Combinations treatments of diacylglycerol kinase (DGK) alpha inhibitors and other therapies

Abstract

Described herein are methods of treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject (a) a DGKα inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) an additional agent, in particular an immune checkpoint inhibitor.

Description

COMBINATIONS TREATMENTS OF DIACYLGLYCEROL KINASE (DGK) ALPHA INHIBITORS AND OTHER THERAPIES

[0001] CROSS-REFERENCE

[0002] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2023 / 1116718, filed September 4, 2023; which is incorporated herein by reference in its entirety.BACKGROUND

[0003] Diacylglycerol kinases (DGKs) represent a family of enzymes that catalyze phosphorylation of the membrane lipid sn-1 , 2 diacylglycerol (DAG) to form phosphatidic acid (PA) . In T cells, DAG is formed downstream of the T cell receptor (TCR) after activation of the gamma 1 isoform of phospholipase C (PLCyl) and cleavage of phosphatidylinositol 4, 5-biphosphate (PIP2) into DAG and an additional second messenger, inositol 1 , 4, 5-triphosphate (IP3) . Whereas IP3 is important in facilitating release of calcium from the endoplasmic reticulum, DAG interacts with other proteins important in TCR signal transduction, such as Protein kinase CO and the Ras activating protein RasGRPI. Although, three isoforms of DGK are known to be present within T cells (DGKalpha, DGKdelta, and DGKzeta) , only two, DGKalpha and DGKzeta, are thought to play an important role in facilitating DAG metabolism downstream of the TCR.

[0004] Supporting evidence include knock-out mouse models of either DGKalpha or DGKzeta which show a hyper-responsive T cell phenotype and improved anti-tumor immune activity (Riese M.J. et al., Journal of Biological Chemistry, (2011) 7: 5254-5265; Zha Y et al., Nature Immunology, (2006) 12: 1343; Olenchock B. A. et al., (2006) 11: 1174-81) . Furthermore tumor infiltrating lymphocytes isolated from human renal cell carcinoma patients were observed to overexpress DGKalpha which resulted in inhibited T cell function (Prinz, P.U. et al., J Immunology (2012) 12: 5990-6000) . Thus, DGKalpha and DGKzeta are viewed as targets for cancer immunotherapy (Riese M.J. et al., Front Cell Dev Biol. (2016) 4: 108; Chen, S. S. et al., Front Cell Dev Biol. (2016) 4: 130; Avila-Flores, A. et al., Immunology and Cell Biology (2017) 95: 549-563; Noessner, E., Front Cell Dev Biol. (2017) 5: 16; Krishna, S., et al., Front Immunology (2013) 4: 178; Jing, W. et al., Cancer Research (2017) 77: 5676-5686. There remains a need for compounds useful as inhibitors of one or both of DGKalpha and DGKzeta, especially compounds that have selectivity over other diacylglycerol kinases, protein kinases, and / or other lipid kinases. There remains a need for compounds that are safe and effective in restoring T cell activation, lowering antigen  threshold, enhancing antitumor functionality, and / or overcoming the suppressive effects of one or more endogenous immune checkpoints, such as PD-1, PD-L1, and CTLA-4, would be an important addition for the treatment of patients with proliferative disorders, such as cancer, as well as a viral infection.SUMMARY

[0005] The present disclosure provides a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:

[0006] (a) a compound of Formula (I) or (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0007] Formula (I) as described herein,

[0008] Formula (II) as described herein,

[0009] and

[0010] (b) an additional agent,

[0011] wherein the combined amount of the compound of Formula (I) or (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional agent is therapeutically effective for treating the cancer.

[0012] In another aspect, the present disclosure provides a use of a compound of Formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating cancer, wherein the medicament is formulated for being administered in combination with an additional agent.

[0013] In another aspect, the present disclosure provides a use of a compound of Formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an additional agent in the manufacture of a medicament for treating cancer.

[0014] In a further aspect, the present disclosure provides a use of Compound 23 or Compound 13A or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating cancer, wherein the medicament is formulated for being administered in combination with an additional agent:

[0015] Compound 23;

[0016] Compound 13A.

[0017] In a further aspect, the present disclosure provides a use of Compound 23 or Compound 13A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an additional agent in the manufacture of a medicament for treating cancer.

[0018] INCORPORATION BY REFERENCE

[0019] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.DETAILED DESCRIPTION

[0020] Definitions

[0021] In the following description, certain specific details are set forth in order to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0022] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0023] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise.

[0024] “Oxo” refers to =O.

[0025] “Carboxyl” refers to -COOH.

[0026] “Cyano” refers to -CN.

[0027] “Amino” , whether as part of another term or used independently, refers to the group -NRaRb, wherein Ra and Rb are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl or other suitable organic groups and each of which may be optionally substituted.

[0028] “Hydroxy” or “hydroxyl” , whether as part of another term or used independently, refers to -OH.

[0029] “Alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten  carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0030] “Alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation, or alternatively, E or Z conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In  some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0031] “Alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0032] “Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.

[0033] “Alkoxy” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl radical as defined. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkoxy” or “C1-6alkoxy” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkoxy” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkoxy is a C1-10alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-6alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-5alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-4alkoxy. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkoxy. In some embodiments, the alkyl is a C1-2alkoxy. In some embodiments, the alkyl is methoxy. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0034] “Aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) , bridged or spiro ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0035] “Cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having  from three to fifteen carbon atoms (C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0036] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0037] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0038] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0039] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0040] “Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more aminos. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amino. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three aminos. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0041] “Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.

[0042] “Heterocycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from 1 to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of  nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (C2-C15 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (C2-C10 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (C2-C8 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (C2-C7 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (C2-C6 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C6 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (C2-C5 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C5 heterocycloalkenyl) , or two to four carbon atoms (C2-C4 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C4 heterocycloalkenyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered fully saturated heterocycloalkyl. In  some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0043] “Heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) , bridged or spiro ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered  heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0044] The term “partially saturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond, and is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.

[0045] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus,  any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0046] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four substituents, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0047] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0048] The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition.

[0049] As used herein, a “disease or disorder associated with DGK” or, alternatively, “a DGK-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which DGK, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role.

[0050] As used herein, a “disease or disorder associated with DGKalpha” or, alternatively, “a DGKalpha-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which DGKalpha, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role.

[0051] As used herein, a “disease or disorder associated with DGKzeta” or, alternatively, “a DGKzeta-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which DGKzeta, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role.

[0052] Compound of Formula (I)

[0053] Disclosed herein is a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful as a DGKα inhibitor:

[0054] Formula (I) ,

[0055] wherein:

[0056] Ring A is phenyl or 6-membered heteroaryl;

[0057] each R1 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R;

[0058] n is 0-4;

[0059] R2 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;

[0060] U is N or CRU;

[0061] RU is hydrogen, halogen, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R;

[0062] each R3 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl,  heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R;

[0063] or two R3 on the same atom are taken together to form an oxo;

[0064] or two R3 on adjacent carbons are taken together to form an alkenylene;

[0065] or two R3 on the same or different carbons are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each optionally substituted with one or more R;

[0066] m is 0-8;

[0067] T is N or CRT;

[0068] RT is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;

[0069] each R4 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R;

[0070] p is 0-4;

[0071] each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0072] or two Ra are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;

[0073] each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0074] or two Rb are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;

[0075] Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0076] or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; and

[0077] each R is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;

[0078] or two R on the same atom form an oxo.

[0079] In some embodiments of a compound of Formula (I) , Ring A is phenyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , Ring A is 6-membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , Ring A is pyridinyl.

[0080] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of formula selected from: Formula (Ia) , Formula (Ib) , Formula (Ic) ,  Formula (Id) , Formula (Ie) , Formula (If) , Formula (Ig) ;

[0081] wherein n’ is an integer of 0-3, and each of R1a and R1b is independently selected from R1.

[0082] In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , n’ is 1 or 2; each R1 is independently -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6alkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl; R2 is C1-C6alkyl; T is CH; U is N or CH; p is 1 or 2; and each R4 is independently halogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , p is 1. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , p is  2. In some embodiments, R4 is halogen such as F. In some embodiments, R4 is C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , R4 is C1-C3alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , R4 is methyl. In some embodiments, R2 is C1-C3alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , R2 is methyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , U is N. In some embodiments, U is CH. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , each R1 is independently -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , each R1 is independently -CN or -O-heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , each R1 is independently -CN or -O-C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , each R1 is independently -CN or -O-C1-C6hydroxylalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , each R1 is independently -CN or -O-C1-C3hydroxylalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , each R1 is independently -CN or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , each R1 is independently -CN or -O-CH2CH2OH. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , at least one R1 is CN. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , n’ is 1. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , n’ is 2.

[0083] In some embodiments of a compound of Formula (If) , each R1a and R1b are independently -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6alkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl; R2 is C1-C6alkyl; T is CH; U is N or CH; p is 1 or 2; and each R4 is independently halogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) , p is 1. In some embodiments of a compound of Formula (If) , p is 2. In some embodiments of a compound of Formula (If) , R4 is halogen such as F. In some embodiments of a compound of Formula (If) , R4 is C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) , R4 is C1-C3alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) , R4 is methyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) , R2 is C1-C3alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) , R2 is methyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) , U is N. In some embodiments of a compound of Formula (If) , U is CH. In some embodiments of a compound of Formula (If) , each R1a and R1b are independently -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) , each R1a and R1b are independently -CN or -O-heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) , each R1a and R1b are independently -CN or -O-C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) , each R1a and R1b are independently -CN or -O- C1-C6hydroxylalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) , each R1a and R1b are independently -CN or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) , R1a is -O-C1-C6hydroxylalkyl, R1b is CN. In some embodiments of a compound of Formula (If) , R1a is -O-C1-C3hydroxylalkyl, R1b is CN. In some embodiments of a compound of Formula (If) , R1a is -O-CH2CH2OH, R1b is CN.

[0084] In some embodiments of a compound of Formula (Ig) , each R1a and R1b are independently -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6alkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl; R2 is C1-C6alkyl; T is CH; U is N or CH; and R4 is halogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ig) , R4 is halogen such as F. In some embodiments of a compound of Formula (Ig) , R4 is C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ig) , R4 is C1-C3alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ig) , R4 is methyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ig) , R2 is C1-C3alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ig) , R2 is methyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ig) , U is N. In some embodiments of a compound of Formula (Ig) , U is CH. In some embodiments of a compound of Formula (Ig) , each R1a and R1b are independently -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ig) , each R1a and R1b are independently -CN or -O-heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ig) , each R1a and R1b are independently -CN or -O-C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ig) , each R1a and R1b are independently -CN or -O-C1-C6hydroxylalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ig) , each R1a and R1b are independently -CN or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ig) , R1a is -O-C1-C6hydroxylalkyl, and R1b is CN. In some embodiments of a compound of Formula (Ig) , R1a is -O-C1-C3hydroxylalkyl, and R1b is CN. In some embodiments of a compound of Formula (Ig) , R1a is -O-CH2CH2OH, and R1b is CN.

[0085] In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1a is halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1a is halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1a is halogen, -CN, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1a is halogen or -CN. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1a is halogen. In some embodiments of a compound of  Formula (If) or (Ig) , R1a is fluoro or chloro. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1a is -CN. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1a is independently halogen, -CN, -ORa, or -NRcRd. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1a is -CN or -ORa. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1a is -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6alkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1a is -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C3alkyl, -O-C1-C3haloalkyl, -O-C1-C3hydroxylalkyl, or -O-C1-C3aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1a is independently -CN or -NRcRd. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , -ORa is -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6alkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , -ORa is -O-heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is a 5 or 6 membered ring. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , -ORa is In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , -ORa is -O-C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , -ORa is -O-C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , -ORa is -O-C1-C6hydroxylalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , -ORa is -O-C1-C6aminoalkyl.

[0086] In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1b is halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1b is halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1b is halogen, -CN, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1b is halogen or -CN. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1b is halogen. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1b is fluoro or chloro. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1b is -CN. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1b is independently halogen, -CN, -ORa, or -NRcRd. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1b is -CN or -ORa. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1b is -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6alkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1b is -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C3alkyl, -O-C1-C3haloalkyl, -O- C1-C3hydroxylalkyl, or -O-C1-C3aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , R1b is independently -CN or -NRcRd. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , -ORa is -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6alkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , -ORa is -O-heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is a 5 or 6 membered ring. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , -ORa is In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , -ORa is -O-C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , -ORa is -O-C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , -ORa is -O-C1-C6hydroxylalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (If) or (Ig) , -ORa is -O-C1-C6aminoalkyl.

[0087] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , wherein n is 0, 1, 2, 3, or 4. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , wherein n is 0-2. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , n is 0 or 1. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , n is 2. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , n is 1. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , n is 0.

[0088] In some embodiments of a compound of Formula (Ib) - (Ie) , n’ is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) - (Ie) , n’ is 0-2. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) - (Ie) , n’ is 0 or 1. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) - (Ie) , n’ is 2. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) - (Ie) , n’ is 1. In some embodiments of a compound of Formula (Ib) - (Ie) , n’ is 0.

[0089] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , each R1 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) -(Ig) , each R1 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , each R1 is independently halogen, -CN, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , each R1 is independently halogen or -CN. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , each R1 is independently halogen. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , each R1 is fluoro or chloro. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , each R1 is -CN. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , each R1 is independently halogen, - CN, -ORa, or -NRcRd. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , each R1 is independently -CN or -ORa. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , each R1 is independently -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6alkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , each R1 is independently -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C3alkyl, -O-C1-C3haloalkyl, -O-C1-C3hydroxylalkyl, or -O-C1-C3aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , each R1 is independently -CN or -NRcRd. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , -ORa is -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6alkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , -ORa is -O-heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is a 5 or 6 membered ring. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , -ORa is In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , -ORa is -O-C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , -ORa is -O-C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , -ORa is -O-C1-C6hydroxylalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , -ORa is -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments, each R1 is independently -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments, each R1 is independently -CN or -O-heterocycloalkyl. In some embodiments, each R1 is independently -CN or -O-C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R1 is independently -CN or -O-C1-C6hydroxylalkyl. In some embodiments, each R1 is independently -CN or -O-C1-C3hydroxylalkyl. In some embodiments, each R1 is independently -CN or -O-CH2CH2OH. In some embodiments, each R1 is independently -CN or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments, at least one R1 is -CN.

[0090] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , R2 is hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , R2 is C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , R2 is C1-C3alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , R2 is methyl.

[0091] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , U is N. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , U is CRU.

[0092] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , RU is hydrogen, halogen, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of  a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , RU is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , RU is hydrogen.

[0093] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is

[0094] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is

[0095] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is

[0096] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is

[0097] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is  In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is

[0098] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ie) , each R3 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ie) , each R3 is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ie) , each R3 is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ie) , two R3 on the same or different carbons are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ie) , two R3 on different carbons are taken together to form a cycloalkyl optionally substituted with one or more R.

[0099] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ie) , m is 0-4. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ie) , m is 0-3. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ie) , m is 0-2. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ie) , m is 0. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ie) , m is 1. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ie) , m is 2. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ie) , m is 3. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ie) , m is 4. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ie) , m is 3. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ie) , m is 5-8.

[0100] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , T is N. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , T is CRT.

[0101] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , RT is hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , RT is hydrogen.

[0102] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ie) ,  is

[0103] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , each R4 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , each R4 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , each R4 is independently halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , each R4 is independently halogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , each R4 is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , each R4 is methyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , R4 is F.

[0104] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (If) , p is 0-2. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (If) , p is 1 or 2. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (If) , p is 0. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (If) , p is 1. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (If) , p is 2.

[0105] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (If) ,  is

[0106] Disclosed herein is a compound of Formula (I-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful as a DGKα inhibitor:

[0107] Formula (I-1) ,

[0108] wherein:

[0109] Ring A is phenyl or 6-membered heteroaryl;

[0110] each R1 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R;

[0111] n is 0-4;

[0112] R2 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;

[0113] U is N or CRU;

[0114] RU is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R;

[0115] Ring B is a bicyclic ring;

[0116] each R3 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl,  heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R;

[0117] or two R3 on the same atom are taken together to form an oxo;

[0118] m is 0-8;

[0119] each R4 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R;

[0120] p is 0-4;

[0121] each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0122] or two Ra are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;

[0123] each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0124] or two Rb are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;

[0125] Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ,  wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0126] or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; and

[0127] each R is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;

[0128] or two R on the same atom form an oxo.

[0129] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) , Ring A is phenyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) , Ring A is 6-membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) , Ring A is pyridinyl.

[0130] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) , the compound is of formula selected from: Formula (I-1a) , Formula (I-1b) , Formula (I-1c) , Formula (I-1d) , Formula (I-1e) , Formula (I-1f) ;

[0131] wherein n’ is an integer of 0-3, each R1a and R1b are independently selected from R1.

[0132] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) , wherein n is 0, 1, 2, 3, or 4. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) , n is 0-2. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) , n is 0 or 1. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) , n is 2. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) , n is 1. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) , n is 0. In some embodiments of a compound of Formula (I-1b) - (I-1e) , n’ is an integer of 0-2. In some embodiments of a compound of Formula (I-1b) - (I-1e) , n’ is 0 or 1. In some embodiments of a compound of Formula (I-1b) - (I-1e) , n’ is 2. In some embodiments of a compound of Formula (I-1b) - (I-1e) , n’ is 1. In some embodiments of a compound of Formula (I-1b) - (I-1e) , n’ is 0.

[0133] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R1 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R1 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R1 is independently halogen, -CN, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R1 is independently halogen or -CN. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R1 is independently halogen. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R1 is fluoro or chloro. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R1 is -CN. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R1 is independently halogen, -CN, -ORa, or -NRcRd. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R1 is independently -CN or -ORa. In some embodiments  of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R1 is independently -CN or -NRcRd. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , -ORa is -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6alkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , -ORa is -O-heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is a 5 or 6 membered ring. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , -ORa is In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , -ORa is -O-C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , -ORa is -O-C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , -ORa is -O-C1-C6hydroxylalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , -ORa is -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments, each R1 is independently -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments, each R1 is independently -CN or -O-heterocycloalkyl. In some embodiments, each R1 is independently -CN or -O-C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R1 is independently -CN or -O-C1-C6hydroxylalkyl. In some embodiments, each R1 is independently -CN or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments, at least one R1 is -CN.

[0134] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , R2 is hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , R2 is C1-C6alkyl.

[0135] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , U is N. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , U is CRU.

[0136] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , RU is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , RU is hydrogen, halogen, -CN, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , RU is hydrogen, -CN, or -C (=O) NRcRd. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , RU is hydrogen or -CN. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , RU is -CN.

[0137] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) ,  is

[0138] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) ,  is

[0139] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) ,  is

[0140] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) ,  is

[0141] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) ,  is  In some embodiments of a compound of Formula (I-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (I-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (I-1) ,  In some embodiments of a compound of Formula (I-1) ,  is

[0142] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , Ring B is a bicyclic heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , Ring B is a bicyclic 6-to 10-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , Ring B is a bicyclic 6-to 10-membered heterocycloalkyl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , Ring B is a bicyclic 6-to 10-membered heterocycloalkyl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , Ring B is a bridged bicyclic ring. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , Ring B is 3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane or 2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , Ring B is

[0143] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R3 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R3 is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R3 is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R3 is independently methyl or ethyl.

[0144] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , m is 0-4. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , m is 0-3. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , m is 0-2. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , m is 2. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , m is 1. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , m is 2. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , m is 3. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , m is 4. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , m is 5-8

[0145] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R4 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R4 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R4 is independently halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R4 is independently halogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R4 is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , each R4 is methyl. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , R4 is F.

[0146] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , p is 0-2. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , p is 1 or 2. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , p is 2. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , p is 1. In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) , p is 0.

[0147] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-1a) - (I-1f) ,  is

[0148] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) . In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl.

[0149] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed  herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) . In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently C1-C6alkyl.

[0150] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) . In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen, C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently C1-C6alkyl.

[0151] In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R.

[0152] In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, or C1-C6haloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, or C1-C6alkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -OH, or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen.

[0153] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more of R, R1, R2, R3, R4, RU, RT, Ra, Rb, Rc, and Rd groups comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium.

[0154] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the following groups R, R1, R2, R3, R4, RU, RT, Ra, Rb, Rc, and Rd.

[0155] In some embodiments of a compound disclosed herein, the abundance of deuterium in each of R, R1, R2, R3, R4, RU, RT, Ra, Rb, Rc, and Rd is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0156] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H of Ring A or Ring B are replaced with one or more deuteriums.

[0157] Any combination of the groups described above for the various variables is contemplated herein. Throughout the specification, groups and substituents thereof are chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.

[0158] In some embodiments, the compound of Formula (I) disclosed herein is one of the compounds in Table 1.

[0159] TABLE 1

[0160] Compound of Formula (II)

[0161] Disclosed herein is a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful as a DGKα inhibitor: Formula (II) ,

[0162] wherein:

[0163] R1a’ is halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa’, -OC (=O) Ra’, -OC (=O) ORb’, -OC (=O) NRc’Rd’, -SH, -SRa’, -S (=O) Ra’, -S (=O) 2Ra’, -S (=O) 2NRc’Rd’, -NRc’Rd’, -NRb’C (=O) NRc’Rd’, -NRb’C (=O) Ra’, -NRb’C (=O) ORb’, -NRb’S (=O) 2Ra’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’;

[0164] W’ is N or CR1b’;

[0165] each R1b’ is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa’, -OC (=O) Ra’, -OC (=O) ORb’, -OC (=O) NRc’Rd’, -SH, -SRa’, -S (=O) Ra’, -S (=O) 2Ra’, -S (=O) 2NRc’Rd’, -NRc’Rd’, -NRb’C (=O) NRc’Rd’, -NRb’C (=O) Ra’, -NRb’C (=O) ORb’, -NRb’S (=O) 2Ra’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’;

[0166] R2’ is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;

[0167] U’ is N or CRU’;

[0168] RU’ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’;

[0169] Ring B’ is a heterocycloalkyl;

[0170] each R3’ is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa’, -OC (=O) Ra’, -OC (=O) ORb’, -OC (=O) NRc’Rd’, -SH, -SRa’, -S (=O) Ra’, -S (=O) 2Ra’, -S (=O) 2NRc’Rd’, -NRc’Rd’, -NRb’C (=O) NRc’Rd’, -NRb’C (=O) Ra’, -NRb’C (=O) ORb’, -NRb’S (=O) 2Ra’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’;

[0171] or two R3’ on the same atom are taken together to form an oxo;

[0172] or two R3’ on the same or different carbons are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each optionally substituted with one or more R’;

[0173] m’ is an integer of 0-6;

[0174] X’ is N or CRX’;

[0175] RX’ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’;

[0176] Y’ is N or CRY’;

[0177] RY’ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’;

[0178] Z’ is N or CRZ’;

[0179] RZ’ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’;

[0180] R5’ is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa’, -OC (=O) Ra’, -OC (=O) ORb’, -OC (=O) NRc’Rd’, -SH, -SRa’, -S (=O) Ra’, -S (=O) 2Ra’, -S (=O) 2NRc’Rd’, -NRc’Rd’, -NRb’C (=O) NRc’Rd’, -NRb’C (=O) Ra’, -NRb’C (=O) ORb’, -NRb’S (=O) 2Ra’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl,  C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl,  cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’;

[0181] R4’ is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more R4a’;

[0182] each R4a’ is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa’, -OC (=O) Ra’, -OC (=O) ORb’, -OC (=O) NRc’Rd’, -SH, -SRa’, -S (=O) Ra’, -S (=O) 2Ra’, -S (=O) 2NRc’Rd’, -NRc’Rd’, -NRb’C (=O) NRc’Rd’, -NRb’C (=O) Ra’, -NRb’C (=O) ORb’, -NRb’S (=O) 2Ra’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’;

[0183] or two R4a’ on the same atom are taken together to form an oxo;

[0184] each Ra’ is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R’;

[0185] or two Ra’ are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R’;

[0186] each Rb’ is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R’;

[0187] or two Rb’ are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R’;

[0188] Rc’ and Rd’ are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R’;

[0189] or Rc’ and Rd’ are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R’; and

[0190] each R’ is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;

[0191] or two R’ on the same atom form an oxo.

[0192] In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1a’ is halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1a’ is halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1a’ is halogen, -CN, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1a’ is independently halogen, -CN, -ORa’, or -NRc’Rd’. In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1a’ is -CN or -ORa’. In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1a’ is -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6alkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1a’ is -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C3alkyl, -O-C1-C3haloalkyl, -O-C1-C3hydroxylalkyl, or -O-C1-C3aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1a’ is independently -CN or -NRc’Rd’. In some embodiments of a compound of Formula (II) , -ORa’ is -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6alkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , -ORa’ is -O-heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is a 5 or 6 membered ring. In some embodiments of a compound of Formula (II) , -ORa’ is In some embodiments of a compound of Formula (II) , -ORa’ is -O-C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , -ORa’ is -O-C1-C6haloalkyl. In some  embodiments of a compound of Formula (II) , -ORa’ is -O-C1-C6hydroxylalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , -ORa’ is -O-C1-C3hydroxylalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , -ORa’ is -O-CH2CH2OH. In some embodiments of a compound of Formula (II) , -ORa’ is -O-C1-C6aminoalkyl.

[0193] In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1a’ is -ORa’, -NRc’Rd’, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1a’ is -ORa’. In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1a’ is -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, -NH-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1a’ is -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1a’ is -O-heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1a’ is -O-5-6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1a’ is -O-C1-C6hydroxylalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1a’ is -O-C1-C3hydroxylalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1a’ is -O-CH2CH2OH. In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1a’ is -O-C1-C6aminoalkyl.

[0194] In some embodiments of a compound of Formula (II) , W is N. In some embodiments of a compound of Formula (II) , W is CR1b’.

[0195] In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R1b’ is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R1b’ is independently hydrogen, halogen, -CN, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R1b’ is independently hydrogen, halogen, or -CN. In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R1b’ is independently hydrogen or halogen. In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R1b’ is independently hydrogen or -CN.

[0196] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the compound is of a formula selected from: Formula (IIa) , Formula (IIb) , or Formula (IIc) .

[0197] In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is halogen, -CN, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is independently halogen, -CN, -ORa’, or -NRc’Rd’. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -CN or -ORa’. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6alkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C3alkyl, -O-C1-C3haloalkyl, -O-C1-C3hydroxylalkyl, or -O-C1-C3aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is independently -CN or -NRc’Rd’. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , -ORa’ is -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6alkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , -ORa’ is -O-heterocycloalkyl,  wherein the heterocycloalkyl is a 5 or 6 membered ring. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , -ORa’ is In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , -ORa’ is -O-C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , -ORa’ is -O-C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , -ORa’ is -O-C1-C6hydroxylalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , -ORa’ is -O-C1-C6aminoalkyl.

[0198] In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -ORa’, -NRc’Rd’, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -ORa’. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, -NH-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -O-heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -O-C1-C6hydroxylalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -O-C1-C3hydroxylalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -O-CH2CH2OH. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -O-C1-C6aminoalkyl.

[0199] In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is hydrogen, halogen, -CN, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is halogen, -CN, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is hydrogen, halogen, or -CN. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is halogen or -CN. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is hydrogen or -CN. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is -CN. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is hydrogen or halogen. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is halogen. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is Cl.

[0200] In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is halogen, -CN, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , R1b’ is halogen or -CN. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is halogen. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is fluoro or chloro. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is -CN. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is independently halogen, -CN, -ORa’, or -NRc’Rd’. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is -CN or -ORa’. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6alkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is -CN, -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C3alkyl, -O-C1-C3haloalkyl, -O-C1-C3hydroxylalkyl, or -O-C1-C3aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1b’ is independently -CN or -NRc’Rd’. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , -ORa’ is -O-heterocycloalkyl, -O-C1-C6alkyl, -O-C1-C6haloalkyl, -O-C1-C6hydroxylalkyl, or -O-C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , -ORa’ is -O-heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is a 5 or 6 membered ring. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , -ORa’ is In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , -ORa’ is -O-C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , -ORa’ is -O-C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , -ORa’ is -O-C1-C6hydroxylalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , -ORa’ is -O-C1-C6aminoalkyl.

[0201] In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -O-C1-C6hydroxylalkyl and R1b’ is CN. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -O-C1-C3hydroxylalkyl and R1b’ is CN. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -O-CH2CH2OH and R1b’ is CN.

[0202] In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -O-C1-C6hydroxylalkyl and R1b’ is halogen. In some embodiments of a compound of Formula  (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -O-C1-C3hydroxylalkyl and R1b’ is halogen. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -O-CH2CH2OH and R1b’ is halogen.

[0203] In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -O-C1-C6hydroxylalkyl and R1b’ is chloro. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -O-C1-C3hydroxylalkyl and R1b’ is chloro. In some embodiments of a compound of Formula (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R1a’ is -O-CH2CH2OH and R1b’ is chloro.

[0204] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R5’ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl,   cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’.

[0205] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R5’ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl,   cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’.

[0206] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R5’ is hydrogen, halogen, -ORa’, -NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl,  cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is optionally and independently substituted with one or more R’.

[0207] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R5’ is hydrogen, -ORa’, C1-C6alkyl,  3-6 membered cycloalkyl, or 5-6 membered heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is optionally and independently substituted with one or more R’.

[0208] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R5’ is hydrogen.

[0209] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R5’ is -ORa’. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R5’ is -O-C1-C6alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R5’ is -O-C1-C6halolkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R5’ is -O-cycloalkyl. In some embodiments of  a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R5’ is -O-cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is 3-6 membered ring and is optionally substituted with one or more R’. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R5’ is -O-heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is 5-6 membered ring and is optionally substituted with one or more R’.

[0210] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R5’ is C1-C6alkyl.

[0211] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R5’ is

[0212] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R5’ is 3-6 membered cycloalkyl or 5-6 membered heterocycloalkyl; wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally and independently substituted with one or more R’.

[0213] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R2’ is hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R2’ is C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R2’ is C1-C3alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R2’ is methyl.

[0214] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , U’ is N. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , U’ is CRU’.

[0215] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , RU’ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , RU’ is hydrogen, halogen, -CN, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , RU’ is hydrogen, -CN, or -C (=O) NRc’Rd’. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , RU’ is hydrogen or -CN. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , RU’ is -CN. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , RU’ is hydrogen.

[0216] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , or (IIb) ,  is

[0217] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) ,

[0218] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) ,

[0219] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) , is

[0220] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) , In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) ,  is  In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) ,  is  In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) ,  is In some embodiments of  a compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) ,  is

[0221] In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , Ring B’ is a 6-to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , Ring B’ is a 6-to 8-membered heterocycloalkyl; comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , Ring B’ is a 6-to 8-membered heterocycloalkyl; comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of O and N.

[0222] In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , Ring B’ is a 6-to 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , Ring B’ is a 6-to 7-membered heterocycloalkyl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , Ring B’ is a 6-to 7-membered heterocycloalkyl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of O and N.

[0223] In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , Ring B’ is a 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , Ring B’ is a 6-membered heterocycloalkyl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , Ring B’ is a 6-membered heterocycloalkyl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of O and N.

[0224] In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , Ring B’ is a 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , Ring B’ is a 7-membered heterocycloalkyl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , Ring B’ is a 7-membered heterocycloalkyl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of O and N.

[0225] In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) ,  is

[0226] In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , each R3’ is independently halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , each R3’ is independently halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , each R3’ is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl.

[0227] In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , m’ is 0-6. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , m’ is 0-5. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , m’ is 0-4. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , m’ is 0-3. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , m’ is 0-2. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , m’ is 0 or 1. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , m’ is 1-6. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , m’ is 1-5. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , m’ is 1-4. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , m’ is 1-3. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , m’ is 1 or 2. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , m’ is 0. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , m’ is 1. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , m’ is 2. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , m’ is 3. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , m’ is 4. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , m’ is 5. In some embodiments of a compound of  Formula (II) or (IIa) , m’ is 6. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , m’ is 7. In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) , m’ is 5-8.

[0228] In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) ,  is

[0229] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , or (IIb) , X’ is N. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , or (IIb) , X’ is CRX’.

[0230] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , or (IIb) , RX’ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , or (IIb) , RX’ is hydrogen, halogen, -CN, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , or (IIb) , RX’ is hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , or (IIb) , RX’ is hydrogen.

[0231] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , or (IIb) , Y’ is N. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , or (IIb) , Y’ is CRY’.

[0232] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , or (IIb) , RY’ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , or (IIb) , RY’ is hydrogen, halogen, -CN, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , or (IIb) , RY’ is hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , or (IIb) , RY’ is hydrogen.

[0233] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , or (IIb) , Z’ is N. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , or (IIb) , Z’ is CRZ’.

[0234] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , or (IIb) , RZ’ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , or (IIb) , RZ’ is hydrogen, halogen, -CN, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) ,  (IIa) , or (IIb) , RZ’ is hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , or (IIb) , RZ’ is hydrogen.

[0235] In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (II) or (IIa) ,  is

[0236] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R4’ is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more R4a’. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R4’ is cycloalkyl or heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R4a’. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R4’ is 3-6 membered cycloalkyl optionally substituted with one or more R4a’. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R4’ is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl; each optionally substituted with one or more R4a’. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R4’ is cyclopropyl optionally substituted with one or more R4a’. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R4’ is In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R4’ is In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R4’ is  hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R4’ is hydrogen, or C1-C6alkyl.

[0237] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , R4’ is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, 3-6 membered 3-to 6-membered cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl; wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more R4a’.

[0238] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each R4a’ is independently halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is optionally and independently substituted with one or more R’.

[0239] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each R4a’ is independently halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, 3-to 6-membered cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is optionally and independently substituted with one or more R’.

[0240] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each R4a’ is independently halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl; wherein each alkyl is optionally and independently substituted with one or more R’. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each R4a’ is independently halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.

[0241] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each R4a’ is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each R4a’ is independently C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each R4a’ is independently C1-C3haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each R4a’ is independently CF3.

[0242] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Ra’ is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently  optionally substituted with one or more R’. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Ra’ is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R’. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Ra’ is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) . In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Ra’ is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Ra’ is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Ra’ is independently C1-C6alkyl.

[0243] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Rb’ is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R’. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Rb’ is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R’. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Rb’ is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) . In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb’ is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb’ is independently hydrogen, C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Rb’ is independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Rb’ is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Rb’ is independently C1-C6alkyl.

[0244] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Rc’ and Rd’ are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Rc’ and Rd’ are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R’. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Rc’ and Rd’ are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) . In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Rc’ and Rd’ are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Rc’ and Rd’ are independently hydrogen, C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Rc’ and Rd’ are independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Rc’ and Rd’ are hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each Rc’ and Rd’ are independently C1-C6alkyl.

[0245] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , Rc’ and Rd’ are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R.

[0246] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each R’ is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R’ on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each R’ is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R’ on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each R’ is independently halogen, -CN, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, or C1-C6haloalkyl; or two R’ on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R’ is independently halogen, -CN, -OH, or C1-C6alkyl; or two R’ on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound of Formula (II) ,  (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each R’ is independently halogen, -OH, or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each R’ is independently halogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , each R’ is independently halogen.

[0247] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , one or more of R’, R1’, R2’, R3’, R4’, R4a’, R5’, RX’, RY’, RZ’, Ra’, Rb’, Rc’, and Rd’ groups comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium.

[0248] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , one or more 1H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the following groups R’, R1’, R2’, R3’, R4’, R4a’, R5’, RX’, RY’, RZ’, Ra’, Rb’, Rc’, and Rd’.

[0249] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , the abundance of deuterium in each of R’, R1’, R2’, R3’, R4’, R4a’, R5’, RX’, RY’, RZ’, Ra’, Rb’, Rc’, and Rd’ is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0250] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) , or (IIc) , one or more 1H of Ring A’ or Ring B’ are replaced with one or more deuteriums.

[0251] Any combination of the groups described above for the various variables is contemplated herein. Throughout the specification, groups and substituents thereof are chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.

[0252] In some embodiments, the compound of Formula (I) disclosed herein is one of the compounds in Table 2.

[0253] TABLE 2

[0254] In some embodiments, the compound of Formula (II) disclosed herein is one of the compounds in Table 3.

[0255] TABLE 3

[0256] Further Forms of Compounds Disclosed Herein

[0257] Isomers / Stereoisomers

[0258] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization.

[0259] Isotopically enriched compounds

[0260] Unless otherwise stated, compounds described herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the  compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1H (protium) , 2H (deuterium) , and 3H (tritium) . Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and / or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.

[0261] For example, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon-14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0262] In some embodiments, the compound is deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms.

[0263] The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the procedure described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997, and the following synthetic methods. For example, deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32.

[0264] Deuterated starting materials are readily available and are subjected to the synthetic methods described herein to provide for the synthesis of deuterium-containing compounds. Large numbers of deuterium-containing reagents and building blocks are available commercially from chemical vendors, such as Aldrich Chemical Co.

[0265] Pharmaceutically acceptable salts

[0266] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0267] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0268] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.

[0269] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic  acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’-methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0270] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0271] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization.

[0272] Tautomers

[0273] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH.

[0274] Compound 23

[0275] Compound 23 is 3- (2-hydroxyethoxy) -5-methyl-8- (4- (5-methylbenzo [d] oxazol-2-yl) piperidin-1-yl) -6-oxo-5, 6-dihydro-1, 5-naphthyridine-2-carbonitrile:

[0276] Compound 23 is a diacylglycerol kinase alpha (DGKalpha) inhibitor. In some embodiments, Compound 23 is in the form of a freebase. In some embodiments, Compound 23 is in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0277] Compound 13A

[0278] Compound 13A is 6-chloro-7- (2-hydroxyethoxy) -1-methyl-4- (6- ( (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) ethynyl) -2, 3-dihydrobenzo [e] [1, 4] oxazepin-1 (5H) -yl) quinazolin-2 (1H) -one:

[0279] Compound 13A is a diacylglycerol kinase alpha (DGKα) inhibitor. In some embodiments, Compound 13A is in the form of a freebase. In some embodiments, Compound 13A is in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0280] Methods / Combinations

[0281] Disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:

[0282] (a) a DGKα inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and

[0283] (b) an additional agent,

[0284] wherein the combined amount of the DGKα inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional agent is therapeutically effective for treating the cancer.

[0285] Disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:

[0286] (a) acompound of Formula (I) or (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0287] Formula (I) as described herein,

[0288] Formula (II) as described herein,

[0289] and

[0290] (b) an additional agent,

[0291] wherein the combined amount of the compound of Formula (I) or (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional agent is therapeutically effective for treating the cancer.

[0292] In some embodiments, the compound of Formula (I) or Formula (II) is selected from Table 1, Table 2 or Table 3.

[0293] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:

[0294] (a) Compound 23 or Compound 13A or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and

[0295] (b) an additional agent,

[0296] wherein the combined amount of the compound of Formula (I) or (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional agent is therapeutically effective for treating the cancer.

[0297] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:

[0298] (a) Compound 23 or Compound 13A or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and

[0299] (b) an immune checkpoint inhibitor,

[0300] wherein the combined amount of the Compound 23 or Compound 13A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the immune checkpoint inhibitor is therapeutically effective for treating the cancer.

[0301] In some embodiments, the cancer is a primary leukemia, hematological malignancies, acute myeloid leukemia (AML) , glioma, melanoma, pancreatic cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC) , bladder cancer, kidney cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, astrocytoma, osteosarcoma, head and neck cancer, myxoid chondrosarcoma, ovarian cancer, endometrial cancer, breast cancer, soft tissue sarcoma, non-Hodgkin lymphoma, or mesothelioma.

[0302] In some embodiments, the cancer is liver cancer, colon cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, lung cancer, breast cancer, gastrointestinal stromal tumor, biliary tract cancer, acute lymphoblastic leukemia (ALL) B-lineage, lymphoma, or T cell leukemia.

[0303] In some embodiments, the additional agent is a PARP inhibitor, a CHK1 inhibitor, a MDM2 inhibitor, a hypomethylating agent, an mTOR inhibitor, an ATM inhibitor, a CDK 4 / 6 inhibitor, a BCL-2 inhibitor, a PRMT5 inhibitor, a PRMT1 inhibitor, an ATR inhibitor, a WEE1 inhibitor, an APE1 inhibitor, a topoisomerase inhibitor, a taxane, an immune checkpoint inhibitor, a CDK7 inhibitor, a CDK9 inhibitor, a DNA synthesis inhibitor, an antimetabolite, an AURORA inhibitor, a microtubule stabilizer, a DNA cross-linker, a vinca alkaloid, an alkylating agent, a PRMT6 inhibitor, a PRMT7 inhibitor, a PRMT9 inhibitor, a KRAS inhibitor, an EGFR inhibitor, a VEGFR inhibitor, a MEK inhibitor, a SHP2 inhibitor, a PI3K inhibitor, an AKT inhibitor, a BRAF inhibitor, an aromatase inhibitor, a mitotic inhibitor, a radiopharmaceutical agent, a cytotoxic agent, or any combination thereof. In some embodiments, the additional agent is an immune checkpoint inhibitor.

[0304] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is an inhibitor or antagonist of PD-1, PD-L1, PD-2, PD-L2, IDO-1, IDO-2, CTNNB1 (β-catenin) , SIRPα, VISTA, RNASE H2, DNase II, CLEVER-1 / Stabilin-1, LIGHT, HVEM, CTLA-4, LAG-3, TIGIT,  Galectin-9, KIR, GITR, TIM-1, TIM-3, TIM-4, CEACAM1, OX40, OX40L, CD27, CD40 / CD40L, CD48, CD70, CD80, CD86, CD112, CD137 (4-1BB) , CD155, CD160, CD200, CD226, CD244 (2B4) , CD272 (BTLA) , B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H6, A2aR, CD73, NKG2A, CCR2, ICOS, A2bR, HHLA2, ILT-2, ILT-4, gp49B, PIR-B, HLA-G, ILT-2 / 4, MDR1, Arginasel, iNOs, IL-10, TGF-β, pGE2, STAT3, VEGF, KSP, HER2, Ras, EZH2, NIPP1, PP1, TAK1 or PLK1.

[0305] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is an antagonist of IDO-1, IDO-2, A2aR, CD73, or CCR2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0306] In certain embodiments, the IDO-1 antagonist is LY3381916, epacadostat, linrodostat, BMT-297376, palmatine, PF-06840003, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0307] In some embodiments, the IDO-2 antagonist is IDO2-IN-1, GNF-PF-3777, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0308] In some embodiments, the A2aR antagonist is ciforadenant, imaradenant, etrumadenant, NIR178, inupadenant, CS3005, PBF-999, or INCB106385, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0309] In some embodiments, the CD73 antagonist is quemliclustat, AB680, methADP, OP-5244, MRS4620, PSB-12379, or BK50164, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0310] In some embodiments, the CCR2 antagonist is JNJ-41443532, CCR2-RA- [R] , PF-4136309, BMS CCR2 22, RS 504393, MK-0812, AZD2423, PF-0463481, BMS-813160, BMS-753426, RS102895, JNJ-27141491, cenicriviroc, BX471, INCB 3284, or INCB3344, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0311] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is an anti-PD-L1 antibody, an anti-PD-1 antibody, an anti-CTLA-4 antibody, an anti-PD-L2 antibody, an anti-LAG3 antibody, an anti-B7-H3 antibody, an anti-B7-H4 antibody, an anti-A2aR antibody, an anti-CD73 antibody, an anti-NKG2A antibody, an anti-CCR2 antibody, an anti-HVEM antibody, an anti-KIR antibody, an anti-OX40 antibody, an anti-IgG antibody, an anti-IDO-1 antibody, an anti-IDO-2 antibody, an anti-CEACAM1 antibody, an anti-BTLA antibody, an anti-OX40L antibody, an anti-TIM-3 antibody, an anti-GAL9 antibody, an anti-VISTA antibody, an anti-TIGIT antibody, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0312] In some embodiments, the anti-PD-L1 antibody is AUNP12, JS003, CS-1001, BMS-936559, atezolizumab, avelumab, betifisolimab, durvalumab, garivulimab, opucolimab, sugemalimab, tagitanlimab, envafolimab, cosibelimab, adebrelimab, socazolimab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0313] In some embodiments, the anti-PD-1 antibody is AMP-224, AMP-514, 14C12H1L1, BAT-1306, AK103, AK104, AK105, SG001, nivolumab, nofazinlimab, pembrolizumab, finotonlimab, genolimzumab, spartalizumab, serplulimab, dostarlimab, cemiplimab, toripalimab, camrelizumab, tislelizumab, penpulimab, pimivalimab, retifanlimab, sintilimab, zimberelimab or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0314] In some embodiments, the anti-CTLA-4 antibody is botensilimab, ipilimumab, zalifrelimab, or tremelimumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0315] In some embodiments, the anti-LAG-3 antibody is relatlimab, fianlimab, miptenalimab, favezelimab, ieramilimab, Sym022, GSK2831781, INCAGN02385, TSR-033, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0316] In some embodiments, the anti-TIGIT antibody is tiragolumab, domvanalimab, vibostolimab, etigilimab, tamgiblimab, M6223, ociperlimab, or EOS884448, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0317] In some embodiments, the anti-TIM-3 antibody is sabatolimab, surzebiclimab, cobolimab, Sym023, R07121661, LY3321367, ICAGN02390, or BMS-986258, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0318] In some embodiments, the anti-B7-H3 antibody is enoblituzumab, omburtamab, vobramitamab, mirzotamab, B7-H3 TriKE, 131I-omburtamab, DS-7300a, or 177Lu-DTPA-omburtamab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0319] In some embodiments, the anti-B7-H4 antibody is alsevalimab, FPA150, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0320] In some embodiments, the anti-CD73 antibody is oleclumab, mupadolimab, uliledlimab, MEDI9447, AK119, HLX23, IPH5301, Sym042, IBI325, PT199, JAB-BX102, NZV930, INCA00186, or BMS-986179, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0321] In some embodiments, the anti-NKG2A antibody is monalizumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0322] In some embodiments, the anti-CCR2 antibody is plozalizumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0323] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, AMP-224, PF-06801591, MEDI0680, PDR001, REGN2810, SHR-1210, TSR-042, CA-170, atezolizumab, durvalumab, KN035, BMS-936559, ipilimumab, tremelimumab, avelumab, AGEN1884, AGEN2041, BMS-986016, GSK2831781, IMP321, LAG525, MGD013, or TSR-022, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0324] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, atezolizumab, ipilimumab, tremelimumab, avelumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0325] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is nivolumab or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0326] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is pembrolizumab or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0327] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is pidilizumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0328] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is atezolizumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0329] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is ipilimumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0330] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is tremelimumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0331] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is avelumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0332] In some embodiments, the additional agent is a PRMT1 inhibitor.

[0333] In some embodiments, the PRMT1 inhibitor is GSK3368715 (EPZ019997) , C7280948, EPZ020411 2HC1, MS023, furamidine, C 21, or TC-E 5003, or a pharmaceutically acceptable salt thereof..

[0334] In some embodiments, the PRMT1 inhibitor is GSK3368715 (EPZ019997) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0335] In some embodiments, the additional agent is a PRMT6 inhibitor.

[0336] In some embodiments, the PRMT6 inhibitor is SGC 6870 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0337] In some embodiments, the additional agent is a protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) inhibitor, a protein arginine methyltransferase 7 (PRMT7) inhibitor, or a protein arginine methyltransferase 9 (PRMT9) inhibitor.

[0338] In some embodiments, the additional agent is a PRMT5 inhibitor.

[0339] In some embodiments, the PRMT5 inhibitor is JNJ-64619178 (AGI-931) , HLCL-61, GSK591, EPZ015666 (GSK3235025) , GSK3326595 (EPZ015938; AGI-219) , TNG908, TNG462, AMG193, AMG9747, MRTX1719, P305-05313, CTS3157, PH-020-803, or AZ-PRMT5i-1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0340] In some embodiments, the PRMT5 inhibitor is TNG908, TNG462, AMG193, AMG9747, MRTX1719, or P305-05313, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0341] In some embodiments, the PRMT5 inhibitor is GSK3326595 (EPZ015938; AGI-219) or JNJ-64619178 (AGI-931) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0342] In some embodiments, the PRMT5 inhibitor is GSK3326595 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0343] In some embodiments, the PRMT5 inhibitor is JNJ-64619178 (AGI-931) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0344] In some embodiments, the PRMT5 inhibitor is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0345] In some embodiments, the PRMT5 inhibitor is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0346] In some embodiments, the PRMT5 inhibitor is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0347] In some embodiments, the PRMT5 inhibitor is selected from a compound disclosed in WO2021050915, WO2021086879, WO2021 / 163344, WO2022 / 026892, WO 2022 / 256806, WO2023036974, WO2021050915, WO2022192745, WO2023278564, WO2022132914, WO2022169948, WO2022115377, WO2021163344, WO2021086879, WO2022026892, US11077101, Malik, R., et al. AACR Annual Meeting, 2021, Abstract Number 1140, or Bonday, Z. Q., et al., ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 612-617, the entire contents of which are hereby incorporated by reference in their entirety.

[0348] In some embodiments, the additional agent is a PRMT7 inhibitor.

[0349] In some embodiments, the PRMT7 inhibitor is SGC 3027 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0350] In some embodiments, the additional agent is a PRMT9 inhibitor.

[0351] In some embodiments, the additional agent is an ATR inhibitor.

[0352] In some embodiments, the ATR inhibitor is RP-3500, M-6620, berzosertib (M-6620, VX-970; VE-822) , AZD-6738, AZ-20, M-4344 (VX-803) , BAY-1895344, M-1774, IMP-9064, nLs-BG-129, SC-0245, BKT-300, ART-0380, ATRN-119, ATRN-212, or NU-6027, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0353] In some embodiments, the additional agent is a WEE1 inhibitor.

[0354] In some embodiments, the WEE1 inhibitor is AZD1775 (MK1775) , ZN-c3, debio 0123, IMP7068, SDR-7995, SDR-7778, NUV-569, PD0166285, PD0407824, SC-0191, DC-859 / A, bosutinib, or Bos-I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0355] In some embodiments, the additional agent is a topoisomerase inhibitor.

[0356] In some embodiments, the topoisomerase inhibitor is epipodopyyllotoxin, SN-38, ARC, NPC, camptothecin, topotecan, 9-nitrocamptothecin, exatecan, lurtotecan, lamellarin D9-aminocamptothecin, rubifen, gimatecan, diflomotecan, BN80927, DX-8951f, MAG-CPT, thiotepa, cyclosphosphamide, amsacrine, etoposide, etoposide phosphate, teniposide, daunorubicin, mitoxantrone, amsacrine, ellipticines, aurintricarboxylic acid, doxorubicin, or HU-331, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0357] In some embodiments, the topoisomerase inhibitor is topotecan, daunorubicin, mitoxantrone, or, doxorubicin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0358] In some embodiments, the additional agent is a cytotoxic agent.

[0359] In some embodiments, the cytotoxic agent is an alkylating agent, a cytotoxic antibiotic agent, an antimetabolite, a vinca alkaloid, a platinum drug, a taxane, or a topoisomerase inhibitor. In some embodiments, the additional agent is a cytotoxic antibiotic agent. In some embodiments, the cytotoxic antibiotic agent is an anthracycline (e.g., doxorubicin and valrubicin) . In some embodiments, the cytotoxic antibiotic agent is a non-anthracycline (e.g., bleomycin and dactinomycin) . In some embodiments, the additional agent is an agent that is detrimental to the viability of cells.

[0360] In some embodiments, the additional agent is platinum drug. In some embodiments, the platinum drug is cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, nedaplatin, triplatin tetranitrate, phenanthriplatin, picoplatin, or satraplatin.

[0361] In some embodiments, the additional agent is a taxane.

[0362] In some embodiments, the taxane is docetaxel, paclitaxel, accatin III, 10-deacetyltaxol, 7-xylosyl-10-deacetyltaxol, chalcomenite, 10-deacetyl-7-epitaxol, 7-epitaxol, 10-deacetylbaccatin III, or 10-deacetyl chalcomenite, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0363] In some embodiments, the taxane is docetaxel, or paclitaxel, or or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0364] In some embodiments, the taxane is docetaxel or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0365] In some embodiments, the taxane is paclitaxel or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0366] In some embodiments, the additional agent is a CDK7 inhibitor.

[0367] In some embodiments, the CDK7 inhibitor is LDC4297, THZ1, THZ2, YKL-5-124, BS-181, samuraciclib, LY3405105, PHA-793887, SNS-032 (BMS-387032) , PF-562271, or milciclib (PHA-848125) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0368] In some embodiments, the additional agent is a CDK9 inhibitor.

[0369] In some embodiments, the CDK9 inhibitor is SNS-032 (BMS-387032) , LY2857785, alvocidib, or riviciclib hydrochloride (P276-00) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0370] In some embodiments, the additional agent is a DNA synthesis inhibitor.

[0371] In some embodiments, the DNA synthesis inhibitor is 5-fluorouracil (5-FE1) , 6-mercaptopurine (6-MP) , capecitabine, cytarabine, floxuridine, fludarabine, gemcitabine, hydroxyurea, methotrexate, or pemetrexed, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0372] In some embodiments, the DNA synthesis inhibitor is 5-fluorouracil (5-FE1) , fludarabine, gemcitabine, or pemetrexed, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0373] In some embodiments, the DNA synthesis inhibitor is 5-fluorouracil (5-FE1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0374] In some embodiments, the DNA synthesis inhibitor is fludarabine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0375] In some embodiments, the DNA synthesis inhibitor is gemcitabine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the DNA synthesis inhibitor is pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0376] In some embodiments, the additional agent is an antimetabolite.

[0377] In some embodiments, the antimetabolite is 5-fluorouracil (5-FU) , 6-mercaptopurine (6-MP) , capecitabine, cytarabine, Floxuridine, fludarabine, gemcitabine,  hydroxy carbamide, methotrexate, pemetrexed, or phototrexate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0378] In some embodiments, the antimetabolite is pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0379] In some embodiments, the additional agent is an AURORA inhibitor.

[0380] In some embodiments, the AURORA inhibitor is alisertib (MLN8237) , tozasertib (VX-680, MK-0457) , barasertib (AZDI 152-HQPA) , ZM 447439, MLN8054, danusertib (PHA-739358) , AT9283, JNJ-7706621, hesperadin, aurora A inhibitor I (TC-S7010) , KW-2449, SNS-314, ENMD-2076, PHA-680632, MK-5108 (VX-689) , CYC116, AMG-900, PF-03814735, CCT 129202, GSK1070916, TAK-901, CCT137690, MK-8745, ENMD-2076, aurora kinase inhibitor III, SNS-314 mesylate, BI-847325, reversine, or ABT-348, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0381] In some embodiments, the additional agent is a KRAS inhibitor.

[0382] In some embodiments, the KRAS inhibitor is a KRAS G12C inhibitor.

[0383] In some embodiments, the KRAS inhibitor is a KRAS G12D inhibitor.

[0384] In some embodiments, the KRAS inhibitor is a KRAS G12S inhibitor.

[0385] In some embodiments, the KRAS inhibitor is 6H05, adagrasib, ARS-1323, ARS-1323-alkyne, ARS-1620, ARS-1630, ARS-853, ASP2453 , AZD4625, BAY-293, BI-0474, BI-2852, BI-3406, divarasib, G12Si-1, G12Si-5 formic, G12Si-5, garsorasib, K20, KRAS G12C inhibitor 1, KRAS G12C inhibitor 2, KRAS G12C inhibitor 3, KRAS G12C inhibitor 4, KRAS G12C inhibitor 5, KRAS G12C inhibitor 13, KRAS G12C inhibitor 14, KRAS G12C inhibitor 15, KRAS G12C inhibitor 16, KRAS G12C inhibitor 17, KRAS G12C inhibitor 18, KRAS G12C inhibitor 23, KRAS G12C inhibitor 24, KRAS G12C inhibitor 25, KRAS G12C inhibitor 26, KRAS G12C inhibitor 27, KRAS G12C inhibitor 28, KRAS G12C inhibitor 32, KRAS G12C inhibitor 43, KRAS G12C inhibitor 44, KRAS G12C inhibitor 45, KRAS G12C inhibitor 46, KRAS G12C inhibitor 47, KRAS G12C inhibitor 48, KRAS G12C inhibitor 49, KRAS G12C inhibitor 50, KRAS G12C inhibitor 51, KRAS G12C inhibitor 52, KRAS G12C inhibitor 53, KRAS G12C inhibitor 54, KRAS G12C inhibitor 55, KRAS G12C inhibitor 57, K-Ras G12C-IN-2, KRAS G12D inhibitor 3, KRAS G12D inhibitor 7, KRAS G12D inhibitor 14, KRAS G12D inhibitor 16, KRAS G12D inhibitor 17, KRAS inhibitor-3, KRAS inhibitor-6, KRAS inhibitor-7, KRAS inhibitor-8, KRAS inhibitor-10, KRAS inhibitor-11, KRAS inhibitor-12, KRAS inhibitor-13, KRAS inhibitor-14, KRAS inhibitor-15, KRAS inhibitor-16, KRAS inhibitor-17, KRAS inhibitor-18, KRAS inhibitor-20, K-Ras(G12C) inhibitor 6, KRpep-2d , LC-2, MRTX1133, MRTX-1257, MRTX849 acid,  MRTX-EX185 formic, opnurasib, Pan KRas-IN-1, PROTAC K-Ras Degrader-1, RM-018, SAH-SOS1A, SOS1-IN-4, SOS1-IN-9, sotorasib, or ZG1077, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0386] In some embodiments, the KRAS inhibitor is ARS-3248 (JNJ-74699157) , AMG510, MRTX849, MRTX1133, ASP245, 3GDC6036, BI-2852, BI 1701963, mRNA-5671, JDQ443, RAS (ON) inhibitors, BBP-454, RM-018, RMC-6291, or RMC-6236, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0387] In some embodiments, the KRAS inhibitor is adagrasib, divarasib, garsorasib, opnurasib, or sotorasib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0388] In some embodiments, the KRAS inhibitor is sotorasib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0389] In some embodiments, the KRAS inhibitor is adagrasib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0390] In some embodiments, the KRAS inhibitor is selected from a compound disclosed in WO2018119183, WO2018217651, WO2019051291, WO2019213526, WO2019213516, WO2019217691, WO2019232419, WO2019241157, WO2020106640, WO2021081212, WO2022083569, WO2022093856, WO2022232332, WO2022232331, WO2020146613, WO2020097537, WO2015054572, WO2020177629, WO2019141250, WO2020081282, WO2020085493, WO2018143315, WO2018206539, WO2019110751, WO2019195609, WO2021207172, WO2021041671, WO2021150613, WO2021142252, WO2021152149, WO2021248090, WO2021216770, WO2022002102, WO2022031678, US10662204B2, US10689377B2, US10689377B2, US10689377B2, US10689377B2, or US10519146B2, the entire contents of which are hereby incorporated by reference in their entirety.

[0391] In some embodiments, the additional agent is an EGFR inhibitor.

[0392] In some embodiments, the EGFR inhibitor is Erlotinib (OSI-774) HCl, Gefitinib (ZD1839) , Lapatinib (GW-572016) Ditosylate, Afatinib (BIBW2992) , Saracatinib (AZD0530) , Vandetanib (ZD6474) , Neratinib (HKI-272) , Canertinib (CI-1033) , Lapatinib (GW-572016) , AG-490 (Tyrphostin B42) , CP-724714, Dacomitinib (PF-00299804) , WZ4002, Sapitinib (AZD8931) , CUDC-101, AG-1478 (Tyrphostin AG-1478) , PD153035 HCl, Pelitinib (EKB-569) , AEE788 (NVP-AEE788) , AC480 (BMS-599626) , AP26113-analog (ALK-IN-1) , OSI-420, WZ3146, Allitinib tosylate, Rociletinib (CO-1686) , Varlitinib, Icotinib (BPI-2009H) , TAK-285, WHI-P154, Daphnetin, PD168393, CNX-2006, Tyrphostin 9, AG-18, O-Demethyl-Gefitinib, AST-1306, BDTX-189, Epertinib hydrochloride, JND3229, BI-4020, Tyrphostin AG-528, AG 556, Canertinib dihydrochloride, EGFR  Inhibitor, Gefitinib-based PROTAC 3, SU5214, RG 13022, TQB3804 (EGFR-IN-7) , zipalertinib, Pyrotinib (SHR-1258) dimaleate, PD153035, AG 494, AG 555, Theliatinib (HMPL-309) , Avitinib (AC0010) , Lazertinib, Gefitinib hydrochloride, Cetuximab (anti-EGFR) , Lifirafenib (BGB-283) , Nazartinib (EGF816) , Brigatinib (AP26113) , Tucatinib, Zorifertinib (AZD3759) , Afatinib (BIBW2992) Dimaleate, Erlotinib (OSI-774) , CL-387785 (EKI-785) , Poziotinib (HM781-36B) , Osimertinib (AZD9291) , AZ5104, AV-412 free base, WZ8040, Genistein (NPI 031L) , Falnidamol, BLU-945, Sunvozertinib, CH7233163, Licochalcone D, Alflutinib (AST2818) mesylate, (Rac) -JBJ-04-125-02, Mobocertinib (TAK788) , Tyrphostin AG30 (AG30) , AG-1557, AG99, MTX-211, RG14620, Almonertinib (HS-10296) , Cyasterone, Osimertinib mesylate, Norcantharidin, Naquotinib (ASP8273) , EAI045, Lidocaine hydrochloride, Olmutinib (BI 1482694) , Butein, Chrysophanic Acid, or (-) -Epigallocatechin Gallate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0393] In some embodiments, the additional agent is a VEGFR inhibitor.

[0394] In some embodiments, the VEGFR inhibitor is Sorafenib (BAY 43-9006) tosylate, Sunitinib (SU11248) malate, Cabozantinib (BMS-907351) , Ponatinib (AP24534) , Axitinib (AG 013736) , Foretinib (GSK1363089) , Vandetanib (ZD6474) , Nintedanib (BIBF 1120) , Regorafenib (BAY 73-4506) , Pazopanib HCl (GW786034 HCl) , Cediranib (AZD2171) , PD173074, Dovitinib (TKI-258) , Linifanib (ABT-869) , Vatalanib (PTK787) 2HCl, RAF265 (CHIR-265) , Tivozanib (AV-951) , Motesanib Diphosphate (AMG-706) , Lenvatinib (E7080) , Brivanib (BMS-540215) , MGCD-265 analog, AEE788 (NVP-AEE788) , ENMD-2076, OSI-930, CYC116, Ki8751, Telatinib, PP121, Pazopanib, KRN 633, SAR131675, Apatinib (YN968D1) mesylate, BMS-794833, Sorafenib (BAY 43-9006) , Cabozantinib malate, Brivanib Alaninate (BMS-582664) , Golvatinib (E7050) , Semaxanib (SU5416) , ZM 323881 HCl, ZM 306416, ENMD-2076 L- (+) -Tartaric acid, R1530, Chiauranib, Emvododstat (PTC299) , XL092, Regorafenib Hydrochloride, Lucitanib (E3810) hydrochloride, Ningetinib, Donafenib (Sorafenib D3) , Ki20227, Tyrphostin AG1433, SU14813, Sulfatinib, CS-2660 (JNJ-38158471) , SU5204, SU5214, SU5205, SU5408, Pamufetinib (TAS-115) , ODM-203, WHI-P180, Altiratinib, Motesanib (AMG-706) , Fruquintinib (HMPL-013) , Lenvatinib (E7080) Mesylate, Nintedanib Ethanesulfonate Salt, Apatinib, Cediranib Maleate, Toceranib phosphate, Anlotinib (AL3818) dihydrochloride, Regorafenib (BAY-734506) Monohydrate, Sitravatinib (MGCD516) , Ramucirumab, BFH772, BAW2881 (NVP-BAW2881) , SU5402, Sunitinib (SU11248) , Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate, LY2874455, SKLB1002, AZD2932, Lenalidomide (CC-5013) , WAY-340935, Oglufanide, hVEGF-IN-1, 4SC-203, Chebulinic acid, Nastorazepide, X-82 (Vorolanib) , MAZ51, TMTD (Tetramethylthiuram  disulfide) , SU5208, SU5614, AG-13958, SKLB 610, SU1498, ZD-4190, PDGFR inhibitor 1, Bevacizumab, Erdafitinib (JNJ-42756493) , Vitamin E, or Taxifolin (Dihydroquercetin) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0395] In some embodiments, the additional agent is an aromatase inhibitor.

[0396] In some embodiments, the aromatase inhibitor is Letrozole (CGS 20267) , Anastrozole (ZD-1033) , Exemestane (FCE 24304) , Formestane, Fadrozole (CGS16949A) , alpha-Naphthoflavone, or Obacunone (AI3-37934) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0397] In some embodiments, the additional agent is a mitotic inhibitor.

[0398] In some embodiments, the mitotic inhibitor is a taxane (e.g., Paclitaxel and Docetaxel) , a vinca alkaloid (e.g., Vinblastine, Vincristine, Vindesine, and Vinorelbine) , Colchicine, Podophyllotoxin, Griseofulvin, or Glaziovianin A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0399] In some embodiments, the additional agent is a microtubule stabilizer.

[0400] In some embodiments, the microtubule stabilizer is paclitaxel, nab-paclitaxel, docetaxel, colchicine, podophyllin, epothilone A, or epothilone B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0401] In some embodiments, the additional agent is a radiopharmaceutical agent.

[0402] In some embodiments, the additional agent is a DNA cross-linker.

[0403] In some embodiments, the DNA cross-linker is oxaliplatin, cisplatin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0404] In some embodiments, the additional agent is a vinca alkaloid.

[0405] In some embodiments, the vinca alkaloid is vinorelbine, vincristine, vinblastine, vinblastine N-oxide, vindesine, vinflunine, vincamine, vintafolide, or deacetoxyvinzolidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0406] In some embodiments, the additional agent is an alkylating agent.

[0407] In some embodiments, the alkylating agent is altretamine, bendamustine, busulfan, carboplatin, carmustine, chlorambucil, cisplatin, cyclophosphamide, dacarbazine, ifosfamide, lomustine, mechlorethamine, melphalan, oxaliplatin, temozolomide, thiotepa, trabectedin, platinum coordination complexes, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0408] In some embodiments, the additional agent is folic acid analogs, pyrimidine analogs, purine analogs, antibiotics, L-asparaginase, interferons, anthracenedione substituted urea, methyl hydrazine derivatives, adrenocortical suppressant, adrenocorticosteroides, progestin, estrogen, antiestrogen receptor inhibitor, androgen, antiandrogen receptor  inhibitor, endocrine / hormonal agents, or gonadotropin-releasing hormone analog, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0409] In some embodiments, the antiestrogen receptor inhibitor is Fulvestrant (ICI-182780) , Raloxifene HCl, Bazedoxifene (WAY-140424) HCl, G-1, Amcenestrant (SAR439859) , Estrogen receptor modulator 1, Lasofoxifene Tartrate, H3B-5942, Raloxifene, Brilanestrant (GDC-0810) , Tamoxifen (ICI 46474) Citrate, Toremifene Citrate (NK 622) , Clomifene citrate, Estriol, Estrone, Bazedoxifene (TSE-424) acetate, SPP-86, Enclomiphene Citrate, Phenol Red sodium salt, Camizestrant (AZD9833) , G15 (GRB-G15) , Cyclofenil, PHTPP, AZD9496, Chlorotrianisene, Endoxifen HCl, Ospemifene, or Tamoxifen (ICI 46474) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0410] In some embodiments, the antiandrogen receptor inhibitor is Enzalutamide (MDV3100) , Bicalutamide (ICI-176334) , Ostarine, Apalutamide (ARN-509) , Galeterone, Flutamide, Cyproterone Acetate, AZD3514, Spironolactone, ORM-15341, CLP-3094, Proxalutamide (GT0918) , JNJ-63576253 (TRC-253) , Bavdegalutamide (ARV-110) , ACP-105, Ailanthone, UT-34, Triptophenolide, 4, 4'-DDE, EPI-001, Darolutamide (ODM-201) , Megestrol Acetate, Clascoterone, Inobrodib (CCS-1477) , GSK-2881078, (S, R, S) -AHPC (MDK7526) , Dimethylcurcumin (ASC-J9) , RU58841, Nilutamide, 3, 3'-Diindolylmethane, or Chlormadinone acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0411] In some embodiments, the additional agent is a chemotherapeutic agent.

[0412] In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:

[0413] (a) a compound of Formula (I) or (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described herein; and

[0414] (b) an immune checkpoint inhibitor.

[0415] In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:

[0416] (a) Compound 23 or Compound 13A or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and

[0417] (b) an immune checkpoint inhibitor.

[0418] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is an inhibitor or antagonist of PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3, TIGIT, TIM-3, B7-H3, B7-H4, A2aR, CD73, NKG2A or CCR2.

[0419] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, atezolizumab, ipilimumab, tremelimumab, avelumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0420] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is nivolumab or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0421] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is pembrolizumab or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0422] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is pidilizumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0423] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is atezolizumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0424] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is ipilimumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0425] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is tremelimumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0426] In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is avelumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0427] In another aspect, the present disclosure provides use of a compound of Formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating cancer, wherein the medicament is formulated for being administered in combination with an additional agent.

[0428] In another aspect, the present disclosure provides use of a compound of Formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an additional agent in the manufacture of a medicament for treating cancer.

[0429] In a further aspect, the present disclosure provides use of Compound 23 or Compound 13A or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating cancer, wherein the medicament is formulated for being administered in combination with an additional agent.

[0430] In a further aspect, the present disclosure provides use of Compound 23 or Compound 13A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an additional agent in the manufacture of a medicament for treating cancer.

[0431] In some embodiments, the additional agent is an immune checkpoint inhibitor. In some embodiments, the additional agent is nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab,  atezolizumab, ipilimumab, tremelimumab, avelumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0432] Administration

[0433] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections.

[0434] Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0435] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.

[0436] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure.

[0437] EXAMPLES

[0438] For the purpose of illustration, the following examples are included. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number  of other compounds of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents and building blocks known in the art other than those described, and / or by making routine modifications of reaction conditions. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure.

[0439] Example A Synthesis of Compounds

[0440] Intermediate 1 (Int1)

[0441] To the mixture of compound Int1-1 (5 g, 38.71 mmol) and compound Int1-2 (5.01 g, 40.65 mmol) were added PPA (25 g, 73.98 mmol) , and the mixture was stirred at 180 ℃for 2 hours. After cooling to 20 ℃, the reaction was quenched with water. The mixture was adjusted to pH=12 with 50%potassium hydroxide aqueous solution and then extracted with methylene chloride (2×200 mL) . The organic layer was washed with saturated brine and dried over Na2SO4, and evaporated under reduced pressure to afford intermediate compound Int1. MS (ESI) m / z (M+H) += 217.0.

[0442] Intermediate 2 (Int2)

[0443] To a mixture of Int2-1 (10.0 g, 43.28 mmol) in DCM (300 mL) was added pyridine (10.45 mL, 129.84 mmol) . The mixture was cooled to 0 ℃ and AcCl (4.62 mL, 64.92 mmol) was added. The mixture was stirred at 15 ℃ for 18 h under N2. The mixture was poured into  water (100 mL) and extracted with DCM (3 X 100 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash column chromatography to give Int2-2. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] += 272.9.

[0444] To a mixture of Int2-2 (11.0 g, 40.26 mmol) in DMF (150 mL) was added Cs2CO3 (26.23 g, 80.52 mmol) and MeI (8.57 g, 60.39 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 18 h under N2. The mixture was poured into water (100 mL) and extracted with DCM (3 X 100 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash column chromatography to give Int2-3. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 287.1.

[0445] To a mixture of Int2-3 (3.2 g, 10.59 mmol) in dioxane (150 mL) was added B2 (pin) 2 (4.03 g, 15.88 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (1.55 g, 2.12 mmol) , KOAc (3.12 g, 31.77 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 3 h under N2. The mixture was poured into water (100 mL) and extracted with DCM (3 X 50 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give Int2-4. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 252.5.

[0446] To a mixture of Int2-4 (3.0 g, 11.31 mmol) in CH3CN (300 mL) was added CO (NH2) 2. H2O2 (2.13 g, 22.62 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 18 h under N2. The mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash column chromatography to give Int2-5. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 225.0.

[0447] To a solution of Int2-5 (7.0 g, 29.34 mmol) in DMF (100 mL) was added benzyl bromide (15.06 g, 88.04 mmol) , K2CO3 (40.56 g, 293.46 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h under N2. The mixture was poured into water (80 mL) and extracted with DCM (3 X 50 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give Int2-6 (9.0 g, 97.6%) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 315.2.

[0448] To a solution of Int2-6 (9 g, 27.200 mmol) in DCE (200 mL) was added urea hydrogen peroxide (17.91 g, 190.4 mmol) , TFAA (39.99 g, 190.4 mmol) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h under N2. After cooling to room temperature, the mixture was adjusted to pH = 8.0 with sat. NaHCO3 (aq) and extracted with DCM (3 X 100 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give Int2-7 (8.0 g, 84.6%) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 331.1.

[0449] To a solution of Int2-7 (8.0 g, 23.01 mmol) in CH3CN (100 mL) was added POCl3 (10.69 mL, 115.03 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h under N2. The mixture was concentrated under reduced pressure, adjusted to pH = 8.0 with sat. NaHCO3 (aq) and extracted with DCM (3 X 50 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give Int2-8 (7.0 g, 78.5%) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 349.0.

[0450] To a solution of Int2-8 (1.1 g, 3.00 mmol) in THF (30 mL) at 80 ℃ was added KHMDS (0.72 g, 3.60 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 10 min under N2. The mixture was adjusted to pH = 6.0 with 1N HCl and concentrated under reduced pressure to give Int2-9 (950 mg, 95.1%) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 317.0.

[0451] A mixture of Int2-9 (950 mg, 2.85 mmol) in POCl3 (10 mL) was stirred at 85 ℃ for 3 h. The mixture was poured into ice-water (100 mL) and adjusted to pH = 8.0 with saturated NaHCO3 solution. The resulting mixture was extracted with DCM (50 mL X 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give intermediate compound Int2 (600 mg, 59.7%) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 334.8.

[0452] Intermediate 3 (Int3)

[0453] To a mixture of Int3-1 (8.0 g, 37.03 mmol) in anhydrous THF (200 mL) at 0 ℃ was dropwise added lithium aluminum hydride (51.8 mL, 1.0 M in THF) . After addition, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The mixture was quenched with water (30 mL) , followed by 15%NaOH solution (7.7 mL) . The mixture was stirred for another 1 hour and filtered. The filtrate was concentrated to give Int3-2. LCMS: MS m / z (ESI) [M-17] + = 183.9.

[0454] To a mixture of chloroacetyl chloride (3.07 g, 27.22 mmol) in dry DCM (200 mL) was added Int3-2 (5.0 g, 24.75 mmol) at room temperature, followed by addition of diisopropylethylamine (9.59 g, 74.24 mmol) . The mixture was stirred at ambient temperature for 18 h. The mixture was quenched with saturated sodium bicarbonate. The organic layer was separated and washed with saturated NaHCO3 solution (50 mL) and water (50 mL X 2) . The organic phase was dried over MgSO4, filtered and the filtrate was evaporated to give Int3-3. LCMS: MS m / z (ESI) [M-17] + = 260.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H) ,  7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H) , 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.97 (s, 2H) , 4.20 (s, 2H) .

[0455] A suspension of sodium tert-butoxide (2.42 g, 25.20 mmol) in t-BuOH (80 mL) was heated at 80 ℃ until it turned into a clear solution. Then, Int3-3 (3.90 g, 14.00 mmol) was added in one portion and the reaction was stirred at 80 ℃ for 2 h. The reaction mixture was cooled, poured into ice-water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography to give Int3-4. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 241.9.

[0456] To a mixture of Int3-4 (3.3 g, 13.63 mmol) in anhydrous THF (200 mL) at 0 ℃, BH3-Me2S (20.4 mL, 2.0 M) was slowly added. The reaction was refluxed for 2 hour. The mixture was cooled to 0 ℃, and quenched by water (200 mL) slowly. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was concentrated. The resulting residue was purified by silico gel column chromatography to give intermediate compound Int3. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 229.9.

[0457] Intermediate 4 (Int4)

[0458] To a solution of Int4-1 (10 g, 64.94 mmol) in DCM (200 mL) at room temperature under N2 was added CDI (15.78 g, 97.44 mmol) . The reaction mixture was stirred for 0.5 h. Then Et3N (19.68 g, 194.82 mmol) and N, O-dimethylhydroxylamine hydrogen chloride (7.6 g, 77.93 mmol) were added to the above solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 48 h. The mixture was diluted with DCM (100 mL) and washed with 1 M HCl (3 X 300 mL) , saturated NaHCO3 solution (300 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give Int4-2, which was used for the next step without further purification.

[0459] To a mixture of Int4-2 (5 g, 25.36 mmol) in dioxane (50 mL) was added LiAlH4 (25.36 mL, 1 M) at 0 ℃ under N2. The mixture was stirred at 0 -20 ℃ for 2 h. The mixture was quenched with H2O (1 mL) , 15%NaOH (1 mL) and H2O (31 mL) . The mixture was purified by distillation at 95-97 ℃ under standard atmospheric pressure to give Int4-3, which was used for the next step without further purification.

[0460] To a mixture of Int4-3 (10 g, 15.21 mmol) and K2CO3 (6.31 g, 45.62 mmol) in MeOH (25 mL) was added dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl) phosphonate (5.84 g, 30.42 mmol)  at 0 ℃ under N2. The mixture was stirred at 20 ℃ for 18 h. The mixture was diluted with toluene (50 mL) and washed with H2O (3 X 50 mL) . The mixture was purified by distillation under standard atmospheric pressure to give intermediate compound Int4, which was used for the next step without further purification.

[0461] Intermediate 5 (Int5)

[0462] To a solution of Int5-1 (10.0 g, 55.2 mmol) in CHCl3 (100 mL) was added SO2Cl2 (8.94 g, 66.23 mmol) at ice bath temperature. The mixture was refluxed for 12 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give Int5-2. MS (ESI) m / z (M+H) += 216.1.

[0463] To a solution of NaOH (2.77 g, 69.3 mmol) in H2O (100 mL) and THF (100 mL) was added Int5-2 (9.0 g, 34.64 mmol) . The mixture was stirred at 105 ℃ overnight. The reaction mixture was acidified with HCl (2M) and the precipitate formed. The precipitate was collected by filtration. The filter cake was washed with water and dried under reduced pressure to provide Int5-3, MS (ESI) m / z (M+MeCN+H) += 243.1.

[0464] A mixture of Int5-3 (6.0 g, 29.8 mmol) and CDI (4.83 g, 29.76 mmol) in THF (100 mL) was stirred at room temperature for 12 h. The mixture was quenched with water and precipitate formed. The precipitate was collected by filtration, and the filter cake was washed with water and dried under reduced pressure to give Int5-4. MS (ESI) m / z (M -H) +=226.0.

[0465] To a mixture of Int5-4 (4.2 g, 18.5 mmol) in DMF (50 mL) was added DIEA (6.10 mL, 36.9 mmol) and CH3I (7.86 g, 55.4 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 12 h. The reaction was quenched with ice and the precipitate formed. The precipitate was collected by filtration and the filter cake was washed with water and dried under reduced pressure to give Int5-5. MS (ESI) m / z (M + H) += 242.1.

[0466] To a mixture of Int5-5 (3.0 g, 12.4 mmol) in THF (20 mL) was added NH4OH (0.96 mL, 24.8 mmol) . After stirring at 60 ℃ for 2 h, the reaction mixture was diluted with EtOAc (80 mL) and washed with water and brine. The organic layer was collected, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo to give Int5-6. MS (ESI) m / z (M + H) += 214.9.

[0467] To a mixture of Int5-6 (2.0 g, 9.32 mmol) in DMF (50 mL) was added NaH (1.86 g, 46.6 mmol, 60%in mineral oil) at 0 ℃. After stirring at room temperature for 1 h, the mixture was added CDI (2.27 g, 13.98 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with water (30 mL) and filtered. The filter cake was washed with 1 M HCl solution and dried under reduced pressure to Int5-7. MS (ESI) m / z (M + H) += 241.1.

[0468] To a suspension of Int5-7 (1.0 g, 4.16 mmol) in dry toluene (30 mL) were added POCl3 (1.93 mL, 20.8 mmol) and DIEA (3.43 mL, 20.8 mmol) at room temperature. The reaction mixture was heated at 110 ℃ for 2 h under N2. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give intermediate compound Int5, which was directly used in the next step without further purification.

[0469] Example 23: Synthesis of 3- (2-hydroxyethoxy) -5-methyl-8- (4- (5-methylbenzo [d] oxazol-2-yl) piperidin-1-yl) -6-oxo-5, 6-dihydro-1, 5-naphthyridine-2-carbonitrile (Compound 23)

[0470] To a solution of Int2 (600 mg, 1.70 mmol) in i-PrOH (10 mL) was added Int1 (735.6 mg, 3.40 mmol) and DIPEA (2.81 mL, 17.01 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 32 h under N2. The mixture was poured into water (100 mL) and extracted with DCM (3 X 50 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give 23-1 (440 mg, 47.7%) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 515.0.

[0471] To a solution of 23-1 (550 mg, 1.03 mmol) in DCM (5 mL) at -78 ℃ was added BBr3 (5.13 mL, 5.13 mmol) . After stirring at room temperature for 18 h under N2, the mixture was quenched by MeOH (10 mL) and adjusted to pH = 8～9 with NH3. H2O (0.5 mL) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude, which was purified by silica gel column chromatography to give compound 23-2 (300 mg, 66.8%) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 425.0.

[0472] To a mixture of 23-2 (100 mg, 0.24 mmol) in DMF (10 mL) was added (2-bromoethoxy) (tert-butyl) dimethylsilane (169 mg, 0.72 mmol) and Cs2CO3 (383 mg, 1.18 mmol) . After stirring at 100 ℃ for 3 h, the mixture was quenched with water (20 mL) and extracted with EtOAc (2 X 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 X 30 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography on silica gel to give compound 23-3 (50 mg, 36.4%) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 583.2.

[0473] To a mixture of 23-3 (50 mg, 0.086 mmol) in DMA (1 mL) was added Zn (CN) 2 (50.5 mg, 0.43 mmol) , Zn (5.61 mg, 0.086 mmol) , zinc bis (acetate) (15.7 mg, 0.086 mmol) , dppf (23.8 mg, 0.043 mmol) and Pd (dba) 3. CHCl3 (34.8 mg, 0.043 mmol) . The mixture was stirred at 160 ℃ under microwave condition for 1.5 h. The mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL) and filtered through a celite pad. The filtrate was washed with brine (3 X 20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography on silica gel to give compound 23-4. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 574.0.

[0474] To a mixture of 23-4 (100 mg, 0.17 mmol) in THF (4 mL) was added TBAF (0.35 mL, 0.35 mmol) . After stirring at room temperature for 1 h, the mixture was diluted with EtOAc (15 mL) and washed with water (3 X 20 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by prep-HPLC to give Compound 23 (10.6 mg) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 460.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.58 - 7.52 (m, 2H) , 7.50 (s, 1H) , 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.01 (s, 1H) , 5.06 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.40 (t, J = 4.7 Hz, 2H) , 4.08 - 3.98 (m, 2H) , 3.88 - 3.78 (m, 2H) , 3.55 (s, 3H) , 3.29 - 3.24 (m, 1H) , 3.18 - 3.08 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.25 - 2.16 (m, 2H) , 2.09 - 1.94 (m, 2H) .

[0475] Example 13A: Synthesis of 6-chloro-7- (2-hydroxyethoxy) -1-methyl-4- (6- ( (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) ethynyl) -2, 3-dihydrobenzo [e] [1, 4] oxazepin-1 (5H) -yl) quinazolin-2 (1H) -one (Compound 13A)

[0476] To a mixture of Int3 (1.42 g, 6.23 mmol) in THF (30 mL) was added LiHMDS (18.7 mL) at 20 ℃ under N2. The mixture was stirred at 20 ℃ for 5 min under N2. Then DIEA (6.86 mL, 41.53 mmol) and a solution of Int5 (1.08 g, 4.15 mmol) in THF (10 mL) were added to the mixture. The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h under N2. The mixture was quenched with aq. NH4Cl solution (50 mL) and extracted with DCM (50 mL X 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography on silica gel to give 13A-1. MS (ESI) m / z (M + H) += 450.0.

[0477] To a mixture of 13A-1 (200 mg, 0.44 mmol) in DMF (1 mL) was added LiCl (113 mg, 2.66 mmol) . The mixture was stirred at 140 ℃ for 18 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with DCM / MeOH (10 / 1, 15 mL) and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 13A-2, which was directly used in the next step without further purification. MS (ESI) m / z (M + H) += 436.0.

[0478] To a mixture of 13A-2 (120 mg, 0.28 mmol) and 13-1 (197 mg, 0.82 mmol) in DMF (5 mL) was added Cs2CO3 (228 mg, 1.65 mmol) . The reaction was stirred at 60 ℃ for 16 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc (10 ml) and washed with water and brine. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuum to give 13A-3. MS (ESI) m / z (M + H) += 594.2.

[0479] To a mixture of 13A-3 (110 mg, 0.19 mmol) in DMF (1 mL) was added ZnBr2 (208 mg, 0.93 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (13.5 mg, 0.019 mmol) , TEA (0.51 mL, 3.70 mmol) and Int4 (121 mg, 0.22 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 15 min in a sealed tube. The reaction mixture was diluted with EtOAc (30 mL) and washed with brine. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuum. The resulting residue was purified by column chromatography on silica gel to give example 13A-4. MS (ESI) m / z (M +H) += 648.3.

[0480] To a mixture of 13A-4 (40 mg, 0.063 mmol) in THF (3 mL) was added TBAF (0.12 mL, 0.12 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by prep-HPLC separation to give Compound 13A. MS (ESI) m / z (M + H) + = 534.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 5.25 -4.75 (m, 3H) , 4.25 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 3.99 -3.86 (m, 2H) , 3.80 -3.74 (m, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 3.50 -3.24 (m, 2H) , 1.54 -1.46 (m, 4H) .

[0481] Example B DGKA inhibition ADP-Glo assay

[0482] The DGKA inhibition reactions were performed using ADP-Glo assay. The reactions were carried out in 50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 1mM CaCl2, 0.005%TritonX-100 and 1mM DTT as working solution (pH=7.5) . 30 nL DMSO solution of each test compound (Top concentration 0.4 μM with 10 point, 4-fold dilution series for each compound) were transferred to 384 well plate by Echo and 5 μL DGKA (SignalChem, D21-10BG) enzyme working solution at 2x final reaction concentration was added to each well. After incubated at 25 ℃ for 15 minutes, 5 μL substrate working solution contain 40 μM ATP (Promega, V915B) and 200 μM DLG (SignalChem, D430-59) were added to initiate reaction. After enzymatic reaction at 25 ℃ for 60 min, ADP Glo assay reagents (Promega, V9102) were added and luminescence was recorded using an EnVision following the instruction of manual. The percent inhibition was calculated from luminescence by no enzyme control reactions for 100%inhibition and DMSO only reactions for 0%inhibition. The IC50 value was calculated via a regression analysis of the inhibition rate. The results are shown in Table 5.

[0483] TABLE 5

[0484] IC50 (nM) : 0<A≤10; 10<B≤100; 100<C≤1000

[0485] Example C In vivo MC38, CT26 and B16F10 syngeneic model

[0486] Each mouse will be subcutaneously inoculated with MC38, CT26 or B16F10 tumor cells in 0.1 mL of DPBS at the right flank for tumor development. The animals will be randomized and treatment will be started when the average tumor volume reaches approximately ～30-100 mm3 for each in vivo efficacy study. Anti-mPD-1 (BP0146) , Anti-mPD-L1 (BP0101) and Anti-mCTLA-4 (BP0164) were used in the single arms and combination arms treatment. The major endpoint is to see if the tumor growth can be delayed or mice can be cured. Tumor sizes will be measured thrice weekly in two dimensions using a caliper, and the volume will be expressed in mm3 using the formula: V = 0.5 a x b2 where a and b are the long and short diameters of the tumor, respectively. The tumor sizes are then used for the calculations of TGI values.

[0487] TGI is calculated for each group using the formula: TGI (%) = [1- (Ti-T0)  /  (Vi-V0) ] ×100; Ti is the average tumor volume of a treatment group on a given day, T0 is the average tumor volume of the treatment group on the first day of treatment, Vi is the average tumor volume of the vehicle control group on the same day with Ti, and V0 is the average tumor volume of the vehicle group on the first day of treatment.

[0488] Summary statistics, including mean and the standard error of the mean (SEM) , were provided for the tumor volume of each group at each time point.

[0489] Statistical analysis of difference in tumor volume among the groups were conducted on the data obtained on the end day.

[0490] For comparison among three or more groups, a one-way ANOVA was performed followed by multiple comparison procedures. When a significant statistic was obtained, comparisons between groups were carried out with Games-Howell test. When a non-significant statistics was obtained, comparisons between groups were carried out with Tukey test. All data was analyzed using SPSS 24 software, p < 0.05 is considered to be statistically significant.

[0491] The coefficient of drug interaction (CDI) was used to analyze the synergistic potential of the two drugs. CDI value was calculated using the formula CDI = AB /  (A×B) , AB is the ratio of the combination group to the control group in mean TV; A or B is the ratio of the corresponding single drug group to the control group in mean TV. CDI < 1 indicates synergism, CDI < 0.7 indicates a significantly synergistic effect, CDI =1 indicates additive, and CDI > 1 indicates antagonism.

[0492] The results are shown in Table 6.

[0493] TABLE 6: Summary of efficacy in MC38, CT26 and B16F10 syngeneic model.

Claims

1.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:(a) a compound of Formula (I) or (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:wherein:Ring A is phenyl or 6-membered heteroaryl;each R1 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R;n is an integer of 0-4;R2 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;U is N or CRU;RU is hydrogen, halogen, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R;each R3 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R;or two R3 on the same atom are taken together to form an oxo;or two R3 on adjacent carbons are taken together to form an alkenylene;or two R3 on the same or different carbons are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each optionally substituted with one or more R;m is an integer of 0-8;T is N or CRT;RT is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;each R4 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R;p is an integer of 0-4;each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two Ra are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two Rb are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; andeach R is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;or two R on the same atom form an oxo;R1a’ is halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa’, -OC (=O) Ra’, -OC (=O) ORb’, -OC (=O) NRc’Rd’, -SH, -SRa’, -S (=O) Ra’, -S (=O) 2Ra’, -S (=O) 2NRc’Rd’, -NRc’Rd’, -NRb’C (=O) NRc’Rd’, -NRb’C (=O) Ra’, -NRb’C (=O) ORb’, -NRb’S (=O) 2Ra’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’;W’ is N or CR1b’;each R1b’ is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa’, -OC (=O) Ra’, -OC (=O) ORb’, -OC (=O) NRc’Rd’, -SH, -SRa’, -S (=O) Ra’, -S (=O) 2Ra’, -S (=O) 2NRc’Rd’, -NRc’Rd’, -NRb’C (=O) NRc’Rd’, -NRb’C (=O) Ra’, -NRb’C (=O) ORb’, -NRb’S (=O) 2Ra’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’;R2’ is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;U’ is N or CRU’;RU’ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’;Ring B’ is a heterocycloalkyl;each R3’ is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa’, -OC (=O) Ra’, -OC (=O) ORb’, -OC (=O) NRc’Rd’, -SH, -SRa’, -S (=O) Ra’, -S (=O) 2Ra’, -S (=O) 2NRc’Rd’, -NRc’Rd’, -NRb’C (=O) NRc’Rd’, -NRb’C (=O) Ra’, -NRb’C (=O) ORb’, -NRb’S (=O) 2Ra’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’;or two R3’ on the same atom are taken together to form an oxo;or two R3’ on the same or different carbons are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each optionally substituted with one or more R’;m’ is an integer of 0-6;X’ is N or CRX’;RX’ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’;Y’ is N or CRY’;RY’ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’;Z’ is N or CRZ’;RZ’ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa’, -NRc’Rd’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’;R5’ is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa’, -OC (=O) Ra’, -OC (=O) ORb’, -OC (=O) NRc’Rd’, -SH, -SRa’, -S (=O) Ra’, -S (=O) 2Ra’, -S (=O) 2NRc’Rd’, -NRc’Rd’, -NRb’C (=O) NRc’Rd’, -NRb’C (=O) Ra’, -NRb’C (=O) ORb’, -NRb’S (=O) 2Ra’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’;R4’ is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more R4a’;each R4a’ is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa’, -OC (=O) Ra’, -OC (=O) ORb’, -OC (=O) NRc’Rd’, -SH, -SRa’, -S (=O) Ra’, -S (=O) 2Ra’, -S (=O) 2NRc’Rd’, -NRc’Rd’, -NRb’C (=O) NRc’Rd’, -NRb’C (=O) Ra’, -NRb’C (=O) ORb’, -NRb’S (=O) 2Ra’, -C (=O) Ra’, -C (=O) ORb’, -C (=O) NRc’Rd’, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted with one or more R’;or two R4a’ on the same atom are taken together to form an oxo;each Ra’ is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R’;or two Ra’ are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R’;each Rb’ is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R’;or two Rb’ are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R’;Rc’ and Rd’ are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R’;or Rc’ and Rd’ are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R’; andeach R’ is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;or two R’ on the same atom form an oxo;and(b) an additional agent,wherein the combined amount of the compound of Formula (I) or (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional agent is therapeutically effective for treating the cancer.2.The method of claim 1, wherein the compound of Formula (I) or Formula (II) is selected from Table 1, Table 2 or Table 3.3.The method of claim 1 or 2, wherein the cancer is a primary leukemia, hematological malignancies, acute myeloid leukemia (AML) , glioma, melanoma, pancreatic cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC) , bladder cancer, kidney cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, astrocytoma, osteosarcoma, head and neck cancer, myxoid chondrosarcoma, ovarian cancer, endometrial cancer, breast cancer, soft tissue sarcoma, non-Hodgkin lymphoma, or mesothelioma.4.The method of any one of claims 1-3, wherein the cancer is liver cancer, colon cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, lung cancer, breast cancer, gastrointestinal stromal tumor, biliary tract cancer, acute lymphoblastic leukemia (ALL) B-lineage, lymphoma, or T cell leukemia.5.The method of any one of claims 1-4, wherein the additional agent is a PARP inhibitor, a CHK1 inhibitor, a MDM2 inhibitor, a hypomethylating agent, an mTOR inhibitor, an ATM inhibitor, a CDK 4 / 6 inhibitor, a BCL-2 inhibitor, a PRMT5 inhibitor, a PRMT1 inhibitor, an ATR inhibitor, a WEE1 inhibitor, an APE1 inhibitor, a topoisomerase inhibitor, a taxane, an immune checkpoint inhibitor, a CDK7 inhibitor, a CDK9 inhibitor, a DNA synthesis inhibitor, an antimetabolite, an AURORA inhibitor, a microtubule stabilizer, a DNA cross-linker, a vinca alkaloid, an alkylating agent, a PRMT6 inhibitor, a PRMT7 inhibitor, a PRMT9 inhibitor, a KRAS inhibitor, an EGFR inhibitor, a VEGFR inhibitor, a MEK inhibitor, a SHP2 inhibitor, a PI3K inhibitor, an AKT inhibitor, a BRAF inhibitor, an aromatase inhibitor, a mitotic inhibitor, a radiopharmaceutical agent, a cytotoxic agent, or any combination thereof.6.The method of any one of claims 1-5, wherein the additional agent is an immune checkpoint inhibitor.7.The method of any one of claims 1-5, wherein the immune checkpoint inhibitor is an inhibitor or antagonist of PD-1, PD-L1, PD-2, PD-L2, IDO-1, IDO-2, CTNNB1 (β-catenin) , SIRPα, VISTA, RNASE H2, DNase II, CLEVER-1 / Stabilin-1, LIGHT, HVEM, CTLA-4, LAG-3, TIGIT, Galectin-9, KIR, GITR, TIM-1, TIM-3, TIM-4, CEACAM1, OX40, OX40L, CD27, CD40 / CD40L, CD48, CD70, CD80, CD86, CD112, CD137 (4- 1BB) , CD155, CD160, CD200, CD226, CD244 (2B4) , CD272 (BTLA) , B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H6, A2aR, CD73, NKG2A, CCR2, ICOS, A2bR, HHLA2, ILT-2, ILT-4, gp49B, PIR-B, HLA-G, ILT-2 / 4, MDR1, Arginasel, iNOs, IL-10, TGF-β, pGE2, STAT3, VEGF, KSP, HER2, Ras, EZH2, NIPP1, PP1, TAK1 or PLK1.8.The method of claim 7, wherein the immune checkpoint inhibitor is an antagonist of IDO-1, IDO-2, A2aR, CD73, or CCR2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.9.The method of claim 8, wherein the IDO-1 antagonist is LY3381916, epacadostat, linrodostat, BMT-297376, palmatine, PF-06840003, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.10.The method of claim 8, wherein the IDO-2 antagonist is IDO2-IN-1, GNF-PF-3777, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.11.The method of claim 8, wherein the A2aR antagonist is ciforadenant, imaradenant, etrumadenant, NIR178, inupadenant, CS3005, PBF-999, or INCB106385, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.12.The method of claim 8, wherein the CD73 antagonist is quemliclustat, AB680, methADP, OP-5244, MRS4620, PSB-12379, or BK50164, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.13.The method of claim 8, wherein the CCR2 antagonist is JNJ-41443532, CCR2-RA- [R] , PF-4136309, BMS CCR2 22, RS 504393, MK-0812, AZD2423, PF-0463481, BMS-813160, BMS-753426, RS102895, JNJ-27141491, cenicriviroc, BX471, INCB 3284, or INCB3344, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.14.The method of claim 7, wherein the immune checkpoint inhibitor is an anti-PD-L1 antibody, an anti-PD-1 antibody, an anti-CTLA-4 antibody, an anti-PD-L2 antibody, an anti-LAG3 antibody, an anti-B7-H3 antibody, an anti-B7-H4 antibody, an anti-A2aR antibody, an anti-CD73 antibody, an anti-NKG2A antibody, an anti-CCR2 antibody, an anti-HVEM antibody, an anti-KIR antibody, an anti-OX40 antibody, an anti-IgG antibody, an anti-IDO-1 antibody, an anti-IDO-2 antibody, an anti-CEACAM1 antibody, an anti-BTLA antibody, an anti-OX40L antibody, an anti-TIM-3 antibody, an anti-GAL9 antibody, an anti-VISTA antibody, an anti-TIGIT antibody, or a variant thereof or biosimilar thereof.15.The method of claim 14, wherein the anti-PD-L1 antibody is AUNP12, JS003, CS-1001, BMS-936559, atezolizumab, avelumab, betifisolimab, durvalumab, garivulimab,  opucolimab, sugemalimab, tagitanlimab, envafolimab, cosibelimab, adebrelimab, socazolimab, or a variant thereof or biosimilar thereof.16.The method of claim 14, wherein the anti-PD-1 antibody is AMP-224, AMP-514, 14C12H1L1, BAT-1306, AK103, AK104, AK105, SG001, nivolumab, nofazinlimab, pembrolizumab, finotonlimab, genolimzumab, spartalizumab, serplulimab, dostarlimab, cemiplimab, toripalimab, camrelizumab, tislelizumab, penpulimab, pimivalimab, retifanlimab, sintilimab, zimberelimab or a variant thereof or biosimilar thereof.17.The method of claim 14, wherein the anti-CTLA-4 antibody is botensilimab, ipilimumab, zalifrelimab, or tremelimumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.18.The method of claim 14, wherein the anti-LAG-3 antibody is relatlimab, fianlimab, miptenalimab, favezelimab, ieramilimab, Sym022, GSK2831781, INCAGN02385, TSR-033, or a variant thereof or biosimilar thereof.19.The method of claim 14, wherein the anti-TIGIT antibody is tiragolumab, domvanalimab, vibostolimab, etigilimab, tamgiblimab, M6223, ociperlimab, or EOS884448, or a variant thereof or biosimilar thereof.20.The method of claim 14, wherein the anti-TIM-3 antibody is sabatolimab, surzebiclimab, cobolimab, Sym023, R07121661, LY3321367, ICAGN02390, or BMS-986258, or a variant thereof or biosimilar thereof.21.The method of claim 14, wherein the anti-B7-H3 antibody is enoblituzumab, omburtamab, vobramitamab, mirzotamab, B7-H3 TriKE, 131I-omburtamab, DS-7300a, or 177Lu-DTPA-omburtamab, or a variant thereof or biosimilar thereof.22.The method of claim 14, wherein the anti-B7-H4 antibody is alsevalimab, FPA150, or a variant thereof or biosimilar thereof.23.The method of claim 14, wherein the anti-CD73 antibody is oleclumab, mupadolimab, uliledlimab, MEDI9447, AK119, HLX23, IPH5301, Sym042, IBI325, PT199, JAB-BX102, NZV930, INCA00186, or BMS-986179, or a variant thereof or biosimilar thereof.24.The method of claim 14, wherein the anti-NKG2A antibody is monalizumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.25.The method of claim 14, wherein the anti-CCR2 antibody is plozalizumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.26.The method of claim 6, wherein the immune checkpoint inhibitor is nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, AMP-224, PF-06801591, MEDI0680, PDR001,  REGN2810, SHR-12-1, TSR-042, CA-170, atezolizumab, durvalumab, KN035, BMS-936559, ipilimumab, tremelimumab, avelumab, AGEN1884, AGEN2041, BMS-986016, GSK2831781, IMP321, LAG525, MGD013, or TSR-022, or a variant thereof or biosimilar thereof.27.The method of claim 26, wherein the immune checkpoint inhibitor is nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, atezolizumab, ipilimumab, tremelimumab, avelumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.28.The method of claim 26, wherein the immune checkpoint inhibitor is nivolumab or a variant thereof or biosimilar thereof.29.The method of claim 26, wherein the immune checkpoint inhibitor is pembrolizumab or a variant thereof or biosimilar thereof.30.The method of claim 26, wherein the immune checkpoint inhibitor is pidilizumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.31.The method of claim 26, wherein the immune checkpoint inhibitor is atezolizumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.32.The method of claim 26, wherein the immune checkpoint inhibitor is ipilimumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.33.The method of claim 26, wherein the immune checkpoint inhibitor is tremelimumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.34.The method of claim 26, wherein the immune checkpoint inhibitor is avelumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.35.Use of a compound of Formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating cancer, wherein the medicament is formulated for being administered in combination with an additional agent.36.Use of a compound of Formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an additional agent in the manufacture of a medicament for treating cancer.37.Use of Compound 23 or Compound 13A or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating cancer, wherein the medicament is formulated for being administered in combination with an additional agent: 38.Use of Compound 23 or Compound 13A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an additional agent in the manufacture of a medicament for treating cancer: 39.The use of claim 37 or 38, wherein the additional agent is an immune checkpoint inhibitor.40.The use of claim 39, wherein the additional agent is nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, atezolizumab, ipilimumab, tremelimumab, avelumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

Images