Phospholipid derivatives, their liposomes and use thereof

Abstract

The present disclosure relates to phospholipid derivatives, their liposomes and use thereof. The phospholipid derivatives of the present disclosure have a particular phospholipid membrane damage effect under the degradation of sPLA2. This effect is generated based on dimorphism of a facially amphipathic molecule in a phospholipid membrane and substrate extraction characteristics of the sPLA2. In the present disclosure, the phospholipid derivatives at a low proportion can be incorporated into the phospholipid membrane of the liposome, and enzymatic degradation of the phospholipid derivative will lead to a strong membrane interference effect. This effect greatly improves the enzyme responsiveness of the liposome, so that a small amount of phospholipid derivatives can be used to still maintain sensitivity to enzymes without causing toxic reactions, thereby efficiently avoiding safety problems that the conventional strategy encounters in developing sPLA2-responsive liposomes for clinical applications. Therefore, the novel drug release system constructed from the phospholipid derivatives has promising application prospects.

Description

PHOSPHOLIPID DERIVATIVES, THEIR LIPOSOMES AND USE THEREOFTECHNICAL FIELDThe present disclosure belongs to the field of pharmaceutical, and specifically relates to a type of phospholipid derivatives, their liposomes and use thereof.BACKGROUNDIn the field of tumor treatment, liposomes are by far the most successful and the most widely used drug carriers. The liposomes are generally small spherical vesicles constructed of phospholipids, presenting a structure in which a bilayer phospholipid membrane encapsulates an aqueous core, with sizes ranging from tens of nanometers to several microns. The liposomes have been proposed as ideal carriers for drug molecules since the 1970s, and have finally reached technological maturation by the mid-1990s, marked by the approval of Doxil (anticancer drug doxorubicin encapsulated in liposomes) by the FDA in 1996. Nowadays, liposome-encapsulated anticancer drugs including doxorubicin, daunorubicin, vincristine, cytarabine, and irinotecan are available on markets [1] , and liposome-encapsulated paclitaxel is available exclusively on the China market. The liposomes as drug carriers change the bio-distribution and metabolism of anticancer drugs in vivo, and increase the accumulation of drugs at tumor sites, thereby reducing the toxic and side effects of the drugs themselves. After injection of liposomes into the circulation system, most toxic drug molecules are encapsulated in liposomes, and do not come into contact with blood cells. Concomitantly the amount of toxic drugs entering normal tissues is also relatively reduced. Generally, the diameters of pores among normal vascular endothelial cells are between 1 and 3 nanometers, while pores among vascular endothelial cells in a tumor can reach from 100 to several thousand nanometers [2] in diameters with increased permeability. So the liposomes of about 100 nanometers can enter the tumor sites through the leaky tumor blood vessel walls. Furthermore, since the tumor does not have a fully-functioned lymphatic system, the liposomes are deposited and retained at the tumor sites [3] .Although the liposomes have been proven to be significantly effective in terms of reducing the toxic and side effects of anticancer drugs in vivo, their clinical efficacy, particularly in improving survival rates, is still unsatisfactory. Literature investigations on clinical performance of anticancer drug-loaded liposome formulations that are on the market or in clinical trials [4] revealthat the liposomes are very effective in reducing the toxic and side effects, such as myocardial toxic effects of anthracyclines, and nephrotoxicity and neurotoxicity of cisplatin. However, if the efficacy especially the survival rates are concerned, compared with conventional chemotherapy without using drug carriers (including a naked drug or in combination with several naked drugs) , the liposome formulations are either not significantly different, or only mildly extend survival time for a few months. In some cases liposome-encapsulated drugs even showed no efficacy in clinical trials. The most famous example is a liposome-encapsulated cisplatin formulation SPI-077, which was showed minimal toxic and side effects in clinical trials, but was found no anticancer activity [4] .So, what leads to the poor performance of liposomes in terms of efficacy? This is probably caused by particular physiological conditions at the tumor sites and inability of the liposomes to achieve tumor site-specific drug release. In the tumor microenvironment, the extracellular matrix and interstitial fluid are rich in collagen, glycoproteins, and proteoglycans, and are very viscous. Furthermore, the tumor has higher hydrostatic pressure and has a defected lymphatic system. In this particular environment, only small drug molecules can diffuse freely at the tumor sites, while macromolecules and vesicles including the liposomes can hardly move deeply into the tumor mass, and can only be deposited at peripheral sites of the tumor [5] . It is very difficult for the liposomes to come into extensive contact with tumor cells and be endocytosed to release drugs. The liposome formulations can only take effect mainly by releasing small molecular drugs around the tumor, and dependent on diffusion of the small molecules into the tumor for therapeutic effects. This situation makes on-demand drug release from the liposomes at the tumor sites the key to the drug efficacy. In case of no drug release or unsatisfactory release rates, the efficacy will be compromised. However, in the process of engineering the liposomes, in order to prevent drug molecules from prematurely leaking out of the drug carrier in the circulation system and thus causing toxic and side effects, phospholipids with high phase transition temperatures (phospholipids with saturated long fatty chains) and cholesterol at a high content are generally used in the liposome formulations. These two components are combined to form a thick and compact phospholipid membrane that can stably encapsulate the drug molecules, but also create a situation in that certain drug molecules could hardly escape through the phospholipid membrane after the liposomes reach the tumor sites. Taking Doxil, a standard sterically stabilized liposome (SSL) , as an example, the formulations comprises HSPC / Chol / DSPE-PEG2k (molar ratio: 56: 38: 5) , in which HSPC is a saturated hydrogenated soybean phosphatidylcholine with a phase transition temperature of 50℃, Chol is cholesterol, and DSPE-PEG2k is distearoylphosphatidylethanolamine-polyethylene glycol [1] . The SPI-077 mentioned above also uses a similar liposome formulation. It is found in studies that the SPI-077 can accumulate at the tumor sites, but is ineffective in tumor treatment because cisplatin cannot be released from the liposomes [6] . Compared with the SPI-077, encapsulated anthracycline doxorubicin in the Doxil formulation can be released from the liposomes in a passive manner, which is possibly associated with encapsulation of doxorubicin into the liposomes through ammonium sulfate gradient. At the tumor sites, due to the loss of the ammonium sulfate gradient, doxorubicin can be slowly exuded through the phospholipid membrane. With this release mechanism, Doxil has improved efficacy, compared to free drug doxorubicin or other conventional chemotherapies [7, 8] . However, it is worth to mention that the passive drug release mechanism of anthracycline doxorubicin cannot be imitated by other anticancer drugs, including cisplatin, and the drug release rates of Doxil may not be the optimal ones.To sum up, it has been a very urgent task to engineering liposomes that can actively release drugs at tumor sites, since the tumor site-specific release is the key to improving the efficacy of the overall liposome formulations, particularly for anti-tumor platinum drugs such as cisplatin and oxaliplatin. The platinum-based anti-tumor drugs are widely used clinically. Nearly 50%of all chemotherapeutic regimens for cancer patients include at least one platinum drug. [9] . Clinical applications of liposomal platinum drugs have still not been seen nowadays because of the lack of safe and effective release mechanisms. [10-12] In order to achieve tumor site-specific drug release, liposomes sensitive to secretory phospholipase A2 (sPLA2) overexpressed in the microenvironment at the tumor sites can be constructed. The key to designing such enzyme-responsive drug carriers is to deeply understand the structure and functions of the enzyme, and then explore all aspects of enzyme degradation to enhance its responsiveness, including substrate preference, substrate processing, and peculiar motion of degradation products. In past studies on design of sPLA2-responsive liposomes, basically only substrate preference was focused, that is, enzyme-preferred phospholipids were selected for the formulations [13-17] , without taking account of the latter two factors: substrate processing and peculiar motion of degradation products. Therefore, the latter two factors are utilized in the design of the present disclosure to greatly enhance the sensitivity of the liposomes to the sPLA2.The sPLA2 is a family of enzymes ubiquitous in human bodies, that can be found in plasma, interstitial fluid, and other body fluids. Generally sPLA2 has a molecular weight of 14-16 KD (except for sPLA2 III, 55KD) [18, 19] . The sPLA2 is highly expressed in certain body fluids such as tears and pancreatic fluid, and is also highly expressed in pathological conditions such as inflammation, bacterial infection, asthma, atherosclerosis, and tumors [18-20] . In the sPLA2 family, sPLA2 IIA is found to be overexpressed in, e.g., gastric cancer, pancreatic cancer, breast cancer, lung cancer, rectal cancer, liver cancer, and prostate cancer [21-26] . As found through various investigations and studies, in rectal cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, small intestine cancer, and prostate cancer, the positive rate of the sPLA2 in those tumor tissues increases successively from 55%to 91% [26, 27] . Typical sPLA2 is a kidney-shape protein with a highly conservative His / Asp catalytic center and a hydrophobic channel leading to it [28, 29] . As a membrane surface-active phospholipase, sPLA2 shows activity for aggregated phospholipid structures such as liposomes, and catalyzes cleavage of a glycerophospholipid at sn-2 position to produce a molecule of lysophospholipid and a molecule of fatty acid [28, 29] (FIG. 1) .The sPLA2-responsive liposomes are widely studied [13-17] . The fluctuation of enzyme levels at tumor sites of different patients (ranging from 9.9 to 188 ng / mL, mean 55±44.3 ng / mL in tumor-associated exudate) determines that an ideal liposome system must be ultra-sensitive to the sPLA2 to exceed its fluctuation to achieve full drug release

[0021] . The sPLA2 at the tumor sites has strong affinity for negatively charged phosphatidylglycerol (PG) [15-18] . The current strategy adopted to develop the sPLA2-responsive liposomes for clinical applications is to add a large amount of PG phospholipid to the formulations (PG accounts for 25-40 mol%of the formulations) [16, 17, 30] . But this strategy leads to safety problems of the formulation in vivo. For example, a pharmaceutical company has developed a formulation LiPlacis (liposome encapsulating cisplatin) specifically for the sPLA2. The liposome formulation is DSPC: DSPG: DSPE-PEG2000 (70: 25: 5) . DSPC is saturated phosphatidylcholine of an eighteen-carbon chain, DSPG is saturated phosphatidylglycerol of an eighteen-carbon chain, and DSPE-PEG is distearoylphosphatidylethanolamine-polyethylene glycol. This formulation accelerates sPLA2-mediated liposome degradation and drug release using the affinity of the anionic phospholipid DSPG for the sPLA2. However, in clinical trials of this formulation in 2009, the PG phospholipid was found to activate the complement system, thereby resulting in a high incidence rate of acute injection reactions and nephrotoxicity, so that the clinical trials were terminated

[0030] . From 2017 to 2019, LiPlacis resumed clinical trial stages I / II on breast cancer and prostate cancer, and obtained positive results. However, so far, clinical trial stage III ofthis formulation has not yet been reported. Animal experiments also prove that liposome formulations with high PG ingredients can cause severe weight loss, probably due to premature leakage of encapsulated drugs at liver sites [16, 17] . All these indicate that excessive use of the PG phospholipid is not a good strategy for constructing the sPLA2-responsive liposomes.Although the PG phospholipid is an endogenous phospholipid, except for surfactant in the lungs, other tissues and body fluids of human body, including blood, only contain a trace amount of the PG phospholipid

[0031] . Therefore, if the drug carrier contains a high proportion of the PG phospholipid, it can run a high risk to activate host defense. Many early studies show that the liposomes comprising ≥20 mol%PG phospholipid can stimulate the complement system [32-34] . Two studies of murine animal model show that 20-30 mol%PG phospholipid in a polyethylene glycol liposome formulations can lead to rapid clearance of encapsulated drugs or shortened circulation time of the formulation [35, 36] . To sum up, the liposomes comprising high proportion of the PG phospholipid can enhance the sensitivity of the liposomes to the sPLA2 and the interaction with tumor cells at the expense of the in vivo circulation stability of the liposomes [33, 35] .Further exploration into the enzymatic hydrolysis process of ordinary phospholipids shows that relatively weak membrane interference effects are caused by this process. At the commencement of enzymatic hydrolysis, the sPLA2 docks on the surface of the phospholipid membrane, covering 30-40 phospholipid molecules. One of the phospholipid molecules covered by it can enter the active site through hydrophobic channel of the enzyme, and this active site is located approximately 1.5 nanometers above the phospholipid membrane. Since the single layer membrane of the phospholipid bilayer has a thickness of 1.85-2.03 nanometers (being thickness of a membrane constructed by pure dipalmitate phosphatidylcholine DPPC and distearoylphosphatidylcholine DSPC respectively) , the bulk of the phospholipid is dragged out of the phospholipid membrane by the enzyme. After enzymatic hydrolysis, each of the metabolites, i.e., the lysophospholipid and the fatty acid, has a hydrophobic carbon chain, and therefore will be re-inserted back into the phospholipid membrane. And then another enzymatic hydrolysis cycle begins. Because acyl chains of lipids are spatially small, pulling of lipids and reinserting of their metabolites have limited effects on membrane disruption. Therefore, enzymatic hydrolysis of a large amount of ordinary phospholipids is required to produce membrane defects to achieve drug release, and is therefore inefficient.As can be seen from the above, the current strategy in design of the sPLA2-responsive liposomes is problematic. One problem is the in vivo stability and safety of the formulation caused by excessive use of sPLA2-preferred PG phospholipid, and the other problem is insufficient sensitivity of the liposomes to the enzyme caused by limited membrane interference during enzymatic hydrolysis of the ordinary phospholipids. Therefore, a new strategy must be found to construct the sPLA2-responsive liposomes.Reference:1. Bulbake U, Doppalapudi S, Kommineni N, Khan W. Liposomal Formulations in Clinical Use: An Updated Review. Pharmaceutics. 2017; 9 (2) : 12.2. Hashizume H, Baluk P, Morikawa S, McLean JW, Thurston G, Roberge S, Jain RK, McDonald DM. Openings between Defective Endothelial Cells Explain Tumor Vessel Leakiness. The American Journal of Pathology. 2000, 156 (4) : 1363-80.3. Matsumura Y, Maeda H. A new concept for macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy: mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and the anti-tumor agent smancs. Cancer Res. 1986, 46 (12 Pt 1) : 6387-92.4. Ralf-Dieter Hofheinz, Senta Ulrike Gnad-Vogt, Ulrich Beyer and Andreas Hochhaus. Liposomal encapsulated anti-cancer drugs. Anti-cancer drugs. 2005, 16 (7) : 691-707.5. Rakesh K. Jain, Triantafyllos Stylianopoulos. Delivering nanomedicine to solid tumors. Nature reviews: clinical oncology. 2010, 7: 653-64.6. Yechezkel Barenholz. Liposome application: problems and prospects. Current Opinion in Colloid & Interface Science. 2001, (6) : 66-77.7. Haran G, Cohen R, Bar LK, Barenholz Y. Transmembrane ammonium sulfate gradients in liposomes produce efficient and stable entrapment of amphipathic weak bases. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Biomembranes. 1993, 1151 (2) : 201-15.8. Mouritsen OG, K. A New Look at Lipid-Membrane Structure in Relation to Drug Research. Pharm Res. 1998, 15 (10) : 1507-19.9. Wexselblatt, E., Yavin, E., and Gibson. D. Cellular interactions of platinum drugs. Inorganica Chimica Acta. 2012, 393, 75-83.10. Liu, D., He, C., Wang, A.Z., and Lin, W. Application of liposomal technologies for delivery of platinum analogs in oncology. Int. J. Nanomedicine 2013, 8, 3309-3319.11. Hofheinz, R.D., Gnad-Vogt, S.U., Beyer, U., and Hochhaus, A. Liposomal encapsulated anti-cancer drugs. Anti-cancer drugs, 2005, 16, 691-707.12. Zalba, S., and Garrido, M.J. Liposomes, a promising strategy for clinical application of platinum derivatives. Expert Opin. Drug Deliv. 2013, 10, 829-844.13. Davidsen, J., K., Andresen, T.L., and Mouritsen, O.G. Secreted phospholipase A2 as a new enzymatic trigger mechanism for localised liposomal drug release and absorption in diseased tissue. Biochim. Biophys. Acta. 2003, 1609, 95-101.14. Halperin, A.O., and Mouritsen, G. Role of lipid protrusions in the function of interfacial enzymes. Eur. Biophys. J. 2005, 34, 967-971.15. Zhu, G., Mock, J.N., Aljuffali, I., Cummings, B.S., and Arnold, R.D. Secretory phospholipase A2 responsive liposomes. J. Pharm. Sci. 2011, 100, 3146-3159.16. Pourhassan, H., Clergeaud, G., Hansen, A.E., R.G., Fliedner, F.P., Melander, F., Nielsen, O.L., O'Sullivan, C.K., A., and Andresen, T.L. Revisiting the use of sPLA2-sensitive liposomes in cancer therapy. J. Control. Release 2017, 261, 163-173.17. R.G., Parhamifar, L., Pourhassan, H., Clergeaud, G., Nielsen, O.L., A., Hansen, A.E., and Andresen, T.L. Secretory phosppholipase A2 responsive liposomes exhibit a potent anti-neoplastic effect in vitro, but induce unforeseen severe toxicity in vivo. J. Control. Release 2017, 262, 212-221.18. Boyanovsky, B.B., and Webb, N.R. Biology of secretory phospholipase A2. Cardiovasc. Drugs Ther. 2008, 23, 61-72.19. Murakami, M., Sato, H., Miki, Y., Yamamoto, K., and Taketomi, Y. A new era of secreted phospholipase A2. J. Lipid Res. 2015, 56, 1248-1261.20. Aho, V.V., Holopainen, J.M., Tervo, T., Moilanen, J.A., Nevalainen, T., and Saari, K.M. Group IIA phospholipase A2 content in tears of patients having photorefractive keratectomy. J. Cataract Refract. Surg. 2003, 29, 2163-2167.21. Abe, T., Sakamoto, K., Kamohara, H., Hirano, Y., Kuwahara, N., and Ogawa, M. Group II phospholipase A2 is increased in peritoneal and pleural effusions in patients with various types of cancer. Int. J. Cancer 1997, 74, 245-250.22. Kiyohara, H., Egami, H., Kako, H., Shibata, Y., Murata, K., Ohshima, S., Sei, K., Suko, S., Kurano, R., and Ogawa, M. Immunohistochemical localization of group II phospholipase A2 in human pancreatic carcinomas. Int. J. Pancreatol. 1993, 13, 49-57.23. Tribler, L., Jensen, L.T., K., Brünner, N., Gelb, M.H., Nielsen, H.J., and Jensen, S.S. Increased expression and activity of group IIA and X secretory phospholipase A2 in peritumoral versus central colon carcinoma tissue. Anticancer Res. 2007, 27, 3179-3185.24. Jespersen, S.S., Stovgaard, E.S., Nielsen, D., Christensen, T.D., Buhl, A.S.K., Christensen, I.J., and Balslev, E. Expression of secretory phospholipase A2 group IIa in breast cancer and correlation to prognosis in a cohort of advanced breast cancer patients. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2021, 29, e5-e9.25. Ying, Z., Tojo, H., Komatsubara, T., Nakagawa, M., Inada, M., Kawata, S., Matsuzawa, Y., and Okamoto, M. Enhanced expression of group II phospholipase A2 in human hepatocellular carcinoma. Biochim. Biophys. Acta. 1994, 1226, 201-205.26. Jiang, J., Neubauer, B.L., Graff, J.R., Chedid, M., Thomas, J.E., Roehm, N.W., Zhang, S., Eckert, G.J., Koch, M.O., Eble, J.N., et al. Expression of group IIA secretory phospholipase A2 is elevated in prostatic intraepithelial neoplasia and adenocarcinoma. Am. J. Pathol. 2002, 160, 667-671.27. Scott, K.F., Sajinovic, M., Hein, J., Nixdorf, S., Galettis, P., Liauw, W., de Souza, P., Dong, Q., Graham, G.G., and Russell, P.J. Emerging roles for phospholipase A2 enzymes in cancer. Biochimie 2010, 92, 601-610.28. Berg, O.G., Gelb, M.H., Tsai, M.D., and Jain, M.K. Interfacial enzymology: the secreted phospholipase A2-paradigm. Chem. Rev. 2001, 101, 2613-2654.29. Scott, D.L., White, S.P., Otwinowski, Z., Yuan, W., Gelb, M.H., and Sigler, P.B. Interfacial catalysis: the mechanism of phospholipase A2. Science 1990, 250, 1541-1546.30. de Jonge, M.J., Slingerland, M., Loos, W.J., Wiemer, E.A., Burger, H., Mathijssen, R.H., Kroep, J.R., den Hollander, M.A., van der Biessen, D., Lam, M.H., et al. Early cessation of the clinical development of LiPlaCis, a liposomal cisplatin formulation. Eur. J. Cancer 2010, 46, 3016-3021.31. Uran, S.; Larsen, A.; Jacobsen, P.B.; Skotland, T. Analysis of Phospholipid Species in Human Blood Using Normal-Phase Liquid Chromatography Coupled with Electrospray Ionization Ion-Trap Tandem Mass Spectrometry. J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 2001, 758, 265-275.32. Ishida, T.; Harashima, H.; Kiwada, H. Liposome Clearance. Biosci. Rep. 2002, 22, 197-224.33. Chonn, A.; Cullis, P.R.; Devine, D.V. The Role of Surface Charge in the Activation of the Classical and Alternative Pathways of Complement by Liposomes. J. Immunol. 1991, 146, 4234-4241.34. Devine, D.V.; Wong, K.; Serrano, K.; Chonn, A.; Cullis, P.R. Liposome-Complement Interactions in Rat Serum: Implications for Liposome Survival Studies. Biochim. Biophys. Acta 1994, 1191, 43-51.35. Marzban, E.; Alavizadeh, S.H.; Ghiadi, M.; Khoshangosht, M.; Khashayarmanesh, Z.; Abbasi, A.; Jaafari, M.R. Optimizing the Therapeutic Efficacy of Cisplatin PEGylated Liposomes via Incorporation of Different DPPG Ratios: In Vitro and in Vivo Studies. Colloids Surf. B Biointerfaces. 2015, 136, 885-891.36. Klein, M.E.; Rieckmann, M.; Sedding, D.; Hause, G.; Meister, A.; K.; Lucas, H. Towards the Development of Long Circulating Phosphatidylserine (PS) -and Phosphatidylglycerol (PG) -Enriched Anti-Inflammatory Liposomes: Is PEGylation Effective? . Pharmaceutics 2021, 13, 282 .SUMMARYThe present disclosure is intended to solve the technical problems existing in the above prior art. To this end, the present disclosure provides a novel type of phospholipid derivatives, their liposomes and use thereof.As mentioned above, in the past, when sPLA2-sensitive liposomes were constructed, only the substrate preference of the enzyme was focused, while the substrate processing and the peculiar motion of the degradation products in the enzyme degradation process were neglected. Therefore, in order to explore whether the latter two can enhance the disruptive effects of enzyme degradation on the phospholipid membrane, the present disclosure turns its attention to facial amphipathic molecules (FA) such as bile acid. Bile acid is a facially amphipathic molecule, one side of which is non-polar four rings, and other side of which is consisted of one or more polar hydroxyl groups and a polar carboxyl group (FIGs. 2A and 2B) . The facially amphiphilic molecule tends to lie flat on the surface of the phospholipid membrane. At a relatively high bile acid / phospholipid ratio, the facially amphipathic molecules can form dimers within the lipid membrane (FIG. 2C) . Studies have shown that increasing concentrations of bile acids cause a transition of bile acids from the leaflet / water interface to a dimerized form that integrates into the bilayer, which creates transient pores for cargo release from liposomes. Enlightened by this, the present disclosure assumes that triggering a reverse localization of bile acid analogs from the bilayer to the interface using sPLA2 could produce similar pore-forming effect for content release from liposomes.The present disclosure introduces the facially amphipathic molecule such as lithocholic acid (LCA) to the sn-2 position of the phospholipid to form sn-1-stearoyl-sn-2-lithocholic acid-phosphatidylcholine (LCA-PC) and sn-1-stearoyl-sn-2-lithocholic acid-phosphatidylglycerol (LCA-PG) (FIG. 2D) . It is assumed that enzymatic actions on these FA-modified lipids could facilitate the transition of FAs for efficient membrane disruption for content release.Not just limited to lithocholic acid-modified phospholipids, the present disclosure designs and synthesizes a series of novel modified phospholipids that introduce lithocholic acid, chenodeoxycholic acid, or their derivatives thereof at the sn-2 position, can be degraded by the secretory phospholipase A2, and are used to prepare the liposomes. In the sPLA2-mediated fluorescein release tests on the liposomes constructed by FA-modified phospholipids, the present disclosure finds that the enzymatic degradation of FA-modified phospholipids induce tremendous release of fluorescein from liposomses, . This new mechanism is named the SECRIS effect. The mechanism is as shown in FIG. 3. In the presence of sPLA2, the novel liposome formulations comprising sn-2 lithocholic acid-modified phospholipids are more efficient in drug release than the conventional formulations comprising a large amount of PG phospholipids.. By using only 10%novel PG phospholipids, these formulations achieve high sPLA2-responsiveness, and could avoid the the complement activation and subsequent acute injection reactions caused by excessive use of the PG phospholipids. In addition these formulations may have improved stability in systemic circulation. Studies showed that the presence of 10 mol%PG in liposomes did not activate the complement system and cisplatin-loaded PEGylated liposomes with 10 mol%PGs were more stable in the blood stream than their PG-rich counterparts (20-30mol%PG) . The present disclosure is expected to improve existing clinical liposome formulations in anti-tumor efficacy, whilst expanding the use of the liposomes to more anti-tumor drugs, such as cisplatin and oxaliplatin, in the clinic.Specifically, an object of the present disclosure is to provide FA-modified phospholipids that can produce the SECRIS effect, including:a) Design of universal sn-2-bile acid-modified phosphatidylcholine: Phosphatidylcholine (PC) is a neutral phospholipid with in vivo stability and is a basic ingredient to construct liposomes. bile acids or their derivatives, such as lithocholic acid or glycolithocholic acid thereof, are introduced at the sn-2 position of phosphatidylcholine; the above compounds are mainly sn-1-stearoyl, however, bile acids and their derivatives may also be attached to the sn-1 position, to form double substituted products.b) Design of sPLA2-preferred sn-2-bile acid-modified phospholipids: because the secretory phospholipase A2 at the tumor sites has a strong affinity for phosphatidylglycerol (PG) , bile acids and their derivatives are introduced at the sn-2 position thereof. Such compounds will be preferentially degraded by the tumor-sPLA2 to release bile acids and their derivatives. The preferential degradation of sn-2-bile acid-modified phospholipids can cause faster disintegration of the liposomes and faster drug release. DSPE-PEG (distearoylphosphatidylethanolamine-polyethylene glycol) is an essential ingredient of the standard SSL formulation. Polyethylene glycol can form a hydration film layer on the surface of the liposomes, to reduce protein adsorption, thus extending the life span of the liposomes circulating in vivo. The PEG phospholipid also has a strong affinity for sPLA2. They adopt a protrusive position on the phospholipid membrane, and therefore can be preferentially attacked by sPLA2. The present disclosure introduces bile acid to the sn-2 position of the PEG phospholipid, to investigate the influence of the compounds on fluorescence release rates from the liposomes at the presence of the sPLA2.Specifically, the phospholipid derivatives according to the present disclosure are represented by the following general chemical formula I:X is selected from O or NR5;L represents a linking group, wherein the linking group is a saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted linear or branched hydrocarbon radical containing 0 to 2 -O-, -NR5-, -C (=O) -O-, or -C (=O) -NH-groups on a main chain;R1 is selected from various residues of bile acids and bile acid derivatives, or saturated or unsaturated, linear or branched or cyclic, substituted or unsubstituted acyls or alkyls, and one or more hydrogen atoms on the acyls or alkyls are optionally substituted with halogen atom, hydroxyl, alkoxy, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, amino, carboxyl, ester group, dithio, cyano, or nitro;R3 is selected from a hydrophilic group, wherein the hydrophilic group is a group containing a hydrogen bond forming donor or receptor, including hydroxyl, aldehyde group, carboxyl, thiol, amino, optionally substituted amino, as well as ester group, amido, and alkoxy substituted with the above hydrophilic group; and the optionally substituted amino is selected from alkyl-substituted amino, unsaturated cyclic amino, or saturated cyclic amino;the R3 substituent is in α-or β-conformation;or two R3 form a carbon-carbon double bond together with a same carbon atom to which they are attached, or the two R3 represent an oxo group (=O) together;n in (R3) n is selected from a natural number of 1 to 4;and the ring A / B in the structural formula is in a cis-conformation;R4 is selected from the group of: wherein m1 is selected from an integer of 2 to 4; m2 is selected from an integer of 1 to 3; m3 is selected from an integer of 1 to 3; m4 is selected from an integer of 0 to 5; m5 is independently selected from an integer of 1 to 200; and, the group is optionally substituted with a targeting reagent selected from folic acid, bile acid, monoclonal antibody, amino acid fragment, polypeptide or protein, or polysaccharide; andR5 is selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, or aryl.According to a preferred embodiment of the present disclosure, in the R3, the alkyl-substituted amino is selected from methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, or propylamino, the unsaturated cyclic amino is selected from imidazolyl or triazolyl; and the saturated cyclic amino is selected from pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperazinyl.According to a preferred embodiment of the present disclosure, the R3 is selected from hydroxyl, optionally substituted ester group, or optionally substituted amido; substituents on the ester group and the amido are selected from amino, aldehyde group, thiol, carboxyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolyl, or triazolyl; preferably, in the R3, the alkyl-substituted amino is selected from methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, or propylamino; the unsaturated cyclic amino is selected from imidazolyl or triazolyl; and the saturated cyclic amino is selected from pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperazinyl.According to a preferred embodiment of the present disclosure, the two R3 together represent an oxo group.According to a preferred embodiment of the present disclosure, n is selected from an integer of 1 to 3; and more preferably, n is selected from 1 or 2.According to a preferred embodiment of the present disclosure, 1) when n=4 in the (R3) n, 4 R3 represent 2 oxo groups, which may be distributed on the rings A and B separately or distributed simultaneously on one of the rings; 2) when n=3 in the (R3) n, the two R3 of them together represent an oxo group, and the oxo group and another R3 may be distributed on the rings A and B separately, or distributed simultaneously on one of the rings; or, 3) when n=1 or 2 in the (R3) n, R3 is selected from hydroxyl, aldehyde group, carboxyl, thiol, amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, imidazolyl, triazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, or two R3 together represent an oxo group; wherein Z is selected from O, NH, or optionally substituted amino; and Y is selected from hydroxyl, aldehyde group, carboxyl, thiol, amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, imidazolyl, triazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperazinyl.According to a preferred embodiment of the present disclosure, the R1 is selected from residue of bile acid and a derivative thereof or C1-50 linear or branched or cyclic acyl or alkyl; more preferably, the R1 is selected from residue of a bile acid, a lithocholic acid residue, a 3-ketolithocholic acid residue, or a C12-18 linear acyl; and most preferably, the R1 is selected from stearoyl.According to a preferred embodiment of the present disclosure, the R4 is selected from groups of: wherein m1 is selected from an integer of 2 to 4; m2 is selected from an integer of 1 to 3; m3 is selected from an integer of 1 to 3; m4 is selected from an integer of 1 to 4; m5 is independently selected from an integer of 1 to 200; and more preferably, wherein m5 is independently selected from an integer of 30 to 80.According to a preferred embodiment of the present disclosure, the R4 is selected from groups of: wherein m1 and m3 are selected from integers of 1-3; and m5 = 44-45.According to a preferred embodiment of the present disclosure, the phospholipid derivative is selected from the following compound:The present disclosure further provides a method for preparing the above-mentioned phospholipid derivatives, including: subjecting various bile acids or derivatives thereof and sn-2 hydroxyl of a phospholipid compound to an esterification reaction in the presence of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and a base as catalysts.Preferably, the base is selected from 4-dimethylaminopyridine, pyridine, triethylamine, or a combination thereof; and more preferably, the base is 4-dimethylaminopyridine.Preferably, in the preparation method, the reaction temperature is 0-25℃, and the reaction time is 2-60 h; and more preferably, the reaction temperature is 0-7℃, and the reaction time is 45-60 h.Preferably, the preparation method is carried out in an organic solvent, and the organic solvent is preferably chloroform (trichloromethane) , dichloromethane, carbon tetrachloride, ethyl acetate, tetrahydrofuran (THF) , toluene, methanol, ethanol, propanol, butanol, acetonitrile, DMF, DMSO, pyridine, benzene, toluene, xylene, or a mixture thereof.It should be understood that, according to the present disclosure, where a numerical range is given, each subrange between any of the values of the range is included within the scope of the present disclosure, unless the context clearly indicates otherwise. The upper and lower limits of these subranges may independently be included in or excluded from the range, and each subrange in which any one, none, or all of the upper and lower limits are included in these subranges is also encompassed within the scope of the present disclosure.Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by those with ordinary skill in the art to which the present disclosure belongs. Although any method and material similar or equivalent to those described herein can be used in the implementation or testing of the present disclosure, some possible and example methods and materials are hereby described. Any and all publications mentioned herein are incorporated herein by reference for the purpose of disclosing and describing the methods and / or the materials together with the cited publications. It should be understood that in case of conflict, any content of the incorporated publications is replaced with the content herein.According to examples of the present disclosure, the term “hydrocaron radical” used alone or in combination refers to a group containing carbon and hydrogen elements, including a linear or branched saturated and / or unsaturated chain group, such as alkyl, alkenyl, and alkynyl; and a saturated or unsaturated cyclic group, such as cycloalkyl and cycloalkenyl; and preferably, the cycloalkenyl is selected from an aryl group.The term “alkyl” used alone or in combination refers to a saturated hydrocarbon radical, preferably a lower alkyl and an alkyl with fifty carbons or less, i.e., a saturated linear or branched hydrocarbon radical containing from one to fifty carbon atoms.The term “acyl” refers to a group terminated by a carbonyl, preferably a linear or branched C1-50 alkylacyl.The term “ (Cx-y) alkyl” (x and y are each an integer) refers to an alkyl containing from x to y carbon atoms, as previously defined. For example, (C1-6) alkyl contains from one to six carbon atoms. Examples of alkyls include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, 3-methyl-butyl, 2, 2-dimethyl-propyl, and 3 , 3-dimethyl-butyl. In order to avoid any ambiguity, if a group is called, for example, propyl or butyl, it means n-propyl or n-butyl respectively.The term “alkoxy” refers to a group RaO-, wherein Ra refers to an alkyl, preferably a lower alkyl to an alkyl with twenty carbon atoms or less; that is, the alkoxy according to the present disclosure specifically includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, tert-pentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, isohexyloxy, tert-hexyloxy, neohexyloxy, palmitoxy, stearyloxy, and eicosoxy, etc.The term “ester group” refers to a group RaCOO-, wherein Ra refers to an alkyl, preferably a lower alkyl to an alkyl with twenty carbon atoms or less.The term “amido” refers to a group Ra (C=O) NH-, wherein Ra refers to an alkyl, preferably a lower alkyl to an alkyl with twenty carbon atoms or less.The term “cycloalkyl” used alone or in combination refers to a saturated monocyclic hydrocarbon ring. For example, the cycloalkyl contains from three to eight carbon atoms. Examples of cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.The term “aryl” used alone or in combination refers to phenyl, naphthyl, anthranyl, or phenanthryl, preferably phenyl. The aryl mentioned above is unsubstituted or substituted.The term “heteroaryl” used alone or in combination refers to a 5-10-membered monocyclic or bicyclic aromatic ring containing from one to up to four heteroatoms (each independently selected from oxygen, nitrogen, or sulfur) . Examples of such heteroaryls include a 5-membered heteroaryl, such as furyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, and tetrazolyl; a 6-membered heteroaryl, such as pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, and pyrazinyl; and a 8-10-membered bicyclic heteroaryl, such as indolyl, isoindolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzotriazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiadiazolyl, thienopyridyl, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridyl, cinnolyl, quinazolyl, quinoxalyl, phthalazinyl, pyrrolopyridyl, pyrazolopyridyl, pyrazolopyrimidyl, pyrazolopyrazyl, imidazopyridyl, imidazopyridazyl, and imidazothiazolyl. The heteroaryl mentioned above is unsubstituted, or is substituted as explicitly defined.The term “alkenyl” refers to an unsaturated hydrocarbon radical containing at least one carbon-carbon double bond. The alkenyl group is preferably C2-6 alkenyl. Specifically, examples of alkenyls according to the present disclosure include: vinyl, propenyl, allyl, 1-butenyl, 2-butenyl, isobutenyl, pentenyl, and hexenyl.The term “alkynyl” refers to an unsaturated hydrocarbon radical containing at least one carbon-carbon triple bond, and the alkynyl is preferably C2-6 alkynyl. Specifically, examples of alkynyls according to the present disclosure include: ethynyl, n-propynyl, propargyl, 1-butynyl, 2-butynyl, isobutynyl, pentynyl, and hexynyl.The term “halogen” refers to fluorine, chlorine, bromine, or iodine; preferably fluorine, chlorine, or bromine; more preferably fluorine or chlorine.The term “hydroxy” refers to a group -OH.The term “thiol” refers to a group -SH.The term “dithio” refers to a group -S-S-.The term “cyano” refers to a group -CN.The term “amino” refers to a group -NH2.The term “nitro” refers to a group -NO2.The term “carboxy” refers to a group -COOH.The term “aldehyde group” refers to a group -CHO.The term “oxo” refers to a group =O.The termmeans that a group is attached to a structure of a general formula through this bond.The “derivatives” of the compound of the present disclosure include salts, esters, enol ethers, enol esters, acetals, hydrazones, ketals, orthoesters, hemiacetals, hemiacetals, acids, bases, solvates, hydrates, and prodrugs thereof. Such derivatives can be easily prepared by those skilled in the art using known such derivatization method.Another aspect of the present disclosure further relates to phospholipid liposomes prepared by the phospholipid derivatives comprising the aforementioned phospholipid derivatives according to the present disclosure.According to a preferred embodiment of the present disclosure, the phospholipid liposomes are prepared from the aforementioned phospholipid derivatives according to the present disclosure and other phospholipid compounds.According to a preferred embodiment of the present disclosure, a molar ratio of the phospholipid derivatives of the present disclosure to other phospholipid compounds is 1: 4-19; more preferably, the molar ratio is 1: 9-15; and most preferably, the molar ratio is about 1: 9. The “about” refers to ±2%.According to a preferred embodiment of the present disclosure, the preparation method is preferably a freeze-thaw method.According to a preferred embodiment of the present disclosure, the other phospholipid compounds are mainly selected from DPPC, DPPG, DSPC, DSPG, HSPC (hydrogenated soybean phosphatidylcholine) , DSPE-PEG, or a combination thereof.Another aspect of the present disclosure further relates to use of the phospholipid derivatives or the phospholipid liposomes according to the present disclosure in the field of drug release.According to a preferred embodiment of the present disclosure, the drug is a drug for treating a cancer; and the cancer is preferably a cancer overexpressing secretory phospholipase A2. In addition, the secretory phospholipase A2 is also highly expressed in tears, digestive juice secreted by pancreas, inflammatory sites under pathological conditions, bacterial infection, asthma, and atherosclerosis, and the drug may also be a drug for treating a corresponding organ disease and condition.According to the present disclosure, the drug may be a variety of different substances, which may be applicable to a variety of different uses, including but not limited to: pharmaceutical, nutriological, cosmetological, and diagnostic fields. Example substances include, but are not limited to: bisphosphonates, lobaplatin, carboplatin, nedaplatin, cisplatin, oxaliplatin, carmustine, camptothecin, ciprofloxacin, chloromethane, cyclophosphamide, cyclopamine, cytarabine, dacarbazine, retinoic acid, doxifluridine, fluoroortic acid, geldanamycin, vinorelbine, gemcitabine, gossypol, isophosphamide, hydroxytamoxifen, irinotecan, phytic acid, protein kinase inhibitor, paclitaxel, resveratrol, taxane, methylseleno-cysteine, methotrexate, 6-thioguanine, tyrosine phosphorylation inhibitor, wogonin, etoposide, antisense oligonucleotide, siRNA, chemically modified RNA, citrate, 1, 2, 3, 4-butanetetracarboxylic acid, octasulfate sucrose, polyphosphate, ciprofloxacin, morphine, oxymorphone, buprenorphine, and methadone. These reagents can be encapsulated alone or encapsulated in a same liposome with another reagent (e.g., one or more reagents; two or more reagents) , thereby providing synergistic effects.Drugs of particular interest include, but are not limited to: anticancer chemotherapeutic agents (e.g., doxorubicin, daunorubicin, camptothecin, cisplatin, etc. ) , antibiotics (e.g., antibacterial agents, antifungal agents, antiviral agents, and antiparasitic agents) , analgesics, anesthetics, anti-acne agents, biomolecules (e.g., nucleic acids (e.g., RNA, DNA, and siRNA) , polypeptides (e.g., peptides, including recombinant polypeptides and peptides, including natural or chemically modified polypeptides and peptides (e.g., PEGylated polypeptides) ) , antibodies, etc. ) , antigenic substances (e.g., may be components of vaccines) , blood anti-coagulants, compounds for treating neurogenerative disease, anesthetics such as benzocaine, chloroprocaine, cocaine, procaine, tetracaine, bupivacaine, lidocaine, mepivacaine, fentanyl and trimethylcaine, analgesics such as diclofenac and molecules capable of loading ionic gradients into liposomes such as ammonium sulfate, triethylamine sulfate, sucrose octasulfate triethylammonium salt, triethylamine polyphosphate, ammonium phytate, sodium, triethylamine or ammonium salt of acetate, sodium, triethylamine or ammonium salt of oxalate, sodium, triethylamine or ammonium salt of propionate, sodium, triethylamine or ammonium salt of succinate, sodium, triethylamine or ammonium salt of 1, 2, 3, 4-butanetetracarboxylate, sodium, triethylamine or ammonium salt of pyridine-2, 3, 5, 6-tetracarboxylate, sodium, triethylamine or ammonium salt of 1, 2, 4, 5-benzenetetracarboxylate, sodium, triethylamine or ammonium salt of 1, 2, 4, 5-cyclohexanetetracarboxylate, sodium, triethylamine or ammonium salt of 1, 3, 5-benzenetricarboxylate, and acetate of polyamine such as spermine, spermidine, or triaminoethylamine.According to a preferred embodiment of the present disclosure, cosmetic agents (for example, flavonoid compounds, antioxidants, such as γ-linolenic acid, β-carotene, anthocyanin, and β-sitosterol) and dietary additives (for example, vitamins) may be further used as drugs loaded in the liposomes of the present disclosure.Example cosmetic agents (for example, usable in beauty products, cosmetics, fragrances, perfumes, skin care products, and beauty aids) useful as loads in the present disclosure may include hydrating agents, proteins (e.g., collagen) , vitamins, phytochemicals, enzymes, antioxidants, essential oils, UV protectants (e.g., hydroxybenzophenone) , detergents, pigments, fragrances, etc. Retinoic acid is particularly useful, particularly in an emulsion of a sterol-modified amphiphilic lipid containing retinoic acid for use in skin care products.Diagnostic agents include detectable labels, which may be radioactive labels, fluorophores, luminophores, magnetic resonance contrast agents such as gadolinium, positron emission tomography labels, and the like. In some embodiments, the liposomes themselves may be used as diagnostic agents, for example, used as microbubbles in ultrasonic diagnosis.Liposomes of particular interest are usable as drug carriers for toxic drugs (e.g., various cancer chemotherapeutic agents, such as doxorubicin, daunorubicin, and camptothecin) and / or poorly water-soluble drugs (e.g., amphotericin B and retinoic acid) . A drug carrier comprising the facially amphipathic molecule-modified phospholipids for use as a vaccine carrier is also of particular interest, particularly those showing storage stability (e.g., at ambient temperature and / or 4℃) .The drug-loaded compound of the present disclosure may be formulated into drugs for a variety of different administration routes, including parenteral, enteral, nasal, and pulmonary administration, and may contain one or more excipients. Example formulations include topical, transdermal, injectable (e.g., intravenous, intramuscular, and subcutaneous) , aerosol, and oral formulations, which may be formulated into pharmaceuticals, cosmetics, nutraceuticals, and the like. The drug-loaded compound of the present disclosure may be lyophilized, or may be stored in a solution.Accordingly, acceptable dosage forms for drug-loaded formulations of the compound of the present disclosure include, but are not limited to: aqueous solutions, suspensions, dispersions, skin lotions, lotions, creams, salves, balsams, and ointments. The drug-loaded compound of the present disclosure may also be administered via a tablet or a capsule (e.g., dissolved in the digestive tract) , as well as a suppository. The loaded compound may also be provided in a device such as a patch and a bandage.In addition to the compound of the present disclosure and the desired payload, topical formulations may contain a pharmaceutically acceptable topical carrier suitable for application to skin or mucous membrane of an animal. The topical formulations may be provided in a variety of suitable dosage forms, including, but not necessarily limited to, lotions, gels, salves, creams, balsams, ointments, and the like. These compositions may be in the form of aqueous solutions or emulsions, such as oily and aqueous emulsions (e.g., oil-in-water emulsions or water-in-oil emulsions) . If necessary, the topical formulations may contain a penetration enhancer or other reagents assisting transdermal delivery.The dosage forms contemplated herein may generally be formulated using physiologically acceptable carriers, excipients, stabilizers, and the like, and may be sustained-release or timed-release dosage forms. Acceptable carriers, excipients, and diluents for therapeutic use are well known in the pharmaceutical field, as described in, for example, Remington's Pharmaceutical Science (edited by A.R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1985) . These substances are non-toxic to recipients at employed doses and concentrations, and comprise buffering agents such as phosphates, citrates, acetates, and other organic acid salts; antioxidants such as ascorbic acid; peptides with low molecular weights (less than about 10 residues) , such as polyarginine; proteins, such as serum albumin, gelatin, and immunoglobulins; hydrophilic polymers, such as poly (vinylpyrrolidone) ; amino acids, such as glycine, glutamic acid, aspartic acid, and arginine; monosaccharides; disaccharides and other carbohydrates, including cellulose and derivatives thereof, glucose, mannose, and dextrin; chelating agents, such as EDTA; and sugar alcohols, such as mannitol and sorbitol. The topical formulations comprise cationic and nonionic surfactants, such as Tween, PLURONICS, and PEG.Formulations for therapeutic administration must be sterile. Sterilization can be readily achieved by filtration through a sterile membrane, or by other conventional methods such as irradiation or treatment with a gas, heating or high pressure. The pH of the formulations of the present disclosure is generally 3-11, and is more preferably 5-9. A dose that provides optimal efficacy can be administered to a subject (generally a mammal) in need of treatment with a formulation of the present disclosure. The dosage and method of administration may vary from subject to subject, and depend on factors such as a type of a to-be-treated host, e.g., an animal, including its gender, body weight, diet, current treatment, overall clinical condition, employed particular hydrophobic compounds, specific use of these compounds, and other factors known to those skilled in the art. Those skilled in the art can determine an effective dosage level, i.e., a dosage level that achieves a desired result.The formulations can be prepared for storage under conditions suitable to retain the activity of any payload and to maintain the integrity of the compound of the present disclosure and other possible liposomes. The liposomes according to the present disclosure are stable at 4℃ for 1 year or longer, so that storage at 4℃ is suitable for prolonged maintenance of the compound described herein.Usage of the compound of the present disclosureThe compound of the present disclosure is useful in a variety of different pharmaceutical, cosmetic, diagnostic and biomedical fields. Example uses are shown below.For example, pharmaceutical, nutritional, and cosmetic uses generally include administering to an animal subject a composition comprising the compound of the present disclosure. Administration can generally be accomplished by contacting the animal with the composition via any suitable route (e.g., parenteral, enteral, nasal, or pulmonary administration) . As for these uses, the animal is a subject in need of treatment because the subject is in need of treatment or can benefit from such treatment. As used herein, the “animal subject” generally refers to, with respect to a therapeutic method, a subject in need of treatment, and / or refers to, with respect to a diagnostic method, a subject suspected of having a disease detectable by the diagnostic method. The subject includes animals, including mammals, such as humans, livestock, or pets.The term “treatment, ” etc. is generally used herein to mean obtaining a desired pharmacological and / or physiological effect. The effect may be prophylactic insofar as it completely or partially prevents a disease or symptoms thereof, and / or may be therapeutic insofar as it partially or completely stabilizes or cures a disease and / or reverses the adverse effects caused by the disease. The “treatment” as used herein encompasses any treatment of a disease in mammals, particularly humans, including: (a) preventing the occurrence of the disease or symptoms in a subject who is predisposed to develop the disease or symptoms but has not yet been diagnosed with the disease or symptoms; (b) inhibiting the disease symptoms, i.e., stagnating its progression; or (c) alleviating the disease symptoms, i.e., eliminating the disease or symptoms.A composition comprising a sterol-modified amphiphilic lipid and a payload thereof can be selected based on the to-be-treated subject and condition and desired benefits from administration.The compound of the present disclosure may be further used for the diagnostic method. Such methods include diagnosing a condition by detecting an analyte in a biological sample of an animal subject.As used herein, the “diagnosis” generally includes determining susceptibility of a subject to a disease or condition, determining whether a subject is currently affected by a disease or condition, prognosis of a subject affected by a disease or condition, and effects of a therapeutic agent (e.g., monitoring a condition of a subject to provide information conferring a therapeutic effect or efficacy) . The term “biological sample” includes various organism-derived sample types that can be used in diagnostic or monitoring trials. The term includes biologically-derived blood and other fluid samples, solid tissue samples such as biopsy samples or tissue cultures, or cells and progeny derived therefrom. The term includes samples that are manipulated in various ways after they are obtained, such as treating them with a reagent, solubilizing or enriching some ingredients. The term includes not only clinical samples, but also cells in cell culture, cell supernatant, cell lysate, serum, plasma, biological fluid, and tissue samples.The diagnostic method utilizing the loaded compound of the present disclosure generally includes detecting the presence or absence of an analyte in a fluid by contacting the fluid with a composition comprising the compound of the present disclosure and detecting changes of the compound of the present disclosure, wherein the changes of the compound of the present disclosure represent the presence or absence of the analyte and even changes of its content. Changes of the lipid composition may be, for example, color changes (e.g., due to changes of emission wavelength of encapsulated fluorophores) , or changes of the size or integrity of the liposome comprising the compound of the present disclosure. Thus, changes of the liposome composition can be detected by evaluating properties, such as optical properties (e.g., reflectivity) or phase transition, of the lipid composition.Other usesThe composition comprising the compound of the present disclosure is also used in various ways in fields that are not directly related to therapy or diagnosis. For example, the composition comprising the compound of the present disclosure is used to facilitate delivery of a payload (e.g., nucleic acid or polypeptide) to cells. In this method, a cultured animal cell (e.g., a cultured mammalian cell, such as a human cell) contacts with the compound of the present disclosure comprising a payload of interest, thereby facilitating delivery of the payload to the cell. Such methods can be used to introduce nucleic acids, polypeptides, or other compounds that can hardly penetrate through animal cell membranes.The compound of the present disclosure can be further used as artificial bilayer, and therefore can be used in a device such as a biosensor. Biosensors involving use of the artificial bilayer are well known in the art. They are particularly useful where lipid surfaces directly contact with blood, plasma, serum, or other body fluids containing cells, proteins, or lipids.Kit and systemThe provided kit and system can facilitate the production and / or use of the composition described herein. The kit contemplated herein may comprise one or more compounds of the present disclosure, a to-be-delivered reagent of interest, other adjuvants, and the like. They may be provided in different containers, or generally provided as a single composition in a sterile container.In addition, the kit may contain instructions for use of the ingredients of the kit, particularly the compositions of the present disclosure contained in the kit.According to other aspects of the present disclosure, the present disclosure provides a method for administering to an animal a composition comprising the compound of the present disclosure, the method including contacting the animal with the compound of the present disclosure.In other aspects, the present disclosure provides a method for administering to a cell a composition comprising a facially amphipathic molecule-modified phospholipid, the method including contacting the cell with the facially amphipathic molecule-modified phospholipid composition of the present disclosure.In still other aspects, the present disclosure provides a method for detecting the presence or absence of an analyte in a fluid, including contacting the fluid with the composition comprising the compound of the present disclosure, and detecting at least one change of detectable properties of the liposome composition or the fluid. In a relevant embodiment, the fluid is a biological fluid. In a further relevant embodiment, the detection is performed by assessing the properties of the liposome composition.The present disclosure is shown to have the following beneficial effects:The present disclosure designs and synthesizes a series of novel modified phospholipids that introduce bile acids or their derivatives thereof at the sn-2 position, can be degraded by the secretory phospholipase A2, and are used to prepare liposomes. When degraded by the secretory phospholipase A2, the novel modified phospholipid produces a strong membrane perforation effect, which is called the SECRIS effect. The mechanism is as follows: a particular lithocholic acid-modified phospholipid molecule is extracted by an enzyme into its hydrophobic channel, and then reaches an active site for hydrolysis. In this case, the whole phospholipid molecule is moved at least 1.5 nm out of the phospholipid membrane, and the length of the lithocholic acid residue is 1.4 nm, which is originally inserted into the hydrophobic moiety of a 1.3 nm thick (monolayer) DPPC phospholipid membrane, and in this case, will be completely removed out of the hydrophobic region of the phospholipid membrane to enter a hydrophilic region (thickness: 0.55 nm) . 3α-OH in the lithocholic acid residue will quickly form a hydrogen bond in the hydrophilic region. After hydrolysis, the product lysophospholipid will be reinserted into the phospholipid membrane, while the other product lithocholic acid will rotate, push away the surrounding phospholipids, and lie flat on the membrane surface. This process will cause membrane perforation and cause the leakage of fluorescein (CF) . As can be seen from the enzymatic CF and oxaliplatin release experiments, this effect causes release of a large amount of CF and oxaliplatin, which is much faster than the clinical trial formulation LiPlaCis liposome (DSPC: DSPG: DSPE-PEG2k 70: 25: 5) and its improved version DPPG25 (DPPC: DPPG: DSPE-PEG2k 70: 25: 5) without this effect, showing that this effect greatly enhances the responsiveness of the liposome to the secretory phospholipase A2.As can be discovered from a cell experiment, relevant oxaliplatin-loaded liposomes comprising the compound LCA-PG can produce anti-tumor cell effects similar to DPPG25 in the presence of the sPLA2 (75 ng / mL) . In a tumor-bearing experiment of nude mice, the liposome formulation comprising 10%LCA-PG has better tumor growth inhibition effects and lower toxic and side effects than DPPG25, and thus has a longer survival period in animal groups.In the presence of sPLA2, the novel liposome formulations comprising sn-2 lithocholic acid-modified phospholipids are more efficient in drug release than the conventional formulations comprising a large amount of PG phospholipids.. By using only 10%novel PG phospholipids, these formulations achieve high sPLA2-responsiveness, and could avoid the the complement activation and subsequent acute injection reactions caused by excessive use of the PG phospholipids. In addtion these formulations may have improved stability in systemic circulation. Studies showed that the presence of 10 mol%PG in liposomes did not activate the complement system and cisplatin-loaded PEGylated liposomes with 10 mol%PGs were more stable in the blood stream than their PG-rich counterparts (20-30mol%PG) . The present disclosure is expected to improve existing clinical liposome formulations in anti-tumor efficacy, whilst expanding the use of the liposomes to more anti-tumor drugs such as cisplatin and oxaliplatin in the clinic.BRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGSFIG. 1. Secretory phospholipase A2 cleaves the ester bond at sn-2 position of a phospholipid to produce a lysophospholipid and a free fatty acid.FIG. 2. Two ways of presence of lithocholic acid within the phospholipid membrane and design of the novel lithocholic acid-modified phospholipid. (FIG. 2A) Facially amphiphilic characteristics of lithocholic acid; (FIG. 2B) Front view and side view of the structure of lithocholic acid; (FIG. 2C) Two ways of presence of lithocholic acid-phospholipid within the phospholipid membrane: facially amphipathic properties make lithocholic acid to be attached to the surface of the phospholipid membrane, or the facially amphiphilic properties make lithocholic acid to form a dimer in the intramembrane; (FIG. 2D) LCA was conjugated to sn-2 position of sn-1 stearoyl phospholipids to form compound 1: sn-2 LCA phosphatidylcholine (LCA-PC) and compound 2: sn-2 LCA phosphatidylglycerol (LCA-PG) .FIG. 3. Enzymatic hydrolysis of LCA-PC produces the SECRIS effect. Left: Chemical structural formula of LCA-PC; Middle 1: LCA-modified phospholipid forms a dimer within a phospholipid membrane; Middle 2: sPLA2 extracts LCA-PC from the phospholipid membrane to its active site for hydrolysis, where in this process, LCA-PC is extracted from a hydrophobic region of the DPPC phospholipid membrane, and 3α-hydroxyl of the LCA moiety is exposed to the hydrophilic environment; Right: After hydrolysis, the lysophospholipid is reinserted back into the phospholipid membrane, and the degraded LCA rotates and then lies flat on the surface of the phospholipid membrane.FIG. 4. Assay determination of phase transition temperatures of different liposomes by differential scanning calorimetry. DPPG25, DPPC: DPPG: DSPE-PEG2k (70: 25: 5) ; LCA-PG10, DPPC: LCA-PG: DSPE-PEG2k (85: 10: 5) ; LCA-PG15, DPPC: LCA-PG: DSPE-PEG2k (80: 15: 5) ; LCA-PG (10) , HSPC: DPPC: LCA-PG: DSPE-PEG2k (60: 25: 10: 5 mol%) ; LCA-PG (15) , HSPC: DPPC: LCA-PG: DSPE-PEG2k (60: 20: 15: 5 mol%) .FIG. 5. Cryo-TEM images of LCA-PG10 (FIG. 5A) and LCA-PG15 (FIG. 5B) . LCA-PG10, DPPC: LCA-PG: DSPE-PEG2k (85: 10: 5) ; LCA-PG15, DPPC: LCA-PG: DSPE-PEG2k (80: 15: 5) ; ratio: molar ratio.FIG. 6. Fluorescein release experiment from liposomes under the action of bee venom type (Bv) sPLA2 (100 ng / mL) . (FIG. 6A) 1-hour fluorescein release rates from DPPC liposome and DPPC liposome with addition of phospholipids modified with 10 mol%bile acid and derivatives (compounds 1-7) under the action of bee venom type (Bv) sPLA2; (FIG. 6B) 1-hour fluorescein release amounts from DSPG25, DPPG25, and DPPC: DSPE-PEG2k liposome comprising phospholipids (compounds 1-7) modified with 10 mol%bile acid and derivatives under the action of Bv sPLA2; (FIG. 6C) 24-hour fluorescein release rates of DSPC: DSPE-PEG2K (95: 5) liposome and DSPC liposome with addition of 5 mol%LCA-PEG2k (compound 8) under the action of Bv sPLA2; (FIG. 6D) release curves of DPPC: DSPE-PEG formulation with addition of 2.5 mol%biLCA-PC (compound 9) and ordinary DPPC: DSPE-PEG formulation under the action of sPLA2. The reaction temperature is 25-30 ℃. The data is expressed as mean ± standard deviation, and each experiment is performed separately in triplicate. Abbreviations: DPPC: 100%DPPC; 10%LCA-PC, DPPC: LCA-PC (9: 1 mol%) ; 10%LCA-PG, DPPC: LCA-PG (9: 1 mol%) ; 10%kLCA-PC, DPPC: kLCA-PC (9: 1 mol%) ; 10%kLCA-PG, DPPC: kLCA-PG (9: 1 mol%) ; 10%CDCA-PC, DPPC: CDCA-PC (9: 1 mol%) ; 10%7kCDCA-PC, DPPC: 7kCDCA-PC (9: 1 mol%) ; 10%bkCDCA-PC, DPPC: bkCDCA-PC (9: 1 mol%) ; DSPG25, DSPC: DSPG: DSPE-PEG2k (with a same proportion of phospholipid as cisplatin liposome LiPlaCis released because of being triggered by overexpression of the sPLA2 at a targeted tumor site of clinical stage II, 70: 25: 5 mol%) ; DPPG25, DPPC: DPPG: DSPE-PEG2k (70: 25: 5 mol%) ; LCA-PC10, DPPC: LCA-PC: DSPE-PEG2k (85: 10: 5 mol%) ; LCA-PG10, DPPC: LCA-PG: DSPE-PEG2k (85: 10: 5 mol%) ; kLCA-PC10, DPPC: kLCA-PC: DSPE-PEG2k (85: 10: 5 mol%) ; kLCA-PG10, DPPC: kLCA-PG: DSPE-PEG2k (85: 10: 5 mol%) ; CDCA-PC10, DPPC: CDCA-PC: DSPE-PEG2k (85: 10: 5 mol%) ; 7kCDCA-PC10, DPPC: 7kCDCA-PC: DSPE-PEG2k (85: 10: 5 mol%) ; bkCDCA-PC10, DPPC: bkCDCA-PC: DSPE-PEG2k (85: 10: 5 mol%) ; 5%DSPC: DSPE-PEG2k, DSPC: DSPE-PEG2k (95: 5 mol%) ; and 5%LCA-PEG2k, DSPC: LCA-PEG2k (95: 5 mol%) .FIG. 7. Fluorescein release experiment of liposomes under the action of sPLA2 in human tears (Htear) (100 ng / mL) . 24-hour fluorescein release amounts from DSPG25, DPPG25, and DPPC: DSPE-PEG2k liposome comprising phospholipids modified with 10 mol%bile acid and derivatives (compounds 1-4) under the action of sPLA2 in HTear; the experiment is performed at room temperature; the data is expressed as mean ± standard deviation, and each experiment is performed separately in triplicate. Abbreviations: DSPG25, DSPC: DSPG: DSPE-PEG2k (70: 25: 5 mol%) ; DPPG25, DPPC: DPPG: DSPE-PEG2k (70: 25: 5 mol%) ; LCA-PC10, DPPC: LCA-PC: DSPE-PEG2k (85: 10: 5 mol%) ; LCA-PG10, DPPC: LCA-PG: DSPE-PEG2k (85: 10: 5 mol%) ; LCA-PG15, DPPC: LCA-PG: DSPE-PEG2k (80: 15: 5 mol%) ; kLCA-PC10, DPPC: kLCA-PC: DSPE-PEG2k (85: 10: 5 mol%) ; kLCA-PG10, DPPC: kLCA-PG: DSPE-PEG2k (85: 10: 5 mol%) ; and kLCA-PG15, DPPC: kLCA-PG: DSPE-PEG2k (80: 15: 5 mol%) .FIG. 8. Fluorescein release experiment of liposomes under the action of sPLA2 in tumor cells Colo205 (100 ng / mL) . 24-hour fluorescein release amounts from DSPG25, DPPG25, and DSPE-PEG2k liposome comprising phospholipids modified with 10%or 15%bile acid and derivatives (compounds 1-4) under the action of sPLA2 secreted by Colo205 cells; the experiment is performed at room temperature; the data is expressed as mean ± standard deviation, and each experiment is performed separately in triplicate. Abbreviations: DSPG25, DSPC: DSPG: DSPE-PEG2k (70: 25: 5 mol%) ; DPPG25, DPPC: DPPG: DSPE-PEG2k (70: 25: 5 mol%) ; LCA-PC10, DPPC: LCA-PC: DSPE-PEG2k (85: 10: 5 mol%) ; LCA-PG10, DPPC: LCA-PG: DSPE-PEG2k (85: 10: 5 mol%) ; LCA-PG15, DPPC: LCA-PG: DSPE-PEG2k (80: 15: 5 mol%) ; kLCA-PC10, DPPC: kLCA-PC: DSPE-PEG2k (85: 10: 5 mol%) ; kLCA-PG10, DPPC: kLCA-PG: DSPE-PEG2k (85: 10: 5 mol%) ; kLCA-PG15, DPPC: kLCA-PG: DSPE-PEG2k (80: 15: 5 mol%) ; LCA-PG (10) , HSPC: DPPC: LCA-PG: DSPE-PEG2k (60: 25: 10: 5) ; and LCA-PG (15) , HSPC: DPPC: LCA-PG: DSPE-PEG2k (60: 20: 15: 5) .FIG. 9 Release curve of oxaliplatin (L-OHP) from DPPG25 and DSPE-PEG2k liposome comprising 10 or 15 mol%LCA-PG under the action of Colo205 sPLA2. The total phospholipid in the liposome formulation is 500 μM, the experiment is performed at 37℃; the drug release data of the liposome formulation under the action of Colo205 sPLA2 at (FIG. 9A) 100 ng / mL and (FIG. 9B) 25 ng / mL is expressed as mean ± standard deviation, and each experiment is performed separately in triplicate. Abbreviations: DPPG25, DPPC: DPPG: DSPE-PEG2k (70: 25: 5 mol%) ; LCA-PG (10) , HSPC: DPPC: LCA-PG: DSPE-PEG2k (60: 25: 10: 5) ; and LCA-PG (15) , HSPC: DPPC: LCA-PG: DSPE-PEG2k (60: 20: 15: 5) .FIG. 10. LCA-PG liposome shows sPLA2-dependent inhibitory effects on Ht-29 cell proliferation. (FIG. 10A) Inhibitory effects of oxaliplatin, and drug-loaded liposomes DPPG25, LCA-PG (10) , and LCA-PG (15) with and without addition of Colo205 sPLA2 (75 ng / mL) on HT-29 cells that do not secrete sPLA2; (FIG. 10B) Inhibitory effects of blank liposomes DPPG25, LCA-PG (10) , and LCA-PG (15) with and without addition of Colo205 sPLA2 (75 ng / mL) on HT-29 cells that do not secrete sPLA2; cytotoxicity of the blank liposomes under the action of enzymes may be caused by lysophospholipid and LCA generated by enzyme degradation of phospholipid; the data is expressed as mean ± standard deviation, and each experiment is performed separately in triplicate.FIG. 11. Cell endocytosis experiment of DiO-labeled liposomes. Flow cytometry shows fluorescence obtained from (FIG. 11A) Colo205 or (FIG. 11B) HT-29 cells co-incubated with the DiO-labeled liposomes; endocytosis efficiency of the DiO-labeled liposomes (FIG. 11C) Colo205 or (FIG. 11D) HT-29 cells is further quantified and compared; the cells are determined after co-incubation with the DiO-labeled liposomes (3 μM DiO) for 2 h; the data is expressed as mean ± standard deviation, and each experiment is performed separately in triplicate. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001. The data is computed by One-Way ANOVA.FIG. 12. In vivo anticancer activity of stealth liposome of LCA-PG-phospholipid in a female nude mice model with subcutaneous tumorigenesis of Colo205 tumor. The dosage regimen is to start administration on day 13 after subcutaneous tumorigenesis once every 4 days, for a total of 3 times (4q4d) , at an administration concentration of 5 mg / kg, with the administration date as shown by the arrow in FIG. B; (FIG. 11A) Tumor size growth curve (n=9 / group) , (FIG. 11B) Nude mice weight change curve (n=9 / group) , (FIG. 11C) Nude mice survival curve (n=9 / group) ; and the data is analyzed by log-rank (Mantel-Cox) test. **p<0.01, ****p<0.0001, ns: no significant difference.DETAILED DESCRIPTIONThe present disclosure is further described below with reference to the drawings and specific examples, but the examples do not impose any limitation on the present disclosure in any way. Unless otherwise specified, the reagents, methods, and devices used in the present disclosure are conventional reagents, methods, and devices in the art.Unless otherwise specified, the reagents and materials used in the following examples are all commercially available.TerminologiesDipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) .Distearoylphosphatidylcholine (DSPC) .Dipalmitoylphosphatidylethanolamine-polyethylene glycol 2000 (DSPE-PEG2k) .Distearoylphosphatidylglycerol (DSPG) .Dipalmitoylphosphatidylglycerol (DPPG) .Hydrogenated soybean phospholipid (HSPC) .Raw materials and instrumentsOxaliplatin was purchased from Shanghai Bide Technology Co., Ltd.; dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) , distearoylphosphatidylcholine (DSPC) , distearoylphosphatidylethanolamine-polyethylene glycol 2000 (DSPE-PEG2k) , distearoylphosphatidylglycerol (DSPG) , dipalmitoylphosphatidylglycerol (DPPG) , 18: 0 Lyso PC, 18: 0 Lyso PG, and 16: 0 Lyso PC were purchased from Avanti Polar Lipids, Inc.; phosphoric acid standard solution and fluorescein were purchased from Sigma-Aldrich Shanghai Trading Co., Ltd.; lithocholic acid and tris (hydroxymethyl) aminomethane (>99%) were purchased from TCI (Shanghai) Chemical Industry Development Co., Ltd.; sPLA2 in human tears was derived from classmates’ tears; sPLA2 secreted by Colo205 cells was derived from Colo205 cell culture fluid; bee venom type sPLA2-IIA enzyme and sPLA2 (human IIA type) ELISA detection kit were purchased from a Cayman agent Shenzhen NeoBioscience Technology Co., Ltd.; HT-29 cells, McCoy's 5A (cat: CM2002) culture medium and Colo205 tumor cells were purchased from Guangzhou Cellcook Biotechnology Co., Ltd.; penicillin / double antibody (15140122, Gibco) and fetal bovine serum (FBS, 10099141C, Gibco) were purchased from Life Science Co., Ltd.; RPMI-1640 culture medium (C11875500BT) was purchased from Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.; MTT was purchased from VWR; and experimental animals were purchased from Guangdong Animal Experiment Center. Unless otherwise specified, other reagents were all purchased from suppliers, and were used directly without further treatment.Microplate reader (Bio Tek or Synergy Neo2 Bio Tek, Vermont, USA) ; laser particle size analyzer (Microtrac Nanotrac Wave II, Mcrotrac Inc., USA) ; liposome extruder (LiposoFast-Basic, Ovistine, Ottawa, Canada or MD25-100,000, Axygen, USA) ; centrifuge (Thermo Fisher, NY, USA) ; vortex oscillator (vortex, QL-901) ; differential scanning calorimeter (DSC 214 Polyma, NETZSCH, Germany) ; frozen sample preparing device (Vitrobot Mark IV, Thermo Fisher Scientific Co., Ltd. ) ; and Cryo-TEM (300 kV Titan Krios, Thermo Fisher Scientific Co., Ltd. ) .Example 1Synthesis of compound 1 (LCA-PC) : 1-stearoyl-2-lithocholic acid-sn-glycerol-3-phosphocholine.Synthesis of compound 13Compound 12 (lithocholic acid, 500 mg, 1.33 mmol) and triethylamine (404 mg, 3.99 mmol) were dissolved in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TBSOTf, 703 mg, 2.66 mmol) was added dropwise under ice bath. After the completion of dropwise addition, the reaction temperature naturally rose to room temperature. The reaction progress was monitored by TLC. After about 3-6 hours after the raw materials were fully reacted, the reaction was stopped. The reaction solution was spin dried, and redissolved in 100 ml of ethyl acetate. The organic phase was washed with water 3 times, washed with saturated brine once, and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was spin dried using a vacuum rotary evaporator. The crude product was purified through a silica gel column (silica gel, 200-300 meshes, petroleum ether: ethyl acetate=5: 1) , to provide the compound 13 (640 mg, 98%) . TLC: Rf =0.24 (petroleum ether: ethyl acetate=5: 1) . 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 3.57 (tt, J=10.9, 4.6 Hz, 1H, 3β-H) , 2.40 (ddd, J=15.5, 10.3, 5.1 Hz, 1H, 23-H) , 2.25 (ddd, J=15.9, 9.8, 6.4 Hz, 1H, 23-H) , 1.93 (dt, J=12.3, 3.2 Hz, 1H, 5-H) , 1.89-1.77 (m, 6H, 4-H, 7-H, 22-H) , 1.59-1.02 (m, 19H, 1-H, 2-H, 6-H, 8-H, 9-H, 11-H, 12-H, 14-H, 15-H, 16-H, 17-H, 20-H) , 0.93-0.88 (m, 15H, 19-H, 21-H, C (CH3) 3) , 0.63 (s, 3H, 18-H) , 0.06 (s, 6H, Si (CH3) 2) .Synthesis of compound 14The compound 13 (294 mg, 0.60 mmol) was dissolved in anhydrous chloroform, and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI, 328 mg, 1.71 mmol) was added under ice bath. After reaction for 2 h, 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 209 mg, 1.71 mmol) was added under ice bath. After reaction for 10 min, 18: 0 lyso-PC (298 mg, 0.57 mmol) was added under ice bath. The reaction temperature naturally rose to room temperature, and after reaction for 48 h, the reaction mixture was spin dried. The crude product was purified through a silica gel column (silica gel, 200-300 meshes, dichloromethane: methanol=5: 1, dichloromethane: methanol: water=100: 25: 4) , to provide the compound 14 (500 mg, 88%) . TLC (dichloromethane: methanol: water=100: 25: 4) : Rf=0.75. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.19 (s, 1H, OCH) , 4.46-3.68 (m, 8H, CH2PO4CH2CH2N, COOCH2CH) , 3.57 (dq, J=10.4, 5.2, 4.5 Hz, 1H, 3β-H) , 3.32 (s, 9H, N (CH3) 3) , 2.39-2.15 (m, 4H, COOCH2CH2, 23-H) , 1.94 (d, J=11.0 Hz, 1H, 5-H) , 1.78-1.07 (m, 55H, 1-H, 2-H, 4-H, 6-H, 7-H, 8-H, 9-H, 11-H, 12-H, 14-H, 15-H, 16-H, 17-H, 20-H, 22-H, (CH2) 15) , 0.89 (d, J=4.1 Hz, 18H, 19-H, 21-H, C (CH3) 3, CH2CH3) , 0.63 (s, 3H, 18-H) , 0.05 (s, 6H, Si (CH3) 2) .Synthesis of compound 1The compound 14 (632 mg, 0.62 mmol) and p-toluenesulfonic acid (53 mg, 0.31 mmol) were dissolved in a solution of anhydrous methanol: anhydrous tetrahydrofuran=2: 1. After reaction at room temperature for 10 h, the reaction mixture was evaporated. The crude product was purified through a silica gel column (silica gel, 200-300 meshes, dichloromethane: methanol=5: 1, dichloromethane: methanol: water=100: 25: 4) , to provide the compound 1 (455 mg, 87%) . TLC (dichloromethane: methanol=10: 1) : Rf=0.17. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.18 (tq, J=5.7, 2.8 Hz, 1H, OCH) , 4.46-3.68 (m, 8H, CH2PO4CH2CH2N, COOCH2CH) , 3.60 (ddd, J=15.6, 10.1, 4.1 Hz, 1H, 3β-H) , 3.35 (s, 9H, N (CH3) 3) , 2.40-2.09 (m, 4H, COOCH2CH2, 23-H) , 2.02-1.89 (m, 1H, 5-H) , 1.81-1.04 (m, 55H, 1-H, 2-H, 4-H, 6-H, 7-H, 8-H, 9-H, 11-H, 12-H, 14-H, 15-H, 16-H, 17-H, 20-H, 22-H, (CH2) 15) , 0.93-0.83 (m, 9H, 19-H, 21-H, CH2CH3) , 0.63 (s, 3H, 18-H) . ESI-Ultra-LCMS: calculated for C50H92NO9P+ ( [M+H] +) at 882.65, found at 882.45.Example 2Synthesis of compound 2 (LCA-PG) : 1-stearoyl-2-lithocholic acid-sn-glycerol-3-phospho- (1'-rac-glycerol) .Synthesis of compound 16Compound 15 (18: 0 Lyso PG, 212 mg, 0.397 mmol) and 2, 2-dimethoxypropane (124 mg, 1.191 mmol) were dissolved in a solution of anhydrous acetone: anhydrous chloroform=2: 1, and trifluoroacetic acid (TFA, 22 mg, 0.199 mmol) was added. After reaction at 45℃ for 16 h, the reaction was completed, and the mixture was spin dried using a rotary evaporator under reduced pressure, to ensure that trifluoroacetic acid was completely removed. The crude product was purified through a silica gel column (silica gel, 200-300 meshes, dichloromethane: methanol=8: 1, dichloromethane: methanol=3: 1) , to provide the compound 16 (210 mg, 96%) . TLC (dichloromethane: methanol=10: 1) : Rf=0.33. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4.32 (br, J=5.9 Hz, 1H, OH) , 4.27-3.62 (m, 10H, COOCH2CH, CH2PO4CH2CHCH2) , 2.33 (t, J=7.6 Hz, 2H, COOCH2CH2) , 1.60 (br, J=7.6 Hz, 2H, COOCH2CH2CH2) , 1.43 (s, 3H, CCH3) , 1.36 (s, 3H, CCH3) , 1.28 (d, J=6.6 Hz, 28H, (CH2) 14) , 0.90 (t, J=6.8 Hz, 3H, CH2CH3) . ESI-HRMS: calculated for C27H52O9P- ( [M] -) at 551.33544, found at 551.33459.Synthesis of compound 17The compound 13 (232 mg, 0.472 mmol) was dissolved in 10 ml of anhydrous chloroform, and EDCI (226 mg, 1.18 mmol) was added under ice bath. After reaction for 2 h, DMAP (144 mg, 1.18 mmol) was added in the ice bath. After reaction for 10 min, the compound 16 (217 mg, 0.394 mmol) was added in the ice bath. The reaction temperature naturally rose to room temperature. After reaction for 48 h, the reaction mixture was spin dried. The crude product was purified through a silica gel column (silica gel, 200-300 meshes, dichloromethane: methanol=15: 1, dichloromethane: methanol: water=100: 25: 4) , and then purified through a Sephadex LH-20 gel column with an eluent of dichloromethane / methanol (1: 1) , to provide the compound 17 (382 mg, 95%) . TLC (dichloromethane: methanol: water=100: 25: 4) : Rf=0.77. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.26 (s, 1H, OCH) , 4.41-3.82 (m, 9H, COOCH2CH, CH2PO4CH2CHCH2) , 3.57 (tt, J=10.5, 4.5 Hz, 1H, 3β-H) , 2.36-2.20 (m, 4H, 23-H, COOCH2CH2) , 1.93 (d, J=11.6 Hz, 1H, 5-H) , 1.88-1.67 (m, 6H, 4-H, 7-H, 22-H) , 1.62-0.99 (m, 55H, 1-H, 2-H, 6-H, 8-H, 9-H, 11-H, 12-H, 14-H, 15-H, 16-H, 17-H, 20-H, (CH2) 15, CCH3, CCH3) , 0.89 (d, J=3.8 Hz, 18H, 19-H, 21-H, CH2CH3, C (CH3) 3) , 0.62 (s, 3H, 18-H) , 0.05 (s, 6H, Si (CH3) 2) . ESI-HRMS: calculated for C57H104O11P-Si ( [M] -) at 1023.70910, found at 1023.70721.Synthesis of compound 2The compound 17 (202 mg, 0.197 mmol) was dissolved in a solution of anhydrous methanol: anhydrous tetrahydrofuran=2: 1, and p-toluenesulfonic acid (17 mg, 0.0985 mmol) was added. After reaction at room temperature for 24 h, the reaction mixture was evaporated, and the crude product was purified through a silica gel column (silica gel, 200-300 meshes, dichloromethane: methanol=10: 1, dichloromethane: methanol: water=65: 25: 4) , and then purified through a Sephadax LH-20 gel column once with an eluent of dichloromethane: methanol=1: 1, to provide the compound 2 (130mg, 76%) . TLC (dichloromethane: methanol=10: 1) : Rf=0.17. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.23 (s, 1H, OCH) , 4.51-3.39 (m, 10H, CH2PO4CH2CHCH2, COOCH2CH, 3β-H) , 2.39-2.15 (m, 4H, 23-H, COOCH2CH2) , 1.93 (dt, J=12.4, 3.1 Hz, 1H, 5-H) , 1.86-1.01 (m, 55H, 1-H, -H, 4-H, 6-H, 7-H, 8-H, 9-H, 11-H, 12-H, 14-H, 15-H, 16-H, 17-H, 20-H, 22-H, (CH2) 15) , 1.02-0.83 (m, 9H, 19-H, 21-H, CH2CH3) , 0.62 (s, 3H, 18-H) . ESI-HRMS: calculated for C48H86O11P- ( [M] -) at 869.59023, found at 869.58972.Example 3Synthesis of compound 3 (kLCA-PC) : 1-stearoyl-2-3’-ketolithocholic acid-sn-glycerol-3-phosphocholine.Synthesis of compound 18Lithocholic acid (800 mg, 2.12 mmol) was dissolved in 15 mL of acetone, and Jones' reagent (0.811 ml, concentration: 2.67 mol / l) was added under ice bath. After reaction for 15 min, the reaction was stopped, and the Jones' reagent was removed by filtration through a short silica gel chromatographic column. The filtrate was spin dried to obtain a crude product, which was separated and purified through a silica gel column with an eluent of petroleum ether: ethyl acetate=4: 1, to provide the compound 18 (685 mg, 85.7%) . TLC (petroleum ether: ethyl acetate=4: 1) : Rf=0.24. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 2.43-2.02 (m, 6H, 2-H, 4-H, 23-H) , 1.91-1.07 (m, 22H, 1-H, 5-H, 6-H, 7-H, 8-H, 9-H, 11-H, 12-H, 14-H, 15-H, 16-H, 17-H, 20-H, 22-H) , 1.01 (s, 3H, 19-H) , 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H, 21-H) , 0.68 (s, 3H, 18-H) .Synthesis of compound 3The compound 18 (200 mg, 0.53 mmol) was dissolved in anhydrous chloroform, and EDCI (290 mg, 1.52 mmol) was added under ice bath. After reaction for 4 h, DMAP (185 mg, 1.52 mmol) was added in the ice bath. After reaction for 10 min, 18: 0 lyso-PC (265.61 mg, 0.53 mmol) was added in the ice bath. The reaction temperature naturally rose to room temperature. After reaction for 48 h, the reaction mixture was spin dried. The crude product was purified through a silica gel column (silica gel, 200-300 meshes, dichloromethane: methanol: water=65: 25: 4) , and then purified through a Sephadax LH-20 gel column once with an eluent of dichloromethane: methanol=1: 1, to provide the compound 3 (294 mg, 65%) . TLC (dichloromethane: methanol=10: 1) : Rf =0.21. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.18 (tt, J=6.4, 3.0 Hz, 1H, OCH) , 4.28-3.85 (d, J=7.2 Hz, 6H, CH2PO4CH2, COOCH2CH) , 3.81-3.74 (m, 2H, NCH2) , 3.34 (d, J=6.8 Hz, 9H, N (CH3) 3) , 2.34-2.00 (m, 8H, 2-H, 4-H, 23-H, COOCH2CH2) , 1.90-1.22 (m, 52H, 1-H, 5-H, 6-H, 7-H, 8-H, 9-H, 11-H, 12-H, 14-H, 15-H, 16-H, 17-H, 20-H, 22-H, (CH2) 15) , 1.00 (s, 3H, CH2CH3) , 0.92-0.85 (m, 6H, 19-H, 21-H) , 0.67 (s, 3H, 18-H) . ESI-Ultra-LCMS: calculated for C50H90NO9P- [M+H] + at 880.6, found at 880.3.Example 4Synthesis of compound 4 (kLCA-PG) : 1-stearoyl-2-3'-ketolithocholic acid-sn-glycerol-3-phospho- (1'-rac-glycerol) .Synthesis of compound 19The compound 18 (178 mg, 0.472 mmol) was dissolved in 10 ml of anhydrous chloroform, and EDCI (260 mg, 1.36 mmol) was added under ice bath. After reaction for 4 h, DMAP (166 mg, 1.36 mmol) was added in the ice bath. After reaction for 10 min, the compound 16 (250 mg, 0.453 mmol) was added in the ice bath. The reaction temperature naturally rose to room temperature. After reaction for 48 h, the reaction mixture was spin dried. The crude product was purified through a Sephadax LH-20 gel column once with an eluent of dichloromethane: methanol=1: 1, to provide the compound 19 (214 mg, 52%) . TLC (dichloromethane: methanol=7: 1) : Rf=0.59. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.26-5.16 (m, 1H, OCH) , 4.43-3.78 (m, 9H, CH2PO4CH2CHCH2, COOCH2CH) , 2.40-2.10 (m, 8H, 2-H, 4-H, 23-H, COOCH2CH2) , 1.91-1.19 (m, 58H, 1-H, 5-H, 6-H, 7-H, 8-H, 9-H, 11-H, 12-H, 14-H, 15-H, 16-H, 17-H, 20-H, 22-H, (CH2) 15, CCH3, CCH3) , 1.00 (s, 3H, 19-H) , 0.93-0.83 (m, 6H, 21-H, CH2CH3) , 0.66 (s, 3H, 18-H) .Synthesis of compound 4The compound 19 (100 mg, 0.112 mmol) was dissolved in a solution of anhydrous methanol: anhydrous tetrahydrofuran=2: 1, and p-toluenesulfonic acid (16 mg, 0.0985 mmol) was added. After reaction at room temperature for 10 h, all solvents were spin dried, and the crude product was purified through a silica gel column (silica gel, 200-300 meshes, dichloromethane: methanol=10: 1) , to provide the compound 4 (61 mg, 60%) . TLC (dichloromethane: methanol=8: 1) : Rf=0.35. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.22 (s, 1H, OCH) , 4.50-3.44 (m, 9H, CH2PO4CH2CHCH2, COOCH2CH) , 2.26 (qdd, J=41.4, 33.4, 29.2, 13.6 Hz, 4H, 23-H, COOCH2CH2) , 2.08-1.02 (m, 56H, 1-H, 2-H, 4-H, 5-H, 6-H, 7-H, 8-H, 9-H, 11-H, 12-H, 14-H, 15-H, 16-H, 17-H, 20-H, 22-H, (CH2) 15, ) , 1.02-0.83 (m, 9H, 19-H, 21-H, CH2CH3) , 0.65 (d, J=21.1 Hz, 3H, 18-H) . ESI-HRMS: calculated for C48H84O11P- ( [M] -) at 867.57457, found at 867.57410.Example 5Synthesis of compound 5 (CDCA-PC) : 1-stearoyl-2-chenodeoxycholic acid-sn-glycerol-3-phosphocholine.Synthesis of compound 21Compound 20 (300 mg, 0.76 mmol) was dissolved in THF (6 mL) . Under nitrogen protection, triethylamine (318 μL, 2.29 mmol) and TBSOTf (527 μL, 2.29 mmol) were added successively at 0℃. The mixture was stirred under ice bath for 15 min, and then the ice bath was removed. After reaction at room temperature for 3 h, the reaction mixture was spin dried under vacuum, and extracted with ethyl acetate / water, which was repeated three times. The organic phase was collected, washed with saturated brine twice, and dried over Na2SO4. The crude product was purified by silica gel column chromatography (PE / EA, 10: 1-3: 1) and gradient elution, to provide the compound 21 (259 mg, 67%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.83 (q, J=3.1 Hz, 1H) , 3.43 (tt, J=10.9, 4.5 Hz, 1H) , 2.29-2.15 (m, 2H) , 2.00-1.73 (m, 7H) , 1.55-1.17 (m, 19H) , 0.88 (d, J=3.2 Hz, 15H) , 0.65 (s, 3H) , 0.04 (s, 6H) .Synthesis of compound 22The compound 21 (340 mg, 0.67 mmol) was dissolved in CHCl3 (6 mL) , and 1-ethyl-3 (3-dimethylpropylamine) carbodiimide (EDCI) (256 mg, 1.34 mmol) was added at 0 ℃. The mixture was stirred under ice bath for 30 min. Then, 4- (dimethylamino) -pyridine (DMAP) (164 mg, 1.34 mmol) was added under ice bath, the mixture was stirred for 5 min, and then 1-stearoyl-2-hydroxy-sn-glycerol-3-phosphocholine (18: 0 Lyso PC) (234 mg, 0.45 mmol) was added under ice bath. After the reaction temperature was raised to room temperature, the reaction was continued for an additional 53 h. The reaction was stopped, and the reaction mixture was spin dried under vacuum. The crude product was purified through a Sephadax LH-20 gel column (CH2Cl2 / MeOH, 1: 1) , and then purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2 / MeOH, 5: 1, CH2Cl2 / MeOH / H2O, 100: 25: 4) and gradient elution, to provide compound 22 as a colorless oil (225 mg, 33%) . 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.25-5.11 (m, 1H) , 4.47-3.71 (m, 10H) , 3.34 (s, 9H) , 2.26 (tdt, J=31.0, 24.2, 10.2 Hz, 5H) , 1.79-1.17 (m, 54H) , 0.92-0.84 (m, 18H) , 0.64 (s, 3H) , 0.06 (s, 6H) .Synthesis of compound 5The compound 22 (300 mg, 0.30 mmol) was dissolved in a mixed solvent of MeOH / THF (6 mL, 2: 1, V / V) , and p-toluenesulfonic acid (41 mg, 0.24 mmol) was added. After reaction at room temperature for 12 h, the reaction mixture was spin dried under vacuum, purified through a Sephadax LH-20 gel column (CH2Cl2 / MeOH, 1: 1) and by silica gel column chromatography (CH2Cl2 / MeOH / H2O, 100: 25: 4) , to provide the compound 5 as a white solid (170 mg, 64%) . 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.20 (t, J=5.5 Hz, 1H) , 4.38-3.69 (m, 10H) , 3.32 (s, 9H) , 2.37-2.20 (m, 4H) , 1.77-1.17 (m, 56H) , 0.95-0.86 (m, 9H) , 0.64 (s, 3H) . LRMS calculated for C50H92NO10P [M+H] + 898.5, found at 898.6.Example 6Synthesis of compound 6 (7kCDCA-PC) : 1-stearoyl-2-7’-ketochenodeoxycholic acid -sn-glycerol-3-phosphocholine.Synthesis of compound 24The compound 23 (3α-hydroxy-7-oxo-5β-bile acid, 500 mg, 1.28 mmol) was dissolved in THF (8 mL) . Under nitrogen protection, triethylamine (530 μL, 3.84 mmol) and TBSOTf (350 μL, 1.54 mmol) were added successively at 0℃. The mixture was stirred under ice bath for 15 min, and then the ice bath was removed. After reaction at room temperature for 3 h, the reaction solution was spin dried under vacuum, and extracted with ethyl acetate / water, which was repeated three times. The organic phase was collected, washed with saturated brine twice, and dried over Na2SO4. The crude product was purified by silica gel column chromatography (PE / EA, 2: 1) , to provide the compound 24 as a white solid (585 mg, 91%) . 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.54 (tt, J=10.9, 4.8 Hz, 1H) , 2.86-2.75 (m, 1H) , 2.44-2.31 (m, 2H) , 2.30-2.15 (m, 2H) , 1.99-1.75 (m, 7H) , 1.60-1.52 (m, 2H) , 1.46-1.22 (m, 10H) , 1.16 (s, 3H) , 0.98-0.80 (m, 15H) , 0.64 (s, 3H) , 0.02 (s, 6H) .Synthesis of compound 25The compound 24 (234 mg, 0.46 mmol) was dissolved in CHCl3 (6 mL) , and 1-ethyl-3 (3-dimethylpropylamine) carbodiimide (EDCI) (178 mg, 0.93 mmol) was added at 0 ℃. The mixture was stirred under ice bath for 30 min. Then, 4- (dimethylamino) -pyridine (DMAP) (84 mg, 0.69 mmol) was added under ice bath, the mixture was stirred for 5 min, and then 1-stearoyl-2-hydroxy-sn-glycerol-3-phosphocholine (18: 0 Lyso PC) (113 mg, 0.92 mmol) was added under ice bath. After the reaction temperature was raised to room temperature, the reaction was continued for an additional 48 h. The reaction was stopped, and the reaction mixture was spin dried under vacuum. The crude product was purified through a Sephadax LH-20 gel column (CH2Cl2 / MeOH, 1: 1) , and then purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2 / MeOH, 5: 1, CH2Cl2 / MeOH / H2O, 100: 25: 4) and gradient elution, to provide the compound 25 as a colorless oil (118 mg, 18%) . 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.17 (qd, J=6.2, 4.0, 2.9 Hz, 1H) , 4.37 (ddd, J=12.3, 5.5, 2.9 Hz, 1H) , 4.29 (d, J=6.9 Hz, 2H) , 4.11 (dd, J=12.1, 7.2 Hz, 1H) , 3.92 (dtt, J=17.6, 10.9, 6.1 Hz, 2H) , 3.75 (dd, J=5.8, 3.2 Hz, 2H) , 3.54 (tt, J=10.5, 4.7 Hz, 1H) , 3.32 (s, 9H) , 3.16 (qd, J=7.2, 5.2 Hz, 1H) , 2.41-2.20 (m, 7H) , 1.86-1.73 (m, 5H) , 1.48-1.19 (m, 45H) , 1.17 (s, 3H) , 0.92-0.83 (m, 15H) , 0.63 (s, 3H) , 0.02 (s, 6H) .Synthesis of compound 6The compound 25 (500 mg, 0.49 mmol) was dissolved in a mixed solvent of MeOH / THF (8 mL, 2: 1, V / V) , and p-toluenesulfonic acid (68 mg, 0.40 mmol) was added. After reaction at room temperature for 4 h, the reaction mixture was spin dried under vacuum, purified through a Sephadax LH-20 gel column (CH2Cl2 / MeOH, 1: 1) and by silica gel column chromatography (CH2Cl2 / MeOH / H2O, 100: 25: 4) , to provide the compound 6 as a white solid (373 mg, 84%) . 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.19 (s, 1H) , 4.33 (d, J=34.5 Hz, 4H) , 4.13 (t, J=9.4 Hz, 2H) , 3.57-3.51 (m, 1H) , 3.31 (s, 9H) , 3.14 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 2.85 (d, J=16.7 Hz, 2H) , 2.46-2.15 (m, 7H) , 1.52-1.20 (m, 51H) , 0.95-0.85 (m, 9H) , 0.64 (s, 3H) . LRMS calculated for C50H90NO10P [M+H] + 896.4, found at 896.5.Example 7Synthesis of compound 7 (bkCDCA-PC) : 1-stearoyl-2-3’, 7’-biketochenodeoxycholic acid-sn-glycerol-3-phosphocholine.Synthesis of compound 26The compound 23 (3α-hydroxy-7-oxo-5β-bile acid, 300 mg, 0.77 mmol) was dissolved in acetone (6 mL) , and Jones' reagent (293 μL, 76.47 mmol) was added at 0℃. The mixture was stirred under ice bath for 10 min, the reaction was stopped, and the reaction mixture was spin dried under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (PE / EA, 2: 1) , to provide the compound 26 as a white solid (188 mg, 63%) . 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.49 (t, J=11.3 Hz, 1H) , 2.43-2.32 (m, 2H) , 2.28 (ddq, J=12.7, 6.2, 3.6, 3.1 Hz, 3H) , 2.07 (ddt, J=16.6, 13.0, 3.3 Hz, 3H) , 1.98-1.80 (m, 7H) , 1.65-1.45 (m, 10H) , 1.42 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.88 (s, 3H) , 0.69 (s, 3H) . HRMS (ESI) : calculated for C24H36NO4 [M+H] + 389.26853, found at 389.26867.Synthesis of compound 7The compound 26 (133 mg, 0.34 mmol) was dissolved in CHCl3 (5 mL) , and 1-ethyl-3 (3-dimethylpropylamine) carbodiimide (EDCI) (131 mg, 0.68 mmol) was added at 0 ℃. The mixture was stirred under ice bath for 30 min. Then, 4- (dimethylamino) -pyridine (DMAP) (84 mg, 0.69 mmol) was added under ice bath, the mixture was stirred for 5 min, and then 1-stearoyl-2-hydroxy-sn-glycerol-3-phosphocholine (18: 0 Lyso PC) (120 mg, 0.23 mmol) was added under ice bath. After the reaction temperature rose to room temperature, the reaction was continued for an additional 48 h. The reaction was stopped, and the reaction mixture was spin dried under vacuum. The crude product was purified through a Sephadax LH-20 gel column (CH2Cl2 / MeOH, 1: 1) , and then purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2 / MeOH, 5: 1, CH2Cl2 / MeOH / H2O, 100: 25: 4) and gradient elution, to provide the compound 7 as a colorless oil (43 mg, 14%) . 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.18 (qt, J=5.5, 3.7, 2.9 Hz, 1H) , 4.37 (dt, J=12.0, 3.0 Hz, 1H) , 4.27 (d, J=7.7 Hz, 2H) , 4.12 (ddd, J=10.9, 7.6, 3.2 Hz, 1H) , 3.92 (h, J=5.3 Hz, 2H) , 3.72-3.67 (m, 2H) , 3.27 (s, 9H) , 2.33-2.22 (m, 5H) , 1.98-1.19 (m, 53H) , 1.12 (dt, J=10.3, 8.4 Hz, 3H) , 0.92 (dd, J=6.5, 2.8 Hz, 3H) , 0.87 (t, J=6.9 Hz, 3H) , 0.69 (s, 3H) . HRMS (ESI) : calculated for C50H88NO10P [M+H] + 894.62204, found at 894.62341.Example 8Synthesis of compound 8 (LCA-PEG2k) : 1-stearoyl-2-lithocholic acid-sn-glycerol-3-phosphoethanolamine-N-methoxy (polyethylene glycol) -2000.Synthesis of compound 29Compound 27 (polyethylene glycol monomethyl ether 2000, 700 mg, 2000 g / mol, 0.350 mmol) and triethylamine (71 mg, 101.19 g / mol, 0.700 mmol) were dissolved in anhydrous acetonitrile, and compound 28 (di (N-succinimidyl) carbonate, 135 mg, 256.17 g / mol, 0.525 mmol) was added. After reaction at room temperature for 24 h, the reaction was completed. Then, solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product, which was purified through a Sephadax LH-20 gel column with an eluent of dichloromethane / methanol (1: 1, v / v) , to provide 689 mg of the compound 29 with a yield of 92%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4.47 (dq, J=4.6, 2.3 Hz, 2H, COOCH2) , 3.65 (d, J=2.0 Hz, 184H, (OCH2CH2O) 44-46, 3.39 (s, 3H, OCH3) , 2.85 (d, J=1.8 Hz, 4H, CO (CH2) 2CO) .Synthesis of compound 31Compound 30 (18: 0 lyso-PE, 200 mg, 481.60 g / mol, 0.415 mmol) and triethylamine (218 mg, 101.19 g / mol, 2.159 mmol) were dissolved in 15 ml of chloroform / methanol / water (40: 20: 1.5, v / v / v) , benzyl chloroformate (276 mg, 170.59 g / mol, 1.62 mmol) was added at 0℃, and the reaction temperature was raised to room temperature for reaction for 2 h. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product, which was purified by silica gel column chromatography with an eluent of dichloromethane / methanol (15: 1, v / v) , to provide 245 mg of the compound 31 with a yield of 97%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm) : 7.46-7.18 (m, 5H, Ph) , 5.86 (s, 1H, NH) , 4.92 (s, 2H, CH2Ph) , 3.96-3.78 (m, 2H, COOCH2) , 3.78-3.37 (m, 5H, CH2PO4CH2, CHOH) , 3.08 (d, J=5.8 Hz, 2H, NHCH2) , 2.19 (t, J=7.4 Hz, 2H, COOCH2) , 1.41 (d, J=7.1 Hz, 2H, COOCH2CH2) , 1.15 (d, J=1.7 Hz, 28H, (CH2) 14) , 0.83-0.70 (m, 3H, CH3CH2) .Synthesis of compound 32The compound 13 (286 mg, 490.80 g / ml, 0.583 mmol) and the compound 31 (342 mg, 615.73 g / ml, 0.555 mmol) were dissolved in 12 ml anhydrous chloroform, EDCI (379 mg, 191.70 g / ml, 1.982mmol) and DMAP (203 mg, 122.17 g / mol, 1.665 mmol) were added under ice bath, and the reaction temperature was raised to room temperature. After reaction for 24 h, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product, which was purified by silica gel column chromatography, and by gradient elution with eluents of petroleum ether / ethyl acetate (1: 1, v / v) and dichloromethane / methanol (12: 1, v / v) respectively, to provide 530 mg of the compound 32 with a yield of 97%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.29 (d, J=6.4 Hz, 5H) , 6.15 (s, 1H) , 5.22 (s, 1H) , 5.09 (d, J=11.0 Hz, 2H) , 4.43-3.85 (m, 6H) , 3.57 (tt, J=10.5, 4.6 Hz, 1H) , 3.49-3.15 (m, 2H) , 2.22 (s, 4H) , 1.95-1.15 (m, 56H, 1-H, 2-H, 4-H, 5-H, 6-H, 7-H, 8-H, 9-H, 11-H, 12-H, 14-H, 15-H, 16-H, 17-H, 20-H, 22-H, (CH2) 14, COOCH2CH2) , 0.89 (d, J=4.1 Hz, 18H, m, 9H, 19-H, 21-H, C (CH3) 3) , 0.90-0.83 (m, 18H, 19-H, 21-H, C (CH3) 3, CH2CH3) , 0.63 (s, 3H, 18-H) , 0.05 (s, 6H, Si (CH3) 2) .Synthesis of compound 33The compound 32 (500 mg, 1088.53 g / mol, 0.459 mmol) was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, ammonium formate (434 mg, 63.06 g / mol, 6.885 mmol) dissolved in 1.5 ml of water was added, and then 130 mg of Pd / C was added. After reaction at room temperature for 8 h, the solid waste residue was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product, which was purified by silica gel column chromatography and by gradient elution with eluents of petroleum ether / ethyl acetate (1: 1, v / v) , dichloromethane / methanol / water (120: 10: 1, v / v / v) , and dichloromethane / methanol / water (100: 25: 4, v / v / v) respectively, to provide 357 mg of the compound 33 with a yield of 82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.21 (t, J=5.2 Hz, 1H, OCH) , 4.51-3.83 (m, 6H, CH2PO4CH2, COOCH2) , 3.58 (dt, J=11.0, 6.0 Hz, 1H, 3β-H) , 3.17 (s, 2H, NH2CH2) , 2.29 (t, J=7.8 Hz, 6H, 23-H, COOCH2, NH2) , 1.97-1.18 (m, 56H, 1-H, 2-H, 4-H, 5-H, 6-H, 7-H, 8-H, 9-H, 11-H, 12-H, 14-H, 15-H, 16-H, 17-H, 20-H, 22-H , (CH2) 14, COOCH2CH2) , 0.89 (d, J=4.1 Hz, 18H, 19-H, 21-H, C (CH3) 3, CH2CH3) , 0.63 (s, 3H, 18-H) , 0.05 (s, 6H, Si (CH3) 2) .Synthesis of compound 34The compound 33 (500 mg, 954.39 g / mol, 0.524 mmol) and the compound 29 (1.178 g, 2141.09 g / mol, 0.550 mmol) were dissolved in 15 ml of chloroform, and then triethylamine (159 mg, 101.19 g / mol, 1.572 mmo) was added. After reaction at room temperature for 24 h, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product, which was purified through a Sephadax LH-20 gel column with an eluent of dichloromethane / methanol (1: 1, v / v) , to provide 1.35 g of the compound 34 with a yield of71%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.20 (s, 1H, OCH) , 4.42-4.12 (m, 6H, CH2PO4CH2, COOCH2) , 3.64 (s, 191H, 3β-H, (OCH2CH2O) 44-46, OCH3, NHCH2) , 2.28 (t, J=7.8 Hz, 4H, 23-H, COOCH2) , 1.93 (d, J=11.0 Hz, 1H, 5-H) , 1.25 (m, 55H, 1-H, 2-H, 4-H, 6-H, 7-H, 8-H, 9-H, 11-H, 12-H, 14-H, 15-H, 16-H, 17-H, 20-H, 22-H, (CH2) 14, COOCH2CH2) , 0.88 (d, J=4.5 Hz, 18H, 19-H, 21-H, C (CH3) 3, CH2CH3) , 0.63 (s, 3H, 18-H) , 0.05 (s, 6H, Si (CH3) 2) .Synthesis of compound 8Ceric ammonium nitrate (CAN, 1.48 g, 548.22 g / mol, 0.201mmol) was dissolved in isopropanol / methanol / tetrahydrofuran / water (1: 1: 1: 0.02, v / v / v) . After reaction for four days, when the brown color disappeared and CAN oxidizability was eliminated, the compound 34 (1.35 g, 2980 g / ml, 0.45 mmol) was added. After reaction at room temperature for 24 h, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product, which was purified through a Sephadax LH-20 gel column with an eluent of dichloromethane / methanol (1: 1, v / v) , to provide 531 mg of the compound 8 with a yield of 41%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 6.14 (s, 1H, NH) , 5.19 (d, J=5.1 Hz, 1H, OCH) , 4.38-3.36 (m, 197H, 3β-H, (OCH2CH2O) 44-46, OCH3, NHCH2, CH2PO4CH2, COOCH2) , 2.37-2.18 (m, 4H, 23-H, COOCH2) , 1.97-1.91 (m, 1H, 5-H) , 1.89-1.09 (m, 55H, 1-H, 2-H, 4-H, 6-H, 7-H, 8-H, 9-H, 11-H, 12-H, 14-H, 15-H, 16-H, 17-H, 20-H, 22-H, (CH2) 14, COOCH2CH2) , 0.97-0.83 (m, 9H, 19-H, 21-H, CH2CH3) , 0.63 (s, 3H, 18-H) .Example 9Synthesis of compound 9 (biLCA-PC) : 1-lithocholic acid-2-lithocholic acid-sn-glycerol-3-phosphocholine.Synthesis of compound 36Compound 35 glycerophosphatidylcholine (GPC) (514.5 mg, 2 mmol) was dissolved in 25 mL of methanol, and cadmium chloride (366.7 mg, 2 mmol) was slowly added in an ice water. The mixture was stirred at 0℃ for 4 h, and filtered. The filter cake was infrared dried to provide the compound 36 (GPC-CdCl2, about 700 mg) . The compound 36 was directly used in the next reaction step without NMR identification.Synthesis of compound 37The compound 13 (440 mg, 0.896 mmol, 490.8 g / mol) , 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI, 230 mg, 1.2 mmol) , 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 146.6 mg, 1.2 mmol) , and the compound 36 (GPC-CdCl2, 98.7 mg, 0.224 mmol) were dissolved in anhydrous chloroform under ice bath. The reaction temperature naturally rose to room temperature. After reaction for 120 h, the reaction mixture was spin dried. The crude product was purified through a silica gel column (silica gel, 200-300 meshes, dichloromethane: methanol=85: 15, dichloromethane: methanol: water=100: 25: 4) , to provide the compound 37 (1202.86 g / mol, 281.7 mg, 104.5%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.19 (s, 1H, OCH) , 4.46-3.8 (m, 8H, CH2PO4CH2CH2N, COOCH2CH) , 3.6 (dq, J=10.4, 5.2, 4.5 Hz, 2H, 3β-H) , 3.4 (s, 9H, N (CH3) 3) , 2.45-2.1 (m, 4H, COOCH2CH2) , 1.94-1.0 (multiple peaks) , 0.89 (d, J=4.1 Hz, 31H, 19-H, 21-H, C (CH3) 3) , 0.63 (s, 6H, 18-H) , 0.05 (s, 12H, Si (CH3) 2) .Synthesis of compound 9The compound 37 (40 mg, 1202.86 g / mol, 0.03325 mmol) , tetrabutylammonium fluoride (1M in THF, 261.47 g / mol, 0.698 mL, 0.698 mmol) , and glacial acetic acid (60.05 g / mol, 0.698 mmol, 4 μL) were dissolved in 1.0 mL of an anhydrous tetrahydrofuran solution. After reaction at room temperature for 120 h, the reaction mixture was evaporated. The crude product was purified through a silica gel column (silica gel, 200-300 meshes, dichloromethane: methanol=85: 15, dichloromethane: methanol: water=100: 25: 4) , to provide the compound 9 (20 mg, 974.34 g / mol, 62%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.25 (s, 1H, OCH) , 4.5-3.75 (m, 8H, CH2PO4CH2CH2N, COOCH2CH) , 3.6 (dq, J=10.4, 5.2, 4.5 Hz, 2H, 3β-H) , 3.4 (s, 9H, N (CH3) 3) , 2.45-2.1 (m, 4H, COOCH2CH2) , 1.94-1.0 (multiple peaks) , 0.89 (21H, 19-H, 21-H) , 0.63 (s, 6H, 18-H) . ESI-Ultra-LCMS: calculated for C56H97NO10P+ ( [M+H] +) at 974.34, found at 974.68.Example 10Synthesis of compound 10 (bikLCA-PC) : 1-3'-ketolithocholic acid-2-3’-ketolithocholic acid-sn-glycerol-3-phosphocholine.Synthesis of compound 10The compound 18 (340 mg, 0.908 mmol, 374.57 g / mol) , 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI, 174 mg, 0.908 mmol) , 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 111 mg, 0.908 mmol) , and the compound 36 (GPC-CdCl2, 100 mg, 0.227 mmol) were dissolved in anhydrous chloroform under ice bath. The reaction temperature naturally rose to room temperature. After reaction for 120 h, the reaction mixture was spin dried. The crude product was purified through a silica gel column (silica gel, 200-300 meshes, dichloromethane: methanol=85: 15, dichloromethane: methanol: water=100: 25: 4) , to provide the compound 10 (970.3 g / mol, 50 mg, 22.7%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.19 (s, 1H, OCH) , 4.46-3.8 (m, 8H, CH2PO4CH2CH2N, COOCH2CH) , 3.4 (s, 9H, N (CH3) 3) , 2.45-2.1 (m, 12H, CH2COCH2, COOCH2CH2) , 2.05-1.0 (multiple peaks) , 1.0-0.75 (12H, 19-H, 21-H) , 0.63 (s, 6H, 18-H) . ESI-Ultra-LCMS: calculated for C56H92NO10P+ ( [M+H] +) at 970.65, found at 974.65.Example 11Synthesis of compound 11 (LCAgly-PC) : 1-stearoyl-2-lithocholylglycine-sn-glycerol-3-phosphocholine.Synthesis of compound 38Glycine benzyl ester hydrochloride (2.420 g, 201.65 g / mol, 12 mmol) was dissolved in about 20 mL of dichloromethane, and triethylamine (2 g, 101.19 g / mol, 20 mmol) was added. After the mixture was stirred at room temperature for 30 min, the compound 12 (3.770 g, 376.58 g / mol, 10.00 mmol) , EDCI (2.8800 g, 191, 70 g / mol, 15.00 mmol) , and 1-hydroxybenzotriazole (HOBT, 2.030 g, 135.12 g / mol, 15.00 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature overnight, and the reaction progress was monitored by a TLC plate (dichloromethane: methanol=20: 1, v / v) . After the reaction was completed, the reaction mixture was directly poured into about 100 mL of water, and extracted with dichloromethane 3 times. The organic phases were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate; and then, after the solvent was distilled off under reduced pressure, recrystallized with dichloromethane and petroleum ether, to provide 4.519 g of the compound 38 as a white blocky solid with a yield of 86.3%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.29 (m, 5H) , 5.95 (s, 1H) , 5.19 (s, 2H) , 4.09 (d, J=5.1 Hz, 2H) , 3.67-3.57 (m, 1H) , 0.92 (t, J=3.1 Hz, 6H) , 0.64 (s, 3H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.63 (s) , 170.00 (s) , 135.09 (s) , 128.70-128.22 (m) , 71.81 (s) , 67.17 (s) , 56.44 (s) , 55.94 (s) , 42.69 (s) , 42.05 (s) , 41.33 (s) , 40.38 (s) , 40.13 (s) , 36.42 (s) , 35.80 (s) , 35.35 (d, J=10.8 Hz) , 34.52 (s) , 33.21 (s) , 31.53 (s) , 30.51 (s) , 28.17 (s) , 27.14 (s) , 26.36 (s) , 24.16 (s) , 23.32 (s) , 20.77 (s) , 18.32 (s) , 12.00 (s) ; HRMS for C33H50O4N ( [M+H] +) Calcd: 524.3734, Found: 524.3738.Synthesis of compound 39The compound 38 (3.150 g, 523.73 g / mol, 6.00 mmol) was dissolved in 25 mL of anhydrous tetrahydrofuran, 1.80 mL of triethylamine was added, TBSOTf (2.379 g, 264.33 g / mol, 9 mmol) was injected under ice bath under nitrogen protection, the mixture was stirred for 10 min, and then the ice bath was removed. The mixture was stirred at room temperature for 3 h, and the reaction progress was monitored by a TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate=3: 1, v / v) . After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in an appropriate amount of ethyl acetate. Then, the organic phase was washed with water twice, washed with saturated brine once, and dried over anhydrous sodium sulfate for 2 h. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product was purified by silica gel column chromatography, and eluted with an eluent (petroleum ether: ethyl acetate=5: 1, v / v) , to obtain a light yellow transparent viscous liquid, which was vacuum dried for 2 days to provide the compound 39 as a white solid totaling 3.8140 g with a yield of 99.7 %. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.31 (m, 5H) , 5.94 (t, J=4.8 Hz, 1H) , 5.19 (s, 2H) , 4.09 (d, J=5.2 Hz, 2H) , 3.58 (s, 1H) , 0.93-0.88 (m, 15H) , 0.63 (s, 3H) , 0.06 (s, 6H) ; 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.79 (s) , 169.97 (s) , 135.18 (s) , 128.66-128.14 (m) , 72.74 (s) , 67.02 (s) , 56.33 (s) , 55.95 (s) , 42.66 (s) , 42.22 (s) , 41.29 (s) , 40.14 (d, J=7.3 Hz) , 36.88 (s) , 35.80 (s) , 35.46 (d, J=14.6 Hz) , 34.52 (s) , 33.09 (s) , 31.55 (s) , 30.99 (s) , 28.17 (s) , 27.25 (s) , 26.36 (s) , 25.94 (s) , 24.17 (s) , 23.36 (s) , 20.77 (s) , 18.29 (d, J=8.9 Hz) , 12.00 (s) , -4.61 (s) ; HRMS for C39H64O4NSi ( [M+H] +) Calcd: 638.4599 Found: 638.4598.Synthesis of compound 40The compound 39 (3.4126 g, 5.35 mmol) was dissolved in 30 mL of tetrahydrofuran, 600 mg of Pd / C was added, hydrogen was insufflated, the mixture was stirred at room temperature overnight, and the reaction progress was monitored by a TLC plate (dichloromethane: methanol=10: 1, v / v) . After the reaction was completed, Pd / C was removed by suction filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product, which was purified by silica gel column chromatography and eluted with an eluent (dichloromethane: methanol=10: 1, v / v) , to provide the compound 40 as a white solid totaling 2.784 g with a yield of 95.0%. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 3.97 (s, 2H) , 3.58 (s, 1H) , 0.93-0.88 (m, 15H) , 0.63 (s, 3H) , 0.05 (s, 6H) ; 13C-NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.27 (s) , 171.83 (s) , 72.37 (s) , 56.27 (d, J=26.5 Hz) , 42.67 (s) , 41.87 (s) , 40.96 (s) , 40.58 (s) , 40.26 (d, J=21.0 Hz) , 39.95 (s) , 39.74 (s) , 39.53 (s) , 39.32 (s) , 36.96 (s) , 35.76 (s) , 35.32 (d, J=10.9 Hz) , 34.50 (s) , 32.50 (s) , 31.87 (s) , 31.15 (s) , 28.11 (s) , 27.20 (s) , 26.33 (d, J=29.4 Hz) , 26.15-25.96 (m) , 24.23 (s) , 23.59 (s) , 20.86 (s) , 18.69 (s) , 18.14 (s) , 12.28 (s) , -4.22 (s) .; HRMS for C32H58O4NSi ( [M+H] +) Calcd: 548.4130 Found: 548.4125.Preparation of compound 41The compound 40 (129.0 mg, 0.235 mmol) was dissolved in 5 mL of chloroform, then the compound 3 (lyso-PC, 100.2 mg, 0.191 mmol) , EDCI (116.0 mg, 0.605 mmol) and DMAP (70.9 mg, 0.573 mmol) were added, the reaction progress was monitored by a TLC plate (dichloromethane: methanol: water=100: 25: 4, v / v / v) with stirring at room temperature; and the reaction was stopped 48 h later. After silica gel column chromatography, DMAP was first removed by elution with an eluent (dichloromethane: methanol=5: 1, v / v) ; then the unreacted TBS-glycine benzyl ester lithocholic acid was eluted with an eluent (dichloromethane: methanol=5: 2, v / v) , and finally the product and some water-soluble impurities were obtained by elution with an eluent (dichloromethane: methanol: water=100: 25: 4, v / v / v) . The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product, which was diluted with an appropriate amount of water, and extracted with an eluent (dichloromethane: methanol=2: 1, v / v) until the aqueous phase became clear. The organic phase was collected, then the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was vacuum dried for 3 h, to provide the compound 41 as a light yellow semi-solid totaling 90.4 mg with a yield of 45.0%. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H) , 5.23 (s, 1H) , 4.33 (d, J=48.1 Hz, 4H) , 3.98 (d, J=36.1 Hz, 4H) , 3.79 (s, 2H) , 3.58 (s, 1H) , 3.33 (s, 9H) , 2.29 (t, J=7.3 Hz, 2H) , 0.94-0.85 (m, 18H) , 0.63 (s, 3H) , 0.05 (s, 6H) ; 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.25 (s) , 173.52 (s) , 170.03 (s) , 72.73 (s) , 71.87 (s) , 66.13 (s) , 63.61 (s) , 62.34 (s) , 59.24 (s) , 56.25 (d, J=10.8 Hz) , 54.17 (s) , 42.65 (s) , 42.20 (s) , 41.12 (s) , 40.13 (s) , 36.85 (s) , 35.79 (s) , 35.52 (s) , 34.50 (s) , 33.92 (s) , 32.95 (s) , 31.68 (d, J=30.8 Hz) , 30.96 (s) , 29.60 (dd, J=9.9, 4.0 Hz) , 29.24 (t, J=7.9 Hz) , 28.21 (s) , 27.22 (s) , 26.34 (s) , 25.88 (s) , 24.76 (s) , 24.16 (s) , 23.31 (s) , 22.60 (s) , 20.74 (s) , 18.28 (d, J=12.7 Hz) , 14.03 (s) , 12.00 (s) , -4.69 (s) ; HRMS for C58H110O10N2PSi ( [M+H] +) Calcd: 1053.7662 Found: 1053.7662.Synthesis of compound 11The compound 41 (50.0 mg, 1054 g / mol, 0.0475 mmol) was dissolved in an eluent (isopropanol: methanol: tetrahydrofuran=1: 1: 1, v / v / v) , 100 mg of ceric ammonium nitrate (CAN, 548.22 g / mol, 0.182 mmol) was added, and then a drop of water was added. The mixture was stirred at room temperature, the reaction progress was monitored by a TLC plate and an eluent (dichloromethane: methanol: water=100: 25: 4, v / v / v) , and the reaction was stopped 4 h later. An appropriate amount of dichloromethane was added to precipitate CAN and derivatives thereof. The mixture was filtered, the filtrate was collected, and the solvent was distilled off under reduced pressure. After silica gel column chromatography, small molecule impurities were first eluted with an eluent (dichloromethane: methanol=5: 2, v / v / v) , and then the mixture was separated with an eluent (dichloromethane: methanol: water=125: 25: 4, v / v / v) , to provide 8.3 mg of the product as a white solid. HRMS for C52H96O10NP ( [M+H] +) Calcd 939.6797 Found: 939.6797.Example 12 Effect experimentRoutine operations for liposome preparationA liposome was prepared using a thin film method. In brief, phospholipid was first dissolved in chloroform solution to prepare a phospholipid stock solution, which was stored at -20℃ for later use after the phospholipid concentration was determined by Bartlett analysis. Different phospholipids were accurately measured in different proportions (as shown in Table 1) using a syringe and placed in a round-bottom flask. A large amount of organic solvent was evaporated by rotary evaporation under reduced pressure at 45℃ for 15 min, and then the temperature was raised to 65℃ for spin drying for 30 min, so that the phospholipids formed a thin film on the wall of the round-bottom flask, which was then placed in a vacuum oven for drying overnight to remove a trace amount of organic solvent. An aqueous solution comprising a to-be-encapsulated drug at a temperature that is 15℃ higher than the phase transition temperature of the liposome was added into the round-bottom flask with the phospholipid thin film, to hydrate the phospholipid thin film by vortex once every 5 to 10 min, until the solid completely disappeared. After the hydration was completed, more than 6 freeze-thaw cycles were performed using liquid nitrogen and a water bath, so that the structure of the liposome was more stable. The water bath temperature was 15℃ higher than the phase transition temperature of the liposome. The formed liposome suspension was passed through two polycarbonate membrane layers with a pore size of 100 nm, so that the liposome particle size distribution was uniformly around 70-110 nm. Unencapsulated free drug molecules were removed using a certain purification method. After obtaining liposome with a high encapsulation rate, the liposome was sterilized through a 0.22 μm membrane on an ultra-clean bench to avoid affecting the stability of the liposome. The resulting liposome was all stored at 4℃, and could not be placed in a refrigerator below 0℃. Freezing would damage the phospholipid membrane, thus resulting in leakage of the encapsulated drug.Preparation of CF liposomePreparation of 100 mM CF solution: CF was ultrasonically dissolved in a Tris-HCl buffer (5 mM, pH 7.4) , the pH of which was adjusted to 7.4 with 1M NaOH solution. After the liposome film was prepared through conventional operations, the phospholipid thin film was hydrated with 100 mM CF solution. After freeze-thaw cycles, 1 ml of the liposome was extruded using a liposome extruder LiposoFast-Basic to pass through a bilayer polycarbonate membrane 23 times. The operating temperatures of the hydration, membrane filtration and the freeze-thaw cycles were both 15℃ higher than the phase transition temperature of the liposome. Free CF was removed by gel G75 (Pharmacia, GE Healthcare) with the Tris-HCl buffer as the mobile phase.Preparation of oxaliplatin liposomePreparation of 7 mg / ml aqueous solution of oxaliplatin: oxaliplatin was dissolved in a HEPES buffer (10 mM HEPES, 5%glucose, pH 7.4) by stirring at 65℃ for 0.5 h. After the liposome film was prepared by conventional operations, the phospholipid thin film was hydrated with 7 mg / ml aqueous solution of oxaliplatin. After the freeze-thaw cycles were completed, the liposome was extruded using a pneumatic liposome extruder with a liposome tank chamber (MD25-100) to pass through a bilayer polycarbonate membrane 5 times, thus obtaining the liposome with uniform particle size. Unencapsulated free oxaliplatin liposome was removed by dialysis in a 100 kDa dialysis bag for 48 h. 600 ml of the HEPES buffer was required to serve as the dialysis medium for 2 ml of the liposome suspension. The dialysis medium was replaced more than three times to ensure complete dialysis. The dialysis medium was replaced for a first time in 7 h of dialysis, for a second time in 14 h of dialysis, and for a third time in 27 h of dialysis. After dialysis was completed, the liposome was sterilized through a membrane and stored in a 4℃ refrigerator for use in in vitro cytotoxicity test and in vivo anticancer activity test of nude mice.Determination of liposome particle size distributionThe liposome particle size distribution was determined by Nanotrac wave II, a nanoparticle size and zeta potential analyzer based on dynamic light scattering technology. Specific operations: The liposome needs to be diluted with water to an appropriate concentration for particle size determination. The phospholipid at a concentration of 40 mg / ml was diluted by about 30 times; volume mode was selected for the particle size distribution in the software operation; and each sample was tested independently in triplicate. The particle size test result of the relevant liposome is as shown in Table 1.Table 1. Liposome composition and particle size distribution (n=3, mean ± standard deviation)Determination of liposome phase transition temperatureThe liposome phase transition temperature was determined and analyzed by a differential scanning calorimeter. Specific operations: The total sample loading concentration was 0.6 to 0.8 μg; the reference material was an aluminum crucible with a lid; the scanning mode was 5 to 8 heating / cooling cycles between 0-70℃, for balanced heating of the liposome. When the liposome phase transition temperature was tested to be stable at a certain value, the determination could be stopped. The temperature change speed was 10℃ / min. When the temperature rise was too fast, e.g., greater than 15℃, the sensitivity would decrease, so that the characteristic peak drifted to a high temperature and adjacent peaks were not obviously separated. When the temperature rise was too slow, the endothermic peak would become wider. The data was analyzed using Origin 9 software, and the phase transition temperature values of different liposomes were as shown in FIG. 4.Analysis of liposome appearanceThe liposome was frozen to prepare a sample using a frozen sample preparing device Vitrobot Mark IV: 4 μl of a liposome suspension at a phospholipid concentration of about 40 mg / ml was transferred with a 10 μl pipette onto the front face of a hydrophilized 100-300 mesh carbon film copper mesh (Quantifoil, R1.2 / 1.3) . Excess liposome suspension was absorbed with filter paper for 3 sec, and then the copper mesh was placed into liquid ethane to quickly freeze the liposome. The operating environment for sample preparation was at a temperature of 10℃and a humidity of 100%. After the frozen sample was prepared, the sample was stored in liquid nitrogen for analysis with a Cryo-TEM of 300 kV Titan Krios, which was equipped with, e.g., a direct electron detection camera of FEI Falcon IV detector and a Gatan BioQuantum energy filter with a magnification of ×29000 and the size of one pixel ofThe analysis result of the liposome appearance is as shown in FIG. 5.Analysis of phospholipid concentration of liposomeThe phospholipid concentration of the liposome was determined by analyzing the P content by Bartlett analysis. In Bartlett analysis, the phospholipid in the sample would be hydrolyzed by an acid into an inorganic phosphate. The inorganic phosphate would interact with the phosphomolybdate radical of phosphomolybdic acid and the acid to appear blue. There is a linear relationship between the degree of color development and the p concentration within a certain range. The absorbance of the to-be-tested sample was determined by a microplate reader Synergy Neo2 (Bio Tek, Vermont, USA) , and the absorption wavelength was 830 nm.Determination of encapsulation rate of oxaliplatin in liposomeFree oxaliplatin was separated from the liposome through a gel column G-50 (Pharmacia, GE Healthcare, 12 mm×305 mm) . 300 μl of a liposome suspension was added onto the top of the gel column. A HEPES buffer (10 mM HEPES, 5%glucose, pH 7.4) was used as the eluent. The oxaliplatin liposome suspension was collected in a 50 ml volumetric flask, and after the milky blue liposome was completely eluted, free oxaliplatin solution was collected in a 100 ml volumetric flask. 300 μl of 10%Triton was added into the liposome suspension, the phospholipid membrane of the liposome was damaged in a water bath at 65℃ to release the oxaliplatin drug, and then the suspension was diluted to the mark of 50 ml. After free oxaliplatin was completely eluted, the suspension was diluted to the mark of 100 ml, and fully mixed for analysis and quantification to determine the mass of the free oxaliplatin and the mass of the oxaliplatin encapsulated in the liposome. The encapsulation rate of the liposome was computed as per formula 2:wherein Weca represents the mass of the oxaliplatin encapsulated in the liposome, and Wfree. represents the mass of the free oxaliplatin.Detection of oxaliplatin concentrationOxaliplatin was quantitatively analyzed by a HPLC-UV detector. Preparation of standard samples: oxaliplatin was dissolved in a HEPES buffer to prepare a 1 mg / ml oxaliplatin solution. Different volumes were diluted to the mark of 1 ml respectively. The standard solutions were at serial concentrations of 10, 40, 100, 200, 320, and 400 μg / ml. Liquid phase conditions: gradient elution with 5%methanol and 95%water for 7 min, C18 reversed-phase column (5 μm PN: 186003117) , flow rate: 1 ml / min, and injection volume: 20 μl. The absorption wavelength was detected by the UV detector to be 250 nm.Oxaliplatin (L-OHP) release from liposomeThe resulting oxaliplatin liposome was diluted with a HEPES buffer (pH 7.4) . 20 mM of CaCl2 and Colo205 sPLA2 (if required) were added into the above buffer to give a total phospholipid concentration of 500 μM and a CaCl2concentration of 1 mM. The samples were placed in an incubator (Binder, Tuttlingen, Germany) for incubation at 37 ℃ for 48 h. At 0, 0.5, 2, 4, 6, 12, 24, and 48 h, 200 μL of the sample was transferred into an ultrafiltration tube (MWCO=100 kDa) for centrifugation to separate free L-OHP and L-OHP-loaded liposome. The free L-OHP (Mf) was detected by HPLC-UV. The total L-OHP concentration (Mtol) was determined by adding 10%Triton X-100 (v / v) into the liposome sample. The release of L-OHP from the liposome was computed as per the formula Mf /  (Mtol) ×100%.Collection and concentration determiination of sPLA2 secreted by Colo205 cellsThe Colo205 cell culture medium was RPMI-1640, comprising 10%fetal bovine serum and 1%double antibody, and the culture conditions were an environment at a temperature of 37℃ at a certain humidity and containing 5%CO2. In the T-75 cell culture dish, when the cell density reached 80%to 90%using a complete medium, the complete medium was replaced with a blank culture medium. After culture for 48 h, the cell culture fluid was collected in a 50 ml centrifuge tube. Cells were removed by centrifugation using an ultracentrifuge at a revolving speed of 4,000 rpm at a temperature of 4℃ for centrifugation time of 10 min. After the centrifugation was completed, the supernatant was transferred into a 50 ml 10 kDa ultracentrifuge tube at a revolving speed of 4,000 rpm at a temperature is 4℃. After concentration to an appropriate concentration of sPLA2, the concentrated solution was transferred with a pipette into a centrifuge tube, and stored at -20℃ for later use. The sPLA2 concentration was detected using an sPLA2 (human Type IIa) Elisa immunoassay kit with a lowest detection limit of 15.6 pg / mL. For the preparation of standard sPLA2, a series of standard concentrations were obtained by 2-fold dilution from 2,000 pg following the instructions. After color development of the sPLA2 kit, a microplate reader was used for reading and detection. The absorption wavelength was 450 nm. The concentration of the sPLA2 in the to-be-tested sample was obtained through analysis of a standard curve. The concentration of the sPLA2 before concentration was 58 ng / mL, and the concentration of the sPLA2 after ultrafiltration and concentration was 1.75 μg / mL.Collection and concentration determination of sPLA2 in human tearsTears secreted due to stimulation when a person was watching touching TV series were collected using a disposable sterile Pasteur pipette, and the samples were stored at 20℃ for later use. The concentration of the sPLA2 secreted in human tears was determined to be 147 μg / mL under the above sPLA2 determination conditions.Determination of concentration of sPLA2 secreted by Colo205 cells in a 96-well plateColo205 was cultured in the 96-well plate (Corning, NO 3599) with the cell count of 10,000 per well with a cell culture medium of RPMI-1640 comprising 10%fetal bovine serum and 1%double antibody, and the culture conditions were an environment at a temperature of 37℃ at a certain humidity and containing 5%CO2. After culture for 24 h, and after the cell adhesion, the supernatant culture fluid was pipetted out, 100 μl of fresh complete medium was added, and the cell culture fluid was collected from 3 wells respectively in 24 h, 48 h, and 72 h, to determine the concentration of the sPLA2 secreted by Colo205 cells in different time periods. The data was expressed as mean ± standard deviation, and each sample was tested separately in triplicate. The data was processed and analyzed on GraphPad Prism 8 software.Study on CF release from liposome with addition of facially amphipathic molecule-modified phospholipid under the action of sPLA2The control experiment was a group without addition of the sPLA2, and the experimental group was a group with addition of the sPLA2. Only the liposome and CaCl2 were added into the control group; Bv sPLA2 derived from bee venom, the sPLA2 secreted from human tears, and the sPLA2 secreted by Colo205 cells were additionally added into the experimental group; and finally, a Tris-HCl buffer was added, so that the concentrations of the phospholipid, the CaCl2, and the sPLA2 were 50 nmol / ml, 1 mM, and 100 ng / ml respectively. The reaction mixture was protected from light at room temperature (25-30℃) for reaction. At time points of 0, 1, and 24 h, 150 μl of the solution was transferred into a 96-well plate, and the absorbance was read on a microplate reader at an excitation wavelength of 480 nm, at an emission wavelength of 510 nm. 10 μl of 10%Triton was added to damage the phospholipid membrane, and the total absorbance value was detected. The CF release rate from the liposome with addition of the facially amphipathic molecule-modified phospholipid was computed as per formula 1:wherein Ft represents the absorbance at time t, F0 represents the absorbance at 0, Ftriton represents the absorbance after addition of 10%Triton. The data was expressed as mean ±standard deviation, and each sample was tested independently in triplicate.In vitro fluorescein and oxaliplatin release experiments of liposomeLiposome constructed from synthetic sn-2-bile acid-modified phospholipid (accounting for 10%-15%of the total mole number of the phospholipid of the liposome) was wrapped with 5 (6) -carboxyfluorescein, and 100 ng / ml sPLA2 was added into the suspension thereof to test the release of fluorescent label from the liposome. The employed sPLA2 includes bee venom, human tears, and tumor cells. The resulting liposome is also classified into two types. One type is a simple formulation, prepared by mixing DPPC (dipalmitoylphosphatidylcholine) or DSPC (distearoylphosphatidylcholine) and the novel phospholipid, and the other type is a complex formulation comprising distearoylphosphatidylethanolamine-N- [methoxy (polyethylene glycol) -2000] (DSPE-PEG2k) . The PEG-modified lipid, referred to as PEG liposome, can form a steric hindrance layer on the liposome, to significantly weaken the interaction between the liposome and proteins (i.e., opsonization) , thereby reducing the probability of their recognition and uptake by MPS. This is manifested as low clearance rate and long circulation time in vivo.When the PEG liposome was tested, a formulation with identical or similar lipid composition to LiPlaCis was used as a control group. LiPlaCis is a liposome allowing sPLA2 enzyme to targetedly trigger the drug release in clinical trials. The formulation used in the control group DSPG25 (DSPC: DSPG: DSPE-PEG2k 70: 25: 5) comprises exactly the same phospholipid composition and proportion as the LiPlaCis formulation, and their phospholipid compositions are all phospholipid comprising an 18-carbon chain. In addition, the upgraded version of DSPG25 used in the present disclosure comprises a formulation composition of DPPC: DPPG: DSPE-PEG2k=70: 25: 5, wherein the phospholipids comprised therein, except for DSPE-PEG2k, are all phospholipids of 16-carbon chains. Since the sPLA2 prefers to degrade phospholipids of short-carbon chains, DPPG25 is more enzyme-sensitive than DSPG25.1. Fluorescence release test result on bee venom sPLA2 (test compounds 1-9)10 mol%novel phospholipids (compounds 1-7) were added into the DPPC formulation to determine their CF release under the action of the sPLA2. Liposomes comprising compounds 1-4 released all CF within an hour, which was 3 times faster than the pure DPPC liposome formulation, increasing the release rate by 65% (FIG. 6A) . The release mechanism thereof is as shown in FIG. 3. LCA-modified phospholipid entered the hydrophobic channel of the enzyme and reached the active site for hydrolysis. The whole phospholipid molecule was moved at least 1.5 nm out of the membrane in this process, and the length of the LCA residue was 1.4 nm, which was originally inserted into the hydrophobic region of a 1.3 nm thick (monolayer) phospholipid membrane. And in this case, LCA moiety would be completely removed out of the hydrophobic region of the phospholipid membrane to enter a hydrophilic region (thickness: 0.55 nm) . 3α-OH in the LCA would quickly form hydrogen bonds in the hydrophilic region. After hydrolysis, the product lysophospholipid would be reinserted into the phospholipid membrane, while the other product LCA would rotate, push away the surrounding phospholipids, and lie flat on the membrane surface. This process would cause membrane perforation and cause the leakage of CF. The current sPLA2-assisted particular actions (Substrate Extraction, Cleavage, Rotation, and Interface Settling) of the facially amphipathic molecule-modified phospholipid and metabolites thereof are referred to as the SECRIS effect. As can also be seen from FIG. 6A, the SECRIS effect caused by the compounds 5-7 is much smaller than that caused by the compounds 1-4. The steroid core of each of the compounds 1-4 only carries one hydrophilic group (hydroxyl or ketone) , while the steroid core of each of the compounds 5-7 carries 2 hydrophilic groups, very probably because multiple hydrophilic groups weaken the SECRIS effect. The underlying reason may be that hydrogen bonds between dimers of the compounds 5-7 more significantly reduce the efficiency of enzymatic hydrolysis or their degradation products may fail to maintain the flat lying state on the membrane surface after enzymatic hydrolysis.When the PEG liposome formulations were tested, as mentioned above, the present disclosure compares the formulations with addition of the compounds 1-7 with DSPC25 and DPPC25 as controls. PEG phospholipid (DSPE-PEG2k) is at a protruding position in the phospholipid membrane of the liposome, and will therefore be preferentially attacked by the sPLA2, because the sPLA2 can detect the structure defects on the phospholipid membrane. This can delay the degradation of other phospholipids, including modified phospholipids. As shown in FIG. 6B, when exposed to bee venom type sPLA2, the PEG liposome comprising 10%LCA-PG only released 30%fluorescein CF in 1 hour, while the non-PEG liposome formulation comprising 10%LCA-PG completely released all CF within 1 hour (FIG. 6A) . A similar situation also occurred with the kLCA-PG liposome. However, under the action of the bee venom type sPLA2, the PEG liposome comprising LCA-PC released 96%fluorescein in 1 hour, indicating that compared with the LCA-modified phospholipid with the PG phospholipid head, the bee venom type sPLA sPLA2 prefers to degrade the LCA-modified phospholipidwith the PC phospholipid head. The PEG liposome comprising kLCA-PC also has excellent release rates. Compared with the controls, the liposome comprising 10%LCA-PC released CF 10 times faster than DSPG25 liposomes, and 3 times faster than the DPPG25 liposomes. The compounds 5-7 in the PEG liposome have mediocre performance (FIG. 6. B) .In the present disclosure, 5 mol%compound 8 was added into the DSPC formulation, which was compared with the formula comprising 5 mol%DSPE-PEG by determining their CF release under the action of the sPLA2. The results are as shown in FIG. 6C. The addition of LCA-PEG2k caused instability of the formulation. In the absence of an enzyme, fluorescein leaked very quickly, but after addition of an enzyme, the release of fluorescein decreased, of which the specific mechanism was not yet clear. In addition, this experiment only determined LCA-PEG2k that appeared alonewithout other modified lipids. The effect of adding it into the formulation together with other novel phospholipids, such as LCA-PC and LCA-PG, is not yet known.Similarly, in the present disclosure, 2.5 mol%biLCA-PC (compound 9) was added into DPPC: DSPE-PEG formulation, which was compared with the ordinary DPPC: DSPE-PEG formulation by determining their CF release curves under the action of the sPLA2. The results are as shown in FIG. 6D. The release of fluorescein under enzymatic hydrolysis after addition of the double substituted compound biLCA-PC was accelerated, and was faster than the ordinary formulation.2. Fluorescence release test result on sPLA2 in human teams (test compounds 1-4)Human tears were collected from a researcher. Human-derived sPLA2 prefers to degrade the PG phospholipids. Under the action of the sPLA2from human tears, with increasing amount of PG phospholipid-compounds 2 and 4 (LCA-PG and kLCA-PG) in formulations, the CF release rates were increased. Compared with DSPG25, LCA-PG10 and LCA-PG15 increased the CF release rates by more than 2 times and 3 times respectively (FIG. 7) . Similarly, kLCA-PG also has similar performance. The above results validate that under the action of the sPLA2 in human tears, the liposome formulation with addition of LCA-PG and kLCA-PG released CF much faster than the DSPG25 formulation and its enhanced version DPPG25 thereof.3. Fluorescence release test result on tumor sPLA2 (test compounds 1-4)The sPLA2 secreted by Colo205 tumor cells is also human-derived, and prefers to degrade the PG phospholipids. Compared with DPPG25, LCA-PG15 increased the CF release rate by more than 3 times (FIG. 8) . The fluorescein release performance of kLCA-PG is inferior to that of LCA-PG.Addition of 10%-15%facially amphipathic molecule-modified phospholipid into the DPPC: DSPE-PEG2k liposome formulation appears to lower the main phase transition temperature of the formulation (40-41 degrees versus 45 degrees for DPPG25) (FIG. 4) . This can make the formulation unable to stably encapsulate the drug at 37 degrees. In order to increase temperature stability, 60 mol%hydrogenated soybean phosphatidylcholine (HSPC) was added in the present disclosure to prepare two formulations LCA-PG (10) and LCA-PG (15) . The phase transition temperature of the two formulations is 50 degrees (FIG. 4) . The fluorescein release of the two formulations under enzyme induction was also better than that of DPPG25, and was approximately more than twice as much as that of the DPPG25 formulation (FIG. 8) .4. Oxaliplatin release experiment (test compound 2)Oxaliplatin is a first-line anticancer drug for the treatment of metastatic rectal cancer. It was encapsulated into three liposome formulations: DPPG25, LCA-PG (10) , and LCA-PG (15) . The drug release curve was determined under stimulation of tumor sPLA2. It can be seen that the drug release from the liposome comprising LCA-PG was better than that from the DPPG25 formulation at both high (100 ng / mL) and low (25 ng / mL) enzyme concentrations (FIG. 9) , particularly at a relatively low concentration (25 ng / mL) of the sPLA2, DPPG25 basically lost enzyme responsiveness, while the two formulations with LCA-PG released 93-100%oxaliplatin within 48 h (Fig. 9B) .In vitro cytotoxicity experiment of drug-loaded and blank liposomes (test compound 2)The Colo205 cell culture medium was RPMI-1640 comprising 10%fetal bovine serum and 1%penicillin / streptomycin, and the culture conditions were an environment at a temperature of 37℃ at a certain humidity and containing 5%CO2. HT-29 cells were cultured in McCoy's 5a culture medium comprising 10%fetal bovine serum and 1%penicillin / streptomycin. The culture conditions were an environment at a temperature of 37℃at a certain humidity and containing 5%CO2. Both Colo205 and HT-29 cells were passaged once every 2-3 days. In the cytotoxicity experiment, cell proliferation was assessed using a MTT assay. The HT-29 cell suspension was added into a 96-well plate with 5,000 cells per well. After the cells were cultured for 24 h and after the cell adhesion, the supernatant culture fluid was pipetted out, and 3%fetal bovine serum, or a free oxaliplatin sample comprising 3%fetal bovine serum, or an oxaliplatin liposome comprising 3%fetal bovine serum was added. Colo205 sPLA2 may be further added, if necessary. After culture for 24 h, the culture fluid was removed, replaced with a new culture fluid, and then incubated for an additional 48 h. The cell growth was determined by CCK-8. The data was expressed as mean ± standard deviation, and each sample was tested separately in triplicate. The data was processed and analyzed on GraphPad Prism 8 software.In order to detect whether the accelerated release effect of the liposome comprising LCA-PG can be converted into better in vitro anti-tumor effect, oxaliplatin (L-OHP) was loaded into the liposome in the present disclosure, to determine the lethality of each formulation on non-sPLA2 secreting HT-29 cells with or without addition of Colo205 sPLA2. Oxaliplatin is a first-line anticancer drug for the treatment of metastatic rectal cancer. The toxicity experiment was not directly performed on Colo205 cells in the present disclosure because they secrete the sPLA2 at a very slow rate. When the Colo205 cells produce high enough enzyme into the medium, the cell density in the cell culture well has already become too high.The liposome comprising LCA-PG showed a sPLA2-dependent way to inhibit tumor cell growth on Ht-29 cells (FIG. 10A) . When 75 ng / mL Colo205 sPLA2 was added into the sample, the IC50 value of the liposome LCA-PG (10)  /  (15) comprising LCA-PG was between 12-17 μM. In contrast, if no enzyme was added, inhibition of 50%tumor cell growth still could not be achieved when the drug concentration reached up to 100 μM. The oxaliplatin-loaded DPPG25 formulation showed very good ability to inhibit HT-29 cell growth in both situations with or without sPLA2, suggesting that DPPG25 may release drugs in a different mechanism. The data of the present disclosure shows that DPPG25 has better cell fusion or endocytosis properties than LCA-PG (10)  /  (15) (FIG. 11) . It seems that this cell fusion or endocytosis and intracellular drug release is the main mode of action of DPPG25.The drug carrier itself may also have an impact on cancer cell growth in vitro. The present disclosure discovers that under the action of 75 ng / mL Colo205 sPLA2, the blank liposome comprising LCA-PG shows a stronger cell-killing effect on HT-29 tumor cells than the DPPG25 carrier (FIG. 10B) . The intrinsic reason may be that LCA-PG produces cytotoxic LCA after enzymatic degradation.In general, the liposome comprising LCA-PG can produce comparable anti-tumor cell effects to DPPG25 in an environment at a relatively high concentration of sPLA2, although they may take effect with different drug release ways.Tumor-bearing experiment in nude mice (test compound 2)All animal experiments were carried out with approval by the Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC: 81673385) of Southern Medical University. All animal experiments were carried out with approval by the Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC: 81673385) of Southern Medical University.The anti-tumor efficacy was evaluated in 6-week-old Colo205 or HT-29 tumor-bearing female nude mice. Briefly, mice were inoculated subcutaneously at the right flank regions with 200 μL of cell suspension containing 6×106 cells (Colo205) or 1×107 cells (HT-29) , and once the mean tumor volume reached 100 mm3 (Colo205) or 200 mm3 (HT-29) , the mice were randomized and normalized by tumor volume into 5 groups (Colo205: 9 mice / per group; HT-29: 5 mice / per group) . Mice in the 4 groups were treated with 5 mg kg-1 L-OHP or liposomal L-OHP by tail vein injection of every 4 days for a total of 4 doses (4q4d) . The control group was injected with isotonic glucose HEPES buffer solution. Tumor sizes were measured by electronic calipers and calculated by the formula below. Mice were euthanized if tumor sizes reached 1500 mm3, or if they lost 20%of their initial body weight or displayed clear signs of being moribund.The data was analyzed and processed on GraphPad Prism 8 software. Survival analysis (Kaplan-Meier plots) was constructed on the above regulations for ending observations. In the survival analysis curve, the median survival period and significance comparison of the experimental groups were analyzed by Log-rank (Mantel-Cox) test. Criterion for determining significance: ns>0.05 means no significance, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, and ****p<0.0001.wherein a represents a longest side of the tumor, and b represents a shortest side of the tumor.Through the above series of studies, the drug-loaded liposomes comprising LCA-PG were selected for further animal tumor-bearing experiments in the present disclosure, with the HEPES buffer, naked drug oxaliplatin, and the DPPG25 formulation comprising encapsulated oxaliplatin as the control groups. In this model, Colo205 cells transplanted into nude mice would continuously secrete the sPLA2. According to one study, the average concentration of the sPLA2 in the interstitial fluid of Colo205 tumor was 79.42±63.16 ng / mL. As shown in FIG. 12A, LCA-PG (10) had best tumor growth inhibition effect before day 40, followed by the liposome formulations LCA-PG (15) and DPPG25. Although in vitro experiments show that DPPG25 is far more efficient than LCA-PG (10)  /  (15) in terms of cell fusion or endocytosis (FIG. 11) , the result shows that in the animal model, the responsiveness of the formulation to the sPLA2 may appear to be more important for tumor inhibition. In the in vitro experiments, the DPPG25 liposome can contact with all cancer cells, so that the cell fusion or endocytosis and intracellular drug release can exert its greatest power. However, in the in vivo experiments, the liposomes were deposited at peripheral sites of the tumor, and only a relatively small number of tumor cells could directly contact with the liposomes. Therefore, the intracellular drug release pathway is limited, and the sPLA2-mediated drug release may determine the tumor inhibition effect. Of course, the in vivo drug efficacy is not only determined by the drug release from the liposomes, the stability of the formulation in the circulation system and the proportion of liposomes that can be deposited at the tumor sites are also critical.In addition to tumor inhibition, the formulation safety should also be taken into consideration. The DPPG25 formulation is highly toxic, manifested as significant weight loss and subcutaneous hemorrhage of nude mice. 5 of the 9 nude mice were euthanized due to more than 20%weight loss, as shown in FIG. 12B and Table 2. Some nude mice in the LCA-PG (15) and naked drug groups also had similar toxic reactions. However, none of the 9 nude mice in the LCA-PG (10) group had severe toxic and side effects of severe weight loss throughout the process (Table 2) . The median survival period of the LCA-PG10 group is 57 days, which is much better than 36 days of the DPPG25 group and 40 days of the naked drug group, as shown in FIG. 12C. The severe toxic and side effects arising in the DPPG25 group are very likely to be associated with hepatotoxicity, because of premature release of liposome-encapsulated oxaliplatin in the liver caused by the use of excessive PG phospholipids (comprising 25%PG phospholipids) . It seems that only 10%PG phospholipid was used in the LCA-PG10 without causing such toxic and side effects.Table 2. Analysis and comparison of anticancer activities of oxaliplatin and oxaliplatin liposomes in nude mice model with Colo205 colon cancer (n=9 / group)The intravenous injection was performed on days 13, 17, 21, and 25 since tumorigenesis. Oxaliplatin was intravenously injected at a dose of 5 mg / kg each time.Based on the above experimental results, the present disclosure discovers a type of novel phospholipid derivatives and their liposome constructed therefrom. The phospholipid derivatives have a particular phospholipid membrane damage effect under the action of the sPLA2, which is called the SECRIS effect, and is generated based on the characteristics of the facially amphipathic molecule and the sPLA2. The data of the present disclosure shows that the facially amphipathic molecule-modified phospholipid at a low proportion (10-15%) can be incorporated into the phospholipid membrane of the liposome, and the degradation of the facially amphipathic molecule-modified phospholipid will lead to a strong membrane interference effect. This effect greatly improves the responsiveness of the liposome, so that a small amount of PG-modified phospholipid can be used to still maintain sensitivity to the enzyme without causing toxic reactions, thereby efficiently avoiding safety problems that the conventional strategy encounters in developing sPLA2-responsive liposomes for clinical applications.

Claims

1.Phospholipid derivatives, represented by general chemical formula I below: wherein X is selected from O or NR5;L represents a linking group, wherein the linking group is a saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted linear or branched hydrocarbon radical containing 0 to 2 -O-, -NR5-, -C (=O) -O-, or -C (=O) -NH-groups on a main chain;R1 is selected from various residues of bile acids and bile acid derivatives or saturated or unsaturated, linear or branched or cyclic, substituted or unsubstituted acyls or alkyls; and one or more hydrogen atoms on the acyls or alkyls are optionally substituted with halogen atom, hydroxyl, alkoxy, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, amino, carboxyl, ester group, dithio, cyano, or nitro;R5 is selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, or aryl;R3 is selected from a hydrophilic group, wherein the hydrophilic group is a group containing a hydrogen bond forming donor or receptor, comprising hydroxyl, aldehyde group, carboxyl, thiol, amino, optionally substituted amino, as well as ester group, amido, and alkoxy substituted with the above hydrophilic group; the optionally substituted amino is selected from alkyl-substituted amino, unsaturated cyclic amino, or saturated cyclic amino; and the R3 substituent is in α-or β-conformation;or two R3 form a carbon-carbon double bond together with the same carbon atom to which they are attached, or the two R3 represent an oxo group (=O) together;n in (R3) n is selected from a natural number of 1 to 4;and ring A / B in the structural formula is in a cis-conformation; andR4 is selected from the group of: wherein m1 is selected from an integer of 2 to 4; m2 is selected from an integer of 1 to 3; m3 is selected from an integer of 1 to 3; m4 is selected from an integer of 0 to 5; m5 is independently selected from an integer of 1 to 200; and, the group is optionally substituted with a targeting reagent selected from folic acid, bile acid, monoclonal antibody, amino acid fragment, polypeptide or protein, or polysaccharide.2.The phospholipid derivatives according to claim 1, wherein in the R3, alkyl-substituted amino is selected from methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, or propylamino, the unsaturated cyclic amino is selected from imidazolyl or triazolyl, and the saturated cyclic amino is selected from pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperazinyl.3.The phospholipid derivatives according to claim 1, wherein 1) when n=4 in the (R3) n, 4 R3 represent 2 oxo groups, which are distributed on the rings A and B respectively or are concentratedly distributed on one of the rings; 2) when n=3 in the (R3) n, two R3 of them together represent an oxo group, and the oxo group and another R3 are distributed on the rings A and B respectively, or are concentratedly distributed on one of the rings; or, 3) when n=1 or 2 in the (R3) n, R3 is selected from hydroxyl, aldehyde group, carboxyl, thiol, amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, imidazolyl, triazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl,  or two R3 together represent an oxo group; wherein Z is selected from O, NH, or optionally substituted amino; and Y is selected from hydroxyl, aldehyde group, carboxyl, thiol, amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, imidazolyl, triazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperazinyl.4.The phospholipid derivatives according to claim 1, wherein the R1 is selected from various residues of bile acids and derivatives thereof or C1-50 linear or branched or cyclic acyls or alkyls.5.The phospholipid derivatives according to any one of claims 1 to 4, wherein the R4 is selected from groups of:  wherein m1 is selected from an integer of 2 to 4; m2 is selected from an integer of 1 to 3; m3 is selected from an integer of 1 to 3; m4 is selected from an integer of 1 to 4, and m5 is independently selected from an integer of 1 to 200.6.The phospholipid derivatives according to claim 1, wherein the phospholipid derivative is selected from compound of: 7.A method for preparing the phospholipid derivatives according to any one of claims 1 to 6, comprising: subjecting various bile acids or derivatives thereof and sn-2 hydroxyl of a phospholipid compound to an esterification reaction in the presence of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and a base as catalysts.8.The method for preparing the phospholipid derivatives according to claim 7, wherein the base is selected from 4-dimethylaminopyridine, pyridine, triethylamine, or a combination thereof.9.Phospholipid liposomes, wherein prepared from the phospholipid derivatives according to any one of claims 1 to 6.10.The phospholipid liposomes according to claim 9, wherein the phospholipid liposomes is prepared from the phospholipid derivative according to any one of claims 1 to 6 and other phospholipid compounds; wherein a molar ratio of the phospholipid derivatives according to any one of claims 1 to 6 to the other phospholipid compounds is 1: 4-19.11.Use of the phospholipid derivatives according to any one of claims 1 to 6 or the phospholipid liposomes according to any one of claims 9 to 10 in the field of drug release.12.The use according to claim 11, wherein the drug is a drug used under a physiological or pathological condition with overexpression of secretory phospholipase A2, and the physiological or pathological condition comprise tears, digestive juice secreted by pancreas, inflammatory site, bacterial infection, asthma, and atherosclerosis.13.The use according to claim 11, wherein the drug is a drug for treating cancer, and the cancer is preferably a cancer overexpressing secretory phospholipase A2.14.The use according to claim 11 or 13, wherein the drug is selected from carboplatin, nedaplatin, cisplatin, oxaliplatin, lobaplatin, carmustine, camptothecin, doxorubicin, daunorubicin, irinotecan, cytarabine, paclitaxel, vinorelbine, gemcitabine, siRNA, mRNA, or a combination thereof.

Images