Oral transmucosal esketamine therapy for alcohol use disorder and substance use disorders

Abstract

Provided herein are methods of treating alcohol use disorder (AUD), opioid use disorder (OUD), and other substance use disorders (SUDs) in a subject, for example by administering an oral transmucosal dosage form of esketamine, such as an oral thin film (OTF) form of esketamine, sublingually or buccally. Disclosed methods may combine one or more therapy modalities provided before, during, and / or after drug administration. In some aspects, the methods comprise administering a dose of esketamine that is sufficient to produce dissociative effects in a subject. In some further aspects, the methods comprise the use of specific therapy modalities or ketamine-assisted psychotherapy (KAP) protocols, including manualized relapse prevention cognitive behavioral therapy (CBT). In yet further aspects, the methods comprise ongoing support, including additional psychotherapy and / or adjunct medication, such as naltrexone, buprenorphine, buprenorphine-naloxone, disulfiram, naloxone, and others.

Description

[0001] - - -- - ,, ... ...,, , . ,, ’ , . . . . . , , -. , ’ ., . , , , , . , , , ,, , ., , , , , .. , , , “ .”, , - , . , , . , . . , ,. . ,-. .. . , . ---- - --., ’ . . - , . , , , . . , . , , , , , , , , - . ., , , - , . , ,, . “,..,” , . . . . ., ,, - , , . , ,, , , ,, , , , , , ---- , . , ,., , , , , , . , . ,, , , . , , , -. , . , , , . , , , , . .. .. , . , , , .. . , , .. ., , , , , . , , , , , . , , , ,-- - , -, - , , , , –, , — , -, - , , , , , . , , , , - , , ---- , , , , , , ,,- , , , ,, , , . , , , . - . , , , , - , . , , , - - - , , , - , , . , , , , . , - . , , , , , , , , , ,, ,, , , , ,, , - , , -. , , , ,, ,,- -, ,, , , , “ ,” , , , , , , , , , , . , ’ ’ , , ,, , , , ,’ , - ,, ’ , , , ----, . , , , , , - . , , , . , , - , , , . , - , . , , - ,, . , , , - . . , , , - , , , , , , -, , , - , , , , , ,, ,, ,, , , , , , , , , ,- , ,, ,, , , , , , , , ,, ,, , , , , , , , , , , , , , , , - , , - ,,- ,,- ,,-, ,-, ,, , , , , ..., , , , . , -.--- , , ,. . . , , , , ,. , . . ,, .. ,. . , .. , , . , . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . - ---- . ---,, . . - . . -, . . --, . , . . =, =, =. ..,, . =, = . , =. , . . =, =, =. . , = , . .., =, . , =. . . , , . , . , , , , , , , . , . ., “ “,” “,” “” ” ” , “” “”. “, “” . , “” , , ---- “ ,” “ , “ ” . , ” “ ,” “ ” .. , “ , , .” “ ,” . , “ ” ,. “ , “ ” “ ”” , , , “. .” . . , , , . “,,” , , “..” ,, . , “”, “” . “” , . ,” , , “,, , ., “ , .” “ ,” ” “, ” “ “ , . ” , , , ,.., , , . , , , , . , “ ”. , -,--- , . . . . , , , . “- -- ” “ . ” , “ ” “ -- ” “ ” - , . , , . “,” . , . , , -- -- - - −-. “ ”,, --- -- , “---,” “-. . ,” “ ”,, – , “- ,” “- ,” ,--- -- -- . , , . , “ ” , , .., , - .. , --,-,--,.-,-, , , - , , , , ,,- “, - ” .., . , ,, ,, ,... , . . . , ., , , , . . , ,,,- , , ,,,- , ,-,, ,-, ,-, ---- , ,- , , ,-, ,- , ,,- , ,- -,- - , - -, , -,- , ,. , .. ,, , , ,-, , , , , , . , ,- ,-,--,-, , , , , -,, ,, , . -,--.-, - - , , , -,, - , , -, , -, - ,- , -,,- , ,--,- ,, ,- , , , - - , , -, ,- , , , , -,- ,,- -- ,--, ,- ,.., , , ,..,.,-- , , , . , '-- - ,--, -, -, '--,-,-- - -- - ,-- . , - , - - , , , , , . , , , . ,.., “ ” “ ,.., “ .” ,” “ .” “ ” “ ” “ ” “ . , , .” ---- . , “ ” “ ” ,. , , , , , ,,,,, ., “” ,, , ,, , , , “, ” , , . , . “” . , “ ”, . . , “ ”, “ ,. “” ” , ., , , , , ., , , , .. ., , “ ” “ .” ” “ ” , “.., “ ,” “ , “ ” “ ” “ ” .” , “ ” . , ,-, , , . . , , . , , . , . ., , . , “ ---- - , ” . , , , -, , .. , , . . - ,- ,- ,,-,-- ,- ,- , , , , , , , ,, ,, ,, ,, , , , , , , , , , ,- , , , , , , , ,,-, ,,-,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,,- ,-, ,, , ,, , , , , , , -,,-,, , , , , , , , , , , , , , , - , , , , , ,- , , , , , , , , , ,,,, ,, ,,, , , , , , , , , , , , , , , , , , . . -., , , ,, , , . , , , , ,- . - , , , . , . . ---- , ., , , . , - - , , , , , ,, , , , , , , . . , “ ” ,.., . , . ,, ,..,. , . ,,,, . , ,, . . ,,, - ,..., - . , “ ” . , , , . , ..., , , , , ,. , , , ,, ,, , ,, , , , .. , ,- . , , ,, . ,, , , , , ,- , , , , , ,, , , , , , , , ---- ,, , , , ., ,, , . , “ ,” “ ,” “ ” , . “ ,” “ ,” “ ” , , , , , ., , , ., , . , , , . -. , , , . . , , , ,, , , , ..., , , , ” ., “ ., . . , , , , , , , ., , , - , , “ ,” ., “ , . , ” , ,- , , . , , , , ,-, , , , ,- , , ,, , , , , , , , ---- , , , , , , . “ ” “ ” , , , ,. .., . , , , , ”,“ - ”, .., “- . . . ,.., , , , “ .” ,, , ., , . - - - . -. ,, , , . .-- , . , . ,- , , ,,-,, , , , , , , , ,,- ,, , , , , , , , , , , , , , , , .,- , , - . , , , ,- , ,, , , ,, , . , , , , , , , , , , , , , - . , , . , , - , . , , , -, ,, ,, , ,, , , , , ---- , . , , , , , , , . , ,, ,, . , , . ,, , , .. .. ,, .. “ ” , , , . , . , . , , . , . , , . ,. , . . , , , . , . . , ,, , -, , , , , , , , , , , , . , , ,, , , .., , .., , .. .., , , , , , ,, , , .., .., , - .., , , -- .., , ,, .., , .., , -, .., ,- .., , ,-. .., , .., , .,..,, ,, .., , , ---- .., , .. .., , .., , , . ,, ,.., , , , , , . , ,, , , . ,, , .. , , - , , , ,, ,.,- , , ,, , , , , , , , , , . , . , , “ ” , . “ , “ ” , ,, ”, . , , , , , , , . . . , ,.., .. , . . . , .. .. . . , , . , , “” “ ”, ,,.., , “” ,,. , “” , , , “ ” , . “ ” “ ”. , , ---- , ,, , , , ” . “ “ “ ” “ .” “ ” ,” . , , ,, . , , , , , , ,, , ,, , ,, , . , , , , . , , , - , . , , , , , , , . , , .. , , , . , . , , , . , ,, . , , , , “ ” . , , . , . , . , , - , , , . “,” , , , . . , , , “ ”“” , -. , , , , . , ---- , , ,, . . , , . ., , ,, . , , . . ,- , ,- , , , . , , . , . . - , , , . , , . , , , ,, , . , - . ,,, -. , , , , , , . , , . . , , . , , , , , , , , , , ” , “ ” - . “ , ... , , .,,, . , .. ---- , .. .,,.. ,, , , , , - . , - . . , - , - .. , , , ,, , . , .. , , . , , - . , - , , , ., -. . . .,,,, ,, - ,... , ,, ,.. , . , .., , - , , , , , , , ,. , . , , , . , , . , , . “” . , , ,.. ,.., ---- , , , , , , , ,.. , , , . ,, , , , , . , , “ , “ ” . ,” “ ,” “ .” , , . , , . ,, , , . , , . . , , . , , , , , , . - .., -. . , . , - “ ” “” , , . , , , , . .,. , , , , ,, , , , , ,. , , , , , . , , -,-, , . “ ”. , ---- , ..,, , . , , . , , . , , .., “ ” .. , “ ” . , , , , ., -., , - , , , , , , , , , ,, , , , , , , , , - , , “ ” ’ , , ,.. , , ’ , ’ , , , - ,, ’ ,, , , , , , , . , , . . , ., , , “ ” . ,, ,, ,. “ , , ” “, ” ---- , , ,, , , , , , , , , ,, ,, ,, , , , , , . , , , , , “ ” , , , , , , . , “ “” ” .., , , , ,, , , , , . ,, , , . , . . , , , ,,.., , ., ,, , , , , , , , , , , , , , , , , ,. , ,, ,, ,. , ’ , . , . , . , , , . ,, , , “ ” “ ”,. , . , ---- ,, ,, , , , , , . , , , . , , , , .. , . , . , , “ , ”, -. -, -. . , , , ., ’, , , .., , ’ — — , , , , , , , , , , , ,—, , — , , , , . , “” - ,.,. — . .- , . , . , , , .. “, ” “” - , , ---- , “ ” “ - - .. ” ,... , “ ,” ,. -, . .. -. , , .., , “ ” , . “ ” , . ”, “ ” , “ ”. , , .., “ , ., . , “ “ ”. ,” “ ” ’ “ ,” - . , “ , ,” ,, , “, ” ,. , “ . .” “ , “ ” , ” “ ” .., , , , . , ’ “ ”. - , , , , - , ---- . “ - ,- . , , , , . .., . . , , . , .”, , “ -, “” , , “ ” “ ” ” . .” . “ ,”. ’ , ., , “ ” “ , “ ” “ .” , , , , ,,, , , , , ,, , ,, , , , , , , , , , ,, , , . “ ” “ .” “ ” . . “ ” .. . “ ” “ ” . . “ ---- ..” , - , , , - . - - . ” . , “ , , , , . “, “ ” ” , - . , “ , ,. . “ . ” ,” , “ ” “ “, ” - “ ” ” . , “, ,” , , , , , ” . “ ” “ , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , “ , , , . , ” “ ” , , ,, , , . , “ “”” “ ” .., , , , ,, “ , , ,” “, , ”. , ,, , “ ” “ ”. ---- ”. , “ ” “ ” “ , . ” , “.., , ., ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , “ , , ” . . , . ’ , . ,.. ’ , ’ ’ , , , - . -.., , - ,.., -. ,. , , , . , . ,, . “ ” “ ” , , , “ ” “ . , , , . . , , ..,, ,, .., , .., ,1, ..,1, .., , ,,1R,..-, .., , , , ---- .., , , -.., ,- ..,..,, ,,-1A7, .., ,-2A.., ,1.- .., ,.., ,.., ..,., ,, , .., ,2, ,2.., . , . , , , .., , , , , , , , . , , , , , ., , , , ,, , . , . , , , , . , . . . , ’ . , , .. , , , , . , , , , , ,, ,, , , , , , , , . . , , , .. ,, . . , “ , ” , , -.. , , , -.--- , ’ ,, ’ ’ , - . ,-..,-, -,- , ---- - -- - ,.. , , , ,.,.,. . , , -.., ., – - , , , , . ,..., ,., . , - , -. , . , , , , . , . . . , ’ . , “ ” , . , “ ” , , .. , , , ., , , , ,, , , , , , . , , , . , ,, , .. ,, . . , “ ” , , -. , ---.- ,, , , . ’ , ’ - ’ , , . - ,..,,.. , , , , . , ,.., ., ,.-. , ., . , . , , , , . , . . . , ’ . , ,.. ,, ,, ,, , . , , , , , , ,, ., , , ,. , , , , .. ,, . . , “ ,” , , -. , . , , , . ’ , ’ ’ , , - . ,.., , , , , , - ,.. ---- ,.., , . - ,–. . , , -.., , .,.., - ., -, ., . -, . . -, , , . -. . , , , , . , . , . . , ’ , . , ,. , . , , ,, ,. ,, , , , , , , , , , , , . . , , , .. , . , . , “ ,” , , -. , , . , ,’ . ’ , ’ - , , , , ,, . .. , ,..,, ,.-., ,.,. .-. - , . ,.., ---- ,, - , , ,. ,., ., ,. . , . ,, “ ,,” ,,, . , . “ ,” ,... , ,. , . , ., . ,, – . . , . – . . -. , –. . ,’ -- . .,..,- - , , . , , , .., , , . .. ,, . , . , , . . , ,.-., .,, . - , . , , . . . , , , , . , . . . , , ---- , , , ,’ , ,. ., , ,, , . , , , , ., , ,, ,, ,, , , , , . , . , , , , .. ,, . . , “, ,-. , ” , ,, . , , , ’ . , , ’ , , . , , ’ , , ,, , , , , , ,,.., .,.., , . -..., , ,.., .,,..,,., . -. ,.., , ,, , . , , , . , , - , . . , , , , , , . ., - , ---- , , , , ,, , , , . , ,. , , , , , , , , , , . ,, , . , ,, , , . , , , . , , , , , , ,, . , , . , , , , . , . . . , . , , ,’ . , , . , , , . , , . ,, ,, ,, , , , , , , , . ., , , .. , . , . , “ ” ---- , , , -. , , , .. , ’ ,, ’ . ’ ,.. ,- ,,.., , , ,. , ,..,- , , , .. , . – , . -, , .- . , , . , . . . , . , - , , .. , . ,,. , . , . . , , , . , . , , . . ,, ’ ., ..,-..,. .,, . , - , ---- , , –. .., ,- , , , , , , ,, ,, ,., .. ,. ,, . , . , , , . . , . , , , , . , . . . , , . ’ . , . , , , , ,, , . , ,, ,, ,, ,, , , . , ., ,, , .. ,, . . , “ , ” , , .-. ,, , , . , ’ , ’ . ’ ,, , - ,..,,.., , , .,.., , .---- -,-. ,.., . , , - - ., , –. , , . . , , . . , . ,. , . . , , ’ , - , . –.- ’ , , . , , , , , . , . . . , ’ , ,,. , - ., , . , , , . , ,, , , , , , ---- , , , , , , , . . , . , , . , , .. , , . , , . . , ’ , - . , ’ , ’, ,, , - ,.., . , , , . , , . ,. , . ,. , , , .., , ,. ,. ,, , , . , , “ ” , . , “ ” “ ” , , “ ” , , “ ”, . ----, . , “ , ” “.”. , “, “” “” “” ”, , , , . , “ ” , , . , , , , , “ , , , ” , “ , , , , , , , , , , , , , .”, , , , , “ ”, . , ,. , “ ” , , . , , ” “ . , , , . , , . . , ,. . , . , , . , , “ ”. , , ,, , -.--- , “ ,” ,,,.,,,, , , ,,, , “ ,.., ”, , ., . . , , , , ,, , , , . , , , , , , , . . “ , ” . , , , , , . , , “ . ” “” . “ ” “ ” , .. ,..., ,, , “ ” , , , , , , , , , ,,- .., , .., , , -, .-., -, ,, ,. . . ---- ,-. . “ ”“ ,” , , “ ,” . . -. , . -. -- . . , . , ,. ,,,,, . - - - -. . . - - - . . .-. ,- , , -, , . - - . .. -. , , , -,. .. - , ’.- - , , -. , , , .. . - , .. , ,, . .. - — – . . - - , . . . , , . - , ,, ’ -.. . - , ---- , ,, ’ - , ,.. ,.,, -’,-. – . , . ,, ’ - . , , - - . - , ,,. ’.-. , - ,- . , . , ,, .’..-.., , , . -. - ., , . . “ -- ”, “,- , ” , “ ” , , . - , , “ ” , , ,, , . , “ -, ,” . , “” . . , . , , ., , , , ., , ----, ,, ,, ,, ,, , , . , ., ,, , . ., ., , . , . , , , , - , , , ,-, “ ,”, ,, , , , , ., , , ..,-,-, , , , , “ ”,.., ,, . , -- . “ ” , , . - - , -, , . , , , , , . , “ ,” “ , , . , ” , , . “ ”, “ ” “ ” , , , , . , “ ” “ ” ---- ” “” . , “ , “ ” “, ”. . , “ ” “ ” , , , , , , . , “ ” , , , “,” . ,, . , “ ” , , . , “ , . , ” , . , ,, . . , , .,. , , . , . . , “ ” , , , , ,, “ ” . . , , , ,,,,,,, ---- . ,, ,. , , , . ., , , “ ” , . , , , , . , , ,, , , , ,, “ , , . . ” , . , , . , , , “, ” . . , “” “ ” “ ” , ,.. . . , ,, , ., , . , . , . . . “ , . , ” , - , , - , ---- , , . , , , .., , , - -, , , , - , - , , -, , , - , , .., - , .., -, - ,, -, .., - , , - . , - .., ., , , .., , , - , , , - , .., ,.., - - , .., “, ” . .. , -. .., - ., ..-,-...,, . . -. - - . .. . ..., . - ., . . - , ., . . - - . ., . , .- -., ,, - . “ .”. -, . - “ - ” “ ,” - - . - . ---- , .,., . , , ., , - . , ,. , “ ” “ . ,. -. ” , - ” “ - ,.., “ .” ,.., .. . .. . - . , . .. . . . . .- .. . -. .- . . - ..... ,” “ “ - ” “ ” .., . , “ ” , , “ ,” “ ” . “ , , ,” , , .,., ,, . , , ,, . . -, “ ,.., “ -” , ” “ - ., , , , ” .. -- - , , ., , ,.., , . , .. ---- “ , . , ” , , , , , , , , , , . , , “ ” , ,, . .., , ., ,, ,.., , - ,..,,-.., - ,.., ,. -, , , ,- - , ,, - ,. , - , . . ,- . ,, - , . , . . ,- , - . . . -. .-. , -. , , . ,. ---- ,,,,,,,.,,, , . , - . . -, , -- , - , - . .. - - .- - , , , . .. - , , . , .., ., , , , .. ,, .. , . , . , , , ., , , “ - ’ ,- .” ’, , .. , . . , , ., . - . ., , , , - .., , , , ,, ,., , , , .., , , , , , , ,, , ,.., , , , , ---- . , , , . , ,.., . . . , . , , . ., -, , -, . - . , , -. -. , , . . . , , ., . , . - , .., . - , .., . , , -, .., . , , , , , ..,. , - , . ,.- , , . , ., - , , , - . .,., , ..,- . , -- .,- , . , - ---- , “.” , . , , .., . - ,, ‘, .’ , , ‘, , . , ’ , , ’ . .’ . , , , , . , , .. , . , - , , , ,. . , . . , .., . .., , , , ,, , , , , , , , , , . , - . . , . -..,, , , , , , . - . . . ----- ..... , , . . . .- . -. -... , .. --- -._. . - - - , .- - . . - , .. -.. --- -_. -- . - , - - , - , , , , .- .. , ,. “ - -- ."” -. - - , . . - . .. . , - - .., . . . - , ,- , , , , - , , , , , ,, . , , , , ,, - . , ---- , , , , , , , , , . .,’ . . . ’ , ,, ’ , , , - ., , , ’...,. ,, - . - .’ . ’ . , . , -, . . , , , , , . ., , . , .., - ,- , ., , . . , , - ,. , , ,,, , , , , , , ,,, , ,, , , , ,. . ---- , , , , ,.,, , - .., ,, , .., , ,, ,..,., , , “, . . ” , , - . . .., ’ , , . . . .., - . . .., ’ , , . “ ” “ ,” “ ., , ,” “ ,” “ , ” “ , ” “ ,” “ ,” “ ,”. , , ,, . , ., ”, , . “ “ ” ,. “ ” “ , . , ” , “ ” “ ” , , “ .” , -’ .. “ ” - , ---- . .. , ,, “ , . . ’ ’” . ..,, ’ . . . , ’ . “,” ’ , , , . “ ” , , , , . “ ” , . ’. . “ ” . . . - ,. , -. - . “ ’ , , . - ” , , , . , , . , , , . .. . , ’ . , ’ ’ ’ . , ’ . , . ---- . ,, ’ . ’ ’ , ’ . , , ’ . . , ’ ’ . , ’ . , ’- . , ’ . ,. , ’ ’ . , ’ . , , . .- , . . , , , . , , . . , , , -- - , -, -, , , —, , –, , -, , , , - , -, . , , ---- , . , -.,- ’ , - , , - .. , . , = ‘,’ = ‘ ,’ = ‘ ,’ = ‘ ’ , = ‘ ,’ = ‘ ,’ - . ,. ‘ ’ . , - . - , - “ .., . , ”, ,, . , , ,,, , , , ’, - , , ’ ,- ,. ,,,,, , , ,, , ‘ . .’ , ’ -. , ,,, , , , ,’ , - , ,,,,,,, ’ , - ., , ,, ’, . , ,,,, - . ,,, , , , ’ ’ - -. , , , , , , , , , , , . ,,,,,,,,, ’ , - -. ,, ,,,,,,’, , . ---- “ ”, -. ’ , - , , ,, ’ , , , , , , - .,,,,,,, ’ , . , ,,, ,’, , - , ,,,,, , ’. , -. , , , , , , ’, , , - , ,,,,,,, ’ - . , , , , ’, - . , . ,,,,,,, , , ’ , - ’ - . .., . ’ - -,-,- ,-, ,- , - ., , , , . ,,,,,, , .,,,, , , ,,,.,,,,,, ,, ’. . - ,, , , , . , ’- -, ,, ,,,,.., ,,,,,,,. ' . ---- , ’ ’ . , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ’ . , .., -. , .., -.’ - , . , ’ , -. , , ,,,,,, . .’., ,.., ,.,,,,,,,,,, . ’ , . ’ .., , .., .., ,.., ’ . . , . , ., ,, , , , , , , , , . , , , , , ., . , , .., .., ,.., ., , ,, , , , , , , ,., , , , , . , , ---- ,. .., .., ,.., , ,. , ,, , , , , , . ,,, , , , ., . , , . ,.., , ., ., ,, , , , , , , , . , , , , , ., . , , .., ,.., , . , . . ,.., . ,, . , , , , . , ’ , . , ,,,, . , ,, ’ ,, . .. .., ,.., , , ’ . . , .., , , , , ---- ., ,, , , , , , , , , , .. , , . .., ,.., . , ., ,,, , , , , , , , . , , , , , , .. , , ,.., , .., ., ,, , , , , , , , . , , , , , ,.. , , ,.., . .., , , . ,. ,.., , , . , , , , . ., . ,, , , ” “ ,” “ . , ,” “ , “ , ,” , . ---- , , . . , “ , ,” ..., “ ,” “ ” , . , .. . ,, .,., , , , , , , , , , , , , , , , ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, , , , , , , , , , , , , ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, , , , , , , , , , , , , , ,, , ., ,,. ,., , ,. “ ” . ,.. ,. ,. ,,..,,..,,..,,.. ,. ,. , , , , , , , , ,.. , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,. ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ---- , , , , , . , , , , , ,.., , , , , , , , , , ,. , , , , ,, ,, , , , , ,. , , ,, ,, , , , , , , , , , , , , ,, ,, ,, , , , ,, , , , , ,, ,, , , , . , , , , , , ,,,, , , , , . ,,,,, , , , , , . , , . , ,. ,. , , .. , , , , , , , , . , , , , , , .. , , , , . ., . ---- . ,. , .. , , , ,.., . , , . , , . . , .. ,, . .., , ,. . ,, , , , . , . , ,. , .., , , ,, , , , , ,.. , , .. ,,..,..,,..,, . , . , . , , . , . . . , . , . , . , . , . ,,.., , ..,,.., ,.., ..., . , . , . , . , , ,.., , . ,. ,. ,. ,. ,. ,. ,. . ,... , . , . , . , , , , , ., ,..,, , , , , , , , ---- , , , , , , , , , , , , , , , ,, ,, ,, ,, , , , , , , , , ,, , ,. , , , , ,, ,, ,, ,. , , , , . , , , , , , ,. “, ,”, , , , ,,, , , , , . , , , ,, ,, ,, ,, ,, ,, , . , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , . , ,MAX, , ,, ,, , , , , ,,MAX. ,MAX, , , . , .MAX, . ,MAX. ,MAX.MAX,MAX.. , , .., , , , ---- , ,.., “ , . “ , ” ” . , “ ” , . , ,, , , , , , , , . - , ,,,,, , , ,,,,,,, . , . , , , , , , , , , , , , . , , , ’, , ,, , , , . , . , , ,. , , , , , , , , , , , , ,,, , , , ,, .., . , , , , . ,, , . ---- , , ,,, ,, ,’ , ,,. . . , . - .- - - . -. ,- , - -- , - .. , - . . . . - , , . - . - . . . . , . .. , ---- - . - , , . . . . -.. . , . - , .- . . ..- .- .. - . , , . — - .. -. . . . , . - .. , “ , .” ’ -. , - . . - . --. , ,- ..- , , , . , , , . , -. . - . - ---- .., . . - . - .. ,-. - - .. , - - . . , . ,. , -. ,, . . ,. , .. ..- . . .. – ,- . - . -. , . - , .-., . . - ” “ , - ,.,, . . ,- - .. “ -” , .- , - - , . ., , , - - , - , . - , , , .. . -- . - . , . . ----. . , . , . ’. . , - , . , . . . , ' - , . , - . - - ., . - ., , ’- ., - - . - - . . . , ' . . . , '-. , -. . , ,. , . - -. , . . , .- . . . ---- .. . -, - .. , ’ ’ , . ’ ,' . , , , . . - . " ---- . . - .. ‘ ’. , . , ‘-’ . ‘ , "' -' ,', ’ - , ." , . “” . , . - . , .. .’ - , - , . . “”.. .. , - ’. '. - ' - . , “”.. - .. - . “---- ” “ , ”.. . . - , . , .,.-,- ,,- , , . , “”.. - , . , , . ., , “”.. . . . , , . ' . , “”.. . , . - ,.., , “”... , , , . ,' . , . , . , ’ , , . ---- “” - . .' .. , '. , , , . , “”.. .. . , , , , , . “”.. . . . , ' , , . ,“”.. . ' . , , , -. , ’ . , , , . . , , . ---- , . , , ., , , , . , ..- , . .-,- ,,- , , , . . , - , - . . , . -, , ---- . , , , . . . . . . , . - .” . , “- ,- ,. - , , - “ ”. , . . , -. - - ., ’ ‘ , . ’ ‘, , , . ’,, ‘, ’ . ’ .., . --, - . - , , . - . . . , -. . .’ ,- . . - , , , - . . ---- . -. , - . – , , -, , . - . , . , , . , , , , -- - - . .. . .. , - . . . , -- , ,-, ,- ., . ' .. .. ., - . . . . , , - ’. , , . .., , . . - . -. ....,. , -,”, , “,' ,' .” , “ . , , . ---- ,., , - , . , ’ ,- .- , , , . . - , . - , , , , - . . ,' ’ , . ., , . - , , , ,’. . ..,- . , ., , .., . . . .., - . , . -- , , . ’ . , , . ---- , ’ - . . ”, - “ . - - , , - , . . - , - . . . - -, . . , . - ,. , , ,, , , , - . -- - - - . . =. ,- .. ., – . . , . . -.,, , , - . . . . ---- - , . , , . - – ., , , , . , . , ‘ ’ , ,, . . , , =. , , . . , . .. , . , , , - . .. ., , - ,-- , - , , , ,- ., , . ,,- . - , - - -- . , , . ., - ., , , .- , . - . - -- ., , ,, - . .,-. , .. . , ---- , - . - . , - , - . , , , -. .. , . . - . - . . , .-, - ’ - . = = = = - =- . ,, = = .., = . , . , =., = ., -- , = -. =.,- , =.. , = -.,, = . -- . ---- . ., =.---, , , = , - . = = - = = - - = -. = --. ,. =., =. ,.. =., =. -, , . =., - . = -., = . . = .. , =., = . , . , -- . , - , =., =. . , - , = . , .., = ., , =., =.. ,-- =., =. ---- . ,- - = - = = - = - = = - - = = - = . = - ---- = .,,2. = .. . , =., , , , . , . . ’ , =., = .. . , , ---- . - . . , . . ,-, .. , = - =. . .. , . . . = ,,,,,,,, = ,,,,, = ,,.,,,, . .., - - - -. - - - - - - - - - - . , , , . ---- . ,.., - - - -., ,, , . - , ‘ - ,’ ‘ . . ‘ , ,- ,’ ‘. - .’ . ,. , . .. - -- , - -. , .- . . ,, , . . . .. . .- , ,,. . . .. . . . -.. , ,,. .-1, .., . =-1. ~ =, MAX MAX... , , -- - . . ---- . . . .. . , , , -   . , , - , , . “”.., - -. . . , ---- . , , , , . , , , -., ,.., , . ... . . , , . , ,, , . . , . - , , , . , , - . , . . , .. . , - ’. ., . , , , . . , - . , - , , ---- . , , - , , . . . , . . , , , . . . , - . , ,. . . .., . - , . , .. “.” “ ” , , . . ., ,' ’,.’ . , , , .., , ., . , , ,, ., , , ---- . , , . - . , , , . . . , , , . , . , , ,. , , , , , . , . , , , , ,. ,. , , , . ... , . , , , , , , , , , , . -, , , , - -- , , , -, — , –, , , , . -, - , , , ---- , , , , , - , , , , , ,, , ,- , , , ,, , , . , - , , ,- ,, ,- ,. , - , - - , , , , . , - , , . , , , , , . -, , , , , , , ,, , , , , ,, , , , , , , , , ., . ., . , , , . , . . , , , - , , ---- , , , - , ,, , , - , , , , , , , , , , , , , , , ,, , , ,- , , ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,,, , , , , , - ,- - , , ,- ,- ,- ,, , , , , , , , .., ,. , . , ., , . . , ., , . . , .. ,., , , , ..

Claims

----. . , , ,- , . . , . , , , ,,, . , ,, , , . , , , , , , , ,, . , , ,. , . , , , , ,. , , ., -. , , , , . , , . , ,, ..... ---- . , . , .. . . , , , .. . , . ., , . , , , , , , , ,. , . , , , - , - -- , , , -, , — ,–, , , , -, -. , . , , , - , , , , , , , , , , , , , - , , , ,, , .,. , . ----.. , . ,, - , - ,. , , . ,, - - , -- , , ,. ,, , . . . , , . ,. , , , , ,- , , , , , , , , , , , , , , , , - - , . , ,. , , - , , , , , ,- , , , , , , , “, ,” ,, ,. . ,, ’ ’ , , ,, , , , ,’ , - ,,’ , , ---- , ,. ,. , , ,. , . ,- , ,. ,. ,- , . ,. , ,- , . ,. , - , . , ,. , . - . . ,, . - , , , , , , , , , , , - , , , ,- ,, , , , , , , ,, ,, , , ,, , , , , , , , , - , , , , ,, ,, , , , , , , , , , , , , , ,, - , ,- ---- ,- ,, ,- , - ,- , , , , , , , ,, ..,. , ,. - ,. . . ,. ,. , , -..

Images