RXR-alpha modulators for treating malignancy

Abstract

Provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of a malignancy with an RXRα modulator.

Description

RXR-ALPHA MODULATORS FOR TREATING MALIGNANCY

[0001] CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0002] This application claims the benefit of the priority of International Application No. PCT / CN2023 / 117180, filed September 6, 2023, under 35 U.S.C. 119 (a) ; the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.FIELD

[0003] Provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of a malignancy with an RXRα modulator.BACKGROUND

[0004] Retinoid X receptor alpha (RXRα) , a unique member of the nuclear receptor superfamily of transcription factors, regulates a broad spectrum of physiological and pathological pathways, including cellular growth, proliferation, differentiation, and apoptosis. Dawson and Zhang, Curr. Med. Chem. 2002, 9, 623-37; Germain et al., Pharmacol. Rev. 2006, 58, 760-72; Liby et al., Nat. Rev. Cancer 2007, 7, 357-69; Altucci et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6, 793-810; Su et al., Curr. Top. Med. Chem. 2017, 17, 663-75. RXRα contains three domains: a C-terminal ligand-binding domain (LBD) responsible for ligand-binding and receptor dimerization, a DNA-binding domain (DBD) for specific DNA-binding, and a structurally variable and plastic N-terminal A / B domain with a poorly defined function. Like other nuclear receptor family members, RXRα acts as a transcription factor to regulate target gene transcription by binding to its cognate DNA response elements either as a homodimer or heterodimer with another nuclear receptor family member. Zhang et al., Nature 1992, 355, 441-6; Kliewer et al., Nature 1992, 355, 446-9; Zhang et al., Nature 1992, 358, 587-91. RXRα also acts nongenomically outside of the nucleus to modulate a broad range of biological pathways implicated in cancer development and progression. Zhang et al., Acta Pharmacol. Sin. 2015, 36, 102-12; Su et al., Curr. Top. Med. Chem. 2017, 17, 663-75.

[0005] Disruption of normal RXRα signaling due to its altered expression and malfunction is implicated in the development of a number of malignancies. Altucci et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6, 793-810; Zhang et al., Acta Pharmacol. Sin. 2015, 36, 102-12; Su et al., Curr. Top. Med. Chem. 2017, 17, 663-75; Xie et al., Dev Cell 2020, 55, 707-22. RXRαabnormalities including phosphorylation or proteolytic cleavage are frequently observed in tumor cells. Matsushima-Nishiwaki et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 225, 946-51; Nomura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 254, 388-94; Zhong et al., Cancer Biol. Ther. 2003, 2, 179-84; Shimizu et al., Cancer Sci. 2009, 100, 369-74; Zhou et al., Cancer Cell 2010, 17, 560-73; Ye et al., Nat. Commun. 10, 2019, 1463. Consistent with its role in cancer development, RXRα is one of the important targets for the development of pharmacologic intervention and therapeutic applications. Dawson and Zhang, Curr. Med. Chem. 2002, 9, 623-37; Liby et al., Nat. Rev. Cancer 2007, 7, 357-69; Altucci et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6, 793-810; de Lera et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6, 811-20; Uray et al., Semin. Oncol. 2016, 43, 49-64; Su et al., Curr. Top. Med. Chem. 2017, 17, 663-75.

[0006] Despite the advances in cancer treatment, cancer remains a major worldwide public health problem. It was estimated that there will be 1,958,310 new cancer cases diagnosed and 609,820 cancer deaths in the US alone in 2023. Cancer Facts &Figures 2023. Therefore, there is a need for an effective therapy for cancer treatment.

[0007] SUMMARY OF THE DISCLOSURE

[0008] Provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of a malignancy in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an RXRα modulator.

[0009] Also provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of an advanced malignant solid tumor in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an RXRα modulator.

[0010] Additionally, provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of breast cancer in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an RXRα modulator.

[0011] Moreover, provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of human epidermal growth factor receptor 2 positive breast cancer in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an RXRα modulator.

[0012] Furthermore, provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of triple-negative breast cancer in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an RXRα modulator.

[0013] Provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of cervical cancer in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an RXRα modulator.

[0014] Provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of colorectal cancer in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an RXRα modulator.

[0015] Provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of squamous cell carcinoma cervical cancer in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an RXRα modulator.

[0016] Provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of hepatic cancer in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an RXRα modulator.

[0017] Provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of hepatocellular carcinoma in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an RXRα modulator.

[0018] Provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of lung cancer in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an RXRα modulator.

[0019] Provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of non-small cell lung cancer in a subject, comprising administering to the subject in  need thereof a therapeutically effective amount of an RXRα modulator.

[0020] Provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of melanoma in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an RXRα modulator.

[0021] Provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of superficial spreading melanoma in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an RXRα modulator.

[0022] Provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of pancreatic cancer in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an RXRα modulator.

[0023] Provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of exocrine pancreatic cancer in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an RXRα modulator.

[0024] Provided herein is a method of inhibiting the growth of a malignant cell, comprising contacting the malignant cell with an effective amount of an RXRα modulator.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0025] FIG. 1 shows the anticancer effect of RXRα modulator A1 in a tumor mouse model for triple-negative breast cancer (EMT6 cells) , where compound A1 (■) was orally administered as a suspension at 75 mg / kg BID and the vehicle (●) was used as a negative control. Tumor volume (y axis) is expressed as mean ± SEM.

[0026] FIG. 2 shows the anticancer effects of RXRα modulator A1 in a xenograft mouse model for triple-negative breast cancer (MDA-MB-468 cells) , where compound A1 was orally administered as a solution at 25 (◆) , 50 (▲) , and 100 (■) mg / kg / day QD for 40 days; and the vehicle (●) was used as a negative control. Tumor volume (y axis) is expressed as mean ± SEM.

[0027] FIG. 3 shows the anticancer effect of RXRα modulator A1 in an orthotopic mouse model for hepatocellular carcinoma (Hepa1-6 cells) (scale bar, 1 cm) , where compound A1 was  orally administered as a suspension at 75 mg / kg BID; and the vehicle was used as a negative control.

[0028] FIG. 4 shows the anticancer effect of RXRα modulator A1 in an orthotopic mouse model for hepatocellular carcinoma (H22 cells) (scale bar, 1 cm) , where compound A1 was orally administered as a suspension at 75 mg / kg BID; and the vehicle was used as a negative control.

[0029] FIG. 5 shows the anticancer effect of RXRα modulator A1 in an orthotopic mouse model for pancreatic cancer (Panc02 cells) , where compound A1 was orally administered as a suspension at 150 mg / kg BID; and the vehicle was used as a negative control. Tumor weight (y axis) is expressed as mean ± SEM.

[0030] FIG. 6 shows the anticancer effects of RXRα modulator A1 and paclitaxel (PTX) in a tumor mouse model for triple-negative breast cancer (4T1 cells) , where compound A1 was orally administered as a suspension at 50 (▲) and 100 mg / kg BID, PTX (■) was administered intravenously at 20 mg / kg QW, and the vehicle (●) was used as a negative control. Tumor volume (y axis) is expressed as mean ± SEM.

[0031] FIG. 7 shows the anticancer effects of RXRα modulator A1 and PTX in a tumor mouse model for triple-negative breast cancer (EMT6 cells) , where compound A1 (■) was orally administered as a suspension at 75 mg / kg BID, PTX (▲) was administered intraperitoneally at 15 mg / kg QW, and the vehicle (●) was used as a negative control. Tumor volume (y axis) is expressed as mean ± SEM.

[0032] FIG. 8 shows the anticancer effects of RXRα modulator A1 and docetaxel (DTX) , alone or in combination, in a tumor mouse model for triple-negative breast cancer (MDA-MB-231 cells) , where compound A1 was orally administered as a solution at 100 (▲) and 200 mg / kg QD; DTX (■) was administered intravenously at 3 mg / kg QW x 3; compound A1 (100 mg / kg, PO) and DTX (3 mg / kg, IV) were administration for combination (◆) ; compound A1 (200 mg / kg, PO) and DTX (3 mg / kg, IV) were administration for combination (◇) ; and the vehicle (●) was used as a negative control. Tumor volume (y axis) is expressed as mean ± SEM.

[0033] FIG. 9 shows the anticancer effects of RXRα modulator A1 and an PD-L1  antibody, alone or in combination, in a tumor mouse model for triple-negative breast cancer (EMT6 cells) , where compound A1 (■) was orally administered as a suspension at 37.5 mg / kg BID; INVIVOMAB anti-mouse PD-L1 (B7-H1) antibody (▲) was administered intraperitoneally first at 10 mg / kg Q5D and then at 5 mg / kg Q5D; compound A1 (37.5 mg / kg, PO, BID) and the PD-L1 antibody (first 10 mg / kg, IP, Q5D and then 5 mg / kg, IP, Q5D) were administered for combination (◆) ; and the vehicle (●) was used as a negative control. Tumor volume (y axis) is expressed as mean ± SEM.

[0034] FIG. 10 shows the anticancer effects of RXRα modulator A1 in a syngeneic mouse model for colon cancer (CT26 cells) , where compound A1 was orally administered as a suspension at 37.5 (■) and 75 (▲) mg / kg BID; and the vehicle (●) was used as a negative control. Tumor volume (y axis) is expressed as mean ± SEM.

[0035] FIG. 11 shows the anticancer effects of RXRα modulator A1 in a syngeneic mouse model for colon cancer (CT26 cells) , where compound A1 was orally administered as a suspension at 37.5 (■) and 75 (▲) mg / kg BID; and the vehicle (●) was used as a negative control. Tumor weight (y axis) is expressed as mean ± SEM.

[0036] FIG. 12 shows the anticancer effect of RXRα modulator A1 in a syngeneic mouse model for colon cancer (MC38 cells) , where compound A1 was orally administered as a suspension at 75 (▲) mg / kg BID; and the vehicle (●) was used as a negative control. Tumor volume (y axis) is expressed as mean ± SEM.

[0037] FIG. 13 shows the anticancer effect of RXRα modulator A1 in a syngeneic mouse model for colon cancer (MC38 cells) , where compound A1 was orally administered as a suspension at 75 (▲) mg / kg BID; and the vehicle (●) was used as a negative control. Tumor weight (y axis) is expressed as mean ± SEM.

[0038] FIG. 14 shows the anticancer effects of RXRα modulator A1 and an PD-1 antibody in a syngeneic mouse model for colon cancer (CT26 cells) , where compound A1 (■) was orally administered as a suspension at 75 mg / kg BID; INVIVOMAB anti-mouse PD-1 (CD279) antibody (▲) was administered intraperitoneally at 10 mg / kg QW; and the vehicle (●) was used as a negative control. Tumor volume (y axis) is expressed as mean ± SEM.

[0039] FIG. 15 shows the anticancer effects of RXRα modulator A1 and an PD-1 antibody in a syngeneic mouse model for colon cancer (CT26 cells) , where compound A1 (■) was orally administered as a suspension at 75 mg / kg BID; INVIVOMAB anti-mouse PD-1 (CD279) antibody (▲) was administered intraperitoneally at 10 mg / kg QW; and the vehicle (●) was used as a negative control. Tumor weight (y axis) is expressed as mean ± SEM.

[0040] FIG. 16 shows the anticancer effects of RXRα modulator A1 and regorafenib in a syngeneic mouse model for colon cancer (CT26 cells) , where compound A1 (■) was orally administered as a suspension at 75 mg / kg BID, regorafenib (◆) was orally administered as a suspension at 30 mg / kg QD; and the vehicle (●) was used as a negative control. Tumor volume (y axis) is expressed as mean ± SEM.

[0041] FIG. 17 shows the anticancer effects of RXRα modulator A1 and a PD-1 antibody, alone or in combination, in a syngeneic mouse model for colon cancer (CT26 cells) , where compound A1 (■) was orally administered as a suspension at 75 mg / kg BID; INVIVOMAB anti-mouse PD-1 (CD279) antibody (▲) was administered intraperitoneally at 10 mg / kg QW; compound A1 (75 mg / kg, PO, BID) and the PD-1 antibody (10 mg / kg, IP, QW) were administered for combination (◆) ; and the vehicle (●) was used as a negative control. Tumor volume (y axis) is expressed as mean ± SEM.

[0042] FIG. 18 shows the anticancer effects of RXRα modulator A1 and a PD-1 antibody, alone or in combination, in a syngeneic mouse model for colon cancer (CT26 cells) , where compound A1 (■) was orally administered as a suspension at 75 mg / kg BID; INVIVOMAB anti-mouse PD-1 (CD279) antibody (▲) was administered intraperitoneally at 10 mg / kg QW; compound A1 (75 mg / kg, PO, BID) and the PD-1 antibody (10 mg / kg, IP, QW) were administered for combination  and the vehicle (●) was used as a negative control. Tumor weight (y axis) is expressed as mean ± SEM.

[0043] FIG. 19 shows the anticancer effects of RXRα modulator A1 and a PD-1 antibody, alone or in combination, in a syngeneic mouse model for colon cancer (CT26 cells) , where compound A1 (■) was orally administered as a suspension at 37.5 mg / kg BID; INVIVOMAB anti-mouse PD-1 (CD279) antibody (▲) was administered intraperitoneally at 10 mg / kg Q5D; compound A1 (37.5 mg / kg, BID) and the PD-1 antibody (10 mg / kg, IP, Q5D) were  administered for combination (◆) ; and the vehicle (●) was used as a negative control. Tumor volume (y axis) is expressed as mean ± SEM.

[0044] FIG. 20 shows the anticancer effects of RXRα modulator A1 and a PD-1 antibody, alone or in combination, in a syngeneic mouse model for colon cancer (CT26 cells) , where compound A1 (■) was orally administered as a suspension at 37.5 mg / kg BID; INVIVOMAB anti-mouse PD-1 (CD279) antibody (▲) was administered intraperitoneally at 10 mg / kg Q5D; compound A1 (37.5 mg / kg, BID) and the PD-1 antibody (10 mg / kg, IP, Q5D) were administered for combination (◆) ; and the vehicle (●) was used as a negative control. Tumor weight (y axis) is expressed as mean ± SEM.DETAILED DESCRIPTION

[0045] To facilitate understanding of the disclosure set forth herein, a number of terms are defined below.

[0046] Generally, the nomenclature used herein and the laboratory procedures in medicinal chemistry, biochemistry, biology, and pharmacology described herein are those well-known and commonly employed in the art. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein generally have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs.

[0047] The term “subject” refers to an animal, including, but not limited to, a primate (e.g., human) , cow, pig, sheep, goat, horse, dog, cat, rabbit, rat, or mouse. The terms “subject” and “patient” are used interchangeably herein in reference, for example, to a mammalian subject, such as a human subject. In one embodiment, the subject is a human.

[0048] The terms “treat, ” “treating, ” and “treatment” are meant to include alleviating or abrogating a disorder, disease, or condition, or one or more of the symptoms associated with the disorder, disease, or condition; or alleviating or eradicating the cause (s) of the disorder, disease, or condition itself.

[0049] The terms “prevent, ” “preventing, ” and “prevention” are meant to include a method of delaying and / or precluding the onset of a disorder, disease, or condition, and / or its  attendant symptoms; barring a subject from acquiring a disorder, disease, or condition; or reducing a subject’s risk of acquiring a disorder, disease, or condition.

[0050] The terms “alleviate” and “alleviating” refer to easing or reducing one or more symptoms (e.g., pain) of a disorder, disease, or condition. The terms can also refer to reducing adverse effects associated with an active ingredient. Sometimes, the beneficial effects that a subject derives from a prophylactic or therapeutic agent do not result in a cure of the disorder, disease, or condition.

[0051] The term “contacting” or “contact” is meant to refer to bringing together of a therapeutic agent and a biological molecule (e.g., a protein, enzyme, RNA, or DNA) , cell, or tissue such that a physiological and / or chemical effect takes place as a result of such contact. Contacting can take place in vitro, ex vivo, or in vivo. In one embodiment, a therapeutic agent is contacted with a biological molecule in vitro to determine the effect of the therapeutic agent on the biological molecule. In another embodiment, a therapeutic agent is contacted with a cell in cell culture (in vitro) to determine the effect of the therapeutic agent on the cell. In yet another embodiment, the contacting of a therapeutic agent with a biological molecule, cell, or tissue includes the administration of a therapeutic agent to a subject having the biological molecule, cell, or tissue to be contacted.

[0052] The term “therapeutically effective amount” or “effective amount” is meant to include the amount of a compound that, when administered, is sufficient to prevent development of, or alleviate to some extent, one or more of the symptoms of the disorder, disease, or condition being treated. The term “therapeutically effective amount” or “effective amount” also refers to the amount of a compound that is sufficient to elicit a biological or medical response of a biological molecule (e.g., a protein, enzyme, RNA, or DNA) , cell, tissue, system, animal, or human, which is being sought by a researcher, veterinarian, medical doctor, or clinician.

[0053] The term “pharmaceutically acceptable carrier, ” “pharmaceutically acceptable excipient, ” “physiologically acceptable carrier, ” or “physiologically acceptable excipient” refers to a pharmaceutically acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, solvent, or encapsulating material. In one embodiment, each component is “pharmaceutically acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of a  pharmaceutical formulation, and suitable for use in contact with the tissue or organ of a subject (e.g., a human) without excessive toxicity, irritation, allergic response, immunogenicity, or other problems or complications, and commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 23rd ed.; Adejare Ed.; Academic Press, 2020; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 9th ed.; Sheskey et al., Eds.; Pharmaceutical Press, 2020; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Synapse Information Resources, 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 1st ed.; Gibson Ed.; CRC Press, 2015.

[0054] The term “about” or “approximately” means an acceptable error for a particular value as determined by one of ordinary skill in the art, which depends in part on how the value is measured or determined. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 1, 2, or 3 standard deviations. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, or 0.05%of a given value or range.

[0055] In certain embodiments, “optically active” and ” enantiomerically active” refer to a collection of molecules, which has an enantiomeric excess of no less than about 80%, no less than about 90%, no less than about 91%, no less than about 92%, no less than about 93%, no less than about 94%, no less than about 95%, no less than about 96%, no less than about 97%, no less than about 98%, no less than about 99%, no less than about 99.5%, or no less than about 99.8%. In certain embodiments, an optically active compound comprises about 95%or more of one enantiomer and about 5%or less of the other enantiomer based on the total weight of the enantiomeric mixture in question. In certain embodiments, an optically active compound comprises about 98%or more of one enantiomer and about 2%or less of the other enantiomer based on the total weight of the enantiomeric mixture in question. In certain embodiments, an optically active compound comprises about 99%or more of one enantiomer and about 1%or less of the other enantiomer based on the total weight of the enantiomeric mixture in question.

[0056] In describing an optically active compound, the prefixes R and S are used to denote the absolute configuration of the compound about its chiral center (s) . The (+) and (-) are used to denote the optical rotation of the compound, that is, the direction in which a plane of  polarized light is rotated by the optically active compound. The (-) prefix indicates that the compound is levorotatory, that is, the compound rotates the plane of polarized light to the left or counterclockwise. The (+) prefix indicates that the compound is dextrorotatory, that is, the compound rotates the plane of polarized light to the right or clockwise. However, the sign of optical rotation, (+) and (-) , is not related to the absolute configuration of the compound, R and S.

[0057] The term “isotopically enriched” refers to a compound that contains an unnatural proportion of an isotope at one or more of the atoms that constitute such a compound. In certain embodiments, an isotopically enriched compound contains unnatural proportions of one or more isotopes, including, but not limited to, hydrogen (1H) , deuterium (2H) , tritium (3H) , carbon-11 (11C) , carbon-12 (12C) , carbon-13 (13C) , carbon-14 (14C) , nitrogen-13 (13N) , nitrogen-14 (14N) , nitrogen-15 (15N) , oxygen-14 (14O) , oxygen-15 (15O) , oxygen-16 (16O) , oxygen-17 (17O) , oxygen-18 (18O) , fluorine-17 (17F) , fluorine-18 (18F) , phosphorus-31 (31P) , phosphorus-32 (32P) , phosphorus-33 (33P) , sulfur-32 (32S) , sulfur-33 (33S) , sulfur-34 (34S) , sulfur-35 (35S) , sulfur-36 (36S) , chlorine-35 (35Cl) , chlorine-36 (36Cl) , chlorine-37 (37Cl) , bromine-79 (79Br) , bromine-81 (81Br) , iodine-123 (123I) , iodine-125 (125I) , iodine-127 (127I) , iodine-129 (129I) , and iodine-131 (131I) . In certain embodiments, an isotopically enriched compound is in a stable form, that is, non-radioactive. In certain embodiments, an isotopically enriched compound contains unnatural proportions of one or more isotopes, including, but not limited to, hydrogen (1H) , deuterium (2H) , carbon-12 (12C) , carbon-13 (13C) , nitrogen-14 (14N) , nitrogen-15 (15N) , oxygen-16 (16O) , oxygen-17 (17O) , oxygen-18 (18O) , fluorine-17 (17F) , phosphorus-31 (31P) , sulfur-32 (32S) , sulfur-33 (33S) , sulfur-34 (34S) , sulfur-36 (36S) , chlorine-35 (35Cl) , chlorine-37 (37Cl) , bromine-79 (79Br) , bromine-81 (81Br) , and iodine-127 (127I) . In certain embodiments, an isotopically enriched compound is in an unstable form, that is, radioactive. In certain embodiments, an isotopically enriched compound contains unnatural proportions of one or more isotopes, including, but not limited to, tritium (3H) , carbon-11 (11C) , carbon-14 (14C) , nitrogen-13 (13N) , oxygen-14 (14O) , oxygen-15 (15O) , fluorine-18 (18F) , phosphorus-32 (32P) , phosphorus-33 (33P) , sulfur-35 (35S) , chlorine-36 (36Cl) , iodine-123 (123I) , iodine-125 (125I) , iodine-129 (129I) , and iodine-131 (131I) . It will be understood that, in a compound as provided herein, any hydrogen can be 2H, as example, or any carbon can be 13C, as example, or any nitrogen can be 15N, as example, or any oxygen can be 18O, as example, where feasible according to the judgment of one of ordinary skill in the art.

[0058] The term “isotopic enrichment” refers to the percentage of incorporation of a less prevalent isotope (e.g., D for deuterium or hydrogen-2) of an element at a given position in a molecule in the place of a more prevalent isotope (e.g., 1H for protium or hydrogen-1) of the element. As used herein, when an atom at a particular position in a molecule is designated as a particular less prevalent isotope, it is understood that the abundance of that isotope at that position is substantially greater than its natural abundance.

[0059] The term “isotopic enrichment factor” refers to the ratio of the isotopic abundance in an isotopically enriched compound over the natural abundance of a specific isotope.

[0060] The term “hydrogen” or the symbol “H” refers to the composition of naturally occurring hydrogen isotopes, which include protium (1H) , deuterium (2H or D) , and tritium (3H) , in their natural abundances. Protium is the most common hydrogen isotope having a natural abundance of more than 99.98%. Deuterium is a less prevalent hydrogen isotope having a natural abundance of about 0.0156%.

[0061] The term “deuterium enrichment” refers to the percentage of incorporation of deuterium at a given position in a molecule in the place of hydrogen. For example, deuterium enrichment of 1%at a given position means that 1%of molecules in a given sample contain deuterium at the specified position. Because the naturally occurring distribution of deuterium is about 0.0156%on average, deuterium enrichment at any position in a compound synthesized using non-enriched starting materials is about 0.0156%on average. As used herein, when a particular position in an isotopically enriched compound is designated as having deuterium, it is understood that the abundance of deuterium at that position in the compound is substantially greater than its natural abundance (0.0156%) .

[0062] The term “carbon” or the symbol “C” refers to the composition of naturally occurring carbon isotopes, which include carbon-12 (12C) and carbon-13 (13C) in their natural abundances. Carbon-12 is the most common carbon isotope having a natural abundance of more than 98.89%. Carbon-13 is a less prevalent carbon isotope having a natural abundance of about 1.11%.

[0063] The term “carbon-13 enrichment” or “13C enrichment” refers to the percentage of  incorporation of carbon-13 at a given position in a molecule in the place of carbon. For example, carbon-13 enrichment of 10%at a given position means that 10%of molecules in a given sample contain carbon-13 at the specified position. Because the naturally occurring distribution of carbon-13 is about 1.11%on average, carbon-13 enrichment at any position in a compound synthesized using non-enriched starting materials is about 1.11%on average. As used herein, when a particular position in an isotopically enriched compound is designated as having carbon-13, it is understood that the abundance of carbon-13 at that position in the compound is substantially greater than its natural abundance (1.11%) .

[0064] The terms “substantially pure” and “substantially homogeneous” mean sufficiently homogeneous to appear free of readily detectable impurities as determined by standard analytical methods used by one of ordinary skill in the art, including, but not limited to, thin layer chromatography (TLC) , gel electrophoresis, high performance liquid chromatography (HPLC) , gas chromatography (GC) , nuclear magnetic resonance (NMR) , and mass spectrometry (MS) ; or sufficiently pure such that further purification would not detectably alter the physical, chemical, biological, and / or pharmacological properties, such as enzymatic and biological activities, of the substance. In certain embodiments, “substantially pure” or “substantially homogeneous” refers to a collection of molecules, wherein at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least about 99%, or at least about 99.5%by weight of the molecules are a single compound, including a single enantiomer, a racemic mixture, or a mixture of enantiomers, as determined by a standard analytical method. As used herein, when an atom at a particular position in an isotopically enriched molecule is designated as a particular less prevalent isotope, a molecule that contains other than the designated isotope at the specified position is an impurity with respect to the isotopically enriched compound. Thus, for a deuterated compound that has an atom at a particular position designated as deuterium, a compound that contains a protium at the same position is an impurity.

[0065] The term “solvate” refers to a complex or aggregate formed by one or more molecules of a solute, e.g., a compound provided herein, and one or more molecules of a solvent, which are present in a stoichiometric or non-stoichiometric amount. Suitable solvents include, but are not limited to, water, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and acetic acid. In certain embodiments, the solvent is pharmaceutically acceptable. In one embodiment, the  complex or aggregate is in a crystalline form. In another embodiment, the complex or aggregate is in a noncrystalline form. Where the solvent is water, the solvate is a hydrate. Examples of hydrates include, but are not limited to, a hemihydrate, monohydrate, dihydrate, trihydrate, tetrahydrate, and pentahydrate.

[0066] The phrase “an enantiomer, a mixture of enantiomers, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof” has the same meaning as the phrase “ (i) an enantiomer, a mixture of enantiomers, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant of the compound referenced therein; (ii) a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug of the compound referenced therein; or (iii) a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug of an enantiomer, a mixture of enantiomers, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant of the compound referenced therein. ”

[0067] Methods of Treatment

[0068] In one embodiment, provided herein is method of treating a malignancy in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an RXRα modulator.

[0069] In certain embodiments, the malignancy is advanced. In certain embodiments, the malignancy is unresectable. In certain embodiments, the malignancy is inoperable. In certain embodiments, the malignancy is incurable. In certain embodiments, the malignancy is metastatic. In certain embodiments, the malignancy is recurrent. In certain embodiments, the malignancy is relapsed. In certain embodiments, the malignancy is refractory. In certain embodiments, the malignancy is refractory to a standard therapy. In certain embodiments, the malignancy is intolerant of a standard therapy.

[0070] In certain embodiments, the malignancy is drug-resistant. In certain embodiments, the malignancy is multidrug-resistant. In certain embodiments, the malignancy is resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the malignancy is resistant to a receptor  tyrosine kinase inhibitor (RTKI) . In certain embodiments, the malignancy is resistant to a VEGRF2-TIE2 inhibitor. In certain embodiments, the malignancy is resistant to regorafenib. In certain embodiments, the malignancy is resistant to a taxane. In certain embodiments, the malignancy is resistant to cabazitaxel, docetaxel, or paclitaxel. In certain embodiments, the malignancy is resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the malignancy is resistant to an immune checkpoint inhibitor (ICI) . In certain embodiments, the malignancy is resistant to a programmed cell death protein 1 (PD-1) inhibitor. In certain embodiments, the malignancy is resistant to cemiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab, or toripalimab. In certain embodiments, the malignancy is resistant to a programmed death-ligand 1 (PD-L1) inhibitor. In certain embodiments, the malignancy is resistant to atezolizumab, avelumab, or durvalumab. In certain embodiments, the malignancy is resistant to a standard therapy for malignancy.

[0071] In certain embodiments, the malignancy is a malignant solid tumor. In certain embodiments, the malignancy is an advanced malignant solid tumor. In certain embodiments, the malignancy is an unresectable malignant solid tumor. In certain embodiments, the malignancy is an inoperable malignant solid tumor. In certain embodiments, the malignancy is an incurable malignant solid tumor. In certain embodiments, the malignancy is a metastatic malignant solid tumor. In certain embodiments, the malignancy is a recurrent malignant solid tumor. In certain embodiments, the malignancy is a relapsed malignant solid tumor. In certain embodiments, the malignancy is a refractory malignant solid tumor. In certain embodiments, the malignancy is a malignant solid tumor refractory to a standard therapy. In certain embodiments, the malignancy is a malignant solid tumor intolerant of a standard therapy.

[0072] In certain embodiments, the malignancy is a drug-resistant malignant solid tumor. In certain embodiments, the malignancy is a multidrug-resistant malignant solid tumor. In certain embodiments, the malignancy is a malignant solid tumor resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the malignancy is a malignant solid tumor resistant to a VEGRF2-TIE2 inhibitor. In certain embodiments, the malignancy is a malignant solid tumor resistant to a RTKI. In certain embodiments, the malignancy is a malignant solid tumor resistant to regorafenib. In certain embodiments, the malignancy is a malignant solid tumor resistant to a taxane. In certain embodiments, the malignancy is a malignant solid tumor resistant to  cabazitaxel, docetaxel, or paclitaxel. In certain embodiments, the malignancy is a malignant solid tumor resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the malignancy is a malignant solid tumor resistant to an ICI. In certain embodiments, the malignancy is a malignant solid tumor resistant to a PD-1 inhibitor. In certain embodiments, the malignancy is a malignant solid tumor resistant to cemiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab, or toripalimab. In certain embodiments, the malignancy is a malignant solid tumor resistant to a PD-L1 inhibitor. In certain embodiments, the malignancy is a malignant solid tumor resistant to atezolizumab, avelumab, or durvalumab. In certain embodiments, the malignancy is a malignant solid tumor resistant to a standard therapy for the malignant solid tumor.

[0073] In certain embodiments, the malignant solid tumor is stage I. In certain embodiments, the malignant solid tumor is stage II. In certain embodiments, the malignant solid tumor is stage III. In certain embodiments, the malignant solid tumor is stage IV. In certain embodiments, the malignant solid tumor is stage II, III, or IV. In certain embodiments, the malignant solid tumor is stage III or IV.

[0074] In certain embodiments, the malignant solid tumor is bladder cancer, brain cancer, breast cancer, cervical cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, gastric cancer, glioblastoma, head or neck cancer, hepatic cancer, lymphoma, lung cancer, melanoma, mesothelioma, non-Hodgkin’s lymphoma, non-small cell lung cancer, nonmelanoma skin cancer, oral cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, renal cancer, sarcoma, skin cancer, small cell lung cancer, thyroid cancer, or uterine cancer. In certain embodiments, the malignant solid tumor is breast cancer, cervical cancer, hepatic cancer, lung cancer, melanoma, or pancreatic cancer.

[0075] In certain embodiments, the malignant solid tumor is breast cancer. In certain embodiments, the breast cancer is estrogen receptor positive (ER+) . In certain embodiments, the breast cancer is estrogen receptor negative (ER-) . In certain embodiments, the breast cancer is progesterone receptor positive (PR+) . In certain embodiments, the breast cancer is progesterone receptor negative (PR-) . In certain embodiments, the breast cancer is human epidermal growth factor receptor 2 positive (HER2+) . In certain embodiments, the breast cancer is human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2-) . In certain embodiments, the breast cancer  is hormone receptor positive (HR+) . In certain embodiments, the breast cancer is hormone receptor negative (HR-) . In certain embodiments, the breast cancer is triple negative (i.e., ER-, PR-, and HER2-) .

[0076] In certain embodiments, the breast cancer is stage I. In certain embodiments, the breast cancer is stage IA or IB. In certain embodiments, the breast cancer is stage II. In certain embodiments, the breast cancer is stage IIA or IIB. In certain embodiments, the breast cancer is stage III. In certain embodiments, the breast cancer is stage IIIA, IIIB, or IIIC. In certain embodiments, the breast cancer is stage IV. In certain embodiments, the breast cancer is stage II, III, or IV. In certain embodiments, the breast cancer is stage III or IV.

[0077] In certain embodiments, the breast cancer is advanced. In certain embodiments, the breast cancer is unresectable. In certain embodiments, the breast cancer is inoperable. In certain embodiments, the breast cancer is incurable. In certain embodiments, the breast cancer is metastatic. In certain embodiments, the breast cancer is recurrent. In certain embodiments, the breast cancer is relapsed. In certain embodiments, the breast cancer is refractory. In certain embodiments, the breast cancer is refractory to a standard therapy. In certain embodiments, the breast cancer is intolerant of a standard therapy.

[0078] In certain embodiments, the breast cancer is drug-resistant. In certain embodiments, the breast cancer is drug-resistant. In certain embodiments, the breast cancer is multidrug-resistant. In certain embodiments, the breast cancer is resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the breast cancer is resistant to a RTKI. In certain embodiments, the breast cancer is resistant to a VEGRF2-TIE2 inhibitor. In certain embodiments, the breast cancer is resistant to regorafenib. In certain embodiments, the breast cancer is resistant to a taxane. In certain embodiments, the breast cancer is resistant to cabazitaxel, docetaxel, or paclitaxel. In certain embodiments, the breast cancer is resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the breast cancer is resistant to an ICI. In certain embodiments, the breast cancer is resistant to a PD-1 inhibitor. In certain embodiments, the breast cancer is resistant to cemiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab, or toripalimab. In certain embodiments, the breast cancer is resistant to a PD-L1 inhibitor. In certain embodiments, the breast cancer is resistant to atezolizumab, avelumab, or durvalumab. In certain embodiments,  the breast cancer is resistant to a standard therapy for the breast cancer.

[0079] In certain embodiments, the breast cancer is invasive breast cancer. In certain embodiments, the breast cancer is invasive ductal carcinoma, invasive lobular carcinoma, or inflammatory breast cancer. In certain embodiments, the breast cancer is invasive ductal carcinoma. In certain embodiments, the breast cancer is invasive lobular carcinoma. In certain embodiments, the breast cancer is inflammatory breast cancer.

[0080] In certain embodiments, the breast cancer is triple-negative breast cancer (TNBC) . In certain embodiments, the TNBC is stage I. In certain embodiments, the TNBC is stage IA or IB. In certain embodiments, the TNBC is stage II. In certain embodiments, the TNBC is stage IIA or IIB. In certain embodiments, the TNBC is stage III. In certain embodiments, the TNBC is stage IIIA, IIIB, or IIIC. In certain embodiments, the TNBC is stage IV. In certain embodiments, the TNBC is stage II, III, or IV. In certain embodiments, the TNBC is stage III or IV.

[0081] In certain embodiments, the TNBC is advanced. In certain embodiments, the TNBC is unresectable. In certain embodiments, the TNBC is inoperable. In certain embodiments, the TNBC is incurable. In certain embodiments, the TNBC is metastatic. In certain embodiments, the TNBC is recurrent. In certain embodiments, the TNBC is relapsed. In certain embodiments, the TNBC is refractory. In certain embodiments, the TNBC is refractory to a standard therapy. In certain embodiments, the TNBC is intolerant of a standard therapy.

[0082] In certain embodiments, the TNBC is drug-resistant. In certain embodiments, the TNBC is multidrug-resistant. In certain embodiments, the TNBC is resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the TNBC is resistant to a RTKI. In certain embodiments, the TNBC is resistant to a VEGRF2-TIE2 inhibitor. In certain embodiments, the TNBC is resistant to regorafenib. In certain embodiments, the TNBC is resistant to a taxane. In certain embodiments, the TNBC is resistant to cabazitaxel, docetaxel, or paclitaxel. In certain embodiments, the TNBC is resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the TNBC is resistant to an ICI. In certain embodiments, the TNBC is resistant to a PD-1 inhibitor. In certain embodiments, the TNBC is resistant to cemiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab, or toripalimab. In certain embodiments, the TNBC is resistant to a PD-L1 inhibitor. In certain  embodiments, the TNBC is resistant to atezolizumab, avelumab, or durvalumab. In certain embodiments, the TNBC is resistant to a standard therapy for the TNBC.

[0083] In certain embodiments, the malignant solid tumor is cervical cancer. In certain embodiments, the cervical cancer is adenocarcinoma or squamous cell carcinoma cervical cancer. In certain embodiments, the cervical cancer is adenocarcinoma cervical cancer.

[0084] In certain embodiments, the cervical cancer is stage I. In certain embodiments, the cervical cancer is stage IA or IB. In certain embodiments, the cervical cancer is stage IA1 or IA2. In certain embodiments, the cervical cancer is stage IB1, IB2, or IB3. In certain embodiments, the cervical cancer is stage II. In certain embodiments, the cervical cancer is stage IIA or IIB. In certain embodiments, the cervical cancer is stage IIA1 or IIA2. In certain embodiments, the cervical cancer is stage III. In certain embodiments, the cervical cancer is stage IIIA, IIIB, or IIIC. In certain embodiments, the cervical cancer is stage IIIC1 or IIIC2. In certain embodiments, the cervical cancer is stage IV. In certain embodiments, the cervical cancer is stage IVA or IVB. In certain embodiments, the cervical cancer is stage II, III, or IV. In certain embodiments, the cervical cancer is stage III or IV.

[0085] In certain embodiments, the cervical cancer is advanced. In certain embodiments, the cervical cancer is unresectable. In certain embodiments, the cervical cancer is inoperable. In certain embodiments, the cervical cancer is incurable. In certain embodiments, the cervical cancer is metastatic. In certain embodiments, the cervical cancer is recurrent. In certain embodiments, the cervical cancer is relapsed. In certain embodiments, the cervical cancer is refractory. In certain embodiments, the cervical cancer is refractory to a standard therapy. In certain embodiments, the cervical cancer is intolerant of a standard therapy.

[0086] In certain embodiments, the cervical cancer is drug-resistant. In certain embodiments, the cervical cancer is multidrug-resistant. In certain embodiments, the cervical cancer is resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the cervical cancer is resistant to a RTKI. In certain embodiments, the cervical cancer is resistant to a VEGRF2-TIE2 inhibitor. In certain embodiments, the cervical cancer is resistant to regorafenib. In certain embodiments, the cervical cancer is resistant to a taxane. In certain embodiments, the cervical cancer is resistant to cabazitaxel, docetaxel, or paclitaxel. In certain embodiments, the cervical cancer is  resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the cervical cancer is resistant to an ICI. In certain embodiments, the cervical cancer is resistant to a PD-1 inhibitor. In certain embodiments, the cervical cancer is resistant to cemiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab, or toripalimab. In certain embodiments, the cervical cancer is resistant to a PD-L1 inhibitor. In certain embodiments, the cervical cancer is resistant to atezolizumab, avelumab, or durvalumab. In certain embodiments, the cervical cancer is resistant to a standard therapy for the cervical cancer.

[0087] In certain embodiments, the cervical cancer is squamous cell carcinoma cervical cancer. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is stage I. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is stage IA or IB. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is stage IA1 or IA2. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is stage IB1, IB2, or IB3. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is stage II. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is stage IIA or IIB. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is stage IIA1 or IIA2. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is stage III. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is stage IIIA, IIIB, or IIIC. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is stage IIIC1 or IIIC2. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is stage IV. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is stage IVA or IVB. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is stage II, III, or IV. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is stage III or IV.

[0088] In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is advanced. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is unresectable. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is inoperable. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is incurable. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is metastatic. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is recurrent. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is relapsed. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is refractory. In certain embodiments, the squamous cell  carcinoma cervical cancer is refractory to a standard therapy. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is intolerant of a standard therapy.

[0089] In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is drug-resistant. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is multidrug-resistant. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is resistant to a RTKI. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is resistant to a VEGRF2-TIE2 inhibitor. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is resistant to regorafenib. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is resistant to a taxane. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is resistant to cabazitaxel, docetaxel, or paclitaxel. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is resistant to an ICI. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is resistant to a PD-1 inhibitor. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is resistant to cemiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab, or toripalimab. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is resistant to a PD-L1 inhibitor. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is resistant to atezolizumab, avelumab, or durvalumab. In certain embodiments, the squamous cell carcinoma cervical cancer is resistant to a standard therapy for the squamous cell carcinoma cervical cancer.

[0090] In certain embodiments, the malignant solid tumor is colorectal cancer (CRC) . In certain embodiments, the CRC is stage I. In certain embodiments, the CRC is stage II. In certain embodiments, the CRC is stage IIA, IIB, or IIC. In certain embodiments, the CRC is stage III. In certain embodiments, the CRC is stage IIIA, IIIB, or IIIC. In certain embodiments, the CRC is stage IV. In certain embodiments, the CRC is stage IVA, IVB, or IVC. In certain embodiments, the CRC is stage II, III, or IV. In certain embodiments, the CRC is stage III or IV.

[0091] In certain embodiments, the CRC is advanced. In certain embodiments, the CRC is unresectable. In certain embodiments, the CRC is inoperable. In certain embodiments, the CRC is incurable. In certain embodiments, the CRC is metastatic. In certain embodiments, the  CRC is recurrent. In certain embodiments, the CRC is relapsed. In certain embodiments, the CRC is refractory. In certain embodiments, the CRC is refractory to a standard therapy. In certain embodiments, the CRC is intolerant of a standard therapy.

[0092] In certain embodiments, the CRC is drug-resistant. In certain embodiments, the CRC is drug-resistant. In certain embodiments, the CRC is multidrug-resistant. In certain embodiments, the CRC is resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the CRC is resistant to a RTKI. In certain embodiments, the CRC is resistant to a VEGRF2-TIE2 inhibitor. In certain embodiments, the CRC is resistant to regorafenib. In certain embodiments, the CRC is resistant to a taxane. In certain embodiments, the CRC is resistant to cabazitaxel, docetaxel, or paclitaxel. In certain embodiments, the CRC is resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the CRC is resistant to an ICI. In certain embodiments, the CRC is resistant to a PD-1 inhibitor. In certain embodiments, the CRC is resistant to cemiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab, or toripalimab. In certain embodiments, the CRC is resistant to a PD-L1 inhibitor. In certain embodiments, the CRC is resistant to atezolizumab, avelumab, or durvalumab. In certain embodiments, the CRC is resistant to a standard therapy for the CRC.

[0093] In certain embodiments, the malignant solid tumor is hepatic cancer. In certain embodiments, the hepatic cancer is stage I. In certain embodiments, the hepatic cancer is stage IA or IB. In certain embodiments, the hepatic cancer is stage II. In certain embodiments, the hepatic cancer is stage III. In certain embodiments, the hepatic cancer is stage IIIA or IIIB. In certain embodiments, the hepatic cancer is stage IV. In certain embodiments, the hepatic cancer is stage IVA or IVB. In certain embodiments, the hepatic cancer is stage II, III, or IV. In certain embodiments, the hepatic cancer is stage III or IV.

[0094] In certain embodiments, the hepatic cancer is advanced. In certain embodiments, the hepatic cancer is unresectable. In certain embodiments, the hepatic cancer is inoperable. In certain embodiments, the hepatic cancer is incurable. In certain embodiments, the hepatic cancer is metastatic. In certain embodiments, the hepatic cancer is recurrent. In certain embodiments, the hepatic cancer is relapsed. In certain embodiments, the hepatic cancer is refractory. In certain embodiments, the hepatic cancer is refractory to a standard therapy. In certain  embodiments, the hepatic cancer is intolerant of a standard therapy.

[0095] In certain embodiments, the hepatic cancer is drug-resistant. In certain embodiments, the hepatic cancer is drug-resistant. In certain embodiments, the hepatic cancer is multidrug-resistant. In certain embodiments, the hepatic cancer is resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the hepatic cancer is resistant to a RTKI. In certain embodiments, the hepatic cancer is resistant to a VEGRF2-TIE2 inhibitor. In certain embodiments, the hepatic cancer is resistant to regorafenib. In certain embodiments, the hepatic cancer is resistant to a taxane. In certain embodiments, the hepatic cancer is resistant to cabazitaxel, docetaxel, or paclitaxel. In certain embodiments, the hepatic cancer is resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the hepatic cancer is resistant to an ICI. In certain embodiments, the hepatic cancer is resistant to a PD-1 inhibitor. In certain embodiments, the hepatic cancer is resistant to cemiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab, or toripalimab. In certain embodiments, the hepatic cancer is resistant to a PD-L1 inhibitor. In certain embodiments, the hepatic cancer is resistant to atezolizumab, avelumab, or durvalumab. In certain embodiments, the hepatic cancer is resistant to a standard therapy for the hepatic cancer.

[0096] In certain embodiments, the hepatic cancer is angiosarcoma, hemangiosarcoma, hepatoblastoma, hepatocellular carcinoma (HCC) , or intrahepatic cholangiocarcinoma. In certain embodiments, the hepatic cancer is angiosarcoma. In certain embodiments, the hepatic cancer is hemangiosarcoma. In certain embodiments, the hepatic cancer is hepatoblastoma. In certain embodiments, the hepatic cancer is intrahepatic cholangiocarcinoma.

[0097] In certain embodiments, the hepatic cancer is HCC. In certain embodiments, the HCC is stage I. In certain embodiments, the HCC is stage IA or IB. In certain embodiments, the HCC is stage II. In certain embodiments, the HCC is stage III. In certain embodiments, the HCC is stage IIIA or IIIB. In certain embodiments, the HCC is stage IV. In certain embodiments, the HCC is stage IVA or IVB. In certain embodiments, the HCC is stage II, III, or IV. In certain embodiments, the HCC is stage III or IV.

[0098] In certain embodiments, the HCC is advanced. In certain embodiments, the HCC is unresectable. In certain embodiments, the HCC is inoperable. In certain embodiments, the HCC is incurable. In certain embodiments, the HCC is metastatic. In certain embodiments, the  HCC is recurrent. In certain embodiments, the HCC is relapsed. In certain embodiments, the HCC is refractory. In certain embodiments, the HCC is refractory to a standard therapy. In certain embodiments, the HCC is intolerant of a standard therapy.

[0099] In certain embodiments, the HCC is drug-resistant. In certain embodiments, the HCC is drug-resistant. In certain embodiments, the HCC is multidrug-resistant. In certain embodiments, the HCC is resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the HCC is resistant to a RTKI. In certain embodiments, the HCC is resistant to a VEGRF2-TIE2 inhibitor. In certain embodiments, the HCC is resistant to regorafenib. In certain embodiments, the HCC is resistant to a taxane. In certain embodiments, the HCC is resistant to cabazitaxel, docetaxel, or paclitaxel. In certain embodiments, the HCC is resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the HCC is resistant to an ICI. In certain embodiments, the HCC is resistant to a PD-1 inhibitor. In certain embodiments, the HCC is resistant to cemiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab, or toripalimab. In certain embodiments, the HCC is resistant to a PD-L1 inhibitor. In certain embodiments, the HCC is resistant to atezolizumab, avelumab, or durvalumab. In certain embodiments, the HCC is resistant to a standard therapy for the HCC.

[0100] In certain embodiments, the malignant solid tumor is lung cancer. In certain embodiments, the lung cancer is stage I. In certain embodiments, the lung cancer is stage II. In certain embodiments, the lung cancer is stage IIA or IIB. In certain embodiments, the lung cancer is stage III. In certain embodiments, the lung cancer is stage IV. In certain embodiments, the lung cancer is stage IVA or IVB. In certain embodiments, the lung cancer is stage II, III, or IV. In certain embodiments, the lung cancer is stage III or IV.

[0101] In certain embodiments, the lung cancer is advanced. In certain embodiments, the lung cancer is unresectable. In certain embodiments, the lung cancer is inoperable. In certain embodiments, the lung cancer is incurable. In certain embodiments, the lung cancer is metastatic. In certain embodiments, the lung cancer is recurrent. In certain embodiments, the lung cancer is relapsed. In certain embodiments, the lung cancer is refractory. In certain embodiments, the lung cancer is refractory to a standard therapy. In certain embodiments, the lung cancer is intolerant of a standard therapy.

[0102] In certain embodiments, the lung cancer is drug-resistant. In certain embodiments, the lung cancer is drug-resistant. In certain embodiments, the lung cancer is multidrug-resistant. In certain embodiments, the lung cancer is resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the lung cancer is resistant to a RTKI. In certain embodiments, the lung cancer is resistant to a VEGRF2-TIE2 inhibitor. In certain embodiments, the lung cancer is resistant to regorafenib. In certain embodiments, the lung cancer is resistant to a taxane. In certain embodiments, the lung cancer is resistant to cabazitaxel, docetaxel, or paclitaxel. In certain embodiments, the lung cancer is resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the lung cancer is resistant to an ICI. In certain embodiments, the lung cancer is resistant to a PD-1 inhibitor. In certain embodiments, the lung cancer is resistant to cemiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab, or toripalimab. In certain embodiments, the lung cancer is resistant to a PD-L1 inhibitor. In certain embodiments, the lung cancer is resistant to atezolizumab, avelumab, or durvalumab. In certain embodiments, the lung cancer is resistant to a standard therapy for the lung cancer.

[0103] In certain embodiments, the lung cancer is non-small cell lung cancer (NSCLC) or small cell lung cancer (SCLC) . In certain embodiments, the lung cancer is SCLC.

[0104] In certain embodiments, the lung cancer is NSCLC. In certain embodiments, the NSCLC is stage I. In certain embodiments, the NSCLC is stage II. In certain embodiments, the NSCLC is stage IIA or IIB. In certain embodiments, the NSCLC is stage III. In certain embodiments, the NSCLC is stage IV. In certain embodiments, the NSCLC is stage IVA or IVB. In certain embodiments, the NSCLC is stage II, III, or IV. In certain embodiments, the NSCLC is stage III or IV.

[0105] In certain embodiments, the NSCLC is advanced. In certain embodiments, the NSCLC is unresectable. In certain embodiments, the NSCLC is inoperable. In certain embodiments, the NSCLC is incurable. In certain embodiments, the NSCLC is metastatic. In certain embodiments, the NSCLC is recurrent. In certain embodiments, the NSCLC is relapsed. In certain embodiments, the NSCLC is refractory. In certain embodiments, the NSCLC is refractory to a standard therapy. In certain embodiments, the NSCLC is intolerant of a standard therapy.

[0106] In certain embodiments, the NSCLC is drug-resistant. In certain embodiments, the NSCLC is drug-resistant. In certain embodiments, the NSCLC is multidrug-resistant. In certain embodiments, the NSCLC is resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the NSCLC is resistant to a RTKI. In certain embodiments, the NSCLC is resistant to a VEGRF2-TIE2 inhibitor. In certain embodiments, the NSCLC is resistant to regorafenib. In certain embodiments, the NSCLC is resistant to a taxane. In certain embodiments, the NSCLC is resistant to cabazitaxel, docetaxel, or paclitaxel. In certain embodiments, the NSCLC is resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the NSCLC is resistant to an ICI. In certain embodiments, the NSCLC is resistant to a PD-1 inhibitor. In certain embodiments, the NSCLC is resistant to cemiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab, or toripalimab. In certain embodiments, the NSCLC is resistant to a PD-L1 inhibitor. In certain embodiments, the NSCLC is resistant to atezolizumab, avelumab, or durvalumab. In certain embodiments, the NSCLC is resistant to a standard therapy for the NSCLC.

[0107] In certain embodiments, the malignant solid tumor is melanoma. In certain embodiments, the melanoma is ocular melanoma, mucosal melanoma, melanoma with unknown primary, pediatric melanoma, or superficial spreading melanoma. In certain embodiments, the melanoma is ocular melanoma. In certain embodiments, the melanoma is mucosal melanoma. In certain embodiments, the melanoma is melanoma with unknown primary. In certain embodiments, the melanoma is pediatric melanoma.

[0108] In certain embodiments, the melanoma is stage I. In certain embodiments, the melanoma is stage II. In certain embodiments, the melanoma is stage III. In certain embodiments, the melanoma is stage IIIA, IIIB, IIIC, or IIID. In certain embodiments, the melanoma is stage IV. In certain embodiments, the melanoma is stage II, III, or IV. In certain embodiments, the melanoma is stage III or IV.

[0109] In certain embodiments, the melanoma is advanced. In certain embodiments, the melanoma is unresectable. In certain embodiments, the melanoma is inoperable. In certain embodiments, the melanoma is incurable. In certain embodiments, the melanoma is metastatic. In certain embodiments, the melanoma is recurrent. In certain embodiments, the melanoma is relapsed. In certain embodiments, the melanoma is refractory. In certain embodiments, the  melanoma is refractory to a standard therapy. In certain embodiments, the melanoma is intolerant of a standard therapy.

[0110] In certain embodiments, the melanoma is drug-resistant. In certain embodiments, the melanoma is drug-resistant. In certain embodiments, the melanoma is multidrug-resistant. In certain embodiments, the melanoma is resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the melanoma is resistant to a RTKI. In certain embodiments, the melanoma is resistant to a VEGRF2-TIE2 inhibitor. In certain embodiments, the melanoma is resistant to regorafenib. In certain embodiments, the melanoma is resistant to a taxane. In certain embodiments, the melanoma is resistant to cabazitaxel, docetaxel, or paclitaxel. In certain embodiments, the melanoma is resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the melanoma is resistant to an ICI. In certain embodiments, the melanoma is resistant to a PD-1 inhibitor. In certain embodiments, the melanoma is resistant to cemiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab, or toripalimab. In certain embodiments, the melanoma is resistant to a PD-L1 inhibitor. In certain embodiments, the melanoma is resistant to atezolizumab, avelumab, or durvalumab. In certain embodiments, the melanoma is resistant to a standard therapy for the melanoma.

[0111] In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is superficial spreading superficial spreading melanoma. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is stage I. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is stage II. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is stage III. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is stage IIIA, IIIB, IIIC, or IIID. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is stage IV. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is stage II, III, or IV. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is stage III or IV.

[0112] In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is advanced. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is unresectable. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is inoperable. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is incurable. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is metastatic. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is  recurrent. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is relapsed. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is refractory. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is refractory to a standard therapy. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is intolerant of a standard therapy.

[0113] In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is drug-resistant. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is multidrug-resistant. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is resistant to a standard therapy for superficial spreading melanoma.

[0114] In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is drug-resistant. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is drug-resistant. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is multidrug-resistant. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is resistant to a RTKI. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is resistant to a VEGRF2-TIE2 inhibitor. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is resistant to regorafenib. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is resistant to a taxane. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is resistant to cabazitaxel, docetaxel, or paclitaxel. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is resistant to an ICI. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is resistant to a PD-1 inhibitor. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is resistant to cemiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab, or toripalimab. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is resistant to a PD-L1 inhibitor. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is resistant to atezolizumab, avelumab, or durvalumab. In certain embodiments, the superficial spreading melanoma is resistant to a standard therapy for the superficial spreading melanoma.

[0115] In certain embodiments, the malignant solid tumor is pancreatic cancer. In certain  embodiments, the pancreatic cancer is exocrine pancreatic cancer or neuroendocrine pancreatic cancer. In certain embodiments, the pancreatic cancer is neuroendocrine pancreatic cancer.

[0116] In certain embodiments, the pancreatic cancer is stage I. In certain embodiments, the pancreatic cancer is stage IA or IB. In certain embodiments, the pancreatic cancer is stage II. In certain embodiments, the pancreatic cancer is stage IIA or IIB. In certain embodiments, the pancreatic cancer is stage III. In certain embodiments, the pancreatic cancer is stage IV. In certain embodiments, the pancreatic cancer is stage II, III, or IV. In certain embodiments, the pancreatic cancer is stage III or IV.

[0117] In certain embodiments, the pancreatic cancer is advanced. In certain embodiments, the pancreatic cancer is unresectable. In certain embodiments, the pancreatic cancer is inoperable. In certain embodiments, the pancreatic cancer is incurable. In certain embodiments, the pancreatic cancer is metastatic. In certain embodiments, the pancreatic cancer is recurrent. In certain embodiments, the pancreatic cancer is relapsed. In certain embodiments, the pancreatic cancer is refractory. In certain embodiments, the pancreatic cancer is refractory to a standard therapy. In certain embodiments, the pancreatic cancer is intolerant of a standard therapy.

[0118] In certain embodiments, the pancreatic cancer is drug-resistant. In certain embodiments, the pancreatic cancer is multidrug-resistant. In certain embodiments, the pancreatic cancer is resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the pancreatic cancer is resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the pancreatic cancer is resistant to a standard therapy for pancreatic cancer.

[0119] In certain embodiments, the pancreatic cancer is drug-resistant. In certain embodiments, the pancreatic cancer is drug-resistant. In certain embodiments, the pancreatic cancer is multidrug-resistant. In certain embodiments, the pancreatic cancer is resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the pancreatic cancer is resistant to a RTKI. In certain embodiments, the pancreatic cancer is resistant to a VEGRF2-TIE2 inhibitor. In certain embodiments, the pancreatic cancer is resistant to regorafenib. In certain embodiments, the pancreatic cancer is resistant to a taxane. In certain embodiments, the pancreatic cancer is resistant to cabazitaxel, docetaxel, or paclitaxel. In certain embodiments, the pancreatic cancer is  resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the pancreatic cancer is resistant to an ICI. In certain embodiments, the pancreatic cancer is resistant to a PD-1 inhibitor. In certain embodiments, the pancreatic cancer is resistant to cemiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab, or toripalimab. In certain embodiments, the pancreatic cancer is resistant to a PD-L1 inhibitor. In certain embodiments, the pancreatic cancer is resistant to atezolizumab, avelumab, or durvalumab. In certain embodiments, the pancreatic cancer is resistant to a standard therapy for the pancreatic cancer.

[0120] In certain embodiments, the pancreatic cancer is exocrine pancreatic cancer. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is stage I. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is stage IA or IB. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is stage II. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is stage IIA or IIB. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is stage III. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is stage IV. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is stage II, III, or IV. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is stage III or IV.

[0121] In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is advanced. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is unresectable. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is inoperable. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is incurable. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is metastatic. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is recurrent. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is relapsed. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is refractory. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is refractory to a standard therapy. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is intolerant of a standard therapy.

[0122] In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is drug-resistant. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is drug-resistant. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is multidrug-resistant. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is resistant to a RTKI. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is resistant to a VEGRF2-TIE2 inhibitor. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer  is resistant to regorafenib. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is resistant to a taxane. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is resistant to cabazitaxel, docetaxel, or paclitaxel. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is resistant to an ICI. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is resistant to a PD-1 inhibitor. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is resistant to cemiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab, or toripalimab. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is resistant to a PD-L1 inhibitor. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is resistant to atezolizumab, avelumab, or durvalumab. In certain embodiments, the exocrine pancreatic cancer is resistant to a standard therapy for the exocrine pancreatic cancer.

[0123] In certain embodiments, the malignancy is a hematological malignancy. In certain embodiments, the hematological malignancy is advanced. In certain embodiments, the hematological malignancy is incurable. In certain embodiments, the hematological malignancy is metastatic. In certain embodiments, the hematological malignancy is recurrent. In certain embodiments, the hematological malignancy is relapsed. In certain embodiments, the hematological malignancy is refractory. In certain embodiments, the hematological malignancy is refractory to a standard therapy. In certain embodiments, the hematological malignancy is intolerant of a standard therapy. In certain embodiments, the hematological malignancy is drug-resistant. In certain embodiments, the malignancy is leukemia, lymphoma, or myeloma.

[0124] In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is:

[0125] 2- [ (1Z) -5-fluoro-1- { [4- (4-fluorophenoxy) phenyl] methylidene} -2-methyl-1H-inden-3-yl] acetic acid A1;

[0126] (Z) -2- (5-ethyl-2-methyl-1- (4- (phenoxymethyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A2;

[0127] (Z) -2- (2, 5-dimethyl-1- (4- (phenoxymethyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A3;

[0128] 2- [ (1Z) -5-fluoro-2-methyl-1- ( {4- [3, 4-difluorophenoxy] phenyl} methylidene) -1H-inden-3-yl] acetic acid A4;

[0129] (Z) -2- (5-fluoro-1- (4- ( (4-fluorophenoxy) methyl) -2-methoxybenzylidene) -2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A5;

[0130] (Z) -2- (5-fluoro-2-methyl-1- (3-phenoxybenzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A6;

[0131] (Z) -2- (5-ethyl-2-methyl-1- (3- (phenoxymethyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A7;

[0132] (Z) -2- (5-ethyl-1- (4- (4-fluorophenoxy) benzylidene) -2-methyl-1H-inden-3-yl) -acetic acid A8;

[0133] (Z) -2- (5-fluoro-2- (4- (4-fluorophenoxy) benzyl) -1- (4- (4-fluorophenoxy) -benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A9;

[0134] (Z) -2- (5-fluoro-2- (4- (4-fluorophenoxy) benzyl) -1- (4-isopropylbenzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A10;

[0135] (Z) -2- (2-ethyl-5-fluoro-1- (3- (phenoxymethyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A11;

[0136] (Z) -2- (5-fluoro-2-methyl-1- (4- ( (phenethyl (phenyl) amino) methyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A12; or

[0137] (Z) -2- (5-fluoro-1- (4-fluorobenzylidene) -2- (4- (4-fluorophenoxy) benzyl) -1H-inden-3-yl) acetic acid A13;

[0138] or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0139] In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is:

[0140] (Z) -2- (1- (4- ( ( (4-chlorobenzyl) oxy) methyl) benzylidene) -5-fluoro-2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A14;

[0141] (Z) -2- (5-chloro-1- (4- ( ( (4-fluorobenzyl) oxy) methyl) benzylidene) -2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A15;

[0142] (Z) -2- (5-bromo-1- (4- ( ( (4-fluorobenzyl) oxy) methyl) benzylidene) -2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A16;

[0143] (Z) -2- (1- (4- ( ( (3-chloro-4-fluorobenzyl) oxy) methyl) benzylidene) -5-fluoro-2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A17;

[0144] (Z) -2- (1- (4- ( ( (4-bromobenzyl) oxy) methyl) benzylidene) -5-fluoro-2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A18; or

[0145] (Z) -2- (1- (4- ( ( (4, 4-difluorocyclohexyl) methoxy) methyl) benzylidene) -5-fluoro-2- methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A19;

[0146] or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0147] In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is 2- [ (1Z) -5-fluoro-1- { [4- (4-fluorophenoxy) phenyl] methylidene} -2-methyl-1H-inden-3-yl] acetic acid A1; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof. In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is (Z) -2- (5-ethyl-2-methyl-1- (4- (phenoxy-methyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A2; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof. In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is (Z) -2- (2, 5-dimethyl-1- (4- (phenoxymethyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A3; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof. In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is 2- [ (1Z) -5-fluoro-2-methyl-1- ( {4- [3, 4-difluorophenoxy] phenyl} methylidene) -1H-inden-3-yl] acetic acid A4; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof. In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is (Z) -2- (5-fluoro-1- (4- ( (4-fluorophenoxy) methyl) -2-methoxybenzylidene) -2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A5; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof. In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is (Z) -2- (5-fluoro-2-methyl-1- (3-phenoxybenzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A6; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof. In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is (Z) -2- (5-ethyl-2-methyl-1- (3- (phenoxy-methyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A7; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof. In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is (Z) -2- (5-ethyl-1- (4- (4-fluorophenoxy) benzylidene) -2-methyl-1H-inden-3-yl) -acetic acid A8; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof. In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is (Z) -2- (5-fluoro-2- (4- (4-fluorophenoxy) -benzyl) -1- (4- (4-fluorophenoxy) -benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A9; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof. In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is (Z) -2- (5-fluoro-2- (4- (4-fluorophenoxy) benzyl) -1- (4-isopropylbenzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A10; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof. In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is (Z) -2- (2-ethyl-5-fluoro-1- (3- (phenoxymethyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) -acetic acid A11; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof. In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is (Z) -2- (5-fluoro-2-methyl-1- (4- ( (phenethyl (phenyl) amino) methyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A12; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof. In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is (Z) -2- (5-fluoro-1- (4-fluoro-benzylidene) -2- (4- (4-fluorophenoxy) benzyl) -1H-inden-3-yl) acetic acid A13; or an enantiomer, a mixture of  enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0148] In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is (Z) -2- (1- (4- ( ( (4-chlorobenzyl) oxy) methyl) benzylidene) -5-fluoro-2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A14; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof. In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is (Z) -2- (5-chloro-1- (4- ( ( (4-fluorobenzyl) -oxy) methyl) benzylidene) -2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A15; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof. In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is (Z) -2- (5-bromo-1- (4- ( ( (4-fluorobenzyl) oxy) methyl) benzylidene) -2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A16; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof. In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is (Z) -2- (1- (4- ( ( (3-chloro-4-fluorobenzyl) oxy) methyl) benzylidene) -5-fluoro-2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A17; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof. In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is (Z) -2- (1- (4- ( ( (4-bromobenzyl) oxy) methyl) -benzylidene) -5-fluoro-2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A18; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof. In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is (Z) -2- (1- (4- ( ( (4, 4-difluorocyclohexyl) methoxy) methyl) benzylidene) -5-fluoro-2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A19; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate,  or prodrug thereof.

[0149] In certain embodiments, in a method provided herein, the RXRα modulator is one of those described in US 9,611,235 B2; WO 2021 / 249529 A1; WO 2022 / 242, 582 A1; and WO 2024 / 104384 A1; the disclosure of each of which is incorporated herein by reference in its entirety.

[0150] In certain embodiments, an RXRα modulator described herein is deuterium-enriched. In certain embodiments, an RXRα modulator described herein is carbon-13 enriched. In certain embodiments, an RXRα modulator described herein is carbon-14 enriched. In certain embodiments, an RXRα modulator described herein contains one or more less prevalent isotopes for other elements, including, but not limited to, 15N for nitrogen; 17O or 18O for oxygen, and 34S, 35S, or 36S for sulfur.

[0151] In certain embodiments, an RXRα modulator described herein has an isotopic enrichment factor of no less than about 5, no less than about 10, no less than about 20, no less than about 50, no less than about 100, no less than about 200, no less than about 500, no less than about 1,000, no less than about 2,000, no less than about 5,000, or no less than about 10,000. In any events, however, an isotopic enrichment factor for a specified isotope is no greater than the maximum isotopic enrichment factor for the specified isotope, which is the isotopic enrichment factor when an RXRα modulator described herein at a given position is 100%enriched with the specified isotope. Thus, the maximum isotopic enrichment factor is different for different isotopes. The maximum isotopic enrichment factor is 6, 410 for deuterium and 90 for carbon-13.

[0152] In certain embodiments, an RXRα modulator described herein has a deuterium enrichment factor of no less than about 64 (about 1%deuterium enrichment) , no less than about 130 (about 2%deuterium enrichment) , no less than about 320 (about 5%deuterium enrichment) , no less than about 640 (about 10%deuterium enrichment) , no less than about 1, 300 (about 20%deuterium enrichment) , no less than about 3, 200 (about 50%deuterium enrichment) , no less than about 4, 800 (about 75%deuterium enrichment) , no less than about 5, 130 (about 80%deuterium enrichment) , no less than about 5, 450 (about 85%deuterium enrichment) , no less than about 5,770 (about 90%deuterium enrichment) , no less than about 6, 090 (about 95%deuterium enrichment) , no less than about 6, 220 (about 97%deuterium enrichment) , no less than about  6,280 (about 98%deuterium enrichment) , no less than about 6, 350 (about 99%deuterium enrichment) , or no less than about 6, 380 (about 99.5%deuterium enrichment) . The deuterium enrichment can be determined using conventional analytical methods known to one of ordinary skill in the art, including mass spectrometry and nuclear magnetic resonance spectroscopy. In certain embodiments, at least one of the atoms of an RXRα modulator described herein, as specified as deuterium-enriched, has deuterium enrichment of no less than about 1%, no less than about 2%, no less than about 5%, no less than about 10%, no less than about 20%, no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 98%.

[0153] In certain embodiments, an RXRα modulator described herein is isolated or purified. In certain embodiments, an RXRα modulator described herein has a purity of at least about 90%, at least about 95%, at least about 98%, at least about 99%, or at least about 99.5%by weight.

[0154] The RXRα modulators described herein are intended to encompass all possible stereoisomers unless a particular stereochemistry is specified. Where an RXRα modulator described herein contains an alkenyl group, the RXRα modulator may exist as one or mixture of geometric cis / trans (or Z / E) isomers. Where structural isomers are interconvertible, the RXRαmodulator may exist as a single tautomer or a mixture of tautomers. This can take the form of proton tautomerism in the RXRα modulator that contains, for example, an imino, keto, or oxime group; or so-called valence tautomerism in the RXRα modulator that contains an aromatic moiety. It follows that a single RXRα modulator described herein may exhibit more than one type of isomerism.

[0155] An RXRα modulator described herein can be enantiomerically pure, such as a single enantiomer or a single diastereomer, or be stereoisomeric mixtures, such as a mixture of enantiomers, e.g., a racemic mixture of two enantiomers; or a mixture of two or more diastereomers. As such, one of ordinary skill in the art will recognize that administration of an RXRα modulator described herein in its (R) form is equivalent, for the RXRα modulator that undergoes epimerization in vivo, to administration of the RXRα modulator in its (S) form. Conventional techniques for the preparation / isolation of individual enantiomers include synthesis  from a suitable optically pure precursor, asymmetric synthesis from achiral starting materials, or resolution of an enantiomeric mixture, for example, chiral chromatography, recrystallization, resolution, diastereomeric salt formation, or derivatization into diastereomeric adducts followed by separation.

[0156] When an RXRα modulator described herein contains an acidic or basic moiety, it can also be provided as a pharmaceutically acceptable salt. See, Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd ed.; Stahl and Wermuth Eds.; John Wiley &Sons, 2011. In certain embodiments, a pharmaceutically acceptable salt of an RXRα modulator described herein is a solvate. In certain embodiments, a pharmaceutically acceptable salt of an RXRα modulator described herein is a hydrate.

[0157] Suitable acids for use in the preparation of pharmaceutically acceptable salts of an RXRα modulator described herein include, but are not limited to, acetic acid, 2, 2-dichloroacetic acid, acylated amino acids, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, L-aspartic acid, benzene-sulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, boric acid, (+) -camphoric acid, camphor-sulfonic acid, (+) - (1S) -camphor-10-sulfonic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, cyclohexanesulfamic acid, dodecylsulfuric acid, ethane-1, 2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxy-ethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactaric acid, gentisic acid, glucoheptonic acid, D-gluconic acid, D-glucuronic acid, L-glutamic acid, α-oxoglutaric acid, glycolic acid, hippuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, (+) -L-lactic acid, (±) -DL-lactic acid, lactobionic acid, lauric acid, maleic acid, (-) -L-malic acid, malonic acid, (±) -DL-mandelic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, naphthalene-1, 5-disulfonic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, nicotinic acid, nitric acid, oleic acid, orotic acid, oxalic acid, palmitic acid, pamoic acid, perchloric acid, phosphoric acid, L-pyroglutamic acid, saccharic acid, salicylic acid, 4-amino-salicylic acid, sebacic acid, stearic acid, succinic acid, sulfuric acid, tannic acid, (+) -L-tartaric acid, thiocyanic acid, p-toluenesulfonic acid, undecylenic acid, and valeric acid.

[0158] Suitable bases for use in the preparation of pharmaceutically acceptable salts of an RXRα modulator described herein include, but are not limited to, inorganic bases, such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, zinc hydroxide, aqueous  ammonia (ammonium hydroxide) , or sodium hydroxide; and organic bases, such as primary, secondary, tertiary, and quaternary, aliphatic and aromatic amines, including, but not limited to, L-arginine, benethamine, benzathine, choline, deanol, diethanolamine, diethylamine, dimethylamine, dipropylamine, diisopropylamine, 2- (diethylamino) -ethanol, ethanolamine, ethylamine, ethylenediamine, isopropylamine, N-methylglucamine, hydrabamine, 1H-imidazole, L-lysine, morpholine, 4- (2-hydroxyethyl) -morpholine, methylamine, piperidine, piperazine, propylamine, pyrrolidine, 1- (2-hydroxyethyl) -pyrrolidine, pyridine, quinuclidine, quinoline, isoquinoline, triethanolamine, trimethylamine, triethylamine, N-methyl-D-glucamine, 2-amino-2-(hydroxymethyl) -1, 3-propanediol, and tromethamine.

[0159] An RXRα modulator described herein may also be provided as a prodrug, which is a functional derivative of the RXRα modulator and is readily convertible into the parent RXRαmodulator in vivo. Prodrugs are often useful because, in some situations, they may be easier to administer than the parent RXRα modulator. They may, for instance, be bioavailable by oral administration whereas the parent RXRα modulator is not. The prodrug may also have enhanced solubility in pharmaceutical compositions over the parent RXRα modulator. A prodrug may be converted into the parent drug by various mechanisms, including enzymatic processes and metabolic hydrolysis.

[0160] In one embodiment, described herein is a pharmaceutical composition, comprising an RXRα modulator described herein and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0161] The pharmaceutical composition described herein can be formulated in various dosage forms, including, but not limited to, dosage forms for oral, parenteral, and topical administration. The pharmaceutical composition can also be formulated as modified release dosage forms, including delayed-, extended-, prolonged-, sustained-, pulsatile-, controlled-, accelerated-, fast-, targeted-, programmed-release, and gastric retention dosage forms. These dosage forms can be prepared according to conventional methods and techniques known to those skilled in the art. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd ed.; Rathbone et al., Eds.; Drugs and the Pharmaceutical Sciences 184; CRC Press: Boca Raton, FL, 2008.

[0162] In one embodiment, the pharmaceutical composition described herein is  formulated in a dosage form for oral administration. In another embodiment, the pharmaceutical composition described herein is formulated in a dosage form for parenteral administration. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition described herein is formulated in a dosage form for intravenous administration. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition described herein is formulated in a dosage form for intramuscular administration. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition described herein is formulated in a dosage form for subcutaneous administration. In still another embodiment, the pharmaceutical composition described herein is formulated in a dosage form for topical administration.

[0163] The pharmaceutical composition described herein can be provided in a unit-dosage form or multiple-dosage form. A unit-dosage form, as used herein, refers to physically discrete a unit suitable for administration to a subject, and packaged individually as is known in the art. Each unit-dose contains a predetermined quantity of an active ingredient (s) (e.g., an RXRα modulator provided herein) sufficient to produce the desired therapeutic effect, in association with the required pharmaceutical excipient (s) . Examples of a unit-dosage form include, but are not limited to, an ampoule, syringe, and individually packaged tablet and capsule. A unit-dosage form may be administered in fractions or multiples thereof. A multiple-dosage form is a plurality of identical unit-dosage forms packaged in a single container to be administered in a segregated unit-dosage form. Examples of a multiple-dosage form include, are not limited to, a vial, bottle of tablets or capsules, or bottle of pints or gallons.

[0164] The pharmaceutical composition described herein can be administered at once or multiple times at intervals of time. It is understood that the precise dosage and duration of treatment may vary with the age, weight, and condition of the subject being treated, and may be determined empirically using known testing protocols or by extrapolation from in vivo or in vitro test or diagnostic data. It is further understood that for any particular individual, specific dosage regimens should be adjusted over time according to the subject’s need and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the pharmaceutical composition.

[0165] In certain embodiments, the subject has not been treated for the malignancy. In certain embodiments, the subject has been treated for the malignancy. In certain embodiments,  the subject has been treated for the malignancy but has progressed.

[0166] In certain embodiments, the subject has failed a prior therapy for the treatment of the malignancy. In certain embodiments, the subject has failed more than one prior therapy for the treatment of the malignancy.

[0167] In certain embodiments, the subject is a mammal. In certain embodiments, the subject is a human. In certain embodiments, the subject is an adult subject. In certain embodiments, the subject is a pediatric subject.

[0168] A method provided herein encompasses treating a subject regardless of patient’s age, although some diseases are more common in certain age groups.

[0169] In certain embodiments, the therapeutically effective amount of an RXRαmodulator described herein, e.g., compound A1, is ranging from about 0.1 to about 100 mg / kg / day, from about 0.2 to about 50 mg / kg / day, from about 0.5 to about 20 mg / kg / day, or from about 1 to about 20 mg / kg / day. In one embodiment, the therapeutically effective amount of an RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, is ranging from about 0.1 to about 100 mg / kg / day. In another embodiment, the therapeutically effective amount of an RXRαmodulator described herein, e.g., compound A1, is ranging from about 0.2 to about 50 mg / kg / day. In yet another embodiment, the therapeutically effective amount of an RXRαmodulator described herein, e.g., compound A1, is ranging from about 0.5 to about 20 mg / kg / day. In still another embodiment, the therapeutically effective amount of an RXRαmodulator described herein, e.g., compound A1, is ranging from about 1 to about 20 mg / kg / day. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of an RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, is about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, or about 16 mg / kg / day.

[0170] It is understood that the administered dose can also be expressed in units other than mg / kg / day. For example, doses for parenteral administration can be expressed as mg / m2 / day. One of ordinary skill in the art would readily know how to convert doses from mg / kg / day to mg / m2 / day to given either the height or weight of a subject or both. For example, a dose of 1 mg / m2 / day for a 65 kg human is approximately equal to about 58 mg / kg / day.

[0171] In certain embodiments, the therapeutically effective amount of an RXRαmodulator described herein, e.g., compound A1, is ranging from about 10 to about 2,000 mg per day, from about 20 to about 1,000 mg per day, from about 50 to about 500 mg per day, or from about 100 to about 500 mg per day. In one embodiment, the therapeutically effective amount of an RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, is ranging from about 10 to about 2,000 mg per day. In another embodiment, the therapeutically effective amount of an RXRαmodulator described herein, e.g., compound A1, is ranging from about 20 to about 1,000 mg per day. In yet another embodiment, the therapeutically effective amount of an RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, is ranging from about 50 to about 500 mg per day. In still another embodiment, the therapeutically effective amount of an RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, is ranging from about 100 to about 500 mg per day. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of an RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, is about 50, about 100, about 150, about 200, about 250, about 300, about 350, about 400, about 450, or about 500 mg per day. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of an RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, is about 500, about 550, about 600, about 650, about 700, about 750, about 800, about 850, about 900, about 950, about 1,000, about 1,100, about 1,200, about 1,300, about 1,400, or about 1,500 mg per day.

[0172] Depending on the disease to be treated and the subject’s condition, an RXRαmodulator described herein may be administered by oral, parenteral (e.g., intramuscular, intraperitoneal, intravenous, CIV, intracisternal injection or infusion, subcutaneous injection, or implant) , inhalation, nasal, vaginal, rectal, sublingual, or topical (e.g., transdermal or local) routes of administration. An RXRα modulator described herein may be formulated in suitable dosage unit with a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, adjuvant, or vehicle, appropriate for each route of administration.

[0173] In one embodiment, an RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, is administered orally. In another embodiment, an RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, is administered parenterally. In yet another embodiment, an RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, is administered intravenously. In yet another embodiment, an RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, is administered intramuscularly. In yet another embodiment, an RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, is  administered subcutaneously. In still another embodiment, an RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, is administered topically.

[0174] An RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, can be delivered as a single dose such as, e.g., a single bolus injection, or oral capsules, tablets, or pills; or over time such as, e.g., continuous infusion over time or divided bolus doses over time. An RXRαmodulator described herein, e.g., compound A1, can be administered repetitively if necessary, for example, until the subject experiences stable disease or regression, or until the subject experiences disease progression or unacceptable toxicity. Stable disease or lack thereof is determined by methods known in the art such as evaluation of subject’s symptoms, physical examination, visualization of the cancer that has been imaged using X-ray, CAT, PET, or MRI scan and other commonly accepted evaluation modalities.

[0175] An RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, can be administered once daily (QD) or divided into multiple daily doses such as twice daily (BID) , and three times daily (TID) . In addition, the administration can be continuous, i.e., every day, or intermittently. The term “intermittent” or “intermittently” as used herein is intended to mean stopping and starting at either regular or irregular intervals. For example, intermittent administration of an RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, is administration for one to six days per week, administration in cycles (e.g., daily administration for two to eight consecutive weeks, then a rest period with no administration for up to one week) , or administration on alternate days.

[0176] In certain embodiments, an RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, is administered once daily (QD) . In certain embodiments, an RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, is administered twice daily (BID) . In certain embodiments, an RXRαmodulator described herein, e.g., compound A1, is administered three times daily (TID) .

[0177] In certain embodiments, an RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, is administered orally once daily (QD) . In certain embodiments, an RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, is administered orally twice daily (BID) . In certain embodiments, an RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, is administered orally three times daily (TID) .

[0178] An RXRα modulator described herein, e.g., compound A1, can also be combined or used in combination with other therapeutic agents useful in the treatment and / or prevention of a condition, disorder, or disease described herein.

[0179] In one embodiment, provided herein is method of treating a malignancy in a subject, comprising administering to the subject in need thereof (i) a therapeutically effective amount of an RXRα modulator described herein and (ii) a therapeutically effective amount of a second therapeutic agent.

[0180] In certain embodiments, the second therapeutic agent is a RTKI. In certain embodiments, the second therapeutic agent is a VEGRF2-TIE2 inhibitor. In certain embodiments, the second therapeutic agent is regorafenib. In certain embodiments, cemiplimab is formulated as described in the package insert for In certain embodiments, cemiplimab is administered to the subject as described in the package insert for

[0181] In certain embodiments, the second therapeutic agent is a taxane. In certain embodiments, the second therapeutic agent is cabazitaxel, docetaxel, or paclitaxel. In certain embodiments, the second therapeutic agent is cabazitaxel. In certain embodiments, cabazitaxel is formulated as described in the package insert for In certain embodiments, cabazitaxel is administered to the subject as described in the package insert for In certain embodiments, the second therapeutic agent is docetaxel. In certain embodiments, docetaxel is formulated as described in the package insert for In certain embodiments, docetaxel is administered to the subject as described in the package insert for  In certain embodiments, the second therapeutic agent is paclitaxel. In certain embodiments, paclitaxel is formulated as described in the package insert for In certain embodiments, paclitaxel is administered to the subject as described in the package insert for In certain embodiments, paclitaxel is formulated as described in the package insert for In certain embodiments, paclitaxel is administered to the subject as described in the package insert for In certain embodiments, paclitaxel is formulated as described in the package insert for In certain embodiments, paclitaxel is administered to the subject as described in the package insert for

[0182] In certain embodiments, a taxane is administered intravenously. In certain  embodiments, the therapeutically effective amount of a taxane is ranging from about 10 mg / m2 once every three weeks to about 500 mg / m2 once a week. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a taxane is ranging from about 10 to about 500 mg / m2 once a week. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a taxane is ranging from about 10 to about 500 mg / m2 once a week. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a taxane is ranging from about 10 to about 500 mg / m2 once every two weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a taxane is ranging from about 10 to about 500 mg / m2 once every three weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a taxane is ranging from about 25 to about 250 mg / m2 once every three weeks.

[0183] In certain embodiments, the second therapeutic agent is an immunotherapy. In certain embodiments the second therapeutic agent is an ICI. In certain embodiments, the second therapeutic agent is a PD-1 inhibitor. In certain embodiments, the second therapeutic agent is cemiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab, or toripalimab. In certain embodiments, the second therapeutic agent is cemiplimab. In certain embodiments, cemiplimab is formulated as described in the package insert for In certain embodiments, cemiplimab is administered to the subject as described in the package insert for In certain embodiments, the second therapeutic agent is dostarlimab. In certain embodiments, dostarlimab is formulated as described in the package insert for In certain embodiments, dostarlimab is administered to the subject as described in the package insert for  In certain embodiments, the second therapeutic agent is nivolumab. In certain embodiments, nivolumab is formulated as described in the package insert for In certain embodiments, nivolumab is administered to the subject as described in the package insert for In certain embodiments, the second therapeutic agent is pembrolizumab. In certain embodiments, pembrolizumab is formulated as described in the package insert for  In certain embodiments, pembrolizumab is administered to the subject as described in the package insert for In certain embodiments, the second therapeutic agent is retifanlimab. In certain embodiments, retifanlimab is formulated as described in the package insert for In certain embodiments, retifanlimab is administered to the subject as described in the package insert for In certain embodiments, the second therapeutic agent is toripalimab. In certain embodiments, toripalimab  is formulated as described in the package insert for In certain embodiments, toripalimab is administered to the subject as described in the package insert for

[0184] In certain embodiments, a PD-1 inhibitor is administered intravenously. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-1 inhibitor is ranging from about 100 mg once every six weeks to about 2,000 mg once every two weeks or from about 200 mg once every six weeks to about 1,000 mg once every two weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-1 inhibitor is ranging from about from about 100 mg once every six weeks to about 2,000 mg once every two weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-1 inhibitor is ranging from about 200 mg once every six weeks to about 1,000 mg once every two weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-1 inhibitor is ranging from about 100 to about 1,000 mg once every two weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-1 inhibitor is ranging from about 100 to about 500 mg once every two weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-1 inhibitor is ranging from about 100 to about 1,000 mg once every three weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-1 inhibitor is ranging from about 100 to about 500 mg once every three weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-1 inhibitor is ranging from about 200 to about 1,000 mg once every four weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-1 inhibitor is ranging from about 200 to about 500 mg once every four weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-1 inhibitor is ranging from about 200 to about 2,000 mg once every six weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-1 inhibitor is ranging from about 200 to about 1,000 mg once every six weeks.

[0185] In certain embodiments, the second therapeutic agent is a PD-L1 inhibitor. In certain embodiments, the second therapeutic agent is atezolizumab, avelumab, or durvalumab. In certain embodiments, the second therapeutic agent is atezolizumab. In certain embodiments, atezolizumab is formulated as described in the package insert for In certain embodiments, atezolizumab is administered to the subject as described in the package insert for  In certain embodiments, the second therapeutic agent is avelumab. In certain embodiments, avelumab is formulated as described in the package insert for In  certain embodiments, avelumab is administered to the subject as described in the package insert for In certain embodiments, the second therapeutic agent is durvalumab. In certain embodiments, durvalumab is formulated as described in the package insert for  In certain embodiments, durvalumab is administered to the subject as described in the package insert for

[0186] In certain embodiments, a PD-L1 inhibitor is administered intravenously. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-L1 inhibitor is ranging from about 100 mg once every six weeks to about 2,000 mg once every two weeks or from about 200 mg once every six weeks to about 1,000 mg once every two weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-L1 inhibitor is ranging from about from about 100 mg once every six weeks to about 2,000 mg once every two weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-L1 inhibitor is ranging from about 200 mg once every six weeks to about 1,000 mg once every two weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-L1 inhibitor is ranging from about 100 to about 1,000 mg once every two weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-L1 inhibitor is ranging from about 200 to about 1,000 mg once every two weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-L1 inhibitor is ranging from about 200 to about 2,000 mg once every three weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-L1 inhibitor is ranging from about 500 to about 2,000 mg once every three weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-L1 inhibitor is ranging from about 200 to about 2,000 mg once every four weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-L1 inhibitor is ranging from about 500 to about 2,000 mg once every four weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-L1 inhibitor is ranging from about 200 to about 2,000 mg once every six weeks. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a PD-L1 inhibitor is ranging from about 500 to about 2,000 mg once every six weeks.

[0187] As used herein, the term “in combination” includes the use of more than one therapy (e.g., one or more prophylactic and / or therapeutic agents) . However, the use of the term “in combination” does not restrict the order in which therapies (e.g., prophylactic and / or therapeutic agents) are administered to a subject with a condition, disorder, or disease. A first  therapy (e.g., a prophylactic or therapeutic agent such as an RXRα modulator described herein) can be administered prior to (e.g., 5 minutes, 15 minutes, 50 minutes, 65 minutes, 1 hour, 2 hours, 6 hours, 6 hours, 12 hours, 26 hours, 68 hours, 72 hours, 96 hours, 1 week, 2 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 8 weeks, or 12 weeks before) , concomitantly with, or subsequent to (e.g., 5 minutes, 15 minutes, 50 minutes, 65 minutes, 1 hour, 2 hours, 6 hours, 12 hours, 26 hours, 68 hours, 72 hours, 96 hours, 1 week, 2 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 8 weeks, or 12 weeks after) the administration of a second therapy (e.g., a prophylactic or therapeutic agent) to the subject. Triple therapy is also contemplated herein.

[0188] The route of administration of an RXRα modulator described herein is independent of the route of administration of a second therapy. In one embodiment, an RXRαmodulator described herein is administered orally. In another embodiment, an RXRα modulator described herein is administered intravenously. Thus, in accordance with these embodiments, an RXRα modulator described herein is administered orally or intravenously, and the second therapy can be administered orally, parenterally, intraperitoneally, intravenously, intraarterially, transdermally, sublingually, intramuscularly, rectally, transbuccally, intranasally, liposomally, via inhalation, vaginally, intraocularly, via local delivery by catheter or stent, subcutaneously, intraadiposally, intraarticularly, intrathecally, or in a slow release dosage form. In one embodiment, an RXRα modulator described herein and a second therapy are administered by the same mode of administration, orally or by IV. In another embodiment, an RXRα modulator described herein is administered by one mode of administration, e.g., by IV, whereas the second agent is administered by another mode of administration, e.g., orally.

[0189] In one embodiment, provided herein is a method of inhibiting the growth of a malignant cell, comprising contacting the malignant cell with an effective amount of an RXRαmodulator described herein.

[0190] In certain embodiments, the malignant cell is a cell of a malignant solid tumor. In certain embodiments, the malignant cell is a cell of an advanced malignant solid tumor. In certain embodiments, the malignant cell is a cell of an unresectable malignant solid tumor. In certain embodiments, the malignant cell is a cell of an inoperable malignant solid tumor. In certain embodiments, the malignant cell is a cell of an incurable malignant solid tumor. In  certain embodiments, the malignant cell is a cell of a metastatic malignant solid tumor. In certain embodiments, the malignant cell is a cell of a recurrent malignant solid tumor. In certain embodiments, the malignant cell is a cell of a relapsed malignant solid tumor. In certain embodiments, the malignant cell is a cell of a refractory malignant solid tumor. In certain embodiments, the malignant cell is a cell of a malignant solid tumor refractory to a standard therapy. In certain embodiments, the malignant cell is a cell of a malignant solid tumor intolerant of a standard therapy. In certain embodiments, the malignant cell is a cell of a hematological cancer cell.

[0191] In certain embodiments, the malignant cell is drug-resistant. In certain embodiments, the malignant cell is multidrug-resistant. In certain embodiments, the malignant cell is resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the malignant cell is resistant to a RTKI. In certain embodiments, the malignant cell is resistant to a VEGRF2-TIE2 inhibitor. In certain embodiments, the malignant cell is resistant to regorafenib. In certain embodiments, the malignant cell is resistant to a taxane. In certain embodiments, the malignant cell is resistant to cabazitaxel, docetaxel, or paclitaxel. In certain embodiments, the malignant cell is resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the malignant cell is resistant to a PD-1 inhibitor. In certain embodiments, the malignant cell is resistant to cemiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab, or toripalimab. In certain embodiments, the malignant cell is resistant to a PD-L1 inhibitor. In certain embodiments, the malignant cell is resistant to atezolizumab, avelumab, or durvalumab. In certain embodiments, the malignant cell is resistant to a standard therapy for the malignant solid tumor.

[0192] In certain embodiments, the malignant cell is a cell of bladder cancer, brain cancer, breast cancer, cervical cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, gastric cancer, glioblastoma, head or neck cancer, hepatic cancer, lymphoma, lung cancer, melanoma, mesothelioma, non-Hodgkin’s lymphoma, non-small cell lung cancer, nonmelanoma skin cancer, oral cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, renal cancer, sarcoma, skin cancer, small cell lung cancer, thyroid cancer, or uterine cancer. In certain embodiments, the malignant cell is a cell of breast cancer, cervical cancer, colorectal cancer, hepatic cancer, lung cancer, melanoma, or pancreatic cancer. In certain embodiments, the malignant cell is a cell of breast cancer, cervical cancer, colorectal cancer, hepatic cancer, lung  cancer, melanoma, or pancreatic cancer. In certain embodiments, the malignant cell is a cell of breast cancer, cervical cancer, hepatic cancer, lung cancer, melanoma, or pancreatic cancer.

[0193] An RXRα modulator described herein can also be provided as an article of manufacture using packaging materials well known to those of skill in the art. See, e.g., U.S. Pat. Nos. 5,525,907; 5,052,558; and 5,055,252. Examples of pharmaceutical packaging materials include, but are not limited to, blister packs, bottles, tubes, inhalers, pumps, bags, vials, containers, syringes, and any packaging material suitable for a selected formulation and intended mode of administration and treatment.

[0194] In certain embodiments, provided herein is a kit which, when used by a medical practitioner, can simplify the administration of an appropriate amount of an RXRα modulator described herein as an active ingredient to a subject. In certain embodiments, the kit provided herein includes a container and a dosage form of an RXRα modulator described herein.

[0195] Kits provided herein can further include devices that are used to administer an active ingredient. Examples of such devices include, but are not limited to, syringes, needle-less injectors drip bags, patches, and inhalers.

[0196] Kits provided herein can further include pharmaceutically acceptable vehicles that can be used to administer one or more active ingredients. For example, if an active ingredient is provided in a solid form that must be reconstituted for parenteral administration, the kit can comprise a sealed container of a suitable vehicle in which the active ingredient can be dissolved to form a particulate-free sterile solution that is suitable for parenteral administration. Examples of pharmaceutically acceptable vehicles include, but are not limited to: aqueous vehicles, including, but not limited to, water for injection USP, sodium chloride injection, Ringer’s injection, dextrose injection, dextrose and sodium chloride injection, and lactated Ringer’s injection; water-miscible vehicles, including, but not limited to, ethyl alcohol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol; and non-aqueous vehicles, including, but not limited to, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, ethyl oleate, isopropyl myristate, and benzyl benzoate.

[0197] The disclosure will be further understood by the following non-limiting examples.

[0198] EXAMPLES

[0199] As used herein, the symbols and conventions used in these processes, schemes and examples, regardless of whether a particular abbreviation is specifically defined, are consistent with those used in the contemporary scientific literature, for example, the Journal of the American Chemical Society, the Journal of Medicinal Chemistry, or the Journal of Biological Chemistry. Specifically, but without limitation, the following abbreviations may be used in the examples and throughout the specification: g (grams) ; mg (milligrams) ; L (liters) ; mL (milliliters) ; μL (microliters) ; mol (moles) ; mM (millimolar) ; μM (micromolar) ; mmol (millimoles) ; eq. (equivalent) ; h or hr (hour or hours) ; min (minutes) ; DMSO (dimethyl sulfoxide) ; PBS (phosphate-buffered saline) ; and  HS 15 ( HS 15, CAS No.: 70142-34-61) .

[0200] Example 1

[0201] Antitumor Activity of RXRα modulators in Breast Cancer Mouse Models

[0202] Murine EMT6 Tumor Model. Murine TNBC EMT6 cells (5-10 x 104) in PBS (100 μL) were inoculated into the right side of the back of each wild type BALB / c mouse near the armpit by subcutaneous injection on Day 0. When the mean tumor volume reached about 100-150 mm3, the mice were randomized into treatment and vehicle control groups.

[0203] MDA-MB-468 Xenograft Model. Human TNBC MDA-MB-468 cells (5 x 106) in a mixture of PBS and MATRIGEL (100 μL, 1: 1) were inoculated into the right side of the back of each BALB / c nude female mouse (6-8 weeks) near the armpit by subcutaneous injection on Day 0. When the mean tumor volume reached about 100 mm3, the mice were divided into treatment and control groups with 4 mice per group according to tumor size.

[0204] Murine 4T1 Tumor Model. Murine TNBC 4T1 cancer cells (5 x 104) in PBS (100 μL) were inoculated into the right side of the back of each wild type BALB / c mouse near the armpit by subcutaneous injection on Day 0. When the mean tumor volume reached about 100-150 mm3, the mice were randomized into treatment and vehicle control groups.

[0205] PYMT Tumor Model. The FVB-MMTV-PYMT mice were separated into male  and female cages at the age of 3 weeks after birth. The female mice were then genetically identified and were kept for experiments. When total tumors of one mouse grew to a sum of about 1,500-2,000 mm3 tumor volume, the mice were divided into treatment and control groups with 7 mice per group according to tumor size.

[0206] An RXRα modulator was formulated as a suspension in a vehicle (sodium carboxymethyl cellulose (CMC-Na) (0.5%) and TWEEN 80 (0.2%) in deionized water) . Alternatively, an RXRα modulator was formulated as a solution in a vehicle (DMSO (5%) and  HS 15 (30%) in deionized water) . The mice were treated with the RXRαmodulator and the corresponding vehicle. The RXRα modulator was administered through oral gavage.

[0207] All subcutaneous tumors were measured using a digital caliper. Tumor volumes were estimated using the formula: tumor volume = length × width2 × 0.5. Tumor growth inhibition was calculated using the formula: (TGI%) = [1 - (Tt-T0)  /  (Ct-C0) ] ×100, where C0 and Ct represent the mean tumor volumes of a control group (vehicle) on Day 0 and Day t, respectively; and T0 and Tt were the mean tumor volumes of a treatment group on Day 0 and Day t, respectively.

[0208] The results are shown in FIGS. 1 and 2, and Tables 1 to 4, where A represents a TGI of no less than 70%; B represents a TGI of no greater than 70%but no less than 50%; C represents a TGI of no greater than 50%but no less than 30%; and D represents a TGI of no greater than 30%. In Table 1, compound C1 is (Z) -2- (5-fluoro-2- (4- (4-fluorophenoxy) -benzyl) -1- (3- (phenoxymethyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid; compound C2 is (Z) -2- (5-fluoro-1- (3-phenoxybenzylidene) -2- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-inden-3-yl) acetic acid; compound C3 is (Z) -2- (2-benzyl-5-fluoro-1- (4- (phenoxymethyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) -acetic acid; and compound C4 is 2- [ (1Z) -5-fluoro-2-benzyl-1- ( {4- [4-fluorophenoxy] phenyl} -methylidene) -1H-inden-3-yl] acetic acid.

[0209] TABLE 1. Antitumor Activity in TNBC EMT6 Tumor Model

[0210] TABLE 2. Antitumor Activity in TNBC MDA-MB-468 Xenograft Model

[0211] TABLE 3. Antitumor Activity in TNBC 4T1 Tumor Model

[0212] TABLE 4. Antitumor Activity in PYMT Model

[0213] Example 2

[0214] Antitumor Activity in Orthotopic Syngeneic Murine Models of Hepatocellular Carcinoma

[0215] Hepa1-6 Orthotopic Model. Murine Hepa1-6 cells (2 x 106) in PBS (50 μL) were implanted orthotopically on Day -5 into the tail of the subcapsular region of the left liver lob in each C57BL / 6J mouse (8-10 weeks) . The mice were divided into treatment and vehicle control groups. As described in Example 1, RXRα modulator A1 was formulated and administered to each mouse in the treatment group from Day 0. The mice were euthanized on Day 20-25. The results are shown in FIG. 3.

[0216] H22 Orthotopic Model. Murine H22 cells (2 x 106) in PBS (50 μL) were implanted orthotopically on Day -5 into the tail of the subcapsular region of the left liver lob in each BALB / c mouse (8-10 weeks) . The mice were divided into treatment and vehicle control groups. As described in Example 1, RXRα modulator A1 was formulated and administered to each mouse in the treatment group from Day 0. The mice were euthanized on Day 20-25. The  results are shown in FIG. 4.

[0217] Example 3

[0218] Antitumor Activity in an Orthotopic Syngeneic Model of Pancreatic Cancer

[0219] Murine Panc02 cells (1 x 106) in PBS (50 μL) were implanted orthotopically on Day -5 into the tail of the pancreas adjacent to the spleen in each C57BL / 6J female mouse (6-8 weeks) . The mice were divided into treatment and control (vehicle) groups. As described in Example 1, RXRα modulator A1 was formulated and administered to each mouse in the treatment group from Day 0. The mice were euthanized on Day 14. Tumors were collected and weighed after completion of the treatment. The results are shown in FIG. 5.

[0220] Example 4

[0221] Antitumor Activity in Lung Cancer Xenograft Model

[0222] Human non-small cell lung cancer (NSCLC) A549 cells (2 x 106) in a mixture of PBS and MATRIGEL (100 μL, 1: 1) were injected into the right side of the back of each BALB / c nude female mouse (16-18 g) by subcutaneous injection on Day 0. When the mean tumor volume reached about 100-150 mm3, the mice were divided into treatment and vehicle control groups. RXRα modulator A1 was formulated and administered as described in Example 1. The results are summarized in Table 5, where B is as defined in Example 1.

[0223] TABLE 6. Antitumor Activity in A549 Xenograft Model

[0224] Example 5

[0225] Antitumor Activity in TNBC Tumor Models

[0226] Murine 4T1 Tumor Model. Murine TNBC 4T1 cancer cells (5 x 104) in PBS (100 μL) were inoculated into the back of each wild type BALB / c mouse. The mice were randomized into treatment and control (vehicle) groups. RXRα modulator A1 was formulated as described in Example 1. RXRα modulator A1 and paclitaxel (PTX) were administered to each mouse in the  treatment group on Day 8 after tumor cell inoculation. The mice were euthanized on Day 19 post-inoculation. The results are shown in Table 6 and FIG. 6, where A, B, and C are each as defined in Example 1.

[0227] TABLE 6. Antitumor Activity in TNBC 4T1 Tumor Model

[0228] Murine EMT6 Tumor Model. Murine TNBC EMT6 cancer cells (1 x 105) in PBS (50 μL) were inoculated into the back of each wild type BALB / c mouse. The mice were randomized into treatment and vehicle control groups. RXRα modulator A1 was formulated as described in Example 1. RXRα modulator A1 and PTX were administered to each mouse in the treatment group on Day 9 tumor cell inoculation. The mice were euthanized on Day 24 post-inoculation. The results are shown in Table 7 and FIG. 7, where A and D are each as defined in Example 1.

[0229] TABLE 7. Antitumor Activity in TNBC EMT6 Tumor Model

[0230] Example 6

[0231] Antitumor Activity of Combination Therapy in Triple-negative Breast Cancer Models

[0232] Xenograft model. Human TNBC MDA-MB-231 cells (1 x 106) in PBS (50 μL) were inoculated into the back of in each BALB / c female mouse (8-10 weeks) . The mice were divided into treatment and vehicle control groups. RXRα modulator A1 was formulated as described in Example 1. RXRα modulator A1, docetaxel (DTX ) , and their combination were administered to each mouse in the treatment group on Day 11 after tumor cell inoculation. The mice were euthanized on Day 29 post-inoculation. Tumors were collected and weighed after  completion of the treatment. The results are summarized in Table 8 and FIG. 8, where A, B, and D are each as defined in Example 1.

[0233] TABLE 8. Antitumor Activity of Combination Therapy in MDA-MB-231 Tumor Model

[0234] Syngeneic model. Murine TNBC EMT6 cells (1 x 105) in PBS (50 μL) were inoculated into the back of in each BALB / c female mouse (8 -10 weeks) . The mice were divided into treatment and vehicle control groups. RXRα modulator A1 was formulated as described in Example 1. RXRα modulator A1, PD-L1 antibody, and their combination were administered to each mouse in the treatment group on Day 8 post tumor cell inoculation. The mice were euthanized on Day 28 post-inoculation. Tumors were collected and weighed after completion of the treatment. The results are summarized in Table 9 and FIG. 9, where A, B, and C are each as defined in Example 1.

[0235] TABLE 9. Antitumor Activity of Combination Therapy in EMT6 Tumor Model

[0236] Example 7

[0237] Antitumor Activity in Cervical Cancer Xenograft Model

[0238] HeLa cancer cells (2 x 106) in PBS (100 μL) were inoculated into the right side of the back of each BALB / c nude female mouse (16-18 g) by subcutaneous injection on Day 0. When the mean tumor volume reached about 100 mm3, the mice were divided into treatment and vehicle control groups. An RXRα modulator was formulated and administered as described in Example 1. The results are summarized in Table 10, where A and D are each as defined in Example 1. In Table 10, C4 is 2- [ (1Z) -5-fluoro-2-benzyl-1- ( {4- [4-fluorophenoxy] phenyl} -methylidene) -1H-inden-3-yl] acetic acid; and compound C5 is 2- [ (1Z) -1- ( {3- [ (2, 4-difluoro-phenoxy) -methyl] phenyl} methylidene) -5-fluoro-2-methyl-1H-inden-3-yl] acetic acid.

[0239] TABLE 10. Antitumor Activity in HeLa Xenograft Model

[0240] Example 8

[0241] Antitumor Activity in Melanoma Model

[0242] Murine B16F10 cancer cells (4 x 105) in PBS (100 μL) were inoculated into the right side of the back of each C57BL / 6J female mouse (6-8 weeks) near the armpit by subcutaneous injection on Day 0. When the mean tumor volume reached about 200 mm3, the mice were divided into treatment and control vehicle groups. RXRα modulator A1 was formulated and administered as described in Example 1. The results are summarized in Table 11, where B is as defined in Example 1.

[0243] TABLE 11. Antitumor Activity in B16F10 Tumor Model

[0244] Example 9

[0245] Antitumor Activity in Syngeneic Models of Colorectal Cancer

[0246] Murine colon cancer CT26 cells (5 x 105) in PBS (50 μL) were inoculated into the back of each wild type Balb / c female mouse (8-10 weeks) . The mice were divided into treatment and vehicle control groups. As described in Example 1, RXRα modulator A1 was formulated and administered to each mouse in the treatment group on Day 8 after tumor cell inoculation. The mice were euthanized on Day 22 after inoculation. Tumors were collected and weighed after completion of the treatment. The results are summarized in Table 12 and FIGS. 10 and 11, where A and B are each as defined in Example 1.

[0247] TABLE 12. Antitumor Activity in CT26 Tumor Model

[0248] Murine colon cancer MC38 cells (5 x 105) in PBS (50 μL) inoculated into the back of each C57BL / 6J female mouse (8-10 weeks) . The mice were divided into treatment and vehicle control groups. As described in Example 1, RXRα modulator A1 was formulated and administered to each mouse in the treatment group on Day 8 after tumor cell inoculation. The mice were euthanized on Day 33 after inoculation. Tumors were collected and weighed after completion of the treatment. The results are summarized in Table 13 and FIGS. 12 and 13, where A is as defined in Example 1.

[0249] TABLE 13. Antitumor Activity in MC38 Tumor Model

[0250] Example 10

[0251] Antitumor Activity in Colorectal Cancer Syngeneic Model

[0252] Murine CT26 Tumor Model. Murine colon cancer CT26 cells (5 x 105) in PBS  (50 μL) were inoculated into the back of each wild type Balb / c female mouse. The mice were divided into treatment and control (vehicle) groups. RXRα modulator A1 was formulated as described in Example 1. RXRα modulator A1 and PD-1 antibody were administered to each mouse in the treatment group on Day 8 after tumor cell inoculation. The mice were euthanized on Day 22 after inoculation. Tumors were collected and weighed after completion of the treatment. The results are summarized in Table 14 and FIGS. 14 and 15, where A and D are each as defined in Example 1.

[0253] TABLE 14. Antitumor Activity in CT26 CRC Tumor Model

[0254] Murine colon cancer CT26 cells (5 × 105) in PBS (50 μL) were inoculated into the back of in each BALB / c female mouse (8-10 weeks) . The mice were divided into treatment and control (vehicle) groups. RXRα modulator A1 was formulated as described in Example 1. RXRα modulator A1 and regorafenib were administered to each mouse in the treatment group on Day 8 after tumor cell inoculation. The mice were euthanized on Day 22 after inoculation. Tumors were collected and weighed after completion of the treatment. The results are summarized in Table 15 and FIG. 16, where A and C are each as defined in Example 1.

[0255] TABLE 15. Antitumor Activity in CT26 CRC Tumor Model

[0256] Example 11

[0257] Antitumor Activity of Combination Therapy in Colorectal Cancer Syngeneic Model

[0258] Murine colon cancer CT26 cells (5 × 105) in PBS (50 μL) were inoculated into the back of in each BALB / c female mouse (8-10 weeks) . The mice were divided into treatment and control (vehicle) groups. RXRα modulator A1 was formulated as described in Example 1.  RXRα modulator A1 (75 mg / kg, PO, BID) , PD-1 antibody (10 mg / kg, IP, QW) , and the combination of A1 (75 mg / kg, PO, BID) + PD-1 antibody (10 mg / kg, IP, QW) were administered to each mouse in the treatment group on Day 8 after tumor cell inoculation. The mice were euthanized on Day 22 after inoculation. Tumors were collected and weighed after completion of the treatment. The results are summarized in Table 16 and FIGS. 17 and 18, where A, B, C, and D are each as defined in Example 1.

[0259] Murine colon cancer CT26 cells (5 × 105) in PBS (50 μL) were inoculated into the back of in each BALB / c female mouse (8 -10 weeks) . The mice were divided into treatment and control (vehicle) groups. RXRα modulator A1 was formulated as described in Example 1. RXRα modulator A1 (37.5 mg / kg, BID) , PD-1 antibody (10 mg / kg, IP, Q5D) , and their combination were administered to each mouse in the treatment group on Day 7 after tumor cell inoculation. The mice were euthanized on Day 25 after inoculation. Tumors were collected and weighed after completion of the treatment. The results are summarized in Table 16 and FIGS. 19 and 20, where A, B, C, and D are each as defined in Example 1.

[0260] TABLE 16. Antitumor Activity of Combination Therapy in CT26 Tumor Model

[0261] Example 12

[0262] Toxicity and Toxicokinetic Study of an RXRα modulator in Rats and Dogs

[0263] A 28-day oral toxicity and toxicokinetic study with a 28-day recovery period was conducted in Sprague Dawley rats and Beagle dogs to evaluate the toxicokinetic (TK) profile of an RXRα modulator (e.g., compound A1) ; and to investigate the reversibility, progression,  and / or potential delayed effects during the 28-day recovery period.

[0264] In the rat study, the RXRα modulator was formulated as a suspension in a vehicle (CMC-Na (0.5%) and TWEEN 80 (0.2%) in deionized water) and administered to male and female Sprague Dawley rats at 50, 100, and 160 mg / kg / day via oral gavage once daily for 28 consecutive days, resulting in six early deaths on Days 5-7 (3 / 15 males and 1 / 15 females in the toxicity study as well as 2 males in the toxicokinetic study, all dosed at 160 mg / kg / day) . No treatment-related clinical signs and alternations in body weights, body-weight gains, and food consumption were observed during recovery phase. At recovery sacrifice, no treatment-related changes were observed in clinical chemistry and hematology parameters. Treatment-related findings included lower organ weights (testes and epididymis, ≥ 100 mg / kg / day) , macroscopic finding (decreased in size of testes and epididymis, ≥ 100 mg / kg / day; yellow diffusion discoloration of liver, one female, dosed at 160 mg / kg / day) , and microscopic findings (minimal cellular debris, one male, dosed at 50 mg / kg / day; moderate or marked degeneration of the testes along with minimal or moderate decreased sperm and cellular debris in the epididymis, males, dosed at 100 mg / kg / day; severe degeneration of the testes along with marked decreased sperm and minimal cellular debris in the epididymis, males, dosed at 160 mg / kg / day) .

[0265] Therefore, in the rat study, the severely toxic dose in 10%of the animals (STD10) is 100 mg / kg / day for males and 160 mg / kg / day for females, which correspond to mean Cmax and AUClast values of 114,600 ng / mL and 1,353,974 hr*ng / mL in males, and 114,500 ng / mL and 1, 374, 658 hr*ng / mL in females on Day 28, respectively.

[0266] In the dog study, the RXRα modulator was formulated as suspension in a vehicle (CMC-Na (0.5%) and TWEEN 80 (0.2%) in deionized water) and administered to male and female Beagle dogs at 30, 300, and 1,000 mg / kg / day via oral gavage once daily for 28 consecutive days. The RXRα modulator was well tolerated in all animals. No treatment-related changes were observed in ophthalmology examination, ECG parameters, body temperature, blood pressure, clinical pathology parameters (clinical chemistry, hematology, coagulation, or urinalysis) , organ weight parameters, and macroscopic and microscopic observations. Treatment-related changes included abnormal clinical signs (emesis, salivation,  color change (yellow feces) , feces with abnormal contents (feces mixed with yellow material) and loose feces) , slight decreases in body weight and bodyweight gains (males, dosed at 1,000 mg / lg / day; females, dosed at ≥ 300 mg / kg / day) slight decreases in food consumption (males, dosed at ≥ 300 mg / kg / day; females, dosed at ≥ 30 mg / kg / day) . None of them were considered adverse.

[0267] Therefore, the highest non-severely toxic dose (HNSTD) in this dog study is 1,000 mg / kg / day, which corresponds to mean Cmax and AUC0-24 values of 19,460 ng / mL and 128,890 hr*ng / mL in males, and 20,328 ng / mL and 95,572 hr*ng / mL in females on Day 28, respectively.

[0268] Example 13

[0269] Escalating Multiple-Dose Study to Evaluate the Safety, Toxicity, Pharmacokinetics, and Efficacy of an RXRα modulator in Subjects with an Advanced Solid Tumor

[0270] This is a multicenter Phase I study to evaluate the safety, toxicity, pharmacokinetics, and efficacy of an RXRα modulator (e.g., compound A1) in subjects with an advanced solid tumor. The primary objective of the study is the determination of the maximum tolerated dose (MTD) and recommended Phase II dose (RP2D) of the RXRαmodulator, which is administered as an oral capsule. The secondary objectives are the evaluation of the antitumor activity of the RXRα modulator in eligible subjects with advanced solid tumors; the determination of the pharmacokinetic (PK) parameters of the RXRαmodulator following single and multiple dose administrations once daily (QD) ; and the determination of the overall safety profile of the RXRα modulator.

[0271] Safety parameters are determined from the study, including (i) incidence of dose-limiting toxicities; (ii) incidence and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs) , including serious adverse events and adverse events resulting permanent discontinuation of the protocol-defined therapy, wherein the intensity of the event is graded using CTACE v 5.0 criteria) ; (iii) incidence of treatment-related adverse events; (iv) incidence of serious adverse events (SAEs) ; (v) laboratory data changes from baseline too subsequence scheduled visits; (vi) changes in physical examination from baseline to subsequent scheduled visits; (vii) changes in vital signs from baseline to subsequent scheduled visits; (viii) changes in Eastern Cooperative  Oncology Group (ECOG) performance status from baseline to subsequent scheduled visits; and (ix) changes in electrocardiogram (ECG) results from baseline to subsequent scheduled visits.

[0272] The antitumor activity of the RXRα modulator is determined by evaluating the objective response rate (ORR) and disease control rate (DCR) of the RXRα modulator in the eligible subjects with an advanced solid tumor. ORR is defined as the proportion of subjects who achieve a complete response (CR) or partial response (PR) as assess by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v 1.1. DCR is defined as percentage of subjects who have achieved complete response (CR) , partial response (PR) , or stable disease (SD) as assessed by RECIST v 1.1.

[0273] The antitumor activity of the RXRα modulator is also determined by evaluating the progression free survival (PFS) and overall survival (OS) of the RXRα modulator. PFS is defined as the time from study treatment initiation to either first observation of progressive disease or occurrence of death as assessed by RECIST v 1.1. OS is defined as the time from study treatment initiation to death from any cause or last day know to be alive as assessed by RECIST v 1.1.

[0274] The PK parameters are determined for single and multiple dosing of the RXRαmodulator, including maximum observed plasma drug concentration (Cmax) , apparent terminal elimination half-life (t1 / 2) , time to maximum observed plasma drug concentration (Tmax) , area under the plasma drug concentration-time curve (AUC) from time 0 to the time of the last quantifiable concentration (AUC0-t) , and AUC from time 0 to infinity (AUC0-∞) .

[0275] Additionally, the study evaluates the effect of BID dosing on the PK, safety, and antitumor activity profiles of the RXRα modulator, and differences in the PK, safety, and antitumor activity profiles between QD and BID conditions.

[0276] The Phase I study is conducted in two phases. Part 1 of the study follows a “3+3” design to determine the MTD of the RXRα modulator administered orally once daily (QD) . The MTD is defined as one dose level (cohort) below the dose in which dose limiting toxicities (DLTs) are observed in ≥ 33%of the participating subjects. Eligible subjects are enrolled in Part 1. The calculation of the sample size for this study is based on the traditional  3+3 dose escalation scheme, which is conducted as follows:

[0277] · Subjects are treated in a cohort of three, each subject receiving the same dose of the RXRα modulator. For the assessment of a DLT, the subjects are observed for 28 days.

[0278] · If none of the three subjects of a cohort exhibits a DLT, the next cohort of three subjects receives the next higher dose.

[0279] · Otherwise, if at least one subject of a cohort exhibits a DLT, a further cohort of three subjects is treated at the same dose level (cohort) without escalating the dose.

[0280] · If exactly one out of the six subjects treated at this dose exhibits a DLT, the trial continues as planned at the next high dose level (cohort) .

[0281] · If two or more subjects out of the six subjects treated at this dose exhibit a DLT, the dose escalation stops at that level and the next lower dose is considered as the MTD. When the escalation has stopped, additional subjects are to be treated at the MTD to a total of six subjects.

[0282] Cohort escalation (i.e., the decision to progress from one cohort (dose level) to another) does not proceed until all of the following events have occurred:

[0283] · All study subjects in a given cohort (dose level) have been enrolled.

[0284] · All subjects have been followed for 28 days after the start of study treatment (Cycle 1) .

[0285] · The safety assessment committee (SAC) comprising at least of a principal investigator, sponsor’s medical officer, and CRO medical monitor has reviewed the available safety data, determined that none of the DLTs outlined in Table 17 below have occurred, and recommended further dose escalation.

[0286] TABLE 17. Criteria for Potential DLT using CTCAE v. 5.0

[0287] The dose levels of the RXRα modulator employed in Part 1 of the study are summarized in Table 18 below.

[0288] On Day 1 of the first treatment cycle (C1D1) , eligible subjects are administered as an oral capsule to eligible subjects QD. The RXRα modulator is administered at least one hour before or 2 hours after a meal. Each treatment cycle consists of 28 days. PK blood samples are collected at the following time points: On C1D1 (Cycle 1, Day 1) and C1D15 (Cycle 1, Day 15) , blood samples are collected before the administration of the RXRα modulator (pre-dose) , and at 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, and 24 hours (post-dose) after the administration of the RXRα modulator. Additional pre-dose blood samples are also collected on C1D8 (Cycle 1, Day 8) and C1D22 (Cycle 1, Day 22) . On Day 1 of subsequent cycles, blood samples are collected before the administration of the RXRα modulator and at 2 hours after the administration of the RXRα modulator.

[0289] TABLE 18. Dose Levels of RXRα Modulator

[0290] Subjects are eligible for continuing treatment (up to 12 cycles) at their assigned dose levels in the absence of progressive disease or unacceptable toxicity or withdrawal of consent. An end of treatment (EOT) visit is conducted 30 (± 7) days after the last treatment visit  (i.e., after the last dose of the RXRα modulator) . Follow-up visits are done for survival status by clinical visits or phone or another method of contact every 12 weeks until death or the end of the study, whichever occurs first. If a subject stops treatment for reasons other than progressive disease, the subject is followed for tumor response every 8 weeks until disease progression, start of new anticancer therapy, lost to follow-up, end of study, or death.

[0291] Part 2 of the study is BID dose expansion and escalation. If the MTD cannot be determined in Part 1, the SAC determines the dose to be used in Part 2. Once the QD MTD has been determined, Part 2 of the study continues to enroll additional subjects in a 3 + 3 design to evaluate BID dosing of the RXRα modulator and collection additional PK and safety data, and antitumor activity to support the RP2D. Part 2 follows the same 3 + 3 design described previously with subjects treated in a cohort of 3 at the same dose, beginning with the MTD determined from Part 1 or as recommended by the SAC. Further dose escalation in Part 2 is to be determined based on the PK and safety data from Part 1.

[0292] Similar to Part 1, each treatment cycle is 28 days. The RXRα modulator is administered daily as two doses 12 hours apart to equal the total of the MTD. The RXRαmodulator is administered at least one hour before or 2 hours after a meal. PK blood samples are collected at the following time points: On C1D1 (Cycle 1, Day 1) and C1D15 (Cycle 1, Day 15) , blood samples are collected before the administration of the RXRα modulator (pre-dose) , and at 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, and 8 hours after the administration of the RXRαmodulator (post-dose) . Additional pre-dose blood samples are also collected on C1D8 and C1D22. On Day 1 of subsequent cycles, blood samples are collected before the administration of the RXRα modulator and at 2 hours after the administration of the RXRα modulator.

[0293] If no DLT is observed in the cohort of 3 subjects treated at the MTD, the escalation of subsequent BID doses proceeds with the 3 + 3 design. Subjects are eligible for continuing treatment (up to 12 cycles) at their assigned dose levels in the absence of progressive disease, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent. An end of treatment (EOT) visit is conducted 30 (± 7) days after the last treatment visit (i.e., after the last dose of the RXRαmodulator) . Follow-up visits are done for survival status by clinical visits or phone or another method of contact every 12 weeks until death or the end of the study, whichever occurs first. If a  subject stops treatment for reasons other than progressive disease, the subject is followed for tumor response every 8 weeks until disease progression, start of new anticancer therapy, lost to follow-up, end of study, or death.

[0294] Eligible subjects for the study are ≥ 18 years of age, having a histologically or cytologically confirmed diagnosis of an advanced solid tumor; advanced or metastatic disease refractory to standard curative or palliative therapy or contraindication to standard therapy; and objective (assessable through clinical signs, symptoms, and / or laboratory findings) and radiologically-confirmed progression of disease at the time of screening. The eligible subjects must have measurable disease based on RECIST v 1.1. Additionally, the eligible subjects have an ECOG performance status of 0-2; a life expectancy of at least 12 weeks; adequate bone marrow reserve (an absolute neutrophile count ≥ 1.5 x 109 cells / L, a platelet count ≥ 100 x 109 cells / L, and hemoglobin ≥ 9.0 g / dL) ; adequate liver function (total serum bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN) ; alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤2.5 x ULN or ≤ 5.0 x ULN in case of documented hepatic metastasis; and alkaline phosphatase ≤5 x ULN) ; and adequate renal function (glomerular filtration rate ≥ 60 mL / min (calculated according to the formula of Cockcroft and Gault) ; and no clinically relevant abnormalities in the urinalysis results. Eligible subjects for the study are capable of swallowing the study medication and following directions regarding taking study medication. Women of childbearing potential and women of non-childbearing potential are eligible to participate. Both women of childbearing potential and women of non-childbearing potential should use an approved method of birth control and agrees to continue to use the birth control for the duration of the study and for 90 days after taking the last dose of the study medication.

[0295] The study excludes those having unresolved toxicity from previous treatment or a previous investigational agent, excluding alopecia; having signs or symptoms of end organ failure, major chronic illnesses other than cancer, or any severe concomitant conditions; having evidence of another malignancy not in remission or of such a malignancy within the last three years; having abnormalities in the 12-lead ECG; having ECG evidence of complete left bundle branch block or ventricular pacing; having a history of long QT syndrome or prolonged QT interval corrected based on Fridericia’s method (QTcF) > 450 ms at screening; requiring treatment with drugs known to be associated with Torsade de Pointes; having experience any of  the following with the 6-month period prior to screening: unstable angina, myocardial infarction or cerebrovascular accident, transient ischemic attach, cardiac failure with known rejection fraction less than 40%; having other severe acute or chronic medical or psychiatric conditions or laboratory abnormality that would make the subject inappropriate for enrollment in the study; having any mental or medical condition that prevents the subject form giving informed consent or participating in the study; having received anti-tumor therapies such as chemotherapy, hormone therapy, radiation therapy or immunotherapy within 4 weeks or 4 half-lives (whichever is shorter) prior to starting the study; having received systemic corticosteroids (either oral or intravenous steroids, excluding inhalers or topicals) for a duration ≥ 4 weeks at the daily dose equivalent to ≥ 7.5 mg of oral prednisone within the 12 weeks prior to starting the study; currently participating and receiving study therapy or having participated in a study of an investigational agent and received study therapy or used an investigational agent within 28 days or four half-lives (whichever is shorter) prior to the first study drug administration; having known active CNS metastases and / or carcinomatous meningitis; requiring treatment with strong modulators, strong inducers, and / or sensitive substrates of CYP1A2 and / or CYP3A4, and / or sensitive substrates of CYP2B6 or major drug transporters; or pregnant or breast feeding or expecting to conceived or have children with the projected duration of the study, starting with the pre-screening or screening visit through the duration of the study participation.

[0296] The safety population is defined as any subject receiving at least one dose of study medication after enrollment. This population is used for the analysis of safety parameters. The evaluable population is defined as all subjects enrolled and received at least one dose of study medication. The evaluable population is the primary population for the analysis of the secondary outcome measures. The PK evaluable population includes all subjects in the safety population which provide adequate blood samples for PK evaluation and calculation of the PK parameters.

[0297] *****

[0298] The examples set forth above are provided to give those of ordinary skill in the art with a complete disclosure and description of how to make and use the claimed embodiments, and are not intended to limit the scope of what is disclosed herein. Modifications that are obvious to persons of skill in the art are intended to be within the scope of the following claims.  All publications, patents, and patent applications cited in this specification are incorporated herein by reference as if each such publication, patent or patent application were specifically and individually indicated to be incorporated herein by reference.

Claims

1.A method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of a malignancy in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an RXRα modulator.2.The method of claim 1, wherein the malignancy is advanced.3.The method of claim 1, wherein the malignancy is a malignant solid tumor.4.The method of claim 3, wherein the malignant solid tumor is an advanced malignant solid tumor.5.The method of claim 3 or 4, wherein the malignant solid tumor is unresectable.6.The method of any one of claims 3 to 5, wherein the malignant solid tumor is inoperable.7.The method of any one of claims 3 to 6, wherein the malignant solid tumor is incurable.8.The method of any one of claims 3 to 7, wherein the malignant solid tumor is metastatic.9.The method of any one of claims 3 to 8, wherein the malignant solid tumor is recurrent.10.The method of any one of claims 3 to 9, wherein the malignant solid tumor is relapsed.11.The method of any one of claims 3 to 10, wherein the malignant solid tumor is refractory.12.The method of any one of claims 3 to 11, wherein the malignant solid tumor is drug-resistant.13.The method of any one of claims 3 to 12, wherein the malignant solid tumor is  multidrug-resistant.14.The method of any one of claims 3 to 13, wherein the malignant solid tumor is stage II, III, or IV.15.The method of any one of claims 3 to 14, wherein the malignant solid tumor is stage III or IV.16.The method of any one of claims 3 to 15, wherein the malignant solid tumor is bladder cancer, brain cancer, breast cancer, cervical cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, gastric cancer, glioblastoma, head or neck cancer, hepatic cancer, lymphoma, lung cancer, melanoma, mesothelioma, non-Hodgkin’s lymphoma, non-small cell lung cancer, nonmelanoma skin cancer, oral cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, renal cancer, sarcoma, skin cancer, small cell lung cancer, thyroid cancer, or uterine cancer.17.The method of any one of claims 3 to 16, wherein the malignant solid tumor is breast cancer, cervical cancer, colorectal cancer, hepatic cancer, lung cancer, melanoma, or pancreatic cancer.18.The method of any one of claims 3 to 17, wherein the malignant solid tumor is breast cancer.19.The method of any one of claims 16 to 18, wherein the breast cancer is invasive breast cancer.20.The method of any one of claims 16 to 19, wherein the breast cancer is invasive ductal carcinoma, invasive lobular carcinoma, or inflammatory breast cancer.21.The method of any one of claims 16 to 20, wherein the breast cancer is ER+.22.The method of any one of claims 16 to 20, wherein the breast cancer is ER-.23.The method of any one of claims 16 to 22, wherein the breast cancer is PR+.24.The method of any one of claims 16 to 22, wherein the breast cancer is PR-.25.The method of any one of claims 16 to 24, wherein the breast cancer is HR+.26.The method of any one of claims 16 to 24, wherein the breast cancer is HR-.27.The method of any one of claims 16 to 26, wherein the breast cancer is HER2+.28.The method of any one of claims 16 to 26, wherein the breast cancer is HER2-.29.The method of any one of claims 16 to 20, 22, 24, 26, and 28, wherein the breast cancer is triple-negative breast cancer.30.The method of any one of claims 3 to 17, wherein the malignant solid tumor is cervical cancer.31.The method of any one of claims 16, 17, and 30, wherein the cervical cancer is adenocarcinoma or squamous cell carcinoma cervical cancer.32.The method of any one of claims 16, 17, 30, and 31, wherein the cervical cancer is squamous cell carcinoma cervical cancer.33.The method of any one of claims 3 to 17, wherein the malignant solid tumor is hepatic cancer.34.The method of any one of claims 16, 17, and 33, wherein the hepatic cancer is angiosarcoma, hemangiosarcoma, hepatoblastoma, hepatocellular carcinoma, or intrahepatic cholangiocarcinoma.35.The method of any one of claims 16, 17, 33, and 34, wherein the hepatic cancer is hepatocellular carcinoma.36.The method of any one of claims 3 to 17, wherein the malignant solid tumor is colorectal cancer.37.The method of any one of claims 3 to 17, wherein the malignant solid tumor is lung cancer.38.The method of any one of claims 16, 17, and 37, wherein the lung cancer is non- small cell lung cancer or small cell lung cancer.39.The method of any one of claims 16, 17, 37, and 38, wherein the lung cancer is non-small cell lung cancer.40.The method of any one of claims 3 to 17, wherein the malignant solid tumor is melanoma.41.The method of any one of claims 16, 17, and 40, wherein the melanoma is ocular melanoma, mucosal melanoma, melanoma with unknown primary, pediatric melanoma, or superficial spreading melanoma.42.The method of any one of claims 16, 17, 40, and 41, wherein the melanoma is superficial spreading melanoma.43.The method of any one of claims 3 to 17, wherein the malignant solid tumor is pancreatic cancer.44.The method of any one of claims 16, 17, and 43, wherein the pancreatic cancer is exocrine pancreatic cancer or neuroendocrine pancreatic cancer.45.The method of any one of claims 16, 17, 43, and 44, wherein the pancreatic cancer is exocrine pancreatic cancer.46.The method of claim 1 or 2, wherein the malignancy is a hematologic malignancy.47.The method of any one of claims 1 to 46, wherein the subject has not been treated for the malignancy.48.The method of any one of claims 1 to 46, wherein the subject has been treated for the malignancy.49.The method of any one of claims 1 to 46 and 48, wherein the subject has been treated for the malignancy but has progressed.50.The method of any one of claims 1 to 46, 48, and 49, wherein the subject has failed a prior therapy.51.The method of any one of claims 1 to 46, 48, and 49, wherein the subject has failed more than one prior therapy.52.The method of any one of claims 1 to 51, wherein the malignant solid tumor is drug-resistant.53.The method of any one of claims 1 to 52, wherein the malignant solid tumor is resistant to a chemotherapy.54.The method of any one of claims 1 to 53, wherein the malignant solid tumor is resistant to a VEGRF2-TIE2 inhibitor or a taxane.55.The method of any one of claims 1 to 54, wherein the malignant solid tumor is resistant to regorafenib, cabazitaxel, docetaxel, or paclitaxel.56.The method of any one of claims 1 to 53, wherein the malignant solid tumor is resistant to an immunotherapy.57.The method of any one of claims 1 to 53 and 56, wherein the malignant solid tumor is resistant to a PD-1 inhibitor or a PD-L1 inhibitor.58.The method of any one of claims 1 to 53, 56, and 57, wherein the malignant solid tumor is resistant to cemiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab, toripalimab, atezolizumab, avelumab, or durvalumab.59.The method of any one of claims 1 to 58, wherein the subject is a human.60.The method of any one of claims 1 to 59, wherein the RXRα modulator is:2- [ (1Z) -5-fluoro-1- { [4- (4-fluorophenoxy) phenyl] methylidene} -2-methyl-1H-inden-3-yl] acetic acid A1;(Z) -2- (5-ethyl-2-methyl-1- (4- (phenoxymethyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A2;(Z) -2- (2, 5-dimethyl-1- (4- (phenoxymethyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A3;2- [ (1Z) -5-fluoro-2-methyl-1- ( {4- [3, 4-difluorophenoxy] phenyl} methylidene) -1H-inden-3-yl] acetic acid A4;(Z) -2- (5-fluoro-1- (4- ( (4-fluorophenoxy) methyl) -2-methoxybenzylidene) -2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A5;(Z) -2- (5-fluoro-2-methyl-1- (3-phenoxybenzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A6;(Z) -2- (5-ethyl-2-methyl-1- (3- (phenoxymethyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A7;(Z) -2- (5-ethyl-1- (4- (4-fluorophenoxy) benzylidene) -2-methyl-1H-inden-3-yl) -acetic acid A8;(Z) -2- (5-fluoro-2- (4- (4-fluorophenoxy) benzyl) -1- (4- (4-fluorophenoxy) -benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A9;(Z) -2- (5-fluoro-2- (4- (4-fluorophenoxy) benzyl) -1- (4-isopropylbenzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A10;(Z) -2- (2-ethyl-5-fluoro-1- (3- (phenoxymethyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A11;(Z) -2- (5-fluoro-2-methyl-1- (4- ( (phenethyl (phenyl) amino) methyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A12;(Z) -2- (5-fluoro-1- (4-fluorobenzylidene) -2- (4- (4-fluorophenoxy) benzyl) -1H-inden-3-yl) -acetic acid A13;(Z) -2- (1- (4- ( ( (4-chlorobenzyl) oxy) methyl) benzylidene) -5-fluoro-2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A14;(Z) -2- (5-chloro-1- (4- ( ( (4-fluorobenzyl) oxy) methyl) benzylidene) -2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A15;(Z) -2- (5-bromo-1- (4- ( ( (4-fluorobenzyl) oxy) methyl) benzylidene) -2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A16;(Z) -2- (1- (4- ( ( (3-chloro-4-fluorobenzyl) oxy) methyl) benzylidene) -5-fluoro-2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A17;(Z) -2- (1- (4- ( ( (4-bromobenzyl) oxy) methyl) benzylidene) -5-fluoro-2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A18; or(Z) -2- (1- (4- ( ( (4, 4-difluorocyclohexyl) methoxy) methyl) benzylidene) -5-fluoro-2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A19;or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.61.The method of any one of claims 1 to 60, wherein the RXRα modulator is 2- [ (1Z) -5-fluoro-1- { [4- (4-fluorophenoxy) phenyl] methylidene} -2-methyl-1H-inden-3-yl] acetic acid A1; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.62.The method of any one of claims 1 to 60, wherein the RXRα modulator is (Z) -2- (5-ethyl-2-methyl-1- (4- (phenoxymethyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A2; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.63.The method of any one of claims 1 to 60, wherein the RXRα modulator is (Z) -2- (2, 5-dimethyl-1- (4- (phenoxymethyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A3; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.64.The method of any one of claims 1 to 60, wherein the RXRα modulator is 2- [ (1Z) -5-fluoro-2-methyl-1- ( {4- [3, 4-difluorophenoxy] phenyl} methylidene) -1H-inden-3-yl] acetic acid A4; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.65.The method of any one of claims 1 to 60, wherein the RXRα modulator is (Z) -2- (5-fluoro-1- (4- ( (4-fluorophenoxy) methyl) -2-methoxybenzylidene) -2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A5; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant  thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.66.The method of any one of claims 1 to 60, wherein the RXRα modulator is (Z) -2- (5-fluoro-2-methyl-1- (3-phenoxybenzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A6; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.67.The method of any one of claims 1 to 60, wherein the RXRα modulator is (Z) -2- (5-ethyl-2-methyl-1- (3- (phenoxymethyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A7; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.68.The method of any one of claims 1 to 60, wherein the RXRα modulator is (Z) -2- (5-ethyl-1- (4- (4-fluorophenoxy) benzylidene) -2-methyl-1H-inden-3-yl) -acetic acid A8; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.69.The method of any one of claims 1 to 60, wherein the RXRα modulator is (Z) -2- (5-fluoro-2- (4- (4-fluorophenoxy) benzyl) -1- (4- (4-fluorophenoxy) -benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A9; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.70.The method of any one of claims 1 to 60, wherein the RXRα modulator is (Z) -2- (5-fluoro-2- (4- (4-fluorophenoxy) benzyl) -1- (4-isopropylbenzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A10; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.71.The method of any one of claims 1 to 60, wherein the RXRα modulator is (Z) -2- (2-ethyl-5-fluoro-1- (3- (phenoxymethyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A11; or an  enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.72.The method of any one of claims 1 to 60, wherein the RXRα modulator is (Z) -2- (5-fluoro-2-methyl-1- (4- ( (phenethyl (phenyl) amino) methyl) benzylidene) -1H-inden-3-yl) acetic acid A12; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.73.The method of any one of claims 1 to 60, wherein the RXRα modulator is (Z) -2- (5-fluoro-1- (4-fluorobenzylidene) -2- (4- (4-fluorophenoxy) benzyl) -1H-inden-3-yl) acetic acid A13; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.74.The method of any one of claims 1 to 60, wherein the RXRα modulator is (Z) -2- (1- (4- ( ( (4-chlorobenzyl) oxy) methyl) benzylidene) -5-fluoro-2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A14; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.75.The method of any one of claims 1 to 60, wherein the RXRα modulator is (Z) -2- (5-chloro-1- (4- ( ( (4-fluorobenzyl) oxy) methyl) benzylidene) -2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A15; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.76.The method of any one of claims 1 to 60, wherein the RXRα modulator is (Z) -2- (5-bromo-1- (4- ( ( (4-fluorobenzyl) oxy) methyl) benzylidene) -2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A16; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.77.The method of any one of claims 1 to 60, wherein the RXRα modulator is (Z) -2- (1- (4- ( ( (3-chloro-4-fluorobenzyl) oxy) methyl) benzylidene) -5-fluoro-2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A17; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.78.The method of any one of claims 1 to 60, wherein the RXRα modulator is (Z) -2- (1- (4- ( ( (4-bromobenzyl) oxy) methyl) benzylidene) -5-fluoro-2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A18; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.79.The method of any one of claims 1 to 60, wherein the RXRα modulator is (Z) -2- (1- (4- ( ( (4, 4-difluorocyclohexyl) methoxy) methyl) benzylidene) -5-fluoro-2-methyl-1H-inden-3-yl) acetic acid A19; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.80.The method of any one of claims 1 to 79, wherein the RXRα modulator is administered orally.81.The method of any one of claims 1 to 80, wherein the RXRα modulator is administered as a tablet or capsule.82.The method of any one of claims 1 to 81, wherein the therapeutically effective amount of the RXRα modulator is ranging from about 0.1 to about 100 mg / kg / day.83.The method of any one of claims 1 to 82, wherein the therapeutically effective amount of the RXRα modulator is ranging from about 10 to about 2,000 mg per day.84.The method of any one of claims 1 to 83, wherein the compound is administered in a cycle.85.The method of any one of claims 1 to 84, wherein one cycle is 28 days.86.The method of any one of claims 1 to 85, further comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a second therapeutic agent.87.The method of claim 86, wherein the second therapeutic agent is a taxane.88.The method of claim 87, wherein the taxane is cabazitaxel, docetaxel, or paclitaxel.89.The method of claim 87 or 88, wherein the taxane is administered intravenously.90.The method of any one of claims 87 to 89, wherein the therapeutically effective amount of the taxane is ranging from about 10 mg / m2 once every three weeks to about 500 mg / m2 once a week.91.The method of claim 86, wherein the second therapeutic agent is an immune checkpoint inhibitor.92.The method of claim 86 or 91, wherein the second therapeutic agent is a PD-1 inhibitor.93.The method of claim 92, wherein the PD-1 inhibitor is cemiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab, or toripalimab.94.The method of claim 92 or 93, wherein the PD-1 inhibitor is administered intravenously95.The method of any one of claims 92 to 94, wherein the therapeutically effective amount of the PD-1 inhibitor is ranging from about 100 mg once every six weeks to about 2,000 mg once every two weeks.96.The method of claim 86 or 91, wherein the second therapeutic agent is a PD-L1 inhibitor.97.The method of claim 97, wherein the PD-L1 inhibitor is atezolizumab, avelumab, or durvalumab.98.The method of claim 96 or 97, wherein the PD-L1 inhibitor is administered intravenously99.The method of any one of claims 96 to 98, wherein the therapeutically effective amount of the PD-L1 inhibitor is ranging from about 100 mg once every six weeks to about 2,000 mg once every two weeks.

Images