and Cs2CO3 (82 mg, 0.25 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) was stirred at 70 ℃ for 2 h under N2. After being cooled to room temperature, the mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column chromatography (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5%to 95%) to afford 15-5.

[0310] Step 6: To a solution of 15-5 (70 mg, 0.1 mmol) in toluene (5 mL) were added Rh (PPh3) 3Cl (9 mg, 0.01 mmol) and acetaldoxime (87 mg, 1.48 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 4 h under N2 and then concentrated to afford 15-6 which was used directly in next step.

[0311] Step 7: To a solution of 15-6 (35 mg crude, 0.048 mmol) in THF (4 mL) was added 1M TBAF solution in THF (1.0 mL, 1.00 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was quenched with 2M aq. HCl (20 mL) and extracted with DCM. The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column chromatography (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5%to 95%) to afford 15. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 487.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4, ppm) 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.02-6.91 (m, 1H) , 6.79-6.66 (m, 1H) ,  4.28-4.15 (m, 1H) , 2.54-2.42 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; 19FNMR (376 MHz, MeOD-d4, ppm) : δ -74.24 (3F) , -118.87 (1F) , -135.46 (1F) .

[0312] Example 10. Synthesis of Compound 18

[0313] Step 1: To a solution of 1-4 (500 mg, 1.67 mmol) in THF (10 mL) was added iPr-MgCl (3.8 mL, 7.6 mmol) at -78 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h. The reaction was quenched by addition of saturated NH4Cl aqueous solution at 0 ℃. The mixture was diluted with H2O, and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 3 / 1) to afford 18-1.

[0314] Step 2: To a solution of 18-1 (330 mg, 0.96 mmol) in EtOAc (6 mL) was added a solution of HCl in EtOAc (2 mL, 4M) . Then the mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched and adjusted to pH=8 with saturated NaHCO3 aqueous solution at 0～20℃, diluted with H2O and extracted with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 3 / 1) to afford 18-2.

[0315] Step 3: Compound 18-3 was prepared following the procedure for the synthesis of compound 15-4 in Example 9.

[0316] Step 4: Compound 18-4 was prepared from 18-2 and 18-3 following the procedure for the synthesis of compound 15-5 in Example 9.

[0317] Step 5: Compound 18 was prepared from 18-4 following the procedure for the synthesis of compound 15-6 in Example 9. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 479.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 10.41 (s, 1H) , 7.98-7.90 (m, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 7.63-7.57 (m, 1H) , 7.56-7.44 (m, 6H) , 7.26-7.16 (m, 2H) , 5.27-5.15 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.27-2.20 (m, 1H) , 1.12 (d,  J = 6.4 Hz, 3H) , 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -117.56 (1F) , -133.91 (1F) .

[0318] Example 11. Synthesis of Compound 20

[0319] Step 1: To a solution of 4-bromo-6-chloropicolinonitrile (340 mg, 1.56 mmol) and diphenylmethanimine (340 mg, 1.88 mmol) in dioxane (25 mL) were added Xantphos (180.9 mg, 0.31 mmol) , Pd2 (dba) 3 (286 mg, 0.31 mmol) and Cs2CO3 (1.02 g, 3.13 mmol) . And then the reaction was stirred at 100 ℃ under N2 atmosphere for 2 h. The mixture was cooled, filtered and concentrated. Then the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 10 / 1) to afford 20-1.

[0320] Step 2: To a solution of 20-1 (450 mg, 1.42 mmol) , 1-6 (563 mg, 2.12 mmol) , Cs2CO3 (1.15 g, 3.54 mmol) and RuPhos (132 mg, 0.28 mmol) in toluene (45 mL) and dioxane (4 mL) was added Pd2 (dba) 3 (259 mg, 0.28 mmol) . And then the reaction was stirred at 90 ℃ under N2 atmosphere for 2 h. The mixture was cooled, diluted with H2O and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. Then the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 2 / 1) to afford 20-2.

[0321] Step 3: To a solution of 20-2 (225 mg, 0.41 mmol) in MeOH (10 mL) was added 2 M aq. HCl (1.03 mL, 2.06 mmol) . And then the reaction was stirred at room temperature for 2 h. Then concentrated and the residue was purified by reverse phase column chromatography (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5-95%) to afford 20-3.

[0322] Step 4: To a solution of 20-3 (140 mg, 0.37 mmol) in pyridine (8 mL) were added DMAP (44.7 mg, 0.37 mmol) and phenyl chloromethanoate (573.0 mg, 3.66 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h. (S) -piperidin-3-ol (185 mg, 1.83 mmol) was added and the mixture was stirred at 60 ℃ for 12 h. The reaction was cooled, quenched with H2O  and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. Then the residue was purified by reverse phase column chromatography (acetonitrile / 0.05%TFA in water: 5-95%) to afford 20-4.

[0323] Step 5: Compound 20 was prepared from 20-4 following the procedure for the synthesis of compound 15-6 in Example 9. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 528.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 8.86 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 7.45-7.30 (m, 4H) , 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.12-7.00 (m, 1H) , 4.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 3.90-3.82 (m, 1H) , 3.74-3.66 (m, 1H) , 3.48-3.40 (m, 1H) , 2.99-2.91 (m, 1H) , 2.77-2.71 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 1.87-1.80 (m, 1H) , 1.71-1.62 (s, 1H) , 1.39-1.30 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -71.01 (3F) , -116.64 (1F) , -133.07 (1F) .

[0324] Example 12. Synthesis of Compound 26

[0325] Step 1: A mixture of 14-2 (1.65 g, 6.32 mmol) and PtO2 (0.35 g, 1.54 mmol) in EtOH (40 mL) was hydrogenated under 1 atm H2 pressure at 25 ℃ for 1 h. Then another portion of PtO2 (0.18 g) was added and the mixture was hydrogenated overnight. Finally, another portion of PtO2 (0.18 g) was added again and the mixture was hydrogenated on for 5 h. Filtered and the filtrate was concentrated to afford 26-1.

[0326] Step 2: A mixture of 26-1 (1.65 g, 6.27 mmol) in 4M HCl solution in 1, 4-dioxane (35 mL) was stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated. The residue was diluted with EtOAc and washed with sat. aq. NaHCO3 solution. The precipitated solids were collected and dried under vacuum. The filtrate was separated and the aqueous phase was extracted with EtOAc. The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration and concentration, the residue together with the precipitated solids (26-2) was used directly in the next step.

[0327] Step 3: To a mixture of 26-2 (500 mg, 2.3 mmol) in DMF (10 mL) were added PMBCl (400 mg, 2.5 mmol) and Cs2CO3 (1.1 g, 3.45 mmol) . The mixture was stirred at room  temperature for 2 h. Water was added and the mixture was extracted with EtOAc. The combined organics were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 35%EtOAc in petroleum to afford 26-3.

[0328] Step 4: A mixture of 26-3 (530 mg, 1.57 mmol) , 1-6 (610 mg, 2.30 mmol) , Pd2 (dba) 3 (280 mg, 0.31 mmol) , xantphos (178 mg, 0.31 mmol) and Cs2CO3 (1.5 g, 4.60 mmol) in 1, 4-dioxane (40 mL) was flushed with N2 for 2 min and stirred at 100 ℃ for 5 h. The mixture was cooled and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 0 to 30%EtOAc in petroleum to afford 26-4.

[0329] Step 5: A mixture of 26-4 (340 mg, 0.33 mmol) and CuCN (165 mg, 1.84 mmol) in NMP (20 mL) was flushed with nitrogen gas for 1 min and stirred at 200 ℃ for 6 h. Then another portion of CuCN (165 mg, 1.84 mmol) was added at room temperature. The mixture was flushed with nitrogen gas for 1 min. and stirred at 200 ℃ for 6 h. The mixture was cooled, filtered and the filtrate was purified by C18 reverse phase column chromatography (acetonitrile / 0.05%TFA in water: 5%to 95%) to afford 26-5.

[0330] Step 6: To a solution of 26-5 (178 mg, 0.32 mmol) in toluene (18 mL) were added acetaldoxime (190 mg, 3.22 mmol) and tris (triphenylphosphine) rhodium chloride (30 mg, 0.032 mmol) . The reaction was flushed with N2 gas for 1 min and stirred at 110 ℃ for 4 h. The mixture was cooled, diluted with brine and extracted with EtOAc. The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column chromatography (acetonitrile / 0.05%TFA in water: 5 to 95%) to afford 26-6.

[0331] Step 7: A solution of 26-6 (150 mg, 0.26 mmol) in TFA and TfOH (8 mL, 10 / 1) was stirred at room temperature for 6 h. The mixture was diluted with EtOAc and washed with sat. aq. NaHCO3 solution. The aqueous phase was extracted with EtOAc and the combined organics were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (acetonitrile / 0.05%TFA in water: 5 to 95%) to afford 26. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 455.0; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4, ppm) : δ 7.13 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H) , 7.04-6.94 (m, 1H) , 6.64-6.53 (m, 1H) , 6.50-6.30 (m, 1H) , 3.40-3.30 (m, 2H) , 2.57-2.46 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4, ppm) : δ -74.27 (3F) , -118.79 (1F) , -135.54 (1F) .

[0332] Example 13. Synthesis of Compound 27

[0333] Step 1: A mixture of 20-3 (50 mg, 0.13 mmol) , thietane-3-carboxylic acid 1, 1-dioxide (98.2 mg, 0.65 mmol) , TCFH (146.5 mg, 0.52 mmol) and NMI (107.2 mg, 1.31 mmol) in MeCN (5 mL) was stirred at 50 ℃ for 16 h. The mixture was cooled, quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 1 / 4) to afford 27-1.

[0334] Step 2: To a solution of 27-1 (50 mg, 0.097 mmol) in toluene (5 mL) were added acetaldoxime (86.1 mg, 1.46 mmol) and Rh (PPh3) 3Cl (18 mg, 0.019 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 2 h. The mixture was cooled and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column chromatography (acetonitrile / 0.05%TFA in water: 5%to 80%) to afford 27. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 533.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 10.66 (brs, 1H) , 8.42 (brs, 1H) , 8.12 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7.60-7.50 (m, 1H) , 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.42-7.30 (m, 3H) , 7.20-7.05 (m, 1H) , 4.40-4.30 (m, 4H) , 3.60-3.45 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -71.06 (3F) , -116.57 (1F) , -133.03 (1F) .

[0335] Example 14. Synthesis of Compound 34

[0336] Step 1: To a solution of 2-bromo-4-fluorophenol (30 g, 157 mmol) in DCM (300 mL) was added TEA (65 mL, 468 mmol) and acetyl chloride (16.7 mL, 235 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h. The reaction was quenched with H2O and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford 34-1.

[0337] Step 2: A mixture of 34-1 (30 g, 129 mmol) and AlCl3 (25.8 g, 193 mmol) was stirred at 140 ℃ for 2 h. The reaction was quenched with H2O and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 10 / 1) to afford 34-2.

[0338] Steps 3-7: Compound 34-7 was prepared following the procedure for the synthesis of compound 1-5 in Example 1.

[0339] Step 8: To a solution of 34-7 (0.8 g, 1.8 mmol) in DMA (20 mL) at 20 ℃ was added Zn (CN) 2 (1.1 g, 9.3 mmol) and Pd (t-Bu3P) 2 (142 mg, 0.28 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h. The mixture was quenched by addition of H2O at 20℃, and then extracted with EA. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 10 / 1) to afford 34-8.

[0340] Step 9: To a solution of 34-8 (0.5 g, 1.3 mmol) in EA (10 mL) at 20 ℃ was added HCl (4 mL, 4N in dioxane) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h. The reaction was quenched with ammonium hydroxide solution (25%in H2O) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford 34-9.

[0341] Step 10: Compound 34-10 was prepared following the procedure for the synthesis of compound 15-5 in Example 9.

[0342] Step 11: Compound 34 was prepared following the procedure for the synthesis of compound 15-6 in Example 9. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 512.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 10.53 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.99-7.88 (m, 4H) , 7.71-7.50 (m, 6H) , 7.24-7.14 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -70.89 (3F) , -118.26 (1F) .

[0343] Example 15. Synthesis of Compound 44

[0344] Step 1: To a solution of 20-1 in Toluene (10 mL) were added Cs2CO3 (2.4 g, 7.36 mmol) , 34-9 (1.2 g, 4.42 mmol) , RuPhos (345 mg, 0.74 mmol) and Pd2 (dba) 3 (677 mg, 0.74 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h under N2. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / 5%MeOH in DCM = 5 / 2) to afford 44-1.

[0345] Step 2: To a solution of 44-1 (450 mg, 0.81 mmol) in MeOH (9 mL) was added 2M HCl (3 mL) . Then the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / 5%MeOH in DCM = 5 / 2) to afford 44-2.

[0346] Step 3: Compound 44-3 was prepared following the procedure for the synthesis of compound 27-1 in Example 13.

[0347] Step 4: Compound 44 was prepared following the procedure for the synthesis of compound 27 in Example 13. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 513.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 10.71 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 8.80-8.70 (m, 1H) , 8.45 (brs, 1H) , 8.35-8.27 (m, 1H) , 8.20 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 7.95-7.85 (m, 2H) , 7.65 (s, 2H) , 7.60-7.50 (m, 2H) , 7.25-7.10 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -70.91 (3F) , -118.26 (1F) .

[0348] Example 16. Synthesis of Compound 48

[0349] Step 1: To a solution of 2-bromopyridin-4-amine (2.00 g, 11.56 mmol) in DMSO (40 mL) were added imidazole (0.94 g, 13.87 mmol) , L-proline (0.27 g, 2.31 mmol) , CuI (0.22 g, 1.15 mmol) and potassium carbonate (3.2 g, 23.12 mmol) . The reaction mixture was degassed for 5 min under nitrogen atmosphere and stirred at 80 ℃ for 3 d. The mixture was cooled, diluted with EtOAc, washed with sat. aq. NaOH solution and brine, dried over anhydrous Na2SO4. filtered and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column chromatography (acetonitrile in water: 0-80%) to afford 48-1.

[0350] Steps 2-4: Compound 48 was prepared following the procedure for the synthesis of compound 13 in Example 7. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 544.2; 1H NMR (400 MHz,  DMSO-d6, ppm) : δ 9.62 (brs, 1H) , 8.57-8.38 (m, 2H) , 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.95-7.80 (m, 2H) , 7.54 (brs, 1H) , 7.40-7.30 (m, 3H) , 7.20-7.10 (m, 3H) , 7.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 2.35 (s, 3H) .

[0351] Example 17. Synthesis of Compound 50

[0352] Step 1: A mixture of 20-3 (50 mg, 0.13 mmol) , tris (triphenylphosphine) rhodium (Ⅰ) chloride (121 mg, 0.13 mmol) and acetaldoxime (8 mg, 0.13 mmol) in toluene (10 mL) was stirred at 110 ℃ for 4 h under N2. The reaction mixture was cooled, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column chromatography (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5%to 95%) to afford 50-1.

[0353] Step 2: To a solution of 5-bromo-2-methylpyrimidine-4-carboxylic acid (2.5 g, 11.52 mmol) in DCM (10 mL) and MeOH (10 mL) was added 2M (diazomethyl) trimethylsilane solution in hexane (25.0 mL, 50.0 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 3 / 1) to afford 50-2.

[0354] Step 3: A mixture of 50-2 (1.3 g, 5.62 mmol) , Zn (CN) 2 (1.7 g, 14.06 mmol) and bis (tri-tert-butyl-phosphine) palladium (0) (0.3 g, 0.56 mmol) in DMA (15 mL) was stirred at 70 ℃for 2 h under N2. The mixture was cooled, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 3 / 1) to afford 50-3.

[0355] Step 4: A mixture of 50-3 (500 mg, 2.82 mmol) and LiI (1.8 g, 14.11 mmol) in THF (10 mL) was stirred at 80 ℃ for 1 hour. The mixture was cooled and acidified to pH = 6 with 1 N aq. HCl solution. The mixture was concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column chromatography (acetonitrile in water: 0%to 95%) to afford 50-4.

[0356] Step 5: A mixture of 50-1 (40 mg, 0.10 mmol) , 50-4 (48 mg, 0.30 mmol) , NMI (82 mg, 1.00 mmol) and TCFH (140 mg, 0.50 mmol) in MeCN (10 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was cooled, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column chromatography (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5%to 95%) to afford 50. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 546.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.07 (brs, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.56 (brs, 1H) , 7.40-7.30 (m, 2H) , 7.19-7.08 (m, 1H) , 2.85 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) .

[0357] Example 18. Synthesis of Compound 52

[0358] Step 1: To a solution of 4-bromo-6-chloropyridine-2-carbonitrile (800 mg, 3.68 mmol) in dioxane (16 mL) were added pyridin-3-amine (380 mg, 4.00 mmol) , Cs2CO3 (2.4 g, 7.36 mmol) and Pd (PPh3) 4 (425 mg, 0.37 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 50 ℃for 18 h under N2. The reaction was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 5 / 2) to afford 52-1.

[0359] Step 2: To a solution of 52-1 (600 mg, 2.60 mmol) in dioxane (15 mL) were added K2CO3 (718 mg, 5.20 mmol) , 34-9 (850 mg, 3.12 mmol) , X-Phos (248 mg, 0.52 mmol) and Pd2 (dba) 3 (476 mg, 0.52 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 1 h under N2. The mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 5 / 4) to afford 52-2.

[0360] Step 3: To a solution of 52-2 (300 mg, 0.64 mmol) in toluene (2 mL) were added ethanal oxime (570 mg, 9.65 mmol) and Rh (PPh3) 3Cl (60 mg, 0.06 mmol) . The reaction mixture was degassed by bubbling nitrogen for 5 min. Then the reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 2 h under N2. The solvent was removed. The residue was purified by C18 reverse phase column chromatography (ACN / H2O (0.05%TFA) , 5-95%) to afford 52. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 485.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 8.93 (s, 1H) , 8.42-8.33 (m, 2H) , 8.25-8.20 (m, 1H) , 7.97-7.86 (m, 2H) , 7.74 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 7.58-7.50 (m, 1H) , 7.48 (brs,  1H) , 7.37-7.30 (m, 1H) , 7.20-7.10 (m, 1H) , 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 2.36 (s, 3H) .

[0361] Example 19. Synthesis of Compound 28

[0362] Step 1: To a solution of 4, 6-dichloro-1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridine (1.0 g, 5.35 mmol) in THF (30 mL) was added NaH (642 mg, 16.04 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃for 0.5 h under N2. Then a solution of SEM-Cl (1.78 g, 10.69 mmol) in THF (5 mL) was added dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 2 h under N2. The mixture was diluted with H2O and exacted with EA. The organic layer was separated and washed with brine. The organic layer was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA / PE= 1 / 4) to afford 28-1.

[0363] Step 2: To a solution of 28-1 (500 mg, 1.58 mmol) in THF (20 mL) was added LDA (1.97 mL, 3.94 mmol, 1M in THF) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h under N2. Iodine (600 mg, 2.36 mmol) was added at -78 ℃ and the resulting solution was stirred at -78 ℃ for 1 h under N2. Then the reaction was stirred at room temperature for 2 h under N2. The reaction was quenched with sat. NH4Cl solution at 0 ℃. The mixture was exacted with EA. The organic layer was separated and washed with brine. The organic layer was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA / PE = 1 / 10) to afford 28-2.

[0364] Step 3: To a solution of 28-2 (500 mg, 1.13 mmol) and 2- (tributyl-λ4-stannanyl) pyridine (457 mg, 1.24 mmol) in dioxane (15 mL) was added Pd (t-Bu3P) 2 (115 mg, 0.23 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 18 h. The mixture was cooled and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%FA) , 5-100%) to afford 28-3.

[0365] Step 4: To a solution of 28-3 (130 mg, 0.33 mmol) in N, N-dimethylacetamide (13 mL) were added Zn (CN) 2 (77 mg, 0.66 mmol) and Pd (t-Bu3P) 2 (34 mg, 0.066 mmol) . The reaction  mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h under N2. The mixture was cooled and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%FA) , 5-100%) to afford 28-4.

[0366] Step 5: To a solution of 28-4 (30 mg, 0.078 mmol) and 1-6 (31 mg, 0.12 mmol) in toluene (5 mL) were added Pd2 (dba) 3 (15 mg, 0.016 mmol) , X-Phos (15 mg, 0.03 mmol) , and K2CO3 (32 mg, 0.23 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h under N2. The mixture was cooled and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%FA) , 5-100%) to afford 28-5.

[0367] Step 6: To a solution of 28-5 (30 mg, 0.049 mmol) and ethanal oxime (95 mg, 1.6 mmol) in toluene (6 mL) was added Rh (PPh3) 3Cl (10 mg, 0.011 mmol) . The reaction mixture was stirred at 105 ℃ for 4 h under N2. The mixture was cooled and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%FA) , 5-95%) to afford 28-6.

[0368] Step 7: To a solution of 28-6 (25 mg, 0.040 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (5 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 h under N2. The solvent was removed under vacuum. The residue was added into MeOH (5 mL) . Then ammonia (2 mL, 25%～28%) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%FA) , 5-95%) to afford 28. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 502.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.65-8.59 (m, 1H) , 8.46 (brs, 1H) , 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.89-7.81 (m, 1H) , 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.54-7.44 (m, 2H) , 7.36-7.28 (m, 3H) , 7.16-7.04 (m, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 2.34 (s, 3H) .

[0369] Example 20. Synthesis of Compound 53

[0370] Step 1: To a solution of 4-bromo-6-chloropyridine-2-carbonitrile (200 mg, 0.92 mmol) and 3-aminopyridine-4-carbonitrile (110 mg, 0.92 mmol) in dioxane (10 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (67 mg, 0.09 mmol) , XantPhos (53 mg, 0.09 mmol) and Cs2CO3 (600 mg, 1.84 mmol) . The reaction mixture was degassed by bubbling nitrogen for 5 mins. Then the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. The mixture was cooled and concentrated. The  residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with 0%～70%EtOAc in petroleum ether) to afford 53-1.

[0371] Step 2: To a solution of 53-1 (100 mg, 0.39 mmol) and 1-6 (104 mg, 0.39 mmol) in dioxane (10 mL) were added XPhos (37 mg, 0.08 mmol) , K2CO3 (108 mg, 0.78 mmol) and Pd2 (dba) 3 (36 mg, 0.04 mmol) . The reaction mixture was degassed by bubbling nitrogen for 5 mins. Then the reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 3 d. The mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with 0%～70%EtOAc in petroleum ether) to afford 53-2.

[0372] Step 3: A mixture of 53-2 (50 mg, 0.10 mmol) in 4M HCl / dioxane (3.50 mL) and H2O (0.70 mL) was stirred at 60 ℃ for 4 h. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by reverse phase column (acetonitrile / water: 5%～75%) to afford 53. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 503.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 9.60 (s, 1H) , 8.55-8.50 (m, 1H) , 8.43-8.37 (m, 1H) , 8.25-8.19 (m, 1H) , 7.95-7.88 (m, 1H) , 7.56-7.46 (m, 2H) , 7.40-7.30 (m, 3H) , 7.16-7.04 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) .

[0373] Example 21. Synthesis of Compound 73

[0374] Step 1: To a mixture of 14-6 (110 mg, 0.245 mmol) in AcOH (8 mL) was added NaI (184 mg, 1.23 mmol) . Then the mixture was stirred at 60 ℃ for 1 h. The mixture was diluted with 2M NaHCO3 and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford 73-1.

[0375] Step 2: To a mixture of 73-1 (650 mg, 1.50 mmol) in DMF (15 mL) were added PMBCl (224 μL, 1.65 mmol) and Cs2CO3 (976 mg, 3.00 mmol) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated.  The residue was purified by silica gel column (eluting with 0%～25%EtOAc in DCM) to afford 73-2.

[0376] Step 3: To a mixture of 73-2 (250 mg, 0.45 mmol) in DMF (5 mL) was added NBS (96 mg, 0.54 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. The mixture was purified by C18 reverse phase column (acetonitrile / water: 5%～75%) to afford 73-3.

[0377] Step 4: To a mixture of 73-3 (50 mg, 0.08 mmol) and K2CO3 (55 mg, 0.40 mmol) in DMSO (4 mL) was added 30%H2O2 aqueous solution (162 μL, 1.58 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with sat. aq. Na2S2O3 and extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (acetonitrile / water: 5%～70%) to afford 73-4.

[0378] Step 5: To a mixture of 73-4 (30 mg, 0.05 mmol) in NMP (2 mL) was added CuCN (41 mg, 0.46 mmol) . The mixture was flushed with N2 for 2 min and sitirred at 170 ℃ under MW condition for 1.5 h. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford 73-5.

[0379] Step 6: To a mixture of 73-5 (40 mg, 0.07 mmol) in TFA (3 mL) was added TfOH (60 μL, 0.68 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with sat. aq. Na2CO3 extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (acetonitrile / water: 5%～60%) to afford 73. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 478.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 12.35 (brs, 1H) , 9.55 (s, 1H) , 8.96-8.68 (m, 2H) , 7.94 (brs, 1H) , 7.44-7.30 (m, 2H) , 7.25-7.08 (m, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 2.34 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -71.00 (3F) , -116.39 (1F) , -133.02 (1F) .

[0380] Example 22. Synthesis of Compound 96

[0381] Step 1: To a solution of 14-4 (680 mg, 3.3 mmol) and 1, 3-dibromo-4, 4-dimethyl-2-oxotetrahydro-1H-imidazol-5-one (567 mg, 1.98 mmol) in 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (15 mL) was added 3-nitrobenzenesulfonic acid (34 mg, 0.17 mmol) . The reaction mixture was degassed by bubbling nitrogen for 5 mins. Then the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 2 h. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by reverse phase column (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5%～52%) to afford 96-1.

[0382] Step 2: To a solution of 96-1 (200 mg, 0.70 mmol) and cyclopropylboranediol (302 mg, 3.52 mmol) in dioxane (15 mL) were added Pd (OAc) 2 (16 mg, 0.07 mmol) , tricyclohexylphosphane (30 mg, 0.11 mmol) and K3PO4 (448 mg, 2.11 mmol) . The reaction mixture was degassed by bubbling nitrogen for 5 mins. Then the reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by reverse phase column (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5%～50%) to afford 96-2.

[0383] Step 3: To a solution of 96-2 (70 mg, 0.285 mmol) and 1-6 (76 mg, 0.285 mmol) in dioxane (5 mL) were added Pd2 (dba) 3 (52 mg, 0.06 mmol) , X-PHOS (27 mg, 0.06 mmol) and K2CO3 (98 mg, 0.71 mmol) . The reaction mixture was degassed by bubbling nitrogen for 5 mins. Then the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by reverse phase column (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5%～50%) to afford 96-3.

[0384] Step 4: To a solution of 96-3 (20 mg, 0.042 mmol) and ethanal oxime (49.81 mg, 0.843 mmol) in toluene (2 mL) was added RhCl (PPh3) 3 (7.8 mg, 0.008 mmol) . The reaction mixture was degassed by bubbling nitrogen for 5 mins. Then the reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 2 h. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5%～60%) to afford 96. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 493.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.78 (s, 1H) , 8.54-8.44 (m, 2H) , 8.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.38-7.29 (m, 2H) , 7.07-6.98 (m, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 1.99-1.91 (m, 1H) , 0.87-0.82 (m, 2H) , 0.58-0.53 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -71.00 (3F) , -116.54 (1F) , -133.07 (1F) .

[0385] Example 23. Synthesis of Compound 121

[0386] Step 1: To a mixture of 4-bromo-2-methyl-1, 2, 3-triazole (500 mg, 3.1 mmol) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (862 mg, 3.4 mmol) in dioxane (15 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (226 mg, 0.31 mmol) and KOAc (909 mg, 9.3 mmol) under N2. Then the mixture was stirred at 80 ℃ for 5 h. The mixture was  concentrated to afford crude 121-1 which was used directly in the next step without purification.

[0387] Step 2: To a mixture of 96-1 (200 mg, 0.70 mmol) and 121-1 (264 mg, 1.26 mmol) in dioxane (10 mL) and H2O (1 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (51 mg, 0.07 mmol) and K2CO3 (291 mg, 2.11 mmol) under N2. Then the mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated to afford crude 121-2 which was used directly in the next step.

[0388] Steps 3-4: Compound 121 was prepared starting from 121-2 and 1-6 following the procedure for the synthesis of compound 96 in example 22. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 534.2; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4, ppm) : 9.72 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.19-7.08 (m, 1H) , 7.12-6.95 (m, 1H) , 6.78-6.70 (m, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 4.14 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, Methanol-d4, ppm) : δ -74.21 (3F) , -118.68 (1F) , -135.47 (1F) .

[0389] Example 24. Synthesis of Compound 117

[0390] Step 1: To a solution of 2, 6-dibromopyridin-4-amine (9.5 g, 37.7 mmol) in conc. H2SO4 (80 mL) was added conc. HNO3 (6.1 mL, 100 mmol) dropwise at 0 ℃. And then the reaction was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was poured into ice water and the mixture was stirred for 0.5 h. The precipitate was filtered and washed with H2O. Then the filter cake was dried under vacuum to give crude product. Subsequently, a solution of crude product in conc. H2SO4 was stirred at 100 ℃ for 1 h. The mixture was poured into ice water and the mixture was stirred for 0.5 h. The precipitate was filtered and washed with H2O to afford 117-1.

[0391] Step 2: To a solution of 117-1 (12 g, 40.4 mmol) in DMF (200 mL) were added NaH (2.4 g, 60.6 mmol, 60%) and methyl bromoacetate (7.7 mL, 80.8 mmol) . And then the reaction was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was diluted with H2O and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and  concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 1) to afford 117-2.

[0392] Step 3: To a solution of 117-2 (1.0 g, 2.7 mmol) in NMP (40 mL) was added CuCN (364 mg, 4.1 mmol) . The mixture was stirred at 150 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with H2O and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 1) to afford 117-3.

[0393] Step 4: To a solution of 117-3 (460 mg, 1.46 mmol) and SnCl2 (1.1 g, 5.84 mmol) in MeOH (50 mL) was added conc. HCl (0.49 mL, 5.84 mmol) . And then the mixture was stirred at 50 ℃ for 12 h. The mixture was diluted with H2O and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 3 / 1) to afford 117-4.

[0394] Step 5: To a solution of 117-4 (125 mg, 0.49 mmol) and 1-6 (393.0 mg, 1.48 mmol) in dioxane (20 mL) were added BrettPhos Pd G3 (90 mg, 0.10 mmol) , BrettPhos (53.0 mg, 0.10 mmol) and Cs2CO3 (161.0 mg, 0.49 mmol) at room temperature. The mixture was stirred under N2 atmosphere at 100 ℃ overnight. The mixture was concentrated. The residue was purified by reverse phase column (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5-95%) to afford 117-5.

[0395] Step 6: To a solution of 117-5 in toluene (10 mL) were added ethanal oxime (74.3 mg, 1.26 mmol) and Rh (PPh3) 3Cl (11.6 mg, 0.013 mmol) at room temperature. The mixture was stirred under N2 atmosphere at 100 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated directly. The residue was purified by reverse phase column (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5-95%) to afford 117. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 456.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.12 (s, 1H) , 8.57 (brs, 1H) , 7.78 (brs, 1H) , 7.45-7.27 (m, 3H) , 7.05 (s, 1H) , 7.01-6.88 (m, 1H) , 6.17 (s, 1H) , 3.95-3.78 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -71.06 (3F) , -116.65 (1F) , -133.04 (1F) .

[0396] Example 25. Synthesis of Compound 118

[0397] Step 1: To a solution of 2-bromopyridin-3-ol (26 g, 149.4 mmol) in conc. H2SO4 (80 mL) was added 68%HNO3 in water (10.3 mL, 164.4 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The mixture was poured into ice-water and extracted with EA. The organic layer was separated and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with methanol in dichloromethane (1: 10) to afford 118-1.

[0398] Step 2: To a solution of 118-1 (4.00 g, 18.3 mmol) in AcOH (50 mL) were added Fe powder (10.20 g, 182.7 mmol) and the mixture was stirred at 60 ℃ for 1 h. The mixture was diluted with EA and water. The organic layer was separated, washed with brine, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with methanol in DCM (1: 10) to afford 118-2.

[0399] Step 3: A solution of 118-2 (700 mg, 3.7 mmol) in chloroacetyl chloride (1 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was poured into water and the mixture was basified to pH = 8 by addition of saturated Na2CO3 solution. Then filtered and dried to afford 118-3.

[0400] Step 4: To a solution of 118-3 (910 mg, 3.4 mmol) in H2O (15 mL) were added potassium carbonate (947 mg, 6.8 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 12 h. The mixture was diluted with EA and saturated NaHCO3 solution. The organic layer was separated, washed with brine and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether (1: 2) to afford 118-4.

[0401] Step 5: To a solution of 118-4 (700 mg, 3.1 mmol) in DMF (10 mL) were added Cs2CO3 (2.0 g, 6.1 mmol) and 1- (chloromethyl) -4-methoxybenzene (718 mg, 4.6 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was diluted with EA and saturated NaHCO3 solution. The organic layer was separated, washed with brine and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether (1: 3) to afford 118-5.

[0402] Step 6: To a solution of 118-5 (180 mg, 0.52 mmol) and DMAc (8 mL) were added Zn (CN) 2 (67 mg, 0.57 mmol) , Pd2 (dba) 3 (71 mg, 0.077 mmol) and dppf (86 mg, 0.155 mmol) . The mixture was degassed for 2 min under nitrogen atmosphere. The mixture was  stirred at 100 ℃ for 1.5 h. The mixture was cooled and partitioned between EA and saturated NaHCO3 solution. The organic layer was separated, washed with brine and concentrated in vacuo. The residue was purified by reverse phase column chromatography eluting with ACN in water contain 0.5%FA (0-80%) to afford 118-6.

[0403] Step 7: To a solution of 118-6 (111 mg, 0.38 mmol) in 1, 2-dichloroethane (4 mL) was added m-CPBA (258 mg, 1.50 mmol) and the mixture was stirred at 50 ℃ for 18 h. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with methanol in dichloromethane (1: 15) to afford 118-7.

[0404] Step 8: To a solution of 118-7 (80 mg, 0.26 mmol) in 1, 2-dichloroethane (5 mL) were added POBr3 (735 mg, 2.57 mmol) and the mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with DCM and saturated NaHCO3 solution. The organic layer was separated, washed with brine and concentrated in vacuo. The residue was purified by C18 reverse phase column chromatography eluting with ACN in water containing 0.5%FA (0-80%) to afford 118-8.

[0405] Step 9: To a solution of 118-8 (30 mg, 0.08 mmol) in dioxane (1 mL) were added 1-6 (26 mg, 0.1 mmol) , K2CO3 (22 mg, 0.16 mmol) , Pd2 (dba) 3 (15 mg, 0.016 mmol) and Xphos (15 mg, 0.032 mmol) . The mixture was degassed for 2 min under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h. The mixture was cooled and partitioned between EA and saturated NaHCO3 solution. The organic layer was separated, washed with brine and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with methanol in DCM (1: 15) to afford 118-9.

[0406] Step 10: To a solution of 118-9 (36 mg, 0.065 mmol) in dioxane (2 mL) were added acetaldoxime (38 mg, 0.65 mmol) and Rh (PPh3) 3Cl (12 mg, 0.013 mmol) . The mixture was degassed for 2 min under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 100 ℃ for 3 h. The mixture was cooled and partitioned between EA and saturated NaHCO3 solution. The organic layer was separated, washed with brine and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ACN in water containing 0.5%FA (0-80%) to afford 118-10.

[0407] Step 11: To a solution of 118-10 (17 mg, 0.030 mmol) in TFA (0.9 mL) were added trifluoromethanesulfonic acid (0.1 mL) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 18 h. The mixture was partitioned between EA and saturated NaHCO3 solution. The organic layer was separated, washed with brine and concentrated in vacuo. The  residue was purified by C18 reverse phase column chromatography eluting with ACN in water (0-80%) to afford 118. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] += 457.2; 1H NMR (400 MHz, methanol-d4, ppm) : δ 7.15-7.10 (m, 1H) , 7.01-6.94 (m, 1H) , 6.61 (q, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 2.34 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, methanol-d4, ppm) : δ -74.36 (3F) , -118.84 (1F) , -135.56 (1F) .

[0408] Example 26. Synthesis of Compound 63

[0409] Step 1: A mixture of 2-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidine-5-carbonitrile (500.0 mg, 3.70 mmol) in POCl3 (3 mL) was stirred at 115 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated. The residue was neutralized with saturated aqueous K2CO3 solution and then extracted with MTBE. The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4. Filtered and concentrated to give a yellow oil, which was solidified while cooling at an ice-water bath and recrystallized from petroleum ether to afford 63-1.

[0410] Step 2: A mixture of 50-1 (51.5 mg, 0.13 mmol) , 63-1 (24.0 mg, 0.16 mmol) , Pd (OAc) 2 (4.0 mg, 0.018 mmol) , Xantphos (7.9 mg, 0.014 mmol) and Cs2CO3 (136.0 mg, 0.42 mmol) in toluene (10 mL) was flushed with N2 for 1 min and stirred at 90 ℃ under microwave condition for 0.5 h. The mixture was cooled and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (acetonitrile; 0.05%TFA in water: 5%to 95%) to afford 63. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 518.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 10.55 (brs, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.45 (brs, 1H) , 8.08 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 7.70-7.60 (m, 2H) , 7.52 (brs, 1H) , 7.41-7.30 (m, 2H) , 7.26-7.13 (m, 1H) , 2.60 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) .

[0411] Example 27. Synthesis of Compound 166

[0412] Step 1: To a solution of 2-chloro-3-iodopyridin-4-amine (10 g, 39.3 mmol) and tributyl (vinyl) -λ4-stannane (17.2 mL, 58.95 mmol) in dioxane (200 mL) was added Pd (PPh3) 2Cl2 (2.8 g, 3.93 mmol) . The reaction mixture was degassed by bubbling nitrogen for 5 mins. Then the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. After being cooled to room temperature, the reaction mixture was quenched with KF (aq. 200 mL) , and stirred at room temperature for 1 h. Then the mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 4 / 3) to afford 166-1.

[0413] Step 2: To a solution of 166-1 (3.00 g, 19.4 mmol) in dioxane (100 mL) and H2O (50 mL) were added bis (oxidane) dipotassium dioxidodioxo-λ6-osmium (VI) (0.4 g, 0.97 mmol) and sodium periodate (10.4 g, 48.5 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 h. The reaction mixture was quenched with sat. aqueous solution of Na2SO3. The mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 4 / 3) to afford 166-2.

[0414] Step 3: To a solution of 166-2 (1.9 g, 12.14 mmol) in DCE (150 mL) was added (4-methoxyphenyl) methanamine (2.50 g, 18.2 mmol) ) . After being stirred at room temperature for 10 min, sodium triacetoxyborohydride (5.7 g, 26.7 mmol) and AcOH (1.4 mL, 24.27 mmol) was added. Then the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was quenched with sat. aqueous solution of Na2CO3. The mixture was extracted with DCM. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 2) to afford 166-3.

[0415] Step 4: To a stirred solution of 166-3 (1.88 g, 6.77 mmol) and TEA (2.8 mL, 20.3 mmol) in THF (100 mL) was added 4-nitrophenyl chloromethanoate (1.50 g, 7.45 mmol) at 0 ℃. Then the reaction was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was quenched with H2O and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over  Na2SO4, filtered and concentrated to afford 166-4 which was used directly in the next step without further purification.

[0416] Step 5: To a stirred solution of 166-4 (2.60 g, 5.87 mmol) in THF (100 mL) was added NaH (60%dispersion in mineral oil) (0.5 g, 11.74 mmol) in portions at 0 ℃. Then the mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was quenched with HCl (1N aq. 150 mL) . The mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 9) to afford 166-5.

[0417] Step 6: To a stirred solution of 166-5 (1.30 g, 4.28 mmol) in THF (50 mL) was added NaH (60%dispersion in mineral oil) (0.3 g, 8.56 mmol) in portions at 0 ℃. After being stirred at 0 ℃ for 0.5 h, 4- (chloromethyl) -1-methoxybenzene (2.01 g, 12.84 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ℃ for 16 h. The reaction mixture was quenched with H2O and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 2) to afford 166-6.

[0418] Step 7: To a solution of 166-6 (900 mg, 2.12 mmol) in dioxane (40 mL) were added Zn (CN) 2 (748 mg, 6.37 mmol) , Zn dust (139 mg, 2.12 mmol) , Pd2 (dba) 3 (389 mg, 0.43 mmol) and dppf (236 mg, 0.43 mmol) . The reaction mixture was degassed by bubbling nitrogen for 5 min. Then the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 8 h. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 10) to afford 166-7.

[0419] Step 8: To a stirred 0℃ solution of 166-7 (380 mg, 0.92 mmol) in DCE (20 mL) were added urea hydrogen peroxide (130 mg, 1.38 mmol) and TFAA (0.26 mL, 1.83 mmol) . Then the reaction was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was quenched with Na2SO3 (20 mL, aq. ) . The mixture was extracted with DCM. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by reverse phase column (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5%～52%) to afford 166-8.

[0420] Step 9: To a stirred solution of 166-8 (70 mg, 0.16 mmol) in DCM (5 mL) were added TEA (0.45 mL, 3.25 mmol) and 2-chloro-2-oxoacetyl chloride (2M in DCM) (1.22 mL, 2.44 mmol) at -78℃. Then the mixture was stirred at -78 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with H2O. The mixture was extracted with DCM. The combined organic layers  were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 4 / 1) to afford 166-9.

[0421] Step 10: To a solution of 166-9 (20 mg, 0.045 mmol) and 1-6 (14.2 mg, 0.053 mmol) in dioxane (2 mL) were added Pd2 (dba) 3 (8.2 mg, 0.01 mmol) , XANT PHOS (7.7 mg, 0.013 mmol) and K2CO3 (18.5 mg, 0.134 mmol) . The reaction mixture was degassed by bubbling nitrogen for 5 min. Then the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 5 / 1) to afford 166-10.

[0422] Step 11: To a solution of 166-10 (15 mg, 0.022 mmol) in toluene (1 mL) were added (1E) -ethanal oxime (26 mg, 0.440 mmol) and RhCl (PPh3) 3 (4.1 mg, 0.004 mmol) . The reaction mixture was degassed by bubbling nitrogen for 5 min. Then the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 3 h. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 1) to afford 166-11.

[0423] Step 12: To a solution of 166-11 (15 mg, 0.022 mmol) in TFA (1 mL) was added TfOH (0.10 mL) . Then the reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 2 h. The solvent was removed under vacuum, the residue was purified by reverse phase column (acetonitrile / 0.05%TFA in water: 5%～70%) to afford 166. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 456.0; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4, ppm) : δ 7.16-7.10 (m, 1H) , 7.04-6.93 (m, 1H) , 6.67-6.58 (m, 1H) , 6.29 (s, 1H) , 4.79 (s, 2H) , 2.33 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, Methanol-d4, ppm) : δ -74.27 (3F) , -118.79 (1F) , -135.51 (1F) .

[0424] Example 28. Synthesis of Compounds 167 and 168

[0425] Step 1: To a stirred solution of 205-4 (1.5 g, 4.95 mmol) in THF (40 mL) was added LiHMDS (1M in THF, 9.909 mL) dropwise at -78 ℃. After being stirred at -78 ℃ for 0.5 h, azidodioxo [2, 4, 6-tri (prop-2-yl) phenyl] -λ6-sulfane (3.07 g, 9.909 mmol) was added, the reaction was stirred at -78 ℃ for 40 min. Then AcOH (1.42 mL, 24.77 mmol) was added. The resulting mixture was allowed to warmed slowly to room temperature and stirred for 16 h. The reaction mixture was quenched with sat. aq NH4Cl and extracted with EtOAc. Combined the organic layer and dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 4 / 1) to afford 167-1.

[0426] Step 2: A mixture of 167-1 (1 g, 2.91 mmol) , (2-methylprop-2-yl) oxidanecarboxylic anhydride (1.0 mL, 4.36 mmol) and platinum dioxide (0.1 g, 0.44 mmol) in EtOH (50 mL) was stirred under 1 atm H2 at room temperature for 1 h. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 4 / 1) to afford 167-2.

[0427] Step 3: To a solution of 167-2 (1.1 g, 2.63 mmol) in dioxane (40 mL) were added Zn dust (0.2 g, 2.63 mmol) , Pd2 (dba) 3 (0.5 g, 0.526 mmol) and dppf (0.3 g, 0.53 mmol) . The reaction mixture was degassed by bubbling nitrogen for 5 min. Then the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 4 / 1) to afford 167-3.

[0428] Step 4: To a stirred solution of 167-3 (770 mg, 1.89 mmol) and urea hydrogen peroxide (266.0 mg, 2.83 mmol) in DCM (40 mL) was added TFAA (0.47 mL, 3.39 mmol) at 0 ℃. Then the reaction was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was quenched with Na2SO3 solution. The mixture was extracted with DCM. Combined the  organic layer and dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH = 8 / 1) to afford 167-4.

[0429] Step 5: To a stirred solution of 167-4 (400 mg, 0.942 mmol) in DCM (40 mL) were added TEA (1.97 mL, 14.14 mmol) and oxalyl chloride (2M in DCM) (4.71 mL, 9.42 mmol) at -78 ℃. Then the reaction was stirred at -78 ℃ for 5 h. The reaction was quenched with H2O. The mixture was extracted with DCM. Combined the organic layer and dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 3 / 2) to afford 167-5.

[0430] Step 6: To a solution of 167-5 (300 mg, 0.68 mmol) and 1-6 (215.5 mg, 0.81 mmol) in dioxane (15 mL) were added Pd2 (dba) 3 (124.1 mg, 0.135 mmol) , XANT PHOS (117.6 mg, 0.20 mmol) and K2CO3 (280.8 mg, 2.03 mmol) . The reaction mixture was degassed by bubbling nitrogen for 5 min. Then the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 5 / 2) to afford 167-6.

[0431] Steps 7 and 8: To a solution of 167-6 (240 mg, 0.36 mmol) in toluene (20 mL) were added (1E) -ethanal oxime (422.2 mg, 7.15 mmol) and RhCl (PPh3) 3 (66.1 mg, 0.071 mmol) . The reaction mixture was degassed by bubbling nitrogen for 5 min. Then the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 10 h. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 1) to afford 167-7, which was further purified by prep-SFC (column: ChiralPak IK, 250×30mm I.D., 10μm, Ethanol  / Supercritical CO2 = 35 / 65) to afford 167-7-P1 (80 mg) and 167-7-P2 (45 mg) respectively. 167-7-P1: SFC analysis: 100%ee; retention time: 1.155 min; column: ChiralPak IK, 150×4.6mm I. D., 3μm, Ethanol (0.05%DEA) in CO2, 5%to 40%; pressure: 100 bar; flow rate: 2.5 mL / min; 167-7-P2: SFC analysis: 96.04%ee; retention time: 1.340 min; column: ChiralPak IK, 150×4.6mm I. D., 3μm, Ethanol (0.05%DEA) in CO2, 5%to 40%; pressure: 100 bar; flow rate: 2.5 mL / min.

[0432] Step 9: To a solution of 167-7-P1 (20 mg, 0.029 mmol) in TFA (1.5 mL) was added methanesulfonic acid (0.5 mL) . Then the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 72 h. The solvent was removed under vacuum. The residue was dissolved in THF (2 mL) . The pH was adjusted to around 9 by progressively adding NaHCO3 (aq. ) . The mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The  residue was purified by reverse phase column (acetonitrile / 0.05%NH3H2O in water: 5%～52%) to afford 167. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 470.2; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4, ppm) : δ 7.17-7.10 (m, 1H) , 7.02-6.93 (m, 1H) , 6.65-6.57 (m, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 4.11-4.02 (m, 1H) , 3.74-3.66 (m, 1H) , 2.83-2.72 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, Methanol-d4, ppm) : δ -74.23 (3F) , -118.78 (1F) , -135.56 (1F) .

[0433] Step 9’: To a solution of 167-7-P2 (40 mg, 0.058 mmol) in TFA (3 mL) was added methanesulfonic acid (1 mL) . Then the reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 6 h. The solvent was removed under vacuum. The residue was dissolved in THF (2 mL) . The pH was adjusted to around 9 by progressively adding NaHCO3 (aq. ) . The mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by reverse phase column (acetonitrile / 0.05%NH3H2O in water: 5%～52%) to afford 168. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 470.2; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4, ppm) : δ 7.17-7.11 (m, 1H) , 7.02-6.94 (m, 1H) , 6.59-6.51 (m, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 4.18-4.11 (m, 1H) , 3.56-3.50 (m, 1H) , 2.78-2.68 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, Methanol-d4, ppm) : δ -74.30 (3F) , -118.75 (1F) , -135.50 (1F) .

[0434] Example 29. Synthesis of Compound 194

[0435] Step 1: At 0 ℃, to a solution of 6-chloropyridin-3-ol (24.9 g, 192.22 mmol) in DCM (250 mL) was added NBS (35.9 g, 201.83 mmol) portion wise and the reaction was stirred at this temperature for 2 h. Then the suspension was filtered and the filter cake was washed with DCM. The collected solids were dried under reduced pressure to afford 194-1.

[0436] Step 2: At 0℃, to a solution of 194-1 (8.0 g, 38.38 mmol) in sulfuric acid (80 mL) was added dropwise 63%w. t aq. HNO3 (2.4 mL) and the reaction was stirred at this temperature  for 30 min. Then the mixture was diluted with ice-water and extracted with EtOAc. The combined organics were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford 194-2.

[0437] Step 3: To a solution of 194-2 (9.0 g, 35.51 mmol) in HOAc (130 mL) was added Fe powder (29.7 g, 532.67 mmol) and the reaction was stirred at 60 ℃ for 30 min. After being cooled to room temperature, the mixture was filtered and the filter cake was washed with EtOAc. The combined filtrates were concentrated in vacuo to dryness and the residue was purified by C18 reverse phase column (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5%to 95%) to afford 194-3.

[0438] Step 4: To a solution of 194-3 (2.0 g, 8.95 mmol) in DMF (30 mL) were added K2CO3 (3.7 g, 26.85 mmol) and 1-bromo-2-chloroethane (1.4 g, 9.85 mmol) and the reaction was stirred at 50 ℃ for 2 h. After being cooled to room temperature, the mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5%to 95%) to afford 194-4.

[0439] Step 5: To a solution of 194-4 (1.8 g, 6.30 mmol) in DMF (20 mL) was added K2CO3 (1.7 g, 12.59 mmol) and the reaction was stirred at 110 ℃ for 1 h. After being cooled to room temperature, the mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford 194-5.

[0440] Step 6: To a solution of 194-5 (1.5 g, 6.01 mmol) in DCM (20 mL) were added DMAP (36.7 mg, 0.30 mmol) , TEA (1.8 g, 18.04 mmol) and Boc2O (2.6 g, 12.03 mmol) and the reaction was stirred at room temperature for 3 h. After being diluted with EtOAc, the mixture was washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether (1 / 4) to afford 194-6.

[0441] Step 7: To a solution of 194-6 (500.0 mg, 1.43 mmol) in DMAc (10 mL) were added dppf (236.4 mg, 0.43 mmol) , Pd2 (dba) 3 (196.3 mg, 0.22 mmol) and Zn (CN) 2 (184.0 mg, 1.57 mmol) . The reaction mixture was degassed under nitrogen atmosphere for 2 min and stirred at 100 ℃ for 1 h. After being cooled to room temperature, the mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether (1 / 4) to afford 194-7.

[0442] Step 8: To a solution of 194-7 (50.0 mg, 0.17 mmol) in 1, 4-dioxane (1.5 mL) were added 1-6 (44.8 mg, 0.17 mmol) , Pd2 (dba) 3 (30.9 mg, 0.034 mmol) , Xantphos (39.1 mg, 0.068 mmol) and potassium carbonate (46.7 mg, 0.34 mmol) . The reaction mixture was degassed under nitrogen atmosphere for 2 min and stirred at 105 ℃ for 1 h. After being cooled to room temperature, the mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4. filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether (1 / 2) to afford 194-8.

[0443] Step 9: To a solution of 194-8 (30.0 mg, 0.057 mmol) in 1, 4-dioxane (2 mL) were added acetaldoxime (6.6 mg, 0.11 mmol) and Rh (PPh3) 3Cl (10.4 mg, 0.011 mmol) . The reaction mixture was degassed under nitrogen atmosphere for 2 min and stirred at 100 ℃ for 2 h. After being cooled to room temperature, the mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH in DCM (1 / 15) to afford 194-9.

[0444] Step 10: To a flask containing 194-9 (15.0 mg, 0.028 mmol) were added DCM (2 mL) and 4N HCl in 1, 4-dioxane (2 mL) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 2 h and concentrated to dryness. The residue was purified by C18 reverse phase column (acetonitrile / 0.05%FA in water: 0 to 80%) to afford 194. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 443.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 7.75 (brs, 1H) , 7.40-7.28 (m, 2H) , 7.20-7.05 (m, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 6.70-6.57 (m, 1H) , 6.02 (s, 1H) , 4.00 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 3.28-3.18 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -71.06 (3F) , -116.66 (1F) , -133.11 (1F) .

[0445] Example 30. Synthesis of Compound 205

[0446] Step 1: A mixture of 2, 6-dichloro-3-iodopyridin-4-amine (25 g, 86.54 mmol) , ethyl prop-2-enoate (22 g, 219.7 mmol) , Pd (OAc) 2 (1.3 g, 5.90 mmol) , Tri (o-tolyl) phosphine (1.2 g, 3.93 mmol) and TEA (28 mL, 201.44 mmol) in DMF (400 mL) was degassed under N2 for three times and stirred at 105 ℃ for 16 h. The mixture was cooled, diluted with EtOAc washed with H2O, brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 65%EtOAc in petroleum to afford 205-1.

[0447] Step 2: A mixture of 205-1 (15 g, 66.18 mmol) and Platinum dioxide (3.0 g) in EtOH (300 mL) was hydrogenated under 1atm H2 pressure at 25 ℃ for 16 h. The mixture was filtered and concentrated to afford crude 205-2 which was used directly in the next step.

[0448] Step 3: A mixture of 205-2 (15 g, 65.6 mmol) in 4M Hydrochloric acid in 1, 4-dioxane (100 mL) and hydrochloric acid (50 mL, 600 mmol) was stirred at 100 ℃for 24 h. The mixture was basified with sat. aq. NaHCO3 solution to pH=8 and extracted with EtOAc. The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford 205-3.

[0449] Step 4: To a mixture of 205-3 (7 g, 38.33 mmol) in DMF (100 mL) were added 4-Methoxybenzylchloride (7 mL, 51.4 mmol) and Cs2CO3 (25 g, 76.73 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc, washed with H2O and brine. The organic layer was separated, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure, triturated with PE  / EA (10 / 1) , filtered and the precipitate was collected and dried to afford 205-4.

[0450] Step 5: At -70℃, to a solution of 205-4 (1.0 g, 3.30 mmol) in THF (15 mL) was added dropwise a solution of 1M lithium bis (trimethylsilyl) amide in THF (5.4 mL, 5.40 mmol) . The reaction was stirred at this temperature for 0.5 h and a solution of (1S) - (+) - (camphoryl sulfonyl) oxaziridine (1.5 g, 6.59 mmol) in THF (15 mL) was added dropwise. The resulting  mixture was stirred at -70 ℃ for another 0.5 h. After being quenched with sat. aq. NH4Cl solution, the mixture was extracted with EtOAc. The combined organics were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column (eluting with 20%EtOAc in petroleum) to afford 205-5.

[0451] Step 6: A mixture of 205-5 (300 mg, 0.94 mmol) and CuCN (510 mg, 5.70 mmol) in NMP (15 mL) was flushed with nitrogen gas for 3 min and stirred at 200 ℃ for 3 h. After being cooled to room temperature, the mixture was filtered and the filtrate was purified by C18 reverse phase column (acetonitrile / 0.05%TFA in water: 5%to 95%) to afford 205-6.

[0452] Step 7: To a solution of 205-6 (940.0 mg, 3.04 mmol) in dry DMF (30 mL) were added imidazole (632.0 mg, 9.3 mmol) and TBDPSCl (1.7 g, 6.1 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 5 h. After being cooled to room temperature, water was added and the mixture was extracted with EtOAc. The combined organics were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column eluting with 20%EtOAc in petroleum to afford 205-7.

[0453] Step 8: To a solution of 205-7 (300.0 mg, 0.55 mmol) in DCM (20 mL) were added UHP (110.0 mg, 1.17 mmol) and TFAA (230.0 mg, 1.10 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at this temperature for 0.5 h and at room temperature for 16 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column eluting with 0 to 35%EtOAc in petroleum ether to afford 205-8.

[0454] Step 9: To a solution of 205-8 (150.0 mg, 0.27 mmol) in 1, 2-dichloroethane (10 mL) was added POBr3 (761.0 mg, 2.66 mmol) and the reaction was stirred at 50 ℃ for 18 h. The reaction was left standby for 48 hours. Then the reaction mixture was diluted with DCM, washed with sat. aq. NaHCO3 solution and brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5%to 80%) to afford 205-9.

[0455] Step 10: To a solution of 205-9 (21.6 mg, 0.056 mmol) and benzyl bromide (60.0 mg, 0.35 mmol) in dry 1, 4-dioxane (6 mL) was added silver carbonate (58.0 mg, 0.21 mmol) . The reaction was stirred at 60 ℃ for 16 h. Then another portion of silver carbonate (58.0 mg, 0.21 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 48 hours. After being cooled to room temperature, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by C18 reverse phase column (acetonitrile; 0.05%TFA in water: 62%to 71%) to afford 205-10.

[0456] Step 11: A mixture of 205-10 (25.6 mg, 0.054 mmol) , 1-6 (18.0 mg, 0.068 mmol) , Pd2 (dba) 3 (10.5 mg, 0.011 mmol) , Xantphos (6.2 mg, 0.011 mmol) and K2CO3 (22.5 mg, 0.16 mmol) in 1, 4-dioxane (2 mL) was flushed with N2 for 2 mins and stirred at 100 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (acetonitrile; 0.05%TFA in water: 5%to 95%) to afford 205-11.

[0457] Step 12: To a mixture of 205-11 (25.0 mg, 0.038 mmol) in toluene (3.75 mL) were added RhCl (PPh3) 3 (3.5 mg, 0.0038 mmol) and acetaldoxime (37.0 mg, 0.63 mmol) . The reaction mixture was degassed by bubbling nitrogen for 1 min and stirred at 110 ℃ for 4 h. Then another portion of RhCl (PPh3) 3 (3.5 mg, 0.0038 mmol) and acetaldoxime (37.0 mg, 0.63 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 110 ℃ for another 2 h. The mixture was concentrated. The residue was diluted with brine and extracted with EtOAc. The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by C18 reverse phase column (acetonitrile; 0.05%TFA in water: 5%to 95%) to afford 205-12.

[0458] Step 13: The solution of 205-12 (18.0 mg, 0.026 mmol) in TFA / MsOH (v / v = 2 / 1) (1 mL) was stirred at 45 ℃ for 96 h. The solution was purified by C18 reverse phase column (acetonitrile; 0.05%TFA in water: 5%to 95%) to afford 205. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 471.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 10.48 (brs, 1H) , 8.43-7.95 (m, 1H) , 7.45 (brs, 1H) , 7.40-7.30 (m, 1H) , 7.23 (brs, 1H) , 6.98-6.87 (m, 1H) , 6.68 (brs, 1H) , 6.45-6.35 (m, 1H) , 5.56-5.43 (m, 1H) , 5.40-5.25 (m, 1H) , 4.07-3.96 (m, 1H) , 3.83-3.67 (m, 1H) , 2.38-2.27 (m, 3H) .

[0459] Example 31. Synthesis of Compound 211

[0460] Step 1: To a solution of 2-bromo-3-fluoropyridine (25 g, 142.1 mmol) and urea hydrogen peroxide (20.0 g, 213.1 mmol) in DCM (250 mL) was added TFAA (29.6 mL, 213.1 mmol) at 0 ℃. And then the reaction was stirred at room temperature for 2 h. The reaction was quenched with aq. Na2SO3 and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. Then the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 5 / 1) to afford 211-1.

[0461] Step 2: To a solution of 211-1 (27 g, 140.6 mmol) in conc. H2SO4 (80 mL) was added conc. HNO3 (40 mL) . And then the reaction was stirred at 100 ℃ for 12 h. The reaction was quenched with H2O (1 L) and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. Then the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 2) to afford 211-2.

[0462] Step 3: To a solution of 211-2 (2 g, 9.1 mmol) in DMA (50 mL) were added DIEA (3.0 mL, 18.1 mmol) and glycine methyl ester hydrochloride (1.7 g, 13.6 mmol) . And then the reaction was stirred at 100 ℃ for 1 h. The reaction was quenched with H2O and extracted with ethyl acetate. Combined the organic layers and dried over Na2SO4, filtered and concentrated. Then the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 1) to afford 211-3.

[0463] Step 4: To a solution of 211-3 (1.5 g, 5.2 mmol) in AcOH (20 mL) was added Fe powder (1.4 g, 25.9 mmol) . And then the reaction was stirred at 80 ℃ for 1 h. The reaction was filtered and concentrated directly. Then the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloroform / methanol = 3 / 1) to afford 211-4.

[0464] Step 5: To a solution of 211-4 (480 mg, 2.11 mmol) and PMBCl (2.9 mL, 21.0 mmol) in DMF (50 mL) was added NaH (253 mg, 6.31 mmol, 60%) at 0 ℃. And then the reaction was stirred at 0 ℃ for 12 h. The reaction was quenched with H2O and extracted with ethyl acetate. Combined the organic layers and dried over Na2SO4, filtered and concentrated. Then the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 2 / 1) to afford 211-5.

[0465] Step 6: To a solution of 211-5 (440 mg, 0.94 mmol) , Zn powder (62 mg, 0.94 mmol) and Zn (CN) 2 (331 mg, 2.82 mmol) in DMA (30 mL) were added Pd2 (dba) 3 (172 mg, 0.19 mmol) and dppf (104 mg, 0.19 mmol) at room temperature. And then the reaction was stirred at 100 ℃ under N2 atmosphere for 12 h. The reaction was filtered and concentrated directly.  Then the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 5 / 2) to afford 211-6.

[0466] Step 7: To a solution of 211-6 (310 mg, 0.75 mmol) in DCM (30 mL) were added urea hydrogen peroxide (352 mg, 3.74 mmol) and TFAA (0.52 mL, 3.74 mmol) at 0 ℃. And then the reaction was stirred at 0 ℃ for 8 h. The reaction was concentrated directly. Then the residue was purified by reverse phase column (acetonitrile / 0.05%TFA in water: 5-95%) to afford 211-7.

[0467] Step 8: To a solution of 211-7 (75 mg, 0.174 mmol) in DCE (10 mL) was added POBr3 (499 mg, 1.74 mmol) at room temperature. And then the reaction was stirred at 60 ℃ for 4 h. The reaction was concentrated directly. Then the residue was purified by reverse phase column (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5-95%) to afford 211-8.

[0468] Step 9: To a solution of 211-8 (35 mg, 0.094 mmol) and 1-6 (49.7 mg, 0.19 mmol) in dioxane (10 mL) were added BrettPhos Pd G3 (17.0 mg, 0.019 mmol) , BrettPhos (10.1 mg, 0.019 mmol) and Cs2CO3 (76.4 mg, 0.234 mmol) at room temperature. And then the reaction was stirred at 100 ℃ under N2 atmosphere for 2 h. The reaction was filtered and concentrated. Then the residue was purified by reverse phase column (acetonitrile / 0.05%TFA in water: 5-95%) to afford 211-9.

[0469] Step 10: To a solution of 211-9 (22 mg, 0.039 mmol) in toluene (4 mL) were added Rh (PPh3) 3Cl (7.3 mg, 0.008 mmol) and ethanal oxime (23.3 mg, 0.395 mmol) at room temperature. And then the reaction was stirred at 100 ℃ under N2 atmosphere for 2 h. The reaction was concentrated directly. Then the residue was purified by reverse phase column (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5-95%) to afford 211-10.

[0470] Step 11: To a solution of 211-10 (10 mg, 0.017 mmol) in TFA (1 mL) was added TfOH (0.1 mL) at room temperature. And then the reaction was stirred at room temperature for 4 h. The mixture was purified directly by reverse phase column (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5-95%) to afford 211. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 456.2; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4, ppm) : δ 7.12 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.02-6.94 (m, 1H) , 6.52-6.44 (m, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 3.92 (s, 2H) , 2.32 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, Methanol-d4, ppm) : δ -74.26 (3F) , -118.88 (1F) , -135.57 (1F) .

[0471] Example 32. Synthesis of Compound 213

[0472] Step 1: To a mixture of 73-3 (600 mg, 0.95 mmol) in TFA (10 mL) was added trifluoromethanesulfonic acid (1 mL, 0.008 mmol) . Then the mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction was quenched by addition of NaHCO3. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 1) to afford 213-1.

[0473] Step 2: To a mixture of 213-1 (100 mg, 0.195 mmol) and 2-methyl-2, 6-diazaspiro [3.3] heptane (87.4 mg, 0.78 mmol) in dioxane (15 mL) were added Pd2 (dba) 3 (35.7 mg, 0.04 mmol) , BINAP (36.4 mg, 0.058 mmol) , K2CO3 (269 mg, 1.95 mmol) under N2. Then the mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 1) to afford 213-2.

[0474] Step 3: To a mixture of 213-2 (50 mg, 0.09 mmol) in toluene (8 mL) were added (1E) -ethanal oxime (108.5 mg, 1.84 mmol) and rhodium (0) tris (triphenylphosphane) chloride (8.5 mg, 0.009 mmol) under N2. Then the mixture was stirred at 110 ℃ for 3 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC (acetonitrile / 0.05 %FA in water: 5-95%) to afford 213. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 563.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.74 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.37-7.26 (m, 2H) , 7.03-6.96 (m, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 3.96 (s, 4H) , 3.28 (s, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -70.98 (3F) , -116.60 (1F) , -133.06 (1F) .

[0475] Example 33. Synthesis of Compound 219

[0476] Step 1: To a solution of (R) -3-bromo-7- ( (1- (5, 7-difluoro-3-methylbenzofuran-2-yl) -2, 2, 2-trifluoroethyl) amino) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 6-naphthyridine-5-carbonitrile (100.0 mg, 0.19  mmol) in DME (6 mL) were added Pd (PPh3) 4 (23.0 mg, 0.020 mmol) , CuI (11.0 mg, 0.058 mmol) , ethynyl cyclopropane (26.0 mg, 0.39 mmol) and TEA (196.0 mg, 1.94 mmol) . The reaction mixture was degassed by bubbling nitrogen for 5 min and stirred at 30 ℃ for 0.5 h. Then the reaction solution was purified by prep-HPLC (acetonitrile in water: 5%～70%) to afford 219-1.

[0477] Step 2: To a mixture of 219-1 (10.0 mg, 0.020 mmol) in toluene (5 mL) were added acetaldoxime (24 mg, 0.40 mmol) and Rh (PPh3) 3Cl (4.0 mg, 0.0043 mmol) and the mixture was stirred at 120 ℃ for 3 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (acetonitrile in water: 5%to 65%) to afford 219. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 517.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.95 (brs, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.65-8.45 (m, 2H) , 7.78 (brs, 1H) , 7.42-7.30 (m, 2H) , 7.15-7.01 (m, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 1.60-1.50 (m, 1H) , 0.95-0.80 (m, 2H) , 0.78-0.68 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -71.02 (3F) , -116.49 (1F) , -133.06 (1F) .

[0478] Example 34. Synthesis of Compound 224

[0479] Step 1: To a stirred solution of 117-1 (1 g, 3.37 mmol) and methyl 2-bromo-3-methoxypropanoate (3.32 g, 16.84 mmol) in DMF (30 mL) was added Cs2CO3 (2.19 g, 6.74 mmol) at 0 ℃. Then the reaction was stirred at room temperature for 5 h. The reaction mixture was quenched with H2O and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with H2O, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by reverse phase column (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5%～50%) to afford 224-1.

[0480] Steps 2-5: Compound 224 was prepared starting from 224-1 following the procedure for the synthesis of compound 117 in example 24. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 500.3; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4, ppm) : δ 7.13-7.09 (m, 1H) , 7.02-6.95 (m, 1H) , 6.59-6.51 (m, 1H) , 6.16 (s, 1H) , 4.20-4.12 (m, 1H) , 3.76-3.67 (m, 1H) , 3.60-3.53 (m, 1H) , 3.34 (s, 1.5H) , 3.29 (s, 1.5H) , 2.33-2.28 (m, 3H) . 19F NMR (376 MHz, Methanol-d4, ppm) : δ -74.31 (3F) , -118.90 (1F) , -135.57 (1F) .

[0481] Example 35. Synthesis of Compound 229

[0482] Step 1: To a solution of 117-1 (800.0 mg, 2.70 mmol) in HOAc (10 mL) was added Fe powder (752.0 mg, 13.47 mmol) and the mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. The mixture was cooled and concentrated. The residue was purified by silica gel column eluting with 0～45%EtOAc in petroleum ether to afford 229-1.

[0483] Step 2: To a solution of 229-1 (600.0 mg, 2.25 mmol) and Boc2O (1.47 g, 6.75 mmol) in THF (25 mL) was added dropwise a solution of 1M NaHMDS in THF (13.5 mL, 13.5 mmol) at -70 ℃ and the mixture was stirred at this temperature for 3 h. After being quenched carefully with ice water, the mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column eluting with 0～25%EtOAc in petroleum ether to afford 229-2.

[0484] Step 3: To a solution of 229-2 (200.0 mg, 0.43 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) were added 1-6 (113.0 mg, 0.43 mmol) , XantPhos (99.0 mg, 0.17 mmol) , Pd2 (dba) 3 (78.0 mg, 0.085 mmol) and K2CO3 (120.0 mg, 0.87 mmol) . The reaction mixture was degassed under nitrogen atmosphere for 2 min and stirred at 100 ℃ for 8 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column eluting with 0～45%EtOAc in petroleum ether to afford 229-3.

[0485] Step 4: To a solution of 229-3 (60.0 mg, 0.092 mmol) in NMP (2 mL) was added CuCN (25.0 mg, 0.28 mmol) and the reaction mixture was stirred at 150 ℃ for 1 h. The mixture was cooled and purified by C18 reverse phase column (acetonitrile in water: 5%～75%) to afford 229-4.

[0486] Step 5: To a mixture of 229-4 (30.0 mg, 0.071 mmol) in EtOH (2 mL) and H2O (0.5 mL) was added Parkins’ Catalyst (3.0 mg) and the reaction was stirred at 80 ℃ for 3 h. The mixture was cooled and purified by C18 reverse phase column (acetonitrile in water: 5%～65%) to afford 229. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 442.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm) : δ 10.90 (brs, 1H) , 10.10 (brs, 1H) , 8.34 (brs, 1H) , 7.56-7.42 (m, 2H) , 7.38-7.28 (m, 2H) , 7.11-6.96 (m, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 2.32 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -71.13 (3F) , -116.61 (1F) , -133.03 (1F) .

[0487] Example 36. Synthesis of Compound 232

[0488] Step 1: To a solution of 225-1 (500.0 mg, 1.416 mmol) in THF (10 mL) were added Lawesson's Reagent (577.7 mg, 1.43 mmol) and the reaction was stirred at room temperature for 13 h. The reaction was diluted with EA and saturated NaHCO3 solution. The organic layer was separated, washed with brine and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether (1: 2) to afford 232-1.

[0489] Step 2: At 0℃, to a solution of 232-1 (357.0 mg, 0.967 mmol) in EtOH (12 mL) was added NH2NH2 in 35%water (84.0 mg, 0.919 mmol) and the reaction was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was purified by C18 reverse phase column chromatography eluting with ACN in water containing 0.5%FA to afford 232-2.

[0490] Step 3: To a solution of 232-2 (200.0 mg, 0.545 mmol) in 1, 2-dichlorobenzene (7 mL) were added 4N HCl in dioxane (0.14 mL) and trimethoxymethane (462.4 mg, 4.36 mmol) . The reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 45 min. The reaction was diluted with EA and saturated NaHCO3 solution. The organic layer was separated, washed with brine and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with EA in PE (1: 2) to afford 232-3.

[0491] Step 4: To a solution of 232-3 (57.0 mg, 0.15 mmol) in dioxane (2 mL) were added 1-6 (80.1 mg, 0.30 mmol) , Pd2 (dba) 3 (27.7 mg, 0.030 mmol) , Xantphos (35.0 mg, 0.060 mmol) and Cs2CO3 (98.5 mg, 0.30 mmol) . The reaction mixture was degassed for 2 min under nitrogen atmosphere. The reaction was stirred at 100 ℃ for 1 h. The reaction was diluted with EA and saturated NaHCO3 solution. The organic layer was separated, washed with further  brine and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ACN in water containing 0.5%FA to afford 232-4.

[0492] Step 5: To a flask containing 232-4 (50 mg, 0.089 mmol) was added 4N HCl in dioxane (5 mL) . The mixture was stirred at 65 ℃ for 30 min. The resulting mixture was concentrated to afford 232-5.

[0493] Step 6: To a solution of 232-5 (40.0 mg, 0.087 mmol) in EtOH (3 mL) were added H2O (0.6 mL) and Parkins’ catalyst (7.4 mg, 0.017 mmol) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 2 h. The reaction was diluted with EA and saturated NaHCO3 solution. The organic layer was separated, washed with further brine and concentrated in vacuo. The residue was purified by C18 reverse phase column chromatography eluting with ACN in water (0-80%) to afford 232. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 480.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 8.67 (s, 1H) , 8.46-8.36 (m, 1H) , 7.92 (d, J = 12 Hz, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.43-7.29 (m, 3H) , 6.90-6.75 (m, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 4.54-4.32 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -71.06 (3F) , -116.52 (1F) , -133.05 (1F) .

[0494] Example 37. Synthesis of Compound 258

[0495] Step 1: To a mixture of 2, 6-dibromo-4-chloro-3-nitropyridine (700.0 mg, 2.21 mmol) and 1- (tert-butyl) 3-ethyl 3-aminoazetidine-1, 3-dicarboxylate (385 μL, 1.84 mmol) in NMP (20 mL) was added DIPEA (455 μL, 2.61 mmol) and the mixture was stirred at 70 ℃ for 16 h. After being cooled to room temperature, the reaction mixture was purified by C18 reverse phase column (acetonitrile in water: 5%to 60%) and by silica gel column (eluting with 0～15%EtOAc in petroleum ether) successively to afford 258-1.

[0496] Step 2: A mixture of 258-1 (100.0 mg, 0.19 mmol) and CuCN (51.0 mg, 0.57 mmol) in NMP (5 mL) was stirred at 150 ℃ for 0.5 h. After being cooled to room temperature, the mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were  washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column (eluting with 0%～20%EtOAc in DCM) to afford 258-2.

[0497] Step 3: To a solution of 258-2 (85.0 mg, 0.18 mmol) in HOAc (5 mL) was added Fe powder (100.0 mg, 1.80 mmol) and the mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (acetonitrile in water: 5%to 65%) to afford 258-3.

[0498] Step 4: To a solution of 258-3 (20.0 mg, 0.051 mmol) and 1-6 (15.0 mg, 0.056 mmol) in 1, 4-dioxane (2 mL) were added BrettPhos Pd G3 (9.0 mg, 0.010 mmol) , BrettPhos (14.0 mg, 0.026 mmol) and Cs2CO3 (41.0 mg, 0.13 mmol) and the mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (acetonitrile in water: 5%to 85%) to afford 258-4.

[0499] Step 5: To a mixture of 258-4 (20.0 mg, 0.035 mmol) in EtOH (2 mL) and H2O (0.5 mL) was added Parkins’ catalyst (1.5 mg, 0.0035 mmol) and the mixture was stirred at 80 ℃ for 3 h. After being cooled to room temperature, the mixture was purified by C18 reverse phase column (acetonitrile in water: 5%to 65%) to afford 258-5.

[0500] Step 6: To a solution of 258-5 (18.0 mg, 0.030 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (0.5 mL) and the reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 0.5 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (acetonitrile in water: 5%to 45%) to afford 258. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 497.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.48 (brs, 1H) , 8.86 (brs, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.88 (brs, 1H) , 7.58-7.29 (m, 3H) , 7.10-6.93 (m, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 4.40-4.27 (m, 2H) , 4.05-3.90 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -71.08 (3F) , -116.54 (1F) , -132.98 (1F) .

[0501] Example 38. Synthesis of Compound 264

[0502] Step 1: To a mixture of 213-1 (80 mg, 0.156 mmol) and morpholine (17.4 mg, 0.20 mmol) in dioxane (15 mL) were added Pd-PEPPSI-IHeptCl (22.7 mg, 0.023 mmol) and Cs2CO3 (127.0 mg, 0.39 mmol) under N2. Then the mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (acetonitrile / 0.05%TFA in water: 5-95%) to afford 264-1.

[0503] Step 2: To a mixture of 264-1 (40 mg, 0.08 mmol) in EtOH (8 mL) and H2O (2 mL) was added Parkins’ Catalyst (10.0 mg, 0.023 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 0.5 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (acetonitrile / 0.05 %TFA in water: 5-95%) to afford 264. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 538.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.85 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.38-7.27 (m, 2H) , 7.08-6.95 (m, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 3.79-3.70 (m, 4H) , 3.11-2.96 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -70.98 (3F) , -116.58 (1F) , -133.06 (1F) .

[0504] Example 39. Synthesis of Compound 269

[0505] Step 1: To a solution of 205-3 (25 g, 136.9 mmol) and Cs2CO3 (133 g, 410.7 mmol) in ACN (400 mL) was added SEM-CI (34.1 g, 205.4 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 16 h. The insoluble material was filtered off and the filtrate was concentrated to give a residue which was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 8 / 1) to afford 269-1.

[0506] Step 2: To a stirred -78 ℃ solution of 269-1 (2.2 g, 7.0 mmol) in THF (60 mL) was dropwise added LiHMDS (1M in THF) (0.96 mL) . After being stirred at -78 ℃ for 0.5 h, bromo (methoxy) methane (1.05 g, 8.44 mmol) was added. The mixture was stirred at -78 ℃for 0.5 h. The reaction was quenched with sat. NH4Cl. The mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 4 / 1) to afford 269-2.

[0507] Step 3: To a solution of 269-2 (1.7 g, 4.76 mmol) in dioxane (20 mL) were added Zn dust (0.4 g, 5.72 mmol) , Pd2 (dba) 3 (0.4 g, 0.48 mmol) and dppf (0.4 g, 0.71 mmol) . The reaction mixture was degassed by bubbling nitrogen for 5 mins. Then the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 10 h. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was  concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 4 / 1) to afford 269-3.

[0508] Step 4: To a stirred 0 ℃ solution of 269-3 (1.14 g, 3.28 mmol) and urea hydrogen peroxide (926 mg, 9.84 mmol) in DCM (50 mL) was added TFAA (1.82 mL, 13.12 mmol) . Then the reaction was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was quenched with sat. Na2SO3. The mixture was extracted with DCM. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford 269-4.

[0509] Step 5: To a stirred -78 ℃ solution of 269-4 (1.2 g, 3.3 mmol) in DCM (50 mL) were added TEA (6.9 mL, 49.5 mmol) and Oxalyl Chloride (2M in DCM) (16.5 mL, 33.0 mmol) . Then the reaction was stirred at -78 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with H2O. The mixture was extracted with DCM (3×40 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 5 / 1) to afford 269-5.

[0510] Step 6: To a solution of 269-5 (180 mg, 0.47 mmol) and 1-6 (125 mg, 0.47 mmol) in dioxane (15 mL) were added Pd2 (dba) 3 (43.2 mg, 0.047 mmol) , Xantphos (40.9 mg, 0.071 mmol) and K2CO3 (195 mg, 1.41 mmol) . The reaction mixture was degassed by bubbling nitrogen for 5 mins. Then the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 4 h. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 3 / 1) to afford 269-6.

[0511] Step 7: To a solution of 269-6 (260 mg, 0.43 mmol) in EtOH (6 mL) and H2O (1.50 mL) was added Parkins’ Catalyst (1.1 mg, 0.002 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. The solvent was removed under vacuum to afford 269-7.

[0512] Step 8: 269-7 (60 mg, 0.095 mmol) was dissolved into TFA (4 mL) . After being stirred at room temperature for 2 h, the mixture was concentrated. The residue was dissolved into ACN (5 mL) , and NH3H2O (0.5 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by reverse phase column (acetonitrile / 0.05%FA in water: 5%～40%) to afford 269. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 499.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 10.50 (s, 1H) , 8.31-8.20 (m, 1H) , 7.98-7.90 (m, 1H) , 7.44-7.40 (m, 1H) , 7.38-7.29 (m, 2H) , 6.97-6.87 (m, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 3.80-3.64 (m, 1H) , 3.60-3.40 (m, 2H) , 3.27-3.24 (m, 3H) , 2.90-2.70 (m, 1H) , 2.68-2.57 (m, 1H) , 2.35- 2.30 (m, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -71.02 (3F) , -116.59 (1F) , -133.09 (1F) .

[0513] Example 40. Synthesis of Compound 333

[0514] Step 1: To a mixture of 213-1 (80 mg, 0.16 mmol) in dioxane (5 mL) was added 1-methylpiperazine (156 mg, 1.6 mmol) , K2CO3 (65 mg, 0.47 mmol) and Pd-PEPPSI-IHeptCl (30 mg, 0.03 mmol) at 20 ℃. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. The mixture was cooled, diluted with H2O and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by reverse phase column (ACN /  (0.05%TFA in water) : 10-60%) to afford 333-1.

[0515] Step 2: To a mixture of 333-1 (20 mg, 0.04 mmol) in MeOH (3 mL) and HCl (0.02 mL) was added Pd / C (16 mg, 10%) at 20 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 4 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by reverse phase column (ACN / H2O (0.05%TFA in water) : 10-60%) to afford 333. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 537.2; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4, ppm) : δ 7.18-7.14 (m, 2H) , 7.05-6.98 (m, 1H) , 6.76-6.65 (m, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.93-3.80 (m, 2H) , 3.64-3.55 (m, 2H) , 3.40-3.30 (m, 2H) , 3.09-2.92 (m, 5H) , 2.37 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, Methanol-d4, ppm) : δ -74.85 (3F) , -118.53 (1F) , -135.39 (1F) .

[0516] Table 1 below shows characterization of some exemplary compounds of the present disclosure.

[0517] Table 1. Characterization of some exemplary compounds of the present disclosure

[0518] Biological Example A: In vitro kinase inhibition assay

[0519] PI3Ka_E545K kinase phosphorylates the substrate PIP2 to PIP3 using ATP, with ATP being converted to ADP during the reaction. ATP-depletion reagent is added to terminate the reaction resulting in only ADP but not ATP remaining in reaction mixture. To quantitate the amount of ADP, ADP-Glo kit (Promega) is used to detect the amount of ADP utilizing the coupled luciferase / luciferin reaction.

[0520] Assay procedure

[0521] One microliter of test compounds dissolved in 5%DMSO at various concentrations were dispensed into a 384-well plate. Recombinant PI3Ka_E545K (Carna Biosciences) in assay buffer (2 ul in 50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM NaCl, 3 mM MgCl2, 5 mM DTT and 0.03%CHAPS) was added to the compound-containing plate and was incubated for 1 hour at 25℃. A substrate solution in assay buffer (2 ul in 0.025 mg / mL PIP2: 3PS, 100 uM ATP) was then added to start the reaction. The reaction mixture was incubated at 25℃ for one hour. Five microliters of ADP-Glo Reagent (Promega) was added to each well and incubated at room temperature for one hour. Then, 10 ul of Kinase Detection Reagent was added and incubated  at room temperature for one hour. Luciferase activity of each well was measured via luminescence on the Microplate reader (Tecan Spark) .

[0522] Data analysis

[0523] Inhibition rate (IR) of the tested compounds was determined by the following formula: IR (%) = (average High control –compound well)  /  (average High control -average Low control) *100%. Compound IC50 was determined by fitting the non-linear regression equation: Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) ) . X: Log of compound concentration; Y: Inhibition rate (IR) ; Top and Bottom: Plateaus in same units as Y; logIC50: same log units as X; HillSlope: Slope factor or Hill slope.

[0524] Reagents and materials

[0525] Table 2 below shows IC50 values measured and / or calculated according to this biological example.

[0526] Table 2. PI3Ka_E545K kinase assay IC50 (nM) (A: <100 nM; B: 100nM-1uM; C: >1uM)

[0527] Biological Example B: Cell proliferation assay in MCF-7 cell lines

[0528] Assay procedure

[0529] The breast cancer cells MCF-7PI3Kα_E545K (obtained from ATCC) were cultured in a 37℃ incubator with 5%CO2 and 100%relative humidity. The cells were routinely sub-cultured to maintain exponential growth. Each cell assay plate well was plated with 600 cells in 100 μL suspension with culture media. Cells were incubated overnight before compounds were added to each well. Compounds were prepared as 10 mM stock solution in dimethyl sulfoxide (DMSO) . Serial dilution was made in DMSO in a 200X stock plates. 0.5 μL of the 200X compound solution was added to each cell well of the cell assay plate. The final DMSO concentration was 0.5%in each well. High control wells were 0.5%DMSO with media added to the cells and low control wells are media only added the wells in the plate. The cell assay plate was incubated for 6 days. Cell viability assay was performed according to the Cell Viability Assay Kit.

[0530] Data analysis

[0531] Inhibition rate (IR) of the tested compounds was determined by the following formula: IR (%) = (average High control –compound well)  /  (average High control -average Low control) *100%. Compound IC50 was calculated using non-linear regression equation: Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) ) . X: Log of cpd concentration; Y: Inhibition rate (IR) ; Top and Bottom: Plateaus in same units as Y; logIC50: same log units as X; HillSlope: Slope factor or Hill slope.

[0532] Reagents and materials

[0533] Table 3 below shows IC50 values measured and / or calculated according to this biological example.

[0534] Table 3. Inhibition of Cancer Cell Growth of Representative Compounds in MCF-7PI3Kα_E545K cells (IC50) [A: < 300 nM; B: 300 nM –3 μM; C: > 3 μM]

[0535] Biological Example C: Cell proliferation assay in different cell lines

[0536] Medium and reagents used in this study are listed in the following table.

[0537] Experimental Methods and Procedures

[0538] The lung carcinoma cell lines NCI-H1048 and SK-BR-3 (obtained from ATCC) were cultured in a 37℃ incubator with 5%CO2 and 100%relative humidity. The cells were routinely sub-cultured to maintain exponential growth. Between 1000 to 1500 cells were plated to each well of the cell assay plate in 100 μL suspension. Cells were incubated before compounds were added to each well. Compounds were prepared as 10 mM stock solution in dimethyl sulfoxide (DMSO) . Serial dilution was made in DMSO in a 200X compound stock plates. The compound stock solution (0.5 uL) was added to each well of the cell assay plate. The final DMSO concentration was 0.5%in each well. The cell assay plate was incubated for 6 days. Cell viability assay was performed according to the Bio-Pro Luminescent Assay Kit. Data analysis

[0539] Inhibition rate (IR) of the tested compounds was determined by the following formula: IR (%) = (average High control –compound well)  /  (average High control -average Low control) *100%. Compound IC50 was determined by fitting the non-linear regression equation: Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) ) . X: Log of compound concentration; Y: Inhibition rate (IR) ; Top and Bottom: Plateaus in same units as Y; logIC50: same log units as X; HillSlope: Slope factor or Hill slope.

[0540] Table 4-5 below show inhibition of Cancer Cell Growth of Representative Compounds in H1048R cells and SK-BR-3 cells (IC50) , respectively.

[0541] Table 4. Inhibition of Cancer Cell Growth of Representative Compounds in H1048R cells (IC50) [A: < 100 nM; B: 100 nM –1 μM; C: > 1 μM]

[0542] Table 5. Inhibition of Cancer Cell Growth of Representative Compounds in SK-BR-3 cells (IC50) [A: < 300 nM; B: 300 nM –3 μM; C: > 3 μM]

[0543] Biological Example D: Cytochrome P450 (CYP450) Induction Assay

[0544] CYP induction was to determine whether the test article is an inducer of the major CYP enzymes. Compounds which are an inducer of major CYP enzymes can be limited in use for certain patients because of potential interference with other drugs such patients are also taking. Cryopreserved human hepatocytes were incubated with the test article in duplicates for 72 h. Enzyme activity and mRNA expression of CYP1A2, 2B6, and 3A4 were determined to evaluate the induction potential on these isozymes.

[0545] Induction Procedure

[0546] Cryopreserved human primary hepatocytes were resurrected in collagen I-precoated 96-wells plates, with Matirgel media at 37℃ in a humidified incubator with 5%CO2.

[0547] The resurrected human hepatocytes were then treated with the test article with a series of concentrations, together with control groups treated with positive 1A2 inducer omeprazole at 100uM, 2B6 inducer pentobarbital at 1000 uM, and 3A4 inducer rifampicin at 20uM, respectively. The media were replaced by drug-containing media (freshly prepared in the  same way) every 24h for a 72h period. The medium containing 0.1%DMSO with was used for negative control group.

[0548] CYP Enzyme Activity

[0549] At the end of the 72h treatment period, the cells were incubated with 100μL media containing probe substrates of CYP1A2 (phenacetin, 100μM) , CYP2B6 (bupropion, 100μM) , and CYP3A4 (testosterone, 200μM) in the 37 ℃ CO2 incubator for 60min. Each incubation sample was processed for LCMS quantitation of metabolites of probe substrates (acetaminophen, hydroxybupropion, and 6β-hydroxytestosterone) , respectively.

[0550] Fold-change of CYP enzyme activity = Peak area ratio of major metabolite of CYP probe substrate (test article treated)  / Mean peak area ratio of major metabolite of CYP probe substrate (vehicle treated, negative control)

[0551] CYP mRNA Expression

[0552] At the end of the 72h treatment, total RNA was prepared using an RNAprep pure Cell / Bacteria Kit with DNase I treatment, and reverse transcription was performed using 0.2 μg of RNA and the FastQuant RT Kit (With gDNase) . Relative quantification of CYP1A2, 2B6, and 3A4 mRNA was performed on a Real-Time PCR system.

[0553] The CYP mRNA levels were normalized to the expression of an endogenous reference β-actin. The fold-change of CYP mRNA level and %positive control were calculated by the following formulas: In both test article group and negative control group,

[0554] ΔCt = Ct of target gene –Ct of β-actin.

[0555] ΔΔCt = ΔCt, test article treated –ΔCt, negative control

[0556] Fold-change of CYP mRNA level =2-ΔΔCt

[0557] where Ct is the cycle threshold or the number of cycles at which the fluorescent signal meets or exceeds the threshold (i.e., background level) .

[0558] Table 6 below shows CYP induction data of representative compounds measured and calculated according to this biological example.

[0559] Table 6. CYP Induction Data of Representative Compounds.

[0560] Biological Example E: Solubility Assay

[0561] The objective of this study was to assess the kinetic solubility of the test compounds in FaSSIF and FaSSGF. An 8 μL aliquot of each test compound (stock solution 10 mM in DMSO) was mixed with 792 μL of either FaSSIF or FaSSGF. The samples were then incubated at room temperature for 1 hour with shaking at 1000 rpm. Subsequently, the samples were centrifuged, and the supernatants were analyzed using LC-MS / MS.

[0562] Table 7 below shows solubility data of representative compounds measured and calculated according to this biological example.

[0563] Table 7. Solubility data of representative compounds.

[0564] Biological Example F: Mouse PK assay

[0565] This study measured pharmacokinetic profiles of compounds following a single oral dose in male BALB / c mouse. Each tested compound was prepared at 0.1 mg / ml in the formulation (clear solution) , and administered at a dose of 30mg / kg to 3 male mice with body weight ～18g (Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd) . Blood samples (0.02 mL) were collected at 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 and 24h after compound administration.

[0566] The collected blood samples were centrifuged to prepare plasma samples, which were then frozen at -70 ℃ until analysis. The plasma samples were mixed with ACN solution containing internal standards and vortexed for 5min. The supernatant of the mixture obtained  by centrifuging at 14000 rpm at 4 ℃ for 10min were injected to LC-MS / MS for plasma concentration determination.

[0567] The pharmacokinetic parameters were calculated using standard noncompartmental methods with Phoenix WinNonLin Professional Version 8.1. The calculated parameters included terminal half-life (T1 / 2) , area under the concentration-time curve (AUC) , Tmax, Cmax, and other parameters.

[0568] Table 8 below shows mouse PK data of representative compounds measured and calculated according to this biological example.

[0569] Table 8. Mouse PK data of representative compounds.

[0570] The Summary and Abstract sections may set forth one or more but not all exemplary embodiments of the present invention as contemplated by the inventor (s) , and thus, are not intended to limit the present invention and the appended claims in any way.

[0571] The present invention has been described above with the aid of functional building blocks illustrating the implementation of specified functions and relationships thereof. The boundaries of these functional building blocks have been arbitrarily defined herein for the convenience of the description. Alternate boundaries can be defined so long as the specified functions and relationships thereof are appropriately performed.

[0572] With respect to aspects of the invention described as a genus, all individual species are individually considered separate aspects of the invention. If aspects of the invention are described as "comprising" a feature, embodiments also are contemplated "consisting of” or "consisting essentially of” the feature.

[0573] The foregoing description of the specific embodiments will so fully reveal the general nature of the invention that others can, by applying knowledge within the skill of the art, readily modify and / or adapt for various applications such specific embodiments, without undue experimentation, without departing from the general concept of the present invention. Therefore, such adaptations and modifications are intended to be within the meaning and range of equivalents of the disclosed embodiments, based on the teaching and guidance  presented herein. It is to be understood that the phraseology or terminology herein is for the purpose of description and not of limitation, such that the terminology or phraseology of the present specification is to be interpreted by the skilled artisan in light of the teachings and guidance.

[0574] The breadth and scope of the present invention should not be limited by any of the above-described exemplary embodiments.

[0575] All of the various aspects, embodiments, and options described herein can be combined in any and all variations.

[0576] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. To the extent that any meaning or definition of a term in this document conflicts with any meaning or definition of the same term in a document incorporated by reference, the meaning or definition assigned to that term in this document shall govern.

Claims

1.A compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein:X is N or CRa, wherein Ra is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;R1 is an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;R2 is an optionally substituted 5-14 membered heterocyclyl, or an optionally substituted 5-14 membered heteroaryl; andR3, R4, and R5 are as defined in I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, or I-f:I-a) R3 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;R4 is -L1-NRbRc, -L1-ORd, or Rd, wherein L1 is null, -C1-4 alkylene-, or -C (O) -, and Rb, Rc, and Rd are each independently H, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, wherein said -C1-4 alkylene-is optionally substituted with fluorine; andR5 is -L2-R6, wherein L2 is null, -C1-4 alkylene-, -C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (O) O-, -C (O) NH-, -C (O) -C1-4 alkylene-, -C (O) -C1-4 alkylene-N (C1-4 alkyl) -, -C (O) -C1-4 alkylene-NH-, -C (O) C (O) -, -C (O) C (O) NH-, or -C (O) C (O) N (C1-4 alkyl) -, and R6 is an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, wherein said C1-4 alkylene in -C1-4 alkylene-, -C (O) -C1-4 alkylene-, -C (O) -C1-4 alkylene-N (C1-4 alkyl) -, or -C (O) -C1-4 alkylene-NH-is optionally substituted with fluorine; orI-b) R3 and R4, together with the intervening C and C atoms, are joined to form an optionally substituted phenyl ring, or an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring; andR5 is -L2-R6, wherein L2 is null, -C1-4 alkylene-, -C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (O) O-, -C (O) NH-, -C (O) -C1-4 alkylene-, -C (O) -C1-4 alkylene-N (C1-4 alkyl) -, -C (O) -C1-4 alkylene-NH-, -C (O) C (O) -, -C (O) C (O) NH-, or -C (O) C (O) N (C1-4 alkyl) -, and R6 is an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, wherein said C1-4 alkylene in -C1-4 alkylene-, -C (O) -C1-4 alkylene-, -C (O) -C1-4 alkylene-N (C1-4 alkyl) -, or -C (O) -C1-4 alkylene-NH-is optionally substituted with fluorine; orI-c) R3 and R5, together with the intervening C, C and N atoms, are joined to form an optionally substituted 5-membered heterocyclic ring, or an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring; andR4 is -L1-NRbRc, -L1-ORd, or Rd, wherein L1 is null, -C1-4 alkylene-, or -C (O) -, and Rb, Rc, and Rd are each independently H, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, wherein said -C1-4 alkylene-is optionally substituted with fluorine; orI-d) R3 and R5, together with the intervening C, C and N atoms, are joined to form an optionally substituted 6-membered heterocyclic ring, or an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring; andR4 is -L1-NRbRc, -L1-ORd, or Rd, wherein L1 is null, -C1-4 alkylene-, or -C (O) -, and Rb, Rc, and Rd are each independently H, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, wherein said -C1-4 alkylene-is optionally substituted with fluorine; orI-e) R3, R4 and R5, together with the intervening C, C, C and N atoms, are joined to form an optionally substituted 10-membered heterocyclic ring; orI-f) R3 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;R4 is -L1-NRbRc, -L1-ORd, or Rd, wherein L1 is null, -C1-4 alkylene-, or -C (O) -, and Rb, Rc, and Rd are each independently H, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, wherein said -C1-4 alkylene-is optionally substituted with fluorine; andR5 is H.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by having Formula I-a-1: wherein R3, L1, L2, and R6 are as defined in I-ain claim 1; orhaving Formula I-a-1-A, I-a-1-B, or I-a-1-C:wherein R6 is as defined in I-ain claim 1.3.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by having Formula I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4: wherein R7, R8, and R9 are each independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl; andR7’, R8’, and R9’ are each independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl; orR7 and R8 in Formula I-b-1, or R7’ and R8’ in Formula I-b-4, together with the intervening C and C atoms, are joined to form an optionally substituted 5-or 6-membered aromatic ring; andwherein L2 and R6 are as defined in I-b in claim 1.4.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by having Formula I-c-1, I-c-2, I-c-3, or I-c-4: wherein R10 and R11 are each independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl;R11’ is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; andwherein L1 is as defined in I-c in claim 1.5.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by having Formula I-d-1, I-d-2, I-d-3, or I-d-4: wherein R12 and R13 are each independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl; orR12 is -L3-L4-L5-L6, wherein -L3-is null, -O-, -S-, -C1-4 alkylene-, -NH-, -N (C1-4 alkyl) -, -C (O) -, -NHC (O) -, -N (C1-4 alkyl) C (O) -, -S (O) -, or -S (O) 2-, -L4-is null, an optionally substituted C2-4 alkenylene, an optionally substituted C2-4 alkynylene, an optionally substituted C3-8 carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted phenyl ring, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl ring, -L5-is null, -O-, -S-, -C1-4 alkylene-, -NH-, -N (C1-4 alkyl) -, -C (O) -, -NHC (O) -, -N (C1-4 alkyl) C (O) -, -S (O) -, or -S (O) 2-, and -L6 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-8 carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; and R13 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted C3-4 cycloalkyl;R14 and R14’ are each independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; orR14 is -L7-L8, wherein -L7-is null, -O-, -S-, -C1-4 alkylene-, -NH-, -N (C1-4 alkyl) -, -C (O) -, -NHC (O) -, -N (C1-4 alkyl) C (O) -, -S (O) -, or -S (O) 2-, and -L8 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-8 carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; and R14’ is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, or an optionally substituted C1-6 heteroalkyl;R15 and R15’ are each independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;Y1 is -C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, or -CR16R16’-, Y2 is O, S, -C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, -CR17R17’-, or NR17”, and Y3 is O, S, -CR18R18’-, or NR18”, provided that the 6-membered ring containing Y1-Y3 has at most three ring heteroatoms, preferably one or two ring heteroatoms, wherein R16, R16’, R17, R17’, R18, and R18’ are each independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; and R17” and R18” are each independently hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; orY1 is -C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, or -CR16R16’-, and Y2 and Y3 are joined to form an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl ring, wherein R16 and R16’ are each independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; andR19 and R19’ are each independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; orR19 and R19’, together with the intervening C atom, are joined to form an optionally substituted C3-6 carbocyclic ring, or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring; and R20 is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; andwherein L1 is as defined in I-d in claim 1.6.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by having Formula I-f-1: wherein R3 and L1 are as defined in I-f in claim 1.7.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by having Formula I-f-1-A: wherein R3 is as defined in I-f in claim 1.8.The compound of any one of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is N.9.The compound of any one of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is CRa, and Ra is H, F, Cl, CN, CH3, CHF2, CF3, OCH3, OCHF2, OCF3, CH2CH3, OCH2CH3, CH (CH3) 2, or cyclopropyl.10.The compound of any one of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is CH.11.The compound of any one of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from C1-4 alkyl optionally substituted with F, C2-4 alkynyl optionally substituted with F, C3-5 cycloalkyl optionally substituted with methyl and / or F, preferably, R1 is CF3, acetenyl, isopropyl, cyclopropyl, 1-methylcyclopropyl, or t-butyl.12.The compound of any one of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is CF3, isopropyl, or cyclopropyl.13.The compound of any one of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is CF3.14.The compound of any one of claims 1-13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is a 9-membered bicyclic heteroaryl, wherein the heteroaryl contains one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, OH, NH2, CN, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, CH (CH3) 2, acetenyl, and cyclopropyl.15.The compound of any one of claims 1-13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is selected from: 16.The compound of any one of claims 1-13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is selected from: 17.The compound of any one of claims 1-13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is 18.The compound of any one of claims 1-17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the carbon connecting R1 and R2 in the compound is a chiral carbon and has a chirality as shown in 19.The compound of any one of claims 1-17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the carbon connecting R1 and R2 in the compound is a chiral carbon and has a chirality as shown in 20.The compound of any one of claims 1-2 and 6-19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in I-a or I-f, or in Formula I-a-1, I-f-1, or I-f-1-A, R3 is selected from H, halogen, C1-4 alkyl, and C1-4 alkoxy; preferably, R3 is H, F, Cl, CH3, or OCH3.21.The compound of any one of claims 1-2 and 6-19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in I-a or in Formula I-a-1, R3 is H; or in I-f or in Formula I-f-1 or I-f-1-A, R3 is C2-3 alkynyl unsubstituted or substituted with halogen and / or C3-4 cycloalkyl (such as cyclopropyl) ; preferably, R3 is 22.The compound of any one of claims 1-2, 4-5 and 6-21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in I-a, I-c, I-d, or I-f, or in Formula I-a-1, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-d-1, I-d-2, I-d-3, I-d-4, or I-f-1, L1 is -CH2-.23.The compound of any one of claims 1-2, 4-5 and 6-21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in I-a, I-c, I-d, or I-f, or in Formula I-a-1, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-d-1, I-d-2, I-d-3, I-d-4, or I-f-1, L1 is -C (O) -.24.The compound of any one of claims 1 and 8-23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in I-a, I-c, I-d, or I-f, R4 is -L1-NRbRc, and Rb and Rc are H.25.The compound of any one of claims 1 and 8-23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in I-a, I-c, I-d, or I-f, R4 is -L1-ORd, and Rd is H.26.The compound of any one of claims 1-3 and 8-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, L2 is -CH2-, -C (O) O-, -C (O) NH-, or -S (O) 2-.27.The compound of any one of claims 1-3 and 8-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, L2 is -C (O) -.28.The compound of any one of claims 1-3 and 8-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, L2 is null, or L2 is -C (O) C (O) NH-.29.The compound of any one of claims 1-3 and 8-28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from:a C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, and S (O) 2CH3;a C3-6 cycloalkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, CH3, CH2CH3, CF3, oxo, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, and S (O) 2CH3; anda phenyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, CH3, CH2CH3, CF3, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, and S (O) 2CH3.30.The compound of any one of claims 1-3 and 8-28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from:a -O-C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, and S (O) 2CH3;a 4-, 5-, or 6-membered heterocyclic ring containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from halogen (such as F or Cl) , C1-4 alkyl (such as CH3 or CH2CH3) , C1-4 haloalkyl (such as CF3) , oxo, OH, O-C1-4 alkyl (such as OCH3) , NH2, NH-C1-4 alkyl (such as NHCH3) , N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) (such as N (CH3) 2) , and S (O) 2-C1-4 alkyl (such as S (O) 2CH3) ; anda 5-or 6-membered heteroaryl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from halogen (such as F or Cl) , C1-4 alkyl (such as CH3 or CH2CH3) , C1-4 haloalkyl (such as CF3) , oxo, OH, O-C1-4 alkyl (such as OCH3) , NH2, NH-C1-4 alkyl (such as NHCH3) , N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) (such as N (CH3) 2) , and S (O) 2-C1-4 alkyl (such as S (O) 2CH3) .31.The compound of any one of claims 1-3 and 8-28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is:a C2-3 alkynyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, and S (O) 2CH3; ora 4-, 5-, or 6-membered heterocyclic ring containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from C1-4 alkyl, OH, and oxo; ora 5-or 6-membered heteroaryl containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, C1-4 alkyl, OC1-4 alkyl, CN, NH2, COOH, C (O) N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , S (O) 2 (C1-4 alkyl) , a 4-5 membered heterocyclic ring containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S and unsubstituted or substituted with OH and / or C1-4 alkyl, or a 5-membered heteroaryl containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S and unsubstituted or substituted with C1-4 alkyl.32.The compound of any one of claims 1-3 and 8-28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is C1-4 alkyl (such as methyl or ethyl) , C1-6 heteroalkyl (such as CH2OCH3, CH2NHCH3, C (O) NH2, C (O) NHCH3, or CH2S (O) 2CH3) , C2-3 alkynyl (such as ) , C3-6 cycloalkyl (such as cyclopropyl, cyclobutyl or cyclohexyl) , C5-8 bicyclic cycloalkyl (such as C5-8 bridged or spiro cycloalkyl) , a 4-6 membered heterocyclyl containing one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S, a 6-8 membered bicyclic heterocyclyl (such as a 6-8 membered fused, bridged or spiro heterocyclyl) containing one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S, phenyl, a 5-6 membered heteroaryl containing one or more (such as one, two, three, or four) ring heteroatoms independently selected from N, O and S, or a 9-10 membered bicyclic heteroaryl containing one, two or three ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein the C1-4 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-3 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, C5-8 bicyclic cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, 6-8 membered bicyclic heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, or 9-10 membered bicyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more (such as one, two, or three) groups independently selected from halogen (such as F) , CN, OH, NH2, C (O) NH2, oxo, C1-4 alkyl (such as methyl or ethyl) , C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy (such as OCH3) , C3-4 cycloalkyl, NH-C1-4 alkyl, N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) (such as N (CH3) 2) , C (O) -C1-4 alkyl (such as C (O) CH3) , S (O) 2-C1-4 alkyl (such as S (O) 2CH3) , C3-4 cycloalkyl (such as cyclopropyl or cyclobutyl) , O-C3-4 cycloalkyl, O-C1-4 haloalkyl, and a 4-5 membered heterocyclyl (such as azetidinyl or tetrahydrofuranyl) ; orR6 is C1-4 alkyl (such as methyl or ethyl) , C1-6 heteroalkyl (such as CH2OCH3, CH2NHCH3, C (O) NHCH3, or CH2S (O) 2CH3) , C2-3 alkynyl (such as C≡CCH3) , C3-4 cycloalkyl (such as cyclopropyl or cyclobutyl) , a 4-6 membered heterocyclyl containing one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S (such as azetidinyl, thietanyl, thietanyl 1, 1-dioxide, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, piperidinyl, or dioxanyl) , phenyl, a 5-6 membered heteroaryl containing one or more (such as one, two, three, or four) ring heteroatoms independently selected from N, O and S (such as pyrazolyl, imidazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyridonyl, or pyrimidinyl) , or a 9-10 membered bicyclic heteroaryl containing one, two or three ring heteroatoms independently selected from N, O and S (such as triazolopyridinyl) , wherein the C1-4 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-3 alkynyl, C3-4 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, or 9-10 membered bicyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more (such as one, two, or three) groups independently selected from halogen (such as F) , CN, OH, NH2, C (O) NH2, oxo, C1-4 alkyl (such as methyl or ethyl) , C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy, C3-4 cycloalkyl, NH-C1-4 alkyl, N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) (such as N (CH3) 2) , S (O) 2-C1-4 alkyl (such as S (O) 2CH3) , O-C3-4 cycloalkyl, and O-C1-4 haloalkyl; preferably, R6 is selected from:preferably, R6 is selected from:33.The compound of any one of claims 1-3 and 8-28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is selected from:  R6 is selected from: R6 is selected from: R6 is selected from: R6 is selected from: R6 is selected from: 34.The compound of any one of claims 1-3 and 8-28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in I-a or I-b, or in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is a 4-6 membered heterocyclyl containing one or two ring heteroatoms independently selected from N and O (such as piperidinyl or tetrahydropyranyl) , phenyl, or a 5-6 membered heteroaryl containing one or more (such as one, two, three, or four) ring heteroatoms independently selected from N, O and S (such as pyrazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, or pyrimidinyl) , wherein the 4-6 membered heterocyclyl (such as piperidinyl or tetrahydropyranyl) , phenyl, or 5-6 membered heteroaryl (such as pyrazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, or pyrimidinyl) is optionally substituted with one or more (such as one, two, three, or four) groups independently selected from halogen, CN, OH, NH2, C (O) OH, C (O) NH2, oxo, C1-4 alkyl (such as methyl) , C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy (such as methoxy) , C3-4 cycloalkyl (such as cyclopropyl) , C (O) N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) (such as C (O) N (CH3) 2) , S (O) 2 (C1-4 alkyl) (such as S (O) 2CH3) , a 5-membered heteroaryl containing one or more (such as one, two, three, or four) ring nitrogen atoms (such as imidazolyl) , and a 4-membered heterocyclyl containing one ring heteroatom selected from N and O  and optionally substituted with OH (such as hydroxyazetidinyl) ; preferably, R6 is selected from:  35.The compound of any one of claims 1-3 and 8-28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in I-a or I-b, in Formula I-a-1, I-a-1-A, I-a-1-B, I-a-1-C, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, R6 is 36.The compound of any one of claims 1 and 8-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in I-a or I-b, R5 is selected from, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, -L2-R6 is selected from: 37.The compound of any one of claims 1 and 8-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in I-a or I-b, R5 is selected from, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, -L2-R6 is selected from:  R5 or -L2-R6 is selected from: R5 or -L2-R6 is selected from: R5 or -L2-R6 is selected from: R5 or -L2-R6 is selected from: R5 or -L2-R6 is selected from: R5 or -L2-R6 is selected from: R5 or -L2-R6 is selected from: R5 or -L2-R6 is selected from: R5 or -L2-R6 is selected from: R5 or -L2-R6 is selected from: R5 or -L2-R6 is selected from: R5 is -C (O) C (O) NH-R6, wherein R6 is selected from C1-4 alkyl (such as methyl) and38.The compound of any one of claims 1 and 8-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in I-a or I-b, R5 is selected from, or in Formula I-a-1, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, -L2-R6 is selected from:  R5 or -L2-R6 is selected from: R5 or -L2-R6 is39.The compound of any one of claims 3 and 8-38, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-b-1, R7 is H, F, Cl, CN, CH3, or OCH3.40.The compound of any one of claims 3 and 8-38, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-b-1, R7 is H.41.The compound of any one of claims 3, 6 and 8-40, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-b-1, R8 is H, F, Cl, CN, CH3, OCH3, S (O) 2CH3, phenyl, pyridyl, or pyrimidyl.42.The compound of any one of claims 3, 6 and 8-40, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-b-1, R8 is H.43.The compound of any one of claims 3, 6 and 8-42, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-b-1, R9 is H, F, Cl, CN, CH3, or OCH3.44.The compound of any one of claims 3, 6 and 8-42, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-b-1, R9 is H.45.The compound of any one of claims 4 and 8-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is H.46.The compound of any one of claims 4 and 8-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is selected from:a C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, OH, CN, OCH3, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, and S (O) 2CH3;a -N (CH3) -C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, OH, CN, OCH3, N (CH3) 2, and S (O) 2CH3;a 4-, 5-, or 6-membered monocyclic heterocyclic ring containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S and unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, CN, CH3, oxo, OH, and OCH3;a heterocyclic spiro ring containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S; anda 5-or 6-membered heteroaryl containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S and unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, CH3, CH2CH3, oxo, OCH3, and C (CH3) 2OH.47.The compound of any one of claims 4 and 8-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is selected from:a C3-6 cycloalkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, CH3, CH2CH3, CF3, oxo, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, and S (O) 2CH3; anda phenyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, CH3, CH2CH3, CF3, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, and S (O) 2CH3.48.The compound of any one of claims 4 and 8-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is selected from:a 6-membered heterocyclic ring containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S and unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, CN, CH3, oxo, OH, and OCH3; anda 6-membered heteroaryl containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S and unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, CH3, CH2CH3, oxo, OCH3, and C (CH3) 2OH.49.The compound of any one of claims 4 and 8-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is selected from: 50.The compound of any one of claims 4 and 8-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-c-1 or I-c-3, R10 is 51.The compound of any one of claims 4, 8-25 and 45-50, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-c-1 or I-c-2, R11 is H, F, Cl, CN, CH3, OCH3, isopropyl, or cyclopropyl.52.The compound of any one of claims 4, 8-25 and 45-50, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-c-1 or I-c-2, R11 is H.53.The compound of any one of claims 5 and 8-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-d-1, R12 is a C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with F, a 4-6 membered heterocyclic ring containing one or more ring heteroatoms independently  selected from N, O and S, and unsubstituted or substituted with one or more of F, OH, and C1-4 alkyl, or a 5-6 membered heteroaryl containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and unsubstituted or substituted with C1-4 alkyl; orR12 is H, OH, NH2, CN, C3-5 cycloalkyl (such as cyclopropyl) , a 4-5 membered heterocyclic ring containing one or two ring heteroatoms independently selected from N and O (such as azetidinyl) and optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, OH, NH2, C1-4 alkyl (such as methyl) , and C1-4 haloalkyl, or a 5-6 membered heteroaryl containing one or more (such as one, two, three, or four) ring nitrogen atom (such as triazolyl) and optionally substituted with C1-4 alkyl (such as methyl) ; more preferably, R12 is H, CF3, 54.The compound of any one of claims 5 and 8-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-d-1, R12 is -L3-L6, wherein -L3-is -CH2-, -O-, -NH-, -N (CH3) -, or -NHC (O) -, and -L6 is hydrogen, C1-4 alkyl (such as methyl) , C1-5 heteroalkyl unsubstituted or substituted with OH (such as -CH2-CH (OH) -CH2OH, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-N (CH3) 2, -CH2-O-CH3 or -CH2-N (CH3) 2) , C3-4 cycloalkyl (such as cyclopropyl or cyclobutyl) , or 4-6 membered heterocyclyl unsubstituted or substituted with C1-4 alkyl or C (O) (C1-4 alkyl) (such as ) ; orR12 is -L3-L6, wherein -L3-is -O-or -NH-, and -L6 is C3-6 cycloalkyl (such as cyclobutyl) , 4-6 membered heterocyclyl (such as oxetanyl or azetidinyl) , or 5-6 membered heteroaryl (such as pyrimidinyl) , wherein the cycloalkyl, the heterocyclyl, or the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen, OH, and C1-4 alkyl; orR12 is -L3-L4-L5-L6, wherein -L3-is -O-or -NH-, -L4-is 7-membered bicyclic heterocyclic ring (such as) , -L5-is -CH2-or -C (O) -, and -L6 is hydrogen, C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with halogen (such as methyl) , or -N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) (such as -N (CH3) 2) ; orR12 is -L4-L5-L6, wherein -L4-is-L5-is null, -CH2-, -CH (CH3) -, or -C (CH3) 2-, and -L6 is C1-5 heteroalkyl unsubstituted or substituted with oxo (such as -N (CH3) -C (O) -CH3, -O-CH2-CH2-O-CH3, -N (CH3) -CH2-CH2-OH, -N (CH3) -CH2-CH2-O-CH3, -N (CH3) 2 -O-CH3, or -CH2-N (CH3) 2) , C3-4 cycloalkyl (such as cyclopropyl) , or 5-6 membered heterocyclyl unsubstituted or substituted with oxo, OH, C1-4 alkyl and / or C (O) C1-4 alkyl (such as) ; orR12 is -L4-L5-L6, wherein -L4-is-L5-is -C (O) -, and -L6 is C1-4 alkyl (such as methyl) , C1-5 heteroalkyl (such as -N (CH3) 2-or -CH2-N (CH3) 2) , 5-membered heterocyclyl unsubstituted or substituted with C1-4 alkyl (such as) , or 5-membered heteroaryl unsubstituted or substituted with O-C1-4 alkyl (such as) ; orR12 is -L4-L6, wherein -L4-is 6-membered monocyclic heterocyclic ring (such as) , 7-membered bicyclic heterocyclic ring (such as) , or 5-6 membered heteroaryl ring (such as) , and -L6 is hydrogen, C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with CN (such as methyl or -C (CH3) 2CN) , C3-4 cycloalkyl (such as cyclobutyl) , 4-membered heterocyclyl unsubstituted or substituted with OH, C1-4 alkyl and / or C (O) -C1-4 alkyl (such as) , or 6-membered heteroaryl unsubstituted or substituted with CN (such as) ; orR12 is -L4-L6, wherein -L4-is 5-6 membered monocyclic heterocyclic ring containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S, or 7-8 membered bicyclic heterocyclic ring containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S, and -L6 is 4-5 membered heterocyclyl containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S, or 6-membered heteroaryl containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S, wherein the heterocyclic ring in -L4-is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen and C1-4 alkyl, and the heterocyclyl or the heteroaryl in -L6 is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen, oxo, and C1-4 alkyl; orR12 is -L6, wherein -L6 is hydrogen, OH, NH2, CN, C3-4 cycloalkyl (such as cyclopropyl) , 4-membered heterocyclyl unsubstituted or substituted with OH and / or C1-4 alkyl (such as) , 7-membered bicyclic heterocyclyl unsubstituted or substituted with OH and / or C1-4 alkyl (such as) , or 5-membered heteroaryl unsubstituted or substituted with C1-4 alkyl (such as) ; orR12 is -L6, wherein -L6 is 5-9 membered monocyclic or bicyclic heterocyclyl, which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen, OH, CN, oxo, C1-4 alkyl, O-C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;preferably, R12 is selected from hydrogen, NH2, CN, cyclopropyl, or preferably, R12 is selected from:preferably, R12 is selected from:preferably, R12 is selected from:55.The compound of any one of claims 5, 8-25 and 53-54, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-d-1, R13 is H, F, Cl, CN, CH3, OCH3, isopropyl, or cyclopropyl.56.The compound of any one of claims 5, 8-25 and 53-54, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-d-1, R13 is H.57.The compound of any one of claims 5 and 8-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-d-2, R15 and R15’ are H.58.The compound of any one of claims 5-6, 8-25 and 41-44, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-d-2, R14 and R14’ are H; orR14 is OH, NH2, C1-4 alkylene-OH (such as -CH2-OH) , or C1-4 alkylene-NH2 (such as -CH2-NH2) , and R14’ is H; orR14 is -L7-L8, wherein -L7-is null, -NH-, or -NHC (O) -, and -L8 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (such as methyl) , C1-5 heteroalkyl (such as -CH2-OH, -CH2-NH2, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-N (CH3) 2, or -N (CH3) 2) , C3-4 cycloalkyl (such as cyclopropyl) , 4-5 membered heterocyclyl unsubstituted or substituted with C1-4 alkyl or C (O) (C1-4 alkyl) (such as) , 7-membered bicyclic heterocyclyl unsubstituted or substituted with OH and / or C1-4 alkyl (such as) , or 5-membered heteroaryl unsubstituted or substituted with C1-4 alkyl (such as) ; preferably, R14 is H, OH, NH2, -CH2-OH, or -CH2-NH2, or selected fromand R14’ is H, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with halogen, or C3-4 cycloalkyl; preferably R14’ is H.59.The compound of any one of claims 3 and 8-38, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-b-3 or I-b-4, R7’ is H, F, Cl, CN, CH3, or OCH3.60.The compound of any one of claims 3 and 8-38, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-b-3 or I-b-4, R7’ is H.61.The compound of any one of claims 3, 8-38 and 59-60, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-b-2 or I-b-4, R8’ is H, F, Cl, CN, CH3, OCH3, S (O) 2CH3, phenyl, pyridyl, or pyrimidyl.62.The compound of any one of claims 3, 8-38 and 59-60, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-b-2 or I-b-4, R8’ is H.63.The compound of any one of claims 3, 8-38 and 59-62, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-b-2 or I-b-3, R9’ is H, F, Cl, CN, CH3, or OCH3.64.The compound of any one of claims 5 and 8-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-d-3, Y1 is -C (O) -or -CR16R16’-, Y2 is O, NR17”, -C (O) -, or-CR17R17’-, and Y3 is O, NR18”, or -CR18R18’-, wherein R16 is C1-4 alkylene-OH (such as -CH2-OH) or C1-4 alkylene-NH2 (such as -CH2-NH2) , R17 is OH, NH2, C1-4 alkylene-OH (such as -CH2-OH) , or C1-4 alkylene-NH2 (such as -CH2-NH2) , and R16’, R17’, R17”, R18, R18’, and R18” are H.65.The compound of any one of claims 5 and 8-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-d-3, Y1 is -C (O) -or -CR16R16’-, Y2 and Y3 are joined to form 5-membered heteroaryl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, O and S, which is unsubstituted or substituted with C1-4 alkyl (such as -CH3) , wherein R16 and R16’ are H; preferably, Y1 is -C (O) -or -CH2-, Y2 and Y3 are joined  to form wherein *indicates attachment to Y1.66.The compound of any one of claims 5 and 8-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-d-4, R19 and R19’ are each independently H, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (such as -CH3) , C1-4 alkyl substituted with halogen, C1-4 alkylene-OH (such as -CH2-OH) , C1-4 alkylene-O-C1-4 alkyl (such as -CH2-O-CH3) , or C1-4 alkylene-NH2; preferably, R19 is H, -CH3, -CH2-OH, or -CH2-O-CH3, and R19’ is H or -CH3; or R19 and R19’, together with the intervening C atom, are joined to form C3-4 cycloalkyl (such as cyclobutyl) or 4-5 membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with halogen, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (such as -CH3) , and / or C1-4 alkyl substituted with F; preferably, R19 and R19’, together with the intervening C atom, are joined to form 67.The compound of any one of claims 5, 8-25 and 66, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-d-4, R20 is H.68.A compound selected from the compounds shown in Examples section or any of the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.69.A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1-68, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.70.A method of treating a disease or disorder associated with phosphoinositide 3 -kinase (PI3K) , comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-68 or a pharmaceutical composition of claim 69.71.The method of claim 70, wherein the PI3K is PI3Ka.72.The method of any one of claims 70-71, wherein the disease or disorder is a cancer.73.The method of claim 72, wherein the cancer is endometrial cancer, gastric cancer, leukemia, lymphoma, sarcoma, colorectal cancer, lung cancer, ovarian cancer, skin cancer, head and neck cancer, breast cancer, brain cancer, or prostate cancer.74.The method of any one of claims 70-71, wherein the disease or disorder is CLOVES syndrome (congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal naevi, scoliosis / skeletal and spinal syndrome) , or PIK3CA-related overgrowth syndrome (PROS) .75.A method of inhibiting phosphoinositide 3-kinase (PI3K) , comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of any one of claims 1-68 or a pharmaceutical composition of claim 69.76.A method of treating cancer, the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-68 or a pharmaceutical composition of claim 69.77.The method of claim 76, wherein the cancer is endometrial cancer, gastric cancer, leukemia, lymphoma, sarcoma, colorectal cancer, lung cancer, ovarian cancer, skin cancer, head and neck cancer, breast cancer, brain cancer, or prostate cancer.78.A method of treating a disorder selected from CLOVES syndrome (congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal naevi, scoliosis / skeletal and spinal syndrome) or PIK3CA-related overgrowth syndrome (PROS) , the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-68 or a pharmaceutical composition of claim 69.

Images