Composition comprising an antibody which binds to human SRRM2 present on the cell surface of a target cell

Abstract

Provided is an antibody, which binds to human SRRM2 present on the cell surface of a target cell for use in a method for the treatment of blood cancer, preferably multiple myeloma, in a human patient, in which the patient to be treated has a weight of between 16 and 150 kilograms. Further provided is a method for determining whether a patient may suffer from blood cancer, comprising determining in a sample obtained from said patient whether SRRM2 is present on the cell surface of cells comprised by said sample. Said antibody, which binds to human SRRM2 present on the cell surface of a target cell is provided for use in a method of killing said target cell having human SRRM2 present on the cell surface, preferably via either antigen-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) and / or complement-dependent cytotoxicity (CDC).

Description

COMPOSITION COMPRISING AN ANTIBODY WHICH BINDS TO HUMAN SRRM2 PRESENT ON THE CELL SURFACE OF A TARGET CELLTECHNICAL FIELD OF THE INVENTION

[0001] The present invention provides a pharmaceutical composition comprising an antibody, which binds to human SRRM2 present on the cell surface of a target cell and optionally a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. The present invention further provides said pharmaceutical composition for use in a method for the treatment of blood cancer in a patient in which the patient to be treated has a weight of between 16 and 150 kilograms. Furthermore, a method is provided for determining whether a patient may suffer from blood cancer, comprising determining in a sample obtained from said patient whether SRRM2 is present on the cell surface of cells comprised by said sample. Additionally, an antibody which binds to human SRRM2 present on the cell surface of a target cell is provided. The present invention further provides an antibody, which binds to human SRRM2 present on the cell surface of a target cell for use in a method of killing said target cell having SRRM2 present on the cell surface. Further, a method of killing a target cell having SRRM2 present on the cell surface of said target cell, comprising administering an antibody, which binds to human SRRM2 present on the cell surface of said target cell is provided.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Blood cancers are those cancers that arise from hyperproliferation of blood cells, disrupting the physiological functions of blood, bone marrow, and lymph tissue, thereby typically resulting in immune dysfunction. Blood cancers are usually divided into three groups, leukaemias, lymphomas, and myelomas, on the basis of the cell type (s) primarily affected. Worldwide, blood cancers kill 720,000 people per year, accounting for ～7%of total cancer-related deaths (Bray et al., 2018) . Whilst survival rates are improving thanks to innovations in treatment, certain types of blood cancer still show relatively low 5 year survival rates, with the 5 year survival rate in multiple myeloma standing at just 50-55%and decreasing greatly if diagnosis occurs at a late-stage of disease progression. Improved methods of both treatment and diagnosis are therefore much needed. Blood cancers are predominantly a disease of old age, so as global longevity continues to increase, the need for improved treatments will only increase further.

[0003] The present invention seeks to address both aspects of blood cancer treatment, providing a technical advancement to both treatment and diagnosis in blood cancer. The underlying technical problem is thus to address these aspects.SUMMARY OF THE INVENTION

[0004] The technical problem is solved by the subject-matter as defined in the claims, described in the claims, demonstrated in the examples, and illustrated in the figures. The inventors surprisingly found that Serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2; UniProt Q9UQ35) , typically localized to the nucleus, is expressed on the surface of blood cancer cells, but not in healthy, non-cancer cells. Thus, the expression of SRRM2 on the cell surface of cells obtained from a patient, is a biomarker for blood cancer. Furthermore, this selective expression on the surface of blood cancer cells allows novel blood cancer-specific therapies to be targeted against cancer cells. The utility of the present invention was demonstrated by its use in successfully treating blood cancer in two patients, as defined herein.

[0005] Accordingly, the present invention provides an antibody that binds to human serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of a target cell, for use in a method for the treatment of blood cancer in a human patient, in which the patient to be treated has a weight of between 16 and 150 kilograms.

[0006] The antibody that binds to human SRRM2 shall be used in a method of treatment wherein the patient to be treated has a weight of between 16 and 150kg, preferably 18 to 140kg, more preferably 20 to 130kg, more preferably still 22 to 120kg.

[0007] The antibody that binds to human SRRM2 may be used in a method of treatment wherein the patient to be treated is at least 1 year old, preferably 2 years, more preferably between 2 and 80 years old.

[0008] The antibody that binds to human SRRM2 may have cytotoxic activity, preferably antigen-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) and / or complement-dependent cytotoxicity (CDC) .

[0009] The antibody that binds to human SRRM2 may be part of a chimeric antigen receptor (CAR) .

[0010] The antibody that binds to human SRRM2 may be part of a chimeric antigen receptor (CAR) , wherein said CAR is expressed by a T cell (herein termed “CAR T cell” ) , NK cell, NK-T cell or macrophage.

[0011] The antibody that binds to human SRRM2 may be expressed by an autologous cell population.

[0012] The antibody that binds to human SRRM2 may be expressed by an allogeneic cell population.

[0013] The antibody that binds to human SRRM2 may be used in a method of treatment wherein SRRM2 present on the cell surface of a target cell is externalized.

[0014] The antibody that binds to human SRRM2 wherein the antibody may not be an intracellular antibody.

[0015] The antibody that binds to human SRRM2 may be used in a method of treatment wherein said blood cancer to be treated is a blood cancer characterized by cells expressing human SRRM2 on their cell surface.

[0016] The antibody that binds to human SRRM2 may be used in a method of treatment wherein said blood cancer to be treated is multiple myeloma.

[0017] The antibody that binds to human SRRM2 may be used in a method of treatment wherein said blood cancer to be treated is leukaemia, including acute erythroid leukaemia, acute lymphoblastic leukaemia (ALL) , acute megakaryoblastic leukaemia, acute myeloid leukaemia (AML) , acute promyelocytic leukaemia (APL) , chronic lymphocytic leukaemia (CLL) , chronic myeloid leukaemia (CML) , chronic myelomonocytic leukaemia (CMML) , childhood leukaemia, hairy cell leukaemia (HCL) , large granular lymphocytic leukaemia (LGLL) , or mast cell leukaemia (MCL) .

[0018] The antibody that binds to human SRRM2 may be used in a method of treatment wherein said blood cancer to be treated is lymphoma, including Burkitt lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , follicular lymphoma, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, MALT lymphoma, mantle cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma (SLL) , post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) , or  macroglobulinaemia (WM) .

[0019] The antibody that binds to human SRRM2 may be used in a method of treatment wherein said blood cancer to be treated is a myelodysplastic syndrome, a myeloproliferative neoplasm (including polycythaemia vera, essential thrombocythaemia, or myelofibrosis) , Erdheim-Chester disease, Langerhans cell histiocytosis, mastocytosis, or mast cell leukaemia.

[0020] The antibody that binds to human SRRM2 may be used in a method of treatment wherein the route of antibody administration is parenteral, including, but not limited to, intravenous, intradermal, intramuscular, intrathecal, epidural, intracerebral, or intraperitoneal administration.

[0021] Furthermore, the present invention relates to an antibody that binds to human SRRM2 wherein the antibody is used in a method for determining whether a patient may suffer from blood cancer, comprising determining in a sample obtained from said patient whether SRRM2 is present on the cell surface of cells comprised by said sample and / or whether SRRM2 is present on the surface of extracellular vesicles.

[0022] The antibody that binds to human SRRM2 may preferably is an antibody comprising a heavy chain variable region comprising heavy chain CDR1 having the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 1, heavy chain CDR2 having the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 2, and heavy chain CDR3 having the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 3, and a light chain variable region comprising light chain CDR1 having the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 4, light chain CDR2 having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5, and light chain CRD3 having the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 6.

[0023] The antibody that binds to human SRRM2 may be used in a pharmaceutical composition wherein said antibody is contained in a composition comprising a buffer or a buffer and sodium chloride.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0024] The invention will be better understood with reference to the detailed description when considered in conjunction with the non-limiting examples and the drawings, in which:

[0025] [Rectified under Rule 91, 20.10.2023]Figure 1A shows that the majority of abnormal plasma cells are SRRM2 positive. An example of the immunophenotyping strategy of white blood cells (WBCs) or bone marrow cells from a patient with plasma cell leukemia is shown.

[0026] Figure 1b: shows that immunophenotyping of WBCs, as described above, revealed that 92.94%of Patient 1's abnormal plasma cells stained positive for SRRM2.

[0027] Figure 2 shows the reduction in CD138+ cells following SRRM2 CAR-T cells treatment. CD138 immunohistochemistry was performed on bone marrow extracted from Patient 2.

[0028] Figure 3 shows that abnormal plasma cells are eliminated by SRRM2 CAR-T cell treatment. Bone marrow smears of Patient 2 are shown before and at day 50 after SRRM2 CAR-T cell infusion.

[0029] [Rectified under Rule 91, 20.10.2023]Figure 4 shows that in vivo expansion of the SRRM2 specific CAR T cell population, quantified as a proportion of total T cells present per sample, peaks at week 3 post-infusion. SRRM2-targeted CAR T cells were infused into Patient 2 in a single-dose of 5x107 cells and blood samples taken at regular intervals to assess proliferation of CAR T cells.

[0030] Figure 5 shows that treatment with SRRM2-targeting CAR-T cells restores blood kappa / lambda light-chain ratio. Measurements of serum-free immunoglobulin (Ig) light chains in the blood of Patient 2 are shown, as measured with an automated immunoassay. Given are the total concentrations (upper graph) and the kappa  / lambda ratio (lower graph) .

[0031] Figure 6 shows the reduction in cancer-associated plasma cells, as quantified by counting the number of abnormal plasma cells (gated) , which are characterized by the combination of markers CD138+CD19–CD56–CD45dim.

[0032] Figure 7 shows clinical data from Patient 1, evaluating antitumor activity of the infused SRRM2 CAR-T cells.

[0033] Figure 8 shows the workflow for the detection of SRRM2-positive abnormal plasma cells in the blood of myeloma patients. In this example 90.02%of myeloma plasma cells were membrane SRRM2positive, while normal cells were SRRM2 membrane negative (not shown) .

[0034] Figure 9 shows the decrease of plasma cells (CD38++CD138+CD19-CD56-CD45dim) in the peripheral blood of Patient 1from 43%before infusion of SRRM2 CAR-T cells (pre) to 6.4%of the total number of white blood cells at day 16 after infusion. SRRM2 CAR-T cells were infused twice (arrows) : 3.4x107 at day 0 (pre) and 1.18x108 at day 2.

[0035] Figure 10 shows that infusion with SRRM2 CAR T cells results in a recovery of hematopoietic function 50 days post-infusion. Patient 2 received infusion of SRRM2 CAR T cells alone, with no blood transfusion to assist hematopoietic recovery. Platelet level increases from just 36g / L on the day of infusion to 62g / L by post-infusion day 50.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0036] The present inventors surprisingly found that SRRM2 is present on the cell surface of cancer cells, as it is widely described in prior art as being a protein localized to the nucleus, in particular in nuclear speckles. Serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2; UniProt Q9UQ35) plays an important role in pre-mRNA splicing and is a major component of the spliceosome. As such, it is not present on the cell surface of healthy cells. However, within the context of cancer, SRRM can be seen to become “externalized” , i.e. it is no longer only present in the nucleus, but also present on the cell surface of a cancer cell. Thus, up to now, SRRM2 was not known to be available for therapy due to it’s being localized in the nucleus. However, as the present inventors surprisingly found that SRRM2 is present on the cell surface of blood cancer cells, those cells can now be targeted for the treatment of cancer. An exemplary sequence of SRRM2 is provided by UniProt database entry Q9UQ35, version 2 of 6 March 2007 and exemplified in SEQ ID NO: 8. The utility of the present invention was demonstrated by its use in successfully treating blood cancer in two patients, as defined herein.

[0037] The present invention thus comprises an antibody that binds to human serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of a target cell, for use in a method for the treatment of blood cancer in a human patient, in which the patient to be treated has a weight of between 16 and 150 kilograms.

[0038] The SRRM2 protein within the context of the present invention may be a SRRM2 protein having SEQ ID NO: 8or may be a modified protein having an amino acid sequence derived from the sequence described above by the modification of one or more amino acids. Examples of the modified protein having a sequence derived from the sequence described above by the modification of one or more amino acids can include polypeptides having 70 %or more, preferably 80 %or more, more preferably 90 %or more, even more preferably 95 %or more homology to the amino acid sequence. Alternatively, partial peptides of these SRRM2 proteins may be used.

[0039] The term "homology" as used herein in its usual meaning includes identical amino acids as well as amino acids, which are regarded to be conservative substitutions (for example, exchange of a glutamate residue by an aspartate residue) at equivalent positions in the linear amino acid sequence of two proteins that are compared with each other. By "identity" or "sequence identity" is meant a property of sequences that measures their similarity or relationship. The term "sequence identity" or "identity" as used in the present invention means the percentage of pair-wise identical residues -following (homology) alignment of a sequence of a polypeptide of the invention with a sequence in question -with respect to the number of residues in the longer of these two sequences. Identity is measured by dividing the number of identical residues by the total number of residues and multiplying the product by 100.

[0040] The percentage of sequence homology or sequence identity can, for example, be determined herein using the program BLASTP, version blastp 2.2.5 (November 16, 2002; cf. Altschul, S.F. et al. (1997) Nucl. Acids Res. 25, 3389-3402) . In this embodiment, the percentage of homology is based on the alignment of the entire polypeptide sequences (matrix: BLOSUM 62; gap costs: 11.1; cutoff value set to 10-3) , optionally including the propeptide sequences, using the human IL-4 as reference in a pairwise comparison. It is calculated as the percentage of numbers of "positives" (homologous amino acids) indicated as result in the BLASTP program output divided by the total number of amino acids selected by the program for the alignment. It is noted in this connection that this total number of selected amino acids can differ from the length of the porcine NTCP.

[0041] The SRRM2 protein used in the present invention is not limited by its origin and is preferably a human SRRM2 protein.

[0042] The term “antibody” ? as used herein and in the context of the present invention may comprise chimeric antibodies, humanized antibodies, monovalent antibodies, polyvalent antibodies, low-molecular antibodies, a diabody or a scFv.

[0043] Chimeric antibodies refer to antibodies comprising variable and constant regions of different origins ligated with each other. For example, mouse-human heterogeneous chimeric antibodies are antibodies comprising the heavy and light chain variable regions of a mouse antibody and the heavy and light chain constant regions of a human antibody. Mouse antibody variable region-encoding DNAs are ligated with human antibody constant region-encoding DNAs, and the ligation products can be incorporated into expression vectors to prepare chimeric antibody-expressing recombinant vectors. Cells transformed with these vectors (recombinant cells) can be cultured for the expression of the DNA insert to obtain the chimeric antibodies produced during the culture.

[0044] In general, the chimeric antibodies comprise non-human animal-derived antibody variable regions and human antibody-derived constant regions. By contrast, the humanized antibodies comprise non-human animal-derived antibody complementarity-determining regions (CDRs) , human antibody-derived framework regions (FRs) , and human antibody-derived constant regions. The humanized antibodies are also called reshaped human antibodies. Specifically, for example, humanized antibodies comprising non-human animal (e.g., mouse) antibody CDRs grafted in human antibodies are known in the art. The humanized antibodies are useful as active ingredients for a therapeutic agent of the present invention, owing to their reduced antigenicity in the human body.

[0045] Each antibody variable region usually comprises 3 CDRs flanked by 4 FRs. The CDR regions substantially determine the binding specificity of the antibody. The CDRs have diverse amino acid sequences. On the other hand, amino acid sequences constituting the FRs often exhibit high homology among antibodies having different binding specificities. Therefore, in general, the binding specificity of a certain antibody can allegedly be transplanted to other antibodies through CDR grafting.

[0046] The antibody, which binds to human SRRM2 present in a pharmaceutical composition of the present invention may encompass bivalent antibodies typified by IgG (IgG1, IgG2, IgG4, etc. ) and also monovalent antibodies or polyvalent antibodies typified by IgM, as long as these antibodies bind to the SRRM2 protein. The polyvalent antibody that may be present in the pharmaceutical composition of the present invention may encompass polyvalent antibodies having antigen-binding sites, all of which are the same as each other or some or all of which are different from each other. Preferably, the antibody, which binds to human SRRM2 is an IgG antibody.

[0047] The antibody, which binds to human SRRM2 present in the pharmaceutical composition of the present invention may also be a low-molecular antibody that encompasses an antibody fragment deficient in a portion of the whole antibody (e.g. whole IgG) . Such partial deficiency of the antibody molecule is accepted as long as the resultant antibody fragment is capable of binding to the SRRM2. It is preferred that the antibody fragment employed in the pharmaceutical composition according to the present invention should contain one or both of heavy chain variable (VH) and light chain variable (VL) regions. It is also preferred that the antibody fragment employed in the pharmaceutical composition according to the present invention should contain CDRs. The number of CDRs contained in the antibody fragment employed in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited and is preferably at least 6 CDRs: heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 and light chain CDR1, CDR2, and CDR3.

[0048] The amino acid sequence of VH or VL can contain one or more substitution, deletion, addition, and / or insertion. Furthermore, the antibody or antibody fragment that may be employed in the pharmaceutical composition of the present invention may be deficient in a portion of one or both of VH and VL, as long as the resultant antibody fragment is capable of binding to the human SRRM2. Moreover, its variable region may be chimerized or humanized. Specific examples of the antibody fragment can include Fab, Fab’ , F (ab’ ) 2, and Fv.Moreover, specific examples of the low-molecular antibody can include Fab, Fab’ , F (ab’ ) 2, Fv, scFv (single chain Fv) , diabody, sc (Fv) 2 (single chain (Fv) 2) , and scFv-Fc. In the present invention, the low molecular antibody is preferably a diabody or sc (Fv) 2. These antibody multimers (e.g., dimers, trimers, tetramers, and polymers) are also encompassed by the low-molecular antibody that may be employed in the pharmaceutical composition of the present invention.

[0049] The term “diabody” as used herein and in the context of the present invention may refer to a bivalent antibody fragment constructed by gene fusion. The diabody is a dimer comprising two polypeptide chains. Usually, each of the polypeptide chains constituting the dimer comprises heavy and light chain variable regions linked via a linker on the same chain. The linker in the diabody is generally too short to allow paring between heavy and light chain variable regions on the same chain. Specifically, the number of amino acid residues constituting the linker is, for example, approximately 5 residues. Therefore, heavy and light chain variable regions encoded on the same polypeptide chain cannot together form a single chain variable region fragment. Instead, they form a dimer by pairing with another single chain variable region fragment. As a result, the diabody has two antigen-binding sites.

[0050] The scFv, as used in the context of the present invention, may be obtained by linking heavy and light chain variable regions of the antibody. In the scFv, the heavy and light chain variable regions are linked via a linker, preferably, a peptide linker. The heavy and light chain variable regions in the scFv can be derived from any of the antibodies described in the present specification. The peptide linker that links the variable regions is not particularly limited. For example, an arbitrary single chain peptide of approximately 3 to 25 residues can be used as the linker.

[0051] The antibody which binds to human SRRM2 as used in the pharmaceutical composition and the antibody, which binds to human SRRM2 according to the present invention, may also encompass binding entities, such as lipocalins, an aptamer or an anticalin.

[0052] The antibody which binds to human SRRM2 used in the present invention can have various formats. However, it needs to bind to the SRRM2 protein and is not particularly limited by its origin, type, shape, etc., but may have a cytotoxic activity. Specifically, an antibody can be used, such as a non-human animal-derived antibody (e.g., a mouse, rat, or camel antibody) , a human-derived antibody, a chimeric antibody, or a humanized antibody as described above. The antibody, which binds to human SRRM2 used in the present invention may in one embodiment be a polyclonal or monoclonal antibody and is preferably a monoclonal antibody.

[0053] The antibody which binds to human SRRM2 used in the present invention can be obtained as a polyclonal or monoclonal antibody using means known in the art. The antibody used in the present invention is in particular preferably a mammal-derived monoclonal antibody. The mammal-derived monoclonal antibody encompasses, for example, those produced by hybridomas and those produced by hosts transformed with expression vectors containing an antibody gene by a genetic engineering approach.

[0054] In some embodiments of the present invention, the antibody which binds to human SRRM2 may be modified to form a chimeric antigen receptor (CAR) , expressed by an immune cell (s) , preferably NK cells, NK-T cells, or macrophages, most preferably T cells (CAR T cells) . CARs (also known as chimeric immunoreceptors, chimeric T cell receptors or artificial T cell receptors) are receptor proteins that have been engineered to give T cells the ability to target a specific protein. CARs link an extracellular antigen recognition domain with an internal signalling domain capable of mediating T cell activation upon antigen binding. In the present invention, the extracellular region may comprise the light and heavy chains of the antibody that recognizes human SRRM2, formed into a single-chain variable fragment (scFv) . A CAR so described shall result in T cell activation upon SRRM2 binding. In addition, a hinge region and transmembrane domain shall also form parts of the CAR.

[0055] In some embodiments of the present invention, the antibody which binds to human SRRM2 may be modified to form a chimeric antigen receptor (CAR) expressed by an immune cell (s) , including, but not limited, to T cells, NK cells, NK-T cells, or macrophages, wherein said immune cells may be derived from induced pluripotent stem cells (iPSCs)

[0056] In some embodiments of the present invention, the antibody which binds to human SRRM2 may be modified to form a chimeric antigen receptor (CAR) , expressed by an immune cell (s) , including but not limited to T cells, NK cells, NK-T cells, or macrophages, wherein said immune cells are immune cells in which β2-immunoglobulin has been inactivated.

[0057] The antibody which binds to human SRRM2may be modified with various molecules such as polyethylene glycol (PEG) . Further, the antibody, which binds to human SRRM2 may also be modified with cytotoxic substance such as a chemotherapeutic agent, a radioactive chemical, or the like.

[0058] Specific examples of the antibody used in the present invention, which recognizes SRRM2 present on the cell surface of a target cell such as a blood cancer cell and binds thereto, may include the antibodies given and described herein.

[0059] As described above, an antibody, which binds to human SRRM2 of the present invention or as used in the pharmaceutical composition of the present invention or as used in the methods of the present invention including the substitution, deletion, addition, and / or insertion of one or more amino acids is also incorporated in the scope of the present invention and may be prepared or occur naturally. Examples of a method for introducing a mutation in the polypeptide include site-directed mutagenesis (Hashimoto-Gotoh, T. et al., 1995) (Zoller, MJ, and Smith, M., 1983) (Kramer, W. et al., 1984) (Kramer W, and Fritz HJ, 1987) (Kunkel, TA, 1985) (Kunkel, 1988) . This is one of the methods well known by those skilled in the art for preparing a polypeptide functionally equivalent to a certain polypeptide. Those skilled in the art can appropriately introduce a mutation in the antibody of the present invention or the antibody as used in the pharmaceutical composition of the present invention or as used in the methods of the present invention using such a method and thereby prepare an antibody functionally equivalent to such antibody. Moreover, amino acid mutations may occur in the natural world. Such an antibody that has an amino acid sequence derived from the amino acid sequence of the antibody of the present invention or the antibody as used in the pharmaceutical composition of the present invention or as used in the methods of the present invention comprising the mutation of one or more amino acids, is functionally equivalent or a variant to the antibody and is also encompassed by the antibody of the present invention or the antibody as used in the pharmaceutical composition of the present invention or as used in the methods of the present invention.

[0060] The number of amino acids mutated in such a variant is usually within 50 amino acids, preferably within 30 amino acids, more preferably within 10 amino acids (e.g. within 5 amino acids) .

[0061] For amino acid residues to be mutated, it is preferred that this mutation should be performed conservatively between amino acids having the same side chain property. For example, the following classification based on the properties of amino acid side chains has been established: hydrophobic amino acids (A, I, L, M, F, P, W, Y, and V) , hydrophilic amino acids (R, D, N, C, E, Q, G, H, K, S, and T) , amino acids having an aliphatic side chain (G, A, V, L, I, and P) , amino acids having a hydroxyl group-containing side chain (S, T, and Y) , amino acids having a sulphur atom-containing side chain (C and M) , amino acids having a side chain containing carboxylic acid and amide (D, N, E, and Q) , amino acids having a base-containing side chain (R, K, and H) , and amino acids having an aromatic group-containing side chain (H, F, Y, and W) (all symbols within the parentheses represent single letter codes of amino acids) .

[0062] A polypeptide having an amino acid sequence modified from a certain amino acid sequence by the deletion and / or addition of one or more amino acid residue (s) and / or the substitution thereof by other amino acids is already known to maintain the biological activity of the original polypeptide (Mark, D.F. et al., 1984) (Wang, A. et al., 1982) . Specifically, when amino acids in an amino acid sequence constituting a certain polypeptide are substituted by amino acids classified in the same group thereas, it is generally said that the polypeptide is likely to maintain its activity. In the present invention, the substitution between amino acids within the same amino acid group described above is referred to as conservative substitution.

[0063] The term “surface” or specifically “cell surface” as used herein means the cell membrane. The cell membrane, which may also be known as plasma membrane, is the thin membrane that surrounds every living cell, delimiting the cell from the environment around it. Enclosed by this cell membrane are the cell’s constituents, often large, water-soluble, highly charged molecules such as proteins, nucleic acids, carbohydrates, and substances involved in cellular metabolism. The cell membrane, therefore, has at least two functions: first, to be a barrier keeping the constituents of the cell in and unwanted substances out and, second, to be a gate allowing transport into the cell of essential nutrients and removal of waste products from the cell. ER-derived vesicles may also participate in the building or formation of the cell membrane.

[0064] The antibody, which binds to human SRRM2 is preferably capable of binding to a SRRM2 polypeptide extracellularly. In other words, an antibody as described herein may be capable of binding to SRRM2 when it is outside the cell, which also comprises SRRM2 to be specifically on the surface of the cell. Accordingly, the antibody, which binds to human SRRM2is preferably not an intracellular antibody, which is also called an intrabody. An “intrabody” (from intracellular and antibody) is an antibody that works within the cell to bind to an intracellular protein. This requires the expression of the antibody within the target cell, which can be accomplished, e.g. in transgenic animals or by gene therapy. As a result, intrabodies are antibodies that have been modified for intracellular localization and include antibodies, which are produced in prokaryotes or other non-target cells. The term “intrabody” can apply to several types of protein targeting: the antibody may remain in the cytoplasm, or it may have a nuclear localization signal, or it may undergo co-translational translocation across the membrane into the lumen of the endoplasmic reticulum, provided that it is retained in that compartment through a KDEL sequence.

[0065] The “target cell” ? is preferably a blood cancer cell. The term “blood cancer” , as used herein, can comprise any one or more of the following: multiple myeloma; leukaemia including acute erythroid leukaemia, acute lymphoblastic leukaemia (ALL) , acute megakaryoblastic leukaemia, acute myeloid leukaemia (AML) , acute promyelocytic leukaemia (APL) , chronic lymphocytic leukaemia (CLL) , chronic myeloid leukaemia (CML) , chronic myelomonocytic leukaemia (CMML) , childhood leukaemia, hairy cell leukaemia (HCL) , large granular lymphocytic leukaemia (LGLL) , or mast cell leukaemia (MCL) ; lymphoma including Burkitt lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , follicular lymphoma, hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, MALT lymphoma, mantle cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma (SLL) , or post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) ; or  macroglobulinaemia (WM) ; myelodysplastic syndrome, a myeloproliferative neoplasm (including polycthaemia vera, essential thrombocythaemia, or myelofibrosis) , Erdheim-Chester disease, Langerhans cell histiocytosis, mastocytosis, or mast cell leukaemia.

[0066] The term “pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient” as used in the context of the present invention, may comprise any pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient for a pharmaceutical composition known by the person skilled in the art. It will be understood that such antibodies or pharmaceutical composition as described herein may be mixed with carriers or diluents, which will not interfere with the intended purpose of the present invention. For example, such a carrier as used within the present invention may be a carrier protein, such as bovine serum albumin (BSA) or keyhole limpet haemocyanin (KLH) .

[0067] In one embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention, said antibody, which binds to human SRRM2, has cytotoxic activity. In the context of the present invention, the phrase “cytotoxic activity” may refer to having a SRRM2 binding activity and may also include having an activity equivalent to that of the antibody, which binds to human SRRM2of the present invention. In the present invention, the equivalent activity is not necessarily required to be an identical activity and may be, for example, 50%or more, preferably 70%or more, more preferably 90%or more activity compared with the activity of any of the antibodies (a) to (e) as described herein. Examples of the upper limit of the activity can include, but is not particularly limited to, 1000%or less, 500%or less, 300%or less, 150%or less, and 100%or less.

[0068] In one further embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention, said antibody, which binds to human SRRM2 has (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) ADCC or complement-dependent cytotoxicity (CDC) . Thus, examples of the cytotoxic activity according to the present invention can include ADCC and / or CDC activities. In the context of the present invention, the ADCC activity means the activity of damaging target cells through the binding of Fcγ receptor-bearing cells (immunocytes, etc. ) via the Fcγ? receptors to the Fc domains of antibodies specifically attached to the cell surface antigens of the target cells. On the other hand, the CDC activity means a cytotoxic activity mediated by the complement system. Whether or not the antibody has an ADCC activity or has a CDC activity can be determined by a method known in the art.

[0069] Thus, the antibody, which binds to human SRRM2 employed in the pharmaceutical composition of the present invention may have activities such as an ADCC activity and as such, may be useful as a pharmaceutical drug, preferably, an anti-cancer agent, wherein the cancer is a blood cancer e.g. acute erythroid leukaemia, acute lymphoblastic leukaemia (ALL) , acute megakaryoblastic leukaemia, acute myeloid leukaemia (AML) , acute promyelocytic leukaemia (APL) , chronic lymphocytic leukaemia (CLL) , chronic myeloid leukaemia (CML) , chronic myelomonocytic leukaemia (CMML) , childhood leukaemia, hairy cell leukaemia (HCL) , large granular lymphocytic leukaemia (LGLL) , or mast cell leukaemia (MCL) , Burkitt lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , follicular lymphoma, hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, MALT lymphoma, mantle cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma (SLL) , post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) , or  macroglobulinaemia (WM) , myelodysplastic syndrome, a myeloproliferative neoplasm (including polycthaemia vera, essential thrombocythaemia, or myelofibrosis) , Erdheim-Chester disease, Langerhans cell histiocytosis, mastocytosis, or mast cell leu kaemia.

[0070] In one embodiment of the present invention, said antibody, which binds to human SRRM2, is conjugated with a cytotoxic substance.

[0071] In one preferred embodiment, the antibody, which binds to human SRRM2 may be conjugated with a cytotoxic substance, such as a chemotherapeutic agent, a toxic peptide, or a radioactive chemical. Such a modified antibody (hereinafter, referred to as an antibody conjugate) can be obtained by chemically modifying the obtained antibody. A method for the antibody modification has already been established in the art.

[0072] Examples of the chemotherapeutic agent whose cytotoxic activity functions through the conjugation to the antibody that binds SRRM2 can include the following chemotherapeutic agents: azaribine, anastrozole, azacytidine, bleomycin, bortezomib, bryostatin-1, busulfan, camptothecin, 10-hydroxycamptothecin, carmustine, celebrex, chlorambucil, cisplatin, irinotecan, carboplatin, cladribine, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, docetaxel, dactinomycin, daunomycin glucuronide, daunorubicin, dexamethasone, diethylstilbestrol, doxorubicin, doxorubicin glucuronide, epirubicin, ethinyl estradiol, estramustine, etoposide, etoposide glucuronide, floxuridine, fludarabine, flutamide, fluorouracil, fluoxymesterone, gemcitabine, hydroxyprogesterone caproate, hydroxyurea, idarubicin, ifosfamide, leucovorin, lomustine, mechlorethamine, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, melphalan, mercaptopurine, methotrexate, mitoxantrone, mithramycin, mitomycin, mitotane, phenylbutyrate, prednisone, procarbazine, paclitaxel, pentostatin, semustine, streptozocin, tamoxifen, taxanes, taxol, testosterone propionate, thalidomide, thioguanine, thiotepa, teniposide, topotecan, uracil mustard, vinblastine, vinorelbine, vincristine.

[0073] The chemotherapeutic agent is preferably a low-molecular chemotherapeutic agent. The low-molecular chemotherapeutic agent is unlikely to interfere with the antibody even after its conjugation to the antibody. The low-molecular chemotherapeutic agent usually has a molecular weight of 100 to 2000, preferably 200 to 1000. All of the chemotherapeutic agents exemplified above are low-molecular chemotherapeutic agents. These chemotherapeutic agents encompass prodrugs that are converted in vivo to active chemotherapeutic agents. The prodrug activation may be an enzymatic conversion or a non-enzymatic conversion.

[0074] In one embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention, said antibody, which binds to human SRRM2, is less than 20 %cross-reactive with SRRM2-related proteins. This means preferably that said antibody, which binds to human SRRM2, is less than20 %cross-reactive with other serine / arginine repetitive matrix proteins such as SRRM1, SRRM3, SRRM4 or SRRM5. More preferably, said antibody, which binds to human SRRM2 is less than 15 %cross-reactive with SRRM2-related proteins, e.g. SRRM1, SRRM3, SRRM4 or SRRM5. Even more preferably, said antibody, which binds to human SRRM2, is less than 10 %cross-reactive with SRRM2-related proteins, e.g. SRRM1, SRRM3, SRRM4 or SRRM5. Even more preferably, said antibody, which binds to human SRRM2, is less than 5 %cross-reactive with SRRM2-related proteins, e.g. SRRM1, SRRM3, SRRM4 or SRRM5. Even more preferably, said antibody, which binds to human SRRM2, is less than 3 %cross-reactive with SRRM2-related proteins, e.g. SRRM1, SRRM3, SRRM4 or SRRM5. Even more preferably, said antibody, which binds to human SRRM2, is less than 2 %cross-reactive with SRRM2-related proteins, e.g. SRRM1, SRRM3, SRRM4 or SRRM5. Even more preferably, said antibody, which binds to human SRRM2, is less than 1 %cross-reactive with SRRM2-related proteins, e.g. SRRM1, SRRM3, SRRM4 or SRRM5.

[0075] In one embodiment, said antibody, which binds to human SRRM2, is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0076] In one embodiment, said antibody, which binds to human SRRM2, is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0077] In one embodiment, said antibody, which binds to human SRRM2, is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0078] In one embodiment, said antibody, which binds to human SRRM2, is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0079] In one embodiment, said antibody, which binds to human SRRM2, is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0080] In one embodiment, said antibody, which binds to human SRRM2, is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0081] In one embodiment, said antibody, which binds to human SRRM2, is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0082] In one embodiment, said antibody, which binds to human SRRM2 is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0083] In one embodiment, said antibody, which binds to human SRRM2, is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0084] In one embodiment, said antibody, which binds to human SRRM2, is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0085] In one embodiment, said antibody, which binds to human SRRM2, is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0086] In one embodiment, said antibody, which binds to human SRRM2, is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0087] The antibodies described herein may contain constant regions. The constant regions used are not particularly limited, and any constant region may be used. Preferable examples of the constant regions used in the present invention can include human-derived constant regions. For example, a human IgG1-derived, human IgG2-derived, human IgG3-derived, or human IgG4-derived constant region can be used as a heavy chain constant region. Also, for example, human κ chain-derived or human λ chain-derived constant region can be used as a light chain constant region. The constant regions used in the present invention may be constant regions having a native sequence or may be modified constant regions having a sequence derived from the native sequence by the modification of one or more amino acids.

[0088] The antibodies described herein may also contain framework regions (FRs) . The FRs used are not particularly limited, and any FR may be used as long as the resulting antibody maintains its binding activity to human SRRM2 present on the cell surface of a target cell. Preferable examples of the FRs used in the present invention can include human antibody derived FRs. Since the technique of FR replacement with the antigen binding activity of an antibody maintained is known in the art, those skilled in the art can appropriately select FRs. The FRs used in the present invention may be FRs having a native sequence or may be FRs having a sequence derived from the native sequence by the modification of one or more amino acids.

[0089] Whether or not an antibody shares an epitope with a certain antibody can be confirmed based on their competition for the same epitope. The competition between the antibodies is detected by cross-blocking assay or the like. The cross-blocking assay is preferably, for example, competitive ELISA assay. Specifically, in the cross-blocking assay, SRRM2 proteins coated on the wells of a microtiter plate may be pre-incubated in the presence or absence of a candidate competing antibody and the antibody, which binds to human SRRM2 of the present invention is then added to the wells. The amount of the antibody of the present invention bound to the SRRM2 protein in the well indirectly correlates with the binding ability of the candidate competing antibody (antibody to be tested) that competes therewith for the binding to the same epitope. Specifically, the larger affinity the antibody to be tested has for the same epitope, the smaller amount of the antibody of the present invention is bound to the SRRM2 protein-coated well, while the larger amount of the antibody to be tested is bound to the SRRM2 protein-coated well.

[0090] The amount of the antibody bound to the well can be measured easily by labelling the antibody in advance. For example, a biotin-labelled antibody can be measured by use of an avidin-peroxidase conjugate and an appropriate substrate. The cross-blocking assay using enzyme (e.g., peroxidase) labelling is particularly referred to as competitive ELISA assay. The antibody can be labelled with other detectable or measurable labelling substances. Specifically, radio-labelling or fluorescent labelling or the like is known in the art.

[0091] Provided that a candidate antibody can bind to human SRRM2 present on the cell surface of a target cell by at least 80%, preferably at least 85%, more preferably at least 90%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 99%, compared to the binding activity obtained in a control test performed in the absence of the candidate antibody, this candidate antibody is determined as an antibody that binds to substantially the same epitope as that to which the antibody of the present invention binds or to which the antibody, which binds to human SRRM2 used in the pharmaceutical composition binds.

[0092] In a further aspect the antibody as referred to herein is comprised by a pharmaceutical composition which is for use in a method for the treatment of blood cancer in a patient. It is preferred for said embodiment that said blood cancer is characterized by cells, wherein human SRRM2 is present on their cell surface. It is also preferred for said embodiment that said blood cancer is preferably multiple myeloma.

[0093] The present invention also comprises a method of treating blood cancer, wherein the method comprises administering a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition according to the present invention to a patient. It is preferred for said embodiment that said The pharmaceutical composition according to the present invention is preferred to be administrated via parenteral routes, including, but not limited to, intravenous, intradermal, intramuscular, intrathecal, or intraperitoneal administration. Alternate routes include, but are not limited to: oral, rectal, ophthalmic (including intravitreal or intracameral) , nasal, topical (including buccal and sublingual) , intrauterine, vaginal or subcutaneous, intracranial, intratracheal, epidural, transdermal, intracerebroventricular, intracerebral, intravaginal, intrauterine, or intraspinal routes.

[0094] Further, the present invention comprises a method of treating blood cancer, wherein the method comprises administering a therapeutically effective amount of the antibody, which binds to human SRRM2 described herein to a patient. It is preferred for said embodiment that said blood cancer is characterized by cells, wherein human SRRM2 is present on their cell surface.

[0095] The term “therapeutically effective amount” refers to an amount of the antibody or pharmaceutical composition according to the present invention or drug effective to “treat” cancer in the patient. Specifically, in the case of cancer, the therapeutically effective amount of the antibody / pharmaceutical composition / drug can reduce the number of cancer cells; reduce the tumour size; inhibit or stop cancer cell infiltration into peripheral organs; inhibit and stop tumour metastasis; inhibit and stop tumour growth; relieve to some extent one or more of the symptoms associated with the cancer, or a combination of such effects on cancer cells. To the extent the antibody / pharmaceutical composition / drug prevents the growth and / or kills existing cancer cells, it can be referred to as cytostatic and / or cytotoxic.

[0096] Terms such as “treating” ? or “treatment” ? or “to treat” ? refer to both 1) therapeutic measures that cure, slow down, lessen symptoms of, and / or halt progression of a diagnosed pathologic condition or disorder and 2) prophylactic or preventative measures that prevent or slow the development of a targeted pathologic condition or disorder. Thus, those in need of treatment include those already with the disorder; those prone to have the disorder; and those in whom the disorder is to be prevented. A subject is successfully “treated” according to the methods of the present invention or with the pharmaceutical composition or antibody, which binds to human SRRM2 according to the present invention if the patient shows one or more of the following: a reduction in the number of or complete absence of cancer cells; a reduction in the tumour size; inhibition of or an absence of cancer cell infiltration into peripheral organs including the spread of cancer into soft tissue and bone; inhibition of or an absence of tumour metastasis; inhibition or an absence of tumour growth; relief of one or more symptoms associated with the specific cancer; reduced morbidity and mortality; and improvement in quality of life.

[0097] The antibody to be administered to humans can also be converted to a genetically recombinant antibody that has been engineered artificially, for example, for the purpose of reducing heteroantigenicity in humans. The genetically recombinant antibody encompasses, for example, chimeric antibodies and humanized antibodies as defined herein. These engineered antibodies can be produced using a method known in the art.

[0098] In a further aspect, the present invention provides a method for determining whether a patient may suffer from blood cancer, comprising determining in a sample obtained from said patient whether SRRM2 is present on the cell surface of (blood cancer) cells comprised by said sample and / or whether SRRM2 is present on the surface of extracellular vesicles.

[0099] “Extracellular vesicles” ? (EV) as used herein may relate to lipid bilayer-delimited particles that are naturally released from almost all types of cell and, unlike a cell, cannot replicate. EVs typically range in diameter from near the size of the smallest physically possible unilamellar liposome (around 20-30 nanometers) to as large as 10 μm or more, although the vast majority of EVs are smaller than 200 nm.

[0100] EVs can be divided according to size and synthesis route into exosomes, microvesicles and apoptotic bodies. Accordingly, the EV is preferably selected from the group consisting of exosomes, microvesicles and apoptotic bodies. Usually, they carry a cargo of proteins, nucleic acids, lipids, metabolites, and even organelles from the parent cell. Diverse EV subtypes have been proposed. Accordingly, the EV may also be one or more of the following: ectosomes, microvesicles, microparticles, exosomes, oncosomes, apoptotic bodies, exomeres and the like. Preferably, the EV is an oncosome. In the context of EVs, the sample preferably is ascites fluid.

[0101] EVs may be isolated and / or enriched from the sample by using an antibody or antibody fragment that specifically binds to a biomarker present on the surface of an EV prior to determining in a sample obtained from said patient whether SRRM2 is present on the surface of extracellular vesicles. Such biomarkers for EV include, e.g., for exosomes Alix, Tsg101, tetraspanins such as CD81, CD63 and CD9 or flotillin, for microvesicles integrins, selectins or CD40 and for apoptotic bodies Annexin V or phosphatidylserine. Antibodies against these markers are commercially available, e.g., from Abcam. Methods for isolating and / or enriching EVs are further described in Campos-Silva et al. (2019) , Scientific Reports, 9:2042 (2019) or Pugholm et al. (2015) , Biomed Res Int., 2015: 524817, both of which are hereby incorporated by reference in its entirety.

[0102] The antibody referred to herein can also be contained in a diagnostic composition, preferably in case it is used in the context of a method for determining whether a patient may suffer from blood cancer. Accordingly, the present invention also relates to a diagnostic composition, comprising an antibody, preferably a monoclonal antibody, which binds to human Serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of a target cell, preferably a blood cancer cell, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.

[0103] Said method for determining whether a patient may suffer from blood cancer may comprise the following steps:

[0104] - providing a sample obtained from said patient,

[0105] - determining in said sample obtained from said patient whether SRRM2 is present on the cell surface of (blood cancer) cells comprised by said sample,

[0106] - correlating the presence of SRRM2 on the cell surface of (blood cancer) cells comprised by said sample with determining whether the patient may suffer from blood cancer.

[0107] A “subject” or “patient” ? in the context of the present invention is a human being. For example, the patient may be a patient being suspected of having a disease or clinical condition associated with blood cancer or being diagnosed with such a disease or clinical condition.

[0108] Said “sample” ? obtained from said patient is preferably, but not limited to, a sample of blood, lymph fluid, lymphatic tissue or bone marrow.

[0109] The step of “determining in said sample obtained from said patient whether SRRM2 is present on the cell surface of target cells comprised by said sample” ? may comprise to determine the presence of SRRM2 or the fragments thereof by contacting the sample with at least one SRRM2 binder. The at least one binder may, for example, be the antibody according to the present invention or as described herein. It is preferred that at least one binder is less than 20%cross-reactive with other proteins, particularly other peroxiredoxins such as SRRM1, SRRM3, SRRM4 or SRRM5, more preferably less than 15 %, more preferably less than 10%, more preferably less than 5%, even more preferably less than 3%, even more preferably less than 2%and even more preferably less than 1%cross reactive.

[0110] In some embodiments, the antibody, which binds to human SRRM2, of the present invention or described herein may contain human Fc regions that are modified to enhance effector function, for example, antigen-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) and / or complement dependent cytotoxicity (CDC) . This can be achieved by introducing one or more amino acid substitutions in a Fc region of the antibody. For example, cysteine residue (s) can be introduced in the Fc region to allow interchain disulfide bond formation in this region to improve complement-mediated cell killing and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) . Homodimeric antibodies with enhanced anti-tumour activity can also be prepared using heterobifunctional cross-linkers as known to the person skilled in the art. Alternatively, an antibody may be engineered, which has dual Fc regions.

[0111] Furthermore, the antibodies as described herein may have substitution, deletion, addition and / or insertion of one or more amino acids in their CDR sequences as long as the resulting antibodies are functionally equivalent to the antibodies (a) to (d) . The term "functionally equivalent" refers to being comparable in avidity for SRRM2 and cytotoxicity. The term "equivalent" refers to having at least 50%, preferably having at least 60%, more preferably having at least 70%, more preferably having at least 80%, even more preferably at least 90%, even more preferably at least 95%and even more preferably at least 99%activity, compared with the antibodies (a) to (d) . The upper limit of the activity is not particularly limited and may be higher than that of the antibodies (a) to (d) . The avidity or cytotoxicity can be assayed by a method generally known by those skilled in the art.

[0112] The present invention further relates to an antibody, which binds to human serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of a target cell for use in a method of killing said target cell, wherein said target cell is a blood cancer cell having SRRM2 present on the cell surface.

[0113] “Target cell” , as used herein, refers to a blood cancer cell that expresses human serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) on it’s surface, unless otherwise stated.

[0114] In one embodiment of the antibody for use in a method of killing said target cell having SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0115] In one embodiment of the antibody for use in a method of killing said target cell having SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0116] In one embodiment of the antibody for use in a method of killing said target cell having SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0117] In one embodiment of the antibody for use in a method of killing said target cell having SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0118] In one embodiment of the antibody for use in a method of killing said target cell having SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0119] In one embodiment of the antibody for use in a method of killing said target cell having SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0120] In one embodiment of the antibody for use in a method of killing said target cell having SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0121] In one embodiment of the antibody for use in a method of killing said target cell having SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0122] In one embodiment of the antibody for use in a method of killing said target cell having SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0123] In one embodiment of the antibody for use in a method of killing said target cell having SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0124] In one embodiment of the antibody for use in a method of killing said target cell having SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0125] In one embodiment of the antibody for use in a method of killing said target cell having SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0126] In one embodiment of the antibody for use in a method of killing said target cell having SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0127] In one embodiment of the antibody for use in a method of killing said target cell having SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0128] In one embodiment of the antibody for use in a method of killing said target cell having SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0129] In one embodiment of the antibody for use in a method of killing said target cell having SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0130] All embodiments, which have been described herein for the pharmaceutical composition of the present invention and the antibody, which binds to human SRRM2 present on the cell surface of a target cell of the present invention and the methods of the present invention as described herein as well as the respective definitions as described above, also apply for the antibody for use in a method of killing said target cell having SRRM2 present on the cell surface of the present invention as described herein.

[0131] The present invention also relates to a method of killing a target cell having serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of said target cell, comprising administering an antibody, which binds to human SRRM2 present on the cell surface of said target cell.

[0132] In one embodiment of the method of killing a target cell having serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of said target cell, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0133] In one embodiment of the method of killing a target cell having serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of said target cell, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0134] In one embodiment of the method of killing a target cell having serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of said target cell, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0135] In one embodiment of the method of killing a target cell having serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of said target cell, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0136] In one embodiment of the method of killing a target cell having serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of said target cell, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0137] In one embodiment of the method of killing a target cell having serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of said target cell, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0138] In one embodiment of the method of killing a target cell having serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of said target cell, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0139] In one embodiment of the method of killing a target cell having serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of said target cell, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0140] In one embodiment of the method of killing a target cell having serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of said target cell, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0141] In one embodiment of the method of killing a target cell having serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of said target cell, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0142] In one embodiment of the method of killing a target cell having serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of said target cell, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0143] In one embodiment of the method of killing a target cell having serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of said target cell, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0144] In one embodiment of the method of killing a target cell having serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of said target cell, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0145] In one embodiment of the method of killing a target cell having serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of said target cell, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7or an antibody, which binds to the same epitope.

[0146] In one embodiment of the method of killing a target cell having serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of said target cell, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7or an antibody, which binds to the same epitope.

[0147] In one embodiment of the method of killing a target cell having serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of said target cell, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7or an antibody, which binds to the same epitope.

[0148] In one embodiment of the antibody for use in a method for the treatment of blood cancer in a subject, comprising, prior to the treatment of said blood cancer in said subject, determining whether a target cell of said subject has SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0149] In one embodiment of the antibody for use in a method for the treatment of blood cancer in a subject, comprising, prior to the treatment of said blood cancer in said subject, determining whether a target cell of said subject has SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 85%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7or an antibody, which binds to the same epitope.

[0150] In one embodiment of the method of killing a target cell having serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of said target cell, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 90%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7or an antibody, which binds to the same epitope.

[0151] In one embodiment of the antibody for use in a method for the treatment of blood cancer in a subject, comprising, prior to the treatment of cancer in said subject, determining whether a target cell of said subject has SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 95%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7 or an antibody, which binds to the same epitope.

[0152] In one embodiment of the antibody for use in a method for the treatment of blood cancer in a subject, comprising, prior to the treatment of cancer in said subject, determining whether a target cell of said subject has SRRM2 present on the cell surface, said antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 and a light chain variable region having an amino acid sequence with at least 99%identity to the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7or an antibody, which binds to the same epitope.

[0153] All embodiments, which are described herein for the pharmaceutical composition of the present invention, the antibody, which binds to human SRRM2 present on the cell surface of a target cell of the present invention, the method of determining whether a patient may suffer from cancer of the present invention as described herein as well as the respective definitions as described above, also apply for the antibody for use in a method for the treatment of blood cancer in a subject, comprising, prior to the treatment of blood cancer in said subject, determining whether a target cell of said subject has SRRM2 present on the cell surface as described herein.

[0154] The description of the sequences, shown in the sequence listing and as used in the context of the present invention, is as follows:

[0155] SEQ ID NO: 1 shows the amino acid sequence of the VH-region of antibody 13F11.

[0156] SEQ ID NO: 2 shows the amino acid sequence of the VL-region of antibody 13F11.

[0157] SEQ ID NO: 3 shows the amino acid sequence of the VH-region of antibody 23A7.

[0158] SEQ ID NO: 4 shows the amino acid sequence of the VL-region of antibody 23A7.

[0159] SEQ ID NO: 5 shows the amino acid sequence of the VH-region of antibody 18A4 and of antibody 18A4-2.

[0160] SEQ ID NO: 6 shows the amino acid sequence of the VL-region of antibody 18A4.

[0161] SEQ ID NO: 7shows the amino acid sequence of the VL-region of antibody 18A4-2.

[0162] SEQ ID NO: 8shows the amino acid sequence of SRRM2 as shown in UniProt database entry Q9UQ35, version 2 of 6 March 2007.

[0163] An overview of the SEQ ID NOs and detailed sequences, as used in the context of the present invention, is given in the following Table 1 (in case of conflict between the sequences shown in Table 1 and the sequences of the sequence listing, which has to be filed for formal reasons, the sequences of Table 1 supercede the sequences of the sequence listing) :

[0164] Table 1:

[0165] The following abbreviations were used in the context of the present invention: VH = variable heavy chain; VH = variable heavy chain; VL =variable light chain; CDR = complementarity determining region; VH-CDR = CDR of a variable heavy region; VL-CDR = CDR of a variable light region; CDRs can be determined by using the Kabat algorithm, e.g., http:  / / abysis. org / abysis / .

[0166] It is noted that as used herein, the singular forms “a” , “an” , and “the” , include plural references unless the context clearly indicates otherwise. Thus, for example, reference to “a reagent” ? includes one or more of such different reagents and reference to “the method” includes reference to equivalent steps and methods known to those of ordinary skill in the art that could be modified or substituted for the methods described herein.

[0167] Unless otherwise indicated, the term "at least" preceding a series of elements is to be understood to refer to every element in the series. Those skilled in the art will recognize, or be able to ascertain using no more than routine experimentation, many equivalents to the specific embodiments of the invention described herein. Such equivalents are intended to be encompassed by the present invention.

[0168] The term "and / or" , wherever used herein, includes the meaning of "and" , "or" and "all or any other combination of the elements connected by said term" .

[0169] The term “less than” or in turn “more than” does not include the concrete number.

[0170] For example, “less than 20” means less than the number indicated. Similarly, “more than” ? or “greater than” ? means more than or greater than the indicated number, e.g. “more than80 %” means more than or greater than the indicated number of 80 %.

[0171] Throughout this specification and the claims which follow, unless the context requires otherwise, the word “comprise” , and variations such as “comprises” and “comprising” , will be understood to imply the inclusion of a stated integer or step or group of integers or steps, but not the exclusion of any other integer or step or group of integer or step. When used herein the term “comprising” ? can be substituted with the term “containing” or “including” ? or sometimes, when used herein, with the term “having” . When used herein, “consisting of" excludes any element, step, or ingredient not specified.

[0172] The term “including” ? means “including but not limited to” . “Including” and “including but not limited to” are used interchangeably.

[0173] It should be understood that this invention is not limited to the particular methodology, protocols, material, reagents, and substances, etc., described herein and as such can vary. The terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only, and is not intended to limit the scope of the present invention, which is defined solely by the claims.

[0174] All publications cited throughout the text of this specification (including all patents, patent application, scientific publications, instructions, etc. ) , whether supra or infra, are hereby incorporated by reference in their entirety. Nothing herein is to be construed as an admission that the invention is not entitled to antedate such disclosure by virtue of prior invention. To the extent the material incorporated by reference contradicts or is inconsistent with this specification, the specification will supersede any such material.

[0175] The content of all documents and patent documents cited herein is incorporated by reference in their entirety.

[0176] Abetter understanding of the present invention and of its advantages will be had from the following examples, offered for illustrative purposes only. The examples are not intended to limit the scope of the present invention in any way. The term “example (s) ” and “figure (s) ” are used interchangeably in this document.

[0177] The invention is further characterized by the following items:

[0178] 1. An antibody that binds to human serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of a target cell, for use in a method for the treatment of blood cancer in a human patient

[0179] 2. The antibody for the use of item 1, wherein the patient to be treated has a weight of between 16 and 150kg, preferably 18 to 140kg, more preferably 20 to 130kg, more preferably still 22 to 120kg.

[0180] 3. The antibody for the use of any of the preceding items in which the patient to be treated is at least 1 year old, preferably 2 years, more preferably between 2 and 80 years old.

[0181] 4. The antibody for the use of any of the preceding claims, wherein said antibody has cytotoxic activity, preferably antigen-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) and / or complement-dependent cytotoxicity (CDC) .

[0182] 5. The antibody for the use of any of the preceding items, wherein said antibody is part of a chimeric antigen receptor (CAR) .

[0183] 6. The antibody of item5, wherein said CAR is expressed by a T cell, NK cell, NK-T cell or macrophage.

[0184] 7. The antibody for the use of any of the preceding items, wherein said antibody is expressed by an autologous cell population.

[0185] 8. The antibody for the use of any of the preceding items, wherein said antibody is expressed by an allogeneic cell population

[0186] 9. The antibody for the use of any of the preceding items, wherein SRRM2 present on the cell surface of a target cell is externalized.

[0187] 10. The antibody for the use of any of the preceding items, wherein the antibody is not an intracellular antibody.

[0188] 11. The antibody for the use of any of the preceding items, wherein said blood cancer to be treated is a blood cancer characterized by cells expressing human SRRM2 on their cell surface.

[0189] 12. The antibody described in items 1 to 11, wherein said blood cancer to be treated is multiple myeloma.

[0190] 13. The antibody described in items 1 to 11, wherein said blood cancer to be treated is leukaemia, including acute erythroid leukaemia, acute lymphoblastic leukaemia (ALL) , acute megakaryoblastic leukaemia, acute myeloid leukaemia (AML) , acute promyelocytic leukaemia (APL) , chronic lymphocytic leukaemia (CLL) , chronic myeloid leukaemia (CML) , chronic myelomonocytic leukaemia (CMML) , childhood leukaemia, hairy cell leukaemia (HCL) , large granular lymphocytic leukaemia (LGLL) , or mast cell leukaemia (MCL) .

[0191] 14. The antibody described in items 1 to 11, wherein said blood cancer to be treated is lymphoma, including Burkitt lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , follicular lymphoma, hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, MALT lymphoma, mantle cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma (SLL) , post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) , or macroglobulinaemia (WM) .

[0192] 15. The antibody described in items 1 to 11, wherein said blood cancer to be treated is a myelodysplastic syndrome, a myeloproliferative neoplasm (including polycthaemia vera, essential thrombocythaemia, or myelofibrosis) , Erdheim-Chester disease, Langerhans cell histiocytosis, mastocytosis, or mast cell leukaemia.

[0193] 16. The method of treatment described in any of the above items wherein the route of antibody administration is parenteral, including, but not limited to, intravenous, intradermal, intramuscular, intrathecal, or intraperitoneal administration.

[0194] 17. A method for determining whether a patient may suffer from blood cancer, comprising determining in a sample obtained from said patient whether SRRM2 is present on the cell surface of cells comprised by said sample and / or whether SRRM2 is present on the surface of extracellular vesicles.

[0195] 18. The antibody for the use of any of the preceding items wherein the antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region comprising heavy chain CDR1 having the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 1, heavy chain CDR2 having the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 2, and heavy chain CDR3 having the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 3, and

[0196] a light chain variable region comprising light chain CDR1 having the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 4, light chain CDR2 having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5, and light chain CRD3 having the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 6.

[0197] 19. The antibody for the use of any of the preceding items, wherein said antibody is contained in composition comprising a buffer

[0198] 20. The antibody of item19wherein said antibody is contained in a composition comprising a buffer and sodium chloride

[0199] EXAMPLES

[0200] Materials and Methods

[0201] Two patients received infusions of the antibody of the present invention. All data, unless otherwise stated, is derived from samples taken from these patients, termed Patient 1 and Patient 2.

[0202] Patient 1

[0203] Patient 1 was a 53 year old female patient diagnosed with primary plasma cell leukaemia 4 years previously.

[0204] The patient received multiple courses of primary androgen deprivation therapy (PADT) treatment and chemotherapy containing daratumumab 12 times. The patient refused autologous stem cell transplantation, autologous BCMA CAR-T cells and other treatments. The best curative effect was VGPR, and following a later relapse, there was no recommended effective treatment for clinical evaluation.

[0205] Flow cytometry revealed that peripheral plasma cells were > 90%positive for SRRM2:

[0206] ■ PLC: IgG-κ? type, refractory / relapsed, 1q21 amplified peripheral plasma cells: CD38++CD138+CD19-CD56-CD45dim～ (increased to 43%before CAR-T treatment) .

[0207] ■ Metastasis of extramedullary plasmacytoma: bilateral lungs, left orbit, left arm, left hip, abdominal cavity and pelvic cavity, comorbid pleural effusion, ascites and pelvic effusion, pulmonary infection, gastrointestinal bleeding, incomplete intestinal obstruction.

[0208] ■ The patient was bedridden, unable to eat or talk before CAR-T infusion. ECOG PS 4.

[0209] After the patient received bridging therapy with pomalidomide, dexamethasone and bortezomib, the condition deteriorated sharply, and she was injected with autologous SRRM2 CAR-T cells (Day0 dose 3.4 x 107, Day 2nd dose 1.18 x 108)

[0210] After treatment:

[0211] ■ The patient's extramedullary tumour became soft and shrunk, and the symptoms of incomplete intestinal obstruction improved;

[0212] ■ 3 weeks after injection, the proportion of peripheral plasma cells decreased from 43%to 6.4%, and the blood picture improved;

[0213] ■ Patient could get up and walk post-treatment -ECOG PS2

[0214] ■ Heart, liver, kidney, lung, central nervous system did not observe any targeted side effects

[0215] Patient 2

[0216] Patient 2 was a 60 year old male patient diagnosed with relapsed and refractory multiple myeloma 11 years previously.

[0217] Multiple myeloma was diagnosed 11 years previously and the patient had received chemotherapy, autologous hematopoietic stem cell transplantation, and thalidomide maintenance therapy. The patient experienced fatigue accompanied by bone pain for 1-month, conventional anti-myeloma drug treatment was ineffective and disease progression continued, ECOG 2.

[0218] Diagnosis of primary plasma cell leukemia (IgGκ type, 1q21 amplification) following a bone marrow biopsy: a large number of diffuse hyperplasia of plasma cells could be seen between the bone trabeculae, accounting for about 90%of bone marrow nucleated cells; IgD-λ? type, a rare subtype that is difficult to cure and is usually recurrent. Over 73%of bone marrow plasma cells were determined to be SRRM2 positive by flow cytometry.

[0219] Patient 2 received an infusion of 5x107 SRRM2 CAR-T cells. The CAR-T cell population expanded to 11.1%of overall T cell count in 3 weeks and remained at 7.4%in 7 weeks.

[0220] 64 days after infusion of 1 dose CAR-T cell, the patient's bone pain symptoms disappeared, hemoglobin and platelets rebounded no need blood transfusion.

[0221] CRS grade 2, no ICANS, no targeted and off tumour side effects were observed in the heart, liver, kidney, lung, and central nervous systems.

[0222] Flow Cytometry

[0223] Standard flow cytometry methodology was employed as known to individuals skilled in the art. For flow cytometric analysis of SRRM2 expression, cells were stained with either of the SRRM2-specific antibody in FACS-Buffer (PBS + 2 %FSC) or with an isotype control antibody for 20 min followed by staining with an anti-rat-Alexa  647 secondary antibody (Jackson Immuno Research) . All stainings were performed on ice. For cell identity analyses, a variety of antibodies were used, including anti-CD45 conjugated with PC7, anti-138 conjugated with PE-eFluorTM 610, anti-CD38 conjugated with allophycocyanin (APC)

[0224] Immunohistochemistry

[0225] Paraffin sections were mounted onto superform plus slides. After fixation in acetone, slides were incubated with the primary antibody followed by incubation with a suitable biotinylated secondary antibody. Slides were developed with 0.01 %3-amino-9-ethylcarbazole (AEC) as chromogen. After counterstaining with hematoxylin, slides were cover-slipped with Kaiser’s glycerol gelatine.

[0226] The presence of morphologically abnormal plasma cells, indicative of cancer-related plasma cells, was quantified in bone marrow smears via Wright‐Giemsa staining.

[0227] RESULTS

[0228] Figure 1A shows that the majority of abnormal plasma cells are SRRM2 positive. An example of the immunophenotyping strategy of white blood cells (WBCs) or bone marrow cells from a patient with plasma cell leukemia is shown (Fig. 1A (A) ) . 75.2%of all cells are CD38+CD138+and identified as abnormal plasma cells (located in the upper right quadrant; Q1-UR) . Fig. 1A (B) and (C) show that the majority of these plasma cells stain positive with SRRM2antibody (within the gate = 59.6%of all WBCs, and 90.02%of all CD38+CD138+plasma cells) . Normal lymphocytes, monocytes and granulocytes are SRRM2 negative (below in gate in (Fig. 1A (B) ) . Fig. 1A (D) and (E) shows isotype control staining.

[0229] Figure 1b: shows that immunophenotyping of WBCs, as described above, revealed that 92.94%of Patient 1's abnormal plasma cells stained positive for SRRM2.

[0230] Figure 2 shows the reduction in CD138+ cells following SRRM2 CAR-T cells treatment. CD138 immunohistochemistry was performed on bone marrow extracted from Patient 2. Fig. 2A shows that before CAR-T cell treatment, more than 90%of nucleated cells stained CD138-positive (dark grey color) . Fig. 2B shows that at day 50 after CAR-T cell infusion, less than 10%of nucleated cells stained CD138-positive (black arrows) . Magnification 10x20.

[0231] Figure 3 shows that abnormal plasma cells are eliminated by SRRM2 CAR-T cell treatment. Bone marrow smears of Patient 2are shown before and at day 50 after SRRM2 CAR-T cell infusion. Fig. 3A shows plasma cells before treatment: primitive and immature plasma cells (black arrows) accounted for 5%of all nucleated cells. Fig. 3B shows plasma cells at day 50 after SRRM2 CAR-T cell infusion. It can be seen that no abnormal plasma cells are detectable. Cells are stained with Wright-Giemsa stain.

[0232] Figure 4A shows that in vivo expansion of the SRRM2 specific CAR T cell population, quantified as a proportion of total T cells present per sample, peaks at week 3 post-infusion. SRRM2-targeted CAR T cells were infused into Patient 2in a single-dose of 5x107 cells and blood samples taken at regular intervals to assess proliferation of CAR T cells. Percentage of SRRM2 CAR T cells are shown at days 1, 3, 6, 16, 23, and 50. This data is quantified in Fig. 4B.

[0233] Figure 5 shows that treatment with SRRM2-targeting CAR-T cells restores blood kappa / lambda light-chain ratio. Measurements of serum-free immunoglobulin (Ig) light chains in the blood of Patient 2are shown, as measured with an automated immunoassay. Given are the total concentrations (upper graph) and the kappa  / lambda ratio (lower graph) . The patient's tumor cells are producing an antibody with an Ig lambda light chain. A decrease of the lambda concentration and a concomitant increase of the kappa concentration (and thus the ratio) is therefore indicative of a clinical efficacy of SRRM2 CAR-T cells.

[0234] Figure 6 shows the reduction in cancer-associated plasma cells, as quantified by counting the number of abnormal plasma cells (gated) , which are characterized by the combination of markers CD138+CD19–CD56–CD45dim. Bone marrow FACS of Patient 1 before (left) and at day 50 after SRRM2 CAR-T cell infusion (right) are shown.

[0235] Figure 7 shows clinical data from Patient 1, evaluating antitumor activity of the infused SRRM2 CAR-T cells:

[0236] - Decrease of the ECOG from 4 to 2 (see e.g.https:  / / ecog-acrin. org / resources / ecog-performance-status / for ECOG performance status scale)

[0237] - Reduction of minimal residual disease (MRD) in the blood

[0238] - Slight increase in hemoglobin (HB)

[0239] - Significant increase in the number of platelets (PIT)

[0240] - Significant decrease in the concentration of creatinine (Cr) indicative for improved renal function.

[0241] Figure 8 shows the workflow for the detection of SRRM2-positive abnormal plasma cells in the blood of myeloma patients. In this example 90.02%of myeloma plasma cells were membrane SRRM2positive, while normal cells were SRRM2 membrane negative (not shown) . Fig. 8B shows the percentage of SRRM2 positive plasma cells in the bone marrow of a total of 67 patients tested along the workflow shown in Fig. 8A.

[0242] Figure 9 shows the decrease of plasma cells (CD38++CD138+CD19-CD56-CD45dim) in the peripheral blood of Patient 1 from 43%before infusion of SRRM2 CAR-T cells (pre) to 6.4%of the total number of white blood cells at day 16 after infusion. SRRM2 CAR-T cells were infused twice (arrows) : 3.4x107 at day 0 (pre) and 1.18x108 at day 2.

[0243] Figure 10 shows that infusion with SRRM2 CAR T cells results in a recovery of hematopoietic function 50 days post-infusion. Patient 2 received infusion of SRRM2 CAR T cells alone, with no blood transfusion to assist hematopoietic recovery. Platelet level increases from just 36g / L on the day of infusion to 62g / L by post-infusion day 50.

Claims

1.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]An antibody that binds to human serine / arginine repetitive matrix protein 2 (SRRM2) present on the cell surface of a target cell, for use in a method for the treatment of blood cancer in a human patient, in which the patient to be treated has a weight of between 16 and 150 kilograms.2.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]The antibody for the use of claim 1, wherein the patient to be treated has a weight of between 16 and 150kg, preferably 18 to 140kg, more preferably 20 to 130kg, more preferably still 22 to 120kg.3.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]The antibody for the use of any of the preceding claims in which the patient to be treated is at least 1 year old, preferably 2 years, more preferably between 2 and 80 years old.4.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]The antibody for the use of any of the preceding claims, wherein said antibody has cytotoxic activity, preferably antigen-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) and / or complement-dependent cytotoxicity (CDC) .5.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]The antibody for the use of any of the preceding claims, wherein said antibody is part of a chimeric antigen receptor (CAR) .6.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]The antibody of claim 5, wherein said CAR is expressed by a T cell, NK cell, NK-T cell or macrophage.7.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]The antibody for the use of any of the preceding claims, wherein said antibody is expressed by an autologous cell population.8.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]The antibody for the use of any of the preceding claims, wherein said antibody is expressed by an allogeneic cell population9.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]The antibody for the use of any of the preceding claims, wherein SRRM2 present on the cell surface of a target cell is externalized.10.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]The antibody for the use of any of the preceding claims, wherein the antibody is not an intracellular antibody.11.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]The antibody for the use of any of the preceding claims, wherein said blood cancer to be treated is a blood cancer characterized by cells expressing human SRRM2 on their cell surface.12.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]The antibody described in claims 1 to 11, wherein said blood cancer to be treated is multiple myeloma.13.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]The antibody described in claims 1 to 11, wherein said blood cancer to be treated is leukaemia, including acute erythroid leukaemia, acute lymphoblastic leukaemia (ALL) , acute megakaryoblastic leukaemia, acute myeloid leukaemia (AML) , acute promyelocytic leukaemia (APL) , chronic lymphocytic leukaemia (CLL) , chronic myeloid leukaemia (CML) , chronic myelomonocytic leukaemia (CMML) , childhood leukaemia, hairy cell leukaemia (HCL) , large granular lymphocytic leukaemia (LGLL) , or mast cell leukaemia (MCL) .14.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]The antibody described in claims 1 to 11, wherein said blood cancer to be treated is lymphoma, including Burkitt lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , follicular lymphoma, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, MALT lymphoma, mantle cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma (SLL) , post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) , or macroglobulinaemia (WM) .15.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]The antibody described in claims 1 to 11, wherein said blood cancer to be treated is a myelodysplastic syndrome, a myeloproliferative neoplasm (including polycthaemia vera, essential thrombocythaemia, or myelofibrosis) , Erdheim-Chester disease, Langerhans cell histiocytosis, mastocytosis, or mast cell leukaemia.16.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]The method of treatment described in any of the above claims wherein the route of antibody administration is parenteral, including, but not limited to, intravenous, intradermal, intramuscular, intrathecal, or intraperitoneal administration.17.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]A method for determining whether a patient may suffer from blood cancer, comprising determining in a sample obtained from said patient whether SRRM2 is present on the cell surface of cells comprised by said sample and / or whether SRRM2 is present on the surface of extracellular vesicles.18.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]The antibody for the use of any of the preceding claims wherein the antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region comprising heavy chain CDR1 having the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 1, heavy chain CDR2 having the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 2, and heavy chain CDR3 having the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 3, anda light chain variable region comprising light chain CDR1 having the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 4, light chain CDR2 having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5, and light chain CRD3 having the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 6.19.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]The antibody for the use of any of the preceding claims, wherein said antibody is contained in composition comprising a buffer.20.[Corrected under Rule 26, 12.01.2024]The antibody of claim 19 wherein said antibody is contained in a composition comprising a buffer and sodium chloride.

Images