Oral thin film comprising lurasidone

Abstract

The present invention relates to an oral thin film comprising a matrix layer, wherein the matrix layer comprises lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and at least one polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 250,000 g / mol, a method for producing same, and the use of such an oral thin film as a medicament, especially in the treatment of schizophrenia, depression and / or bipolar disorders.

Description

Oral Thin Film Comprising LurasidoneTECHNICAL FIELD OF THE INVENTION

[0001] The present invention relates to an oral thin film comprising lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for producing same, and the use of such an oral thin film as a medicament, especially in the treatment of schizophrenia, depression and / or bipolar disorders.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Oral thin films are thin films, which may be in the form of a smooth film or a foamed film, containing at least one pharmaceutically active agent, that are placed directly in the oral cavity or against the oral mucosa (e.g. lingually, sublingually, gingivally, buccally) and dissolve or disintegrate there and, thus deliver the active agent over a period of time. These films are, especially, thin active agent-containing polymer-based films which can achieve active delivery by direct active release from the oral thin films to the mucosa, indirect active delivery via dissolution in the saliva for absorption in the gastrointestinal (GI) tract or a combination of both.

[0003] The active agent may be dissolved, emulsified or dispersed in the film.

[0004] As explained in greater detail further below, the oral thin film according to the invention contains lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof as pharmaceutically active agent and is preferably used for the treatment of schizophrenia, depression and / or bipolar disorders.

[0005] Lurasidone, is a compound of the following formula (I) , which is known under the systematic names (3aR, 4S, 7R, 7aS) -2- [ [ (1R, 2R) -2- [ [4- (1, 2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4, 7-methano-2H-isoindole-1, 3-dione, (1R, 2S, 6R, 7S) -4- [ [ (1S, 2S) -2- [ [4- (1, 2-benzothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] methyl] cyclohexyl] methyl] -4-azatricyclo [5.2.1.02, 6] decane-3, 5-dione or N- (2- (4- (1, 2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinylmethyl) -1-cyclohexylmethyl) -2, 3-bicyclo (2.2.1) heptanedicarboximide.

[0006] Lurasidone, the second-generation anti-schizophrenia drug developed by Dainippon Sumitomo Pharma and marketed under the trade name -available as 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg and 120 mg oral tablets -was approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for treatment of inter alia schizophrenia and bipolar disorder  on October 28, 2010. The FDA subsequently also approved an expanded indication of lurasidone for the treatment of major depressive episodes associated with bipolar type I disorder in children and adolescents 10 to 17 years of age and for the treatment of bipolar depression in adults either alone or in combination with lithium salts or valproate.

[0007] As an atypical antipsychotic drug, lurasidone has the characteristics of unique action mechanism, exact curative effect, high safety, small influence on body weight and metabolic indexes, once a day, and convenient administration compared with similar drugs. Compared with classical antipsychotic drugs, lurasidone is not easy to cause extrapyramidal symptoms (EPS) and has been used as the first-line drug of antipsychotic drugs due to its wider indications, low toxic and side effects, and the ability to improve patients'cognition.

[0008] Lurasidone belongs to the chemical class of piperidinyl-benzisoxazole derivatives. It has high affinity for dopamine D2-and serotonergic 5HT2A-and 5-HT7-receptors. In addition, it also inhibits α2c-adrenergic and α2a-adrenergic receptors. Lurasidone also exhibits some partial agonistic effect at the 5HT1A receptor. Moreover, lurasidone does not bind to cholinergic or muscarinic receptors in humans.

[0009] At present, lurasidone is only available in the form of tablets, which are difficult to swallow and therefore not suitable for children and elderly patients. Furthermore, tablets are not convenient for patients to take without water. Moreover, in the acute phase of schizophrenia, patients often refuse to take medicine, may hide medicine in the mouth or vomit medicine, and, thus medication compliance problem of schizophrenia patients is widespread. As a result, dosage forms such as tablets and capsules are often ineffective, and easy-to-use dosage forms should be considered in patients with schizophrenia. Therefore, it is necessary to provide a new preparation with convenient use and good compliance to solve the above problems.

[0010] As set forth above, an oral thin film has certain advantages over a tablet and thus, it was one objective of the instant invention to provide an OTF for the administration of lurasidone, which is bioequivalent to the commercially available tablets.

[0011] As the 40 mg tablet comprises 40 mg lurasidone hydrochloride (corresponding to 37.2 mg of lurasidone) , which is present in undissolved form, the OTF shall also be designed in such way, that it is possible to include at least 40 mg of lurasidone hydrochloride in a single OTF, which is a rather high dose for an OTF, wherein the lurasidone is preferably present in the OTF in an undissolved i.e. suspended form.

[0012] A high active agent load in oral thin films is a known problem, since this can lead to brittle films or can directly prevent film formation of the contained polymers. In particular, the use of hydroxyl propyl methylcellulose (HPMC) tends to result in brittle films. In order to still be able to produce suitable films with HPMC, large oral thin films or oral thin films with very high layer thicknesses are generally required. However, large or thick oral thin films have the disadvantage that they cause problems with the application, may cause the patient to experience a foreign body sensation and may exhibit long disintegration times.

[0013] Depending on the application, however, long disintegration times are undesirable. In the case of lurasidone, a fast disintegration to aid swallowing the disintegrated film in a short period of time is preferred, which will result in the active being delivered via oral / GI route. Without wishing to be bound to theory, due to the low solubility of the active, the active release is believed to be mainly controlled by the drug dissolution in the GI tract, so that the oral / GI route is important to achieve bioequivalence to the oral tablet.

[0014] In addition, the higher the active agent load the more film forming polymers have to be included. This results in higher area densities / area weights of the films and, as a consequence thereof, longer drying times. Extended drying times, however, are uneconomical, and in addition, might result in an inhomogeneous distribution of the active agent within the oral thin films.

[0015] Further OTFs with a high area density exhibit in many cases, also depending on the utilized polymers, an unpleasant feeling for the patient, when administered into the oral cavity of the patient unless appropriate polymers are selected.

[0016] Moreover, the use of certain polymers for forming an OTF, such as HPMC, allow incorporating a high amount of active agent. But in that case, also high amounts of HPMC are required to provide an acceptable OTF. If HPMC polymers are used in high concentrations they exhibit a long-lasting slimy feeling in the oral cavity of the patient, which shall be avoided.

[0017] Thus, despite the advantages of OTFs, formulating an effective oral thin film for lurasidone presents several challenges. Lurasidone has poor water solubility and a bitter taste, which can affect the acceptability and efficacy of the formulation. Ensuring uniform drug distribution within the film matrix is another important consideration.

[0018] In summary, an alternative administration of lurasidone is much needed, overcoming the disadvantages of the administration in the form of tablets. As outlined above, an OTF would be able to address these disadvantages.

[0019] There is thus a need in the art for a lurasidone oral thin film.

[0020] OBJECTS AND SUMMARY OF THE INVENTION

[0021] The aim of the present invention lies in overcoming the above-mentioned disadvantages of the prior art. Especially, the aim of the present invention lies in providing an oral thin film for administering a high amount of lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and which is bioequivalent to tablets, in particular to the  40 mg tablets. Further, the oral thin film shall have an acceptable disintegration time, and the pharmaceutically active agent shall be distributed homogeneously in the oral thin film. Still further, the oral thin film shall preferably feature a pleasant and soft texture and therefore preferably will not trigger a foreign body sensation for the patient after administration; in particular any long-lasting slimy feeling in the oral cavity of the patient shall be avoided. Moreover, the oral thin film shall be relatively stable, also over a prolonged storage period of e.g. one month.

[0022] Another object of the present invention is to provide an oral thin film (OTF) formulation that effectively masks the bitter taste of the lurasidone, ensuring a pleasant taste for improved patient compliance.

[0023] Moreover, it is convenient to carry, and has excellent clinical compliance, also is particularly suitable for children and aged patient groups or is used in acute attack stage of psychosis, and exhibits an excellent disintegration performance and high bioavailability.

[0024] In addition, it will be possible to produce the oral thin film as easily and economically as possible, with a uniform drug distribution throughout the OTF.

[0025] The above aim is addressed by an oral thin film according to claim 1, in particular by an oral thin film comprising a matrix layer, wherein the matrix layer comprises lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and at least one polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 250,000 g / mol.

[0026] Such an OTF shows a bioequivalence to the 40 mg tablet, as a dose of 40 mg Lurasidone hydrochloride (corresponding to 37.2 mg of lurasidone) may be provided with an OTF of a reasonable size and a reasonable area density.

[0027] It has been found that a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and a polyvinyl alcohol still has good film forming properties if a high amount of suspended / dispersed active agent is present in the formulation.

[0028] This has also been observed already in polyvinyl alcohols, where this effect is even more pronounced in part. Films based on polyvinyl alcohol alone, however, are hard and thus have a texture that is unpleasant for the patient.

[0029] Films based on a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer alone, by contrast, have a softer texture since the polymer itself forms softer films. These films, however, are not quite so stable.

[0030] Due to the mixture of a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and a polyvinyl alcohol with defined molecular weight, it has been possible to manufacture a film, which is characterized by a high active agent load, has the soft texture of a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer film alongside a stability approaching that of a polyvinyl alcohol film.

[0031] Polyvinyl alcohols with a higher molecular weight are suitable for forming an OTF with a high load of active agent. However, polyvinyl alcohols with a higher molecular weight were reported previously as leading to a longer disintegration time, which is not desired for the OTF according to the instant invention.

[0032] The present inventors surprisingly found that, contrary to prior preliminary findings, high-molecular weight polyvinyl alcohols can also be used for formulating lurasidone oral thin films with an acceptable disintegration time.

[0033] The polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer preferably forms the basic structure and decisively determines the film properties, and the polyvinyl alcohol acts as an additional stabilizer.

[0034] A high active agent load with layer thicknesses and film sizes in acceptable ranges can thus be achieved. The disintegration times also lie in an acceptable range, the acceptable range preferably comprising values of less than 1 min or in particular less than 45 seconds.

[0035] Further, the oral thin films according to the invention do not cause a slimy feeling in the oral cavity of the patient after administration.

[0036] In addition, such an oral thin film is agreeable to the patient, thus secures patient compliance to treatment, and can be produced easily and economically.

[0037] Preferred embodiments are described in the dependent claims.

[0038] Another aspect of the present invention refers to a method for producing an oral thin film, comprising the steps of:

[0039] a) producing a dispersion comprising the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof, the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and the at least one polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 250,000 g / mol;

[0040] b) spreading the dispersion from step a) , and

[0041] c) drying the spread dispersion to obtain an oral thin film.

[0042] In a further aspect, the present embodiment refers to an oral thin film as described herein and / or as obtained or obtainable by the methods disclosed herein for use as a medicament, preferably for use in the treatment of mental diseases, in particular schizophrenia, depression and / or bipolar disorders.

[0043] The ensuing description provides some embodiment (s) of the invention, and is not intended to limit the scope, applicability or configuration of the invention or inventions. Various changes may be made in the function and arrangement of elements without departing from the scope of the invention as set forth herein. Some embodiments maybe practiced without all the specific details.

[0044] Reference will now be made in detail to embodiments. In the following detailed description, numerous specific details are set forth in order to provide a thorough understanding of the subject matter herein. However, it will be apparent to one of ordinary skill in the art that the subject matter may be practiced without these specific details. In other instances, well known methods, procedures, components, and systems have not been described in detail so as not to unnecessarily obscure features of the embodiments. In the following description, it should be understood that features of one embodiment may be used in combination with features from another embodiment where the features of the different embodiment are not incompatible.

[0045] DEFINITIONS

[0046] Within the meaning of this invention, an "oral thin film" (OTF) is a drug delivery system comprising a thin, flexible film designed to dissolve or disintegrate quickly upon placement in the oral cavity. Different modes of administration of an oral thin film include lingual administration, sublingual administration, gingival administration, buccal administration, oromucosal administration, and oral administration.

[0047] Administration of a medication or therapeutic agent lingually refers to placing it on the tongue. Sublingual administration involves placing the medication under the tongue. Gingival administration involves placing the medication against the gums. Buccal administration entails placing the medication between the gum and the inner lining of the cheek. Oromucosal administration refers to the delivery of a medication or therapeutic agent through the mucous membranes of the mouth. Oral administration involves swallowing the medication, which then passes through the digestive system and is absorbed in the stomach or intestines.

[0048] Unless indicated otherwise, the “mean molecular weight” of a polymer as disclosed herein refers to the weight-average molecular weight (MW) , being the average molecular weight of a polymer, calculated by taking the sum of the molecular weights of all the individual polymer chains, weighted by the mass of each chain, and dividing by the total mass of the polymer. In other instances, the “mean molecular weight” refers to the number-average molecular weight MN, being the average molecular weight of a polymer, calculated by dividing the total weight of the polymer by the total number of polymer molecules.

[0049] Any mean molecular weight can be determined by gel permeation chromatography (GPC) . In GPC, the polymer sample is dissolved in a suitable solvent and passed through a column packed with a porous gel. The molecules are separated based on their size, with larger molecules eluting first since they get less entangled in the pores of the porous gel. The elution profile is detected by appropriate means (e.g., a UV-Vis detector) and analyzed to determine the molecular weight distribution, from which MN and MW can be calculated using a calibration curve.

[0050] Within the meaning of this invention, the term “therapeutically effective amount” refers to a quantity of active agent in the oral thin film sufficient to provide, if administered by the oral thin film to a patient, lurasidone blood levels of a similar range (e.g. of about 10 %to about 1000 %as measured as an AUC) when compared to blood levels obtained in a one-time administration of 40 mg oral lurasidone.

[0051] Within the meaning of this invention, the terms “active” , “active agent” , and the like, as well as the term “lurasidone” refer to lurasidone in any pharmaceutically acceptable chemical and morphological form and physical state. These forms include without limitation lurasidone in its free, dissociated or any associated form such as hydrates, solvates, salts and so on, as well as lurasidone in the form of particles which may be in micronized form, crystalline form, and in particular in one of its polymorph forms, and / or in amorphous form, and in any hybrid type form of any of the aforementioned forms or a mixture thereof. The lurasidone, where contained in a medium such as a solvent, may be dissolved or dispersed or in part dissolved and in part dispersed.

[0052] When lurasidone is mentioned to be used in a particular form in the manufacture of the OTF, this does not exclude interactions between this form of lurasidone and other ingredients of the OTF so that the active is present in another form in the final OTF. This means that, even if lurasidone is included in a free, dissociated form, it may be present in  the final OTF in the form of a hydrate or a solvate, or, if it is included in one of its polymorph forms, it may be present in amorphous form in the final oral thin film.

[0053] The lurasidone starting material included in the oral thin film during manufacture of the oral thin film may be in the form of particles. Lurasidone may e.g. be present in the OTF in the form of particles, dispersed and / or dissolved.

[0054] Within the meaning of this invention, the term “particles” refers to a solid, particulate material comprising individual particles, the dimensions of which are negligible compared to the material. In particular, the particles are solid, including plastic / deformable solids, including amorphous and crystalline materials.

[0055] Within the meaning of this invention, the term “dispersing” refers to a step or a combination of steps wherein a starting material (e.g. lurasidone) is not or not completely dissolved. Dispersing in the sense of the invention comprises the dissolution of a part of the starting material (e.g. lurasidone particles) , depending on the solubility of the starting material (e.g. the solubility of lurasidone in the dispersion) . Most preferably, the lurasidone is present during manufacture and in the final oral thin film in the form of particles.

[0056] In this context, it also becomes clear that terms such as “disintegration” , “disintegratable” , “disintegrate” and the like with respect to any of the layers of an oral thin film (e.g. backing layer, matrix layer) and with respect to the polymers when casted into a film, are to be understood very broadly, and not in the strict scientific sense of chemically dissolving a molecule in a solvent. Any transformation of the solid state of the layer concerned to a liquid state, such as dispersing, forming of a suspension, gelling of the film and disintegrating into smaller parts of gel, etc. has to be regarded as “disintegration” in the sense of the present invention, as long as the “disintegrated” material is able to freely move around in the liquid (e.g. saliva) .

[0057] It should be noted that the term “dissolve” with respect to substancesper se, such as the active agent lurasidone, or any excipients, will continue to be used in the usual chemical sense of dissolving a molecule in a solvent. E.g., lurasidone in dissolved form obviously does not include lurasidone in dispersed form. The polymerper se can be present in the coating composition during manufacture of the oral thin film in dissolved form in the common chemical sense (e.g. is not dispersed, in form of small parts of gel, etc. ) , but where the polymer is casted into a film, “dissolving” such a film also includes gelling of the film and disintegrating into smaller parts of gel.

[0058] The matrix layer is the final, solidified layer e.g. obtained after coating and drying the spread dispersion (i.e., the solvent-containing coating composition) . The matrix layer may also be manufactured by laminating two or more such solidified layers (e.g. dried layers) of the same composition to provide the desired area weight. The matrix layer may be mucoadhesive (in the form of a mucoadhesive layer) or the oral thin film may comprise an additional mucosa-contacting layer of a mucoadhesive for providing sufficient adhesion. However, preferably, the matrix layer is not a mucoadhesive layer nor does the OTF comprise such mucosa-contacting layer.

[0059] Within the meaning of this invention, the term “area density” refers to the total weight of a specific layer, e.g. of the matrix layer, provided in g / m2. This value may include residual amounts of process solvent, such as water. The term “area weight” is used synonymously to the term “area density” . The area weight values are subject to a tolerance of ± 10 %, preferably ± 7.5 %, due to manufacturing variability.

[0060] If not indicated otherwise “%” or “wt. %” refers to weight-%based on the total weight of a layer or of the oral thin film or a corresponding coating composition for preparing such layer, e.g., based on the total weight of the matrix layer, or, e.g., based on the total weight of the dispersion.

[0061] Within the meaning of this invention, the term “polymer” generally refers to any substance consisting of repeating units obtained by polymerizing one or more monomers, and includes homopolymers which consist of one type of monomer and copolymers which consist of two or more types of monomers. Polymers may be of any architecture such as linear polymers, star polymer, comb polymers, brush polymers, of any monomer arrangements in case of copolymers, e.g. alternating, statistical, block copolymers, or graft polymers. The minimum molecular weight varies depending on the polymer type and is known to the skilled person. Polymers may e.g. have a molecular weight above 2,000, preferably above 5,000 and more preferably above 10,000 Dalton. Correspondingly, compounds with a molecular weight below 2,000, preferably below 5,000 or more preferably below 10,000 Dalton are usually referred to as oligomers.

[0062] In a more specific sense, the term “polymers” within the context of the matrix layer may also refer collectively to the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and the at least one polyvinyl alcohol.

[0063] Within the meaning of this invention, the term “room temperature” refers to the unmodified temperature found indoors in the laboratory where the experiments are conducted and usually lies within 15 to 35 ℃, preferably about 18 to 25 ℃.

[0064] Within the meaning of this invention, the term “patient” refers to a subject who has presented a clinical manifestation of a particular symptom or symptoms suggesting the need for treatment, who is treated preventatively or prophylactically for a condition, or who has been diagnosed with a condition to be treated.

[0065] Within the meaning of this invention, the term “dispersion” is used synonymously with the term “coating composition” and refers to a composition comprising components of the matrix layer in a solvent, which may be coated onto a backing layer (if present) or release liner to form the matrix layer upon drying.

[0066] Within the meaning of this invention, the term “dissolve” in the context of the preparation of the coating composition, e.g. dissolving components of the coating composition such as the active agent, refers to the process of obtaining a solution, which is clear and does not contain any particles, as visible to the naked eye.

[0067] Within the meaning of this invention, the term “solvent” refers to any liquid substance, which may be a volatile organic liquid such as methanol, ethanol, isopropanol,  acetone, ethyl acetate, methylene chloride, hexane, n-heptane, heptanes, toluene and mixtures thereof, but preferably is water.

[0068] Within the meaning of this invention, and unless otherwise specified, the term “about” refers to an amount that is ± 10 %of the disclosed amount. In some embodiments, the term “about” refers to an amount that is ± 5 %of the disclosed amount. In some embodiments, the term “about” refers to an amount that is ± 2 %of the disclosed amount.

[0069] The terminology used in the description of the disclosure herein is for the purpose of describing particular embodiments only and is not intended to be limiting of the subject matter. As used in this description and the appended claims, the singular forms "a" , "an" and "the" are intended to include the plural forms as well, unless the context clearly indicates otherwise. It will also be understood that the term "and / or" as used herein refers to and encompasses any and all possible combinations of one or more of the associated listed items. It will be further understood that the terms "includes, " "including, " "comprises, " and / or "comprising, " when used in this specification, specify the presence of stated features, integers, steps, operations, elements, and / or components, but do not preclude the presence or addition of one or more other features, integers, steps, operations, elements, components, and / or groups thereof.

[0070] In the present document, the word “comprising” can also mean “consisting of” .BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0071] Figure 1: Comparison of the dissolution time at various pH of an OTF according to formulation A and 40 mg tablets.

[0072] Figure 2: Comparison of the dissolution time at various pH of an OTF according to formulation A.DETAILED DESCRIPTION

[0073] THE MATRIX LAYER

[0074] The oral thin film according to the invention has (at least one) matrix layer, wherein the matrix layer comprises lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and at least one polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 250,000 g / mol.

[0075] The oral thin film according to the invention comprises lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active agent. However, the oral thin film may further comprise at least one further active agent, which may be selected from group comprising the active agent classes of analgesics, hormones, hypnotics, sedatives, antiepileptics, analeptics, psychoneurotropic drugs, neuro-muscle blockers, antispasmodics, antihistamines, antiallergics, cardiotonics, antiarrhythmics, diuretics, hypotensives, vasopressors, antidepressants, antitussives, expectorants, thyroid hormones, sexual hormones, antidiabetics, antitumur agents, antibiotics, chemotherapeutics and narcotics, however, this group is not exhaustive.

[0076] Lurasidone (3aR, 4S, 7R, 7aS) -2- { (1R, 2R) -2- [4- (1, 2-benzisothiazol-3-yl) piperazin-1-ylmethyl] cyclohexylmethyl} hexahydro-4, 7-methano-2H-isoindole-1, 3-dione or pharmaceutically acceptable salt thereof such as (3aR, 4S, 7R, 7aS) -2- { (1R, 2R) -2- [4- (1, 2-benzisothiazol-3-yl) piperazin-1-ylmethyl] cyclohexylmethyl} hexahydro-4, 7-methano-2H-isoindole-1, 3-dione hydrochloride, is a white to off-white powder.

[0077] The active substance is slightly soluble in water and a BCS class II drug, and its poor oral bioavailability is mainly attributed to its extremely low solubility and dissolution rate (the absolute bioavailability in humans is only 9%-19%after a single oral administration) .

[0078] The matrix layer further comprises at least one polyvinyl alcohol.

[0079] Polyvinyl alcohols (abbreviated to PVA or PVAL, sometimes also PVOH) are polymers of the general structure

[0080] which can also contain small amounts (approximately 2%) of structural units of the type

[0081] They belong to the group of vinyl polymers.

[0082] Commercially customary polyvinyl alcohols, which are offered in the form of white-yellow powder or granules, generally have a degree of hydrolysis of 98 to 99 or 87 to 89 mol %, that is to say also contain a residual content of acetyl groups. The polyvinyl alcohols are characterized by the manufacturer by a specification of the degree of polymerization of the starting polymers or the mean molecular weight, the degree of hydrolysis, the saponification number or the solution viscosity.

[0083] According to the invention, the at least one polyvinyl alcohol has a mean molecular weight of 20,000 to 250,000 g / mol.

[0084] The inventors found that, if the oral thin film comprises both the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and the at least one polyvinyl alcohol, the mean molecular weight of the polyvinyl alcohol can be adjusted over a broad range. However, if the mean molecular weight is below 20,000 g / mol, the viscosity of the at least one polyvinyl alcohol becomes too low, which negatively affects the handling properties of the OTF during manufacture and application. If the mean molecular weight is above 250,000 g / mol, the viscosity of the at least one polyvinyl alcohol becomes too high, which negatively affects the handling properties of the OTF especially during manufacture. Moreover, outside the claimed range, the disintegration behavior of the oral thin film may be negatively affected.

[0085] In another embodiment of the present invention, the at least one polyvinyl alcohol has a mean molecular weight of 20,000 to 40,000 g / mol or of more than 40,000 to 250,000 g / mol. Preferably, the mean molecular weight is in the range of 20,000 to 210,000 g / mol,  and / or of more than 40,000 to 210,000 g / mol, and / or of 20,000 to 150,000 g / mol, and / or of more than 40,000 to 150,000 g / mol, and / or of 20,000 to 100,000 g / mol, and / or of more than 40,000 g / to 100,000 g / mol, and / or of 20,000 to 75,000 g / mol, and / or of more than 40,000 to 75,000 g / mol.

[0086] According to one embodiment of the invention, the at least one polyvinyl alcohol has a mean molecular weight of 20,000 to 40,000 g / mol. The mean molecular weight refers in some embodiments to the number-average molecular weight. The inventors found that, if the at least one polyvinyl alcohol has a mean molecular weight in said range, the OTF exhibits a desirable balance of mechanical properties (especially foldability, tensile strength and puncture strength) and dissolution behaviour.

[0087] In a preferred embodiment, the mean molecular weight refers to the weight-average molecular weight.

[0088] According to the present invention, polyvinyl alcohols with a mean molecular weight with approximately 31,000 are especially suitable. Polyvinyl alcohols with a mean molecular weight with approximately 37,000 g / mol are also especially suitable. A further specific example of a polyvinyl alcohol suitable for use in the present invention is a polyvinyl alcohol with a mean molecular weight with approximately 205,000 g / mol.

[0089]

[0090] The molecular weight might be determined by e.g. gel permeation chromatography.

[0091] In a preferred embodiment, the polyvinyl alcohol is a partially hydrolyzed polyvinyl alcohol. For the purposes of the present invention, a partially hydrolyzed polyvinyl alcohol refers to a polymeric material derived from polyvinyl acetate, wherein a portion of the acetate groups have been hydrolyzed to form hydroxyl groups, resulting, e.g., in a polymer with a degree of hydrolysis ranging from 70%to 95%, preferably from 80 to 92%and more preferably of about 88%. The degree of hydrolysis is defined as the percentage of acetate groups that have been converted to hydroxyl groups.

[0092] In another embodiment, the polyvinyl alcohol is a fully hydrolyzed polyvinyl alcohol, having a degree of hydrolysis of more than 95%, e.g., 97%or above.

[0093] Further, polyvinyl alcohols with a viscosity of 3.4 to 4.6 mPas in a 40 g / l aqueous solution, determined by the “falling ball method” (Ph. Eur. 2.2.49) , are also especially suitable.

[0094] A suitable polyvinyl alcohol is known under the name polyvinyl alcohol  4-88, having a mean molecular weight of about 31,000 g / mol and a degree of hydrolysis of about 88%. Further specific examples include  5-88 (mean molecular weight of about 37,000 g / mol and degree of hydrolysis of about 88%. ) and  40-88 (mean molecular weight of about 205,000 g / mol and degree of hydrolysis of about 88%. ) .

[0095] In a preferred embodiment, the at least one polyvinyl alcohol is provided in the matrix layer in an amount of 5 to 30 wt. %, preferably of 10 to 25 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer. In another embodiment, the at least one polyvinyl alcohol  is provided in the matrix layer in an amount of 10 to 20 wt. %, preferably of 15 to 25 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer. Thus, in one embodiment, the at least one polyvinyl alcohol is provided in the matrix layer in an amount of 5 to less than 10 wt. %or 10 to 35 wt. %, or is provided in the matrix layer in an amount 10 to less than 15 wt. %or 15 to 25 wt. %or more than 25 wt. %to 30 wt. %, each in relation to the total weight of the matrix layer.

[0096] The matrix layer further comprises at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, also abbreviated PVA-g-PEG.

[0097] Graft copolymers are branched polymers that contain different monomer units in the main chain and the branched chain.

[0098] The term “graft copolymers” is a common term.

[0099] “Graft polymer” or “graft copolymer” refers to a type of polymer wherein a main polymer backbone, also known as the graft copolymer backbone, has one or more side chains, also known as grafts, covalently attached to it. These side chains are typically composed of a different monomer or monomers than the main polymer backbone, and are attached to the backbone through a chemical reaction, such as free radical polymerization or condensation polymerization. The grafts can be attached to the backbone at random or specific locations, and can vary in terms of their molecular weight, composition, and architecture.

[0100] The polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer provided here preferably has a main chain, comprising polyethylene glycol, onto which the polyvinyl alcohol units are grafted.

[0101] The oral thin film according to the invention is also preferably characterized in that at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer has a polyethylene glycol main chain onto which polyvinyl alcohol units are grafted.

[0102] The oral thin film according to the invention is also preferably characterized in that at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer has a polyethylene glycol main chain onto which polyvinyl alcohol units are grafted, wherein the molar ratio of polyethylene glycol to polyvinyl alcohol is 1: 3.

[0103] The oral thin film according to the invention is also preferably characterized in that at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer has a polyethylene glycol main chain onto which polyvinyl alcohol units are grafted, wherein the polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer has a mean molecular weight in the range of 40,000 to 50,000 g / mol, preferably of approximately 45,000 g / mol.

[0104] The mean molecular weight refers in particular to the number of the average molecular weight.

[0105] Most preferably, the mean molecular weight refers to the weight average molecular weight.

[0106] The molecular weight might be determined by e.g. gel permeation chromatography.

[0107] A suitable and preferred polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer is known by the trade name Kollicoat IR (BASF) .

[0108] The at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer preferably is provided in the matrix layer in an amount of 5 to 35 wt. %, preferably of 10 to 30 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer. In another embodiment, the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer is provided in the matrix layer in an amount of 5 to less than 10 wt. %or 10 to 35 wt. %, preferably is provided in the matrix layer in an amount of 10 to less than 15 wt. %or 10 wt. %to 25 wt. %or more than 25 wt. %to 30 wt. %, each in relation to the total weight of the matrix layer.

[0109] In a preferred embodiment, the oral thin film according comprises the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and the at least one polyvinyl alcohol are present in a combined amount of 25 to 65 wt. %, preferably of 30 to 60 wt. %, more preferably of 30 to 45 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0110] The oral thin film according to the instant invention preferably comprises a rather high amount of lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt.

[0111] Thus, the oral thin film according to the instant invention comprises a therapeutically effective amount of lurasidone.

[0112] When in the following reference is made to “lurasidone” , this is understood to refer both to lurasidone in its free form and in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

[0113] In one embodiment of the present invention, the oral thin film comprises the lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the matrix layer in an amount of 35 to 55 wt. %, preferably of 35 to 53 wt. %, more preferably of 40 to 45 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer. As outlined above, it is particularly advantageous to have a high load of lurasidone in the oral thin film to achieve a balance between the size and the area weight of the OTF. However, if the lurasidone amount becomes too high, the film may be too brittle to be handled adequately during manufacturing and use.

[0114] The oral thin film may also comprise the lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 35 to 50 wt. %or more than 50 to 55 wt. %, preferably of 35 to 50 wt. %or more than 50 to 53 wt. %, more preferably of 40 to 45 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0115] Therefore, the oral thin film of the present invention is preferably characterized in that the lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided in the matrix layer in an amount of 35 to 50 wt. %, preferably of 40 to 45 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0116] The pharmaceutically acceptable salt of lurasidone may be selected from its halides (i.e., fluoride, chloride, bromide or iodide) , sulfates, phosphates, bicarbonates, carbonates and / or carboxylates (e.g., acetate, citrate, lactate, tartrate, succinate, malate, fumarate or maleate) .

[0117] A preferred pharmaceutically acceptable salt of lurasidone is lurasidone hydrochloride (lurasidone HCl) .

[0118] The lurasidone in the matrix layer may be (completely) dissolved, or the matrix layer may comprise lurasidone particles, preferably constituted of lurasidone hydrochloride, so that the lurasidone is present in dispersed form. Needless to say, if the lurasidone is present in dispersed form, the matrix layer nonetheless may comprise lurasidone also in dissolved form, depending on the solubility of the active in the matrix layer (which is e.g. saturated or super-saturated) .

[0119] The at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and the at least one polyvinyl alcohol together provide for sufficient cohesion of the matrix layer as long as it is kept in dry state. Moreover, these polymers are the primary control over the disintegration behavior of the matrix layer. In particular, the matrix layer should disintegrate in a time sufficiently high to be administered with ease, but sufficiently low to allow for a quick release of the active into the oral cavity, such that the OTF can be swallowed fast and cannot be easily removed after application.

[0120] This means in certain specific embodiments that the matrix layer, if casted into a film having an area weight of from 150 to 200 g / m2, or of 185 to 195 g / m2, e.g., about 190 g / m2, dissolves in water, in artificial or natural saliva, or in any other aqueous medium, at 37 ℃ and 50 rpm, in less than 2 minutes, preferably less than 1.5 minutes, more preferably less than 1 minute, and most preferably less than 45 seconds. The matrix layer, if casted into a film having an area weight of from 150 to 200 g / m2, or of 185 to 195 g / m2, e.g., about 190 g / m2, may also dissolve in water, in artificial or natural saliva, or in any other aqueous medium, at 37 ℃ and 50 rpm, in more than 5 seconds, preferably more than 10 seconds, and most preferably more than 15 seconds. Notably, the matrix layer, if casted into a film having an area weight of from 150 to 200 g / m2, or of 185 to 195 g / m2, e.g., about 190 g / m2, may dissolve in more than 5 seconds and less than 2 minutes, preferably in more than 10 seconds and less than 1.5 minute, more preferably more than 15 seconds and less than 1 minute, and most preferably in more than 15 seconds and less than 45 seconds.

[0121] The oral thin film of the present invention may comprise further components.

[0122] For example, the oral thin film may comprise further polymers being film-forming agents. Such film-forming agents include polymers such as polyvinylpyrrolidone (commercially available as 30F from BASF) , methyl cellulose (commercially available as from Colorcon) , ethyl cellulose (commercially available as  from Colorcon) , hydroxyethyl cellulose (commercially available as 250 L from Ashland Industries) , hydroxypropyl cellulose (commercially available as  from Ashland Industries) , hydroxypropylmethyl cellulose (also known as hypromellose, commercially available as from Shin-Etsu) , carboxymethyl cellulose sodium (uncrosslinked sodium salt of carboxymethyl cellulose also referred to as CMC or carmellose, commercially available as from Ashland Industries) , maltodextrin, polyethylene glycol-polyvinyl acetate-and polyvinylcaprolactame-based graft copolymers (commercially available as from BASF) , polyvinylpyrrolidone-polyvinylacetate copolymers (also referred to as copovidones and commercially available e.g. as VA64 from BASF) , polyethylene oxides,  polyethylene glycols, methacrylic acid -methyl methacrylate copolymers (commercially available as L100,  L12, 5,  S100 and S12, 5 from Evonik) , and methacrylic acid -ethyl methacrylate copolymers (commercially available as L100-55 and L30D55 from Evonik) , and natural film-forming agents such as shellac, pectin, gelatine, alginate, pullulan and starch derivatives, and any mixtures thereof.

[0123] Preferably, such film-forming agents are present in the matrix layer in an amount of at most 10 wt. %, preferably at most 5 wt. %. In view of the undesirable haptic properties and especially the mouthfeel of celluloses, the film-forming agents are preferably not selected from cellulose and cellulose derivatives (i.e., such as methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium) . Thus, in a preferred embodiment, the matrix layer does not comprise cellulose and does not comprise cellulose derivatives.

[0124] In a particularly preferred embodiment, the matrix layer comprises no film-forming agents other than the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and the at least one polyvinyl alcohol.

[0125] The matrix layer of the OTF according to the invention may comprise further excipients or additives selected from the group consisting of fatty acids, sweeteners, flavoring agents ( “flavorings” ) , colorants ( “coloring agents” ) , solubilizers, plasticizers, disintegrants, emulsifiers, stabilizers and buffer reagents.

[0126] Such excipients or additives may be present in the matrix layer in an amount of from 0.001 to 15 wt. %of the matrix layer per additive. In a certain embodiment, the total amount of all additives is from 0.001 to 25 wt. %of the matrix layer. Hereinafter, where a range for an amount of a specific additive is given, such a range refers to the amount per individual additive.

[0127] It should be noted that in pharmaceutical formulations, the formulation components are categorized according to their physicochemical and physiological properties, and in accordance with their function. This means in particular that a substance or a compound falling into one category is not excluded from falling into another category of formulation component. E. g. a certain polymer can be a crystallization inhibitor but also a tackifier. Some substances may e.g. be a typical softener but at the same time act as a permeation enhancer. The skilled person is able to determine based on his general knowledge in which category or categories of formulation component a certain substance or compound belongs to. In the following, details on the excipients and additives are provided which are, however, not to be understood as being exclusive. Other substances not explicitly listed in the present description may be as well used in accordance with the present invention, and substances and / or compounds explicitly listed for one category of formulation component are not excluded from being used as another formulation component in the sense of the present invention.

[0128] The fatty acid may in particular be a saturated or unsaturated, linear or branched carboxylic acid comprising 4 to 24 carbon atoms, and in particular may be selected from  the group consisting of caprylic acid, myristoleic acid, palmitoleic acid, sapienic acid, oleic acid, elaidic acid, vaccenic acid, linoleic acid, linoelaidic acid, a-linolenic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, erucic acid and docosahexaenoic acid. Particularly preferred are oleic acid or linoleic acid.

[0129] It is generally known in the art that active-containing layers of oral thin films may comprise a permeation enhancer. Typical permeation enhancers include those selected from the group consisting of diethylene glycol monoethyl ether (transcutol) , dipropylene glycol, levulinic acid, 2, 5-dimethyl isosorbide (dottisol) , lauryl lactate, lactic acid, dimethylethylene urea, N, N-Diethyl-meta-toluamide (DEET) , propylene glycol monocaprylate, 2-methoxy-4- (prop-2-en-1-yl) phenol, laurocapram, bile acid, bile acid salts, bile acid derivatives, acyl carnitines, sodium dodecylsulfate, dimethylsulfoxide, sodium laurylsulfate, terpenes, cyclodextrins, cyclodextrin derivatives, saponins, saponin derivatives, chitosan, EDTA, citric acid, and salicylate. From the viewpoint that the oral thin film of the present invention is intended for the oral delivery of lurasidone to the GI tract, the matrix layer according to the invention preferably does not contain a permeation enhancer, particularly does not contain a permeation enhancer selected from the instant list.

[0130] The matrix layer according to the invention may comprise a pH regulator. Preferably, the pH regulator is selected from mono-and polytropic acids, mono-, di-and triacidic bases, buffer solutions with mixtures of a weak acid and its conjugate base, amine derivatives, inorganic alkali derivatives, polymers with basic and acidic functionality, respectively.

[0131] The oral thin film according to the invention is also preferably characterized in that at least one polyvinyl alcohol is provided in the matrix layer in an amount of 5 to 20 wt. %, preferably of 10 to 15 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0132] The oral thin film according to the invention is also preferably characterized in that at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer is provided in the matrix layer in an amount of 10 to 35 wt. %, preferably of 15 to 25 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0133] The amounts of polyvinyl alcohol and polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer described herein are particularly suitable as they ensure that the OTF can be loaded with a high amount of active agent while at the same time remaining a flexible film which exhibits a pleasant feeling in the oral cavity of the patient.

[0134] Preferably, the OTF according to the invention does not comprise any further polymer other than the polyvinyl alcohol and the polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer.

[0135] In particular, the OTF according to the invention does not comprise any polymer which is based on cellulose, such as HPMC.

[0136] The oral thin film according to the invention is also preferably characterized in that the matrix layer comprises at least one plasticizer.

[0137] Plasticizers are in particular chosen from the group consisting of mono-, di-, oligo-and polysaccharides and derivatives such as sorbitol, glycerol, polyethylene glycol, triacetin, triethyl citrate, propylene glycol and medium chain triglycerides.

[0138] Preferred plasticizers are selected from triacetin, PEG400 and / or glycerol. Triacetin (also called glycerin triacetate or 1, 2, 3-triacetoxypropane) is especially preferred. It was found that said plasticizers, especially triacetin, provide the best results with respect to haptics and flexibility of the OTF.

[0139] The at least one plasticizer is preferably present in the matrix layer in an amount of 1 to 15 wt. %, preferably 4 to 10 wt. %, most preferably 5 to 10 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer. The at least one plasticizer may also be present in the matrix layer in an amount of 1 to 10 wt. %or more than 10 to 15 wt. %, or present in the matrix layer in an amount of 4 to less than 5 wt. %or 5 to 10 wt. %, each in relation to the total weight of the matrix layer.

[0140] Furthermore, the at least one plasticizer is preferably present in the matrix layer in an amount of 1 to 10 wt. %, preferably 5 to 10 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0141] The oral thin film according to the invention is also preferably characterized in that the matrix layer comprises at least one emulsifier.

[0142] Examples of emulsifiers that can be used are soaps, metal soaps, organic soaps such as ethanolaminoleate or stearate, sulfurized compounds such as sodium dodecyl sulfate, quaternary ammonium compounds, fatty alcohols such as lauryl, cetyl, stearyl or palmityl alcohol, partial fatty acid esters of polyhydric alcohols with saturated fatty acids, such as glycerol monostearate, pentaerythritol monostearate, ethylene glycol monostearate, propylene glycol monostearate, partial fatty acid esters of polyhydric alcohols with unsaturated fatty acids, such as glycerol monooleate, glycerol dioleate, pentaerythritol monooleate, further polyoxyethylene esters of fatty acids, such as polyoxyethylene stearate, polymerization products of ethylene oxide and propylene oxide with fatty alcohols, such as fatty alcohol polyglycol ethers or fatty acids, such as fatty acid ethoxylates, polysorbates, sorbitan esters, macroglycerol hydroxystearates, lecithin, mono-or diglycerides and / or polyoxyethylene fatty acid ethers.

[0143] Further emulsifiers, which can be used, include lecithin, polysorbate, sorbitan esters, such as polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, polyoxyethylene (23) sorbitan monolaurate, polyoxyethylene fatty acid ethers, such as polyoxyethylene (23) lauryl ether or polyoxyethylene (2) stearyl alcohol, macrogol glycerol hydroxystearates, glycerol mono-and dioleates, and / or mixtures thereof, such as those sold under the trade names Polysorbate 80 or 60, Span 83 or 85, Kolliphor RH40, Tween 20 Tween 80, Atmos 300, Brij S2 and Brij L-23.

[0144] Still further examples include ethoxylated sorbitan esterified with fatty acids such as polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene sorbitan monostearate and polyoxyethylene sorbitan monooleate (commercially available as Tween 80 or Polysorbate 80) , safflower oleosomes,  propanediol, polyethoxylated castor oil, soy lecithin, sodium phosphates, mono-and diglycerides of fatty acids, sodium stearoyl lactylate, diacetyl tartaric acid esters of mono-and diglycerides, and polyethoxylated hydrogenated castor oil (commercially available as Cremophor RH 40 from BASF) .

[0145] Preferred emulsifiers are selected from polysorbate 80, polysorbate 60, diacetyl esters of mono-and diglyceride, in particular polysorbate 80.

[0146] Among other functions, the emulsifier improves dispersion of the lurasidone particles in the polymer matrix. This function becomes especially important, if the OTF comprises higher amounts of flavoring agents, which unexpectedly altered the surface tension of the coating composition, leading to the occurrence of holes in the coated film. However, as outlined above, the presence of flavoring agents is preferable in view of the bitter taste of lurasidone. Thus, the inventors realized that the emulsifier aids in incorporating high amounts of flavoring agents in the matrix layer, thereby contributing to improved patient compliance.

[0147] Furthermore, the at least one emulsifier is preferably present in the matrix layer in an amount of 0.1 to 2 wt. %, preferably 0.5 to 1.5 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0148] The oral thin film according to the invention is also preferably characterized in that the matrix layer further comprises at least one auxiliary substance selected from the group comprising coloring agents, flavoring agents and / or sweeteners.

[0149] Each of these auxiliary substances is preferably contained in each case in an amount of 0.005 to 15 wt. %, preferably of 0.1 to 10 wt. %, or of 0.1 to 5 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0150] Coloring agents, which may optionally be mixed in the matrix layer, must be safe in terms of toxicity and should be accepted by the U. S. Food and Drug Administration (FDA) .

[0151] Any colorant suitable for use in pharmaceutical  / food applications can be included, in particular those admitted for use by the US FDA or by the European Agencies EFSA  / EMA or the National Medical Products Administration of China. Such colorants may be e.g. selected from the group consisting of titanium dioxide, brilliant blue FCF, indigo carmine, fast green FCF, erythrosine, allura red AC, tartrazine and sunset yellow FCF, curcumin, riboflavin, rivoflavin-5’ -phosphate, quinoline yellow, orange yellow S, cochineal, carminic acid, azorubine, carmoisine, amaranth, erythrosine red, ponceau 4R, cochineal red A, patent blue V, indigotine, chlorophylls, chlorophyllins, copper complexes of chlorophyll and chlorophyllins, green S, plain caramel, caustic sulphite caramel, ammonia caramel, sulphite ammonia caramel, brilliant black BN, black PN, vegetable carbon, brown HT, carotenes, annatto, bixin, norbixin, paprika extract, capsanthian, capsorubin, lycopene, beta-apo-8’ -carotenal, lutein, canthaxanthin, beetroot red, betanin, anthocyanins, calcium carbonate, iron oxides and hydroxides, aluminium, silver, gold and litholrubine BK.

[0152] Lurasidone has an unpleasant bitter taste, which should be masked in order to improve patient compliance. Thus, in preferred embodiments, the matrix layer further comprises one or more excipients selected from the group consisting of sweeteners, and flavoring agents.

[0153] Flavoring agents that can be used include those known to the skilled artisan, such as natural and artificial flavors. These flavoring agents may be chosen from synthetic flavor oils and flavoring aromatics, and / or oils, oleoresins and extracts derived from plants, leaves, flowers, fruits and so forth, and combinations thereof. Representative flavor oils include: spearmint oil, cinnamon oil, peppermint oil, clove oil, bay oil, thyme oil, cedar leaf oil, oil of nutmeg, oil of sage, and oil of bitter almonds. Also useful are artificial, natural or synthetic fruit flavors such as vanilla, chocolate, coffee, cocoa and citrus oil, including lemon, orange, grape, lime and grapefruit and fruit essences including apple, pear, peach, strawberry, raspberry, cherry, plum, pineapple, apricot and so forth. These flavoring agents can be used individually or in admixture. Commonly used flavors include mints such as peppermint, artificial vanilla, cinnamon derivatives, and various fruit flavors, whether employed individually or in admixture. Flavoring agents such as aldehydes and esters including cinnamyl cinnamaldehyde, citral, diethylacetal, dihydrocarvyl eugenyl formate, p-methylanisole, and so forth may also be used. Generally, any flavoring or food additive, such as those described in Chemicals Used in Food Processing, publication 1274 by the National Academy of Sciences, pages 63-258, may be used. Further examples of aldehyde flavoring agents include, but are not limited to acetaldehyde (apple) ; benzaldehyde (cherry, almond) ; cinnamic aldehyde (cinnamon) ; citral, i.e., alpha citral (lemon, lime) ; neral, i.e. beta citral (lemon, lime) ; decanal (orange, lemon) ; ethyl vanillin (vanilla, cream) ; heliotropine, i.e., piperonal (vanilla, cream) ; vanillin (vanilla, cream) ; alpha-amyl cinnamaldehyde (spicy fruity flavors) ; butyraldehyde (butter, cheese) ; valeraldehyde (butter, cheese) ; citronellal (modifies, many types) ; decanal (citrus fruits) ; aldehyde C-8 (citrus fruits) ; aldehyde C-9 (citrus fruits) ; aldehyde C-12 (citrus fruits) ; 2-ethyl butyraldehyde (berry fruits) ; hexenal, i.e. trans-2 (berry fruits) ; tolyl aldehyde (cherry, almond) ; veratraldehyde (vanilla) ; 2, 6-dimethyl-5-heptenal, i.e. melonal (melon) ; 2-6-dimethyloctanal (green fruit) ; and 2-dodecenal (citrus, mandarin) ; cherry; grape; mixtures thereof; and the like.

[0154] In also preferred embodiments, the matrix layer comprises one or more natural or artificial flavoring agents selected from the group consisting of vanillin, methyl salicylate, menthol, manzanate, diacetyl, acetylpropionyl, acetoin, isoamyl acetate, benzaldehyde, cinnamaldehyde, cherry flavor, ethyl propionate, methyl anthranilate, limonene, ethyl decadienoate, allyl hexanoate, ethyl maltol, 2, 4-dithiapentane, ethylvanillin and eucalyptol as well as flavoring compositions such as peppermint flavor. Cherry flavor is particularly preferred.

[0155] Sweeteners that can be included are those well known in the art, including both natural and artificial sweeteners. Suitable sweeteners include, e.g.: carbohydrates, monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, Sucralose, aspartame, cyclamate,  saccharin, neohesperidin, thaumatin, stevia and acesulfame, and their salts, maltose, lactose, sucrose, dextrose (glucose) and trehalose, and sugar alcohols such as mannitol, sorbitol, xylitol, maltitol and the like. Examples of other carbohydrates are maltodextrin, corn syrup (from corn) , soluble starches. Further exemplary sweeteners include glycyrrhizin, aspartame, dulcin, saccharin, stevioside, naringin dihydrochalcone, aspartame acesulfame salt, sucralose, monellin, thaumatin, neohesperidin dihydrochalcone and neotame.

[0156] In certain preferred embodiments, the matrix layer comprises one or more natural or artificial sweeteners selected from the group consisting of saccharose, glucose, fructose, sorbitol, mannitol, isomalt, maltitol, lactitol, xylitol, erythritol, sucralose, acesulfame potassium, aspartame, cyclamate, neohesperidine, neotame, steviol glycosides, thaumatin and saccharin sodium. Particularly preferably, the matrix layer comprises one or more natural or artificial sweeteners selected from the group consisting of sorbitol, sucralose and neotam. A sugar alcohol, such as sorbitol, may at the same time act as a humectant.

[0157] Preferred are sorbitol, sucralose and / or neotame.

[0158] The oral thin film according to the invention may further and / or additionally comprise at least one auxiliary substance selected from the group comprising taste-masking agents, enhancers, pH regulators, humectants, preservatives and / or antioxidants.

[0159] Each of these auxiliary substances is preferably contained in each case in an amount of 0.005 to 15 wt. %, preferably of 0.1 to 10 wt. %, or of 0.1 to 5 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0160] The matrix layer according to the invention may comprise a humectant. A humectant is a substance used in formulations to help retain moisture by attracting and holding water molecules from the surrounding environment. The humectant may be selected from the group consisting of sugar alcohols, glycerin, propylene glycol, sorbitol, urea, hyaluronic acid, lactic acid, panthenol (provitamin b5) , sodium lactate, honey, aloe vera gel, butylene glycol, xylitol, erythritol, maltitol, mannitol, isomalt, lactitol, hydrogenated starch hydrolysates (HSH) , galactitol (dulcitol) , ribitol, arabitol, and threitol, and preferably the humectant is sorbitol. Sorbitol may at the same time act as a sweetener.

[0161] The present inventors found that the humectant can assist in increasing the polarity of the oral thin film, thus aiding in disintegration. Accordingly, the matrix layer may further comprise a humectant in an amount from 2 to 10 wt. -%, preferably from 5 to 10 wt. -%, wherein the humectant preferably is a sugar alcohol such as sorbitol. One embodiment of the present invention relates to an oral thin film comprising a matrix layer, wherein the matrix layer comprises lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and at least one polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 40,000 g / mol or of more than 40,000 to 250,000 g / mol, with the proviso that, if a polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of more than 40,000 to 250,000 g / mol is employed, the matrix layer of the oral thin film further comprises a humectant in an amount from 2 to 10 wt. -%,  preferably from 5 to 10 wt. -%, wherein the humectant preferably is a sugar alcohol such as sorbitol.

[0162] Moreover, the matrix layer of the present invention may comprise residual process solvent, such as water. The residual process solvent preferably is contained in the matrix layer in amounts of less than 10 wt. %, preferably less than 5 wt. %.

[0163] The oral thin film according to the invention is particularly preferably characterized in that the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the form of microparticles, in particular with a D90 of 1 to 100 μm, or 3 to 20 μm, preferably of 1 to 10 μm. Said microparticles may have a D90 of 1 to 20 or more than 20 to 100 μm, or a D90 of 3 to 20 μm or more than 20 to 100 μm, preferably of 1 to 10 μm.

[0164] The oral thin film according to the invention is preferably also characterized in that the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the form of microparticles, in particular with a D90 of 1 to 20 μm, or 3 to 20 μm, preferably of 1 to 10 μm.

[0165] Additionally or alternatively, the microparticles may have a D50 in the range of 0.1 to 25 μm, preferably of 0.5 to 5 μm.

[0166] The particle size refers to the volume-weighted particle size D90 (i.e. the particle size at which 90%of all particles by volume are smaller) and the volume median particle size D50 (i.e., the particle size at which 50%of all particles by volume are smaller) and can be determined, for example, by laser diffraction analysis or sieve analysis, in particular laser diffraction analysis.

[0167] Preferably, the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the form of microparticles with a D90 of less than 5 μm.

[0168] As the active ingredient is preferably present undissolved, i.e. suspended, the active ingredient is preferably present in a sufficiently small particle size. Too large particles can lead to streaking in the final film and additionally create a rough heterogeneous film surface.

[0169] Therefore, the particle size of the micronized particles can contribute to the beneficial haptic properties of the OTF and to the dissolution behaviour in the GI tract.

[0170] The oral thin film according to the invention is preferably also characterized in that the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof is substantially undissolved in the matrix layer.

[0171] Substantially undissolved means that more than 95 %by weight, preferably more than 98 %of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present undissolved.

[0172] The oral thin film according to the invention is preferably also characterized in that the area density (also known as area weight) of the oral thin film is preferably at least 10 g / m2, more preferably at least 20 g / m2 or at least 30 g / m2 or most preferably 50 g / m2, or less than or equal to 400 g / m2, more preferably less than or equal to 350 g / m2, or less than or equal to 300 g / m2 or most preferably less than 250 g / m2.

[0173] Preferably, the area density of the oral thin film is 50 to 300 g / m2, preferably 150 to 250 g / m2.

[0174] The area density is selected such that the OTF can be conveniently handled and administered and disintegrates in the desired time frame. In particular, an OTF with a lower area density is thinner and disintegrates faster, which is preferable, but is also more fragile. The area density of the oral thin film thus may also be 80 to 150 g / m2.

[0175] In one embodiment, the oral thin film according to the invention is also characterized in that it comprises lurasidone in the form of lurasidone hydrochloride in a total amount of 15 to 55 mg, preferably of 25 to 55 mg, for example, approximately 20 mg or approximately 40 mg. Thus, the oral thin film according to the invention may comprise lurasidone hydrochloride in a total amount of 15 to less than 25 mg or 25 to 55 mg.

[0176] The oral thin film according to the invention is preferably also characterized in that the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof comprises lurasidone hydrochloride in a total amount of 25 to 55 mg, preferably of approximately 20 mg or approximately 40 mg.

[0177] Thus, in a preferred embodiment, the OTF comprises the lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the matrix layer in an amount of 35 to 55 wt. %, preferably of 35 to 53 wt. %in relation to the total weight of the matrix layer, and the area density of the oral thin film is 50 to 300 g / m2, preferably 80 to 150 g / m2 or 150 to 250 g / m2.

[0178] The preferred amount of lurasidone in the matrix layer and the area weight are selected such that a single dose of the lurasidone OTF comprises lurasidone hydrochloride in a total amount of 25 to 55 mg at an OTF size in the range from 2 to 6 cm2. Particularly preferably, the amount of lurasidone in the matrix layer and the area weight are selected such that a single dose of the lurasidone OTF comprises lurasidone hydrochloride in a total amount of about 20 mg at an OTF size of 2.5 cm2 and about 40 mg at 5 cm2.

[0179] The oral thin film according to the invention is preferably also characterized in that at least 70 %or at least 80 %of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes following application at a pH value of 3.8 (mimicking the pH value present in the GI tract, the absorption site for Lurasidone) .

[0180] The oral thin film is preferably also characterized in that at least 70 %or at least 80 %, preferably at least 90%of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes after immersion in an aqueous solution having a pH value of 3.8 at a temperature of 37 ± 0.5 ℃. The aqueous solution having a pH value of 3.8 may be a mixture of disodium hydrogen phosphate buffer and citric acid buffer, more preferably McIlvaine buffer ( [ (0.025 M Citric acid Solution + 0.05M Na2HPO4 solution (3: 2) ] ) . The pH value may be selected to mimic the pH value present in the GI tract in fed state.

[0181] Additionally, or alternatively, the oral thin film is characterized in that at least 70 %or at least 80 %, preferably at least 90%of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes after immersion in an  aqueous solution having a pH value of 1.2 at a temperature of 37 ± 0.5 ℃. The aqueous solution having a pH value of 1.2 may be diluted hydrochloric acid solution. The pH value may be selected to mimic the pH value present in the GI tract in feasted state.

[0182] Additionally, or alternatively, the oral thin film is characterized in that at most 70 %or at most 60%of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes after immersion in an aqueous solution having a pH value of 4.5 at a temperature of 37 ± 0.5 ℃. The aqueous solution having a pH value of 4.5 may be a mixture of disodium hydrogen phosphate buffer and citric acid buffer.

[0183] Additionally, or alternatively, the oral thin film is characterized in that at most 15%or at most 10%of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes after immersion in an aqueous solution having a pH value of 6.8 at a temperature of 37 ± 0.5 ℃. The aqueous solution having a pH value of 6.8 may be a mixture of disodium hydrogen phosphate buffer and citric acid. The pH value may be selected to mimic the conditions in the oral cavity.

[0184] The release profile makes sure that the lurasidone is dissolved in the GI tract, but not prematurely, e.g., in the saliva during application.

[0185] Within the meaning of the present invention, the “release” of lurasidone refers to the fraction of the total amount of lurasidone present in the OTF that is dissolved in an aqueous solution in a USP dissolution Apparatus II with an additional sinker to fix the OTF on the bottom of the vessel.

[0186] Preferably, the release is measured by placing an OTF with a size of 5 cm2 in 900 mL of the aqueous solution in the USP dissolution Apparatus II with an additional sinker at a stirring speed of 50 RPM. Preferably, the aqueous solution is degassed before use.

[0187] Most preferably, the release is measured in accordance with the FDA dissolution method and parameters for lurasidone.

[0188] For the purposes of the present invention, the OTF was considered bioequivalent to Latuda if the dissolution profiles substantially match. More precisely, the OTF is considered bioequivalent if at least 80 %of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes after immersion in an aqueous solution having a pH value of 1.2 at a temperature of 37 ± 0.5 ℃ and / or if at least 90%of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes after immersion in an aqueous solution having a pH value of 3.8 at a temperature of 37 ± 0.5 ℃.

[0189] In a further preferred embodiment, the oral thin film of the present invention has a tensile strength of at least 1 N, or at least 2 N, preferably at least 5 N. Preferably, the oral thin film of the present invention has a tensile strength in the range from 1 to 15 N, preferably from 2 to 12 N, more preferably from 5 to 12 N and most preferably from 6 to 12 N. The tensile strength can be measured with a tensile strength testing machine. In such method, a single unit of the test product is fixed with two clamp jaws spaced 10 mm from one another. When the sample is fixed, the upper clamp is moved upwards with a speed of  300 mm / min over a measuring path of 10 mm. The maximal force that is needed to tear the single unit is determined in Newton (N) .

[0190] The tensile strength, hence, is a measure of the maximum amount of tensile (stretching or pulling) stress that a material can withstand before breaking or failing. Thus, it is a measure of the durability and mechanical integrity of the OTF. During manufacturing, packaging, storage, and handling, OTFs are subjected to various mechanical stresses. A sufficiently high tensile strength ensures that the films do not tear or break easily, maintaining their structural integrity throughout these processes. Moreover, films with adequate tensile strength are easier to handle without mechanically disintegrating prematurely. For this reason, high tensile strength can even contribute to better patient compliance by making the films more robust and easier to handle without fear of breaking.

[0191] Preferably, the oral thin film of the present invention does not break or crack while being folded. This property is preferably assessed by folding a single unit located in a pouch, rolling a standard 2 kg roll over the folded edge and determining whether the sample is still in one piece or broken in two parts. Similar to tensile strength, a good breaking or cracking resistance ensures that the films do not fracture or crumble when produced, removed from packaging or placed in the mouth. Thus, they are easier to manufacture, handle and administer, which enhances user experience and compliance.

[0192] In a further preferred embodiment, the oral thin film of the present invention has a puncture strength in the range from 0.02 to 0.2 N / mm2, preferably in the range from 0.03 to 0.15 N / mm2, more preferably in the range from 0.03 to 0.1 N / mm2. The puncture strength can be determined using standard equipment, e.g., a force measuring apparatus that measures the maximum force applied to the OTF until the OTF is ruptured or pierced. Puncture strength refers to the ability of a material to resist penetration by a pointed object. It measures how much force is required to puncture the material. Similar to tensile strength, a sufficiently high puncture strength is indicative of good mechanical stability of the OTF. For example, the OTF cannot be pierced easily with a finger or otherwise damaged by pointy objects during handling, but also during manufacture.

[0193] The oral thin film according to the invention is not subjected to any limitations in respect of its structure.

[0194] The oral thin film according to the invention can thus be provided in the form of a single-layer oral thin film and thus can consist merely of the matrix layer as defined above.

[0195] In another embodiment, the oral thin film according to the invention can thus be provided in the form of a multi-layer oral thin film and thus can contain further layers in addition to the matrix layer as defined above.

[0196] Each of the provided layers, especially the matrix layer, preferably has in each case a layer thickness of preferably 10 μm to 500 μm, especially preferably of 20 μm to 300 μm.

[0197] If the various layers, especially the matrix layer, are present in the form of a solidified foam, it is thus preferred that each of the layers provided as a foam has, in each  case, a layer thickness of preferably 10 μm to 3000 μm, especially preferably of 90 μm to 2000 μm.

[0198] This plurality of layers can be laminated directly on top of one another or can be connected to an adhesive layer arranged in between.

[0199] The further layers may be selected from the group consisting of backing layers, cosmetic layers, adhesive layers, mucosa-contacting layers, mucoadhesive layers, protective layers, water-soluble adhesive layers, buffer layers and / or further active ingredient layers.

[0200] However, in a particularly preferred embodiment, the oral thin film consists of the matrix layer.

[0201] Preferably, the oral thin film does not comprise a backing layer. As outlined above, a backing layer in the sense of the present invention is any layer within an oral thin film which is able to prevent premature dissolution of the active contained within the oral thin film. Thus, in particular embodiments, the time the backing layer takes for dissolution is at least as long as (asubstantial amount of) the active takes to be delivered through the mucosa, e.g. as long as the matrix layer takes for dissolving. Thus, in certain embodiments, the backing layer does not dissolve in less than 2 minutes, in less than 1 minute, or in less than 45 seconds upon administration of the oral thin film to a human patient. In some embodiments, the backing layer does not completely dissolve in water, in artificial or natural saliva, or in any other aqueous medium, at 37 ℃ and 50 rpm, in less than 4 minutes, in less than 2 minutes, or in less than 1 minute.

[0202] Within the meaning of this invention, the term “mucoadhesive” refers to a material that in particular adheres to and upon contact with a mucosa, but which preferably is non-tacky and can be touched e.g. with the fingers and manipulated, e.g. for application into the oral cavity, without unintentionally adhering to the skin of the fingers, when in dry state. A mucoadhesive layer, when in contact with the mucosa, is “self-adhesive” , i.e. provides adhesion to the mucosa so that typically no further aid for fixation is needed. The adhesion strength is preferably strong enough that typical movements in the oral cavity are not sufficient to displace a mucoadhesive layer adhered to the mucosa. A “mucoadhesive” layer structure includes a mucoadhesive layer for mucosa contact which may be provided in the form of a mucoadhesive matrix layer or in the form of an additional layer, i.e. a mucoadhesive mucosa-contacting layer. A mucoadhesive overlay may still be employed to advance adhesion.

[0203] Within the meaning of this invention, the term “mucosa-contacting layer” refers to a layer included in the oral thin film to be in direct contact with the mucosa of the patient during administration. When the oral thin films comprise a mucosa-contacting layer, the other layers do not contact the mucosa and do not necessarily have mucoadhesive properties. The area of release is provided by the area of the matrix layer. A mucosa-contacting layer may be used to enhance adherence. The sizes of an additional mucosa-contacting layer and the matrix layer are usually coextensive and correspond to the area of  release. Preferably, the oral thin film of the present invention contains neither a mucosa-contacting layer, a mucoadhesive overlay nor a mucoadhesive matrix layer.

[0204] As indicated above, the oral thin film may also comprise a cosmetic layer. In another embodiment, the oral thin film does not comprise a cosmetic layer.

[0205] In contrast to the mucosa-contacting layer, a cosmetic layer is located on top of the matrix layer. The cosmetic layer may provide for a decorative means such as coloring or imprinting or may simply prevent the patient from touching the matrix layer during administration of the oral thin film. For such a protective function, it is preferable that the cosmetic layer covers the matrix layer completely. Thus, in certain embodiments, the OTF further comprises a cosmetic layer, and the size of the matrix layer and the size of the cosmetic layer are coextensive, or the cosmetic layer is larger in size than and extends the surface area of the matrix layer.

[0206] On the other hand, a cosmetic layer is not to be confused with a backing layer. It is not a function of a cosmetic layer and would indeed be undesirable if the cosmetic layer posed an obstacle for the active to be released into the saliva. Thus, a cosmetic layer dissolves fast enough not to hinder the active to be dispersed into the saliva, and in certain embodiments, the cosmetic layer dissolves in water, in artificial or natural saliva, or in any other aqueous medium at 37 ℃ and 150 rpm, in less than 2 minutes, less than 1 minute, or in less than 30 seconds.

[0207] An elegant solution for an oral thin film, in terms of ease of manufacture and also in terms of simplicity, is, however, when the matrix layer is the oral thin film itself. In other words, in certain preferred embodiments, an oral thin film of the present invention does neither comprise a mucosa-contacting layer, nor a cosmetic layer, and in particular, the oral thin film may simply consist of the matrix layer.

[0208] An adhesive layer is understood to mean a layer that can act as an adhesive, as defined in DIN EN 923: 2016-03. A non-adhesive layer therefore cannot act as an adhesive as defined above.

[0209] Especially, water-soluble adhesive layers as described in DE 10 2017 127 452 A1 are suitable as adhesive layers, and the content of that document in this regard is hereby expressly incorporated fully in the present disclosure.

[0210] For example, buffer layers for setting a pH value or slowly dissolving or insoluble layers which protect the oral thin film against premature erosion can be provided as further layers.

[0211] Alternatively, further matrix layers can be provided, which contain other pharmaceutically active agents or flavoring agents or taste-masking agents.

[0212] In one embodiment the oral thin film according to the invention is characterized in that the matrix layer is in the form of a smooth film. This means that the matrix layer, for example, is not provided in the form of a foam.

[0213] The matrix layer may be in the form of a smooth, i.e., monolithic film, or may be in the form of a foamed film. Preferably, the matrix layer is in the form of a smooth, i.e., monolithic film. Thus, it is preferred that the matrix layer is not present in the oral thin film  in the form of a foamed film. The terms “monolithic film” and “smooth film” are used interchangeably herein. The terms “foam” and “foamed film” are also used

[0214] interchangeably herein.

[0215] A smooth film is preferably characterized in that a smooth film has a volume fraction of 0 to 25%, in relation to the total volume of the matrix layer, of bubbles or cavities. These cavities are usually formed during the process of preparing the smooth film and shall be avoided to the most possible extent, when a smooth film is desired.

[0216] In another embodiment the oral thin film according to the invention is characterized in that the matrix layer is in the form of a solidified foam having cavities.

[0217] Said cavities may be isolated from one another and are preferably provided in the form of bubbles, wherein the cavities are filled with air or a gas, preferably with an inert gas, especially preferably with nitrogen, carbon dioxide, helium or a mixture of at least two of these gases.

[0218] According to another embodiment it is provided that the cavities are connected to one another preferably by forming a cohesive channel system penetrating the matrix.

[0219] Said cavities preferably have a volume fraction of 25 to 98%, preferably of 50 to 80%, in relation to the total volume of the matrix layer. In this way, the advantageous effect of accelerating the disintegration and / or dissolving of the matrix layer is favorably influenced.

[0220] Especially, the infiltration of water or saliva or other bodily fluids into the interior of the dosage form is facilitated by the cavities and the associated larger surface of the films, and therefore the disintegration and / or dissolving of the dosage form and the active agent release are accelerated.

[0221] On the other hand, the wall thickness of said cavities is preferably low, since these represent, for example, solidified bubbles, and so these cavities dissolve or break down quickly.

[0222] A further advantage of this embodiment lies in the fact that, due to the formulation as a foam, a quicker drying can be provided than for a comparable, non-foamed composition, in spite of the comparatively high area density.

[0223] Furthermore, surface-active substances or surfactants can be added to the matrix layer for foam formation or to the obtained foam before or after the drying in order to improve the stability of the foam before or after the drying.

[0224] A further parameter that influences the properties of the dosage form according to the invention is the diameter of the cavities or bubbles. The bubbles or cavities are preferably produced with the aid of a foaming machine, with which the diameter of the bubbles can be set within a wide range, almost arbitrarily. The diameter of the bubbles or cavities can thus lie in the range of 0.01 to 350 μm. The diameter especially preferably lies in the range of 10 and 200 μm.

[0225] The oral thin film according to the invention is normally stored in a seam-sealed pouch without any further means of protection. However, the OTF may also be located on a detachable protective layer (release liner) from which it is removed immediately before  application to the patient’s oral cavity. Thus, the oral thin film may or may not further comprise a release liner. An oral thin film protected by a release liner is usually also stored in a seam-sealed pouch. The packaging may be child resistant or child friendly and / or senior friendly.

[0226] Preferred formulations of the matrix layer are set forth in the following tables A to H:

[0227] Table A. Preferred matrix layer compositions

[0228] Table B. Further preferred matrix layer compositions

[0229] Table C. Still Further preferred matrix layer compositions

[0230] Table D. Still Further preferred matrix layer compositions

[0231] Table E. Still Further preferred matrix layer compositions

[0232] Table F. Still Further preferred matrix layer compositions

[0233] Table G. Still Further preferred matrix layer compositions

[0234] Table H. Still Further preferred matrix layer compositions

[0235] The matrix layer having any of the above formulations I to XXXIV preferably has an area density of the oral thin film of 50 to 300 g / m2, preferably 150 to 250 g / m2.

[0236] In a preferred embodiment, the matrix layer having any of the above formulations I to XXXIV is in the form of a smooth film, i.e., is not a foamed film.

[0237] In a preferred embodiment, the matrix layer

[0238] · comprises lurasidone hydrochloride in a total amount of 15 to 55 mg, preferably of approximately 40 mg,

[0239] · has a formulation in accordance with any of the above formulations I to XXXIV,

[0240] · has an area density of the oral thin film of 50 to 300 g / m2, preferably 150 to 250 g / m2, and optionally

[0241] · is in the form of a smooth film.

[0242] Thus, in an exemplary embodiment, the matrix layer is characterized by the following:

[0243] · comprises lurasidone hydrochloride in a total amount of 15 to 55 mg, preferably of approximately 40 mg,

[0244] · comprises

[0245] ○ 35 to 53 wt. %lurasidone,

[0246] ○ 5 to 30 wt. %polyvinyl alcohol,

[0247] ○ 5 to 35 wt. %polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer,

[0248] ○ 4 to 10 wt. %plasticizer selected from polyethylene glycol, glycerol and / or triacetin,

[0249] ○ 0.1 to 2 wt. %emulsifier selected from polyoxyethylene- (20) -sorbitanmonooleate, polyoxyethylene- (20) -sorbitanmonostearate, and diacetyl esters of mono-and diglycerides,

[0250] ○ 5 to 15 wt. %sweetener,

[0251] ○ 2.5 to 10 wt. %Flavorant,

[0252] ○ 0 to 2 wt. %Colorant; and

[0253] · has an area density of the oral thin film of 50 to 300 g / m2, preferably 150 to 250 g / m2.

[0254] Thus, in another exemplary embodiment, the matrix layer is characterized by the following:

[0255] · comprises lurasidone hydrochloride in a total amount of 15 to 55 mg, preferably of approximately 40 mg,

[0256] · comprises

[0257] ○ 35 to 53 wt. %lurasidone,

[0258] ○ 5 to 30 wt. %polyvinyl alcohol,

[0259] ○ 5 to 35 wt. %polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer,

[0260] ○ 4 to 10 wt. %plasticizer selected from polyethylene glycol, glycerol and / or triacetin,

[0261] ○ 0.1 to 2 wt. %emulsifier selected from polyoxyethylene- (20) -sorbitanmonooleate, polyoxyethylene- (20) -sorbitanmonostearate, and diacetyl esters of mono-and diglycerides,

[0262] ○ 5 to 15 wt. %sweetener,

[0263] ○ 2.5 to 10 wt. %Flavorant,

[0264] ○ 0 to 2 wt. %Colorant;

[0265] · has an area density of the oral thin film of 50 to 300 g / m2, preferably 80 to 150 g / m2 or 150 to 250 g / m2, and

[0266] · is in the form of a smooth film.

[0267] In yet another preferred embodiment, the oral thin film consists of the matrix layer having any of the above formulations I to XXXIV.

[0268] In yet another preferred embodiment, the oral thin film consists of the matrix layer having any of the above formulations I to XXXIV and having an area density of the oral thin film of 50 to 300 g / m2, preferably 80 to 150 g / m2 or 150 to 250 g / m2.

[0269] In yet another preferred embodiment, the oral thin film consists of the matrix layer having any of the above formulations I to XXXIV and being in the form of a smooth film, i.e., not a foamed film.

[0270] In yet another preferred embodiment, the oral thin film consists of a matrix layer

[0271] · comprising lurasidone hydrochloride in a total amount of 15 to 55 mg, preferably of approximately 40 mg,

[0272] · having a formulation in accordance with any of the above formulations I to XXXIV,

[0273] · having an area density of the oral thin film of 50 to 300 g / m2, preferably 80 to 150 g / m2 or 150 to 250 g / m2, and optionally

[0274] · being in the form of a smooth film.

[0275] The oral thin film according to the invention preferably has an area of 0.5 cm2 to 10 cm2, especially preferably of 2 cm2 to 8 cm2 or of 4 cm2 to 5 cm2, in particular 2.5 cm2 or 5 cm2.

[0276] The oral thin film according to the invention is also preferably characterized in that the matrix layer comprises 40 to 45 wt. %of lurasidone hydrochloride, 18 to 22 wt. %polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, 10 to 15 wt. %polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 40,000 g / mol, in particular 31,000 g / mol, each based on the total weight of the matrix layer.

[0277] The oral thin film according to the invention is also preferably characterized in that the matrix layer comprises 42.5 wt. %of lurasidone hydrochloride, 20.5 wt. %polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, 13.5 wt. %polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 40,000 g / mol, in particular 31,000 g / mol, each based on the total weight of the matrix layer.

[0278] In an especially preferred embodiment the oral thin film has a formulation according to formulations A, F or G, in particular formulation A, as set forth in table 1.

[0279] In a very especially preferred embodiment the oral thin film comprises

[0280] - 42.535 wt. %lurasidone hydrochloride, preferably micronized to a D90 of 3 to 20 μm, in particular 4 to 5 μm (determined by laser diffraction analysis) ,

[0281] - 20.57 wt. %polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, in particular a polyethylene glycol main chain onto which polyvinyl alcohol units are grafted, wherein the molar ratio of polyethylene glycol to polyvinyl alcohol is 1: 3 and / or wherein the polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer has a mean molecular weight in the range of 40,000 to 50,000 g / mol, preferably of approximately 45,000 g / mol (as determined by gel permeation chromatography) ,

[0282] - 13.57 wt. %polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 40,000 g / mol, in particular 31,000 g / mol (as determined by gel permeation chromatography) ,

[0283] - 6.13 wt. %triacetin,

[0284] - 2.33 wt. %sucralose,

[0285] - 8.26 wt. %sorbitol,

[0286] - 0.1 wt. %neotam,

[0287] - 5 wt. %of a first flavor, in particular cherry flavor,

[0288] - 0.5 wt. %of a second flavor, in particular mint oil,

[0289] - 0.005 wt. %of a coloring agent, in particular erythrosine red,

[0290] - 1.00 wt. %polysorbate 80,

[0291] and optionally residual process solvent, in particular water.

[0292] The dry area weight of said oral thin film is preferably in the range of 180 to 190 g / m2, in particular 188 g / m2.

[0293] The load of lurasidone hydrochloride per oral thin film is preferably 20 mg or 40 mg.

[0294] The size of the oral thin film is preferably 2.5 cm2 or 5 cm2.

[0295] In another very especially preferred embodiment the oral thin film comprises

[0296] - 42.535 wt. %lurasidone hydrochloride, micronized to a D90 of 3 to 20 μm, in particular 4 to 5 μm (determined by laser diffraction analysis) ,

[0297] - 20.57 wt. %polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, being a polyethylene glycol main chain onto which polyvinyl alcohol units are grafted, wherein the molar ratio of polyethylene glycol to polyvinyl alcohol is 1: 3 and wherein the polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer has a mean molecular weight of approximately 45,000 g / mol (as determined by gel permeation chromatography) ,

[0298] - 13.57 wt. %polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of approximately 31,000 g / mol (as determined by gel permeation chromatography) ,

[0299] - 6.13 wt. %triacetin,

[0300] - 2.33 wt. %sucralose,

[0301] - 8.26 wt. %sorbitol,

[0302] - 0.1 wt. %neotam,

[0303] - 5 wt. %of a first flavor, being cherry flavor,

[0304] - 0.5 wt. %of a second flavor, being mint oil,

[0305] - 0.005 wt. %of a coloring agent, being erythrosine red,

[0306] - 1.00 wt. %polysorbate 80,

[0307] and optionally residual process solvent, in particular water.

[0308] The dry area weight of said oral thin film is preferably 188 g / m2.

[0309] The load of lurasidone hydrochloride per oral thin film is preferably 20 mg or 40 mg.

[0310] The size of the oral thin film is preferably 2.5 cm2 or 5 cm2.

[0311] METHOD OF MANUFACTURE

[0312] The oral thin film according to the invention can be produced by conventional methods.

[0313] The above definitions in relation to the oral thin film apply similarly for the method according to the invention.

[0314] A method for producing the oral thin film according to the invention comprises the steps of:

[0315] a) producing a dispersion comprising the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof, at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and at least one polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 250,000 g / mol;

[0316] b) spreading the dispersion from step a) and

[0317] c) drying the spread dispersion to obtain an oral thin film.

[0318] It is appreciated that the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof, the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and the at least one polyvinyl alcohol are described above in context of the matrix layer.

[0319] A method for producing the oral thin film according to the invention preferably comprises the steps of:

[0320] a) producing a solution, dispersion or melt comprising the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof, at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and at least one polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 40,000 g / mol;

[0321] a1) optionally foaming the solution, dispersion or melt from step a) by introducing a gas or gas mixture, by chemical gas generation or by expansion of a dissolved gas,

[0322] b) spreading the solution, dispersion or melt from step a) or the optionally foamed solution, dispersion or melt from step a1,

[0323] c) drying the spread solution, dispersion or melt from step b) to obtain an oral thin film.

[0324] It is clear to a person skilled in the art that step a1) is necessary only if the matrix layer is to be provided in the form of a solidified foam having cavities.

[0325] The bubbles or cavities are preferably produced with the aid of a foaming machine, with which the diameter of the bubbles can be set within a wide range, almost arbitrarily.

[0326] The process solvent in step a) and / or a1) preferably comprises water or is water.

[0327] The drying in step c) preferably comprises drying at about 30 to 60℃ for about 15 to 60 min, in particular 30 min.

[0328] In a preferred embodiment, the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof of step a) is subject to one or more of the following steps before step a) is carried out: Milling, deagglomerating and / or micronizing. These processes are well known to the skilled person and may be carried out by any means common in the art, e.g., by ball milling, jet milling, cryogenic milling, high-pressure homogenization, high-shear mixing, wet milling and / or ultrasonic milling.

[0329] An oral thin film comprising the matrix layer can be manufactured using the above-outlined process, using further manufacturing steps such as punching out individual oral thin film and packaging, e.g. by sealing in a pouch of a primary packaging material, as known to the skilled person. Such further steps preferably lead to a mucoadhesive layer structure or an oral thin film as described in the previous chapters.

[0330] The present invention also relates to an oral thin film obtainable by the method described above.

[0331] Said thin film obtainable by the method described above may have any or all of the properties as described above within context of the matrix layer.

[0332] METHOD OF TREATMENT / MEDICAL USE

[0333] In addition, the present invention relates to an oral thin film, as described above or obtainable by the above-described method, as a medicament.

[0334] In addition, the present invention relates to an oral thin film, as described above or obtainable by the above-described method, as a medicament for lingual, sublingual and / or buccal administration, in particular for lingual administration. In certain embodiments, the inventive OTF is lingually administered and swallowed after quick disintegration, i.e., in certain embodiments, the OTF is an orodispersible film.

[0335] In addition, the present invention relates to an oral thin film, as described above or obtainable by the above-described method for use in the treatment of mental diseases, in particular schizophrenia, depression and / or bipolar disorders.

[0336] The present invention also relates to the use of an oral thin film, as described above, in the manufacture of a medicament as described herein.

[0337] The present invention also relates to a method for treating a patient, comprising the application of an oral thin film, as described above, lingually, in particular with the rapid disintegration in the mouth of a patient.

[0338] The present invention also relates to a method for treating of mental diseases, in particular schizophrenia, depression and / or bipolar disorders, comprising the application of an oral thin film, as described above, lingually, in particular with the rapid disintegration in the mouth of a patient.

[0339] In accordance with the above, the present invention also relates to a method of treatment of a disease, comprising administering the oral thin film, as described above or obtainable by the above-described method, to a patient in need thereof. The disease is preferably selected from mental diseases, in particular schizophrenia, depression and / or bipolar disorders.

[0340] In accordance with the above, the present invention also relates to an oral thin film, as described above or obtainable by the above-described method for use in a method of treatment. In a related aspect, the present invention also relates to an oral thin film, as described above or obtainable by the above-described method, for use in the treatment of mental diseases, in particular schizophrenia, depression and / or bipolar disorders.

[0341] The patient is preferably a human patient, and more preferably the human patient is a child, an adult or an elderly person.

[0342] EXAMPLES

[0343] A plurality of oral thin films was produced by the method according to the invention and were further analyzed.

[0344] The following method was used for preparing the oral thin films of the examples, unless stated otherwise. The formulations were prepared by appropriate, standard laboratory equipment. At first lurasidone HCl was weighed in a mass manufacturing vessel. Afterwards, the process solvent was added followed by the addition of the remaining excipients. For the excipient addition no specific order is required. The masses were stirred for at least 4 h. The masses were homogenised with an UltraTurax homogeniser. Degassing of the masses was performed at least overnight. Masses were coated under usage of a coating knife with an appropriate gap width on a siliconized paper intermediate release liner. The samples were dried under usage of a heat and drying oven.

[0345] “Kollicoat IR” is a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer with a mean molecular weight of about 45,000 g / mol and a PEG / PVA monomer unit ratio of about 25: 75.

[0346] “PVA 4-88” is a partially hydrolyzed polyvinyl alcohol with a degree of hydrolysis of about 88%and with a mean molecular weight of 31,000 g / mol.

[0347] “PVA 5-88” is a partially hydrolyzed polyvinyl alcohol with a degree of hydrolysis of about 88%and with a mean molecular weight of 37,000 g / mol.

[0348] “PVA 40-88” is a partially hydrolyzed polyvinyl alcohol with a degree of hydrolysis of about 88%and with a mean molecular weight of 205,000 g / mol.

[0349] “PEG 400” is polyethylene glycol with a mean molecular weight of 400 g / mol.

[0350] “Polysorbate 80” is polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate.

[0351] FD&C Red No 40 is Allura Red AC (Disodium 7-hydroxy-5- [ (2-methoxy-5-methyl-4-sulfonatophenyl) diazenyl] naphthalene-2-sulfonate) .

[0352] The composition of these oral thin films is summarized in table 1.

[0353] EXAMPLE 1: FORMULATIONS A TO G

[0354] General characterization of the OTFs according to formulations A to G

[0355] Formulation A showed the best results as a smooth, non-brittle OTF could be provided in which a high amount of API could be introduced.

[0356] The OTF according to formulation A further shows a dissolution profile close to the commercially available 40 mg tablet.

[0357] Preferred is an OTF of formulation A wherein the API is present in micronized form with the following parameters (as determined by laser diffraction) :

[0358] D0.1         0 μm

[0359] D50          2 μm

[0360] D90         4.759 μm

[0361] An OTF of formulation A wherein the API is present in micronized form with the following parameters is less preferred as it shows a rougher surface and a higher brittleness (as determined by laser diffraction) :

[0362] D0.1         8 μm

[0363] D50          56 μm

[0364] D90          213 μm

[0365] OTFs of the formulations B, C, D and E showed too high disintegration times, due to the usage of the high MW polyvinyl alcohol 40-88 which has a mean MW of about 205,000 g / mol.

[0366] The disintegration time of formulation A was measured according to European Pharmacopoeia (Ph. Eur. ) 2.9.1 as described below. Disintegration times of formulations B, C, D and E were estimated by placing the corresponding OTF in a flat bowl filled with water and observing the same visually.

[0367] An OTF of formulation F showed a good disintegration time, a good flexibility and no brittleness. Furthermore, the OTF of formulation E may be improved by increasing the amount of plasticizer.

[0368] OTFs of formulations F and G showed very similar characteristics as the OTF of formulation A.

[0369] The incorporation of the flavors may change the surface tension of the compositions, which could lead to a wetting problem, resulting in the OTFs obtained having imperfections. In order to overcome this possible disadvantage an emulsifier, such as polysorbate 80, may be added.

[0370] EXAMPLE 2: FURTHER CHARACTERIZATION OF FORMULATION A

[0371] An OTF according to formulation A was produced following the method according to the invention with water as process solvent. In the laboratory drying oven, the drying was performed with the following parameters.

[0372] 1. 30 ℃ Duration: 10 min

[0373] 2. ramp program from 30 ℃ to 60 ℃ duration: 10 min

[0374] 3. 60 ℃ duration: 10 min

[0375] The OTF obtained showed a residual moisture of 3.5%. The determination was carried out by Karl Fischer titration with a Metrohm 874 Oven Sample processor with 851 KF Titrando.

[0376] Further, the disintegration time of formulation A was determined,

[0377] Instrument: Disintegration measurement apparatus according to European Pharmacopoeia (Ph. Eur. ) 2.9.1

[0378] Buffer:            Phosphate Citrate Buffer, pH 7.1

[0379] Temperature:      37 ± 2 ℃

[0380] Frequency:        29-32 cycles

[0381] For the measurement, the OTFs of formulation A with an area of 5 cm2 were tested. For the test, the OTFs were rolled and put into a spiral sinker (e.g. Sotax) to avoid floating of the OTF. Then the sinkers are put into the basket holder of the disintegration tester (1 sinker per tube) . The measurement is then started and the decay is checked visually.

[0382] Six measurements were carried out and the results are summarized in table 2:

[0383] Table 2: results of the measurement of the disintegration time of an OTF of formulation A.

[0384] The dissolution of the commercially available 40 mg tablet was measured and summarized in table 3:

[0385] Table 3: Dissolution times of 40 mg tablets at different pH values, given in %of released lurasidone of the tablet drug load.

[0386] As the data in table 3 show, Lurasidone Hydrochloride tablet ( 40mg) quickly dissolves in pH1.2 (JP) , pH3.8 (JP) and pH4.0 (JP) dissolution medium, and slowly dissolves in water.

[0387] Table 4: Dissolution times of OTF compositions at different pH values (mean values)

[0388] In vitro dissolution trials of tablet and Formulation A were performed under usage of the following test conditions: The in vitro release analysis was done based on the parameter mentioned by the webpage of the FDA for in vitro release testing of Lurasidone tablets (https:  / / www. accessdata. fda. gov / scripts / cder / dissolution / index. cfm (22.04.2022) ) . According to the FDA information USP Apparatus II (paddle) is used. However, an additional sinker for the OTFs to fix them on the bottom of the vessel at the start of the analysis has been included. The stirring speed was 50 rounds per minutes. 900 mL of one of the four release media were used for the analysis at 37 ℃ ± 0.5 ℃.

[0389] The following four release media were used:

[0390] Release medium pH 1.2: diluted hydrochloric acid solution.

[0391] Release medium pH 3.8: mixture of disodium hydrogen phosphate buffer and citric acid buffer.

[0392] Release medium pH 4.5: mixture of disodium hydrogen phosphate buffer and citric acid buffer.

[0393] Release medium pH 6.8: mixture of disodium hydrogen phosphate buffer and citric acid buffer.

[0394] The release of the active agent from 40 mg tablets and an OTF of formulation A at different pH is further displayed in figures 1 and 2.

[0395] The data displayed in figure 1 show that the OTF according to formulation A has a faster dissolution time at low pH buffers compared to 40 mg tablets.

[0396] For this reason, the OTF is assumed to be bioequivalent to Latuda tablets.

[0397] The data displayed in figure 2 show that the OTF according to formulation A shows a slower dissolution time at higher pH values.

[0398] EXAMPLE 3: PRIOR ART ORAL THIN FILMS

[0399] Comparison of an OTF of formulation A with film compositions known from the prior art.

[0400] Film compositions as known from Prabhu et al. Int J App Pharm, Vol 13, Issue 1, 2021, 170-177 are summarized in table 5. The disintegration times were determined as described therein: visual determination in a Petri Dish containing 10 mL of pH 6.8 phosphate buffer, i.e. the disintegration time was noted as soon as the film breaks and slowly disintegrates.

[0401] The film compositions as known from Prabhu et al. Int J App Pharm, Vol 13, Issue 1, 2021, 170-177 show a higher disintegration time compared to the OTF of formulation A and are disadvantageous as these films are brittle due to the usage of HPMCs and these films further disadvantageous as they exhibit an unpleasant (slimy) feeling in the oral cavity of the user. Further, the compositions according to Prabhu et al. are not bioequivalent to the tablets, as the compositions of Prabhu et al. are created to achieve a faster cmax compared to the tablet.

[0402] Film compositions from CN112618518 are summarized in table 6. Disintegration times were determined as described therein: a filter paper is moistened with purified water and spread flat on a petri dish. The finished film is placed on top of the wetter filter paper. The time required for the film to completely disintegrate is recorded.

[0403] The film compositions as known from CN112618518 show fast disintegration times. However, these films are nevertheless disadvantageous as these films are brittle due to the usage of HPMCs and these films are further disadvantageous as they exhibit an unpleasant (slimy) feeling in the oral cavity of the user.

[0404] EXAMPLE 4: FORMULATIONS J TO O

[0405] Further OTFs were prepared from formulations J to O and were compared with formulation A. The composition and results are summarized in Table 7.

[0406] The folding test was performed by folding a single unit with a size of 5 cm2 (2 x 2: 5 cm) in the pouch. Folding the sample represents a worst-case scenario in terms of the possible physical stress that can be transferred to the sample. For the analysis, the packaging material is folded for approximately 170°-180° at the point where the pouched test product single unit is located. The standard 2 kg roll is then rolled twice over the folded edge. Afterwards the packaging material is cut open. By carefully removing the sample from the packaging material, it is determined whether the sample is still in one piece or broken in two parts.

[0407] The tensile strength is measured according to the following method: A single unit of the test product is fixed with two clamp jaws in a tensile strength testing machine. The distance between the upper and the lower clamp should be 10 mm. When the sample is fixed, the upper clamp is moved upwards with a speed of 300 mm / min over a measuring path of 10 mm. The maximal force that is needed to tear the single unit is determined in Newton (N) .

[0408] Disintegration was determined in accordance with Ph. Eur. as described above.

[0409] Puncture strength was determined as follows: A digital force gauge was fixedly mounted. Samples (20 x 25 mm) are fixed to the edges and pressed against the test surface of the device (round test surface with a diameter of 5 mm) . The force to be applied is increased until the OTF is pierced. The resulting maximum value of the force (N) that acted on the specimen until it was pierced or ruptured is documented. The measurement was carried out with n=3 laminate specimens per batch.

[0410] Formulations N and O showed such a high brittleness that they cracked during removal of the intermediate release liner (see Table below indicating these Formulations to be not processable) , showing that formulating OTFs with a very high load of lurasidone HCl is challenging, and that it may be preferable to limit the concentration of lurasidone HCl to less than 60 wt. %, e.g., lower than 55 wt. -%or 53 wt. -%. Formulations A and J to M showed acceptable mechanical properties and disintegration behaviour. Especially formulation A had an excellent tensile strength, indicating that this formulation leads to OTFs with particularly beneficial mechanical properties. E. g., formulation J, still showed an acceptable tensile strength. Formulation K showed the highest puncture strength, further supporting that, on average, low-molecular weight PVAs can be beneficially used if particularly high mechanical strength is desired. On the other hand, the disintegration times were less affected by the molecular weight of the PVA, showing that it is possible to fine-tune the mechanical properties while at the same time keeping a favorable disintegration profile.

[0411] EXAMPLE 5: STABILITY STUDY

[0412] OTFs of two different sizes were manufactured from Formulation A (2.5cm2 and 5cm2) . The tests were performed for 6 months for 40℃ / 75%RH, 9 months for 25℃ / 60%RH and in addition at 10 months for 30℃ / 65%RH. All measurements were performed in six replicates. It was found that all OTFs stored under all conditions complied with the required test parameters. Exemplarily, the following test parameters (mean values) were determined for a 5 cm2 OTF stored at 25℃ for 9 months:

[0413] Appearance: complies, pale pink opaque OTF without any peculiarity

[0414] Assay: 102.7%

[0415] Dissolution according to Ph. Eur. 2.9.3 after 45 min: 98%

[0416] Content uniformity according to Ph. Eur. 2.9.40: complies

[0417] Degradation products: total impurities <0.1%

[0418] Disintegration time: 48s

[0419] Water content: 5.2 %

[0420] Folding test: complies

[0421] Tensile strength: 8.6 N

[0422] The invention relates in particular to the following further embodiments:

[0423] 1. An oral thin film comprising a matrix layer, wherein the matrix layer comprises lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and at least one polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 40,000 g / mol.

[0424] 2. The oral thin film according to embodiment 1, wherein the lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided in the matrix layer in an amount of 35 to 50 wt. %, preferably of 40 to 45 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0425] 3. The oral thin film according to any one of the preceding embodiments, wherein at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer has a polyethylene glycol main chain onto which there are grafted polyvinyl alcohol units.

[0426] 4. The oral thin film according to any one of the preceding embodiments, wherein at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer has a polyethylene glycol main chain onto which there are grafted polyvinyl alcohol units, wherein the molar ratio of polyethylene glycol to polyvinyl alcohol is 1: 3.

[0427] 5. The oral thin film according to any one of the preceding embodiments, wherein at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer has a mean molecular weight in the range of 40,000 to 50,000 g / mol, preferably of approximately 45,000 g / mol.

[0428] 6. The oral thin film according to any one of the preceding embodiments, wherein at least one polyvinyl alcohol is provided in the matrix layer in an amount of 5 to 20 wt. %, preferably of 10 to 15 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0429] 7. The oral thin film according to any one of the preceding embodiments, wherein at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer is provided in the matrix layer in an amount of 10 to 35 wt. %, preferably of 15 to 25 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0430] 8. The oral thin film according to any one of the preceding embodiments, wherein the matrix layer comprises at least one plasticizer.

[0431] 9. The oral thin film according to any one of the preceding embodiments, wherein the matrix layer comprises at least one emulsifier.

[0432] 10. The oral thin film according to any one of the preceding embodiments, wherein the matrix layer further comprises at least one auxiliary substance selected from the group comprising coloring agents, flavorings, sweeteners, taste-masking agents, enhancers, pH regulators, humectants, preservatives and / or antioxidants.

[0433] 11. The oral thin film according to any one of the preceding embodiments, wherein the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the form of microparticles, in particular with a D90 of 1 to 20 μm, preferably of 1 to 10 μm.

[0434] 12. The oral thin film according to any one of the preceding embodiments, wherein the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof is substantially undissolved in the matrix layer.

[0435] 13. The oral thin film according to any one of the preceding embodiments, wherein the area density of the oral thin film is 50 to 300 g / m2, preferably 150 to 250 g / m2.

[0436] 14. The oral thin film according to any one of the preceding embodiments, wherein the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof comprises lurasidone hydrochloride in a total amount of 25 to 55 mg, preferably of approximately 40 mg.

[0437] 15. The oral thin film according to any one of the preceding embodiments, wherein at least 70 %or at least 80 %of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes following application at a pH value of 3.8.

[0438] 16. The oral thin film according to any one of the preceding embodiments, wherein the oral thin film comprises:

[0439] - 42.535 wt. %lurasidone hydrochloride,

[0440] - 20.57 wt. %polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer,

[0441] - 13.57 wt. %polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 40,000 g / mol, in particular 31,000 g / mol,

[0442] - 6.13 wt. %triacetin,

[0443] - 2.33 wt. %sucralose,

[0444] - 8.26 wt. %sorbitol,

[0445] - 0.1 wt. %neotam,

[0446] - 5 wt. %of a first flavor, in particular cherry flavor,

[0447] - 0.5 wt. %of a second flavor, in particular mint oil,

[0448] - 0.005 wt. %of a coloring agent, in particular erythrosine red,

[0449] - 1.00 wt. %polysorbate 80,

[0450] and optionally residual process solvent, in particular water.

[0451] 17. A method for producing an oral thin film according to any one of the preceding embodiments, comprising the steps of:

[0452] a) producing a solution, dispersion or melt comprising the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof, the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and the at least one polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 40,000 g / mol;

[0453] a1) optionally foaming the solution, dispersion or melt from step a) by introducing a gas or gas mixture, by chemical gas generation or by expansion of a dissolved gas,

[0454] b) spreading the solution, dispersion or melt from step a) or the optionally foamed solution, dispersion or melt from step a1.

[0455] c) drying the spread solution, dispersion or melt from step b) to obtain an oral thin film.

[0456] 18. Oral thin film according to any one of embodiments 1 to 16 or obtainable by the method according to embodiment 17 for use as a medicament.

[0457] 19. Oral thin film according to any one of embodiments 1 to 16 or obtainable by the method according to embodiment 17 for use in the treatment of mental diseases, in particular schizophrenia, depression and / or bipolar disorders.

[0458] The invention relates in particular to the following further items:

[0459] 1. An oral thin film comprising a matrix layer, wherein the matrix layer comprises lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and at least one polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 250,000 g / mol.

[0460] 2. The oral thin film according to item 1, wherein the lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided in the matrix layer in an amount of 35 to 55 wt. %, preferably of 35 to 53 wt. %, more preferably of 40 to 45 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0461] 3. The oral thin film according to any one of the preceding items, wherein the at least one polyvinyl alcohol has a mean molecular weight of 20,000 to 40,000 g / mol or of more than 40,000 to 250,000 g / mol.

[0462] 4. The oral thin film according to any one of the preceding items, wherein the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer has a polyethylene glycol main chain onto which there are grafted polyvinyl alcohol units, preferably  wherein the molar ratio of polyethylene glycol monomer units to polyvinyl alcohol monomer units is 1: 3.

[0463] 5. The oral thin film according to any one of the preceding items, wherein the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer has a mean molecular weight in the range of 40,000 to 50,000 g / mol, preferably of approximately 45,000 g / mol.

[0464] 6. The oral thin film according to any one of the preceding items, wherein the at least one polyvinyl alcohol is provided in the matrix layer in an amount of 5 to 30 wt.%, preferably of 10 to 25 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0465] 7. The oral thin film according to any one of the preceding items, wherein the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer is provided in the matrix layer in an amount of 5 to 35 wt. %, preferably of 10 to 30 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0466] 8. The oral thin film according to any one of the preceding items, wherein the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and the at least one polyvinyl alcohol are present in a combined amount of 25 to 65 wt. %, preferably of 30 to 60 wt. %, more preferably of 30 to 45 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0467] 9. The oral thin film according to any one of the preceding items, wherein the matrix layer comprises at least one plasticizer, preferably selected from the group consisting of polyethylene glycol, glycerol and triacetin, preferably wherein the at least one plasticizer is triacetin.

[0468] 10. The oral thin film according to item 8, wherein the plasticizer is present in an amount of 1 to 15 wt. %, preferably from 4 to 10 wt. %, and most preferably from 5 to 10 wt.%.

[0469] 11. The oral thin film according to any one of the preceding items, wherein the matrix layer comprises at least one emulsifier preferably selected from the group consisting of polyoxyethylen- (20) -sorbitanmonooleate, polyoxyethylen- (20) -sorbitanmonostearate, diacetyl esters of mono-and diglyceride, most preferably wherein the emulsifier is polyoxyethylen- (20) -sorbitanmonooleate.

[0470] 12. The oral thin film according to any one of the preceding items, wherein the matrix layer comprises the at least one emulsifier in an amount of 0.1 to 2 wt. %, preferably 0.5 to 1.5 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0471] 13. The oral thin film according to any one of the preceding items, wherein the matrix layer further comprises at least one auxiliary substance selected from the group comprising coloring agents, flavorings, sweeteners, taste-masking agents, enhancers, pH regulators, humectants, preservatives and / or antioxidants.

[0472] 14. The oral thin film according to any one of the preceding items, wherein the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the form of microparticles, preferably having

[0473] - a D90 of 1 to 100 μm, preferably of 1 to 10 μm, and / or

[0474] - a D50 of 0.1 to 25 μm, preferably of 0.5 to 5 μm.

[0475] 15. The oral thin film according to any one of the preceding items, wherein the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof is substantially undissolved in the matrix layer.

[0476] 16. The oral thin film according to any one of the preceding items, wherein the area density of the oral thin film is 50 to 300 g / m2, preferably 150 to 250 g / m2.

[0477] 17. The oral thin film according to any one of the preceding items, wherein the lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided in the matrix layer in an amount of 35 to 55 wt. %, preferably of 35 to 53 wt. %in relation to the total weight of the matrix layer, and wherein the area density of the oral thin film is 50 to 300 g / m2, preferably 150 to 250 g / m2.

[0478] 18. The oral thin film according to any one of the preceding items, wherein the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof comprises lurasidone hydrochloride in a total amount of 15 to 55 mg, preferably of 25 to 55 mg, and most preferably of approximately 40 mg.

[0479] 19. The oral thin film according to any one of the preceding items, having an in vitro disintegration time in the range from 10 to 120 seconds, preferably from 15 to 60 seconds.

[0480] 20. The oral thin film according to any one of the preceding items, having a tensile strength in the range from 3 to 15 N, preferably from 5 to 15 N.

[0481] 21. The oral thin film according to any one of the preceding items, wherein at least 80 %of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes after immersion in an aqueous solution having a pH value of 1.2 at a temperature of 37 ± 0.5 ℃ and / or at least 90%of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes after immersion in an aqueous solution having a pH value of 3.8 at a temperature of 37 ± 0.5 ℃.

[0482] 22. The oral thin film according to any one of the preceding items, wherein at least 70 %or at least 80 %of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes after immersion in an aqueous solution having a pH value of 3.8.

[0483] 23. The oral thin film according to any one of the preceding items, wherein the oral thin film comprises:

[0484] - 40 to 45 wt. %lurasidone hydrochloride,

[0485] - 10 to 25 wt. %polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer,

[0486] - 10 to 25 wt. %polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 250,000 g / mol, in particular 20,000 to 40,000 g / mol,

[0487] - 4 to 10 wt. %of a plasticizer, in particular triacetin,

[0488] - 5 to 15 wt. %of a sweetener, preferably a mixture consisting of sucralose, sorbitol and neotam,

[0489] - 2.5 to 7.5 wt. %of a first flavor, in particular cherry flavor,

[0490] - 0 to 2.5 wt. %of a second flavor, in particular mint oil,

[0491] - 0 to 2 wt. %of a coloring agent, in particular erythrosine red,

[0492] - 0.5 to 2wt. %of an emulsifier, in particular polyoxyethylen- (20) -sorbitanmonooleate, and optionally residual process solvent, in particular water.

[0493] 24. The oral thin film according to any one of the preceding items, wherein the oral thin film is obtainable by drying a coated coating composition comprising the lurasidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and water.

[0494] 25. A method for producing an oral thin film, comprising:

[0495] a) producing a dispersion comprising the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof, the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and the at least one polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 250,000 g / mol;

[0496] b) spreading the dispersion from step a) , and

[0497] c) drying the spread dispersion to obtain a matrix layer.

[0498] 26. The method according to item 25, wherein the oral thin film comprises or consists of the matrix layer.

[0499] 27. The method according to any one of items 25 or 26, wherein the lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided in the matrix layer in an amount of 35 to 55 wt. %, preferably of 35 to 53 wt. %, more preferably of 40 to 45 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0500] 28. The method according to any one of items 25 to 27, wherein the at least one polyvinyl alcohol has a mean molecular weight of 20,000 to 40,000 g / mol or of more than 40,000 to 250,000 g / mol.

[0501] 29. The method according to any one of items 25 to 28, wherein the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer has a polyethylene glycol main chain onto which there are grafted polyvinyl alcohol units, preferably wherein the molar ratio of polyethylene glycol monomer units to polyvinyl alcohol monomer units is 1: 3.

[0502] 30. The method according to any one of items 25 to 29, wherein the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer has a mean molecular weight in the range of 40,000 to 50,000 g / mol, preferably of approximately 45,000 g / mol.

[0503] 31. The method according to any one of items 25 to 30, wherein the at least one polyvinyl alcohol is provided in the matrix layer in an amount of 5 to 30 wt. %, preferably of 10 to 25 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0504] 32. The method according to any one of items 25 to 31, wherein the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer is provided in the matrix layer in an amount of 5 to 35 wt. %, preferably of 10 to 30 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0505] 33. The method according to any one of items 25 to 32, wherein the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and the at least one polyvinyl alcohol are present in a combined amount of 25 to 65 wt. %, preferably of 30 to 60 wt.%, more preferably of 30 to 45 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0506] 34. The method according to any one of items 25 to 33, wherein the dispersion comprises at least one plasticizer, preferably selected from the group consisting of polyethylene glycol, glycerol and triacetin, preferably wherein the at least one plasticizer is triacetin.

[0507] 35. The method according to item 34, wherein the plasticizer is present in an amount of 1 to 15 wt. %, preferably from 4 to 10 wt. %, and most preferably from 5 to 10 wt. %.

[0508] 36. The method according to any one of items 25 to 35, wherein the dispersion comprises at least one emulsifier preferably selected from the group consisting of polyoxyethylen- (20) -sorbitanmonooleate, polyoxyethylen- (20) -sorbitanmonostearate, diacetyl esters of mono-and diglyceride, most preferably wherein the emulsifier is polyoxyethylen- (20) -sorbitanmonooleate.

[0509] 37. The method according to item 36, wherein the matrix layer comprises the at least one emulsifier in an amount of 0.1 to 2 wt. %, preferably 0.5 to 1.5 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0510] 38. The method according to any one of items 25 to 37, wherein the matrix layer further comprises at least one auxiliary substance selected from the group comprising coloring agents, flavorings, sweeteners, taste-masking agents, enhancers, pH regulators, humectants, preservatives and / or antioxidants.

[0511] 39. The method according to any one of items 25 to 38, wherein the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the form of microparticles, preferably having

[0512] - a D90 of 1 to100 μm, preferably of 1 to 10 μm, and / or

[0513] - a D50 of 0.1 to 25 μm, preferably of 0.5 to 5 μm.

[0514] 40. The method according to any one of items 25 to 39, wherein the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof is substantially undissolved in the dispersion and the matrix layer.

[0515] 41. The method according to any one of items 25 to 40, wherein the area density of the oral thin film is 50 to 300 g / m2, preferably 150 to 250 g / m2.

[0516] 42. The method according to any one of items 25 to 41, wherein the lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided in the matrix layer in an amount of  35 to 55 wt. %, preferably of 35 to 53 wt. %in relation to the total weight of the matrix layer, and wherein the area density of the oral thin film is 50 to 300 g / m2, preferably 150 to 250 g / m2.

[0517] 43. The method according to any one of items 25 to 42, wherein the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof comprises lurasidone hydrochloride in a total amount of 15 to 55 mg, preferably of 25 to 55 mg, and most preferably of approximately 40 mg.

[0518] 44. The method according to any one of items 25 to 43, wherein the oral thin film has an in vitro disintegration time in the range from 10 to 120 seconds, preferably from 15 to 60 seconds.

[0519] 45. The method according to any one of items 25 to 44, wherein the oral thin film has a tensile strength in the range from 3 to 15 N, preferably from 5 to 15 N.

[0520] 46. The method according to any one of items 25 to 45, wherein the oral thin film is such that at least 80 %of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes after immersion in an aqueous solution having a pH value of 1.2 at a temperature of 37 ± 0.5 ℃ and / or at least 90%of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes after immersion in an aqueous solution having a pH value of 3.8 at a temperature of 37 ± 0.5 ℃.

[0521] 47. The method according to any one of items 25 to 46, wherein at least 70 %or at least 80 %of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes after immersion in an aqueous solution having a pH value of 3.8.

[0522] 48. The method according to any one of items 25 to 47, wherein the oral thin film comprises:

[0523] - 40 to 45 wt. %lurasidone hydrochloride,

[0524] - 10 to 25 wt. %polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer,

[0525] - 10 to 25 wt. %polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 250,000 g / mol, in particular 20,000 to 40,000 g / mol,

[0526] - 4 to 10 wt. %of a plasticizer, in particular triacetin,

[0527] - 5 to 15 wt. %of a sweetener, preferably a mixture consisting of sucralose, sorbitol and neotam,

[0528] - 2.5 to 7.5 wt. %of a first flavor, in particular cherry flavor,

[0529] - 0 to 2.5 wt. %of a second flavor, in particular mint oil,

[0530] - 0 to 2 wt. %of a coloring agent, in particular erythrosine red,

[0531] - 0.5 to 2wt. %of an emulsifier, in particular polyoxyethylen- (20) -sorbitanmonooleate, and optionally residual process solvent, in particular water.

[0532] 49. The method according to any one of items 25 to 48, wherein the oral thin film is obtainable by drying the spread dispersion comprising the lurasidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and water.

[0533] 50. Oral thin film according to any one of items 1 to 24 or obtainable by the method according to any one of items 25 to 49 for use as a medicament, preferably for the treatment of mental diseases, in particular schizophrenia, depression and / or bipolar disorders.

[0534] 51. Use of an oral thin film according to any one of items 1 to 24 or obtainable by the method according to any one of items 25 to 49 in the manufacture of a medicament, preferably for the treatment of mental diseases, in particular schizophrenia, depression and / or bipolar disorders.

[0535] 52. A method of treatment, comprising administering an oral thin film according to any one of items 1 to 24 or obtainable by the method according to any one of items 25 to 49 to a patient in need thereof.

[0536] 53. The method of treatment of item 52, wherein the method of treatment is a method of treating mental diseases, in particular schizophrenia, depression and / or bipolar disorders.

[0537] 54. The oral thin film for use of item 50, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to item 51, or the method of treatment of any one of items 52 or 53, wherein the lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided in the matrix layer in an amount of 35 to 55 wt. %, preferably of 35 to 53 wt. %, more preferably of 40 to 45 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0538] 55. The oral thin film for use of item 50 or 54, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to item 51 or 54, or the method of treatment of any one of items 52, 53 or 54, wherein the at least one polyvinyl alcohol has a mean molecular weight of 20,000 to 40,000 g / mol or of more than 40,000 to 250,000 g / mol.

[0539] 56. The oral thin film for use of any one of items 50, 54 and 55, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51, 54 and 55, or the method of treatment of any one of items 52 to 55, wherein the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer has a polyethylene glycol main chain onto which there are grafted polyvinyl alcohol units, preferably wherein the molar ratio of polyethylene glycol monomer units to polyvinyl alcohol monomer units is 1: 3.

[0540] 57. The oral thin film for use of any one of items 50 and 54 to 56, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51 and 54 to 56, or the method of treatment of any one of items 52 to 56, wherein the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer has a mean molecular weight in the range of 40,000 to 50,000 g / mol, preferably of approximately 45,000 g / mol.

[0541] 58. The oral thin film for use of any one of items 50 and 54 to 57, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51 and 54 to 57, or the method of treatment of any one of items 52 to 57, wherein the at least one polyvinyl alcohol is provided in the matrix layer in an amount of 5 to 30 wt. %, preferably of 10 to 25 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0542] 59. The oral thin film for use of any one of items 50 and 54 to 58, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51 and 54 to 58, or the method of treatment of any one of items 52 to 58, wherein the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer is provided in the matrix layer in an amount of 5 to 35 wt. %, preferably of 10 to 30 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0543] 60. The oral thin film for use of any one of items 50 and 54 to 59, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51 and 54 to 59, or the method of treatment of any one of items 52 to 59, wherein the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and the at least one polyvinyl alcohol are present in a combined amount of 25 to 65 wt. %, preferably of 30 to 60 wt.%, more preferably of 30 to 45 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0544] 61. The oral thin film for use of any one of items 50 and 54 to 60, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51 and 54 to 60, or the method of treatment of any one of items 52 to 60, wherein the matrix layer comprises at least one plasticizer, preferably selected from the group consisting of polyethylene glycol, glycerol and triacetin, preferably wherein the at least one plasticizer is triacetin.

[0545] 62. The oral thin film for use of, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to, or the method of treatment of item 61, wherein the plasticizer is present in an amount of 1 to 15 wt. %, preferably from 4 to 10 wt. %, and most preferably from 5 to 10 wt. %.

[0546] 63. The oral thin film for use of any one of items 50 and 54 to 62, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51 and 54 to 62, or the method of treatment of any one of items 52 to 62, wherein the matrix layer comprises at least one emulsifier preferably selected from the group consisting of polyoxyethylen- (20) -sorbitanmonooleate, polyoxyethylen- (20) -sorbitanmonostearate, diacetyl esters of mono-and diglyceride, most preferably wherein the emulsifier is polyoxyethylen- (20) -sorbitanmonooleate.

[0547] 64. The oral thin film for use of any one of items 50 and 54 to 63, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51 and 54 to 63, or the method of treatment of any one of items 52 to 63, wherein the matrix layer  comprises the at least one emulsifier in an amount of 0.1 to 2 wt. %, preferably 0.5 to 1.5 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.

[0548] 65. The oral thin film for use of any one of items 50 and 54 to 64, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51 and 54 to 64, or the method of treatment of any one of items 52 to 64, wherein the matrix layer further comprises at least one auxiliary substance selected from the group comprising coloring agents, flavorings, sweeteners, taste-masking agents, enhancers, pH regulators, humectants, preservatives and / or antioxidants.

[0549] 66. The oral thin film for use of any one of items 50 and 54 to 65, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51 and 54 to 65, or the method of treatment of any one of items 52 to 65, wherein the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the form of microparticles, preferably having

[0550] - a D90 of 1 to100 μm, preferably of 1 to 10 μm, and / or

[0551] - a D50 of 0.1 to 25 μm, preferably of 0.5 to 5 μm.

[0552] 67. The oral thin film for use of any one of items 50 and 54 to 66, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51 and 54 to 66, or the method of treatment of any one of items 52 to 66, wherein the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof is substantially undissolved in the matrix layer.

[0553] 68. The oral thin film for use of any one of items 50 and 54 to 67, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51 and 54 to 67, or the method of treatment of any one of items 52 to 67, wherein the area density of the oral thin film is 50 to 300 g / m2, preferably 150 to 250 g / m2.

[0554] 69. The oral thin film for use of any one of items 50 and 54 to 68, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51 and 54 to 68, or the method of treatment of any one of items 52 to 68, wherein the lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided in the matrix layer in an amount of 35 to 55 wt. %, preferably of 35 to 53 wt. %in relation to the total weight of the matrix layer, and wherein the area density of the oral thin film is 50 to 300 g / m2, preferably 150 to 250 g / m2.

[0555] 70. The oral thin film for use of any one of items 50 and54 to 69, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51 and 54 to 69, or the method of treatment of any one of items 52 to 69, wherein the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof comprises lurasidone hydrochloride in a total amount of 15 to 55 mg, preferably of 25 to 55 mg, and most preferably of approximately 40 mg.

[0556] 71. The oral thin film for use of any one of items 50 and 54 to 70, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51 and 54  to 70, or the method of treatment of any one of items 52 to 70, wherein the oral thin film has an in vitro disintegration time in the range from 10 to 120 seconds, preferably from 15 to 60 seconds.

[0557] 72. The oral thin film for use of any one of items 50 and 54 to 71, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51 and 54 to 71, or the method of treatment of any one of items 52 to 71, wherein the oral thin film has a tensile strength in the range from 3 to 15 N, preferably from 5 to 15 N.

[0558] 73. The oral thin film for use of any one of items 50 and 54 to 72, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51 and 54 to 72, or the method of treatment of any one of items 52 to 72, wherein the oral thin film is such that at least 80 %of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes after immersion in an aqueous solution having a pH value of 1.2 at a temperature of 37 ± 0.5 ℃ and / or at least 90%of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes after immersion in an aqueous solution having a pH value of 3.8 at a temperature of 37 ± 0.5 ℃.

[0559] 74. The oral thin film for use of any one of items 50 and 54 to 73, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51 and 54 to 73, or the method of treatment of any one of items 52 to 73, wherein at least 70 %or at least 80 %of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes after immersion in an aqueous solution having a pH value of 3.8.

[0560] 75. The oral thin film for use of any one of items 50 and 54 to 74, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51 and 54 to 74, or the method of treatment of any one of items 52 to 74, wherein the oral thin film comprises:

[0561] - 40 to 45 wt. %lurasidone hydrochloride,

[0562] - 10 to 25 wt. %polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer,

[0563] - 10 to 25 wt. %polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 250,000 g / mol, in particular 20,000 to 40,000 g / mol,

[0564] - 4 to 10 wt. %of a plasticizer, in particular triacetin,

[0565] - 5 to 15 wt. %of a sweetener, preferably a mixture consisting of sucralose, sorbitol and neotam,

[0566] - 2.5 to 7.5 wt. %of a first flavor, in particular cherry flavor,

[0567] - 0 to 2.5 wt. %of a second flavor, in particular mint oil,

[0568] - 0 to 2 wt. %of a coloring agent, in particular erythrosine red,

[0569] - 0.5 to 2wt. %of an emulsifier, in particular polyoxyethylen- (20) -sorbitanmonooleate, and optionally residual process solvent, in particular water.

[0570] 76. The oral thin film for use of any one of items 50 and 54 to 75, the use of an oral thin film in the manufacture of a medicament according to any one of items 51 and 54 to 75, or the method of treatment of any one of items 52 to 75, wherein the oral thin film is obtainable by drying a coated coating composition comprising the lurasidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and water.

Claims

1.An oral thin film comprising a matrix layer, wherein the matrix layer comprises lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and at least one polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 250,000 g / mol.2.The oral thin film according to claim 1, wherein the lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided in the matrix layer in an amount of 35 to 55 wt. %, preferably of 35 to 53 wt. %, more preferably of 40 to 45 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.3.The oral thin film according to any one of the preceding claims, wherein the at least one polyvinyl alcohol has a mean molecular weight of 20,000 to 40,000 g / mol or of more than 40,000 to 250,000 g / mol.4.The oral thin film according to any one of the preceding claims, wherein the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer has a polyethylene glycol main chain onto which there are grafted polyvinyl alcohol units, preferably wherein the molar ratio of polyethylene glycol monomer units to polyvinyl alcohol monomer units is 1: 3.5.The oral thin film according to any one of the preceding claims, wherein the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer has a mean molecular weight in the range of 40,000 to 50,000 g / mol, preferably of approximately 45,000 g / mol.6.The oral thin film according to any one of the preceding claims, wherein the at least one polyvinyl alcohol is provided in the matrix layer in an amount of 5 to 30 wt.%, preferably of 10 to 25 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.7.The oral thin film according to any one of the preceding claims, wherein the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer is provided in the matrix layer in an amount of 5 to 35 wt. %, preferably of 10 to 30 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.8.The oral thin film according to any one of the preceding claims, wherein the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and the at least one polyvinyl alcohol are present in a combined amount of 25 to 65 wt. %, preferably of 30  to 60 wt. %, more preferably of 30 to 45 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.9.The oral thin film according to any one of the preceding claims, wherein the matrix layer comprises at least one plasticizer, preferably selected from the group consisting of polyethylene glycol, glycerol and triacetin, preferably wherein the at least one plasticizer is triacetin.10.The oral thin film according to claim 9, wherein the plasticizer is present in an amount of 1 to 15 wt. %, preferably from 4 to 10 wt. %, and most preferably from 5 to 10 wt.%.11.The oral thin film according to any one of the preceding claims, wherein the matrix layer comprises at least one emulsifier preferably selected from the group consisting of polyoxyethylen- (20) -sorbitanmonooleate, polyoxyethylen- (20) -sorbitanmonostearate, diacetyl esters of mono-and diglyceride, most preferably wherein the emulsifier is polyoxyethylen- (20) -sorbitanmonooleate.12.The oral thin film according to any one of the preceding claims, wherein the matrix layer comprises the at least one emulsifier in an amount of 0.1 to 2 wt. %, preferably 0.5 to 1.5 wt. %, in relation to the total weight of the matrix layer.13.The oral thin film according to any one of the preceding claims, wherein the matrix layer further comprises at least one auxiliary substance selected from the group comprising coloring agents, flavorings, sweeteners, taste-masking agents, enhancers, pH regulators, humectants, preservatives and / or antioxidants.14.The oral thin film according to any one of the preceding claims, wherein the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the form of microparticles, preferably having-a D90 of 1 to 100 μm, preferably of 1 to 10 μm, and / or-a D50 of 0.1 to 25 μm, preferably of 0.5 to 5 μm.15.The oral thin film according to any one of the preceding claims, wherein the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof is substantially undissolved in the matrix layer.16.The oral thin film according to any one of the preceding claims, wherein the area density of the oral thin film is 50 to 300 g / m2, preferably 150 to 250 g / m2.17.The oral thin film according to any one of the preceding claims, wherein the lurasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided in the matrix layer in an amount of 35 to 55 wt. %, preferably of 35 to 53 wt. %in relation to the total weight of the matrix layer, and wherein the area density of the oral thin film is 50 to 300 g / m2, preferably 150 to 250 g / m2.18.The oral thin film according to any one of the preceding claims, wherein the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof comprises lurasidone hydrochloride in a total amount of 15 to 55 mg, preferably of 25 to 55 mg, and most preferably of approximately 40 mg.19.The oral thin film according to any one of the preceding claims, having an in vitro disintegration time in the range from 10 to 120 seconds, preferably from 15 to 60 seconds.20.The oral thin film according to any one of the preceding claims, having a tensile strength in the range from 3 to 15 N, preferably from 5 to 15 N.21.The oral thin film according to any one of the preceding claims, wherein at least 80 %of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes after immersion in an aqueous solution having a pH value of 1.2 at a temperature of 37 ± 0.5 ℃ and / or at least 90%of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes after immersion in an aqueous solution having a pH value of 3.8 at a temperature of 37 ± 0.5 ℃.22.The oral thin film according to any one of the preceding claims, wherein at least 70 %or at least 80 %of the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof are released within the first 15 minutes after immersion in an aqueous solution having a pH value of 3.8.23.The oral thin film according to any one of the preceding claims, wherein the oral thin film comprises:-40 to 45 wt. %lurasidone hydrochloride,-10 to 25 wt. %polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer,-10 to 25 wt. %polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 250,000 g / mol, in particular 20,000 to 40,000 g / mol,-4 to 10 wt. %of a plasticizer, in particular triacetin,-5 to 15 wt. %of a sweetener, preferably a mixture consisting of sucralose, sorbitol and neotam,-2.5 to 7.5 wt. %of a first flavor, in particular cherry flavor,-0 to 2.5 wt. %of a second flavor, in particular mint oil,-0 to 2 wt. %of a coloring agent, in particular erythrosine red,-0.5 to 2 wt. %of an emulsifier, in particular polyoxyethylen- (20) -sorbitanmonooleate, and optionally residual process solvent, in particular water.24.The oral thin film according to any one of the preceding claims, wherein the oral thin film is obtainable by drying a coated coating composition comprising the lurasidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and water.25.A method for producing an oral thin film:a) producing a dispersion comprising the lurasidone or the pharmaceutically acceptable salt thereof, the at least one polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and the at least one polyvinyl alcohol with a mean molecular weight of 20,000 to 250,000 g / mol;b) spreading the dispersion from step a) ,c) drying the spread dispersion to obtain a matrix layer of an oral thin film.26.Oral thin film according to any one of claims 1 to 24 or obtainable by the method according to claim 25 for use as a medicament.27.Oral thin film according to any one of claims 1 to 24 or obtainable by the method according to claim 25 for use in the treatment of mental diseases, in particular schizophrenia, depression and / or bipolar disorders.

Images