Compounds, preparation methods and uses thereof

Abstract

Provided herein are novel compounds, for example, compounds having a Formula (I) or (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also provided herein are methods of preparing the compounds and methods of using the compounds, for example, in inhibiting PI3K in a cell, and / or in treating various diseases such as cancer.

Description

COMPOUNDS, PREPARATION METHODS AND USES THEREOF

[0001] CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0002] This application claims priority to International Application No. PCT / CN2023 / 117480, filed on September 07, 2023, the contents of each of which are incorporated herein by reference in their entireties.BACKGROUND

[0003] Field of the Disclosure

[0004] In various embodiments, the present disclosure generally relates to novel compounds, compositions comprising the same, methods of preparing and methods of using the same, e.g., for inhibiting PI3Ks and / or for treating a number of diseases or disorders, such as cancer.

[0005] Background

[0006] The phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks) are members of intracellular lipid kinases that phosphorylate the 3'-OH group on phosphatidylinositols or phosphoinositides. The PI3K family comprises more than a dozen kinases with distinct substrate specificities, expression patterns, and modes of regulation. PI3K-alpha (PI3Ka) is a heterodimeric protein complex composed of the catalytic subunit p110α (coded by the PIK3CA gene) and the regulatory subunit p85α (coded by the PIK3R1 gene) (Vasan N. et al. Annals of Oncology, 30 (10) : x3-x11 (2019) . p110α binds to p85α and catalyzes the phosphorylation of the lipid phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate (PIP2) to phosphatidylinositol 3, 4, 5-trisphosphate (PIP3) .

[0007] PI3Ks signaling pathway has been associated with a number of diseases, in particular cancers. Genetic alterations in genes in PI3K signaling are believed to be involved in a range of diseases, including in cancers such as breast, endometrial, gastric, colorectal, ovarian, cervical, head-and-neck, liver, lung, and prostate cancers. A number of cancer-associated PIK3CA mutations have been identified, such as PI3KCA-H1047R mutation. These mutations can lead to activation of the PI3K pathway resulting in increased cell growth and tumorigenesis.

[0008] BRIEF SUMMARY

[0009] The present disclosure is based in part on Applicant's discovery of compounds that can act as inhibitors of PI3K, in particular, inhibitors of PI3K-alpha ( "PI3Ka" ) , such as those having H1047R mutations. In various embodiments, the present disclosure provides novel compounds, pharmaceutical compositions, methods of preparing and using the same. The compounds and compositions herein are useful for treating various diseases or disorders, such as a cancer described herein.

[0010] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula I or II, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined herein:

[0011] In some embodiments, the compound of Formula I can be characterized as having a structure according to a subformula selected from Formula I-a, I-b, I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4. In some embodiments, the compound of Formula II can be characterized as having a structure according to a subformula selected from Formula II-a, II-b, II-a-1, II-a-2, II-a-3, II-a-4, II-b-1, II-b-2, II-b-3, or II-b-4. In some embodiments, the present disclosure also provides a compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the present disclosure also provides a compound selected from the compounds shown in Examples section herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0012] Certain embodiments of the present disclosure are directed to a pharmaceutical composition comprising one or more of the compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., a subformula such as Formula I-a, I-b, I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4) , Formula II (e.g., a subformula such as Formula II-a, II-b, II-a-1, II-a-2, II-a-3, II-a-4, II-b-1, II-b-2, II-b-3, or II-b-4) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and optionally a pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical composition  described herein can be formulated for various routes of administration, such as oral administration, parenteral administration, or inhalation etc.

[0013] Certain embodiments are directed to a method of treating a disease or disorder associated with the activity of PI3K. In some embodiments, the method comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., a subformula such as Formula I-a, I-b, I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4) , Formula II (e.g., a subformula such as Formula II-a, II-b, II-a-1, II-a-2, II-a-3, II-a-4, II-b-1, II-b-2, II-b-3, or II-b-4) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein. Diseases or disorders associated with PI3K suitable to be treated with the method include any of the cancers described herein. In some embodiments, diseases or disorders associated with PI3K suitable to be treated with the method include CLOVES syndrome (congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal naevi, scoliosis / skeletal and spinal syndrome) or PIK3CA-related overgrowth syndrome (PROS) .

[0014] In some embodiments, a method of treating cancer is provided. In some embodiments, the method comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., a subformula such as Formula I-a, I-b, I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4) , Formula II (e.g., a subformula such as Formula II-a, II-b, II-a-1, II-a-2, II-a-3, II-a-4, II-b-1, II-b-2, II-b-3, or II-b-4) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein. In various embodiments, the cancer can be endometrial cancer, gastric cancer, leukemia, lymphoma, sarcoma, colorectal cancer, lung cancer, ovarian cancer, skin cancer, head and neck cancer, breast cancer, brain cancer, or prostate cancer.

[0015] The administering in the methods herein is not limited to any particular route of administration. For example, in some embodiments, the administering can be orally, nasally, transdermally, pulmonary, inhalationally, buccally, sublingually, intraperintoneally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, rectally, intrapleurally, intrathecally, or parenterally.

[0016] The compounds of the present disclosure can be used as a monotherapy or in a combination therapy. In some embodiments, the combination therapy includes treating the  subject with a targeted therapeutic agent, chemotherapeutic agent, therapeutic antibody, radiation, cell therapy, and / or immunotherapy.

[0017] It is to be understood that both the foregoing summary and the following detailed description are exemplary and explanatory only, and are not restrictive of the invention herein.DETAILED DESCRIPTION

[0018] In a broad aspect, the present disclosure provides compounds and compositions that are useful for inhibiting PI3Ks, such as PI3Ka with a H1047R mutation, and / or treating or preventing various diseases or disorders described herein, e.g., cancer.

[0019] Compounds

[0020] Formula I and II

[0021] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula I or II, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0022] wherein:

[0023] W is CR10 or N, wherein R10 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 fluorine, or C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 fluorine;

[0024] R1 is a 3-12 membered ring structure, which is optionally substituted, wherein the 3-12 membered ring structure is selected from a monocyclic non-aromatic ring, a monocyclic aromatic ring, and a polycyclic structure, wherein each of the rings in the polycyclic structure is independently aromatic or non-aromatic, and wherein the 3-12 membered ring structure optionally contains 1-4 ring heteroatoms independently selected from O, N, and S;

[0025] RX, R3, R4, and R5 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, G1, or OG1;

[0026] R6 and R7 are each independently hydrogen, deuterium, CN, or G2;

[0027] R8 is hydrogen or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 fluorine, or a nitrogen protecting group;

[0028] L2 is an optionally substituted phenylene or an optionally substituted heteroarylene (e.g., a 5-or 6-membered heteroarylene or a bicyclic heteroarylene) ; and

[0029] R9 is OH, NH2, OG3, NHG3, NG3G3, or NHSO2G3; or

[0030] N, L2, C (O) , R9, and R8 are joined to form an optionally substituted 6, 6-or 5, 6-fused bicyclic heterocyclyl or heteroaryl;

[0031] wherein:

[0032] G1 at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted 3-10 membered ring structure having 0-4 ring heteroatoms;

[0033] G2 at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted 3-6 membered ring having 0-3 ring heteroatoms (e.g., cyclopropyl) ; and

[0034] G3 at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted 3-8 membered non-aromatic ring structure having 0-4 ring heteroatoms, or NG3G3 represents an optionally substituted nitrogen-containing 4-8 membered non-aromatic ring structure.

[0035] RX in Formula I or II is typically hydrogen, halogen, CN, C1-4 alkyl optionally substituted with F, C2-4 alkenyl optionally substituted with F, C2-4 alkynyl optionally substituted with F, or a 3-5 membered ring (e.g., cyclopropyl) optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with F, and C1-4 heteroalkyl optionally substituted with F. For example, in some embodiments, RX in Formula I or II is hydrogen.

[0036] In some embodiments, RX in Formula I or II is not hydrogen. In some embodiments, RX in Formula I or II is C1-4 alkyl optionally substituted with F, such as methyl.

[0037] In some preferred embodiments, W in Formula I is N. In some embodiments, W in Formula I is CR10, wherein R10 is defined herein. For example, in some embodiments, R10 is hydrogen.

[0038] In some embodiments, R1 in Formula I or II can be an optionally substituted 4-12 (e.g., 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10) membered heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms each  independently selected from O, N, or S. When substituted, the 4-12 membered heterocyclyl is typically substituted with one or more, such as 1 or 2, substituents each independently selected from deuterium, halogen, oxo, OH, NH2, COOH, CONH2, CN, G4, OG4, OC (O) G4, NHG4, NG4G4, NH-C (O) G4, C (O) G4, C (O) OG4, C (O) NHG4, C (O) NG4G4, OC (O) NHG4, OC (O) NG4G4, NHC (O) NHG4, or N (G4) C (O) NG4G4, wherein G4 at each occurrence is independently C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-12 membered ring, such as a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, phenyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, benzo [d] oxazolyl, etc., wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-12 membered ring (e.g., 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl) is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) GA, wherein GA at each occurrence is independently deuterium, halogen, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F. In some embodiments, the 3-12 membered ring for G4 is a 3-7 membered ring.

[0039] In some embodiments, R1 in Formula I or II is an optionally substituted 4-7 membered monocyclic heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms each independently selected from O, N, or S. For example, in some embodiments, R1 can be an optionally substituted 4-7 membered monocyclic heterocyclyl having 1 ring heteroatom, preferably, 1 ring nitrogen atom. In some embodiments, the monocyclic heterocyclyl is a fully saturated heterocyclyl ring, such as which is optionally substituted. In some embodiments, the monocyclic heterocyclyl contains 1 or more carbon-carbon or carbon-nitrogen double bonds in the ring, such as which is optionally substituted. The monocyclic heterocyclyl can be attached to the remainder of Formula I or II through a carbon or N ring atom. For example, in some embodiments, R1 can be attached to the remainder of Formula I or II through a ring nitrogen atom, such as which is optionally substituted. In some embodiments, R1 can be attached to the remainder of Formula I or II through a ring carbon atom, such as which is optionally substituted. When substituted, the  4-7 membered monocyclic heterocyclyl can be substituted at any available positions as valence permits, including at ring carbon and / or nitrogen atom (s) . When substituted, the 4-7 membered monocyclic heterocyclyl is typically substituted with one or more, such as 1 or 2, substituents each independently selected from deuterium, halogen, oxo, OH, NH2, COOH, CONH2, CN, G4, OG4, OC (O) G4, NHG4, NG4G4, NH-C (O) G4, C (O) G4, C (O) OG4, C (O) NHG4, C (O) NG4G4, OC (O) NHG4, OC (O) NG4G4, NHC (O) NHG4, or N (G4) C (O) NG4G4, wherein G4 at each occurrence is independently C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-12 membered ring, such as a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, phenyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, benzo [d] oxazolyl, etc., wherein the C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or 3-12 membered ring (e.g., 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl) is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) GA, wherein GA at each occurrence is independently deuterium, halogen, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F.

[0040] In some embodiments, R1 in Formula I or II can be wherein RA is G4A, C (O) G4A, C (O) OG4A, C (O) NHG4A, C (O) NG4AG4A, SO2G4A, SO2NHG4A, or SO2NG4AG4A, wherein G4A at each occurrence is independently (i) C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, or C2-4 alkynyl; (ii) a 3-12 membered ring, such as a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, phenyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, benzo [d] oxazolyl, etc. ) , (iii) – (C1-4 alkylene) -3-12 membered ring, such as – (C1-4 alkylene) -3-7 membered ring, or (iv) – (C1-4 heteroalkylene) -3-12 membered ring such as – (C1-4 heteroalkylene) -3-7 membered ring, wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-12 membered ring (e.g., 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl) is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) GA1, wherein GA1 at each occurrence is independently deuterium, halogen, CN, OH, NH2, C1-4 heteroalkyl optionally substituted with 1-3 F, C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, or a 3-5 membered ring (e.g.,  cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, etc. ) which is optionally substituted with one or more substituents independently F, CN, OH, methoxy, or methyl; wherein RB at each occurrence is independently F, CN, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, or a 3-4 membered ring optionally substituted with 1-2 substituents each independently F or methyl, and j is 0, 1, or 2. The C1-4 alkylene in (iii) can be straight-chained or branched alkylene, for example, in some embodiments, the C1-4 alkylene is CH2 or CH (CH3) . In some embodiments, the C1-4 heteroalkylene in (iv) contains one or two heteroatoms, such as one oxygen, one nitrogen, two oxygen, two nitrogen, or one oxygen and one nitrogen atoms. Similarly, the C1-4 heteroalkylene can be straight-chained or branched, for example, in some embodiments, the C1-4 heteroalkylene can be O-CH2, or CH (OCH3) , etc. The 3-7 membered ring typically can include 0-3 ring heteroatoms. For example, in some embodiments, the 3-7 membered ring is a C3-7 cycloalkyl. In some embodiments, the 3-7 membered ring is a 4-7 membered heterocyclyl having 1-2 ring heteroatoms each independently selected from O, S, or N. In some embodiments, the 3-7 membered ring is phenyl. In some embodiments, the 3-7 membered ring is a 5-membered heteroaryl having 1-3 ring heteroatoms each independently selected from O, S, or N. In some embodiments, the 3-7 membered ring is a 6-membered heteroaryl having 1-2 ring nitrogen atoms. In some embodiments, the 3-7 membered ring is cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, or phenyl. In some embodiments, j is 0. In some embodiments, j is 1 or 2, and RB is defined herein, for example, in some embodiments, RB is methyl. In some embodiments, RA can also have the definition described herein below for the variable RC or RD.

[0041] In some embodiments, R1 in Formula I or II has a structure according to:  wherein RA is defined herein.

[0042] In some embodiments, R1 in Formula I or II is an optionally substituted 6-12 (preferably 7-11 membered, such as 8, 9, or 10-membered) polycyclic heterocyclyl (such as spiro, fused, or bridged bicyclic heterocyclyl) having 1-3 ring heteroatoms each independently selected from O, N, or S. In some embodiments, R1 in Formula I or II is an optionally substituted 6- 12 membered polycyclic heterocyclyl (such as spiro, fused, or bridged bicyclic heterocyclyl) having 1 or 2 ring heteroatoms each independently selected from O, N, or S. For example, in some embodiments, the 6-12 membered polycyclic heterocyclyl contains 1 ring heteroatom, preferably, ring nitrogen, which can be present in any of the rings of the heterocyclyl. In some embodiments, the 6-12 membered polycyclic heterocyclyl contains 2 ring heteroatoms, such as two ring nitrogens or one ring nitrogen and one ring oxygen, wherein the heteroatoms can be in any one or more of the rings of the heterocyclyl. In some embodiments, the polycyclic heterocyclyl is a fully saturated heterocyclyl ring, such as which is optionally substituted. In some embodiments, the polycyclic heterocyclyl contains 1 or more carbon-carbon or carbon-nitrogen double bonds in the ring and / or a carbonyl group, such as which is optionally substituted. The polycyclic heterocyclyl can be attached to the remainder of Formula I or II through a carbon or N ring atom. In some embodiments, the polycyclic heterocyclyl is a bridged heterocyclyl ring, such as which is optionally substituted. Each ring of the 6-12 membered polycyclic heterocyclyl can be independently optionally substituted at any available positions as valence permits, including at ring carbon and / or nitrogen atom (s) . When substituted, the 6-12 membered polycyclic heterocyclyl is typically substituted with one or more, such as 1 or 2, substituents each independently selected from deuterium, halogen, oxo, OH, NH2, COOH, CONH2, CN, G4, OG4, OC (O) G4, NHG4, NG4G4, NH-C (O) G4, C (O) G4, C (O) OG4, C (O) NHG4, C (O) NG4G4, OC (O) NHG4, OC (O) NG4G4, NHC (O) NHG4, or N (G4) C (O) NG4G4, wherein G4 at each occurrence is independently C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-12 membered ring, such as a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, phenyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, benzo [d] oxazolyl, etc., wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-12 membered ring (e.g., a 3-7 membered ring or a bicyclic  heteroaryl) is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) GA, wherein GA at each occurrence is independently deuterium, halogen, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F. For example, in some embodiments, the substituents for the 6-12 membered polycyclic heterocyclyl can be independently selected from F, CN, methyl, C (O) G4, C (O) OG4, C (O) NHG4, or C (O) NG4G4, wherein G4 is defined above.

[0043] In some embodiments, R1 in Formula I or II can have a structure according to:  wherein RA is defined herein.

[0044] In some preferred embodiments, RA in the structures herein (e.g., M-1 to M-15) can be G5A, C (O) G5A, C (O) OG5A, C (O) NHG5A, C (O) NG5AG5A, SO2G5A, SO2NHG5A, or SO2NG5AG5A, wherein G5A at each occurrence is independently (i) C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl; (ii) a 3-12 membered ring, such as a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, phenyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, benzo [d] oxazolyl, etc., (iii) – (C1-4 alkylene) -3-12 membered ring, such as – (C1-4 alkylene) -3-7 membered ring, or (iv) – (C1-4 heteroalkylene) -3-12 membered ring such as – (C1-4heteroalkylene) -3-7 membered ring, wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-12 membered ring (e.g., a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl) is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) GB1, wherein GB1 at each occurrence is independently deuterium, F, Cl, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, or cyclopropyl.

[0045] For example, in some preferred embodiments, RA in the structures herein (e.g., M-1 to M-15) can be G5A, C (O) G5A, C (O) OG5A, or SO2G5A, wherein G5A is C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F (e.g., methyl, ethyl, trifluoroethyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. ) .

[0046] In some preferred embodiments, RA in the structures herein (e.g., M-1 to M-15) can be G5A, C (O) G5A, C (O) OG5A, C (O) N (CH3) G5A, or SO2G5A, wherein G5A is C3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1 or 2 substituents each independently selected from F, or methyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,  etc.

[0047] In some preferred embodiments, RA in the structures herein (e.g., M-1 to M-15) can be G5A, C (O) G5A, C (O) OG5A, C (O) N (CH3) G5A, or SO2G5A, wherein G5A is - (C1-3 alkylene) - (C3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1 or 2 substituents each independently selected from F or methyl) , such as etc.

[0048] In some preferred embodiments, RA in the structures herein (e.g., M-1 to M-15) can be G5A, C (O) G5A, C (O) OG5A, C (O) N (CH3) G5A, or SO2G5A, wherein G5A is a 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted with 1 or 2 substituents each independently selected from F or methyl, such as etc. Preferably, the 4-6 membered heterocyclyl does not connect to a heteroatom through a ring heteroatom.

[0049] In some preferred embodiments, RA in the structures herein (e.g., M-1 to M-15) can be G5A, C (O) G5A, or SO2G5A, wherein G5A is phenyl or a 5-10 membered heteroaryl (e.g., pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, benzo [d] oxazolyl, etc. ) , optionally substituted with 1 or 2 substituents each independently selected from F, Cl, CN, methyl optionally substituted with F, or cyclopropyl, such as etc.

[0050] In some preferred embodiments, RA in the structures herein (e.g., M-1 to M-15) can be C (O) NHG5A wherein G5A is C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F (e.g., methyl, ethyl,  trifluoroethyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. ) . For example, RA can be C (O) NH (isopropyl) .

[0051] In some preferred embodiments, RA in the structures herein (e.g., M-1 to M-15) can be C (O) NG5AG5A, wherein one instance of G5A is C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F (e.g., methyl, ethyl, trifluoroethyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. ) , and the other instance of G5A is C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F (e.g., methyl, ethyl, trifluoroethyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. ) or C3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1 or 2 substituents each independently selected from F or methyl, such as cyclopropyl. For example, RA can be C (O) N (CH3) 2.

[0052] In some embodiments, RA in the structures herein (e.g., M-1 to M-15) is selected from:

[0053] In some embodiments, in an applicable formula or structural moiety, j is 0, or j is 1 and RB is methyl.

[0054] In some embodiments, R1 in Formula I or II is wherein M is –CH2-, or –CH2CH2-, wherein each of the rings can be independently and optionally substituted. When at least one of the rings are substituted, the can be typically substituted with one or more substituents, such as with a total of 1-3 (e.g., 1 or 2) substituents, each independently selected from deuterium, F, OH, NH2, CN, G5, OG5, NH-C (O) G5, and C (O) G5, wherein G5 at each occurrence is independently C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-12 membered ring, such as a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, phenyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl,  benzo [d] oxazolyl, etc., wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-12 membered ring (e.g., a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl) is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) GB, wherein GB at each occurrence is independently deuterium, F, Cl, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F.

[0055] In some specific embodiments, R1 in Formula I or II can be selected from:

[0056] In some specific embodiments, R1 in Formula I or II can be selected from:

[0057] In some specific embodiments, R1 in Formula I or II can be selected from:

[0058] In some specific embodiments, R1 in Formula I or II can be selected from:

[0059] In some particular embodiments, R1 in Formula I or II is selected from:

[0060] In some embodiments, R1 in Formula I or II can be a 4-10, such as a 4-7 membered carbocyclyl, which is optionally substituted. The 4-10 membered carbocyclyl can be monocyclic or polycyclic. In some embodiments, the 4-10 membered carbocyclyl has one or two carbon-carbon double bonds, such as In some embodiments, the 4-10 membered carbocyclyl can also be fully saturated, such as or cyclohexyl. In some embodiments, the 4-10 membered carbocyclyl can be a bridged ring, such as When substituted, the 4-10 membered carbocyclyl is typically substituted with one or more, such as 1 or 2, substituents each independently selected from deuterium, halogen, OH, NH2, COOH, CONH2, CN, G4, OG4, OC (O) G4, NHG4, NG4G4, NH-C (O) G4, C (O) G4, C (O) OG4, C (O) NHG4, C (O) NG4G4, OC (O) NHG4, OC (O) NG4G4, NHC (O) NHG4, and  N (G4) C (O) NG4G4, wherein G4 at each occurrence is independently C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-12 membered ring, such as a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, phenyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, benzo [d] oxazolyl, etc., wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-12 membered ring (e.g., a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl) is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) GA, wherein GA at each occurrence is independently deuterium, halogen, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F.

[0061] In some embodiments, R1 in Formula I or II can be a bridged 5-12 membered ring structure, which is optionally substituted, wherein the bridged ring structure optionally contains 1-4 ring heteroatoms independently selected from O, N, and S. As used herein, a bridged ring structure refers to any ring structure that contains at least one bridge. Non-limiting bridged bicyclic ring structures include etc. In some embodiments, R1 in Formula I or II can be a 5-12 membered bridged bicyclic carbocyclic ring structure, which is optionally substituted. For example, in some embodiments, R1 is a 5-8 membered bridged bicyclic carbocyclic ring structure, which is optionally substituted. In some embodiments, R1 in Formula I or II can be a 5-12 membered (preferably, 7-10 membered, e.g., 7 or 8 membered) bridged bicyclic heterocyclic ring structure, which is optionally substituted, wherein the bridged bicyclic heterocyclic ring structure has one ring heteroatom which is a ring oxygen. In some embodiments, R1 in Formula I or II can be a 5-12 membered (preferably, 8-10 membered) bridged bicyclic heterocyclic ring structure, which is optionally substituted, wherein the bridged bicyclic heterocyclic ring structure has one or two ring heteroatoms independently selected from S, O, and N.

[0062] In some embodiments, R1 in Formula I or II can be a structure of wherein RC is hydrogen, halogen (e.g., F) , CN, COOH, CONH2, G4A, OG4A, C (O) G4A,  C (O) OG4A, C (O) NHG4A, C (O) NG4AG4A, NHC (O) G4A, NHC (O) OG4A, NHC (O) NHG4A, NHC (O) NG4AG4A, NG4AC (O) G4A, NG4AC (O) OG4A, NG4AC (O) NHG4A, NG4AC (O) NG4AG4A, SO2G4A, SO2NHG4A, or SO2NG4AG4A, wherein G4A at each occurrence is independently (i) C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, or C2-4 alkynyl; (ii) a 3-12 membered ring, such as a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, phenyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, benzo [d] oxazolyl, etc. ) , (iii) – (C1-4 alkylene) -3-12 membered ring, such as – (C1-4 alkylene) -3-7 membered ring, or (iv) – (C1-4 heteroalkylene) -3-12 membered ring such as – (C1-4 heteroalkylene) -3-7 membered ring, wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-12 membered ring (e.g., 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl) is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) GA1, wherein GA1 at each occurrence is independently deuterium, halogen, CN, OH, NH2, C1-4 heteroalkyl optionally substituted with 1-3 F, C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, or a 3-5 membered ring (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, etc. ) which is optionally substituted with one or more substituents independently F, CN, OH, methoxy, or methyl. The C1-4 alkylene in (iii) can be straight-chained or branched alkylene, for example, in some embodiments, the C1-4 alkylene is CH2 or CH (CH3) . In some embodiments, the C1-4 heteroalkylene in (iv) contains one or two heteroatoms, such as one oxygen, one nitrogen, two oxygen, two nitrogen, or one oxygen and one nitrogen atoms. Similarly, the C1-4 heteroalkylene can be straight-chained or branched, for example, in some embodiments, the C1-4 heteroalkylene can be O-CH2, or CH (OCH3) , etc. The 3-12 (e.g., 3-7) membered ring typically can include 0-3 ring heteroatoms. For example, in some embodiments, the 3-12 (e.g., 3-7) membered ring is C3-7 cycloalkyl. In some embodiments, the 3-12 (e.g., 3-7) membered ring is a 4-7 membered heterocyclyl having 1-2 ring heteroatoms each independently selected from O, S, or N. In some embodiments, the 3-12 (e.g., 3-7) membered ring is phenyl. In some embodiments, the 3-12 (e.g., 3-7) membered ring is a 5-membered heteroaryl having 1-4, such as 1-3 ring heteroatoms each independently selected from O, S, or N. In some embodiments, the 3-12 (e.g., 3-7) membered ring is a 6-membered heteroaryl having 1-2 ring nitrogen atoms. In some embodiments, the 3-12 membered ring is a 3-7 membered ring as defined herein. In some embodiments, the 3-12 membered ring is cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl  (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, benzo [d] oxazolyl, or phenyl. In some embodiments, R1 in Formula I or II has a structure according to M-17, as defined herein. In some embodiments, R1 in Formula I or II has a structure according to M-18, as defined herein. In some embodiments, R1 in Formula I or II has a structure according to M-19, as defined herein. In some embodiments, R1 in Formula I or II has a structure according to M-19’, as defined herein. In some embodiments, R1 in Formula I or II has a structure according to M-19”, as defined herein.

[0063] In some embodiments, RC in any of the applicable formulae herein (e.g., FormulaeM-16, M-17, M-18, M-19, M-19’, or M-19”, etc. ) can be CN. In some embodiments, RC is H, halogen, such as F, Cl, or Br, OH, NH2, CH2OH, CH (OH) CH3, CH2CH3, CH2F, CH2OCH3, CHF2, CH3, or OCH3. In some embodiments, RC is G4A. In some embodiments, RC is C (O) G4A. In some embodiments, RC is C (O) NHG4A or C (O) NG4AG4A. In some embodiments, RC is NHC (O) G4A, NHC (O) OG4A, NHC (O) NHG4A, or NHC (O) NG4AG4A. In some embodiments, RC is G4A, C (O) G4A, C (O) NHG4A, NHC (O) G4A, NHC (O) OG4A, or NHC (O) NHG4A, wherein G4A is C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F (e.g., methyl, ethyl, trifluoroethyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. ) . In some embodiments, RC is G4A, C (O) G4A, C (O) NHG4A, NHC (O) G4A, NHC (O) OG4A, or NHC (O) NHG4A, wherein G4A is C3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1 or 2 substituents each independently selected from F, or methyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,  etc. In some embodiments, RC is G4A, C (O) G4A, C (O) NHG4A, NHC (O) G4A, NHC (O) OG4A, or NHC (O) NHG4A, wherein G4A is – (C1-3 alkylene) - (C3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1 or 2 substituents each independently selected from F or methyl) , such as etc. In some embodiments, RC is G4A, C (O) G4A, C (O) NHG4A, NHC (O) G4A, NHC (O) OG4A, or NHC (O) NHG4A, wherein G4A is a 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted with 1 or 2 substituents each independently selected from F or methyl, such as etc., typically, when the 4-6 membered  heterocyclyl attaches through a ring nitrogen, RC is C (O) G4A, for example, in some embodiments, RC is In some embodiments, RC is G4A, C (O) G4A, C (O) NHG4A, NHC (O) G4A, NHC (O) OG4A, or NHC (O) NHG4A, wherein G4A is phenyl or a 5-or 6-membered heteroaryl (e.g., pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, phenyl, etc. ) , wherein the phenyl or the 5-or 6-membered heteroaryl is optionally substituted with 1 or 2 substituents each independently F, Cl, CN, methyl optionally substituted with 1-3 F, or cyclopropyl, such as etc. In some embodiments, RC is C (O) NG4AG4A or NHC (O) NG4AG4A, wherein one instance of G4A is C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F (e.g., methyl, ethyl, trifluoroethyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. ) , and the other instance of G4A is C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F (e.g., methyl, ethyl, trifluoroethyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. ) or C3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1 or 2 substituents each independently selected from F or methyl, such as cyclopropyl.

[0064] In some particular embodiments, R1 in Formula I or II can be selected from

[0065] In some particular embodiments, R1 in Formula I or II has a structure according to M-16 as defined herein, for example, can be

[0066] In some particular embodiments, R1 in Formula I or II has a structure according to M-17 as defined herein, for example, can be selected from

[0067] In some particular embodiments, R1 in Formula I or II has a structure according to M-17 as defined herein, for example, can be

[0068] In some particular embodiments, R1 in Formula I or II has a structure according to M-18 as defined herein, for example, can be

[0069] In some particular embodiments, R1 in Formula I or II has a structure according to M-19 as defined herein, for example, can be selected from

[0070] In some particular embodiments, R1 in Formula I or II can also be a cycloalkyl, such as

[0071] In some particular embodiments, R1 in Formula I or II can also be a bridged heterocyclyl, such as

[0072] In some particular embodiments, R1 in Formula I or II can also be selected from

[0073] In some embodiments, R1 in Formula I or II can also be an optionally substituted phenyl. When substituted, the phenyl is typically substituted with one or more, such as 1 or 2, substituents each independently selected from deuterium, halogen, OH, NH2, COOH, CONH2, CN, G4, OG4, OC (O) G4, NHG4, NG4G4, NH-C (O) G4, C (O) G4, C (O) OG4, C (O) NHG4, C (O) NG4G4, OC (O) NHG4, OC (O) NG4G4, NHC (O) NHG4, and N (G4) C (O) NG4G4, wherein G4 at each occurrence is independently C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-12 membered ring, such as a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, phenyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, benzo [d] oxazolyl, etc., wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-12 membered ring (e.g., 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl) is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) GA, wherein GA at each occurrence is independently deuterium, halogen, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F.

[0074] In some embodiments, R1 in Formula I or II can be wherein RD is halogen, CN, G4B, OG4B, NHG4B, NG4BG4B, C (O) G4B, OC (O) G4B, NHC (O) G4B, NG4BC (O) G4B, C (O) OG4B, C (O) NHG4B, C (O) NG4BG4B, OC (O) OG4B, OC (O) NHG4B, OC (O) NG4BG4B, NHC (O) OG4B, NHC (O) NHG4B, NHC (O) NG4BG4B, NG4BC (O) OG4B, NG4BC (O) NHG4B, NG4BC (O) NG4BG4B, SO2G4B, SO2NHG4B, or SO2NG4BG4B, wherein G4B at each occurrence is independently (i) C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, or C2-4 alkynyl; (ii) a 3-12 (e.g., 3-8) membered ring (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl  (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, phenyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, benzo [d] oxazolyl, etc., (iii) – (C1-4 alkylene) -3-12 membered ring such as – (C1-4 alkylene) -3-8 membered ring, or (iv) – (C1-4 heteroalkylene) -3-12 membered ring such as –(C1-4 heteroalkylene) -3-8 membered ring, wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-12 (e.g., 3-8) membered ring is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) GA1, wherein GA1 at each occurrence is independently deuterium, halogen, CN, OH, NH2, C1-4 heteroalkyl optionally substituted with 1-3 F, C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, or a 3-5 membered ring (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, etc. ) which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, CN, OH, methoxy, and methyl; wherein RE at each occurrence is independently F, Cl, CN, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, C1-4 heteroalkyl optionally substituted with 1-3 F, or a 3-4 membered ring optionally substituted with 1-2 substituents each independently selected from F or methyl, and k is 0, 1, or 2. The C1-4 alkylene in (iii) can be straight-chained or branched alkylene, for example, in some embodiments, the C1-4 alkylene is CH2 or CH (CH3) . In some embodiments, the C1-4 heteroalkylene in (iv) contains one or two heteroatoms, such as one oxygen, one nitrogen, two oxygen, two nitrogen, or one oxygen and one nitrogen atoms. Similarly, the C1-4 heteroalkylene can be straight-chained or branched, for example, in some embodiments, the C1-4 heteroalkylene can be O-CH2, or CH (OCH3) , etc. The 3-8 membered ring typically can include 0-3 ring heteroatoms. For example, in some embodiments, the 3-8 membered ring is C3-8 cycloalkyl. In some embodiments, the 3-8 membered ring is a 4-8 membered heterocyclyl having 1-2 ring heteroatoms each independently selected from O, S, or N. In some embodiments, the 3-12 (e.g., 3-8) membered ring is phenyl. In some embodiments, the 3-12 (e.g., 3-8) membered ring is a 5-membered heteroaryl having 1-3 ring heteroatoms each independently selected from O, S, or N. In some embodiments, the 3-12 (e.g., 3-8) membered ring is a 6-membered heteroaryl having 1-2 ring nitrogens. In some embodiments, the 3-12 (e.g., 3-8) membered ring is cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, or phenyl. In some embodiments, k is 0. In some embodiments, k is 1, and RE is defined herein, such as F.

[0075] In some embodiments, R1 in Formula I or II can also be an optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl, such as those having 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from N, S, and O. For example, in some embodiments, R1 is an optionally substituted 5-membered heteroaryl having 1 or 2 ring heteroatoms, such as two ring nitrogen atoms. In some embodiments, R1 is an optionally substituted 6-membered heteroaryl having 1 or 2 ring nitrogen atoms. In some embodiments, R1 is pyrazolyl, e.g.,  which is optionally substituted. In some embodiments, R1 is pyridyl, e.g.,  which is optionally substituted. In some embodiments, R1 is pyrimidinyl, e.g.,  which is optionally substituted. Similarly, the 5-membered heteroaryl can be attached to the remainder of Formula I or II through a carbon or N ring atom, as valency permits, and when substituted, can be substituted at any available positions including at ring nitrogen atoms. When substituted, the 5-or 6-membered heteroaryl is typically substituted with one or more, such as 1 or 2, substituents each independently selected from deuterium, halogen, OH, NH2, COOH, CONH2, CN, G4, OG4, OC (O) G4, NHG4, NG4G4, NH-C (O) G4, C (O) G4, C (O) OG4, C (O) NHG4, C (O) NG4G4, OC (O) NHG4, OC (O) NG4G4, NHC (O) NHG4, or N (G4) C (O) NG4G4, wherein G4 at each occurrence is independently C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-12 membered ring, such as a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, phenyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, benzo [d] oxazolyl, etc., wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-12 membered ring (e.g., a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl) is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) GA, wherein GA at each occurrence is independently deuterium, halogen, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F.

[0076] In some embodiments, R1 in Formula I or II can have a structure according to:  wherein RD is halogen, CN, G5B, NHG5B, NG5BG5B, C (O) G5B, C (O) OG5B, C (O) NHG5B, C (O) NG5BG5B, SO2G5B, SO2NHG5B, or SO2NG5BG5B, wherein G5B at each occurrence is independently (i) C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, or C2-4 alkynyl; (ii) a 3-12 (e.g., 3-8) membered ring (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, phenyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, benzo [d] oxazolyl, etc., (iii) – (C1-4 alkylene) -3-12 membered ring such as – (C1-4 alkylene) -3-8 membered ring, or (iv) – (C1-4 heteroalkylene) -3-12 membered ring, such as – (C1-4 heteroalkylene) -3-8 membered ring, wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-12 (e.g., 3-8) membered ring is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) GB1 or one or more (e.g., 1, 2, or 3) GB2, wherein GB1 is defined herein, and wherein GB2 at each occurrence is independently deuterium, F, Cl, CN, OH, NH2, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, or a 3-5 membered ring (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, etc. ) which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, CN, OH, methoxy, and methyl.

[0077] In some preferred embodiments, RD in the structures herein (e.g., M-20 to M-25) can be G5B, C (O) G5B, C (O) OG5B, or SO2G5B, wherein G5B is C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F (e.g., methyl, ethyl, trifluoroethyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. ) . In some preferred embodiments, RD in the structures herein (e.g., M-20 to M-25) can be C (O) G5B, C (O) OG5B, or SO2G5B, wherein G5B is C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, such as methyl, ethyl, trifluoroethyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, or tert-butyl.

[0078] In some preferred embodiments, RD in the structures herein (e.g., M-20 to M-25) can be G5B, C (O) G5B, C (O) OG5B, or SO2G5B, wherein G5B is C3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1 or 2 substituents each independently selected from F, or methyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,  etc.

[0079] In some preferred embodiments, RD in the structures herein (e.g., M-20 to M-25) can be G5B, C (O) G5B, C (O) OG5B, or SO2G5B, wherein G5B is – (C1-3 alkylene) - (C3-6 cycloalkyl  optionally substituted with 1 or 2 substituents each independently selected from F or methyl) , such as etc.

[0080] In some preferred embodiments, RD in the structures herein (e.g., M-20 to M-25) can be G5B, C (O) G5B, C (O) OG5B, or SO2G5B, wherein G5B is a 4-7 membered heterocyclyl (e.g., having 1 or 2 ring heteroatoms each independently selected from O and N) , such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, oxazolidinyl, etc., which is optionally substituted with 1 or 2 substituents each independently selected from OH, OCH3, F, and methyl, such as etc.

[0081] In some preferred embodiments, RD in the structures herein (e.g., M-20 to M-25) can be G5B, C (O) G5B, C (O) OG5B, or SO2G5B, wherein G5B is a 5-or 6-membered heteroaryl, such as pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, etc., which is optionally substituted with 1 or 2 substituents each independently selected from F, Cl, CN, methyl optionally substituted with F, and cyclopropyl, such as etc.

[0082] In some preferred embodiments, RD in the structures herein (e.g., M-20 to M-25) can be NHG5B or C (O) NHG5B, wherein G5B is C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F (e.g., methyl, ethyl, trifluoroethyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. ) . For example, in some embodiments, RD can be NHCH3.

[0083] In some preferred embodiments, RD in the structures herein (e.g., M-20 to M-25) can be C (O) NG5BG5B, wherein one instance of G5B is C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F (e.g., methyl, ethyl, trifluoroethyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. ) , and the other instance of G5B is C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F (e.g., methyl, ethyl, trifluoroethyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. ) or C3-6 cycloalkyl optionally  substituted with 1 or 2 substituents each independently selected from F or methyl, such as cyclopropyl. For example, in some embodiments, RD can be CON (CH3) 2.

[0084] In some embodiments, RD in the structures herein (e.g., M-20 to M-25) is H, F, CN, acetenyl, methyl, ethyl, OCH3, NHCH3, or cyclopropyl. In some embodiments, RD in the structures herein (e.g., M-20 to M-25) is selected from:

[0085] In some embodiments, in an applicable formula or structural moiety, k is 0, or k is 1 and RE is F, Cl, CN, methyl, or k is 2 and RE is each independently F or methyl.

[0086] In some embodiments, R1 can be a phenyl, which is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from deuterium, F, Cl, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F.

[0087] In some embodiments, R1 in Formula I or II can be an optionally substituted phenyl, such as those having a structure according to M-20 to M-22, for example, R1 can be selected from:

[0088] In some embodiments, R1 in Formula I or II can be selected from:

[0089] In some embodiments, R1 is

[0090] In some embodiments, R1 in Formula I or II can also be an optionally substituted bicyclic heteroaryl, such as benzoxazolyl, benzimidazolyl, triazolopyridinyl, e.g.,  which is optionally substituted with one or more, such as 1 or 2, substituents each  independently selected from deuterium, halogen, OH, NH2, COOH, CONH2, CN, G4, OG4, OC (O) G4, NHG4, NG4G4, NH-C (O) G4, C (O) G4, C (O) OG4, C (O) NHG4, C (O) NG4G4, OC (O) NHG4, OC (O) NG4G4, NHC (O) NHG4, and N (G4) C (O) NG4G4, wherein G4 at each occurrence is independently C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-12 membered ring, such as a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, phenyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, benzo [d] oxazolyl, etc., wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-12 membered ring (e.g., a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl) is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) GA, wherein GA at each occurrence is independently deuterium, halogen, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F. For example, in some embodiments, R1 is

[0091] In some embodiments, in Formula I or II, R3 is typically hydrogen, halogen, CN, OH, G6, or OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F. In some embodiments, in Formula I or II, R3 is hydrogen. In some embodiments, in Formula I or II, R3 is methyl.

[0092] In some embodiments, R4 in Formula I or II is hydrogen, halogen, CN, OH, G6, or OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F.

[0093] In some preferred embodiments, R4 in Formula I or II is C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F; preferably, R4 is methyl, or R4 is CD3 or CF3.

[0094] In some preferred embodiments, R4 in Formula I or II is halogen; preferably, R4 is F. In some embodiments, R4 is Cl or Br.

[0095] In some embodiments, R4 in Formula I or II can be

[0096] In some embodiments, R5 in Formula I or II is hydrogen, halogen, CN, OH, G6, or OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F.

[0097] In some preferred embodiments, R5 in Formula I or II is hydrogen.

[0098] R6 and R7 in Formula I or II can be the same or different. In some embodiments, both R6 and R7 are hydrogen. In some embodiments, R6 is hydrogen, and R7 is C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, and C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F. In some embodiments, R6 is hydrogen, and R7 is a 3-6 membered ring having 0, 1, or 2 ring heteroatoms, such as cyclopropyl, which is optionally substituted with one or more (such as 1 or 2) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F. In some preferred embodiments, R6 is hydrogen or deuerium, and R7 is C1-4 alkyl; preferably, R6 is hydrogen or deuterium, and R7 is methyl.

[0099] It would be understood that, when R6 and R7 are different, the compound has a chiral center. In some preferred embodiments, in Formula I or II or in any of their applicable subformula, the carbon connecting R6 and R7 (if R6 and R7 are different) in the compound has a chirality as shown below:  In some preferred embodiments, in Formula I or II or in any of their applicable subformula, the carbon connecting R3 and R4 (if R3 and R4 are different) in the compound has a chirality as shown below:  With respect to the chiral carbon, the compound can have an enantiomeric excess ( “ee” ) of greater than 50%(e.g., 60%ee or more, 80%ee or more, 90%ee or more, 95%ee or more, 98%ee or more, 99%ee or more) . For example, in some embodiments, in Formula I or II, R6 is hydrogen, R7 is methyl, and the carbon atom to which both R6 and R7 are attached is in an S-configuration. In some embodiments, in Formula I or II, R6 is hydrogen, R7 is methyl, and the carbon atom  to which both R6 and R7 are attached is in a R-configuration. The present disclosure is not limited to any particular enantiomer (with respect to the chiral carbon bonded with both R6 and R7) , and encompasses both enantiomers and a mixture thereof in any ratio.

[0100] In Formula I or II, R8 is typically hydrogen. In some embodiments, R8 is C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 fluorine. In some embodiments, R8 is a nitrogen protecting group as described herein.

[0101] L2 in Formula I or II is typically an optionally substituted phenylene or a 5-or 6-membered heteroarylene. For example, in some embodiments, L2 is an optionally substituted phenylene. For example, L2 can be 1, 2-phenylene represented by which is optionally substituted (i.e., the remaining four positions of the benzene ring can be optionally further substituted) . When substituted, the phenylene can be typically substituted with one or more substituents each independently selected from halogen, CN, OH, COOH, G6, and OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F.

[0102] In some embodiments, L2 in Formula I or II can be an optionally substituted 6-membered heteroarylene. Typically, the 6-membered heteroarylene contains 1 or 2 ring nitrogen atoms, such as pyridylene, pyrazinylene, pyrimidinylene, or pyridazinylene. For example, L2 can be  which is optionally substituted. In some embodiments, L2 can be which is optionally substituted. In some embodiments, L2 can be which is optionally substituted. When substituted, the 6-membered heteroarylene can be typically substituted with one or more substituents (e. g, 1 or 2) each independently selected from halogen, CN, OH, COOH, G6, and OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F.

[0103] In some embodiments, L2 in Formula I or II can be an optionally substituted 5-membered heteroarylene. Typically, the 5-membered heteroarylene contains 1 or 2 ring heteroatoms. For example, in some embodiments, L2 can be which is optionally substituted. When substituted, the 5-membered heteroarylene can be typically substituted with one or more substituents (e.g., 1 or 2) each independently selected from halogen, CN, OH, COOH, G6, and OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F.

[0104] In some preferred embodiments, L2 in Formula I or II can be wherein NR8 and C (O) R9 are shown to show direction of attachment to the remainder of the molecule, and wherein R20 is hydrogen, halogen, CN, OH, COOH, G6, or OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F. In some preferred embodiments, R20 is hydrogen, F, Cl, or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, such as CHF2 or CF3. In some embodiments, R20 is

[0105] In some preferred embodiments, L2 in Formula I or II can be wherein NR8 and C (O) R9 are shown to show direction of attachment to the remainder of the molecule, and wherein R20 is hydrogen, halogen, CN, OH, COOH, G6, or OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl  optionally substituted with 1-3 F. In some preferred embodiments, R20 is hydrogen, F, Cl, or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, such as CHF2 or CF3. In some embodiments, R20 is

[0106] In some preferred embodiments, L2 in Formula I or II can be wherein NR8 and C (O) R9 are shown to show direction of attachment to the remainder of the molecule, and wherein R20 and R21 are each independently hydrogen, halogen, CN, OH, COOH, G6, or OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F. In some preferred embodiments, R20 and R21 are each independently hydrogen, F, Cl, CN, or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, such as CHF2 or CF3. In some preferred embodiments, R20 is CN and R21 is halogen (e.g., Cl) .

[0107] In some embodiments, N, L2, C (O) , R9, and R8 in Formula I or II are joined to form an optionally substituted 6, 6-fused bicyclic heterocyclyl or heteroaryl, that is,  is an optionally substituted 6, 6-fused bicyclic heterocyclyl or heteroaryl. In some preferred embodiments,  in Formula I or II can be wherein R20 is hydrogen, halogen, CN, OH, COOH, G6, or OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F. In some preferred embodiments, R20 is hydrogen, F, Cl, or C1-4 alkyl  optionally substituted with 1-3 F, such as CHF2 or CF3. In some preferred embodiments,  in Formula I or II is

[0108] In some preferred embodiments, the compound of Formula I or II can be characterized as having a structure according to Formula I-a, I-b, II-a, or II-b:

[0109] wherein:

[0110] R20 is hydrogen, halogen, CN, OH, COOH, G6, or OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F; and

[0111] wherein the variables W, RX, R1, R3, R4, R5, R6, and R7 are defined herein.

[0112] In some embodiments, R20 is hydrogen, F, Cl, or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, such as CHF2 or CF3. For example, in some embodiments, R20 can be hydrogen. In some embodiments, R20 can be F or Cl.

[0113] In some preferred embodiments, the compound of Formula I or II (e.g., any applicable subformulae, such as Formula I-a, I-b, II-a, or II-b) can be characterized as having a structure  according to Formula I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-b-4, II-a-1, II-a-2, II-a-3, II-a-4, II-b-1, II-b-2, II-b-3, or II-b-4:

[0114] wherein:

[0115] RC is hydrogen, halogen, CN, COOH, CONH2, G4A, C (O) G4A, C (O) OG4A, C (O) NHG4A, C (O) NG4AG4A, SO2G4A, SO2NHG4A, or SO2NG4AG4A, wherein G4A at each occurrence is independently (i) C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, or C2-4 alkynyl; (ii) a 3-12 membered ring, such as a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, phenyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, benzo [d] oxazolyl, etc., (iii) – (C1-4 alkylene) -3-12 membered ring such as – (C1-4 alkylene) -3-7 membered ring, or (iv) – (C1-4 heteroalkylene) -3-12 membered ring such as – (C1-4 heteroalkylene) -3-7 membered ring, wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-12 membered ring (e.g., a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl) is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) GA1, wherein GA1 at each occurrence is independently deuterium, halogen, CN, OH, NH2, C1-4 heteroalkyl optionally substituted with 1-3 F, C1-4 alkyl  optionally substituted with 1-3 F, or a 3-5 membered ring (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, etc. ) which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, CN, OH, methoxy, or methyl;

[0116] wherein the variables W, RX, R3, R4, R5, R6, R7, and R20 are defined herein.

[0117] In some embodiments, in an applicable formula or structural moiety (e.g., Formula I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-b-4, II-a-1, II-a-2, II-a-3, II-a-4, II-b-1, II-b-2, II-b-3, or II-b-4) , RC is H, F, Cl, OH, NH2, CN, COOH, CH3, OCH3, CH2OH, CH (OH) CH3, CH2CH3, CH2OCH3, CH2F, CHF2, or CF3. In some embodiments, in an applicable formula or structural moiety (e.g., Formula I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-b-4, II-a-1, II-a-2, II-a-3, II-a-4, II-b-1, II-b-2, II-b-3, or II-b-4) , RC is selected from: In some preferred embodiments, RC in an applicable formula or structural moiety can be H, F, CN,  or a 5-membered heteroaryl which is optionally substituted, for example, a triazole, a thiadiazole, or an oxadiazole optionally substituted with methyl, CD3, CF3, or cyclopropyl. In some embodiments, in an applicable formula or structural moiety (e.g., Formula I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-b-4, II-a-1, II-a-2, II-a-3, II-a-4, II-b-1, II-b-2, II-b-3, or II-b-4) , RC is C (O) NHG4A, wherein G4A is a 5-membered heteroaryl containing one, two, three, or four ring heteroatoms each independently selected from N, O and S, wherein the 5-membered heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl, and cyclopropyl; preferably, G4A is

[0118] Further specific definitions of the variables for Formula I or II (e.g., a subformula such as Formula I-a, I-b, I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4, II-a, II-b, II-a-1, II-a-2, II-a-3, II-a-4, II-b-1, II-b-2, II-b-3, or II-b-4) include those respective atom / group / structures shown in the exemplified compounds herein, see e.g., those shown in Table A and Examples section.

[0119] In some embodiments, the present disclosure also provides a compound selected from the compounds shown in Examples section, or Compound Nos. 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0120] In some embodiments, the present disclosure also provides a compound selected from the compounds shown in Table A below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0121] Table A. List of Compounds

[0122] Exemplary synthesis and characterization of the above compounds are shown in Examples section. PCT / CN2023 / 090210, filed on April 24, 2023, the contents of which are incorporated by reference in its entirety, describes further exemplary synthesis which can be adapted for the synthesis of compounds of the present disclosure. The compounds may be prepared in a racemic form, with respect to one or more of the chiral centers, which can be separated into two enantiomers, including the as-drawn enantiomer, or be prepared through chiral synthesis, in view of the present disclosure.

[0123] In some embodiments, to the extent applicable, the genus of compounds in the present disclosure also excludes any of the compounds specifically prepared and disclosed prior to this disclosure.

[0124] The compounds of the present disclosure can be readily synthesized by one of ordinary skilled in the art in view of the present disclosure. Exemplified syntheses are also shown in Examples section.

[0125] As will be apparent to those having ordinary skill in the art, conventional protecting groups may be necessary to prevent certain functional groups from undergoing undesired reactions. Suitable protecting groups for various functional groups as well as suitable  conditions for protecting and deprotecting particular functional groups are well known in the art. For example, numerous protecting groups are described in “Protective Groups in Organic Synthesis” , 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007, and references cited therein. The reagents for the reactions described herein are generally known compounds or can be prepared by known procedures or obvious modifications thereof. For example, many of the reagents are available from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) , Sigma (St. Louis, Missouri, USA) . Others may be prepared by procedures, or obvious modifications thereof, described in standard reference texts such as Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991) , Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989) , Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991) , March's Advanced Organic Chemistry, (Wiley, 7th Edition) , and Larock's Comprehensive Organic Transformations (Wiley-VCH, 1999) , and any of available updates as of this filing.

[0126] Pharmaceutical Compositions

[0127] Certain embodiments are directed to a pharmaceutical composition comprising one or more of the compounds of the present disclosure.

[0128] The pharmaceutical composition can optionally contain a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., a subformula such as Formula I-a, I-b, I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4) , Formula II (e.g., a subformula such as Formula II-a, II-b, II-a-1, II-a-2, II-a-3, II-a-4, II-b-1, II-b-2, II-b-3, or II-b-4) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and a pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutically acceptable excipients are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, encapsulating materials or additives such as absorption accelerators, antioxidants, binders, buffers, carriers, coating agents, coloring agents, diluents, disintegrating agents, emulsifiers, extenders, fillers, flavoring agents, humectants, lubricants, perfumes, preservatives, propellants, releasing agents, sterilizing agents, sweeteners, solubilizers, wetting agents and mixtures thereof. See also Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A.R. Gennaro (Lippincott, Williams &Wilkins, Baltimore, Md.,  2005; incorporated herein by reference) , which discloses various excipients used in formulating pharmaceutical compositions and known techniques for the preparation thereof.

[0129] The pharmaceutical composition can include any one or more of the compounds of the present disclosure. For example, in some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of Formula I (e.g., a subformula such as Formula I-a, I-b, I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4) , Formula II (e.g., a subformula such as Formula II-a, II-b, II-a-1, II-a-2, II-a-3, II-a-4, II-b-1, II-b-2, II-b-3, or II-b-4) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g., in a therapeutically effective amount. In any of the embodiments described herein, the pharmaceutical composition can comprise a therapeutically effective amount of a compound selected from the compounds shown in Examples section, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In any of the embodiments described herein, the pharmaceutical composition can comprise a therapeutically effective amount of a compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some preferred embodiments, compounds of the present disclosure for the pharmaceutical compositions herein are selected from those compounds that have an IC50 values less than 1 micromolar (preferably less than 100 nM, or less than 50 nM) when tested in the antiproliferation assay in T47D cell line according to Biological assays Example A herein. In some preferred embodiments, compounds of the present disclosure for the pharmaceutical compositions herein are selected from those compounds that have an IC50 values greater than 1 micromolar (preferably greater than 2 micromolar, or greater than 5 micromolar) when tested in the antiproliferation assay in SK-BR-3 cell line according to Biological assays Example A herein.

[0130] The pharmaceutical composition can also be formulated for delivery via any of the known routes of delivery, which include but are not limited to oral, parenteral, inhalation, etc.

[0131] In some embodiments, the pharmaceutical composition can be formulated for oral administration. The oral formulations can be presented in discrete units, such as capsules, pills, cachets, lozenges, or tablets, each containing a predetermined amount of the active compound; as a powder or granules; as a solution or a suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion. Excipients for the preparation of compositions for oral administration are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, agar, alginic acid, aluminum hydroxide, benzyl alcohol, benzyl benzoate, 1, 3-butylene glycol, carbomers, castor oil, cellulose, cellulose acetate, cocoa butter,  corn starch, corn oil, cottonseed oil, cross-povidone, diglycerides, ethanol, ethyl cellulose, ethyl laureate, ethyl oleate, fatty acid esters, gelatin, germ oil, glucose, glycerol, groundnut oil, hydroxypropylmethyl cellulose, isopropanol, isotonic saline, lactose, magnesium hydroxide, magnesium stearate, malt, mannitol, monoglycerides, olive oil, peanut oil, potassium phosphate salts, potato starch, povidone, propylene glycol, Ringer's solution, safflower oil, sesame oil, sodium carboxymethyl cellulose, sodium phosphate salts, sodium lauryl sulfate, sodium sorbitol, soybean oil, stearic acids, stearyl fumarate, sucrose, surfactants, talc, tragacanth, tetrahydrofurfuryl alcohol, triglycerides, water, and mixtures thereof.

[0132] In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for parenteral administration (such as intravenous injection or infusion, subcutaneous or intramuscular injection) . The parenteral formulations can be, for example, an aqueous solution, a suspension, or an emulsion. Excipients for the preparation of parenteral formulations are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, 1, 3-butanediol, castor oil, corn oil, cottonseed oil, dextrose, germ oil, groundnut oil, liposomes, oleic acid, olive oil, peanut oil, Ringer's solution, safflower oil, sesame oil, soybean oil, U.S.P. or isotonic sodium chloride solution, water and mixtures thereof.

[0133] In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for inhalation. The inhalable formulations can be, for example, formulated as a nasal spray, dry powder, or an aerosol administrable through a metered-dose inhaler. Excipients for preparing formulations for inhalation are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, and mixtures of these substances. Sprays can additionally contain propellants, such as chlorofluorohydrocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons, such as butane and propane.

[0134] The pharmaceutical composition can include various amounts of the compounds of the present disclosure, depending on various factors such as the intended use and potency and selectivity of the compounds. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., a subformula such as Formula I-a, I-b, I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4) , Formula II (e.g., a subformula such as Formula II-a, II-b, II-a-1, II-a-2, II-a-3, II-a-4, II-b-1, II-b-2, II-b-3, or II-b-4) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) . In some  embodiments, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of the compound of the present disclosure and a pharmaceutically acceptable excipient. As used herein, a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure is an amount effective to treat a disease or disorder as described herein, which can depend on the recipient of the treatment, the disease or disorder being treated and the severity thereof, the composition containing the compound, the time of administration, the route of administration, the duration of treatment, the compound potency (e.g., for inhibiting PI3K) , its rate of clearance and whether or not another drug is co-administered.

[0135] For veterinary use, a compound of the present disclosure can be administered as a suitably acceptable formulation in accordance with normal veterinary practice. The veterinarian can readily determine the dosing regimen and route of administration that is most appropriate for a particular animal.

[0136] In some embodiments, all the necessary components for the treatment of PI3K associated diseases or disorders using a compound of the present disclosure either alone or in combination with another agent or intervention traditionally used for the treatment of such disease can be packaged into a kit. Specifically, in some embodiments, the present invention provides a kit for use in the therapeutic intervention of the disease comprising a packaged set of medicaments that include the compound disclosed herein as well as buffers and other components for preparing deliverable forms of said medicaments, and / or devices for delivering such medicaments, and / or any agents that are used in combination therapy with the compound of the present disclosure, and / or instructions for the treatment of the disease packaged with the medicaments. The instructions may be fixed in any tangible medium, such as printed paper, or a computer readable magnetic or optical medium, or instructions to reference a remote computer data source such as a world wide web page accessible via the internet.

[0137] Method of Treatment

[0138] Compounds of the present disclosure are useful as therapeutic active substances for the treatment and / or prophylaxis of diseases or disorders that are associated with the activity of phosphoinositide 3 kinase (PI3K) , in particular, PI3K-alpha (PI3Ka) , such as those having a H1047R mutation. Such diseases or disorders include proliferative diseases (e.g., cancer) .

[0139] In some embodiments, the present disclosure provides a method of inhibiting the activity of phosphoinositide 3 kinase (PI3K) , in particular, PI3K-alpha (PI3Ka) , such as those having a H1047R mutation, in a cell comprising contacting a cell with an effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., a subformula such as Formula I-a, I-b, I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4) , Formula II (e.g., a subformula such as Formula II-a, II-b, II-a-1, II-a-2, II-a-3, II-a-4, II-b-1, II-b-2, II-b-3, or II-b-4) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) . As used herein, the term "cell" is meant to refer to a cell that is in vitro, ex vivo or in vivo. In some embodiments, an ex vivo cell can be part of a tissue sample excised from an organism such as a mammal. In some embodiments, an in vitro cell can be a cell in a cell culture. In some embodiments, an in vivo cell is a cell living in an organism such as a mammal. As used herein, the term "contacting" refers to the bringing together of indicated moieties in an in vitro system or an in vivo system. For example, "contacting" the PI3K with a compound of the present disclosure includes the administration of a compound of the present disclosure to a subject, such as a human, having PI3K, as well as, for example, introducing a compound of the present disclosure into a sample containing a cellular or purified preparation containing PI3K enzyme. The term "PI3K inhibitor" such as a PI3Ka inhibitor refers to an agent capable of inhibiting the activity of PI3K.

[0140] In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating a disease associated with activity or expression, including abnormal activity and / or overexpression, of PI3K in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject an effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., a subformula such as Formula I-a, I-b, I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4) , Formula II (e.g., a subformula such as Formula II-a, II-b, II-a-1, II-a-2, II-a-3, II-a-4, II-b-1, II-b-2, II-b-3, or II-b-4) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) . Examples of diseases can include any disease, disorder or condition that is directly or indirectly linked to expression or activity of PI3K enzyme, such as over expression or abnormal activity. A PI3K-associated disease can also include any disease, disorder or condition that can be prevented, ameliorated, or cured by modulating PI3K enzyme activity. Examples of PI3K associated diseases include various cancer described herein. In any of the embodiments described herein, unless specified or otherwise contrary, the PI3K enzyme can be a PI3Ka enzyme, such as those  having a H1047R mutation. Examples of PI3K associated cancer include breast, endometrial, gastric, colorectal, ovarian, cervical, head-and-neck, liver, lung, prostate cancers. Examples of PI3K associated diseases also include CLOVES syndrome (congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal naevi, scoliosis / skeletal and spinal syndrome) , or PIK3CA-related overgrowth syndrome (PROS) . In some embodiments, the disease of disorder associated with PI3K is a cancer (e.g., described herein, such as breast, endometrial, gastric, colorectal, ovarian, cervical, head-and-neck, liver, lung, prostate cancers, leukemia, lymphoma, sarcoma and melanoma. In some embodiments, the disease or disorder associated with PI3K includes, but is not limited to, CLOVES syndrome (congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal naevi, scoliosis / skeletal and spinal syndrome) , PIK3CA-related overgrowth syndrome (PROS) , endometrial cancer, breast cancer, esophageal squamous-cell cancer, cervical squamous-cell carcinoma, cervical adenocarcinoma, colorectal adenocarcinoma, bladder urothelial carcinoma, glioblastoma, ovarian cancer, non-small-cell lung cancer, esophagogastric cancer, nerve-sheath tumor, head and neck squamous-cell carcinoma, melanoma, esophagogastric adenocarcinoma, soft-tissue sarcoma, prostate cancer, fibrolamellar carcinoma, hepatocellular carcinoma, diffuse glioma, colorectal cancer, pancreatic cancer, cholangiocarcinoma, B-cell lymphoma, mesothelioma, adrenocortical carcinoma, renal non-clear-cell carcinoma, renal clear-cell carcinoma, germ-cell carcinoma, thymic tumor, pheochromocytoma, miscellane. Additional diseases or disorders associated with PI3K are described herein and also include those described in WO 2021 / 202964, WO 2023 / 060262, or WO2023 / 159155.

[0141] In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating cancer in a subject, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., a subformula such as Formula I-a, I-b, I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4) , Formula II (e.g., a subformula such as Formula II-a, II-b, II-a-1, II-a-2, II-a-3, II-a-4, II-b-1, II-b-2, II-b-3, or II-b-4) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein. In some embodiments, the cancer is associated with PI3K, such as PI3Ka, for example, those having H1047R mutation. In some embodiments, the cancer is breast, endometrial, gastric, colorectal, ovarian, cervical, head-and-neck, liver, lung, prostate cancers. Additional cancer suitable to be treated include those described herein.

[0142] In some embodiments, the cancer is selected from acute lymphoblastic leukemia (ALL) , acute myeloid leukemia (AML) , adrenocortical carcinoma, aids-related cancers, aids-related lymphoma, anal cancer, astrocytoma, basal cell carcinoma, bile duct cancer, bladder cancer, bone cancer, osteosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, brain tumors, breast cancer, bronchial tumors, Burkitt lymphoma, carcinoid tumor, cancer of unknown primary, cardiac (heart) tumors, atypical teratoid / rhabdoid tumor, primary CNS lymphoma, cervical cancer, cholangiocarcinoma, chordoma, chronic lymphocytic leukemia (CLL) , chronic myelogenous leukemia (CML) , colorectal cancer, craniopharyngioma, cutaneous t-cell lymphoma, mycosis fungoides, Sezary syndrome, ductal carcinoma in situ (DCIS) , embryonal tumors, medulloblastoma, endometrial cancer, ependymoma, esophageal cancer, esthesioneuroblastoma, Ewing sarcoma, extracranial germ cell tumor, extragonadal germ cell tumor, fallopian tube cancer, gallbladder cancer, gastric cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, malignant gastrointestinal stromal tumors (GIST) , germ cell tumors, gestational trophoblastic disease, hairy cell leukemia, head and neck cancer, hepatocellular cancer, Langerhans cell histiocytosis, Hodgkin lymphoma, islet cell tumors, pancreatic neuroendocrine tumors, Kaposi sarcoma, kidney cancer, laryngeal cancer, leukemia, liver cancer, lung cancer, lymphoma, male breast cancer, intraocular melanoma, Merkel cell carcinoma, malignant mesothelioma, metastatic cancer, metastatic squamous neck cancer, midline tract carcinoma with nut gene changes, mouth cancer, multiple endocrine neoplasia syndromes, multiple myeloma / plasma cell neoplasms, myelodysplastic syndromes, myelodysplastic neoplasms, myeloproliferative neoplasms, chronic myeloproliferative neoplasm, nasal cavity and paranasal sinus cancer, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, non-Hodgkin lymphoma, non-small cell lung cancer, oral cancer, lip and oral cavity cancer, oropharyngeal cancer, malignant fibrous histiocytoma of bone, ovarian cancer, pancreatic cancer, pancreatic neuroendocrine tumors (islet cell tumors) , papillomatosis, paraganglioma, paranasal sinus and nasal cavity cancer, parathyroid cancer, penile cancer, pharyngeal cancer, pheochromocytoma, pituitary tumor, plasma cell neoplasm, multiple myeloma, pleuropulmonary blastoma, primary central nervous system (CNS) lymphoma, primary peritoneal cancer, prostate cancer, rectal cancer, recurrent cancer, renal cell (kidney) cancer, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, sarcoma, childhood vascular tumors, skin cancer, small cell lung cancer, small intestine cancer, soft tissue sarcoma, squamous cell carcinoma of the skin, testicular cancer, oropharyngeal cancer, hypopharyngeal cancer, thymoma, thymic carcinoma, thyroid cancer, tracheobronchial  tumors, transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter, urethral cancer, uterine sarcoma, vaginal cancer, vascular tumors, vulvar cancer, and Wilms tumor.

[0143] In some embodiments, the cancer is Endometrial cancer, Breast cancer, Oesophageal squamous-cell cancer, Cervical squamous-cell carcinoma, Cervical adenocarcinoma, Colorectal adenocarcinoma, Bladder Urothelial Carcinoma, Glioblastoma, Ovarian cancer, Non-small-cell Lung cancer, Esophagogastric cancer, Nerve-sheath tumor, Head and neck squamous-cell carcinoma, Melanoma, Esophagogastric adenocarcinoma, Soft-tissue sarcoma, Prostate cancer, Fibrolamellar carcinoma, Hepatocellular carcinoma, Diffuse glioma, Colorectal cancer, Pancreatic cancer, Cholangiocarcinoma, B-cell lymphoma, Mesothelioma, Adrenocortical carcinoma, Renal non-clear-cell carcinoma, Renal clear-cell carcinoma, Germ-cell carcinoma, Thymic tumor, Pheochromocytoma, Miscellaneous neuroepithelial tumor, thyroid cancer, leukemia, or encapsulated glioma.

[0144] In some embodiments, the cancer is a breast cancer, a prostate cancer, or a brain cancer. In some embodiments, the cancer is a breast cancer. In some embodiments, the cancer is a prostate cancer. In some embodiments, the cancer is a brain cancer.

[0145] In some embodiments, the breast cancer is metastatic breast cancer. In some embodiments, the breast cancer is ductal carcinoma in situ (DCIS) . In some embodiments, the breast cancer is invasive ductal carcinoma. In some embodiments, the breast cancer is triple negative breast cancer. In some embodiments, the breast cancer is medullary carcinoma. In some embodiments, the breast cancer is tubular carcinoma. In some embodiments, the breast cancer is mucinous carcinoma. In some embodiments, the breast cancer is Paget disease of the breast or nipple. In some embodiments, the breast cancer is inflammatory breast cancer (IBC) .

[0146] In some embodiments, the prostate cancer is an adenocarcinoma. In some embodiments, the prostate cancer is a small cell carcinoma. In some embodiments, the prostate cancer is a neuroendocrine tumor. In some embodiments, the prostate cancer is a transitional cell carcinoma. In some embodiments, the prostate cancer is a sarcoma.

[0147] In some embodiments, the brain cancer is an acoustic neuroma. In some embodiments, the brain cancer is an astrocytoma. In some embodiments, the brain cancer is a brain metastasis. In some embodiments, the brain cancer is choroid plexus carcinoma. In some embodiments, the brain cancer is craniopharyngioma. In some embodiments, the brain cancer is an embryonal tumor. In some embodiments, the brain cancer is an ependymoma. In some embodiments, the brain cancer is a glioblastoma. In some embodiments, the brain cancer is a  glioma. In some embodiments, the brain cancer is a medulloblastoma. In some embodiments, the brain cancer is a meningioma. In some embodiments, the brain cancer is an oligodendroglioma. In some embodiments, the brain cancer is a pediatric brain tumor. In some embodiments, the brain cancer is a pineoblastoma. In some embodiments, the brain cancer is a pituitary tumor.

[0148] In some embodiments, the cancer is endometrial cancer, head and neck cancer, or a sarcoma.

[0149] In some embodiments, the cancer is endometrial cancer. In some embodiments the cancer is head and neck cancer. In some embodiments, the cancer is a sarcoma.

[0150] In some embodiments, the sarcoma is soft tissue sarcoma, osteosarcoma, chondrosarcoma, Ewing sarcoma, hemangioendothelioma, angiosarcoma, fibrosarcoma, myofibrosarcoma, chordoma, adamantinoma, liposarcoma, leiomyosarcoma, malignant peripheral nerve sheath tumor, rhabdomyosarcoma, synovial sarcoma, or malignant solitary fibrous tumor.

[0151] In some embodiments, the sarcoma is soft tissue sarcoma. In some embodiments the soft tissue sarcoma is liposarcoma, atypical lipomatous tumor, dermatofibrosarcoma protuberans, malignant solitary fibrous tumor, inflammatory myofibroblastic tumor, low-grade myofibroblastic sarcoma, fibrosarcoma, myxofibrosarcoma, low-grade fibromyxoid sarcoma, giant cell tumor of soft tissues, leiomyosarcoma, malignant glomus tumor, rhabdomyosarcoma, hemangioendothelioma, angiosarcoma of soft tissue, extraskeletal osteosarcoma, gastrointestinal stromal tumor, malignant gastrointestinal stromal tumor (GIST) , malignant peripheral nerve sheath tumor, malignant Triton tumor, malignant granular cell tumor, malignant ossifying fibromyxoid tumor, stromal sarcoma, myoepithelial carcinoma, malignant phosphaturic mesenchymal tumor, synovial sarcoma, epithelioid sarcoma, alveolar soft part sarcoma, clear cell sarcoma of soft tissue, extraskeletal myxoid chondrosarcoma, extraskeletal Ewing sarcoma, desmoplastic small round cell tumor, extrarenal rhabdoid tumor, perivascular epithelioid cell tumor, intimal sarcoma, undifferentiated spindle cell sarcoma, undifferentiated pleomorphic sarcoma, undifferentiated round cell sarcoma, undifferentiated epithelioid sarcoma, or undifferentiated sarcoma, not otherwise specified.

[0152] In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating a disease or disorder in a subject, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of  Formula I (e.g., a subformula such as Formula I-a, I-b, I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4) , Formula II (e.g., a subformula such as Formula II-a, II-b, II-a-1, II-a-2, II-a-3, II-a-4, II-b-1, II-b-2, II-b-3, or II-b-4) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein, wherein the disease or disorder is selected from CLOVES syndrome (congenial lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal naevi, scoliosis / skeletal and spinal syndrome) , PIK3CA-related overgrowth syndrome (PROS) , breast cancer, brain cancer, prostate cancer, endometrial cancer, gastric cancer, leukemia, lymphoma, sarcoma, colorectal cancer, lung cancer, ovarian cancer, skin cancer, or head and neck cancer. In some embodiments, the disease or disorder is leukemia, lymphoma, or sarcoma.

[0153] In some preferred embodiments, compounds of the present disclosure for the methods herein are selected from those compounds that have an IC50 values less than 1 micromolar (preferably less than 100 nM, or less than 50 nM) when tested in the antiproliferation assay in T47D breast cancer cell line with PI3KCA-H1047R mutation according to Biological assays Example A herein. In some preferred embodiments, compounds of the present disclosure for the methods herein are selected from those compounds that have an IC50 values greater than 1 micromolar (preferably greater than 2 micromolar, or greater than 5 micromolar) when tested in the antiproliferation assay in SK-BR-3 breast cancer cell line with no PI3KCA mutation according to Biological assays Example A herein.

[0154] Compounds of the present disclosure can be used as a monotherapy or in a combination therapy. In some embodiments, the combination therapy includes treating the subject with a targeted therapeutic agent, chemotherapeutic agent, therapeutic antibody, radiation, cell therapy, and / or immunotherapy. In some embodiments, compounds of the present disclosure can also be co-administered with an additional pharmaceutically active compound, either concurrently or sequentially in any order, to a subject in need thereof. In some embodiments, the combination therapy includes treating the subject with one or more additional therapies such as chemotherapeutics or other anti-cancer agents.

[0155] Combination therapy also can include the administration of the therapeutic agents as described above in further combination with other biologically active ingredients and / or non-drug therapies (e.g., surgery or radiation treatment. )

[0156] The administering herein is not limited to any particular route of administration. For example, in some embodiments, the administering can be orally, nasally, transdermally,  pulmonary, inhalationally, buccally, sublingually, intraperintoneally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, rectally, intrapleurally, intrathecally or parenterally. In some embodiments, the administering is orally.

[0157] Dosing regimen including doses can vary and can be adjusted, which can depend on the recipient of the treatment, the disease or disorder being treated and the severity thereof, the composition containing the compound, the time of administration, the route of administration, the duration of treatment, the compound potency, its rate of clearance and whether or not another drug is co-administered.

[0158] Definitions

[0159] It is meant to be understood that proper valences are maintained for all moieties and combinations thereof.

[0160] It is also meant to be understood that a specific embodiment of a variable moiety herein can be the same or different as another specific embodiment having the same identifier.

[0161] The present disclosure encompasses all combinations of the aspects and / or embodiments of the disclosure herein. It is understood that any and all embodiments of the present disclosure may be taken in conjunction with any other embodiment or embodiments to describe additional embodiments. It is also to be understood that each individual element of the embodiments is meant to be combined with any and all other elements from any embodiment to describe an additional embodiment.

[0162] Suitable atoms or groups for the variables herein are independently selected. The definitions of the variables can be combined. Using Formula I as an example, any of the definitions of one of W, L2, R1, RX, R3, R4, R5, R6, R7, R8, and R9 in Formula I can be combined with any of the definitions of the others of W, L2, R1, RX, R3, R4, R5, R6, R7, R8, and R9 in Formula I. Such combination is contemplated and within the scope of the present disclosure. Non-limiting useful groups for the variables in compounds of Formula I or II, or a subformula thereof, as applicable, include any of the respective groups, individually or in any combination, as shown in Examples section or in the specific compounds described in Table A herein.

[0163] The symbol,  when displayed perpendicular to (or otherwise crossing) a bond, indicates the point at which the displayed moiety is attached to the remainder of the molecule. It should be noted that for a divalent structure (or multivalent structure) , the immediately  connected group or groups or appropriate variable (s) shown in a formula maybe shown in the divalent structure (or multivalent structure) beyond the symbol,  to indicate direction of attachment. When the immediately connected group (s) or variable is not shown for either of the two attaching points of a divalent structure, it should mean that either direction of attachment to the remainder of the molecule is allowed, unless otherwise specified or obviously contrary from context. Using a structure of "X-A-G-B" to illustrate, for example, if G is defined as i.e., the immediately connected group (s) or variable (s) is not shown, then the structure of "X-A-G-B" can be either on the other hand, if G is defined as then the structure of "X-A-G-B" should be understood as

[0164] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. The chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. The disclosure is not intended to be limited in any manner by the exemplary listing of substituents described herein.

[0165] Compounds of the present disclosure can comprise one or more asymmetric centers and / or axial chirality, and thus can exist in various isomeric forms, e.g., enantiomers and / or diastereomers. For example, the compounds described herein can be in the form of an individual enantiomer, diastereomer, atropisomer, or geometric isomer, or can be in the form of a mixture of stereoisomers, including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomer. Isomers can be isolated from mixtures by methods known to those having ordinary skill in the art, including chiral high performance liquid chromatography (HPLC)  and the formation and crystallization of chiral salts; or preferred isomers can be prepared by asymmetric syntheses. See, for example, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ; Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977) ; Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw–Hill, NY, 1962) ; and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . The disclosure additionally encompasses compounds described herein as individual isomers substantially free of other isomers, and alternatively, as mixtures of various isomers including racemic mixtures. In embodiments herein, unless otherwise obviously contrary from context, when a stereochemistry is specifically drawn, it should be understood that with respect to that particular chiral center or axial chirality, the compound can exist predominantly as the as-drawn stereoisomer, such as with less than 20%, less than 10%, less than 5%, less than 1%, by weight, by HPLC or SFC area, or both, or with a non-detectable amount of the other stereoisomer (s) . For example, in some embodiments, with respect to the particular chiral center or axial chirality as drawn, the compound can exist predominantly as the as-drawn stereoisomer, with an enantiomeric excess ( "ee" ) of greater than 50%, such as 80%ee or higher, 90%ee or higher, 95%ee or higher, 98%ee or higher, 99%ee or higher. The presence and / or amounts of stereoisomers can be determined by those having ordinary skill in the art in view of the present disclosure, including through the use of chiral HPLC or SFC.

[0166] When a range of values is listed, it is intended to encompass each value and sub–range within the range. For example, “C1–6” is intended to encompass, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1–6, C1–5, C1–4, C1–3, C1–2, C2–6, C2–5, C2–4, C2–3, C3–6, C3–5, C3–4, C4–6, C4–5, and C5–6.

[0167] As used herein, the term “compound (s) of the present disclosure” or “compound (s) of the present invention” refers to any of the compounds described herein according to Formula I (e.g., a subformula such as Formula I-a, I-b, I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-b-1, I-b-2, I-b-3, or I-b-4) , Formula II (e.g., a subformula such as Formula II-a, II-b, II-a-1, II-a-2, II-a-3, II-a-4, II-b-1, II-b-2, II-b-3, or II-b-4) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, any of compounds shown in the Examples section, isotopically labeled compound (s) thereof (such as a deuterated analog wherein one or more of the hydrogen atoms is substituted with a deuterium atom with an abundance above its natural abundance) , possible stereoisomers thereof (including diastereoisomers, enantiomers, and racemic mixtures) , geometric isomers thereof, atropisomers thereof, tautomers thereof, conformational isomers  thereof, and / or pharmaceutically acceptable salts or ester thereof (e.g., acid addition salt such as HCl salt or base addition salt such as Na salt) . Hydrates and solvates of the compounds of the present disclosure are considered compositions of the present disclosure, wherein the compound (s) is in association with water or solvent, respectively. For the avoidance of doubt, the compounds shown in Examples section refer to the compounds described herein labeled as integers 1, 2, 3, …, see for example the title compounds of Examples. For ease of description, synthetic starting materials or intermediates may be labeled with an integer (compound number) followed by a "-" and additional numeric values, such as 1-1, 1-2, etc., see examples for details. The labeling of such synthetic starting materials or intermediates should not be confused with the compounds labeled with an integer only without the "-" and additional numeric value. In some embodiments, the compound of the present disclosure can be any of those defined in embodiments and claims herein. In some embodiments, the compound of the present disclosure can be any of those defined in the as-filed claims herein.

[0168] Compounds of the present disclosure can exist in isotope-labeled or -enriched form containing one or more atoms having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number most abundantly found in nature. Isotopes can be radioactive or non-radioactive isotopes. Isotopes of atoms such as hydrogen, carbon, phosphorous, sulfur, fluorine, chlorine, and iodine include, but are not limited to 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, and 125I. Compounds that contain other isotopes of these and / or other atoms are within the scope of this invention.

[0169] As used herein, the phrase “administration” of a compound, “administering” a compound, or other variants thereof means providing the compound or a prodrug of the compound to the individual in need of treatment.

[0170] The term “aromatic” means a planar ring having 4n + 2 electrons in a conjugated system. As used herein, “conjugated system” means a system of connected p-orbitals with delocalized electrons, and the system may include lone electron pairs.

[0171] As used herein, the term "alkyl" as used by itself or as part of another group refers to a straight-or branched-chain aliphatic saturated hydrocarbon. In some embodiments, the alkyl which can include one to twelve carbon atoms (i.e., C1-12 alkyl) or the number of carbon atoms designated (i.e., a C1 alkyl such as methyl, a C2 alkyl such as ethyl, a C3 alkyl such as propyl or isopropyl, etc. ) . In one embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-10 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a branched chain C3-10 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-6 alkyl group. In another  embodiment, the alkyl group is a branched chain C3-6 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-4 alkyl group. In one embodiment, the alkyl group is a C1-4 alkyl group selected from methyl, ethyl, propyl (n-propyl) , isopropyl, butyl (n-butyl) , sec-butyl, tert-butyl, and iso-butyl. As used herein, the term "alkylene" as used by itself or as part of another group refers to a divalent radical derived from an alkyl group. For example, non-limiting straight chain alkylene groups include -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-, and the like.

[0172] As used herein, the term "alkenyl" as used by itself or as part of another group refers to a straight-or branched-chain aliphatic hydrocarbon containing one or more, such as one, two or three carbon-to-carbon double bonds. In one embodiment, the alkenyl group is a C2-6 alkenyl group. In another embodiment, the alkenyl group is a C2-4 alkenyl group. Non-limiting exemplary alkenyl groups include ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, sec-butenyl, pentenyl, and hexenyl.

[0173] As used herein, the term "alkynyl" as used by itself or as part of another group refers to a straight-or branched-chain aliphatic hydrocarbon containing one or more, such as one to three carbon-to-carbon triple bonds. In one embodiment, the alkynyl has one carbon-carbon triple bond. In one embodiment, the alkynyl group is a C2-6 alkynyl group. In another embodiment, the alkynyl group is a C2-4 alkynyl group. Non-limiting exemplary alkynyl groups include ethynyl, propynyl, butynyl, 2-butynyl, pentynyl, and hexynyl groups.

[0174] As used herein, the term "alkoxy" as used by itself or as part of another group refers to a radical of the formula ORa1, wherein Ra1 is an alkyl. As used herein, the term "cycloalkoxy" as used by itself or as part of another group refers to a radical of the formula ORa1, wherein Ra1 is a cycloalkyl.

[0175] As used herein, the term "haloalkyl" as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more fluorine, chlorine, bromine and / or iodine atoms. In preferred embodiments, the haloalkyl is an alkyl group substituted with one or more fluorine atoms, alternatively referred to herein as fluorine-substituted alkyl, such as with one, two, or three fluorine atoms. In one embodiment, the haloalkyl group is a C1-4 haloalkyl group. In one embodiment, the haloalkyl group is a fluorine-substituted C1-4 alkyl group.

[0176] As used herein, the term "heteroalkyl, " by itself or in combination with another term, means, unless otherwise stated, a stable straight or branched-chain alkyl group, e.g., having from 2 to 14 carbons, such as 2 to 10 carbons in the chain, one or more of the carbons has been replaced by a heteroatom selected from S, O, P and N, and wherein the nitrogen,  phosphine, and sulfur atoms can optionally be oxidized and the nitrogen heteroatom can optionally be quaternized. The heteroatom (s) S, O, P and N may be placed at any interior position of the heteroalkyl group or at the position at which the alkyl group is attached to the remainder of the molecule. When the heteroalkyl is said to be substituted, the substituent (s) can replace one or more hydrogen atoms attached to the carbon atom (s) and / or the heteroatom (s) of the heteroalkyl. In some embodiments, the heteroalkyl is a C1-4 heteroalkyl, which refers to the heteroalkyl defined herein having 1-4 carbon atoms. Examples of C1-4 heteroalkyl include, but are not limited to, C4 heteroalkyl such as -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, C3 heteroalkyl such as -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S (O) -CH3, -CH2-CH2-S (O) 2-CH3, C2 heteroalkyl such as -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-NH2, -CH2-NH (CH3) , -O-CH2-CH3 and C1 heteroalkyl such as, -CH2-OH, -CH2-NH2, -O-CH3. Preferably, the C1-4 heteroalkyl (or C1-4 heteroalkylene) herein contains 1 or 2 heteroatoms, such as one oxygen, one nitrogen, two oxygens, two nitrogens, or one oxygen and one nitrogen. Similarly, the term "heteroalkylene" by itself or as part of another substituent means a divalent radical derived from heteroalkyl, as exemplified, but not limited by, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-and –O-CH2-CH2-NH-CH2-. For heteroalkylene groups, heteroatoms can also occupy either or both of the chain termini (e.g., alkyleneoxy, alkylenedioxy, alkyleneamino, alkylenediamino, and the like) . Still further, for alkylene and heteroalkylene linking groups, no orientation of the linking group is implied by the direction in which the formula of the linking group is written. Where "heteroalkyl" is recited, followed by recitations of specific heteroalkyl groups, such as -NR'R” or the like, it will be understood that the terms heteroalkyl and -NR'R” are not redundant or mutually exclusive. Rather, the specific heteroalkyl groups are recited to add clarity. Thus, the term "heteroalkyl" should not be interpreted herein as excluding specific heteroalkyl groups, such as -NR'R” or the like.

[0177] “Carbocyclyl” or “carbocyclic” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a non–aromatic cyclic hydrocarbon group having from 3 to 10 ring carbon atoms ( “C3–10 carbocyclyl” ) and zero heteroatoms in the non–aromatic ring system. The carbocyclyl group can be either monocyclic ( “monocyclic carbocyclyl” ) or contain a fused, bridged or spiro ring system such as a bicyclic system ( “bicyclic carbocyclyl” ) and can be saturated or can be partially unsaturated. Non-limiting exemplary carbocyclyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, decalin, adamantyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl.

[0178] In some embodiments, “carbocyclyl” is fully saturated, which is also referred to as cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl can have from 3 to 10 ring carbon atoms ( “C3–10 cycloalkyl” ) . In preferred embodiments, the cycloalkyl is a monocyclic ring.

[0179] “Heterocyclyl” or “heterocyclic” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a 3–to 10–membered non–aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus, and silicon ( “3–10 membered heterocyclyl” ) . Heterocyclyl or heterocyclic ring that has a ring size different from the 3-10 membered heterocyclyl is specified with a different ring size designation when applicable. Those having ordinary skill in the art would understand that such different ring-sized heterocyclyl is also a non–aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus, and silicon. In heterocyclyl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. A heterocyclyl group can either be monocyclic ( “monocyclic heterocyclyl” ) or a fused, bridged, or spiro ring system, such as a bicyclic system ( “bicyclic heterocyclyl” ) , and can be saturated or can be partially unsaturated. Heterocyclyl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings.

[0180] Exemplary 3–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azirdinyl, oxiranyl, thiiranyl. Exemplary 4–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azetidinyl, oxetanyl and thietanyl. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothiophenyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, and pyrrolyl–2, 5–dione. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, dioxolanyl, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and oxazolidin-2-one. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridinyl, and thianyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl, and dioxanyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazinanyl. Exemplary 7–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation,  azepanyl, oxepanyl and thiepanyl. Exemplary 8–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azocanyl, oxecanyl and thiocanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups fused to a C6 aryl ring (also referred to herein as a 5, 6-bicyclic heterocyclic ring) include, without limitation, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, benzoxazolinonyl, and the like. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused to an aryl ring (also referred to herein as a 6, 6-bicyclic heterocyclic ring) include, without limitation, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and the like.

[0181] “Aryl” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6, 10, or 14 pi electrons shared in a cyclic array) having 6–14 ring carbon atoms and zero heteroatoms provided in the aromatic ring system ( “C6–14 aryl” ) . In some embodiments, an aryl group has six ring carbon atoms ( “C6 aryl” ; e.g., phenyl) . In some embodiments, an aryl group has ten ring carbon atoms ( “C10 aryl” ; e.g., naphthyl such as 1–naphthyl and 2–naphthyl) . In some embodiments, an aryl group has fourteen ring carbon atoms ( “C14 aryl” ; e.g., anthracyl) .

[0182] “Aralkyl” as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more aryl groups, preferably, substituted with one aryl group. Examples of aralkyl include benzyl, phenethyl, etc. When an aralkyl is said to be optionally substituted, either the alkyl portion or the aryl portion of the aralkyl can be optionally substituted.

[0183] “Heteroaryl” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a 5–10 membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6 or 10 pi electrons shared in a cyclic array) having ring carbon atoms and 1–4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur ( “5–10 membered heteroaryl” ) . Heteroaryl that has a ring size different from the 5-10 membered heteroaryl is specified with a different ring size designation when applicable. Those having ordinary skill in the art would understand that such different ring-sized heteroaryl is also a 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6 or 10 pi electrons shared in a cyclic array) having ring carbon atoms and 1–4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In heteroaryl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. Heteroaryl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings. Bicyclic heteroaryl groups wherein one ring does not contain a heteroatom (e.g., indolyl, quinolinyl, and the like) the point of attachment can be on either ring, i.e., either the ring  bearing a heteroatom (e.g., 2–indolyl) or the ring that does not contain a heteroatom (e.g., 5–indolyl) .

[0184] Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyrrolyl, furanyl, and thiophenyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, without limitation, tetrazolyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyridinyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, without limitation, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 7–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl. Exemplary 5, 6–bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzothiadiazolyl, indolizinyl, and purinyl. Exemplary 6, 6–bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl.

[0185] “Heteroaralkyl” as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more heteroaryl groups, preferably, substituted with one heteroaryl group. When a heteroaralkyl is said to be optionally substituted, either the alkyl portion or the heteroaryl portion of the heteroaralkyl can be optionally substituted.

[0186] Unless otherwise specified or contrary from context, “heteroatom” as used herein generally refers to nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus, or silicon, more preferably refers to nitrogen, oxygen or sulfur.

[0187] As used herein, unless specified or otherwise contrary, a "ring structure" , "cyclic structure" , or simply "ring" , with a designated number of ring members, such as a "3-10 membered ring structure" , a "3-12 membered ring structure" , or a "5-or 6-membered ring" , should be understood as encompassing any ring structure (e.g., carbocyclic, heterocyclic, aryl, heteroaryl, etc. ) having the designated number of ring members, which can be (1) monocyclic or polycyclic (as chemically feasible) , such as a monocyclic ring or a bicyclic  ring (including fused, spiro, and bridged bicyclic ring, and those ring systems where two monocyclic rings are connected through a single or double bond) ; (2) aromatic, partially unsaturated, or fully saturated; and in the case of a polycyclic structure, each ring can be independently aromatic, partially unsaturated, or fully saturated; and (3) contain no heteroatom (i.e., all ring members are carbon atoms) or 1-4 heteroatoms (i.e., ring members are made from carbon atoms and 1-4 heteroatoms) ; in the case of a polycyclic structure, each ring can independently have no ring heteroatom or 1-4 ring heteroatoms (e.g., O, N, S, etc. ) . When a ring is said to contain a ring sulfur or nitrogen atom, the sulfur or nitrogen atom can be optionally oxidized. One or more ring carbon atoms in a ring structure can be present as C (=O) . A fully saturated ring refers to a ring in which none of the ring carbon and nitrogen (if present) atoms forms a double bond or triple bond with any other atom. The ring structure can be optionally substituted with one or more substituents described herein. The substituents of a ring structure herein can also have a cyclic structure, and in some cases, two substituents of a ring structure may be said to be joined to form a cyclic structure. As commonly understood in the art, for clarity, when a structure can be characterized in multiple ways, as long as one such characterization falls within the scope of the definition of a variable herein, it can be said that the structure is a suitable definition for the variable. For example, when a monovalent variable is defined as an optionally substituted 6-membered ring, the variable encompasses, among other structures, (a) the structure of which can be viewed as a 6-membered monocyclic or bicyclic ring substituted with a phenyl group; and (b) the structure of which can be viewed as a 6-membered ring, wherein two substituents are joined to form a cyclopropyl ring; but the variable would not encompass because the attaching ring is not a 6-membered ring under any characterization of the structure. To further explain, when the variable is instead defined as an optionally substituted monocyclic 6-membered ring, then the variable does not encompass  but encompasses the structure of And if the variable is defined as a 6-membered ring optionally substituted with halogen, then the variable can encompass structures such as,  as each of which can be viewed as a 6-membered ring that is unsubstituted or substituted with 1 or two fluorine atoms.

[0188] As commonly understood in the art, alkylene, alkenylene, alkynylene, heteroalkylene, carbocyclylene, heterocyclylene, arylene, and heteroarylene refer to the corresponding divalent radicals of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl groups, respectively.

[0189] An “optionally substituted” group, such as an optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted heteroalkyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl group, or an optionally substituted ring structure, refers to the respective group that is unsubstituted or substituted. In general, the term “substituted” , whether preceded by the term “optionally” or not, means that at least one hydrogen present on a group (e.g., a carbon or nitrogen atom) is replaced with a permissible substituent, e.g., a substituent which upon substitution results in a stable compound, e.g., a compound which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, or other reaction. Unless otherwise indicated, a “substituted” group has a substituent at one or more substitutable positions of the group, and when more than one position in any given structure is substituted, the substituent can be the same or different at each position. Typically, when substituted, the optionally substituted groups herein can be substituted with 1-5 substituents. Substituents can be a carbon atom substituent, a nitrogen atom substituent, an oxygen atom substituent or a sulfur atom substituent, as applicable.

[0190] Unless expressly stated to the contrary, combinations of substituents and / or variables are allowable only if such combinations are chemically allowed and result in a stable compound. A “stable” compound is a compound that can be prepared and isolated and whose structure and properties remain or can be caused to remain essentially unchanged for a period of time  sufficient to allow use of the compound for the purposes described herein (e.g., therapeutic administration to a subject) .

[0191] In some embodiments, the “optionally substituted” alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, carbocyclic, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, or heterocyclic group herein can be unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents or even 5 substituents independently selected from F, Cl, -OH, protected hydroxyl, oxo (as applicable) , NH2, protected amino, NH (C1-4 alkyl) or a protected derivative thereof, N (C1-4 alkyl ( (C1-4 alkyl) , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkoxy, phenyl, 5 or 6 membered heteroaryl containing 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, 3-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, or independently selected from Br, -NH2, and -CN, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkoxy phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl, is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents independently selected from F, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl (e.g., CF3) , C1-4 alkoxy and fluoro-substituted C1-4 alkoxy, or independently selected from Cl, Br, -NH2, and -CN. In some embodiments, the “optionally substituted” aryl or heteroaryl group herein can be unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents or even 5 substituents independently selected from F, Cl, -OH, -CN, NH2, protected amino, NH (C1-4 alkyl) or a protected derivative thereof, N (C1-4 alkyl ( (C1-4 alkyl) , –S (=O) (C1-4 alkyl) , –SO2 (C1-4 alkyl) , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkoxy, phenyl, 5 or 6 membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, 3-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkoxy, phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl, is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents independently selected from F, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy and fluoro-substituted C1-4 alkoxy, or independently selected from Cl, Br, -NH2, and -CN.

[0192] Exemplary carbon atom substituents include, but are not limited to, halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, –ORaa, –ON (Rbb) 2, –N (Rbb) 2, –N (Rbb) 3+X–, –N (ORcc) Rbb, –SH, –SRaa, –SSRcc, –C (=O) Raa, –CO2H, –CHO, –C (ORcc) 2, –CO2Raa, –OC (=O) Raa, –OCO2Raa, –C (=O) N (Rbb) 2, –OC (=O) N (Rbb) 2, –NRbbC (=O) Raa, –NRbbCO2Raa, –NRbbC (=O) N (Rbb) 2, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRbb) ORaa, –OC (=NRbb) Raa, –OC (=NRbb) ORaa, –C (=NRbb) N (Rbb) 2, –OC (=NRbb) N (Rbb) 2, –NRbbC (=NRbb) N (Rbb) 2, –C (=O) NRbbSO2Raa, –NRbbSO2Raa, – SO2N (Rbb) 2, –SO2Raa, –SO2ORaa, –OSO2Raa, –S (=O) Raa, –OS (=O) Raa, –Si (Raa) 3, –OSi (Raa) 3 –C (=S) N (Rbb) 2, –C (=O) SRaa, –C (=S) SRaa, –SC (=S) SRaa, –SC (=O) SRaa, –OC (=O) SRaa, –SC (=O) ORaa, –SC (=O) Raa, –P (=O) (Raa) 2, -P (=O) (ORcc) 2, –OP (=O) (Raa) 2, –OP (=O) (ORcc) 2, –P(=O) (N (Rbb) 2) 2, –OP (=O) (N (Rbb) 2) 2, -NRbbP (=O) (Raa) 2, –NRbbP (=O) (ORcc) 2, –NRbbP (=O) (N (Rbb) 2) 2, –P (Rcc) 2, -P (ORcc) 2, –P (Rcc) 3+X-, -P (ORcc) 3+X-, -P (Rcc) 4, -P (ORcc) 4, –OP(Rcc) 2, –OP (Rcc) 3+X-, -OP (ORcc) 2, -OP (ORcc) 3+X-, -OP (Rcc) 4, -OP (ORcc) 4, –B (Raa) 2, –B(ORcc) 2, –BRaa (ORcc) , C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups; wherein X-is a counterion; or two geminal hydrogens on a carbon atom are replaced with the group =O, =S, =NN (Rbb) 2, =NNRbbC (=O) Raa, =NNRbbC (=O) ORaa, =NNRbbS (=O) 2Raa, =NRbb, or =NORcc; each instance of Raa is, independently, selected from C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Raa groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups;

[0193] each instance of Rbb is, independently, selected from hydrogen, –OH, –ORaa, –N (Rcc) 2, –CN, –C (=O) Raa, –C (=O) N (Rcc) 2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C (=NRcc) ORaa, –C (=NRcc) N (Rcc) 2, –SO2N (Rcc) 2, –SO2Rcc, –SO2ORcc, –SORaa, –C (=S) N (Rcc) 2, –C (=O) SRcc, –C (=S) SRcc, –P(=O) (Raa) 2, -P (=O) (ORcc) 2, –P (=O) (N (Rcc) 2) 2, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Rbb groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups; wherein X-is a counterion;

[0194] each instance of Rcc is, independently, selected from hydrogen, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Rcc groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups;

[0195] each instance of Rdd is, independently, selected from halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, –ORee, –ON (Rff) 2, –N (Rff) 2, –N (Rff) 3+X–, –N (ORee) Rff, –SH, –SRee, –SSRee, –C (=O) Ree, –CO2H, –CO2Ree, –OC (=O) Ree, –OCO2Ree, –C (=O) N (Rff) 2, –OC (=O) N (Rff) 2, –NRffC (=O) Ree, –NRffCO2Ree, –NRffC (=O) N (Rff) 2, –C (=NRff) ORee, –OC (=NRff) Ree, –OC (=NRff) ORee, –C (=NRff) N (Rff) 2, –OC (=NRff) N (Rff) 2, –NRffC (=NRff) N (Rff) 2, –NRffSO2Ree, –SO2N (Rff) 2, –SO2Ree, –SO2ORee, –OSO2Ree, –S (=O) Ree, –Si (Ree) 3, –OSi (Ree) 3, –C (=S) N (Rff) 2, –C (=O) SRee, –C (=S) SRee, –SC (=S) SRee, –P (=O) (ORee) 2, –P (=O) (Ree) 2, –OP(=O) (Ree) 2, –OP (=O) (ORee) 2, C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–10 membered heterocyclyl, C6–10 aryl, 5–10 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups, or two geminal Rdd substituents can be joined to form =O or =S; wherein X-is a counterion;

[0196] each instance of Ree is, independently, selected from C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, C6–10 aryl, 3–10 membered heterocyclyl, and 3–10 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups;

[0197] each instance of Rff is, independently, selected from hydrogen, C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–10 membered heterocyclyl, C6–10 aryl and 5–10 membered heteroaryl, or two Rff groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups; and

[0198] each instance of Rgg is, independently, halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, –OC1–6 alkyl, –ON (C1–6 alkyl) 2, –N (C1–6 alkyl) 2, –N (C1–6 alkyl) 3+X–, –NH (C1–6 alkyl) 2+X–, –NH2(C1–6 alkyl) +X–, –NH3+X–, –N (OC1–6 alkyl) (C1–6 alkyl) , –N (OH) (C1–6 alkyl) , –NH (OH) , –SH, –SC1–6 alkyl, –SS (C1–6 alkyl) , –C (=O) (C1–6 alkyl) , –CO2H, –CO2 (C1–6 alkyl) , –OC (=O) (C1–6 alkyl) , –OCO2 (C1–6 alkyl) , –C (=O) NH2, –C (=O) N (C1–6 alkyl) 2, –OC (=O) NH (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) (C1–6 alkyl) , –N (C1–6 alkyl) C (=O) (C1–6 alkyl) , –NHCO2 (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) N (C1–6 alkyl) 2, –NHC (=O) NH (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) NH2, –C (=NH) O (C1–6 alkyl) , –OC (=NH) (C1–6 alkyl) , –OC (=NH) OC1–6 alkyl, –C (=NH) N (C1–6 alkyl) 2, –C (=NH) NH (C1–6 alkyl) , –C (=NH) NH2, –OC (=NH) N (C1–6 alkyl) 2, –OC (NH) NH (C1–6 alkyl) , –OC (NH) NH2, –NHC (NH) N (C1–6 alkyl) 2, –NHC (=NH) NH2, –NHSO2 (C1–6 alkyl) , –SO2N (C1–6 alkyl) 2, –SO2NH (C1–6 alkyl) , –SO2NH2, –SO2C1–6 alkyl, –SO2OC1–6 alkyl, – OSO2C1–6 alkyl, –SOC1–6 alkyl, –Si (C1–6 alkyl) 3, –OSi (C1–6 alkyl) 3 –C (=S) N (C1–6 alkyl) 2, C (=S) NH (C1–6 alkyl) , C (=S) NH2, –C (=O) S (C1–6 alkyl) , –C (=S) SC1–6 alkyl, –SC (=S) SC1–6 alkyl, –P (=O) (OC1–6 alkyl) 2, –P (=O) (C1–6 alkyl) 2, –OP (=O) (C1–6 alkyl) 2, –OP (=O) (OC1–6 alkyl) 2, C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, C6–10 aryl, 3–10 membered heterocyclyl, 5–10 membered heteroaryl; or two geminal Rgg substituents can be joined to form =O or =S; wherein X–is a counterion.

[0199] A “counterion” or “anionic counterion” is a negatively charged group associated with a positively charged group in order to maintain electronic neutrality. An anionic counterion may be monovalent (i.e., including one formal negative charge) . An anionic counterion may also be multivalent (i.e., including more than one formal negative charge) , such as divalent or trivalent. Exemplary counterions include halide ions (e.g., F–, Cl–, Br–, I–) , NO3–, ClO4–, OH–, H2PO4–, HSO4–, sulfonate ions (e.g., methansulfonate, trifluoromethanesulfonate, p–toluenesulfonate, benzenesulfonate, 10–camphor sulfonate, naphthalene–2–sulfonate, naphthalene–1–sulfonic acid–5–sulfonate, ethan–1–sulfonic acid–2–sulfonate, and the like) , carboxylate ions (e.g., acetate, propanoate, benzoate, glycerate, lactate, tartrate, glycolate, gluconate, and the like) , BF4–, PF4–, PF6–, AsF6–, SbF6–, B [3, 5- (CF3) 2C6H3] 4] –, BPh4–, Al(OC (CF3) 3) 4–, and a carborane anion (e.g., CB11H12–or (HCB11Me5Br6) –) . Exemplary counterions which may be multivalent include CO32-, HPO42-, PO43-, B4O72-, SO42-, S2O32-, carboxylate anions (e.g., tartrate, citrate, fumarate, maleate, malate, malonate, gluconate, succinate, glutarate, adipate, pimelate, suberate, azelate, sebacate, salicylate, phthalates, aspartate, glutamate, and the like) , and carboranes.

[0200] “Halo” or “halogen” refers to fluorine (fluoro, –F) , chlorine (chloro, –Cl) , bromine (bromo, –Br) , or iodine (iodo, –I) .

[0201] “Acyl” refers to a moiety selected from the group consisting of –C (=O) Raa, –CHO, –CO2Raa, –C (=O) N (Rbb) 2, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRbb) ORaa, –C (=NRbb) N (Rbb) 2, –C (=O) NRbbSO2Raa, –C (=S) N (Rbb) 2, –C (=O) SRaa, or –C (=S) SRaa, wherein Raa and Rbb are as defined herein.

[0202] Nitrogen atoms can be substituted or unsubstituted as valency permits, and include primary, secondary, tertiary, and quaternary nitrogen atoms. Exemplary nitrogen atom substituents include, but are not limited to, hydrogen, –OH, –ORaa, –N (Rcc) 2, –CN, –C (=O) Raa, –C (=O) N (Rcc) 2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRcc) ORaa, –C (=NRcc) N (Rcc) 2, –SO2N (Rcc) 2, –SO2Rcc, –SO2ORcc, –SORaa, –C (=S) N (Rcc) 2, –C (=O) SRcc, – C (=S) SRcc, –P (=O) (ORcc) 2, –P (=O) (Raa) 2, –P (=O) (N (Rcc) 2) 2, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Rcc groups attached to a nitrogen atom are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups, and wherein Raa, Rbb, Rcc, and Rdd are as defined above.

[0203] In certain embodiments, the substituent present on a nitrogen atom is a nitrogen protecting group (also referred to as an amino protecting group) . Nitrogen protecting groups are well known in the art and include those described in detail in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley &Sons, 1999, incorporated by reference herein. Exemplary nitrogen protecting groups include, but not limited to, those forming carbamates, such as Carbobenzyloxy (Cbz) group, p-Methoxybenzyl carbonyl (Moz or MeOZ) group, tert-Butyloxycarbonyl (BOC) group, Troc, 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) group, etc., those forming an amide, such as acetyl, benzoyl, etc., those forming a benzylic amine, such as benzyl, p-methoxybenzyl, 3, 4-dimethoxybenzyl, etc., those forming a sulfonamide, such as tosyl, Nosyl, etc., and others such as p-methoxyphenyl.

[0204] Exemplary oxygen atom substituents include, but are not limited to, –Raa, –C (=O) SRaa, –C (=O) Raa, –CO2Raa, –C (=O) N (Rbb) 2, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRbb) ORaa, –C (=NRbb) N (Rbb) 2, –S (=O) Raa, –SO2Raa, –Si (Raa) 3, –P (Rcc) 2, –P (Rcc) 3+X-, -P (ORcc) 2, -P(ORcc) 3+X-, –P (=O) (Raa) 2, –P (=O) (ORcc) 2, and –P (=O) (N (Rbb) 2) 2, wherein X-, Raa, Rbb, and Rcc are as defined herein. In certain embodiments, the oxygen atom substituent present on an oxygen atom is an oxygen protecting group (also referred to as a hydroxyl protecting group) . Oxygen protecting groups are well known in the art and include those described in detail in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley &Sons, 1999, incorporated herein by reference. Exemplary oxygen protecting groups include, but are not limited to, alkyl ethers or substituted alkyl ethers such as methyl, allyl, benzyl, substituted benzyls such as 4-methoxybenzyl, methoxymethyl (MOM) , benzyloxymethyl (BOM) , 2–methoxyethoxymethyl (MEM) , etc., silyl ethers such as trymethylsilyl (TMS) , triethylsilyl (TES) , triisopropylsilyl (TIPS) , t-butyldimethylsilyl (TBDMS) , etc., acetals or ketals, such as tetrahydropyranyl (THP) , esters such as formate, acetate, chloroacetate, dichloroacetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, methoxyacetate, etc.,  carbonates, sulfonates such as methanesulfonate (mesylate) , benzylsulfonate, and tosylate (Ts) , etc.

[0205] The term “leaving group” is given its ordinary meaning in the art of synthetic organic chemistry, for example, it can refer to an atom or a group capable of being displaced by a nucleophile. See, for example, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502) . Examples of suitable leaving groups include, but are not limited to, halogen (such as F, Cl, Br, or I (iodine) ) , alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, alkanesulfonyloxy, arenesulfonyloxy, alkyl-carbonyloxy (e.g., acetoxy) , arylcarbonyloxy, aryloxy, methoxy, N,O-dimethylhydroxylamino, pixyl, and haloformates.

[0206] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response, and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art.

[0207] The term “tautomers” or “tautomeric” refers to two or more interconvertible compounds resulting from at least one formal migration of a hydrogen atom and at least one change in valency (e.g., a single bond to a double bond, a triple bond to a single bond, or vice versa) . The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Tautomerizations (i.e., the reaction providing a tautomeric pair) may catalyzed by acid or base. Exemplary tautomerizations include keto-to-enol, amide-to-imide, lactam-to-lactim, enamine-to-imine, and enamine-to- (adifferent enamine) tautomerizations.

[0208] The term “subject” (alternatively referred to herein as “patient” ) as used herein, refers to an animal, preferably a mammal, most preferably a human, who has been the object of treatment, observation or experiment.

[0209] As used herein, the terms "treat, " "treating, " "treatment, " and the like refer to eliminating, reducing, or ameliorating a disease or condition, and / or symptoms associated therewith. Although not precluded, treating a disease or condition does not require that the disease, condition, or symptoms associated therewith be completely eliminated. As used herein, the terms "treat, " "treating, " "treatment, " and the like may include "prophylactic treatment, " which refers to reducing the probability of redeveloping a disease or condition, or of a recurrence of a previously-controlled disease or condition, in a subject who does not have, but is at risk of or is susceptible to, redeveloping a disease or condition or a recurrence of the disease or condition. The term "treat" and synonyms contemplate administering a  therapeutically effective amount of a compound described herein to a subject in need of such treatment.

[0210] As used herein, the singular form “a” , “an” , and “the” , includes plural references unless it is expressly stated or is unambiguously clear from the context that such is not intended.

[0211] The term “and / or” as used in a phrase such as “A and / or B” herein is intended to include both A and B; A or B; A (alone) ; and B (alone) . Likewise, the term “and / or” as used in a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following embodiments: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .

[0212] Headings and subheadings are used for convenience and / or formal compliance only, do not limit the subject technology, and are not referred to in connection with the interpretation of the description of the subject technology. Features described under one heading or one subheading of the subject disclosure may be combined, in various embodiments, with features described under other headings or subheadings. Further it is not necessarily the case that all features under a single heading or a single subheading are used together in embodiments.

[0213] Examples

[0214] The various starting materials, intermediates, and compounds of the preferred embodiments can be isolated and purified where appropriate using conventional techniques such as precipitation, filtration, crystallization, evaporation, distillation, and chromatography. Characterization of these compounds can be performed using conventional methods such as by melting point, mass spectrum, nuclear magnetic resonance, and various other spectroscopic analyses. The examples are illustrative only and do not limit the claimed invention in any way.

[0215] Exemplary embodiments of steps for performing the synthesis of products described herein are described in greater detail infra. Some of the Examples discussed herein can be prepared by separating the corresponding racemic mixtures. As would be understood by a person of ordinary skill in the art, the compounds described in Examples section immediately prior to the chiral separation step, e.g., by supercritical fluid chromatography (SFC) , exist in racemic and / or stereoisomeric mixture forms. It should be understood that the enantiomeric excesses ( "ee" ) and / or diastereomeric excesses ( “de” ) reported for these examples are only  representative from the exemplified procedures herein and not limiting; those of ordinary skill in the art would understand that such enantiomers and / or diastereomers with a different ee and / or de, such as a higher ee and / or de, can be obtained in view of the present disclosure. Typically, a "de" value is reported herein when a pair of diastereomers, having only one of the chiral centers being different, are separated from a corresponding diastereomeric mixture. In such cases, the "de" value indicates the degree of enrichment of one of the diastereomers.

[0216] The abbreviations used in Examples section should be understood as having their ordinary meanings in the art unless specifically indicated otherwise or obviously contrary from context. The following shows certain abbreviations used in Examples section herein.

[0217] Compounds of the present disclosure can be synthesized by those having ordinary skill in the art in view of the present disclosure. Representative further compounds synthesized by following similar procedures / methods described herein in Examples section.

[0218] Example 1 Synthesis of Compounds 1

[0219] Step 1: To a mixture of 2-fluoro-4-methyl-1-nitrobenzene (4491.96 mg, 28.96 mmol) in DMSO (50 mL) was added 1H-1, 2, 3-triazole (2100.00 mg, 30.40 mmol) and K2CO3 (6002.6 mg, 43.43 mmol) at rt under N2 atmosphere. The mixture was stirred at rt for 1 hour. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc = 3 / 1) to give 1-1 (2500 mg) .

[0220] Step 2: To a solution of 1-1 (2200 mg, 10.77 mmol) in MeOH (30 mL) was added Pd / C 10%(200 mg, 4.04 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ under H2 atmosphere for 16 hours. The mixture was filtered via celite and the filtrate was concentrated to afford 1-2 (1800 mg) .

[0221] Step 3: To a solution of 1-2 (2000 mg, 11.48 mmol) in DCM (50 mL) were added TEA (3485.1 mg, 34.44 mmol) , DMAP (1402.6 mg, 11.48 mmol) , and the reaction was stirred at room temperature for 5 mins. Then (2-methylprop-2-yl) oxidanecarboxylic anhydride (5011.19 mg, 22.96 mmol) was added slowly and the resulting mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The mixture was diluted with water and extracted with DCM. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc = 1 / 1) to give 1-3 (2700 mg) .

[0222] Step 4: To a solution of 1-3 (3600 mg, 9.61 mmol) in MeOH (50 mL) was added K2CO3 (3986.1 mg, 28.84 mmol) at rt. The mixture was stirred at 65℃ for 60 mins. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc = 1 / 1) to give 1-4 (2000 mg) .

[0223] Step 5: To a solution of 1-4 (5000 mg, 18.23 mmol) in THF (50 mL) was added n-BuLi (14.95 mL, 37.37 mmol, 2.5 M in hexane) at -78℃, the mixture was stirred for 40 mins at -78℃. A solution of methyl 3- (methoxycarbonyl) bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylate (3860.79 mg, 20.96 mmol) in THF (50 mL) was added into the above mixture and stirred for 1 hour at -78 ℃. The reaction was quenched with aq. NH4Cl at -78 ℃ and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc = 1: 1) to give 1-5 (4000 mg) .

[0224] Step 6: To a mixture of 1-5 (4400 mg, 10.32 mmol) in MeOH (100 mL) was added NaBH4 (390.3 mg, 10.32 mmol) at 0 ℃, the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. The mixture was quenched with ammonium chloride solution at 0 ℃ and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc = 1: 1) to give 1-6 (3400 mg) .

[0225] Step 7: To a solution of 1-6 (5500 mg, 12.84 mmol) in DCM (50 mL) was added TFA (13 mL) at 25℃. The mixture was stirred at 25℃ for 30 min. The reaction mixture was concentrated and the residue was diluted with DCM and neutralized with aq NaHCO3 to pH=9. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc = 1: 1) to give 1-7 (3300 mg) .

[0226] Step 8: To a solution of 1-7 (3000 mg, 9.14 mmol) in MeCN (130 mL) was added NBS (1707.4 mg, 9.59 mmol) , the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated and purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc = 1: 1) to give 1-8 (2700 mg) .

[0227] Step 9: A mixture of 1-8 (2500 mg, 6.14 mmol) and manganese dioxide (5336.8 mg, 61.38 mmol) in DCM (100 mL) was stirred at r. t. for 16hrs. Another batch of manganese dioxide (5336.8 mg, 61.38 mmol) was added and stirred at r. t. for further 16hrs. The resulting mixture was filtered with celite, the cake was washed withe DCM. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 1-9 (2200 mg) .

[0228] Step 10: To a solution of 1-9 (2700 mg, 6.97 mmol) in dioxane (80 mL) was added tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (3525.4 mg, 9.76 mmol) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (733.1 mg, 1.05 mmol) . The reaction was  stirred at 100℃ for 16 hours under nitrogen. The reaction mixture was cooled to 0℃, quenched with HCl (1 M, 12 mL) and stirred for 15 minutes. To the mixture was added saturated KF solution (30 mL) and the resulting mixture was stirred at rt for another 1h. The mixture was filtered and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with aq. NaHCO3, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / ethyl acetate=2 / 1) to give 1-10 (1800 mg) .

[0229] Step 11: To a mixture of 1-10 (1800 mg, 5.14 mmol) and (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (809.43 mg, 6.68 mmol) in dioxane (100 mL) was added titanium (IV) tetrakis (ethanolate) (23.70 mL, 113.02 mmol) , the reaction mixture was stirred at 100℃ for 8 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water and with ethyl acetate, filtered. The filtrate was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, purified by using silica gel column chromatography eluting with methanol in dichloromethane 0%to 5%to give 1-11 (1400 mg) .

[0230] Step 12: To a mixture of 1-11 (1400 mg, 2.99 mmol) and cerium (III) chloride heptahydrate (2231.0 mg, 5.99 mmol) in MeOH (60 mL) was added NaBH4 (226.5 mg, 5.99 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 1 hour. The reaction mixture was neutralized with saturated ammonium chloride solution to pH～5 at 0 ℃. The resulting solution was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc=1: 2) to give 1-12 (1300 mg) .

[0231] Step 13: A mixture of 1-12 (300 mg, 0.639 mmol) in NH3 in MeOH (7M, 5 mL) was stirred at 70 ℃ for 16 hours in a sealed tube. The mixture was concentrated to give 1-13 (270 mg) .

[0232] Step 14: To a mixture of 1-13 (270 mg, 0.61 mmol) in DCM (15 mL) was added HCl in EtOAc (0.68 mL, 4M) at 0 ℃, the mixture was stirred 30 mins at 0 ℃. The reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM. Then the water phase was adjusted with NH3·H2O to pH=12, extracted with DCM. The combined organic layer was combined, washed with brine, dried over Na2SO4, concentrated to give 1-14 (200 mg) .

[0233] Step 15: A mixture of 1-14 (200 mg, 0.60 mmol) , methyl 6-chloro-3-fluoropyridine-2-carboxylate (225.41 mg, 1.19 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.52 mL, 2.97 mmol)  in DMAC (10 mL) was stirred at 120 ℃ for 6 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (DCM to DCM / MeOH=10: 1) to afford 1-15 (210 mg) .

[0234] Step 16: To a solution of 1-15 (200 mg, 0.40 mmol) in DCE (10 mL) was added POCl3 (242.2 mg, 1.58 mmol) . The reaction was stirred at 90℃ for 1 hour under nitrogen. The mixture was quenched with saturated sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The organic phase was concentrated, and the residue was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc=1: 1) to give 1-16 (140 mg) .

[0235] Step 17: To a mixture of 1-16 (140 mg, 0.29 mmol) in THF (6 mL) and H2O (6 mL) was added aqueous LiOH solution (1M, 1.1 mL) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was ajusted to pH～3 with aq. HCl (1M) at 0 ℃. The resulting solution was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (acetonitrile / 0.05%FA in water: 10%～75%) to give 1 (70 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + =474.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 12.90 (brs, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.69 (brs, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 1.2Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.58-5.54 (m, 1H) , 2.92-2.91 (m, 6H) , 2.55 (s, 3H) , 1.72 (d, J =6.4 Hz, 3H) .

[0236] Example 2 Synthesis of Compounds 2

[0237] Step 1: To a mixture of 1-fluorobicyclo [1.1.1] pentane-3-carboxylic acid (1300 mg, 9.99 mmol) in DMF (25 mL) were added N, O-dimethylhydroxylamine chlorane (1266.85 mg, 12.99 mmol) , N, N-diisopropylethylamine (4.95 mL, 29.97 mmol) and HATU (5698.3 mg, 14.99 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated to give a residue which was purified by chromatography on a silica gel column (PE to PE / ethyl acetate = 1 / 1) to give 2-1 (1000 mg) .

[0238] Step 2: To a solution of 1-4 (900 mg, 3.28 mmol) in THF (10 mL) was added n-BuLi (2.69 mL, 6.73 mmol, 2.5 M in hexane) at -78 ℃, then the reaction mixture was stirred for 40 mins at -78 ℃. A solution of 2-1 (653.44 mg, 3.77 mmol) in THF (10 mL) was added the above reaction mixture and the resulting mixture was stirred for 1 hour at -78 ℃. Then the mixture was warmed to RT and stirred for 2 hours at RT. The reaction mixture was quenched with aq. NH4Cl (50 mL) and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE to PE / ethyl acetate = 1 / 1) to give 2-2 (1200 mg) .

[0239] Step 3: To a solution of 2-2 (1000 mg, 1.81 mmol) in MeOH (30 mL) was added NaBH4 (205.6 mg, 5.43 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was quenched with ammonium chloride solution (100 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / ethyl acetate = 1: 1) to give 2-3 (600 mg) .

[0240] Step 4: To a solution of 2-3 (560 mg, 1.44 mmol) in DCM (6 mL) was added TFA (1.5 mL) at 25℃. The mixture was stirred at 25℃ for 30 min and concentrated. The residue was diluted with DCM and neutralized with aq NaHCO3 to pH=9. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, concentrated to afford 2-4 (430 mg) , which was used directly.

[0241] Step 5: To a solution of 2-4 (450 mg, 1.56 mmol) in CH3CN (25 mL) was added NBS (291.7 mg, 1.64 mmol) , the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was concentrated and purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / ethyl acetate =1: 1) to give 2-5 (400 mg) .

[0242] Step 6: A mixture of 2-5 (200 mg, 0.55 mmol) and manganese dioxide (473.5 mg, 5.45 mmol) in DCM (30 mL) was stirred at RT for 16hrs, then another batch of manganese dioxide (473.5 mg, 5.45 mmol) was added and stirred at RT for 16 hrs. The resulting mixture  was filtered via celite and the cake was washed with DCM. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2-6 (150 mg) .

[0243] Step 7: To a solution of 2-6 (100 mg, 0.29 mmol) in dioxane (20 mL) was added tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (145.6 mg, 0.40 mmol) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (36.3 mg, 0.05 mmol) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen. The mixture was cooled to 0 ℃ and adjusted to pH=3 with aqueous HCl (1M) . To the mixture was added saturated KF solution (2 mL) and the resulting mixture was stirred for 60 minutes at RT. The mixture was filtered and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The combined extract was washed with aq. NaHCO3, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / ethyl acetate=2 / 1) to give 2-7 (70 mg) .

[0244] Step 8: To a mixture of 2-7 (50 mg, 0.16 mmol) and (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (39.06 mg, 0.32 mmol) in dioxane (4 mL) was added titanium (IV) tetrakis (ethanolate) (1.01 mL, 4.83 mmol) and stirred at 100 ℃ for 8 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, purified by using silica gel column chromatography (eluted with methanol in dichloromethane 0%to 5%) to give 2-8 (50 mg) .

[0245] Step 9: To a mixture of 2-8 (200 mg, 0.48 mmol) and cerium (III) chloride heptahydrate (360.4 mg, 0.97 mmol) in MeOH (25 mL) was added NaBH4 (36.6 mg, 0.97 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 00C for 1 hour. The reaction was neutralized with saturated ammonium chloride solution to pH～5 with at 0 ℃. The resulting solution was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc = 1: 2) to give 2-9 (150 mg) .

[0246] Step 10: To a mixture of 2-9 (150 mg, 0.36 mmol) in DCM (15 mL) was added HCl in EtOAc (4M, 0.27 mL) at 0 ℃, the mixture was stirred 30 mins at 0 ℃. The reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM. The water phase was adjusted with NH3·H2O to pH=12 and extracted with DCM. The organic layer was combined, washed with brine, dried over Na2SO4, concentrated to give 2-10 (100 mg) .

[0247] Step 11: A mixture of 2-10 (80 mg, 0.26 mmol) , methyl 6-chloro-3-fluoropyridine-2-carboxylate (97.42 mg, 0.51 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (166.0 mg, 1.29 mmol) in DMA (10 mL) was stirred at 120 ℃ for 6 hours under nitrogen atmosphere. The reaction  mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE to PE / EtOAc=1: 1) to afford 2-11 (80 mg) .

[0248] Step 12: To a mixture of 2-11 (80 mg, 0.17 mmol) in THF (6 mL) and H2O (6 mL) was added aqueous LiOH (0.67 mL, 1M) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was neutralized with aqueous HCl (1M) to pH～3 at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (acetonitrile / 0.05%FA in water: 10%～75%) to give 2 (45 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + =467.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 12.92 (brs, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.82 (brs, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.59-5.56 (m, 1H) , 2.79-2.73 (m, 6H) , 2.55 (s, 3H) , 1.72 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : -146.42 (1F) .

[0249] Example 3 Synthesis of Compounds 3

[0250] Step 1: To a mixture of 1-12 (200 mg, 0.42 mmol) in THF (10 mL) and H2O (5 mL) was added NaOH (34.1 mg, 0.85 mmol) at room temperature. Then the mixture was stirred at r. t for 2 hrs. The reaction mixture was acidified to pH～3 with HCl (1M) , then diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 3-1 (180 mg, crude) .

[0251] Step 2: To a solution of 3-1 (200 mg, 0.45 mmol) in DMF (15 mL) were added N- (1-azanylideneethyl) hydroxylamine (43.6 mg, 0.59 mmol) and PyBOP (306 mg, 0.59 mmol) , DIPEA (146.4 mg, 1.13 mmol) at room temperature, then the mixture was stirred r. t for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The  combined organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 3-2 (200 mg, crude) .

[0252] Step 3: To a solution of 3-2 (200 mg, 0.40 mmol) in THF (15 mL) was added TBAF (0.8 mL, 1M in THF) at 0 ℃, then the mixture was stirred at r. t for 0.5 hrs. The reaction mixture was acidified to pH～5 with saturated ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether to petroleum ether / ethyl acetate=1 / 2) to give 3-3 (160 mg) .

[0253] Step 4: To a solution of 3-3 (180 mg, 0.38 mmol) in DCM (10 mL) was added HCl (0.38 mL, 4 M in EtOAc) at 0 ℃, then the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The mixture was diluted with water and adjusted to pH=11 with NH3. H2O. The resulting mixture was extracted with DCM. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 3-4 (140 mg) .

[0254] Step 5: To a solution of 3-4 (140 mg, 0.37 mmol) in DMA (10 mL) was added methyl 6-chloro-3-fluoropyridine-2-carboxylate (141.3 mg, 0.75 mmol) and DIEA (241 mg, 1.8 mmol) , then the mixture was stirred at 120℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether to petroleum ether / ethyl acetate=1 / 2) to give 3-5 (140 mg) .

[0255] Step 6: To a solution of 3-5 (100 mg, 0.18 mmol) in THF (7 mL) and H2O (7 mL) was added LiOH (0.7 mL, 1M) , then the mixture was stirred at r. t for 1 h. The reaction mixture was acidified to pH～3 with HCl (1M) at 0 ℃ and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (acetonitrile / 0.05%FA in water: 10%～75%) to 3 (70 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 531.2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 12.96 (brs, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.70 (d, J =0.8 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.63-5.58 (m, 1H) , 2.93-2.86 (m, 6H) , 2.67 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0256] Example 4 Synthesis of Compounds 4

[0257] Step 1: To a solution of 3- (methoxycarbonyl) bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylic acid (2.0 g, 11.75 mmol) in tetrahydrofuran (35 mL) was added borane tetrahydrofuran (14.1 mL, 1M in THF) at 0 ℃ under nitrogen. The reaction was stirred at room temperature for 16 hours under nitrogen. The mixture reaction was quenched with methanol and concentrated. The residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether to ethyl acetate in petroleum ether=50%) to afford 4-1 (1.4 g) .

[0258] Step 2: To a mixture of 4-1 (2.0 g, 12.80 mmol) in dichloromethane (60 mL) was added Dess-Martin reagent (6.0 g, 14.08 mmol) at 0 ℃, the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture was quenched with sodium thiosulfate aqueous solution at 0 ℃, diluted with water and extracted with DCM. The combined organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate aqueous solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether to ethyl acetate in petroleum ether = 50%) to afford 4-2 (1.1 g) .

[0259] Step 3: To a solution of N-amino-4-methylbenzenesulfonamide (12.30 g, 66.04 mmol) in DMSO (150 mL) was added 1, 1-dimethoxypropan-2-one (7.80 g, 66.04 mmol) . The reaction was stirred at room temperature for 1 hour under nitrogen. Then 5-methyl-2-nitroaniline (10.55 g, 69.35 mmol) was added to the above reaction mixture and the resulting reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 16 hours. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on a silica gel column (petroleum ether to petroleum ether / ethyl acetate =2 / 1) and prep-HPLC (acetonitrile / 0.05%TFA in water: 5%～50%) to give 4-3 (1.80 g) .

[0260] Step 4: To a solution of 4-3 (1.80 g, 8.249 mmol) in methanol (100 mL) was added Pd / C (400 mg, 10%wt) and ammonium hydroxide (5 drops) . The reaction was stirred at room temperature for 16 hours under hydrogen. The mixture was filtered and concentrated to give 4-4 (1.50 g, crude) .

[0261] Step 5: To a solution of 4-4 (1.50 g, 7.96 mmol) in acetonitrile (50 mL) was added N-bromosuccinimide (1.70 g, 9.56 mmol) , the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with water and extracted with dichloromethane. The combined organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by Combi flash (petroleum ether to ethyl acetate in petroleum ether=70%) to give 4-5 (1.60 g) .

[0262] Step 6: To a solution of 4-5 (500 mg, 1.87 mmol) in toluene (30 mL) was added 4-2 (870 mg, 5.64 mmol) and 4-methylbenzenesulfonic acid (65 mg, 0.37 mmol) . The reaction was stirred at 120 ℃ for 16 hours under nitrogen. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on a silica gel column (petroleum ether to petroleum ether / ethyl acetate=1 / 1) to give 4-6 (400 mg) .

[0263] Step 7: To a solution of 4-6 (950 mg, 2.35 mmol) in dichloromethane (50 mL) was added 2, 3-dichloro-5, 6-dicyano-1, 4-benzoquinone (600 mg, 2.64 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was diluted with water and extracted with dichloromethane. The combined organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on a silica gel column (petroleum ether to petroleum ether / ethyl acetate=1 / 1) to give 4-7 (850 mg) .

[0264] Step 8: To a solution of 4-7 (2.00 g, 4.98 mmol) in dioxane (50 mL) was added tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (2.34 g, 6.48 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (387.8 mg, 0.48 mmol) . The reaction was stirred at 105 ℃ for 16 hours under nitrogen. The mixture was quenched with HCl (1 M, 6 mL) and then saturated potassium fluoride solution (10 mL) . The mixture was diluted with water and extracted with dichloromethane. dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on a silica gel column (petroleum ether to petroleum ether / ethyl acetate =1 / 1) to give 4-8 (1.50 g) .

[0265] Step 9: A mixture of 4-8 (1.50 g, 4.11 mmol) and (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (598.66 mg, 4.94 mmol) in Titanium (IV) tetrakis (ethanolate) (18.78 g, 82.33 mmol) and dioxane (100 mL) was stirred at 97 ℃ for 8 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane to dichloromethane / methanol = 10: 1) to give 4-9 (1.30 g) .

[0266] Step 10: To a mixture of 4-9 (1.30 g, 2.69 mmol) and cerium (III) chloride heptahydrate (503 mg, 1.35 mmol) in methanol (80 mL) was added sodium borohydride (205 mg, 5.41 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was quenched with ammonium chloride solution at 0 ℃ and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane to dichloromethane / methanol = 20: 1) to give 4-10 (1.10 g) .

[0267] Step 11: A mixture of 4-10 (380 mg, 0.78 mmol) in ammonia in methanol (10 mL, 7M) was stirred at 70 ℃ for 16 hours in a sealed tube. The mixture was concentrated to give 4-11 (350 mg) .

[0268] Step 12: To a mixture of 4-11 (350 mg, 0.77 mmol) in ethyl acetate (10 mL) was added HCl in ethyl acetate (1 mL, 4M) at 0 ℃, the mixture was stirred 0.5 hours. The mixture was diluted with petroleum ether and filtered. The cake was dried to give 4-12 (250 mg) .

[0269] Step 13: A mixture of 4-12 (250 mg, 0.71 mmol) , methyl 6-chloro-3-fluoropyridine-2-carboxylate (280 mg, 1.47 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (470 mg, 3.63 mmol) in N, N-dimethylacetamide (10 mL) was stirred at 120 ℃ for 6 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over sodium sulfate,  filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on a silica gel column (petroleum ether to petroleum ether / ethyl acetate =1 / 1) to give 4-13 (180 mg) .

[0270] Step 14: To a solution of 4-13 (180 mg, 0.34 mmol) in 1, 2-dichloroethane (20 mL) was added phosphorus oxychloride (210 mg, 1.37 mmol) . The reaction was stirred at 90 ℃ for 2 hours under nitrogen. The mixture was quenched with saturated sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The combined organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography column on silica gel (petroleum ether to petroleum ether / ethyl acetate =1 / 1) to give 4-14 (120 mg) .

[0271] Step 15: To a mixture of 4-14 (120 mg, 0.23 mmol) in tetrahydrofuran (4 mL) and water (4 mL) was added Lithium hydroxide monohydrate (30 mg, 0.71 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was quenched to pH～3 with HCl aqueous solution (1M) at 0 ℃ and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (acetonitrile / 0.05%FA in water: 10%～85%) to give 4 (50 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + =488.2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 13.00 (s, 1H) , 8.58 (d, J =7.6 Hz, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.59-5.53 (m, 1H) , 2.97-2.88 (m, 6H) , 2.85 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 1.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0272] Example 5 Synthesis of Compounds 8

[0273] Step 1: To a mixture of 2-iodo-4-methylaniline (10.0 g, 42.9 mmol) in EtOH (250 mL) were added p-anisaldehyde (7.6 g, 55.8 mmol) and Cerium (III) chloride heptahydrate (319.7 mg, 0.85 mmol) , the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. Then NaBH4 (3.2 g, 85.8 mmol) was added to the above reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated and the residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate in petroleum ether from 0%to 2.5%) to give 8-1 (5.66 g) .

[0274] Step 2: To a solution of 8-1 (5.66 g, 16.0 mmol) in DCM (50 mL) was added 2-butynoic acid (1.35 g, 16.0 mmol) and DCC (3.64 g, 17.6 mmol) , the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture together with another batch was concentrated and purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate in petroleum ether from 0%to 15%) to give 8-2 (4.18 g) .

[0275] Step 3: To a solution of 8-2 (4.18 g, 9.97 mmol) in DMSO (50.0 mL) was added NaN3 (972.2 mg, 14.96 mmol) and CuI (379.8 mg, 1.99 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture together with another batch was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate in dichloromethane from 0%to 5%) to give 8-3 (2.47 g) .

[0276] Step 4: To a solution of 8-3 (2.47 g, 7.38 mmol) in TFA (10 mL, 129.8 mmol) and anisole (10 mL) was added trifluoromethanesulfonic acid (2.2 g, 14.78 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4 hrs. The solution was concentrated. The residue was diluted with petroleum ether and water. The solid was collected by filtration and dried to give 8-4 (1.48 g, crude) .

[0277] Step 5: To a solution of 8-4 (900 mg, 4.2 mmol) in HFIP (15 mL) was added 1, 3-dibromo-5, 5-dimethylhydantoin (720.7 mg, 2.52 mmol) and 3-nitrobenzenesulfonic acid  (85.4 mg, 0.42 mmol) . The reaction was stirred at 60 ℃ for 1 hr under N2. The reaction was quenched with water. The solid was collected by filtration and dried to give 8-5 (1.33 g, crude) .

[0278] Step 6: To a solution of 8-5 (1.23 mg, 4.19 mmol) in DMF (10 mL) were added 4, 4-difluoropiperidine hydrochloride (991.9 mg, 6.29 mmol) , PyBOP (3.27 g, 6.29 mmol) and DBU (2.2 g, 14.7 mmol) at room temperature, then the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate in petroleum ether from 0%to 30%) to give 8-6 (365 mg) .

[0279] Step 7: To a solution of 8-6 (365 mg, 0.92 mmol) in dioxane (10 mL) were added Pd (PPh3) 2Cl2 (71.7 mg, 0.09 mmol) and 1-ethoxyvinyltri-n-butyltin (432.5 mg, 1.19 mmol) . The reaction mixture was stirred at 105 ℃ for 16 hours under nitrogen. The reaction mixture together with another batch was quenched with HCl (2 M, 2mL) and then saturated KF solution. The resulting reaction mixture was filtered and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane to dichloromethane / ethyl acetate =3 / 1) to give 8-7 (464 mg) .

[0280] Step 8: To a mixture of 8-7 (290 mg, 0.80 mmol) in dioxane (4.5 mL) was added (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (146.7 mg, 1.21 mmol) and Ti (OEt) 4 (4.5 mL, 21.46 mmol) , the mixture was stirred at 100 ℃ for 6 hrs. The mixture together with another batch was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluted with dichloromethane to dichloromethane / ethyl acetate=3 / 1) to give 8-8 (350 mg) .

[0281] Step 9: To a mixture of 8-8 (300 mg, 0.64 mmol) and Cerium (III) chloride heptahydrate (483.3 mg, 1.29 mmol) in MeOH (5 mL) was added NaBH4 (49.1 mg, 1.29 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with saturated ammonium chloride solution at 0 ℃ and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (eluted with MeCN in 0.05%FA in H2O from 5%to 95%) to give 8-9 (150 mg) .

[0282] Step 10: To a mixture of 8-9 (130 mg, 0.28 mmol) in EtOAc (3 mL) was added HCl in EtOAc (3 mL, 4M) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours.  The resulting mixture was concentrated and the residue was diluted with HCl (2M) and extracted with EtOAc which was discarded. Then the water phase was adjusted with ammonia solution to pH=12 and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give 8-10 (150 mg, crude) .

[0283] Step 11: To a solution of 8-10 (100 mg, 0.27 mmol) in DMAc (5 mL) was added methyl 6-chloro-3-fluoropicolinate (105.20 mg, 0.55 mmol) and DIEA (107.6 mg, 0.83 mmol) . The reaction was stirred at 120 ℃ for 6 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue together with another batch was purified by column chromatography on silica gel (PE to EtOAc / PE = 1 / 3) to give 8-11 (140 mg) .

[0284] Step 12: To a solution of 8-11 (90 mg, 0.17 mmol) in THF (2 mL) and water (2 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (21.4 mg, 0.50 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 1 hr. The mixture was acidified to pH～5 with HCl aqueous solution (2M) and extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (acetonitrile / 0.05%formic acid in water: 15%～95%) to give 8 (81.45 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 515.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.02 (brs, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.53 (t, J =6.4 Hz, 1H) , 3.66-3.60 (m, 4H) , 2.72 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.28 -2.21 (m, 4H) , 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) δ -95.02 (2F) .

[0285] Table 1 below shows characterization of some exemplary compounds of the present disclosure.

[0286] Table 1. Characterization of some exemplary compounds of the present disclosure.

[0287] Biological Assay Example A: Cell proliferation assay in T47D and SK-BR-3 cell lines

[0288] 1. Materials

[0289] Medium and reagents used in this study are listed in the following table.

[0290] 2. Experimental Methods and Procedures

[0291] The breast cancer cells T47DPI3Kα_H1047R and SK-BR-3 (obtained from ATCC) were cultured in a 37℃ incubator with 5%CO2 and 100%relative humidity. The cells were routinely sub-cultured to maintain exponential growth. Each cell assay plate well was plated with 1500 cells in 100 μL suspension with culture media. Cells were incubated overnight before compounds were added to each well. Compounds were prepared as 10 mM stock solution in dimethyl sulfoxide (DMSO) . Serial dilution was made in DMSO in a 200X stock plates. 0.5 μL of the 200X compound solution was added to each cell well of the cell assay plate. The final DMSO concentration was 0.5%in each well. High control wells were 0.5% DMSO with media added to the cells and low control wells are media only added the wells in the plate. The cell assay plate was incubated for 6 days. Cell viability assay was performed according to the Promega CellTiter-Glo Assay Kit.

[0292] 3. Data analysis

[0293] Inhibition rate (IR) of the tested compounds was determined by the following formula: IR (%) = (average High control –compound well)  /  (average High control -average Low control) *100%. Compound IC50 was calculated using non-linear regression equation: Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) ) . X: Log of cpd concentration; Y: Inhibition rate (IR) ; Top and Bottom: Plateaus in same units as Y; logIC50: same log units as X; HillSlope: Slope factor or Hill slope.

[0294] Table 2 below shows inhibition of cancer cell growth of representative compounds in T47D PI3Kα_H1047R cells (IC50) .

[0295] Table 2. Inhibition of cancer cell growth of representative compounds in T47D PI3Kα_H1047R cells (IC50)

[0296] Biological Assay Example B: Human microsomal clearance assay

[0297] This study aimed to assess the metabolic stability of a compound in human liver microsomes using a microsomal clearance assay.

[0298] A mixture containing 100 mM potassium phosphate, pH 7.4, 0.5 mg / mL liver microsomes, 2 mM NADPH, and 1 μM compound were prepared and added to 96-well plate. The plates were then incubated at 37 ℃ for different time points (0, 5, 15, 30, 45 minutes) and the reaction was stopped with acetonitrile solution containing an internal standard. The samples were then analyzed by LC / MS / MS to determine how much of the compound remained at each time point. The elimination rate constant and half-life were calculated from the data as follows: Elimination rate constant (k) = -slope; Half-life (t1 / 2) = 0.693 / k.

[0299] The in vitro intrinsic clearance, CLint, was calculated from the t1 / 2 as follows: CLint = (0.693 / t1 / 2) × (1 /  (microsomal protein concentration (0.5 mg / mL) ) ) × Physiological Scaling Factor.

[0300] Table 3 below shows in vitro intrinsic clearance values of representative compounds.

[0301] Table 3. In vitro intrinsic clearance values of representative compounds.

[0302] Compound A*: WO2021202964, example 326.

[0303] The Summary and Abstract sections may set forth one or more but not all exemplary embodiments of the present invention as contemplated by the inventor (s) , and thus, are not intended to limit the present invention and the appended claims in any way.

[0304] The present invention has been described above with the aid of functional building blocks illustrating the implementation of specified functions and relationships thereof. The boundaries of these functional building blocks have been arbitrarily defined herein for the convenience of the description. Alternate boundaries can be defined so long as the specified functions and relationships thereof are appropriately performed.

[0305] With respect to aspects of the invention described as a genus, all individual species are individually considered separate aspects of the invention. If aspects of the invention are  described as "comprising" a feature, embodiments also are contemplated "consisting of” or "consisting essentially of” the feature.

[0306] The foregoing description of the specific embodiments will so fully reveal the general nature of the invention that others can, by applying knowledge within the ordinary skill of the art, readily modify and / or adapt for various applications such specific embodiments, without undue experimentation, without departing from the general concept of the present invention. Therefore, such adaptations and modifications are intended to be within the meaning and range of equivalents of the disclosed embodiments, based on the teaching and guidance presented herein. It is to be understood that the phraseology or terminology herein is for the purpose of description and not of limitation, such that the terminology or phraseology of the present specification is to be interpreted by the ordinarily skilled artisan in light of the teachings and guidance.

[0307] The breadth and scope of the present invention should not be limited by any of the above-described exemplary embodiments.

[0308] All of the various aspects, embodiments, and options described herein can be combined in any and all variations.

[0309] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. To the extent that any meaning or definition of a term in this document conflicts with any meaning or definition of the same term in a document incorporated by reference, the meaning or definition assigned to that term in this document shall govern.

Claims

1.A compound of Formula I or II, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein:W is CR10 or N, wherein R10 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 fluorine, or C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 fluorine;R1 is a 3-12 membered ring structure, which is optionally substituted, wherein the 3-12 membered ring structure is selected from a monocyclic non-aromatic ring, a monocyclic aromatic ring, and a polycyclic structure, wherein each of the rings in the polycyclic structure is independently aromatic or non-aromatic, and wherein the 3-12 membered ring structure optionally contains 1-4 ring heteroatoms independently selected from O, N, and S;RX, R3, R4, and R5 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, G1, or OG1;R6 and R7 are each independently hydrogen, deuterium, CN, or G2;R8 is hydrogen or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 fluorine, or a nitrogen protecting group;L2 is an optionally substituted phenylene or an optionally substituted heteroarylene (e.g., a 5-or 6-membered heteroarylene or a bicyclic heteroarylene) ; andR9 is OH, NH2, OG3, NHG3, NG3G3, or NHSO2G3; orN, L2, C (O) , R9, and R8 are joined to form an optionally substituted 6, 6-or 5, 6-fused bicyclic heterocyclyl or heteroaryl;wherein:G1 at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted 3-10 membered ring structure having 0-4 ring heteroatoms;G2 at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted 3-6 membered ring having 0-3 ring heteroatoms (e.g., cyclopropyl) ; andG3 at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted 3-8 membered non-aromatic ring structure having 0-4 ring heteroatoms, or NG3G3 represents an optionally substituted nitrogen containing 4-8 membered non-aromatic ring structure.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RX is hydrogen, halogen, CN, C1-4 alkyl optionally substituted with F, C2-4 alkenyl optionally substituted with F, C2-4 alkynyl optionally substituted with F, or a 3-5 membered ring (e.g., cyclopropyl) optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with F, and C1-4 heteroalkyl optionally substituted with F.3.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RX is hydrogen or C1-4 alkyl optionally substituted with F, such as methyl.4.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W is N.5.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W is CH.6.The compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is wherein RC is CN, COOH, CONH2, G4A, C (O) G4A, C (O) OG4A, C (O) NHG4A, C (O) NG4AG4A, SO2G4A, SO2NHG4A, or SO2NG4AG4A, wherein G4A at each occurrence is independently (i) C1-4 alkyl; (ii) a 3-12 membered ring, such as 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, phenyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl,  pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, benzo [d] oxazolyl, etc., (iii) – (C1-4 alkylene) -3-12 membered ring such as – (C1-4 alkylene) -3-7 membered ring, or (iv) – (C1-4 heteroalkylene) -3-12 membered ring such as – (C1-4 heteroalkylene) -3-7 membered ring, wherein the C1-4 alkyl or the 3-12 membered ring (e.g., 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl) is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) GA1, wherein GA1 at each occurrence is independently deuterium, halogen, CN, OH, NH2, C1-4 heteroalkyl optionally substituted with 1-3 F, C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, or a 3-5 membered ring (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, etc. ) which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, CN, OH, methoxy, and methyl.7.The compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is wherein RC is hydrogen, halogen (e.g., F) , CN, COOH, CONH2, G4A, OG4A, C (O) G4A, C (O) OG4A, C (O) NHG4A, C (O) NG4AG4A, NHC (O) G4A, NHC (O) OG4A, NHC (O) NHG4A, NHC (O) NG4AG4A, NG4AC (O) G4A, NG4AC (O) OG4A, NG4AC (O) NHG4A, NG4AC (O) NG4AG4A, SO2G4A, SO2NHG4A, or SO2NG4AG4A, wherein G4A at each occurrence is independently (i) C1-4 alkyl, C2-4 alkeneyl, or C2-4 alkynyl; (ii) a 3-12 membered ring, such as a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, phenyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, benzo [d] oxazolyl, etc. ) , (iii) – (C1-4 alkylene) -3-12 membered ring, such as – (C1-4 alkylene) -3-7 membered ring, or (iv) – (C1-4 heteroalkylene) -3-12 membered ring such as – (C1-4 heteroalkylene) -3-7 membered ring, wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkeneyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-12 membered ring (e.g., a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl) is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) GA1, wherein GA1 at each occurrence is independently deuterium, halogen, CN, OH, NH2, C1-4 heteroalkyl optionally substituted with 1-3 F, C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, or a 3-5 membered ring (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, etc. ) which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, CN, OH, methoxy, and methyl.8.The compound of claim 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is 9.The compound of claim 7 or 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RC is H, F, Cl, CN, COOH, CH3, OCH3, CHF2, or CF3.10.The compound of claim 7 or 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RC is selected from the following: 11.The compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is or R1 is each of which is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from deuterium, F, OH, NH2, CN, G5, OG5, NH-C (O) G5, and C (O) G5, wherein G5 at each occurrence is independently C1-4 alkyl or a 3-12 membered ring, such as a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, phenyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, benzo [d] oxazolyl, etc. ) , wherein the C1-4 alkyl or the 3-12 membered ring (e.g., 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl) is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) GB, wherein GB at each occurrence is independently deuterium, F, Cl, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F.12.The compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from the following: 13.The compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from the following: 14.The compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from: R1 is selected from: 15.The compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from:  16.The compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from:  17.The compound of any of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R8 is hydrogen.18.The compound of any one of claims 1-17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein as applicable, L2 is an optionally substituted phenylene, such as which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen, CN, OH, COOH, G6, and OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F.19.The compound of any one of claims 1-17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein as applicable, L2 is an optionally substituted 6-membered heteroarylene, such as each of which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen, CN, OH, COOH, G6, and OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F.20.The compound of any one of claims 1-17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L2 is wherein NR8 and C (O) R9 are shown to show direction of attachment to the remainder of the molecule, and wherein R20 is hydrogen, halogen, CN, OH, COOH, G6, or OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F; preferably, R20 is hydrogen, F, Cl, or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, such as CHF2 or CF3, or R20 is more preferably, L2 is orL2 iswherein NR8 and C (O) R9 are shown to show direction of attachment to the remainder of the molecule, and wherein R20 and R21 are each independently hydrogen, halogen, CN, OH, COOH, G6, or OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F; preferably, R20 and R21 are each independently hydrogen, F, Cl, CN, or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, such as CHF2 or CF3; more preferably, R20 is CN and R21 is halogen (e.g., Cl) .21.The compound of any one of claims 1-20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R9 is OH.22.The compound of any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is wherein R20 is hydrogen, halogen, CN, OH, COOH, G6, or OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F; preferably, R20 is hydrogen, F, Cl, or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, such as CHF2 or CF3; more preferably,  is 23.The compound of any of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized as having a structure according to Formula I-a, I-b, II-a or II-b: wherein:R20 is hydrogen, halogen, CN, OH, COOH, G6, or OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F.24.The compound of any of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized as having a structure according to Formula I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-b-4, II-a-1, II-a-2, II-a-3, II-a-4, II-b-1, II-b-2, II-b-3, or II-b-4: wherein:R20 is hydrogen, halogen, CN, OH, COOH, G6, or OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F; andRC is hydrogen, halogen, CN, COOH, CONH2, G4A, C (O) G4A, C (O) OG4A, C (O) NHG4A, C (O) NG4AG4A, SO2G4A, SO2NHG4A, or SO2NG4AG4A, wherein G4A at each occurrence is independently (i) C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, or C2-4 alkynyl; (ii) a 3-12 membered ring, such as 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl) , tetrazolyl, pyrimidinyl, phenyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, benzo [d] oxazolyl, etc., (iii) – (C1-4 alkylene) -3-12 membered ring such as – (C1-4 alkylene) -3-7 membered ring, or (iv) – (C1-4 heteroalkylene) -3-12 membered ring such as – (C1-4 heteroalkylene) -3-7 membered ring, wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-12 membered ring (e.g., a 3-7 membered ring or a bicyclic heteroaryl) is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) GA1, wherein GA1 at each occurrence is independently deuterium, halogen, CN, OH, NH2, C1-4 heteroalkyl optionally substituted with 1-3 F, C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, or a 3-5 membered ring (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, etc. ) which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, CN, OH, methoxy, and methyl.25.The compound of claim 24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R20 is hydrogen, F, Cl, or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, such as CHF2 or CF3.26.The compound of claim 24 or 25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RC is H, F, Cl, CN, COOH, CH3, OCH3, CHF2, or CF3, or RC is OH, NH2, CH2OH, CH (OH) CH3, CH2CH3, CH2F, or CH2OCH3.27.The compound of claim 24 or 25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RC is or RC is selected from: 28.The compound of claim 24 or 25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RC is H, F, CN,  CHF2, or a 5-membered heteroaryl, such as an oxadiazole, optionally substituted with methyl, CD3, CF3, or cyclopropyl, e.g.,  29.The compound of any one of claims 1-28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is hydrogen, halogen, CN, OH, G6, or OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F.30.The compound of claim 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is hydrogen.31.The compound of any one of claims 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 is hydrogen, halogen, CN, OH, G6, or OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F.32.The compound of any one of claims 1-31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 is methyl, or R4 is F, Cl, Br, or or R4 is CD3 or CF3.33.The compound of any one of claims 1-32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R5 is hydrogen, halogen, CN, OH, G6, or OG6, wherein G6 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or a 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) , wherein the C1-4 alkyl, the C2-4 alkenyl, the C2-4 alkynyl, or the 3-or 4-membered ring (e.g., cyclopropyl) is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently  selected from deuterium, F, CN, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F, and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F.34.The compound of claim 33, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R5 is hydrogen.35.The compound of any one of claims 1-34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein both R6 and R7 are hydrogen.36.The compound of any one of claims 1-34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is hydrogen or deuterium, and R7 is C1-4 alkyl, which is optionally substituted with one or more (such as 1-3) substituents each independently selected from deuterium, F, CN, OH, and C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 F.37.The compound of any one of claims 1-34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is hydrogen or deuterium, and R7 is methyl.38.A compound selected from the compounds shown in Examples section or any of the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.39.A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1-38, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.40.A method of treating a disease or disorder associated with modulation of phosphoinositide 3 -kinase (PI3K) , comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-38 or a pharmaceutical composition of claim 39.41.The method of claim 40, wherein the PI3K is PI3Ka.42.The method of claim 40 or 41, wherein the PI3K associated with the disease or disorder has a H1047R mutation.43.The method of any one of claims 40-42, wherein the disease or disorder is a cancer.44.The method of claim 43, wherein the cancer is endometrial cancer, gastric cancer, leukemia, lymphoma, sarcoma, colorectal cancer, lung cancer, ovarian cancer, skin cancer, head and neck cancer, breast cancer, brain cancer, or prostate cancer.45.The method of any one of claims 40-42, wherein the disease or disorder is CLOVES syndrome (congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal naevi,  scoliosis / skeletal and spinal syndrome) , or PIK3CA-related overgrowth syndrome (PROS) .46.A method of inhibiting phosphoinositide 3-kinase (PI3K) , comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-38 or a pharmaceutical composition of claim 39.47.A method of treating cancer, the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-38 or a pharmaceutical composition of claim 39.48.The method of claim 47, wherein the cancer is endometrial cancer, gastric cancer, leukemia, lymphoma, sarcoma, colorectal cancer, lung cancer, ovarian cancer, skin cancer, head and neck cancer, breast cancer, brain cancer, or prostate cancer.49.A method of treating a disorder selected from CLOVES syndrome (congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal naevi, scoliosis / skeletal and spinal syndrome) or PIK3CA-related overgrowth syndrome (PROS) , the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-38 or a pharmaceutical composition of claim 39.

Images