Adenosine receptor selective ligands

Abstract

The present invention relates to novel compounds, more particularly to a class of substituted 4-aryl-pyridine compounds, pharmaceutically active salts, prodrugs and analogues thereof. The compounds described herein are more particularly selective adenosine receptor ligands wherein said ligands may be used for the treatment or prophylaxis of disorders including cardiovascular disorders, respiratory disorders, inflammatory and neuroinflammatory disorders, among others.

Description

Adenosine receptor selective ligandsField of the Invention

[0001] The present invention relates to adenosine receptor selective ligands for the treatment or prophylaxis of various disorders, more particularly substituted 4-aryl-pyridine compounds, and methods for their use.Background of the Invention

[0002] The aging populations and obesity pandemic present an enormous burden for human health globally. In particular, since they are developing increasingly in parallel, they are becoming major threats to the health of individuals and the health systems. In addition to obesity and aging populations, autoimmune diseases, cardiovascular disease and cancers are further increasing the burden on global health systems.

[0003] Given the increasing rate in the aforementioned disease states and the ever increasing burden on global health care systems there exists a need to develop novel and improved treatments for these conditions.

[0004] A1, A2A, A2B and A3 adenosine receptors have been shown as potential for treatment options for diseases, including autoimmune diseases, cardiovascular disease, neuronal disorders, diabetes, respiratory disorders, urinary dysfunctions, kidney disease and cancers (Catarzi, D et al. 2019; Grenz A. et al. 2008; Campos-Contreras, A.d.R et al. 2022; Koussémou M et al. 2018; Mohammadi, Z et al. 2022) . Further, A2B receptors are known to be abundantly expressed in cardic, smooth, and skeletal muscles, as well as neuronal and brown adipose tissue (BAT) , and are expected to be targets for counteracting age-related muscle atrophy (sarcopenia) as well as obesity (Gnad, T. et al. 2020) .

[0005] Current agonists or ligands shown to bind to A1, A2A, A2B and A3 adenosine receptors are known. However, these compounds have disadvantages including poor specificity in receptor binding, leading to reduced activity and undesired side effects (Betti, M. et al. 2018) .

[0006] It is accordingly an object of the present invention to find or provide substances which preferably act as adenosine-receptor-selective ligands and are suitable for modulating physiological and / or pathological conditions, for the treatment and / or prophylaxis of a range of disease states. In particular, the present invention is directed to molecules which are selective binders of adenosine receptors and may be used in the treatment of a wide range conditions including diseases of the cardiovascular system (cardiovascular disorders) , inflammatory disorders, urogenital disorders, the respiratory tract, the digestive tract, the reproductive tract, the central nervous system, but additionally also disease states such as diabetes and cancers, metabolic disorders, immune disorders, cirrhosis of the liver and / or for use in anti-ageing applications.

[0007] There exists a need to overcome, or at least alleviate, one or more of the difficulties or deficiencies associated with the prior art.Summary of the Invention

[0008] In one aspect, the present invention provides a compound of the formula (I) :

[0009] or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:

[0010] Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;

[0011] each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;

[0012] X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3; and

[0013] each of W1, W2, W3 and W4 is independently selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted (C6-C10) aryl, optionally substituted (C3-C10) cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and optionally substituted heterocyclo.

[0014] By ‘pharmaceutically acceptable salt’ as used herein is meant a salt compound with a safety and toxicity profile suitable for preparing a pharmaceutical composition. For example, the pharmaceutically acceptable salt may be selected from a hydrochloride-salt, a phosphate salt, a sulfate-salt, a citrate salt, an oxalate salt, a benzene sulfonic acid-salt, a para-toluenesulfonic acid-salt, a mesylate salt, a tartrate salt, a lactobionate salt, a succinate salt or a fumaric acid-salt, or any other such suitable salt.

[0015] By ‘optionally substituted’ as used herein is meant a further substitution from a defined functional group comprising one or more hydrogen atoms, wherein one or more of said hydrogen are replaced with a substituent group or atom. Substituent groups or atoms may be selected from halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine) ; cyano; nitro; amine; carboxyl; sulfonyl; hydroxyl; straight-chain or branched (C1-C6) alkyl, where the alkyl moiety may optionally be substituted; straight-chain or branched (C2-C6) allyl, where the allyl moiety may optionally be substituted; straight-chain or branched (C1-C6) -alkenyl, where the alkenyl moiety may optionally be substituted; (C6-C10) aryl where the aryl moiety may optionally be substituted; (C3-C10) cycloalkyl where the cycloalkyl moiety may optionally be substituted; 5-to 6-membered heteroaryl where the heteroaryl moiety may optionally be substituted; 5-to 6-membered heterocyclo where the heterocycle moiety may optionally be substituted; straight-chain or branched (C1-C6) -ether, where the ether moiety may optionally be substituted. For example an optionally substituted amine may include NHCH3 or NHOCH3, wherein a single hydrogen atom of the amine is replaced with CH3 or OCH3 respectively.

[0016] By ‘ (C1-C6) alkyl’ as used herein is meant a straight-chain or branched alkyl chain having from one to six carbon atoms. For example the (C1-C6) alkyl may include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl or isohexyl.

[0017] By ‘ (C2-C6) allyl’ as used herein is meant a straight-chain or branched chain comprising an allyl functional group and having from two to six carbon atoms.

[0018] By ‘ (C6-C10) aryl’ as used herein is meant an aromatic ring having six to ten carbon atoms. For example (C6-C10) aryl substitutions may include phenyl or naphthyl ring systems.

[0019] By ‘ (C3 -C10) cycloalkyl’ as used herein is meant a carbon ring having three to ten carbon atoms. For example (C3-C10) cycloalkyl may include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononanyl or cyclodecanyl.

[0020] By ‘5-to 6-membered heteroaryl’ as used herein is meant a 5-or 6-membered aromatic ring system including at least one hetero atom elected from S, N or O.

[0021] By ‘5-to 6-heterocyclo’ as used herein is meant a 5-or 6-membered non-aromatic ring system including at least one hetero atom selected from S, N or O.

[0022] In a preferred embodiment, in the compound of formula (I) each of W1 and W2 is independently selected from CH3 and H.

[0023] In a preferred embodiment, in the compound of formula (I) each of W3 and W4 is independently selected from an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted (C6-C10) aryl, optionally substituted (C3-C10) cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclo.

[0024] In a preferred embodiment, in the compound of formula (I) Z is selected from NH2, NHCH3, NHC (O) CH3, OH or OCH3;

[0025] In a preferred embodiment, in the compound of formula (I) R1 is selected from H, CH3, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C1-C6) alkyl-C (halo) 3, optionally substituted (C1-C6) alkyl-OH, optionally substituted (C1-C6) alkyl-cyano, optionally substituted (C1-C6) alkyl-O-CH3, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl or optionally substituted heterocyclo.

[0026] By ‘halo’ as used herein is meant a halogen substitution, in particular the halogen substitution may be selected from a fluorine, chlorine, bromine or iodine substitution. More preferably the halogen substitution may be selected from a fluorine or chlorine substitution.

[0027] In a preferred embodiment in the compound of formula (I) R1 is selected from H, CH3, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH (CH3) 2, CH2CH (CH3) 2, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CF3, CH2CHCH2, CH2-cyclopropyl, CH2-cyclobutyl, CH2-cyclopentyl, CH2-cyclohexyl, CH2CH2-cyclopropyl, CH2CH2-cyclobutyl, CH2CH2-cyclopentyl, CH2CH2-cyclohexyl, CH2 CH2CH2-cyclopropyl, CH2CH2CH2-cyclobutyl, CH2CH2CH2-cyclopentyl, CH2CH2CH2-cyclohexyl.

[0028] In a preferred embodiment the compound of formula (I) includes a compound selected from the following formulae:

[0029] Table 1. Compounds of formula (I) wherein W3 is optionally substituted ether.

[0030] In a second aspect of the present invention, there is provided a compound of the formula (I) :

[0031] or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:

[0032] Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or optionally substituted alcohol;

[0033] each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;

[0034] X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3

[0035] each of W1 and, W2 and W3 is independently selected from CH3, H, an optionally substituted amine of the formula N-R2R3,

[0036] W4 is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1,

[0037] wherein R1, R2 and R3 are independently selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo.

[0038] In a preferred embodiment, in the compound of formula (I) W1 and W2 are independently selected from CH3, H.

[0039] In a preferred embodiment, in the compound of formula (I) W3 is selected from an optionally substituted amine of the formula N-R2R3, wherein R2 and R3 are independently selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo.

[0040] In a preferred embodiment, in the compound of formula (I) W4 is an optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted (C6-C10) aryl, optionally substituted (C3-C10) cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclo.

[0041] In a preferred embodiment, in the compound of formula (I) R1, R2 and R3 are independently selected from H, CH3, optionally substituted (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C1-C6) alkyl-C (halo) 3, optionally substituted (C1-C6) alkyl-OH, optionally substituted (C1-C6) alkyl-cyano, optionally substituted (C1-C6) alkyl-O-CH3, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted (C6-C10) aryl, optionally substituted (C3 - C10) cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl, and optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclo.

[0042] In a preferred embodiment, in the compound of formula (I) R1, R2 and R3 are independently selected from H, CH3, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH (CH3) 2, CH2CH (CH3) 2, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CF3, CH2CHCH2, CH2-cyclopropyl, CH2-cyclobutyl, CH2-cyclopentyl, CH2-cyclohexyl, CH2CH2-cyclopropyl, CH2CH2-cyclobutyl, CH2CH2-cyclopentyl, CH2CH2-cyclohexyl, CH2 CH2CH2-cyclopropyl, CH2CH2CH2-cyclobutyl, CH2CH2CH2-cyclopentyl, CH2CH2CH2-cyclohexyl.

[0043] In a preferred embodiment, in the compound of formula (I) Z is selected from NH2, NHCH3, NHC (O) CH3, OH or OCH3.

[0044] In a preferred embodiment, the compound of formula (I) is selected from the following formulae:

[0045] Table 2. Compounds of formula (I) wherein W3 is a substituted amine.

[0046] In a further aspect of the present invention there is provided a compound of the formula (II) :

[0047] or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:

[0048] Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;

[0049] each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;

[0050] X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3; and

[0051] G is selected from cyano, amide, ketone, aldehyde, H, optionally substituted amide, optionally substituted aldehyde, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo, and

[0052] W4 is selected from is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo.

[0053] In a preferred embodiment, in the compound of formula (II) , X is selected from C, CH or N.

[0054] In a preferred embodiment, in the compound of formula (II) , G forms an optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo ring with X.

[0055] In a preferred embodiment, in the compound of formula (II) Z is selected from NH2, NHCH3, NHC (O) CH3, OH or OCH3.

[0056] In a preferred embodiment, in the compound of formula (II) W4 is an optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted (C6-C10) aryl, optionally substituted (C3-C10) cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclo.

[0057] In a preferred embodiment, in the compound of formula (II) R1 is selected from H, CH3, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH (CH3) 2, CH2CH (CH3) 2, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CF3, CH2CHCH2, CH2-cyclopropyl, CH2-cyclobutyl, CH2-cyclopentyl, CH2-cyclohexyl, CH2CH2-cyclopropyl, CH2CH2-cyclobutyl, CH2CH2-cyclopentyl, CH2CH2-cyclohexyl, CH2CH2CH2-cyclopropyl, CH2CH2CH2-cyclobutyl, CH2CH2CH2-cyclopentyl, CH2CH2CH2-cyclohexyl.

[0058] In a preferred embodiment, the compound of formula (II) is selected from the following formulae:

[0059] Table 3. Compounds of formula (II) wherein G includes varied substitutions including cyano, amide, heteroaryl and heterocyclo groups,

[0060] In a further aspect of the present invention there is provided a compound of formula (I) or formula (II) , wherein the compound is an adenosine receptor ligand.

[0061] In a preferred embodiment, the compound of formula (I) or formula (II) is a selective Adenosine A1, Adenosine A2a, Adenosine A2b, and / or Adenosine A3 receptor ligand.

[0062] In a preferred embodiment, the compound of formula (I) or formula (II) is a selective Adenosine A2b receptor ligand.

[0063] In a further aspect of the present invention there is provided a compound including a prodrug substitution. In particular, there is provided a compound according to formula (I) or formula (II) wherein said compound includes a prodrug substitution.

[0064] By a ‘prodrug substitution’ as used herein is meant a functional group attached to the compound, which provides said compound with a desired physicochemical or biological property.

[0065] In a preferred embodiment, the prodrug substitution may be selected from: and

[0066] wherein A is the compound according to formula (I) or formula (II) as described herein.

[0067] In a preferred embodiment, the compound according to formula (I) or formula (II) , including a prodrug substitution, is selected from the following formulae:

[0068] Table 4. Compounds of formula (I) or formula (II) including prodrug substitutions.

[0069] In a further aspect of the present invention there is provided a pharmaceutical composition comprising, a compound of the formula (I) :

[0070] or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:

[0071] Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;

[0072] each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;

[0073] X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3;

[0074] each of W1, W2, W3 and W4 is independently selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted (C6-C10) aryl, optionally substituted (C3-C10) cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and optionally substituted heterocyclo; and

[0075] wherein the composition further comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.

[0076] In a further aspect of the present invention there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) :

[0077] or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:

[0078] Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;

[0079] each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;

[0080] X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3;

[0081] each of W1, W2 and W3 is independently selected from CH3, H, or an optionally substituted amine of the formula N-R2R3, and

[0082] W4 is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1,

[0083] wherein R1, R2 and R3 are independently selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo; and

[0084] wherein the composition further comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.

[0085] In a further aspect of the present invention there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (II) :

[0086] or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:

[0087] Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;

[0088] each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;

[0089] X is selected from S, O, CH, CH2, N, NH, NCH3, NC (O) CH3;

[0090] G is selected from cyano, amide, ketone, aldehyde, H, optionally substituted amide, optionally substituted aldehyde, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo;

[0091] W4 is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo; and

[0092] wherein the composition further comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.

[0093] In a further aspect of the present invention there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound selected from a compound of formula (I) , a compound of formula (II) , a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, or combination thereof. In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition further comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.

[0094] In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition is used for prophylaxis and / or treatment of one or more conditions in a patient selected from cardiovascular disorders, urogenital disorders, respiratory disorders, kidney disease, inflammatory and neuroinflammatory disorders, diabetes, neurodegenerative disorders, pain, cancer, hepatic fibrosis, metabolic disorders, immune disorders, cirrhosis of the liver and / or for use in anti-ageing applications.

[0095] In a further aspect of the present invention there is provided a method for prophylaxis and / or treatment of one or more conditions in a patient selected from cardiovascular disorders, urogenital disorders, respiratory disorders, kidney disease, inflammatory and neuroinflammatory disorders, diabetes, neurodegenerative disorders, pain, cancer, hepatic fibrosis, metabolic disorders, immune disorders, cirrhosis of the liver and / or for use in anti-ageing applications, wherein said method includes administering to a patient a composition comprising:

[0096] (a) a compound of the formula (I) :

[0097] or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:

[0098] Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;

[0099] each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;

[0100] X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3

[0101] each of W1, W2 W3 and W4 is independently selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted (C6-C10) aryl, optionally substituted (C3-C10) cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and optionally substituted heterocyclo; and

[0102] (b) one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.

[0103] In a further aspect of the present invention there is provided a method for prophylaxis and / or treatment of one or more conditions in a patient selected from cardiovascular disorders, urogenital disorders, respiratory disorders, kidney disease, inflammatory and neuroinflammatory disorders, diabetes, neurodegenerative disorders, pain, cancer, hepatic fibrosis, metabolic disorders, immune disorders, cirrhosis of the liver and / or for use in anti-ageing applications, wherein said method includes administering to a patient a composition comprising:

[0104] (a) a compound of the formula (I) :

[0105] or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:

[0106] Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;

[0107] each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;

[0108] X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3

[0109] each of W1, W2 and W3 is independently selected from CH3, H, or an optionally substituted amine of the formula N-R2R3, and

[0110] W4 is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1;

[0111] wherein R1, R2 and R3 are independently selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo; and

[0112] (b) one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.

[0113] In a further aspect of the present invention there is provided a method for prophylaxis and / or treatment of one or more conditions in a patient selected from cardiovascular disorders, urogenital disorders, respiratory disorders, kidney disease, inflammatory and neuroinflammatory disorders, diabetes, neurodegenerative disorders, pain, cancer, hepatic fibrosis, metabolic disorders, immune disorders, cirrhosis of the liver and / or for use in anti-ageing applications, wherein said method includes administering to a patient a composition comprising:

[0114] (a) a compound of the formula (II) :

[0115] or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:

[0116] Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;

[0117] each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;

[0118] X is selected from S, O, CH, CH2, N, NH, NCH3, NC (O) CH3

[0119] G is selected from cyano, amide, ketone, aldehyde, H, optionally substituted amide, optionally substituted aldehyde, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo; and

[0120] W4 is selected from is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1,

[0121] wherein R1 is selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo.

[0122] (b) one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.

[0123] In a further aspect of the present invention there is provided use of compound of the formula (I) :

[0124] or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:

[0125] Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;

[0126] each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;

[0127] X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3

[0128] each of W1, W2 W3 and W4 is independently selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted (C6-C10) aryl, optionally substituted (C3-C10) cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and optionally substituted heterocyclo;

[0129] in the preparation of a medicament for prophylaxis and / or treatment of one or more conditions in a patient selected from cardiovascular disorders, urogenital disorders, respiratory disorders, kidney disease, inflammatory and neuroinflammatory disorders, diabetes, neurodegenerative disorders, pain, cancer, hepatic fibrosis, metabolic disorders, immune disorders, cirrhosis of the liver and / or for use in anti-ageing applications.

[0130] In a further aspect of the present invention there is provided use of a compound of the formula (I) :

[0131] or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:

[0132] Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;

[0133] each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;

[0134] X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3

[0135] each of W1, W2 and W3 is independently selected from CH3, H, or an optionally substituted amine of the formula N-R2R3, and

[0136] W4 is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1;

[0137] wherein R1, R2 and R3 are independently selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo;

[0138] in the preparation of a medicament for prophylaxis and / or treatment of one or more conditions in a patient selected from cardiovascular disorders, urogenital disorders, respiratory disorders, kidney disease, inflammatory and neuroinflammatory disorders, diabetes, neurodegenerative disorders, pain, cancer, hepatic fibrosis, metabolic disorders, immune disorders, cirrhosis of the liver and / or for use in anti-ageing applications.

[0139] In a further aspect of the present invention there is provided use of a compound of the formula (II) :

[0140] or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:

[0141] Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;

[0142] each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;

[0143] X is selected from S, O, CH, CH2, N, NH, NCH3, NC (O) CH3

[0144] G is selected from cyano, amide, ketone, aldehyde, H, optionally substituted amide, optionally substituted aldehyde, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo; and

[0145] W4 is selected from is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1,

[0146] wherein R1 is selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo.

[0147] in the preparation of a medicament for prophylaxis and / or treatment of one or more conditions in a patient selected from cardiovascular disorders, urogenital disorders, respiratory disorders, kidney disease, inflammatory and neuroinflammatory disorders, diabetes, neurodegenerative disorders, pain, cancer, hepatic fibrosis, metabolic disorders, immune disorders, cirrhosis of the liver and / or for use in anti-ageing applications.

[0148] In a further aspect of the present invention there is provided use of compound of the formula (I) :

[0149] or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:

[0150] Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;

[0151] each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;

[0152] X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3

[0153] each of W1, W2 W3 and W4 is independently selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted (C6-C10) aryl, optionally substituted (C3-C10) cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and optionally substituted heterocyclo;

[0154] as an adenosine receptor ligand.

[0155] In a further aspect of the present invention there is provided use of a compound of the formula (I) :

[0156] or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:

[0157] Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;

[0158] each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;

[0159] X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3

[0160] each of W1, W2 and W3 is independently selected from CH3, H, or an optionally substituted amine of the formula N-R2R3, and

[0161] W4 is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1;

[0162] wherein R1, R2 and R3 are independently selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo;

[0163] as an adenosine receptor ligand.

[0164] In a further aspect of the present invention there is provided use of a compound of the formula (II) :

[0165] or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:

[0166] Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;

[0167] each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;

[0168] X is selected from S, O, CH, CH2, N, NH, NCH3, NC (O) CH3

[0169] G is selected from cyano, amide, ketone, aldehyde, H, optionally substituted amide, optionally substituted aldehyde, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo; and

[0170] W4 is selected from is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1,

[0171] wherein R1 is selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo;

[0172] as an adenosine receptor ligand.

[0173] In a preferred embodiment, the use of the compound of formula (I) or formula (II) is as a selective Adenosine A1, Adenosine A2a, Adenosine A2b, and / or Adenosine A3 receptor ligand.

[0174] In a preferred embodiment, the use of the compound of formula (I) or formula (II) is as a selective Adenosine A2b receptor ligand.

[0175] In this specification, the term ‘comprises’ and its variants are not intended to exclude the presence of other integers, components or steps.

[0176] In this specification, reference to any prior art in the specification is not and should not be taken as an acknowledgement or any form of suggestion that this prior art forms part of the common general knowledge in Australia or any other jurisdiction or that this prior art could reasonably expected to be combined by a person skilled in the art.

[0177] The present invention will now be more fully described with reference to the accompanying Examples and drawings. It should be understood, however, that the description following is illustrative only and should not be taken in any way as a restriction on the generality of the invention described above.

[0178] Brief Description of the Drawings / Figures

[0179] In the Figures:

[0180] Figure 1 (1A, 1 B and 1C) . cAMP accumulation mediated by NECA and UROA compounds in A2BRFlpINCHO cells. Data points represent the mean ± SEM of 4 separate experiments performed in duplicate. Error bars not shown lie within the dimensions of the symbol.

[0181] Figure 2. The potency (A) and maximal effect (B) of NECA and UROA compounds for cAMP accumulation in A2BR-FlpINCHO cells. Data points represent the mean from each experiment and error bars represent the SEM.

[0182] Figure 3 (3A, 3B and 3C) . 3A) Inhibition of forskolin-stimulated cAMP accumulation in the presence of NECA and UROA compounds in A1 R-FlpINCHO cells. 3B) cAMP accumulation in the presence of NECA and UROA compounds in A2AR-FlpINCHO cells. 3C) Inhibition of forskolin-stimulated cAMP accumulation in the presence of NECA and UROA compounds in A3R-FlpINCHO cells. Data points represent the mean ± SEM of 3-4 separate experiments performed in duplicate. Error bars not shown lie within the dimensions of the symbol.

[0183] Figure 4. The potency (pEC50 and Emax) of NECA and UROA compounds for cAMP accumulation in in A1 R-FlpINCHO, A2A-FlpInCHO and A3-FlpInCHO cells. Data points represent the mean from each experiment and error bars represent the SEM.

[0184] Figures 5. Mean plasma concentrations vs time for UROA-38 (YLF01) after 1 mg / kg IV, 5mg / kg PO, 1 mg / kg IP in CD1 Mice.

[0185] Figure 6. Mean plasma concentrations vs time for UROA-09 (YLF03) after 1 mg / kg IV, 5mg / kg PO, 1 mg / kg IP in CD1 Mice.

[0186] Figure 7. Mean plasma concentrations vs time for UROA-79 (YLF02) after 1 mg / kg IV, 5mg / kg PO, 1 mg / kg IP in CD1 Mice.

[0187] Figure 8. Mean plasma concentrations vs time for BAY60-6583 (control) , after 1 mg / kg IV, 5mg / kg PO, 1 mg / kg IP in CD1 Mice.

[0188] Detailed Description of the Embodiments

[0189] Experiment 1 -Synthesis of scaffold Compound 5

[0190] Synthetic Scheme:

[0191] Reagents and Conditions: (a) cyclopropylmethylbromide, K2CO3, acetone, 60℃, 16h (b) malononitrile, piperidine, ethanol, rt, 2h (c) malononitrile, thiophenol, Et3N, ethanol, 80℃, 2h (d) Na2S, 80℃, anhydrous DMF.

[0192] Experimental procedure:

[0193] Synthesis of 4- (Cyclopropyl methoxy) benzaldehyde (Compound 2) : To a solution of 4-hydroxybenzaldehyde (20g, 163.9mmol, 1eq) in anhydrous acetone (200ml) , potassium carbonate (68g, 491.7mmol, 3eq) and cyclopropyl methyl bromide (24ml, 245.8mmol, 1.5eq) was added. The resulting mixture was heated at reflux for 36-48h. On completion of the starting material (monitored by TLC) , the reaction mixture was cooled to room temperature and filtered off by washing with acetone (3×20ml) . The collected filtrates evaporated in vacuo to give an oily residue, dissolved in EtOAc (150ml) . The organic layer was washed with 25%NaOH solution (3×100ml) , with water (3×100ml) and then dried over Na2SO4. After evaporation of the solvent, desired crude compound was obtained as a viscous oil. The crude compound was purified by silica gel column chromatography to obtain pure Compound 2 (16.8g, 58%) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H) , 7.87 - 7.78 (m, 2H) , 7.04 - 6.96 (m, 2H) , 3.89 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.37 - 1.23 (m, 1H) , 0.74 - 0.62 (m, 2H) , 0.42 - 0.34 (m, 2H) .

[0194] Synthesis of 2- (4- (Cyclopropyl methoxy) benzylidene) malononitrile (Compound 3) : Malononitrile (5.8ml, 88.5mmol, 1.2eq) and piperidine (four drops) were added to a solution of Compound 2 (13g, 73.8mmol, 1eq) in EtOH (120ml) . The mixture was heated at reflux for 2h, then cooled to room temperature to afford an orange residue upon filtration, washed with Et2O (20ml) followed by petroleum ether (50ml) to obtain crude compound. The crude compound was purified by silica gel column chromatography to afford Compound 3 (11.5g, 69%) as off-white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.86 (m, 2H) , 7.64 (s, 1H) , 7.03 - 6.96 (m, 2H) , 3.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.35 - 1.23 (m, 1H) , 0.74 - 0.64 (m, 2H) , 0.44 - 0.34 (m, 2H) .

[0195] Synthesis of 2-amino-4- (4- (cyclopropyl methoxy) phenyl) -6- (phenylthiol) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (Compound 4) : A solution of Compound 3 (10.0g, 44.6mmol, 1eq) , malononitrile (2.4ml, 44.6mmol, 1eq) , thiophenol (4.5ml, 44.6mmol, 1eq) and Et3N (0.2 ml, 2mmol, 0.045eq) in EtOH (90ml) was heated at reflux for 2h until the disappearance of the starting material (TLC monitoring) . The suspension was then cooled to room temperature and excess of ethanol was removed by vacuum distillation, a solid precipitated was collected by filtration, washed with little amount of ethanol and then dried in under high vacuum for 2 hours to obtain Compound 4 (6.8g, 38%) as off-white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.53 (m, 2H) , 7.53 - 7.41 (m, 5H) , 7.07 - 7.01 (m, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 3.87 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.30 (m, 1H) , 0.72 - 0.62 (m, 2H) , 0.42 - 0.33 (m, 2H) . MS (M-H) : 397.

[0196] Synthesis of 2-amino-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -6-mercaptopyridine-3, 5-dicarbo nitrile (Compound 5) : To a stirred solution of Compound 4 (6.0g, 15mmol, 1eq) in anhydrous DMF (50ml) maintained at room temperature and under nitrogen atmosphere, an excess of sodium sulfide (3.52g, 45.2mmol, 3.3eq) was added. The reaction mixture was heated at 80℃ for 2 h. After the disappearance of the starting material (monitored by TLC) , 1 N HCl (25ml, pH = 3) was added at 0℃ to obtain a yellow precipitate which was filtered and washed with water (20ml) and dried under vacuum to obtain Compound 5 (3.0g, 62%, yellow solid) , which was used in next step without further purification. TLC: EtOAc: pet ether; 2: 8; Rf: 0.6.

[0197] Experiment 2 –Synthesis of Compounds QA, QB, QC, QD, QE, QF, QG, QH &QL Synthetic Scheme:

[0198] Reagents and Conditions: Refer to general procedure A.

[0199] Experimental procedure:

[0200] General procedure A: Synthesis of QA, QB, QC, QD, QE, QF, QG, QH and QL: To a solution of Compound 5 (0.12g, 0.37mmol, 1eq) in anhydrous acetonitrile (5ml) , appropriate 2-chloro-N'-alkoxyacetimidamide (3.1 mmol, 1.2eq) and cesium carbonate (0.062g, 0.74mmol, 3eq) were added. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 16h. The progress of the reaction was monitored by TLC. Water was added to the reaction mixture, and filtered-off the precipitated solid. The crude product obtained was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired compounds as solid.

[0201] Synthesis of 2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridin-2-yl) thio) -N'-isobutoxyacetimidamide (QA) : Obtained as pale green solid by following the above general procedure A using 2-chloro-N'-isobutoxyacetimidamide as an alkyl halide. Yield: (0.030g, 20%; triturated with n-pentane) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (s, 2H) , 7.54 -7.40 (m, 2H) , 7.16 - 7.04 (m, 2H) , 5.77 (s, 2H) , 3.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.57 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 1.92 - 1.85 (m, 1H) , 1.31 - 1.18 (m, 1H) , 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6H) , 0.64 - 0.54 (m, 2H) , 0.39 - 0.31 (m, 2H) . MS (M+H) : 451.

[0202] Synthesis of 2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridin-2-yl) thio) -N'-ethoxyacetimidamide (QB) : Obtained as pale-yellow solid by following the above general procedure A using 2-chloro-N'-ethoxyacetimidamide as an alkyl halide. Yield: (0.05g, 31%; triturated with n-pentane. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (s, 2H) , 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.74 (s, 2H) , 4.01 - 3.75 (m, 6H) , 1.26 (dd, J = 11.8, 4.5 Hz, 1H) , 1.21 - 1.08 (m, 3H) , 0.65 - 0.53 (m, 2H) , 0.40 - 0.30 (m, 2H) . MS (M+H) : 423.

[0203] Synthesis of 2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridin-2-yl) thio) -N'-propoxyacetimidamide (QC) : Obtained as an off-white solid by following the above general procedure A using 2-chloro-N'-propoxyacetimidamide as an alkyl halide. Yield: (0.045g, 28%; triturated with n-pentane) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (s, 2H) , 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.74 (s, 2H) , 3.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.60 - 1.51 (m, 2H) , 1.29 - 1.24 (m, 1H) , 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 0.61 - 0.57 (m, 2H) , 0.35 (q, J = 4.9 Hz, 2H) . MS (M+H) : 437.

[0204] Synthesis of 2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridin-2-yl) thio) -N'-allyloxyacetimidamide (QD) : Obtained as pale-yellow solid by following the above general procedure A using 2-chloro-N'-allyloxyacetimidamide as an alkyl halide. Yield: (0.03g, 20%; triturated with n-pentane) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 2H) , 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 5.94 (ddd, J = 22.6, 10.6, 5.3 Hz, 1H) , 5.83 (s, 2H) , 5.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 5.13 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 4.34 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 1.29 - 1.22 (m, 1H) , 0.63 - 0.55 (m, 2H) , 0.40 - 0.35 (m, 2H) . MS (M+H) : 435.

[0205] Synthesis of 2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridin-2-yl) thio) -N'-isopropoxyacetimidamide (QE) : Obtained as pale-yellow solid by following the above general procedure A using 2-chloro-N'-isopropoxyacetimidamide as an alkyl halide. Yield: (0.05g, 31%; triturated with n-pentane) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (s, 2H) , 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.65 (s, 2H) , 4.03 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H) , 3.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 1.28 - 1.21 (m, 1H) , 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 6H) , 0.65 - 0.55 (m, 2H) , 0.35 (q, J = 4.4 Hz, 2H) . MS (M+H) : 437.

[0206] Synthesis of 2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridin-2-yl) thio) -N'-phenoxyacetimidamide (QF) : Obtained as yellow solid by following the above general procedure A using 2-chloro-N'-phenoxyacetimidamide as an alkyl halide. Yield: (0.05g, 31%; triturated with n-pentane) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.20 (s, 2H) , 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.33 - 7.21 (m, 2H) , 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 4H) , 6.90 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 4.04 (s, 2H) , 3.90 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.30 - 1.24 (m, 1H) , 0.62 - 0.56 (m, 2H) , 0.38 - 0.32 (m, 2H) . MS (M+H) : 471.

[0207] Synthesis of 2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridin-2-yl) thio) -N'- (2-hydroxyethoxy) acetimidamide (QG) : Obtained as pale-yellow solid by following the above general procedure A using 2-chloro-N'- (2-hydroxyethoxy) acetimidamide as an alkyl halide. Yield: (0.025g, 25%; triturated with n-pentane) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (s, 2H) , 7.50 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.25 (s, 1H) , 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.90 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 1.28 - 1.22 (m, 1H) , 0.62 - 0.55 (m, 2H) , 0.38 - 0.32 (m, 2H) . Four active protons missed along with -OH; expecting around 3.3ppm. MS (M+H) : 439.3.

[0208] Synthesis of 2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridin-2-yl) thio) -N'-(2-methoxyethoxy) acetimidamide (QH) : Obtained as pale-yellow solid by following the above general procedure A using 2-chloro-N'- (2-methoxyethoxy) acetimidamide as an alkyl halide. Yield: (0.025g, 21%; triturated with n-pentane) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (s, 2H) , 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 5.79 (s, 2H) , 4.02 - 3.79 (m, 6H) , 3.50 (s, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 1.28 - 1.21 (m, 1H) , 0.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 0.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H) . MS (M+H) : 453.

[0209] Synthesis of 2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridin-2-yl) thio) -N'- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) acetimidamide (QL) : Obtained as yellow solid by following the above general procedure A using 2-chloro-N'- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) acetimidamide as an alkyl halide. Yield: (0.05g, 31%; triturated with n-pentane) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.08 (s, 2H) , 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.07 (s, 2H) , 4.40 (q, 9.3 Hz, 2H) , 3.90 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 1.31 - 1.25 (m, 1H) , 0.64 - 0.55 (m, 2H) , 0.38 -0.32 (m, 2H) . MS (M+H) : 477.2.

[0210] Experiment 3 -Synthesis of Compounds Q10A, Q10B

[0211] Synthetic scheme:

[0212] Reagents and conditions: (a) cyclopropyl methyl bromide, K2CO3, acetone, 60℃, 16h (b) malononitrile, ZnCl2, SiCl4, rt, 8h (c) alkyl amine: glycinamide / N-ethyl glycinamide, NaHCO3, DMF, rt, 12h (d) cyclopropyl methyl bromide, K2CO3, DMF, rt, 12h.

[0213] Experimental procedure:

[0214] Synthesis of 4- (Cyclopropyl methoxy) benzaldehyde (Compound 2) : Obtained by following Experiment 1, Compound 2 experimental procedure.

[0215] Synthesis of 2-amino-6-chloro-4- (4-hydroxy phenyl) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (Compound 3) : Malononitrile (10.35ml, 186.6mmol, 3eq) , ZnCl2 (9.2g, 68.2mmol, 1.1eq) and SiCl4 (7.1ml, 62.2mmol, 1eq) were added to Compound 2 (16.8 g, 62.2mmol, 1eq) at 0℃ and the resulting mixture was stirred at rt for 8h. After completion of the starting material (monitored by TLC) , the reaction mixture was cooled to 0℃, diluted with EtOAc (200ml) and basified with 10%NaHCO3 solution, organic layer separated. The organic layer was washed with water followed by brine solution and dried over anhydrous Na2SO4. After evaporation of the solvent, desired crude compound was obtained as a gummy solid. The crude compound was triturated with CH2Cl2 to obtain Compound 3 (4.1g, 15%) as yellow solid, used for the next step without further purification, 92%pure by HPLC. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H) , 8.42 (bs, 2H) , 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.04 - 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H) .

[0216] General procedure A: Synthesis of 2-amino-4- (4-hydroxyphenyl) -6- (alkylamino) pyridine-3, 5-dicarbonitrile: To a solution of Compound 3 (0.2 g, 0.74mmol, 1eq) in anhydrous DMF (5ml) , appropriate alkyl amine (1.48mmol, 1.2eq) and sodium bicarbonate (0.19g, 2.22mmol, 3eq) were added. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 12h. The progress of the reaction was monitored by TLC. The solvent (DMF) was evaporated under reduced pressure and then EtOAc (3×10ml) was added to residue, and filtered-off the precipitated solids. The combined organic layers concentrated in vacuo to afford crude product. The obtained crude was purified by silica gel column chromatography to afford the desired compounds as pale-yellow solid.

[0217] General procedure B: Synthesis of 2-amino-4- (4-cyclopropylmethoxyphenyl) -6- (alkylamino) pyridine-3, 5-dicarbonitrile: To a solution of appropriate 2-amino-4- (4-hydroxyphenyl) -6- (alkylamino) pyridine-3, 5-dicarbonitriles (0.1g, 0.74mmol, 1eq) in anhydrous DMF (5ml) , cyclopropyl methyl bromide (1.48mmol, 1.2eq) and potassium carbonate (0.19g, 2.22mmol, 3eq) were added. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 12h. The progress of the reaction was monitored by TLC. The solvent (DMF) was evaporated in vacuo and then EtOAc (3×10ml) was added to residue. The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to afford crude product. The crude obtained was purified by silica gel column chromatography to afford the desired compounds as pale-brown solid.

[0218] Synthesis of 2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4-hydroxyphenyl) pyridin-2-yl) amino) acetamide (4A) : Obtained as pale brown solid by following the general procedure A using glycinamide as an alkyl amine. Yield: (0.090g, 44%; triturated with Et2O) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.97 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.31 (dd, J = 10.5, 3.9 Hz, 4H; (Ar 2H’s and NH2) , 7.11 (s, 1H) , 6.92 - 6.87 (m, 2H) , 3.93 (d, J = 5.6 Hz, 2H) .

[0219] Synthesis of 2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenylpyridin-2-yl) amino ) acetamide (Q10A) : Obtained as pale brown solid by following the general procedure B. Yield: (0.025g, 28%; triturated with Et2O) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.45 - 7.37 (m, 4H) , 7.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 7.10 - 7.04 (m, 2H) , 3.93 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.90 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.28 - 1.20 (m, 1H) , 0.63 - 0.56 (m, 2H) , 0.38 - 0.32 (m, 2H) . MS (M-H) : 361.3

[0220] Synthesis of 2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4-hydroxyphenyl) pyridin-2-yl) (ethyl) amino) acetamide (4B) : Obtained by following the general procedure A using N-ethyl glycinamide as an alkylamine. Yield: (0.095g, 24%, triturated with Et2O) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.92 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.27 (t, J = 9.6 Hz, 2H) , 7.22 (s, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.19 (s, 2H) , 3.71 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.22 - 1.16 (m, 3H) . MS (M-H) : 335.3

[0221] Synthesis of 2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenylpyridin-2-yl) (ethyl) amino) acetamide (Q10B) : Obtained by following the general procedure B. Yield: (0.023g, 26%, triturated with Et2O) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 3H) , 7.25 (s, 2H) , 7.09 (s, 1H) , 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.20 (s, 2H) , 3.89 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.75 - 3.66 (m, 2H) , 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.32 - 1.22 (m, 1H) , 0.59 (m, 2H) , 0.35 (m, 2H) . MS (M-H) : 389

[0222] Experiment 4 –Synthesis of Compounds Q10C, Q10D

[0223] Synthetic Scheme :

[0224] Reagents and Conditions: (a) piperazine-2-one, NaHCO3, DMF, rt, 12h (b) cyclopropyl methyl bromide, K2CO3, DMF, rt, 12h (c) aminoacetonitrile hydrogen sulfate, NaHCO3, DMF, rt, 12h (d) cyclopropyl methyl bromide, K2CO3, DMF, rt, 12h.

[0225] Experimental procedure:

[0226] Synthesis of 2-amino-4- (4-hydroxyphenyl) -6- (3-oxopiperazin-1-yl) pyridine-3, 5-dicarbo nitrile (5) : Obtained by following the above general procedure A using piperazine-2-one as an alkyl amine. Yield: (0.05g, 24%, triturated with Et2O) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.48 (s, 2H) , 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.22 (s, 2H) , 3.97 - 3.90 (m, 2H) , 2.53 (d, J = 6.2 Hz, 2H) . MS (M-H) : 333.2

[0227] Synthesis of 2-amino-4- (4-cyclopropyl methoxy) phenyl) -6- (3-oxopiperazin-1-yl) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (Q10C) : Obtained by following the above general procedure B. Yield: (0.02g, 23%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.15 (s, 1H) , 7.50 (s, 2H) , 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.23 (s, 2H) , 3.97 - 3.92 (m, 2H) , 3.90 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.34 - 3.30 (m, 2H) , 1.28 - 1.21 (m, 1H) , 0.64 - 0.55 (m, 2H) , 0.39 - 0.30 (m, 2H) . MS (M+H) : 389.4

[0228] Synthesis of 2-amino-6- ( (cyanomethyl) amino) -4- (4-hydroxyphenyl) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (6) : Obtained by following the above general procedure A using aminoacetonitrile hydrogen sulphate as an alkyl amine. Yield: (0.075g, 27%, triturated with Et2O) . 1H NMR (40 MHz, DMSO) δ 10.00 (s, 1H) , 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.61 (s, 2H) , 7.36 (t, J = 11.7 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H) . MS (M+H) : 291.2

[0229] Synthesis of 2-amino-6- ( (cyanomethyl) amino) -4- (4-cyclopropylmethoxy) phenylpyridine-3, 5-dicarbonitrile (Q10D) : Obtained by following the above general procedure B. Yield: (0.023g, 22%, triturated with Et2O) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.64 (s, 2H) , 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.90 (d, J =7.0 Hz, 2H) , 1.28 - 1.22 (m, 1H) , 0.64 - 0.56 (m, 2H) , 0.39 - 0.32 (m, 2H) . MS (M+H) : 345.2

[0230] Experiment 5 -Synthesis of Intermediate amino linkers

[0231] Synthetic scheme 1:

[0232] Synthesis of (1H-imidazol-2-yl) methanamine: Reagents and Conditions: (a) benzylamine (0.7eq) , H2-Pd / C, EtOH, rt, 8h. (b) H2-Pd / C, EtOH, Conc. HCl, rt, 16h

[0233] Experimental procedure (Scheme 1) :

[0234] Synthesis of N- ( (1H-imidazol-2-yl) methyl) -1-phenylmethanamine (Compound 2) : To a solution of 1H-imidazole-2-carbaldehyde (500mg, 5.2mmol, 1eq) in EtOH (5ml) benzylamine (0.39g, 3.6mmol, 0.7eq) was added. To this solution 10%Pd-C (100mg) was added and stirred under hydrogen atmosphere for 8h. Upon disappearance of starting material (monitored by TLC) , the reaction mass filtered off through celite bed and concentrated. Thus, the crude product Compound 2 was obtained as an off-white solid (400mg) and carried over to the next step without further purification.

[0235] Synthesis of (1H-imidazol-2-yl) methanamine (Compound 3) : Compound 2 (400mg, 2.67mmol, 1eq) was dissolved EtOH (5ml) and then 10%Pd-C (100mg) and few drops of Conc. HCl was added. The resulting mixture stirred under H2 atmosphere for 16h. After completion of starting material on TLC, the reaction mass filtered off through celite pad and concentrated and then triturated MTBE, n-pentane to obtain Compd-3 as pale brown color solid (200mg) and was used without further purification.

[0236] Synthetic Scheme 2:

[0237] Synthesis of 2-amino-N'-methoxyacetimidamide: Reagents and Conditions: (a) Chloroacetonitrile, NaOMe, MeOH, rt, 12h (b) NaN3, DMF, 50℃, 1h (c) PPh3, CH3CN-H2O, rt, 16h

[0238] Experimental procedure (Scheme 2) :

[0239] General procedure A: Synthesis of 2-chloro-N'-methoxyacetimidamide (Compound 2) : To a solution of O-methylhydroxylamine. HCl (2g, 23.9mmol, 1eq) , in MeOH (20ml) , Chloroacetonitrile (2.7g, 35.9mmol, 1.5eq) , NaOMe (2.5g, 47.8mmol, 2eq) was added at 0℃. The resulting reaction mixture stirred at room temperature for 12h until the disappearance of the starting material (monitored by TLC) . The excess of methanol was removed by vacuum distillation, a solid precipitated was filtered, and the filtrate was evaporated in vacuo to give a residue, which was dissolved in EtOAc (30ml) . The organic layer was washed with water (3×10ml) and then dried over anhydrous Na2SO4. After evaporation of the solvent under reduced pressure (below 30℃) at low temperature desired crude compound was obtained as a reddish-brown liquid which was carried over to next step.

[0240] General procedure B: Synthesis of 2-azido-N'-methoxyacetimidamide (Compound 3) : To a solution of Compound 2 (500mg, 4.11 mmol, 1eq) in DMF (5ml) sodium azide (80mg, 12.34mmol, 3eq) was added. The resulting mixture was heated at 50℃ for 1 h. After the completion of starting material (monitored by TLC, new spot observed on TLC) , cold water was added to the reaction mass and extracted with EtOAc (2×10ml) . The organic layer was washed with water (3×10ml) , dried over anhydrous Na2SO4 and then concentrated under reduced pressure to afford crude Compound 3 (500mg crude) as brown color oily liquid, taken over to the subsequent step.

[0241] General procedure C: Synthesis of 2-amino-N'-methoxyacetimidamide (Compound 4) : To a solution of Compound 3 (500mg, 3.87mmol, 1eq) in acetonitrile (3ml) and water (1 ml) , triphenylphosphine (1g, 4.65mmol, 1.2eq) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for overnight. After completion of starting material (monitored by TLC) , water was added. The undesired solids (TPPO) were filtered off and the filtrates were concentrated under reduced pressure to afford Compound 3 as a gummy liquid, which was directly used in the reaction without further purification.

[0242] Synthetic Scheme 3:

[0243] Synthesis of 2-amino-N'-isopropoxyacetimidamide: Reagents and Conditions: (a) i-PrOH, PPh3, DIAD, THF, rt, 12h (b) NH2NH2. H2O, 4M HCl in 1, 4-dioxane, DCM, rt, 12h (c) Chloroacetonitrile, NaOMe, MeOH, rt, 12h (d) NaN3, DMF, 50℃, 1h (e) PPh3, CH3CN-H2O, rt, 16h.

[0244] Experimental procedure (Scheme 3) :

[0245] Synthesis of 2-isopropoxyisoindoline-1, 3-dione (Compound 2) : To a solution of N-hydroxyphthalimide (5g, 30.67mmol, 1eq) in anhydrous THF (100ml) , triphenyl phosphine (8.8g, 33.5mmol, 1.1eq) and Isopropyl alcohol (3.51 ml, 46mmol, 1.5eq) were added. The resulting mixture was cooled to 0℃ and DIAD (7.4ml, 33.74mmol, 1.2eq) dissolved in 10ml THF was added dropwise, the resulting mixture was stirred at room temperature for 12h. After completion of the starting material (monitored by TLC) , the reaction mixture was cooled to room temperature and evaporated in vacuo to give a residue, dissolved in EtOAc (150ml) . The organic layer was washed with water (3×100ml) and then dried over anhydrous Na2SO4. After evaporation of the solvent, desired crude compound was obtained as a reddish-brown semi solid. The crude compound was purified by silica gel column chromatography to obtain pure Compound 2 (3.5g, 46%) as colorless liquid.

[0246] Synthesis of O-isopropylhydroxylamine hydrochloride (Compound 3) : To a solution of Compound 2 (3.2g, 29.2mmol, 1eq) in dichloromethane (40ml) , hydrazine hydrate (1.8g, 58.4mmol, 2eq) was added. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 12h. After completion of the starting material (monitored by TLC) , the reaction mixture was filtered, to the filtrate, 4M HCl in 1, 4-dioxane (15ml, 58.4mmol, 2eq) was added and stirred for 10 minutes, after evaporation of the solvent, desired compound was obtained as an off-white solid which was washed with Et2O (20ml) to afford Compound 3 (2g, yield: 61.5%) as an off-white solid.

[0247] Synthesis of (2-amino-N'-isopropoxyacetimidamide) : Obtained as brown color oily liquid by following the above general procedures A, B and C as described in scheme 2.

[0248] Experimental procedure:

[0249] Synthesis of 4- (Cyclopropyl methoxy) benzaldehyde (Compound 2) : Obtained by following Experiment 1, Compound 2 experimental procedure.

[0250] Synthesis of 2-amino-6-chloro-4- (4-hydroxy phenyl) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (Compound 3) : Obtained by following Experiment 3, Compound 3 experimental procedure.

[0251] General procedure A: Synthesis of 2-amino-4- (4-hydroxyphenyl) -6- (alkylamino) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (4a-e) : Obtained by following Experiment 3, General procedure A.

[0252] General procedure B: Synthesis of 2-amino-4- (4-cyclopropylmethoxyphenyl) -6- (alkylamino) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (5a-e) : Obtained by following Experiment 3, General procedure B.

[0253] Synthesis of 2-amino-6- ( (cyanomethyl) amino) -4- (4-hydroxyphenyl) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (4a) : Obtained by following the above general procedure A using aminoacetonitrile hydrogen sulphate as an alkyl amine. Yield: (0.075g, 27%, triturated with Et2O) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.00 (s, 1H) , 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.61 (s, 2H) , 7.36 (t, J = 11.7 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H) . MS (M+H) : 291.2

[0254] Synthesis of 2-amino-6- ( (cyanomethyl) amino) -4- (4-cyclopropylmethoxy) pheny lpyridine-3, 5-dicarbonitrile (5a: Q10D) : Obtained by following the above general procedure B. Yield: (0.026g, 22%, triturated with CH2Cl2, Et2O and then with n-pentane) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.64 (s, 2H) , 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.90 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.28 - 1.22 (m, 1H) , 0.64 - 0.56 (m, 2H) , 0.39 - 0.32 (m, 2H) . MS (M+H) : 345.3

[0255] Synthesis of 2-amino-6- ( (2-cyanoethyl) amino) -4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (5b: Q10E) : Obtained from Compound 3 by following the above general procedures A &B. Yield: (0.035g, 30%, triturated with CH2Cl2, MTBE, Et2O and then with n-pentane) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 4H) , 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.90 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.61 (q, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 1.30 - 1.21 (m, 1H) , 0.64 - 0.55 (m, 2H) , 0.35 (q, J = 4.8 Hz, 2H) . MS (M+H) : 359.3

[0256] Synthesis of 2- ( ( (1H-imidazol-2-yl) methyl) amino) -6-amino-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (5c: Q10G) : Obtained from Compound 3 by following the above general procedures A &B. Yield: (0.021g, 18%, triturated with CH2Cl2, Et2O and then with n-pentane) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 4H) , 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.93 (s, 2H) , 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.89 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 0.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 0.35 (d, J = 5.1 Hz, 2H) . MS (M+H) : 386.4

[0257] Synthesis of 2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridin-2-yl) amino) -N'-methoxyacetimidamide (5d: QM) : Obtained from Compound 3 by following the above general procedures A &B. Yield: (0.029g, 25%, triturated with CH2Cl2, Et2O and then with n-pentane) . 1H NMR indicates TPPO (4.3%by LCMS) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.44 (s, 2H) , 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 3H) , 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 5.73 (s, 2H) , 3.98 (s, 2H) , 3.90 (d, J =7.0 Hz, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 1.24 (s, 1H) , 0.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 0.36 (t, J = 4.7 Hz, 2H) . MS (M+H) : 392.4

[0258] Synthesis of 2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridin-2-yl) amino) -N'-isopropoxyacetimidamide (5e: QN) : Obtained from Compound 3 by following the above general procedures A &B. Yield: (0.032g, 28%, triturated with CH2Cl2, Et2O and then with n-pentane) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 5H) , 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 5.61 (s, 2H) , 4.00 (d, J = 9.8 Hz, 2H) , 3.89 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.40 - 1.21 (m, 2H) , 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 6H) , 0.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 0.35 (d, J = 5.1 Hz, 2H) . MS (M+H) : 420.5

[0259] Experiment 7 –Synthesis of Compounds QO and QP

[0260] Synthetic scheme:

[0261] Reagents and conditions: (a) cyclopropylmethyl bromide, K2CO3, acetone, 60℃, 16h (b) malononitrile, piperidine, ethanol, rt, 2h (c) malononitrile, thiophenol, Et3N, ethanol, 80℃, 2h (d) t-BuONO, BnEt3N+Cl-, CH2Cl2, rt, 16h (e) 6a: MeNH2. HCl, K2CO3, DMF, rt, 20h; 6b: NaOAc, DMF, rt, 16h (f) 7a / 7b: Na2S, anhydrous DMF, 80℃, 4h (g) 8a / 8b: 2-chloro-N'-methoxyacetimidamide, NaHCO3, DMF, rt, 16h.

[0262] Experimental procedure:

[0263] Synthesis of 4- (Cyclopropyl methoxy) benzaldehyde (Compound 2) : Obtained by following Experiment 1, Compound 2 experimental procedure.

[0264] Synthesis of 2- (4- (Cyclopropyl methoxy) benzylidene) malononitrile (Compound 3) : Obtained by following Experiment 1, Compound 3 experimental procedure.

[0265] Synthesis of 2-amino-4- (4- (cyclopropyl methoxy) phenyl) -6- (phenylthiol) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (Compound 4) : Obtained by following Experiment 1, Compound 4 experimental procedure.

[0266] Synthesis of 2-chloro-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -6- (phenylthio) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (Compound 5) : To a solution of Compound-4 (5.0g, 12.56mmol, 1eq) in anhydrous CH2Cl2 (50ml) , benzyltriethylammonium chloride (8.5g, 37.68mmol, 3eq) was added under N2 atmosphere and stirred at room temperature for 10 mins. Then the reaction mixture was cooled to 0℃ and t-butyl nitrite (8ml, 62.8mmol, 5eq) was slowly added and allowed the reaction mixture to stir at room temperature for overnight. After completion of the starting material on TLC, ice cold water was added to reaction mixture. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (2×40ml) . The organic layers were combined and dried over anhydrous Na2SO4, distilled under reduced pressure to afford crude product. The crude product was purified silica gel column chromatography to yield the pure product Compound-5 (4g, 76%) as an off white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 - 7.52 (m, 7H) , 7.23 - 7.12 (m, 2H) , 3.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.26 - 1.22 (m, 1H) , 0.65 - 0.54 (m, 2H) , 0.41 - 0.32 (m, 2H) . MS (M, M+2) : 418.3, 420.2

[0267] Synthesis of 4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -2- (methylamino) -6- (phenylthio) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (Compound 6a) : To a solution of Compound -5 (1.0g, 2.4mmol, 1eq) in DMF (10ml) methylamine. HCl (0.178g, 2.6mmol, 1.1eq) and potassium carbonate (0.67g, 4.8mmol, 2eq) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 20h. Upon completion of the starting material (monitored by TLC) , ice cold water was added to the reaction mixture. The precipitated solid was collected through filtration, dried under reduced pressure to obtain Compound -6a (0.89g) as light-yellow solid, carried over to subsequent step without further purification. MS (M+H) +: 413.4

[0268] Synthesis of 3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -6- (phenylthio) pyridin-2-yl acetate (Compound 6b) : Compound-5 (1.0g, 2.4mmol, 1eq) was taken in DMF (10ml) , sodium acetate (0.65g, 7.92mmol, 3.3eq) was added. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 20h. Upon completion of the starting material (monitored by TLC) , ice cold water was added to the reaction mixture. The precipitated solid was collected through filtration, dried under vacuum to obtain Compound-6b (0.92g) as light yellow solid, which was carried over to next step without further purification. MS (M-43) : 398

[0269] General procedure A: for the synthesis of (Compounds 7a / 7b) : To a stirred solution of Compound-6a / 6b (1.45mmol, 1eq) in anhydrous DMF (5ml) maintained at rt and under nitrogen atmosphere, an excess of sodium sulfide (0.37g, 4.78mmol, 3.3eq) was added. The reaction mixture was heated at 80℃ for 4h, after the disappearance of the starting material (monitored by TLC) , 1 N HCl (25ml, pH = 3) was added at 0℃ to obtain a yellow precipitate which was filtered and washed with water (20ml) , dried under vacuum to afford Compound-7a / 7b (0.4g / 0.3g) , yellow solid) , which was used in next step without further purification.

[0270] Synthesis of 2- ( (3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -6- (methylamino) pyridine-2-yl) thio) -N'-methoxyacetimidamide (Compound 8a: QO) : To a solution of Compound 7a (0.12g, 0.36mmol, 1eq) in anhydrous DMF (3ml) , 2-chloro-N'-methoxyacetimidamide (0.053g, 0.43mmol, 1.2eq) and sodium bicarbonate (0.091g, 1.08mmol, 3eq) were added. The resulting reaction mixture was stirred at rt for 16h. Upon completion of the starting material (monitored by TLC) , water was added to the reaction mixture and filtered-off the precipitated solid. The crude product obtained was purified by prep. TLC to provide Compound 8a (0.06g, 40%) as pale-yellow solid, which was triturated with DCM, Et2O and n-pentane to improve further purity. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H) , 7.46 (d, J =8.4 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 5.82 (s, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 1.31 - 1.20 (m, 1H) , 0.64 - 0.55 (m, 2H) , 0.36 (t, J = 4.9 Hz, 2H) . MS (M+H) : 423.5

[0271] Synthesis of 2- ( (3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -6-hydroxypyridin-2-yl) thio) -N'-methoxyacetimidamide (Compound 8b: QP) : To a solution of compound-7b (0.12g, 0.33mmol, 1eq) in anhydrous DMF (5ml) , 2-chloro-N'-methoxyacetimidamide (0.048g, 0.39mmol, 1.2eq) and sodium bicarbonate (0.083g, 0.99mmol, 3eq) were added. The resulting reaction mixture was stirred at rt for 16h. The progress of the reaction was monitored by TLC. Upon completion of starting material, water was added to the reaction mixture and filtered-off the precipitated solid. The crude product obtained was purified by prep. TLC followed by trituration with DCM, Et2O, n-pentane to afford pure Compound QP as an off-white solid. Yield: (0.039g, 29%; ) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.37 - 7.31 (m, 2H) , 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 5.94 (s, 2H) , 3.87 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.67 (s, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 1.30 - 1.20 (m, 1H) , 0.68 - 0.51 (m, 2H) , 0.42 - 0.29 (m, 2H) . MS (M+H) : 410.4

[0272] Experiment 8 –Synthesis of 2- ( (3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -6-(methylamino) pyridin-2-yl) thio) -N'- (2-hydroxyethoxy) acetimidamide (Compound QS)

[0273] Synthetic scheme:

[0274] Reagents and conditions: (a) malononitrile, thiophenol, DBU, 10%aqueous ethanol, 55℃ 16 h. (b) t-butylnitrite, CuCl, acetonitrile, 60℃, 3 h. (c) methylamine in THF, dry THF, RT, 3 h. (d) Linker 9, Na2S, DMF, 80℃, 3 h. (e) Na2CO3, DMF, 60℃, 3 h.

[0275] Experimental procedure:

[0276] Synthesis of 2-amino-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -6- (phenylthio) pyridine-3, 5-dicarbo nitrile (Compound 2) : A round bottom flask was sequentially charged with 4-(cyclopropylmethoxy) benzaldehyde 1, (10 g, 56.80 mmol, 1.0 eq) , malononitrile (7.4 g, 113.6 mmol, 2.0 eq) , 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) (430 mg, 0.1 mmol, 0.05 eq) and dissolved in 10%aqueous ethanol (100 mL) , stirred for 30 min which resulted in thick yellow suspension. To the resultant suspension, thiophenol (6.24 g, 56.80 mmol, 1.0 eq) was added and stirred at 55 ℃ for 16 h under air. The progress of the reaction was monitored by TLC (30%ethyl acetate in hexane) which confirmed the disappearance of the starting material. The reaction mixture was then cooled to room temperature and the resultant pale-yellow precipitate was filtered while washing with diethyl ether and dried under vacuum. The second crop of the compound was obtained by slow evaporation of the filtrate and collected the solid by filtration followed by drying under vacuum which altogether afforded Compound 2 (8.0 g, 36%yield) as a pale-yellow powder. HPLC: 98.81%. MS (ESI) : m / z calcd for C23H19N4OS [M+H] + 399.13; found 399.20.

[0277] Synthesis of 2-chloro-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -6- (phenylthio) pyridine-3, 5-dicarbo nitrile (Compound 3) : To a round bottom flask equipped with a reflux condenser and nitrogen atmosphere, t-butylnitrite (9.3 g, 90.03 mmol, 6.0 eq) and cuprous chloride (9.0 g, 90.03 mmol, 6.0 eq) were added and dissolved in acetonitrile (60 mL) while stirring at room temperature for 15 min. To this resultant solution, Compound 2 (6.0 g, 15 mmol, 1.0 eq) was added, heated to 60℃ and stirred for 3 h (monitored by TLC using 20%ethyl acetate in hexane) . After disappearance of the starting material, the reaction mixture was brought to room temperature and was added 1N HCl under ice cold conditions, stirred for 15 minutes at room temperature, extracted with ethyl acetate (3 × 100 mL) . The organic layer was washed with sodium bicarbonate solution (50 mL) and the combined organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to obtain Compound 3 (3.5 g, 51%yield) as a yellow powder. HPLC: 95.73%.

[0278] Synthesis of 4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -2- (methylamino) -6- (phenylthiol ) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (Compound 4) : A round bottom flask was charged with Compound 3 (3.0 g, 7.2 mmol, 1.0 eq) and suspended in dry THF under nitrogen atmosphere. To the stirred solution, methylamine in THF was added under ice cold conditions and stirred at room temperature for 3 h and the progress of the reaction was monitored by TLC using 30%ethyl acetate in hexane. The solvent and volatiles were removed under reduced pressure and the resultant residue was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 100 mL) . The combined organic layer was washed with brine solution, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to get crude compound which was purified by recrystallization from ethanol to afford Compound 4 (1.5 g, 50%yield) as a yellow powder. HPLC: 96.28%. MS (ESI) : m / z calcd for C24H21N4OS [M+H] + 413.14; found 413.18.

[0279] Synthesis of 4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -2-mercapto-6- (methylamino) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (Compound 5) : A round bottom flask equipped with a reflux condenser was added Compound 4 (1.5 g, 3.64 mmol, 1.0 eq) and dissolved in dry DMF and while stirring at room temperature. To the reaction mixture, sodium sulfide (1.20 g, 14.5 mmol, 4.0 eq) was added. The resulting reaction mixture was stirred at 80℃ for 3 h (monitored by TLC using 20%ethyl acetate in hexane) . The reaction mixture was cooled to room temperature and 1N HCl was added under ice cold conditions until thick yellow precipitate was observed, which was filtered while washing with water and diethyl ether followed by drying under vacuum to get crude compound which was basified with sodium bicarbonate. The resultant compound was purified by silica gel column chromatography using 5%methanol in dichloromethane to provide Compound 5 (1.2 g, 96%yield) as a yellow powder. HPLC: 95.60%. MS (ESI) : m / z calcd for C18H17N4OS [M+H] + 337.11; found 337.09. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.5 (brs, 1H) , 8.49 (brs, 1H) , 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.06 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 1.27-1.23 (m, 1H) , 0.61-0.57 (m, 2H) , 0.37-0.33 (m, 2H) . Synthesis of Compound QS: A sealed tube was charged with Compound 5 (1.2 g, 3.57 mmol, 1.0 eq) and dissolved in DMF (20 mL) . To this solution was added Na2CO3 (1.13 g, 10.71 mmol, 3.0 eq) and continued stirring at room temperature for 15 min. Then Linker 9 (1.62 g, 10.71 mmol, 3.0 eq) was added and heated at 60 ℃ and stirred for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with ice cold water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 100 mL) . The combined organic layer was washed with brine solution, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to get crude compound which was purified by silica gel column chromatography using 5%methanol in dichloromethane as an eluent and further purified by prep. HPLC which afforded the Compound QS (40 mg, 2.5%yield) as a yellow powder. HPLC: 92.67%. MS (ESI) : m / z calcd for C22H25N6O3S [M+H] + 453.17; found 453.23. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 5.0 (s, 2H) , 4.11-4.09 (m, 2H) , 3.9 (s, 2H) , 3.88-3.85 (m, 4H) , 3.22 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 1.31-1.25 (m, 1H) , 0.69-0.65 (m, 2H) , 0.39-0.35 (m, 2H) .

[0280] Experiment 9 –Synthesis of Linker 9

[0281] Synthetic scheme:

[0282] Reagents and conditions: (a) 2-bromoethan-1-ol, sodium acetate, DMSO, 70℃, 6 h. (b) hydrazine hydrate, DCM, RT, 16 h, then, 4N HCl in 1, 4-dioxane. (c) 2-chloroacetonitrile, NaOEt, ethanol, RT, 3 h.

[0283] Experimental procedure:

[0284] Synthesis of 2- (2-hydroxyethoxy) isoindoline-1, 3-dione (Compound 7) : A round bottom flask was charged with 2-hydroxyisoindoline-1, 3-dione 6 (5 g, 30.65 mmol, 1.0 eq) , 2-bromoethan-1-ol (6.5 mL, 91.95 mmol, 3.0 eq) and sodium acetate (7.5 g, 91.95 mmol, 3.0 eq) which were suspended in DMSO (90 mL) and stirred for 6 h at 70℃ (monitored by TLC) . The reaction mixture was brought to room temperature and diluted with water (50 mL) , extracted with dichloromethane (3 × 100 mL) . The combined organic layer was washed with 2N HCl followed by washing with water, brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to get crude compound which was further purified by silica gel column chromatography using 1%methanol in DCM as an eluent to obtain Compound 7 (4.6 g, 71%yield) as an off white crystalline solid. MS (ESI) : m / z calcd for C10H10NO4 [M+H] + 208.06; found 208.11.

[0285] Synthesis of 2- (aminooxy) ethan-1-ol hydrochloride (Compound 8) : To a solution of Compound 7 (4.5 g, 21.72 mmol, 1.0 eq) in dichloromethane (45 mL) was added hydrazine hydrate (1.32 mL, 43.44 mmol, 2.0 eq) under ice cold conditions. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h (monitored by TLC) . The reaction mixture was filtered while washing with dichloromethane. The resultant filtrate was added 4N HCl in 1, 4-dioxane and stirred for 20 min at 0℃ and the resultant compound was concentrated under reduced pressure (water bath temp <30℃) to obtain Compound 8 (1.8 g, 75%yield) as an oily compound which was taken to the next step without further purification.

[0286] Synthesis of (Z) -2-chloro-N'- (2-hydroxyethoxy) acetimidamide (Linker 9) : A round bottom flask was charged with Compound 8 (1.8 g, 15.92 mmol, 1.0 eq) , and dissolved in EtOH (20 mL) followed by the addition of NaOEt (21%in ethanol) (7.7 mL, 23.88 mmol, 1.5 eq) under ice cold conditions. The resultant reaction mixture was stirred for 10 min. To the stirred solution, 2-chloroacetonitrile (1.2 mL, 19.11 mmol, 1.2 eq) was added and continued stirring at room temperature for 16 h and progress of the reaction was monitored by TLC. The reaction mixture was filtered while washing with dichloromethane. To the obtained filtrate, 4N HCl in 1, 4-dioxane was added and stirred for 20 min under ice cold conditions which resulted in the formation of solid which was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure (water bath temp <30℃) to obtain Linker 9 (2.0 g, 87%yield) as a pale-yellow oily compound. MS (ESI) : m / z calcd for C4H9ClN2O2Na [M+Na] + 175.03; found 175.14.

[0287] Experiment 10 –Synthesis of Compound Q10U (UROA-52439) )

[0288] Synthetic scheme:

[0289] Experimental procedure:

[0290] Synthesis of 2- ( ( (1H-imidazol-2-yl) methyl) thio) -4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -6- (methylamino) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (Compound Q10U) : A round bottom flask was charged with 4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -2-mercapto-6- (methylamino) pyridine-3, 5-dicarbonitrile 1 (200 mg, 0.60 mmol, 1.0 eq) , sodium carbonate (318 mg, 3.0 mmol, 5.0 eq) and suspended in DMF (2 mL) while stirring at room temperature for 30 min. To the stirred solution, Linker 3 (286 mg, 1.20 mmol, 2.0 eq) was added and stirring continued further for 4 h. The progress of the reaction was monitored by TLC. Reaction mixture was quenched with ice cold water (20 mL) , extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL) . The combined organic layer was washed with brine solution, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to get the crude compound which was purified by silica gel column chromatography (5%methanol in dichloromethane) followed by trituration with ethanol, tetrahydrofuran and diethyl ether to afford Compound Q10U (34 mg, 17%yield) as a pale-yellow solid. HPLC: 96.5%. MS (ESI) : m / z calcd for C22H21N6OS [M+H] + 417.15; found 417.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13.2 (brs, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.17 (s, 2H) , 7.09 (d, J =8.0 Hz, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 3.90 (d, 6.4 Hz, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 1.30-1.25 (m, 1H) , 0.60-0.58 (m, 2H) , 0.38-0.35 (m, 2H) .

[0291] Experiment 11 –Synthesis of Linker 3

[0292] Synthetic scheme:

[0293] Synthesis of (1H-imidazol-2-yl) methanol (Compound 2) : To a solution of 1H-imidazole-2-carbaldehyde 1 (5 g, 52.03 mmol, 1.0 eq) in dry methanol (50 mL) was added sodium borohydride (4.0 g, 37.83 mmol, 2.0 eq) portion wise at 0℃. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC (5-10%methanol in DCM using KMnO4 stain) . The oily reaction mixture was diluted with cold water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 100 mL) . The combined organic layer was washed with brine solution, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to get crude compound which was purified by silica gel column chromatography using 5%methanol in dichloromethane as an eluent to afford Compound 2 (3 g, 60%yield) as a white crystalline solid.

[0294] Synthesis of 2- (bromomethyl) -1H-imidazole (Linker 3) : A round bottom flask equipped with a reflux condenser was added Compound 2 (2.4 g, 24.24 mmol, 1.0 eq) and 33%HBr in acetic acid (24 mL) . The reaction mixture was stirred at 90℃ for 24 h. The reaction progress was monitored by TLC. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove volatiles. The resulting oily residue was triturated with 25%diethyl ether in hexane and followed by hexane to afford the Linker 3 compound (1.8 g, 31%yield) as a brown solid which was used in the next step without further purification. MS (ESI) : m / z calcd for C4H6BrN2 [M+H] + 160.97; found 161.00, 163.04.

[0295] Experiment 12 –Synthesis of 2- ( (1H-imidazol-2-yl) methoxy) -6-amino-4- (4- (cyclopropyl methoxy) phenyl) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (Compound Q10W)

[0296] Synthetic scheme:

[0297] Experimental procedure:

[0298] Synthesis of 2-amino-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -6-hydroxypyridine-3, 5-dicarbonitrile (Compound 2) : To a round bottom flask equipped with a reflux condenser, 2-amino-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -6- (phenylthio) pyridine-3, 5-dicarbonitrile 1 (1.5 g, 6.2 mmol, 1.0 eq) was added and dissolved in ethanol (20 mL) while stirring at room temperature. To the stirred solution, 30%NaOH solution was added dropwise and continued stirring at 60℃ for 90 min (monitored by TLC) . The reaction mixture was cooled to room temperature and 1 N HCl solution was added until yellow precipitate was formed which was filtered while washing with water followed by diethyl ether, dried under vacuum to obtain the crude compound was further purified by silica gel column chromatography (5%methanol in DCM) to obtain Compound 2 (1.2 g, 67%yield) as a yellow powder. HPLC: 97%. MS (ESI) : m / z calcd for C17H15N4O2 [M+H] + 307.12; found 307.14.

[0299] Synthesis of 2- ( (1H-imidazol-2-yl) methoxy) -6-amino-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (Compound 3) : A round bottom flask was charged with Compound 2 (500 mg, 1.63 mmol, 1.0 eq) , oven dried K2CO3 (674 mg, 4.89, 3.0 eq) and suspended in dry DMF (5 mL) . To the stirred solution, Linker 3 (779 mg, 3.26 mmol, 2.0 eq) was added and stirred at room temperature for 2 h and the progress of the reaction was monitored by TLC. To the reaction mixture, ice cold water (50 mL) was added and extracted with ethyl acetate (3 × 100 mL) . The combined organic layer was washed with brine solution, then dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by silica gel column chromatography (5%methanol in dichloromethane) followed by trituration with diethyl ether and n-pentane to provide Compound Q10W (40 mg, 6%yield) as a pale-yellow solid. HPLC: 96.4%. MS (ESI) : m / z calcd for C21H19N6O2 [M+H] + 387.16; found 387.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.8 (brs, 1H) , 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.99 (s, 2H) , 5.29 (s, 2H) , 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.28-1.25 (m, 1H) , 0.61-0.57 (m, 2H) , 0.36-0.33 (m, 2H) . 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) : d 160.39, 160.20, 159.23, 157.18, 140.93, 129.73, 126.14, 122.10, 116.57, 115.90, 114.36, 87.12, 72.23, 75.68, 10.04, 3.12.

[0300] Experiment 13 –Synthesis of 2- ( ( (1H-imidazol-2-yl) methyl) (methyl) amino) -6-amino-4-(4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (Compound Q10Y)

[0301] Synthetic scheme:

[0302] Experimental procedure:

[0303] Synthesis of 2-amino-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -6- (phenylthio) pyridine-3, 5-dicarbo nitrile (Compound 2) : A round bottom flask was charged with 2-amino-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -6- (phenylthio) pyridine-3, 5-dicarbonitrile 1 (2.5 g, 6.25 mmol, 1.0 eq) and suspended in dichloromethane (100 mL) while stirring at room temperature. To the resulting reaction mixture, a dichloromethane solution of m-chloroperoxybenzoic acid (4.3 g, 31.25 mmol, 4.0 eq) was added drop wise at 0℃ and continued stirring at room temperature for 16 h (monitored by TLC) . After disappearance of starting material, the solvent was removed under reduced pressure and the resultant residue was diluted with water (50 mL) and washed with aq. sodium thiosulphate (25 mL) followed by sodium bicarbonate (25 mL) . The organic compound was extracted with ethyl acetate (3 × 100 mL) and the combined organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to get crude compound which was purified by silica gel column chromatography (50%ethyl acetate in hexane) to afford Compound 2 (2.0 g, 76%yield) as a yellow powder. HPLC: 96.41%. MS (ESI) : m / z calcd for C23H19N4O3S [M+H] + 431.12; found 431.20.

[0304] Synthesis of 2- ( ( (1H-imidazol-2-yl) methyl) (methyl) amino) -6-amino-4- (4 (cyclopropylmeth-oxy) phenyl) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (Compound 7) : To a stirred solution of Compound 2 (200 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq) in toluene: DMF (4: 1) (15 mL) was added K2CO3 (385 mg, 2.8 mmol, 6.0 eq) and the resultant reaction mixture was stirred at 70℃ for 30 min. To the resulting suspension, 1- (1H-imidazol-2-yl) -N-methylmethanamine (Linker 7) (103 mg, 9.2 mmol, 2.0 eq) was added and continued stirring for 2 h at the same temperature (monitored by TLC) . After disappearance of starting material, reaction mixture was quenched with ice cold water (20 mL) , extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL) . The combined organic layer was washed with brine solution, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to get the crude compound which was purified by prep HPLC to afford Compound 7 (28 mg, 15.3 %yield) as a pale-yellow powder. HPLC: 99.82%. MS (ESI) : m / z calcd for C22H22N7O [M+H] + 400.19; found 400.28. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.06 (s, 2H) , 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.17 (s, 2H) , 4.82 (s, 2H) , 3.86 (J = 7.2 Hz, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 1.31-1.25 (m, 1H) , 0.6-0.66 (m, 2H) , 0.37-0.36 (m, 2H) .

[0305] Experiment 14 –Synthesis of 1- (1H-imidazol-2-yl) -N-methylmethanamine (Linker 7)

[0306] Synthetic scheme:

[0307] Experimental procedure:

[0308] A round bottom flask was charged with 1H-imidazole-2-carbaldehyde 1 (500 mg, 5.2 mmol, 1.0 eq) and dissolved in ethanol (10 mL) followed by the addition of methylamine (646 mg, 20.8 mmol, 4.0 eq) . The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 15 min. The reaction mixture was brought to 0℃, added NaBH4 (236 mg, 6.2 mmol, 1.2 eq) portion wise and continued the reaction for 16 h (monitored by LC-MS) . After disappearance of starting aldehyde, reaction mixture was quenched with ice cold water, extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL) . The organic layer was added with 4N HCl in 1, 4-dioxane (2.0 mL) and stirred for 2 h. All the volatiles were removed under reduced pressure and the resultant residue was triturated with diethyl ether followed by drying under vacuum to provide Linker 7 (400 mg, 52.3%) as a pale-yellow powder. MS (ESI) : m / z calcd for C5H10N3 [M+H] + 112.09; found 112.31.

[0309] Experiment 15 –Synthesis of (Z) -2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridin-2-yl) (methyl) amino) -N'-methoxyacetimidamide (Compound QW)

[0310] Synthetic scheme:

[0311] Experimental procedure:

[0312] A sealed tube was charged with 2-amino-6- ( (cyanomethyl) (methyl) amino) -4- (4-(cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (1) (230 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq) and dissolved in methanol while stirring at room temperature. The sealed tube was cooled to 0℃ followed by the addition of methoxylamine hydrochloride (2.68 g, 32.12 mmol, 50.0 eq) and stirred for 10 min which resulted to a suspension. To the suspension, sodium methoxide (1.73 g, 32.12 mmol, 50.0 eq) was added and stirred at 60℃ for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC and LC-MS. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water (50 mL) , extracted with ethyl acetate (3 × 100 mL) and the organic layer was washed with brine solution and concentrated under reduced pressure. The crude compound was further subjected to silica gel column chromatography using 30-50%ethyl acetate in hexane as an eluant to obtain yellow powder which was further triturated with diethyl ether and n-pentane to afford Compound QW as a pale-yellow powder (25 mg, 10%yield) . HPLC: 96.6%. MS (ESI) : m / z calcd for C21H24N7O2 [M+H] + 406.20; found 406.13. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.6-7.45 (brs, 2H, -NH protons) , 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.71 (s, 2H) , 4.10 (s, 2H) , 3.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 3.22 (s, 3H) , 1.25-1.23 (m, 1H) , 0.60-0.58 (m, 2H) , 0.37-0.34 (m, 2H) .

[0313] Experiment 16 –Synthesis of 2-amino-6- ( (cyanomethyl) (methyl) amino) -4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (Compound Q10Z)

[0314] Synthetic scheme:

[0315] Experimental procedure:

[0316] A round bottom flask was charged with 2-amino-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -6-(phenylsulfonyl) pyridine-3, 5-dicarbonitrile 1 (300 mg, 0.69 mmol, 1.0 eq) and 2-(methylamino) acetonitrile (0.4 mL, 5.6 mmol, 8.0 eq) and dissolved in THF (5 mL) while stirring at room temperature. To the resulting reaction mixture was added DIPEA (1.2 mL, 6.97 mmol, 10.0 eq) at the same temperature. The reaction progress was monitored by LC-MS.After disappearance of starting material, the reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL) and the combined organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to get the crude compound which was purified by silica gel column chromatography using 50%ethyl acetate in hexane as eluant and followed by trituration with diethyl ether and n-pentane afforded Compound Q10Z (34 mg, 13.7%yield) as a yellow powder. HPLC: 98.22%. MS (ESI) : m / z calcd for C20H19N6O [M+H] + 359.16; found 359.16. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.50 (s, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 3.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.49 (s, 3H) , 1.28-1.22 (m, 1H) , 0.67-0.63 (m, 2H) , 0.37-0.35 (m, 2H) .

[0317] Experiment 17 –Synthesis of 2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropyl methoxy) phenyl) pyridin-2-yl) thio) -N'-methoxyacetimidamide (Compound QK)

[0318] Synthetic scheme:

[0319] Reagents and conditions: (b) 2-bromo-N'-methoxyacetimidamide, Cs2CO3, CH3CN.

[0320] Experimental procedure:

[0321] To a solution of compound-5 (0.4g, 1.24mmol, 1eq) in acetonitrile (5ml) , 2-bromo-N'-methoxyacetimidamide (0.249g, 1.49mmol, 1.2eq) and cesium carbonate (1.212g, 3.72mmol, 3eq) were added. The resulting reaction mixture was stirred at RT for 2h. The progress of the reaction was monitored by TLC. Water was added to the reaction mixture, and filtered-off the precipitated solid. The crude product obtained was purified by silica gel column chromatography followed by trituration with n-pentane to obtain pure compound Q-9 as off white solid. Yield: (0.1g, 20%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 2H) , 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 5.81 (s, 2H) , 3.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 1.30 - 1.24 (m, 1H) , 0.63 - 0.56 (m, 2H) , 0.38 - 0.32 (m, 2H) . MS (M+H) : 409.04

[0322] Experiment 18 -Synthesis of 2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridin-2-yl) thio) -N'-isobutoxyacetimidamide (Compound QR) :

[0323] Synthetic scheme:

[0324] Reagents and Conditions: (a) 2-chloro-N'-alkoxyacetimidamide, Cs2CO3, CH3CN, rt, 16h.

[0325] Experimental procedure:

[0326] To a solution of compound-5 (0.12g, 0.37mmol, 1eq) in anhydrous acetonitrile (5ml) , appropriate 2-chloro-N'-isobutoxyacetimidamide (3.1 mmol, 1.2eq) and cesium carbonate (0.062g, 0.74mmol, 3eq) were added. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 16h. The progress of the reaction was monitored by TLC. Water was added to the reaction mixture, and filtered-off the precipitated solid. The crude product obtained was purified by silica gel column chromatography to obtain Compound QR as a pale green solid. Yield: (0.030g, 20%; triturated with n-pentane) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (s, 2H) , 7.54 - 7.40 (m, 2H) , 7.16 - 7.04 (m, 2H) , 5.77 (s, 2H) , 3.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.57 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 1.92 - 1.85 (m, 1H) , 1.31 - 1.18 (m, 1H) , 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6H) , 0.64 - 0.54 (m, 2H) , 0.39 - 0.31 (m, 2H) . MS (M+H) : 451

[0327] Experiment 19 -Synthesis of 2-amino-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -6- ( (2-oxopropyl) thio) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (Compound Q10F) :

[0328] Synthetic scheme:

[0329] Reagents and Conditions: (a) chloroacetone, Cs2CO3, CH3CN, rt, 16h.

[0330] Experimental procedure:

[0331] To a solution of compound-5 (0.12g, 0.37mmol, 1eq) in anhydrous ACN (5ml) , chloroacetone (3.1 mmol, 1.2eq) and cesium carbonate (0.062g, 0.74mmol, 3eq) were added. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 16h. The progress of the reaction was monitored by TLC. Water was added to the reaction mixture, and filtered-off the precipitated solid. The crude product obtained was purified by silica gel column chromatography to give pure Compound Q10F as pale-yellow solid. Yield: (0.075g, 41%; triturated with n-pentane) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (s, 2H) , 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.20 (s, 2H) , 3.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.25 (s, 1H) , 0.59 (dd, J = 12.5, 5.7 Hz, 2H) , 0.35 (q, J = 4.9 Hz, 2H) . MS (M+H) : 379

[0332] Experiment 20 -Synthesis of (Z) -2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridin-2-yl) amino) -N'- (2- (dimethylamino) ethoxy) acetimidamide (Compound QT) and (Z) -2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridin-2-yl) amino) -N'- (2-hydroxyethoxy) acetimidamide (Compound QU)

[0333] Synthetic scheme 1:

[0334] Reagents and Conditions: (a) K2CO3, acetonitrile, 80℃, 99%; (b) LiOH, THF / H2O / MeOH (1 / 5 / 1, v / v / v) , rt., 99%; (c) SOCl2, reflux, > 99%; (d) 40%aq. NaOH, acetone, 0℃, 72%; (e) (i) PCl5, DCM, reflux; (ii) 20%EtONa, 0℃, malononitrile, > 99%; (f) conc. HCl, acetone, 50℃, 36%

[0335] Experimental procedure (Scheme 1) :

[0336] Synthesis of Methyl 4- (cyclopropylmethoxy) benzoate (2) : A mixture of methyl 4-hydroxybenzoate (20 g, 131.5 mmol) , (bromomethyl) cyclopropane (21.3 g, 157.7 mmol) and K2CO3 (36.3 g, 263.2 mmol) in MeCN (150 mL) was stirred at 80℃ overnight. The mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated and dried under vacuum to afford the title compound (27.0 g, 99%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.90 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 1.29 - 1.18 (m, 1H) , 0.62 - 0.53 (m, 2H) , 0.37 - 0.30 (m, 2H) ; LCMS (ESI) m / z calcd 206.1, found 207.2 [M + H] +.

[0337] Synthesis of 4- (cyclopropylmethoxy) benzoic acid (3) : To a solution of 2 (25 g, 121.2 mmol) in THF / H2O / MeOH (560 mL, 1 / 5 / 1, v / v / v) was added LiOH (8.7 g, 364.1 mmol) . The mixture was stirred at room temperature overnight. The organic solvent was removed under vacuum. The residue was acidified with 4 M aqueous HCl to pH = 2 ～ 3. The precipitates was filtered, washed with water and dried under vacuum to afford the title compound (24.8 g, 99%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.89 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.29 - 1.18 (m, 1H) , 0.61 - 0.55 (m, 2H) , 0.36 - 0.31 (m, 2H) ; LCMS (ESI) m / z calcd 192.1, found 191.1 [M -H] -.

[0338] Synthesis of 4- (cyclopropylmethoxy) benzoyl chloride (4) : A solution of 3 (22 g, 114.6 mmol) in SOCl2 (180 mL) was stirred at reflux for 1 hour. The mixture was concentrated under vacuum to afford the crude title compound (22 g, > 99%) , which was used directly in next step without further purification.

[0339] Synthesis of 2- (4- (cyclopropylmethoxy) benzoyl) malononitrile (5) : To a solution of 4 (22 g, 105.0 mmol) in acetone (120 mL) at 0℃ was added malononitrile (13.8 g, 209.5 mmol) and 40%aqueous NaOH (24 mL) slowly. The resulting mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The mixture was poured into ice water (200 mL) and acidified with 4 M aqueous HCl to pH = 2 -3. The mixture was extracted with EtOAc (200 mL × 2) . The combined organic layers was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluent: Pet. ether / EtOAc = 10: 1) to afford the title compound (18 g, 72%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.26 - 1.19 (m, 1H) , 0.60 - 0.54 (m, 2H) , 0.36 - 0.29 (m, 2H) ; LCMS (ESI) m / z calcd 240.1, found 239.1 [M -H] -.

[0340] Synthesis of 2- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) prop-1-ene-1, 1, 3, 3-tetracarbonitrile (6) : A mixture of 5 (4 g, 16.6 mmol) and PCl5 (6.9 g, 33.3 mmol) in dry DCM (30 mL) was heated at 45℃ overnight. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (eluting with EtOAc : Pet. ether = 10 : 1) to afford 2-(chloro (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) methylene) malononitrile (4 g crude, 70%purity) . To 20%EtONa in EtOH (18 mL) was added malononitrile (1.1 g, 16.6 mmol) . The mixture was stirred at 0℃ for 1 hour. A solution of 2- (chloro (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) methylene) malononitrile (4 g crude) in EtOH (18 mL) was added and the mixture was stirred at 0℃ for another 3 hours. The mixture was diluted with ice water (100 mL) , extracted with EtOAc (100 mL × 2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford the crude title compound (5 g, > 99%) as a yellow solid which was used directly in next step without further purification. LCMS (ESI) m / z calcd 288.1, found 287.1 [M -H] -.

[0341] Synthesis of 2-amino-6-chloro-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (7): To a solution of crude 6 (5 g) in acetone (8 mL) was added conc. HCl (8 mL) . The mixture was heated at 50℃ for 1 hour and then cooled to room temperature. The precipitates was collected by filtration, washed with EtOH and dried under vacuum to afford the title compound (2 g, 36%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.30 - 1.20 (m, 1H) , 0.64 - 0.54 (m, 2H) , 0.39 -0.30 (m, 2H) ; LCMS (ESI) m / z calcd 324.1, found 323.1 [M -H] -.

[0342] Synthetic scheme 2:

[0343] Reagents and Conditions: (a) corresponding amines, Cs2CO3 or K2CO3 or DIEA, MeCN or DMF, 10%-70%; (b) corresponding halides, K2CO3, DMF, rt. or 80℃, 20%-24%; (c) 2- (aminooxy) -N, N-dimethylethanamine dihydrochloride (CAS: 2848-78-4) is commercially available, NaOMe, DIEA, MeOH, 80℃, 47%.

[0344] Experimental procedure (Scheme 2)

[0345] Synthesis of 2-amino-6- ( (cyanomethyl) amino) -4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl ) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (29) : To a solution of 7 (200 mg, 0.62 mmol) in DMF (10 mL) was added 2-aminoacetonitrile hydrochloride (113.9 mg, 1.23 mmol) and DIEA (377.8 mg, 2.46 mmol) . The mixture was stirred at 50℃ overnight and then diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (30 mL × 4) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluent: DCM : MeOH = 100 : 1 -80 : 1) to afford the title compound (150 mg, 70%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H) , 7.74 - 7.47 (m, 2H) , 7.43 (m, 2H) , 7.07 (m, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 3.90 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.32 - 1.24 (m, 1H) , 0.65 -0.54 (m, 2H) , 0.43 - 0.33 (m, 2H) ; LCMS (ESI) m / z calcd 344.1, found 345.1 [M + H] +.

[0346] Synthesis of (Z) -2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridin-2-yl) amino) -N'- (2- (dimethylamino) ethoxy) acetimidamide (Compound QT) : To a solution of 29 (350 mg, 1.02 mmol) in MeOH (10 mL) was added NaOMe (274.4 mg, 5.08 mmol) , DIEA (655.5 mg, 5.08 mmol) and 2- (aminooxy) -N, N-dimethylethanamine dihydrochloride (899.8 mg, 5.08 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ overnight. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC (C18 column, eluting with 20%to 100%MeCN in H2O, containing 0.1%formic acid) to afford compound QT (34 mg, 7%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H) , 7.54 - 7.35 (m, 5H) , 7.10 - 7.03 (m, 2H) , 5.74 (s, 2H) , 3.99 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.90 (dd, J = 6.6, 4.5 Hz, 4H) , 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.24 (s, 6H) , 1.24 (dt, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H) , 0.62 - 0.55 (m, 2H) , 0.40 - 0.30 (m, 2H) ; LCMS (ESI) m / z calcd 448.2, found 449.2 [M + H] +.

[0347] Synthetic scheme 3:

[0348] Reagents and Conditions: (a) methylamine, THF, 50℃, 85%; (b) MeNH2, MeOH, NaBH (OAc) 3, rt., 39%; (c) 2-(aminooxy) ethan-1-ol, NaOMe, MeOH, rt., 18%.

[0349] Experimental procedure (Scheme 3) :

[0350] Synthesis of Tert-butyl (Z) - (2-amino-2- ( (2-hydroxyethoxy) imino) ethyl) carbamate (43) : To a solution of tert-butyl (cyanomethyl) carbamate (1.0 g, 6.4 mmol) in MeOH (20 mL) was added 2- (aminooxy) ethan-1-ol (740.0 mg, 9.6 mmol) and NaOMe (691.7 mg, 12.8 mmol) . After stirring at room temperature overnight, the mixture was diluted with water and purified by Biotage (C18 column, eluting with 10%to 100%MeCN in H2O, containing 0.1%formic acid) to afford the title compound (350 mg, 23%yield) as a yellowish oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (s, 1H) , 7.02 - 6.69 (m, 2H) , 3.84 - 3.74 (m, 1H) , 3.65 - 3.48 (m, 6H) , 1.38 (s, 9H) ; LCMS (ESI) m / z calcd 233.1, found 234.2 [M + H] +.

[0351] Synthesis of (Z) -2-amino-N'- (2-hydroxyethoxy) acetimidamide hydrochloride (44) : A mixture of 43 (170 mg, 0.73 mmol) in 4 M HCl / 1.4-dioxane (5 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The solvent was removed under vacuum to afford the crude title compound (100 mg, >99%) , which was used directly in the next step. LCMS (ESI) m / z calcd 133.1, found 134.2 [M + H] +.

[0352] Synthesis of (Z) -2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridin-2-yl) amino) -N'- (2-hydroxyethoxy) acetimidamide (Compound QU) : To a solution of 7 (100 mg, 0.75 mmol) in DMF (8 mL) was added 44 (50 mg, 0.15 mmol) and K2CO3 (103.6 mg, 0.75 mmol) . The reaction was stirred at 50℃ for 6 h. The mixture was diluted with EtOAc (80 mL) and washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (C18 column, eluting with 10%to 100%MeCN in H2O, containing 0.1%formic acid) to afford compound QU (22 mg, 32 %) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.28 (m, 5H) , 7.11 - 7.03 (m, 2H) , 5.77 (s, 2H) , 4.51 (t, J =5.6 Hz, 1H) , 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.89 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.55 (q, J = 5.4 Hz, 2H) , 1.30 - 1.20 (m, 1H) , 0.65 - 0.52 (m, 2H) , 0.42 - 0.30 (m, 2H) ; LCMS (ESI) m / z calcd 421.2, found 422.2 [M + H] +.

[0353] Experiment 21 -Synthesis of Compound Q10K, Q10N, Q10O, Q10Q, Q10R, Q10S, and Q10T:

[0354] Synthetic scheme 1:

[0355] Experimental procedure (Scheme 1)

[0356] Synthesis of int 2-2: A mixture of int 2-1 (20 g, 131.6 mmol) and (bromomethyl) cyclopropane (21.4 g, 157.9 mmol) and K2CO3 (37.2 g, 263.2 mmol) in MeCN (150 mL) was heated at 80℃ for 12 hours. TLC showed starting material was consumed. The mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated and dried under vacuum to afford int 2-2 (26.9 g, 98%) . MS (ESI) : m / z 207.1 [M + H] +.

[0357] Synthesis of int 2-3: To a solution of int 2-2 (26.9 g, 130.6 mmol) in THF / H2O / MeOH (560 mL, 1 / 5 / 1, v / v / v) was added LiOH (9.4 g, 391.7 mmol) . The mixture was stirred at room temperature overnight. TLC showed the ester was consumed. The organic solvent was removed under vacuum and the pH of aqueous solution adjusted to 2 to 3 with 4M aqueous HCl. The precipitate was filtered, washed with water and dried under vacuum to afford int 2-3 (24.8 g, 99%) as a white solid. MS (ESI) : m / z 191.0 [M -H] -.

[0358] Synthesis of int 2-4: A solution of int 2-3 (24.8 g, 0.129 mmol) in SOCl2 (200 mL) was heated at reflux for 1 hour. Solvent was removed under vacuum to afford crude int 2-4 (28.9 g) which was used directly in next step without further purification.

[0359] Synthesis of int 2-5: To a solution of int 2-4 (28.9 g, 130.6 mmol) in acetone (150 mL) was added malononitrile (173 g, 261.2 mmol) and 40%aqueous NaOH (36 mL) slowly at 0℃. The resulting mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The mixture was poured into ice water (300 mL) and acidified with 4M aqueous HCl to pH 2 to 3. The mixture was extracted with EtOAc (200 mL x 3) . The combined organic layers were dried with anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford int 2-5 (30.8 g, 75%purity) which was used directly in next step without further purification. MS (ESI) : m / z 239.0 [M -H] -.

[0360] Synthesis of int 2-6: A mixture of int 2-5 (30.8 g, 75%purity) and PCl5 (53.4 g, 256.6 mmol) in dry DCM (150 mL) was heated at reflux overnight. The solvent was removed and the crude residue purified by flash column chromatography on silica gel (eluting with EtOAc / PE, 1 / 1) to afford 2- (chloro (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) methylene) malononitrile (31.3 g, 52%purity) . To EtOH (80 mL) at 0℃ was added Na (4.6 g, 0.2 mol) and the mixture stirred at 0℃ for 2 hour. Malononitrile (6.61 g, 0.1 mol) was added and stirring continued for 1 hour. 2- (chloro (4-(cyclopropylmethoxy) phenyl) methylene) malononitrile (31.3 g, 52%purity) was added and stirring continued a further 2 hours at 0℃. The mixture was diluted with ice water (300 mL) , extracted with EtOAc (200 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude int 2-6 (20.8 g) as a yellow solid with was used directly in next step without further purification.

[0361] Synthesis of Intermediate 2: To a solution of crude int 2-6 (20.8 g) in acetone (15 mL) was added conc. HCl (15 mL) . The mixture was heated at 50℃ for 1 hour then cooled to room temperature and the precipitate collected by filtration, washed with EtOH and dried under vacuum to afford intermediate 2 (2.3 g) as a yellow solid. MS (ESI) : m / z 323.0 [M -H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (bs, 2H) , 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.92 (d, J = 1.7 Hz, 2H) , 1.71 - 1.63 (m, 1H) , 1.06 - 0.96 (m, 2H) , 0.77 (q, J = 4.5 Hz, 2H) .

[0362] Synthetic scheme 2:

[0363] Experimental procedure (Scheme 2)

[0364] Synthesis of Q1-2: To a solution of intermediate 2 (500 mg, 1.54 mmol) and TEA (780 mg, 7.7 mmol) in dry DMF (10 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (1 g, 4.6 mmol) slowly at 0℃. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated and directly purified on a Biotage Isolera One (C18 column, eluting with 10%to 95%MeCN in H2O, containing 0.1%formic acid) to afford Q1-2 (300 mg) as a white solid. MS (ESI) : m / z 425.1 [M + H] +.

[0365] Synthesis of Q1-3: A mixture of Q1-2 (500 mg, 1.18 mmol) , ethyl (E) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) acrylate (400 mg, 1.77 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (88 mg, 0.12 mmol) and K3PO4 (510 mg, 2.4 mmol) in dioxane (10 mL) and H2O (1 mL) was heated at 110℃ in a microwave reactor. The mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated and purified on a Biotage Isolera One (C18 column, eluting with 10%to 95%MeCN in H2O, containing 0.1%formic acid) to afford Q1-3 (200 mg, 43.6%) as a yellow solid. MS (ESI) : m / z 387.1 [M -H] -.

[0366] Synthesis of Q1-4: To a solution of Q1-3 (200 g, 0.52 mmol) in THF (5 mL) and H2O (5 mL) was added LiOH (37 mg, 1.54 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The pH of the mixture was adjusted to 4-5 with 2M HCl. The mixture was extracted with EtOAc and the combined organic phases dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford Q1-4 (185 mg) which was used directly without further purification. MS (ESI) : m / z 359.1 [M -H] -.

[0367] Synthesis of Q1-4a: A solution of Q1-4 (185 mg, 0.51 mmol) in SOCl2 (20 mL) was heated at reflux for 1.5 hours. Solvent was removed under vacuum to afford the crude acid chloride. The acid chloride was dissolved in DCM (5 mL) and added to vigorously stirred solution of 28%ammonium hydroxide (30 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 20 minutes then extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic phases was dried over Na2SO4, concentrated and purified on a Biotage Isolera One (C18 column, eluting with 10%to 95%MeCN in H2O, containing 0.1%formic acid) to afford Q1-4a (12.1 mg, 16.6%) as a white solid. MS (ESI) : m / z 358.1 [M -H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J =44.3 Hz, 1H) , 7.71 - 7.38 (m, 3H) , 7.29 - 6.97 (m, 5H) , 4.58 (s, 1H) , 3.99 (s, 1H) , 3.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.24 (m, 1H) , 0.59 (m, 2H) , 0.35 (m, 2H) .

[0368] Synthesis of Compound Q10K: A mixture of Q1-4a (85 mg, 0.24 mmol) and 5%Pd / C (85 mg) in EtOAc (10 mL) was stirred at room temperature overnight under an atmosphere of H2. The mixture was filtered through celite and purified on a Biotage Isolera One (C18 column, eluting with 10%to 95%MeCN in H2O, containing 0.1%formic acid) to afford Compound Q10K (16.3 mg, 19.2%) as a yellow solid. MS (ESI) : m / z 362.1 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 2H) , 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.83 (s, 1H) , 3.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.23 (s, 1H) , 0.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 0.35 (d, J = 4.4 Hz, 2H) .

[0369] Synthetic scheme 3:

[0370] Experimental procedure (Scheme 3)

[0371] Synthesis of Q12-OBn: A mixture of intermediate 2 (324 mg, 1.0 mmol) , 2- (benzyloxy) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (933 mg, 3.0 mmol) , K3PO4 (414 mg, 2.0 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (73.2 mg, 0.1 mmol) in a mixture of dioxane (15 mL) and H2O (1.5 mL) was heated at 80℃ under an atmosphere of N2 for 4 hours. The mixture was filtered through celite, concentrated and purified by column chromatography on silica gel (eluting with 10%to 50%EtOAc in PE) and Biotage Isolera one (C18 column, eluting with 10%to 100%MeCN in H2O, containing 0.1%formic acid) to give Q12-OBn (300 mg, 63.4%) as a white solid. MS (ESI) : m / z 474.2 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.43 - 7.28 (m, 4H) , 7.25 (s, 1H) , 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 3.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.30 - 1.20 (m, 1H) , 0.64 - 0.55 (m, 2H) , 0.36 (q, J = 4.5 Hz, 2H) .

[0372] Synthesis of Compound Q10N: To a solution of Compound Q12-OBn (100 mg, 0.27 mmol) in EtOAc (8 mL) was added 10%Pd / C (10 mg) . The mixture was evacuated and backfilled with hydrogen three times and then charged with hydrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then filtered through celite, concentrated under vacuum and purified by prep-HPLC (C18 column, eluting with 30%to 100%MeCN in H2O containing 0.1%formic acid) to afford Compound Q10N (21 mg, 20.2%) as a white solid. MS (ESI) : m / z 388.1 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 2H) , 7.62 (s, 1H) , 7.52 - 7.46 (m, 2H) , 7.12 - 7.08 (m, 2H) , 3.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.44 (dt, J = 5.1, 2.5 Hz, 1H) , 3.29 - 3.21 (m, 2H) , 2.58 - 2.51 (m, 1H) , 2.37 (ddd, J = 17.4, 5.5, 1.6 Hz, 1H) , 2.04 - 1.97 (m, 1H) , 1.88 - 1.77 (m, 1H) , 1.29 - 1.25 (m, 1H) , 0.62 - 0.57 (m, 2H) , 0.39 - 0.33 (m, 2H) .

[0373] Synthetic scheme 4:

[0374] Experimental procedure (Scheme 4)

[0375] Synthesis of Q18-4: To a solution of Q18-3 (2.8 g, 20 mmol) in dry DMF (10 mL) was added NaH (60%in mineral oil, 1.2 g, 30 mmol) at 0℃. The mixture was stirred the same temperature for 30 minutes then SEMCl (4 g, 24 mmol) was added. The mixture was warmed to room temperature and stirred for another 30 minutes. The mixture was concentrated and directly purified on a Biotage Isolera One (C18 column, eluting with 10%to 95%MeCN in H2O) to afford Q18-4 (2.78 g, 51.5%) as a clear oil. MS (ESI) : m / z 271.1 [M + H] +.

[0376] Synthesis of Q18-5: A mixture of Q18-4 (1.89 g, 7 mmol) and NCS (1.12 g, 8.4 mmol) in DMF (10 mL) was heated at 60℃ for 2 hours. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic phases were dried over anhydrous Na2SO4, concentrated and purified by column chromatography on silica gel (eluting with 1 / 5 EtOAc / PE) to afford Q18-5 (707 mg, 33.1%) as a yellow solid. MS (ESI) : m / z 305.1 [M + H] +.

[0377] Synthesis of Q18-6: To a solution of Q18-5 (707 mg, 2 mmol) in dry THF (15 mL) was added LiAlH4 (228 mg, 6 mmol) slowly at 0℃. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes then quenched with 2M NaOH and filtered through celite. The filtrate was concentrated to afford crude Q18-6 (403 mg, 76.6%) which was used directly without further purification. MS (ESI) : m / z 263.1 [M + H] +.

[0378] Synthesis of Q18-7: A mixture of Q18-6 (403 mg, 1.53 mmol) , CBr4 (1.01 g, 3.06 mmol) , PPh3 (801.7 mg, 3.06 mmol) and NaHCO3 (257 mg, 3.06 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture concentrated and purified by column chromatography on silica gel (eluting with 1 / 3 EtOAc / PE) to afford Q18-7 (220 mg, 45%) . MS (ESI) : m / z 325.0, 327.0 [M + H] +.

[0379] Synthesis of Q18-2: A mixture of intermediate 1 (150 mg, 0.465 mmol) , Q18-7 (151.5 mg, 0.465 mmol) and K2CO3 (128.5 mg, 0.93 mmol) in MeCN (5 mL) was heated at 80℃ for 2 hours. The mixture was concentrated and directly purified on a Biotage Isolera One (C18 column, eluting with 10%to 95%MeCN in H2O) to afford Q18-2 (70 mg, 26.6%) . MS (ESI) : m / z 567.2 [M + H] +.

[0380] Synthesis of Compound Q10O: A solution of Q18-2 (70 mg) in 4M HCl EtOAc solution (15 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was concentrated and purified on a Biotage Isolera One (C18 column, eluting with 10%to 95%MeCN in H2O, containing 0.1%formic acid) to afford Compound Q10O (18.6 mg, 39.7%) . MS (ESI) : m / z 437.1 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 -7.26 (m, 5H) , 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.42 (s, 1H) , 3.92 (d, J =7.2 Hz, 2H) , 1.26-1.23 (m, 1H) , 0.62-0.57 (m, 2H) , 0.38-0.34 (m, 2H) .

[0381] Synthetic scheme 5:

[0382] Experimental procedure (Scheme 5) :

[0383] Synthesis of Compound Q10Q: To a solution of 2-chloroacetyl isocyanate (598 mg, 5 mmol) in THF (10 mL) was added butan-1-amine (365 mg, 5 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour then concentrated to afford crude N- (butylcarbamoyl) -2-chloroacetamide which was used directly without further purification. A mixture of intermediate 1 (160 mg, 0.5 mmol) , N- (butylcarbamoyl) -2-chloroacetamide (192 mg, 1.0 mmol) and Cs2CO3 (325 mg, 1.0 mmol) in MeCN (5 mL) was heated at reflux for 2 hours. The mixture was filtered through celite, concentrated and purified on a Biotage Isolera one (C18 column, eluting with 10%to 100%MeCN in H2O, containing 0.1%formic acid) to give Compound Q10Q (29.6 mg, 12.4%) as a yellow solid. MS (ESI) : m / z 479.2 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H) , 8.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.57 - 7.33 (m, 4H) , 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 5.98 (s, 2H) , 3.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.16 (q, J = 6.7 Hz, 2H) , 1.42 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.33 - 1.24 (m, 3H) , 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 0.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 0.36 (d, J =5.8 Hz, 2H) .

[0384] Synthetic scheme 6:

[0385] Experimental procedure (Scheme 6) :

[0386] Synthesis of Compound Q10R: To a solution of 2-chloroacetyl isocyanate (500 mg, 4.2 mmol) in THF (10 mL) was added butan-1-amine (372 mg, 5 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour then concentrated to afford crude butyl (2-chloroacetyl) carbamate which was used directly without further purification. A mixture of intermediate 1 (200 mg, 0.62 mmol) , butyl (2-chloroacetyl) carbamate (144 mg, 0.74 mmol) and Cs2CO3 (404 mg, 1.2 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at room temperature overnight. The mixture was filtered through celite, concentrated and purified by prep-HPLC (C18 column, eluting with 30%to 100%MeCN in H2O, containing 0.1%formic acid) to give Compound Q10R (26.1 mg, 9.1%) as a yellow solid. MS (ESI) : m / z 480.2 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H) , 7.52 - 7.37 (m, 4H) , 7.14 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 6.04 (s, 2H) , 4.06 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.57 (q, J = 6.7 Hz, 2H) , 1.36 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.27 (s, 1H) , 0.93 - 0.86 (m, 3H) , 0.61 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 0.37 (d, J = 4.4 Hz, 2H) .

[0387] Synthetic Scheme 7:

[0388] Experimental procedure (Scheme 7) :

[0389] Synthesis of Compound Q10S: A mixture of methyl 1H-imidazole-4-carboxylate (39 mg, 0.31 mmol) and Cs2CO3 (100 mg, 0.31 mmol) in dry DMF (2 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. CuI (6.4 mg, 0.03 mmol) , TBAB (6 mg, 0.02 mmol) and intermediate 2 (100 mg, 0.31 mmol) were added slowly and the resulting mixture stirred at room temperature for 3 hours then filtered through celite. The filtrate was concentrated and purified on a Biotage Isolera One (C18 column, eluting with 10%to 90%MeCN in H2O) to give Compound Q10S (22.9 mg, 17.8%) as an off white solid. MS (ESI) : m / z 413.1 [M -H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.93 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 1.26 (ddd, J = 15.0, 8.4, 3.6 Hz, 1H) , 0.65 - 0.56 (m, 2H) , 0.41 - 0.33 (m, 2H) .

[0390] Synthetic scheme 8:

[0391] Experimental procedure (Scheme 8) :

[0392] Synthesis of Compound Q10T: A mixture of intermediate 2 (100 mg, 0.3 mmol) , 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-amine (136.4 mg, 0.62 mmol) , K3PO4 (131.4 mg, 0.62 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (22 mg, 0.03 mmol) in a mixture of dioxane (3 mL) and H2O (0.3 mL) was heated at 100℃ in a sealed tube under an atmosphere of N2 for 3 hours. The mixture was filtered through celite, concentrated and purified on a Biotage Isolera one (C18 column, eluting with 10%to 100%MeCN in H2O, containing 0.1%formic acid) to give Compound Q10T (46.1 mg, 40%) as a white solid. MS (ESI) : m / z 383.2 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 - 7.93 (m, 3H) , 7.58 - 7.48 (m, 2H) , 7.16 - 7.06 (m, 2H) , 6.81 -6.68 (m, 2H) , 6.20 (s, 2H) , 3.92 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 2H) , 1.26 (s, 1H) , 0.64 - 0.53 (m, 2H) , 0.36 (dd, J = 4.6, 2.2 Hz, 2H) .

[0393] Experiment 22 -Synthesis of 2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridin-2-yl) oxy) acetamide (Compound Q10V) :

[0394] Synthetic scheme:

[0395] Reagents and Conditions: (a) m-CPBA, CH2Cl2, rt, 1h. (b) 2-hydroxyacetamide, t-BuOK, DME, 3h.

[0396] Experimental procedure:

[0397] Synthesis of 2-amino-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -6- (phenylsulfonyl) pyridine-3, 5-dicarbonitrile (5) : To a solution of compound-4 (1g, 2.51 mmol, 1eq) in DCM (20ml) , m-CPBA (0.866g, 5.02mmol, 2eq) was added. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The progress of the reaction was monitored by TLC. To the reaction mixture saturated NaHCO3 solution was added and then extracted with CH2Cl2 (2 × 25ml) . The combined organic layer was washed with water, brine and then dried over anhydrous Na2SO4. The organic fraction was concentrated in vacuo to obtain crude Cpd-5 (1.1g) as an off white solid. The crude compound was carried over to the subsequent step without further purification.

[0398] Synthesis of 2- ( (6-amino-3, 5-dicyano-4- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pyridine-2-yl) oxy) acetamide (Compound Q10V) : To a solution of compound-5 (0.4g, 0.93mmol, 1eq) in DME (5ml) , 2-hydroxyacetamide (0.069g, 0.93mmol, 1eq) and potassium t-butoxide (0.104g, 0.93mmol, 1eq) were added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3h. The progress of the reaction was monitored by TLC. On completion of the reaction, ice cold water was added slowly to the reaction mass, extracted with ethyl acetate (20ml) . The organic layer was washed with water, brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo. The crude product obtained was purified by silica gel column chromatography followed by trituration with MTBE and n-pentane to obtain pure Compound Q10V as off white solid. Yield (0.039g, 12%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (bs, 2H) , 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.83 (s, 2H) , 3.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.29 -1.21 (m, 1H) , 0.64 - 0.55 (m, 2H) , 0.40 - 0.32 (m, 2H) . MS (M-H) = 362.15

[0399] Experiment 23 –Compound binding studies

[0400] Aims

[0401] To quantify the cAMP accumulation mediated by 14 UROA compounds alongside the reference agonist, NECA, in A2BR-FlpINCHO cells (n=3 performed in duplicate) .

[0402] To quantify the influence on cAMP accumulation mediated by 9 UROA compounds alongside the reference agonist, NECA, in A1R-FlpINCHO, A2A-FlpInCHO and A3-FlpInCHO cells (n=3-4 performed in duplicate) .

[0403] Deliverables

[0404] In A2BR-FlpINCHO cells, full concentration-response cAMP accumulation curves for each agent were generated and the potency (pEC50) and maximal effect (Emax) was calculated.

[0405] In A1R-FlpINCHO (Gi / o coupled) , A2A-FlpInCHO (Gs-coupled) and A3-FlpInCHO cells, full concentration-response cAMP accumulation curves for each agent were generated and the potency (pEC50) and maximal effect (Emax) calculated.

[0406] Additional deliverables include discussion and consultation on data interpretation and possible additional studies.

[0407] Protocol

[0408] Cell culture

[0409] Chinese hamster ovary cells with FlpInTM vector stably expressing either the human adenosine receptor subtypes (A1R-FlpINCHO, A2A-FlpInCHO, A2BR-FlpINCHO, A3-FlpInCHO) were maintained in DMEM supplemented with 5%FBS and hygromycin B (500 mg / ml) at 37℃ in a humidified incubator containing 5%CO2. Cells were seeded into 96-well culture plates at a density of 2 x 104 cells / well and incubated overnight at 37℃ in 5%CO2 before assaying.

[0410] cAMP accumulation

[0411] Media was replaced with a stimulation buffer (140 mM NaCl, 5 mM KCl, 0.8 μM MgSO4, 0.2 mM Na2HPO4, 0.44 mM KH2PO4, 1.3 mM CaCl2, 5.6 mM D-glucose, 5 mM HELES, 0.1%BSA, 10 μM rolipram, pH7.4) and incubated at 37℃ for 1 h. Cells were then pre-incubated with compound for 30 min (+ 3 μM forskolin for A1R-FlpINCHO &A3-FlpInCHO) in a final volume of 100 μL. The reaction was terminated by rapid removal of buffer and the addition of 50 μL of ice-cold 100%ethanol. Following evaporation of the ethanol, 50 μL of cAMP lysis buffer (0.1%BSA, 0.3%Tween-20, 5 mM HEPES, pH 7.45) was added, and plates were agitated for 10 min. Detection of cAMP followed an AlphaScreen LANCE protocol, whereby detection involved the addition of 1: 200: 400 (v / v / v) of Alexa Fluor647-anti cAMP antibody: LANCE cAMP detection buffer: lysate in a 384-well OptiplateTM in a total volume of 15μL, followed by addition of 10 μL / well of a pre-equilibrated 1: 3.5: 5000 (v / v / v) dilution of LANCE Eu-W8044 labeled streptavidin beads: biotinylated cAMP: LANCE cAMP detection buffer. Plates were incubated in the dark at room temperature for 5 h, and fluorescence was determined on an EnVision plate reader (PerkinElmer, Waltham, MA) with excitation set to 320 nm and emission set to 615 nm and 665 nm. Inhibition of cAMP accumulation concentration-response curves were normalized to the response mediated 3 μM forskolin.

[0412] Data analysis

[0413] Statistical analysis and curve fitting were performed using Prism 8 (GraphPad Software, San Diego, CA) . Concentration-response data were fitted to a Hill equation (Eq. 1) to derive empirical agonist potency (EC50) and maximal effect (EMAX) estimates.

[0414] where [A] is the concentration of agonist and EC50 is the concentration of agonist (estimated as a logarithm) that gives the response midpoint between the Basal and maximal effect (EMAX) , which are the lower and upper asymptotes of the response, respectively.

[0415] Results

[0416] A2BR-mediated stimulation of cAMP accumulation: The majority of UROA compounds stimulated a robust concentration-dependent cAMP accumulation in A2BR-FlpINCHO (Fig. 1) . UROA-89 had the highest potency with an EC50 value of approximately 0.3 nM (Fig 2 and Table 5) . The reference agonist, NECA, was included in the three drug dilution plates and therefore was performed three times (Fig 1) .

[0417] A1R-mediated inhibition of cAMP accumulation: UROA compounds were partial agonists at the A1 R, relative to the reference agonist NECA, with the exception of 3 compounds that produced no response (UROA-88, UROA-89, UROA-94) (Fig. 3A) . UROA compounds had a similar potency (100-250 nM) in A1-FlpInCHO cells (Fig 4, Table 6) .

[0418] A2AR-mediated stimulation of cAMP accumulation: UROA compounds were full agonists at the A2AR, relative to the reference agonist NECA, with the exception of 3 compounds that produced a partial or negligible response (UROA-88, UROA-89, UROA-94) (Fig. 3B) . UROA compounds had a range of potencies in A2A-FlpInCHO cells (Fig 4, Table 6) , with UROA-52 having high, sub-nanomolar, potency.

[0419] A3R-mediated inhibition of cAMP accumulation: UROA compounds stimulated no response at the A3R. In contrast a robust response was observed for the reference agonist NECA, performed in parallel (Fig. 3C) .

[0420] Table 5. The potency (pEC50) and maximal effect (Emax) values for NECA and UROA compound cAMP accumulation in A2BR-FlpINCHO cells. Data represent the mean ± SEM of 3 experiments conducted in duplicate.

[0421] A comparison of the UROA compounds across A1R; A2AR; and A3R-mediated inhibition of cAMP accumulation was then performed as shown in Figure 3. A) Inhibition of forskolin-stimulated cAMP accumulation in the presence of NECA and UROA compounds in A1 R-FlpINCHO cells. B) cAMP accumulation in the presence of NECA and UROA compounds in A2AR-FlpINCHO cells. C) Inhibition of forskolin-stimulated cAMP accumulation in the presence of NECA and UROA compounds in A3R-FlpINCHO cells. Data points represent the mean ± SEM of 3-4 separate experiments performed in duplicate. Error bars not shown lie within the dimensions of the symbol.

[0422] A further comparison of the potency (pEC50) of NECA and UROA compounds for cAMP accumulation in in A1 R-FlpINCHO, A2A-FlpInCHO and A3-FlpInCHO cells was then performed, as shown in Figure 4. Data points represent the mean from each experiment and error bars represent the SEM.

[0423] Conclusion

[0424] On the basis of the above studies, UROA-89 and UROA-94 stimulated robust and potent cAMP accumulation in A2BR-FlpINCHO cells. It is apparent that these compounds stimulated weak or no detectable activation of the A1 R, A2AR or A3R.

[0425] Experiment 24 –Compound binding studies

[0426] Further compound binding studies were performed on UROA-79 (YLF02) , UROA-09 (YLF03) and UROA-38 (YLF01) , for binding activity against A1, A2b, A2a and A3 targets according to standard protocols known within the art.

[0427] An example a protocol for testing compound agonist activity against the A2b receptor by cAMP assay (EC50) is outlined below.

[0428] Cell Culture and Reagent Preparation

[0429] Cell Line: Flp-In-CHO-ADOR-A2b 6#

[0430] Complete Medium: F12K + 10%FBS + 1 X Penicillin-Streptomycin + 800 μg / mL HB

[0431] Assay Buffer: 1*HBSS, 0.1%BSA, 20mM HEPES, 25uM Rolipram

[0432] Agonist assay test

[0433] a) Compounds were diluted 4-fold with DMSO. Transfer 20nl of diluted compounds to a 384-well plate by Echo.

[0434] b) Prepare 8,000 cells / well A2b working solution with assay buffer.

[0435] c) Add 20ul cell into plate, incubate 30min, 37℃.

[0436] d) Dilute Eu-cAMP tracer (1 / 50) with lysis buffer and add 5 μL / well to assay plate.

[0437] e) Dilute Ulight-anti-cAMP (1 / 150) with lysis buffer and add 5 μL / well to assay plate.

[0438] f) Incubate 1 h at RT.

[0439] g) Read the plate at wavelengths of 665 nm and 615 nm on Envision 2105 plate reader.

[0440] Data analysis

[0441] %Activity is calculated as follows:

[0442] %Activity=100- (Signalcmpd-SignalAve_PC)  /  (SignalAve_VC-SignalAve_PC) ×100.

[0443] Calculate EC50 and Plot effect-dose curve of compounds:

[0444] Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) )

[0445] X: log of compound concentration; Y : %Activity.

[0446] Results of compound binding studies for UROA-79 (YLF02) , UROA-09 (YLF03) and UROA-38 (YLF01) , and UROA-52 (YLF04) are outlined in Tables 7, 9, 11, and 13.

[0447] Further, Caco-2 permeability and Microsomal stabilities studies for each of UROA-79 (YLF02) , UROA-09 (YLF03) and UROA-38 (YLF01) were also performed, using methods known within the art. The results of these studies are shown in Tables 8, 10, and 12, wherein the microsomal stability represent intrinsic clearance (Clint) with units of μL / min / mg.

[0448] UROA-79 (YLF02)

[0449] Table 7. EC50 results for UROA-79 (YLF02) .

[0450] Table 8. Permeability and stability results for UROA-79 (YLF02) .

[0451] UROA-09 (YLF03)

[0452] Table 9. EC50 results for UROA-09 (YLF03) .

[0453] Table 10. Permeability and stability results for UROA-09 (YLF03) .

[0454] UROA-38 (YLF01)

[0455] Table 11. EC50 results for UROA-38 (YLF01) .

[0456] Table 12. Permeability and stability results for UROA-38 (YLF01) .

[0457] UROA-52 (YLF04)

[0458] Table 13. EC50 results for UROA-52 (YLF04) .

[0459] Example 25 –Plasma Protein Binding Studies

[0460] Subsequently, protein binding studies of test compounds in mouse plasma were conducted, as outlined below.

[0461] Preparation of compound working solutions

[0462] To prepare 10 mM control compound ketoconazole and test compound, weigh the appropriate amount of powder and add the corresponding volume DMSO, respectively. 1 mM working solution: Add 5 μL of 10 mM stock solution into 45 μL of DMSO.

[0463] Preparation of buffer solution pH 7.4

[0464] A basic solution was prepared by dissolving 14.2 g / L Na2HPO4 and 8.77 g / L NaCl in deionized water and the solution could be stored at 4℃ for up to 7 days. An acidic solution was prepared by dissolving 12.0 g / L NaH2PO4 and 8.77 g / L NaCl in deionized water and the solution could be stored at 4℃ for up to 7 days. The basic solution was titrated with the acidic solution to pH 7.4 and store at 4℃ for up to 7 days. pH was checked on the day of experiment and was adjusted if outside specification of 7.4 ± 0.1.

[0465] Preparation of plasma

[0466] Set the temperature of water bath to 37℃. Thaw the frozen Plasma (stored at -80℃) immediately in a 37℃ water bath.

[0467] Preparation of operation plate

[0468] Soak the dialysis membranes in ultrapure water for 60 minutes to separate strips, then in 20%ethanol for 20 minutes, finally in dialysis buffer for 20 minutes. Load the prepared membranes into the dialysis device and install the device again following manufacturers guidelines. Turn on air bath and allow to pre-heat to 37℃.

[0469] Preparation of control sample at 0 hour

[0470] Add 597 μL of blank plasma solution into each vial of a new plastic plate or separate plastic tube by addition of 3 μL of the working solution of test compound, vortex at 1000 rpm for 2 minutes. The final percent volume of organic solvent is 0.5%and the final concentration for test compound is 5 μM. Immediately transfer 50 μL of the spiked plasma solution suspension to a 96-well plate to act as T=0 control sample. The samples are treated the same as the samples after incubation. Place all remaining spiked plasma solution in the incubator for the duration of the study.

[0471] Stability determination of test compound in plasma solution

[0472] "At the same time, the remaining spiked plasma solution sample in the plastic plate or separate plastic tube is incubated for 6 hours at 37℃ with 5%CO2 in the CO2 incubator. At T=6 hours, transfer 50 μL of the original spiked plasma solution suspension to the 96-well plate for analysis. "

[0473] Procedure for equilibrium dialysis

[0474] Assemble the dialysis set up following the manufacturer’s instructions. Load cells with 120 μL of plasma sample and dialyzed against equal volume of dialysis buffer (PBS) . The assay is performed in duplicate. Cover the unit with gas permeable lid and incubate for 6 hours at 37℃ at 100 rpm with 5%CO2 on an orbital shaker in the CO2 incubator. At the end of incubation, remove lid and pipette 50 μL of post-dialysis samples from both buffer and plasma solution chambers into separated 96-well plate for analysis, respectively.

[0475] Procedure for sample preparation

[0476] Add 50 μL of plasma solution to the buffer samples, and an equal volume of PBS to the collected plasma solution samples. Shake the plate at 1000 rpm for 2 minutes and add 400 μL of acetonitrile containing an appropriate internal standard (IS) to precipitate protein and release compound. Vortex at 1000 rpm for 10 minutes. Centrifuge for 30 minutes at 3, 220 g. Then transfer 100 μL of the supernatant to new 96-well plates for analysis. Add 100 μL of distilled water to each sample and mix for analysis by LC-MS / MS.

[0477] Data Analysis

[0478] All calculations are carried out using Microsoft Excel. Determine the concentrations of test compound and control compound in the buffer and plasma solution chambers. Calculate the percentages of test compound (s) and control compound bound as follows:

[0479] %Unbound = (Area ratio buffer chamber  / Area ratio plasma solution chamber) × 100

[0480] %Bound = 100 -%Unbound

[0481] %Recovery = (Area ratio buffer chamber + Area ratio plasma solution chamber)  /  (Area ratio Total sample) × 100

[0482] %Remaining = Area ratio 6hr  / Area ratio 0hr × 100

[0483] Results of protein binding studies outlined in Table 14.

[0484] Table 14. Protein binding studies.

[0485] Experiment 26 –Safety studies

[0486] Safety and toxicity studies were conducted on each of UROA-79 (YLF02) , UROA-09 (YLF03) and UROA-38 (YLF01) . These studies were performed according to standard protocols known within the art as outlined below.

[0487] Thiol reactivity T1 / 2 (5mM GSH in PBS @pH 7.4)

[0488] Thiol reactivity T1 / 2 (5mM GSH in PBS @pH 7.4) studies were performed according to protocols known within the art, including the steps of:

[0489] Preparation of Assay Reagents

[0490] Solution 1: Potassium Phosphate buffer (0.1 M, pH 7.4)

[0491] Weigh 7.05 g of potassium phosphate dibasic (K2HPO4) and 1.29 g of potassium phosphate monobasic (KH2PO4) . Combine both into 500 mL of water. Check the pH and adjust with 0.1 M HCl or NaOH as necessary to obtain a pH of 7.4.

[0492] Solution 2: N-ethylmaleimide (20 mM) in acetonitrile (handled in a fume hood)

[0493] N-ethylmaleimide may be used to quench the chemical reaction between glutathione and compounds.

[0494] Weigh 37.54 mg N-ethylmaleimide into 15 mL of acetonitrile.

[0495] Solution 3: 0.1 M GSH in PBS

[0496] Weigh 31 mg of reduced glutathione into 1 mL of PBS"

[0497] Preparation of Test Compounds

[0498] The stock solution of test compound and control compound afatinib was prepared in DMSO and diluted with DMSO at the final concentration of 1 mM.

[0499] Assay Procedure

[0500] Two separated experiments were performed as follows:

[0501] (a) With GSH: 189 μL of 0.1 M pH 7.4 PBS and 10 μL of 0.1 M GSH were added to the incubations.

[0502] (b) Without GSH: 199 μL of 0.1 M pH 7.4 PBS was added to the incubations. The mixture was pre-warmed at 37℃ for 10 minutes.

[0503] The reaction was started with addition of 2 μL of compound stock solutions. The final concentration of control compound and test compound was 5 μM, respectively.

[0504] Samples are incubated at 37℃ at 60 rpm in a water bath. The reaction was stopped by adding 200 μL of 20 mM N-ethylmaleimide and 600 μL of cold acetonitrile (containing internal standards) at 0, 1, 2, 4, 6 and 24 hours (0, 24 hours without 5 mM GSH) . After incubation, samples were vortexed for 10 minutes and centrifuge at 4000 rpm for 30 minutes at 4 ℃.

[0505] Aliquot of 100 μL of the supernatant was mixed with 100 μL of ultra-pure H2O and then analyzed by LC-MS / MS. All incubations will be performed in duplicate.

[0506] Data analysis

[0507] All calculations were carried out using Microsoft Excel. Peak area ratios were determined from extracted ion chromatograms. Percent compounds remaining at each time point were calculated by the following equation:

[0508] Remaining Percentage t hr (%) =Peak Area Ratio t hr / Peak Area Ratio 0 hr x 100

[0509] where Peak Area Ratio t hr is peak area ratio of control and test compounds at t hr;and

[0510] Peak Area Ratio 0 hr is peak area ratio of control and test compounds at zero time point.

[0511] The slope value, k, is determined by linear regression of the natural logarithm of the peak area of the parent drug vs. incubation time curve. The in vitro half-life (in vitro t1 / 2) is determined from the slope value: in vitro t1 / 2 = - (0.693  / k)

[0512] Data Processing Rules

[0513] The rules for data processing are shown below:

[0514] The observed results from these studies are outlined in Table 14.

[0515] Cytotoxicity CC50 (5-day CTG HepG2)

[0516] Cytotoxicity CC50 (5-day CTG HepG2) studies were performed according to protocols known within the art, including the steps of:

[0517] Cell seeding

[0518] Harvest the cells from flask into cell culture medium and then count the cell number. Dilute cells with culture medium to the desired density and 40 μL of cell suspension is added into each well of 384-well cell culture plate (Corning 3764) .

[0519] Cover the plates with lid and place them in room temperature for 30 minutes without shaking and then transfer the plates into 37℃ 5%CO2 incubator overnight.

[0520] Compound preparation and treatment

[0521] The test compounds are prepared in 50 mM DMSO stock solution, Staurosporine is prepared in 1 mM DMSO stock solution. Transfer 40 μL of stock solution to a 384 pp-plate. Perform 3-fold for YLF01, YLF02, YLF03 and Staurosporine , 10-points dilution via transferring 15 μL compound into 30 μL DMSO by using TECAN (EVO200) liquid handler.

[0522] DMSO is employed as High control (HC) and Medium is employed as Low control (LC) . 2.3 The plates are spin at room temperature at 1,000 RPM for 1 minute and shake at a plate shaker for 2 minutes.

[0523] Transfer 40 nL of diluted compound from compound source plate into the cell plate, and the plates are spin at room temperature at 1,000 RPM for 1 minute, then transfer the plates into 37℃, 5%CO2 incubator.

[0524] For the day 0 plate, perform CTG detection as described in "Detection" section. Place other plates back to 37℃, 5%CO2 incubator and incubate for 5 days.

[0525] Detection

[0526] Thaw the CellTiter Glo reagents equilibrate it to room temperature before the experiment. After compound treatment for 5 days, respectively, remove plates from incubator and equilibrated at room temperature for 15 minutes.

[0527] Add 40 μL of CellTiter-Glo reagent into each well to be detected. Then place the plates at room temperature for 30 min followed by reading on Envision.

[0528] Data analysis

[0529] The Inhibition%expressed as the following formula:

[0530] %Inhibition = 100 x (ReadoutHC - ReadoutSample)  /  (ReadoutHC -ReadoutLC) Where HC is obtained from cells treated with 0.1%DMSO only; LC: Medium.

[0531] Use XLFit (equation 201) to calculation IC50.

[0532] fit = (A+ ( (B-A)  /  (1+ ( (x / C) ^D) ) ) )

[0533] A: Bottom; B: Top; C: IC50; D: HillSlope".

[0534] The observed results from these studies are outlined in Table 14.

[0535] Mutagenicity (AMES)

[0536] Mutagenicity (AMES) studies were performed according to protocols known within the art, as described by Ames et al. (1975) , Macron and Ames (1983) , McCann, J., et al. (1976) , N Flamand et al. (2001) , Mortelmans and Zeiger (2000) . The observed results from these studies are outlined in Table 14.

[0537] Cardiotoxicity IC50 (hERG)

[0538] Cardiotoxicity IC50 (hERG) studies were performed according to protocols known within the art, as described by Roche et al. (2002) , Glenn E. Kirsch et al. (2004) , Roger Marrannes et al. (2004) . The observed results from these studies are outlined in Table 15.

[0539] Safety Study Results

[0540] Table 15. Calculated safety and toxicity results for UROA-79 (YLF02) , UROA-09 (YLF03) and UROA-38 (YLF01) .

[0541] Experiment 27 -Pharmacokinetics studies

[0542] Pharmacokinetic studies of compounds UROA-79 (YLF02) , UROA-09 (YLF03) and UROA-38 (YLF01) following a single intraperitoneal and oral administration to CD1 mice were conducted.

[0543] Plasma Sample Preparation

[0544] The desired serial concentrations of working solutions were achieved by diluting stock solution (1 mg / mL) of analyte with 50%acetonitrile in water solution. 5 μL of working solutions (1, 2, 4, 10, 20, 100, 200, 1000, 2000 ng / mL) were added to 10 μL of the blank CD1 Mice plasma to achieve calibration standards of 0.5～1000 ng / mL (0.5, 1, 2, 5, 10, 50, 100, 500, 1000 ng / mL) in a total volume of 15 μL. Five quality control samples at 1 ng / mL, 2 ng / mL, 5 ng / mL, 50 ng / mL and 800 ng / mL for plasma were prepared independently of those used for the calibration curves. These QC samples were prepared on the day of analysis in the same way as calibration standards.

[0545] 15 μL standards, 15 μL QC samples and 15 μL unknown samples (10 μL plasma with 5 μL blank solution) were added to 200 μL of acetonitrile containing IS mixture for precipitating protein respectively. Then the samples were vortexed for 30 s. After centrifugation at 4 degree Celsius, 3900 rpm for 15 min, the supernatant was diluted 3 times with water. 12 μL of diluted supernatant was injected into the LC / MS / MS system for quantitative analysis.

[0546] Formulation Preparation

[0547] Preparation of IV&IP (1 mg / kg, 5 mL / kg) Dosing

[0548] 0.2 mg / mL solution of "DMSO / PEG400 / H2O (1 / 3 / 6) -Dissolved 0.70 mg of YLF01 in 0.350 mL of DMSO with vortex and sonification, then added 1.050 mL of PEG400 with vortex and sonification, final added 2.100 mL of H2O with vortex to obtain a solution.

[0549] Preparation of PO (5 mg / kg, 10 mL / kg) Dosing

[0550] 0.5 mg / mL suspension of "4%DMSO+96%sesame oil -Added 0.92 mg of YLF01 in 0.0736 mL of DMSO with vortex and sonification, then added 1.766 mL of sesame oil with vortex to obtain a suspension.

[0551] Pharmacokinetic results for YLF01, YLF02 and YLF03 following intraperitoneal and oral administration were observed as outlined in Table 16.

[0552] Figures 5, 6, 7 and 8 describe the mean plasma concentrations vs time for UROA-38 (YLF01) , UROA-09 (YLF03) , UROA-79 (YLF02) and BAY60-6583 (control) , respectively, after 1 mg / kg IV, 5mg / kg PO, 1 mg / kg IP in CD1 Mice.

[0553] References

[0554] Betti M, Catarzi D, Varano F, Falsini M, Varani K, Vincenzi F, Diegoc DB, Lambertucci C, Colotta V (2018) The aminopyridine-3, 5-dicarbonitrile core for the design of new non-nucleoside-like agonists of the human adenosine A2B receptor. Euro J Med Chem 150 (2018) 127-139. doi. org / 10.1016 / j. ejmech. 2018.02.081.

[0555] Campos-Contreras, A.d.R.; González-Gallardo, A.;  M.; Vázquez-Cuevas, F.G. Adenosine Receptor A2B Negatively Regulates Cell Migration in Ovarian Carcinoma Cells. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 4585. https:  / / doi. org / 10.3390 / ijms23094585.

[0556] Catarzi D, Varano F, Varani K, Vincenzi F, Pasquini S, Ben DD, Volpini R, Colotta V (2019) Amino-3, 5-Dicyanopyridines Targeting the Adenosine Receptors. Ranging from Pan Ligands to Combined A1 / A2B Partial Agonists. Pharmaceuticals 12, 159. doi: 10.3390 / ph12040159.

[0557] Gnad T, Navarro G, Lahesmaa M, Reverte-Salisa L, Copperi F, Cordomi A, Naumann J,  A, Haufs-Brusberg S, Wenzel D, Suhr F, Jespersen NZ, Scheele C, Tsvilovskyy V, Brinkmann C, Rittweger J, Dani C, Kranz M, Deuther-Conrad W, Eltzschig HK, Niemi T, Taittonen M, Brust P, Nuutila P, Pardo L, Fleischmann BK, Blüher M, Franco R, Bloch W, Virtanen KA, Pfeifer A. doi. org / 10.1016 / j. cmet. 2020.06.006.

[0558] Grenz A, Osswald H, Eckle T, Yang D, Zhang H, Tran ZV, Klingel K, Ravid K, Holger K, Eltzschig HK (2008) . The reno-vascular A2B adenosine receptor protects the kidney from ischemia. PLoS Med 5 (6) : e137. doi: 10.1371 / journal. pmed. 0050137.

[0559] Koussémou M, Lorenz K, Klotz KN (2018) The A2B adenosine receptor in MDA-MB-231 breast cancer cells diminishes ERK1 / 2 phosphorylation by activation of MAPK-phosphatase-1. PLOS ONE 13 (8) : e0202914. https:  / / doi. org / 10.1371 / journal. pone. 0202914.

[0560] Mohammadi, Z, Asadi, J, Jafari, SM. Synergistic effects of BAY606583 on docetaxel in esophageal cancer through modulation of ERK1 / 2. Cell Biochem Funct. 2022; 40: 569-577. doi: 10.1002 / cbf. 3726

[0561] Ames, B.N, McCann, J. and Yamasaki E., “Methods for Detecting Carcinogens and Mutagens with the Salmonella / Mammalian-Microsome Mutagenicity Test. ” Mutation Research, 31: 347-364 (1975) .

[0562] Maron, D.M. and Ames, B., “Revised methods for the Salmonella mutagenicity test. ” Mutation Research, 113: 173-215 (1983) .

[0563] McCann, J. and Ames, B.N., “Detection of carcinogens as mutagens in the Salmonella / microsome test: assay of 300 chemicals: discussion” PNAS, 73: 950-954 (1976) .

[0564] Mortelmans, K. and Zeiger, E., “The Ames Salmonella / microsome mutagenicity assay. ” Mutation Research, 455: 29-60 (2000) .

[0565] Flamand, N., Meunier, J-R., Meunier, P. -A. and Agapakis-Causse, C., “Mini mutagenicity test: a miniaturized version of the Ames test used in a pre-screening assay for point mutagenesis assessment. ” Toxicology in Vitro, 15: 105-114 (2001) .

[0566] Roche et al. A Virtual Screening Method for Prediction of the hERG Potassium Channel Liability of Compound Libraries. (2002) ChemBioChem. 3, 455-459.

[0567] Glenn E. Kirsch et al. Variability in the measurement of hERG potassium channel inhibition: effects of temperature and stimulus patter. (2004) Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 50, 93-101.

[0568] Roger Marrannes et al. Computer programs to facilitate the estimation of time-dependent drug effects on ion channels. (2004) Computer Methods and Programs in Biomedicine 74, 167-181.

Claims

1.A compound of the formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3each of W1, W2, W3 and W4 is independently selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted (C6-C10) aryl, optionally substituted (C3-C10) cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo.2.A compound according to claim 1, wherein each of W1 and W2 is independently selected from CH3 and H.3.A compound according to claim 1 or 2, wherein each of W3 and W4 is independently selected from an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted (C6-C10) aryl, optionally substituted (C3-C10) cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclo.4.A compound according to any one of claims 1 to 3, wherein R1 is selected from H, CH3, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted (C1-C6) alkyl-C (halo) 3, optionally substituted (C1-C6) alkyl-OH, optionally substituted (C1-C6) alkyl-cyano, optionally substituted (C1-C6) alkyl-O-CH3, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl or optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclo.5.A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R1 is selected from H, CH3, CF3, , CH2CH3, CH2CH2CH3, CH (CH3) 2, CH2CH (CH3) 2, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CF3, CH2CHCH2, CH2-cyclopropyl, CH2-cyclobutyl, CH2-cyclopentyl, CH2-cyclohexyl, CH2CH2-cyclopropyl, CH2CH2-cyclobutyl, CH2CH2-cyclopentyl, CH2CH2-cyclohexyl, CH2 CH2CH2-cyclopropyl, CH2CH2CH2-cyclobutyl, CH2CH2CH2-cyclopentyl, CH2CH2CH2-cyclohexyl.6.A compound according to any one of claims 1 to 5, wherein Z is selected from NH2, NHCH3, NHC (O) CH3, OH or OCH3.7.A compound according to any one of claims 1 to 6, wherein the compound is selected from the following formula: 8.A compound of the formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3each of W1, W2 and W3 is independently selected from CH3, H, or an optionally substituted amine of the formula N-R2R3, andW4 is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1,wherein R1, R2 and R3 are independently selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo.9.A compound according to claim 8, wherein each of W1 and W2 is independently selected from CH3, H.10.A compound according to claims 8 or 9, wherein W3 is selected from an optionally substituted amine of the formula N-R2R3, wherein R2 and R3 are independently selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo.11.A compound according to any one of claims 8 to 10, wherein W4 is an optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted (C6-C10) aryl, optionally substituted (C3-C10) cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclo.12.A compound according to any one of claims, 8 to 11, wherein R1, R2 and R3 are independently selected from H, CH3, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C1-C6) alkyl-C (halo) 3, optionally substituted (C1-C6) alkyl-OH, optionally substituted (C1-C6) alkyl-cyano, optionally substituted (C1-C6) alkyl-O-CH3, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and optionally substituted.13.A compound according to any one of claims 8 to 12, wherein R1, R2 and R3 are independently selected from H, CH3, CF3, , CH2CH3, CH2CH2CH3, CH (CH3) 2, CH2CH (CH3) 2, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CF3, CH2CHCH2, CH2-cyclopropyl, CH2-cyclobutyl, CH2-cyclopentyl, CH2-cyclohexyl, CH2CH2-cyclopropyl, CH2CH2-cyclobutyl, CH2CH2-cyclopentyl, CH2CH2-cyclohexyl, CH2 CH2CH2-cyclopropyl, CH2CH2CH2-cyclobutyl, CH2CH2CH2-cyclopentyl, CH2CH2CH2-cyclohexyl.14.A compound according to any one of claims 8 to 13, wherein Z is selected from NH2, NHCH3, NHC (O) CH3, OH or OCH3.15.A compound according to the formula (II) : or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;X is selected from S, O, CH, CH2, N, NH, NCH3, NC (O) CH3G is selected from cyano, amide, ketone, aldehyde, H, optionally substituted amide, optionally substituted aldehyde, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo, andW4 is selected from is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo.16.A compound according claim 15, wherein G forms an optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo ring with X.17.A compound according to claim 15 or 16, wherein X is selected from C, CH or N.18.A compound according to any one of claims 16 to 18, wherein W4 is an optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted (C6-C10) aryl, optionally substituted (C3-C10) cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclo.19.A compound according to any one of claims 15 to 18, wherein R1 is selected from H, CH3, CF3, , CH2CH3, CH2CH2CH3, CH (CH3) 2, CH2CH (CH3) 2, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CF3, CH2CHCH2, CH2-cyclopropyl, CH2-cyclobutyl, CH2-cyclopentyl, CH2-cyclohexyl, CH2CH2-cyclopropyl, CH2CH2-cyclobutyl, CH2CH2-cyclopentyl, CH2CH2-cyclohexyl, CH2 CH2CH2-cyclopropyl, CH2CH2CH2-cyclobutyl, CH2CH2CH2-cyclopentyl, CH2CH2CH2-cyclohexyl.20.A compound according to any one of claims 15 to 19, wherein Z is selected from NH2, NHCH3, NHC (O) CH3, OH or OCH3.21.A compound according to any one of claims 15 to 20, wherein the compound is selected from the following formula: 22.A compound according to any one of claims 1 to 21, wherein the compound is an adenosine receptor ligand.23.A compound according to claim 22, wherein the compound is a selective Adenosine A1, A2a, A2b and / or A3 receptor ligand.24.A compound according to claim 23, wherein the compound is a selective Adenosine A2b receptor ligand.25.A compound according to any one of claims 1 to 24, wherein the prodrug functional group is selected from: wherein A is the compound according to any one of claims 1 to 21.26.A compound according to claims 25, wherein said compound is selected from: 27.A pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3each of W1, W2 W3 and W4 is independently selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted (C6-C10) aryl, optionally substituted (C3-C10) cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo; andwherein the composition further comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.28.A pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3each of W1, W2 and W3 is independently selected from CH3, H, or an optionally substituted amine of the formula N-R2R3, andW4 is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1,wherein R1, R2 and R3 are independently selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo; andwherein the composition further comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.29.A pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (II) : or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;X is selected from S, O, CH, CH2, N, NH, NCH3, NC (O) CH3;G is selected from cyano, amide, ketone, aldehyde, H, optionally substituted amide, optionally substituted aldehyde, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo;W4 is selected from is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo; andwherein the composition further comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.30.A pharmaceutical composition according to any one of claims 27 to 29, used for prophylaxis and / or treatment of one or more conditions in a patient, selected from cardiovascular disorders, urogenital disorders, respiratory disorders, kidney disease inflammatory and neuroinflammatory disorders, diabetes, neurodegenerative disorders, pain, cancer, hepatic fibrosis, metabolic disorders, immune disorders, cirrhosis of the liver and / or for use in anti-ageing applications.31.A method for prophylaxis and / or treatment of one or more conditions in a patient selected from cardiovascular disorders, urogenital disorders, respiratory disorders, kidney disease inflammatory and neuroinflammatory disorders, diabetes, neurodegenerative disorders, pain, cancer, hepatic fibrosis, metabolic disorders, immune disorders, cirrhosis of the liver and / or for use in anti-ageing applications, wherein said method includes administering to a patient a composition comprising:(a) a compound of the formula (I) :or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3each of W1, W2, W3 and W4 is independently selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted (C6-C10) aryl, optionally substituted (C3-C10) cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo; and(b) one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.32.A method for prophylaxis and / or treatment of one or more conditions in a patient selected from cardiovascular disorders, urogenital disorders, respiratory disorders, kidney disease inflammatory and neuroinflammatory disorders, diabetes, neurodegenerative disorders, pain, cancer, hepatic fibrosis, metabolic disorders, immune disorders, cirrhosis of the liver and / or for use in anti-ageing applications, wherein said method includes administering to a patient a composition comprising:(a) a compound of the formula (I) :or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3each of W1, W2 and W3 is independently selected from CH3, H, or an optionally substituted amine of the formula N-R2R3,W4 is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1,wherein R1, R2 and R3 are independently selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo; and(b) one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.33.A method for prophylaxis and / or treatment of one or more conditions in a patient selected from cardiovascular disorders, urogenital disorders, respiratory disorders, kidney disease inflammatory and neuroinflammatory disorders, diabetes, neurodegenerative disorders, pain, cancer, hepatic fibrosis, metabolic disorders, immune disorders, cirrhosis of the liver and / or for use in anti-ageing applications, wherein said method includes administering to a patient a composition comprising:(a) a compound of the formula (II) :or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;X is selected from S, O, CH, CH2, N, NH, NCH3, NC (O) CH3G is selected from cyano, amide, ketone, aldehyde, H, optionally substituted amide, optionally substituted aldehyde, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo;W4 is selected from is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo;(b) one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.34.Use of compound of the formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3each of W1, W2 W3 and W4 is independently selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted (C6-C10) aryl, optionally substituted (C3-C10) cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and optionally substituted heterocyclo;in the preparation of a medicament for prophylaxis and / or treatment of one or more conditions in a patient selected from cardiovascular disorders, urogenital disorders, respiratory disorders, kidney disease, inflammatory and neuroinflammatory disorders, diabetes, neurodegenerative disorders, pain, cancer, hepatic fibrosis, metabolic disorders, immune disorders, cirrhosis of the liver and / or for use in anti-ageing applications.35.Use of a compound of the formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3each of W1, W2 and W3 is independently selected from CH3, H, or an optionally substituted amine of the formula N-R2R3, andW4 is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1;wherein R1, R2 and R3 are independently selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo;in the preparation of a medicament for prophylaxis and / or treatment of one or more conditions in a patient selected from cardiovascular disorders, urogenital disorders, respiratory disorders, kidney disease, inflammatory and neuroinflammatory disorders, diabetes, neurodegenerative disorders, pain, cancer, hepatic fibrosis, metabolic disorders, immune disorders, cirrhosis of the liver and / or for use in anti-ageing applications.36.Use of a compound of the formula (II) : or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;X is selected from S, O, CH, CH2, N, NH, NCH3, NC (O) CH3G is selected from cyano, amide, ketone, aldehyde, H, optionally substituted amide, optionally substituted aldehyde, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo; andW4 is selected from is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1,wherein R1 is selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo.in the preparation of a medicament for prophylaxis and / or treatment of one or more conditions in a patient selected from cardiovascular disorders, urogenital disorders, respiratory disorders, kidney disease, inflammatory and neuroinflammatory disorders, diabetes, neurodegenerative disorders, pain, cancer, hepatic fibrosis, metabolic disorders, immune disorders, cirrhosis of the liver and / or for use in anti-ageing applications.37.Use of compound of the formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3each of W1, W2 W3 and W4 is independently selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1, wherein R1 is selected from optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted (C6-C10) aryl, optionally substituted (C3-C10) cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and optionally substituted heterocyclo;as an adenosine receptor ligand.38.Use of a compound of the formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;X is selected from S, O, CH2, NH, NCH3, NC (O) CH3each of W1, W2 and W3 is independently selected from CH3, H, or an optionally substituted amine of the formula N-R2R3, andW4 is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1;wherein R1, R2 and R3 are independently selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo;as an adenosine receptor ligand.39.Use of a compound of the formula (II) : or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:Z is selected from an optionally substituted amine, optionally substituted ether or alcohol;each of Y1 and Y2 is independently selected from H, C (O) (C1-C6) alkyl, cyano or C (O) O (C1-C6) alkyl;X is selected from S, O, CH, CH2, N, NH, NCH3, NC (O) CH3G is selected from cyano, amide, ketone, aldehyde, H, optionally substituted amide, optionally substituted aldehyde, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo; andW4 is selected from is selected from CH3, H, an alcohol or optionally substituted ether of the formula O-R1,wherein R1 is selected from H, optionally substituted (C1-C6) alkyl, optionally substituted (C2-C6) allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and / or optionally substituted heterocyclo;as an adenosine receptor ligand.40.Use according to any one of claims 34 to 39, wherein the use is as a selective Adenosine A1, Adenosine A2a, Adenosine A2b, and / or Adenosine A3 receptor ligand.41.Use according to claim 40, wherein the use is as a selective Adenosine A2b receptor ligand.

Images