Methods of treating rheumatoid arthritis

Abstract

Provided herein are methods of treating rheumatoid arthritis characterized by low acute phase reactant (APR) or positive rheumatoid factor (RF) with anti-CD22 antibodies that selectively target pathogenic B cells, such as suciraslimab. Exemplary compositions and methods of treatment are described herein.

Description

METHODS OF TREATING RHEUMATOID ARTHRITIS

[0001] This application claims priority to PCT International Application No. PCT / CN2024 / 088433, filed April 17, 2024, which is entirely incorporated herein by reference. 1. Reference to Sequence Listing Submitted Electronically

[0002] This application incorporates by reference a Sequence Listing entitled “022A006WO02_SL. XML” created on April 17, 2025 and having a size of 52, 836 bytes.2. Field

[0003] The present invention relates to medicine, physiology, and molecular biology. Specifically, the present invention relates to methods of treating rheumatoid arthritis characterized by low acute phase reactant (APR) or positive rheumatoid factor (RF) using an anti-CD22 antibody.3. Background

[0004] Rheumatoid arthritis (RA) is a widespread autoimmune condition, affecting millions of individuals globally. It is characterized by persistent inflammation, joint pain, and, if not effectively managed, can result in permanent joint damage. Treating RA poses a considerable challenge due to its complex nature and the diverse responses patients exhibit to existing treatments. This diversity underscores the importance of personalized medicine in RA care, where treatment approaches can be tailored to each patient’s unique disease profile. Accordingly, there is a growing urgency for novel treatment strategies, with a particular emphasis on the need to stratify patients based on their individual disease characteristics to achieve more precise and improved outcomes. Addressing these challenges in RA treatment is not only essential for enhancing patient well-being but also for optimizing healthcare resource allocation.

[0005] Methods disclosed herein address this unmet need and provide related advantages.4. Summary

[0006] Provided herein are methods of treating RA in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an anti-CD22 antibody; wherein the RA is characterized by low acute phase reactant (APR) or positive rheumatoid factor (RF) , and wherein the antibody specifically binds to CLLNFSCYGYPIQ (SEQ ID NO: 17) and VFTRSELKFSPQWSHHGKIVTC (SEQ ID NO: 18) of human CD22. Provided herein are also uses of an anti-CD22 antibody in treating RA characterized by low APR, wherein the antibody specifically binds to CLLNFSCYGYPIQ (SEQ ID NO: 17) and VFTRSELKFSPQWSHHGKIVTC (SEQ ID NO: 18) of human CD22. Provided herein are also uses of an anti-CD22 antibody in the manufacture of a medicament for the treatment of RA characterized by low APR or positive RF, wherein the antibody specifically binds to CLLNFSCYGYPIQ (SEQ ID NO: 17) and VFTRSELKFSPQWSHHGKIVTC (SEQ ID NO: 18) of human CD22.

[0007] Provided herein are compositions for use in treating RA characterized by low APR or positive RF, wherein the composition comprises a therapeutically effective amount of an anti-CD22 antibody wherein the antibody specifically binds to CLLNFSCYGYPIQ (SEQ ID NO: 17) and VFTRSELKFSPQWSHHGKIVTC (SEQ ID NO: 18) of human CD22.

[0008] In some embodiments, the RA is active RA. In some embodiments, the RA is moderate-to-severe RA. In some embodiments, the RA is MTX-IR RA. In some embodiments, the RA is characterized by low APR. In some embodiments, the RA is characterized by low erythrocyte sedimentation rate (ESR) , low Disease Activity Score in 28joints (DAS28) -ESR, and / or low C-reactive protein (CRP) level. In some embodiments, the RA is characterized by low erythrocyte sedimentation rate (ESR) . In some embodiments, the ESR level is 28 mm / h or lower. In some embodiments, the RA is characterized by low (DAS28) -ESR. In some embodiments, the Disease Activity Score in 28 joints (DAS28) -ESR is 5.1 or lower. In some embodiments, the RA is characterized by low C-reactive protein (CRP) level. In some embodiments, the CRP level is 1.5 times Upper Limit of Normal (ULN) or lower. In some embodiments, the RA is characterized by positive RF. In some embodiments, the serum level of RF is higher than 15 IU / mL.

[0009] In some embodiments, the methods of treating RA further comprise characterizing the RA by measuring APR or RF in the subject, and treating the subject with the anti-CD22 antibody if the RA is characterized by low APR or positive RF. In some embodiments, the methods of treating RA comprise measuring APR in the subject and treating the subject if the RA is characterized by low APR. In some embodiments, the methods of treating RA comprise determining ESR level, (DAS28) -ESR and / or CRP level in the subject, and treating the subject if the RA is characterized by low CRP, low ESR, and / or low (DAS28) -ESR. In some embodiments, the methods of treating RA comprise determining ESR level in the subject, and treating the subject if the RA is characterized by low ESR. In some embodiments, the subject is treated if the ESR is 28 mm / h or lower. In some embodiments, the methods of treating RA comprise determining (DAS28) -ESR in the subject, and treating the subject if the RA is characterized by low (DAS28) -ESR. In some embodiments, the subject is treated if (DAS28) -ESR is 5.1 or lower. In some embodiments, the methods of treating RA comprise determining CRP level in the subject, and treating the subject if the RA is characterized by low CRP. In some embodiments, the subject is treated if the CRP level is 1.5 times ULN or lower. In some embodiments, the methods of treating RA comprise determining the presence of RF in the subject and treating the subject if the RA characterized by positive RF. In some embodiments, the subject is treated if the serum level of RF is higher than 15 IU / mL.

[0010] In some embodiments, the anti-CD22 antibody comprises a light chain variable region (VL) comprising a VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 that have the amino acid sequences of SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, and SEQ ID NO: 3, respectively; and a heavy chain variable region (VH) comprising a VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 that have the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, and SEQ ID NO: 6, respectively. In some embodiments, the VL and VH of the antibody have the amino acid sequences of SEQ ID NO: 7 and SEQ ID NO: 8, respectively. In some embodiments, the antibody is suciraslimab. In some embodiments, the VL and VH of the humanized antibody have the amino acid sequences of SEQ ID NO: 9 and SEQ ID NO: 10, respectively.

[0011] In some embodiments of the methods provided herein, the treatment comprises (a) administering the anti-CD22 antibody in at least two cycles; (b) each cycle comprises two or more doses; and (c) each dose is administered biweekly. In some embodiments, each dose is about 600 mg. In some embodiments, each cycle is about 12 weeks long. In some embodiments, the treatment comprises administering 600 mg of the anti-CD22 antibody at Week 0, 2, 4, 12, 14, and 16.

[0012] In some embodiments, the treatment further comprises administering a maintenance regimen. In some embodiments, the maintenance regimen comprises administering the anti-CD22 antibody at a dose of 600 mg every 4 weeks, every 6 weeks, or every 8 weeks. In some embodiments, the maintenance regimen is administered for at least 24 weeks.

[0013] In some embodiments, the anti-CD22 antibody is administered intravenously.

[0014] In some embodiments, the anti-CD22 antibody is administered in combination with a second therapeutic agent. In some embodiments, the second therapeutic agent is methotrexate.

[0015] In some embodiments, the subject has an inadequate response to methotrexate. In some embodiments, the treatment achieves ACR20, ACR50, or ACR70 in the subject. In some embodiments, the treatment achieves a clinical response of RA in the subject. In some embodiments, the treatment achieves clinical remission of RA in the subject. In some embodiments, the treatment does not result in ablation of peripheral B cells.5. Brief Description of Drawings

[0016] FIG. 1 provides percentages of patients achieving ACR20, ACR50, and ACR70 at Week 24 and Week 52 in both suciraslimab group and placebo group.

[0017] FIG. 2 shows the numbers of responders in both suciraslimab group and placebo group achieving ACR20, ACR50 and ACR70 over a 52-week evaluation period.

[0018] FIG. 3 depicts the median percent change from baseline in levels CD19+B cells in patients of both the suciraslimab group and the placebo group from Week 0 to Week 52.

[0019] FIG. 4 depicts the median percent change from baseline in levels of IgA, IgG, IgM and RF in patients of both the suciraslimab group and the placebo group from Week 0 to Week 52.

[0020] FIGs. 5A-5B show stratification analyses with the indicated factors. FIG. 5A shows in parallel differences in ACR20 response%at Week 24 between placebo group and treatment group in patents classified with various stratification factors; FIG. 5B shows the differences in ACR20 response%over time in three specific patient groups (ESR≤28; CRP≤1.5ULN; or ESR≤28 and CRP≤1.5ULN) .6. Detailed Description

[0021] Provide herein are methods of treating rheumatoid arthritis (RA) in a subject in need thereof using an anti-CD22 antibody, wherein the RA is characterized by low acute phase reactant (APR) level. In some embodiments, the anti-CD22 antibody promotes cis-trans conversion of CD22 and / or (b) induces internalization of CD22. In some embodiments, the anti-CD22 antibody selectively targets pathogenic B cells. In some embodiments, provided herein are methods of treating RA in a subject in need thereof using suciraslimab, wherein the RA is characterized by low APR.

[0022] Before the present disclosure is further described, it is to be understood that the disclosure is not limited to the particular embodiments set forth herein, and it is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments, and is not intended to be limiting. 6.1 Definitions

[0023] Unless otherwise defined herein, scientific and technical terms used in the present disclosures shall have the meanings that are commonly understood by those of ordinary skill in the art. Further, unless otherwise required by context, singular terms shall include pluralities and plural terms shall include the singular. Generally, nomenclatures used in connection with, and techniques of, cell and tissue culture, molecular biology, immunology, genetics and protein and nucleic acid chemistry and hybridization described herein are those well-known and commonly used in the art.

[0024] The term “a” or “an” entity refers to one or more of that entity; for example, “a vector, ” is understood to represent one or more vectors.

[0025] The term “and / or” where used herein is to be taken as specific disclosure of each of the two specified features or components with or without the other. Thus, the term “and / or” as used in a phrase such as “A and / or B” herein is intended to include “A and B, ” “A or B, ” “A” (alone) , and B” (alone) . Likewise, the term “and / or” as used in a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following aspects: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .

[0026] As described in the section above, provided herein are methods and uses of antibodies that specifically bind to human CD22. The term “antibody, ” and its grammatical equivalents as used herein refer to an immunoglobulin molecule that recognizes and specifically binds a target, such as a protein, polypeptide, peptide, carbohydrate, polynucleotide, lipid, or a combination of any of the foregoing, through at least one antigen-binding site wherein the antigen-binding site is usually within the variable region of the immunoglobulin molecule. As used herein, the term encompasses intact polyclonal antibodies, intact monoclonal antibodies, single-domain antibodies (sdAbs; e.g., camelid antibodies, alpaca antibodies) , single-chain Fv (scFv) antibodies, heavy chain antibodies (HCAbs) , light chain antibodies (LCAbs) , multispecific antibodies, bispecific antibodies, monospecific antibodies, monovalent antibodies, and any other modified immunoglobulin molecule comprising an antigen-binding site (e.g., dual variable domain immunoglobulin molecules) as long as the antibodies exhibit the desired biological activity. Antibodies also include, but are not limited to, mouse antibodies, rabbit antibodies, camel antibodies, primate antibodies, chimeric antibodies, humanized antibodies, and human antibodies. An antibody can be any of the five major classes of immunoglobulins: IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM, or subclasses (isotypes) thereof (e.g., IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 and IgA2) , based on the identity of their heavy-chain constant domains referred to as alpha, delta, epsilon, gamma, and mu, respectively. In some embodiments, an antibody can comprise four polypeptide chains, two heavy (H) chains and two light (L) chains interconnected by disulfide bonds. Each heavy chain is comprised of a heavy chain variable region (abbreviated herein as HCVR or VH) and a heavy chain constant region. Each light chain is comprised of a light chain variable region (abbreviated herein as LCVR or VL) and a light chain constant region.

[0027] Unless expressly indicated otherwise, the term “antibody” as used herein include “antigen-binding fragment” of intact antibodies. The term “antigen-binding fragment” as used herein refers to a portion or fragment of an intact antibody that is the antigenic determining variable region of an intact antibody. Examples of antigen-binding fragments include, but are not limited to, Fab (a monovalent fragment consisting of the VL, VH, CL and CH1 domains without the hinge region) , Fab' (a monovalent fragment consisting of the VL, VH, CL and CH1 domains attached with a hinge region) , F (ab’) 2 (a bivalent fragment comprising two Fab fragments linked by a disulfide bridge at the hinge region) , Fd (a fragment consisting of the VH and CH1 domains) , Fv (a fragment consisting of the VL and VH domains of a single arm of an antibody) , linear antibodies, single chain antibody molecules (e.g., scFv, which is a single polypeptide chain having VL and VH regions joined by recombinant means) , heavy chain antibodies (HCAbs) , light chain antibodies (LCAbs) , disulfide-linked scFv (dsscFv) , diabodies (bivalent, bispecific antibodies) , tribodies, tetrabodies, minibodies, dual variable domain antibodies (DVD) , single variable domain antibodies (sdAbs or dAbs; e.g., camelid antibodies, alpaca antibodies) , and single variable domain of heavy chain antibodies (VHH) , and bispecific or multispecific antibodies formed from antibody fragments. A “bispecific” antibody is an artificial hybrid antibody having two different antigen binding sites, which recognize and specifically bind two different targets. Bispecific antibodies can be produced by a variety of methods including fusion of hybridomas or linking of Fab' fragments. See, e.g., Songsivilai&Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79: 315-321 (1990) ; Kostelny et al., J. Immunol. 148, 1547-1553 (1992) .

[0028] The term “humanized antibody” as used herein refers to forms of non-human (e.g., murine) antibodies that are specific immunoglobulin chains, chimeric immunoglobulins, or fragments thereof that contain minimal non-human sequences. Typically, humanized antibodies are human immunoglobulin. In some instances, the Fv framework region residues of a human immunoglobulin are replaced with the corresponding residues in an antibody from a non-human species. In some instances, residues of the CDRs are replaced by residues from the CDRs of a non-human species (e.g., mouse, rat, hamster, camel) that have the desired specificity, affinity, and / or binding capability. The humanized antibody can be further modified by the substitution of additional residues either in the Fv framework region and / or within the replaced non-human residues to refine and optimize antibody specificity, affinity, and / or binding capability. The term “human antibody” as used herein refers to an antibody produced by a human or an antibody having an amino acid sequence corresponding to an antibody produced by a human made using any of the techniques known in the art.

[0029] The term “heavy chain” when used in reference to an antibody refers to a polypeptide chain of about 50-70 kDa, wherein the amino-terminal portion includes a variable region (VH) of about 120 to 130 or more amino acids and a carboxy-terminal portion that includes a constant region. In some embodiments, the heavy chain constant region is comprised of three domains, CH1, CH2 and CH3, and there is a short flexible hinge region connecting the CH1 and CH2 domains. The constant region can be one of five distinct types, referred to as alpha (a) , delta (δ) , epsilon (ε) , gamma (γ) and mu (μ) , based on the amino acid sequence of the heavy chain constant region. The distinct heavy chains differ in size: α, δ and γ contain approximately 450 amino acids, while μ and ε contain approximately 550 amino acids. When combined with a light chain, these distinct types of heavy chains give rise to five well known classes of antibodies, IgA, IgD, IgE, IgG and IgM, respectively, including four subclasses of IgG, namely IgGl, IgG2, IgG3 and IgG4. A heavy chain can be a human heavy chain.

[0030] The term “light chain” when used in reference to an antibody refers to a polypeptide chain of about 25 kDa, wherein the amino-terminal portion includes a variable region of about 100 to about 110 or more amino acids and a carboxy-terminal portion that includes a constant region. The light chain constant region is comprised of one domain, CL. The approximate length of a light chain is 211 to 217 amino acids. There are two distinct types, referred to as kappa (κ) of lambda (λ) based on the amino acid sequence of the constant domains. Light chain amino acid sequences are well known in the art. A light chain can be a human light chain.

[0031] The term “variable domain” or “variable region” refers to a portion of the light or heavy chains of an antibody that is generally located at the amino-terminal of the light or heavy chain and has a length of about 120 to 130 amino acids in the heavy chain and about 100 to 110 amino acids in the light chain, and are used in the binding and specificity of each particular antibody for its particular antigen. The variable domains differ extensively in sequence between different antibodies. The variability in sequence is concentrated in the CDRs while the less variable portions in the variable domain are referred to as framework regions (FR) . The CDRs of the light and heavy chains are primarily responsible for the interaction of the antibody with antigen. In some embodiments, each VH and VL is composed of three CDRs and four FRs, arranged from amino-terminus to carboxy-terminus in the following order: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Numbering of amino acid positions used herein is according to the EU Index, as in Kabat et al. (1991) Sequences of proteins of immunological interest. (U.S. Department of Health and Human Services, Washington, D.C. ) 5thed.

[0032] A CDR refers to one of three hypervariable regions (H1, H2 or H3) within the non-framework region of the immunoglobulin (Ig or antibody) VHβ-sheet framework, or one of three hypervariable regions (L1, L2 or L3) within the non-framework region of the antibody VLβ-sheet framework. Accordingly, CDRs are variable region sequences interspersed within the framework region sequences. CDR regions are well known to those skilled in the art and have been defined by a variety of methods / systems. These systems and / or definitions have been developed and refined over years and include Kabat, Chothia, IMGT, AbM, and Contact. For example, Kabat defines the regions of most hypervariability within the antibody variable (V) domains (Kabat et al, J. Biol. Chem. 252: 6609-6616 (1977) ; Kabat, Adv. Prot. Chem. 32: 1-75 (1978) ) . The Chothia definition is based on the location of the structural loop regions, which defines CDR region sequences as those residues that are not part of the conservedβ-sheet framework, and thus are able to adapt different conformations (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987) ) . Both terminologies are well recognized in the art. Additionally, the IMGT system is based on sequence variability and location within the structure of the variable regions. The AbM definition is a compromise between Kabat and Chothia. The Contact definition is based on analyses of the available antibody crystal structures. Software programs (e.g., abYsis) are available and known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs. The positions of CDRs within a canonical antibody variable domain have been determined by comparison of numerous structures (Al-Lazikani et al, J. Mol. Biol. 273: 927-948 (1997) ; Morea et al, Methods 20: 267-279 (2000) ) . Because the number of residues within a hypervariable region varies in different antibodies, additional residues relative to the canonical positions are conventionally numbered with a, b, c and so forth next to the residue number in the canonical variable domain numbering scheme (Al-Lazikani et al., supra (1997) ) . Such nomenclature is similarly well known to those skilled in the art.

[0033] For example, CDRs defined according to either the Kabat (hypervariable) or Chothia (structural) designations, are set forth in the table below. 1Residue numbering follows the nomenclature of Kabat et al., supra2Residue numbering follows the nomenclature of Chothia et al., supra

[0034] One or more CDRs also can be incorporated into a molecule either covalently or noncovalently to make it an immunoadhesin. An immunoadhesin can incorporate the CDR (s) as part of a larger polypeptide chain, can covalently link the CDR (s) to another polypeptide chain, or can incorporate the CDR (s) noncovalently. The CDRs permit the immunoadhesin to bind to a particular antigen of interest.

[0035] The terms “epitope” and “antigenic determinant” are used interchangeably herein refer to the site on the surface of a target molecule to which an antibody or antigen-binding fragment binds, such as a localized region on the surface of an antigen. The target molecule can comprise, a protein, a peptide, a nucleic acid, a carbohydrate, or a lipid. An epitope having immunogenic activity is a portion of a target molecule that elicits an immune response in an animal. An epitope of a target molecule having antigenic activity is a portion of the target molecule to which an antibody binds, as determined by any method well known in the art, including, for example, by an immunoassay. Antigenic epitopes need not necessarily be immunogenic. Epitopes often consist of chemically active surface groupings of molecules such as amino acids or sugar side chains and have specific three dimensional structural characteristics as well as specific charge characteristics. The term, “epitope” includes linear epitopes and conformational epitopes. A region of a target molecule (e.g., a polypeptide) contributing to an epitope can be contiguous amino acids of the polypeptide or the epitope can come together from two or more non-contiguous regions of the target molecule. The epitope may or may not be a three-dimensional surface feature of the target molecule. Epitopes formed from contiguous amino acids (also referred to as linear epitopes) are typically retained upon protein denaturing, whereas epitopes formed by tertiary folding (also referred to as conformational epitopes) are typically lost upon protein denaturing. An epitope typically includes at least 3, and more usually, at least 5, 6, 7, or 8-10 amino acids in a unique spatial conformation.

[0036] The term “specifically binds, ” as used herein, means that a polypeptide or molecule interacts more frequently, more rapidly, with greater duration, with greater affinity, or with some combination of the above to the epitope, protein, or target molecule than with alternative substances, including related and unrelated proteins. A binding moiety (e.g., antibody) that specifically binds a target molecule (e.g., antigen) can be identified, for example, by immunoassays, ELISAs, Bio-Layer Interferometry ( “BLI” ) , SPR (e.g., Biacore) , or other techniques known to those of skill in the art. Typically, a specific reaction will be at least twice background signal or noise and can be more than 10 times background. See, e.g., Paul, ed., 1989, FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY SECOND EDITION, Raven Press, New York at pages 332-336 for a discussion regarding antibody specificity. A binding moiety that specifically binds a target molecule can bind the target molecule at a higher affinity than its affinity for a different molecule. In some embodiments, a binding moiety that specifically binds a target molecule can bind the target molecule with an affinity that is at least 20 times greater, at least 30 times greater, at least 40 times greater, at least 50 times greater, at least 60 times greater, at least 70 times greater, at least 80 times greater, at least 90 times greater, or at least 100 times greater, than its affinity for a different molecule. In some embodiments, a binding moiety that specifically binds a particular target molecule binds a different molecule at such a low affinity that binding cannot be detected using an assay described herein or otherwise known in the art. In some embodiments, “specifically binds” means, for instance, that a binding moiety binds a molecule target with a KD of about 0.1 mM or less. In some embodiments, “specifically binds” means that a polypeptide or molecule binds a target with a KD of at about 10μM or less or about 1μM or less. In some embodiments, “specifically binds” means that a polypeptide or molecule binds a target with a KD of at about 0.1μM or less, about 0.01μM or less, or about 1 nM or less. Because of the sequence identity between homologous proteins in different species, specific binding can include a polypeptide or molecule that recognizes a protein or target in more than one species. Likewise, because of homology within certain regions of polypeptide sequences of different proteins, specific binding can include a polypeptide or molecule that recognizes more than one protein or target. It is understood that, in some embodiments, a binding moiety (e.g., antibody) that specifically binds a first target may or may not specifically bind a second target. As such, “specific binding” does not necessarily require (although it can include) exclusive binding, i.e., binding to a single target. Thus, a binding moiety (e.g., antibody) can, in some embodiments, specifically bind more than one target. For example, an antibody can, in certain instances, comprise two identical antigen-binding sites, each of which specifically binds the same epitope on two or more proteins. In certain alternative embodiments, an antibody can be bispecific and comprise at least two antigen-binding sites with differing specificities.

[0037] The term “variant” as used herein in relation to a protein or a polypeptide with particular sequence features (the “reference protein” or “reference polypeptide” ) refers to a different protein or polypeptide having one or more (such as, for example, about 1 to about 25, about 1 to about 20, about 1 to about 15, about 1 to about 10, or about 1 to about 5) amino acid substitutions, deletions, and / or additions as compared to the reference protein or reference polypeptide. The changes to an amino acid sequence can be amino acid substitutions. The changes to an amino acid sequence can be conservative amino acid substitutions. A functional fragment or a functional variant of a protein or polypeptide maintains the basic structural and functional properties of the reference protein or polypeptide.

[0038] The terms “polypeptide, ” “peptide, ” “protein, ” and their grammatical equivalents as used interchangeably herein refer to polymers of amino acids of any length, which can be linear or branched. It can include unnatural or modified amino acids or be interrupted by non-amino acids. A polypeptide, peptide, or protein can also be modified with, for example, disulfide bond formation, glycosylation, lipidation, acetylation, phosphorylation, or any other manipulation or modification.

[0039] The terms “polynucleotide, ” “nucleic acid, ” and their grammatical equivalents as used interchangeably herein mean polymers of nucleotides of any length and include DNA and RNA. The nucleotides can be deoxyribonucleotides, ribonucleotides, modified nucleotides or bases, and / or their analogs, or any substrate that can be incorporated into a polymer by DNA or RNA polymerase. A nucleic acid molecule can be single-stranded or double-stranded.

[0040] As used herein, the term “encode” and its grammatical equivalents refer to the inherent property of specific sequences of nucleotides in a polynucleotide or a nucleic acid, such as a gene, a cDNA, or an mRNA, to serve as templates for synthesis of other polymers and macromolecules in biological processes having either a defined sequence of nucleotides (i.e., rRNA, tRNA and mRNA) or a defined sequence of amino acids and the biological properties resulting therefrom. Thus, a gene encodes a protein if transcription and translation of mRNA corresponding to that gene produces the protein. Unless otherwise specified, a “nucleotide sequence encoding an amino acid sequence” includes all nucleotide sequences that are degenerate versions of each other and that encode the same amino acid sequence. Nucleotide sequences that encode proteins and RNA can include introns.

[0041] A polypeptide, peptide, protein, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition which is “isolated” is a polypeptide, peptide, protein, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition which is in a form not found in nature. Isolated polypeptides, peptides, proteins, antibodies, polynucleotides, vectors, cells, or compositions include those which have been purified to a degree that they are no longer in a form in which they are found in nature. In some embodiments, a polypeptide, peptide, protein, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition which is isolated is substantially pure. In some embodiments, a polypeptide, peptide, protein, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition which is isolated is substantially free of other cellular material and / or chemicals.

[0042] The terms “identical, ” percent “identity, ” and their grammatical equivalents as used herein in the context of two or more polynucleotides or polypeptides, refer to two or more sequences or subsequences that are the same or have a specified percentage of nucleotides or amino acid residues that are the same, when compared and aligned (introducing gaps, if necessary) for maximum correspondence, not considering any conservative amino acid substitutions as part of the sequence identity. The percent identity can be measured using sequence comparison software or algorithms or by visual inspection. Various algorithms and software that can be used to obtain alignments of amino acid or nucleotide sequences are well-known in the art. These include, but are not limited to, BLAST, ALIGN, Megalign, BestFit, GCG Wisconsin Package, and variants thereof. In some embodiments, two polynucleotides or polypeptides provided herein are substantially identical, meaning they have at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, and in some embodiments at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%nucleotide or amino acid residue identity, when compared and aligned for maximum correspondence, as measured using a sequence comparison algorithm or by visual inspection. In some embodiments, identity exists over a region of the amino acid sequences that is at least about 10 residues, at least about 20 residues, at least about 40-60 residues, at least about 60-80 residues in length or any integral value there between. In some embodiments, identity exists over a longer region than 60-80 residues, such as at least about 80-100 residues, and in some embodiments the sequences are substantially identical over the full length of the sequences being compared, such as the coding region of a target protein or an antibody. In some embodiments, identity exists over a region of the nucleotide sequences that is at least about 10 bases, at least about 20 bases, at least about 40-60 bases, at least about 60-80 bases in length or any integral value there between. In some embodiments, identity exists over a longer region than 60-80 bases, such as at least about 80-1000 bases or more, and in some embodiments the sequences are substantially identical over the full length of the sequences being compared, such as a nucleotide sequence encoding a protein of interest.

[0043] A “conservative amino acid substitution” as used herein, is one in which one amino acid residue is replaced with another amino acid residue having a similar side chain. Amino acid or residue that is “conservatively similar” as used herein refers to non-identical amino acid residue having similar side chains. Families of amino acid residues having similar side chains have been defined in the art, including basic side chains (e.g., lysine, arginine, histidine) , acidic side chains (e.g., aspartic acid, glutamic acid) , uncharged polar side chains (e.g., glycine, asparagine, glutamine, serine, threonine, tyrosine, cysteine) , nonpolar side chains (e.g., alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, methionine, tryptophan) , beta-branched side chains (e.g., threonine, valine, isoleucine) and aromatic side chains (e.g., tyrosine, phenylalanine, tryptophan, histidine) .

[0044] As used herein, the term “treat” and its grammatical equivalents in connection with a disease or a condition, or a subject having a disease or a condition refer to an action that suppresses, eliminates, reduces, and / or ameliorates a symptom, the severity of the symptom, and / or the frequency of the symptom associated with the disease or disorder being treated. For example, when used in reference to AD, the term “treat” and its grammatical equivalents refer to an action that reduces the severity of the disease, or retards or slows the progression of the disease, including, but not limited to (a) reducing the amount of Aβplaque, or slowing the rate of accumulation of pathologic Aβ, or (b) delaying, ameliorating or minimizing one or more symptoms associated with AD, such as dementia or cognitive impairment.

[0045] As used herein, the term “administer” and its grammatical equivalents refer to the act of delivering, or causing to be delivered, a therapeutic or a pharmaceutical composition to the body of a subject by a method described herein or otherwise known in the art. The therapeutic can be a compound, a polypeptide, or a cell. Administering a therapeutic or a pharmaceutical composition includes prescribing a therapeutic or a pharmaceutical composition to be delivered into the body of a subject. Exemplary forms of administration include oral dosage forms, such as tablets, capsules, syrups, suspensions; injectable dosage forms, such as intravenous (IV) , intramuscular (IM) , or intraperitoneal (IP) ; subcutaneous (SC) , transdermal dosage forms, including creams, jellies, powders, or patches; buccal dosage forms; inhalation powders, sprays, suspensions, and rectal suppositories.

[0046] As used herein, the terms “effective amount, ” “therapeutically effective amount, ” and their grammatical equivalents refer to the administration of an agent to a subject, either alone or as a part of a pharmaceutical composition and either in a single dose or as part of a series of doses, in an amount that is capable of having any detectable, positive effect on any symptom, aspect, or characteristics of a disease, disorder or condition when administered to the subject. The therapeutically effective amount can be ascertained by measuring relevant physiological effects. The exact amount required vary from subject to subject, depending on the age, weight, and general condition of the subject, the severity of the condition being treated, the judgment of the clinician, and the like. A therapeutically effective amount is also one in which any toxic or detrimental effects of the therapeutic agent are outweighed by the therapeutically beneficial effects. An appropriate “effective amount” in any individual case can vary according to factors such as the disease state, age, sex, and weight of the individual, and can be determined by one of ordinary skill in the art using routine experimentation. A “prophylactically effective amount” refers to an amount effective, at dosages and for periods of time necessary, to achieve the desired prophylactic result, for example, the delay or prevention of the onset of a disease or disorder. Typically, since a prophylactic dose is used in subjects prior to or at an earlier stage of disease, the prophylactically effective amount is commonly less than the therapeutically effective amount.

[0047] The term “subject” as used herein refers to any animal (e.g., a mammal) , including, but not limited to, humans, non-human primates, canines, felines, rodents, and the like, which is to be the recipient of a particular treatment. A subject can be a human. A subject can be a patient with a particular disease.

[0048] Ranges: throughout this disclosure, various aspects of the invention can be presented in a range format. It should be understood that the description in range format is merely for convenience and brevity and should not be construed as an inflexible limitation on the scope of the invention. Accordingly, the description of a range should be considered to have specifically disclosed all the possible subranges as well as individual numerical values within that range. For example, description of a range such as from 1 to 6 should be considered to have specifically disclosed subranges such as from 1 to 3, from 1 to 4, from 1 to 5, from 2 to 4, from 2 to 6, from 3 to 6 etc., as well as individual numbers within that range, for example, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, and 6. This applies regardless of the breadth of the range.

[0049] Exemplary genes and polypeptides are described herein with reference to GenBank numbers, GI numbers and / or SEQ ID NOS. It is understood that one skilled in the art can readily identify homologous sequences by reference to sequence sources, including but not limited to GenBank (ncbi. nlm. nih. gov / genbank / ) and EMBL (embl. org / ) . 6.2 Rheumatoid arthritis and subsets thereof

[0050] RA is a complex and heterogenous disease involving multiple biological pathways, leading to chronic inflammation in the synovial membrane of affected joints. It is estimated that RA patients constitute 1%of the world population, 13 million of which are considered moderate-to-severe RA. If untreated, RA patients are commonly associated with increased multimorbidity and mortality rate, and poor quality of life resulting from the loss of daily function and even permanent disability due to chronic pain, fatigue and deterioration ofjoint cartilage and bone. The pathogenesis of RA is elusive, involving multiple exogenous or endogenous antigenic triggers, coupled with a predisposed genetic background, that act together to initiate a cascade of autoimmune response within the synovial compartment. The interplay amongst monocytes, macrophages, B cells, T cells, endothelial cells and fibroblast leading to the ultimate release of inflammatory cytokines such as TNF-α, IL-6, and IL-1 act in concert for the manifestation of symptoms in RA patients.

[0051] Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) are immunosuppressive and immunomodulatory agents, which can be used to treat RA. DMARDs are classified as either conventional DMARDs or biologic DMARDs. Commonly used conventional DMARDs include methotrexate (MTX) , leflunomide, hydroxychloroquine, and sulfasalazine. Biologic DMARDs were introduced in the early 1990s and are usually prescribed after the failure of conventional DMARD therapy. Some biologic agents include infliximab, adalimumab, etanercept, rituximab, abatacept, rituximab, tocilizumab, tofacitinib, among others. Biologic DMARDs are highly specific and target a specific pathway of the immune system. Some of these drugs are monoclonal, chimeric humanized fusions antibodies, while others are receptors that have been fused to a part of the human immunoglobulin or small molecules such as Janus kinase (JAK) inhibitors.

[0052] Blocking the function of these inflammatory cytokines has been used as an approach for treating RA. Biologic DMARDs such as adalimumab (anti-TNFαantibody) , tocilizumab (anti-IL-6 receptor) , and anakinra (recombinant IL-1 receptor) preventing the engagement of these inflammatory cytokines to their corresponding receptors have proven to be effective means in mitigating symptoms andjoint deterioration associated with RA. However, due to the complexity of the underlying cellular and molecular heterogeneity in RA, targeting different inflammatory cytokines or pathways could lead to variability in clinical outcomes. For example, while anti-TNFα biologic is the dominating treatment option for patients with RA, 25-40%of them were refractory to the treatment. In fact, in a five-year follow-up study, only 44%of remaining patients still took the original TNF-αtherapy, and 25%of the original patient stopped taking any TNF-αantagonist at all.

[0053] In addition to targeting inflammatory cytokines, which are downstream of the autoimmune cascade, intervention at the more upstream immune system at the cellular levels, such as B and T cells, was also explored for the treatment of RA. B cell depletion therapy (BCDT) employing rituximab provides an effective alternative for RA treatment. The clinical success of BCDT not only highlights the important role of B cells in the pathogenesis of RA but also addresses the unmet medical needs for RA patients who are refractory to TNF-αtherapy. Rituximab binds to the B-cell-restricted surface antigen CD20 and depletes peripheral CD20+B cells via CMC and ADCC. However, indiscriminate B cell depletion not only eliminates autoreactive B cells that contribute to the pathogenesis of RA but also normal B cells that are important for the maintenance of routine immune surveillance. As expected, BCDT could result in serious adverse events, such as increased risk of serious infection and the emergence ofmalignant and unspecified neoplasm, sometimes with other complications and increased mortality rate.

[0054] As used herein, having “rheumatoid arthritis” or “RA” means meeting the RA diagnosis criteria set forth in either the American College of Rheumatology (ACR) 1987 Standard Revised Classification Criteria (the “1987 ACR Criteria” ) or the American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism (ACR / EULAR) 2010 Diagnostic Criteria (the “2010 ACR / EULAR Criteria” ) .

[0055] According to the 1987 ACR Criteria, RA can be diagnosed if at least four of the seven conditions below are present: 1. Morning Stiffness: Presence of morning stiffness for a minimum duration of 1 hour, persisting  for at least 6 weeks. 2. Joint Swelling: Swelling of three or more joints, enduring for a minimum of 6 weeks. 3. Specific Joint Involvement: Swelling of wrist, metacarpophalangeal (MCP) , or proximal  interphalangeal (PIP) joints, lasting at least 6 weeks. 4. Symmetrical Joint Involvement: Symmetric swelling ofjoints, persisting for a minimum of 6 weeks. 5. Hand X-ray Changes: Evidence of characteristic hand X-ray changes associated with RA. 6. Rheumatoid Nodules: Presence ofrheumatoid nodules, which are firm tissue lumps that can  develop aroundjoints or elsewhere in the body. 7. Positive Rheumatoid Factor: A positive test result for rheumatoid factor (RF) in the blood. RF is  an autoantibody commonly found in the blood of individuals with RA.

[0056] According to the 2010 ACR / EULAR Criteria, RA can be diagnosed with a total of at least 6 points using the scoring system below: RF: rheumatoid factor; CRP: C-reactive protein; ESR: erythrocyte sedimentation rate; ACPA: ACPA  is a group of antibodies, primarily including anti-nuclear perinuclear factor (APF) , anti-keratin antibody (AKA) , and anti-cyclic citrullinated peptide antibody (anti-CCP) . “-” is negative, “+” is positive, “++” is strong positive, the sum of these items should be at least≥6 points  to accord with the diagnosis of RA.

[0057] As used herein, a subject having “active” RA or “active disease” of RA means that the tender joint count (TJC) of the subject is at least 8 (68 total) and the swelling joint count (SJC) of the subject is at least 6 (66 total) .

[0058] “Disease Activity Score” or “DAS” is routinely used to assess disease activity in patients with RA. DAS evaluation can help monitor disease progression, assess treatment effectiveness, and guide treatment decisions for RA patients. “DAS28” stands for “Disease Activity Score in 28 joints, ” which provides a quantitative measure of disease activity by considering various clinical and laboratory parameters. The DAS28 calculation involves the following components: Tender Joint Count (TEN28) : This is the number of out of 28 specific joints that are tender or painful when touched or moved. The number of joints is based on the evaluation of the shoulder, elbow, wrist, and metacarpophalangeal joints MCP1, MCP2, MCP3, MCP4, and MCP5, the right and left upper limb proximal interphalangeal joints PIP1, PIP2, PIP3, PIP4, and PIP5, and the right and left lower limb knee joints. Swollen Joint Count (SW28) : Similar to the tender joint count, this component assesses the  number of out of 28 specific joints that are swollen due to inflammation. Acute Phase Reactants (APR) : DAS28 incorporates either one of two acute phase reactants: the  erythrocyte sedimentation rate (ESR) or the C-reactive protein (CRP) level. These blood tests measure the extent of inflammation in the body. (Note: The abbreviation “hsCRP” stands for high-sensitivity C-reactive protein, which is a highly  sensitive measure to test CRP level. The CRP level assessed by such highly sensitive measured is also referred to as the hsCRP level. ) Patient Global Health (GH) : This is a patient-reported assessment of their overall well-being and  disease activity on a visual analog scale (VAS) from 0 to 10, with 0 being no disease activity and 10 being the worst possible disease activity.

[0059] There are different versions of the DAS28, depending on whether ESR or CRP is used in the calculation. Provided below for exemplary purposes are commonly used formulas to calculate DAS28: DAS28 (ESR) =0.56*SQRT (TEN28) +0.28*SQRT (SW28) +0.70*ln (ESR) +0.014*GH DAS28 (CRP) =0.56*SQRT (TEN28) +0.28*SQRT (SW28) +0.36*ln (CRP+1) +0.014* GH+0.96 Note: Ln (ESR) is the natural logarithm of ESR, and ln (CRP+1) is the natural logarithm of CRP  +1; SQRT (TEN28) is the square root of TEN28; and SQRT (SW28) is the square root of SW28.

[0060] The resulting DAS28 score is used by EULAR to categorize RA disease activity into the following categories: Remission: DAS28<2.6 Low Disease Activity: 2.6≤DAS28≤3.2 Moderate Disease Activity: 3.2<DAS28≤5.1 High Disease Activity: DAS28>5.1

[0061] As such, RA can be classified into different subsets. As used herein and consistent with the general understanding in the art, a subject has the subset of RA that is “moderate-to-severe” if the DAS28 (ESR or CRP) is higher than 3.2.

[0062] Additionally, the change in DAS28 is used by EULAR to classify responsiveness to a treatment, as provided below:

[0063] Four major RA phenotypes have been previously characterized: lymphoid, myeloid, low-inflammatory and fibroid, each with distinct underlying gene expression signatures (Dennis 2014) . Additionally, RA can also be classified into different subsets based on their prior treatment and / or responsiveness to such treatment, including such as treatment with a conventional DMARD (e.g., MTX) or a biological DMARD (e.g., a TNF-α antagonist such as adalimumab) . For example, RA patients can be categorized as   (i.e., those who have not received any DMARD treatment) ,   (i.e., those who have not received any MTX treatment) , MTX-inadequate response (IR) (i.e., those who are refractory to MTX treatment) , mixed DMARD-IR (i.e., those who are refractory to treatment by mixed DMARD, and tumor necrosis factor inhibitor (TNFi) -IR (i.e., those who are refractory to treatment by TNFi) . Consistent with the understanding in the art, the term “inadequate response” or “refractory, ” as used interchangeably herein in connection with a specific treatment, means lack of adequate response to such treatment. For example, a subject having MTX-IR RA means that the subject has had an inadequate response to the MTX treatment, that is, the subject still has active disease after a standard course of treatment of MTX. In some embodiments, a standard course of treatment of MTX comprises a weekly dose of at least 7.5 mg of MTX for at least 12 weeks. As a person of ordinary skill in the art would understand, the standard treatment of MTX may vary from the specific criteria exemplified above. For example, in some embodiments, the standard treatment of MTX can comprise a weekly dose of at least 10 mg of MTX for at least 12 weeks. All variations and permutations of such standards as deemed reasonable and appropriate by a person of ordinary skill in the art (e.g., a medical practitioner in RA treatment, or an academic researcher for RA) are expressly contemplated herein; and such variations and permutations do not affect the understanding and the practice of the methods disclosed herein.

[0064] In some embodiments, the subjects to be treated with methods disclosed herein have MTX-IR RA. IIn some embodiments, the subjects to be treated with methods disclosed herein have TNFi-IR RA. In some embodiments, the TNFi is an anti-TNFαantibody. In some embodiments, the TNFi is adalimumab.

[0065] In some embodiments, the subjects to be treated with methods disclosed herein are diagnosed with RA according to either the 1987 ACR Criteria or the 2010 ACR / EULAR Criteria. The subjects can be diagnosed with RA according to the 1987 ACR Criteria. The subject can be diagnosed with the 2010 ACR / EULAR Criteria.

[0066] In some embodiments, the subject has been diagnosed with RA for at least six months, at least seven months, at least eight months, at least nine months, at least ten months, at least eleven months, at least twelve months, at least two years, at least three years, at least four years, at least five years, at least six years, at least seven years, at least eight years, at least nine years, or at least ten years. In some embodiments, the subject has been diagnosed with RA for at least six months. In some embodiments, the subject has been diagnosed with RA for at least nine months. In some embodiments, the subject has been diagnosed with RA for at least one year. In some embodiments, the subject has been diagnosed with RA for at least two years. In some embodiments, the subject has been diagnosed with RA for at least three years. In some embodiments, the subject has been diagnosed with RA for at least five years. In some embodiments, the subject has been diagnosed with RA for at least eight years.

[0067] In some embodiments, methods disclosed herein can treat active RA. In some embodiments, subjects to be treated by methods disclosed herein have active RA. In some embodiments, methods disclosed herein can treat moderate-to-severe RA. In some embodiments, subjects to be treated by methods disclosed herein have moderate-to-severe RA. In some embodiments, methods disclosed herein can treat moderate-to-severe active RA. In some embodiments, subjects to be treated by methods disclosed herein have moderate-to-severe active RA.

[0068] In some embodiments, the RA to be treated by methods disclosed herein is characterized by the time of morning stiffness. In some embodiments, the RA patient has morning stiffness of at least 45 minutes or at least 60 minutes. In some embodiments, the RA is characterized by morning stiffness of at least 45 minutes. In some embodiments, the RA is characterized by morning stiffness of at least 60 minutes.

[0069] In some embodiments, the levels of APRs, such as ESR and / or CRP, can be used to stratify the RA patients. As used herein, a subject has RA characterized by “low APR” if the RA is characterized by a low CRP or a low ESR, or both. A subject has RA characterized by low ESR when the ESR level of the subject is lower than a cutoff value. A subject has RA characterized by low CRP when the CRP level of the subject is lower than a cutoff value.

[0070] In some embodiments, methods disclosed herein treat RA with low APR. In some embodiments, methods disclosed herein comprise determining that a subject has RA characterized by low APR, and then treating the subject with an anti-CD22 antibody disclosed herein. In some embodiments, 1.5 times upper limit of normal (1.5 ULN) can be the cutoff value for ESR and CRP. Accordingly, subjects having RA with low APR refers to the subjects having ESR value and / or CRP value of 1.5 ULN or lower. In some embodiments, 1.0 times upper limit of normal (1.0 ULN) can be the cutoff value for ESR and CRP. Accordingly, subjects having RA with low APR refer to the subjects having ESR value of 1.0 ULN or lower and / or CRP value of 1.0 ULN or lower. As used herein and consistently understood in the art, the Upper Limit of Normal ( “ULN” ) can vary slightly depending on the laboratory and reference values used in a particular healthcare setting. For illustrative purposes, in certain standard clinical settings, the ULN of CRP can be set as 7.9 mg / L. In some embodiments, the ULN for CRP can be set as 6.0 mg / L. A person of ordinary skill in the art (e.g., a medical practitioner in RA treatment, or an academic researcher for RA) would understand that methods disclosed herein are not limited by ranges set by a specific ULN value, and the skilled person would also be able to determine the proper ULN value as needed in specific settings. As such, all possible ULN values that would be deemed reasonable and appropriate by a person of ordinary skill in the art are expressly contemplated herein; and such variations do not affect the understanding and the practice of the methods disclosed herein.

[0071] In some embodiments, the subjects to be treated by methods disclosed herein have RA characterized by low APR. In some embodiments, the RA is characterized as low APR if the subject has an ESR of 1.5 ULN or lower. In some embodiments, the RA is characterized as low APR if the subject has an ESR of 1.0 ULN or lower. In some embodiments, the RA is characterized as low APR if the subject has an ESR of 28 mm / h or lower. In some embodiments, the RA is characterized as low APR if DAS28-ESR≤5.1. In some embodiments, the RA is characterized as low APR if the subject has a CRP of 1.5 ULN or lower. In some embodiments, the RA is characterized as low APR if the subject has a CRP of 1.0 ULN or lower. In some embodiments, the RA is characterized as low APR if the subject has an ESR of 1.5 ULN or lower and CRP of 1.5 ULN or lower. In some embodiments, the RA is characterized as low APR if the subject has an ESR of 1.0 ULN or lower and a CRP of 1.0 ULN or lower. In some embodiments, the RA is characterized as low APR if the subject has an ESR of 28 mm / h or lower or CRP of 1.5 ULN or lower. In some embodiments, the RA is characterized as low APR if the subject has an ESR of 28 mm / h or lower and a CRP of 1.5 ULN or lower. The ESR and / or CRP can be measured using any standard method disclosed herein or otherwise known in the art. For example, in some embodiments, the ESR can be measured using the Westergren method. In some embodiments, the ESR can be measured using the Wintrobe Method. In some embodiments, the CRP level can be measured using a standard CRP assay. In some embodiments, the CRP level can be measured using a high High-Sensitivity CRP (hsCRP) Assay. In some embodiments, the CRP level can be measured using Point-of-Care CRP Test. In some embodiments, the CRP level can be measured using ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) . In some embodiments, the CRP level can be measured using Automated Clinical Chemistry Analyzers.

[0072] RF is an autoantibody commonly associated with RA. As used herein and consistently with its understanding in the art, the term “RF positive” or “positive RF” means that the blood tests show that the RF level is higher than normal in the RA patient. Some RA patients are RF positive. Some RA patients are RF negative. Methods to determine whether a RA patient is RF positive are well known in the art including, for example, nephelometry and turbidimetry, ELISA, and Latex Fixation Test.

[0073] The cutoff level for a positive RF test can vary depending on the laboratory and the specific test method used. A person of ordinary skill in the art would be able to determine the proper cutoff depending on the test sensitivity and specificity. RF is typically measured in units of international units per milliliter (IU / mL) . The cutoff value for RF levels is generally determined between 14 IU / mL to 20 IU / . In some embodiments, serum RF levels higher than 20 IU / mL are considered positive. In some embodiments, serum RF levels higher than 14 IU / mL are considered positive. In some embodiments, serum RF levels higher than 15 IU / mL are considered positive.

[0074] In some embodiments, methods disclosed herein treat RA characterized by positive RF. In some embodiments, methods disclosed herein treat RA characterized by having a serum RF level higher than 15 IU / mL. In some embodiments, methods disclosed herein comprise determining that a subject has RA characterized by positive RF, and then treating the subject with an anti-CD22 antibody disclosed herein. In some embodiments, methods disclosed herein comprise determining that a subject has RA characterized by having a serum RF level higher than 15 IU / mL, and then treating the subject with an anti-CD22 antibody disclosed herein.

[0075] In some embodiments, methods disclosed herein treat RA characterized by lower APR or positive RF. In some embodiments, methods disclosed herein treat RA characterized by lower APR and positive RF. In some embodiments, methods disclosed herein treat RA characterized by (1) ESR of 28 mm / h or lower, (2) DAS28-ESR of 5.1 or lower, (3) CRP of 1.5 ULN or lower, or (4) serum RF level higher than 15 IU / mL, or any combination thereof. In some embodiments, methods disclosed herein treat moder-to-severe active RA characterized by (1) ESR of 28 mm / h or lower, (2) DAS28-ESR of 5.1 or lower, (3) CRP of 1.5 ULN or lower, or (4) serum RF level higher than 15 IU / mL, or any combination thereof. In some embodiments, methods disclosed herein treat MTX-IR RA characterized by (1) ESR of 28 mm / h or lower, (2) DAS28-ESR of 5.1 or lower, (3) CRP of 1.5 ULN or lower, or (4) serum RF level higher than 15 IU / mL, or any combination thereof. In some embodiments, methods disclosed herein treat MTX-IR, moder-to-severe active RA characterized by (1)ESR of 28 mm / h or lower, (2) DAS28-ESR of 5.1 or lower, (3) CRP of 1.5 ULN or lower, or (4) serum RF level higher than 15 IU / mL, or any combination thereof. In some embodiments, the RA is characterized by (1) ESR of 28 mm / h or lower. In some embodiments, the RA is characterized by (2) DAS28-ESR of 5.1 or lower. In some embodiments, the RA is characterized by (3) CRP of 1.5 ULN or lower. In some embodiments, the RA is characterized by (4) serum RF level higher than 15 IU / mL. In some embodiments, the RA is characterized by (1) ESR of 28 mm / h or lower and (3) CRP of 1.5 ULN or lower.

[0076] In some embodiments, methods disclosed herein comprise determining that a subject has RA characterized by lower APR or positive RF, and then treating the subject with an anti-CD22 antibody disclosed herein. In some embodiments, methods disclosed herein comprise determining that a subject has RA characterized by lower APR and positive RF, and then treating the subject with an anti-CD22 antibody disclosed herein. In some embodiments, methods disclosed herein comprise determining that a subject has RA characterized by (1) ESR of 28 mm / h or lower, (2) DAS28-ESR of 5.1 or lower, (3) CRP of 1.5 ULN or lower, or (4) serum RF level higher than 15 IU / mL, or any combination thereof, and then treating the subject with an anti-CD22 antibody disclosed herein. In some embodiments, methods disclosed herein comprise determining that a subject has moder-to-severe active RA characterized by (1) ESR of 28 mm / h or lower, (2) DAS28-ESR of 5.1 or lower, (3) CRP of 1.5 ULN or lower, or (4) serum RF level higher than 15 IU / mL, or any combination thereof, and then treating the subject with an anti-CD22 antibody disclosed herein. In some embodiments, methods disclosed herein comprise determining that a subject has MTX-IR RA characterized by (1) ESR of 28 mm / h or lower, (2) DAS28-ESR of 5.1 or lower, (3) CRP of 1.5 ULN or lower, or (4) serum RF level higher than 15 IU / mL, or any combination thereof, and then treating the subject with an anti-CD22 antibody disclosed herein. In some embodiments, methods disclosed herein comprise determining that a subject has MTX-IR, moder-to-severe active RA characterized by (1) ESR of 28 mm / h or lower, (2) DAS28-ESR of 5.1 or lower, (3) CRP of 1.5 ULN or lower, or (4) serum RF level higher than 15 IU / mL, or any combination thereof, and then treating the subject with an anti-CD22 antibody disclosed herein.

[0077] It is expressly contemplated herein that the subjects to be treated with methods disclosed can have any combination or permutation of the above-mentioned criteria. For exemplary purposes, in some embodiments, subjects can meet all the following: (1) age between 18 and 70 years (inclusive) ; (2) having a confirmed diagnosis of RA for at least 6 months based on either the 1987 ACR Criteria or the 2010 ACR / EULAR Criteria; (3) exhibiting moderate to severe active RA; (4) having at least one of the following conditions: ESR≥28 mm / hour, hsCRP level>1.5 ULN, or morning stiffness≥45 minutes; (5) having inadequate response to MTX (a weekly dose of at least 7.5 mg of MTX for a minimum of 12 weeks. 6.3 CD22 antibodies targeting pathogenic B cells

[0078] B cell is known to play a critical role in RA pathogenesis. The CD20-specific rituximab is a B cell targeting antibody for the treatment of autoimmune diseases like RA. Rituximab does not modulate the immune system through the CD20 antigen; rather, it uses the CD20 antigen as a labeling marker for embarking the B cell killing process, ablating most if not all peripheral CD20+B cells. The indiscriminate B cell killing would eliminate both pathogenic and protective B cells, and it is understandable that RA patients treated with rituximab are prone to experience higher incidences of severe adverse events ( “SAE” ) .

[0079] CD22 is a known immunomodulatory molecule and serves as a checkpoint regulator to prevent the emergence of autoreactive B cells. A type I transmembrane sialoglycoprotein, CD22 is also known as sialic acid binding immunoglobulin-type lectins (Siglecs) . Exemplary sequences of CD22 can be found with UniProt ID: P20273, and NCBI Ref. NP_001172028.1, NP_001172029.1, NP_001172030.1, NP_001265346.1, NP_001762.2. An exemplary sequence is also provided herein as SEQ ID NO: 11. CD22 can bind to ligands distributed either on the same cell (cis-binding) or on a different cell (trans-binding) . Cis-binding of CD22 is commonly found between neighboring molecules where the glycan binding site of a CD22 molecule is ligated to the glycan molecule of another CD22 or glycoprotein on the same cell, forming homo-oligomers or homo-multimers. Cis-binding of CD22 is demonstrated to exert a masking effect on the molecule, preventing the Siglec from forming cell to cell ligation (trans-binding) . Age-dependent factors such as alteration of the glycan structure, changes in the level of expression of the proper ligand (i.e., α2, 6 sialic acid) for CD22, and mutations altering the interaction between CD22 and BCR, could disable the normal functioning of CD22 by favoring the formation of cis-binding CD22, impairing its checkpoint regulatory function via the cis-to trans-binding conversion process, and allowing for the emergence of autoreactive B cells.

[0080] Prior attempts with an anti-CD22 antibody epratuzumab have failed to demonstrate clinical efficacy for the treatment of SLE. Epratuzumab binds to an epitope juxtaposing domain 2 and 3 of CD22 and was postulated to exert its biological effects through trogocytosis, which leads to a reduction in the levels of the CD22, CD19, CD21 and CD79b expression on the surface of B cells.

[0081] Unlike epratuzumab, anti-CD22 antibodies like suciraslimab, which bind to a unique discontinuous conformational epitope in domain 2 of the CD22 antigen, could facilitate the CD22 on pathogenic or autoreactive B cells to convert from cis-binding configuration to trans-binding configuration, allowing it to reinstate its normal function by engaging with theα2, 6 sialic acid ligands on the surface of opposing autologous cells, thereby restoring tolerance of the B cells to autoantigens. In other words, anti-CD22 antibodies like suciraslimab correct B cell abnormality by “unmasking” the CD22 on autoreactive B cells. As normal or protective B cells whose CD22 are “unmasked” by suciraslimab could still maintain their function of immune surveillance against foreign cells or pathogens, these anti-CD22 antibodies specifically suppress pathogenic or autoreactive B cells but not normal or protective B cells. Unlike BCDT, which ablates entire peripheral B cell population, targeting pathogenic B cells with minimal impact on the normal function of healthy or protective B cells offers a better safety profile, and allows the chronic use of such anti-CD22 antibodies (e.g., suciraslimab) .

[0082] Without being bound by theory, anti-CD22 antibodies described herein (e.g., suciraslimab) , which bind to a unique discontinuous conformational epitope in domain 2 of the CD22 antigen, promotes the cis-trans conversion of CD22 by both disrupting the cis-binding of a homo-cluster, and promoting the CD22 internalization. After having entered the endosomal compartments, the low pH environment frees up binding the cis-bound CD22, and free CD22 returns to the cell surface and becomes available for trans-ligand binding. Additionally, the anti-CD22 antibodies disclosed herein sterically hinder further cis-binding, thereby promoting trans-binding of the recycled CD22.

[0083] The anti-CD22 antibodies disclosed herein (e.g., suciraslimab) can be used in treating RA. In some embodiments, anti-CD22 antibodies disclosed herein can be used in treating RA characterized by low APR. The anti-CD22 antibodies provided herein specifically target pathogenic B cells. In some embodiments, the anti-CD22 antibodies disclosed herein promote cis-trans conversion of CD22. In some embodiments, the anti-CD22 antibodies disclosed herein induce internalization of CD22. In some embodiments, the anti-CD22 antibodies disclosed herein promote cis-trans conversion of CD22 by disrupting the cis-binding of CD22 on the surface of B-cells. In some embodiments, the anti-CD22 antibodies disclosed herein promote cis-trans conversion of CD22 by accelerating the internalization of surface CD22. In some embodiments, the anti-CD22 antibodies disclosed herein sterically hinder further cis-binding. As such, the anti-CD22 antibodies disclosed herein can also promote immune-tolerance in both central and peripheral immune system by disrupting cis-binding of CD22 on B cell, B cell-derived cell lines and microglia, and promoting cis-trans conversion of 2, 6-sialic acid binding of self-tissue, which allows regaining immune tolerance of self-tissue and dampens pro-inflammatory cytokine release. Accordingly, in some embodiments, treatment with anti-CD22 antibodies disclosed herein can be safe and effective in reducing pathogenic B cells. In some embodiments, treatment with anti-CD22 antibodies disclosed herein can be safe and effective in reducing autoimmunity. In some embodiments, treatment with anti-CD22 antibodies disclosed herein can be safe and effective in treating RA characterized by low APR. In some embodiments, the anti-CD22 antibody is suciraslimab.

[0084] In some embodiments, the anti-CD22 antibodies provided herein can specifically bind to a unique discontinuous conformational epitope in domain 2 of the CD22 antigen, which promotes the cis-trans conversation of CD22. As described in Leung et al. (2015) Mabs 7 (1) : 66-76; Zhao et al. (2014) PLOS ONE 9 (5) : e96697; US Pat. No. US 9371396B2; and Chinese Pat. No. ZL201210286457.4; which are incorporated herein in their entirety by reference, the discontinuous conformational epitope encompassing the sequence 161CLLNFSCYGYPIQ173 (SEQ ID NO: 17) and 198VFTRSELKFSPQWSHHGKIVTC219 (SEQ ID NO: 18) . Binding of this conformational epitope can induce the rapid internalization of CD22 (e.g., 50%of the surface CD22 can be internalized within 10 minutes) , promote the cis-trans conversion of the 2, 6-sialic acid binding of CD22, and restores immunotolerance. Accordingly, in some embodiments, anti-CD22 antibodies used herein bind the discontinuous conformational epitope encompassing comprising 161CLLNFSCYGYPIQ173 (SEQ ID NO: 17) and 198VFTRSELKFSPQWSHHGKIVTC219 (SEQ ID NO: 18) .

[0085] In some embodiments, the anti-CD22 antibodies to be used in methods disclosed herein have specific sequence features. In some embodiments, anti-CD22 antibodies that can be used in methods provided herein comprise one, two, three, four, five, and / or six CDRs from Table 1. Table 1: CDR sequences Table 2: Variable regions sequences

[0086] In some embodiments, provided herein are antibodies that specifically bind to human CD22, comprising (a) a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; and (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs; and (b) a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5; and (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs.

[0087] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind to CD22 comprising: (a) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity sequence identity to a the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; and (b) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.

[0088] In some embodiments, provided herein are anti-CD22 antibodies comprising: (a) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity sequence identity to a the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9; and (b) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.

[0089] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind to CD22 comprising a VL and a VH, wherein the VL and VH have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 7 and 8, respectively. In some embodiments, the VL and VH have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 9 and 10, respectively.

[0090] The anti-CD22 antibodies or antigen-binding fragments thereof can comprise a combination of any VL disclosed herein and any VH disclosed herein. In some embodiments, the VL and VH are connected by a linker. The linker can be a flexible linker or a rigid linker. In some embodiments, the linker is a flexible linker. In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (GGGGS) n, n=3, 4, or 5 (SEQ ID NO: 19) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GSAGSAAGSGEF (SEQ ID NO: 38) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of KESGSVSSEQLAQFRSLD (SEQ ID NO: 39) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of EGKSSGSGSESKS (SEQ ID NO: 40) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of SSGNSNANSRGPSFSSGLVPLSLRGSH (SEQ ID NO: 41) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GGGGGG (SEQ ID NO: 42) . In some embodiments, the linker is a rigid linker. In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (EAAAK) n, n=3, 4, or 5 (SEQ ID NO: 20) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (PA) nPAP, n=1, 2, 3, 4, or 5 (SEQ ID NO: 21) .

[0091] In some embodiments, provided herein are antibodies that specifically bind to CD22 comprising a VL and a VH, wherein the VL comprises VL CDR1, CDR2, and CDR3 from a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and the VH comprises VH CDR1, CDR2, and CDR3 from a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the VL comprises VL CDR1, CDR2, and CDR3 from a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and the VH comprises VH CDR1, CDR2, and CDR3 from a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.

[0092] The specific CDR sequences defined herein are generally based on a combination of Kabat and Chothia definitions. However, it is understood that reference to a heavy chain CDR or CDRs and / or a light chain CDR or CDRs of a specific antibody encompass all CDR definitions as known to those of skill in the art.

[0093] In some embodiments, the anti-CD22 antibodies or antigen-binding fragments that can be used in methods disclosed herein comprise a VH or VL that has at least one framework (FR) region. The FR regions for VL can be from the Vκ10 murine germline family. In some embodiments, the FR1, FR2, FR3, and FR4 for VL can have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 30, 31, 32, and 33, respectively. In some embodiments, the FR region for VH can be from the VH5 murine germline family. In some embodiments, the FR1, FR2, FR3, and FR4 for VH can have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 34, 35, 36, and 37, respectively. In some embodiments, the FR1 region for VL can be from the VκID human germline family, the FR2 region for VL can be from the Vκ1 human germline family, the FR3 region for VL can be from the Vκ1 human germline family, and the FR4 region for VL can be from the VκJ1 human germline family. In some embodiments, the FR1, FR2, FR3, and FR4 for VL can have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 22, 23, 24, and 25, respectively. In some embodiments, the FR1 region for VH can be from the VΗ3 human germline family; the FR2 region regions for VH can be from the VΗ3 human germline family; the FR3 region for VH can be from the VΗ3 human germline family; and the FR4 region regions for VH can be from the VHJ5 human germline family. In some embodiments, the FR1, FR2, FR3, and FR4 for VH can have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26, 27, 28, and 29, respectively.

[0094] The present disclosure further contemplates additional variants and equivalents that are substantially homologous to the recombinant, monoclonal, chimeric, humanized, and human antibodies, or antibody fragments thereof, described herein. In some embodiments, it is desirable to improve the binding affinity of the antibody. In some embodiments, it is desirable to modulate biological properties of the antibody, including but not limited to, specificity, thermostability, expression level, effector function (s) , glycosylation, immunogenicity, and / or solubility. Those skilled in the art will appreciate that amino acid changes may alter post-translational processes of an antibody, such as changing the number or position of glycosylation sites or altering membrane anchoring characteristics.

[0095] Variations can be a substitution, deletion, or insertion of one or more nucleotides encoding the antibody or polypeptide that results in a change in the amino acid sequence as compared with the native antibody or polypeptide sequence. In some embodiments, amino acid substitutions are the result of replacing one amino acid with another amino acid having similar structural and / or chemical properties, such as the replacement of a leucine with a serine, e.g., conservative amino acid replacements. Insertions or deletions can be in the range of about 1 to 5 amino acids. In some embodiments, the substitution, deletion, or insertion includes less than 25 amino acid substitutions, less than 20 amino acid substitutions, less than 15 amino acid substitutions, less than 10 amino acid substitutions, less than 5 amino acid substitutions, less than 4 amino acid substitutions, less than 3 amino acid substitutions, or less than 2 amino acid substitutions relative to the parent molecule. In some embodiments, variations in the amino acid sequence that are biologically useful and / or relevant can be determined by systematically making insertions, deletions, or substitutions in the sequence and testing the resulting variant proteins for activity as compared to the parent protein.

[0096] In some embodiments, an anti-CD22 antibody that can be used in methods provided herein is a chimeric antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, an anti-CD22 antibody that can be used in methods provided herein is a humanized antibody or antigen-binding fragment.

[0097] It is known in the art that the constant region (s) of an antibody mediates several effector functions, and these effector functions can vary depending on the isotype of the antibody. For example, binding of the C1 component of complement to the Fc region of IgG or IgM antibodies (bound to antigen) activates the complement system. Activation of complement is important in the opsonization and lysis of cell pathogens. The activation of complement also stimulates the inflammatory response and can be involved in autoimmune hypersensitivity. In addition, the Fc region of an antibody can bind a cell expressing a Fc receptor (FcR) . There are a number of Fc receptors which are specific for different classes of antibody, including IgG (gamma receptors) , IgE (epsilon receptors) , IgA (alpha receptors) and IgM (mu receptors) . Binding of antibody to Fc receptors on cell surfaces triggers many important and diverse biological responses including engulfment and destruction of antibody-coated particles, clearance of immune complexes, lysis of antibody-coated target cells by killer cells (called antibody-dependent cell cytotoxicity or ADCC) , release of inflammatory mediators, placental transfer, and control of immunoglobulin production. In some embodiments, anti-CD22 antibody described herein comprise at least one constant region of a human IgA antibody. In some embodiments, the anti-CD22 antibody described herein comprises at least one constant region of a human IgD antibody. In some embodiments, the anti-CD22 antibody described herein comprises at least one constant region of a human IgE antibody. In some embodiments, the anti-CD22 antibody described herein comprises at least one constant region of a human IgG antibody. In some embodiments, the anti-CD22 antibody described herein comprises at least one constant region of a human IgM antibody. In some embodiments, the anti-CD22 antibody described herein comprises at least one constant region of a human IgG1 antibody. In some embodiments, the anti-CD22 antibody described herein comprises at least one constant region of a human IgG2 antibody. In some embodiments, the anti-CD22 antibody described herein comprises at least one constant region of a human IgG3 antibody. In some embodiments, the anti-CD22 antibody described herein comprise at least one constant region of a human IgG4 antibody.

[0098] In some embodiments, a variant of an anti-CD22 antibody disclosed herein can retain the ability to bind to CD22 to a similar extent, the same extent, or to a higher extent, as the parent antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the variant can be at least about 80%, about 85%, about 90%, about 91%, about 92%, about 93%, about 94%, about 95%, about 96%, about 97%, about 98%, about 99%or more identical in amino acid sequence to the parent antibody or antigen-binding fragment. In certain embodiments, a variant of an anti-CD22 antibody comprises the amino acid sequence of the parent anti-CD22 antibody with one or more conservative amino acid substitution. Conservative amino acid substitutions are known in the art and include amino acid substitutions in which one amino acid having certain physical and / or chemical properties is exchanged for another amino acid that has the same or similar chemical or physical properties.

[0099] In some embodiments, a variant of an anti-CD22 antibody comprises the amino acid sequence of the parent antibody with one or more non-conservative amino acid substitutions. In some embodiments, a variant of an anti-CD22 antibody comprises the amino acid sequence of the parent binding antibody with one or more non-conservative amino acid substitution, wherein the one or more non-conservative amino acid substitutions do not interfere with or inhibit one or more biological activities of the variant (e.g., CD22 binding) . In certain embodiments, the one or more conservative amino acid substitutions and / or the one or more non-conservative amino acid substitutions can enhance a biological activity of the variant, such that the biological activity of the functional variant is increased as compared to the parent binding moiety.

[0100] In some embodiments, anti-CD22 antibodies or antigen-binding fragments described herein are chemically modified naturally or by intervention. In some embodiments, the anti-CD22 antibodies or antigen-binding fragments have been chemically modified by glycosylation, acetylation, pegylation, phosphorylation, amidation, derivatization by known protecting / blocking groups, proteolytic cleavage, and / or linkage to a cellular ligand or other protein. Any of numerous chemical modifications can be carried out by known techniques. The anti-CD22 antibodies can comprise one or more analogs of an amino acid (including, for example, unnatural amino acids) , as well as other modifications known in the art.

[0101] The anti-CD22 antibodies of the present disclosure can be analyzed for their physical, chemical and / or biological properties by various methods known in the art. In some embodiments, an anti-CD22 antibody is tested for its ability to bind to CD22 (e.g., human CD22) . Binding assays include, but are not limited to, surface plasmon resonance (e.g., Biacore) , ELISA, and FACS. In some embodiments, the dissociation constant of the binding agent (e.g., an antibody) for CD22 is the dissociation constant determined by surface plasmon resonance (e.g., BIAcore) . In addition, antibodies can be evaluated for solubility, stability, thermostability, viscosity, expression levels, expression quality, and / or purification efficiency.

[0102] In some embodiments, an anti-CD22 antibody used in the methods disclosed herein binds to CD22 (e.g., human CD22) with a dissociation constant (KD) of about 100 nM or less, about 40 nM or less, about 20 nM or less, about 10 nM or less, about 1 nM or less, about 0.1 nM or less, 50 pM or less, 10 pM or less, or 1 pM or less. In some embodiments, the KD is about 20 nM or less. In some embodiments, the KD is about 10 nM or less. In some embodiments, the KD is about of about 5 nM or less. In some embodiments, the KD is about 2 nM or less. In some embodiments, the KD is about 1.5 nM or less. In some embodiments, the KD is about 1 nM or less. In some embodiments, the KD is about 0.5 nM or less. In some embodiments, the KD is about 0.1 nM or less. In some embodiments, the KD is about 50 pM or less. In some embodiments, the KD is about 10 pM or less.

[0103] In some embodiments, an anti-CD22 antibody binds to CD22 (e.g., human CD22) with a KD within the range of 0.1-1 nM, 0.5-5 nM, 1-10 nM, 1-5 nM, 5-50 nM, 10-100 nM, or 50-500 nM. In some embodiments, the KD is within the range of 0.1-1 nM. In some embodiments, the KD is within the range of 0.5-5 nM. In some embodiments, the KD is within the range of 1-10 nM. In some embodiments, the KD is within the range of 1-5 nM. In some embodiments, the KD is within the range of 5-50 nM. In some embodiments, the KD is within the range of 10-100 nM. In some embodiments, the KD is within the range of 50-500 nM.

[0104] In some embodiments, the antibody used in the methods disclosed herein is SM03 (or suciraslimab) . The term “SM03” refers to a chimeric IgG1 antibody against human CD22 (hCD22) . Additional description of SM03 can be found in, e.g., Yang et al. (2006) , Chinese J New Drug 15 (3) : 186-92; Chinese Pat. No. ZL03123054.7, US Patent Nos. 9,371,396 and 10,613,099, all incorporated herein in their entirety by reference.

[0105] In some embodiments, the antibody used in the methods disclosed herein is SM06. The term “SM06” refers to a framework-patched or humanized version of chimeric antibody SM03 reengineered to reduce its potential immunogenicity and exhibiting affinity and specificity against hCD22. Additional description of the features of SM06 can be found in, e.g., Liang et al. (2006) Chinese J New Drug 15 (21) : 1832-36; Chinese Patent No. ZL 01144894.6, and US Pat. No. 7,321,026 B2 & 7,338,659 B2, incorporated herein in their entirety by reference.

[0106] As described in Leung et al. (2015) Mabs 7 (1) : 66-76; Zhao et al. (2014) PLOS ONE 9 (5) : e96697; US Pat. No. US 9371396B2; and Chinese Pat. No. ZL201210286457.4; which are incorporated herein in their entirety by reference, SM03 and SM06 bind to the domain 2 of human CD22 with high affinity, specifically at the discontinuous conformational epitope encompassing the sequence 161CLLNFSCYGYPIQ173 (SEQ ID NO: 17) and 198VFTRSELKFSPQWSHHGKIVTC219 (SEQ ID NO: 18) , induce the rapid internalization of CD22, promote the cis-trans conversion of the 2, 6-sialic acid binding of CD22, and restores immunotolerance. Both SM03 and SM06 bind human CD22 with a dissociation constant (KD) of about 1.2 nM. Also, both SM03 and SM06 can bind anti-idiotype antibody against the antigen binding site (ABS) of SM03 and SM06 (e.g., LRID) .

[0107] In some embodiments, anti-CD22 antibodies used in the methods disclosed herein specifically bind the anti-idiotype antibody (described in, e.g., Leung 2015 supra; Zhao 2014 supra) . The anti-idiotype antibody has a VL and VH, each having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 13 and 14, respectively ( “LRID” ) .

[0108] Antibodies that compete with the SM03 (suciraslimab) or SM06 for binding to CD22 (e.g., human CD22) can also be used in methods disclosed herein. Antibodies that “compete with another antibody for binding to a target” refer to antibodies that inhibit (partially or completely) the binding of the other antibody to the target. Whether two antibodies compete with each other for binding to a target, i.e., whether and to what extent one antibody inhibits the binding of the other antibody to a target, can be determined using known competition experiments, e.g.,  surface plasmon resonance (SPR) analysis. In some embodiments, an anti-CD22 antibody competes with suciraslimab, and inhibits binding of suciraslimab to CD22 (e.g., human CD22) by at least 50%, 60%, 70%, 80%, 90%or 100%.

[0109] Provided herein are also pharmaceutical compositions comprising the anti-CD22 antibodies (e.g., suciraslimab) , which can be used in methods disclosed herein. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of the anti-CD22 antibodies disclosed herein (e.g., suciraslimab) and a pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, the pharmaceutical compositions are useful in the treatment of RA characterized by low APR. Exemplary pharmaceutical compositions comprising an anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) are disclosed in WO2023067384A1, which is hereby incorporated by reference in its entirety.

[0110] In some embodiments of the pharmaceutical compositions disclosed herein, the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) can be present at various concentrations. In some embodiments, the pharmaceutical compositions provided herein comprise the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) at 1-100 mg / mL (e.g., 1 mg / ml, 2 mg / ml, 3 mg / ml, 4 mg / ml, 5 mg / ml, 6 mg / ml, 8 mg / ml, 9 mg / ml, 10 mg / ml, 12 mg / ml, 14 mg / ml, 15 mg / ml, 16 mg / ml, 18 mg / ml, 20 mg / ml, 30 mg / ml, 40 mg / ml, 50 mg / ml, 60 mg / ml, 70 mg / ml, 80 mg / ml, 90 mg / ml, or 100 mg / ml) . In some embodiments, pharmaceutical compositions provided herein comprise suciraslimab at 10 mg / ml.

[0111] Pharmaceutically acceptable carriers that can be included in compositions to be used in methods provided herein include any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents, and the like that are physiologically compatible. In some embodiments, the pharmaceutical compositions are suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous, parenteral, spinal or epidermal administration (e.g., by injection or infusion) . In some embodiments, the pharmaceutical compositions are suitable for systemic administration. In certain embodiments, the pharmaceutical compositions are suitable for intravenous administration. In some embodiments, the pharmaceutical compositions provided herein are suited for subcutaneous administration.

[0112] In some embodiments, the pharmaceutical compositions to be used in methods disclosed herein comprise a therapeutically effective amount of anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) and are formulated as a stable liquid formulation, comprising: (a) the anti-human CD22 antibody at a concentration of 5 to 25 mg / ml; (b) 1 to 50 mM of a buffering agent providing a pH of 5.8 to 8.0, and (c)0.01 to 0.08%of a nonionic surfactant. In some embodiments, the anti-human CD22 antibody (e.g., suciraslimab) is present at the concentration of 10 mg / ml. In some embodiments, the formulation has an osmotic pressure that ranges from 50 to 100 mOsm. In some embodiments, the nonionic surfactant is at a concentration of 0.01 to 0.05%. In some embodiments, the nonionic surfactant is at the concentration of about 0.04%. In some embodiments, the surfactant is a polysorbate, such as polysorbate 20, or polysorbate 80. In some embodiments, the pH of the formulation ranges from 6.9 to 7.5. In some embodiments, the anti-CD22 antibody is suciraslimab. 6.4 Method of treatments

[0113] Provided herein are methods of treating RA in a subject in need thereof that comprise administering to the subject a therapeutically effective amount of an anti-CD22 antibody, wherein the antibody promotes cis-trans conversion of CD22. In some embodiments, the RA is active RA. In some embodiments, the RA is moderate-to-severe RA. In some embodiments, the RA is moderate-to-severe active RA. In some embodiments, the RA is MTX-IR RA. In some embodiments, the RA is MTX-IR, moderate-to-severe active RA. In some embodiments, the RA is characterized by low APR. In some embodiments, the RA is characterized by positive RF. In some embodiments, the anti-CD22 antibody binds to the discontinuous conformational epitope encompassing the sequence 161CLLNFSCYGYPIQ173 (SEQ ID NO: 17) and 198VFTRSELKFSPQWSHHGKIVTC219 (SEQ ID NO: 18) . In some embodiments, the anti-CD22 antibody is suciraslimab.

[0114] In some embodiments, provided herein are methods of treating RA characterized by positive RF in a subject in need thereof that comprise administering to the subject a therapeutically effective amount of suciraslimab. In some embodiments, provided herein are methods of treating RA characterized by low APR in a subject in need thereof that comprise administering to the subject a therapeutically effective amount of suciraslimab.

[0115] In some embodiments, disclosed herein are methods of treating RA characterized by lower APR or positive RF in a subject in need thereof comprise administering to the subject a therapeutically effective amount of anti-CD22 antibody disclosed herein (e.g., suciraslimab) . The RA can be characterized by low APR. The RA can be characterized by positive RF. In some embodiments, methods disclosed herein treat RA characterized by lower APR and positive RF. In some embodiments, methods disclosed herein treat RA characterized by (1) ESR of 28 mm / h or lower, (2) DAS28-ESR of 5.1 or lower, (3) CRP of 1.5 ULN or lower, or (4) serum RF level higher than 15 IU / mL, or any combination thereof. In some embodiments, the RA is active RA. In some embodiments, the RA is moderate-to-severe RA. In some embodiments, the RA is moderate-to-severe active RA. In some embodiments, the RA is MTX-IR RA. In some embodiments, the RA is MTX-IR, moderate-to-severe active RA. In some embodiments, provided herein are methods of treating moder-to-severe active RA characterized by (1) ESR of 28 mm / h or lower, (2) DAS28-ESR of 5.1 or lower, (3) CRP of 1.5 ULN or lower, or (4) serum RF level higher than 15 IU / mL, or any combination thereof comprise administering to the subject a therapeutically effective amount of anti-CD22 antibody disclosed herein (e.g., suciraslimab) . In some embodiments, methods disclosed herein treat MTX-IR RA characterized by (1) ESR of 28 mm / h or lower, (2) DAS28-ESR of 5.1 or lower, (3) CRP of 1.5 ULN or lower, or (4) serum RF level higher than 15 IU / mL, or any combination thereof, comprise administering to the subject a therapeutically effective amount of anti-CD22 antibody disclosed herein (e.g., suciraslimab) . In some embodiments, methods disclosed herein treat MTX-IR, moder-to-severe active RA characterized by (1) ESR of 28 mm / h or lower, (2) DAS28-ESR of 5.1 or lower, (3) CRP of 1.5 ULN or lower, or (4) serum RF level higher than 15 IU / mL, or any combination thereof, comprise administering to the subject a therapeutically effective amount of anti-CD22 antibody disclosed herein (e.g., suciraslimab) . In some embodiments, the RA is characterized by (1) ESR of 28 mm / h or lower. In some embodiments, the RA is characterized by (2) DAS28-ESR of 5.1 or lower. In some embodiments, the RA is characterized by (3) CRP of 1.5 ULN or lower. In some embodiments, the RA is characterized by (4) serum RF level higher than 15 IU / mL. In some embodiments, the RA is characterized by (1) ESR of 28 mm / h or lower and (3) CRP of 1.5 ULN or lower.

[0116] In some embodiments, methods disclosed herein comprise determining that a subject has RA characterized by lower APR or positive RF, and then treating the subject with an anti-CD22 antibody disclosed herein (e.g., suciraslimab) . In some embodiments, methods disclosed herein comprise determining that a subject has RA characterized by lower APR and positive RF, and then treating the subject with an anti-CD22 antibody disclosed herein (e.g., suciraslimab) . In some embodiments, methods disclosed herein comprise characterizing the RA by measuring APR or RF in the subject, and treating the subject with the anti-CD22 antibody if the RA is characterized by low APR or positive RF. In some embodiments, methods disclosed herein comprise characterizing the RA by measuring APR in the subject, and treating the subject with the anti-CD22 antibody if the RA is characterized by low APR. In some embodiments, methods disclosed herein comprise characterizing the RA by measuring APR in the subject, and treating the subject with the anti-CD22 antibody if the RA is characterized by having an APR lower than a cutoff value. In some embodiments, methods disclosed herein comprise determining ESR level, (DAS28) -ESR and / or CRP level in a subject, and treating the subject if the RA is characterized by low CRP, low ESR, and / or low (DAS28) -ESR. In some embodiments, methods disclosed herein comprise determining CRP level in a subject, and treating the subject if the RA is characterized by low CRP. In some embodiments, methods disclosed herein comprise determining CRP level in a subject, and treating the subject if the RA is characterized by having a CRP lower than a cutoff value. In some embodiments, methods disclosed herein comprise determining (DAS28) -ESR in a subject, and treating the subject if the RA is characterized by low (DAS28) -ESR. In some embodiments, methods disclosed herein comprise determining (DAS28) -ESR in a subject, and treating the subject if the RA is characterized by having a (DAS28) -ESR lower than a cutoff value. In some embodiments, methods disclosed herein comprise determining ESR level in a subject, and treating the subject if the RA is characterized by low ESR. In some embodiments, methods disclosed herein comprise determining ESR level in a subject, and treating the subject if the RA is characterized by having an ESR lower than a cutoff value. In some embodiments, methods disclosed herein comprise determining that a subject has RA characterized by (1) ESR of 28 mm / h or lower, (2) DAS28-ESR of 5.1 or lower, (3) CRP of 1.5 ULN or lower, or (4) serum RF level higher than 15 IU / mL, or any combination thereof, and then treating the subject with an anti-CD22 antibody disclosed herein (e.g., suciraslimab) . In some embodiments, methods provided herein comprise determining that a subject has RA characterized by having an ESR of 28 mm / h or lower, and then treating the subject with an anti-CD22 antibody disclosed herein (e.g., suciraslimab) . In some embodiments, methods provided herein comprise determining that a subject has RA characterized by having an DAS28-ESR of 5.1 or lower, and then treating the subject with an anti-CD22 antibody disclosed herein (e.g., suciraslimab) . In some embodiments, methods provided herein comprise determining that a subject has RA characterized by having CRP of 1.5 ULN or lower, and then treating the subject with an anti-CD22 antibody disclosed herein (e.g., suciraslimab) . In some embodiments, methods disclosed herein comprise characterizing the RA by determining the presence of RF in the subject, and treating the subject with the anti-CD22 antibody if the RA is characterized by positive RF. In some embodiments, methods disclosed herein comprise characterizing the RA by measuring RF in the subject, and treating the subject with the anti-CD22 antibody if the RA is characterized by having a RF level higher than a cutoff value. In some embodiments, methods provided herein comprise determining that a subject has RA characterized by serum RF level higher than 15 IU / mL, and then treating the subject with an anti-CD22 antibody disclosed herein (e.g., suciraslimab) . In some embodiments, methods provided herein comprise determining that a subject has RA characterized by having an ESR of 28 mm / h or lower and CRP of 1.5 ULN or lower, and then treating the subject with an anti-CD22 antibody disclosed herein (e.g., suciraslimab) . In some embodiments of methods disclosed herein, the ESR is measured using the Westergren method or the Wintrobe Method. In some embodiments of methods disclosed herein, the ESR is measured using the Westergren method. In some embodiments of methods disclosed herein, the ESR is measured using the Wintrobe Method. In some embodiments of methods disclosed herein, the CRP level is measured using a standard CRP assay, a high High-Sensitivity CRP (hsCRP) Assay, Point-of-Care CRP Test, ELISA or Automated Clinical Chemistry Analyzers. In some embodiments of methods disclosed herein, the CRP level is measured using a standard CRP assay. In some embodiments of methods disclosed herein, the CRP level is measured using a high High-Sensitivity CRP(hsCRP) Assay. In some embodiments of methods disclosed herein, the CRP level is measured using Point-of-Care CRP Test. In some embodiments of methods disclosed herein, the CRP level is measured using ELISA. In some embodiments of methods disclosed herein, the CRP level is measured using Automated Clinical Chemistry Analyzers. In some embodiments of methods disclosed herein, the CRP level is measured in the serum. In some embodiments of methods disclosed herein, wherein the RF level is measured by nephelometry and turbidimetry, ELISA, or Latex Fixation Test. In some embodiments of methods disclosed herein, wherein the RF level is measured by nephelometry and turbidimetry. In some embodiments of methods disclosed herein, wherein the RF level is measured by ELISA. In some embodiments of methods disclosed herein, wherein the RF level is measured by Latex Fixation Test. In some embodiments of methods disclosed herein, the RF level is measured in the serum. In some embodiments, the RA is active RA. In some embodiments, the RA is moderate-to-severe RA. In some embodiments, the RA is moderate-to-severe active RA. In some embodiments, the RA is MTX-IR RA. In some embodiments, the RA is MTX-IR, moderate-to-severe active RA.

[0117] The anti-CD22 antibodies (e.g., suciraslimab) or pharmaceutical compositions provided herein can be administered to a subject by any methods known in the art, including, but not limited to, intravenous administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, intracranial administration, intrathecal administration, intraventricular administration, intraperitoneal administration, spinal administration, intranasal administration, intrapleural administration, topical administration, or intradermal administration. In some embodiments, the anti-CD22 antibodies (e.g., suciraslimab) or pharmaceutical compositions provided herein can be administered to a subject by parenteral administration. In some embodiments, the anti-CD22 antibodies (e.g., suciraslimab) are administered by intravenous infusion or injection. In some embodiments, anti-CD22 antibodies or antigen-binding fragments are administered by intramuscular injection. In some embodiments, anti-CD22 antibodies or antigen-binding fragments are administered by subcutaneous injection.

[0118] The amount of anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) administered to a subject according to the methods disclosed herein is, generally, a therapeutically effective amount. In some embodiments, the dosage regimens of the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) reduce glucose in a subject in need thereof. In some embodiments, the dosage regimens of anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) provided herein down-regulates pathogenic B cells in a subject in need thereof. In some embodiments, the dosage regimens of anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) provided herein treat RA in a subject in need thereof. In some embodiments, the dosage regimens of anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) provided herein treat RA characterized by low APR or positive RF in a subject in need thereof.

[0119] Anti-CD22 antibodies (e.g., suciraslimab) or pharmaceutical compositions provided herein can be administered with medical devices known in the art. For example, in some embodiments, aneedleless hypodermic injection device can be used, such as the devices disclosed in U.S. Patent Nos. 5,399,163; 5,383,851; 5,312,335; 5,064,413; 4,941,880; 4,790,824; or 4,596,556. Examples of well-known implants and modules for use described herein include: U.S. Patent No. 4,487,603, which discloses an implantable micro-infusion pump for dispensing medication at a controlled rate; U.S. Patent No. 4,486,194, which discloses a therapeutic device for administering medicaments through the skin; U.S. Patent No. 4,447,233, which discloses a medication infusion pump for delivering medication at a precise infusion rate; U.S. Patent No. 4,447,224, which discloses a variable flow implantable infusion apparatus for continuous drug delivery; U.S. Patent No. 4,439,196, which discloses an osmotic drug delivery system having multi-chamber compartments; and U.S. Patent No. 4,475,196, which discloses an osmotic drug delivery system. These patents are incorporated herein by reference. Many other such implants, delivery systems, and modules are known to those skilled in the art.

[0120] The methods provided herein comprise administering a therapeutically effective amount of the anti-CD22 antibodies (e.g., suciraslimab) described herein. Actual dosage levels of the therapeutic antibodies can be varied so as to obtain an amount which is effective to achieve the desired therapeutic response for a particular patient, without being toxic to the patient. The selected dosage level depends upon a variety of pharmacokinetic factors including the activity of the particular compositions described herein, the route of administration, the time of administration, the rate of excretion, the duration of the treatment, other drugs, compounds and / or materials used in combination with the particular compositions employed, the age, sex, weight, condition, general health and prior medical history of the patient being treated, and like factors well known in the medical arts.

[0121] In some embodiments, methods provided herein comprise administering the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) at a dose of about 100 mg, about 200 mg, about 300 mg, about 400 mg, about 500 mg, about 600 mg, about 700 mg, about 800 mg, about 900 mg, or about 1000 mg. In some embodiments, the antibody is administered at a dose of 100 mg. In some embodiments, the antibody is administered at a dose of 200 mg. In some embodiments, the antibody is administered at a dose of 300 mg. In some embodiments, the antibody is administered at a dose of 400 mg. In some embodiments, the antibody is administered at a dose of 500 mg. In some embodiments, the antibody is administered at a dose of 600 mg. In some embodiments, the antibody is administered at a dose of 700 mg. In some embodiments, the antibody is administered at a dose of 800 mg. In some embodiments, the antibody is administered at a dose of 900 mg.

[0122] During treatment, it is common to start with a lower dose, which is later ramped up to a target dose. For illustrative purposes, in some embodiments, the methods provided herein comprise administering an anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) at a dose of about 100 mg, which is gradually ramped up to a maintenance dose of about 600 mg.

[0123] Subjects can be administered at a frequency that is both safe and therapeutically effective. Such doses can be daily, on alternative days, weekly, biweekly, monthly, or according to any other schedule determined by empirical analysis. An exemplary treatment entails administration in multiple dosages over a prolonged period, for example, of at least six months. In some embodiments, the methods provided herein comprise weekly administration. In some embodiments, the methods comprise biweekly administration. In some embodiments, the methods comprise monthly administration. In some embodiments, the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) is subcutaneously administered weekly, biweekly, or monthly. In some embodiments, the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) is intravenously administered weekly, biweekly, or monthly. In some embodiments, the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) is intravenously administered biweekly.

[0124] The anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) can be administered for up to 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 18 months, 24 months, 30 months, or 36 months, as necessary and appropriate. In some embodiments, the treatment lasts at least 3 months. In some embodiments, the treatment lasts at least 6 months. In some embodiments, the treatment lasts at least 12 months. In some embodiments, the treatment lasts at least 24 months.

[0125] In some embodiments, the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) can be administered in one or more treatment cycles. In some embodiments, the treatment includes one cycle. In some embodiments, the treatment includes two cycles. In some embodiments, the treatment includes three cycles. In some embodiments, the treatment includes four or more cycles. In each cycle, one or more dose of the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) can be administered. In some embodiments, one dose of the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) is administered in one treatment cycle. In some embodiments, two doses of the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) are administered in one treatment cycle. In some embodiments, three doses of the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) are administered in one treatment cycle. In some embodiments, four doses of the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) are administered in one treatment cycle. In some embodiments, five doses of the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) are administered in one treatment cycle. In some embodiments, six doses of the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) are administered in one treatment cycle. In some embodiments, each dose is 400 mg. In some embodiments, each dose is 600 mg.

[0126] If more than one dose is administered during a treatment cycle, they can be administered at varying frequencies. In some embodiments, provided herein are methods comprising administering into the subject one dose of an anti-CD22 antibody described herein. In some embodiments, multiple doses of an anti-CD22 antibody are administered. In some embodiments, methods provided herein comprise administering to a subject an anti-CD22 antibody at a dosing frequency of once weekly, once biweekly, once every three weeks, once every four weeks, once every five weeks, once every six weeks, once every eight weeks, once every twelve weeks, or less frequently so long as a therapeutic response is achieved. The anti-CD22 antibody can be administered once a week. The anti-CD22 antibody can be administered once every two weeks. The anti-CD22 antibody can be administered once every three weeks. The anti-CD22 antibody can be administered once every four weeks. In some embodiments, a treatment cycle can include a “drug free” interval during which no drug is administered. For example, if the drug is administered for the first four weeks of a 10-week treatment cycle, the last six weeks are called the drug free interval.

[0127] In some embodiments, methods provided herein comprise administering at least one cycle of an anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) described herein to a subject. The treatment cycle can be about four weeks, about six weeks, about eight weeks, about ten weeks, about 12 weeks, about 14 weeks, about 16 weeks, about 18 weeks, about 20 weeks, about 22 weeks, or about 24 weeks. In some embodiments, the treatment cycle can be about 12 weeks. For exemplary purposes, in some embodiments, each treatment cycle comprises biweekly administration of three doses of the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) in the first four weeks (i.e., at Week 0, 2, and 4) , and an eight-week drug free interval. In some embodiments, each treatment cycle comprises biweekly administration of four doses of the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) in the first six weeks (i.e., at Week 0, 2, 4, and 6) , and a six-week drug free interval. In some embodiments, each dose is 400 mg.In some embodiments, each dose is 600 mg.

[0128] In some embodiments, after the initial treatment of one or more cycles, the subject can be further administered with a maintenance regimen. A “maintenance regiment, ” as used herein, refers to the ongoing, regular, or recurrent dosage of a medication or treatment that is administered over an extended period to achieve or maintain a desired therapeutic effect. A maintenance regimen can often be used for chronic conditions or to prevent the recurrence of a medical condition. In some embodiments, the maintenance regimen comprises administering the subject with the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) every two weeks, every four weeks, every six weeks, every eight week, or every twelve weeks. In some embodiments, the maintenance regimen comprises administering the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) every four weeks. In some embodiments, the maintenance regimen comprises administering the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) every six weeks. In some embodiments, the maintenance regimen comprises administering the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) every eight weeks. The maintenance dose can be about 100 mg, about 200 mg, about 300 mg, about 400 mg, about 500 mg, or about 600 mg. In some embodiments, the maintenance dose is about 400 mg. The maintenance dose can be about 400 mg. In some embodiments, the maintenance regimen comprises administering about 600 mg anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) every four weeks. In some embodiments, the maintenance regimen comprises administering about 600 mg anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) every six weeks. In some embodiments, the maintenance regimen comprises administering about 600 mg anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) every eight weeks. In some embodiments, the maintenance regiment is administered for at least four weeks, at least eight weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, at least 24 weeks, at least 28 weeks, at least 32 weeks, at least 36 weeks, at least 40 weeks, at least 44 weeks, at least 48 weeks, at least 52 weeks, at least 56 weeks, or at least 60 weeks. In some embodiments, the maintenance regiment comprises administering 600 mg of the anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) every six weeks for about 24 weeks.

[0129] All combinations and permutations of dosages and treatment regimens described above are expressly contemplated herein. Dosage and frequency can also vary depending on the half-life of the anti-CD22 antibodies in the patient. In therapeutic applications, a relatively high dosage at relatively short intervals is sometimes required until progression of the disease is reduced or terminated, and until the patient shows partial or complete amelioration of symptoms of disease. Actual dosage levels of the anti-CD22 antibodies described herein can be varied so as to obtain an amount which is effective to achieve the desired therapeutic response for a particular patient, composition, and mode of administration, without being toxic to the patient. The selected dosage level depend upon a variety of pharmacokinetic factors including the activity of the particular compositions described herein, the route of administration, the time of administration, the rate of excretion, the duration of the treatment, other drugs, compounds and / or materials used in combination with the particular compositions employed, the age, sex, race, weight / body mass index (BMI) , condition, general health, hepatic function, renal function, and prior medical history of the patient being treated, and like factors well known in the medical arts.

[0130] For illustrative purposes, the following treatment regimen can be adopted in the methods disclosed herein that comprise administering of an anti-CD22 antibody disclosed herein (e.g., suciraslimab) . As shown, the treatment comprises two cycles, each including biweekly administration of three doses of about 600 mg suciraslimab. Specifically, about 600 mg suciraslimab is administered at Weeks 0, 2, and 4 of Cycle 1, and Weeks 12, 14, and 16 of Cycle 2. In some embodiments, after the completion of the two treatment cycles, a maintenance regimen can be further administered. In some embodiments, the maintenance regimen comprises administering about 600 mg suciraslimab every four weeks. The maintenance regimen can be administered for a period that is required to achieve the desired therapeutic effect (e.g., RA remission) . In some embodiments, the maintenance regimen is administered for a period of at least eight weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 24 weeks, at least 28 weeks, at least 32 weeks, at least 36 weeks, at least 40 weeks, at least 44 weeks, at least 48 weeks, at least 52 weeks, at least 56 weeks, or at least 60 weeks. In some embodiments, the maintenance regimen is administered for a period of at least 24 weeks.

[0131] Dosage regimens can be adjusted to provide the optimum desired response (e.g., atherapeutic or prophylactic response) . For example, a single bolus can be administered, several divided doses can be administered over time, or the dose can be proportionally reduced or increased as indicated by the exigencies of the therapeutic situation. It is especially advantageous to formulate parenteral compositions in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage. Dosage unit form as used herein refers to physically discrete units suited as unitary dosages for the mammalian subjects to be treated; each unit containing a predetermined quantity of therapeutic antibody calculated to produce the desired therapeutic effect in association with the required pharmaceutical carrier. It is to be noted that proper dosing varies with the type and severity of the condition to be alleviated. It is to be further understood that for any particular subject, specific dosage regimens should be adjusted over time according to the individual need and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the compositions, and that dosage ranges set forth herein are exemplary only and are not intended to limit the scope or practice of the methods disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD22 (e.g., suciraslimab) is provided in the following dosage unit form: 300 mg / 30 ml each vial.

[0132] In some embodiments, methods provided herein include further administering another second therapeutic agent to the subject. In some embodiments, the second therapeutic agent is a conventional DMARD. The conventional DMARD can be, for example, MTX, leflunomide, hydroxychloroquine, and sulfasalazine. In some embodiments, the DMARD is MTX. In some embodiments, the second therapeutic agent can be a biologic DMARD. Exemplary biologic DMARDs include, e.g., abatacept, adalimumab, anakinra, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab, sarilumab and tocilizumab. In some embodiments, the second therapeutic agent is a targeted synthetic DMARD. Exemplary targeted synthetic DMARDs include, e.g., baricitinib, tofacitinib and upadacitinib. In some embodiments, the second therapeutic agent is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) . Exemplary NSAIDs include, e.g., ibuprofen, and naproxen sodium. In some embodiments, the second therapeutic agent is a steroid. Exemplary corticosteroid medications include such as prednisone.

[0133] The second therapeutic agent can be administered prior to, concurrently with, or subsequent to administration of the anti-CD22 antibodies (e.g., suciraslimab) or pharmaceutical compositions described herein. Combined administration can include co-administration, either in a single pharmaceutical formulation or using separate formulations, or consecutive administration in either order but generally within a time period such that all active agents can exert their biological activities simultaneously. A person skilled in the art can readily determine appropriate regimens for administering a pharmaceutical composition described herein and an additional therapy in combination, including the timing and dosing of an additional agent to be used in a combination therapy, based on the needs of the subject being treated.

[0134] In some embodiments, methods provided herein comprise administering the anti-CD22 antibodies (e.g., suciraslimab) or pharmaceutical compositions described herein in combination with MTX. In some embodiments, provided herein are methods of treating RA characterized by low APR or positive RF, comprising administering a therapeutically effective amount of an anti-CD22 antibody (e.g., suciraslimab) and a therapeutically effectively amount of MTX to a subject in need thereof. In some embodiments, methods provided herein comprise weekly MTX at a dose of about 7.5-25 mg weekly. In some embodiments, methods provided herein comprise weekly MTX at a dose of about 7.5 mg, about 10.0 mg, about 12.5 mg, about 15.0 mg, about 17.5 mg, about 20.0 mg, about 22.5 mg, or about 25.0 mg. In some embodiments, 7.5 mg MTX is administered weekly. In some embodiments, 10 mg MTX is administered weekly. In some embodiments, 12.5 mg MTX is administered weekly. The amount of MTX to be administered to the subject can be adjusted as appropriate.

[0135] In some embodiments, methods of treatment described herein reduce a sign and / or symptom of RA, such as joint pain or joint swelling. In some embodiments, methods of treatment described herein reduce joint pain in the treated subject. In some embodiments, methods of treatment described herein reduce joint swelling in the treated subject.

[0136] In some embodiments, methods of treatment described herein improve functional status of the treated subject. The functional status can be assessed using the disability index of the health assessment questionnaire (HAQ-DI) . An improvement in the HAQ score≥0.22 or 0.30 units is considered to be clinically significant. In some embodiments, methods of treatment described herein a clinically significant improvement in functional status of the treated subject.

[0137] In some embodiments, methods of treatment described herein result in a clinical response of RA, or a DAS response of RA. As used interchangeably herein, a “clinical response” and a “DAS response” of RA means that the treatment has achieved either a good response or a moderate response in the treated subject, according to the EULAR standard described above.

[0138] In some embodiments, methods of treatment described herein induce clinical remission of RA. In some embodiments, methods of treatment described herein maintain clinical remission of RA. In some embodiments, methods of treatment described herein induce and maintain clinical remission of RA. As used herein, “clinical remission” of RA means achieving DAS28<2.6 based on either DAS28-ESR or DAS28-CRP.

[0139] The ACR responses are also commonly used to evaluate the efficacy of RA treatment. Specifically, ACR20, ACR50, and ACR70 are defined based on the percentage of improvement in RA symptoms as follows: ACR20: at least 20%improvement in the following criteria: - Tender joint count (TJC) of 68 joints - Swollen joint count (SJC) of 66 joints - At least 20%improvement in at least 3 of the following 5 types of assessment - Patient’s assessment of pain (VAS) - Patient’s global assessment of disease activity (VAS) - Physician’s global assessment of disease activity (VAS) - Patient's evaluation of physical function using Health Assessment Questionnaire- Disability Index (HAQ-DI) - APR level (ESR or CRP) ACR50: at least a 50%improvement in the same criteria mentioned for ACR20 ACR70: at least a 70%improvement in the same criteria mentioned for ACR20ACR70

[0140] Details of the evaluation methods are provided as follows: 1. Joint evaluation: The TJC in 68 joints and the SJC in 66 joints were evaluated. All joints  were examined during the visit. 2. Pain evaluation: Patients are asked to assess their average pain over the past week on a  VAS chart (0-10 cm) , ranging from no pain (0) to the most severe pain possible (10) . 3. Patient and physician’s global evaluation of disease activity: Patients and physicians  were asked to record on a VAS chart (0-10 cm) . The scale evaluated by the subject ranges from very good (0) to very bad (10) . The scale evaluated by the physician ranges from no active arthritis (0) to extremely active arthritis (10) . 4. Health Evaluation Questionnaire (HAQ-DI) : The functional status of the patients was  evaluated using the HAQ-DI, a 20-question self-evaluation instrument that evaluates the degree of difficulty in performing tasks in 8 functional areas (dressing, waking up, eating, walking, bathing, stretching, holding strength, and activities of daily living) . Responses in each functional area were scored on a scale of 0-3.

[0141] In some embodiments, methods provided herein achieve ACR20 in the treated subject. In some embodiments, methods provided herein achieve ACR50 in the treated subject. In some embodiments, methods provided herein achieve ACR70 in the treated subject.

[0142] In some embodiments, the therapeutic effect of the methods disclosed herein is observed in four weeks or less, five weeks or less, six weeks or less, seven weeks or less, eight weeks or less, ten weeks or less, twelve weeks or less, 16 weeks or less, 20 weeks or less, 24 weeks or less, 28 weeks or less, 32 weeks or less, 36 weeks or less, 40 weeks or less, 44 weeks or less, 48 weeks or less, 52 weeks or less, or 60 weeks or less of initiating treatment. In some embodiments, the therapeutic effect is observed in about, about four weeks, about five weeks, about six weeks, about seven weeks, about eight weeks, about ten weeks, about twelve weeks, about 16 weeks, about 20 weeks, about 24 weeks, about 28 weeks, about 32 weeks, about 36 weeks, about 40 weeks, about 44 weeks about 48 weeks, about 52 weeks, or about 60 weeks of initiating treatment. As used herein, “initiating treatment” refers to the first dosing of the anti-CD22 antibody disclosed herein (e.g., suciraslimab) . In some embodiments, the therapeutic effect of the methods disclosed herein is observed 24 weeks or less of initiating treatment. In some embodiments, the therapeutic effect of the methods disclosed herein is observed 52 weeks or less of initiating treatment.

[0143] In some embodiments, methods provided herein achieve ACR2024 weeks or less of initiating treatment. 6.5 Examples

[0144] The examples provided below are for purposes of illustration only, which are not intended to be limiting unless otherwise specified. Thus, the invention should in no way be construed as being limited to the following examples, but rather, should be construed to encompass any and all variations which become evident as a result of the teaching provided herein.

[0145] Disclosed below is a randomized, multicentre, double-blind, placebo-controlled phase III clinical study was conducted for suciraslimab in patients with active rheumatoid arthritis. Among other things, this study confirmed the efficacy of intravenous 600 mg suciraslimab in combination of MTX in patients with active RA and an inadequate response to MTX (MTX-IR) . 6.5.1 Phase III study: patients and methods

[0146] Study population

[0147] Adults with active RA receiving MTX (stable regimen of 7.5-25 mg / week for≥4 weeks) for ≥3 months were enrolled. All patients had moderate-to-severe active RA (≥6 / 68 tender joints and≥6 / 66 swollen joints; DAS (ESR or CRP) >3.2. Enrolled subjects had hypersensitive C-reactive protein (hsCRP) or C-reactive protein (CRP) concentration≥1.5 ULN (upper limit of normal of local laboratory) , ESR≥28mm / h, or morning stiffness time≥45 minutes at screening and baseline (screening results within 7 days were also treated as baseline) . Patients were required to have wash-out periods for other csDMARDs (conventional synthetic DMARDs) , DMARDs (targeted synthetic DMARDs) or bDMARDs (biologic DMARDs) to avoid possible residual effect. Stable (≥2 weeks) approved regimens of non-steroidal anti-inflammatory drugs and / or oral corticosteroids (≤10 mg / day prednisone or equivalent) were allowed.

[0148] Study Design

[0149] Patients enrolled in this multicenter, double-blind, placebo-controlled study were randomly (2: 1) assigned, via interactive web response system (IWRS) , to receive intravenous suciraslimab 600 mg or placebo infusions at Weeks 0 / 2 / 4 and 12 / 14 / 16, and then followed by infusion of suciraslimab every 6 weeks from Week 24 to Week 52 (at Weeks 24 / 30 / 36 / 42 / 48) , followed by 4 weeks of additional safety follow-up. No stratification was applied when randomization.

[0150] Part of the patients (65 / 529) randomized to suciraslimab or placebo with<10%improvement in swollen / tender joint counts from baseline to Week 12 early escaped (EE) to receive intravenous suciraslimab from Week 12, but masking of their original randomization was still maintained until end of the study. Among the 65 patients, 18 were shifted from placebo to suciraslimab, while the other 47 patients remained the original treatment.

[0151] Suciraslimab was supplied in 2 vials of 30 ml liquid solution containing 300 mg suciraslimab (10 mg / ml) and associated excipients and placebo was excipients solution without suciraslimab in same volume and package. The infusion solution was prepared by diluting 2 vials of Suciraslimab or placebo by 0.9%normal saline to a final volume of 260 ml. Unless contraindicated, all study agent doses were infused over 120±20 min. All patients continued to receive a stable regimen of MTX (≥7.5 but≤25 mg / week) .

[0152] The primary endpoint was the proportion of patients with an ACR20 response at Week 24. Secondary endpoints included: ACR20 / 50 / 70 throughout 52 weeks, and determination of clinical response (a European League Against Rheumatism (EULAR) response of good or moderate response) and clinical remission (DAS28<2.6) , both based on the disease activity composite score incorporating 28 joints and CRP / ESR (DAS28-CRP / DAS28-ESR) . Joint evaluations were performed by blinded assessor assigned to each study center. Improvement in functional status was assessed using the disability index of the health assessment questionnaire (HAQ-DI) . An improvement in the HAQ score≥0.22 or 0.30 units was considered to be clinically significant. Blood samples collected at Weeks 0 / 12 / 16 / 24 / 36 / 52 were collected for pop-PK study and evaluation for ADA to suciraslimab (HACA) . Safety endpoints included the incidence and type of adverse events (AEs) , serious adverse events (SAEs) , and incidence of AESIs, and changes from baseline in clinical laboratory parameters.

[0153] Statistical analyses

[0154] Patient data were summarized using descriptive statistics (counts / percentages for categorical data; median / mean±SD for continuous data) .

[0155] In the primary efficacy analyses, proportions of patients achieving response levels were compared between treatment groups using a two-sided Person Chi-square test for testing null hypothesis and a 95%confidence interval was calculated by using Clopper-Pearson Precision. Additional post hoc analyses were also performed for baseline CRP / hsCRP cut-off levels≤1.5ULN or ESR≤28mm / h.

[0156] Patients with prohibited medication usage, who discontinued because of lack of efficacy before Week 24 and who lacked baseline or evaluable Week 24 ACR20 component data for any reason were considered ACR20 non-responders at Week 24 through Week 52. In these intent-to-treat analyses, patients randomized to placebo who EE (n=65 / 529) , were included in the FAS and data was analyzed according to their original treatment group randomized regardless EE for primary endpoints analysis. Sensitivity analysis was also performed to treat EE as concurrent event and either NRI or MI was applied for EE.

[0157] A non-responder imputation (NRI) was employed to impute missing ACR component data (e.g., swollen or tenderjoint count, or global assessments of disease) at Week 24 if the patient had data for at least one other ACR component at Week 24.

[0158] Sensitivity analyses of the primary endpoint included analyses in which patients who: (1) had elevated level corticosteroid or NSAIDs near efficacy evaluation point, (2) used remedy for accumulated dose or close to efficacy evaluation point; (3) early escaped; (4) lacked Week 24 data to determine ACR20 response but with good compliance. All efficacy analyses were based on the intention-to-treat principle, and all statistical tests were performed at a two-sided significance level of 0.05.

[0159] Safety analyses were performed for all patients who received≥1 infusion of study agent. Adverse event data were summarized as counts and percentages by treatment group and Medical Dictionary for Regulatory Activities (V24.0) system-organ class (SOC) and preferred term (PT) , and changes in laboratory parameters were summarized using descriptive statistics. 6.5.2 Phase III study: efficacy and mechanism of action (MOA)

[0160] Patient disposition and baseline characteristics

[0161] 530 patients were randomized. The overall median disease duration since disease onset was 71.7 months, median disease duration since diagnosis was 42.1 months. The median dose of MTX at study entry was 10 mg per week. Among the 530 randomized patients, 484 (91.5%) completed the 24-week study period, and 46 (8.5%) discontinued study before Week 24. A total of 483 participants (91.1%) entered the post-24-week open-label period, and 435 (82.1%) of them completed the 52-week study. The safety populations that were randomized had received at least one dose of their assigned medication and had at least one follow-up assessment after baseline, and 1 patient excluded accordingly with SS population size as 529.

[0162] Clinical efficacy

[0163] The study’s primary endpoint: ACR20 response at Week 24, was achieved, as 163 / 352 (46.3%) of the patients in treatment group (suciraslimab and MTX) reached ACR 20, compared to 60 / 177 (33.9%) of the patients in placebo group (placebo and MTX) , which was statistically significant (p=0.0064, responder group ratio difference 12.41, 95%CI 3.52～20.80) . The ACR50 and ACR70 response in the treatment group were also numerically higher than the response in the placebo group (FIG. 1) .

[0164] Provided below in Table 3 are the changes from baseline in Disease-Activity Score (DAS) , rates of response according to the European League against Rheumatism (EULAR) Criteria, and Pharmacodynamic Outcomes at Week 24. As shown, the mean change from baseline in the disease-activity of treatment group was numerically higher than the placebo group. Additionally, for RA disease biomarkers, mean change from baseline levels in RF and IgM showed significant improvement when comparing treatment group to placebo at Week 24 (p=0.0001 and p<0.0001, respectively) . Suciraslimab MOA related biomarker, mean change from baseline in percentage of CD19+B cell, also demonstrated significant change over placebo. Table 3: Changes in DAS, EULAR response, etc. #Plus-minus values are means±SD, and values in parentheses are 95 percent confidence intervals  for the difference in the mean change between the Suciraslimab treatment group and the placebo group.

[0165] Patients that had completed the 24-week trial were allowed to be entered into an Open Label Period where patients from both the placebo and treatment groups were administered with suciraslimab at 600 mg and standard of care every 6 weeks from Week 24 to 48 (the open-label extension, or OLE) . The number of responders in the treatment group as evaluated by ACR20 (65.9%) , ACR50 (39.5%) and ACR70 (17.4%) continued to increase until Week 52 of the open label period (FIG. 2) . Similar increases in the number of responders achieving ACR20 (63.4%) , ACR50 (26.0%) and ACR70 (8.4%) in the placebo group were also observed (FIG. 2) . Notably, no signs of plateauing on the increase in the number of responders were noted at the end of the open-label period. This pattern differentiated from most of the biologics approved for the treatment of active RA, such as those targeting TNF-α, where the number of responders peaked and plateaued at Week 24 and stayed flat with maintenance administration thereafter.

[0166] Pharmacodynamic outcomes at Week 24

[0167] Although suciraslimab, like rituximab, targets B cells, their MOAs are completely different. Rituximab works by near-complete ablation of peripheral-blood B cells. By contrast, suciraslimab preferentially suppresses autoreactive or pathogenic, but not normal B cells. The numbers of B cells (CD19+cells) were only mildly suppressed (～20-30%) (FIG. 3) . Suciraslimab also exhibited no cell killing activity induced by CMC and ADC, and the slightly suppressed B cell number could be the result of suciraslimab-inflicted suppression on autoreactive or pathogenic B cells. Notably, both

[0168] Notably, the levels IgM level and of rheumatoid factor (RF) level, both appearing early in the B cell maturation process, were significantly reduced, and to a statistically greater degree in the suciraslimab group as compared to the placebo (FIG. 4 and Table 3) . Meanwhile, the levels of total IgG and IgA in both the treatment and placebo groups remained roughly within the normal range throughout the study (FIG. 4 and Table 3) . 6.5.3 Phase III study: stratification analyses

[0169] A forest plot was utilized to identify the sensitive stratification factor for ACR20 response in a post-hoc analysis. As shown in FIG. 5A and Table 4, baseline acute phase reactants (APRs) , including erythrocyte sedimentation rate (ESR) , C-reactive protein (CRP) level, and DAS28-ESR score, were identified as sensitivity stratification factors. Seropositivity of RF (>15 IU / mL) was also identified as a sensitivity stratification factor. Patients with baseline DAS28-ESR≤5.1 showed better response than patients with baseline DAS28-ESR>5.1; patients with baseline ESR≤28 mm / h showed better response than patients with baseline ESR>28 mm / h; patients with baseline CRP≤ 1.5ULN showed better response than patients with baseline CRP>1.5ULN; and patients with baseline positive RF (i.e., abnormal RF) showed better response than patients with normal baseline RF (FIG. 5A) .

[0170] As shown in FIG. 5B, specifically, in patients with baseline CRP level≤1.5 ULN, 54.4% (suciraslimab) vs 32.9% (placebo) patients reached ACR20 response at Week24 (p=0.0026) . In patients with baseline ESR level≤28 mm / h, 59.2% (suciraslimab) vs 41.2% (placebo) patients reached ACR20 response at Week 24 (p=0.0077) . For subgroup patients with both baseline ESR and CRP in a relatively low level at baseline (N=147, 99 treated with suciraslimab and48 from placebo group) , responder rate was 60.6%vs 35.4%for these 2 groups (p=0.0019) . This subgroup analysis demonstrated that the specific subset of active, moderate-to-severe RA population characterized by low baseline levels of APR responded much better than the whole population, either numerically or by statistical significance. Table 4: Stratification Analysis 6.5.4 Phase III study: summary

[0171] In this confirmatory Phase III study, 600 mg of suciraslimab alongside with 7.5～25mg / week of MTX administered on Week 0, 2, 4, 12, 14 and 16, provided patients with significant improvements in disease symptoms. At 24 weeks, the ACR20 proportion was substantially greater in the suciraslimab treatment group than in the placebo group (p=0.0063) . The proportions of ACR50 and ACR70 patients were also greater in the suciraslimab treatment group than the respective group in the placebo group. A greater proportion of suciraslimab group had a moderate or good response according to EULAR criteria as compared to patients in the placebo group.

[0172] Additionally, the mean decreases from baseline in the DAS, the RF level and the IgM level at Week 24 were also significantly greater in the suciraslimab treatment group than the placebo group, whereas no significant differences in the levels of IgG between the two groups was detected. This was consistent with the MOA of suciraslimab, which affected a differentiating upstream event and targeted pathogenic or autoreactive B cells (restoration of tolerance to autoantigens) prior to arriving at the third checkpoint when mature IgG secreting plasma cells leave the germinal center.

[0173] While neutralization of the effector inflammatory cytokines such as TNF-αand IL-6 could bring about fast-acting reactions, longer time was needed before therapeutic responses via the modulation of the more upstream events could manifest. Interestingly, during OLE, the ACR20, ACR50 and ACR70 proportions continued to increase until Week 52, which distinguishing suciraslimab from other antibodies targeting inflammatory cytokines (e.g., TNF-α or IL-6) , which consistently peaked and plateaued at or before Week 24, and more or less stayed flat till Week 52. The same pattern was also reported for tofacitinib, a small molecule JAK inhibitor. These results implied that the trickle-down clinical effects of suciraslimab could be slow acting in the beginning and quite sustainable.

[0174] RA is a complex and heterogenous disease. Substantial heterogeneity in synovial histology with variable infiltration of inflammatory cells was observed in RA patients, suggesting the presence of subsets of disease. For example, about 25 to 40%of RA patients were refractory to TNF-α therapy. To cope with this unmet medical need, the American College of Rheumatology (ACR) encouraged the development of antibodies against different targets with different MOAs as alternative treatment options for this subset of RA patients who failed to respond to TNF-α therapy. Four major RA phenotypes (lymphoid, myeloid, low-inflammatory and fibroid phenotypes) were previously characterized, of which RA patients with the myeloid phenotype exhibited the most robust response to anti-TNFα. However, the response of different treatments for RA patients of the low-inflammatory and fibroid phenotype was not investigated.

[0175] Here, the clinical data demonstrated that the patient population with positive RF, which also represented a significant proportion of RA patients (147 / 530, 27.7%) , were particularly responsive to suciraslimab. The data also demonstrated that patient population with low APR, who represented a significant proportion of RA patients (147 / 530, 27.7%) , were particularly responsive to suciraslimab. As most experimental drugs entering into clinical trials for RA were restricted to patients with an elevated APR, patients who were low in the serum APR levels were mechanistically excluded from these studies and were deprived of the opportunity for an effective treatment. Thus, the urgent unmet need for the subset of RA with lower APR can be addressed by using suciraslimab according to methods disclosed herein. 6.6 Exemplary Embodiments:

[0176] Embodiment 1. A method of treating rheumatoid arthritis (RA) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an anti-CD22 antibody; wherein the RA is characterized by low acute phase reactant (APR) or positive rheumatoid factor (RF) ; and wherein the antibody specifically binds to CLLNFSCYGYPIQ (SEQ ID NO: 17) and VFTRSELKFSPQWSHHGKIVTC (SEQ ID NO: 18) of human CD22.

[0177] Embodiment 2. The method of Embodiment 1, wherein the RA is active RA.

[0178] Embodiment 3. The method of Embodiment 1 or 2, wherein the RA is moderate-to-severe RA.

[0179] Embodiment 4. The method of any one of Embodiments 1 to 3, wherein the RA is methotrexate-inadequate response (MTX-IR) RA.

[0180] Embodiment 5. The method of any one of Embodiments 1 to 4, wherein the RA is characterized by low APR.

[0181] Embodiment 6. The method of Embodiment 5, wherein the RA is characterized by low erythrocyte sedimentation rate (ESR) , low Disease Activity Score in 28 joints (DAS28) -ESR, and / or low C-reactive protein (CRP) level.

[0182] Embodiment 7. The method of Embodiment 6, wherein the RA is characterized by low ESR.

[0183] Embodiment 8. The method of Embodiment 7, wherein the ESR is 28 mm / h or lower.

[0184] Embodiment 9. The method of Embodiment 6, wherein the RA is characterized by low (DAS28) -ESR.

[0185] Embodiment 10. The method of Embodiment 9, wherein the (DAS28) -ESR is 5.1 or lower.

[0186] Embodiment 11. The method of Embodiment 6, wherein the RA is characterized by low CRP level.

[0187] Embodiment 12. The method of Embodiment 11, wherein the CRP level is 1.5 times Upper Limit of Normal (ULN) or lower.

[0188] Embodiment 13. The method of any one of Embodiments 1 to 12, wherein the RA is characterized by positive RF.

[0189] Embodiment 14. The method of Embodiment 13, wherein the serum level of RF is higher than 15 IU / mL.

[0190] Embodiment 15. The method of Embodiment 1, further comprising characterizing the RA by measuring APR or RF in the subject, and treating the subject with the anti-CD22 antibody if the RA is characterized by low APR or positive RF.

[0191] Embodiment 16. The method of Embodiment 15, comprising measuring APR in the subject and treating the subject if the RA is characterized by low APR.

[0192] Embodiment 17. The method of Embodiment 16, comprising determining ESR level, (DAS28) -ESR and / or CRP level in the subject, and treating the subject if the RA is characterized by low CRP, low ESR, and / or low (DAS28) -ESR.

[0193] Embodiment 18. The method of Embodiment 17, comprising determining ESR level in the subject, and treating the subject if the RA is characterized by low ESR.

[0194] Embodiment 19. The method of Embodiment 18, wherein the subject is treated if the ESR is 28 mm / h or lower.

[0195] Embodiment 20. The method of Embodiment 17, comprising determining (DAS28) -ESR in the subject, and treating the subject if the RA is characterized by low (DAS28) -ESR.

[0196] Embodiment 21. The method of Embodiment 20, wherein the subject is treated if (DAS28) -ESR is 5.1 or lower.

[0197] Embodiment 22. The method of Embodiment 17, comprising determining CRP level in the subject, and treating the subject if the RA is characterized by low CRP.

[0198] Embodiment 23. The method of Embodiment 22, wherein the subject is treated if the CRP level is 1.5 times ULN or lower.

[0199] Embodiment 24. The method of any one of Embodiments 15 to 23, comprising determining the presence of RF in the subject and treating the subject if the RA characterized by positive RF.

[0200] Embodiment 25. The method of Embodiment 24, wherein the subject is treated if the serum level of RF is higher than 15 IU / mL.

[0201] Embodiment 26. The method of any one of Embodiments 1 to 25, wherein the antibody comprises a light chain variable region (VL) comprising a VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 that have the amino acid sequences of SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, and SEQ ID NO: 3, respectively; and a heavy chain variable region (VH) comprising a VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 that have the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, and SEQ ID NO: 6, respectively.

[0202] Embodiment 27. The method of Embodiment 26, wherein the VL and VH of the antibody have the amino acid sequences of SEQ ID NO: 7 and SEQ ID NO: 8, respectively.

[0203] Embodiment 28. The method of Embodiment 27, wherein the antibody is suciraslimab.

[0204] Embodiment 29. The method of Embodiment 26, wherein the VL and VH of the humanized antibody have the amino acid sequences of SEQ ID NO: 9 and SEQ ID NO: 10, respectively.

[0205] Embodiment 30. The method of any one of Embodiments 1 to 29, wherein the treatment comprises (a) administering the anti-CD22 antibody in at least two cycles; (b) each cycle comprises two or more doses; and (c) each dose is administered biweekly.

[0206] Embodiment 31. The method of Embodiment 30, wherein each dose is about 600 mg.

[0207] Embodiment 32. The method of Embodiment 30 or 31, wherein each cycle is about 12 weeks long.

[0208] Embodiment 33. The method of Embodiment 30, wherein the treatment comprises administering 600 mg of the anti-CD22 antibody at Week 0, 2, 4, 12, 14, and 16.

[0209] Embodiment 34. The method of any one of Embodiments 30 to 33, wherein the treatment further comprises administering a maintenance regimen.

[0210] Embodiment 35. The method of Embodiment 34, wherein the maintenance regimen comprises administering the anti-CD22 antibody at a dose of 600 mg every 4 weeks, every 6 weeks, or every 8 weeks.

[0211] Embodiment 36. The method of Embodiment 34 or 35, wherein the maintenance regimen is administered for at least 24 weeks.

[0212] Embodiment 37. The method of any one of Embodiments 1 to 36, wherein the anti-CD22 antibody is administered intravenously.

[0213] Embodiment 38. The method of any one of Embodiments 1 to 37, wherein the anti-CD22 antibody is administered in combination with a second therapeutic agent.

[0214] Embodiment 39. The method of Embodiment 38, wherein the second therapeutic agent is methotrexate (MTX) .

[0215] Embodiment 40. The method of any one of Embodiments 1 to 39, wherein the treatment achieves ACR20, ACR50, or ACR70 in the subject.

[0216] Embodiment 41. The method of any one of Embodiments 1 to 40, wherein the treatment achieves a clinical response of RA in the subject.

[0217] Embodiment 42. The method of any one of Embodiments 1 to 41, wherein the treatment achieves clinical remission of RA in the subject.

[0218] Embodiment 43. The method of any one of Embodiments 1 to 42, wherein the treatment does not result in ablation of peripheral B cells.

[0219] Embodiment 44. Use of an anti-CD22 antibody in treating RA characterized by low APR or positive RF, wherein the antibody specifically binds to CLLNFSCYGYPIQ (SEQ ID NO: 17) and VFTRSELKFSPQWSHHGKIVTC (SEQ ID NO: 18) of human CD22.

[0220] Embodiment 45. Use of an anti-CD22 antibody in the manufacture of a medicament for the treatment of RA characterized by low APR or positive RF, wherein the antibody specifically binds to CLLNFSCYGYPIQ (SEQ ID NO: 17) and VFTRSELKFSPQWSHHGKIVTC (SEQ ID NO: 18) of human CD22.

[0221] Embodiment 46. The use of Embodiment 44 or 45, wherein the RA is active RA.

[0222] Embodiment 47. The use of any one of Embodiments 44 to 46, wherein the RA is moderate-to-severe RA.

[0223] Embodiment 48. The use of any one of Embodiments 44 to 47, wherein the RA is MTX-IR RA.

[0224] Embodiment 49. The use of any one of Embodiments 44 to 48, wherein the RA is characterized by low APR.

[0225] Embodiment 50. The use of Embodiment 49, wherein the RA is characterized by low erythrocyte sedimentation rate (ESR) , low Disease Activity Score in 28 joints (DAS28) -ESR, and / or low C-reactive protein (CRP) level.

[0226] Embodiment 51. The use of Embodiment 50, wherein the RA is characterized by low ESR.

[0227] Embodiment 52. The use of Embodiment 51, wherein the ESR is 28 mm / h or lower.

[0228] Embodiment 53. The use of Embodiment 50, wherein the RA is characterized by low DAS28-ESR.

[0229] Embodiment 54. The use of Embodiment 53, wherein the DAS28-ESR is 5.1 or lower.

[0230] Embodiment 55. The use of Embodiment 50, wherein the RA is characterized by low CRP level.

[0231] Embodiment 56. The use of Embodiment 55, wherein the CRP level is 1.5 times ULN or lower.

[0232] Embodiment 57. The use of any one of Embodiments 44 to 56, wherein the RA is characterized by positive RF.

[0233] Embodiment 58. The use of Embodiment 57, wherein the serum level of RF is higher than 15 IU / mL.

[0234] Embodiment 59. The use of any one of Embodiments 44 to 58, wherein the antibody comprises a light chain variable region (VL) comprising a VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 that have the amino acid sequences of SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, and SEQ ID NO: 3, respectively; and a heavy chain variable region (VH) comprising a VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 that have the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, and SEQ ID NO: 6, respectively.

[0235] Embodiment 60. The use of Embodiment 59, wherein the VL and VH of the antibody have the amino acid sequences of SEQ ID NO: 7 and SEQ ID NO: 8, respectively.

[0236] Embodiment 61. The use of Embodiment 60, wherein the antibody is suciraslimab.

[0237] Embodiment 62. The use of Embodiment 59, wherein the VL and VH of the humanized antibody have the amino acid sequences of SEQ ID NO: 9 and SEQ ID NO: 10, respectively.

[0238] Embodiment 63. The use of any one of Embodiment 44 to 62, wherein the treatment comprises (a) administering the anti-CD22 antibody in at least two cycles; (b) each cycle comprises two or more doses; and (c) each dose is administered biweekly.

[0239] Embodiment 64. The use of Embodiment 63, wherein each dose is about 600 mg.

[0240] Embodiment 65. The use of Embodiment 63 or 64, wherein each cycle is about 12 weeks long.

[0241] Embodiment 66. The use of Embodiment 63, wherein the treatment comprises administering 600 mg of the anti-CD22 antibody at Week 0, 2, 4, 12, 14, and 16.

[0242] Embodiment 67. The use of any one of Embodiments 63 to 66, wherein the treatment further comprises administering a maintenance regimen.

[0243] Embodiment 68. The use of Embodiment 67, wherein the maintenance regimen comprises administering the anti-CD22 antibody at a dose of 600 mg every 4 weeks, every 6 weeks, or every 8 weeks.

[0244] Embodiment 69. The use of Embodiment 67 or 68, wherein the maintenance regimen is administered for at least 24 weeks.

[0245] Embodiment 70. The use of any one of Embodiment 44 to 69, wherein the anti-CD22 antibody is administered intravenously.

[0246] Embodiment 71. The use of any one of Embodiment 44 to 70, wherein the anti-CD22 antibody is administered in combination with a second therapeutic agent.

[0247] Embodiment 72. The use of Embodiment 71, wherein the second therapeutic agent is MTX.

[0248] Embodiment 73. The use of any one of Embodiment 44 to 72, wherein the treatment achieves ACR20, ACR50, or ACR70.

[0249] Embodiment 74. The use of any one of Embodiment 44 to 73, wherein the treatment achieves a clinical response of RA.

[0250] Embodiment 75. The use of any one of Embodiment 44 to 74, wherein the treatment achieves clinical remission of RA.

[0251] Embodiment 76. The use of any one of Embodiment 44 to 75, wherein the treatment does not result in ablation of peripheral B cells.

[0252] Embodiment 77. Composition for use in treating RA characterized by low APR or positive RF,wherein the composition comprises a therapeutically effective amount of an anti-CD22 antibody wherein the antibody specifically binds to CLLNFSCYGYPIQ (SEQ ID NO: 17) and VFTRSELKFSPQWSHHGKIVTC (SEQ ID NO: 18) of human CD22.

[0253] Embodiment 78. The composition for use of Embodiment 77, wherein the anti-CD22 antibody is suciraslimab. 6.7 References Araujo et al., BioDrugs. 2018 Aug; 32 (4) : 377-390 Canning et al., Arthritis Care Res 2021 Cerny et al., Anticancer Drugs. 2002 Nov; 13 Suppl 2: S3-10 Cieza et al., Lancet. 2020 Dec 19; 396 (10267) : 2006–17 Clowse et al., Arthritis Rheumatol. 2017 Feb; 69 (2) : 362-375 Cohen SB et al., Arthritis Rheum. 2006 Sep; 54 (9) : 2793-806 Courtney et al., 2009. PNAS 106: 2500-2505 Cree et al., 2019. Lancet 394: 1352-1363 Dennis et al., Arthritis Res Ther. 2014; 16 (2) : R90 Doody et al. 1995. Science 269: 242-344 Edwards et al., NEngl JMed. 2004 Jun 17; 350 (25) : 2572-81 Edwards JC et al., Immunology 1999; 97: 188-96 et al., 2017, Nat. Commun. 8: 764 Fleischmann et al., Lancet. 2017 Jul 29; 390 (10093) : 457-468Top of FormBottom of Form Gagneux et al., Journal of Biological Chemistry (2003) , 278 (48) : 48245-50 Gardiner et al., Ann Rheum Dis. 2005; 64: 506-507.15 GBD 2019: Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990–2019:  a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019.https:  / / vizhub. healthdata. org / gbd-results / ; Gunderson et al., J Rheumatol 2021; 48: 1648–54 Hauser et al., 2020, N. Engl. J. Med. 383: 546-557. Joly et al., 2007. N. Engl. J. Med. 357: 545-552. Keystone et al., Arthritis Rheum. 2004 May; 50 (5) : 1400-11 Keystone et al., Arthritis Rheum. 2004; 50: 353–63 Kremer et al., Arthritis Rheum. 2011 Mar; 63 (3) : 609-21 Lanoue et al. 2002. Eur. J. Immunol. 32: 348-355 Leandro et al., Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 25: 535-548 Lee et al., J Rheum Dis. 2014; 21: 107-109 Li et al., Rheumatology (Oxford) . 2022 May 5; 61 (5) : 1841-1848 Lipsky et al., NEngl J Med. 2000; 343: 1594–602 Mehdi et al., 2012. Dis. Markers 32: 179-186) Müller and Nitschke, Nat Rev Rheumatol. 2014 Jul; 10 (7) : 422-8 Müller et al., 2013. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110: 1240212407 Navarra et al., Lancet 377: 721-731. Panayi, Br J Rheumatol 1993; 32: Suppl 1: 4-14 Pessutto et al., 1987. J. Immunol. 138: 98-103 Pincus and Callahan, Scand JRheu-matol Suppl. 1989; 79: 67-96 Rossi et al., 2013, Blood 122: 3020-29 Safaiyan et al., Neuron (2021) , 109 (7) : 1100-17. e10 Senolt et al., Autoimmun Rev. 2009 Dec; 9 (2) : 102-7 Shetty and Ahmed, Autoimmunity. 2013 Dec; 46 (8) : 487-96 Singh et al., Arthritis Rheumatol. 2016 Jan; 68 (1) : 1-26 Sokka et al., Arthritis Rheum. 2003, 48: 313-318.14; Surolia et al., 2010, Nature 466: 243-247 Tadokoro et al., 2006. Glycoconj. J. 23: 443-452 Upchurch and Kay: Evolution of treatment for rheumatoid arthritis. RHEUMATOLOGY (OXFORD) .  51: vi28–vi36. 2012. Van Vollenhoven RF et al., 2005. Arthritis Rheum 52 Suppl 9: S135. Weinblatt et al., Ann Rheum Dis. 2006 Jun; 65 (6) : 753-9 Weinblatt et al., Arthritis Rheum 2003; 48: 35–45 Weinblatt et al., N Engl J Med 1999; 340: 253–9 Weiner GJ. Semin Hematol. 2010 Apr; 47 (2) : 115-23 Wollenhaupt et al., J Rheumatol. 2014 May; 41 (5) : 837-52 Wong et al., J Immunol. 2022 Jun 15; 208 (12) : 2726-2737 Wu et al., Frontiers in Immunology, 12, p. 750753

[0254] The preceding merely illustrates the principles of the invention. It will be appreciated that those skilled in the art will be able to devise various arrangements which, although not explicitly described or shown herein, embody the principles of the invention and are included within its spirit and scope. Furthermore, all examples and conditional language recited herein are principally intended to aid the reader in understanding the principles of the invention and the concepts contributed by the inventors to furthering the art, and are to be construed as being without limitation to such specifically recited examples and conditions. Moreover, all statements herein reciting principles, aspects, and embodiments of the invention as well as specific examples thereof, are intended to encompass both structural and functional equivalents thereof. Additionally, it is intended that such equivalents include both currently known equivalents and equivalents developed in the future, i.e., any elements developed that perform the same function, regardless of structure. Moreover, nothing disclosed herein is intended to be dedicated to the public regardless of whether such disclosure is explicitly recited in the claims.

[0255] Unless the context indicates otherwise, it is specifically intended that the various features described herein can be used in any combination.

[0256] All publications and patents cited in this specification are herein incorporated by reference as if each individual publication or patent were specifically and individually indicated to be incorporated by reference and are incorporated herein by reference to disclose and describe the methods and / or materials in connection with which the publications are cited. The citation of any publication is for its disclosure prior to the filing date and should not be construed as an admission that the present invention is not entitled to antedate such publication by virtue of prior invention. Further, the dates of publication provided may be different from the actual publication dates which may need to be independently confirmed.

Claims

1.A method of treating rheumatoid arthritis (RA) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an anti-CD22 antibody; wherein the RA is characterized by low acute phase reactant (APR) or positive rheumatoid factor (RF) ; and wherein the antibody specifically binds to CLLNFSCYGYPIQ (SEQ ID NO: 17) and VFTRSELKFSPQWSHHGKIVTC (SEQ ID NO: 18) of human CD22.2.The method of claim 1, wherein the RA is active RA.3.The method of claim 1 or 2, wherein the RA is moderate-to-severe RA.4.The method of any one of claims 1 to 3, wherein the RA is methotrexate-inadequate response (MTX-IR) RA.5.The method of any one of claims 1 to 4, wherein the RA is characterized by low APR.6.The method of claim 5, wherein the RA is characterized by low erythrocyte sedimentation rate (ESR) , low Disease Activity Score in 28joints (DAS28) -ESR, and / or low C-reactive protein (CRP) level.7.The method of claim 6, wherein the RA is characterized by low ESR.8.The method of claim 7, wherein the ESR is 28 mm / h or lower.9.The method of claim 6, wherein the RA is characterized by low (DAS28) -ESR.10.The method of claim 9, wherein the (DAS28) -ESR is 5.1 or lower.11.The method of claim 6, wherein the RA is characterized by low CRP level.12.The method of claim 11, wherein the CRP level is 1.5 times Upper Limit of Normal (ULN) or lower.13.The method of any one of claims 1 to 12, wherein the RA is characterized by positive RF.14.The method of claim 13, wherein the serum level of RF is higher than 15 IU / mL.15.The method of claim 1, further comprising characterizing the RA by measuring APR or RF in the subject, and treating the subject with the anti-CD22 antibody ifthe RA is characterized by low APR or positive RF.16.The method of claim 15, comprising measuring APR in the subject and treating the subject if the RA is characterized by low APR.17.The method of claim 16, comprising determining ESR level, (DAS28) -ESR and / or CRP level in the subject, and treating the subject if the RA is characterized by low CRP, low ESR, and / or low (DAS28) -ESR.18.The method of claim 17, comprising determining ESR level in the subject, and treating the subject if the RA is characterized by low ESR.19.The method of claim 18, wherein the subject is treated if the ESR is 28 mm / h or lower.20.The method of claim 17, comprising determining (DAS28) -ESR in the subject, and treating the subject if the RA is characterized by low (DAS28) -ESR.21.The method of claim 20, wherein the subject is treated if (DAS28) -ESR is 5.1 or lower.22.The method of claim 17, comprising determining CRP level in the subject, and treating the subject if the RA is characterized by low CRP.23.The method of claim 22, wherein the subject is treated if the CRP level is 1.5 times ULN or lower.24.The method of any one of claims 15 to 23, comprising determining the presence of RF in the subject and treating the subject if the RA characterized by positive RF.25.The method of claim 24, wherein the subject is treated if the serum level of RF is higher than 15 IU / mL.26.The method of any one of claims 1 to 25, wherein the antibody comprises a light chain variable region (VL) comprising a VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 that have the amino acid sequences of SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, and SEQ ID NO: 3, respectively; and a heavy chain variable region (VH) comprising a VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 that have the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, and SEQ ID NO: 6, respectively.27.The method of claim 26, wherein the VL and VH of the antibody have the amino acid sequences of SEQ ID NO: 7 and SEQ ID NO: 8, respectively.28.The method of claim 27, wherein the antibody is suciraslimab.29.The method of claim 26, wherein the VL and VH of the humanized antibody have the amino acid sequences of SEQ ID NO: 9 and SEQ ID NO: 10, respectively.30.The method of any one of claims 1 to 29, wherein the treatment comprises (a) administering the anti-CD22 antibody in at least two cycles; (b) each cycle comprises two or more doses; and (c) each dose is administered biweekly.31.The method of claim 30, wherein each dose is about 600 mg.32.The method of claim 30 or 31, wherein each cycle is about 12 weeks long.33.The method of claim 30, wherein the treatment comprises administering 600 mg of the anti-CD22 antibody at Week 0, 2, 4, 12, 14, and 16.34.The method of any one of claims 30 to 33, wherein the treatment further comprises administering a maintenance regimen.35.The method of claim 34, wherein the maintenance regimen comprises administering the anti-CD22 antibody at a dose of 600 mg every 4 weeks, every 6 weeks, or every 8 weeks.36.The method of claim 34 or 35, wherein the maintenance regimen is administered for at least 24 weeks.37.The method of any one of claims 1 to 36, wherein the anti-CD22 antibody is administered intravenously.38.The method of any one of claims 1 to 37, wherein the anti-CD22 antibody is administered in combination with a second therapeutic agent.39.The method of claim 38, wherein the second therapeutic agent is methotrexate (MTX) .40.The method of any one of claims 1 to 39, wherein the treatment achieves ACR20, ACR50, or ACR70 in the subject.41.The method of any one of claims 1 to 40, wherein the treatment achieves a clinical response of RA in the subject.42.The method of any one of claims 1 to 41, wherein the treatment achieves clinical remission of RA in the subject.43.The method of any one of claims 1 to 42, wherein the treatment does not result in ablation of peripheral B cells.44.Use of an anti-CD22 antibody in treating RA characterized by low APR or positive RF, wherein the antibody specifically binds to CLLNFSCYGYPIQ (SEQ ID NO: 17) and VFTRSELKFSPQWSHHGKIVTC (SEQ ID NO: 18) of human CD22.45.Use of an anti-CD22 antibody in the manufacture of a medicament for the treatment of RA characterized by low APR or positive RF, wherein the antibody specifically binds to CLLNFSCYGYPIQ (SEQ ID NO: 17) and VFTRSELKFSPQWSHHGKIVTC (SEQ ID NO: 18) of human CD22.46.The use of claim 44 or 45, wherein the RA is active RA.47.The use of any one of claims 44 to 46, wherein the RA is moderate-to-severe RA.48.The use of any one of claims 44 to 47, wherein the RA is MTX-IR RA.49.The use of any one of claims 44 to 48, wherein the RA is characterized by low APR.50.The use of claim 49, wherein the RA is characterized by low erythrocyte sedimentation rate (ESR) , low Disease Activity Score in 28joints (DAS28) -ESR, and / or low C-reactive protein (CRP) level.51.The use of claim 50, wherein the RA is characterized by low ESR.52.The use of claim 51, wherein the ESR is 28 mm / h or lower.53.The use of claim 50, wherein the RA is characterized by low DAS28-ESR.54.The use of claim 53, wherein the DAS28-ESR is 5.1 or lower.55.The use of claim 50, wherein the RA is characterized by low CRP level.56.The use of claim 55, wherein the CRP level is 1.5 times ULN or lower.57.The use of any one of claims 44 to 56, wherein the RA is characterized by positive RF.58.The use of claim 57, wherein the serum level of RF is higher than 15 IU / mL.59.The use of any one of claims 44 to 58, wherein the antibody comprises a light chain variable region (VL) comprising a VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 that have the amino acid sequences of SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, and SEQ ID NO: 3, respectively; and a heavy chain variable region (VH) comprising a VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 that have the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, and SEQ ID NO: 6, respectively.60.The use of claim 59, wherein the VL and VH of the antibody have the amino acid sequences of SEQ ID NO: 7 and SEQ ID NO: 8, respectively.61.The use of claim 60, wherein the antibody is suciraslimab.62.The use of claim 59, wherein the VL and VH of the humanized antibody have the amino acid sequences of SEQ ID NO: 9 and SEQ ID NO: 10, respectively.63.The use of any one of claim 44 to 62, wherein the treatment comprises (a) administering the anti-CD22 antibody in at least two cycles; (b) each cycle comprises two or more doses; and (c) each dose is administered biweekly.64.The use of claim 63, wherein each dose is about 600 mg.65.The use of claim 63 or 64, wherein each cycle is about 12 weeks long.66.The use of claim 63, wherein the treatment comprises administering 600 mg of the anti-CD22 antibody at Week 0, 2, 4, 12, 14, and 16.67.The use of any one of claims 63 to 66, wherein the treatment further comprises administering a maintenance regimen.68.The use of claim 67, wherein the maintenance regimen comprises administering the anti-CD22 antibody at a dose of 600 mg every 4 weeks, every 6 weeks, or every 8 weeks.69.The use of claim 67 or 68, wherein the maintenance regimen is administered for at least 24 weeks.70.The use of any one of claim 44 to 69, wherein the anti-CD22 antibody is administered intravenously.71.The use of any one of claim 44 to 70, wherein the anti-CD22 antibody is administered in combination with a second therapeutic agent.72.The use of claim 71, wherein the second therapeutic agent is MTX.73.The use of any one of claim 44 to 72, wherein the treatment achieves ACR20, ACR50, or ACR70.74.The use of any one of claim 44 to 73, wherein the treatment achieves a clinical response of RA.75.The use of any one of claim 44 to 74, wherein the treatment achieves clinical remission of RA.76.The use of any one of claim 44 to 75, wherein the treatment does not result in ablation of peripheral B cells.77.Composition for use in treating RA characterized by low APR or positive RF, wherein the composition comprises a therapeutically effective amount of an anti-CD22 antibody wherein the antibody specifically binds to CLLNFSCYGYPIQ (SEQ ID NO: 17) and VFTRSELKFSPQWSHHGKIVTC (SEQ ID NO: 18) of human CD22.78.The composition for use of claim 77, wherein the anti-CD22 antibody is suciraslimab.

Images