Phenanthridin-6-amines for use in the treatment of cancers expressing EBV antigens

Abstract

The Invention relates to 6-aminophenanthridine derivatives and their use as drugs, in particular in the treatment or the prevention of EBV-associated disorders.

Description

HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR THE PREVENTION OF EBV-ASSOCIATED DISORDERS

[0001] The invention relates to the treatment and prevention of EBV-associated disorders, in particular, diseases due to latent EBV infections.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Epstein-Barr Virus (EBV) , also known as human gamma herpes virus 4, is a double-stranded DNA virus that is one of the nine human herpesvirus types in the herpes family. EBV is considered to be a successful infectious agent as the prevalence of EBV is about 90%of all humans. It is generally well tolerated. However, it has been associated with the development of several diseases, including auto-immune diseases such as multiple sclerosis, lymphomas, and epithelial cell cancers, in particular in immunocompromised subjects. After the primary infection, the virus can remain latent for life-long. During the lytic / reactivation phase, plasma EBV DNA, anti-EBV antibodies, and miRNA levels characterize EBV-associated diseases (Tan et al Int J Cancer. 2020; 146: 2336-2347) . The expression of several antigens is also used to characterize EBV-associated diseases (Münz, Nat Rev Microbiol 2019, 17, 691–700) . In EBV-driven malignancies, these antigens have been extensively studied. (Epstein-Barr virus nuclear antigen 1) , EBNA-1 is always expressed. This biomarker characterizes EBV-associated diseases. (Damania et al Cell. 2022, 185, 3652-3670 see also Emmanuel Cancers (Basel) . 2021, 30: 4 944. ) . Other biomarkers are expressed in different EBV-associated diseases (Liu et al: Cell Death and Disease (2015) 6, e1920; Chen et al. Genome Medicine (2021) 13: 146) . More than 200, 000 new cancers due to EBV are reported annually worldwide (Wong et al., J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Jan; 148 (1) : 31-46) . EBV-associated cancers include nasopharyngeal carcinoma (NPC) , gastric carcinoma, posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLD) , HIV-associated lymphoma, Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's disease, and Burkitt's lymphoma.

[0003] Indeed, EBV plays a role in 30 to 50%of cases of Hodgkin's disease in the U. S (Haverkos et al., Blood Adv. 2023, 010330) while Burkitt's lymphoma, which is responsible for over half of all childhood cancers in Africa, is mostly linked to the Epstein-Barr virus (Graham et al, Burkitt Lymphoma. 2023 Aug 7. In: StatPearls [Internet] . Treasure Island (FL) : StatPearls Publishing; 2023 Jan–. PMID: 30844175) . On the other hand, EBV-associated gastric carcinoma (EBVaGC) which, represents approximately 10%of all gastric cancers, is generally resistant to antineoplastic therapies. (Sun et al., Gastric Oncol. 2020 Dec 14; 10: 583463) . (EBVaGC) is the most common cancer among EBV-related malignancies. (Murphy et al., Gastroenterology 2009, 137, 824–833) .

[0004] Posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLD) are life-threatening complications of chronic Immunosuppressive therapy after receiving organ transplants or allogeneic hematopoietic cell transplantation. In most cases, EBV is present in large B-cells lymphoma. Most PTLD cases are associated with Epstein-Barr virus (EBV) serology. (Fujimoto et al., Cancers 2020 Feb 1; 12 (2) : 328) . At last, over 90%of HIV-associated lymphoma is related to EBV (Zealiyas et al. Viruses. 2023 Aug 15; 15 (8) : 1743) .

[0005] Recently, the role of EBV has been established in multiple sclerosis (MS) (Soldan et al., Nat Rev Microbiol. 2023 Jan; 21: 51-64) . Soldan et al. summarizes the most recent findings concerning the involvement of EBV in MS pathogenesis. For instance, the authors underline, among others that epidemiologic studies strongly support that prior EBV infection significantly increases the risk of developing MS. Soldan et al. also underline that auto-antibodies in MS also cross-react with viral proteins, in particular EBNA1. Besides, EBV-positive B cells were identified after death in MS lesions in the CNS, demonstrating that EBV+ cells infiltrate the CNS. Numerous pieces of evidence also suggest the involvement of EBV in other auto-immune diseases such as  syndrome, systemic lupus erythematosus, systemic scleroderma, and rheumatoid arthritis. The expression of EBNA1 is used to characterize EBV-associated autoimmune diseases ( et al. Scand J Clin Lab Invest. 2019; 79: 7-16; Trier et al, Antibodies 2019, 8: 35) . High plasma levels of antibodies to certain EBV antigens such as EBNA1 (or others e.g. LMP1, EBNA2, BALF5, EAD, BALF2, EA / R, VCA p18, or VCA p23) are generally found in the context of EBV-associated diseases (Kieser et al, Curr Top Microbiol Immunol. 2015; 391: 119-49) , (Giehler et al. Nat Commun. 2024; 15: 414) .

[0006] A possible target for the development of inhibitors of EBV oncogenic or proliferative activity is the latent protein EBNA1 which is the only EBV protein that is consistently expressed in all latency types, and therefore in all EBV-associated tumors. This versatile protein functions in the maintenance, replication, and segregation of the EBV genome and can therefore serve as an attractive therapeutic target to treat EBV-associated disorders in particular cancers. Indeed, the main role of this protein is viral genome maintenance but it is also associated with oncogenesis. Several reports showed that specific EBNA1 inhibition, including down-regulating of EBNA1 expression by antisense oligodeoxynucleotide, results in growth inhibition, thus validating EBNA1 as a therapeutic target in EBV-infected cells.

[0007] Based on the structure and biological behavior of EBNA1, drugs acting on EBNA1 are expected to have minimum off-target effects, whereby such drugs appear to have a high potential in the treatment and the prophylaxis of any EBV-associated disorders, in particular in immunocompromised subjects.

[0008] As of today, several potential EBNA1 inhibitors have been identified, among them certain Hsp90 inhibitors, inhibitors blocking EBNA1-DNA binding, , and inhibitors based on truncated peptides from EBNA1 dimeric interface (Jiang, Theranostics, 2018, 8 (19) : 5307-5319) . VK-1727, an EBNA1-DNA binding inhibitor, was tested in various in vivo xenograft mouse models for specific EBV-positive cancers and was shown to suppress EBV-positive tumor proliferation (Soldan et al., Gastric Cancer (2021) 24: 1076–88)

[0009] Recently, VK-1727 was shown to block the proliferation of spontaneous lymphoblastoid cell lines from patients with Multiple Sclerosis (MS) confirming that EBNA1 is a target of interest for the management of MS as well (Monaco et al., Neurology, Neuroimmunology, &Neuroinflammation, 2023, 10 (5) ) . A derivative, VK-2019 is presently undergoing phase 1 / 2 clinical trial against nasopharyngeal carcinoma (https:  / / clinicaltrials. gov / ct2 / show / NCT03682055) .

[0010] However, there is still a need for drugs for the treatment or prevention of EBV-associated disorders.SUMMARY OF THE INVENTION

[0011] The Invention relates to a compound of formula (I) :

[0012] wherein:

[0013] - Each R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 and R10 independently represents H, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 halogenoalkyl, C1-C8 hydroxyalkyl, -OCF3, -NO2, -CN, -OR11, NHCOCHR17NHR18, -NR12-R13, -COOR12, -CONR12R13, NHCO (CH2) nNR12R13, -NHCOR17 -SO2NR12R13, -SO2R12, -CH2SO2NR12R13, OPOR12OR13, (CH2) nNR12R13, - (CH2) nCOOR12 - (CH2) nCONR12R13, - (CH2) q SO2NR12R13, -S (O) NC (O) OR14,

[0014] - (CH2) qHet1, NHCOR17, -O (CH2) qB (OR15) 2, - (CH2) qB (OR15) 2,

[0015] wherein :

[0016] ● Het1 is a 3-to 6-membered heterocycle, optionally and optionally fused with a C3-C5 carbocycle,

[0017] ● R11 is H, C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 dimethoxy alkyl, C1-C6 halogeno hydroxyalkyl, C1-C6 dihydroxyalkyl - (CH2) qHet2, - (CH2) qO (PO) (OR15) 2, - (CH2) nOHet2, - (CH2) nNR12R13, -COCH (CH2SH) NHCOCH3, C2-C14 alkoxy alkyl optionally substituted, - (CH2) nNR15COCH3, - (CH2) nCOOR12, - (CH2) nCONR12R13, - (CH2) qSO2NR12R13, -COR16, or – (CH2) nOCOR16

[0018] ● Het2 is 3-to 6-membered heterocycle optionally substituted

[0019] ● Each n is independently an integer from 1 to 6, preferably 1, 2, or 3,

[0020] ● Each o is independently 1 or 2,

[0021] ● Each q is independently an integer from 0 to 6, preferably 0, 1, 2 or 3,

[0022] ● R12 and R13 are independently H, C1-C6 alkyl, or C2-14 alkoxy alkyl, Or R12 and R13 form together, with the N atom to which they are bound, a 5-or 6-membered heterocycle optionally substituted,

[0023] ● R14 is C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy alkyl, - (CH2) pHet3 or - (CH2) pCyc1 with p an integer from 0 to 6, preferably from 1 to 3, Het3 being a saturated or unsaturated heterocycle optionally substituted and Cyc1 being a C1-C6 cycloalkyl

[0024] ● R15 is H or C1-C6 alkyl, preferably C1-C3 alkyl,

[0025] ● R16 is C1-C6 alkyl, C1-C6 aminoalkyl, -CHR17NHCOR17 or -OCHR17OCOR17

[0026] ● Each R17 independently is H or a C1-C3 alkyl, and

[0027] ● R18 is H, or COCH3,

[0028] and

[0029] A is either -NR5R6 or wherein

[0030] ● R5 is H,

[0031] ● R6 is H, C1-C6 alkyl, COO (CH2) nHet4, COR21 or COOCHR17OCOR17, wherein

[0032] ○ R21 is OH, halogen, -O (CH2) nNR22R23, -O (CH2) nO (CH2) mCH3 optionally substituted or C2-14 alkoxy alkyl optionally substituted,

[0033] ○ R22 and R23 are independently selected from H, C1-C6 alkyl, or C2-14 alkoxy alkyl optionally substituted, and

[0034] ○ Het4 is a 3-to 6-membered heterocycle optionally substituted,

[0035] ● R20 is H, C1-C8 alkyl, C2-C14 alkoxy alkyl optionally substituted, and

[0036] ● R19 is either a 5-to 12-membered aryl or heteroaryl optionally substituted

[0037] or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof,

[0038] for use in the treatment or the prevention of an EBV-associated disorder.

[0039] In some embodiments, the compound of formula (I) is characterized by one or several of the following features :

[0040] - A is NR5R6, preferably -NH2 and / or

[0041] - R4 and R2 are independently halogen, OH, C1-C6 alkoxy, or -O (CH2) nO (CH2) mCH3, and / or

[0042] - at least one among R7, R8 and R9 is not H, and / or

[0043] - R3 is H, halogen, OH, C1-C6 alkoxy, or -O (CH2) nO (CH2) mCH3.

[0044] In some embodiments, the compound is of formula (Id)

[0045] wherein

[0046] ● R3, R8, R9 and R10 are as defined in formula (I) , and

[0047] ● Each R24 or R25 independently represent C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl or – (CH2) nO (CH2) mCH3 with n is an integer from 1 to 6 and m is an integer from 0 to 6

[0048] or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.

[0049] In some embodiments, R3 is H or OR26 wherein R26 represents C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl or – (CH2) nO (CH2) mCH3 with n is an integer from 1 to 6 and m is an integer from 0 to 6. In some embodiments, the compound of formula (Id) is such that:

[0050] - R3 is H

[0051] - each R25 and R24 is independently a C1-C6, preferably C1-C3 alkyl,

[0052] - R10 is H, or a halogen such as F and

[0053] - R8 and R9 are independently selected from OH, Cl, F, Br, OH, C1-C3 alkoxy, preferably OCH3, C1-C3 alkyl, CF3, OCF3, O (CH2) nOH, Het1, O (CH2) nNCOR17, O (CH2) nNR12R13, -NHCO (CH2) nR12R13, O (CH2) qHet2, wherein

[0054] ○ n is an integer from 1 to 6, preferably 1, 2 or 3

[0055] ○ q is an integer from 1 to 6, preferably 0, 1, 2 or 3

[0056] ○ Het1 is a 4-, 5-or 6-membered heterocycle, preferably pyrrolidinyl, optionally substituted by an halogen, -CONH2, -COR17, -OH, C1-C3 alkoxy, or C1-C3 alkyl,

[0057] ○ Het2 a 5-or 6-membered heterocycle, preferably piperidinyl, optionally substituted by an halogen, -OH, C1-C3 alkoxy, or C1-C3 alkyl.

[0058] ○ R17 is H or a C1-C3 alkyl

[0059] ○ R12 and R13 are independently H or a C1-C3 alkyl or form with the N atom to which they are bound a 5 or 6-membered heterocycle optionally substituted with a C1-C3 alkyl.

[0060] The EBV-associated disorder is preferably an EBV-associated autoimmune diseases such as multiple sclerosis, an EBV active infection or an EBV-positive cancer. Examples of EBV-positive cancers include EBV-positive nasopharyngeal carcinoma, NKT cell lymphoma, gastric carcinoma, Hodgkin's Lymphoma, post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD) , Burkitt's lymphoma, lymphoma in subjects with acquired immune deficiency syndrome, Diffuse large B-cell lymphoma, gastric cancer, parotid carcinoma, breast carcinoma, leiomyosarcoma and any combination thereof.

[0061] In some embodiments, the EBV-associated disorder is selected from autoimmune EBV-associated disorders, preferably multiple sclerosis, infectious mononucleosis and chronic active EBV disease (CAEBV) .

[0062] In some embodiments, the compound is administered to an immunocompromised subject.

[0063] In a particular embodiment, the compound is used for treating or preventing an EBV-positive cancer selected from an EBV-positive nasopharyngeal carcinoma, an EBV-positive gastric carcinoma and an EBV-positive lymphoma, preferably PTLD.

[0064] In some embodiments, the compound is for preventing or treating an EBV-positive cancer in an immunocompromised subject and / or in a transplanted subject.

[0065] The Invention relates to a compound of formula (Id)

[0066] wherein

[0067] ● R3, R8, R9 and R10 are as defined in Claim 1, and

[0068] ● Each R24 or R25 independently represent C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl or – (CH2) nO (CH2) mCH3 with n is an integer from 1 to 6 and m is an integer from 0 to 6, with proviso that R3, R10, R8, and R9 are not all H, when R24 and R25 are CH3.

[0069] or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.

[0070] Compounds of interest are as follows

[0071] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0072] Such compounds are suitable for use in the treatement or the prevention of an EBV-associated disease, in particular an EBV-positive cancer.

[0073] The Invention also relates to a prodrug of a compound of formula (Id) , wherein the prodrug comprises a labile moiety selected from:

[0074] and amino acid residues, said labile moiety being preferably linked to the amino group at position 6 of the aminophenanthridine backbone or to a hydroxyl group present in R8, R9 or R10.

[0075] The Invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound as defined herein and a pharmaceutically acceptable excipient thereof. Such a pharmaceutical composition can be used in the treatment or the prevention of an EBV-associated disease, preferably an EBV-positive cancer.

[0076] The invention also relates to a method for preparing a compound of formula (I) as described herein wherein A is NH2, which comprises the steps of :

[0077] - (a) reacting a compound of formula (II)

[0078] with a compound of formula (III)  so as to form the biphenyl compound of formula (IV) ,

[0079] - (b) reducing the nitro function in the compound (IV) into NH2 in conditions promoting the cyclisation whereby the compound of formula (I) wherein A is NH2 is obtained, namely:

[0080] wherein R1-R10 are as defined in formula (I) in Claim 1, X is halogen, preferably Br and each R26 is H, or C1-C6 alkyl , or R26 groups form together with B (O) 2 a 5-membered heterocycle optionally substituted with one or several C1-C3 alkyl.

[0081] In some embodiments, step (b) is performed in the presence of Fe / NH4Cl.

[0082] In some embodiments, step (b) is performed in the presence of B2 (OH) 4 and 4, 4’ bipyridine, preferably in DMF and at room temperature.

[0083] The Invention further relates to an intermediate reagent selected from the group consisting of :

[0084] - 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4- [ (1-methyl-4-piperidyl) methoxy] benzonitrile

[0085] - 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4- (trifluoromethyl) benzonitrile

[0086] - 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4, 5-difluoro-benzonitrile

[0087] - 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -2, 3-difluoro-benzonitrile,

[0088] - 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4-fluoro-benzonitrile,

[0089] - N- [3-cyano-4- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) phenyl] -2-pyrrolidin-1-yl-acetamide

[0090] - N-[2- (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) oxyethyl] acetamide

[0091] - 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4- [3- (dimethylamino) propoxy] -3-fluoro-benzonitrile

[0092] - 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -3-fluoro-4- [ (1-methylazetidin-3-yl)methoxy] benzonitrile, and

[0093] - 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -3-fluoro-4- [ (1-methyl-4-piperidyl) methoxy] benzonitrile.

[0094] The Invention further relates to the use of a compound as defined herein in the manufacture of a medicament for treating or preventing an EBV-associated disease, preferably an EBV-positive cancer in a subject.

[0095] The Invention further relates to a method for treating or preventing an EBV-associated disease in a subject comprising administering an effective amount of a compound as defined herein to the subject.DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0096] In view of the high interest of EBNA1 as a therapeutic target in the treatment and the prophylaxis of EBV-associated disorders, the Inventors sought to identify inhibitors of said key proteins. Surprisingly, the Inventors identified that certain 6-amino phenanthridine derivatives, in particular those of formula (I) , (Ia) - (Id) as described herein, were able to specifically inhibit the expression of EBNA1 in Raji cells after reactivation with TPA.

[0097] The Inventors further showed that the compounds were able to inhibit the proliferation of several EBV-positive cancer cell lines, including EBV-positive lymphoma and EBV-positive carcinoma. Of note, the compounds of the Invention were more effective than VK-2019, an EBNA1-DNA binding inhibitor used as a positive control in the in vitro assy, which is currently under clinical clinical trial against nasopharyngeal carcinoma. Of note, the compounds of the Invention were more effective in preventing proliferation in EBV-positive cancer cell lines than in EBV-negative cell lines.

[0098] To the knowledge of the Inventors, such biological activities of 6-aminophenanthridine derivatives, in particular, those of formula (I) , (Ia) - (Id) as described herein, have never been described or suggested in the prior art.

[0099] To the best of the knowledge of the Inventors, certain 6-aminophenanthridine derivatives have been identified as possible prion inhibitors (e.g. Bach, 2003, Nature Biotechnology, 21, 9, 1075_1081) or as adjuvant in vaccine compositions (WO201144734) .

[0100] Accordingly, the Invention relates to 6-aminophenanthridine derivatives as described herein, of formula (I) or (Ia) - (Id) or pharmaceutically acceptable salts, solvates and / or prodrugs thereof per se (hereafter the compounds of the invention) .

[0101] The Invention is also concerned with said compounds for use as drugs, in particular in the treatment or the prevention of EBV-associated disorders.

[0102] A further aspect of the invention is the use of said compounds in the manufacture of a drug, in particular for the treatment or the prevention of an EBV-associated disorder.

[0103] The Invention further relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention as an active ingredient in combination with at least one pharmaceutically acceptable excipient. The Invention also relates to said composition for use as a medicine, in particular for treating or preventing an EBV-related disease. The compounds of the Invention may be used as EBNA1 inhibitors, in particular as EBNA1-expression inhibitors.

[0104] The compounds of the Invention may be used as anti-proliferative agent against EBV-positive cells, in particular EBV-positive B cells, EBV-positive epithelial cells and EBV-positive cancer cells, in particular EBV-positive lymphomas or EBV-positive carcinomas .

[0105] The Invention also relates to a method for treating or preventing an EBV-associated disorder in a subject comprising administering said subject with an effectively amount of a compound of the invention or a pharmaceutical composition of the invention.

[0106] As fully described below, the compounds of the invention can be used to treat or prevent any kind of EBV-associated disorders, in particular EBV-positive cancers and EBV-induced autoimmune disorders such as multiple sclerosis.

[0107] EBV-associated diseases of interest encompass, without being limited to, EBV-positive nasopharyngeal carcinoma (NPC) , gastric carcinoma, posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLD) , lymphoma in subjets with HIV or AIDS, Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's disease, and Burkitt's lymphoma.

[0108] At last, the Invention refers to a method for preparing 6-aminophenanthridine derivatives as described herein, in particular of formula (I) or (Ia) - (Id) , and the corresponding intermediate reagents per se.

[0109] - General definitions

[0110] As used herein, "The treatment of a disease or a disorder" or “treating a disease or a disorder” includes curing, delaying, alleviating or slowing the progression of the disease or the disorder or that of one or more of its symptoms as well as the attenuation, the slowing, the reverse or the elimination of one or more of the symptoms of the disease or the disorder.

[0111] The term “treatment of a disease / disorder” also encompasses the fact of improving “the overall survival” and / or “the progression free survival” in a subject.

[0112] Although not precluded, the wording “treating or treatment of a disease or disorder” does not mean that the disease / disorder or a symptom associated therewith be necessary and completely eliminated in the subject.

[0113] An improvement of “the progression-free survival” refers to increasing the length of time during and after the treatment of the disease that the subject lives with the disease without getting worse. The “overall survival” refers to the length of time from the start of the treatment for the disease that the patient is still alive. “The progression of free survival” and the “overall survival” figures are typically determined as mean values determined from an appropriate-sized clinical trial.

[0114] The “prevention of a disease or a disorder” includes preventing or delaying the onset of the disease or one or more symptoms associated with said disease. The “prevention of a disease” also refers to any act intended to ameliorate the health status of patients such as therapy, prophylaxis and retardation of the disease or the disorder and / or to prevent the patient from being afflicted by the disease or the disorder. In some embodiments, this term also refers to minimizing the risk (or the probability) for a patient to develop said disease or symptom, as compared to a patient who has not been administered the compound of the invention.

[0115] As used herein, by "a therapeutically effective amount" is meant an amount of the compound of the invention which prevents, removes, slows down the disease or disorder or reduces or delays one or several symptoms of said disease in the subject.

[0116] The Epstein-Barr virus (EBV) is one of the most successful pathogens in humans with more than 90%of the adult population persistently infected. Primary infection mostly occurs in childhood and is asymptomatic but can also manifest as infectious mononucleosis (IM) when primary infection occurs in the adolescent.

[0117] The target cells of EBV include B cells and epithelial cells. The nature and mechanism of EBV entry into these cell types are different, requiring different glycoprotein complexes to bind to specific receptors on the target cells. EBV may also occasionally infect other cell types such as T / natural killer cells

[0118] Its prominent hallmark is its capacity to readily establish lifelong infection (latency) mainly in B lymphocytes. In a latent state, EBV usually does not produce disease.

[0119] The lifecycle of EBV encompasses three different phases, pre-latent phase, latent phase and lytic phase. Each latency program leads to the production of a limited, distinct set of viral proteins (EBNAs, LMPs) and viral RNAs (microRNAs –BART, BHRF1-and non-coding nuclear RNAs -EBER) . Of note, EBER is expressed by EBV-infected cells in all latency stages and is thus abiomarker of interest. Periodically, the virus may become reactivated from the latent state through mechanisms that are unclear. In this lytic phase of infection, all lytic genes of EBV (>80 genes) are expressed, potent viral DNA replication takes place and progeny virus particles are produced. In immunocompetent hosts, CD4+ and CD8+ T cells, especially cytotoxic CD8+ T cells, are effective at controlling this process.

[0120] In contrast, reactivation is clinically significant in immunocompromised patients (e.g. after stem cell or organ transplantation, in patients treated for autoimmunity or cancer, in the setting of HIV / AIDS or immunodeficiencies) leading to the development of lymphomas such as Burkitt's lymphoma (BL) and Hodgkin's lymphoma (HL) and being associated with EBV associated immune dysregulation.

[0121] Accordingly, EBV has a well-established oncogenic potential and is associated with ～ 1%of all human cancers. EBV can cause also a broad range of diseases ranging from lymphoproliferative diseases, inflammatory immune dysregulations, epithelial cancers, in particular in immunodeficient subjects (e.g. lymphomas in HIV-infected individuals and post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) . EBV has also been found to be implicated in the pathogenesis of autoimmune diseases such as multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus.

[0122] In the context of the present invention, by "EBV-associated disease or disorder" (also called herein “EBV-induced disease or disorder” ) refers to any clinical pathology resulting from or linked to an infection by an Epstein Barr virus.

[0123] To this end, EBV-associated disease or disorder can mean any disease caused or induced, directly or indirectly, by EBV. In the context of the Invention, an EBV-associated disease is preferably a disease in which EBV has been identified as a pathogenic actor or factor, namely in which EBV has been identified as being involved in the pathogenesis of the disease. Examples of EBV-associated diseases, include without being limited to, active EBV infections such as infectious mononucleosis or CAEBV, EBV-associated cancers or an EBV-associated autoimmune diseases.

[0124] EBV-associated diseases also encompass conditions predisposed by immunosuppression or a weak immune system such as oral hairy leukoplakia, e.g. in subjects with AIDS or under immunosuppressive treatment.

[0125] EBV-associated autoimmune diseases, include, for example, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis Sjorgen's syndrome, and systemic lupus erythematosus.

[0126] In some embodiments, the EBV-associated disorder is a lymphoproliferative disease. Epstein–Barr virus–associated lymphoproliferative diseases (also abbreviated EBV-associated lymphoproliferative diseases or EBV+ LPD) are a group of disorders in which one or more types of lymphoid cells i.e. B cells, T cells, NK cells, and histiocytic-dendritic cells, are infected with the Epstein–Barr virus (EBV) . This causes the infected cells to divide excessively, and is associated with the development of various non-cancerous, pre-cancerous, and cancerous lymphoproliferative disorders (LPDs) . These LPDs include the well-known disorder occurring during the initial infection with the EBV, infectious mononucleosis, CAEBV and also EBV+ lymphoma such as post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD) .

[0127] As used herein, the terms "cancer" , or "malignant tumor" , refer to diseases or conditions characterized by aberrant or abnormal cell proliferation, differentiation and / or migration often accompanied by an aberrant or abnormal molecular phenotype that includes one or more genetic mutations or other genetic changes associated with oncogenesis, expression of tumor markers, loss of tumor suppressor expression or activity and / or aberrant or abnormal cell surface marker expression. Cancers may include any aggressive or potentially aggressive cancers, tumors or other malignancies such as listed in the NCI Cancer Index, including all major cancer forms such as sarcomas, carcinomas, lymphomas, leukemias and blastomas, although without limitation thereto.

[0128] "EBV-associated cancer" refers to a cancer that has been linked to the Epstein-Barr virus (EBV) . In the context of the invention, the cancer of interest is positive to EBV, which means that the cancer cells contain viral genome, and / or express viral miRNA, viral non-coding nuclear RNAs and / or viral proteins from EBV. Of note, EBV-associated cancers of different types express different combinations of EBV latent gene products. EBV-associated (or EBV+) cancers can be identified by the detection of viral genome, viral miRNA, viral non-coding nuclear RNAs and / or proteins expressed in latency phase (e.g. EBNAs or LMPs (e.g. LMP1) or SSTR2) in the cancer cells or tumors.

[0129] For a review concerning EBV-associated tumors, one can refer to Shannon-Lowe and Rickinson, Frontiers in Oncology, 2019, vol. 9, https:  / / doi. org / 10.3389 / fonc. 2019.00713) , the content of which being incorporated by reference.

[0130] For instance, EBV-positive cancer cells can express one or several EBV antigens.

[0131] In some embodiments, the EBV-positive cancer cells express EBNA1.

[0132] EBV positive cells (which can be tumoral or not) can be detected and measured in a subject using techniques known in the art through the detection and / or quantification of viral genome, and / or viral miRNA, and / or viral non-coding nuclear RNAs and / or viral proteins from EBV. It should be also noted that high serum viral DNA loads and / or high serum anti-EBV antibody (e.g. anti EBNA1 antibody) titer can be also used as biomarkers in the diagnosis or monitoring of EBV-associated disorders, in particular in EBV-associated cancers.

[0133] EBV-associated cancers encompass, without being limited to, EBV-positive nasopharyngeal carcinoma, NKT cell lymphoma, Hodgkin's Lymphoma, post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD) , Burkitt's lymphoma, lymphoma in subjects with acquired immune deficiency syndrome, Diffuse large B-cell lymphoma, gastric cancer (EBVaGC) , parotid carcinoma, breast carcinoma, leiomyosarcoma and any combination thereof.

[0134] Most of the time, an EBV-associated cancer is either a carcinoma or a lymphoma.

[0135] As used herein, the term "pharmaceutically acceptable" refers to compositions, compounds, salts or solvates and the like that are, within the scope of sound medical judgment, suitable for contact with the tissues of the subject, or which can be administered to the subject, without excessive toxicity or other complications commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. As used herein, an “Alkyl” refers to a saturated hydrocarbon radical which can be a straight or branched chain or a cyclic hydrocarbon group. For instance, a C1-C6 alkyl encompasses, without being limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclobutyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl, and cyclohexyl. A C1-C4 alkyl encompasses for instance methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclobutyl, and cyclopropyl. A C1-C3 alkyl encompasses for instance methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and cyclopropyl.

[0136] In preferred embodiments, the term “alkyl” refers to straight or branched hydrocarbon chains. For instance, a C1-C3 alkyl preferably refers to methyl, ethyl, propyl, and isopropyl.

[0137] As used herein, a “cycloalkyl” refers to a saturated cyclic hydrocarbon group. For instance a “C3-C6 cycloalkyl” encompasses, without being limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

[0138] “Halogen” denotes a halogen atom such as Cl, Br, I, or F. Preferred halogens are Br, Cl and F, more preferably F.

[0139] An “alkoxy” refers to a radical of formula R-O-wherein R represents an alkyl group. Examples of alkoxy (or C1-C6 alkoxy) include for instance, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy.

[0140] A “carboxyalkyl” refers to a radical of formula -A-COOH wherein A represents an alkylene (e.g. C1-C6 alkylene) group.

[0141] An “alkanoyl” refers to a radical –C (O) -R wherein R is an alkyl (e.g. C1-C6 alkyle) . A “hydroxyalkyl” refers to a alkylene (e.g. C1-C6 alkylene) group substituted with one or several -OH (e.g. 1, 2 or 3 OH) . The hydroxyalkyl can be linear or branched e.g.

[0142] A “aminoalkyl” refers to a radical of formula -A-NH2 wherein A represents an alkylene (e.g. C1-C6 alkylene) group.

[0143] A “halogenoalkyl” refers to a alkyl (e.g. C1-C6 alkyl) group substituted with one or several halogen atoms (i.e. in which one or several H is / are replaced by a halogen, ) . Examples of halogenoalkyl are -CF3 or -CH2-CHF2.

[0144] An “alkylene group” refers to a bivalent alkyl (e.g. C1-C6 alkyl) group which can be linear or branched

[0145] An “alkoxy alkyl” refers to an alkylene bearing an alkoxy group. Such group generally comprises from 2 to 14 Carbon atoms. Examples of alkoxy alkyl are for instance radical of formula –- (CH2) nO (CH2) mCH3 wherein n is an integer from 1 to 6 and m is an integer from 0 to 6 or (CH2) nOCH3 with n is an integer from 1 to 6, e.g. 1, 2 or 3.

[0146] As used herein, the term “heterocycle” refers to a saturated or unsaturated, aliphatic or aromatic cyclic hydrocarbon group in which at least one ring carbon atom has been replaced with a heteroatom, preferably selected from nitrogen, oxygen, or sulphur atom. Advantageously, the heterocycle comprises from 3 to 10 ring atoms, preferably 3, 4, 5 or 6 ring atoms, wherein at least one of the ring atoms is a heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulphur atom. The term “heterocycle” encompasses heteroaryl groups as well as aliphatic heterocyclic groups. For instance, examples of heterocycles encompass cycloheteroalkyl groups, namely a cycloalkyl wherein one or several carbon atoms have been replaced by a heteroatom. The term “heterocycle” includes for instance aziridinyl, azepanyl, diazepanyl, dioxolanyl, benzo [1, 3] dioxolyl, azetidinyl, oxetanyl, pyrazolinyl, pyranyl, thiomorpholinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, 1, 4-dioxanyl, imidazolinyl, pyridyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, morpholinyl, 1, 4-dithianyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, oxozolinyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, isoxazolidinyl, thiooxetanyl, thiopyranyl, thiomorpholinyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolinyl, isothiazolidinyl, dihydropyranyl, dihydrofuranyl, dihydrothiopyranyl, pyrrolyl, thienyl, quinolyl, furanyl, isoquinolyl, dihydrothiophene, dihydropiperidinyl, tetrahydropiperidinyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, and tetrahydrothiophene. In some embodiments, the “heterocycle” is a “heterocycloalkyl group” comprising 3 to 6 carbon atoms and one or two heteroatoms as ring atoms. Preferred heterocycloalkyl groups include piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl and morpholinyl. More preferably, the heterocycloalkyl group is selected from N-piperidinyl, N-pyrrolidinyl, N-piperazinyl, N-thiomorpholinyl and N-morpholinyl.

[0147] The term "aryl" refers to monocyclic and bicyclic ring systems having a total of five to fourteen ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic and wherein each ring in the system contains three to seven ring members. In certain embodiments of the present invention, "aryl" refers to an aromatic ring system. Exemplary aryl groups are phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracyl and the like, which optionally includes one or more substituents. Also included within the scope of the term "aryl" , as it is used herein, is a group in which an aromatic ring is fused to one or more non-aromatic rings, such as indanyl, phthalimidyl, naphthimidyl, phenanthridinyl, or tetrahydronaphthyl, and the like. The terms "heteroaryl" refer to groups having 5 to 10 ring atoms, preferably 5, 6, or 9 ring atoms; having 6, 10, or 14 π electrons shared in a cyclic array; and having, in addition to carbon atoms, from one to five heteroatoms. Heteroaryl groups include, without limitation, thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, purinyl, naphthyridinyl, and pteridinyl. The terms "heteroaryl" also include groups in which a hetero aromatic ring is fused to one or more aryl, cycloaliphatic, or heterocyclyl rings, where the radical or point of attachment is on the heteroaromatic ring. Nonlimiting examples include indolyl, isoindolyl, benzothienyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 4H-quinolizinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and pyrido [2, 3-b] -l, 4-oxazin-3 (4H) -one. A heteroaryl group is optionally mono-or bicyclic.

[0148] The term "unsaturated" , as used herein, means that a moiety has one or more units of unsaturation, i.e. one or more double or triple bonds.

[0149] The term “saturated” as used herein, means that a moiety has no unsaturation.

[0150] The term "substituted" means that one or more hydrogen atoms on the designated atom or group are replaced by a non-hydrogen substituent, provided that the designated atom's normal valency under the existing circumstances is not exceeded. The terms "optionally substituted" can be replaced with terms "substituted or unsubstituted" throughout this application.

[0151] Examples of substituents encompass, without being limited to, CF3, OCF3, C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 alkoxy alkyl, C1-C6 haloalkyl, halogen, NH2, C1-C6 alkylamine, di- (C1-C6 alkyl) amine and the like.

[0152] As used herein, the term "one or more" or “at least one” means 1 or more than 1, e.g. 1, 2, 3, 4 or 5, particularly 1, 2, 3 or 4, more particularly 1 , 2 or 3.

[0153] - The compounds according to the invention

[0154] The invention relates to aminophenanthridine derivatives, in particular for use as a drug in the treatment or the prevention of an EBV-associated disorder.

[0155] In a first aspect, the aminophenanthridine derivative of the Invention is a compound of formula (I) :

[0156] wherein:

[0157] - Each R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 and R10 independently represents H, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 halogenoalkyl, C1-C8 hydroxyalkyl, -OCF3, -NO2, -CN, -OR11, NHCOCHR17NHR18, -NHCO (CH2) nNR12R13, -NHCOR17 -NR12-R13, -COOR12, -CONR12R13, -SO2NR12R13, -SO2R12, -CH2SO2NR12R13, OPOR12OR13, (CH2) nNR12R13, - (CH2) nCOOR12, - (CH2) nCONR12R13, - (CH2) q SO2NR12R13, -S (O) NC (O) OR14,

[0158] - (CH2) qHet1, NHCOR17, -O (CH2) qB (OR15) 2, - (CH2) qB (OR15) 2,

[0159] wherein :

[0160] ● Het1 is a 3-to 6-membered heterocycle, optionally substituted (e.g. preferably by one or several substituents selected from halogen, -CONHR15, -COR17, -OH, C1-C3 alkoxy, COOR15 or C1-C3 alkyl) , and optionally fused with a C3-C5 carbocycle,

[0161] ● R11 is H, C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 dimethoxy alkyl, C1-C6 halogeno hydroxyalkyl, C1-C6 dihydroxyalkyl - (CH2) qHet2, - (CH2) nOHet2,

[0162] - (CH2) nNR12R13, -COCH (CH2SH) NHCOCH3, - (CH2) qO (PO) (OR15) 2, C2-C14 alkoxy alkyl optionally substituted (e.g. by one or several substituents preferably selected from halogen, -CF3, OH, OCF3, C1-C3 alkyl and C1-C3 alkoxy) , - (CH2) nNR15COCH3, - (CH2) nCOOR12, - (CH2) nCONR12R13, - (CH2) qSO2NR12R13,

[0163] -COR16, or – (CH2) nOCOR16

[0164] ● Het2 is 3-to 6-membered heterocycle optionally substituted (e.g. by one or several substituents preferably selected from halogen, OH, -CF3, OCF3, C1-C3 alkyl, C1-C3 aminoalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 alkoxy, -C (=O) R17, and (CH2) qNHCOCH3)

[0165] ● Each n is independently an integer from 1 to 6, preferably 1, 2, or 3,

[0166] ● Each o is independently 1 or 2,

[0167] ● Each q is independently an integer from 0 to 6, preferably 0, 1, 2 or 3,

[0168] ● R12 and R13 are independently H, C1-C6 alkyl, or C2-14 alkoxy alkyl (optionally substituted by one or several substituents preferably selected from halogen, -CF3, OCF3, C1-C3 alkyl and C1-C3 alkoxy) , Or

[0169] R12 and R13 form, together with the N atom to which they are bound, a 5-or 6-membered heterocycle optionally substituted (e.g. by one or several substituents preferably selected from halogen, -CF3, OCF3, C1-C3 alkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C2-C4 alkoxy alkyl and C1-C3 alkoxy) .

[0170] ● R14 is C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy alkyl, - (CH2) pHet3 or - (CH2) pCyc1 with p an integer from 0 to 6, preferably from 1 to 3, Het3 being a saturated or unsaturated heterocycle optionally substituted by one or several substituents such as halogens, C1-C3 alkyl and C1-C3 alkoxy. and Cyc1 being a C1-C6 cycloalkyl

[0171] ● R15 is H or C1-C6 alkyl, preferably C1-C3 alkyl,

[0172] ● R16 is C1-C6 alkyl, C1-C6 aminoalkyl, -CHR17NHCOR17 or -OCHR17OCOR17

[0173] ● Each R17 independently is H or a C1-C3 alkyl, and

[0174] ● R18 is H, or COCH3,

[0175] and

[0176] A is either -NR5R6 or wherein

[0177] ● R5 is H,

[0178] ● R6 is H, C1-C6 alkyl, COO (CH2) nHet4, COR21 or COOCHR17OCOR17, wherein

[0179] ○ R21 is OH, halogen, -O (CH2) nNR22R23, -O (CH2) nO (CH2) mCH3 optionally substituted or C2-14 alkoxy alkyl optionally substituted (e.g. by one or several substituents preferably selected from halogen, -CF3, OCF3, OH, C1-C3 alkyl and C1-C3 alkoxy) ,

[0180] ○ R22 and R23 are independently selected from H, C1-C6 alkyl, or C2-14 alkoxyalkyl optionally substituted (e.g. by one or several substituents preferably selected from halogen, -CF3, OCF3, OH, C1-C3 alkyl and C1-C3 alkoxy) , and

[0181] ○ Het4 is a 3-to 6-membered heterocycle optionally substituted (e.g. by one or several substituents selected from C1-C3 alkyl, -COOR17, CONHR17, C1-C3 alkoxy, and - (CH2) nOR17)

[0182] ● R20 is H, C1-C8 alkyl, C2-C14 alkoxy alkyl optionally substituted (e.g. by one or several substituents preferably selected from halogens, CF3, C1-C3 methyl and C1-C3 alkoxy) , and

[0183] ● R19 is either a 5-to 12-membered aryl or heteroaryl (e.g phenyl, or pyridinyl) optionally substituted by one or several substituents (e.g. preferably selected from halogens, CF3, C1-C3 alkyl, C1-C3 hydroxyalkyl and C1-C3 alkoxy)

[0184] or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof,

[0185] In some embodiments, the compound of formula (I) is such that :

[0186] - Each R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 and R10 independently represents H, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 halogenoalkyl, C1-C8 hydroxyalkyl, -OCF3, -NO2, -CN, -OR11, NHCOCHR17NHR18, -NR12-R13, -COOR12, -CONR12R13, -SO2NR12R13, -SO2R12, -CH2SO2NR12R13, OPOR12OR13, (CH2) nNR12R13, - (CH2) nCOOR12, - (CH2) nCONR12R13, - (CH2) q SO2NR12R13, -S (O) NC (O) OR14,

[0187] - (CH2) qHet1, NHCOR17, -O (CH2) qB (OR15) 2, - (CH2) qB (OR15) 2,

[0188] wherein :

[0189] ● Het1 is a 3-to 6-membered heterocycle, optionally substituted (e.g. preferably by one or several substituents selected from halogen, -CONHR15, -OH, C1-C3 alkoxy, COOR15 or C1-C3 alkyl) , and optionally fused with a C3-C5 carbocycle,

[0190] ● R11 is H, C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 dimethoxy alkyl, C1-C6 halogeno hydroxyalkyl, C1-C6 dihydroxyalkyl - (CH2) qHet2, - (CH2) qO (PO) (OR15) 2, C2-C14 alkoxy alkyl optionally substituted (e.g. by one or several substituents preferably selected from halogen, -CF3, OH, OCF3, C1-C3 alkyl and C1-C3 alkoxy) , - (CH2) nNR15COCH3, - (CH2) nCOOR12, - (CH2) nCONR12R13, - (CH2) qSO2NR12R13, -COR16, or – (CH2) nOCOR16

[0191] ● Het2 is 3-to 6-membered heterocycle optionally substituted (e.g. by one or several substituents preferably selected from halogen, OH, -CF3, OCF3, C1-C3 alkyl, C1-C3 aminoalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 alkoxy, and (CH2) qNHCOCH3) .

[0192] In some embodiments, the one or several halogen atoms present in the structure of the compound of formula (I) are selected from F, Cl and Br, preferably F.

[0193] In some embodiments, at least one group among R1-R10 includes a heterocycle moiety. The possible heterocycle (s) present in the compound of formula (I) (e.g. Het1, Het2, Het3 and / or Het4) preferably comprise (s) one or two ring heteroatoms, preferably O or N. The possible heterocycles can be substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated. The heterocycle (s) is / are typically 3-to 6-membered saturated heterocycles such as piperidinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, oxetanyl, tetrahydropyranyl, and tetrahydrofuranyl, preferably azetidinyl; oxetanyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, and morpholinyl. Het1 is preferably a pyrrolidinyl optionally substituted with one or several substituents selected from halogen, -CONHR15, -OH, C1-C3 alkoxy, COOR15 or C1-C3 alkyl, and optionally fused with a C3-C5 carbocycle, preferably a C3 carbocycle. R15 is preferably H or C1-C3 alkyl. Het2 is preferably selected from azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, oxetanyl, tetrahydropyranyl, and tetrahydrofuranyl, said heterocycle being optionally substituted e.g. by one or several substituents selected from halogen, OH, -CF3, OCF3, C1-C6; preferably C1-C3 alkyl, C1-C6 preferably C1-C3 aminoalkyl, C1-C6 preferably C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C6 preferably C1-C3 alkoxy, -C (=O) CH3 and (CH2) qNHCOCH3) with q is an integer from 0 to 6.

[0194] Het3 is preferably selected from pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, and piperazinyl, said heterocycle being optionally substituted by one or several substituents such as halogens, C1-C3 alkyl and C1-C3 alkoxy.

[0195] Het4 is preferably selected from piperazinyl and piperidinyl; said heterocycle being optionally substituted by one or several substituents such asC1-C3 alkyl, -COOR17, CONHR17, C1-C3 alkoxy, and - (CH2) nOR17 with R17 is H or a C1-C3 alkyl.

[0196] In some other embodiments, the compound of formula (I) comprises at least one -NR12R13 wherein R12 and R13 form together with the N atom a 5-or 6-membered heterocycle which can be substituted or unsubstituted. Preferred heterocycles encompass piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, and morpholinyl, said heterocycles being optionally substituted, e.g. by at least one substituent selected from halogens, OH, CF3, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkyl, C2-C4 alkoxy alkyl, -CONH2, and C1-C6 hydroxyalkyl. For instance, the compound of formula (I) can comprise at least one -NR12R13 selected from:

[0197] Alternatively, in certain embodiments, at least one -NR12R13 present in the molecule of formula (I) is such that R12 and R13 are C1-C3 alkyl, in particular both R12 and R13 are -CH3.

[0198] In a particular embodiment, the compound of formula (I) is such that each R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 and R10, independently represents H, halogen such as F, Br or Cl, C1-C6 alkoxy, C1-C8 alkyl, C1-C8 halogenoalkyl such as -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, OH,

[0199] In a particular embodiment, R7, R8, R9 and R10 are independently selected from H, halogens, OH, C1-C3 alkoxy and moieties from (1” ’ ) to (19” ’ ) as shown above.

[0200] In a preferred embodiment, the compound of formula (I) is such that A is -NR5R6. In a particular embodiment, both R5 and R6 are H.

[0201] In another embodiment, R5 is H and R6 is selected from the group consisting of:

[0202] ● -COR21 with R21 is -O (CH2) nO (CH2) mCH3 with n is an integer from 1 to 6 and m is an integer from 0 to 5,

[0203] ● -O (CH2) nNR22R23 with R22 and R23 are independently selected from H, methyl and -O (CH2) nO (CH2) mCH3 with n is an integer from 1 to 6 and m is an integer from 0 to 5, and

[0204] In a particular embodiment, the compound of formula (I) is such that:

[0205] - A is -NR5R6 with R5 and R6 are as defined in Formula (I) , preferably both are H,

[0206] - R3, R1 and R7 are H

[0207] - R4 and R2 are C1-C6 alkoxy, e.g. methoxy or ethoxy, or O (CH2) nO (CH2) mCH3 with n is an integer from 1 to 6 and m is and an integer from 0 to 6 such as CH3O (CH2) 3O-, preferably both R4 and R2 are C1-C6 alkoxy,

[0208] - Each R8, R9 and R10 are as defined in formula (I)

[0209] In some embodiments, R8, R9 and R10 are independently selected from H, OH, C1-C6 alkoxy, halogen preferably F, C1-C8 halogenoalkyl such as -CF3, -OCF3, -OR11, -NR12R13 and NHCO (CH2) nNR12R13 wherein n, R11, R12 and R13 are as defined in formula (I) .

[0210] In some embodiments, R8, R9 and R10 are independently selected from H, halogen preferably F,

[0211] -OR11, and -NR12R13 wherein n, R11, R12 and R13 are as defined in formula (I) .

[0212] In some embodiments, R8, R9 and R10 are independently selected from H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OH, C1-C3 alkoxy such as OMe, C1-C3 alkyl such as -CH3, and moieties (25” ’ ) , (1” ) , (53” ) , (44” ) , (39” ) , (40” ) , (26” ’ ) , (55” ) , (56” ) , (43” ) , (17” ) , (20” ) , (23” ) , (13” ’ ) , (58” ) , (28” ’ ) , (59” ) , (61” ) (60” ) , (8” ) , (27” ) , (28” ) , (62” ) , (29” ’ ) , (30” ’ ) and (33” ’ ) as shown above.

[0213] In some embodiments, R8, R9 and R10 are independently selected from H, F, Cl, CF3, OCF3, OH, C1-C3 alkoxy such as OMe, and moieties (25” ’ ) , (1” ) , (53” ) , (44” ) , (39” ) , (40” ) , (26” ’ ) , (55” ) , (56” ) , (8” ) , (27” ) , (28” ) , (62” ) , (29” ’ ) , (30” ’ ) , (33” ’ ) and (43” ) as shown above.

[0214] In a particular embodiment, the compound of formula (I) is such that:

[0215] - A is -NR5R6 with R5 and R6 are as defined in Formula (I) , preferably both are H,

[0216] - R3, R1 and R7 are H

[0217] - R4 and R2 are C1-C6 alkoxy, e.g. methoxy or ethoxy, or O (CH2) nO (CH2) mCH3 with n is an integer from 1 to 6 and m is and an integer from 0 to 6 such as CH3O (CH2) 3O-

[0218] - Each R8, R9 and R10 is independently selected from H, F, Cl, CF3, OCF3, OH, C1-C3 alkoxy such as OMe, and moieties (25” ’ ) , (1” ) , (53” ) , (44” ) , (39” ) , (40” ) , (26” ’ ) , (55” ) , (56” ) , (8” ) , (27” ) , (28” ) , (62” ) , (29” ’ ) , (30” ’ ) , (33” ’ ) and (43” ) .

[0219] In some embodiments, R10 is H or a halogen, e.g. F.

[0220] In some embodiments, R10 and R8 are independently H or a halogen e.g. F, and at least one among R10 and R8 is H.

[0221] In some embodiments, R9 is not H or a halogen.

[0222] In a particular aspect, the Invention relates to a compound of formula (Ia) :

[0223] wherein R2, R3, R4, R6, R8, R9 and R10 are as defined in formula (I)

[0224] or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof

[0225] In some embodiments, the compound of formula (Ia) is such that

[0226] - R2, R3 and R4 are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halogens, CF3, (CH2) nO (CH2) mCH3 with n is an integer from 1 to 6 and m is and an integer from 0 to 6,

[0227] - R8, R9 and R10 are independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 halogenoalkyl such as CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -OR11, NHCOCHR17NHR18, NHCO (CH2) nNR12R13, -NR12-R13, -NHCOR17, -COOR12, -CONR12R13, -SO2NR12R13, -SO2R12, -CH2SO2NR12R13, OPOR12OR13, (CH2) nNR12R13, - (CH2) nCOOR12 - (CH2) nCONR12R13 - (CH2) q SO2NR12R13, -S (O) NC (O) OR14, Het1, - (CH2) qB (OR15) 2, -O (CH2) qB (OR15) 2, NHCOR17

[0228] wherein :

[0229] ● Het1 is a 4-, 5-or 6-membered heterocycle, optionally substituted (e.g. preferably by one or several substituents selected from halogen, -CONHR15, -OH, -COR17, C1-C3 alkoxy, COOR15 or C1-C3 alkyl) , and optionally fused with a C3-C5 carbocycle,

[0230] ● R11 is H, C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 halogeno hydroxylalkyl, C1-C6 dihydroxyalkyl - (CH2) qHet2, - (CH2) qOPO (OR15) 2, - (CH2) nOHet2, - (CH2) nNR12R13, -COCH (CH2SH) NHCOCH3, C2-14 alkoxy alkyl optionally substituted (e.g. by one or several substituents preferably selected from halogen, -CF3, OH, OCF3, C1-C3 alkyl and C1-C3 alkoxy) , - (CH2) nNR15COCH3, - (CH2) nCOOR12, - (CH2) nCONR12R13, - (CH2) q SO2NR12R13, -COR16, or – (CH2) nOCOR16

[0231] ● Het2 is 3-to 6-membered heterocycle optionally substituted (e.g. by one or several substituents preferably selected from halogen, OH, -CF3, OCF3, C1-C3 alkyl, C1-C3 aminoalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 alkoxy, -COCH3 and (CH2) qNHCOCH3.

[0232] ● n is an integer from 1 to 6, preferably 1, 2, or 3,

[0233] ● o is 1 or 2,

[0234] ● q is an integer from 0 to 6, preferably 0, 1, 2 or 3,

[0235] ● R12 and R13 are independently H, C1-C6 alkyl, or C2-14 alkoxyalkyl optionally substituted by one or several substituents (e.g. preferably selected from halogen, -CF3, OCF3, C1-C3 alkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C2-C4 alkoxy alkyl and C1-C3 alkoxy) , OR R12 and R13 form together with the N atom to which they are bound a 5-or 6-membered heterocycle optionally substituted (e.g. by one or several substituents preferably selected from halogen, -CF3, OCF3, C1-C3 alkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C2-C4 alkoxy alkyl and C1-C3 alkoxy) .

[0236] ● R14 is C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxyalkyl, - (CH2) pHet3 or - (CH2) pCyc1 with p an integer from 0 to 6, preferably from 1 to 3, Het3 being a saturated or unsaturated 4-, 5-or 6-membered heterocycle optionally substituted by one or several substituents such as halogens, C1-C3 alkyl and C1-C3 alkoxy. and Cyc1 being a C1-C6 cycloalkyl

[0237] ● R15 is H or C1-C6 alkyl, preferably C1-C3 alkyl,

[0238] ● R16 is C1-C6 alkyl, C1-C6 aminoalkyl, -CHR17NHCOR17 or -OCHR17OCOR17

[0239] ● Each R17 independently is H or a C1-C3 alkyl, and

[0240] ● R18 is H, or COCH3,

[0241] and

[0242] - R6 is H, COO (CH2) nHet4, or COOCHR17OCOR17, wherein Het4 is a 4-, 5-or 6-membered heterocycle optionally substituted (e.g. by one or several substituents selected from C1-C3 alkyl, -COOR17, CONHR17, C1-C3 alkoxy, and - (CH2) nOR17) .

[0243] In some embodiments, the compound of formula (Ia) may be further characterized by one, several or all of the following features:

[0244] - R6 is H, and / or

[0245] - R2, R3 and R4 are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkoxy, and O (CH2) nO (CH2) mCH3 with n is an integer from 1 to 6 and m is and an integer from 0 to 6, and / or

[0246] - R8, R9 and R10 are independently selected from the group consisting of H, halogen, preferably F, Br or Cl, CF3, NH2, C1-C6 alkoxy, C1-C6 hydroxyalkyl, -OR11, Het1, NHCOR17, NHCO (CH2) nNR12R13, O (CH2) qB (OR15) 2, SO2NR12R13 wherein

[0247] ● q is an integer from 0 to 6, preferably 0, 1, 2 or 3,

[0248] ● R11 is H, C1-C6 hydroxyalkyl, - (CH2) nNHCOR17, - (CH2) nOCOCHR15NH2, (CH2) nOHet2, - (CH2) qHet2 or - (CH2) nNR12R13,

[0249] ● Het2 is 3-to 6-membered heterocycle optionally substituted (e.g. by one or several substituents preferably selected from halogen, OH, -CF3, OCF3, C1-C3 alkyl, C1-C3 aminoalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 alkoxy, -COCH3 and (CH2) qNHCOCH3.

[0250] ● n is an integer from 1 to 6, preferably 1, 2, 3 or 4

[0251] ● Het1 is a 4-, 5-or 6-, preferably 5-or 6-membered heterocycle, optionally substituted (e.g. preferably by one or several substituents selected from halogen, -CONHR15, -OH, C1-C3 alkoxy, -COCH3, -COOR15 or C1-C3 alkyl) , and optionally fused with a C3-C5 carbocycle,

[0252] R12, and R13, are independently H or C1-C3 alkyl or form together with the -N atom to which they are bound, a 5-or 6-membered heterocycle optionally substituted by a C1-C3 alkyl.

[0253] ● R17 and R15 are independently H or C1-C3 alkyl

[0254] In some embodiments, the compound of formula (Ia) may be further characterized by one, several or all of the following features:

[0255] - R6 is H, and / or

[0256] - R2, R3 and R4 are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkoxy, and O (CH2) nO (CH2) mCH3 with n is an integer from 1 to 6 and m is and an integer from 0 to 6, and / or

[0257] - R8, R9 and R10 are independently selected from the group consisting of H, halogen, preferably F, Br or Cl, CF3, NH2, C1-C6 alkoxy, C1-C6 hydroxyalkyl, -OR11, Het1 O (CH2) qHet1, NHCOR17, O (CH2) qB (OR15) 2, SO2NR12R13 wherein

[0258] ● q is 0, 1, 2 or 3,

[0259] ● R11 is H, C1-C6 hydroxyalkyl, - (CH2) nNHCOR17, - (CH2) nOCOCHR15NH2n is 1, 2, 3 or 4

[0260] ● Het1 is a 5-or 6-membered heterocycle, optionally substituted (e.g. preferably by one or several substituents selected from halogen, -CONHR15, -OH, C1-C3 alkoxy, -COOR15 or C1-C3 alkyl) , and optionally fused with a C3-C5 carbocycle,

[0261] ● R12, R13, R17 and R15 are independently H or C1-C3 alkyl.

[0262] In some further embodiments, at least one group among R2, R3 and R4 is a C1-C6, preferably a C1-C3 alkoxy. Preferably, at least two groups among R2, R3 and R4 are C1-C6, preferably a C1-C3 alkoxy.

[0263] In a particular embodiment, the compound for use in the treatment or the prevention of an EBV-associated disorder is of formula (Ia) or (I) as described above wherein R2 and R4 are C1-C3 alkoxy, preferably methoxy. Preferably R3 is H.

[0264] In another embodiment, the compound for use in the treatment or the prevention of an EBV-associated disorder is of formula (Ia) or (I) as described above wherein R8, R9 and R10 are independently selected from H, Br, F, Cl, H, CF3, C1-C3 alkoxy, O (CH2) nOH, O (CH2) nOCH3, O (CH2) nNHCOCH3, O (CH2) nOCOCR15NH2, OCOCR15NH2, CH2B (OH) 2, NH2, -NHCOCH3, Het1, O (CH2) qHet2, -O (CH2) nOHet2 , -O (CH2) nNR12R13 , -OCOCH (CH2SH) NHCOCH3, NHCO (CH2) nNR12R13, wherein

[0265] ● n is an integer from 1 to 6, preferably 1, 2 or 3

[0266] ● q is an integer from 0 to 6, preferably 0, 1, 2 or 3

[0267] ● Het1 is a 4-, 5-or 6-membered heterocycle, preferably pyrrolidinyl, optionally substituted (e.g. preferably by one or several substituents selected from halogen, -CONHR15, -OH, C1-C3 alkoxy, COOR15 or C1-C3 alkyl) ,

[0268] ● Het2 is a 5-or 6-membered heterocycle, preferably piperidinyl, optionally substituted (e.g. preferably by one or several substituents selected from halogen, -CONHR15, -OH, C1-C3 alkoxy, COOR15 or C1-C3 alkyl) ,

[0269] ● R12, and R13, are independently H or C1-C3 alkyl or form together with the -N atom to which they are bound, a 5-or 6-membered heterocycle optionally substituted by a C1-C3 alkyl.

[0270] ● R15 is H or C1-C3 alkyl

[0271] In some embodiments, the compound of formula (Ia) is such that

[0272] - R6 is H,

[0273] - R2, R3 and R4 are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkoxy, and O (CH2) nO (CH2) mCH3 with n is an integer from 1 to 6 and m is and an integer from 0 to 6,

[0274] - R8, R9 and R10 are independently selected from H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OH, C1-C3 alkoxy such as OMe, C1-C3 alkyl such as -CH3, and moieties (25” ’ ) , (1” ) , (53” ) , (44” ) , (39” ) , (40” ) , (26” ’ ) , (55” ) , (56” ) , (8” ) , (27” ) , (28” ) , (62” ) , (29” ’ ) , (30” ’ ) , (33” ’ ) and (43” ) as shown above.

[0275] In some embodiments, the compound of formula (Ia) is such that

[0276] - R6 is H,

[0277] - R2, R4 are independently a C1-C6 alkoxy, preferably a methoxy,

[0278] - R3 is H, and

[0279] - R8, R9 and R10 are independently selected from H, F, Cl, CF3, OCF3, OH, C1-C3 alkoxy such as OMe, and moieties (25” ’ ) , (1” ) , (53” ) , (44” ) , (39” ) , (40” ) , (26” ’ ) , (55” ) , (56” ) , (8” ) , (27” ) , (28” ) , (62” ) , (29” ’ ) , (30” ’ ) , (33” ’ ) and (43” ) as shown above. Preferably, one group among R8, R9 and R10 is H.

[0280] In some embodiments, the compound of formula (Ia) is such that

[0281] - R6 is H,

[0282] - R2, R4 are independently a C1-C6 alkoxy, preferably a methoxy,

[0283] - R3 is H, and

[0284] - R8, and R9 are independently selected from H, F, Cl, CF3, OCF3, OH, C1-C3 alkoxy such as OMe, and moieties (25” ’ ) , (1” ) , (53” ) , (44” ) , (39” ) , (40” ) , (26” ’ ) , (55” ) , (56” ) , (8” ) , (27” ) , (28” ) , (62” ) , (29” ’ ) , (30” ’ ) , (33” ’ ) and (43” ) as shown above.

[0285] - R10 is H or a halogen, preferably F.

[0286] In some embodiments, the compound of formula (Ia) is such that

[0287] - R6 is H,

[0288] - R2, R4 are independently a C1-C6 alkoxy, preferably a methoxy,

[0289] - R3 is H, and

[0290] - R8, and R9 are independently selected from H, F, Cl, CF3, OCF3, OH, C1-C3 alkoxy such as OMe, and moieties (25” ’ ) , (1” ) , (53” ) , (44” ) , (39” ) , (40” ) , (26” ’ ) , (55” ) , (56” ) , (8” ) , (27” ) , (28” ) , (62” ) , (29” ’ ) , (30” ’ ) , (33” ’ ) and (43” ) as shown above, wherein at least one group amond R8 and R9 is H or F with proviso that both R8 and R9 are not H.

[0291] - R10 is H or a halogen, preferably F.

[0292] In some embodiments, the compound of formula (Ia) is such that R2 and R4 are not both H.

[0293] In some particular embodiments R2 and R4 are both different from H.

[0294] In a further embodiment, the compound of the Invention is of formula (Ia) wherein :

[0295] - R6 is H,

[0296] - At least one among R2 and R4, preferably both, is / are not H, and

[0297] - At least one among R8 and R9 are not H.

[0298] In a further aspect, the invention relates to a compound of formula (Ib)

[0299] wherein R2, R3, R4 R8, R9 and R10 are as defined in formula (I) or (Ia) above

[0300] or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof

[0301] In a particular embodiment, the compound of formula (Ib) is such that:

[0302] - R2, R3 and R4 are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkoxy and O (CH2) nOH with n is 2 or 3. Preferably, (a) R3 is H, and (b) R2, and R4 are C1-C3 alkoxy, preferably methoxy, and / or

[0303] - R8, R9 and R10 are independently selected from H, Br, F, Cl, H, CF3, C1-C3 alkoxy, O (CH2) nOH, O (CH2) nOCH3, O (CH2) nNHCOCH3, O (CH2) nOCOCR15NH2, OCOCR15NH2, CH2B (OH) 2, NH2, NH2COCH3, Het1, O (CH2) qHet2 wherein

[0304] ○ n is 1, 2 or 3

[0305] ○ q is 0, 1, 2 or 3

[0306] ○ Het1 is a 4-, 5-or 6-membered heterocycle, preferably pyrrolidinyl, optionally substituted (e.g. preferably by one or several substituents selected from halogen, -CONHR15, -OH, C1-C3 alkoxy, COOR15 or C1-C3 alkyl) ,

[0307] ○ Het2 a 5-or 6-membered heterocycle, preferably piperidinyl, optionally substituted (e.g. preferably by one or several substituents selected from halogen, -CONHR15, -OH, C1-C3 alkoxy, COOR15 or C1-C3 alkyl) ,

[0308] ○ R15 is H or C1-C3 alkyl

[0309] with proviso that at least one among R8, R9 and R10 is H.

[0310] In some embodiments, at least two among R8, R9 and R10 are H.

[0311] In some embodiments, the compound of formula (Ib) is such that

[0312] - R2, R3 and R4 are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkoxy, and O (CH2) nO (CH2) mCH3 with n is an integer from 1 to 6 and m is and an integer from 0 to 6,

[0313] - R8, R9 and R10 are independently selected from H, F, Cl, CF3, OCF3, OH, C1-C3 alkoxy such as OMe, and moieties (25” ’ ) , (1” ) , (53” ) , (44” ) , (39” ) , (40” ) , (26” ’ ) , (55” ) , (56” ) , (8” ) , (27” ) , (28” ) , (62” ) , (29” ’ ) , (30” ’ ) , (33” ’ ) and (43” ) as shown above.In some embodiments, the compound of formula (Ib) is such that

[0314] - R2, and R4 are independently a C1-C6 alkoxy, preferably a methoxy,

[0315] - R3 is H, and

[0316] - R8, R9 and R10 are independently selected from H, F, Cl, CF3, OCF3, OH, C1-C3 alkoxy such as OMe, and moieties (25” ’ ) , (1” ) , (53” ) , (44” ) , (39” ) , (40” ) , (26” ’ ) , (55” ) , (56” ) , (8” ) , (27” ) , (28” ) , (62” ) , (29” ’ ) , (30” ’ ) , (33” ’ ) and (43” ) as shown above.

[0317] In some embodiments, the compound of formula (Ib) is such that

[0318] - R2, and R4 are independently a C1-C6 alkoxy, preferably a methoxy,

[0319] - R3 is H, and

[0320] - R8, and R9 are independently selected from H, F, Cl, CF3, OCF3, OH, C1-C3 alkoxy such as OMe, and moieties (25” ’ ) , (1” ) , (53” ) , (44” ) , (39” ) , (40” ) , (26” ’ ) , (55” ) , (56) , (8” ) , (27” ) , (28” ) , (62” ) , (29” ’ ) , (30” ’ ) , (33” ’ ) and (43” ) as shown above.

[0321] - R10 is H or a halogen, preferably F.

[0322] In some embodiments, the compound of formula (Ib) is such that

[0323] - R6 is H,

[0324] - R2, and R4 are independently a C1-C6 alkoxy, preferably a methoxy,

[0325] - R3 is H, and

[0326] - R8, and R9 are independently selected from H, F, Cl, CF3, OCF3, OH, C1-C3 alkoxy such as OMe, and moieties (25” ’ ) , (1” ) , (53” ) , (44” ) , (39” ) , (40” ) , (26” ’ ) , (55” ) , (56” ) , (8” ) , (27” ) , (28” ) , (62” ) , (29” ’ ) , (30” ’ ) , (33” ’ ) and (43” ) as shown above

[0327] - as shown above, wherein at least one group amond R8 and R9 is H or F with proviso that both R8 and R9 are not H.

[0328] - R10 is H or a halogen, preferably F.

[0329] In some embodiments, the compound of formula (Ib) is such that R2 and R4 are not both H.

[0330] In some particular embodiments R2 and R4 are both different from H.

[0331] In a further embodiment, the compound of the Invention is of formula (Ib) wherein :

[0332] - At least one among R2 and R4, preferably both, is / are not H, and

[0333] - At least one among R8 and R9 are not H.

[0334] In another aspect, the invention relates to a compound of formula (Ic)

[0335] wherein R2, R3, R4 R8, R9 and R10 are as defined in formula (I) , (Ia) or (Ib) above or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof

[0336] In a particular embodiment, the compound of formula (Ic) is such that:

[0337] - R2, and R4 are independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkoxy and O (CH2) nOH with n is 2 or 3. Preferably R2 and R4 are C1-C3 alkoxy such as OCH3 and

[0338] - R8 and R9 are independently selected from H, Cl, F, Br, OH, C1-C3 alkoxy, preferably OCH3, C1-C3 alkyl, CF3, O (CH2) nOH, Het1, O (CH2) qHet2 wherein

[0339] ○ n is 1, 2 or 3

[0340] ○ q is 0, 1, 2 or 3

[0341] ○ Het1 is a 5-or 6-membered heterocycle, preferably pyrrolidinyl, optionally substituted by an halogen, -CONH2, -OH, C1-C3 alkoxy, or C1-C3 alkyl,

[0342] ○ Het2 a 5-or 6-membered heterocycle, preferably piperidinyl, optionally substituted by an halogen, -OH, C1-C3 alkoxy, and / or C1-C3 alkyl.

[0343] In some embodiments, the compound of formula (Ic) is such that R2 and R4 are not both H. In some particular embodiments R2 and R4 are both different from H.

[0344] In a further embodiment, the compound of the Invention is of formula (Ic) wherein :

[0345] - At least one among R2 and R4, preferably both, is / are not H, and

[0346] - At least one among R8 and R9 are not H.

[0347] In a further aspect, the invention relates to a compound of formula (Id)

[0348] wherein

[0349] ● R3, and R10 are as defined in any one of formula (I) , (Ia) or (Ib) hereabove

[0350] ● R8, and R9 are as defined in any one of formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Ic) hereabove, and

[0351] ● Each R24 or R25 independently represent C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl or – (CH2) nO (CH2) mCH3 with n is an integer from 1 to 6 and m is an integer from 0 to 6

[0352] or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.

[0353] In some embodiments, R3 is H or OR26 wherein R26 represents C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl or – (CH2) nO (CH2) mCH3 with n is an integer from 1 to 6 and m is an integer from 0 to 6

[0354] In preferred embodiments, (a) R3 is H and (b) each R25 and R24 is independently a C1-C6, preferably C1-C3 alkyl.

[0355] In a more particular embodiment, the compound of formula (Id) is such that:

[0356] - R3 is H

[0357] - each R25 and R24 is independently a C1-C6, preferably C1-C3 alkyl,

[0358] - R10 is H or a halogen such as F.

[0359] In a more particular embodiment, the compound of formula (Id) is such that:

[0360] - R3 is H

[0361] - each R25 and R24 is independently a C1-C6, preferably C1-C3 alkyl,

[0362] - R10 is H or F.

[0363] In some embodiments, the compound of formula (Id) is such that R8 and R9 are independently selected from OH, Cl, F, Br, OH, C1-C3 alkoxy, preferably OCH3, C1-C3 alkyl, CF3, OCF3, O (CH2) nOH, Het1, O (CH2) nNCOR17, O (CH2) nNR12R13, -NHCO (CH2) nR12R13, O (CH2) qHet2, wherein

[0364] ○ n is an integer from 1 to 6, preferably 1, 2 or 3

[0365] ○ q is an integer from 1 to 6, preferably 0, 1, 2 or 3

[0366] ○ Het1 is a 4-, 5-or 6-membered heterocycle, preferably pyrrolidinyl, optionally substituted by an halogen, -CONH2, -COR17, -OH, C1-C3 alkoxy, or C1-C3 alkyl,

[0367] ○ Het2 a 5-or 6-membered heterocycle, preferably piperidinyl, optionally substituted by an halogen, -OH, C1-C3 alkoxy, or C1-C3 alkyl.

[0368] ○ R17 is H or a C1-C3 alkyl

[0369] ○ R12 and R13 are independently H or a C1-C3 alkyl or form with the N atom to which they are bound a 5 or 6-membered heterocycle optionally substituted (e.g. with a C1-C3 alkyl)

[0370] Preferably, R3 is H, each R25 and R24 is independently C1-C6, preferably C1-C3 alkyl, and R10 is H or F.

[0371] In a more particular embodiment, the compound of formula (Id) is such that:

[0372] - R3 is H

[0373] - each R25 and R24 is independently a C1-C6, preferably C1-C3 alkyl,

[0374] - R10 is H

[0375] The compound of formula (Id) may be further characterized in that R8 and R9 are independently selected from OH, Cl, F, Br, OH, C1-C3 alkoxy, preferably OCH3, C1-C3 alkyl, CF3, O (CH2) nOH, Het1, O (CH2) qHet2 wherein

[0376] ○ n is 1, 2 or 3

[0377] ○ q is 0, 1, 2 or 3

[0378] ○ Het1 is a 5-or 6-membered heterocycle, preferably pyrrolidinyl, optionally substituted by an halogen, -CONH2, -OH, C1-C3 alkoxy, or C1-C3 alkyl,

[0379] ○ Het2 a 5-or 6-membered heterocycle, preferably piperidinyl, optionally substituted by an halogen, -OH, C1-C3 alkoxy, or C1-C3 alkyl) .

[0380] In some additional or alternative embodiments, the compound of the invention is of formula (Id) or a pharmaceutically salt or solvate thereof with proviso that R3, R10, R8, and R9 are not all H, when R24 and R25 are CH3.

[0381] More generally, the compound of the invention is not the compound n°2 as shown below in table 1 or a pharmaceutically salt or solvate thereof.

[0382] For instance, the compounds of the Invention may be selected from the compounds exemplified in the exemplary section as shown in the below table as well as pharmaceutically salts and / or solvates thereof :

[0383] Table 1 : examples of compounds according to the Invention

[0384] In some embodiments, the invention relates to a compound of formula (I) selected from compounds n°3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, and 12, and pharmaceutically salts or solvates thereof.

[0385] In some embodiments, the invention relates to a compound of formula (I) selected from compounds n°3, 4, 5, 6, 7, 7bis, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18bis, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 25bis, 26, 26, 27, 27 bis and pharmaceutically salts or solvates thereof.

[0386] In some embodiments, the invention relates to a compound of formula (I) selected from compounds n°3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 21 and pharmaceutically salts or solvates thereof.

[0387] As a further illustration, the compounds of the Invention may be selected from the following compounds as well as pharmaceutically salts and / or solvates thereof :

[0388] Table 2 : Additional examples of compounds according to the Invention

[0389] Certain compounds of the Invention, in particular those of formula (Ib) , (Ic) , (Id) and those shown above in Table 1 and 2, comprises an amino group and / or a hydroxy group on which a labile moiety can be coupled, e.g. through amide, carbamate or ester bond so as to provide a prodrug.

[0390] Accordingly, in a further aspect, the Invention also relates to a prodrug of a compound of any one or formula (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) , and (Id) , preferably of any one of formulae (Ib) - (Id) per se but also for its use in the treatment or the prevention of an EBV-associated disorder. The labile moiety coupled to the hydroxy function or the amino function is selected so as to be cleaved in vivo, whereby the active moiety (namely the compound of formula (I) or (Ia) - (Id) ) is released. The labile moiety can be also selected so as to increase the solubility of the compound and / or improve its pharmacokinetics profile. Typically the labile function is coupled through a carbamate, ester, or amide bond to the compound backbone.

[0391] In some embodiments, the prodrug of the invention is characterized in that the labile moiety is coupled to the amino group present at position 6 of the phenanthridine backbone of a compound of the Invention (in particular of formula (Ib) , (Ic) or Id) or as shown in table 1 or 2 hereabove) . For example, the labile moiety is selected from

[0392] amino acid residues, this list being non-exhaustive.

[0393] In some other embodiments, the prodrug of the invention is characterized in that the labile moiety is coupled to a hydroxy group present at position 7, 8, 9 or 10 of the phenanthridine backbone of a compound of the Invention (in particular of formula (Ib) , (Ic) or Id) or as shown in table 1 or 2 hereabove) . For example, the labile moiety is selected from:

[0394] amino acid residues, phosphate esters,

[0395] this list being non-exhaustive.

[0396] In some embodiments, the prodrug is selected from prodrugs of compounds n°3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, and 12.

[0397] In some embodiments, the prodrug is selected from prodrugs of compounds n°3, 4, 5, 6, 7, 7bis, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18bis, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 25bis, 26, 26, 27, 27bis and pharmaceutically salts or solvates thereof.

[0398] In some embodiments, the prodrug is selected from prodrugs of compounds n°3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 21 and pharmaceutically salts or solvates thereof.

[0399] Certain compounds of the invention (including the prodrugs of the invention) can comprise one or several chiral centers. Thus, the present invention also includes all the diastereo-isomers and all enantiomers, e.g. (R) or (S) of the compounds of the invention (namely the compounds of formula (I) or (Ia) - (Ic) as described above as well as any prodrug thereof) in isolated forms as well as any mixtures thereof in any ratio, e.g. in racemic mixtures for enantiomers. Isolation of a single stereoisomer of a compound of the invention, e.g. a single enantiomer or a single diastereoisomer, of said compound can be achieved by any suitable method described in the state in the art, such as recrystallization or chromatography, especially chiral chromatography.

[0400] The present invention also encompasses isotopic forms of the compounds of the invention (including the prodrugs of the invention) in particular those in which one or more hydrogen atom (s) are replaced, for example, by deuterium.

[0401] The present invention also encompasses all possible polymorphic or pseudo-polymorphic forms of the compounds (including the prodrugs of the invention) of the invention. The compounds of the invention may be in amorphous state or in crystalline state.

[0402] The compounds of the present invention (including the prodrugs of the invention) can exist as a hydrate or as a solvate, which means that the compounds of the present invention can contain solvent molecules, in particular molecules of water or alcohol such as isopropanol or ethanol, as structural element of its crystal lattice. Thus, the present invention includes all hydrates or solvates of the compounds of the invention. In preferred embodiments, the compound of the Invention is in anhydrous form or is an hydrate.

[0403] The compounds of the present invention may exist in free form, e.g. as a free base, or as a free acid, or as a zwitterion, or in the form of a salt. Depending on the functional group present in the compounds, acid-addition salt or base-addition salt can be prepared.

[0404] Typically, the compound of the invention may be in any salt, either an organic or inorganic addition salt, particularly any pharmaceutically acceptable organic or inorganic addition salt, or which is used, for example, for isolating or purifying the compounds of the present invention.

[0405] In some embodiments, the compound of the invention is in the form of an acid-addition salt. Acid-addition salt can be formed by reaction with an inorganic acid, or "mineral acid" , such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, sulfamic, bisulfuric, phosphoric, or nitric acid, for example, or with an organic acid, such as formic, acetic, pyruvic, trifluoroacetic, propionic, butyric, hexanoic, heptanoic, citric, tartaric, stearic, lactic, oxalic, malonic, succinic, malic, adipic, this list being not exhaustive.

[0406] In some other embodiments, the compound of the invention is in the form of a base-addition salt.

[0407] Bases that can be used to obtain such salts are for instance alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides, such as barium hydroxide and calcium hydroxide; and organic bases, such as piperidine, diethanolamine and N-methylglucamine, this list being not exhaustive. Said salt forms of the compounds of the invention can be prepared by methods well known by the skilled artisan, e.g. by contacting the compounds of the invention in free state with an appropriate base or acid.

[0408] The compounds of the Invention can be prepared by any methods described in the prior art for the synthesis of phenanthridine derivatives. For instance, the skilled artisan can adapt, by routine work, the methods described in Gug et al. Tetrahedron, 2004, 4705-4708 or in Gug et al., Tetrahedron Letters, 2005, 3725-3727. In particular the skilled artisan may implement and / or adapt Suzuki-Miyaura coupling in the presence of appropriate a catalytic conditions as exemplified herein in the example section.

[0409] Avoiding a final coupling with palladium is generally sought in the development of valuable synthesis route of drugs.

[0410] The Inventors conceived a new method for preparing 6-aminophenanthridine derivative. This method is based on the reaction of (a) a nitroaryl boronic acid derivative with a 2-bromonitrile derivative so as to form the corresponding biphenyl derivative. Then, the reduction (b) of the nitro group present in the biphenyl derivative in mild conditions triggers the cyclisation whereby the 6-aminophenanthridine derivative is formed. Of note, the reduction of the nitro group and the final cyclisation may be performed without palladium catalyzer, e.g by using Fe / NH4Cl or by using B2 (OH) 2, : in such conditions, the final 6-aminophenanthridine compound is palladium-free. The method of the invention also has the advantage to provide high yields.

[0411] In a particular aspect, the present invention relates to a method for preparing a compound of formula (I) as described above wherein A is NH2, which comprises the steps of :

[0412] - (a) reacting a compound of formula (II)

[0413] with a compound of formula (III)  so as to form the biphenyl compound of formula (IV) ,

[0414] - (b) reducing the nitro function in the compound (IV) into NH2 in conditions promoting the cyclisation whereby the compound of formula (I) wherein A is NH2 is obtained, namely:

[0415] Wherein R1-R10 are as defined in formula (I) hereabove, X is halogen, preferably Br and each R26 is H, or C1-C6 alkyl , or R26 groups form together with B (O) 2 a 5-membered heterocycle optionally substituted with one or several C1-C3 alkyl.

[0416] In some embodiments, the compound of formula (II) is

[0417] The step (a) is preferably performed in the presence of a Pd catalyst, in particular Pd (PPh3) 4 and an appropriate base such as Na2CO3, K2CO3, K3PO4 and the like.

[0418] Step (b) can be performed in the presence of any condition known in the art to reduce, under mild conditions, nitro into aniline without reducing the nitrile group.

[0419] Step (b) is preferably performed in the absence of a Pd-catalyzer, e.g. by using Fe (typically Fe powder) and ammonium chloride (NH4Cl) in an appropriate solvent, e.g. MeOH. Step b) may be also promoted by B2 (OH) 4 in the presence of 4, 4’ -bipyridine, e.g. ina solvent such as DMF. Of note, step (b) when performed in the presence of B2 (OH) 4 can be performed at room temperature (e.g. at about 20-25 ℃) .

[0420] In some embodiments, the Invention relates to an

[0421] intermediate reagent for the preparation of a compound of formula (I) , said compound being of formula (IV) :

[0422] wherein R1, R2, R3, R4, R7, , R8, R9 and R10 being as defined in any one of formula (I) , (Ia) , (Ib) and (Ic)

[0423] In some embodiments, the Invention relates to an intermediate reagent for the preparation of a compound of formula (I) , said compound being of formula (IV) :

[0424] wherein R1, R2, R3, R4, R7, , R8, R9 and R10 being as defined in any one of formula (I) , (Ia) , (Ib) and (Ic) ,

[0425] Or formula (IVd)

[0426] wherein R3, R8, R9 and R10 being as defined in any one of formula (I) or (Id) and

[0427] R25 and R24 being as define in formula (Id)

[0428] For instance, the intermediate reagent may be selected from :

[0429] - 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4- [ (1-methyl-4-piperidyl) methoxy] benzonitrile

[0430] - 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4- (trifluoromethyl) benzonitrile

[0431] - 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4, 5-difluoro-benzonitrile

[0432] - 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -2, 3-difluoro-benzonitrile and

[0433] - 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4-fluoro-benzonitrile,

[0434] - N- [3-cyano-4- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) phenyl] -2-pyrrolidin-1-yl-acetamide

[0435] - N-[2- (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) oxyethyl] acetamide

[0436] - 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4- [3- (dimethylamino) propoxy] -3-fluoro-benzonitrile

[0437] - 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -3-fluoro-4- [ (1-methylazetidin-3-yl)methoxy] benzonitrile, and

[0438] - 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -3-fluoro-4- [ (1-methyl-4-piperidyl) methoxy] benzonitrile.

[0439] - Therapeutic uses of the compounds of the Invention

[0440] As mentioned above, the Invention also relates to the compounds of the Invention (e.g. of formula (I) , (Ia) - (Id) , shown in tables 1 or 2 as well as prodrug thereof) , for use as drugs, in particular as EBNA1 inhibitors.

[0441] In a particular aspect, the Invention relates to the compounds of the Invention (e.g. of formula (I) , (Ia) - (Id) , shown in tables 1 or 2 as well as prodrug thereof) for use in the treatment or the prevention of an EBV-associated disease in a subject. The EBV-associated disease is as defined in the section dedicated to “general definitions” hereabove. In particular embodiments, EBV-associated diseases include EBV-associated cancers, non-cancerous EBV-associated lymphoproliferative disorders (LPD) (e.g. CAEBV, infectious mononucleosis and other non-malignant EBV+ LPDs) and EBV-associated autoimmune disorders. EBV-associated diseases of interest encompass, without being limited to, EBV-positive (+) cancers for instance EBV (+) -nasopharyngeal carcinoma (NPC) , gastric carcinoma, posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLD) , HIV-associated lymphoma, Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's disease, Burkitt's lymphoma and multiple sclerosis. EBV-associated disease also encompasses primary infection with EBV such as infectious mononucleosis and chronic active EBV disease (CAEBV) .

[0442] In a particular embodiment, the EBV-associated disease is a non-cancerous EBV+lymphoproliferative disorder, an EBV+ lymphoma, an EBV+ nasopharyngeal carcinoma or an EBV+ gastric carcinoma.

[0443] In some embodiments, EBV-associated disease is characterized by the presence of B cells and / or cancer cells (e.g. lymphoma or carcinoma) expressing an EBV antigen, preferably EBNA1.

[0444] As used herein, the term “subject” encompasses human beings and animals, preferably mammals. Preferably the mammal is human and can be of any age (e.g. infant, child, adult or elder people) or any gender (female or male) .

[0445] The subject suffers from EBV-associated disorder or is at risk of developing a EBV-associated disorder, e.g. because of its immune status.

[0446] In some embodiments, the subject is immunocompromised, e.g. suffers from primary (e.g. inherited) immunodeficiency or from a secondary immunodeficiency due to immunosuppressive treatment (e.g. in the context of organ transplant) , chemotherapy, or glucocorticoids, concomitant infections, in particular viral ones (e.g. HIV, SARS-COV2) , or metabolic or hormonal disorders such as hypothyroidism, anemia, and hyperglycemia.

[0447] In a particular embodiment, the subject is infected with EBV e.g. the subject is latently infected with EBV and / or the subject experiments active / acute EBV infection such as infectious mononucleosis or CAEBV and / or the subject experiments a reactivation of a latent infection with EBV.

[0448] In some embodiments, the subject is latently infected with EBV.

[0449] The EBV infection status in the subject can be determined by methods well known in the state in the art, e.g. by testing antibodies such as Viral capsid antigen (VCA) -IgM and IgG, anti-early antigen (EA) IgG and EBV nuclear antigen (EBNA e.g. EBNA1) antibodies. In some embodiments, the subject has a long-term EBV infection, e.g. of at least 6 months, 12 months, 2 years, 3 years or longer.

[0450] In some embodiments, the EBV-associated disease to treat or prevent in the subject is due to a latent infection with EBV or to the reactivation of a latent EBV infection.

[0451] Serology can be used to test for EBV infection and even for evaluating acute versus remote / latent infection in healthy individuals.

[0452] A high serological titer can also serve as a tumor marker for some EBV-associated cancers. For instance, EBV viral load testing by quantitative DNA amplification of blood samples has proven useful for early diagnosis and monitoring patients with PTLD (Houen and Hartwig Trier, Front Immunol. 2020; 11: 587380) .

[0453] In some other embodiments, the subject is in the acute phase of EBV infection. In a particular embodiment, the subject is in the acute phase of EBV infection and is symptomatic. For instance, the subject can suffer from CAEBV or infectious mononucleosis.

[0454] In some embodiment, the subject is characterized by one or several of the following features:

[0455] - the subject has inherited or iatrogenic immunodeficiency and / or

[0456] - the subject is receiving immunosuppressive treatment and / or

[0457] - the subject has received transplantation and / or

[0458] - the subject suffers from infectious mononucleosis or CAEBV and / or

[0459] . - the subject experiments a reactivation of EBV infection, preferably in a symptomatic form.

[0460] In a particular embodiment, the subject is under, or has been subjected, to an immunosuppressive treatment.

[0461] In another embodiment, the subject is to be subjected to, or has been subjected to, transplantation, e.g. solid organ transplantation (SOT) or allogeneic hematopoietic cell (HSCT) transplantation. In some embodiments, the patient is receiving an allogeneic transplant.

[0462] In a particular embodiment, the compound of the Invention is for use in the treatment or in the prevention of an EBV+ cancer in an immunocompromised subject, preferably in a subject under immunosuppressive treatment.

[0463] Immunosuppressive drugs encompass, without being limited to, anti-T lymphocytes serum or antibodies, cyclosporine, calcineurin inhibitors such as tacrolimus, sirolimus, everolimus, anti-metabolites such as mycophenolate mofetil, or certain corticoids such as prednisone.

[0464] In a particular embodiment, the compound of the Invention is for use in the treatment or in the prevention of an EBV+ cancer in a transplanted subject, preferably in a transplanted subject under immunosuppressive treatment.

[0465] For instance, the EBV+ cancer is EBV+ PTLD, EBV+ nasopharyngeal carcinoma or EBV+gastric carcinoma, preferably EBV+ PTLD

[0466] The administration route of the compound of the invention may be topical, parenteral, or enteral. Indeed, the compounds of the invention may be administered by any conventional route including, but not limited to, oral, buccal, sublingual, rectal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intradermal, mucosal, transmucosal, intra-cerebral, intra-thecal, intra-peritoneal, intra-ocular, intra-tumoral or intranasal route. The route of administration may vary depending on the disorder to treat or prevent or the feature of the subject.

[0467] The compound of the invention is typically administered by means of an appropriate vehicle; Typically, it is administered as a pharmaceutical composition. Examples of pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention is provided further below.

[0468] The dose regimen of the compounds of the invention may be determined and adapted by the one skilled in the art in view of the specific features of the subject, namely his / her age, gender, ethnic group, weight, health and physical condition, medical history, the EBV-associated disorder to treat and its stage, co-morbidities, co-therapy and other relevant features.

[0469] The compounds of the invention are typically administered at an effective therapeutic dose to the subject.

[0470] As used herein, “atherapeutically effective amount or dose” refers to an amount of a therapeutic agent which prevents, removes, slows down a disease of interest or alleviates or reduces or delays the onset of one or several symptoms or disorders caused by said disease in the subject.

[0471] Typically, the amount of the compound to be administrated to a patient may range from about 0.001 mg / kg to 500 mg / kg of body weight.

[0472] The compounds of the invention may be typically administered chronically, at least once a week or daily. For instance, the compound of the invention can be administered every day during several consecutive days, or months until the achievement of the desired therapeutic effect. For instance, the compounds of the invention can be daily administered during at least three months, e.g. at least 6 months or at least 12 months. The compound of the invention may be administered once, twice or three times a day, preferably once or twice a day. Depending on the therapeutic conditions to treat, the compound may be also administered as an acute treatment, e.g. in one or two doses.

[0473] In some embodiments, the compound of the Invention can be used in combination with a second therapeutic agent. The second therapeutic agent is typically selected with respect to the EBV-associated disorder to treat or to prevent.

[0474] For instance, the second therapeutic agent can be antiviral drugs, radiotherapy, immunotherapeutic agents, anticancer agents.

[0475] Second therapeutic agents to be used in combination with the compound of the invention, encompass, without being limited to, anti-CD20 antibodies such as rituximab, bispecific anti-CD19 / CD3 antibodies such as blinatumomab, immune checkpoint modulators such as anti-PD-1, anti-PD-L1 or anti-CTLA-4 antibody (e.g. pembrolizumab and nivolumab) , chemotherapeutic agents such as alkylating agents, platinum coordination complex, antimetabolites, taxane, topoisomerase inhibitors, vinca alkaloids and intercalating agents, CHOP chemotherapy (doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, prednisone) , BET Bromodomain Inhibitors, olaparib, and other PARP inhibitors, HDAC inhibitors, antiproliferative agents (e.g. Mycophenolate Mofetil, Mycophenolate Sodium, Azathioprine, cyclophosphamide) , antiviral agents, such as ganciclovir; valganciclovir, and aciclovir.

[0476] Pharmaceutical composition of the Invention

[0477] The compound of the Invention is typically administered in the form of a pharmaceutical composition.

[0478] Thus, in an additional aspect, the Invention relates to a pharmaceutical composition comprising (i) a compound according to the invention in combination with (ii) one or several pharmaceutically acceptable excipients.

[0479] For instance, the pharmaceutical composition of the invention may comprise:

[0480] - from 0.01%to 90%by weight of a compound of the invention, and

[0481] - from 10%to 99.99%by weight of excipients,

[0482] the percentage being expressed as compared to the total weight of the composition. A dosage unit of said pharmaceutical composition generally comprises from about 0.1 mg to about 3000 mg of a compound according to the invention.

[0483] Such a pharmaceutical composition is preferably to be used in the treatment or the prevention of a EBV-associated disorder as described above.

[0484] The pharmaceutical composition of the invention may be formulated according to standard methods such as those described in Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams &Wilkins; Twenty first Edition, 2005) .

[0485] Pharmaceutically acceptable excipients that may be used are, in particular, described in the Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association (Pharmaceutical Press; 6th revised edition, 2009) . Typically, the pharmaceutical composition of the invention may be obtained by admixing the compound of the invention with at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[0486] By pharmaceutically acceptable excipient is meant according to the present invention any ingredient commonly used in the formulation of a pharmaceutical composition, which is inactive and non-toxic, the purpose of which may be to impart a particular consistency, or other particular physical or taste characteristics to the finished product, while avoiding any chemical interaction with the therapeutically active compound. Examples of appropriate excipients include, but are not limited to, solvents such as water or water / ethanol mixtures, fillers, carriers, diluents, binders, anti-caking agents, plasticizers, disintegrants, lubricants, flavors, buffering agents, stabilizers, colorants, dyes, anti-oxidants, anti-adherents, softeners, preservatives, surfactants, wax, emulsifiers, wetting agents, and glidants. Examples of diluents include, without being limited to, microcrystalline cellulose, starch, modified starch, dibasic calcium phosphate dihydrate, calcium sulfate trihydrate, calcium sulfate dihydrate, calcium carbonate, mono-or disaccharides such as lactose, dextrose, sucrose, mannitol, galactose and sorbitol, xylitol and combinations thereof. Examples of binders include, without being limited to, starches, e.g., potato starch, wheat starch, corn starch; gums, such as gum tragacanth, acacia gum and gelatin; hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose; polyvinyl pyrrolidone, copovidone, polyethylene glycol and combinations thereof. Examples of lubricants include, without being limited to, fatty acids and derivatives thereof such as calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryle palmitostearate magnesium stearate, zinc stearate, or stearic acid, or polyalkyleneglycols such as PEG. The glidant may be selected among colloidal silica, dioxide silicon, talc and the like. Examples of disintegrants encompass, without being limited to, crospovidone, croscarmellose salts such as sodium croscarmellose, starches and derivatives thereof. Examples of surfactants encompass, without being limited to, simethicone, triethanolamine, polysorbates and derivatives thereof such as 20 or  poloxamers, fatty alcohol such as laurylic alcohol, cetylic alcohol and alkylsulfate such as sodium dodecylsulfate (SDS) . Examples of emulsifiers encompass for example, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propyleneglycol, 1, 3-butyleneglycol, dimethylformamide, oils, polyethyleneglycol and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.

[0487] It goes without saying that the excipient (s) to be combined with the compound of the invention may vary upon (i) the pharmacokinetic profile sought for said active ingredient, (ii) the dosage form and (iii) the route of administration.

[0488] The pharmaceutical composition may be of any type. For instance, the pharmaceutical composition may be a solid oral dosage form, a liquid oral dosage form, a suspension, for instance for intravenous route, a dosage form for topical application such as cream, ointment, gel and the like, a skin patch, a muco-adhesive patch or tablet, an aerosol for intranasal administration and the like.

[0489] The pharmaceutical composition may provide an immediate-release, a controlled-release or a prolonged-release of the compound of the invention.

[0490] Oral solid dosage forms encompass, without being limited to, tablets, capsules, pills, powders and granules. Optionally, said oral solid forms may be prepared with coatings and shells, such as enteric coatings. Examples of coating compositions which can be used are polymeric substances and waxes. The compound can also be used in microencapsulated form, if appropriate, with one or more of the above-mentioned excipients.

[0491] Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs. The liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizing agents and emulsifiers, as for example, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butyleneglycol, dimethylformamide, oils, polyethylene glycol and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances, and the like. If desired, the composition can also include other excipients such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, and / or flavoring agents. Suspensions may contain suspending agents, such as, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, bentonite, agar-agar, and the like.

[0492] The ointments, pastes, creams and gels may contain excipients such as oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide, or mixtures thereof.

[0493] The pharmaceutical composition may be also in the form of aerosol or a sprayable composition which may be delivered intranasally by using an inhaler system or a nebulizer. In some embodiments, the pharmaceutical composition of the invention is an injectable composition e.g. a composition for injection.

[0494] The pharmaceutical composition of the invention may be in the form of a liquid composition ready to be administered, in the form of a concentrated liquid composition to be diluted before administration, or in the form of a powder e.g. a freeze-dried powder which is to be dissolved or suspended in an appropriate vehicle just before being administered to the subject.

[0495] Further aspects and advantages of the present invention are disclosed in the following experimental section, which should be regarded as illustrative and not limiting the scope of the present application.

[0496] EXAMPLES

[0497] EXAMPLE A: CHEMICAL SYNTHESIS

[0498] General synthesis pathways

[0499] Method A (Scheme 1)

[0500] The nitroderivative A1 was first reduced into the bromoaniline A2 which was reacted with the 2-cyanoboronic esters. Alternatively, previously known 2-bromoanlines A2 can be reacted with boronic ester A3 to afford A4. In some cases, bromoanilines A2 were found unstable.

[0501] Scheme 1. Reagents and conditions. a: Fe, NH4Cl, MeOH, H2O; b: Pd [P (C6H5) 3] 4, Na2CO3 dioxane, H2O.

[0502] Method B (Scheme 2)

[0503] In a second procedure the same 6-aminophenanthridine was formed by switching the two reactive groups

[0504] Scheme 2. Reagents and conditions: Pd [P (C6H5) 3] 4, Na2CO3, dioxane, H2O.

[0505] Method C (Scheme 3 -invention) .

[0506] Nitroarylboronic esters C2 were first prepared from 2-bromonitrobenzenes C1. In the second step, the Suzuki coupling reaction with the 2-bromonitrile C3 provided the substituted biphenyls C4. In the final step, reduction of the nitro group directly provided the tricyclic compound C6. The putative intermediate C5 was not isolated. By procedure C, the coupling (b) is not the last step thus limiting the residual contamination by Pd of C6. Further, less Pd is used under b’ conditions than in b. The reduction cyclization by tetrahydroxydiboron [B2 (OH) 4] (c’) was more efficient than c, proceeded rapidly at room temperature and, work-up was easier.

[0507] Scheme 3. Reagents and conditions: a: bis (pinacolato) diboron, Pd (DPPF) , KOAc, dioxane. b: Pd [P (C6H5) 3] 4, Na2CO3 dioxane, H2O b’ : Pd (OAc) 2, Xphos, K2CO3, EtOH, toluene, H2O. c: Fe powder, NH4Cl, MeOH, H2O. c’ : B2 (OH) 4, 4, 4’ bipyridine, DMF.

[0508] Example 1 Preparation of 6-aminophenanthridine 1

[0509] This compound was prepared by method B.

[0510] Scheme 4. Preparation of 6-aminophenanthridine..

[0511] The reaction was conducted under an argon atmosphere. A solution of 2 M Na2CO3 (15 mL) was added under nitrogen to a 2-bromobenzonitrile 1b (5 g, 27.46 mmol) in 150 mL dioxane. After 5 min stirring at 75 ℃, Pd [P (C6H5) 3] 4 (1.54 g, 0.14 mmol) was added followed by (6.01 g, 27.46 mmol) of 2-aminophenylboronic acid pinacol ester 1a. The reaction was stirred 8 h at 90 ℃. Then cooled at 20℃, the reaction mixture was filtered on celite. The solution was concentrated in a vacuum to half of its initial volume and extracted with CH2Cl2 (30 mL) and water (30 mL) . The combined organic layers were washed with brine 20 mL, dried over Na2SO4, and evaporated. The solid crystallized upon concentration. It was triturated with Et2O (2x10 mL) and filtered on Buchner to afford 1, yield 52 %,

[0512] 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.84 (td, J = 7.1, 3.5 Hz, 1H) , 7.67 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz, 1H) , 7.58 –7.46 (m, 2H) , 7.28 (ddd, J = 8.2, 6.4, 1.9 Hz, 1H) , 7.03 (s, 2H) .

[0513] Example 2 Preparation of 2, 4-dimethoxyphenanthridin-6-amine 2

[0514] The synthesis of compound 2 was previously reported but the conditions required liquid ammonia and a mixture of strong bases. The synthesis of this product was prepared by methods A, and C.

[0515] Scheme 5. Preparation of 2, 4-dimethoxyphenanthridin-6-amine by method C.

[0516] 1st step preparation of 1-bromo-3, 5-dimethoxy-2-nitro-benzene 2b

[0517] 3, 5-Dimethoxybromobenzene 2a, (10 g, 50 mmol) was dissolved in 100 mL of acetic anhydride and cooled to -5°. Concentrated nitric acid (65%, 6 mL) was slowly introduced in a pressure-equalizing dropping funnel. The acid was slowly added. After completion of the addition, the cooling bath was removed and the solution was stirred for one hour at 0 ℃ and 20 min at 20 ℃. The reaction mixture was cooled once more and poured into 100 mL of ice water under strong stirring. The yellow solid was filtered and washed twice with 10 mL H2O and 10 mL cyclohexane. After drying at 60 ℃ in a vacuum for 24 h, 2b was obtained in 70%yield.

[0518] 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 6.97 (d, J =2.3 Hz, 1 H) , 6.87 (d, J =2.3 Hz, 1 H, ) , 3.90 (s, 3 H) , 3.87 (s, 3H, ) . The solid was contaminated by 10-20 %of 1-bromo-3, 5-dimethoxy-4-nitro-bromobenzene 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz ) : 7.15 (s, 2H) ; 3.85 (s, 6H) .

[0519] In a modified procedure, the crystallized material was filtrated before being poured into water. The solid was rinsed with 5 mL acetic anhydride. And then twice with 10 mL water. The crystal were dried in vacuum. The contaminant second isomer was then less than 5%.

[0520] 2nd preparation of 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane 2c

[0521] The reaction was conducted under an argon atmosphere. KOAc (4.49 g, 0.7 mmol) and [1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium dichloride, (Pd (DPPFCl2) (0.558 g, 0.76 mmol) were added under stirring to a solution of 1-bromo-3, 5-dimethoxy-2-nitro-benzene 2b (4.00 g, 15 mmol) and (5.810 g, 22 mmol) of Bis (pinacolato) diboron in 75 mL of dioxane, the temperature was raised to 85 ° C, stirring was pursued for 12 hours, a small amount of ethyl acetate washing cake, and the filtrate mixture was vacuum concentrated to half of its initial volume and extracted with ethyl acetate (30 mL) and water (30 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, and evaporated. The solid crystallized upon concentration by crystallization in ethyl acetate to give 2c in 80%yield. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz ) : δ 6.87 (d, J= 2.5 Hz, 1 H) , 6.61 (d, J= 2.5 Hz, 1 H) , 3.91 (3 H, s) , 3.89 (3 H, s) , 1.28 (12 H, s) .

[0522] 2nd step preparation of 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) benzonitrile 2d

[0523] The boronic ester 2c was reacted with 2-bromobenzonitrile 1b to afford 2d. The reaction was conducted under an argon atmosphere. A solution of 2 M Na2CO3 (30 mL) was added under nitrogen to a 2-bromobenzonitrile 1b (1.5 g, 8.2 mmol) in 60 mL of dioxane. After 5 min stirring at 75 ℃, Pd [P (C6H5) 3] 4 (0.476 g, 0.41 mmol) was added followed by (2.19 g, 10 mmol) of 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane 2c. The reaction was stirred 8 h at 90 ℃. Then cooled at 20℃, the reaction mixture was filtered on celite. The solution was concentrated in a vacuum to half of its initial volume and extracted with ethyl acetate (30 mL) and water (30 mL) . The combined organic layers were washed with brine 20 mL, dried over Na2SO4, and evaporated. The solid crystallized upon concentration. It was triturated with Et2O (2x10 mL) and filtered on Buchner to afford 2d. Yield 36 %. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.93 (d, J= 2.4Hz, 1 H) , 6.68 (d, J= 2.4 Hz, 1 H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) .

[0524] 3rd step preparation of 2, 4-dimethoxyphenanthridine-6-amine 2 by reduction of 2d

[0525] Fe powder 2.5 g and 2.5 g of ammonium chloride were added to a solution of 2d (2.6 g, 10 mmol) in 64 mL of methanol, and 10 mL of water. The mixture was heated to reflux at 80° C. TLC monitored the reaction for 4 hours and the cooled reaction mixture was filtered on celite. The precipitate was washed twice with 20 mL methanol-CH2Cl2 (80-20) The solution was concentrated under vacuum to half of its initial volume and extracted with ethyl acetate (2x30 mL) and water (30 mL) . The combined organic layers were washed with brine 20 mL, dried over Na2SO4, and evaporated. The residue which crystallized by AcOEt (2x10 mL) and filtered on Buchner to afford 2 in 81%yield. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 6.79 (s, 2H) , 6.71 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) .

[0526] This 1H-NMR spectrum was identical to the one obtained by method A.

[0527] Example 3 : Preparation of 6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-ol 3

[0528] This compound was obtained by method C.

[0529] Scheme 6. Preparation of 6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-ol.

[0530] 1st step preparation of 2-bromo-4-hydroxy-benzonitrile 3b

[0531] A mixture of 2-bromo-4-methoxy-benzonitrile, 3a (2.12 g, 10 mmol) in 1M solution of boron tribromide in heptane (50 mL, 50 mmol) was refluxed for 48 h. The mixture was then cooled to -20 ℃ and H2O (50 mL) was added. After 1 h stirring at -20 ℃. The mixture was extracted by CH2Cl2 (3x30 mL) . The solution was washed with H2O (2x10 mL) . After drying on Na2SO4, the solvent was evaporated. The residue crystallized by trituration with Et2O (2x5 mL) . Yield 68 %. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 11.17 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.24 (d, J =2.3 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H) .

[0532] 2nd step preparation of 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4-hydroxy-benzonitrile 3c

[0533] The reaction of 3b with 2c was performed in the same conditions as for the synthesis of 2d affording 3c in 76%yield. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 11.25 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.93 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.51 (t, J = 3.2 Hz, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) .

[0534] 3rd step reductive cyclisation of 3c into 3.

[0535] The cyclization was performed by using Fe powder and ammonium chloride as for the synthesis of 2. Compound 3 was isolated in 67%yield. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ11.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 8.90 (s, 2H) , 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.33 (d, J = 2.3Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) .

[0536] Example 4 : Preparation of 9-chloro-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-6-amine 4

[0537] Product 4a was prepared by reduction of the nitro derivative 2b using Fe / NH4Cl as described before in the reduction of 2d into 2. In the second step, 4a was reacted with the commercially available 4-chloro-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile 4b by the same coupling conditions as for the preparation of example 1.

[0538] Scheme 7. Preparation of 9-chloro-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-6-amine.

[0539] 1st step: Reduction of 2b into 4a

[0540] Reduction was performed by using Fe / NH4Cl in methanol / H2O. The solution was concentrated in a vacuum. The amine was purified on a short silica gel column using a cyclohexane-AcOEt 8: 2 as eluent to afford 4a (Rf = 0.85) compared to 2b (Rf = 0.4) . 4a, yield 58%, was found unstable at 20 ℃ and had to be kept at -20 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 6.60 (d, J=2.3Hz, 1 H) , 6.54 (d, J= 2.3Hz, 1 H) , 4.3 (brs, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H) .

[0541] 2nd step: Suzuki coupling.

[0542] Compound 4 was isolated in 62%yield. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.48 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H) , 8.39 (dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H) , 7.53 (td, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.83 (s, 2H) , 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) .

[0543] Example 5 : preparation of compound 7 Preparation of 9-fluoro-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-6-amine 5

[0544] Method B was used

[0545] Scheme 8. Preparation of 9-fluoro-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-6-amine 7 Commercially available 4-fluoro-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile 5a was used. The Suzuki coupling was performed with the same procedure than for the synthesis of 4. Compound 5 was isolated in 35%yield. 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6) : δ 8.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.62 (brs, 2H) , 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) .

[0546] Example 6 : preparation of preparation of 2, 4, 9-trimethoxyphenanthridin-6-amine 6.

[0547] Compound 6 was obtained by method C.

[0548] Scheme 9. Preparation of preparation of 2, 4, 9-trimethoxyphenanthridin-6-amine 6.

[0549] 1st step preparation 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4-methoxy-benzonitrile 6aThe reaction was conducted as previously to prepare 2d. Yield 42%; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.19 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H) , 6.97 (m, 2H) , 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) .

[0550] 2nd step preparation of 2, 4, 9-trimethoxyphenanthridin-6-amine 6

[0551] The conditions used to obtain 2 from 2d converted 6a into 6 Yield / 69%. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 6.68 (s, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) .

[0552] Example 7 Preparation of (2R) -1- (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) pyrrolidine-2-carboxamide 7

[0553] Product 7 was prepared according to method C

[0554] Scheme 10. Preparation of (2R) -1- (3-bromo-4-cyano-phenyl) pyrrolidine-2-carboxamide 7 1st step preparation of (R) -1- (3-bromo-4-cyano-phenyl) pyrrolidine-2-carboxamide 7b

[0555] D-Prolinamide (1.55 g, 13.4 mmol) and diisopropyethylamine, DIEA (4.75 mL, 26.8 mmol) were dissolved in DMSO (20 mL) . 2-Bromo-4-fluorobenzonitrile, 7a (2.55 g, 13.7 mmol) was added to this solution and the mixture was heated under stirring at 100 ℃ for 2 h. After cooling the mixture was diluted in 100 mL H2O and extracted with AcOEt (3x20 mL) . The organic layer was washed with brine (2x20 mL) and with H2O. After drying over Na2SO4, the solution was concentrated in a vacuum to afford 7b which crystallized and was triturated with Et2O (2x5 mL) and filtrated. Yield 86%. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 672 (s, 1H) , 6.83 (d, J = 8.0 H, 1H) , 6.59 (s, 2H) , 4.18 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 3.72 –3.55 (m, 1H) , 3.46 –3.38 (m, 1H) , 2.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 2.03 (dd, J = 9.8, 7.9 Hz, 3H) .

[0556] 2nd step, preparation of (2R) -1- [4-cyano-3- (6, 8-dimethoxy-2-nitro-3-quinolyl) phenyl] pyrrolidine-2-carboxamide 7c

[0557] The Suzuki cross-coupling reaction was achieved in the same reaction conditions as for the obtention of 2d from 2c. 7c was isolated in 68%yield. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ7.17 (m, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.64 (s, 2H) , 6.41 (m, 1H) , 4.22 –4.06 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 3.60 (s, 1H) , 3.39 –3.26 (m, 1H) , 2.31 (t, J = 17.7 Hz, 1H) , 2.02 (dd, J = 18.6, 13.4 Hz, 3H) .

[0558] 3rd step: preparation of (2R) -1- (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) pyrrolidine-2-carboxamide 7.

[0559] Cyclisation of 7c into 7 was performed by using a mixture of Fe powder and NH4Cl in MeOH / H2O as described to prepare 2 from 2d. Yield 78%. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.27 (dd, J = 10.5, 1.7 Hz, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.76 –6.60 (m, 3H) , 4.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.76 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 3.56 –3.41 (m, 1H) , 2.38 –2.23 (m, 1H) , 2.08 (ddd, J = 33.5, 15.7, 12.1 Hz, 3H).

[0560] 13C NMR (DMSO-d6, 101 MHz) : δ 175.54, 154.71, 153.56, 148.49, 148.29, 134.70, 126.41, 121.50, 114.46, 102.46, 100.15, 95.80, 55.92, 48.88, 31.40.

[0561] Example _8: 2- (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) oxyethanol 8

[0562] Product 8 was obtained by method C.

[0563] Scheme 11. Preparation of 2- (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) oxyethanol 8.

[0564] 1st step synthesis of 2-bromo-4- (2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy) benzonitrile 8b

[0565] NaH (60%suspension in parafilm oil, 0.2 g, 5.5 mmol) was introduced in a double-neck round bottom flask containing a magnetic spin bar. A pressure-equalizing dropping funnel was immediately placed on one neck and a septum on the other neck, which was used to create an argon atmosphere by a needle. The flask was then placed in a cooling bath at –5 ℃ and THF (10 mL) was added drop by drop. Stirring was only started when NaH was completely covered by THF. To this suspension, 2-tetrahydropyran-2-yloxyethanol 8a (0.90 g, 6 mmol) was added and the cooling bath was removed. After 20 mn stirring at 0-5 ℃, a solution of 2-bromo-4-fluorobenzonitrile, 7a (1 g, 5 mmol) was slowly added at below 5 ℃. The cooling bath was removed after complete addition. The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h. After cooling at -10 ℃, a 10%solution of 2M NH4Cl (20 mL) was gradually added. The mixture was concentrated under a vacuum to remove most of THF. The product was extracted with AcOEt (3x10 mL) . The AcOEt solution was washed with brine and H2O (2x10 mL) . After drying on Na2SO4, the organic layer was evaporated, crystallized and triturated with Et2O to afford, after filtration on a Buchner, 2-bromo-4- (2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy) benzonitrile 8b in 65%yield.

[0566] 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.15 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 4.65 (s, 1H) , 4.28 (s, 2H) , 3.92 (m, 1H) , 3.73 (m, 2H) , 3.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 1.65 (dd, J = 14.4, 8.1 Hz, 2H) , 1.46 (d, J = 6.0 Hz, 3H) .

[0567] 2nd step preparation of 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4- (2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy) benzonitrile 8c

[0568] Compound 8c was prepared by Suzuki coupling as described in the preparation of 2d.

[0569] 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 10.5 Hz, 2H) , 6.68 (s, 1H) , 4.64 (s, 1H) , 4.24 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.75 (s, 2H) , 3.42 (s, 1H) , 1.66 (m, 2H) , 1.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 1.08 (m, 4H) .

[0570] 3rd step preparation of 2, 4-dimethoxy-9- (2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy) phenanthridin-6-amine 8d.

[0571] Cyclization was performed by using Fe / NH4Cl in a mixture of CH3OH / H2O as detailed previously. Yield 35%; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , . 28 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 6.64 (s, 2H) , 4.71 (s, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 4.03 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.84 (d, J = 3.7 Hz, 2H) , 3.46 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H) , 1.46 (m, 4H) .

[0572] 4th step deprotection of the protective group to afford 2- (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) oxyethanol 8.

[0573] PTSA (paratoluenesulfonic acid (0.17 g, 1 mmol) was added to a solution of 8d (0.1 g, 0.25 mmol) in MeOH (50 mL) . The solution is stirred at 20 ℃ for 6 h. The solution is concentrated in vacuum. The remaining solid is extracted with 1 M Na2CO3 (2 mL) and AcOEt (50 mL) . The organic layer is washed with H2O (20 mL) . After drying over Na2SO4 and, evaporation of AcOEt, 8 was obtained in 95%yield.

[0574] 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 6.69 (s, 2H) , 5.02 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.33 (s, 2H) , 3.95 (d, J =14.0 Hz, 3H) , 3.88 (d, J = 4.6 Hz, 3H) , 3.88 (d, J = 4.6 Hz, 2H) . 13C-NMR (DMSO-d6, 101 MHz) : δ 160.56, 154.88, 153.59, 135.73, 126.91, 121.22, 117.18, 113.84, 105.87, 100.63, 95.75, 70.48, 60.12, 55.74.

[0575] Example 9: Preparation of 2, 4-dimethoxy-9- [ (1-methyl-4-piperidyl) methoxy] phenanthridin-6-amine 9

[0576] Compound 9 was prepared by method C.

[0577] Scheme 12. Preparation of 2, 4-dimethoxy-9- [ (1-methyl-4-piperidyl) methoxy] phenanthridin-6-amine 9.

[0578] 1st step synthesis of 2-bromo-4- [ (1-methyl-4-piperidyl) methoxy] benzonitrile 9b

[0579] 2-Bromo-4-fluoro-benzonitrile was first reacted with (1-methyl-4-piperidyl) methanol 9a. in the same conditions that for the synthesis of the preparation of 8b to afford 9b in 94%yield. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 3.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.77 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.84 (t, J = 11.8 Hz, 2H) , 1.71 (d, J = 11.6 Hz, 3H) , 1.29 (m, 2H) .

[0580] 2nd step preparation of 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4- [ (1-methyl-4-piperidyl) methoxy] benzonitrile 9c

[0581] Obtained in 65%yield according to the synthesis of 2d. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.17 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H) , 6.96 (t, J = 2.3 Hz, 2H) , 6.68 (d, J =2.4 Hz, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.93 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 2.77 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.85 (t, J = 10.7 Hz, 2H) , 1.70 (d, J = 10.3 Hz, 3H) , 1.28 (m, 2H) .

[0582] 3rd step preparation of 2, 4-dimethoxy-9- [ (1-methyl-4-piperidyl) methoxy] phenanthridin-6-amine 9 .

[0583] Reductive cyclisation was performed as described in the synthesis of 2 from 2d. Compound 9 was obtained in 55%yield. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.26 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.67 (s, 2H) , 4.10 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 2.87 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 1.98 (t, J = 11.0 Hz, 2H) , 1.91 (s, 1H) , 1.83 (d, J = 11.7 Hz, 2H) , 1.41 (m, 2H).

[0584] Example 13 Preparation of 2, 4-dimethoxy-9- (trifluoromethyl) phenanthridin-6-amine 10

[0585] Compound 10 was prepared by method C.

[0586] Scheme 13. Preparation of 2, 4-dimethoxy-9- (trifluoromethyl) phenanthridin-6-amine 10.

[0587] 1st step Preparation of 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4- (trifluoromethyl) benzonitrile 10b.

[0588] The Suzuki coupling conditions described in the preparation of 2d were used. Yield 41%

[0589] 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 9.08 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.05 (s, 2H) , 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H).

[0590] 2nd step Preparation of 2, 4-dimethoxy-9- (trifluoromethyl) phenanthridin-6-amine 10.

[0591] The cyclisation was performed as described in the synthesis of 2 from 2d. Yield 66%.

[0592] 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 9.03 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.96 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.00 (s, 2H) , 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) .

[0593] Example 11: Preparation of 8, 9-difluoro-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-6-amine 11

[0594] Compound 11 was prepared by method C.

[0595] Scheme 14. Preparation of 8, 9-difluoro-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-6-amine 11

[0596] 1st step Preparation 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4, 5-difluoro-benzonitrile 11b

[0597] Compound 11b was prepared in the Suzuki conditions used to obtain 2d. Yield 42%.

[0598] 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 8.39 (m, 1H) , 7.82 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 1H) , 7.06 (d, J =2.5 Hz, 1H) , 6.81 (t, J = 3.3 Hz, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) .

[0599] 2nd step Preparation of 8, 9-difluoro-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-6-amine 11.

[0600] Reductive cyclisation of 11b led to 11 as described in the synthesis of 2 from 2d. Yield 45%. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 8.51 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 1H) , 8.42 (m, 1H) , 7.45 (d, J =2.5 Hz, 1H) , 6.85 (s, 2H) , 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) .

[0601] Example 12 preparation of 4-methoxy-2- (2-methoxyethoxy) phenanthridin-6-amine 12

[0602] Compound 12 was prepared according to method A.

[0603] Scheme 15. Preparation of 4-methoxy-2- (2-methoxyethoxy) phenanthridin-6-amine 12

[0604] 1st step preparation of 3-Bromo-5-methoxyphenol 12a.

[0605] Sodium tert-butoxide (9.44 g, 97.9 mmol) was added in portions while keeping the temperature below 25 ℃ to a mixture of 2- (diethylamino) ethanethiol hydrochloride (8 g, 46.9 mmol) in DMF (60 mL) in an ice-bath. After 5 minutes, the reaction was warmed to room temperature and stirred for an additional 5 minutes. Compound 2a, 1-bromo-3, 5-dimethoxy-benzene (8.5 g, 39.16 mmol) was added and the mixture was refluxed. The reaction was monitored by tlc. Completion was reached in 4 h and the mixture was cooled in an ice bath. The solution was adjusted to pH 1 by slowly adding 1M HC1 (40 mL) at 5 ℃. The mixture was extracted with ethyl acetate, and concentrated under reduced pressure. The solid crystallized upon trituration with cyclohexane to give 12a in 85%yield as a yellow solid.

[0606] 2nd step alkylation with 1-bromo-2-methoxyethane obtention of 1-bromo-3-methoxy-5- (2-methoxyethoxy) benzene 12b.

[0607] To a solution of 3-bromo-5-methoxyphenol 12a (5 g, 24.62 mmol) , in DMSO (60 mL) , K2CO3 (13.61 g, 98.50 mmol) and 1-bromo-2-methoxyethane (4.68 g, 49.25 mmol) were added under stirring at 20 ℃. After 12 h stirring the mixture was poured in cold H2O (150 mL) and extracted with AcOEt (3x20) to give after drying on Na2SO4 and evaporation in vacuum to afford 12b in 98% Yield. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 6.73 (s, 2 H) , 6.52 (s, 1H) , 4.09 (d, J=2.5Hz, 2H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.63 (s, 2 H) , 3.31 (s, 3 H) .

[0608] 3rd step nitration of 12b leading to 12c.

[0609] Nitric acid (65%) in acetic anhydride was used as indicated in the preparation of 2b.

[0610] A mixture of two isomers was formed. 12c crystallized and was isolated by filtration. Yield 33%. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 6.73 (s, 2H) , 6.52 (s, 1H) , 4.09 (d, J=2.5Hz, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.63 (s, 2H) , 3.31 (s, 3H) .

[0611] 4th step reduction of 12c to afford 2-amino-3-bromo-5- (2-methoxyethoxy) phenol 12d.

[0612] The process described in the reduction of 2d into 2 using Fe and NH4Cl in MeOH and H2O afforded 12d in 28%yield. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 6.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 4.10 (dd, J = 6.2, 3.0 Hz, 2H) , 3.68 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.34 (s, 3H) .

[0613] 5th step obtention of 4-methoxy-2- (2-methoxyethoxy) phenanthridin-6-amine 1

[0614] The condensation of 12d with 1b under conditions used to prepare 1 afforded 12 in 16%yield. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 15.1 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 6.75 (d, J = 10.1 Hz, 3H) , 4.24 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.74 (d, J = 3.3 Hz, 2H) , 3.36 (s, 3H) .

[0615] Example 13. Preparation of 2, 4-dimethoxy-9- (trifluoromethoxy) phenanthridin-6-amine

[0616] Compound 13 was prepared by method C.

[0617] Scheme 16. Preparation of 4-methoxy-2- (2-methoxyethoxy) phenanthridin-6-amine 13.

[0618] 1st step condensation of 2c with commercially available 13a to afford 13b.

[0619] To a round bottom flask equipped by two inlet tubes with stopcocks 13a (2.66 g, 10 mmol) , 2c (3.71 g, 12 mmol) , K2CO3 (2.07 g, 15 mmol) , Pd (OAc) 2 (0.07 g, 0.3 mmol) , and XPhos, (2-dicyclohexylphosphino-2′, 4′, 6′-triisopropylbiphenyl) (0.30 g, 0.6 mmol) were successively introduced as solids. The vacuum was established and the flask was flashed with argon. This operation (vacuum followed by filling with argon) was repeated twice. A mixture of 14 mL toluene, 6 mL EtOH, and 2 mL H2O was introduced. The vacuum was established and the flask was filled with argon. The flask was then immediately plunged in an oil bath at 80 ℃. Stirring was started and continued for 2 hours at the same temperature. After cooling to 20 ℃, the mixture was filtrated on celite to remove Pd. Water was added, and the mixture was extracted with AcOEt (3x20 mL) . Compound 13b crystallized upon the concentration of the organic layer. Yield 86%,

[0620] Different ratios of EtOH and toluene have been experimented (e.g. Toluene 3: EtOH 7: H2O 1) without significant effect on the outcome of the reaction. Yield 78%.

[0621] 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.69 (ddd, J = 8.6, 2.4, 1.0 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) .

[0622] 2nd step cyclisation of 13b into 2, 4-dimethoxy-9- (trifluoromethoxy) phenanthridin-6-amine 13

[0623] The conditions used to obtain 2 from 2d were used to convert 13b into 13. Yield 45%

[0624] 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 8.79 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.45 (brs, 2H) , 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) .

[0625] Example 14: Preparation of 6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-8-ol

[0626] Compound 14 was obtained by method C.

[0627] 1st step 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -5-hydroxy-benzonitrile 14b

[0628] The coupling procedure described to prepare 13b was used.

[0629] Yield 72 %. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.12 (m, 1H) , 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) .

[0630] 2nd step: 6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-8-ol 14

[0631] Reductive cyclization was performed as described in the conversion of 2d into 2. Yield 38%. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.71 (s, 3H) , 7.46 (d, J = 9.7 Hz, 2H) , 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) .

[0632] Examples 15, 16, 17 and 18: Preparation of 2- (6-amino-8-fluoro-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) oxyethanol 15, 9- [3- (dimethylamino) propoxy] -8-fluoro-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-6-amine 16, 8-fluoro-2, 4-dimethoxy-9- [ [ (3R) -1-methylpyrrolidin-3-yl] methoxy] phenanthridin-6-amine 17 and 8-fluoro-2, 4-dimethoxy-9- [ (1-methyl-4-piperidyl) methoxy] phenanthridin-6-amine 18.

[0633] Scheme 17 preparation of compounds 15, 16, 17, and 18

[0634] 1st step is the preparation of nitriles 15a, 16a, 17a 18a.

[0635] Nitriles 15a, 16a, 17a, and 18a were obtained in the same conditions as 8b.

[0636] 2-Bromo-5-fluoro-4- (2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy) benzonitrile 15a.

[0637] Yield 34%. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 7.99 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.66 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 4.47 –4.31 (m, 2H) , 3.99 –3.84 (m, 1H) , 3.74 (ddd, J = 12.0, 5.4, 3.8 Hz, 2H) , 3.44 (dd, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H) , 1.81 – 1.54 (m, 2H) , 1.57 –1.29 (m, 4H) .

[0638] 2-Bromo-4- [3- (dimethylamino) propoxy] -5-fluoro-benzonitrile 16a

[0639] Yield 67%. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 7.96 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.14 (s, 6H) , 1.87 (p, J = 6.3 Hz 2H) .

[0640] 2-Bromo-5-fluoro-4- [ (1-methyl-4-piperidyl) methoxy] benzonitrile 17a

[0641] Yield 73%. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 7.98 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.05 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.77 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.85 (dd, J = 11.6, 9.7 Hz, 2H) , 1.70 (d, J = 10.9 Hz, 3H) , 1.29 (m, 2H) .

[0642] 2-Bromo-5-fluoro-4- [ [ (3R) -1-methylpyrrolidin-3-yl] methoxy] benzonitrile 18.

[0643] Yield 78%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.98 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.08 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H) , 2.56 (m, 2H) , 2.37 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.95 (m, 1H) , 1.50 (tdd, J = 7.8, 4.6, 3.0 Hz, 1H) , 1.40 (s, 1H) .

[0644] 2nd step preparation of 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) benzonitriles

[0645] The coupling procedure to prepare 13b was used to obtain compounds 15b 16b, 17b, and 18b.

[0646] 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -5-fluoro-4- (2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy) benzonitrile 15b

[0647] Yield 76%. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 8.00 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 4.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 4.31 (s, 2H) , 3.95 (d, J = 9.0 Hz, 3H) , 3.94 (d, J = 2.8 Hz, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.81 –3.64 (m, 2H) , 3.43 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 1.76 –1.55 (m, 2H) , 1.56 –1.29 (m, 4H) .

[0648] 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4- [3- (dimethylamino) propoxy] -5-fluoro-benzonitrile. 16b

[0649] Yield 67%. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.99 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 2.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.15 (s, 6H) , 1.88 (p, 2H) .

[0650] 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -5-fluoro-4- [ (1-methyl-4-piperidinyl) methoxy] benzonitrile 17b

[0651] Yield 85%. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 7.98 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 2.76 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.84 (t, J = 10.8 Hz, 2H) , 1.68 (d, J = 10.8 Hz, 3H) , 1.29 (m, 2H) .

[0652] 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -5-fluoro-4- [ [ (3R) -1-methylpyrrolidin-3-yl] methoxy] benzonitrile 18b.

[0653] Yield 55%. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 7.98 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 2.56 (m, 2H) , 2.37 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.95 (m, 1H) , 1.50 (tdd, J = 7.8, 4.6, 3.0 Hz, 1H) , 1.40 (s, 1H) .

[0654] 3rd step cyclization of biaryl derivative into 6-aminophenanthridine derivatives.

[0655] The reductive conditions used to convert 2d into 2 were used.

[0656] 8-fluoro-2, 4-dimethoxy-9- (2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy) phenanthridin-6-amine 15c.

[0657] Yield 33%. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 8.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.71 (s, 2H) , 7.46 (d, J = 9.7 Hz, 2H) , 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 4.31 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.81 –3.64 (m, 2H) , 3.43 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 1.76 –1.55 (m, 2H) , 1.56 –1.29 (m, 4H) .

[0658] 9- [3- (dimethylamino) propoxy] -8-fluoro-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-6-amine 16.

[0659] Yield 44%. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.13 (dd, J = 15.8, 11.0 Hz, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 6.65 (s, 2H) , 4.39 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 2.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.18 (s, 6H) , 2.06 –1.92 (m, 2H) .

[0660] 8-fluoro-2, 4-dimethoxy-9- [ [ (3R) -1-methylpyrrolidin-3-yl] methoxy] phenanthridin-6-amine 17

[0661] 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 8.14 –8.05 (m, 1H) , 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.65 (s, 2H) , 4.25 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 2.75 –2.55 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.01 (dt, J = 13.0, 7.0 Hz, 2H) , 1.63 (dt, J = 13.0, 7.2 Hz, 1H) , 1.40 (s, 2H) .

[0662] 8-fluoro-2, 4-dimethoxy-9- [ (1-methyl-4-piperidyl) methoxy] phenanthridin-6-amine 18

[0663] 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.62 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.88 (s, 2H) , 6.79 (s, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 2.84 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 1.75 (m, 3H) , 1.33 (m 2H) .

[0664] 4th step Conversion of 15c into 2- (6-amino-8-fluoro-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) oxyethanol 15.

[0665] The tetrahydropyranosyl protective group was removed in the same conditions as for 8 to afford 15. Yield 79%. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 8.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 8.13 (m, 1H) , 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.66 (s, 2H) , 5.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.39 (m, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.86 (s, , 3H) , 3.85 (m, 2H) .

[0666] Example 19. N- (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-8-yl) -2-pyrrolidin-1-yl-acetamide 19

[0667] Scheme 18 preparation of N- (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-8-yl) -2-pyrrolidin-1-yl-acetamide 19. Compound 19 was obtained by method C.

[0668] 1st step Preparation of 2-bromo-N- (4-bromo-3-cyano-phenyl) acetamide 19b

[0669] Bromacetyl bromide (0.95 mL, 10 mmol) was added slowly and under stirring to a cold -5 ℃solution of 5-amino-2-bromo-benzonitrile, (1.97 g, 10 mmol) , and DIEA (2.1 mL, 12 mmol) in 15 mL CH3CN. After complete addition, the mixture was extracted with H2O and AcOEt. Derivative 19b crystallized upon the concentration of the organic phase. Yield 89%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H) ; 7.84 (d, J= 2 Hz, 1H) ; 7.76 (d, J= 5 Hz, 1H) ; 7.73 (dd, J=5 Hz, J= 2 Hz 1H) ; 4.09 (s, 2H) .

[0670] 2nd step N- (4-bromo-3-cyano-phenyl) -2-pyrrolidin-1-yl-acetamide 19c

[0671] Pyrrolidine (1.6 mL, 20 mmol) was added to a solution of bromoderivative 19b (1.6 g, 5 mmol) in 10 mL CH3CN. After 15 mn stirring at 20 ℃, the mixture was extracted by H2O / AcOEt. Compound 19c crystallized upon evaporation of the organic phase. Yield 55%)

[0672] 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.85 (m, 2H) , 3.31 (s, 2H) , 2.59 (brs, 4H) , 1.76 (brs, 4H) .

[0673] 3rd step Preparation of N- [3-cyano-4- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) phenyl] -2-pyrrolidin-1-yl-acetamide 19d

[0674] The coupling procedure was used to convert 13a into 13b. Yield 69%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.96 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H) , 7.38 (d, J =8.6 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.32 (s, 2H) , 2.61 (s, 4H) , 1.77 (s, 4H) .

[0675] 4th step Preparation of N- (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-8-yl) -2-pyrrolidin-1-yl-acetamide 19.

[0676] The reduction was performed as described in the conversion of 2d into 2. Yield 24%.

[0677] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.90 (s, 0H) , 8.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.56 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.80 (m, 3H) , 3.33 (s, 2H) , 2.67 (s, 4H) , 1.80 (s, 4H) .

[0678] 13C NMR (400 MHz, DMSO) δ 168.40 , 154.39, 153.85, 152.29, 136.82, 128.74, 123.44, 122.71, 120.54, 118.78, 113.70, 99.16, 94.27, 54.85, 53.28, 23.00.

[0679] Example 20: Preparation of 1- [4- [ (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) oxymethyl] -1-piperidyl] ethenone

[0680] Scheme 19 preparation of 1- [4- [ (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) oxymethyl] -1-piperidyl] ethenone

[0681] Compound 20 was prepared by method C.

[0682] 1st step preparation of 4- [ (1-acetyl-4-piperidyl) methoxy] -2-bromo-benzonitrile 20a.

[0683] Compound 20a was prepared by reacting with commercially available 1- [4- (hydroxymethyl) -1-piperidyl] ethanone with 7a. Yield 49%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.83 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 3.04 (m, 1H) , 1.99 (s, 3H) , 1.95 (m 2H) ; 1.76 (m, 4H) , 1.17 (m, 2H) .

[0684] 2nd step preparation of 4- [ (1-acetyl-4-piperidyl) methoxy] -2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) benzonitrile 20b.

[0685] Using Pd (OAc) 2 and Xphos, the coupling procedure exemplified in the preparation of 13b afforded 20b in 76%yield. NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 2H) , 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 4.39 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.94 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.03 (t, J = 12.1 Hz, 1H) , 1.99 (s, 3H) , 1.72 (dd, J = 44.5, 30.7 Hz, 2H) , 1.18 (m, 4H) .

[0686] 3rd step preparation of 1- [4- [ (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) oxymethyl] -1-piperidyl] ethenone 20.

[0687] The reductive cyclization was performed as exemplified in the reduction of 2d into 2. Yield 21%.

[0688] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.43 (d, J =2.5 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 4.44 (d, J = 13.1 Hz, 1H) , 4.13 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.09 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.75 –2.56 (m, 1H) , 2.01 (d, J = 9.5 Hz, 3H) , 1.93 –1.71 (m, 2H) , 1.32 (dd, J = 29.8, 17.4 Hz, 4H) .

[0689] Example 21. Preparation of N- [2- (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) oxyethyl] acetamide 21.

[0690] Scheme 20. Synthesis of N- [2- (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) oxyethyl] acetamide 21.

[0691] 1st step preparation of N- [2- (3-bromo-4-cyano-phenoxy) ethyl] acetamide 21a

[0692] Compound 21a was prepared by reacting 2-bromo-4-fluorobenzonitrile, 7a with commercially available N- (2-hydroxyethyl) acetamide. Yield 56%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.11 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.82 (s, 3H) .

[0693] 2nd step preparation of N- [2- [2-cyano-3- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) phenoxy] ethyl] acetamide 21b

[0694] The derivative 21b was prepared according to the process used to obtain 13b. Yield 68%.

[0695] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H) , 7.95 –7.85 (m, 1H) , 7.54 (ddd, J = 4.2, 2.5, 1.1 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.10 (d, J = 16.3 Hz, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.48 –3.35 (m, 2H) , 1.82 (s, 3H) .

[0696] 3rd step N- [2- (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) oxyethyl] acetamide 21

[0697] Tetrahydroxydiborane (B2OH4) (0.091 g, 1 mmol) and, 21b were added to a solution 4, 4’ -bipyridine (0.008 g, 0.005 mmol) in 1 mL DMF. The mixture was stirred 0.5 h at 20 ℃ and 2 mL of a 2M Na2CO3 solution was added. Stirring was pursued for 1 h and the mixture was extracted with AcOEt (3x20 mL) and water 10 mL. The organic layer was washed with 10 mL brine and 10 mL H2O. After drying, 21 crystallized upon evaporation of the AcOEt solution. Yield 78%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.00 (brt, 1H) , 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.65 (brs, 2H) , 4.27 (t, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.51 (brq, 2H) , 1.86 (s, 3H) .

[0698] Examples 22, 23, 24 preparation of 9- [3- (dimethylamino) propoxy] -10-fluoro-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-6-amine 22, 10-fluoro-2, 4-dimethoxy-9- [ (1-methyl-4-piperidyl) methoxy] phenanthridin-6-amine 23 10-fluoro-2, 4-dimethoxy-9- [ (1-methylazetidin-3-yl) methoxy] phenanthridine-6-amine 24

[0699] Scheme 21 preparation of compounds 22, 23 and 24.

[0700] Compounds 22, 23 and 24 were prepared according to method C.

[0701] 1st step preparation of nitriles 22a, 23a and 24a.

[0702] Nitriles were obtained according to the process used for 8b by reaction of alcohols with 2-bromo-3, 4-difluoro-benzonitrile using NaH in THF.

[0703] 2-bromo-4- [3- (dimethylamino) propoxy] -3-fluoro-benzonitrile 22a

[0704] Yield 55%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.64 (dd, J = 11.6, 9.0 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H) , 4.34 (td, J = 6.2, 2.0 Hz, 2H) , 2.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.11 (d, J = 8.3 Hz, 7H) , 1.85 (m, 2H) .

[0705] 2-bromo-3-fluoro-4- [ (1-methyl-4-piperidyl) methoxy] benzonitrile 23a.

[0706] Yield 65%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 (m, 1H) , 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.05 (d, J =6.1 Hz, 2H) , 2.77 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.85 (t, J = 11.0 Hz, 2H) , 1.70 (d, J =12.2 Hz, 3H) , 1.30 (m, 2H) .

[0707] 2-bromo-3-fluoro-4- [ (1-methylazetidin-3-yl) methoxy] benzonitrile 24a.

[0708] Yield 55 %. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.31 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.77 (m, 1H) , 2.20 (s, 3H) .

[0709] 2nd step coupling of 2-bromonitriles with the boronic ester 2c.

[0710] Conditions used to prepare 13b were applied.

[0711] 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4- [3- (dimethylamino) propoxy] -3-fluoro-benzonitrile 22b Yield 68%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.71 (dd, J = 11.8, 8.6 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.15 (s, 6H) , 1.88 (m, 2H) .

[0712] 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -3-fluoro-4- [ (1-methyl-4-piperidyl) methoxy] benzonitrile 23b.

[0713] δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 14 Hz, 10.5 Hz, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.05 (dd, J = 15.1, 8.5 Hz, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 2.84 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 1.97 (s, 2H) , 1.75 (s, 3H) , 1.33 (d, J = 11.6 Hz, 2H) .

[0714] 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -3-fluoro-4- [ (1-methylazetidin-3-yl) methoxy] benzonitrile 24b

[0715] δ 7.99 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 4.26 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.27 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.95 (s, 2H) , 2.76 (m, 1H) , 2.20 (s, 3H) .

[0716] 3rd step reductive cyclization of biaryles 22b, 23b and 24b.

[0717] The reductive cyclization exemplified in the preparation of 21 was used.

[0718] 9-[3- (dimethylamino) propoxy] -10-fluoro-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-6-amine 22.

[0719] Yield 78%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (m, 1H) , 7.74 (dd, J = 10.9, 9.3 Hz, 1H) , 7.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 7.09 (brs, 2H) , 6.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 4.25 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 2.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.15 (s, 6H) , 1.99 (s, 2H) .

[0720] 10-fluoro-2, 4-dimethoxy-9- [ (1-methyl-4-piperidyl) methoxy] phenanthridin-6-amine 23

[0721] Yield 81%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (m, 1H) , 7.68 (dd, J = 10.3, 9.3 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.88 (brs, 2H) , 6.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 4.15 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.87 (d, J = 10.0 Hz, 3H) , 3.15 (s, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 1.97 (s, 2H) , 1.75 (s, 3H) , 1.33 (m, 2H) .

[0722] 10-fluoro-2, 4-dimethoxy-9- [ (1-methylazetidin-3-yl) methoxy] phenanthridine-6-amine 24.

[0723] Yield 85%1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (m, 1H) , 7.72 (dd, J = 10.8, 9.3 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.09 (s, 2H) , 6.70 (s, 1H) , 4.31 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.77 (m, 1H) , 2.20 (s, 3H) .

[0724] Example 25. Preparation of 2, 4-dimethoxy-9- [ [ (2S) -1-methylpyrrolidin-2-yl] methoxy] phenanthridin-6-amine 25.

[0725] This compound was obtained by method C.

[0726] Scheme 22: Preparation of 2, 4-dimethoxy-9- [ [ (2S) -1-methylpyrrolidin-2-yl] methoxy] phenanthridin-6-amine 25

[0727] Step 1: Synthesis of 2-bromo-4- [ [ (2S) -1-methylpyrrolidin-2-yl] methoxy] benzonitrile

[0728] Compound 25a was prepared by reacting 2-bromo-4-fluorobenzonitrile, 7a with commercially available [ (2S) -1-methylpyrrolidin-2-yl] methanol.

[0729] Yield 65%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H) , 4.08 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H) , 3.96 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H) , 2.94 (dt, J = 6.3, 4.2 Hz, 1H) , 2.57 (m, 1H) , 2.32 (m, 3H) , 2.22 (m, 1H) , 1.94 (m, 1H) , 1.66 (m, 2H) , 1.62 (m, 1H) .

[0730] Step 2: Preparation of 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -6- [ [ (2S) -1-methylpyrrolidin-2-yl] methoxy] benzonitrile.

[0731] Using Pd (OAc) 2 and Xphos, the coupling procedure exemplified in the preparation of 13b afforded 25b. Yield 68%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.18 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 6.97 (m, 2H) , 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 2.95 (m, 1H) , 2.57 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 2.19 (q, J = 8.7 Hz, 1H) , 1.94 (m, 1H) , 1.63 (m, 3H) , 1.59 (m, 1H) .

[0732] Step 3: Preparation of 2, 4-dimethoxy-9- [ [ (2S) -1-methylpyrrolidin-2-yl] methoxy] phenanthridin-6-amine 25

[0733] Reductive cyclization was conducted with tetrahydroxydiborane and 4, 4’ -bipyridine as described in the synthesis of example 21.

[0734] Yield 89%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 6.86 (m, 1H) , 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 2H) , 4.01 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 2.95 (m, 1H) , 2.57 (m, 1H) , 2.35 (d, J = 5.3 Hz, 3H) , 2.19 (q, J = 8.7 Hz, 1H) , 1.94 (m, 1H) , 1.63 (m, 3H) , 1.59 (m, 1H) .

[0735] Example 26: Preparation of 2, 4-dimethoxy-9- (oxetan-3-yloxy) phenanthridin-6-amine 26.

[0736] Scheme 23: preparation of 2, 4-dimethoxy-9- (oxetan-3-yloxy) phenanthridin-6-amine 26.

[0737] 1st step preparation of 2-bromo-4- (oxetan-3-yloxy) benzonitrile 26a.

[0738] The reaction of oxetan-3-ol with 2-bromo-4-fluorobenzonitrile 7a obtained compound 26a. Yield 49%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.02 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H) , 5.44 (m, 1H) , 4.95 (ddd, J = 7.1, 6.0, 0.8 Hz, 2H) , 4.54 (ddd, J = 7.5, 4.7, 0.7 Hz, 2H) .

[0739] 2nd step preparation of 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -6- (oxetan-3-yloxy) benzonitrile 26b

[0740] The coupling procedure used to prepare 13b afforded 26b. Yield 78%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.02 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H) , 6.97 (m, 2H) , 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 5.43 (m, 1H) , 4.92 (m, 2H) , 4.50 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) .

[0741] Preparation of 2, 4-dimethoxy-9- (oxetan-3-yloxy) phenanthridin-6-amine 26.

[0742] Reductive cyclisation as described in example 21 afforded 26 in 59%yield. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H) , 6.94 (m, 2H) , 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 5.40 (m, 1H) , 4.90 (m, 2H) , 4.50 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) ,

[0743] Example 27 Preparation of (2R) -2- [ (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) amino] butan-1-ol 27.

[0744] Scheme 24 Preparation of (2R) -2- [ (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) amino] butan-1-ol 27.

[0745] 1st step preparation of (2 (S) -2- [ (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) amino] butan-1-ol Compound 27a was prepared as compound 7b from 7a using commercially available R-aminobutanol. in 69%yield. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.67 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H) , 4.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.36 (dt, J = 13.0, 4.7 Hz, 3H) , 1.64 (m, 1H) , 1.39 (m, 1H) , 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . 2nd step preparation of 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4- [ [ (1S) -1- (hydroxymethyl) propyl] amino] benzonitrile 27b

[0746] Compound 27b was obtained in a 76%yield using Pd (OAc) 2 and Xphos as catalysts as used for synthesis of 13b. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) 6.94 (m, 2H) , 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.67 (m, J = , 1H) , 4.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.38 (m, 2H) , 1.62 (m, 1H) , 1.40 (m, 1H) , 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .

[0747] 3rd step preparation of (2R) -2- [ (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) amino] butan-1-ol 27

[0748] The reductive cyclization exemplified in the preparation of 21 was used to afford 27 in 69%yield.

[0749] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) 6.90 (m, 2H) , 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.68 (m, J = , 3H) , 4.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.32 (m, 2H) , 1.60 (m, 1H) , 1.39 (m, 1H) , 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .

[0750] EXAMPLE B : BIOLOGICAL ASSAY

[0751] Example 1: Determination of the expression of EBNA1 following activation of EBV by TPA.

[0752] 1. Methods

[0753] Raji cells a Burkitt lymphoma non-producer EBV-carrying cell line was used to evaluate the activity of prepared compounds.

[0754] Cells were cultured in RPMI 1640 Gibco medium and incubated at 37℃. TPA (12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate) was used to induce EBV reactivation. Compounds were dissolved in DMSO or a HPCD (2-hydroxypropyl-betacyclodextrin) water solution. Raji cells (approximately 105 cells. mL-1) were incubated for 48 h with TPA 25 ng. mL-1 and 1 μM to 20 μM of prepared compounds. DMSO or HPCD solutions were used as controls. After 48 h incubation, protein lysates were prepared from cells and separated on SDS-Page followed by transfer on a nitrocellulose membrane (GE healthcare) . Primary antibodies against actin and EBNA1 (Anti-EBNA-1 Antibody, clone 1EB12) were used followed by the secondary antibody. The signals were detected with the ECL Western Blot detection reagent (GE healthcare) .

[0755] 2. Activities

[0756] Activities are depicted in table 1. Inhibition of EBNA1 is expressed by the micromolar concentration of the tested Compound which inhibits the expression of EBNA1 by 50%in the treated cells as compared to untreated cells (controls with DMSO or HCPD solutions) . Active compounds with IC50 < 5 μM are indicated A. Compounds with 20 μM > IC50 >5 μM are indicated B. Compounds IC50 > 20 μM are indicated C.

[0757] Table 3: Inhibition of EBNA1 expression in Raji cells (IC50) .

[0758] Example 2: Evaluation of sensitivity to compounds of EBV positive and EBV negative cell lines;

[0759] 1. Methods

[0760] Cells were cultured in RPMI 1640 Gibco medium with 10%FBS (Fetal bovine serum) and incubated at 37℃. Prepared compounds were dissolved in DMSO. The compounds under study and Cisplatin were diluted to different concentrations using a medium and all the cells (approximately 4.105 cell. mL-1) were incubated for 48 h. Then, the medium was aspirated and the cells were incubated with medium-diluted cell counting kit-8 for 2 h at 37 ℃. The cellular viability of each compound and cisplatin on the cells was determined by measuring the absorbance of the converted dye at 450 nm using a microplate reader.

[0761] VK-2019-ester is the methyl ester. VK-2019-acid is the result of the saponification of VK-2019 ester, namely:

[0762] 2. Cells

[0763] The experiments were conducted on EBV-positive and EBV-negative cells. The following cell lines were selected to evaluate the sensitivity to the prepared compounds

[0764] 3. Results

[0765] Activity of the tested compounds against EBV-positive gastric cancer cells YCCEL1 compared to inhibition of lung cancer cell line A549. IC50 in μM. IC50 is the concentration of the tested compounds that inhibits cell proliferation by 50% compared to untreated cells (control cells treated with DMSO) .

[0766] Table 4: Antiproliferative effect (IC50)

[0767] The activity of compounds against cells harboring EBV compared to activities against EBV-negative cells. IC50: Concentration of the tested compounds that inhibit cell proliferation by 50%as compared to untreated cells (control cells treated with DMSO) .

[0768] Table 5:Antiproliferatice effect (IC50)

Claims

1.A compound of formula (I) : wherein:- Each R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 and R10 independently represents H, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 halogenoalkyl, C1-C8 hydroxyalkyl, -OCF3, -NO2, -CN, -OR11, NHCOCHR17NHR18, -NR12-R13, -COOR12, -CONR12R13, NHCO (CH2) nNR12R13, -NHCOR17 -SO2NR12R13, -SO2R12, -CH2SO2NR12R13, OPOR12OR13, (CH2) nNR12R13, - (CH2) nCOOR12 - (CH2) nCONR12R13, - (CH2) q SO2NR12R13, -S (O) NC (O) OR14, - (CH2) qHet1, NHCOR17, -O (CH2) qB (OR15) 2, - (CH2) qB (OR15) 2, wherein :· Het1 is a 3-to 6-membered heterocycle, optionally and optionally fused with a C3-C5 carbocycle,· R11 is H, C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 dimethoxy alkyl, C1-C6 halogeno hydroxyalkyl, C1-C6 dihydroxyalkyl - (CH2) qHet2, - (CH2) qO (PO) (OR15) 2, - (CH2) nOHet2, - (CH2) nNR12R13, -COCH (CH2SH) NHCOCH3, C2-C14 alkoxy alkyl optionally substituted, - (CH2) nNR15COCH3, - (CH2) nCOOR12, - (CH2) nCONR12R13, - (CH2) qSO2NR12R13, -COR16, or – (CH2) nOCOR16· Het2 is 3-to 6-membered heterocycle optionally substituted· Each n is independently an integer from 1 to 6, preferably 1, 2, or 3,· Each o is independently 1 or 2,· Each q is independently an integer from 0 to 6, preferably 0, 1, 2 or 3,· R12 and R13 are independently H, C1-C6 alkyl, or C2-14 alkoxy alkyl, Or R12 and R13 form together, with the N atom to which they are bound, a 5-or 6-membered heterocycle optionally substituted,· R14 is C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy alkyl, - (CH2) pHet3 or - (CH2) pCyc1 with p an integer from 0 to 6, preferably from 1 to 3, Het3 being a saturated or unsaturated heterocycle optionally substituted and Cyc1 being a C1-C6 cycloalkyl· R15 is H or C1-C6 alkyl, preferably C1-C3 alkyl,· R16 is C1-C6 alkyl, C1-C6 aminoalkyl, -CHR17NHCOR17 or -OCHR17OCOR17· Each R17 independently is H or a C1-C3 alkyl, and· R18 is H, or COCH3,andA is either -NR5R6 orwherein· R5 is H,· R6 is H, C1-C6 alkyl, COO (CH2) nHet4, COR21 or COOCHR17OCOR17, whereinο R21 is OH, halogen, -O (CH2) nNR22R23, -O (CH2) nO (CH2) mCH3 optionally substituted or C2-14 alkoxy alkyl optionally substituted,ο R22 and R23 are independently selected from H, C1-C6 alkyl, or C2-14 alkoxy alkyl optionally substituted, andο Het4 is a 3-to 6-membered heterocycle optionally substituted,· R20 is H, C1-C8 alkyl, C2-C14 alkoxy alkyl optionally substituted, and· R19 is either a 5-to 12-membered aryl or heteroaryl optionally substituted or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof,for use in the treatment or the prevention of an EBV-associated disorder.2.The compound for use according to claim 1, which is characterized by one or several of the following features :- A is NR5R6, preferably -NH2 and / or- R4 and R2 are independently halogen, OH, C1-C6 alkoxy, or -O (CH2) nO (CH2) mCH3, and / or- at least one among R7, R8 and R9 is not H, and / or- R3 is H, halogen, OH, C1-C6 alkoxy, or -O (CH2) nO (CH2) mCH3.3.The compound for use according to claim 1, which is of formula (Id) wherein· R3, R8, R9 and R10 are as defined in Claim 1, and· Each R24 or R25 independently represent C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl or – (CH2) nO (CH2) mCH3 with n is an integer from 1 to 6 and m is an integer from 0 to 6or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.4.The compound for use according to claim 3, wherein R3 is H or OR26 wherein R26 represents C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl or – (CH2) nO (CH2) mCH3 with n is an integer from 1 to 6 and m is an integer from 0 to 6.5.The compound for use according to claim 3 or 4, wherein:- R3 is H- each R25 and R24 is independently a C1-C6, preferably C1-C3 alkyl,- R10 is H, or a halogen such as F and- R8 and R9 are independently selected from OH, Cl, F, Br, OH, C1-C3 alkoxy, preferably OCH3, C1-C3 alkyl, CF3, OCF3, O (CH2) nOH, Het1, O (CH2) nNCOR17, O (CH2) nNR12R13, -NHCO (CH2) nR12R13, O (CH2) qHet2, whereinο n is an integer from 1 to 6, preferably 1, 2 or 3ο q is an integer from 1 to 6, preferably 0, 1, 2 or 3ο Het1 is a 4-, 5-or 6-membered heterocycle, preferably pyrrolidinyl, optionally substituted by an halogen, -CONH2, -COR17, -OH, C1-C3 alkoxy, or C1-C3 alkyl,ο Het2 a 5-or 6-membered heterocycle, preferably piperidinyl, optionally substituted by an halogen, -OH, C1-C3 alkoxy, or C1-C3 alkyl.ο R17 is H or a C1-C3 alkylο R12 and R13 are independently H or a C1-C3 alkyl or form with the N atom to which they are bound a 5 or 6-membered heterocycle optionally substituted with a C1-C3 alkyl.6.The compound for use according to any one of claims 1 to 5, wherein the EBV-associated disorder is an EBV-positive cancer.7.The compound for use according to claim 6, wherein the EBV-positive cancer is selected from the group consisting of EBV-positive nasopharyngeal carcinoma, NKT cell lymphoma, gastric carcinoma, Hodgkin's Lymphoma, post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD) , Burkitt's lymphoma, lymphoma in subjects with acquired immune deficiency syndrome, Diffuse large B-cell lymphoma, gastric cancer, parotid carcinoma, breast carcinoma, leiomyosarcoma and any combination thereof.8.The compound for use according to any one of claims 1 to 5, wherein the EBV-associated disorder is selected from EBV-associated autoimmune disorders, preferably multiple sclerosis, infectious mononucleosis and chronic active EBV disease (CAEBV) .9.The compound for use according to any one of claims 1 to 8, wherein the compound is administered to an immunocompromised subject.10.The compound for use according to any one of claims 1 to 8, wherein the compound is used for treating or preventing an EBV-positive cancer selected from an EBV-positive nasopharyngeal carcinoma, an EBV-positive gastric carcinoma and an EBV-positive lymphoma, preferably PTLD.11.The compound for use according to Claim 10, wherein the compound is for preventing or treating an EBV-positive cancer in an immunocompromised subject and / or in a transplanted subject.12.A compound of formula (Id) wherein· R3, R8, R9 and R10 are as defined in Claim 1, and· Each R24 or R25 independently represent C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl or – (CH2) nO (CH2) mCH3 with n is an integer from 1 to 6 and m is an integer from 0 to 6, with proviso that R3, R10, R8, and R9 are not all H, when R24 and R25 are CH3.or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.13.The compound of Claim 12 which is selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.14.A prodrug of a compound as defined in Claim 10 or 11, wherein the prodrug comprises a labile moiety selected from: and amino acid residues, said labile moiety being preferably linked to the amino group at position 6 of the aminophenanthridine backbone or to a hydroxyl group present in R8, R9 or R10.15.A pharmaceutical composition comprising a compound as defined in any one of Claims 12 to 13 or the prodrug of Claim 14 and a pharmaceutically acceptable excipient thereof.16.The pharmaceutical composition of claim 15 for use in the treatment or the prevention of an EBV-associated disease, preferably an EBV-positive cancer.17.A method for preparing a compound of formula (I) as described in Claim 1 or 2 wherein A is NH2, which comprises the steps of :- (a) reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III) so as to form the biphenyl compound of formula (IV) , - (b) reducing the nitro function in the compound (IV) into NH2 in conditions promoting the cyclization whereby the compound of formula (I) wherein A is NH2 is obtained, namely:- Wherein R1-R10 are as defined in formula (I) in Claim 1, X is halogen, preferably Br and each R26 is H, or C1-C6 alkyl , or R26 groups form together with B (O) 2 a 5-membered heterocycle optionally substituted with one or several C1-C3 alkyl.18.The method of Claim 17, wherein step (b) is performed in the presence of Fe / NH4Cl.19.The method of Claim 17, wherein step (b) is performed in the presence of B2 (OH) 4 and 4, 4’ bipyridine, preferably in DMF and at room temperature.20.An intermediate reagent selected from the group consisting of :- 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4- [ (1-methyl-4-piperidyl) methoxy] benzonitrile- 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4- (trifluoromethyl) benzonitrile- 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4, 5-difluoro-benzonitrile- 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -2, 3-difluoro-benzonitrile and- 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4-fluoro-benzonitrile.- N- [3-cyano-4- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) phenyl] -2-pyrrolidin-1-yl-acetamide- N- [2- (6-amino-2, 4-dimethoxy-phenanthridin-9-yl) oxyethyl] acetamide- 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -4- [3- (dimethylamino) propoxy] -3-fluoro-benzonitrile- 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -3-fluoro-4- [ (1-methylazetidin-3-yl) methoxy] benzonitrile, and- 2- (3, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -3-fluoro-4- [ (1-methyl-4-piperidyl) methoxy] benzonitrile.21.Use of a compound as defined in any one of Claims 1 to 5 or 12 to 14 in the manufacture of a medicament for treating or preventing an EBV-associated disease, preferably an EBV-positive cancer in a subject.22.A method for treating or preventing an EBV-associated disease in a subjectcomprising administering an effective amount a compound as defined in any one of Claims 1 to 5 or 12 to 14 to the subject.