Triazine compounds and their use as USP1 inhibitors

Abstract

Provided herein are certain heteroaromatic compounds, such as a compound of Formula (I), as ubiquitin-specific-processing protease 1 (USP1) inhibitors, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and method of use of the compounds or pharmaceutical compositions in the treatment of diseases or disorders.

Description

TRIAZINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS USP1 INHIBITORS

[0001] The present application claims the priority of international application No. PCT / CN2023 / 107693 filed on July 17, 2023, which is incorporated herein by reference in its entirety for all purpose.FIELD

[0002] Provided herein are certain triazine heteroaromatic compounds, such as a compound of Formula (I) , as ubiquitin-specific-processing protease 1 (USP1) inhibitors, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and method of use of the compounds or pharmaceutical compositions in the treatment of diseases or disorders.BACKGROUND

[0003] Ubiquitin (Ub) is a highly conserved 76-amino acid peptide that is post-transcriptionally attached to target proteins. The ubiquitin-proteasome system (UPS) is the major proteolytic system that controls protein degradation, and it also regulates many cellular processes in eukaryotic cells. Poly-ubiquitination via surface Lysine-48 (K48) or Lysine-11 (K11) residues of ubiquitin often leads to protein proteolysis through the 26S proteasome. In contrast, mono-ubiquitination or poly-ubiquitin chains linked through other lysines are always involved in DNA damage and repair, cell cycle progression, apoptosis, receptor-mediated endocytosis, and signal transduction. Similar to other posttranslational modifications, ubiquitination is a reversible process, and there is a family of enzymes, termed deubiquitinases (DUBs) , that act on ubiquitinated substrates to catalyze the removal of ubiquitin moieties.

[0004] One of the best-characterized human DUBs is ubiquitin-specific protease 1 (USP1) , which plays an important role in the cellular response to DNA damage. USP1, together with the cofactor UAF1 (USP1-associated factor 1) , acts during DNA repair processes to specifically to remove mono-ubiquitin signals. The mono-ubiquitinated FANCIFANCD2 heterodimer is one such substrate and is involved in the repair of DNA interstrand crosslinks via the Fanconi Anemia pathway. A second DNA repair-related  process, translesion synthesis (TLS) , is also regulated by USP1, further supporting the crucial role of this DUB in the DNA damage response. The critical USP1 substrate in TLS is monoubiquitinated PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) . By reverting PCNA monoubiquitination, USP1 contributes to prevent unscheduled recruitment of TLS polymerases, and may thus help maintaining genome stability. Knockdown of USP1 results in elevated levels of FANCD2-Ub and PCNA-Ub and in increased cellular sensitivity to interstrand cross-linking agents, such as mitomycin C (MMC) . Mutations and altered expression of deubiquitinases have been found associated with many human diseases including cancers. There is a need for development of safe and effective treatments targeting deubiquitinases.SUMMARY

[0005] In one embodiment, provided herein are certain triazine heteroaromatic compounds as ubiquitin-specific-processing protease 1 (USP1) inhibitors. In one embodiment, the compounds have a triazine core structure.

[0006] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (I) :

[0007] or a stereoisomer, or a mixture of stereoisomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X1, X2, X3, R, R1, R2, R3, R4, R4’, L and Ring A are as defined herein or elsewhere.

[0008] Also provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound provided herein and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0009] Also provided herein are methods of inhibiting a USP1 protein, comprising contacting the USP1 protein with a compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein.

[0010] Also provided herein are methods of treating a USP1 protein mediated disorder or cancer, comprising administering to a subject having the disorder or cancer a therapeutically effective amount of a compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein.

[0011] Also provided herein are use of the compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein in the manufacture of medicaments for preventing or treating a USP1 protein mediated disorder or cancer.DETAILED DESCRIPTION

[0012] DEFINITIONS

[0013] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one of ordinary skill in the art. All patents, applications, published applications and other publications are incorporated by reference in their entirety. In the event that there are a plurality of definitions for a term herein, those in this section prevail unless stated otherwise.

[0014] As used herein, and in the specification and the accompanying claims, the indefinite articles “a” and “an” and the definite article “the” include plural as well as single referents, unless the context clearly indicates otherwise.

[0015] As used herein, the terms “comprising” and “including” can be used interchangeably. The terms “comprising” and “including” are to be interpreted as specifying the presence of the stated features or components as referred to, but does not preclude the presence or addition of one or more features, or components, or groups thereof. Additionally, the terms “comprising” and “including” are intended to include examples encompassed by the term “consisting of” . Consequently, the term “consisting of” can be used in place of the terms “comprising” and “including” to provide for more specific embodiments.

[0016] As used herein, the term “or” is to be interpreted as an inclusive “or” meaning any one or any combination. Therefore, “A, B or C” means any of the following: “A; B; C; A and B; A and C; B and C; A, B and C” . An exception to this definition will occur only when a combination of elements, functions, steps or acts are in some way  inherently mutually exclusive.

[0017] As used herein, the phrase “and / or” as used in a phrase such as “A and / or B” herein is intended to include both A and B; A or B; A (alone) ; and B (alone) . Likewise, the phrase “and / or” as used in a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following embodiments: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .

[0018] It should be noted that if there is a discrepancy between a depicted structure and a name for that structure, the depicted structure is to be accorded more weight.

[0019] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which is saturated. In one embodiment, the alkyl group has, for example, from one to twenty-four carbon atoms (C1-C24 alkyl) , four to twenty carbon atoms (C4-C20 alkyl) , six to sixteen carbon atoms (C6-C16 alkyl) , six to nine carbon atoms (C6-C9 alkyl) , one to fifteen carbon atoms (C1-C15 alkyl) , one to twelve carbon atoms (C1-C12 alkyl) , one to eight carbon atoms (C1-C8 alkyl) or one to six carbon atoms (C1-C6 alkyl) and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl (isopropyl) , n-butyl, n-pentyl, 1, 1-dimethylethyl (tbutyl) , 3-methylhexyl, 2-methylhexyl, and the like. Unless otherwise specified, an alkyl group is optionally substituted.

[0020] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkenyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which contains one or more carbon-carbon double bonds. The term “alkenyl” also embraces radicals having “cis” and “trans” configurations, or alternatively, “E” and “Z” configurations, as appreciated by those of ordinary skill in the art. In one embodiment, the alkenyl group has, for example, from two to twenty-four carbon atoms (C2-C24 alkenyl) , four to twenty carbon atoms (C4-C20 alkenyl) , six to sixteen carbon atoms (C6-C16 alkenyl) , six to nine carbon atoms (C6-C9 alkenyl) , two to fifteen carbon atoms (C2-C15 alkenyl) , two to twelve carbon atoms (C2-C12 alkenyl) , two to eight carbon atoms (C2-C8 alkenyl) or two to six carbon atoms (C2-C6 alkenyl) and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of alkenyl  groups include, but are not limited to, ethenyl, prop-1-enyl, but-1-enyl, pent-1-enyl, penta-1, 4-dienyl, and the like. Unless otherwise specified, an alkenyl group is optionally substituted.

[0021] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkynyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which contains one or more carbon-carbon triple bonds. In one embodiment, the alkynyl group has, for example, from two to twenty-four carbon atoms (C2-C24 alkynyl) , four to twenty carbon atoms (C4-C20 alkynyl) , six to sixteen carbon atoms (C6-C16 alkynyl) , six to nine carbon atoms (C6-C9 alkynyl) , two to fifteen carbon atoms (C2-C15 alkynyl) , two to twelve carbon atoms (C2-C12 alkynyl) , two to eight carbon atoms (C2-C8 alkynyl) or two to six carbon atoms (C2-C6 alkynyl) and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, and the like. Unless otherwise specified, an alkynyl group is optionally substituted.

[0022] As used herein, and unless otherwise specified, the term “cycloalkyl” or “carbocyclyl” refers to a non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, and which is saturated. Cycloalkyl group may include fused, bridged, or spiro ring systems. In one embodiment, the cycloalkyl has, for example, from 3 to 15 ring carbon atoms (C3-C15 cycloalkyl) , from 3 to 10 ring carbon atoms (C3-C10 cycloalkyl) , or from 3 to 8 ring carbon atoms (C3-C8 cycloalkyl) . The cycloalkyl is attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of monocyclic cycloalkyl radicals include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Examples of polycyclic cycloalkyl radicals include, but are not limited to, adamantyl, norbornyl, decalinyl, 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl, and the like. Unless otherwise specified, a cycloalkyl group is optionally substituted.

[0023] As used herein, “phenyl isostere” refers to a moiety or a functional group that exhibits similar physical, biological and / or chemical properties as a phenyl group. Exemplary phenyl isosteres include, without limitation, cubane, bicyclo [1.1.1] pentane (BCP) , bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.2] octane, adamantane,  norbornene, closo-1, 2-carborane, closo-1, 7-carborane and closo-1, 12-carborane.

[0024] As used herein, and unless otherwise specified, the term “aryl” refers to a monocyclic aromatic group and / or multicyclic aromatic group that contain at least one aromatic hydrocarbon ring. In certain embodiments, the aryl has from 6 to 18 ring carbon atoms (C6-C18 aryl) , from 6 to 14 ring carbon atoms (C6-C14 aryl) , or from 6 to 10 ring carbon atoms (C6-C10 aryl) . Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, fluorenyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, pyrenyl, biphenyl, and terphenyl. The term “aryl” also refers to bicyclic, tricyclic, or other multicyclic hydrocarbon rings, where at least one of the rings is aromatic and the others of which may be saturated, partially unsaturated, or aromatic, for example, dihydronaphthyl, indenyl, indanyl, or tetrahydronaphthyl (tetralinyl) . Unless otherwise specified, an aryl group is optionally substituted.

[0025] As used herein, and unless otherwise specified, the term “heteroaryl” refers to a monocyclic aromatic group and / or multicyclic aromatic group that contains at least one aromatic ring, wherein at least one aromatic ring contains one or more (e.g., one, one or two, one to three, or one to four) heteroatoms independently selected from O, S, and N. The heteroaryl may be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom. In certain embodiments, the heteroaryl has from 5 to 20, from 5 to 15, or from 5 to 10 ring atoms. The term “heteroaryl” also refers to bicyclic, tricyclic, or other multicyclic rings, where at least one of the rings is aromatic and the others of which may be saturated, partially unsaturated, or aromatic, wherein at least one aromatic ring contains one or more heteroatoms independently selected from O, S, and N. Examples of monocyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, furanyl, thienyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and triazinyl. Examples of bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, indolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, quinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, chromonyl, coumarinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, indazolyl, purinyl, pyrrolopyridinyl, furopyridinyl, thienopyridinyl, dihydroisoindolyl, and  tetrahydroquinolinyl. Examples of tricyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, carbazolyl, benzindolyl, phenanthrollinyl, acridinyl, phenanthridinyl, and xanthenyl. Unless otherwise specified, a heteroaryl group is optionally substituted.

[0026] As used herein, and unless otherwise specified, the term “heterocyclyl” refers to a monocyclic and / or multicyclic non-aromatic group that contains one or more (e.g., one, one or two, one to three, or one to four) heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur. The heterocyclyl may be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom. A heterocyclyl group can be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or other multicyclic ring system, wherein the multicyclic ring systems can be a fused, bridged or spiro ring system. Heterocyclyl multicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or more rings. A heterocyclyl group can be saturated or partially unsaturated. Saturated heterocycloalkyl groups can be termed “heterocycloalkyl” . Partially unsaturated heterocycloalkyl groups can be termed “heterocycloalkenyl” if the heterocyclyl contains at least one double bond, or “heterocycloalkynyl” if the heterocyclyl contains at least one triple bond. In one embodiment, the heterocyclyl has, for example, 3 to 18 ring atoms (3-to 18-membered heterocyclyl) , 4 to 18 ring atoms (4-to 18-membered heterocyclyl) , 5 to 18 ring atoms (3-to 18-membered heterocyclyl) , 4 to 8 ring atoms (4-to 8-membered heterocyclyl) , or 5 to 8 ring atoms (5-to 8-membered heterocyclyl) . Examples of heterocyclyl groups include, but are not limited to, oxetanyl, azetidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, isoxazolidinyl, isothiazolidinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydrothiapyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperazinyl, and piperidinyl. Unless otherwise specified, a heterocyclyl group is optionally substituted.

[0027] Whenever it appears herein, a numerical range such as “3 to 18” refers to each integer in the given range; e.g., a heterocyclyl with “3 to 18 ring atoms” means that the heterocyclyl group can consist of 3 ring atoms, 4 ring atoms, 5 ring atoms, 6 ring atoms, 7 ring atoms, 8 ring atoms, 9 ring atoms, 10 ring atoms, etc., up to and including 18 ring atoms. Similarly, a C1-C6 alkyl means that the alkyl group can consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, and 6 carbon atoms.

[0028] As used herein and unless otherwise specified, a “cycloalkylalkyl” group is a radical of the formula: -alkyl-cycloalkyl, wherein alkyl and cycloalkyl are defined above. Substituted cycloalkylalkyl groups may be substituted at the alkyl, the cycloalkyl, or both the alkyl and the cycloalkyl portions of the group. Representative cycloalkylalkyl groups include but are not limited to cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, cyclopentylpropyl, cyclohexylpropyl and the like.

[0029] As used herein and unless otherwise specified, an “aralkyl” group is a radical of the formula: -alkyl-aryl, wherein alkyl and aryl are defined above. Substituted aralkyl groups may be substituted at the alkyl, the aryl, or both the alkyl and the aryl portions of the group. Representative aralkyl groups include but are not limited to benzyl and phenethyl groups and aralkyl groups wherein the aryl group is fused to a cycloalkyl group such as indan-4-yl ethyl.

[0030] As used herein and unless otherwise specified, other similar composite terms mirror the above description for “cycloalkylalkyl” and “aralkyl” . For example, a “heterocyclylalkyl” group is a radical of the formula: -alkyl-heterocyclyl, wherein alkyl and heterocyclyl are defined above. A “heteroarylalkyl” group is a radical of the formula: -alkyl-heteroaryl, wherein alkyl and heteroaryl are defined above. A “heterocycloalkylalkyl” group is a radical of the formula: -alkyl-heterocycloalkyl, wherein alkyl and heterocycloalkyl are defined above.

[0031] As used herein, and unless otherwise specified, the term “halogen” , “halide” or “halo” refers to fluorine (F) , chlorine (Cl) , bromine (Br) , and / or iodine (I) . As used herein, and unless otherwise specified, the terms “haloalkyl, ” “haloalkenyl, ” “haloalkynyl, ” and “haloalkoxy” refer to alkyl, alkenyl, alkynyl, and alkoxy structures that are substituted with one or more halo groups or with combinations thereof.

[0032] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkoxy” refers to -O-(alkyl) , wherein alkyl is defined above. As used herein, and unless otherwise specified, the term “aryloxy” refers to -O- (aryl) , wherein aryl is defined above.

[0033] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkylsulfonyl” refers to  –SO2-alkyl, wherein alkyl is defined above.

[0034] As used herein, and unless otherwise specified, the term “carboxyl” and “carboxy” refers to -COOH.

[0035] As used herein, and unless otherwise specified, the term “acyl” refers to –C (O) -Rx, wherein Rx can be, but is not limited to, hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of which is defined above. In certain embodiments, Rx may be unsubstituted or substituted with one or more substituents.

[0036] As used herein, and unless otherwise specified, the term “amino” refers to –N (Ry) (Ry) , wherein each Ry independently can be, but is not limited to, hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of which is defined above. When a -N (Ry) (Ry) group has two Ry other than hydrogen, they can be combined with the nitrogen atom to form a ring. In one embodiment, the ring is a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered ring. In one embodiment, one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S, and N. The term “amino” also includes N-oxide (–N+ (Ry) (Ry) O-) . In certain embodiments, each Ry or the ring formed by -N (Ry) (Ry) independently may be unsubstituted or substituted with one or more substituents.

[0037] As used herein, and unless otherwise specified, the term “amide” , “amido” or “carboxamido” refers to –C (O) N (Ry) 2 or –NRyC (O) Ry, wherein each Ry independently can be, but is not limited to, hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of which is defined above. When a –C (O) N (Ry) 2 group has two Ry other than hydrogen, they can be combined with the nitrogen atom to form a ring. In one embodiment, the ring is a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered ring. In one embodiment, one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S, and N. In certain embodiments, each Ry or the ring formed by -N (Ry) (Ry) independently may be unsubstituted or substituted with one or more substituents.

[0038] As used herein, and unless otherwise specified, the term “aminoalkyl” refers to - (alkyl) - (amino) , wherein alkyl and amino are defined above. As used herein, and unless  otherwise specified, the term “aminoalkoxy” refers to -O- (alkyl) - (amino) , wherein alkyl and amino are defined above.

[0039] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkylamino” refers to -NH (alkyl) or -N (alkyl) (alkyl) , wherein alkyl is defined above. Examples of such alkylamino groups include, but are not limited to, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH (CH2) 2CH3, -NH (CH2) 3CH3, -NH (CH2) 4CH3, -NH (CH2) 5CH3, -N (CH3) 2, -N (CH2CH3) 2, -N ( (CH2) 2CH3) 2, -N (CH3) (CH2CH3) , and the like.

[0040] As used herein, and unless otherwise specified, the term “sulfanyl” , “sulfide” , or “thio” refers to -S-Rz, wherein Rz can be, but is not limited to, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of which is defined above. In certain embodiments, Rz may be unsubstituted or substituted with one or more substituents.

[0041] As used herein, and unless otherwise specified, the term “sulfonyl” or “sulfone” refers to –S (O) 2-Rm, wherein Rm can be, but is not limited to, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of which is defined above. In certain embodiments, Rm may be unsubstituted or substituted with one or more substituents.

[0042] As used herein, and unless otherwise specified, the term “sulfonamido” or “sulfonamide” refers to –S (=O) 2–N (Ry) 2 or –N (Ry) –S (=O) 2–Ry, wherein each Ry independently can be, but is not limited to, hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of which is defined above. When a –S (=O) 2–N (Ry) 2 group has two Ry other than hydrogen, they can be combined with the nitrogen atom to form a ring. In one embodiment, the ring is a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered ring. In one embodiment, one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S, and N. In certain embodiments, each Ry or the ring formed by -N (Ry) (Ry) independently may be unsubstituted or substituted with one or more substituents.

[0043] As used herein, and unless otherwise specified, the term “cyano” refers to a –CN radical.

[0044] As used herein, and unless otherwise specified, the term “nitro” refers to the –NO2  radical.

[0045] As used herein, and unless otherwise specified, the term “oxo” refers to the =O radical.

[0046] As used herein, and unless otherwise specified, the term “oxy” refers to the -O-radical.

[0047] As used herein, and unless otherwise specified, the term “hydroxy” refers to the -OH radical.

[0048] As used herein, and unless otherwise specified, the term “carbonyl” refers to the -C (O) -radical.

[0049] As used herein, and unless otherwise specified, the term “mercapto” refers to the -SH radical.

[0050] As used herein, and unless otherwise specified, the term “optional” or “optionally” (e.g., optionally substituted) means that the subsequently described event of circumstances may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means that the alkyl radical may or may not be substituted and that the description includes both substituted alkyl radicals and alkyl radicals having no substitution.

[0051] When the groups described herein are said to be “substituted” , they may be substituted with any appropriate substituent or substituents. Illustrative examples of substituents include, but are not limited to, those found in the exemplary compounds and embodiments disclosed herein, as well as halogen (chloro, iodo, bromo, or fluoro) ; alkyl; alkenyl; alkynyl; hydroxyl; alkoxy; alkoxyalkyl; amino; alkylamino; carboxy; nitro; cyano; thiol; thioether; imine; imide; amidine; amido; guanidine; enamine; aminocarbonyl; acyl; acylamino; phosphonate; phosphine; thiocarbonyl; sulfinyl; sulfone; sulfonamide; ketone; aldehyde; ester; urea; urethane; oxime; hydroxyl amine; alkoxyamine; aryloxyamine, aralkoxyamine; N-oxide; hydrazine; hydrazide; hydrazone; azide; isocyanate; isothiocyanate; cyanate; thiocyanate; oxo (═O) ; B (OH) 2, O (alkyl) aminocarbonyl; cycloalkyl, which may be monocyclic or fused or non-fused polycyclic (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , or a heterocyclyl,  which may be monocyclic or fused or non-fused polycyclic (e.g., pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, oxetanyl, azetidinyl, imidazolidinyl, or thiazinyl) ; monocyclic or fused or non-fused polycyclic aryl or heteroaryl (e.g., phenyl, naphthyl, pyrrolyl, indolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, acridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, or benzofuranyl) ; spirocyclyl; aryloxy; aralkyloxy; heteroaryloxy; heterocyclyloxy; and heterocyclylalkoxy.

[0052] As used herein, and unless otherwise specified, the term “isomer” refers to different compounds that have the same molecular formula. “Stereoisomers” are isomers that differ only in the way the atoms are arranged in space. “Atropisomers” are stereoisomers from hindered rotation about single bonds. “Enantiomers” are a pair of stereoisomers that are non-superimposable mirror images of each other. A mixture of a pair of enantiomers in any proportion can be known as a “racemic” mixture. “Diastereoisomers” are stereoisomers that have at least two asymmetric atoms, but which are not mirror-images of each other. The absolute stereochemistry can be specified according to the Cahn-Ingold-Prelog R-Ssystem. When a compound is an enantiomer, the stereochemistry at each chiral carbon can be specified by either R or S. Resolved compounds whose absolute configuration is unknown can be designated (+) or (-) depending on the direction (dextro-or levorotatory) which they rotate plane polarized light at the wavelength of the sodium D line. However, the sign of optical rotation, (+) and (-) , is not related to the absolute configuration of the molecule, R and S. Certain compounds described herein contain one or more asymmetric centers and can thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that can be defined, in terms of absolute stereochemistry at each asymmetric atom, as (R) -or (S) -. The present chemical entities, pharmaceutical compositions and methods are meant to include all such possible isomers, including racemic mixtures, optically substantially pure forms and intermediate mixtures. Optically active (R) -and (S) -isomers can be prepared, for example, using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques.

[0053] As used herein, and unless otherwise specified, the term “enantiomeric purity” or “enantiomer purity” refers to a qualitative or quantitative measure of a purified enantiomer. The enantiomeric purity of compounds described herein may be described in terms of enantiomeric excess (ee) , which indicates the degree to which a sample contains one enantiomer in greater amounts than the other. A racemic mixture has an ee of 0%, while a single completely pure enantiomer has an ee of 100%. Examples of the enantiomeric purity include an ee of at least about 10%, at least about 12%, at least about 14%, at least about 16%, at least about 18%, at least about 20%, at least about 22%, at least about 24%, at least about 26%, at least about 28%, at least about 30%, at least about 32%, at least about 34%, at least about 36%, at least about 38%, at least about 40%, at least about 42%, at least about 44%, at least about 46%, at least about 48%, at least about 50%, at least about 52%, at least about 54%, at least about 56%, at least about 58%, at least about 60%, at least about 62%, at least about 64%, at least about 66%, at least about 68%, at least about 70%, at least about 72%, at least about 74%, at least about 76%, at least about 78%, at least about 80%, at least about 81%, at least about 82%, at least about 83%, at least about 84%, at least about 85%, at least about 86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89%, at least about 90%, at least about 91%, at least about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least about or at least about 99%. Similarly, “diastereomeric purity” may be described in terms of diasteriomeric excess (de) , which indicates the degree to which a sample contains one diastereoisomers in greater amounts than the other (s) .

[0054] As used herein, and unless otherwise specified, the term “substantially purified enantiomer” refers to a compound wherein one enantiomer has been enriched over the other, and preferably the other enantiomer represents less than about 20%, less than about 10%, less than about 5%, or less than about 2%of the enantiomer. In one embodiment, a substantially purified enantiomer has an enantiomeric excess of S enantiomer of at least about 80%, at least about 81%, at least about 82%, at least about 83%, at least about 84%, at least about 85%, at least about 86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89%, at least about 90%, at least about 91%, at least  about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least about 99%, at least about 99.5%or at least about 99.9%. In one embodiment, a substantially purified enantiomer has an enantiomeric excess of R enantiomer of at least about 80%, at least about 81%, at least about 82%, at least about 83%, at least about 84%, at least about 85%, at least about 86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89%, at least about 90%, at least about 91%, at least about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least about 99%, at least about 99.5%or at least about 99.9%.

[0055] “Stereoisomers” can also include E and Z isomers, or a mixture thereof, and cis and trans isomers or a mixture thereof. In certain embodiments, a compound described herein is isolated as either the E or Z isomer. In other embodiments, a compound described herein is a mixture of the E and Z isomers.

[0056] As used herein, and unless otherwise specified, the term “pharmaceutically acceptable salt” includes both acid and base addition salts.

[0057] Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, and organic acids such as, but not limited to, acetic acid, 2, 2-dichloroacetic acid, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, camphoric acid, camphor-10-sulfonic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, carbonic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, dodecylsulfuric acid, ethane-1, 2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactaric acid, gentisic acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, glutaric acid, 2-oxo-glutaric acid, glycerophosphoric acid, glycolic acid, hippuric acid, isobutyric acid, lactic acid, lactobionic acid, lauric acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucic acid, naphthalene-1, 5-disulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, nicotinic acid, oleic acid, orotic acid, oxalic acid, palmitic acid, pamoic acid, propionic acid, pyroglutamic acid, pyruvic acid, salicylic acid, 4-aminosalicylic acid,  sebacic acid, stearic acid, succinic acid, tartaric acid, thiocyanic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, undecylenic acid, and the like.

[0058] Examples of pharmaceutically acceptable base addition salt include, but are not limited to, salts prepared from addition of an inorganic base or an organic base to a free acid compound. Salts derived from inorganic bases include, but are not limited to, the sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum salts and the like. In one embodiment, the inorganic salts are the ammonium, sodium, potassium, calcium, and magnesium salts. Salts derived from organic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, such as ammonia, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, diethanolamine, ethanolamine, deanol, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline, betaine, benethamine, benzathine, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, triethanolamine, tromethamine, purines, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, polyamine resins and the like. In one embodiment, the organic bases are isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, choline and caffeine.

[0059] As used herein, and unless otherwise specified, the term “subject” refers to an animal, including, but not limited to, a primate (e.g., human) , cow, sheep, goat, horse, dog, cat, rabbit, rat, or mouse. The terms “subject” and “patient” are used interchangeably herein in reference, for example, to a mammalian subject, such as a human subject. In one embodiment, the subject is a mammal. In one embodiment, the subject is a human.

[0060] As used herein, and unless otherwise specified, the terms “treat, ” “treating, ” and “treatment” refer to the eradication or amelioration of a disease or disorder, or of one or more symptoms associated with the disease or disorder. In general, treatment occurs after the onset of the disease or disorder. In certain embodiments, the terms refer to minimizing the spread or worsening of the disease or disorder resulting from the  administration of one or more prophylactic or therapeutic agents to a subject with such a disease or disorder.

[0061] As used herein, and unless otherwise specified, the terms “prevent, ” “preventing, ” and “prevention” refer to the prevention of the onset, recurrence or spread of a disease or disorder, or of one or more symptoms thereof. In general, prevention occurs prior to the onset of the disease or disorder.

[0062] As used herein, and unless otherwise specified, the term “therapeutically effective amount” is meant to include the amount of a compound that, when administered, is sufficient to prevent development of, or alleviate to some extent, one or more of the symptoms of the disorder, disease, or condition being treated. The term “therapeutically effective amount” also refers to the amount of a compound that is sufficient to elicit the biological or medical response of a cell, tissue, system, animal, or human, which is being sought by a researcher, veterinarian, medical doctor, or clinician.

[0063] As used herein, and unless otherwise specified, the term “IC50” refers an amount, concentration, or dosage of a compound that is required for 50%inhibition of a maximal response in an assay that measures such response.

[0064] As used herein, and unless otherwise specified, the term “pharmaceutically acceptable carrier, ” “pharmaceutically acceptable excipient, ” “physiologically acceptable carrier, ” or “physiologically acceptable excipient” refers to a pharmaceutically-acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent, or encapsulating material. In one embodiment, each component is “pharmaceutically acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of a pharmaceutical formulation, and suitable for use in contact with the tissue or organ of humans and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, immunogenicity, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. See, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007;  Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004.

[0065] Unless otherwise stated, structures depicted herein are also meant to include compounds which differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. Examples of isotopes that can be incorporated into disclosed compounds include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine, such as, e.g., 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively. For example, compounds having the present structures except for the replacement or enrichment of a hydrogen by deuterium or tritium at one or more atoms in the molecule, or the replacement or enrichment of a carbon by 13C or 14C at one or more atoms in the molecule, are within the scope of this disclosure. In one embodiment, provided herein are isotopically labeled compounds having one or more hydrogen atoms replaced by or enriched by deuterium. In one embodiment, provided herein are isotopically labeled compounds having one or more hydrogen atoms replaced by or enriched by tritium. In one embodiment, provided herein are isotopically labeled compounds having one or more carbon atoms replaced or enriched by 13C. In one embodiment, provided herein are isotopically labeled compounds having one or more carbon atoms replaced or enriched by 14C.

[0066] As used herein, and unless otherwise specified, the term “about” or “approximately” means an acceptable error for a particular value as determined by one of ordinary skill in the art, which depends in part on how the value is measured or determined.

[0067] In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 1, 2, 3, or 4 standard deviations. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, or 0.05%of a given value or range.

[0068] COMPOUNDS

[0069] In one embodiment, provided herein are certain triazine heteroaromatic compounds as ubiquitin-specific-processing protease 1 (USP1) inhibitors. In one  embodiment, the compounds have a triazine core structure.

[0070] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (I) :

[0071] wherein:

[0072] X1 is N or CRx1; Rx1 is hydrogen or C1-C6 alkyl;

[0073] X2 is N or CRx2; Rx2 is hydrogen or C1-C6 alkyl;

[0074] X3 is N or CRx3; Rx3 is hydrogen or C1-C6 alkyl;

[0075] with the proviso that at least one of X1, X2 and X3 is N;

[0076] L is NRb, O or S; Rb is hydrogen or C1-C6 alkyl;

[0077] R1 is selected from alkyl, alkoxy, halogen, cyano, NRcRd, -C (=O) NHRd, -NHC (=O) Rc, cycloalkyl, cycloalkyloxy, haloalkyloxy, haloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl; and each alkyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl in R1 is optionally substituted;

[0078] Rc and Rd are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; and each alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl in Rc or Rd is independently optionally substituted;

[0079] R2 and R3 are each independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio; and each alkyl, alkyloxy,  cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl moiety in R2 or R3 is independently optionally substituted with one or more C1-C6 alkyl, halogen, or deuterium;

[0080] R4 and R4’ are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, and (C1-C6 alkoxy) - (C1-C6 alkyl) ; or R4 and R4’ together with the carbon atom to which they attached form a C3-C7 cycloalkyl or 3-7-membered heterocycloalkyl;

[0081] Ring A is selected from aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl and phenyl isostere; and Ring A is optionally substituted;

[0082] R is selected from hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy and amido; and each alkyl, alkyloxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl moiety in R is independently optionally substituted;

[0083] or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers thereof, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0084] In one embodiment, the compound is a compound of Formula (I-A) :

[0085] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0086] In one embodiment, the compound is a compound of Formula (I-B) :

[0087] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0088] In one embodiment, R1 is alkyl. In one embodiment, R1 is alkoxy. In one embodiment, R1 is halogen. In one embodiment, R1 is cyano. In one embodiment, R1 is NRcRd. In one embodiment, R1 is -C (=O) NHRd. In one embodiment, R1 is -NHC (=O) Rc. In one embodiment, R1 is cycloalkyl. In one embodiment, R1 is cycloalkyloxy. In one embodiment, R1 is haloalkyloxy. In one embodiment, R1 is heterocyclyl. In one embodiment, R1 is aryl. In one embodiment, R1 is heteroaryl. In one embodiment, R1 is haloalkyl.

[0089] In one embodiment, R1 is C1-C6 alkyl. In one embodiment, R1 is C1-C6 alkoxy. In one embodiment, R1 is N (C1-C6 alkyl) 2. In one embodiment, R1 is -C (=O) NH (C1-C6 alkyl) . In one embodiment, R1 is -C (=O) NH (C3-C8 cycloalkyl) . In one embodiment, R1 is -C (=O) N (C1-C6 alkyl) 2. In one embodiment, R1 is -NHC (=O) - (C1-C6 alkyl) . In one embodiment, R1 is C3-C8 cycloalkyl. In one embodiment, R1 is C3-C8 cycloalkyloxy. In one embodiment, R1 is C1-C6 haloalkyloxy. In one embodiment, R1 is 3-to 8-membered heterocyclyl. In one embodiment, R1 is C6-C10 aryl. In one embodiment, R1 is 5-to 10-membered heteroaryl. In one embodiment, R1 is C1-C6 haloalkyl.

[0090] In one embodiment, R1 is methyl. In one embodiment, R1 is ethyl. In one embodiment, R1 is propyl or isopropyl. In one embodiment, R1 is n-butyl, iso-butyl, or tert-butyl. In one embodiment, R1 is pentyl. In one embodiment, R1 is hexyl. In one embodiment, R1 is cyclopropyl. In one embodiment, R1 is cyclobutyl. In one embodiment, R1 is methoxy. In one embodiment, R1 is ethoxy. In one embodiment, R1 is propyloxy or iso-propyloxy. In one embodiment, R1 is cyclopropyloxy. In one embodiment, R1 is cyclobutyloxy. In one embodiment, R1 is 2, 2, 2-trifluoroethoxy. In one embodiment, R1 is trifluoromethoxy. In one embodiment, R1 is NH2. In one embodiment, R1 is NH (CH3) . In one embodiment, R1 is N (CH3) 2. In one embodiment, R1 is trifluoromethyl.

[0091] In one embodiment, Rc is hydrogen. In one embodiment, Rc is alkyl. In one embodiment, Rc is alkoxy. In one embodiment, Rc is cycloalkyl. In one embodiment, Rc is heterocyclyl. In one embodiment, Rc is aryl. In one embodiment, Rc is heteroaryl.  In one embodiment, Rc is halogen.

[0092] In one embodiment, Rc is C1-C6 alkyl. In one embodiment, Rc is C1-C6 alkoxy. In one embodiment, Rc is C3-C8 cycloalkyl. In one embodiment, Rc is 3-to 8-membered heterocyclyl. In one embodiment, Rc is C6-C10 aryl. In one embodiment, Rc is 5-to 10-membered heteroaryl. In one embodiment, Rc is fluoro. In one embodiment, Rc is chloro. In one embodiment, Rc is bromo.

[0093] In one embodiment, Rd is hydrogen. In one embodiment, Rd is alkyl. In one embodiment, Rd is alkoxy. In one embodiment, Rd is cycloalkyl. In one embodiment, Rd is heterocyclyl. In one embodiment, Rd is aryl. In one embodiment, Rd is heteroaryl. In one embodiment, Rc is halogen.

[0094] In one embodiment, Rd is C1-C6 alkyl. In one embodiment, Rd is C1-C6 alkoxy. In one embodiment, Rd is C3-C8 cycloalkyl. In one embodiment, Rd is 3-to 8-membered heterocyclyl. In one embodiment, Rd is C6-C10 aryl. In one embodiment, Rd is 5-to 10-membered heteroaryl. In one embodiment, Rd is fluoro. In one embodiment, Rd is chloro. In one embodiment, Rd is bromo.

[0095] In one embodiment, Rc and Rd are both hydrogen. In one embodiment, Rc and Rd are both alkyl. In one embodiment, Rc and Rd are both C1-C6 alkyl. In one embodiment, Rc and Rd are both methyl.

[0096] In one embodiment, L is NRb. In one embodiment, L is NH. In one embodiment, L is N (C1-C6 alkyl) . In one embodiment, L is O. In one embodiment, L is S.

[0097] In one embodiment, Rb is hydrogen. In one embodiment, Rb is C1-C6 alkyl. In one embodiment, Rb is methyl. In one embodiment, Rb is ethyl. In one embodiment, Rb is propyl (e.g. n-propyl or isopropyl) . In one embodiment, Rb is butyl (e.g. n-butyl, iso-butyl, or tert-butyl) . In one embodiment, Rb is pentyl. In one embodiment, Rb is hexyl.

[0098] In one embodiment, Ring A is aryl. In one embodiment, Ring A is C6-C10 aryl. In one embodiment, Ring A is phenyl. In one embodiment, Ring A is

[0099] In one embodiment, Ring A is heteroaryl. In one embodiment, Ring A is a 5-to 10-membered heteroaryl. In one embodiment, Ring A is a 5-or 6-membered heteroaryl. In one embodiment, nitrogen is the only type of heteroatom contained in the heteroaryl.  In one embodiment, Ring A is pyridyl. In one embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is

[0100] In one embodiment, Ring A is cycloalkyl. In one embodiment, Ring A is C3-C8 cycloalkyl. In one embodiment, Ring A is C5-C6 cycloalkyl. In one embodiment, Ring A is cyclopentyl. In one embodiment, Ring A is cyclohexyl.

[0101] In one embodiment, Ring A is heterocyclyl. In one embodiment, Ring A is a 5-to 10-membered heterocyclyl. In one embodiment, Ring A is a 5-or 6-membered heterocyclyl. In one embodiment, nitrogen is the only type of heteroatom contained in the heterocyclyl. In one embodiment, Ring A is pyrrolidinyl. In one embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is piperidinyl. In one embodiment, Ring A is In one embodiment, Ring A is piperidinyl.

[0102] In one embodiment, Ring A is phenyl isostere. In one embodiment, Ring A is cubane. In one embodiment, Ring A is

[0103] In one embodiment, Ring A is optionally substituted with one or more R5; and wherein each R5 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, and alkoxy; and wherein each alkyl, alkylamino, dialkylamino, or alkoxy moiety is independently optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, or alkoxy. In one embodiment, Ring A is unsubstituted. In one embodiment, Ring A is substituted with one R5. In one embodiment, Ring A is substituted with two R5. Unless otherwise specified, the substitution status for Ring A as described herein does not take the R group into consideration.

[0104] In one embodiment, each R5 is independently selected from fluoro, chloro, cyano, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxyethoxy, and methoxyethoxy.

[0105] In one embodiment, Ring A is selected from the group consisting of:

[0106] As shown herein and unless otherwise specified, the point of attachment at left side of a Ring A structure is to carbon atom bearing R4 group and the point of attachment at right side is to the R group.

[0107] In one embodiment, R is hydrogen. In one embodiment, R is halogen. In one embodiment, R is alkyl. In one embodiment, R is cycloalkyl. In one embodiment, R is heterocyclyl. In one embodiment, R is aryl. In one embodiment, R is heteroaryl. In one embodiment, R is alkoxy. In one embodiment, R is cycloalkyloxy. In one embodiment, R is heterocyclyloxy. In one embodiment, R is aryloxy. In one embodiment, R is heteroaryloxy. In one embodiment, R is cycloalkylalkyl. In one embodiment, R is heterocyclylalkyl. In one embodiment, R is aralkyl. In one embodiment, R is heteroarylalkyl. In one embodiment, R is cycloalkylalkyloxy. In one embodiment, R is heterocyclylalkyloxy. In one embodiment, R is aralkyloxy. In one embodiment, R is heteroarylalkyloxy. In one embodiment, R is amido.

[0108] In one embodiment, R is C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, C1-C6 alkoxy, C3-C8 cycloalkyloxy, 4-to 8-membered heterocyclyloxy, C6-C10 aryloxy, 5-to 10-membered heteroaryloxy, (C3-C8 cycloalkyl) - (C1-C2 alkyl) -, (4-to 8-membered heterocyclyl) - (C1-C2 alkyl) -, (C6-C10 aryl) - (C1-C2 alkyl) -, (5-to 10-membered heteroaryl) - (C1-C2 alkyl) -,  (C3-C8 cycloalkyl) - (C1-C2 alkyloxy) -, (4-to 8-membered heterocyclyl) - (C1-C2 alkyloxy) -, (C6-C10 aryl) - (C1-C2 alkyloxy) -, or (5-to 10-membered heteroaryl) - (C1-C2 alkyloxy) -; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl moiety in R is independently optionally substituted.

[0109] In one embodiment, R is a 5-to 10-membered heteroaryl. In one embodiment, R is a 5-or 6-membered heteroaryl. In one embodiment, R is a 5-or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl. In one embodiment, R is a 5-or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl, and nitrogen is the only type of heteroatom contained in the heteroaryl. In one embodiment, R is imidazolyl. In one embodiment, R is pyrazolyl. In one embodiment, R is triazolyl. In one embodiment, R is pyridyl. In one embodiment, R is pyrimidinyl. In one embodiment, R is triazinyl. In one embodiment, R is pyridazinyl. In one embodiment, R is pyrazinyl. In one embodiment, R is a 5-or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl, and the heteroaryl contains at least one heteroatom other than nitrogen. In one embodiment, R is oxazolyl. In one embodiment, R is isoxazolyl. In one embodiment, R is thiazolyl. In one embodiment, R is isothiazolyl.

[0110] In one embodiment, R is optionally substituted with one or more R6; and each R6 is independently selected from deuterium, halogen, nitro, cyano, hydroxy, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted deuterated alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, haloalkyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted deuterated alkoxy, haloalkyloxy, acyl, optionally substituted cycloalkyloxy, optionally substituted heterocyclyloxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted heterocyclylalkyl, optionally substituted spiroheterocyclyl, optionally substituted spirocyclyl, optionally substituted bridged heterocyclyl, optionally substituted bridged carbocyclyl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted alkoxyalkyl, optionally substituted (alkylamino) alkyl, optionally substituted (dialkylamino) alkyl, optionally substituted cyanoalkyl, optionally substituted (carboxamido) alkyl, optionally substituted mercaptoalkyl, optionally substituted  (cycloalkylamino) alkyl, optionally substituted cycloalkylalkyloxy, optionally substituted heterocyclylalkyloxy, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroarylalkyloxy, amino, optionally substituted alkylamino, optionally substituted dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, optionally substituted sulfonamido, optionally substituted alkylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted alkylsulfonyl, optionally substituted arylsulfonyl, and optionally substituted alkylthio.

[0111] In one embodiment, R is substituted with two R6. In one embodiment, R is substituted with R6 at (i) a position adjacent to the point of attachment of R to Ring A, and (ii) a position that is separated by one ring atom to the point of attachment of R to Ring A. In one embodiment, the two positions are on the same side of the point of attachment of R to Ring A. In one embodiment, the two positions are on the opposite side of the point of attachment of R to Ring A.

[0112] In one embodiment, R is In one embodiment, R is In one embodiment, R is In one embodiment, R is In one embodiment, R is In one embodiment, R is In one embodiment, R is In one embodiment, R is In one embodiment, R is In one embodiment, R is In one embodiment, R is In one embodiment, R is In one embodiment, R is  In one embodiment, R is

[0113] In one embodiment, R6 is optionally substituted with one or more R7. In one embodiment, R6 is unsubstituted. In one embodiment, R6 is substituted with one R7. In one embodiment, R6 is substituted with two R7.

[0114] In one embodiment, each R7 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, sulfydryl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, heterocyclylcarbonyl, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, spiroheterocyclyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, oxo, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, formyl, carbamoyl, sulfamoyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, cycloalkycarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfinyl, and alkylthio, and R7 is optionally substituted; and / or two R7 together with the same ring carbon atom to which they attached form an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl or 3-7-membered heterocycloalkyl, and / or two R7 attached to different carbon atom join together to form an optionally substituted bridged ring.

[0115] In one embodiment, each R7 is independently selected from fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, oxo, cyclopropyl, cyclopropylcarbonyl, isopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, formyl, acetyl, trifluoroacetyl, propionyl, amino, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl, oxetane-3-carbonyl, azetidinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, aminomethylsulfonyl, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, carbamoyl, benzoyl, sulfamoyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydrothiapyranyl and tetrahydrothiopyranyl, and R7 is optionally substituted; and / or two R7 together with the  same ring carbon atom to which they attached form an optionally substituted cyclobutyl or azetidinyl, and / or two R7 attached to different carbon atom join together to form an optionally substituted diazabicycloheptyl.

[0116] In one embodiment, R7 is optionally substituted with one or more R8. In one embodiment, R7 is unsubstituted. In one embodiment, R7 is substituted with one R8. In one embodiment, R7 is substituted with two R8.

[0117] In one embodiment, each R8 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, acyl; cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio; and R8 is optionally substituted.

[0118] In one embodiment, each R8 is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, formyl, acetyl, propionyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, hydroxy, carboxamido, acetamido, propionamido, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, isoxazolidinyl and pyrrolidinyl; and R8 is optionally substituted.

[0119] In one embodiment, R8 is optionally substituted with one or more R9. In one embodiment, R8 is unsubstituted. In one embodiment, R8 is substituted with one R9. In one embodiment, R8 is substituted with two R9.

[0120] In one embodiment, each R9 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, oxo, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl,  hydroxyalkyloxy, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio.

[0121] In one embodiment, each R9 is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, acetyl, oxo, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl, azetidinyl, imidazolidinyl, methylsulfonyl, methylamino, dimethylamino, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy and hydroxyethoxy.

[0122] In one embodiment, at least one of X1, X2 and X3 is N.

[0123] In one embodiment, X1 is N. In one embodiment, X1 is CRx1. In one embodiment, X1 is CH. In one embodiment, Rx1 is C1-C6 alkyl. In one embodiment, Rx1 is methyl. In one embodiment, Rx1 is ethyl. In one embodiment, Rx1 is propyl (e.g. n-propyl or isopropyl) . In one embodiment, Rx1 is butyl (e.g. n-butyl, iso-butyl, or tert-butyl) . In one embodiment, Rx1 is pentyl. In one embodiment, Rx1 is hexyl.

[0124] In one embodiment, X2 is N. In one embodiment, X2 is CRx2. In one embodiment, X2 is CH. In one embodiment, Rx2 is C1-C6 alkyl. In one embodiment, Rx2 is methyl. In one embodiment, Rx2 is ethyl. In one embodiment, Rx2 is propyl (e.g. n-propyl or isopropyl) . In one embodiment, Rx2 is butyl (e.g. n-butyl, iso-butyl, or tert-butyl) . In one embodiment, Rx2 is pentyl. In one embodiment, Rx2 is hexyl.

[0125] In one embodiment, X3 is N. In one embodiment, X3 is CRx3. In one embodiment, X3 is CH. In one embodiment, Rx3 is C1-C6 alkyl. In one embodiment, Rx3 is methyl. In one embodiment, Rx3 is ethyl. In one embodiment, Rx3 is propyl (e.g. n-propyl or isopropyl) . In one embodiment, Rx3 is butyl (e.g. n-butyl, iso-butyl, or tert-butyl) . In one embodiment, Rx3 is pentyl. In one embodiment, Rx3 is hexyl.

[0126] In one embodiment, X1 is CRx1, and X2 is CRx2. In one embodiment, X1 is CRx1, and X2 is N. In one embodiment, X1 is N, and X2 is CRx2. In one embodiment, X1 is N, and X2 is N. In one embodiment, X1 is CRx1, and X3 is CRx3. In one embodiment, X1 is CRx1, and X3 is N. In one embodiment, X1 is N, and X3 is CRx3. In one embodiment,  X1 is N, and X3 is N. In one embodiment, X2 is CRx2, and X3 is CRx3. In one embodiment, X2 is CRx2, and X3 is N. In one embodiment, X2 is N, and X3 is CRx3. In one embodiment, X2 is N, and X3 is N.

[0127] In one embodiment, X1 is N, X2 is N, and X3 is CRx3. In one embodiment, X1 is N, X2 is N, and X3 is CH. In one embodiment, X1 is N, X2 is CRx2, and X3 is N. In one embodiment, X1 is N, X2 is CH, and X3 is N. In one embodiment, X1 is CRx1, X2 is N, and X3 is N. In one embodiment, X1 is CH, X2 is N, and X3 is N.

[0128] In one embodiment, R2 and R3 are each independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio; and each alkyl, cycloalkyl, alkoxy, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl moiety in R2 or R3 is independently optionally substituted with one or more C1-C6 alkyl, halogen, or deuterium.

[0129] In one embodiment, R2 and R3 are each independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 5-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, C1-C6 alkoxy, C3-C8 cycloalkyloxy, 3-to 8-membered heterocyclyloxy, 5-to 10-membered aryloxy, 5-to 10-membered heteroaryloxy, (C3-C8 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) , and (3-to 8-membered heterocyclyl) (C1-C6 alkyl) .

[0130] In one embodiment, R2 is selected from cyano, amino, methylamino, dimethylamino, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, isopropyl, tert-butyl, chloro, fluoro, l-fluoropropan-2-yl, (S) -1-fluoropropan-2-yl, (R) -l-fluoropropan-2-yl, hydroxyethyl, l-methoxy-2-methylpropan-2-yl, 1-methoxypropan-2-yl, (S) -1- methoxypropan-2-yl, (R) -l-methoxypropan-2-yl, 1- (methoxymethyl) cyclopropyl, l-hydroxypropan-2-yl, oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, 1-methylcyclopropyl, deuteromethyl, deuteroethyl, deuteroisopropyl, deuteromethoxy, and deuteroethoxy.

[0131] In one embodiment, R2 is cycloalkyl. In one embodiment, R2 is C3-C8 cycloalkyl. In one embodiment, R2 is cyclopropyl. In one embodiment, R2 is cyclobutyl.

[0132] In one embodiment, R3 is selected from cyano, amino, methylamino, dimethylamino, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, isopropyl, tert-butyl, chloro, fluoro, l fluoropropan-2-yl, (S) -1-fluoropropan-2-yl, (R) -l-fluoropropan-2-yl, hydroxyethyl, l-methoxy-2-methylpropan-2-yl, 1-methoxypropan-2-yl, (S) -1-methoxypropan-2-yl, (R) -l-methoxypropan-2-yl, 1- (methoxymethyl) cyclopropyl, l-hydroxypropan-2-yl, oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, 1-methylcyclopropyl, deuteromethyl, deuteroethyl, deuteroisopropyl, deuteromethoxy, and deuteroethoxy.

[0133] In one embodiment, R3 is alkoxy. In one embodiment, R3 is C1-C6 alkoxy. In one embodiment, R3 is methoxy. In one embodiment, R3 is ethoxy.

[0134] In one embodiment, R2 is cycloalkyl and R3 is alkoxy. In one embodiment, R2 is C3-C8 cycloalkyl and R3 is C1-C6 alkoxy. In one embodiment, R2 is cyclopropyl and R3 is methoxy.

[0135] In one embodiment, X1 is N, X2 is CRx2, X3 is CRx3, R2 is cycloalkyl, and R3 is alkoxy. In one embodiment, X2 is N, X1 is CRx1, X3 is CRx3, R2 is cycloalkyl, and R3 is alkoxy. In one embodiment, X3 is N, X1 is CRx1, X2 is CRx2, R2 is cycloalkyl, and R3 is alkoxy. In one embodiment, X1 is N, X2 is N, X3 is CRx3, R2 is cycloalkyl, and R3 is alkoxy. In one embodiment, X1 is N, X2 is N, X3 is CH, R2 is cycloalkyl, and R3 is alkoxy. In one embodiment, X1 is N, X2 is CRx2, X3 is N, R2 is cycloalkyl, and R3 is alkoxy. In one embodiment, X1 is N, X2 is CH, X3 is N, R2 is cycloalkyl, and R3 is alkoxy. In one embodiment, X2 is N, X3 is N, X1 is CRx1, R2 is cycloalkyl, and R3 is alkoxy. In one embodiment, X2 is N, X3 is N, X1 is CH, R2 is cycloalkyl, and R3 is alkoxy.

[0136] In one embodiment, R4’ is hydrogen. In one embodiment, R4’ is halogen. In one  embodiment, R4’ is hydroxyl. In one embodiment, R4’ is C1-C6 alkyl. In one embodiment, R4’ is C1-C6 alkoxy. In one embodiment, R4’ is (C1-C6 alkoxy) - (C1-C6 alkyl) .

[0137] In one embodiment, R4 is hydrogen. In one embodiment, R4 is halogen. In one embodiment, R4 is hydroxyl. In one embodiment, R4 is C1-C6 alkyl. In one embodiment, R4 is C1-C6 alkoxy. In one embodiment, R4 is (C1-C6 alkoxy) - (C1-C6 alkyl) .

[0138] In one embodiment, R4 is C1-C6 alkyl. In one embodiment, R4 is methyl. In one embodiment, R4 is ethyl. In one embodiment, R4 is propyl (e.g. n-propyl or isopropyl) . In one embodiment, R4 is butyl (e.g. n-butyl, iso-butyl, or tert-butyl) . In one embodiment, R4 is pentyl. In one embodiment, R4 is hexyl.

[0139] In one embodiment, R4 is C1-C6 alkoxy. In one embodiment, R4 is methoxy. In one embodiment, R4 is ethoxy. In one embodiment, R4 is -O-propyl. In one embodiment, R4 is -O-butyl. In one embodiment, R4 is -O-pentyl. In one embodiment, R4 is -O-hexyl.

[0140] In one embodiment, R4 is (C1-C6 alkoxy) - (C1-C6 alkyl) . In one embodiment, R4 is methoxymethyl. In one embodiment, R4 is ethoxymethyl. In one embodiment, R4 is ethoxyethyl.

[0141] In one embodiment, R4 and R4’ are the same. In one embodiment, R4 and R4’ are different. In one embodiment, R4’ is hydrogen and R4 is hydroxyl. In one embodiment, R4’is hydrogen and R4 is C1-C6 alkyl. In one embodiment, R4’ is hydrogen and R4 is methyl. In one embodiment, R4’ is hydrogen and R4 is C1-C6 alkoxy. In one embodiment, R4’is hydrogen and R4 is methoxy. In one embodiment, R4’ is hydrogen and R4 is (C1-C6 alkoxy) - (C1-C6 alkyl) . In one embodiment, R4’ is hydrogen and R4 is methoxymethyl.

[0142] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (II-A) :

[0143] wherein:

[0144] X4 is N or CRx4; Rx4 is hydrogen or C1-C6 alkyl;

[0145] Ra1 is selected from deuterium, halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, alkoxy, and haloalkyloxy;

[0146] Ra2 is selected from deuterium, halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, deuterated alkoxy, haloalkyloxy, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, spiroheterocyclyl, spirocyclyl, bridged heterocyclyl, bridged carbocyclyl, aralkyl, heteroarylalkyl, alkoxyalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio; and Ra2 is optionally substituted;

[0147] R1, R2, R3, R4 and R4’ are each as defined above;

[0148] or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers thereof, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0149] In one embodiment, the compound is a compound of Formula (II-A1) :

[0150] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0151] In one embodiment, the compound is a compound of Formula (II-A2) :

[0152] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0153] In one embodiment, X4 is N. In one embodiment, X4 is CRx4. In one embodiment, X4 is CH. In one embodiment, Rx4 is hydrogen. In one embodiment, Rx4 is C1-C6 alkyl. In one embodiment, Rx4 is ethyl. In one embodiment, Rx4 is propyl (e.g. n-propyl or isopropyl) . In one embodiment, Rx4 is butyl (e.g. n-butyl, iso-butyl, or tert-butyl) . In one embodiment, Rx4 is pentyl. In one embodiment, Rx4 is hexyl.

[0154] In one embodiment, Ra1 is selected from cyano, nitro, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, l-fluoropropan-2-yl, 2-fluoroethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, difluoromethoxy, and trifluoromethoxy.

[0155] In one embodiment, Ra2 is selected from fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, l-fluoropropan-2-yl, 2-fluoroethyl, formyl, acetyl, propionyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, 2, 2-difluoroethoxy, cyclopropoxy, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydrothiapyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyloxy, piperidinyloxy, piperazinyloxy, tetrahydropyranyloxy, oxetanyloxy, azetidinyloxy, pyrrolidinyloxy, dihydropyridinyloxy, tetrahydropyridinyloxy, tetrahydrothiapyranyloxy, morpholinylmethyl, piperidinylmethyl, piperazinylmethyl, tetrahydropyranylmethyl, oxetanylmethyl, azetidinylmethyl, pyrrolidinylmethyl,  dihydropyridinylmethyl, tetrahydropyridinylmethyl, tetrahydrothiapyranylmethyl, azaspiroheptyl, diazabicycloheptyl, methoxymethyl, methylaminomethyl, deuteromethyl, deuteroethyl, deuteroisopropyl, deuteromethoxy, and deuteroethoxy; and Ra2 is optionally substituted.

[0156] In one embodiment, Ra2 is optionally substituted with one or more R7. In one embodiment, Ra2 is unsubstituted. In one embodiment, Ra2 is substituted with one R7. In one embodiment, Ra2 is substituted with two R7.

[0157] In one embodiment, each R7 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, sulfydryl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, heterocyclylcarbonyl, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, spiroheterocyclyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, oxo, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, formyl, carbamoyl, sulfamoyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, cycloalkycarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfinyl, and alkylthio, and R7 is optionally substituted; and / or two R7 together with the same ring carbon atom to which they attached form an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl or 3-7-membered heterocycloalkyl, and / or two R7 attached to different carbon atom join together to form an optionally substituted bridged ring.

[0158] In one embodiment, each R7 is independently selected from fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, oxo, cyclopropyl, cyclopropylcarbonyl, isopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, formyl, acetyl, trifluoroacetyl, propionyl, amino, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl, oxetane-3-carbonyl, azetidinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, aminomethylsulfonyl, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, carbamoyl, benzoyl, sulfamoyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydrothiapyranyl and  tetrahydrothiopyranyl, and R7 is optionally substituted; and / or two R7 together with the same ring carbon atom to which they attached form an optionally substituted cyclobutyl or azetidinyl, and / or two R7 attached to different carbon atom join together to form an optionally substituted diazabicycloheptyl.

[0159] In one embodiment, R7 is optionally substituted with one or more R8. In one embodiment, R7 is unsubstituted. In one embodiment, R7 is substituted with one R8. In one embodiment, R7 is substituted with two R8.

[0160] In one embodiment, each R8 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio; and R8 is optionally substituted; .

[0161] In one embodiment, each R8 is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, formyl, acetyl, propionyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, hydroxy, carboxamido, acetamido, propionamido, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, isoxazolidinyl and pyrrolidinyl; and R8 is optionally substituted.

[0162] In one embodiment, R8 is optionally substituted with one or more R9. In one embodiment, R8 is unsubstituted. In one embodiment, R8 is substituted with one R9. In one embodiment, R8 is substituted with two R9.

[0163] In one embodiment, each R9 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, oxo, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy,  cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkyloxy, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio.

[0164] In one embodiment, each R9 is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, acetyl, oxo, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl, azetidinyl, imidazolidinyl, methylsulfonyl, methylamino, dimethylamino, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy and hydroxyethoxy.

[0165] In one embodiment, Ra2 is methyl. In one embodiment, Ra2 is ethyl. In one embodiment, Ra2 is isopropyl. In one embodiment, Ra2 is cyclopropyl. In one embodiment, Ra2 is cyclobutyl. In one embodiment, Ra2 is methoxy. In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is  In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is  In one embodiment, Ra2 is In one embodiment, Ra2 is

[0166] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (II-B) :

[0167] wherein:

[0168] X5is N or CRx5; Rx5 is hydrogen or C1-C6 alkyl, halogen;

[0169] X6is N or CRx6; Rx6 is hydrogen or C1-C6 alkyl, halogen;

[0170] Ra3 is selected from deuterium, halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, alkoxy, and haloalkyloxy;

[0171] Ra4 is selected from deuterium, halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, deuterated alkoxy, haloalkyloxy, acyl; cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, spiroheterocyclyl, spirocyclyl, bridged heterocyclyl, bridged carbocyclyl, aralkyl, heteroarylalkyl, alkoxyalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio; and Ra4 is optionally substituted;

[0172] R1, R2, R3, R4 and R4’ are each as defined above;

[0173] or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers thereof, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0174] In one embodiment, the compound is a compound of Formula (II-B1) :

[0175] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0176] In one embodiment, the compound is a compound of Formula (II-B2) :

[0177] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0178] In one embodiment, X5is N. In one embodiment, X5is CRx5. In one embodiment, X5is CH. In one embodiment, Rx5 is halogen. In one embodiment, Rx5 is fluoro. In one embodiment, Rx5 is chloro. In one embodiment, Rx5 is bromo. In one embodiment, Rx5 is iodo. In one embodiment, Rx5 is C1-C6 alkyl. In one embodiment, Rx5 is ethyl. In one embodiment, Rx5 is propyl (e.g. n-propyl or isopropyl) . In one embodiment, Rx5 is butyl (e.g. n-butyl, iso-butyl, or tert-butyl) . In one embodiment, Rx5 is pentyl. In one embodiment, Rx5 is hexyl.

[0179] In one embodiment, X6 is N. In one embodiment, X6 is CRx6. In one embodiment, X6 is CH. In one embodiment, Rx6 is halogen. In one embodiment, Rx6 is fluoro. In one embodiment, Rx6 is chloro. In one embodiment, Rx6is bromo. In one embodiment, Rx6 is iodo. In one embodiment, Rx6 is C1-C6 alkyl. In one embodiment, Rx6 is ethyl. In one embodiment, Rx6 is propyl (e.g. n-propyl or isopropyl) . In one embodiment, Rx6 is butyl (e.g. n-butyl, iso-butyl, or tert-butyl) . In one embodiment, Rx6 is pentyl. In one embodiment, Rx6 is hexyl.

[0180] In one embodiment, X5 is N, and X6 is CRx6. In one embodiment, X5 is N, and X6 is N. In one embodiment, X5 is CRx5, and X6 is N. In one embodiment, X5 is CRx5, and X6 is CRx6.

[0181] In one embodiment, X5 is N, and X6 is CH. In one embodiment, X5 is N, and X6 is N. In one embodiment, X5 is CH, and X6 is N. In one embodiment, X5is CH, and X6 is CH.

[0182] In one embodiment, Ra3 is selected from cyano, nitro, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, l-fluoropropan-2-yl, 2-fluoroethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, difluoromethoxy, and trifluoromethoxy.

[0183] In one embodiment, Ra4 is selected from fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, l-fluoropropan-2-yl, 2-fluoroethyl, formyl, acetyl, propionyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, 2, 2-difluoroethoxy, cyclopropoxy, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydrothiapyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyloxy, piperidinyloxy, piperazinyloxy, tetrahydropyranyloxy, oxetanyloxy, azetidinyloxy, pyrrolidinyloxy, dihydropyridinyloxy, tetrahydropyridinyloxy, tetrahydrothiapyranyloxy, morpholinylmethyl, piperidinylmethyl, piperazinylmethyl, tetrahydropyranylmethyl, oxetanylmethyl, azetidinylmethyl, pyrrolidinylmethyl, dihydropyridinylmethyl, tetrahydropyridinylmethyl, tetrahydrothiapyranylmethyl, azaspiroheptyl, diazabicycloheptyl, methoxymethyl, methylaminomethyl, deuteromethyl, deuteroethyl, deuteroisopropyl, deuteromethoxy, and deuteroethoxy; and Ra4 is optionally substituted.

[0184] In one embodiment, Ra4 is optionally substituted with one or more R7. In one embodiment, Ra4 is unsubstituted. In one embodiment, Ra4 is substituted with one R7. In one embodiment, Ra4 is substituted with two R7.

[0185] In one embodiment, each R7 is independently selected from halogen, nitro, cyano,  hydroxy, sulfydryl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, spiroheterocyclyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, oxo, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, formyl, carbamoyl, sulfamoyl, alkylcarbonyl, cycloalkycarbonyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfinyl, and alkylthio, and R7 is optionally substituted; and / or two R7 together with the same ring carbon atom to which they attached form an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl or 3-7-membered heterocycloalkyl, and / or two R7 attached to different carbon atom join together to form an optionally substituted bridged ring.

[0186] In one embodiment, each R7 is independently selected from fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, oxo, cyclopropyl, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, formyl, acetyl, propionyl, isopropylcarbonyl, trifluoracetyl, oxetane-3-carbonyl, amino, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl, azetidinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, aminomethylsulfonyl, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, carbamoyl, benzoyl, sulfamoyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydrothiapyranyl and tetrahydrothiopyranyl, and R7 is optionally substituted; and / or two R7 together with the same ring carbon atom to which they attached form an optionally substituted cyclobutyl or azetidinyl, and / or two R7 attached to different carbon atom join together to form an optionally substituted diazabicycloheptyl.

[0187] In one embodiment, R7 is optionally substituted with one or more R8. In one embodiment, R7 is unsubstituted. In one embodiment, R7 is substituted with one R8. In one embodiment, R7 is substituted with two R8.

[0188] In one embodiment, each R8 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl,  alkoxy, acyl; cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, oxo, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio, and R8 is optionally substituted.

[0189] In one embodiment, each R8 is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, formyl, acetyl, propionyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, hydroxy, carboxamido, acetamido, propionamido, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, isoxazolidinyl and pyrrolidinyl, and R8 is optionally substituted.

[0190] In one embodiment, R8 is optionally substituted with one or more R9. In one embodiment, R8 is unsubstituted. In one embodiment, R8 is substituted with one R9. In one embodiment, R8 is substituted with two R9.

[0191] In one embodiment, each R9 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, oxo, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkyloxy, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio.

[0192] In one embodiment, each R9 is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, acetyl, oxo, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl,  azetidinyl, imidazolidinyl, methylsulfonyl, methylamino, dimethylamino, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy and hydroxyethoxy.

[0193] In one embodiment, Ra4 is methyl. In one embodiment, Ra4 is methoxy. In one embodiment, Ra4 is dimethylamino. In one embodiment, Ra4 is cyclopropyl. In one embodiment, Ra4 is fluoro. In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is  In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is  In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is  In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is  In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is  In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4  is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is  In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is  In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is  In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is  In one embodiment, Ra4 is In one embodiment, Ra4 is

[0194] In one embodiment, Ra4 is piperidinyl and R7 is acyl.

[0195] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (III) :

[0196] wherein:

[0197] Ra5 is selected from halogen, haloalkyl, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkoxy, and cycloalkyl;

[0198] Ra6 is selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio; and Ra6 is optionally substituted;

[0199] R1, R2, R3, R4 and R4’ are each as defined above;

[0200] or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers thereof, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0201] In one embodiment, the compound is a compound of Formula (III-A) :

[0202] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0203] In one embodiment, the compound is a compound of Formula (III-B) :

[0204] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0205] In one embodiment, Ra5 is selected from cyano, nitro, hydroxy, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, and tertbutoxy;

[0206] In one embodiment, Ra6 is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, formyl, acetyl, propionyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, hydroxy, carboxamido, acetamido, propionamido, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, isoxazolidinyl and pyrrolidinyl;

[0207] In one embodiment, Ra6 is optionally substituted with one or more R10. In one embodiment, Ra6 is unsubstituted. In one embodiment, Ra6 is substituted with one R10.  In one embodiment, Ra6 is substituted with two R10.

[0208] In one embodiment, each R10 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, oxo, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio.

[0209] In one embodiment, each R10 is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, acetyl, oxo, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl, azetidinyl, imidazolidinyl, methylsulfonyl, methylamino, dimethylamino, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy and hydroxyethoxy.

[0210] In one embodiment, Ra6 is methyl. In one embodiment, Ra6 is ethyl. In one embodiment, Ra6 is isopropyl. In one embodiment, Ra6 is cyclopropyl. In one embodiment, Ra6 is amino. In one embodiment, Ra6 is methylamino. In one embodiment, Ra6 is hydroxymethyl. In one embodiment, Ra6 is trifluoromethyl. In one embodiment, Ra6 is methylsulfonylethyl. In one embodiment, Ra6 is In one embodiment, Ra6 is In one embodiment, Ra6 is In one embodiment, Ra6 is  In one embodiment, Ra6 is In one embodiment, Ra6 is In one embodiment, Ra6 is In one embodiment, Ra6 is In one embodiment, Ra6 is In one embodiment, Ra6 is In one embodiment, Ra6 is In one embodiment, Ra6 is In one  embodiment, Ra6 is In one embodiment, Ra6 is In one embodiment, Ra6 is In one embodiment, Ra6 is In one embodiment, Ra6 is  In one embodiment, Ra6 is

[0211] In one embodiment of Formula (II-A) or (II-B) , R1 is alkoxy. In one embodiment of Formula (II-A) or (II-B) , R2 is cycloalkyl. In one embodiment of Formula (II-A) or (II-B) , R3 is methoxy. In one embodiment of Formula (II-A) or (II-B) , R4 is methyl.

[0212] In one embodiment, when the carbon connected to R4 and R4’ is a chiral center, it has the S-configuration.

[0213] In one embodiment, when the carbon connected to R4 and R4’ is a chiral center, it has the R-configuration.

[0214] In one embodiment, the compounds provided herein are single enantiomers. In one embodiment, the compounds provided herein are single diastereoisomers. In one embodiment, the compounds provided herein are mixtures of enantiomers. In one embodiment, the compounds provided herein are mixtures of diastereoisomers. In one embodiment, the compounds provided herein are racemic compounds.

[0215] In one embodiment, a compound provided herein has enantiomeric excess of at least about 10%, at least about 20%, at least about 30%, at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, at least about 97%, at least about 98%, at least about 99%, at least about 99.5%, or at least about 99.9%. In one embodiment, the compound is a substantially purified enantiomer. In one embodiment, the compound is a substantially purified enantiomer of S-configuration. In one embodiment, the compound is a substantially purified enantiomer of R-configuration.

[0216] In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of S-configuration of at least about 80%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of S-configuration of at least about 90%. In one embodiment, the compound has  enantiomeric excess of S-configuration of at least about 92%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of S-configuration of at least about 94%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of S-configuration of at least about 96%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of S-configuration of at least about 98%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of S-configuration of at least about 99%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of S-configuration of at least about 99.5%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of S-configuration of at least about 99.9%.

[0217] In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of R-configuration of at least about 80%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of R-configuration of at least about 90%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of R-configuration of at least about 92%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of R-configuration of at least about 94%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of R-configuration of at least about 96%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of R-configuration of at least about 98%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of R-configuration of at least about 99%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of R-configuration of at least about 99.5%. In one embodiment, the compound has enantiomeric excess of R-configuration of at least about 99.9%.

[0218] In one embodiment, the compound is a compound in Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0219] Table 1

[0220] As used herein and unless otherwise specified, when the stereochemical configuration for a chiral center in a compound provided herein is drawn stereo specifically (e.g., with widget and / or dash bonds) , either without additional designation or being designated “R” (or “ (R) ” ) or “S” (or “ (S) ” ) , it means the absolute stereochemistry is known. For some compounds, the stereochemical configuration at  indicated centers has been designated as “*R” (first eluted from the column in case the column conditions of the separation are described in the synthesis protocol and when only one stereocenter present or indicated) or “*S” (second eluted from the column in case the column conditions of the separation are described in the synthesis protocol and when only one stereocenter present or indicated) when the absolute stereochemistry is undetermined (even if the bonds are drawn stereo specifically) although the compound itself has been isolated as a single stereoisomer and is enantiomerically pure. In case a compound designated as “*R” is converted into another compound, the “*R” indication of the resulting compound is derived from its starting material.

[0221] In one embodiment, the compounds provided herein are USP1 inhibitors that reduce the level of USP1 protein and / or inhibit or reduce at least one biological activity of USP1 protein.

[0222] In one embodiment, the compounds provided herein specifically bind to USP1 protein. In one embodiment, the compounds provided herein specifically bind to USP1 protein in a USP1-UAF1 complex. In one embodiment, the compounds provided herein specifically bind to USP1 mRNA. In one embodiment, the compounds provided herein specifically bind to USP1 protein (alone or in a USP1-UAF1 complex) or USP1 mRNA. In one embodiment, the compounds provided herein specifically bind to UAF1 (alone or in a USP1-UAF1 complex) and inhibit or reduces formation or activity of the USP1-UAF1 complex.

[0223] In one embodiment, without being bound by a particular theory, the S enantiomer of a compound provided herein has a higher binding affinity to USP1 protein than the R enantiomer. In one embodiment, the S enantiomer has a binding affinity to USP1 protein of at least 1.5 times, 2 times, 3 times, 4 times, 5 times, 6 times, 8 times, 10 times, 20 times, 30 times, 50 times or 100 times higher than the R enantiomer.

[0224] In one embodiment, without being bound by a particular theory, the R enantiomer of a compound provided herein has a higher binding affinity to USP1 protein than the S enantiomer. In one embodiment, the R enantiomer has a binding affinity to USP1 protein of at least 1.5 times, 2 times, 3 times, 4 times, 5 times, 6 times, 8 times, 10 times, 20 times, 30 times, 50 times or 100 times higher than the S enantiomer.

[0225] In one embodiment, the compounds provided herein decrease the formation of the USP1-UAF1 complex. In one embodiment, the compounds provided herein decrease the activity of the USP1-UAF1 complex. In one embodiment, the compounds provided herein decrease the deubiquitinase activity of USP1. In one embodiment, the compounds provided herein increase mono-ubiquitinated PCNA. In one embodiment, the compounds provided herein increase mono-ubiquitinated FANCD2.

[0226] In one embodiment, the compounds provided herein increase monoubiquitinated FANCI.

[0227] In one embodiment, the compounds provided herein do not bind to other deubiquitinases, other USP proteins, or other UAFl complexes (e.g., USP46-UAF1) . In one embodiment, the compounds provided herein bind to deubiquitinases, other USP proteins, or other UAFl complexes (e.g., USP46-UAF1) with at least about 5-fold, at least about 10-fold, at least about 20-fold, or at least about 100-fold reduced affinity compared to the affinity for USP1 (i.e., the KD of the compounds provided herein for other deubiquitinases, other USP proteins, or other UAFl complexes (e.g., USP46-UAF1) is at least about 5-fold, at least about 10-fold, at least about 20-fold, or at least about 100-fold higher than the KD for USP1) .

[0228] In one embodiment, the compounds provided herein inhibit USP1 deubiquitinase activity with an IC50 of less than about 50 nM, between about 50 nM and about 200 nM, between about 200 nM and about 2 μM, or greater than 2 μM, e.g., as measured using the assay described in US Patent Application Publication No. 2017 / 0145012, or IC50 of 50 nM to 1000 nM, e.g., as measured using the assay disclosed in Liang et al., Nat Chem Biol 10: 289-304 (2014) . In one embodiment, the compounds provided herein inhibit USP1 deubiquitinase activity with an IC50 as measured using the assay disclosed in Chen, et al., Chem Biol., 18 (11) : 1390-1400 (2011) . In one embodiment, the compounds provided herein do not inhibit the activity of other deubiquitinases, other USP proteins, or other UAF1 complexes (e.g., USP46-UAF1) , or the compounds provided herein inhibit the activity of other deubiquitinases, other USP proteins, or other UAF1 complexes (e.g., USP46-UAF1) with at least about 5-fold, at least about 10-fold, at least about 20-fold, or at least about 100-fold higher IC50 compared to the  IC50 for inhibition of USP1 deubiquitinase activity.

[0229] In one embodiment, the compounds provided herein bind to a USP1 protein with an affinity in the range of about 1 pM to about 100 μM, about 1 pM to about 1 μM, about 1 pM to about 500 nM, or about 1 pM to about 100 nM. In some embodiment, the compounds provided herein bind to a USP1 protein with an affinity of about 1 pM to about 100 μM, about 1 nM to about 100 μM, about 1 μM to about 100 μM, about 1 μM to about 50 μM, about 1 μM to about 40 μM, about 1 μM to about 30 μM, about 1 μM to about 20 μM, or about 1 μM to about 10 μM, about 1 μM, about 5 μM, about 10 μM, about 15 μM, about 20 μM, about 25 μM, about 30 μM, about 35 μM, about 40 μM, about 45 μM, about 50 μM, about 60 μM, about 70 μM, about 80 μM, about 90 μM, or about 100 μM. In some embodiment, the compounds provided herein bind to a USP1 protein with an affinity of about 100 nM to about 1 μM, about 100 nM to about 900 nM, about 100 nM to about 800 nM, about 100 nM to about 700 nM, about 100 nM to about 600 nM, about 100 nM to about 500 nM, about 100 nM to about 400 nM, about 100 nM to about 300 nM, about 100 nM to about 200 nM, about 200 nM to about 1 μM, about 300 nM to about 1 μM, about 400 nM to about 1 μM, about 500 nM to about 1 μM, about 600 nM to about 1 μM, about 700 nM to about 1 μM, about 800 nM to about 1 μM, about 900 nM to about 1 μM, about 100 nM, about 200 nM, about 300 nM, about 400 nM, about 500 nM, about 600 nM, about 700 nM, about 800 nM, or about 900 nM. In some embodiment, the compounds provided herein bind to a USP1 protein with an affinity of about 1 nM to about 100 nM, about 1 nM to about 90 nM, about 1 nM to about 80 nM, about 1 nM to about 70 nM, about 1 nM to about 60 nM, about 1 nM to about 50 nM, about 1 nM to about 40 nM, about 1 nM to about 30 nM, about 1 nM to about 20 nM, about 1 nM to about 10 nM, about 10 nM to about 100 nM, about 20 nM to about 100 nM, about 30 nM to about 100 nM, about 40 nM to about 100 nM, about 50 nM to about 100 nM, about 60 nM to about 100 nM, about 70 nM to about 100 nM, about 80 nM to about 100 nM, about 90 nM to about 100 nM, about 1 nM, about 2 nM, about 3 nM, about 4 nM, about 5 nM, about 6 nM, about 7 nM, about 8 nM, about 9 nM, about 10 nM, about 20 nM, about 30 nM, about 40 nM, about 50 nM, about 60 nM, about 70 nM, about 80 nM, about 90 nM, or about 100 nM. In some  embodiment, the compounds provided herein bind to a USP1 protein with an affinity of less than about 1 μM, less than about 500 nM, less than about 100 nM, less than about 10 nM, or less than about 1 nM. In one embodiment, the compounds provided herein bind to a USP1 protein with an affinity of less than 1 nM.

[0230] In one embodiment, the compounds provided herein inhibit USP1 activity with an IC50 of about 1 pM to about 100 μM, or about 1 pM to about 1 μM, or about 1 pM to about 500 nM, or about 1 pM to about 100 nM. In one embodiment, the compounds provided herein inhibit USP1 activity with an IC50 of about 1 pM to about 100 μM, about 1 nM to about 100 μM, about 1 μM to about 100 μM, about 1 μM to about 50 μM, about 1 μM to about 40 μM, about 1 μM to about 30 μM, about 1 μM to about 20 μM, or about 1 μM to about 10 μM, about 1 μM, about 5 μM, about 10 μM, about 15 μM, about 20 μM, about 25 μM, about 30 μM, about 35 μM, about 40 μM, about 45 μM, about 50 μM, about 60 μM, about 70 μM, about 80 μM, about 90 μM, or about 100 μM. In some embodiment, the compounds provided herein inhibit USP1 activity with an IC50 of about 100 nM to about 1 μM, about 100 nM to about 900 nM, about 100 nM to about 800 nM, about 100 nM to about 700 nM, about 100 nM to about 600 nM, about 100 nM to about 500 nM, about 100 nM to about 400 nM, about 100 nM to about 300 nM, about 100 nM to about 200 nM, about 200 nM to about 1 μM, about 300 nM to about 1 μM, about 400 nM to about 1 μM, about 500 nM to about 1 μM, about 600 nM to about 1 μM, about 700 nM to about 1 μM, about 800 nM to about 1 μM, about 900 nM to about 1 μM, about 100 nM, about 200 nM, about 300 nM, about 400 nM, about 500 nM, about 600 nM, about 700 nM, about 800 nM, or about 900 nM. In some embodiment, the compounds provided herein inhibit USP1 activity with an IC50 of about 1 nM to about 100 nM, about 1 nM to about 90 nM, about 1 nM to about 80 nM, about 1 nM to about 70 nM, about 1 nM to about 60 nM, about 1 nM to about 50 nM, about 1 nM to about 40 nM, about 1 nM to about 30 nM, about 1 nM to about 20 nM, about 1 nM to about 10 nM, about 10 nM to about 100 nM, about 20 nM to about 100 nM, about 30 nM to about 100 nM, about 40 nM to about 100 nM, about 50 nM to about 100 nM, about 60 nM to about 100 nM, about 70 nM to about 100 nM, about 80 nM to about 100 nM, about 90 nM to about 100 nM, about 1 nM, about 2 nM, about 3  nM, about 4 nM, about 5 nM, about 6 nM, about 7 nM, about 8 nM, about 9 nM, about 10 nM, about 20 nM, about 30 nM, about 40 nM, about 50 nM, about 60 nM, about 70 nM, about 80 nM, about 90 nM, or about 100 nM. In one embodiment, the compounds provided herein inhibit USP1 activity with an ICso of less than 1 μM, less than 500 nM, less than 100 nM, less than 10 nM, or less than 1 nM. In one embodiment, the compounds provided herein inhibit USP1 activity with an IC50 of less than 1 nM.

[0231] In one embodiment, without being bound by a particular theory, the IC50 of the S enantiomer of a compound provided herein is lower than the IC50 of the R enantiomer for inhibiting USP1 activity. In one embodiment, the IC50 of the R enantiomer is at least 1.5 times, 2 times, 3 times, 4 times, 5 times, 6 times, 8 times, 10 times, 20 times, 30 times, 50 times or 100 times higher than the IC50 of the S enantiomer for inhibiting USP1 activity.

[0232] In one embodiment, without being bound by a particular theory, the IC50 of the R enantiomer of a compound provided herein is lower than the IC50 of the S enantiomer for inhibiting USP1 activity. In one embodiment, the IC50 of the S enantiomer is at least 1.5 times, 2 times, 3 times, 4 times, 5 times, 6 times, 8 times, 10 times, 20 times, 30 times, 50 times or 100 times higher than the IC50 of the R enantiomer for inhibiting USP1 activity.

[0233] METHODS OF USE

[0234] In one embodiment, the compounds provided herein can be used to inhibit the activity of a USP1 protein. In one embodiment, provided herein is a method of inhibiting a USP1 protein comprises contacting the USP1 protein with a compound provided herein. The contacting can occur in vitro or in vivo. In one embodiment, the contacting occurs in a subject suffering from a USP1 protein mediated disorder.

[0235] In one embodiment, the compounds provided herein can be used to treat a USP1 protein mediated disorder. In one embodiment, provided herein is a method of treating a USP1 protein mediated disorder or cancer, comprising administering to a subject having the disorder or cancer a therapeutically effective amount of a compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein. A USP1 protein  mediated disorder is any pathological condition in which a USP1 protein is known to play a role. In one embodiment, a USP1 protein mediated disorder is a proliferative disease such as cancer.

[0236] In one embodiment, provided herein are methods of treating diseases and disorders with the compounds provided herein. Exemplary diseases and disorders that may be treated with the compounds provided herein include, but are not limited to, cancer.

[0237] In one embodiment, provided herein is a method of treating a cancer, comprising administering to a subject having the cancer a therapeutically effective amount of a compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein.

[0238] In one embodiment, the cancer is a hematological cancer, a lymphatic cancer, a DNA damage repair pathway deficient cancer, a homologous-recombination deficient cancer, a cancer comprising cancer cells with a mutation in a gene encoding p53, or a cancer comprising cancer cells with a loss of function mutation in a gene encoding p53. In one embodiment, the cancer is a cancer that comprises cancer cells with a mutation in a gene encoding p53. In one embodiment, the cancer is a cancer that comprises cancer cells with a loss of function mutation in a gene encoding p53. In one embodiment, the cancer is a cancer that comprises cancer cells with a mutation in a gene encoding BRCA1. In one embodiment, the cancer is a cancer that comprises cancer cells with a mutation in a gene encoding BRCA2. In one embodiment, the cancer is a cancer that comprises cancer cells with a loss of function mutation in a gene encoding ATM.

[0239] In one embodiment, the cancer is a solid tumor. In one embodiment, the cancer is lung cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC) , colon cancer, bladder cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, skin cancer, or breast cancer. In one embodiment, the cancer is non-small cell lung cancer (NSCLC) , osteosarcoma, ovarian cancer, or breast cancer. In one embodiment, the cancer is ovarian cancer. In one embodiment, the cancer is breast cancer. In one embodiment, the cancer is a triple negative breast cancer.

[0240] In one embodiment, the cancer to be treated with a compound provided herein is selected from the group consisting of bone cancer, including osteosarcoma and chondrosarcoma; brain cancer, including glioma, glioblastoma, astrocytoma, medulloblastoma, and meningioma; soft tissue cancer, including rhabdoid and sarcoma;  kidney cancer; bladder cancer; skin cancer, including melanoma; and lung cancer, including non-small cell lung cancer; colon cancer, uterine cancer; nervous system cancer; head and neck cancer; pancreatic cancer; and cervical cancer.

[0241] In one embodiment, provided herein is a method of treating cancer, comprising administering to a subject having the cancer a therapeutically effective amount of a compound provided herein, wherein the cancer comprises cancer cells with elevated levels of RAD18. In one embodiment, the elevated levels of RAD 18 are elevated RAD 18 protein levels. In one embodiment, the elevated levels of RAD 18 are elevated RAD 18 mRNA levels. In one embodiment, the elevated levels of RAD18 (e.g., RAD18 protein and / or RAD18 mRNA) have been detected (e.g., in a cancer sample obtained from the subject) prior to the administration. That is, in one embodiment, the cancer in the subject has been tested for RAD 18 protein or mRNA prior to beginning treatment with a USP1 inhibitor, such as a compound provided herein.

[0242] In one embodiment, such methods comprise (a) identifying a cancer in a subject as a USP1 inhibitor-sensitive cancer, and then (b) administering a therapeutically effective amount of a compound provided herein to the subject.

[0243] In one embodiment, such methods comprise (a) detecting levels of RAD 18 (e.g., RAD 18 protein and / or RAD 18 mRNA) in cancer cells (e.g., in a cancer sample obtained from the subject) and then (b) administering a therapeutically effective amount of a compound provided herein to a subject having a cancer comprising the cancer cells with elevated levels of RAD18.

[0244] In one embodiment, such methods comprise administering to a subject having triple negative breast cancer a therapeutically effective amount of a compound provided herein.

[0245] In one embodiment, a compound provided herein is used to treat a cancer, wherein the cancer is a homologous-recombination deficient cancer. In one embodiment, a compound provided herein is used to treat a cancer, wherein the cancer comprises cancer cells with a mutation in a gene encoding p53. In one embodiment, a compound provided herein is used to treat a cancer, wherein the cancer comprises cancer cells with a loss of function mutation in a gene encoding p53. In one embodiment, a compound  provided herein is used to treat a cancer that does not have a defect in the homologous recombination pathway.

[0246] In one embodiment, a compound provided herein is used to treat a cancer, wherein the cancer is a BRCA1 mutant cancer. In one embodiment, a compound provided herein is used to treat a cancer, wherein the cancer is a BRCA2 mutant cancer. In one embodiment, a compound provided herein is used to treat a cancer, wherein the cancer is a BRCA1 mutant cancer and a BRCA2 mutant cancer. In one embodiment, the cancer is not a BRCA1 mutant cancer or a BRCA2 mutant cancer. In one embodiment, the cancer is a BRCA1 deficient cancer. In one embodiment, the cancer is a BRCA2 deficient cancer. In one embodiment, the cancer is a BRCA1 deficient cancer and a BRCA2 deficient cancer.

[0247] In one embodiment, a compound provided herein is used to treat a cancer, wherein the cancer is an ATM mutant cancer. In one embodiment, the cancer is not an ATM mutant cancer. In one embodiment, the cancer is an ATM deficient cancer.

[0248] In one embodiment, a compound provided herein is used to treat a cancer, wherein the cancer is a PARP inhibitor resistant or refractory cancer. In one embodiment, the cancer is a PARP inhibitor resistant or refractory BRCA1 mutant cancer. In one embodiment, the cancer is a PARP inhibitor resistant or refractory BRCA1 deficient cancer. In one embodiment, the cancer is a PARP inhibitor resistant or refractory BRCA2 mutant cancer. In one embodiment, the cancer is a PARP inhibitor resistant or refractory BRCA2 deficient cancer.

[0249] In one embodiment, the cancer is a BRCA1 and / or BRCA2 mutant cancer, wherein the cancer comprises cells with elevated levels of RAD18. In one embodiment, the elevated levels of RAD18 are at least as high as the RAD18 protein and / or mRNA levels in ES2 cells. In one embodiment, the elevated levels of RAD18 are higher than the RAD18 protein and / or mRNA levels in HEP3B217 cells. In one embodiment, a triple negative breast cancer is a BRCA1 and / or BRCA2 mutant cancer.

[0250] In one embodiment, the cancer is a solid cancer. In one embodiment, the cancer is a hematological / lymphatic cancer. In one embodiment, the cancer is a DNA damage repair pathway deficient cancer. In one embodiment, the cancer is a  homologousrecombination deficient cancer. In one embodiment, the cancer comprises cancer cells with a mutation in a gene encoding p53. In one embodiment, the cancer comprises cancer cells with a loss of function mutation in a gene encoding p53. In one embodiment, the cancer is selected from the group consisting of non-small cell lung cancer (NSCLC) , osteosarcoma, ovarian cancer, and breast cancer (including triple negative breast cancer) . In one embodiment, the cancer is ovarian cancer. In one embodiment, the cancer is breast cancer. In one embodiment, the cancer is triple negative breast cancer.

[0251] In one embodiment, a compound provided herein is used in combination with one or more additional therapeutic agents to treat cancer. It has been reported that p53 status determines PARP inhibitor sensitization (Sa et al., Genome Biology, (2019) 20: 253) and that BRCAl / 2 status predicts the efficacy of PARP inhibitors in the clinic (Audeh et al., Lancet (2010) 376 (9737) , 245-51) . In one embodiment, without being bound by a particular theory, p53 mutant cancers and BRCA mutant cancers have increased sensitivity to USP1 inhibitors. Accordingly, in one embodiment, a compound provided herein is used in combination with a PARP inhibitor to treat cancer.

[0252] In one embodiment, compounds provided herein are provided for use as a medicament or are provided for use in preparing a medicament, e.g., for the treatment of cancer. In one embodiment, compounds provided herein are provided for use in a method for the treatment of cancer.

[0253] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

[0254] Also provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound provided herein and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0255] In one embodiment, compounds provided herein are administered to a mammal in the form of a raw chemical without any other components present. In one embodiment, compounds provided herein are administered to a mammal as part of a pharmaceutical composition containing the compound combined with a suitable pharmaceutically acceptable carrier (see, for example, Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drug facts Plus, 20th ed. (2003) ; Ansel et al.,  Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004) ; Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000) ) . Such a carrier can be selected from pharmaceutically acceptable excipients and auxiliaries.

[0256] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may be prepared as liquid suspensions or solutions using a liquid, such as an oil, water, an alcohol, and combinations of these.

[0257] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may be prepared as a sterile injectable, which may be aqueous or oleaginous suspensions. These suspensions may be formulated according to techniques known in the art.

[0258] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may be orally administered in any orally acceptable dosage form including capsules, tablets, aqueous suspensions or solutions.

[0259] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may be administered in the form of suppositories for rectal administration.

[0260] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may also be administered topically, especially when the target of treatment includes areas or organs readily accessible by topical application, including diseases of the eye, the skin, or the lower intestinal tract. Topical application for the lower intestinal tract may be effected in a rectal suppository formulation (see above) or in a suitable enema formulation. Topically transdermal patches may also be used. For topical applications, the pharmaceutical compositions may be formulated in a suitable ointment, lotion, or cream containing the active component suspended or dissolved in one or more carriers.

[0261] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may also be administered ophthalmically and formulated as micronized suspensions in isotonic, pH adjusted sterile saline, or solutions in isotonic, pH adjusted sterile saline, either with or without a preservative such as benzyl alkonium chloride. In one embodiment, for ophthalmic uses, the pharmaceutical compositions may be formulated in an ointment such as petrolatum.

[0262] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may also be  administered by nasal aerosol or inhalation. Such compositions are prepared according to techniques well known in the art of pharmaceutical formulation and may be prepared as solutions in saline, employing benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption promoters to enhance bioavailability, fluorocarbons, and / or other conventional solubilizing or dispersing agents.

[0263] In one embodiment, the pharmaceutical compositions to be used for in vivo administration can be sterile. In one embodiment, this is accomplished by filtration through, e.g., sterile filtration membranes.

[0264] In one embodiment, pharmaceutical compositions provided herein include all compositions where a compound provided herein is combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers. In one embodiment, the compound provided herein is present in the composition in an amount that is effective to achieve its intended therapeutic purpose.

[0265] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein can be administered to any patient that may experience the beneficial effects of a compound provided herein. In one embodiment, the patients are mammals, e.g., humans and companion animals. In one embodiment, the patient is a human.

[0266] In one embodiment, also provided herein are kits which comprise a compound provided herein (or a composition comprising a compound provided herein) packaged in a manner that facilitates their use to practice methods provided herein. In one embodiment, the kit includes a compound provided herein (or a composition comprising a compound provided herein) packaged in a container, such as a sealed bottle or vessel, with a label affixed to the container or included in the kit that describes use of the compound or composition to practice the method provided herein. In one embodiment, the compound or composition is packaged in a unit dosage form. In one embodiment, the kit further includes a device suitable for administering the compound or composition according to the intended route of administration. In one embodiment, the kit comprises a compound provided herein, and instructions for administering the compound to a patient having cancer.

[0267] EXAMPLES

[0268] Certain embodiments of the claimed subject matter are illustrated by the following non-limiting examples.

[0269] The disclosed compounds can generally be synthesized by the following general procedure or by an appropriate combination of generally well-known synthetic methods. Techniques useful in synthesizing these compounds are both readily apparent and accessible to those of skill in the relevant art, based on the instant disclosure. Many of the optionally substituted starting compounds and other reactants are commercially available or can be readily prepared by those skilled in the art using commonly employed synthetic method.

[0270] The example below is to illustrate certain methods for making the disclosed compounds and is not intended to limit the scope of reactions or reaction sequences that can be used in preparing the compounds provided herein.

[0271] SYNTHETIC METHODS

[0272] In one embodiment, provided herein is a process (Method 1) for the preparation of a compound provided herein comprising the following steps:

[0273] Step 1 is performed at a suitable temperature such as from about -10 to about 120 ℃, in the presence of a suitable organic base such as triethyl amine or diisopropylethylamine, and in a suitable organic solvent such as THF, ethanol or isopropanol.

[0274] Step 2 is performed at a suitable temperature such as from about 40 to about 80  ℃, in the presence of a suitable organic base such as triethyl amine, and in a suitable organic solvent such as THF.

[0275] Step 3 is performed at a suitable temperature such as from 50 to 120 ℃, in the presence of a suitable inorganic base such as sodium carbonate or potassium phosphate, in the presence of a suitable palladium catalyst such as for example CATACXIUMI A Pd G3 or Pd (dppf) Cl2, and in a suitable solvent combination such as dimethoxyethane / water or dioxane / water.

[0276] Several methods for preparing the compounds provided herein are illustrated in the following examples. Unless otherwise noted, all starting materials were obtained from commercial suppliers and used without further purification, or alternatively can be synthesized by a skilled person by using well-known methods.

[0277] Preparation of intermediates

[0278] For intermediates that were used in a next reaction step as a crude or as a partially purified intermediate, in some cases no mol amounts are mentioned for such intermediate in the next reaction step or alternatively estimated mol amounts or theoretical mol amounts for such intermediate in the next reaction step are indicated in the reaction protocols described below.

[0279] Preparation of intermediate 1

[0280] To a solution of tert-butyl N- [ (1S) -1- (4-bromophenyl) ethyl] carbamate (2 g, 6.66 mmol, 1 eq) in THF (20 mL) was added n-BuLi (2.5 M, 7.99 mL, 3.00 eq) dropwise at -78 ℃ under N2 atmosphere. After addition, the reaction mixture was stirred at this temperature for 1 hr. Then DMF (512μL, 6.66 mmol, 1 eq) was added to the mixture dropwise at -78 ℃, which was stirred for 1 hr while gradually heating back to 25 ℃. The reaction mixture was quenched with NH4Cl (sat. aq. 50 mL) at 0 ℃, poured into H2O (50 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the crude product. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～14%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @45 mL / min) to afford intermediate 1 (680 mg, 38.69%yield, 94.5%purity) as colorless oil.

[0281] The following intermediate was synthesized by an analogous method as described above for intermediate 1.

[0282] Preparation of intermediate 3

[0283] A mixture of 3, 3-dibromo-1, 1, 1-trifluoro-propan-2-one (1.10 g, 4.09 mmol, 1.5  eq) , NaOAc (447 mg, 5.46 mmol, 2 eq) in H2O (1.4 mL) was stirred at 95 ℃ for 30 min. After cooled to 0 ℃, a cold solution of intermediate 1 (680 mg, 2.73 mmol, 1 eq) in NH3. H2O (1.75 mL) and MeOH (5.25 mL) was added and then the mixture was stirred at 25℃ for 4 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue which was then diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0～30 %Ethyl acetate / Petroleum ether gradient@40 mL / min) to afford intermediate 3 (450 mg, 33.57%yield, 72.3%purity) as a light-yellow solid.

[0284] The following intermediate was synthesized by an analogous method as described above for intermediate 3.

[0285] Preparation of intermediate 5

[0286] To a solution of tert-butyl N- [ (1S) -1- (4-bromophenyl) ethyl] carbamate (20 g, 66.62 mmol, 1 eq) in dioxane (200 mL) were added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (33.84 g, 133.25 mmol, 2 eq) and KOAc (19.62 g, 199.87 mmol, 3 eq) . The mixture was degassed and purged with N2 for 3 times, and then Pd (dppf) Cl2 (4.87 g, 6.66 mmol, 0.1 eq) was added. The reaction mixture was degassed and purged with N2 for 3 times and stirred at 90 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with H2O (300 mL) and extracted with EA (200 mL x 3) . The combined organic  layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude product, which was purified by flash column chromatography on 80 g silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 10%B in A, 80 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1, Rf = 0.6) to give intermediate 5 (10 g, 27.18 mmol, 40.79%yield, 94.37%purity) as a light-yellow gum.

[0287] Preparation of intermediate 6

[0288] A mixture of 2-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-ol (7.8 g, 39.49 mmol, 1 eq) , iodomethane (6.73 g, 47.38 mmol, 2.95 mL, 1.2 eq) and K2CO3 (6.55 g, 47.38 mmol, 1.2 eq) in DMF (50 mL) was stirred at 25 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EA (80 mL x 3) . The combined organic layers were washed with saturated LiCl (100 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give intermediate 6 (7.79 g, crude) as a yellow solid, which was used for next step without further purification.

[0289] Preparation of intermediate 7

[0290] To a solution of intermediate 5 (1.5 g, 4.32 mmol, 1.5 eq) in DME (30 mL) and H2O (7.5 mL) were added intermediate 6 (609.2 mg, 2.88 mmol, 1 eq) and Cs2CO3 (1.88 g, 5.76 mmol, 2 eq) . The mixture was degassed and purged with N2 for 3 times, and then ditert-butyl (cyclopentyl) phosphane dichloropalladium iron (187 mg, 287.97 μmol, 0.1 eq) was added. The reaction mixture was degassed and purged with N2 for 3 times and stirred at 90 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with H2O (150 mL) and extracted with EA (100 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and  concentrated under reduced pressure to give a crude product, which was purified by flash column chromatography on 12 g silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 10%B in A, 15 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 5: 1, Rf = 0.3) to give intermediate 7 (910 mg, 2.25 mmol, 78.00%yield, 97.85%purity) as a light yellow solid.

[0291] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 7.

[0292] Preparation of intermediate 9

[0293] To a solution of 6-bromo-5-methoxy-pyridine-2-carbaldehyde (2 g, 9.26 mmol, 1 eq) in DCM (40 mL) was added N-ethyl-N- (trifluoro-sulfanyl) ethanamine (4.48 g, 27.77 mmol, 3.67 mL, 3 eq) , and the mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with saturated NaCl (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 1 / 0～95 / 5 Petroleum ether / Ethyl acetate @30 mL / min) TLC (PE: EA= 10: 1, Rf=0.3) to afford intermediate 9 (1.95 g, 73.11%yield, 82.62%purity) as a light-yellow solid.

[0294] Preparation of intermediate 10

[0295] A mixture of intermediate 3 (450 mg, 1.27 mmol, 1 eq) , 2-iodopropane (322 mg, 1.90 mmol, 189 μL, 1.5 eq) and Cs2CO3 (1.24 g, 3.80 mmol, 3 eq) in MeCN (5 mL) was stirred at 50 ℃ for 12 hr. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0～20 %Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @40 mL / min) to afford intermediate 10 (330 mg, 64.13%yield, 97.8%purity) as white solid.

[0296] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 10.

[0297] Preparation of intermediate 15

[0298] A mixture intermediate 3 (2 g, 5.63 mmol, 1 eq) , cyclopropylboronic acid (966.8 mg, 11.26 mmol, 2 eq) , Na2CO3 (1.19 g, 11.26 mmol, 2 eq) in DCE (10 mL) was degassed and purged with O2 for 3 times. Then Cu (OAc) 2 (511 mg, 2.81 mmol, 0.5 eq) and 2- (2-pyridyl) pyridine (879 mg, 5.63 mmol, 1 eq) were added and then the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 10 hr under O2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was then diluted with H2O (200 mL) and extracted with EA (200 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by FCC ( 80g  Silica Flash Column, Eluent of 1 / 0-70 / 30 PE / EA @50mL / min) , TLC: PE / EA=1: 1, Rf=0.5) to afford intermediate 15 (1.15 g, 2.81 mmol, 49.88%yield, 96.534%purity) as a yellow oil.

[0299] Preparation of intermediate 16

[0300] To a solution of intermediate 10 (330 mg, 830.33 μmol, 1 eq) in DCM (1.5 mL) was added TFA (2.30 g, 20.19 mmol, 1.5 mL, 24.32 eq) . The mixture was stirred at  25 ℃ for 1 hr. The mixture was concentrated to afford intermediate 16 (340 mg, crude, TFA salt) as crude product, which was used in next step without further purification.

[0301] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 16.

[0302] Preparation of intermediate 24

[0303] A mixture of 3-bromo-2-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridine (1 g, 3.84 mmol, 1 eq) , (1-tert-butoxycarbonyl-3, 6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) boronic acid (1.00 g, 4.40 mmol, 1.15 eq) , Cs2CO3 (2.50 g, 7.68 mmol, 2 eq) and Pd (dppf) Cl2 (280 mg, 383.97 μmol, 0.1 eq) in dioxane (20 mL) and H2O (5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with H2O 100 mL and extracted with EA 200 mL (100 mL x 2) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl 100 mL, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 20%B in A. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 5: 1, Rf = 0.3) to give intermediate 24 (1.24 g, 3.22 mmol, 83.77%yield, 94.318%purity) as a yellow oil.

[0304] Preparation of intermediate 25

[0305] A mixture of intermediate 24 (1.24 g, 3.42 mmol, 1 eq) , (4-cyanophenyl) boronic acid (602 mg, 4.10 mmol, 1.2 eq) , Cs2CO3 (2.23 g, 6.84 mmol, 2 eq) and ditert-butyl (cyclopentyl) phosphane dichloropalladium iron (222 mg, 341.81 μmol, 0.1 eq) in  dioxane (20 mL) and H2O (5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with H2O 100 mL and extracted with EA 300 mL (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl 200 mL, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 3 / 1, TLC: Petroleum ether / Ethyl acetate=1: 1, Rf =0.8) to afford intermediate 25 (1.2 g, 2.73 mmol, 73.41%yield, 97.740%purity) as a yellow solid.

[0306] Preparation of intermediate 26

[0307] To a solution of intermediate 25 (500 mg, 1.16 mmol, 1 eq) in MeOH (5 mL) was added Pd / C (247 mg, 232.86 μmol, 10%purity, 0.2 eq) and NH3·H2O (18 μL, 116.43 μmol, 25%purity, 0.1 eq) . The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 several times. The mixture was stirred under H2 (15 psi) at 35 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give intermediate 26 (530 mg, 778.91 μmol, 66.90%yield, 64%purity) as a crude product, which was used in the next step without further purification.

[0308] Preparation of intermediate 27

[0309] 3,5, 6-trichloro-1, 2, 4-triazine (458 mg, 2.49 mmol, 1 eq) was dissolved in THF (30 mL) , then TEA (518 μL, 3.73 mmol, 1.5 eq) was added. The solution was cooled to -10 ℃ (ice / NaCl) and intermediate 16 (739 mg, 2.49 mmol, 1 eq) was added. The mixture was stirred for 30 min at -10 ℃ and then stirred for another 30 min at 0 ℃. The reaction mixture was diluted with H2O (80 mL) and extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to get a crude product, which was purified by flash column chromatography on 4 g silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 33%B in A, 12 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1, Rf = 0.2) to give intermediate 27 (1.06 g, 2.32 mmol, 93.27%yield, 97.38%purity) as a yellow solid.

[0310] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 27.

[0311] Preparation of intermediate 39

[0312] Intermediate 27 (200 mg, 449.17 μmol, 1 eq) was dissolved in MeOH (8 mL) , then  TEA (125 μL, 898.33 μmol, 2 eq) and methanamine hydrochloride (45 mg, 673.75 μmol, 1.5 eq) were added. The mixture was stirred at 80 ℃ for 4 hr. The reaction mixture was cooled down to room temperature, diluted with H2O (50 mL) and extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude product, which was purified by flash column chromatography on 4 g silica gel column (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 50%B in A, 10 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 0: 1, Rf = 0.3) to give intermediate 39 (140 mg, 312.33 μmol, 69.53%yield, 98.13%purity) as a light-yellow solid.

[0313] Preparation of intermediate 40

[0314] To a solution of POCl3 (16.45 g, 107.28 mmol, 10 mL, 13.64 eq) was added 6-methyl-1, 2, 4-triazine-3, 5-diol (1 g, 7.87 mmol, 1 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃for 10 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give intermediate 40 (2.2 g, crude) as brown solid.

[0315] Preparation of intermediate 41

[0316] To a solution of 2-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-amine (5 g, 25.44 mmol, 1 eq) and [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methanol (8.93 g, 38.16 mmol, 1.5 eq) in dioxane (100 mL) and H2O (20 mL) was added Cs2CO3 (16.58 g, 50.88 mmol, 2 eq) . The suspension was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, then ditert-butyl (cyclopentyl) phosphane dichloropalladium iron (1.66 g, 2.54 mmol, 0.1 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times again and stirred at 95 ℃ for 12 hr.  After cooling down to room temperature, the reaction mixture was diluted with H2O (200 mL) and extracted with EA (200 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude product, which was purified by flash column chromatography on 80 g silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 38%B in A, 50 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1, Rf = 0.05) to afford intermediate 41 (7.21 g, 22.31 mmol, 87.72%yield, 83%purity) as a black brown gum.

[0317] Preparation of intermediate 42

[0318] To a suspension of CuBr2 (6.90 g, 30.91 mmol, 1.15 eq) in MeCN (120 mL) was added t-BuONO (3.88 g, 37.63 mmol, 4.48 mL, 1.4 eq) dropwise at 0 ℃. Then a solution of intermediate 41 (7.21 g, 26.88 mmol, 1 eq) in MeCN (40 mL) was added dropwise. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h and then warmed to 20 ℃ slowly and stirred for 12 h. The reaction mixture was diluted with H2O (200 mL) and acidified to pH=5-6 with a 1 M HCl solution. The mixture was extracted with EA (200 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to get a crude product, which was purified by flash column chromatography on 80 g silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 26%B in A, 80 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1, Rf = 0.35) to afford intermediate 42 (8.36 g, 24.67 mmol, 91.77%yield, 98%purity) as a brown oil.

[0319] Preparation of intermediate 43

[0320] To a solution of intermediate 42 (726 mg, 2.19 mmol, 1 eq) , tert-butyl 3-methyleneazetidine-1-carboxylate (739.8 mg, 4.37 mmol, 2 eq) and TEA (912 μL, 6.56 mmol, 3 eq) in MeCN (6 mL) were added Pd (OAc) 2 (49 mg, 218.60 μmol, 0.1 eq) and tris-o-tolylphosphane (133 mg, 437.20 μmol, 0.2 eq) under N2, then the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After cooling to room temperature, H2O (40 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to get a crude product, which was purified by flash column chromatography on 12 g silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 40%B in A, 20 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1, Rf = 0.5) to afford intermediate 43 (568 mg, 1.11 mmol, 50.68%yield, 82%purity) as a yellow gum.

[0321] Preparation of intermediate 44

[0322] To a solution of intermediate 43 (468 mg, 1.11 mmol, 1 eq) in MeOH (5 mL) were added NH3·H2O (100 μL, 649.15 μmol, 25%purity) and Pd / C (236 mg, 222.63 μmol, 10%purity, 0.2 eq) . The mixture was stirred under H2 (15 psi) at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate cake was washed with MeOH (30 mL) , and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give intermediate 44 (388  mg) as a crude product, which was used for next step without further purification.

[0323] Preparation of intermediate 45

[0324] To a stirred solution of intermediate 44 (230 mg, 544.46 μmol, 1 eq) , isoindoline-1, 3-dione (160 mg, 1.09 mmol, 2 eq) and PPh3 (199 mg, 762.24 μmol, 1.4 eq) in anhydrous THF (5 mL) was added DEAD (138 μL, 762.24 μmol, 1.4 eq) dropwise at 0℃.After addition, the reaction mixture was warmed to 25 ℃ slowly and stirred at 25 ℃ for 12 h. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EA (20 mL X 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to get a crude product, which was purified by flash column chromatography on 4 g silica gel column (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 20%B in A, 10 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1, Rf = 0.1) to afford intermediate 45 (500 mg, 694.49 μmol, 89.20%yield, 76.61%purity) as a white solid.

[0325] Preparation of intermediate 46

[0326] To a stirred solution of intermediate 45 (500 mg, 906.53 μmol, 1 eq) in EtOH (10 mL) was added hydrazine hydrate (3.10 g, 61.85 mmol, 3 mL, 68.22 eq) at 25 ℃, and then stirred for 1.5 h. The reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EA (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give intermediate 46 (469 mg) as a crude product, which was used for next step without further purification.

[0327] Preparation of intermediate 47

[0328] Intermediate 27 (400 mg, 898.33 μmol, 1 eq) was dissolved in MeOH (16 mL) , which was light yellow suspension. Then sodium methoxide (242 mg, 4.49 mmol, 5 eq) was added and the solution became clear. The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude product, which was purified by flash column chromatography on 4 g silica gel column (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 37%B in A, 12 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1, Rf = 0.15) to afford intermediate 47 (210 mg, 457.01 μmol, 50.87%yield, 95.94%purity) as a white solid.

[0329] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 47.

[0330] Preparation of intermediate 57

[0331] A mixture of intermediate 55 (200 mg, 345.42 μmol, 1 eq) and 4-cyclopropyl-6-methoxy-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine (190 mg, 690.83 μmol, 2 eq) in DME (2 mL) and H2O (0.5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then Na2CO3 (73m, 690.83 μmol, 2 eq) and CATACXIUM (R) A Pd G3 (25 mg, 34.54 μmol, 0.1 eq) was added. The mixture was degassed and purged with N2 for 3 times again, the reaction mixture was stirred at 95 ℃ for 1hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into H2O (40 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge 150*25mm*5um; mobile phase: [water (NH3H2O) -ACN] ; gradient: 61%-91%B over 11 min) to afford intermediate 57 (150 mg, 207.87 μmol, 40.12%yield, 96%purity) as a white solid.

[0332] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 57.

[0333] Preparation of intermediate 59

[0334] To a solution of intermediate 57 (150 mg, 216.53 μmol, 1 eq) in DCM (3 mL) was added TFA (1.13 mL, 15.16 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give intermediate 59 (153 mg, crude, TFA) , which was used in next step without further purification.

[0335] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 59.

[0336] Preparation of intermediate 61

[0337] To a solution of isoxazolidine hydrochloride (100 mg, 912.79 μmol, 1 eq) and DIEA (317 μL, 1.83 mmol, 2 eq) in THF (3 mL) was dropwise added phenyl carbonochloridate (142 mg, 912.79 μmol, 1 eq) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g  Silica Flash Column, Eluent of 0 / 100～30 / 70 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @40 mL / min) to afford intermediate 61 (70 mg, 361.60 μmol, 39.61%yield, 99.8%purity) as a white solid.

[0338] Preparation of intermediate 62

[0339] A mixture of (1 g, 4.77 mmol, 1 eq) , tert-butyl piperazine-1-carboxylate (1.33 g, 7.16 mmol, 1.5 eq) and AcOH (273 μL, 4.77 mmol, 1 eq) in MeOH (6 mL) was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr, and then NaBH3CN (599 mg, 9.54 mmol, 2 eq) was added. The  resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0 / 100～16 / 84 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @50 mL / min) to afford intermediate 62 (1.4 g, 3.03 mmol, 63.49%yield, 82.2%purity) as a white solid.

[0340] Preparation of intermediate 63

[0341] To a solution of intermediate 62 (1.3 g, 3.42 mmol, 1 eq) and [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methanamine (957 mg, 4.11 mmol, 1.2 eq) in dioxane (13 mL) and H2O (3.25 mL) was added Cs2CO3 (2.23 g, 6.85 mmol, 2 eq) , the suspension was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, and then ditert-butyl (cyclopentyl) phosphane dichloropalladium iron (223 mg, 342.28 μmol, 0.1 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 100 ℃ for 1hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, H2O (60 mL) was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a crude product, which was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, Eluent of 0 / 100～5 / 95 Methanol / Dichloromethane gradient @50 mL / min) to afford intermediate 63 (1.3 g, 2.62 mmol, 76.55%yield, 90.8%purity) as a yellow oil.

[0342] Preparation of compound 1

[0343] To a solution of intermediate 47 (120 mg, 272.20 μmol, 1 eq) and 4-cyclopropyl-6-methoxy-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine (112 mg, 408.30 μmol, 1.5 eq) in DME (5 mL) and H2O (1 mL) was added Na2CO3 (57 mg, 544.40 μmol, 2 eq) , the suspension was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, and then [2- (2-aminophenyl) phenyl] palladium (1+) ; bis (1-adamantyl) -butyl-phosphane; methanesulfonate (19 mg, 27.22 μmol, 0.1 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 95 ℃ for 3 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with H2O (50 mL) and extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to get a residue, which was purified by prep-TLC (SiO2, petroleum ether: ethyl acetate = 0: 1, Rf = 0.3) to give the crude product. Then the crude product was purified by reversed-phase HPLC (column: Waters xbridge 150 *25 mm*10 um; mobile phase: [water (NH3H2O) -ACN] ; gradient: 40%-70%B over 15 min, 25 mL / min) . The mixture was concentrated under reduced pressure to remove most of MeCN, and the solution was lyophilized to dryness to afford compound 1 (28.84 mg, 51.43 μmol, 18.90%yield, 98.9%purity) as a white solid.

[0344] The following compounds were synthesized by an analogous method as described above for compound 1.

[0345] Preparation of compound 12

[0346] To a solution of intermediate 59 (153 mg, 216.52 μmol, 1 eq, TFA) in DCM (3 mL) were added TEA (1.0 mL, 7.18 mmol, 33.18 eq) and Ac2O (27.6 μL, 293.86 μmol, 1.36 eq) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 1hr. The reaction mixture was quenched by addition saturated NH4Cl 10 mL, and then diluted with H2O 30 mL and extracted with DCM (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, dichloromethane: methanol=1 / 0 to 19 / 1. TLC: dichloromethane: methanol= 10: 1, Rf= 0.5) . The pure fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was partitioned between acetonitrile (2 mL) and water (10 mL) . The mixture was lyophilized to dryness to give compound 12 (87.46 mg, 134.18 μmol, 61.97%yield, 97.37%purity) as a white solid.

[0347] The following compound was synthesized by an analogous method as described above for compound 12.

[0348] Preparation of compound 13

[0349] To a solution of 2- (oxetan-3-yl) acetic acid (16 mg, 144.35 μmol, 1 eq) , HATU (54 mg, 144.35 μmol, 1 eq) and TEA (100 μL, 721.73 μmol, 5 eq) in DMF (2 mL) was added intermediate 59 (102 mg, 144.35 μmol, 1 eq, TFA) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 6 h. H2O (50 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 27%-57%B over 10 min) and further purified by prep-TLC (EA / MeOH =10 / 1, Rf=0.3) to afford compound 13 (20.63 mg, 29.87 μmol, 20.69%yield) as a white solid.

[0350] Preparation of compound 15

[0351] To a solution of intermediate 59 (160 mg, 269.99 μmol, 1 eq) in DMF (2 mL) were added DIEA (235 μL, 1.35 mmol, 5 eq) and oxetane-3-carboxylic acid (41 mg, 404.99 μmol, 1.5 eq) at 25 ℃. Then HATU (153 mg, 404.99 μmol, 1.5 eq) was added dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 1 hr. The reaction  mixture was diluted with H2O (60 mL) and extracted with EA 100 mL (50 mL x 2) . The combined organic layers were washed with aqueous LiCl 50 mL and aqueous NaCl 50 mL, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (basic condition; column: Waters Xbridge 150*25mm*5um; mobile phase: [water (NH3H2O) -ACN] ; gradient: 33%-63%B over 10 min) to afford compound 15 (3.38 mg, 4.52 μmol, 1.67%yield, 90.497%purity) as a white solid.

[0352] The following compounds were synthesized by an analogous method as described above for compound 13.

[0353] Preparation of compound 19

[0354] In a 40 mL sealed flask, intermediate 59 (120 mg, 169.82 μmol, 1 eq, TFA) was  dissolved in DCM (6 mL) . The mixture was cooled to 0 ℃. Then TEA (118 μL, 849.09 μmol, 5 eq) was added. Then a solution of 2-methylpropanoyl chloride (26.6 μL, 254.73 μmol, 1.5 eq) in DCM (4 mL) was added at 0 ℃ dropwise. After addition, the reaction mixture was warmed to 25 ℃ slowly and stirred at 25 ℃ for 1 hr. H2O (50 mL) was added and the mixture was extracted with DCM 160 mL (40 mL x 4) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a crude product. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 34%-64%B over 10 min) to afford compound 19 (66.13 mg, 97.83 μmol, 57.61%yield, 98.04%purity) as a white solid.

[0355] The following compound was synthesized by an analogous method as described above for compound 19.

[0356] Preparation of compound 16

[0357] To a solution of intermediate 61 (70 mg, 362.32 μmol, 1 eq) in MeCN (2 mL) was added DIEA (189 μL, 1.09 mmol, 3 eq) and intermediate 59 (97 mg, 137.68 μmol,  0.38 eq, TFA) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 10 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give a crude product, which was purified by prep. HPLC (Column: Waters Xbridge BEH C18 150*25mm*5um, Mobile Phase A: water (NH4HCO3) , Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 36 %B to 66%) . The pure fractions were collected and the volatiles were removed under vacuum. The residue was partitioned between acetonitrile (2 mL) and water (8 mL) . The solution was lyophilized to dryness to afford compound 16 (3.46 mg, 4.92 μmol, 1.36%yield, 98.41%purity) as white solid.

[0358] Preparation of compound 21

[0359] To a solution of intermediate 67 (150 mg, 207.86 μmol, 1 eq, TFA) and TEA (86 μL, 623.57 μmol, 3 eq) in DCM (3 mL) was added N-methylcarbamoyl chloride (23.32 mg, 249.43 μmol, 1.2 eq) dropwise at 0℃. Then the mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep. HPLC (Column: Waters Xbridge C18 150*50mm*10um, Mobile Phase A: water (NH4HCO3) , Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 33%B to 63%) . The pure fractions were collected and the volatiles were removed under vacuum. The residue was partitioned between acetonitrile (2 mL) and water (8 mL) . The solution was lyophilized to dryness to afford compound 21 (75.19 mg, 113.12 μmol, 54.42%yield, 100.00%purity) as a white solid.

[0360] LCMS (Liquid chromatography / Mass spectrometry)

[0361] General procedure

[0362] The High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) measurement was performed using a LC pump, a diode-array (DAD) or a UV detector and a column as specified in the respective methods. Flow from the column was brought to the Mass Spectrometer (MS) which was configured with an atmospheric pressure ion source. It is within the knowledge of the skilled person to set the tune parameters (e.g., scanning range, dwell time…) in order to obtain ions to allow the identification of the compound’s nominal monoisotopic molecular weight (MW) . Data acquisition was performed with appropriate software.

[0363] Compounds are described by their experimental retention times (Rt) and ions. If not specified differently in the table of data, the reported molecular ion corresponds to the [M+H] + (protonated molecule) and / or [M-H] - (deprotonated molecule) . All results were obtained with experimental uncertainties that are commonly associated with the method used.

[0364] Method 1

[0365] Mobile phase: Ramp from 30%ACN (0.018%TFA) in water (0.037%TFA) to 90%ACN in 2.00 min, Flow rate is set at 1.5 mL / min; then ramp from 90%ACN in water to 100%ACN in 1.70 min. Flow rate is set at 1.5 mL / min; return back to 30%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃ and detector wavelength from 210 nm to 265 nm . The column is of EVO C18 4.6 x 50 mm, 5 μm.

[0366] Method 2

[0367] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 2.40 min, Flow rate is set at 2.0 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes. Flow rate is set at 2.0 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is  of EVO C18 4.6x50mm, 5 μm.

[0368] Method 3

[0369] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 3.20 min, Flow rate is set at 1.5 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes. Flow rate is set at 1.5 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of EVO C18 4.6 x 50 mm, 5 μm.

[0370] Method 4

[0371] Mobile phase: Ramp from 5%ACN in water (0.025%NH3·H2O) to 95%CAN in 3.00 min, Flow rate is set at 0.6 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.70 minutes Flow rate is set at 0.6 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 1.2 mL / min. Column temperature at 40 ℃ and detector wavelength from 210 nm to 265 nm. The column is XBridge C18 2.1 x 30 mm, 3.5 μm.

[0372] Method 5

[0373] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 4.8min, Flow rate is set at 0.6 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.60 minutes. Flow rate is set at 1.0 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.60 min. Flow rate is set at 1.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is Kinetex EVO C18 2.1*50mm, 1.7 μm.

[0374] Method 6

[0375] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 3.20 min, Flow rate is set at 1.5 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes. Flow rate is set at 1.5 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of EVO C18 4.6 x50 mm, 5 μm.

[0376] Method 7

[0377] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 2.40 min, Flow rate is set at 2.0 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes Flow rate is set at 2.0 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of EVO C18 4.6 x 50 mm, 5 μm.

[0378] Method 8

[0379] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 3.20 min, Flow rate is set at 1.5 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes. Flow rate is set at 1.5 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of EVO C18 4.6 x 50 mm, 5 μm.

[0380] Method 9

[0381] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.018%TFA) in water (0.037%TFA) to 95%ACN in 3.0 min, Flow rate is set at 1.0 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.60 minutes. Flow rate is set from 1.0 mL / min to 1.5 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.40 min. Flow rate is set at 1.5 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of Shim-pack Velox SP-C18 3.0 x 30 mm, 2.7 μm.

[0382] Method 10

[0383] Mobile phase: Ramp from 5%ACN in water (0.025%NH3·H2O) to 95%ACN in 2.60 min, Flow rate is set at 0.6 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.25 minutes. Flow rate is set at 0.8 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.15 min. Flow rate is set at 1.2 mL / min. Column temperature at 40 ℃ and detector wavelength from 210 nm to 265 nm. The column is of XBridge C18 2.1 x 30 mm, 3.5 μm.

[0384] Method 11

[0385] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to  95%ACN in water in 0.60 min, Flow rate is set at 2.0 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.18 minutes. Flow rate is set at 2.0 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.02 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of EVO C18 2.1 x 30 mm, 5 μm.

[0386] Method 12

[0387] Mobile phase: Ramp from 5%ACN in water (0.025%NH3·H2O) to 95%ACN in 3.00 min, Flow rate is set at 0.9 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.70 minutes. Flow rate is set at 0.9 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 1.2 mL / min. Column temperature at 40 ℃ and detector wavelength from 210 nm to 265 nm. The column is of XBridge C18 3.0 x 50 mm, 5 μm.

[0388] Analytical data

[0389] The LCMS analytical information in the Table below.

[0390] NMR Methods:

[0391] NMR experiments were carried out using a Bruker Advance III 400 spectrometer at ambient temperature (298.6 K) , using internal deuterium lock, and equipped with BBO 400 MHz S1 5 mm probe head with z gradients and operating at 400 MHz for the proton and 100 MHz for carbon. Chemical shifts (δ) are reported in parts per million (ppm) . J values are expressed in Hz.

[0392] The NMR analytical information in the Tables below.

[0393] USP1-UAF1 deubiquitination assay

[0394] Certain compounds provided herein were assessed by USP1-UAF1 deubiquitination assay. Deubiquitinase was measured by detecting the fluorescent  signal generated when the amide bond between rhodamine and the C-terminal glycine of ubiquitin is hydrolyzed by USP1 using Ubiquitin-Rhodamine 110 (catalog U-555-050, R&D Systems) as an active substrate. Assay was conducted at a total 15 μl of reaction volume, including 0.05 nM USP1-UAF1 enzyme and assay buffer (50 mM HEPES pH 7.8, 0.5 mM EDTA, 100 mM NaCl, 0.1 mg / ml bovine serum albumin, I mM DTT, and 0.01%Tween-20) , and was commenced by adding a final concentration of 150 nM ubiquitin-rhodamine 110 substrate.

[0395] Deubiquitinase inhibitory assay was conducted with compounds dissolved in DMSO at a starting concentration of 10 μM. Dissolved compounds were added to 384-well microplate and premixed with USP1-UAF1 enzyme for 20 min incubation. Intrinsic fluorescence provided by compounds were measured as control prior to the addition of ubiquitin-rhodamine 110. Enzymatic reactions were started by adding ubiquitin-rhodamine 110 to the mixtures, and each well was read at 30 min by microplate reader ( TECAN) to detect the fluorescence intensity at 480 nm excitation / 530 nm emission.

[0396] All measured data were subtracted with control well, and IC50 values were calculated using four parameters dose-response inhibition model in GraphPad Prism 8.0.2 (La Jolla California USA, www. graphpad. com) .

[0397] Cell proliferation assay

[0398] For USP1 sensitivity, exponentially growing cells were seed in 96 or 384-well plates at very low density with the goal of not splitting for at least 7 days (typically 0.3k-1.2k cells / well) . Cells were plated on Day -1 and treated with DMSO or increasing concentrations of USP1 inhibitors on Day 0. At the end of the experiment, cell viability was estimated using Cell-Titer Glo (Promega) .

[0399] Biological data

[0400] IC50 (nM) : 0<A<50; 50<B<1000; 1000<C<10000

[0401] The embodiments described above are intended to be merely exemplary, and those skilled in the art will recognize, or will be able to ascertain using no more than routine experimentation, numerous equivalents of specific compounds, materials, and procedures. All such equivalents are considered to be within the scope of the invention and are encompassed by the appended claims.

Claims

1.A compound of Formula (I) : wherein:X1 is N or CRx1; Rx1 is hydrogen or C1-C6 alkyl;X2 is N or CRx2; Rx2 is hydrogen or C1-C6 alkyl;X3 is N or CRx3; Rx3 is hydrogen or C1-C6 alkyl;with the proviso that at least one of X1, X2 and X3 is N;L is NRb, O or S; Rb is hydrogen or C1-C6 alkyl;R1 is selected from alkyl, alkoxy, halogen, cyano, NRcRd, -C (=O) NHRd, -NHC (=O) Rc, cycloalkyl, cycloalkyloxy, haloalkyl, haloalkyloxy, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl; and each alkyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl in R1 is optionally substituted;Rc and Rd are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; and each alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl in Rc or Rd is independently optionally substituted;R2 and R3 are each independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio; and each alkyl, alkyloxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl moiety in R2 or R3 is independently optionally substituted with one or more C1-C6 alkyl, halogen, or deuterium;R4 and R4’ are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, and (C1-C6 alkoxy) - (C1-C6 alkyl) ; or R4 and R4’ together with the carbon atom to which they attached form a C3-C7 cycloalkyl or 3-7-membered heterocycloalkyl;Ring A is selected from aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl and phenyl isostere; and Ring A is optionally substituted;R is selected from hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, and amido; and each alkyl, alkyloxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl moiety in R is independently optionally substituted;or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers thereof, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.2.The compound according to claim 1, wherein L is NRb.3.The compound according to claim 1 or 2, wherein Ring A is C6-C10 aryl, 5-to 6-membered heteroaryl, 5-to 6-membered cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl or phenyl isostere;preferably, Ring A is phenyl, more preferably, Ring A ispreferably, Ring A is cubane, more preferably, Ring A ispreferably, Ring A is 6-membered nitrogen-containing heteroaryl; more preferably, Ring A is pyridyl; most preferably, Ring A is4.The compound according to any of claims 1-3, wherein Ring A is optionally substituted with one or more R5; wherein each R5 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, or alkoxy; and wherein each alkyl, alkylamino, dialkylamino, or alkoxy moiety is independently optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, and alkoxy; preferably, each R5 is independently selected from fluoro, chloro, cyano, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxyethoxy, and methoxyethoxy.5.The compound according to any of claims 1-4, wherein Ring A is selected from the group consisting of: 6.The compound according to any of claims 1-5, wherein R is selected from hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, 4-to 8 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, 5-to 10 membered heteroaryl, C1-C6 alkoxy, C3-C8 cycloalkyloxy, 4-to 8 membered heterocyclyloxy, C6-C10 aryloxy, 5-to 10-membered heteroaryloxy, (C3-C8  cycloalkyl) - (C1-C2 alkyl) -, (4-to 8-membered heterocyclyl) - (C1-C2 alkyl) -, (C6-C10 aryl) - (C1-C2 alkyl) -, (5-to 10-membered heteroaryl) - (C1-C2 alkyl) -, (C3-C8 cycloalkyl) - (C1-C2 alkyloxy) -, (4-to 8-membered heterocyclyl) - (C1-C2 alkyloxy) -, (C6-C10 aryl) - (C1-C2 alkyloxy) -, and (5-to 10-membered heteroaryl) - (C1-C2 alkyloxy) -; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl moiety in R is independently optionally substituted.7.The compound according to any of claims 1-6, wherein R is a 5-or 6-membered heteroaryl; preferably, R is a 5-or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl and nitrogen-and oxygen-containing heteroaryl.8.The compound according to any of claims 1-7, wherein R is substituted with one or more R6; and each R6 is independently selected from deuterium, halogen, nitro, cyano, hydroxy, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted deuterated alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, haloalkyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted deuterated alkoxy, haloalkyloxy, acyl, optionally substituted cycloalkyloxy, optionally substituted heterocyclyloxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted heterocyclylalkyl, optionally substituted spiroheterocyclyl, optionally substituted spirocyclyl, optionally substituted bridged heterocyclyl, optionally substituted bridged carbocyclyl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted alkoxyalkyl, optionally substituted (alkylamino) alkyl, optionally substituted (dialkylamino) alkyl, optionally substituted cyanoalkyl, optionally substituted (carboxamido) alkyl, optionally substituted mercaptoalkyl, optionally substituted (cycloalkylamino) alkyl, optionally substituted cycloalkylalkyloxy, optionally substituted heterocyclylalkyloxy, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroarylalkyloxy, amino, optionally substituted alkylamino, optionally substituted dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido,  carboxamido, optionally substituted sulfonamido, optionally substituted alkylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted alkylsulfonyl, optionally substituted arylsulfonyl, and optionally substituted alkylthio.9.The compound according to any of claims 1-8, wherein X1 is N.10.The compound according to any of claims 1-9, wherein X2 is N or CRx2; Rx2 is hydrogen or C1-C6 alkyl.11.The compound according to any of claims 1-10, wherein X3 is N.12.The compound according to any of claims 1-11, wherein L is NRb, Rb is hydrogen.13.The compound according to any of claims 1-12, wherein R is 14.The compound according to any of claims 1-12, wherein R is 15.The compound according to any of claims 1-12, wherein the compound is a compound of Formula (II-A) : wherein:X4 is N or CRx4; Rx4 is hydrogen or C1-C6 alkyl;Ra1 is selected from deuterium, halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, alkoxy, and haloalkyloxy; preferably, Ra1 is selected from cyano, nitro, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, l-fluoropropan-2-yl, 2-fluoroethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, difluoromethoxy, and trifluoromethoxy;Ra2 is selected from deuterium, halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, deuterated alkoxy, haloalkyloxy, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, spiroheterocyclyl, spirocyclyl, bridged heterocyclyl, bridged carbocyclyl, aralkyl, heteroarylalkyl, alkoxyalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio; preferably, Ra2 is selected from fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, l-fluoropropan-2-yl, 2-fluoroethyl, formyl, acetyl, propionyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, 2, 2-difluoroethoxy, cyclopropoxy, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydrothiapyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyloxy, piperidinyloxy, piperazinyloxy, tetrahydropyranyloxy, oxetanyloxy, azetidinyloxy, pyrrolidinyloxy, dihydropyridinyloxy, tetrahydropyridinyloxy, tetrahydrothiapyranyloxy, morpholinylmethyl, piperidinylmethyl, piperazinylmethyl, tetrahydropyranylmethyl, oxetanylmethyl, azetidinylmethyl, pyrrolidinylmethyl, dihydropyridinylmethyl, tetrahydropyridinylmethyl, tetrahydrothiapyranylmethyl, azaspiroheptyl, diazabicycloheptyl, methoxymethyl, methylaminomethyl, deuteromethyl, deuteroethyl, deuteroisopropyl, deuteromethoxy, and deuteroethoxy; and Ra2 is optionally substituted;R1, R2, R3, R4 and R4’ are each as defined in claim 1;or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers thereof, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.16.The compound according to claim 15, wherein Ra2 is substituted with one or more R7; each R7 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, sulfydryl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, heterocyclylcarbonyl, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, spiroheterocyclyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, oxo, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, formyl, carbamoyl, sulfamoyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, cycloalkycarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfinyl, and alkylthio, and R7 is optionally substituted; and / or two R7 together with the same ring carbon atom to which they attached form an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl or 3-7-membered heterocycloalkyl, and / or two R7 attached to different carbon atom join together to form an optionally substituted bridged ring;preferably, each R7 is independently selected from fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, oxo, cyclopropyl, cyclopropylcarbonyl, isopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, formyl, acetyl, trifluoroacetyl, propionyl, amino, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl, oxetane-3-carbonyl, azetidinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, aminomethylsulfonyl, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, carbamoyl, benzoyl, sulfamoyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydrothiapyranyl and tetrahydrothiopyranyl, and R7 is optionally substituted; and / or two R7 together with the same ring carbon atom to which they attached form an optionally substituted cyclobutyl or azetidinyl, and / or two R7 attached to different carbon atom join together to form an optionally substituted diazabicycloheptyl.17.The compound according to claim 16, wherein R7 is substituted with one or more R8; each R8 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, acyl; cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio; and R8 is optionally substituted;preferably, each R8 is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, formyl, acetyl, propionyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, hydroxy, carboxamido, acetamido, propionamido, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, isoxazolidinyl and pyrrolidinyl; and R8 is optionally substituted.18.The compound according to claim 17, wherein R8 is substituted with one or more R9; each R9 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, oxo, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkyloxy, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio;preferably, each R9 is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, acetyl, oxo, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl, azetidinyl, imidazolidinyl, methylsulfonyl, methylamino, dimethylamino, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy and hydroxyethoxy.19.The compound according to any one of claims 15-18, wherein Ra2 is selected from the group consisting of: methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, methoxy,  20.The compound according to any of claims 1-12, wherein the compound is a compound of Formula (II-B) : wherein:X5 is N or CRx5; Rx5 is hydrogen or C1-C6 alkyl, halogen;X6 is N or CRx6; Rx6 is hydrogen or C1-C6 alkyl, halogen;Ra3 is selected from deuterium, halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, alkoxy, and haloalkyloxy; preferably, Ra3 is selected from cyano, nitro, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, l-fluoropropan-2-yl, 2-fluoroethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, difluoromethoxy, and trifluoromethoxy;Ra4 is selected from deuterium, halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, deuterated alkoxy, haloalkyloxy, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, spiroheterocyclyl, spirocyclyl, bridged heterocyclyl, bridged carbocyclyl, aralkyl, heteroarylalkyl, alkoxyalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio; preferably, Ra4 is selected from fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, l-fluoropropan-2-yl, 2-fluoroethyl, formyl, acetyl, propionyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, 2, 2-difluoroethoxy, cyclopropoxy, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydrothiapyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyloxy, piperidinyloxy, piperazinyloxy, tetrahydropyranyloxy, oxetanyloxy, azetidinyloxy, pyrrolidinyloxy, dihydropyridinyloxy, tetrahydropyridinyloxy, tetrahydrothiapyranyloxy, morpholinylmethyl, piperidinylmethyl, piperazinylmethyl, tetrahydropyranylmethyl, oxetanylmethyl, azetidinylmethyl, pyrrolidinylmethyl, dihydropyridinylmethyl, tetrahydropyridinylmethyl, tetrahydrothiapyranylmethyl, azaspiroheptyl, diazabicycloheptyl, methoxymethyl, methylaminomethyl, deuteromethyl, deuteroethyl, deuteroisopropyl, deuteromethoxy, and deuteroethoxy; and Ra4 is optionally substituted;R1, R2, R3, R4 and R4’ are each as defined in claim 1;or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers thereof, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.21.The compound according to claim 20, wherein Ra4 is substituted with one or more R7; each R7 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, sulfydryl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, spiroheterocyclyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, oxo, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, formyl, carbamoyl, sulfamoyl, alkylcarbonyl, cycloalkycarbonyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfinyl, and alkylthio, and R7 is optionally substituted; and / or two R7 together with the same ring carbon atom to which they attached form an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl or 3-7-membered heterocycloalkyl, and / or two R7 attached to different carbon atom join together to form an optionally substituted bridged ring;preferably, each R7 is independently selected from fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, oxo, cyclopropyl, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, formyl, acetyl, propionyl, isopropylcarbonyl, trifluoracetyl, oxetane-3-carbonyl, amino, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl, azetidinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, aminomethylsulfonyl, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, carbamoyl, benzoyl, sulfamoyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydrothiapyranyl and tetrahydrothiopyranyl, and R7 is optionally substituted; and / or two R7 together with the same ring carbon atom to which they attached form an optionally substituted cyclobutyl or azetidinyl, and / or two R7 attached to different carbon atom join together to form an optionally substituted diazabicycloheptyl.22.The compound according to claim 21, wherein R7 is substituted with one or more R8; each R8 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, acyl; cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, oxo, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio;preferably, each R8 is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, formyl, acetyl, propionyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, hydroxy, carboxamido, acetamido, propionamido, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, isoxazolidinyl and pyrrolidinyl, and R8 is optionally substituted.23.The compound according to claim 22, wherein R8 is substituted with one or more R9; each R9 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, oxo, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkyloxy, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio;preferably, each R9 is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, acetyl, oxo, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl, azetidinyl, imidazolidinyl, methylsulfonyl, methylamino, dimethylamino, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy and hydroxyethoxy.24.The compound according to any one of claims 20-23, wherein Ra4 is selected from the group consisting of: methyl, methoxy, dimethylamino, cyclopropyl, fluoro,  25.The compound according to any one of claims 21-24, wherein Ra4 is piperidinyl  and R7 is acyl.26.The compound according to any of claims 20-25, wherein the compound is a compound of Formula (III) : wherein:Ra5 is selected from halogen, haloalkyl, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkoxy, and cycloalkyl; preferably, Ra5 is cyano, nitro, hydroxy, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, and tertbutoxy;Ra6 is selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio; preferably, Ra6 is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, formyl, acetyl, propionyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, hydroxy, carboxamido, acetamido, propionamido, carbamoyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, isoxazolidinyl and pyrrolidinyl; and Ra6 is optionally substituted;R1, R2, R3, R4 and R4’ are each as defined in claim 1;or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers thereof, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.27.The compound according to claim 26, wherein Ra6 is substituted with one or more R10; each R10 is independently selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, alkoxy, oxo, acyl, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkyloxy, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (alkylamino) alkyl, (dialkylamino) alkyl, cyanoalkyl, (carboxamido) alkyl, mercaptoalkyl, (cycloalkylamino) alkyl, cycloalkylalkyloxy, heterocyclylalkyloxy, aralkyloxy, heteroarylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxyalkyl) amino, carboxy, amido, carboxamido, sulfonamido, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, formyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and alkylthio;preferably, each R10 is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, acetyl, oxo, hydroxy, sulfydryl, oxetanyl, azetidinyl, imidazolidinyl, methylsulfonyl, methylamino, dimethylamino, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertbutoxy and hydroxyethoxy.28.The compound according to claim 26 or 27, wherein Ra6 is selected from methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, amino, methylamino, hydroxymethyl, trifluoromethyl, methylsulfonylethyl,  29.The compound according to any one of claims 1-28, wherein the compound is selected from the group consisting of: 30.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-29 and a pharmaceutically acceptable excipient.31.A method of treating a disease or condition in a subject in need thereof, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1-29, or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers thereof, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 30, wherein the disease or condition is a USP1 protein mediated disorder; preferably, the USP1 protein mediated disorder is cancer; more preferably, the cancer is hematological cancer, lymphatic cancer or solid tumor, such as the lung cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC) , colon cancer, bladder cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, skin cancer, or breast cancer.32.Use of the compound of any one of claims 1-29, or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers thereof, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 30 in the manufacture of medicaments for preventing or treating a disease or condition, wherein the disease or condition is a USP1 protein mediated disorder; preferably, the USP1 protein mediated disorder is cancer; more preferably, the cancer is hematological cancer, lymphatic cancer or solid tumor, such as the lung cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC) , colon cancer, bladder cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, skin cancer, or breast cancer.

Images