Targeted degraders of werner syndrome RECQ helicase

Abstract

Provided herein are heterobifunctional compounds of Formulae (I) - (III), and sub-formulae thereof, pharmaceutically acceptable salts of such compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts, and methods and uses thereof, including for the targeted degradation of WRN.

Description

TARGETED DEGRADERS OF WERNER SYNDROME RECQ HELICASE

[0001] CROSS-REFERENCE

[0002] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2024 / 098181, filed June 7, 2024 and International Application No. PCT / CN2024 / 114831, filed August 27, 2024; which are incorporated herein by reference in their entirety.

[0003] SEQUENCE LISTING

[0004] The instant application contains a Sequence Listing which has been submitted electronically in XML file format and is hereby incorporated by reference in its entirety. Said XML copy is entitled 54922-726.603_SL. xml, was created on June 3, 2025 and is 4, 416 bytes in size.FIELD OF THE INVENTION

[0005] Provided herein are heterobifunctional compounds and methods useful for the modulation of certain proteins, via ubiquitination and / or targeted protein degradation. Also provided are pharmaceutically acceptable salts of such compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts, and the uses thereof. The compounds, salts and compositions described herein may be useful for the treatment of diseases associated with the Werner syndrome RecQ DNA helicase, WRN, including cell proliferative diseases such as cancer.BACKGROUND

[0006] The Werner Syndrome RecQ helicase (WRN) is a member of the RecQ helicase family. RecQ helicases are ATP-dependent enzymes that play a critical role in DNA replication and recombination by unwinding a variety of DNA structures involved in these reactions. Besides the helicase activity mediated through its helicase domain, WRN also possesses 3’ -to-5’ exonuclease activity which is unique among the RecQ helicases. WRN and BLM, another RecQ helicase, could process various aberrant DNA structures including G4 quadruplexes, Holliday junctions, forked DNA, and bubble DNA in addition to simple duplex DNA with single-stranded DNA (ssDNA) overhang structures, thereby playing essential roles in maintaining genomic integrity. (Brosh RM Jr., DNA helicases involved in DNA repair and their roles in cancer, Nat Rev Cancer. 2013; 13 (8) : 542-58. ) Germline mutations of WRN are responsible for Werner syndrome, a genetic disease characterized by spontaneous chromosome instability. Patients with Werner syndrome display many features of premature aging and frequently develop a broad range of cancers such as thyroid epithelial tumors, osteosarcoma, Ewing sarcoma, soft-tissue sarcomas, meningiomas, malignant melanomas, as well as hematological and lymphoid malignancies.

[0007] WRN and other DNA helicases have been proposed as potential targets for chemically induced synthetic lethality in cancer cells having DNA repair deficiencies. In one early report, the WRN inhibitor NSC617145 was found to sensitize cells with defects in interstrand cross-link repair mechanisms to the chemotherapy drug mitomycin C (MMC) . (Aggarwal M. et al., Werner syndrome helicase has a critical role in DNA damage responses in the absence of a functional fanconi anemia pathway. Cancer Res. 2013; 73: 5497–507; Aggarwal M. et al., Targeting an Achilles’ heel of cancer with a WRN helicase inhibitor, Cell Cycle. 2013; 12 (20) : 3329–3335. )

[0008] The microsatellite instability (MSI) phenotype, which is caused by a deficiency in DNA mismatch repair machinery (dMMR) , is frequently observed in cancer cells. Due to germline or somatic mutations and epigenetic alterations in the genes, such as MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2, involved in MMR machinery, hypermutation phenotype and high genomic instability have been frequently observed at repetitive regions of the genome known as microsatellites. (Chan et al., WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers, Nature. 2019; 568 (7753) : 551-556. ) Increased MSI (MSI high, or MSI-H) correlates with a higher tumor mutation burden and serves along with dMMR as a predictive biomarker for better response to anti-PD1 / PDL1 immunotherapy in various solid tumors. (Franke et al., Immunotherapy for Colorectal Cancer: A Review of Current and Novel Therapeutic Approaches, J Natl Cancer Inst. 2019; 111 (11) : 1131-1141. ) As tumor biomarkers, dMMR / MSI-H are most frequently found in colorectal, endometrial and gastrointestinal cancers, but also less commonly found in breast cancers, prostate cancers, bladder cancers, thyroid cancers and other solid tumors. (Kim et al., The landscape of microsatellite instability in colorectal and endometrial cancer genomes, Cell. 2013; 155 (4) : 858-68. )

[0009] Several functional genomics screens across a large panel of cancer cell lines, including the DRIVE project and cancer Dependency Map (DepMap) studies, have identified WRN as an essential gene selectively required for the survival of cell lines with defective mismatch repair and high microsatellite instability (dMMR / MSI-H) . (Chan et al., Nature. 2019; Picco et al., Werner Helicase Is a Synthetic-Lethal Vulnerability in Mismatch Repair-Deficient Colorectal Cancer Refractory to Targeted Therapies, Chemotherapy, and Immunotherapy, Cancer Discov. 2021; 11 (8) : 1923-1937. )

[0010] Due to MSH-H cancer addiction to WRN, targeting WRN is synthetic lethal in MSI-H cancers. Functional abrogation of WRN by inhibiting its helicase activity or depleting its expression leads to suppressed proliferation, activation of multiple DNA damage signaling markers, induction of cell cycle arrest and apoptosis in MSI cancer models, whereas little effect was observed in cells with functional MMR machinery and microsatellite stability. These findings indicate that WRN is essential for DNA repair and cell survival in MSI cancers. As a synthetic lethal therapeutic target, inhibiting WRN activity or depleting WRN proteins by targeted degradation may be a promising approach for treating cancers, in particular cancer with MSH-H / dMMR genomic phenotypes, while mitigating toxicity in cells with intact MMR. Such cancers may also be susceptible to combination therapies targeting WRN along with other therapeutic agents, such as chemotherapeutics, DNA damage response inhibitors, radiation therapy, or immuno-oncology agents. (Picco et al., Cancer Discov. 2021. )

[0011] Efforts to discover small molecule inhibitors of WRN have been reported over the last decade. For several early-stage WRN inhibitors (i.e., NSC617145, ML216 and NSC19630) , the mechanism of action is unspecified. (Aggarwal M., et al., Inhibition of helicase activity by a small molecule impairs Werner syndrome helicase (WRN) function in the cellular response to DNA damage or replication stress, PNAS. 2011; 108 (4) : 1525-1530; Rosenthal A.S., et al., Discovery of ML216, a Small Molecule Inhibitor of Bloom (BLM) Helicase. 2011 Apr 15 [Updated 2013 Feb 28] . In: Probe Reports from the NIH Molecular Libraries Program [Internet] ; Sommers J.A., et al., A high-throughput screen to identify novel small molecule inhibitors of the Werner Syndrome Helicase-Nuclease (WRN) , PLoS One. 2019; 14 (1) : e0210525) . More recent reports have described compounds targeting WRN helicase. (See, e.g., Parker et al., Identification of 2-Sulfonyl / Sulfonamide Pyrimidines as Covalent Inhibitors of WRN Using a Multiplexed High-Throughput Screening Assay, Biochemistry. 2023; 18; 62 (14) : 2147-2160; Picco G. et al., Novel WRN Helicase Inhibitors Selectively Target Microsatellite Unstable Cancer Cells, Cancer Discov. (2024) , 14 (8) : 1457-1475; Ferretti et al., Discovery of WRN inhibitor HRO761 with synthetic lethality in MSI cancers, Nature, 2024; 629: 443-449; International Publication Nos. WO 2019 / 241802, WO 2022 / 249060, WO 2023 / 062575, WO 2024 / 010782, WO 2024 / 010784, WO 2024 / 028169, WO 2024 / 079623, WO 2024 / 105553, WO 2024 / 105610, WO 2024 / 120378, WO 2024 / 140597, WO 2024 / 153155, WO 2024 / 153244, WO 2024 / 155884, and WO 2025 / 049746, and CN 119431379. ) While several WRN inhibitors have reportedly entered or are approaching clinical development, none have been approved for human use.

[0012] The development of targeted protein degraders, which exploit the ubiquitin (Ub) proteasome system (UPS) to selectively degrade disease-associated proteins, has emerged as a promising strategy for drug discovery. Degradation of the WRN protein may permit more flexible regulation of protein levels in vitro and in vivo, as compared with the use of WRN inhibitor or techniques such as gene knockout or short hairpin RNA-mediated (shRNA) knockdown. The use of targeted protein degraders may offer additional advantages, for example by offering enhanced selectivity, decreased potential for resistance, sustained duration of action, reduced dose or dosing frequency, or reduced toxicity. Therefore, there is an urgent need to develop WRN targeted degraders for the treatment of cancer.

[0013] BRIEF SUMMARY

[0014] Provided herein are heterobifunctional compounds of Formulae (I) - (III) , or sub-formulae thereof, pharmaceutically acceptable salts of such compounds, and pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts. Also provided herein are methods of making and using such heterobifunctional compounds, salts, and compositions.

[0015] The heterobifunctional compounds of Formulae (I) - (III) incorporate three moieties: (1) a ubiquitin E3 ligase binding moiety (ULM) selected from a cereblon (CRBN) E3 ligase binding moiety or a von Hippel-Lindau (VHL) E3 ligase binding moiety, (2) a WRN protein binding moiety, and (3) a bivalent linker (L) that covalently links the ULM to the protein binding moiety.

[0016] In a first aspect, provided herein is a heterobifunctional compound of Formula (I) :

[0017] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0018] wherein:

[0019] T is N, V is C,  is a single bond, and is a double bond; or

[0020] T is C, V is N,  is a double bond, and is a single bond; and

[0021] R, M, Z and W are selected from C, CH or N, to form one of sub-formulae (1a) , (1b) , (1c) , (1d) , (1e) or (1f) :

[0022] (1a) R, M and W are N; Z is C; T is N; and V is C;

[0023] (1b) R, M and W are N; Z is C; T is C; and V is N;

[0024] (1c) R, Z and W are N; M is C; T is C; and V is N;

[0025] (1d) R and M are N; Z is C; W is CH; T is N; and V is C;

[0026] (1e) R is CH; M and W are N; Z is C; T is N; and V is C; or

[0027] (1f) R, Z and W are N; M is C; T is N; and V is C;

[0028] wherein in each of sub-formulae (1a) , (1b) , (1c) , (1d) , (1e) or (1f) :

[0029] A is selected from a bond, –C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, or -S (O) (=NH) -;

[0030] Y is N, and is a single bond; or

[0031] Y is CH, C (OH) or C (F) , and is a single bond; or

[0032] Y is C, and is a double bond;

[0033] x is 0, 1 or 2;

[0034] J is N or CH;

[0035] R1 is C4-C6 cycloalkyl, C4-C6 cycloalkenyl, saturated or partially unsaturated 4-10 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl, where said C4-C6 cycloalkyl, C4-C6 cycloalkenyl, or 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R1a, and said C6-C10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R1b; or

[0036] R1 is C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl, where said C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R1c; and

[0037] R1 in each case is optionally substituted by L-ULM;

[0038] each R1a is independently D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, OH, oxo, - (CH2) nC (O) OH, - (CH2) nC (O) OC1-C4 alkyl, - (CH2) nC (O) C1-C4 alkyl, or NR1xR1y, where each said C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, or C1-C4 haloalkoxy is optionally substituted by 1 or 2 OH, C1-C2 alkoxy, C1-C2 haloalkoxy, or NR1xR1y;

[0039] each R1b is independently D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, OH, - (CH2) nC (O) OH, - (CH2) nC (O) OC1-C4 alkyl, - (CH2) nC (O) C1-C4 alkyl, or NR1xR1y, where each said C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, or C1-C4 haloalkoxy is optionally substituted by 1 or 2 OH, C1-C2 alkoxy, C1-C2 haloalkoxy, or NR1xR1y;

[0040] each R1c is independently D, halo, - (CH2) nC (O) OH, - (CH2) nC (O) OC1-C4 alkyl , - (CH2) nC (O) C1-C4 alkyl, or NR1xR1y;

[0041] n is 0, 1, or 2;

[0042] each R1x and R1y is independently H, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl; or

[0043] R1x and R1y are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted by 1 or 2 F;

[0044] R2is a moiety selected from:

[0045] X is CR2b or N;

[0046] R2a is H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C5 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, OH, or CN, where said C3-C5 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 halo;

[0047] R2b is H, D or halo; or

[0048] R2b is taken together with R2a or with R2cand the carbon atoms to which they are attached to form a C4-C6 cycloalkyl, where said C4-C6 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 halo;

[0049] R2c is SF5, H, D, C (O) H, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-C5 cycloalkyl, C1-C2 alkoxy, or C1-C2 haloalkoxy, where said C3-C5 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 halo;

[0050] R2d is H, D, halo, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl;

[0051] R2e is H, D, CH3, OCH3, OH, CN or halo;

[0052] R2f is H, D, halo, or CH3;

[0053] R2g is H, D, halo or CH3;

[0054] R3 is C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, cyclopropyl, C1-C4 alkoxy, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2, or C1-C4 thioalkoxy, where said C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl is optionally substituted by 1 or 2 OH;

[0055] R4is selected from:

[0056] where R4is optionally substituted by L-ULM at one of R4a, R4b, R4c, R4d, or R4e;

[0057] R4a, R4b, R4c, R4d, and R4eare independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C1-C3 thioalkoxy, OH, C3-C5 cycloalkyl, C3-C5 cycloalkoxy, CN, C (O) H, C (O) C1-C4 alkyl, or NR4xR4y, where said C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl is optionally substituted by 1 or 2 OH or C1-C2 alkoxy, and said C3-C5 cycloalkyl or C3-C5 cycloalkoxy is optionally substituted by 1 or 2 halo; or

[0058] one of R4a, R4b, R4c, R4d, or R4e is L-ULM, and the others of R4a, R4b, R4c, R4d, and R4e are independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C1-C3 thioalkoxy, OH, C3-C5 cycloalkyl, C3-C5 cycloalkoxy, CN, C (O) H, C (O) C1-C4 alkyl, or NR4xR4y, where said C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl is optionally substituted by 1 or 2 OH or C1-C2 alkoxy, and said C3-C5 cycloalkyl or C3-C5 cycloalkoxy is optionally substituted by 1 or 2 halo;

[0059] each R4x and R4y is independently H or C1-C4 alkyl, where said C1-C4 alkyl is optionally substituted by 1 or 2 OH or C1-C2 alkoxy; or

[0060] R4x and R4y are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-6 membered heterocyclyl, where said 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 halo, OH, or C1-C2 alkyl;

[0061] y is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0062] R5 is null (when y is 0) ; or

[0063] each R5 is independently D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C5 cycloalkyl (when y is 1, 2, 3 or 4) ; or

[0064] two R5 on the same carbon atom may be taken together to form a spirocyclic C3-C6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl; or

[0065] two R5 on adjacent carbon atoms may be taken together to form a fused C3-C6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl, or a fused phenyl ring; or

[0066] two R5 on non-adjacent carbon atoms may be taken together to form a C1-C3 alkylene bridge or a 1-3 membered heteroalkylene bridge selected from -NH-, -N (CH3) -, -O-and -CH2-O-CH2-;

[0067] R6and R7are independentlyH, D, or CH3; or

[0068] R6and R7are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a cyclopropyl;

[0069] L is a bivalent linker; and

[0070] ULM is a ubiquitin E3 ligase binding moiety selected from a cereblon (CRBN) E3 ligase binding moiety or a von Hippel Lindau (VHL) E3 ligase binding moiety;

[0071] provided that either: (a) R1 is substituted by L-ULM; or (b) one of R4a, R4b, R4c, R4d, or R4eis L-ULM; but not both (a) and (b) .

[0072] Also provided herein is a heterobifunctional compound of Formula (II) or Formula (III) :

[0073] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as further described herein.

[0074] In some embodiments, the heterobifunctional compound or salt of any of the formulae provided herein is capable of effecting biological functions, such as degradation of WRN.

[0075] In another aspect, also provided are pharmaceutical compositions or medicaments comprising the heterobifunctional compounds or salts of any of formulae provided herein, alone or in combination with one or more other therapeutic agents, such as additional anticancer therapeutic agents.

[0076] In a further aspect, also provided are methods for preparing the heterobifunctional compounds, salts and compositions described, and methods of using the foregoing, for example in methods to degrade WRN, or in methods for the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth, such as cancer.

[0077] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference in their entirety for the specific purposes identified herein.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0078] FIG. 1A shows immunoblots of WRN and Vinculin proteins in HT29 cells after treatment with heterobifunctional compound D-019 at doses as indicated. FIG. 1B shows immunoblots of WRN and Vinculin proteins in HT29 cells after treatment with heterobifunctional compounds D-052 and D-164 at doses as indicated.

[0079] FIG. 2A shows immunoblots of WRN and Tubulin proteins in KM12 cells over time after treatment with heterobifunctional compounds D-052. FIG. 2B shows immunoblots of WRN and Tubulin proteins in KM12 cells over time after treatment with heterobifunctional compounds D-052 for 24 hours then washed out.

[0080] FIG. 3 shows immunoblots of WRN, CRBN and Vinculin proteins in HEK293T cells transfected with control or CRBN-targeting siRNA, and treatment with heterobifunctional compound D-019 as indicated.DETAILED DESCRIPTION

[0081] Provided herein are heterobifunctional compounds of any of Formulae (I) - (III) , or sub-formulae (1a) - (1l) , (2a) - (2l) , or (3a) - (3l) thereof, and pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds or salts, and uses thereof. Various embodiments of the foregoing are described herein.

[0082] The present invention may be understood more readily by reference to the following detailed description of the aspects and embodiments of the invention, as well as the Examples described herein. It is to be understood that the invention is not limited to specific synthetic methods of making the compounds described, and that the terminology used herein is for thepurpose of describing specific embodiments only and is not intended to be limiting.

[0083] Each of the embodiments described herein may be combined with any other embodiment (s) described herein not inconsistent with the embodiment (s) with which it is combined. Any of the compounds described in the Examples, or pharmaceutically acceptable salts thereof, may be claimed individually or grouped together with one or more other compounds or salts herein. Each of the embodiments described herein envisions within its scope pharmaceutically acceptable salts of the compounds, stereoisomers of the compounds, and pharmaceutically acceptable salts of the stereoisomers described herein.

[0084] Definitions

[0085] As used herein and in the appended claims, the singular forms “a, ” “and, ” and “the” include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to “an agent” may optionally include a plurality of such agents, and reference to “the cell” may include reference to one or more cells (or to a plurality of cells) , and so forth.

[0086] When ranges are used herein for physical properties, such as molecular weight, or chemical properties, such as chemical formulae, all combinations and sub-combinations of ranges and specific embodiments therein are intended to be included.

[0087] The term “about” when referring to a number or a numerical range means that the number or numerical range has a value falling within an accepted standard of error of the mean when considered by one of ordinary skill in the art, considering the context and how the value is measured or determined. Frequently, the term “about” refers to plus or minus 10 percent (± 10%) of the value or range to which it refers.

[0088] The invention described herein may be suitably practiced in the absence of any element (s) not specifically disclosed herein. Thus, for example, in each instance herein any of the terms “comprising” , “consisting essentially of” , and “consisting of” may be replaced with either of the other two terms.

[0089] As used in the specification and appended claims, unless specified to the contrary, the following terms have the meaning indicated below.

[0090] “Amino” refers to an “unsubstituted amino” radical of the form –NH2 or a “substituted amino” radical of the form -NHR′ or -N (R′) 2 as described herein and defined by the claims.

[0091] “Azido” or “azide” refers to the -N3 radical.

[0092] “Cyano” refers to the -CN radical.

[0093] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo (Br, Cl, F, I) substituents.

[0094] “Hydrazino” refers to the =N-NH2 radical.

[0095] “Hydroxy” refers to the -OH radical.

[0096] “Imino” refers to the =N-H radical.

[0097] “Nitro” refers to the -NO2 radical.

[0098] “Oxa” refers to the -O- radical.

[0099] “Oximo” refers to the =N-OH radical.

[0100] “Oxo” refers to the =O radical.

[0101] “Thioxo” refers to the =S radical.

[0102] “Alkyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical consisting solely of carbon and hydrogen (H) atoms, containing no unsaturation, having the specified number of carbon atoms. In certain embodiments, an alkyl comprises one to ten carbon atoms (e.g., C1-C10 alkyl) . In certain embodiments, an alkyl comprises one to eight carbon atoms (e.g., C1-C8 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to six carbon atoms (e.g., C1-C6 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to four carbon atoms (e.g., C1-C4 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to three carbon atoms (e.g., C1-C3 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to two carbon atoms (e.g., C1-C2 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one carbon atom (e.g., C1 alkyl) . In some embodiments, the alkyl group is selected from methyl (Me) , ethyl (Et) , 1-propyl (n-propyl or n-Pr or nPr) , 1-methylethyl (iso-propyl or i-Pr or iPr) , 1-butyl (n-butyl or n-Bu or nBu) , 1-methylpropyl (sec-butyl or s-Bu or sBu) , 2-methylpropyl (iso-butyl or i-Bu or iBu) , 1, 1-dimethylethyl (tert-butyl or t-Bu or tBu) , or 1-pentyl (n-pentyl) . The alkyl moiety is attached to the rest of the molecule by a single bond.

[0103] Unless stated otherwise, an alkyl group (including an alkenyl or alkynyl group) may be optionally substituted by one or more substituent groups, as further defined by the claims and disclosure herein. The total number of substituent groups may equal the total number of hydrogen atoms on the alkyl moiety, to the extent such substitution makes chemical sense. Substituted alkyl groups typically contain from 1 to 6 optional substituents, sometimes 1 to 5 optional substituents, sometimes 1 to 4 optional substituents, or frequently 1 to 3 optional substituents. Optional substituent groups are independently selected unless otherwise stated.

[0104] “Alkenyl” refers to an alkyl group, as defined herein, consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. In certain embodiments, an alkenyl comprises from two to ten carbon atoms (e.g., C2-C10 alkenyl) . In certain embodiments, an alkenyl comprises two to eight carbon atoms (e.g., C2-C8 alkenyl) . In other embodiments, an alkenyl comprises two to six carbon atoms (e.g., C2-C6 alkenyl) . In other embodiments, an alkenyl comprises two to four carbon atoms (e.g., C2-C4 alkenyl) . In other embodiments, an alkenyl comprises two to three carbon atoms (e.g., C2-C3 alkenyl) . Unless stated otherwise, alkenyl groups may be optionally substituted by one or more substituent groups, as further defined by the claims and disclosure herein.

[0105] “Alkynyl” refers to an alkyl group, as defined herein, consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond. In certain embodiments, an alkynyl comprises from two to ten carbon atoms (e.g., C2-C10 alkynyl) . In certain embodiments, an alkynyl comprises two to eight carbon atoms (e.g., C2-C8 alkynyl) . In other embodiments, an alkynyl comprises two to six carbon atoms (e.g., C2-C6 alkynyl) . In other embodiments, an alkynyl comprises two to four carbon atoms (e.g., C2-C4 alkynyl) . In other embodiments, an alkynyl comprises two to three carbon atoms (e.g., C2-C3 alkynyl) . Unless stated otherwise, alkynyl groups may be optionally substituted by one or more substituent groups, as further defined by the claims and disclosure herein.

[0106] Exemplary groups suitable as optional substituent groups on an alkyl, alkenyl or alkynyl moiety include, but are not limited to: halo, CN, NO2, oxo (=O) , thioxo, imino, oximo, tri-methylsilanyl, Ra, -ORa, -SRa, -OC (O) Ra, -N (Ra) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa , -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) ORa , -OC (O) -N (Ra) 2 , -N (Ra) C (O) Ra , -OC (O) ORa, -O-Rc-C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) tRa, -S (O) tORa, -S (O) tRa and -S (O) tN (Ra) 2 (each where t is 1 or 2) , where each Ra is independently hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, or heteroarylalkyl, and Rc is a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and where each of the above substituents is unsubstituted or optionally further substituted, as indicated, with groups suitable for the substituent type. For example, alkyl or alkylene moieties (including the “alkyl” portion of cycloalkylalkyl, carbocyclylalkyl or heterocyclylalkyl groups, and the like) may be optionally further substituted with F, oxo, OH, alkoxy, amino, alkylamino or dialkylamino; cycloalkyl or heterocyclyl moieties (including the “cyclic” portion of cycloalkylalkyl, carbocyclylalkyl, heterocyclylalkyl groups) may be optionally further substituted with alkyl, F, oxo, OH, alkoxy, amino, alkylamino or dialkylamino; and aryl or heteroaryl moieties (including the “aromatic” portion of arylalkyl and heteroarylalkyl groups) may be optionally further substituted with halo, OH, alkoxy, CN, amino, alkylamino or dialkylamino.

[0107] “Alkylene” refers to a straight or branched bivalent hydrocarbyl group having the specified number of carbon atoms, which can link two other groups together. Sometimes it refers to a straight chain group -(CH2) t- where t is 1-10. Examples include, e.g., methylene, ethylene, propylene, n-butylene, and the like. Typically, an alkylene chain has from one to ten carbon atoms (C1-C10 alkylene) , sometimes one to eight carbon atoms (e.g., C1-C8 alkylene) , one to six carbon atoms (e.g., C1-C6 alkylene) , one to four carbon atoms (e.g., C1-C4 alkylene) , one to three carbon atoms (e.g., C1-C3 alkylene) , one to two carbon atoms (e.g., C1-C2 alkylene) , or one carbon atom (e.g., C1 alkylene) . Where specified, an alkylene can also be substituted by other groups and may include one or more degrees of unsaturation (i.e., an alkenylene or alkynylene chain) or rings. The open valences of an alkylene need not be at opposite ends of the chain. Also included within the scope of the term 'a lkylenes'a re branched alkylene groups, such as -CH (Me) -, -CH2CH (Me) -and -C (Me) 2-, or cyclic groups such as cyclopropan-1, 1-diyl and unsaturated groups such as ethylene (-CH=CH-) or propylene (-CH2-CH=CH-) . Where an alkylene group is described as optionally substituted, the substituents may include those typically present on alkyl groups as described herein and defined by the claims.

[0108] "Alkoxy" refers to a radical bonded through an oxygen atom of the formula –O-alkyl, where alkyl is an alkyl chain as defined above. Similarly, "thioalkoxy" refers to a radical bonded through a sulfur atom of the formula –S-alkyl, where alkyl is an alkyl chain of the indicated length, as defined above.

[0109] In some instances, substituted alkyl groups of the indicated number of carbon atoms may be specifically named by reference to the substituent group present on the alkyl moiety (e.g., alkoxyalkyl, aminoalkyl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, and the like) .

[0110] An “alkoxyalkyl” refers to an alkyl group substituted by one or more alkoxy substituents, e.g., methoxymethyl (-CH2OMe) , ethoxymethyl (-CH2OEt) , or 2-ethoxyethyl (-CH2CH2OEt) .

[0111] An “aminoalkyl” refers to an alkyl group substituted by one or more substituted or unsubstituted amino substituents, e.g., aminomethyl (-CH2NH2) , aminoethyl (-CH2CH2NH2) , N, N-dimethylaminoethyl (-CH2CH2N (Me) 2) or N-pyrrolidinylethyl (-CH2CH2-N-pyrrolidinyl) .

[0112] A “haloalkyl” refers to an alkyl group substituted by one or more halogens. Examples of haloalkyl groups include, e.g., fluoromethyl (-CH2F) , difluoromethyl (-CHF2) , trifluoromethyl (-CF3) , trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, and 1, 2-dibromoethyl. "Fluoroalkyl" refers to an alkyl radical specifically substituted by one or more fluoro radicals, e.g., fluoromethyl difluoromethyl, trifluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, and the like. In some embodiments, the alkyl part of the fluoroalkyl radical is optionally further substituted as defined above for an alkyl group.

[0113] A “hydroxyalkyl” refers to an alkyl group substituted by one or more hydroxy substituents, e.g., hydroxymethyl (-CH2OH) or 2-hydroxyethyl (-CH2CH2OH) .

[0114] “Heteroalkyl” , “heteroalkenyl” and “heteroalkynyl” refer to substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl or alkynyl groups, in which one or more skeletal chain atoms is replaced by a heteroatom selected from O, N, S, P, or Si, or combinations thereof, wherein nitrogen, sulfur and phosphorus heteroatoms may optionally be oxidized, and nitrogen heteroatoms may optionally be substituted or quaternized, provided such groups are chemically stable. Frequently, heteroalkyl groups include the indicated number of chain atoms and one or more heteroatoms selected from -O-, -N (R") -, -S-, -S (O) -or -S (O) 2-, where R" is H or C1-C4 alkyl unless otherwise indicated. If given, a numerical range refers to the chain length in total, including both carbon and chain heteroatoms. For example, a 2-10 membered heteroalkyl has a chain length of 2 to 10 atoms, including both carbon and chain heteroatoms. Such a heteroalkyl chain may be referred to herein as a “C2-C10 heteroalkyl” . Connection to the rest of the molecule may be through either a heteroatom or a carbon in the heteroalkyl, heteroalkenyl or heteroalkynyl chain. Unless stated otherwise as unsubstituted, a heteroalkyl, heteroalkenyl, or heteroalkynyl group may be optionally substituted by one or more substituents such as those described herein as suitable for alkyl moieties. Bivalent heteroalkyl, heteroalkenyl and heteroalkynyl moieties may be referred to respectively as heteroalkylene, heteroalkenylene or heteroalkynylene moieties of the indicated chain length. It will be understood that the number and location of heteroatoms (e.g., -O-, -N (R") -, -S-, -S (O) -and -S (O) 2-) in a saturated or unsaturated heteroalkyl chain is limited to extent that such compounds are chemically stable (i.e., excluding peroxide moieties, disulfide moieties, and the like) .

[0115] "Aryl" or "aromatic" refers to a radical derived from an aromatic monocyclic or multicyclic hydrocarbon ring system by removing a hydrogen atom from a ring carbon atom. Bivalent aryl moieties may be referred to as arylene moieties. The aromatic monocyclic or multicyclic hydrocarbon ring system contains only hydrogen and carbon. Typically aryl groups may contain six to fourteen carbon atoms ( “C6-C14” aryl) , six to twelve carbon atoms ( “C6-C12” aryl) , or commonly six to ten carbon atoms ( “C6-C10” aryl) as ring members, where at least one of the rings in the ring system is fully unsaturated, (i.e., it contains a cyclic, delocalized (4n+2) π–electron system in accordance with the Hückel theory) . The ring system from which aryl groups are derived include, but are not limited to, groups such as benzene, fluorene, indane, indene, tetralin, and naphthalene. Unless stated otherwise specifically in the specification, the term "aryl" or the prefix "ar-" (such as in "arylalkyl" or "aralkyl" ) is meant to include aryl radicals optionally substituted by one or more substituents as defined in the claims and as further described below.

[0116] "Arylalkyl" or "aralkyl" refers to a radical of the formula -Rc-aryl where Rc is an alkylene chain as defined above, for example, methylene, ethylene, and the like. The alkylene chain part of the aralkyl radical is optionally substituted as described above for an alkylene chain. The aryl part of the aralkyl radical is optionally substituted as described above for an aryl group. The number of carbon atoms in the alkyl and aryl portions of the arylalkyl moiety, respectively, may be indicated together or separately. For example, a benzyl group may be described as C7-arylalkyl or in the alternative as C1-alkyl-C6-aryl.

[0117] "Carbocyclyl" or “cycloalkyl” refers to a stable non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which may be monocyclic, or include fused, spirocyclic or bridged ring systems, having from three to twelve carbon atoms (e.g., a “C3-C12 cycloalkyl” ) . Such a cycloalkyl ring systems may be referred to in the alternative as a 3-12 membered cycloalkyl. In frequent embodiments, a cycloalkyl ring comprises three to ten carbon atoms (e.g., a “C3-C10 cycloalkyl” ) . In other embodiments, a cycloalkyl may comprise three to eight carbon atoms (e.g., a “C3-C8 cycloalkyl” ) , three to seven carbon atoms (e.g., a “C3-C7 cycloalkyl” ) , three to six carbon atoms (e.g., a “C3-C6 cycloalkyl” ) , three to five carbon atoms (e.g., a “C3-C5 cycloalkyl” ) , or four to six carbon atoms (e.g., a “C4-C6 cycloalkyl” ) . The cycloalkyl may be attached to the rest of the molecule by a single bond or an exocyclic double bond. A carbocyclyl may be fully saturated (i.e., containing single C-C bonds only) or partially unsaturated (i.e., containing one or more double bonds or triple bonds) . A fully saturated carbocyclyl radical may also be referred to as "cycloalkyl. " Partially unsaturated carbocyclyl rings may also be referred to as cycloalkenyl or cycloalkynyl moieties. Bivalent cycloalkyl moieties may be referred to as cycloalkylene moieties. Unless stated otherwise specifically in the specification, the terms "carbocyclyl" and "cycloalkyl" are meant to include carbocyclyl radicals that are optionally substituted by one or more substituents as defined in the claims and as further described below.

[0118] Examples of monocyclic cycloalkyls include, e.g., cyclopropyl (cPr) , cyclobutyl (cBu) , cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Examples of monocyclic cycloalkenyls include, e.g., cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, or cyclooctenyl. Examples of bridged cycloalkyls include, e.g., bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl, adamantyl (i.e., tricyclo [3.3.1.1] decanyl) , norbornyl (i.e., bicyclo [2.2.1] heptanyl) , norbornenyl (i.e., bicyclo [2.2.1] hept-2-enyl) , or 7, 7-di-methyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Examples of fused cycloalkyls include, e.g., decalinyl, bicyclo [4.3.0] nonanyl, bicyclo [3.3.0] octanyl. Examples of spirocyclic cycloalkyls include, e.g., spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl or spiro [4.5] decanyl.

[0119] "Carbocyclylalkyl" or "cycloalkylalkyl" refers to a radical of the formula –Rc-carbocyclyl where Rc is an alkylene chain as defined herein. The alkylene chain and the carbocyclyl radical are optionally substituted as defined above.

[0120] "Heterocyclyl" refers to a stable, saturated or partially unsaturated ring radical that comprises two to fourteen carbon atoms and from one to six heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur (i.e., N, O and S (O) z, where z is 0, 1 or 2 e.g., -O-, -N (R") -, -S-, -S (O) -and -S (O) 2-) ) . Such ring systems may be monocyclic, or include fused, spirocyclic or bridged ring systems wherein at least one of the rings includes a heteroatom. A heterocyclyl radical may be attached to the rest of the molecule through a C or N atom of the ring (s) having an open valence position. In some embodiments, the heterocyclyl ring system comprises 3-20 ring atoms (including both carbon and heteroatom ring atoms) , referred to herein as a 3-20 membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl ring system comprises 3-14 ring atoms, i.e., is a 3-14 membered heterocyclyl. In some embodiments herein, the heterocyclyl ring system comprises a 5-6 membered heterocyclyl, a 3-8 membered heterocyclyl, a 4-13 membered heterocyclyl, or a 4-10 membered heterocyclyl, wherein each such heterocyclyl typically contains from 1-3 heteroatoms. Unless otherwise specified, heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated. Bivalent heterocyclyl moieties may be referred to as “heterocyclene” moieties. Partially unsaturated heterocyclyl rings may be more specifically referred to as “heterocycloalkenyl” groups. It will be understood that the number and location of heteroatoms in a heterocyclic ring is limited to extent that such compounds are chemically stable. The heteroatoms in the heterocyclyl radical may be optionally oxidized. One or more nitrogen atoms, if present, may be optionally quaternized. Unless stated otherwise specifically in the specification, the term "heterocyclyl" is meant to include heterocyclyl radicals that are optionally substituted by one or more substituents as defined in the claims and as further described below.

[0121] Examples of heterocyclyl radicals include, but are not limited to, e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, octahydro-cyclopenta [c] pyrrolyl, octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 4-oxopiperidinyl, quinuclidinyl, trithianyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, and 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl. Spirocyclic heterocyclyl radicals include, but are not limited to, e.g., azaspiro [2.3] hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] -heptanyl, azaspiro [3.4] -octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] -decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] -undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, or oxa-azaspiro [4.5] decanyl. Bridged heterocyclyl radicals include, but are not limited to, e.g., 6-azabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 3-aza-bicyclo [3.1.1] heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] -heptanyl, or 2-aza-bicyclo [2.2.2] octanyl.

[0122] Cycloalkyl and heterocyclyl moieties described herein as optionally substituted may be substituted by one or more substituent groups, which are selected independently unless otherwise indicated. The total number of substituent groups may equal the total number of hydrogen atoms on the cycloalkyl or heterocyclyl moiety, to the extent such substitution makes chemical sense. Optionally substituted cycloalkyl or heterocyclyl groups typically contain from 1 to 5 optional substituents, sometimes 1 to 4 optional substituents, sometimes 1 to 3 optional substituents, or frequently 1 to 2 optional substituents.

[0123] Exemplary groups suitable as optional substituent groups on a cycloalkyl or heterocyclyl moiety include: alkyl, fluoroalkyl, alkenyl, alkynyl, halo, CN, NO2, oxo (=O) , thioxo, imino , oximo, trimethylsilanyl, Ra, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC (O) -Ra, -Rb-N (Ra) 2, -Rb-C (O) Ra, -Rb-C (O) ORa, -Rb-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) ORa, -Rb-OC (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) Ra, -Rb-OC (O) -ORa, -Rb-O-Rc-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) S (O) tRa, -Rb-S (O) tORa, -Rb-S (O) tRa and -Rb-S (O) tN (Ra) 2 (where each t is 1 or 2) , where each Ra is independently H, D, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, or heteroarylalkyl, each Rb is independently a direct bond or a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and Rc is a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and where each of the above substituents is unsubstituted unless otherwise indicated, or optionally further substituted as indicated with groups suitable for the substituent type.

[0124] "N-heterocyclyl" or “N-linked heterocyclyl” refers to a heterocyclyl radical as defined above containing at least one nitrogen and where the point of attachment of the heterocyclyl radical to the rest of the molecule is through a nitrogen atom in the heterocyclyl radical. An N-linked heterocyclyl radical is optionally substituted as described above for heterocyclyl radicals. Examples of N-linked heterocyclyl radicals include, but are not limited to, e.g., 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, 2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl, pyrazolidin-1-yl, imidazolin-1-yl, or imidazolidin-1-yl.

[0125] "C-heterocyclyl" or “C-linked heterocyclyl” refers to a heterocyclyl radical as defined above containing at least one heteroatom and where the point of attachment of the heterocyclyl radical to the rest of the molecule is through a carbon atom in the heterocyclyl radical. A C-linked heterocyclyl radical is optionally substituted as described above for heterocyclyl radicals. Examples of such C-linked heterocyclyl radicals include, but are not limited to, 2-morpholinyl, 2-or 3-or 4-piperidinyl, 2-piperazinyl, 2-or 3-pyrrolidinyl, and the like.

[0126] "Heteroaryl" or “heteroaromatic” refers to a radical derived from a monocyclic, fused bicyclic or polycyclic hydrocarbon ring system by removing a hydrogen atom from a ring atom, where at least one ring carbon atom has been replaced by N, O, or S, and wherein at least one of the rings in the ring system is fully unsaturated (i.e., it contains a cyclic, delocalized (4n+2) π–electron system in accordance with the Hückel theory) . The inclusion of heteroatoms permits aromaticity in 5-membered rings as well as 6-membered rings. Heteroaryl groups may contain 5 to 14 ring atoms ( "5-14 membered heteroaryl" ) , 5 to 12 ring atoms ( "5-12 membered heteroaryl" ) , and frequently 5 to 10 ring atoms ( "5-10 membered heteroaryl" ) or 5 to 6 ring atoms ( "5-6 membered heteroaryl" ) , in each case including both carbon and hetero-ring atoms. Heteroaryl rings are attached to the base molecule via a ring atom of the heteroaromatic ring, such that aromaticity is maintained. Thus, 6-membered heteroaryl rings may be attached to the base molecule via a ring C atom, while 5-membered heteroaryl rings may be attached to the base molecule via a ring C or N atom. Bivalent heteroaryl moieties may be referred to as heteroarylene moieties. Unless stated otherwise specifically in the specification, the term "heteroaryl" or the prefix "heteroar-" (such as in "heteroaralkyl" ) is meant to include heteroaryl radicals optionally substituted by one or more substituents as defined in the claims and as further described below. By analogy to arylalkyl moieties, the terms "heteroarylalkyl" or "heteroaralkyl" refers to a radical of the formula -Rc-heteroaryl.

[0127] Examples of heteroaryl rings include, but are not limited to, pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, imidazole, isoxazole, oxazole, isothiazole, thiazole, triazole (including 1, 2, 3-triazole and 1, 3, 4-triazole) , oxadiazole (including 1, 2, 3-oxadiazole, 1, 2, 4-oxadiazole, 1, 2, 5-oxadiazole, and 1, 3, 4-oxadiazole) , thiadiazole (including 1, 2, 3-thiadiazole, 1, 2, 4-thiadiazole, 1, 2, 5-thiadiazole, and 1, 3, 4-thiadiazole) , tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, benzofuran, benzothiophene, indole, benzimidazole, indazole, benzotriazole, pyrrolopyridine (including pyrrolo [2, 3-b] pyridine, pyrrolo [2, 3-c] pyridine, pyrrolo [3, 2-b] pyridine, pyrrolo [3, 2-c] pyridine) , imidazopyridine (including imidazo [4, 5-b] pyridine, imidazo [4, 5-c] pyridine) , pyrazolopyridine, (including pyrazolo [4, 3-d] pyridine, pyrazolo [4, 3-c] pyridine, pyrazolo [3, 4-c] pyridine, pyrazolo [3, 4-b] pyridine) , isoindole, indazole, purine, indolizine, imidazopyridine (including imidazo [1, 2-a] pyridine, imidazo [1, 5-a] pyridine) , pyrazolo [1, 5-a] pyridine, pyrrolo [1, 2-b] pyridazine, imidazo [1, 2-c] pyrimidine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, naphthyridine (including 1, 6-naphthyridine, 1, 7-naphthyridine, 1, 8-naphthyridine, 1, 5-naphthyridine, 2, 6-naphthyridine, 2, 7-naphthyridine) , pyridopyrimidine (including pyrido [3, 2-d] pyrimidine, pyrido [4, 3-d] pyrimidine, pyrido [3, 4-d] pyrimidine, pyrido [2, 3-d] pyrimidine) , pyridopyrazine (including pyrido [2, 3-b] pyrazine, pyrido [3, 4-b] pyrazine) , pyrimidopyrimidine (including pyrimido [5, 4-d] pyrimidine, pyrimido [4, 5-d] pyrimidine) , pyrazino [2, 3-b] pyrazine, and carbazole. In frequent embodiments, 5-6 membered heteroaryl groups are selected from pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl rings.

[0128] Aryl and heteroaryl moieties described herein as optionally substituted may be substituted by one or more substituent groups, which are selected independently unless otherwise indicated. The total number of substituent groups may equal the total number of hydrogen atoms on the aryl or heteroaryl moiety, to the extent such substitution makes chemical sense and aromaticity is maintained. Optionally substituted aryl or heteroaryl groups typically contain from 1 to 5 optional substituents, sometimes 1 to 4 optional substituents, sometimes 1 to 3 optional substituents, or frequently from 1 to 2 optional substituents.

[0129] Exemplary groups suitable as optional substituent groups on an aryl or heteroaryl moiety include: alkyl, fluoroalkyl alkenyl, alkynyl, halo, CN, NO2, trimethylsilanyl, Ra, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC (O) -Ra, -Rb-N (Ra) 2, -Rb-C (O) Ra, -Rb-C (O) ORa, -Rb-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) ORa, -Rb-OC (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) Ra, -Rb-OC (O) -ORa, -Rb-O-Rc-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) S (O) tRa, -Rb-S (O) tORa, -Rb-S (O) tRa and -Rb-S (O) tN (Ra) 2 (each where t is 1 or 2) , where each Ra is independently H, D, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, or heteroarylalkyl, each Rb is independently a direct bond or a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and Rc is a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and where each of the above substituents is unsubstituted unless otherwise indicated, or optionally further substituted as indicated with groups suitable for the substituent type.

[0130] "N-heteroaryl" or "N-linked heteroaryl" refers to a heteroaryl radical as defined above containing at least one nitrogen and where the point of attachment of the heteroaryl radical to the rest of the molecule is through a N atom in the heteroaryl radical. An N-linked heteroaryl radical is optionally substituted as described above for heteroaryl radicals.

[0131] "C-heteroaryl" or "C-linked heteroaryl" refers to a heteroaryl radical as defined above and where the point of attachment of the heteroaryl radical to the rest of the molecule is through a carbon atom in the heteroaryl radical. A C-linked heteroaryl radical is optionally substituted as described above for heteroaryl radicals.

[0132] "Optional" or "optionally" means that the subsequently described event or circumstance may, but need not necessarily, occur, and the description includes instances where the event or circumstance occurs and instances in which it does not.

[0133] The terms "optionally substituted" and "substituted or unsubstituted" may be used interchangeably to indicate that the group being described may have no non-hydrogen substituents (i.e., is unsubstituted) , or the group may have one or more non-hydrogen substituents (i.e., is substituted) . If not otherwise specified, the total number of optional substituent groups that may be present is equal to the number of H atoms present on the unsubstituted form of the group being described. Where an optional substituent is attached via a double bond, such as an oxo (=O) substituent, the group occupies two available valences, so the total number of other substituents that are included is reduced by two. In the case where optional substituents are selected independently from a list of alternatives, the groups are independently selected and may be the same or different. Throughout the disclosure, it will be understood that the number and nature of optional substituent groups will be limited to the extent that such substitutions make chemical sense to yield chemically stable molecules.

[0134] Where bivalent substituent groups (such as the linker) are specified herein by their conventional chemical formulae, written from left to right, they are intended to encompass the regioisomer that would result from writing the structure from right to left, e.g.,  is also intended to encompass

[0135] The compounds disclosed herein, in some embodiments, contain one or more asymmetric centers and may give rise to enantiomers, diastereomers, racemates, or other stereoisomeric forms or mixtures thereof, which in some embodiments are defined in terms of absolute stereochemistry as (R) -or (S) -. When the stereoisomers are enantiomers, the chiral purity may be reported as the enantiomeric excess (e. e. ) , typically as a percentage. When the stereoisomers are diastereomers, chiral purity may be reported as the diastereomeric excess (d. e. ) , typically as a percentage. Unless otherwise indicated, it is intended that all stereoisomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated by this disclosure.

[0136] Bonds of compounds containing asymmetric centers may be depicted using a solid line a solid wedge or a dotted wedge The use of a solid line to depict a bond to an asymmetric center is meant to indicate that the stereochemistry is undefined, and all possible stereoisomers (e.g., specific isomers, racemic mixtures, etc. ) at the stereocenter, or mixtures thereof, are included. The use of a solid or dotted wedge to depict a bond to an asymmetric center is meant to indicate that the relative or absolute stereochemistry at the asymmetric center (s) is defined. Where defined, the absolute configuration may be indicated Ian (R) -or (S) -designation (e.g., in the chemical name or specified in the chemical structure) . In compounds containing more than one asymmetric center, depictions with both solid lines and wedge lines at different asymmetric centers may be used to indicate the structure is undefined at the stereocenter depicted using the solid line.

[0137] The compounds disclosed herein may also include geometric isomers, atropisomers, other conformational isomers and / or tautomeric forms. When the compounds described herein contain alkenyl groups, it is intended that this disclosure includes both E and Z geometric isomers (e.g., cis or trans) of an alkene double bond, unless otherwise indicated. Positional isomers (e.g., structural isomers such as ortho-, meta-, and para-isomers around a benzene ring) may be included if indicated by a variable point of attachment in the structure as drawn.

[0138] A "tautomer" refers to a molecule wherein a proton shift from one atom of a molecule to another atom of the same molecule is possible. The compounds presented herein, in certain embodiments, exist as tautomers. In circumstances where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. The ratio of tautomers depends on several factors, including physical state, temperature, solvent, and pH. Examples of tautomeric equilibrium include:

[0139] Unless otherwise stated, structures depicted herein are intended to include compounds which differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms, which are otherwise identical to those recited in one of the formulae provided, but for the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature. For example, included within the scope of the present disclosure are compounds having the present structures except for the replacement of one or more hydrogen atoms by a deuterium (D or 2H) or tritium (3H) , or the replacement of a carbon atom by 13C-or 14C-enriched carbon.

[0140] The compounds of the present disclosure optionally contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more atoms that constitute such compounds. For example, the compounds may be labeled with isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, fluorine, phosphorus, sulfur, chlorine, bromine, or iodine. Isotopic substitution with 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 18O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 31P, 32P, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 125I are contemplated. All isotopic variations of the compounds described herein whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. In some embodiments, the compounds herein may include isotopic forms enriched in the content of 2H, 3H, 11C, 13C and / or 14C.

[0141] Certain isotopically labeled compounds described herein, for example those into which radioactive isotopes such as 3H and 14C are incorporated, may be useful in drug and / or substrate tissue distribution assays. Tritiated, i.e., 3H, and carbon-14, i.e., 14C, isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detectability. Substitution with heavier isotopes, such as deuterium, i.e., D or 2H, may also afford certain therapeutic advantages such as greater metabolic stability, increased in vivo half-life, increased duration of action, or reduced dosage requirements. In some embodiments, a compound is deuterated in at least one position. In certain embodiments, a compound disclosed herein has some or all the 1H atoms replaced with 2H atoms. Isotopically labeled compounds can generally be prepared by carrying out the procedures disclosed in the Schemes and / or in the Examples below, substituting an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent. Methods for the synthesis for deuterium-containing compounds are known and include, by way of non-limiting example only, the procedures described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997.

[0142] Unless indicated otherwise, all references to compounds herein include references to salts (including pharmaceutically acceptable salts) , solvates (including hydrates) , and complexes thereof, as well as to solvates and complexes of the salts thereof, and isotopically labelled versions of the foregoing.

[0143] As used herein, the term “substantially pure” means the compound or salt has a purity, measured as %area HPLC, of about 95%or more (i.e., contains less than about 5%of other organic components, such as starting materials, intermediates, or by-products) . In some embodiments, the compound or salt has a purity, measured as %area HPLC, of about 99%or more (i.e., contains less than about 1%of other such components) . In some embodiments, the compound or salt has a purity, measured as %area HPLC, of about 99.5%or more (i.e., contains less than about 0.5%of other such components) .

[0144] Compounds described herein may exist in the form of salts. The term "salts" refers to inorganic or organic salts of a compound herein. Such salts may be prepared in situ during the isolation and purification of a compound, or by separately treating the compound with a suitable organic or inorganic acid or base and isolating the salt thus formed. Unless otherwise indicated, salts may include pharmaceutically acceptable salts or non-pharmaceutically acceptable salts. Non-pharmaceutically acceptable salts, including salts of chiral acids, may be useful for synthesis, isolation, purification, chiral resolution, and the like.

[0145] "Pharmaceutically acceptable salts" are salts that retain the biological effectiveness and properties of the free base compound that are suitable for administration to a subject. Reference to “apharmaceutically acceptable salt” of a compound described herein is intended to encompass any pharmaceutically suitable salt, including pharmaceutically acceptable acid addition salts or base addition salts. (see, e.g., S. M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J Pharm Sci (1977) , 66: 1-19) .

[0146] "Pharmaceutically acceptable acid addition salt" refers to those salts which retain the biological effectiveness and properties of the free bases, which are not biologically or otherwise undesirable, and which are formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, phosphorous acid, and the like. Also included are salts that are formed with organic acids such as aliphatic mono-and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxy alkanoic acids, alkanedioic acids, aromatic acids, aliphatic and. aromatic sulfonic acids, etc. and include, for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like. Exemplary salts thus include sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, nitrates, phosphates, monohydrogenphosphates, dihydrogenphosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, trifluoroacetates, propionates, caprylates, isobutyrates, oxalates, malonates, succinate suberates, sebacates, fumarates, maleates, mandelates, benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinitrobenzoates, phthalates, benzenesulfonates, toluenesulfonates, phenylacetates, citrates, lactates, malates, tartrates, methanesulfonates, and the like. Also contemplated are salts of amino acids, such as arginates, gluconates, and galacturonates.

[0147] "Pharmaceutically acceptable base addition salt" refers to those salts that retain the biological effectiveness and properties of the free acids, which are not biologically or otherwise undesirable. These salts are prepared from addition of an inorganic base or an organic base to the free acid. Pharmaceutically acceptable base addition salts are, in some embodiments, formed with metals or amines, such as alkali and alkaline earth metals or organic amines. Salts derived from inorganic bases include, but are not limited to, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum salts and the like. Salts derived from organic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, for example, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, diethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, N, N-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, hydrabamine, choline, betaine, ethylenediamine, ethylenedianiline, N-methylglucamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, purines, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, polyamine resins and the like.

[0148] Salts can be prepared according to methods known in the art, for example by mixing a solution of the basic or acidic compound and the desired acid or base, respectively. The resulting salt form may be isolated by precipitation and filtration or may be recovered by evaporation of the solvent. Compounds existing in free base form having a basic functionality may be converted to the acid addition salts by treating with a stoichiometric excess of the appropriate acid. Such acid addition salts may be reconverted to the corresponding free base by treating with a stoichiometric excess of a suitable base, such as potassium carbonate or sodium hydroxide, typically in the presence of aqueous solvent at a temperature between about 0℃ and 100℃. The free base form may be isolated by conventional means, such as extraction into an organic solvent. Acid addition salts may be interchanged by taking advantage of differential solubilities of the salts, volatilities or acidities of the acids, or by treating with an appropriately loaded ion exchange resin. For example, the interchange may be affected by the reaction of a salt with a slight stoichiometric excess of an acid of a lower pK than the acid component of the starting salt. Such interconversions are typically carried out at a temperature between about 0℃ and the boiling point of the solvent being used as the medium for the procedure. Similar exchanges are possible with base addition salts, typically via the intermediacy of the free base form.

[0149] The compounds and salts of any of the formulae provided herein may exist in unsolvated or solvated forms. A “solvate” refers to a molecular complex comprising a compound or salt and one or more solvent molecules. The solvate may include one or more pharmaceutically acceptable solvents, such as water or ethanol. The term “hydrate” is use when said solvent is water. Hydrates may be classified as isolated site, channel, or metal-ion coordinated hydrates. When solvent or water molecules are tightly bound, the complex may have a well-defined stoichiometry independent of humidity. When solvent or water molecules are weakly bound, the solvent or water content may be non-stoichiometric and depend on humidity or drying conditions.

[0150] Also included herein are multi-component complexes (other than salts and solvates) wherein the compound of any of the formulae provided herein and at least one other component are present in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. Examples of such complexes include clathrates (i.e., drug-host inclusion complexes) and co-crystals, which typically are crystalline complexes wherein the constituents are bound together through non-covalent interactions.

[0151] A "prodrug" refers to a masked compound that functions as a drug precursor, which may itself have little or no pharmacological activity, that releases the active drug in vivo following administration via a chemical or physiological process (e.g., due to exposure to physiological pH or through enzymatic action) . See, e.g., ‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) ; ‘Bioreversible Carriers in Drug Design’ , Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association) ; "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985) . Compounds or salts of any of Formulae (I) - (III) may be administered in the form of prodrugs.

[0152] Heterobifunctional Compounds:

[0153] Provided herein are heterobifunctional compounds of any of Formulae (I) - (III) , including sub-formulae (1a) - (1l) , (2a) - (2l) , or (3a) - (3l) thereof, and stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts of such compounds, and pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts.

[0154] Certain Enumerated Embodiments:

[0155] Enumerated embodiments E1 to E116 relate to compounds of Formulae (I) to (III) , or sub-formulae (1a) - (1l) , (2a) - (2l) , or (3a) - (3l) thereof, to pharmaceutically acceptable salts of such compounds, and to pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts.

[0156] Embodiments described herein for compounds of any of Formulae (I) , (II) or (III) are also applicable for compounds of sub-formulae (1a) - (1l) , (2a) - (2l) , or (3a) - (3l) , to the extent they are not inconsistent.

[0157] E1. A heterobifunctional compound of Formula (I) :

[0158] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described above.

[0159] E2. The heterobifunctional compound of embodiment E1, having the structure of Formula (1a) :

[0160] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0161] E3. The heterobifunctional compound of embodiment E1, having the structure of Formula (1b) :

[0162] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0163] E4. The heterobifunctional compound of embodiment E1, having the structure of Formula (1c) :

[0164] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0165] E5. The heterobifunctional compound of embodiment E1, having the structure of Formula (1d) :

[0166] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0167] E6. The heterobifunctional compound of embodiment E1, having the structure of Formula (1e) :

[0168] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0169] E7. The heterobifunctional compound of embodiment E1, having the structure of Formula (1f) :

[0170] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0171] E8. The heterobifunctional compound of embodiment E1, having the structure of Formula (II) :

[0172] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0173] wherein:

[0174] T is N, V is C,  is a single bond, and is a double bond; or

[0175] T is C, V is N,  is a double bond, and is a single bond; and

[0176] R, M, Z and W are selected from C, CH or N, to form one of sub-formulae (2a) , (2b) , (2c) , (2d) , (2e) or (2f) :

[0177] (2a) R, M and W are N; Z is C; T is N; and V is C;

[0178] (2b) R, M and W are N; Z is C; T is C; and V is N;

[0179] (2c) R, Z and W are N; M is C; T is C; and V is N;

[0180] (2d) R and M are N; Z is C; W is CH; T is N; and V is C;

[0181] (2e) R is CH; M and W are N; Z is C; T is N; and V is C; or

[0182] (2f) R, Z and W are N; M is C; T is N; and V is C;

[0183] wherein in each of sub-formulae (2a) , (2b) , (2c) , (2d) , (2e) or (2f) :

[0184] A is selected from a bond, –C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, or -S (O) (=NH) -;

[0185] Y is N, and is a single bond; or

[0186] Y is CH, C (OH) or C (F) , and is a single bond; or

[0187] Y is C, and is a double bond;

[0188] x is 0, 1 or 2;

[0189] J is N or CH;

[0190] R1 is C4-C6 cycloalkyl, C4-C6 cycloalkenyl, saturated or partially unsaturated 4-10 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl, where said C4-C6 cycloalkyl, C4-C6 cycloalkenyl, or 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R1a, and said C6-C10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R1b; or

[0191] R1 is C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl, where said C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R1c; and

[0192] each R1a is independently D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, OH, oxo, - (CH2) nC (O) OH, - (CH2) nC (O) OC1-C4 alkyl, - (CH2) nC (O) C1-C4 alkyl, or NR1xR1y, where each said C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, or C1-C4 haloalkoxy is optionally substituted by 1 or 2 OH, C1-C2 alkoxy, C1-C2 haloalkoxy, or NR1xR1y;

[0193] each R1b is independently D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, OH, - (CH2) nC (O) OH, - (CH2) nC (O) OC1-C4 alkyl, - (CH2) nC (O) C1-C4 alkyl, or NR1xR1y, where each said C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, or C1-C4 haloalkoxy is optionally substituted by 1 or 2 OH, C1-C2 alkoxy, C1-C2 haloalkoxy, or NR1xR1y;

[0194] each R1c is independently D, halo, - (CH2) nC (O) OH, - (CH2) nC (O) OC1-C4 alkyl , - (CH2) nC (O) C1-C4 alkyl, or NR1xR1y;

[0195] n is 0, 1, or 2;

[0196] each R1x and R1y is independently H, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl; or

[0197] R1x and R1y are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted by 1 or 2 F;

[0198] R2is a moiety selected from:

[0199] X is CR2b or N;

[0200] R2a is H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C5 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, OH, or CN, where said C3-C5 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 halo;

[0201] R2b is H, D or halo; or

[0202] R2b is taken together with R2a or with R2cand the carbon atoms to which they are attached to form a C4-C6 cycloalkyl, where said C4-C6 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 halo;

[0203] R2c is SF5, H, D, C (O) H, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-C5 cycloalkyl, C1-C2 alkoxy, or C1-C2 haloalkoxy, where said C3-C5 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 halo;

[0204] R2d is H, D, halo, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl;

[0205] R2e is H, D, CH3, OCH3, OH, CN or halo;

[0206] R2f is H, D, halo, or CH3;

[0207] R2g is H, D, halo or CH3;

[0208] R3 is C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, cyclopropyl, C1-C4 alkoxy, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2, or C1-C4 thioalkoxy, where said C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl is optionally substituted by 1 or 2 OH;

[0209] R4is selected from:

[0210] R4a, R4b, R4c, R4d, and R4eare independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C1-C3 thioalkoxy, OH, C3-C5 cycloalkyl, C3-C5 cycloalkoxy, CN, C (O) H, C (O) C1-C4 alkyl, or NR4xR4y, where said C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl is optionally substituted by 1 or 2 OH or C1-C2 alkoxy, and said C3-C5 cycloalkyl or C3-C5 cycloalkoxy is optionally substituted by 1 or 2 halo;

[0211] each R4x and R4y is independently H or C1-C4 alkyl, where said C1-C4 alkyl is optionally substituted by 1 or 2 OH or C1-C2 alkoxy; or

[0212] R4x and R4y are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-6 membered heterocyclyl, where said 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 halo, OH, or C1-C2 alkyl;

[0213] y is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0214] R5 is null (when y is 0) ; or

[0215] each R5 is independently D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C5 cycloalkyl (when y is 1, 2, 3 or 4) ; or

[0216] two R5 on the same carbon atom may be taken together to form a spirocyclic C3-C6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl; or

[0217] two R5 on adjacent carbon atoms may be taken together to form a fused C3-C6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl, or a fused phenyl ring; or

[0218] two R5 on non-adjacent carbon atoms may be taken together to form a C1-C3 alkylene bridge or a 1-3 membered heteroalkylene bridge selected from -NH-, -N (CH3) -, -O-and -CH2-O-CH2-;

[0219] R6and R7are independentlyH, D, or CH3; or

[0220] R6and R7are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a cyclopropyl;

[0221] L is a bivalent linker; and

[0222] ULM is a ubiquitin E3 ligase binding moiety selected from a CRBN E3 ligase binding moiety or a VHL E3 ligase binding moiety.

[0223] E9. The heterobifunctional compound of embodiment E8, having the structure of Formula (2a) :

[0224] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0225] E10. The heterobifunctional compound of embodiment E8, having the structure of Formula (2b) :

[0226] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0227] E11. The heterobifunctional compound of embodiment E8, having the structure of Formula (2c) :

[0228] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0229] E12. The heterobifunctional compound of embodiment E8, having the structure of Formula (2d) :

[0230] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0231] E13. The heterobifunctional compound of embodiment E8, having the structure of Formula (2e) :

[0232] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0233] E14. The heterobifunctional compound of embodiment E8, having the structure of Formula (2f) :

[0234] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0235] E15. The heterobifunctional compound of embodiment E1, having the structure of Formula (III) :

[0236] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0237] wherein:

[0238] T is N, V is C,  is a single bond, and is a double bond; or

[0239] T is C, V is N,  is a double bond, and is a single bond; and

[0240] R, M, Z and W are selected from C, CH or N, to form one of sub-formulae (3a) , (3b) , (3c) , (3d) , (3e) or (3f) :

[0241] (3a) R, M and W are N; Z is C; T is N; and V is C;

[0242] (3b) R, M and W are N; Z is C; T is C; and V is N;

[0243] (3c) R, Z and W are N; M is C; T is C; and V is N;

[0244] (3d) R and M are N; Z is C; W is CH; T is N; and V is C;

[0245] (3e) R is CH; M and W are N; Z is C; T is N; and V is C; or

[0246] (3f) R, Z and W are N; M is C; T is N; and V is C;wherein in each of sub-formulae (3a) , (3b) , (3c) , (3d) , (3e) or (3f) :

[0247] A is selected from a bond, –C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, or -S (O) (=NH) -;

[0248] Y is N, and is a single bond; or

[0249] Y is CH, C (OH) or C (F) , and is a single bond; or

[0250] Y is C, and is a double bond;

[0251] x is 0, 1 or 2;

[0252] J is N or CH;

[0253] R1 is C4-C6 cycloalkyl, C4-C6 cycloalkenyl, saturated or partially unsaturated 4-10 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl, where said C4-C6 cycloalkyl, C4-C6 cycloalkenyl, or 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R1a, and said C6-C10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R1b; or

[0254] R1 is C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl, where said C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R1c;

[0255] each R1a is independently D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, OH, oxo, - (CH2) nC (O) OH, - (CH2) nC (O) OC1-C4 alkyl, - (CH2) nC (O) C1-C4 alkyl, or NR1xR1y, where each said C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, or C1-C4 haloalkoxy is optionally substituted by 1 or 2 OH, C1-C2 alkoxy, C1-C2 haloalkoxy, or NR1xR1y;

[0256] each R1b is independently D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, OH, - (CH2) nC (O) OH, - (CH2) nC (O) OC1-C4 alkyl, - (CH2) nC (O) C1-C4 alkyl, or NR1xR1y, where each said C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, or C1-C4 haloalkoxy is optionally substituted by 1 or 2 OH, C1-C2 alkoxy, C1-C2 haloalkoxy, or NR1xR1y;

[0257] each R1c is independently D, halo, - (CH2) nC (O) OH, - (CH2) nC (O) OC1-C4 alkyl , - (CH2) nC (O) C1-C4 alkyl, or NR1xR1y;

[0258] n is 0, 1, or 2;

[0259] each R1x and R1y is independently H, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl; or

[0260] R1x and R1y are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted by 1 or 2 F;

[0261] R2is a moiety selected from:

[0262] X is CR2b or N;

[0263] R2a is H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C5 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, OH, or CN, where said C3-C5 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 halo;

[0264] R2b is H, D or halo; or

[0265] R2b is taken together with R2a or with R2cand the carbon atoms to which they are attached to form a C4-C6 cycloalkyl, where said C4-C6 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 halo;

[0266] R2c is SF5, H, D, C (O) H, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-C5 cycloalkyl, C1-C2 alkoxy, or C1-C2 haloalkoxy, where said C3-C5 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 halo;

[0267] R2d is H, D, halo, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl;

[0268] R2e is H, D, CH3, OCH3, OH, CN or halo;

[0269] R2f is H, D, halo, or CH3;

[0270] R2g is H, D, halo or CH3;

[0271] R3 is C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, cyclopropyl, C1-C4 alkoxy, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2, or C1-C4 thioalkoxy, where said C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl is optionally substituted by 1 or 2 OH;

[0272] R4is selected from:

[0273] where R4is substituted by L-ULM at one of R4a, R4b, R4c, R4d, or R4e;

[0274] one of R4a, R4b, R4c, R4d, or R4e is L-ULM, and the others of R4a, R4b, R4c, R4d, and R4e are independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C1-C3 thioalkoxy, OH, C3-C5 cycloalkyl, C3-C5 cycloalkoxy, CN, C (O) H, C (O) C1-C4 alkyl, or NR4xR4y, where said C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl is optionally substituted by 1 or 2 OH or C1-C2 alkoxy, and said C3-C5 cycloalkyl or C3-C5 cycloalkoxy is optionally substituted by 1 or 2 halo;

[0275] each R4x and R4y is independently H or C1-C4 alkyl, where said C1-C4 alkyl is optionally substituted by 1 or 2 OH or C1-C2 alkoxy; or

[0276] R4x and R4y are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-6 membered heterocyclyl, where said 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 halo, OH, or C1-C2 alkyl;

[0277] y is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0278] R5 is null (when y is 0) ; or

[0279] each R5 is independently D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C5 cycloalkyl (when y is 1, 2, 3 or 4) ; or

[0280] two R5 on the same carbon atom may be taken together to form a spirocyclic C3-C6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl; or

[0281] two R5 on adjacent carbon atoms may be taken together to form a fused C3-C6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl, or a fused phenyl ring; or

[0282] two R5 on non-adjacent carbon atoms may be taken together to form a C1-C3 alkylene bridge or a 1-3 membered heteroalkylene bridge selected from -NH-, -N (CH3) -, -O-and -CH2-O-CH2-;

[0283] R6and R7are independentlyH, D, or CH3; or

[0284] R6and R7are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a cyclopropyl;

[0285] L is a bivalent linker; and

[0286] ULM is a ubiquitin E3 ligase binding moiety selected from a CRBN E3 ligase binding moiety or a VHL E3 ligase binding moiety.

[0287] E16. The heterobifunctional compound of embodiment E15, having the structure of Formula (3a) :

[0288] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0289] E17. The heterobifunctional compound of embodiment E15, having the structure of Formula (3b) :

[0290] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0291] E18. The heterobifunctional compound of embodiment E15, having the structure of Formula (3c) :

[0292] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0293] E19. The heterobifunctional compound of embodiment E15, having the structure of Formula (3d) :

[0294] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0295] E20. The heterobifunctional compound of embodiment E15, having the structure of Formula (3e) :

[0296] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0297] E21. The heterobifunctional compound of embodiment E15, having the structure of Formula (3f) :

[0298] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0299] E22. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E21, wherein R1 is C4-C6 cycloalkyl, C4-C6 cycloalkenyl, saturated or partially unsaturated 4-10 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl, where said C4-C6 cycloalkyl, C4-C6 cycloalkenyl, or 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R1a, and said C6-C10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R1b; and

[0300] wherein in compounds of Formula (I) or (1a) - (1f) , either: (i) R1 is substituted by L-ULM; or (ii) R4is substituted by L-ULM at one of R4a, R4b, R4c, R4d, or R4e; but not both (i) and (ii) ;

[0301] in compounds of Formula (II) or (2a) - (2f) , R1 is substituted by L-ULM; and

[0302] in compounds of Formula (III) or (3a) - (3f) , R4is substituted by L-ULM.

[0303] E23. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E22, wherein R1 is selected from:

[0304] where *indicates a point of attachment to the heteroaryl core; and

[0305] wherein in compounds of Formula (I) or (1a) - (1f) , either: (i) R1 is substituted by L-ULM; or (ii) R4is substituted by L-ULM at one of R4a, R4b, R4c, R4d, or R4e; but not both (i) and (ii) ;

[0306] in compounds of Formula (II) or (2a) - (2f) , R1 is substituted by L-ULM; and

[0307] in compounds of Formula (III) or (3a) - (3f) , R4is substituted by L-ULM.

[0308] E24. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E23, wherein R1 is selected from:

[0309] where *indicates a point of attachment to the heteroaryl core; and

[0310] wherein in compounds of Formula (I) or (1a) - (1f) , either: (i) R1 is substituted by L-ULM; or (ii) R4is substituted by L-ULM at one of R4a, R4b, R4c, R4d, or R4e; but not both (i) and (ii) ;

[0311] in compounds of Formula (II) or (2a) - (2f) , R1 is substituted by L-ULM; and

[0312] in compounds of Formula (III) or (3a) - (3f) , R4is substituted by L-ULM.

[0313] E25. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E24, wherein each R1a is independently D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, OH, oxo, - (CH2) nC (O) OH, - (CH2) nC (O) OC1-C4 alkyl, - (CH2) nC (O) C1-C4 alkyl, or NR1xR1y, where each said C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, or C1-C4 haloalkoxy is optionally substituted by 1 or 2 OH or C1-C2 alkoxy; and n is 0, 1 or 2.

[0314] E26. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E25, wherein each R1a is independently halo, C1-C2 alkyl, C1-C2 haloalkyl, C1-C2 alkoxy, C1-C2 haloalkoxy, OH, oxo, - (CH2) nC (O) OH, - (CH2) nC (O) OC1-C4 alkyl, - (CH2) nC (O) CH3, or NR1xR1y, where each said C1-C2 alkyl or C1-C2 haloalkyl is optionally substituted by 1 or 2 OH or C1-C2 alkoxy; and n is 0 or 1.

[0315] E27. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E26, wherein each R1a is F, -CH3, -CF3, -CH2CHF2, -CH2C (O) OH, -OCH3, -C (O) CH3, -C (O) OtBu, or NR1xR1y.

[0316] E28. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E27, wherein each R1x and R1y is independently H, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl; or R1x and R1y are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form an azetidinyl or pyrrolidinyl ring, each optionally substituted by 1 or 2 F.

[0317] E29. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E28, wherein each R1x and R1y is independently H, C1-C2 alkyl, or C1-C2 haloalkyl.

[0318] E30. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E29, wherein each R1b is independently C1-C2 alkyl or C1-C2 haloalkyl.

[0319] E31. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E30, wherein each R1b is -CH3.

[0320] E32. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E31, wherein R1 is selected from:

[0321] where *indicates a point of attachment to the heteroaryl core; and

[0322] wherein in compounds of Formula (I) or (1a) - (1f) , either: (i) R1 is substituted by L-ULM; or (ii) R4is substituted by L-ULM at one of R4a, R4b, R4c, R4d, or R4e; but not both (i) and (ii) ;

[0323] in compounds of Formula (II) or (2a) - (2f) , R1 is substituted by L-ULM; and

[0324] in compounds of Formula (III) or (3a) - (3f) , R4is substituted by L-ULM.

[0325] E33. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E32, wherein R1 is selected from:

[0326] (a)

[0327] (b)

[0328] (c)

[0329] where *indicates a point of attachment to the heteroaryl core; and

[0330] wherein in compounds of Formula (I) or (1a) - (1f) , either: (i) R1 is substituted by L-ULM; or (ii)

[0331] R4is substituted by L-ULM at one of R4a, R4b, R4c, R4d, or R4e; but not both (i) and (ii) ;

[0332] in compounds of Formula (II) or (2a) - (2f) , R1 is substituted by L-ULM; and

[0333] in compounds of Formula (III) or (3a) - (3f) , R4is substituted by L-ULM.

[0334] E34. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E32, wherein R1 is selected from:

[0335] (a)

[0336] (b)

[0337] (c)

[0338] where *indicates a point of attachment to the heteroaryl core; and

[0339] wherein in compounds of Formula (I) or (1a) - (1f) , either: (i) R1 is substituted by L-ULM; or (ii) R4is substituted by L-ULM at one of R4a, R4b, R4c, R4d, or R4e; but not both (i) and (ii) ;

[0340] in compounds of Formula (II) or (2a) - (2f) , R1 is substituted by L-ULM; and

[0341] in compounds of Formula (III) or (3a) - (3f) , R4is substituted by L-ULM.

[0342] E35. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E32, wherein:

[0343] (a) R1 is C6-C10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, where said C6-C10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R1b;

[0344] (b) R1 is phenyl or pyridinyl, each optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R1b;

[0345] (c) R1 is phenyl; or

[0346] (d) R1 is pyridinyl;

[0347] wherein in compounds of Formula (I) or (1a) - (1f) , either: (i) R1 is substituted by L-ULM; or (ii) R4is substituted by L-ULM at one of R4a, R4b, R4c, R4d, or R4e; but not both (i) and (ii) ;

[0348] in compounds of Formula (II) or (2a) - (2f) , R1 is substituted by L-ULM; and

[0349] in compounds of Formula (III) or (3a) - (3f) , R4is substituted by L-ULM.

[0350] E36. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E35, wherein R2is the moiety:

[0351] (a)

[0352] (b)

[0353] wherein:

[0354] X is CR2b or N;

[0355] R2a is H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C5 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, OH, or CN, where said C3-C5 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 halo;

[0356] R2b is H or halo;

[0357] R2c is SF5, H, D, C (O) H, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-C5 cycloalkyl, C1-C2 alkoxy, or C1-C2 haloalkoxy, where said C3-C5 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 halo;

[0358] R2d is H, D, halo, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl;

[0359] R2e is H, D, halo, CH3, OCH3, OH, or CN.

[0360] E37. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E36, wherein R2is the moiety:

[0361] wherein:

[0362] X is CR2b or N;

[0363] R2a is H, D, halo, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl;

[0364] R2b is H, D or halo;

[0365] R2c is SF5, C (O) H, halo, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl;

[0366] R2d is H, D, halo, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl; and

[0367] R2e is H, D, halo, CH3, OCH3, OH, or CN.

[0368] E38. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E37, wherein R2is the moiety:

[0369] X is CR2b or N;

[0370] R2a is H, D, F, Cl, Br or CH3;

[0371] R2b is H, D or F;

[0372] R2c is SF5, C (O) H, Br, Cl, CH3, CH2CH3, CF3, or CF2H;

[0373] R2d is H, D, F, Cl, or CF3; and

[0374] R2e is H, D, Cl or CH3.

[0375] E39. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E38, wherein R2is the moiety:

[0376] selected from:

[0377] E40. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E39, wherein R2is the moiety:

[0378] selected from:

[0379] E41. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E40, wherein R2is the moiety:

[0380] E42. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E34, wherein R2is the moiety:

[0381] E43. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E42, wherein R3is C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, cyclopropyl, C1-C2 alkoxy, NH (C1-C2 alkyl) , N (C1-C2 alkyl) 2, or C1-C2 thioalkoxy, where said C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl is optionally substituted by 1 or 2 OH.

[0382] E44. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E43, wherein R3is C1-C2 alkyl, C1-C2 haloalkyl, cyclopropyl, OCH3, N (CH3) 2, or SCH3, where said C1-C2 alkyl or C1-C2 haloalkyl is optionally substituted by 1 or 2 OH.

[0383] E45. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E44, wherein R3is -CH3, -CH2CH3, cyclopropyl, or -CH2CH2OH.

[0384] E46. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E45, wherein R3is -CH2CH3.

[0385] E47. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E46, wherein the moiety:

[0386] is selected from:

[0387] where *indicates a point of attachment to V; and

[0388] wherein in compounds of Formula (I) or (1a) - (1f) , either: (i) R1 is substituted by L-ULM; or (ii) R4is substituted by L-ULM at one of R4a, R4b, R4c, R4d, or R4e; but not both (i) and (ii) ;

[0389] in compounds of Formula (II) or (2a) - (2f) , R1 is substituted by L-ULM; and

[0390] in compounds of Formula (III) or (3a) - (3f) , R4is substituted by L-ULM.

[0391] E48. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E47, wherein the moiety:

[0392] has the structure

[0393] where *indicates a point of attachment to V; and

[0394] wherein:

[0395] in compounds of Formula (I) or (1a) - (1f) , either: (i) R1 is substituted by L-ULM; or (ii) R4 is substituted by L-ULM at one of R4a, R4b, R4c, R4d, or R4e; but not both (i) and (ii) ;

[0396] in compounds of Formula (II) or (2a) - (2f) , R1 is substituted by L-ULM; and

[0397] in compounds of Formula (III) or (3a) - (3f) , R4is substituted by L-ULM.

[0398] E49. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E48, wherein the moiety:

[0399] has the structure selected from:

[0400] where *indicates a point of attachment to V; and

[0401] wherein in compounds of Formula (I) or (1a) - (1f) , either:

[0402] (i) R1 is substituted by L-ULM; or (ii) R4is substituted by L-ULM at one of R4a, R4b, R4c, R4d, or R4e; but not both (i) and (ii) ;

[0403] in compounds of Formula (II) or (2a) - (2f) , R1 is substituted by L-ULM; and

[0404] in compounds of Formula (III) or (3a) - (3f) , R4is substituted by L-ULM.

[0405] E50. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E49, wherein the moiety:

[0406] has the structure selected from:

[0407] where *indicates a point of attachment to V; and

[0408] wherein in compounds of Formula (I) or (1a) - (1f) , either:

[0409] (i) R1 is substituted by L-ULM; or (ii) R4is substituted by L-ULM at one of R4a, R4b, R4c, R4d, or R4e; but not both (i) and (ii) ;

[0410] in compounds of Formula (II) or (2a) - (2f) , R1 is substituted by L-ULM; and

[0411] in compounds of Formula (III) or (3a) - (3f) , R4is substituted by L-ULM.

[0412] E51. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E48, wherein the moiety:

[0413] has the structure selected from:

[0414] (a)

[0415] in particular:

[0416] (b)

[0417] where *indicates a point of attachment to V; and

[0418] wherein in compounds of Formula (I) or (1a) - (1f) , either:

[0419] (i) R1 is substituted by L-ULM; or (ii) R4is substituted by L-ULM at one of R4a, R4b, R4c, R4d, or R4e; but not both (i) and (ii) ;

[0420] in compounds of Formula (II) or (2a) - (2f) , R1 is substituted by L-ULM; and

[0421] in compounds of Formula (III) or (3a) - (3f) , R4is substituted by L-ULM.

[0422] E52. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E47, wherein x is 0 or 1.

[0423] E53. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E52, wherein x is 1.

[0424] E54. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E47, wherein x is 0.

[0425] E55. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E54, wherein J is N.

[0426] E56. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E47, wherein J is CH.

[0427] E57. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E56, wherein Y is N, and is a single bond.

[0428] E58. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E57, wherein A is selected from –C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, or -S (O) (=NH) -.

[0429] E59. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E58, wherein A is selected from –C (O) - or -S (O) 2-.

[0430] E60. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E59, wherein A is –C (O) -.

[0431] E61. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E60, wherein R6is H.

[0432] E62. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E61, wherein R7is H.

[0433] E63. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E60, wherein each of R6 and R7is D.

[0434] E64. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E63, wherein:

[0435] (a) R5 is null (when y is 0) ; or

[0436] (b) each R5 is D or C1-C2 alkyl (when y is 1, 2, 3 or 4) , preferably CH3; or

[0437] (c) two R5 on the same carbon atom may be taken together to form spirocyclic C3-C4 cycloalkyl or 3-4 membered heterocyclyl;

[0438] (d) two R5 on adjacent carbon atoms may be taken together to form a fused cyclobutyl or 4-membered heterocyclyl; or

[0439] (e) two R5 on non-adjacent carbon atoms may be taken together to form a C1-C3 alkylene bridge or a 1-3 membered heteroalkylene bridge selected from -NH-, -N (CH3) -, -O-and -CH2-O-CH2-.

[0440] E65. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E64, wherein y is 0, 1 or 2.

[0441] E66. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E65, wherein:

[0442] (a) y is 0, and R5 is null;

[0443] (b) y is 1 or 2, and each R5 is independently CH3; or

[0444] (c) y is 2, and two R5 on adjacent carbon atoms are taken together to form a fused cyclobutyl ring.

[0445] E67. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E50, or E52 to E66, wherein y is 1 or 2, and each R5 is independently CH3.

[0446] E68. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E48, or E51 to E66, wherein y is 2, and two R5 on adjacent carbon atoms are taken together to form a fused cyclobutyl ring.

[0447] E69. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E50, or E52 to E66, wherein y is 0, and R5is null.

[0448] E70. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E47 to E69, wherein the moiety:

[0449] is selected from:

[0450] (a)

[0451] (b)

[0452] (c)

[0453] (d)

[0454] where in each case *indicates a point of attachment to V; and

[0455] wherein:

[0456] wherein in compounds of Formula (I) or (1a) - (1f) , either:

[0457] (i) R1 is substituted by L-ULM; or (ii) R4is substituted by L-ULM at one of R4a, R4b, R4c, R4d, or R4e; but not both (i) and (ii) ;

[0458] in compounds of Formula (II) or (2a) - (2f) , R1 is substituted by L-ULM; and

[0459] in compounds of Formula (III) or (3a) - (3f) , R4is substituted by L-ULM.

[0460] E71. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E70, wherein:

[0461] R4 is selected from:

[0462] R4a, R4b, R4c, R4d, and R4eare independently H, D, halo, C1-C2 alkyl, C1-C2 haloalkyl, C1-C2 alkoxy, or C1-C2 haloalkoxy, C1-C3 thioalkoxy, or C3-C5 cycloalkyl.

[0463] E72. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E71, wherein:

[0464] R4 is selected from:

[0465] R4a is selected from H, D, halo, C1-C2 alkyl, C1-C2 haloalkyl, C1-C2 alkoxy, or C1-C2 haloalkoxy;

[0466] R4b is selected from H, D, halo, C1-C2 alkyl, or C1-C2 haloalkyl;

[0467] R4c is selected from H, D, halo, C1-C2 alkyl, or C1-C2 haloalkyl;

[0468] R4d is selected from H, D, halo, C1-C2 alkyl, C1-C2 haloalkyl, or SCH3; and

[0469] R4eis selected from H, D, halo, C1-C2 alkyl, C1-C2 haloalkyl, C1-C2 alkoxy, C1-C2 haloalkoxy, or cyclopropyl.

[0470] E73. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E72, wherein:

[0471] R4 is selected from:

[0472] R4a is selected from H, D, F, Cl, CH3, or OCF3;

[0473] R4b is selected from H, D, F, Cl, or CH3;

[0474] R4c is selected from H, D, Cl, or CH3;

[0475] R4d is selected from H, D, CH3, or SCH3; and

[0476] R4eis selected from H, D, Cl, CH3, CH2CH3, OCHF2, OCF3, or cyclopropyl.

[0477] E74. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E73, wherein:

[0478] R4 is selected from:

[0479] (a)

[0480] (b)

[0481] (c)

[0482] E75. The heterobifunctional compound of Formula (I) according to any one of embodiments E1 to E7, or E22 to E74, having the structure of Formula (1g) , (1h) , (1i) , (1j) , (1k) or (1l) :

[0483] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0484] E76. The heterobifunctional compound of Formula (II) according to any one of embodiments E1 to E7, E8 to E14, or E22 to E75, having the structure of Formula (2g) , (2h) , (2i) , (2j) , (2k) or (2l) :

[0485] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0486] E77. The heterobifunctional compound of Formula (III) according to any one of embodiments E1 to E7, E15 to E20, or E22 to E75, having the structure of Formula (3g) , (3h) , (3i) , (3j) , (3k) , or (3l) :

[0487] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0488] E78. The heterobifunctional compound of Formula (I) according to any one of embodiments E1 to E7, or E22 to E75, having the structure of Formula (1g) ,

[0489] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0490] R1 is selected from:

[0491] (a)

[0492] (b)

[0493] (c)

[0494] (d)

[0495] (e)

[0496] (f)

[0497] (g)

[0498] (h)

[0499] (i)

[0500] where *indicates a point of attachment to the heteroaryl core; and

[0501] each R1 is optionally substituted by one or more R1a;

[0502] each R1a is independently D, F, CH3, CF3, -CH2CHF2, -CH2C (O) OH, -C (O) OC (CH3) 3, -C (O) CH3, or NR1xR1y;

[0503] R2is the moiety:

[0504] X is CR2b or N;

[0505] R2a is H, D, F, Cl, Br or CH3; (in particular, R2a is Cl or CH3, preferably Cl) ;

[0506] R2b is H, D or F; (in particular, R2b is H)

[0507] R2c is SF5, C (O) H, Br, Cl, CH3, CH2CH3, CF3, or CF2H; (in particular, R2c is CF3, SF5, or Br, preferably CF3) ;

[0508] R2d is H, D, F, Cl, or CF3; (in particular, R2d is H or F, preferably H) ;

[0509] R2e is H, D, Cl or CH3; (in particular, R2e is H)

[0510] R3is -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, or cyclopropyl; (preferably, R3 is -CH2CH3) ;

[0511] R4 is selected from:

[0512] R4a is selected from H, D, F, Cl, CH3, or OCF3;

[0513] R4b is selected from H, D, F, Cl, or CH3;

[0514] R4c is selected from H, D, Cl, or CH3;

[0515] R4d is selected from H, D, CH3, or SCH3; and

[0516] R4eis selected from H, D, Cl, CH3, CH2CH3, OCHF2, OCF3, or cyclopropyl;

[0517] Y is CH or N, preferably N;

[0518] y is 0, 1 or 2;

[0519] R5 is null (when y is 0) ; or

[0520] each R5 is independently CH3 (when y 1 or 2) ; or

[0521] two R5 on adjacent carbon atoms may be taken together to form a fused cyclobutyl;

[0522] R6 is H; and

[0523] R7 is H; or

[0524] each of R6 and R7 is D;

[0525] wherein:

[0526] either: (i) R1 is substituted by L-ULM; or (ii) R4is substituted by L-ULM at one of R4a, R4b, R4c, R4d, or R4e; but not both (i) and (ii) .

[0527] E79. The heterobifunctional compound of Formula (II) according to any one of embodiments E8 to E14, or E22 to E76, having the structure of Formula (2g) ,

[0528] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0529] R1 is selected from:

[0530] (a)

[0531] (b)

[0532] (c)

[0533] (d)

[0534] (e)

[0535] (f)

[0536] (g)

[0537] where the dashed line indicates the point of attachment to L;

[0538] *indicates a point of attachment to the heteroaryl core; and

[0539] wherein R1 is substituted by L-ULM;

[0540] each R1 is optionally substituted by one or more R1a;

[0541] each R1a is independently D, F, CH3, CF3, -CH2CHF2, -CH2C (O) OH, -C (O) OC (CH3) 3, -C (O) CH3, or NR1xR1y;

[0542] R2is the moiety:

[0543] X is CR2b or N;

[0544] R2a is H, D, F, Cl, Br or CH3; (in particular, R2a is Cl or CH3, preferably Cl) ;

[0545] R2b is H, D or F; (in particular, R2b is H)

[0546] R2c is SF5, C (O) H, Br, Cl, CH3, CH2CH3, CF3, or CF2H; (in particular, R2c is CF3, SF5, or Br, preferably CF3) ;

[0547] R2d is H, D, F, Cl, or CF3; (in particular, R2d is H or F, preferably H) ;

[0548] R2e is H, D, Cl or CH3; (in particular, R2e is H)

[0549] R3is -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, or cyclopropyl; (preferably, R3 is -CH2CH3) ;

[0550] R4 is selected from:

[0551] R4a is selected from H, D, F, Cl, CH3, or OCF3;

[0552] R4b is selected from H, D, F, Cl, or CH3;

[0553] R4c is selected from H, D, Cl, or CH3;

[0554] R4d is selected from H, D, CH3, or SCH3; and

[0555] R4eis selected from H, D, Cl, CH3, CH2CH3, OCHF2, OCF3, or cyclopropyl;

[0556] Y is CH or N, preferably N;

[0557] y is 0, 1 or 2;

[0558] R5 is null (when y is 0) ; or

[0559] each R5 is independently CH3 (when y 1 or 2) ; or

[0560] two R5 on adjacent carbon atoms may be taken together to form a fused cyclobutyl;

[0561] R6 is H; and

[0562] R7 is H; or

[0563] each of R6 and R7 is D.

[0564] E80. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E79, wherein L is a bivalent linker of Formula (L) .

[0565] E81. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E80, wherein L is a bivalent linker of Formula (L-2) , (L-3) , (L-4) , (L-5) or (L-6) .

[0566] E82. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E81, wherein L is a bivalent linker selected from the group in Table 2A, Table 2B, Table 2C, or Table 2D.

[0567] E83. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E82, wherein L is a bivalent linker of Formula (L) , (L-2) , (L-3) , (L-4) , (L-5) or (L-6) , comprising one or more RLr moieties selected from the group consisting of formula (L-a) , formula (L-b) , formula (L-c) , formula (L-d) and formula (L-e) .

[0568] E84. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E83, wherein L is a bivalent linker of Formula (L) , (L-2) , (L-3) , (L-4) , (L-5) or (L-6) , comprising one or more one or more RLr moieties selected from the group consisting of:

[0569] E85. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E84, wherein L is a bivalent linker of Formula (L-5) or (L-6) , comprising one or more one or more RLr moieties selected from azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, each optionally substituted as described.

[0570] E86. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E79, wherein L is a bivalent linker selected from: -C (O) -C1-C10 alkylene, -C (O) -C2-C10 heteroalkylene, -C (O) -C1-C10 alkylene-C1-C10 alkylene, -C (O) -C1-C10 alkylene-C2-C10 heteroalkylene, -C (O) -C2-C10 heteroalkylene-C1-C10 alkylene, and -C (O) -C2-C10 heteroalkylene-C2-C10 heteroalkylene.

[0571] E87. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E79, wherein:

[0572] L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) p1C (O) (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1C (O) NH (CH2CH2O) p2 (CH2) p3-, - (CH2) p1NHC (O) (CH2CH2O) p2 (CH2) p3-, - (CH2) p1-C (O) - (CH2) p2-, - (CH2) p1-C (O) -NH- (CH2) p2-, - (CH2) p1-NH-C (O) - (CH2) p2-, - (CH2) p1- (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-NH- (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-NH- (CH2) p2-, - (CH2) p1-O- (CH2) p2-, - (CH2) p1- (CH2CH2O) p2-, - (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-and - (CH2) p2-;

[0573] p1 is an integer selected from 0 to 9;

[0574] p2 is an integer selected from 0 to 15; and

[0575] p3 is an integer selected from 0 to 9.

[0576] E88. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E79, wherein L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (O) - (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (O) - (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (O) - (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (O) - (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (O) NH- (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (O) NH- (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3C (O) NH (CH2) 0-3 (C6-C12 aryl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3C (O) NH (CH2) 0-3 (5-13 membered heteroaryl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3NHC (O) (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-NHC (O) - (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-NHC (O) - (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, and - (CH2) 0-3-NHC (O) - (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-.

[0577] E89. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E1 to E88, wherein ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety.

[0578] E90. The heterobifunctional compound or salt of embodiment E89, wherein the CRBN E3 ligase binding moiety has the structure of Formula (Z) , or embodiments thereof as described herein.

[0579] E91. The heterobifunctional compound or salt of embodiment E89, wherein the CRBN E3 ligase binding moiety has the structure selected from:

[0580] (i) Formula (A) , (B) , (C) or (D) ;

[0581] (ii) Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) ;

[0582] (iii) Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) ; or

[0583] (iv) Formula (AA) , (AB) or (AC) ;

[0584] or embodiments thereof as described herein.

[0585] E92. The heterobifunctional compound or salt of embodiment E91, wherein the CRBN E3 ligase binding moiety has the structure selected from:

[0586] (i) Formula (A) , (B) , (C) or (D) ; or

[0587] (ii) Formula (A") , (B") , (C") or (D") ; or

[0588] (iii) Formula (B) or (B") ;

[0589] or embodiments thereof as described herein.

[0590] E93. The heterobifunctional compound or salt of embodiment E91 or E92, wherein the CRBN E3 ligase binding moiety has the structure of Formula (B) :

[0591] wherein :

[0592] (i) V1, W1 and X1 are independently CRC6;

[0593] (ii) each RC6 is independently:

[0594] a. H or halo;

[0595] b. H or F; or

[0596] c. H;

[0597] (iii) Y1 is:

[0598] a. C (O) or CRC7aRC7b;

[0599] b. C (O) or CH2; or

[0600] c. C (O) ;

[0601] (iv) RC5a is:

[0602] a. H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl; or

[0603] b. H; and

[0604] (v) RC5b is:

[0605] a. H or C1-C3 alkyl; or

[0606] b. H;

[0607] or any combination of (ii) (a-c) , (iii) (a-c) , (iv) (a-b) and (v) (a-b) .

[0608] E94. The heterobifunctional compound or salt of embodiment E93, wherein V1, W1 and X1 are CRC6; each RC6 is H; Y1 is C (O) ; RC5a is H; and RC5b is H.

[0609] E95. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E91 to E94, wherein the CRBN E3 ligase binding moiety has the structure of Formula (B") :

[0610] (i) each RC6 is independently:

[0611] a. H or halo;

[0612] b. H or F; or

[0613] c. H; and

[0614] (ii) Y1 is:

[0615] a. C (O) or CRC7aRC7b;

[0616] b. C (O) or CH2; or

[0617] c. C (O) ;

[0618] or any combination of (i) (a-c) and (ii) (a-c) .

[0619] E96. The heterobifunctional compound or salt of embodiment E95, wherein each RC6 is H; and Y1 is C (O) .

[0620] E97. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E91 to E96, wherein:

[0621] (i) Z1 is selected from the group consisting of C3-C12 cycloalkylene and 4-12 membered heterocyclene, wherein each C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC8d;

[0622] (ii) Z1 is 4-12 membered heterocyclene optionally substituted by one or more RC8d;

[0623] (iii) Z1 is 4-6 membered heterocyclene optionally substituted by one or more RC8d;

[0624] (iv) Z1 is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperazinyl, each optionally substituted by one or more RC8d;

[0625] (v) Z1 is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperazinyl;

[0626] (vi) Z1 is C3-C12 cycloalkylene optionally substituted by one or more RC8d;

[0627] (vii) Z1 is C3-C6 cycloalkylene optionally substituted by one or more RC8d;

[0628] (viii) Z1 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, optionally substituted by one or more RC8d; or

[0629] (ix) Z1 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl; or

[0630] (x) each RC8d is F;

[0631] or any combination of (i) - (iv) or (vi) - (viii) and (x) .

[0632] E98. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E90 to E97, wherein Z1 is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperazinyl, each optionally substituted by one or two RC8d, where each RC8d is F.

[0633] E99. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E90 to E98, wherein the CRBN E3 ligase binding moiety has the structure of Formula B11, B12, B13, B27, B41, or B42:

[0634] E100. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E90 to E96, wherein Z1 is a bond.

[0635] E101. The heterobifunctional compound or salt of embodiment E90, wherein the CRBN E3 ligase binding moiety has the structure selected from:

[0636] (i) Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) ; or

[0637] (ii) Formula (E") , (F") , (G") , (H") , (I") , (J") , (K") , (ZA") , (ZB") , (ZC") , (M") , (N") , (O") or (P") ;

[0638] or embodiments thereof as described herein.

[0639] E102. The heterobifunctional compound or salt of embodiment E90, wherein the CRBN E3 ligase binding moiety has the structure selected from:

[0640] (i) Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) ; or

[0641] (ii) Formula (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) or (Y′) ; or

[0642] (iii) Formula (Q") , (R") , (S") , (T") , (ZD") , (ZE") , (U") , (V") , (W") , (X") or (Y") ;

[0643] or embodiments thereof as described herein.

[0644] E103. The heterobifunctional compound or salt of embodiment E102, wherein the CRBN E3 ligase binding moiety has the structure selected from:

[0645] (i) Formula (ZD) ;

[0646] (ii) Formula (ZD′) ; or

[0647] (iii) Formula (ZD") ;

[0648] or embodiments thereof as described herein.

[0649] E104. The heterobifunctional compound or salt of embodiment E102 or E103, wherein:

[0650] (i) Z3 is selected from the group consisting of C3-C12 cycloalkylene and 4-12 membered heterocyclene, wherein each C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC16d;

[0651] (ii) Z3 is 4-12 membered heterocyclene optionally substituted by one or more RC16d;

[0652] (iii) Z3 is 4-6 membered heterocyclene optionally substituted by one or more RC16d;

[0653] (iv) Z3 is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperazinyl, each optionally substituted by one or more RC16d;

[0654] (v) Z3 is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperazinyl;

[0655] (vi) Z3 is C3-C12 cycloalkylene optionally substituted by one or more RC16d;

[0656] (vii) Z1 is C3-C6 cycloalkylene optionally substituted by one or more RC16d;

[0657] (viii) Z3 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, optionally substituted by one or more RC16d; or

[0658] (ix) Z3 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl; or

[0659] (x) each RC16d is F;

[0660] or any combination of (i) - (iv) or (vi) - (viii) and (x) .

[0661] E105. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E102 to E104, wherein Z1 is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperazinyl, each optionally substituted by one or two RC16d, and each RC16d is F.

[0662] E106. The heterobifunctional compound or salt of any one of embodiments E102 to E105, wherein the CRBN E3 ligase binding moiety has the structure Formula ZD11, ZD12, ZD14, ZD16, ZD18, ZD19, ZD21 or ZD23:

[0663] E107. The heterobifunctional compound or salt of embodiment E102 or E103, wherein Z3 is a bond.

[0664] E108. The heterobifunctional compound or salt of embodiment E90, wherein the CRBN E3 ligase binding moiety has the structure selected from:

[0665] (i) Formula (AA) , (AB) or (AC) ; or

[0666] (ii) Formula (AA") , (AB") or (AC") .

[0667] E109. The heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E87, wherein ULM is a ubiquitin E3 ligase binding moiety selected from a VHL E3 ligase binding moiety.

[0668] E110. The heterobifunctional compound or salt of embodiment E109, wherein the VHL E3 ligase binding moiety has the structure selected from:

[0669] (i) Formula 6A, 6B or 6C;

[0670] (ii) Formula 6D, 6E, 6F, 6G, 6H or 6I;

[0671] (iii) Formula 6J, 6K, or 6L;

[0672] (iv) Formula 6D-1, 6D-2, 6E-1, 6E-2, 6F-1, 6F-2, 6G-1, 6G-2, 6H-1, 6H-2, 6I-1 or 6I-2; or

[0673] (v) Formula 6J-1, 6J-2, 6K-1, 6K-2, 6L-1, or 6L-2;

[0674] or embodiments thereof as described herein.

[0675] E111. The heterobifunctional compound or salt of embodiment E109 or E110, wherein the VHL E3 ligase binding moiety has the structure selected from: Formula 6A, 6B or 6C;

[0676] or embodiments thereof as described herein.

[0677] E112. The heterobifunctional compound or salt of embodiment E109 or E110, wherein the VHL E3 ligase binding moiety has the structure selected from:

[0678] (i) Formula 6D, 6E, 6F, 6G, 6H, or 6I; or

[0679] (ii) Formula 6D, 6E, 6F, 6G, 6H, 6I, 6D-1, 6D-2, 6E-1, 6E-2, 6F-1, 6F-2, 6G-1, 6G-2, 6H-1, 6H-2, 6I-1 or 6I-2;

[0680] or embodiments thereof as described herein.

[0681] E113. The heterobifunctional compound or salt of embodiment E109 or E110, wherein the VHL E3 ligase binding moiety has the structure selected from:

[0682] (i) Formula 6J, 6K, or 6L; or

[0683] (ii) Formula 6J, 6K, 6L, 6J-1, 6J-2, 6K-1, 6K-2, 6L-1, or 6L-2;

[0684] or embodiments thereof as described herein.

[0685] E114. A heterobifunctional compound selected from the group consisting of the compounds in Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0686] E115. A heterobifunctional compound selected from the group consisting of:

[0687] N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (2- (4- (1- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) azetidin-3-yl) phenyl) -5-ethyl-6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-oxo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-4 (7H) -yl) acetamide (D-279) ;

[0688] N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (2- (4- (1'- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) phenyl) -5-ethyl-6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-oxo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-4 (7H) -yl) acetamide (D-292) ;

[0689] N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (2- (4- (1- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) pyrrolidin-3-yl) phenyl) -5-ethyl-6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-oxo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-4 (7H) -yl) acetamide (D-293) ;

[0690] N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (2- (4- (1- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) azetidin-3-yl) piperidin-4-yl) phenyl) -5-ethyl-6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-oxo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-4 (7H) -yl) acetamide (D-295) ;

[0691] N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (2- (4- (1- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) pyrrolidin-3-yl) piperidin-4-yl) phenyl) -5-ethyl-6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-oxo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-4 (7H) -yl) acetamide (D-296) ;

[0692] N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (2- (4- (1- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) -3-fluoropiperidin-4-yl) azetidin-3-yl) phenyl) -5-ethyl-6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-oxo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-4 (7H) -yl) acetamide (D-312) ;

[0693] N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (2- (4- (1- (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) azetidin-3-yl) -3-fluorophenyl) -5-ethyl-6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-oxo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-4 (7H) -yl) acetamide (D-448) ;

[0694] N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (2- (4- (1- (1- (5- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -4-fluoropyridin-2-yl) piperidin-4-yl) -3-fluoroazetidin-3-yl) phenyl) -5-ethyl-6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-oxo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-4 (7H) -yl) acetamide (D-579) ; or

[0695] N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (2- (4- (1- (1- (6- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -5-fluoropyridin-3-yl) piperidin-4-yl) -3-fluoroazetidin-3-yl) phenyl) -5-ethyl-6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-oxo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-4 (7H) -yl) acetamide (D-604) ;

[0696] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0697] E116. A pharmaceutical composition comprising a heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E115, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[0698] Representative examples of heterobifunctional compounds of Formulae (I) - (III) are shown in Table 1.

[0699] Table 1. Representative Heterobifunctional Compounds

[0700] Ubiquitin Ligase Binding Moieties

[0701] Heterobifunctional compounds of Formula (I) , (II) or (III) comprise a ubiquitin ligase binding moiety (ULM) selected from a CRBN E3 ligase binding moiety or a VHL E3 ligase binding moiety. In some embodiments, ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety. In some embodiments, ULM is a VHL E3 ligase binding moiety. Such compounds may be useful for various embodiments disclosed herein.

[0702] Cereblon E3 Ligase Binding Moieties:

[0703] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , or sub-formulae thereof, ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (Z) :

[0704] wherein:

[0705] Z" is a bond, -C (O) -, -C (RC1a) (RC1b) -, -N (RC1c) -, -O-, -C (O) N (RC1c) -, -N (RC1c) C (O) -, -C (O) C (RC1a) (RC1b) N (RC1c) -, -C (O) C (RC1a) (RC1b) O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC1d;

[0706] RC1a, RC1b and RC1c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or

[0707] RC1a and RC1b are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocyclyl;

[0708] RC1d is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or

[0709] two RC1d are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocyclyl;

[0710] Ar is C6-C14 arylene or 5-14 membered heteroarylene, wherein each C6-C14 arylene or 5-14 membered heteroarylene is optionally substituted by one or more RC2;

[0711] Lz is a bond, -NH-, or -C (O) NH-;

[0712] Xz is N or CRC3;

[0713] each RC2 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORC2a, NRC2bRC2c, CN or NO2, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or

[0714] two adjacent RC2 are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl;

[0715] RC2a, RC2b and RC2c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl; or

[0716] RC2b and RC2c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-6 membered heterocyclyl;

[0717] RC3 is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl; and

[0718] RC4 is H or C1-C3 alkyl.

[0719] In some embodiments of Formula (Z) , Ar is a moiety selected from:

[0720] wherein V1, W1, X1 and Y1 are defined as for Formulae (A) , (B) , (C) or (D) ; U2, V2, W2, X2, Y2, T1, T2, are defined as for Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) ; U3, V3, W3 and X3 are defined as for Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) ; U4, V4, W4, X4 and Y4 are defined as for Formulae (AA) , (AB) or (AC) ; and s and t are defined as for Formulae (M) , (N) , (O) , (P) , (W) , (X) , (Y) , (AA) , (AB) or (AC) .

[0721] In some embodiments of Formula (Z) , Lz is a bond. In some embodiments of Formula (Z) , Lz is -NH-. In some embodiments of Formula (Z) , Lz is -C (O) NH-.

[0722] In some embodiments of Formula (Z) , Xz is N. In some embodiments of Formula (Z) , Xz is CRC3. In some embodiments of Formula (Z) , Xz is CRC3; and RC3 is H, D, or F (i.e., Xz is CH, CD or CF) . In some embodiments of Formula (Z) , Xz is CRC3; and RC3 is H (i.e., Xz is CH) .

[0723] In some embodiments of Formula (Z) , Z" is a bond, -C (O) -, -C (RC1a) (RC1b) -, -N (RC1c) -, -O-,

[0724] -C (O) N (RC1c) -, -N (RC1c) C (O) -, -C (O) C (RC1a) (RC1b) N (RC1c) -, -C (O) C (RC1a) (RC1b) O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene; wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC1d. In some embodiments of Formula (Z) , Z" is a bond, -C (O) -, -C (RC1a) (RC1b) -, -N (RC1c) -, -O-, -C (O) N (RC1c) -, -N (RC1c) C (O) -, -C (O) C (RC1a) (RC1b) N (RC1c) -, -C (O) C (RC1a) (RC1b) O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene. In some embodiments of Formula (Z) , Z" is a bond, -C (O) -, -CH2-, -NH-, -O-, -C (O) NH-, -NHC (O) -, -C (O) CH2NH-, -C (O) CH2O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene.

[0725] In some embodiments of Formula (Z) , Z" is a bond, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene. In some embodiments of Formula (Z) , Z" is a bond. In some embodiments of Formula (Z) , Z" is C3-C12 cycloalkylene optionally substituted by one or more RC1d. In some embodiments of Formula (Z) , Z" is C3-C12 cycloalkylene. In some embodiments of Formula (Z) , Z" is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.3] hexanyl, spiro [2.4] heptanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [4.5] decanyl or spiro [5.5] undecanyl moiety; wherein each is optionally substituted by one or more RC1d. In some embodiments of Formula (Z) , Z" is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.3] hexanyl, spiro [2.4] heptanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [4.5] decanyl or spiro [5.5] undecanyl moiety. In some embodiments of Formula (Z) , Z" is 4-12 membered heterocyclene optionally substituted by one or more RC1d. In some embodiments of Formula (Z) , Z" is 4-12 membered heterocyclene. In some embodiments of Formula (Z) , Z" is a bivalent azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azaspiro [2.3] hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] -octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] -undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 3-aza-bicyclo [3.1.1] heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, or octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl moiety; wherein each is optionally substituted by one or more RC1d. In some embodiments of Formula (Z) , Z" is a bivalent azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azaspiro [2.3] hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] -octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] -undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 3-aza-bicyclo [3.1.1] heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, or octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl moiety. In some embodiments of Formula (Z) , Z" is a bivalent azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperazinyl moiety; wherein each is optionally substituted by one or more RC1d.

[0726] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety having the structure selected from:

[0727] (i) Formulae (A) , (B) , (C) or (D) :

[0728] wherein:

[0729] V1, W1 and X1 are independently CRC6 or N;

[0730] Y1 is C (O) or CRC7aRC7b;

[0731] RC5a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl;

[0732] RC5b is H or C1-C3 alkyl;

[0733] each RC6 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORC6a, NRC6bRC6c, CN or NO2, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or

[0734] two adjacent RC6 are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl;

[0735] RC6a, RC6b and RC6c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl; or

[0736] RC6b and RC6c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-6 membered heterocyclyl;

[0737] RC7a and RC7b are independently H, D, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl; or

[0738] RC7a and RC7b are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;

[0739] Z1 is a bond, -C (O) -, -CRC8aRC8b-, -NRC8c-, -O-, -C (O) -NRC8c-, -NRC8c-C (O) -, -C (O) CRC8aRC8b-NRC8c-, -C (O) -CRC8aRC8b-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC8d;

[0740] RC8a, RC8b and RC8c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or

[0741] RC8a and RC8b are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl; and

[0742] RC8d is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or

[0743] two RC8d are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocyclyl;

[0744] (ii) Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) :

[0745] wherein:

[0746] U2, V2, W2 and X2 are independently CRC10 and N;

[0747] Y2 is CRC11aRC11b, NRC11c or O;

[0748] Y3 is CRC11d or N;

[0749] T1 is NRC11e or O;

[0750] T2 is CRC11f or N;

[0751] RC9a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl;

[0752] Rc9b is H or C1-C3 alkyl;

[0753] each RC10 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORC10a, NRC10bRC10c, CN or NO2, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or

[0754] two adjacent RC10 are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl;

[0755] RC10a, RC10b and RC10c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl; or

[0756] RC10b and RC10c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to optionally form a 4-6 membered heterocyclyl;

[0757] RC11a, RC11b, RC11d and RC11f are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl; or

[0758] RC11a and RC11b are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;

[0759] RC11c and RC11e are independently H, D, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl, wherein each C1-C4 alkyl or C3-C6 cycloalkyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN;

[0760] Z2 is a bond, -C (O) -, -CRC12aRC12b-, -NRC12c-, -O-, -C (O) -NRC12c-, -NRC12c-C (O) -, -C (O) -CRC12aRC12b-NRC12c-, -C (O) -CRC12aRC12b-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC12d;

[0761] RC12a, RC12b and RC12c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or

[0762] RC12a and RC12b are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;

[0763] Rc12d is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or two RC12d are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocyclyl;

[0764] Z4 is selected from a bond, C (O) , CRC21aRC21b, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more Rc21c;

[0765] RC21a and RC21b are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or

[0766] RC21a and RC21b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;

[0767] s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and

[0768] t is an integer selected from 0, 1, 2 or 3;

[0769] (iii) Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) :

[0770] wherein:

[0771] U3, V3, W3 and X3 are independently CRc14 and N;

[0772] Rc13a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl;

[0773] Rc13b is H or C1-C3 alkyl;

[0774] each Rc14 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORc15a, NRc15bRc15c or CN, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or

[0775] two adjacent Rc14 are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl;

[0776] Rc15a, Rc15b and Rc15c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl; or

[0777] Rc15b and Rc15c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to optionally form a 4-6 membered heterocyclyl;

[0778] Z3 is a bond, -C (O) -, -CRc16aRc16b-, -NRc16c-, -O-, -C (O) -NRc16c-, -NRc16c-C (O) -, -C (O) -CRc16aRc16b-NRc16c-, -C (O) -CRc16aRc16b-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more Rc16d;

[0779] Rc16a, Rc16b and Rc16c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or

[0780] Rc16a and Rc16b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;

[0781] Rc16d is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or

[0782] two Rc16d are taken together with the atom (s) to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocyclyl;

[0783] Z4 is selected from a bond, C (O) , CRc21aRc21b, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more Rc21c;

[0784] Rc21a and Rc21b are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or

[0785] Rc21a and Rc21b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;

[0786] s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and

[0787] t is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; or

[0788] (iv) Formulae (AA) , (AB) or (AC) :

[0789] wherein:

[0790] U4, V4, W4 and X4 are independently CRc18 and N;

[0791] Rc17a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl;

[0792] Rc17b is H or C1-C3 alkyl;

[0793] each Rc18 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORc19a, NRc19bRc19c, CN or NO2, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or

[0794] two adjacent Rc18 are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl;

[0795] Rc19a, Rc19b and Rc19c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl; or

[0796] Rc19b and Rc19c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to optionally form a 4-6 membered heterocyclyl;

[0797] Y4 is C (O) or CRc20aRc20b;

[0798] Rc20a and Rc20b are independently H, D, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl; or

[0799] Rc20a and Rc20b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl;

[0800] Z4 is selected from a bond, C (O) , CRc21aRc21b, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more Rc21c;

[0801] Rc21a and Rc21b are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or

[0802] Rc21a and Rc21b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;

[0803] Rc21c is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or

[0804] two Rc21c are taken together with the atom (s) to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocyclyl;

[0805] s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and

[0806] t is an integer selected from 0, 1, 2 or 3.

[0807] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (A) , (B) , (C) or (D) :

[0808] In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (A) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (B) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (C) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (D) .

[0809] In some embodiments of any of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , V1, W1 and X1 are independently CRC6, and each RC6 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, or C2-C4 haloalkoxy. In some embodiments of any of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , V1, W1 and X1 are independently CRC6, and each RC6 is independently H or halo. In some embodiments of any of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , V1, W1 and X1 are independently CRC6, and each RC6 is independently H or F. In some embodiments of any of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , V1, W1 and X1 are independently CR6, and each RC6 is H (i.e., V1, W1 and X1 are each CH) .

[0810] In compounds of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Y1 is C (O) or CRC7aRC7b. In some embodiments of any of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Y1 is C (O) or CH2. In some embodiments of any of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Y1 is C (O) . In some embodiments of any of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Y1 is CRC7aRC7b. In some such embodiments, RC7a and RC7b are independently H, D, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl. Preferably, when Y1 is CRC7aRC7b, each ofRC7a and RC7b is H (i.e., Y1 is CH2) .

[0811] In compounds of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , RC5a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl. In some embodiments of any of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , RC5a is H.

[0812] In compounds of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , RC5b is H or C1-C3 alkyl. In some embodiments of any of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , RC5b is H.

[0813] In some embodiments, the ULM moiety of Formula (A) , (B) , (C) or (D) , has the structure of Formula (A") , (B") , (C") or (D") , respectively:

[0814] wherein RC6, Y1 and Z1 are defined as for Formulae (A) , (B) , (C) or (D) .

[0815] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (A") , (B") , (C") or (D") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (A") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (B") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (C") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (D") .

[0816] The embodiments of Y1 and Z1 described herein for ULM moieties of Formula (A) , (B) , (C) or (D) are applicable to ULM moieties of Formula (A") , (B") , (C") or (D") , to the extent they are not inconsistent.

[0817] In compounds of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is a bond, -C (O) -, -CRC8aRC8b-, -NRC8c-, -O-, -C (O) NRC8c-, -NRC8cC (O) -, -C (O) CRC8aRC8bNRC8c-, -C (O) CRC8aRC8bO-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC8d; where RC8a, RC8b , RC8c and RC8d are as further defined herein.

[0818] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is selected from the group consisting of a bond, -C (O) -, -CH2-, -NH-, -O-, -C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -C (O) -CH2-NH-, -C (O) -CH2-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene and 4-12 membered heterocyclene, optionally substituted as described.

[0819] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is selected from the group consisting of a bond, -C (O) -, -CH2-, -NH-, -O-, -C (O) -CH2-NH-, -C (O) -CH2-O-, C2-C6 alkylene, C2 alkynylene, C3-C6 cycloalkylene and 4-6 membered heterocyclene, optionally substituted as described.

[0820] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is a bond.

[0821] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is -C (O) -.

[0822] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is -CRC8aRC8b-. In some such embodiments, R8a and R8b are H, such that Z1 is -CH2- (i.e., methylene) .

[0823] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is -NRC8c-. In some such embodiments, R8c is H, such that Z1 is -NH-.

[0824] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is -O-.

[0825] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is -C (O) -CH2-NH-.

[0826] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is -C (O) -CH2-O-.

[0827] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is C2-C10 alkylene (e.g., ethylene, propylene, or butylene) .

[0828] In other embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is C2-C10 alkenylene or C2-C10 alkynylene (e.g., ethenylene or ethynylene) . In some such embodiments, Z1 is C2 alkynylene. In other embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is C3-C12 cycloalkylene. In some such embodiments, Z1 is C3-C6 cycloalkylene optionally substituted by one or more RC8d. In some such embodiments, Z1 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.3] hexanyl, spiro [2.4] heptanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, or octahydropentalenyl moiety; each optionally substituted by one or more RC8d.

[0829] In other embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is C3-C12 cycloalkylene. In some such embodiments, Z1 is C3-C6 cycloalkylene. In some such embodiments, Z1 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.3] hexanyl, spiro [2.4] heptanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, or octahydropentalenyl moiety.

[0830] In still other embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is 4-12 membered heterocyclene optionally substituted by one or more RC8d. In some such embodiments, Z1 is 4-6 membered heterocyclene optionally substituted by one or more RC8d. In some such embodiments, Z1 a bivalent azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azaspiro [2.3] hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] -octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] -undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 3-aza-bicyclo [3.1.1] -heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, or octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl moiety; each optionally substituted by one or more RC8d. In some such embodiments, Z1 is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperazinyl; each optionally substituted by one or more RC8d.

[0831] In still other embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is 4-12 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z1 is 4-6 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z1 a bivalent azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azaspiro [2.3] hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] -octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] -undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 3-aza-bicyclo [3.1.1] -heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, or octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl moiety. In some such embodiments, Z1 is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperazinyl.

[0832] In some embodiments, ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (A) , (B) , (C) or (D) selected from the group consisting of:

[0833] In some embodiments, ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (A) , (B) , (C) or (D) selected from the group consisting of:

[0834] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) :

[0835] In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (E) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (F) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (G) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (H) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (I′) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (J) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (K) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (ZA) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (ZB) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (ZC) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (M) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (N) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (O) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (P) .

[0836] In some embodiments of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) , U2, V2, W2 and X2 are independently CRC10, and each RC10 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy or C2-C4 haloalkoxy. In some embodiments of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) , U2, V2, W2 and X2 are independently CRC10, and each RC10 is independently H or halo. In some such embodiments of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) , U2, V2, W2 and X2 are independently CRC10, and each RC10 is independently H or F. In further embodiments of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) , U2, V2, W2 and X2 are independently CRC10, and each RC10 is H (i.e., U2, V2, W2 and X2 are each CH) . In some embodiments of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) , U2, V2, W2 and X2 are independently CRC10, and at least one RC10 is F (i.e., at least one of U2, V2, W2 and X2 is CF) .

[0837] In some embodiments of Formula (E) , (F) , (H) , (M) or (N) , Y2 is CRC11aRC11b, NRC11c or O. In some embodiments of Formula (E) , (F) , (H) , (M) or (N) , Y2 is CRC11aRC11b. In some such embodiments, RC11a and RC11b are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl. In some such embodiments, RC11a and RC11b are independently H, D or C1-C4 alkyl. In some such embodiments, RC11a and RC11b are independently H. In some embodiments of Formula (E) , (F) , (H) , (M) or (N) , Y2 is CH2, NH, NCH3 or O. In some embodiments of Formula (E) , (F) or (H) , Y2 is CH2. In some embodiments of Formula (E) , (F) , (H) , (M) or (N) , Y2 is NRC11c. In some such embodiments, RC11c is independently H, D, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl. In some such embodiments, RC11c is independently H or methyl. In some such embodiments, RC11c is independently methyl. In some frequent embodiments of Formula (E) , (F) , (H) , (M) or (N) , Y2 is NCH3. In some embodiments of Formula (E) , (F) , (H) , (M) or (N) , Y2 is O.

[0838] In some embodiments of Formula (G) , Y3 is CRC11d or N. In some embodiments of Formula (G) , Y3 is CRC11d. In some such embodiments, RC11d is independently H, D, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl. In some such embodiments, RC11d is independently H or C1-C4 alkyl. In some such embodiments, RC11d is independently H or methyl. In some such embodiments, RC11d is H. In some embodiments of Formula (G) , Y3 is N.

[0839] In some embodiments of Formulae (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (O) or (P) , T1 is NRC11e or O. In some embodiments of Formula (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (O) or (P) , T1 is NRC11e. In some such embodiments, RC11e is independently H, D, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl. In some such embodiments, RC11e is independently H or methyl. In some such embodiments, RC11e is independently methyl. In some embodiments of Formula (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (O) or (P) , T1 is NCH3. In some embodiments of Formula (E) , (F) or (H) , T1 is O.

[0840] In some embodiments of Formulae (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (O) or (P) , T2 is CRC11f or N. In some embodiments of Formula (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (O) or (P) , T2 is CRC11f. In some such embodiments, RC11f is independently H, D, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl. In some such embodiments, RC11f is independently H or methyl. In some such embodiments, RC11f is independently H. In some embodiments of Formula (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (O) or (P) , T2 is CH. In some embodiments of Formula (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (O) or (P) , T2 is N.

[0841] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) or (N) , RC9a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl. In some embodiments of any of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) or (N) , RC9a is H.

[0842] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) , RC9b is H or C1-C3 alkyl. In some embodiments of any of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) , RC9b is H.

[0843] In some embodiments of Formulae (M) , (N) , (O) or (P) , s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and t is an integer selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of any Formulae (M) , (N) , (O) or (P) , s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and t is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; with the proviso that the sum of s and t is an integer selected from 2, 3 or 4. In some such embodiments, the sum of s and t is an integer selected from 2 or 3. In some such embodiments, the sum of s and t is 2. In some such embodiments, the sum of s and t is 3. In some such embodiments, s is 1; and t is 1. In some such embodiments, s is 1; and t is 2. In some such embodiments, s is 2; and t is 1.

[0844] In some embodiments, the ULM moiety of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) has the structure of Formulae (E") , (F") , (G") , (H") , (I") , (J") , (K") , (ZA") , (ZB") , (ZC") , (M") , (N") , (O") or (P") , respectively:

[0845] wherein RC10, Y2, Y3, Z2, T1 and T2 are defined as for Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) and (P) ; and Z4 is defined as for Formulae (M) , (N) , (O) and (P) .

[0846] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (E") , (F") , (G") , (H") , (I") , (J") , (K") , (M") , (N") , (O") or (P") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (E” ) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (F") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (G") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (H") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (I") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (J") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (K") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (M") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (N") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (O") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (P") .

[0847] The embodiments RC10, Y2, Y3, Z2, Z4, T1 and T2 described herein for ULM moieties of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) and (P) are applicable to ULM moieties of Formula (E") , (F") , (G") , (H") , (I") , (J") , (K") , (M") , (N") , (O") and (P") to the extent they are not inconsistent.

[0848] In some embodiments of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is a bond, -C (O) -, -CRC12aRC12b-, -NRC12c-, -O-, -C (O) -NRC12c-, -NRC12c-C (O) -, -C (O) -CRC12aRC12b-NRC12c-, -C (O) -CRC12aRC12b-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC12d; where RC12a, RC12b, RC12c and RC12d are as further defined herein. In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is selected from the group consisting of a bond, -C (O) -, -CH2-, -NH-, -O-, -C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -C (O) -CH2-NH-, -C (O) -CH2-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene and 4-12 membered heterocyclene, optionally substituted as described.

[0849] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is selected from the group consisting of a bond, -C (O) -, -CH2-, -NH-, -O-, -C (O) -CH2-NH-, -C (O) -CH2-O-, C2-C6 alkylene, C2 alkynylene, C3-C6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted as described.

[0850] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is a bond.

[0851] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is -C (O) -.

[0852] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is -CRC12aRC12b-. In some such embodiments, RC12a and RC12b are H, such that Z2 is -CH2- (i.e., methylene) .

[0853] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is -NRC12c-. In some such embodiments, RC12c is H, such that Z2 is -NH-.

[0854] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is -O-.

[0855] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is -C (O) -CH2-NH-.

[0856] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is -C (O) -CH2-O-.

[0857] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is C2-C10 alkylene (e.g., ethylene, propylene, or butylene) .

[0858] In other embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is C2-C10 alkenylene or C2-C10 alkynylene (e.g., ethenylene or ethynylene) . In some such embodiments, Z2 is C2 alkynylene.

[0859] In other embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is C3-C12 cycloalkylene optionally substituted by one or more RC12d. In some such embodiments, Z2 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.3] hexanyl, spiro [2.4] heptanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, or octahydropentalenyl; each optionally substituted by one or more RC12d. In some such embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is C3-C6 cycloalkylene optionally substituted by one or more RC12d. In some such embodiments, Z2 is cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene or cyclohexylene; each optionally substituted by one or more RC12d.

[0860] In other embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is C3-C12 cycloalkylene. In some such embodiments, Z2 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.3] hexanyl, spiro [2.4] heptanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, or octahydropentalenyl. In some such embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is C3-C6 cycloalkylene. In some such embodiments, Z2 is cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene or cyclohexylene.

[0861] In still other embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is 4-12 membered heterocyclene optionally substituted by one or more RC12d. In some such embodiments, Z2 is a bivalent azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azaspiro [2.3] hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] -octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] -undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 3-aza-bicyclo [3.1.1] heptanyl, 6-oxabi-cyclo [3.1.1] heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] -octanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, or octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl moiety; each optionally substituted by one or more RC12d. In some such embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is 4-6 membered heterocyclene optionally substituted by one or more RC12d. In some such embodiments, Z2 is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl; each optionally substituted by one or more RC12d.

[0862] In still other embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is 4-12 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z2 is a bivalent azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azaspiro [2.3] hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] -octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] -undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 3-aza-bicyclo [3.1.1] heptanyl, 6-oxabi-cyclo [3.1.1] heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] -octanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, or octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl moiety. In some such embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is 4-6 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z2 is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl.

[0863] In some embodiments of Formula (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is selected from a bond, C (O) , CRC21aRC21b, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC21c; where RC21a, RC21b and RC21c are as further defined herein.

[0864] In some embodiments of Formula (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is a bond.

[0865] In some embodiments of Formula (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is C (O) .

[0866] In some embodiments of Formula (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is CRC21aRC21b. In some such embodiments, RC21a and RC21b are H, such that Z4 is -CH2- (i.e., methylene) .

[0867] In some embodiments of Formula (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is C2-C10 alkylene (e.g., ethylene, propylene, or butylene) .

[0868] In some embodiments of Formula (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is C2-C10 alkenylene or C2-C10 alkynylene (e.g., ethenylene or ethynylene) .

[0869] In other embodiments of Formulae (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is C3-C12 cycloalkylene. In some such embodiments, Z4 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.3] hexanyl, spiro [2.4] heptanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, or octahydropentalenyl moiety. In some such embodiments of Formulae (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is C3-C6 cycloalkylene. In some such embodiments, Z4 is cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene or cyclohexylene.

[0870] In still other embodiments of Formulae (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is 4-12 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z4 is a bivalent azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azaspiro [2.3] hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] -octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] -undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 3-aza-bicyclo [3.1.1] heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, or octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl moiety. In some such embodiments of Formulae (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is 4-6 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z4 is azetidinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl.

[0871] In some embodiments, ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety of any of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) is selected from the group consisting of:

[0872] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) :

[0873] In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (Q) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (R) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (S) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (T) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (ZD) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (ZE) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (U) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (V) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (W) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (X) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (Y) .

[0874] In some embodiments of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) , U3, V3, W3 and X3 are independently CRC14, and each RC14 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl C1-C4 alkoxy or C2-C4 haloalkoxy. In some embodiments of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) , U3, V3, W3 and X3 are independently CRC14, and each RC14 is independently H or halo. In some such embodiments of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) , U3, V3, W3 and X3 are independently CRC14, and each RC14 is independently H or F. In further embodiments of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) , U3, V3, W3 and X3 are independently CRC14, and each RC14 is H (i.e., U3, V3, W3 and X3 are each CH) . In some embodiments of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) , U3, V3, W3 and X3 are independently CRC14, and at least one RC14 is F (i.e., at least one of U3, V3, W3 and X3 is CF) .

[0875] In compounds of Formulae (Q) , (R) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) or (Y) , RC13a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl. In some embodiments of any of Formulae (Q) , (R) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) or (Y) , RC13a is H or C1-C3 alkyl. In some embodiments of any of (Q) , (R) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) or (Y) , RC13a is H.

[0876] In compounds of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) , or (Y) , RC13b is H or C1-C3 alkyl. In some embodiments of any of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) , or (Y) , RC13b is H or methyl. In some embodiments of any of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) , or (Y) , RC13b is H.

[0877] In compounds of Formulae (W) , (X) or (Y) , s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and t is an integer selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of any Formulae (W) , (X) or (Y) , s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and t is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; with the proviso that the sum of s and t is an integer selected from 2, 3 or 4. In some such embodiments, the sum of s and t is an integer selected from 2 or 3. In some such embodiments, the sum of s and t is the integer 2. In some such embodiments, the sum of s and t is 3. In some such embodiments, s is the integer 1; and t is the integer 1. In some such embodiments, s is the integer 1; and t is the integer 2. In some such embodiments, s is the integer 2; and t is the integer 1.

[0878] In some embodiments, the ULM moieties of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) , has the structure of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (S′-1) , (S′-2) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) or (Y′) , respectively:

[0879] wherein

[0880] RC13a and RC13b are defined as for Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) and (Y) ;

[0881] Z3 is defined as for Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) and (V) ;

[0882] Z4, s and t are defined as for Formulae (W) , (X) and (Y) ;

[0883] each RC14a, RC14b, RC14c, and RC14d is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORC15a, NRC15bRC15c or CN, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or

[0884] RC14a and RC14b in Formulae (R′) , (S′) , (ZD′) , and (U′) , RC14b and RC14c in Formulae (Q′) , (T′) , (ZE′) , and (V′) , or RC14c and RC14d in Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) or (Y′) , are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl; and

[0885] RC15a, RC15b and RC15c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl; or

[0886] RC15b and RC15c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to optionally form a 4-6 membered heterocyclyl. In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (Q′) , (R′) , (S′) , (S′-1) , (S′-2) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) or (Y′) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (Q′) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (R′) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (S′) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (S′-1) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (S′-2) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (T′) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (ZD′) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (ZE′) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (U′) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (V′) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (W′) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (X′) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (Y′) .

[0887] The embodiments RC13a and RC13b described herein for ULM moieties of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) and (Y) are applicable to ULM moieties of Formula (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) to the extent they are not inconsistent. The embodiments Z3 described herein for ULM moieties of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) and (V) are applicable to ULM moieties of Formula (Q′) , (R′) , (S′) , (S′-1) , (S′-2) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) and (V′) to the extent they are not inconsistent. The embodiments Z4, s and t described herein for ULM moieties of Formula (W) , (X) and (Y) are applicable to ULM moieties of Formula (W′) , (X′) and (Y′) to the extent they are not inconsistent.

[0888] In compounds of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (S′-1) , (S′-2) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) or (Y′) , each RC14a, RC14b, RC14c or RC14d is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORC15a, NRC15bRC15c or CN, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; and RC15a, RC15b and RC15c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl.

[0889] In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (S′-1) , (S′-2) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14a, RC14b, RC14c or RC14d is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or ORC15a, where RC15a is H, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (S′-1) , (S′-2) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14a, RC14b, RC14c or RC14d is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or ORC15a, where RC15a is H, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (S′-1) , (S′-2) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14a, RC14b and RC14c is H and RC14d is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or ORC15a, where RC15a is H, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (S′-1) , (S′-2) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14a, RC14b and RC14c is H and RC14d is ORC15a, where RC15a is C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (S′-1) , (S′-2) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14a, RC14b and RC14c is H and RC14d is OCH3, OCHF2, OCF3. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′-1) , (S′-2) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14a, RC14b and RC14c is H and RC14d is OCH3. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14a, RC14b, RC14c and RC14d is H. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14a, RC14b and RC14c is H and RC14d is halo. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (S′-1) , (S′-2) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14a, RC14b and RC14c is H and RC14d is F or Cl. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (S′-1) , (S′-2) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14b and RC14c is H and RC14a and RC14d are independently H or halo. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (S′-1) , (S′-2) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14b and RC14c is H and RC14a and RC14d are halo. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (S′-1) , (S′-2) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14b and RC14c is H and RC14a and RC14d are independently F or Cl. In some such embodiments, each RC14b and RC14c is H and RC14a and RC14d are F.

[0890] In some embodiments, the ULM moieties of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) has the structure of Formulae (Q") , (R") , (S") , (S″-1) , (S″-2) , (S″-3) , (T") , (ZD") , (ZE") , (U") , (V") , (W") , (X") or (Y") , respectively:

[0891] wherein RC14a and RC14d are defined as for Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) or (Y′) ; Z3 is defined as for Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (S′-1) , (S′-2) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) or (V′) ; and Z4 is defined as for Formulae (W′) , (X′) or (Y′) .

[0892] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (Q") , (R") , (S") , (S″-1) , (S″-2) , (S″-3) , (T") , (ZD") , (ZE") , (U") , (V") , (W") , (X") or (Y") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (Q") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (R") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (S") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (S"-1) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (S"-2) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (S"-3) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (T") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (ZD") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (ZE") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (U") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (V") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (W") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (X") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (Y") .

[0893] The embodiments of RC14a or RC14d described herein for ULM moieties of Formula (Q′) , (R′) , (S′) , (S′-1) , (S′-2) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) or (Y′) are applicable to ULM moieties of Formula (Q") , (R") , (S") , (S″-1) , (S″-2) , (S″-3) , (T") , (ZD") , (ZE") , (U") , (V") , (W") , (X") or (Y") to the extent they are not inconsistent. The embodiments Z3 described herein for ULM moieties of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) or (V′) , are applicable to ULM moieties of Formula (Q") , (R") , (S") , (S″-1) , (S″-2) , (S″-3) , (T") , (ZD") , (ZE") , (U") , or (V") to the extent they are not inconsistent. The embodiments Z4 described herein for ULM moieties of Formula (W) , (X) , (Y) , (W′) , (X′) or (Y′) are applicable to ULM moieties of Formula (W") , (X") or (Y") to the extent they are not inconsistent.

[0894] In compounds of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is a bond, -C (O) -, -CRC16aRC16b-, -NRC16c-, -O-, -C (O) -NRC16c-, -NRC16c-C (O) -, -C (O) -CRC16aRC16b-NRC16c-, -C (O) -CRC16aRC16b-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C6 cycloalkylene or 4-6 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C6 cycloalkylene or 4-6 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC16d; where RC16a, RC16b, RC16c and RC16d are as further defined herein.

[0895] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is selected from the group consisting of a bond, -C (O) -, -CH2-, -NH-, -O-, -C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -C (O) -CH2-NH-, -C (O) -CH2-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene and 4-12 membered heterocyclene, optionally substituted as described.

[0896] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is selected from the group consisting of a bond, -C (O) -, -CH2-, -NH-, -O-, -C (O) -CH2-NH-, -C (O) -CH2-O-, C2-C6 alkylene, C2 alkynylene, C3-C6 cycloalkylene and 4-6 membered heterocyclene, optionally substituted as described.

[0897] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is a bond.

[0898] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is -C (O) -.

[0899] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is -CRC16aRC16b-. In some such embodiments, RC16a and RC16b are H, such that Z3 is -CH2- (i.e., methylene) .

[0900] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is -NRC16c-. In some such embodiments, RC16c is H, such that Z3 is -NH-.

[0901] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is -O-.

[0902] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is -C (O) -CH2-NH-.

[0903] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (U) or (V) , Z3 is -C (O) -CH2-O-.

[0904] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (U) or (V) , Z3 is C2-C10 alkylene (e.g., ethylene, propylene, or butylene) .

[0905] In other embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is C2-C10 alkenylene or C2-C10 alkynylene (e.g., ethenylene or ethynylene) . In some such embodiments, Z2 is C2 alkynylene.

[0906] In other embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is C3-C12 cycloalkylene optionally substituted by one or more Rc16d. In some such embodiments, Z3 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.3] hexanyl, spiro [2.4] heptanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, or octahydropentalenyl moiety; each optionally substituted by one or more Rc16d. In some such embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is C3-C6 cycloalkylene optionally substituted by one or more Rc16d. In some such embodiments, Z3 is cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene or cyclohexylene; each optionally substituted by one or more Rc16d.

[0907] In other embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is C3-C12 cycloalkylene. In some such embodiments, Z3 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.3] hexanyl, spiro [2.4] heptanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, or octahydropentalenyl moiety. In some such embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is C3-C6 cycloalkylene. In some such embodiments, Z3 is cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene or cyclohexylene.

[0908] In still other embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is 4-12 membered heterocyclene optionally substituted by one or more Rc16d. In some such embodiments, Z3 is a bivalent azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azaspiro [2.3] hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] -octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] -nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] -undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 3-aza-bicyclo [3.1.1] heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, or octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl moiety; each optionally substituted by one or more Rc16d. In some such embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is 4-6 membered heterocyclene optionally substituted by one or more Rc16d. In some such embodiments, Z3 is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl; each optionally substituted by one or more Rc16d.

[0909] In still other embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is 4-12 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z3 is a bivalent azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azaspiro [2.3] hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] -octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] -nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] -undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 3-aza-bicyclo [3.1.1] heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, or octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl moiety. In some such embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is 4-6 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z3 is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl.

[0910] In some embodiments of Formula (W) , (X) or (Y) , Z4 is selected from a bond, C (O) , CRC21aRC21b, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC21c; where RC21a, RC21b and RC21c are as further defined herein.

[0911] In some embodiments of Formula (W) , (X) or (Y) , Z4 is a bond.

[0912] In some embodiments of Formula (W) , (X) or (Y) , Z4 is C (O) .

[0913] In some embodiments of Formula (W) , (X) or (Y) , Z4 is CRC21aRC21b. In some such embodiments, RC21a and RC21b are H, such that Z4 is -CH2- (i.e., methylene) .

[0914] In some embodiments of Formula (W) , (X) or (Y) , Z4 is C2-C10 alkylene (e.g., ethylene, propylene, or butylene) .

[0915] In some embodiments of Formula (W) , (X) or (Y) , Z4 is C2-C10 alkenylene or C2-C10 alkynylene (e.g., ethenylene or ethynylene) .

[0916] In other embodiments of Formulae (W) , (X) or (Y) , Z4 is C3-C12 cycloalkylene. In some such embodiments, Z4 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.3] hexanyl, spiro [2.4] heptanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, or octahydropentalenyl moiety. In some such embodiments of Formulae (W) , (X) or (Y) , Z4 is C3-C6 cycloalkylene. In some such embodiments, Z4 is cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene or cyclohexylene.

[0917] In still other embodiments of Formulae (W) , (X) or (Y) , Z4 is 4-12 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z4 a bivalent azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azaspiro [2.3] hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] -octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] -undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 3-aza-bicyclo [3.1.1] heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, or octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl moiety. In some such embodiments of Formulae (W) , (X) or (Y) , Z4 is 4-6 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z4 is azetidinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl.

[0918] In some embodiments, the ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) selected from the group consisting of:

[0919] In some embodiments, the ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (S) selected from the group consisting of:

[0920] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formulae (AA) , (AB) or (AC) :

[0921] In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (AA) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (AB) . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (AC) .

[0922] In some embodiments of Formula (AA) , (AB) or (AC) , U4, V4, W4 and X4 are independently CRC18, and each RC18 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl C1-C4 alkoxy or C2-C4 haloalkoxy. In some embodiments of Formula (AA) , (AB) or (AC) , U4, V4, W4 and X4 are independently CRC10, and each RC10 is independently H or halo. In some such embodiments of Formula (AA) , (AB) or (AC) , U4, V4, W4 and X4 are independently CRC10, and each RC10 is independently H or F. In further embodiments of Formula (AA) , (AB) or (AC) , U4, V4, W4 and X4 are independently CRC10, and each RC10 is H (i.e., U4, V4, W4 and X4 are each CH) . In some embodiments of Formula (AA) , (AB) or (AC) , U4, V4, W4 and X4 are independently CRC10, and at least one RC10 is F (i.e., at least one of U4, V4, W4 and X4 is CF) .

[0923] In compounds of Formulae (AA) , (AB) or (AC) , Y4 is C (O) or CRC20aRC20b. In some embodiments of any of Formulae (AA) , (AB) or (AC) , Y4 is C (O) or CH2. In some embodiments of any of Formulae (AA) , (AB) or (AC) , Y4 is C (O) . In some embodiments of any of Formulae (AA) , (AB) or (AC) , Y4 is CRC20aRC20b. In some such embodiments, RC20a and RC20b are independently H, D, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl. Preferably, when Y4 is CRC20aRC20b, each ofRC20a and RC20b is H (i.e., Y4 is CH2) .

[0924] In some embodiments of Formula (AA) , (AB) or (AC) , RC17a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl. In some embodiments, RC17a is H.

[0925] In some embodiments of Formula (AA) , (AB) or (AC) , RC17b is H or C1-C3 alkyl. In some embodiments, RC17b is H.

[0926] In compounds of Formulae (AA) , (AB) or (AC) , s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and t is an integer selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of any Formulae (AA) , (AB) or (AC) , s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and t is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; with the proviso that the sum of s and t is an integer selected from 2, 3 or 4. In some such embodiments, the sum of s and t is an integer selected from 2 or 3. In some such embodiments, the sum of s and t is the integer 2. In some such embodiments, the sum of s and t is 3. In some such embodiments, s is the integer 1; and t is the integer 1. In some such embodiments, s is the integer 1; and t is the integer 2. In some such embodiments, s is the integer 2; and t is the integer 1.

[0927] In some embodiments, the ULM moieties of Formula (AA) , (AB) or (AC) has the structure of Formulae (AA") , (AB") or (AC") , respectively:

[0928] wherein:

[0929] RC17a, RC17b, Y4 and Z4 are defined as for Formulae (AA) , (AB) or (AC) ;

[0930] each RC18a, RC18b, RC18c, and RC18d is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORC19a, NRC19bRC19c, CN or NO2, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or

[0931] RC18a and RC18b in Formula (AB") , or RC18c and RC18d in Formula (AC") are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl; and

[0932] RC19a, RC19b and RC19c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl; or

[0933] RC19b and RC19c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to optionally form a 4-6 membered heterocyclyl.

[0934] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (AA") , (AB") or (AC") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (AA") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (AB") . In some embodiments, ULM is a moiety of Formula (AC") .

[0935] The embodiments RC17a, RC17b, Y4 and Z4 described herein for ULM moieties of Formula (AA) , (AB) or (AC) are applicable to ULM moieties of Formula (AA") , (AB") or (AC") to the extent they are not inconsistent.

[0936] In some embodiments of Formula (AA") , (AB") or (AC") , each RC18a, RC18b, RC18c and RC18d is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORC19a, NRC19bRC19c, CN or NO2, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN. In such embodiments, RC19a, RC19b and RC19c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl. In some embodiments, each RC18a, RC18b, RC18c or RC18d is independently H or halo. In some embodiments, each RC18a, RC18b, RC18c or RC18d is H. In some embodiments, at least one of RC18a, RC18b, RC18c or RC18d is halo. In some embodiments, at least one of RC18a, RC18b, RC18c or RC18d is F or Cl. In some embodiments, at least one of RC18a, RC18b, RC18c or RC18d is F.

[0937] In some embodiments of Formula (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is selected from a bond, C (O) , CRC21aRC21b, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC21c; where RC21a, RC21b and RC21c are as further defined herein.

[0938] In some embodiments of Formula (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is a bond.

[0939] In some embodiments of Formula (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is C (O) .

[0940] In some embodiments of Formula (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is CRC21aRC21b. In some such embodiments, RC21a and RC21b are H, such that Z4 is -CH2- (i.e., methylene) .

[0941] In some embodiments of Formula (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is C2-C10 alkylene (e.g., ethylene, propylene, or butylene) .

[0942] In some embodiments of Formula (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is C2-C10 alkenylene or C2-C10 alkynylene (e.g., ethenylene or ethynylene) .

[0943] In other embodiments of Formulae (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is C3-C12 cycloalkylene optionally substituted by one or more Rc21c. In some such embodiments, Z4 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.3] hexanyl, spiro [2.4] heptanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, or octahydropentalenyl moiety; each optionally substituted by one or more Rc21c. In some such embodiments of Formulae ( (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is C3-C6 cycloalkylene optionally substituted by one or more Rc21c. In some such embodiments, Z4 is cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene or cyclohexylene; each optionally substituted by one or more Rc21c.

[0944] In other embodiments of Formulae (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is C3-C12 cycloalkylene. In some such embodiments, Z4 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.3] hexanyl, spiro [2.4] heptanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, or octahydropentalenyl moiety. In some such embodiments of Formulae ( (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is C3-C6 cycloalkylene. In some such embodiments, Z4 is cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene or cyclohexylene.

[0945] In still other embodiments of Formulae (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is 4-12 membered heterocyclene optionally substituted by one or more Rc21c. In some such embodiments, Z4 a bivalent azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azaspiro [2.3] hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] -octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] -undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 3-aza-bicyclo [3.1.1] heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, or octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl moiety; each optionally substituted by one or more Rc21c. In some such embodiments of Formulae (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is 4-6 membered heterocyclene optionally substituted by one or more Rc21c. In some such embodiments, Z4 is azetidinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl; each optionally substituted by one or more Rc21c.

[0946] In still other embodiments of Formulae (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is 4-12 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z4 a bivalent azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azaspiro [2.3] hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] -octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] -undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 3-aza-bicyclo [3.1.1] heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, or octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl moiety. In some such embodiments of Formulae (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is 4-6 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z4 is azetidinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl.

[0947] In some embodiments, ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (AA") , (AB") or (AC") selected from the group consisting of:

[0948] In some embodiments, Z1, Z2, or Z3 is selected from:

[0949] each optionally substituted by one or more RC8d, by one or more RC12d, or by one or more Rc16d; where the dashed line indicates the point of attachment to the linker.

[0950] In some embodiments, Z4 is selected from:

[0951] each optionally substituted by one or more RC8d, by one or more RC12d, or by one or more Rc16d; where the dashed line indicates the point of attachment to the linker.

[0952] In some embodiments, Z1, Z2, Z3, or Z4 is selected from:

[0953] each optionally substituted by one or more RC8d, by one or more RC12d, or by one or more Rc16d; where the dashed line indicates the point of attachment to the linker.

[0954] In some embodiments, Z1, Z2, Z3, or Z4 is selected from:

[0955] each optionally substituted by one or more RC8d, by one or more RC12d, or by one or more Rc16d;

[0956] where the dashed line indicates the point of attachment to the linker.

[0957] In some embodiments, Z1, Z2, or Z3 is selected from:

[0958] each optionally substituted by one or more RC8d, by one or more RC12d, or by one or more Rc16d; where the dashed line indicates the point of attachment to the linker.

[0959] In some embodiments, Z4 is selected from:

[0960] each optionally substituted by one or more Rc21c;

[0961] where the dashed line indicates the point of attachment to the linker.

[0962] In some embodiments, Z1, Z2, Z3, or Z4 is selected from:

[0963] each optionally substituted by one or more RC8d, by one or more RC12d, by one or more Rc16d, or by one or more Rc21c.

[0964] In some embodiments, Z1, Z2, Z3, or Z4 is selected from:

[0965] each optionally substituted by one or more RC8d, by one or more RC12d, by one or more Rc16d, or by one or more Rc21c.

[0966] Von Hippel-Lindau E3 Ligase Binding Moieties:

[0967] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , or sub-formulae thereof, ULM is a VHL E3 ligase binding moiety. Such compounds may be useful for various aspects disclosed herein.

[0968] In some embodiments, ULM is a VHL E3 ligase binding moiety of Formula 6A, 6B or 6C:

[0969] wherein:

[0970] the dashed line indicates the point of attachment to the linker;

[0971] U is phenylene or 6-membered heteroarylene;

[0972] Q is NH or 5-6 membered heteroarylene optionally substituted by RE10; or

[0973] Q is where XE1 is CH2 or C (O) ;

[0974] RE1 is H, D, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, or 4-6 membered heterocyclyl, where said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl or C2-C6 alkynyl is optionally substituted by RE1a, and said C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by RE1b;

[0975] each RE1a is independently halo, OH, C1-C4-alkoxy, C1-C4-haloalkoxy, NH2, NH (C1-C4-alkyl) , or N (C1-C4-alkyl) 2;

[0976] each RE1b is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, halo, OH, C1-C4-alkoxy, C1-C4-haloalkoxy, NH2, NH (C1-C4-alkyl) , or N (C1-C4-alkyl) 2;

[0977] RE2a is H, D, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C4-haloalkoxy, C3-C10 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl, where said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl or C2-C6 alkynyl is optionally substituted by RE11a, and each said C3-C10 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by RE11b;

[0978] RE2b is H, D, C1-C3 alkyl, or C1-C3 haloalkyl; or

[0979] RE2a and RE2b are taken together with the carbon to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, each optionally substituted by RE11b;

[0980] RE3 is H, C (O) RE3a, C (O) ORE3a, C (O) N (RE3a) 2, or P (O) (ORE3b) 2;

[0981] each RE3a is independently H, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, where each said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, or C2-C6 alkynyl is optionally substituted by RE12a, and each said C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by RE12b;

[0982] each RE3b is independently H, D, C1-C4 alkyl, or C6-C10 aryl;

[0983] RE4 is selected from NRE8aRE8b, NRE8aC (O) RE9, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, where said C3-C6 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by RE4a, and said phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by RE4b; or

[0984] RE4 is where XE2 is CH2 or C (O) ;

[0985] each RE4a is independently H, D, halo, oxo, OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkoxy, NH2, NH (C1-C4-alkyl) , or N (C1-C4-alkyl) 2;

[0986] each RE4b is independently H, D, halo, CN, OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkoxy, NH2, NH (C1-C4-alkyl) , or N (C1-C4-alkyl) 2;

[0987] RE5 is H, D, or halo;

[0988] RE6 is H, D, halo, OH, CN, NO2, NRE13aRE13b, C (O) NRE13aRE13b, NRE13aC (O) RE13b, SO2NRE13aRE13b, NRE13aSO2RE12b, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C3-C6 cycloalkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, C (O) RE12a, CO2RE12a, SO2RE12a, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, where said C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by RE6a and said phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by RE6b;

[0989] each RE6a is independently H, D, halo, oxo, OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 alkoxy, or C1-C3 haloalkoxy;

[0990] each RE6b is independently H, D, halo, CN, NH2, OH, C1-C3 alkyl, C2-C3 alkenyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C3-C4 cycloalkyl, C1-C3 alkoxy, or C1-C3 haloalkoxy;

[0991] each RE7 is independently H, D, halo, CN, OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 alkoxy, or C1-C3 haloalkoxy;

[0992] RE8a is H, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 alkyl-phenyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl;

[0993] RE8b is H or C1-C4 alkyl; or

[0994] RE8a and RE8b are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, each optionally substituted by halo, hydroxy or C1-C3 alkyl;

[0995] RE9 is C1-C4 alkyl, C3-C4 cycloalkyl, 4-5 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl, where said C1-C4 alkyl is optionally substituted by RE9a, said C3-C4 cycloalkyl or 4-5 membered heterocyclyl is optionally substituted by RE9b, and said phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by RE9c;

[0996] RE9a is halo, OH, C3-C4 cycloalkyl, 4-5 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl;

[0997] RE9b is H, D, halo, oxo, OH, CN, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkoxy, NH2, NH (C1-C4-alkyl) , N (C1-C4-alkyl) 2, C (O) C1-C3 alkyl or NHC (O) C1-C3 alkyl;

[0998] each RE9c is independently H, D, halo, OH, CN, NO2, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkoxy, NH2, NH (C1-C4-alkyl) , or N (C1-C4-alkyl) 2;

[0999] each RE10 is independently H, D, halo, CN, OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkoxy, NH2, NH (C1-C4-alkyl) , or N (C1-C4-alkyl) 2;

[1000] each RE11a is independently halo, OH, C1-C4-alkoxy, C1-C4-haloalkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4-alkyl) , N (C1-C4-alkyl) 2, C (O) NH2, C (O) NH (C1-C4 alkyl) , C (O) N (C1-C4 alkyl) 2, NHC (O) (C1-C4 alkyl) , or N (CH3) C (O) (C1-C4 alkyl) ;

[1001] each RE11b is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, halo, OH, C1-C4-alkoxy, C1-C4-haloalkoxy, NH2, NH (C1-C4-alkyl) , N (C1-C4-alkyl) 2, C (O) NH2, C (O) NH (C1-C4 alkyl) , C (O) N (C1-C4 alkyl) 2, NHC (O) (C1-C4 alkyl) , or N (CH3) C (O) (C1-C4 alkyl) ;

[1002] RE12a is halo, OH, C1-C4-alkoxy, C1-C4-haloalkoxy, NH2, NH (C1-C4-alkyl) , or N (C1-C4-alkyl) 2;

[1003] RE12b is C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, halo, OH, C1-C4-alkoxy, C1-C4-haloalkoxy, NH2, NH (C1-C4-alkyl) , or N (C1-C4-alkyl) 2;

[1004] each RE13a and RE13b is independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, or C1-C4 hydroxyalkyl; or

[1005] RE13a and RE13b are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted by halo, hydroxy or C1-C3 alkyl.

[1006] In some embodiments, ULM is a VHL E3 ligase binding moiety of Formula 6D, 6E, 6F, 6G, GH or 6I:

[1007] wherein Q, RE1, RE2a, RE2b, RE3, RE4, RE5, and RE6 are defined as for Formulae 6A, 6B or 6C.

[1008] In other embodiments, ULM is a VHL E3 ligase binding moiety of Formula 6J, 6K, or 6L:

[1009] wherein Q, RE1, RE2a, RE2b, RE3, RE4, and RE5 are defined as for Formulae 6A, 6B or 6C.

[1010] In some embodiments, ULM is a VHL E3 ligase binding moiety of Formula 6D-1, 6D-2, 6E-1, 6E-2, 6F-1, 6F-2, 6G-1, 6G-2, 6H-1, 6H-2, 6I-1, 6I-2, 6J-1, 6J-2, 6K-1, 6K-2, 6L-1, or 6L-2:

[1011] wherein Q, RE1, RE2a, RE4 and RE6 are defined as for Formulae 6A, 6B or 6C.

[1012] In some embodiments of Formulae (I) - (III) , or sub-formulae thereof, ULM is a VHL binding moiety of Formulae 6A to 6L. Embodiments described for Formulae 6D-6L are also applicable to the relevant sub-formulae 6D-1, 6D-2, 6E-1, 6E-2, 6F-1, 6F-2, 6G-1, 6G-2, 6H-1, 6H-2, 6I-1, 6I-2, 6J-1, 6J-2, 6K-1, 6K-2, 6L-1, or 6L-2 thereof, to the extent they are not incompatible. For example, embodiments of Formula 6D are applicable to Formulae 6D-1 or 6D-2, and so forth.

[1013] In some embodiments of any of Formulae 6A to 6L, RE1 is C1-C6 alkyl, preferably C1-C4 alkyl. In some such embodiments, RE1 is isopropyl or tert-butyl.

[1014] In some embodiments of any of Formulae 6A to 6L, RE2a and RE2b are independently H or C1-C6 alkyl. In some such embodiments, RE2a and RE2b are independently H or CH3. In some embodiments, RE2a is C1-C6 alkyl and RE2b is H. In some such embodiments, RE2a is CH3 and RE2b is H. In some embodiments, RE2a is CH2C (O) NHCH3 and RE2b is H.

[1015] In frequent embodiments of any of Formulae 6A to 6L, RE3 is H.

[1016] In some embodiments of any of Formulae 6B, 6C, 6E, 6F, 6K, or 6L, RE4 is selected from NRE8aRE8b or NRE8aC (O) RE9. In some such embodiments, RE4 is selected from NRE8aRE8b or NRE8aC (O) RE9, where RE8a and RE8b are H, and RE9 is C1-C4 alkyl, C3-C4 cycloalkyl, or 4-5 membered heterocyclyl, where said C1-C4 alkyl is optionally substituted by RE9a (preferably halo or OH) , and said C3-C4 cycloalkyl or 4-5 membered heterocyclyl is optionally substituted by RE9b (preferably F, CN, C (O) CH3 (Ac) or NHC (O) CH3 (NHAc) ) . In some embodiments, RE4 is NRE8aRE8b or NRE8aC (O) RE9 selected from: NH2, NHC (O) CH3, NHC (O) CF3, NHC (O) CCl3, NHC (O) CH2OH, NHC (O) Et, NHC (O) cPr, NHC (O) cBu, or NHC (O) -oxetan-3-yl.

[1017] In some embodiments of any of Formulae 6B, 6C, 6E, 6F, 6K, or 6L, RE4 is NRE8aC (O) RE9 selected from:

[1018] (a)

[1019] in particular:

[1020] (b)

[1021] In some embodiments of any of Formulae 6B, 6C, 6E, 6F, 6K, or 6L, RE4 is selected from C3-C6 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl, where said C3-C6 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by RE4a.

[1022] In some embodiments of any of Formulae 6B, 6C, 6E, 6F, 6K, or 6L, RE4 is phenyl or 5-6 membered heteroaryl, where said phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by RE4b. In some such embodiments, RE4 is selected from:

[1023] (a)

[1024] in particular:

[1025] (b)

[1026] In some embodiments of any of Formulae 6B, 6C, 6E, 6F, 6K, or 6L, RE4 is selected from:

[1027] where XE2 is CH2 or C (O) . In some such embodiments, XE2 is CH2. In other such embodiments, XE2 is C (O) .

[1028] In specific embodiments of Formula 6B, 6C, 6E, 6F, 6K, or 6L, RE4 is selected from NH2, NHC (O) CH3,

[1029] In some embodiments of Formula 6A, 6D, 6G, or 6J, Q is NH.

[1030] In some embodiments of Formula 6A, 6D, 6G, or 6J, Q is 5-6 membered heteroarylene optionally substituted by RE10. In some such embodiments, Q is:

[1031] where the dashed line indicates the point of attachment to the linker.

[1032] In some embodiments of any of Formulae 6A, 6D, 6G, or 6J, Q is:

[1033] where XE1 is CH2 or C (O) , and the dashed line indicates the point of attachment to the linker, in particular In some embodiments, XE1 is CH2. In other embodiments, XE1 is C (O) .

[1034] In some embodiments of Formula 6A, 6D, 6G, or 6J, Q is selected from NH,

[1035] where the dashed line indicates the point of attachment to the linker.

[1036] In some embodiments of Formula 6A, 6D, 6G, or 6J, each RE10 is independently H, D, halo, or C1-C3 alkyl.

[1037] In some embodiments of any of Formulae 6A to 6L, RE5 is H or F. In some such embodiments, RE5 is H. In some such embodiments, RE5 is F.

[1038] In some embodiments of any of Formulae 6A to 6I, RE6 is H, D, halo, OH, CN, NO2, NRE13aRE13b, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C3-C6 cycloalkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, where said C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by RE6a and said phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by RE6b. In some such embodiments, RE6 is selected from halo, CN, or 5-6 membered heteroaryl, where said 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by RE6b. In some embodiments of any of Formulae 6A to 6I, RE6 is selected from halo, CN, or 5-membered heteroaryl selected from thiazole, oxazole, imidazole, pyrazole, oxadiazole, triazole, or isoxazole, where each said 5-membered heteroaryl is optionally substituted by RE6b. In certain embodiments of any of Formulae 6A to 6I, RE6 is thiazol-5-yl or oxazol-5-yl, each optionally substituted by RE6b. In some such embodiments, RE6b is C1-C4 alkyl, preferably CH3. In some such embodiments, RE6 is 4-methylthiazol-5-yl.

[1039] In some embodiments, ULM is a VHL E3 ligase binding moiety selected from Formulae 6AA-6AS:

[1040] In some embodiments, ULM is a VHL E3 ligase binding moiety selected from Formulae 7A-7BJ:

[1041] In some embodiments, ULM is a VHL E3 ligase binding moiety derived from one of the following structures:

[1042] Linkers:

[1043] Described herein are compounds of any of Formulae (I) - (III) , including sub-formulae (1a) - (1l) , (2a) - (2l) , or (3a) - (3l) thereof, comprising a bivalent linker moiety, L, which covalently links a WRN protein binding moiety to the ubiquitin ligase binding moiety, ULM. In some embodiments, the bivalent linker moiety written from left to right is intended to encompass the regioisomer that would result from writing the structure from right to left.

[1044] In frequent embodiments of Formulae (I) , (II) and (III) , and sub-formulae thereof, L is a bivalent linker of Formula (L) :

[1045] wherein:

[1046] m is an integer selected from 1 to 10;

[1047] each Lx is independently selected from the group consisting of a bond, C1-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C2-C10 heteroalkylene, C3-C10 heteroalkenylene, C3-C10 heteroalkynylene, -C (O) -, -N (RL1) -, -O-, -C (=N (RL1) ) -, -C (S) -, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, and RLr, provided two -O-and / or -S-are not contiguous, wherein each C1-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C2-C10 heteroalkylene, C3-C10 heteroalkenylene or C3-C10 heteroalkynylene is optionally substituted with one or more RL2;

[1048] each RL1 is independently H, D, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclyl, wherein each said C1-C6 alkyl is optionally substituted with one or more RL1a, and each said C3-C6 cycloalkyl and 3-7 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more RL1b;

[1049] each RL1a is independently H, D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, C3-C7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2;

[1050] each RL1b is independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, where each C1-C4 alkyl is optionally substituted by D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2;

[1051] each RL2 is independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C3-C7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; or

[1052] two RL2 together with the atoms to which they are attached to optionally form a C3-C12 cycloalkyl or a 3-12 memberedheterocyclyl;

[1053] each RLr is independently selected from the group consisting of C3-C12 cycloalkylene, 3-12 membered heterocyclene, C6-C10 arylene, and 5-10 membered heteroarylene, wherein each said C3-C12 cycloalkylene or 3-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RL3, and each said C6-C10 arylene or 5-10 membered heteroarylene is optionally substituted by one or more RL4;

[1054] each RL3 is independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, where each C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C7 cycloalkyl and 3-7 membered heterocyclyl, is optionally substituted by D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; or

[1055] two RL3 together with the atoms to which they are attached to optionally form a C3-C12 cycloalkyl or a 3-12 membered heterocyclyl; and

[1056] each RL4 is independently D, halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, where each C1-C4 alkyl is optionally substituted by D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; or

[1057] two RL4 together with the atoms to which they are attached to optionally form a C3-C12 cycloalkyl or a 3-12 membered heterocyclyl.

[1058] In some embodiments, m is 10, and Formula (L) may be represented as Formula (L-1) :

[1059] wherein each L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9and L10 is independently defined as for Lx.

[1060] In some embodiments, m is 5, and Formula (L) may be represented as Formula (L-2) :

[1061] wherein each L1, L2, L3, L4 and L5 is independently defined as for Lx.

[1062] In some embodiments, m is 4, and Formula (L) may be represented as Formula (L-3) :

[1063] wherein each L1, L2, L3 and L4 is independently defined as for Lx.

[1064] In some embodiments, m is 3, and Formula (L) may be represented as Formula (L-4) :

[1065] wherein each L1, L2 and L3 is independently defined as for Lx.

[1066] In some embodiments, m is 2, and Formula (L) may be represented as Formula (L-5) :

[1067] wherein each L1 and L2 is independently defined as for Lx.

[1068] In some embodiments, m is 1, and Formula (L) may be represented as Formula (L-6) :

[1069] wherein L1 is independently defined as for Lx.

[1070] Similar representations may be used for other values of m in Formula (L) .

[1071] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker of Formula (L) . In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker of Formula (L-1) . In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker of Formula (L-2) . In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker of Formula (L-3) . In some embodiments of any of Formulae (I) -(III) , L is a bivalent linker of Formula (L-4) . In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker of Formula (L-5) . In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker of Formula (L-6) .

[1072] Table 2A includes representative linkers of Formulae (L-3) , (L-4) , (L-5) or (L-6) , wherein L1, L2, L3 and L4 (if present) are selected from the listed embodiments.

[1073] Table 2A. Representative Linkers

[1074] Table 2B includes representative linkers of Formulae (L-3) , (L-4) , (L-5) or (L-6) , wherein L1, L2, L3 and L4 (if present) are selected from the listed embodiments.

[1075] Table 2B. Representative linkers

[1076] Table 2C includes representative linkers of Formulae (L-2) , (L-3) , (L-4) , or (L-5) , wherein L1, L2, L3, L4 and L5 (if present) are selected from the listed embodiments.

[1077] Table 2C. Representative Linkers

[1078] In some embodiments L is a bivalent linker of any of Formulae (L) , (L-1) , (L-2) , (L-3) , (L-4) , (L-5) or (L-6) , wherein at least one Lx is RLr, wherein RLr may be saturated or partially unsaturated, monocyclic, fused, bridged or spirocyclic C3-C12 cycloalkylene or 3-12 membered heterocyclene, or monocyclic or fused C6-C12 arylene or 5-13 membered heteroarylene, each optionally substituted as described. In some such embodiments, RLr is C3-C12 cycloalkylene or 3-12 membered heterocyclene, each optionally substituted by one or more RL3. In some such embodiments, RLr is C6-C10 arylene or 5-10 membered heteroarylene, each optionally substituted by one or more RL4.

[1079] Table 2D includes representative linkers of Formulae (L-4) , (L-5) , or (L-6) , wherein L1, L2, and L3 (if present) are selected from the listed embodiments. In each case RLr may be saturated or partially unsaturated, monocyclic, fused, bridged or spirocyclic C3-C12 cycloalkylene or 3-12 membered heterocyclene, or monocyclic or fused C6-C12 arylene or 5-13 membered heteroarylene, each optionally substituted as described. In frequent embodiments, RLr may be saturated or partially unsaturated, monocyclic, fused, bridged or spirocyclic C3-C12 cycloalkylene or 3-12 membered heterocyclene, optionally substituted as described. In some such embodiments, RLr may be C3-C6 cycloalkylene or 3-6 membered heterocyclene, optionally substituted as described. In some such embodiments, RLr may be 3-6 membered heterocyclene, optionally substituted as described. In certain embodiments, RLr is selected from azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, each optionally substituted as described.

[1080] Table 2D. Representative linkers

[1081] Examples of ring moieties RLr suitable for inclusion in linkers any of Formulae (L) , (L-1) , (L-2) , (L-3) , (L-4) , (L-5) or (L-6) , include the moieties of formula (L-a) , formula (L-b) , formula (L-c) , formula (L-d) and formula (L-e) , and embodiments thereof as described herein.

[1082] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker of any of Formulae (L) , (L-1) , (L-2) , (L-3) , (L-4) , (L-5) or (L-6) comprising one or more rings selected from the group consisting of formula (L-a) , formula (L-b) , formula (L-c) , formula (L-d) and formula (L-e) :

[1083] wherein:

[1084] XR’a nd YR’a re independently selected from N or CRRb;

[1085] AR1, BR1, CR1 and DR1, at each occurrence, are independently selected from a bond, O, CO, SO, SO2, C (O) NRRb, S (O) 2NRRb, NRRb or CRRbRRc;

[1086] AR2, BR2, CR2, DR2, and ER2, at each occurrence, are independently selected from N or CRRb;

[1087] AR3, at each occurrence, is independently selected from N or C, and BR3, CR3, DR3, and ER3, at each occurrence, are independently selected from N, O, S, NRRb or CRRb;

[1088] RRb and RRc, at each occurrence, are independently selected from H, halo, OH, amino, CN, NO2, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C1-C8 heteroalkyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkoxyalkyl, C1-C8 haloalkyl, C1-C8 hydroxyalkyl, C1-C8 alkylamino, (C1-C8 alkyl) 2amino, C1-C8 alkylaminoC1-C8 alkyl, (C1-C8 alkyl) 2aminoC1-C8 alkyl, C3-C12 cycloalkyl, 3-12 membered cycloalkoxy, 3-12 membered carbocyclylamino, 4-12 membered heterocyclyl, C6-C12 aryl or 5-13 membered heteroaryl; or

[1089] two RRb, two RRc, or one RRb and one RRc together with the atom (s) to which they are attached optionally form a C3-C12 cycloalkyl or 3-12 membered heterocyclyl; and

[1090] each of mR1, nR1, oR1 and pR1 is independently an integer selected from 1 to 5.

[1091] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker of any of Formulae (L) , (L-1) , (L-2) , (L-3) , (L-4) , (L-5) or (L-6) comprising one or more RLr moieties selected from the group consisting of formula (L-a) , formula (L-b) , formula (L-c) , formula (L-d) and formula (L-e) .

[1092] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker of any of Formulae (L) , (L-1) , (L-2) , (L-3) , (L-4) , (L-5) or (L-6) comprising one or more RLr moieties selected from the group consisting of:

[1093] each optionally substituted by one or more RL3.

[1094] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker of any of Formulae (L) , (L-1) , (L-2) , (L-3) , (L-4) , (L-5) or (L-6) comprising one or more RLr moieties selected from the group consisting of:

[1095] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker of any of Formulae (L) , (L-1) , (L-2) , (L-3) , (L-4) , (L-5) or (L-6) comprising one or more RLr moieties selected from the group consisting of:

[1096] each optionally substituted by one or more RL3.

[1097] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker of any of Formulae (L) , (L-1) , (L-2) , (L-3) , (L-4) , (L-5) or (L-6) comprising one or more RLr moieties selected from the group consisting of:

[1098] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) p1-C (O) - (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-C (O) -NH- (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-NH-C (O) - (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-C (O) - (CH2) p2-, - (CH2) p1-C (O) -NH- (CH2) p2-, - (CH2) p1-NH-C (O) - (CH2) p2-, - (CH2) p1- (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-NH- (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-NH- (CH2) p2-, - (CH2) p1-O- (CH2) p2-, - (CH2) p1- (CH2CH2O) p2-, - (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-and - (CH2) p2-; wherein p1 is an integer selected from 0 to 9; p2 is an integer selected from 0 to 15; and p3 is an integer selected from 0 to 9.

[1099] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (O) - (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (O) - (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (O) - (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (O) - (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (O) NH- (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (O) NH- (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (O) NH- (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (O) NH- (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-NHC (O) - (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-NHC (O) - (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-NHC (O) - (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, and - (CH2) 0-3-NHC (O) - (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-.

[1100] In some embodiments, L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-and - (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-. In some such embodiments, L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 0-1- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-1-and - (CH2) 0-1- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-1-. In some such embodiments, L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 1- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-and - (CH2) 1- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0- (i.e., - (CH2) 1- (C3-C12 cycloalkyl) -and - (CH2) 1- (3-12 membered heterocyclyl) -) . In some such embodiments, L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 0- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 1-and - (CH2) 0- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 1- (i.e., (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 1-and (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 1-) . In some such embodiments, L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 1- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 1-and - (CH2) 1- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 1-. In some such embodiments, L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 0- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-and - (CH2) 0- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0- (i.e., -C3-C12 cycloalkyl and 3-12 membered heterocyclyl) . In some embodiments of each of the foregoing, each said C3-C12 cycloalkyl is C3-C8 cycloalkyl, and each said 3-12 membered heterocyclyl is 3-8 membered heterocyclyl. In some embodiments, L is a bivalent linker selected from the group consisting of: (CH2) 0-3- (C3-C8 cycloalkyl) - (CH2) 0-3-and - (CH2) 0-3- (3-8 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-3-.

[1101] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 0-3 (C3-C12 cycloalkyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3 (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3C (O) - (CH2) 0-3 (C3-C12 cycloalkyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3C (O) (CH2) 0-3 (3-12 membered heterocyclyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3C (O) NH (CH2) 0-3 (C3-C12 cycloalkyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (O) NH- (CH2) 0-3 (3-12 membered heterocyclyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3NHC (O) (CH2) 0-3 (C3-C12 cycloalkyl) (CH2) 0-4-and - (CH2) 0-3NHC (O) (CH2) 0-3 (3-12 membered heterocyclyl) (CH2) 0-4-.

[1102] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 1-9-, -C (O) - (CH2) 1-8-, - (CH2) 1-2-C (O) -NH- (CH2) 2-9-, - (CH2) 1-2-C (O) -NH- (CH2) 1-3- (OCH2CH2) 1-7-, - (CH2) 0-1-C (O) - (CH2) 1-3- (OCH2CH2) 1-7-, -C (O) - (CH2) 0-3- (alkenylene) - (CH2) 0-3-, -C (O) - (CH2) 0-3- (alkynylene) - (CH2) 0-3-, -C (O) - (CH2) 0-3- (C3-C8 cycloalkyl) - (CH2) 0-3-, -C (O) - (CH2) 0-3- (3-8 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-3-, (CH2) 0-3- (alkenylene) - (CH2) 0-3-, - (CH2) 0-3- (alkynylene) - (CH2) 0-3-, - (CH2) 0-3- (C3-C8 cycloalkyl) - (CH2) 0-3-and - (CH2) 0-3- (3-8 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-3-.

[1103] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: -C (O) -C1-C10 alkylene, -C (O) -C2-C10 heteroalkylene, -C (O) -C1-C10 alkylene-C1-C10 alkylene, -C (O) -C1-C10 alkylene-C2-C10 heteroalkylene, -C (O) -C2-C10 heteroalkylene-C1-C10 alkylene and -C (O) -C2-C10 heteroalkylene-C2-C10 heteroalkylene.

[1104] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) p1SO2 (CH2CH2O) p2 (CH2) p3-, - (CH2) p1SO2NH (CH2CH2O) p2 (CH2) p3-, - (CH2) p1NHSO2- (CH2CH2O) p2 (CH2) p3-, - (CH2) p1SO2 (CH2) p2-, - (CH2) p1SO2NH (CH2) p2-, - (CH2) p1NH-SO2 (CH2) p2-, - (CH2) p1- (CH2CH2O) p2 (CH2) p3-, - (CH2) p1NH (CH2CH2O) p2 (CH2) p3-, - (CH2) p1NH (CH2) p2-, - (CH2) p1O (CH2) p2-, - (CH2) p1 (CH2CH2O) p2-, - (CH2CH2O) p2 (CH2) p3-and - (CH2) p2-; wherein p1 is an integer selected from 0 to 9; p2 is an integer selected from 0 to 15; and p3 is an integer selected from 0 to 9.

[1105] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 0-3 (C3-C12 cycloalkyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3 (3-12 membered heterocyclyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3 (C6-C12 aryl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3 (5-13 membered heteroaryl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3SO2 (CH2) 0-3 (C3-C12 cycloalkyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3SO2 (CH2) 0-3 (3-12 membered heterocyclyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3SO2- (CH2) 0-3 (C6-C12 aryl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3SO2 (CH2) 0-3 (5-13 membered heteroaryl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-SO2NH (CH2) 0-3 (C3-C12 cycloalkyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3SO2NH (CH2) 0-3 (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3SO2NH (CH2) 0-3 (C6-C12 aryl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3SO2NH (CH2) 0-3 (5-13 membered heteroaryl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3NHSO2 (CH2) 0-3 (C3-C12 cycloalkyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3NHSO2 (CH2) 0-3 (3-12 membered heterocyclyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3NHSO2 (CH2) 0-3 (C6-C12 aryl) (CH2) 0-4-and - (CH2) 0-3NHSO2- (CH2) 0-3 (5-13 membered heteroaryl) (CH2) 0-4-.

[1106] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 0-3 (C3-C12 cycloalkyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3 (3-12 membered heterocyclyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3SO2 (CH2) 0-3 (C3-C12 cycloalkyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3SO2 (CH2) 0-3 (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3SO2NH (CH2) 0-3 (C3-C12 cycloalkyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3SO2NH (CH2) 0-3 (3-12 membered heterocyclyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3NHSO2 (CH2) 0-3 (C3-C12 cycloalkyl) (CH2) 0-4-and - (CH2) 0-3-NHSO2 (CH2) 0-3 (3-12 membered heterocyclyl) (CH2) 0-4-.

[1107] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 1-9-, -SO2 (CH2) 1-8-, - (CH2) 1-2SO2NH (CH2) 2-9-, - (CH2) 1-2SO2NH (CH2) 1-3 (OCH2CH2) 1-7-, - (CH2) 0-1SO2- (CH2) 1-3 (OCH2CH2) 1-7-, -SO2- (CH2) 0-3 (alkenylene) (CH2) 0-3-, -SO2- (CH2) 0-3 (alkynylene) - (CH2) 0-3-, -SO2 (CH2) 0-3 (C3-C8 cycloalkyl) (CH2) 0-3-, -SO2 (CH2) 0-3 (3-8 membered heterocyclyl) (CH2) 0-3-, - (CH2) 0-3 (alkenylene) (CH2) 0-3-, - (CH2) 0-3 (alkynylene) (CH2) 0-3-, - (CH2) 0-3 (C3-C8 cycloalkyl) (CH2) 0-3-, and - (CH2) 0-3 (3-8 membered heterocyclyl) (CH2) 0-3-.

[1108] In some embodiments of any of Formulae (I) - (III) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: -SO2-C1-C10 alkylene, -SO2-C2-C10 heteroalkylene, -SO2-C1-C10 alkylene-C1-C10 alkylene, -SO2-C1-C10 alkylene-C2-C10 heteroalkylene, -SO2-C2-C10 heteroalkylene-C1-C10 alkylene, and -SO2-C2-C10 heteroalkylene-C2-C10 heteroalkylene.

[1109] Therapeutic Methods and Uses:

[1110] Also provided herein are therapeutic methods and uses comprising administering a compound of any of Formulae (I) - (III) , or sub-formulae thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising such a compound or salt, alone or in combination with one or more other therapeutic agents or palliative agents.

[1111] In one aspect, provided herein is a method for the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth, such as cancer, in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a heterobifunctional compound of any of Formulae (I) - (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, provided herein is a method for the treatment of cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a heterobifunctional compound of any of Formulae (I) - (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the method further comprises administering an additional therapeutic agent (e.g., an anticancer therapeutic agent) to the subject.

[1112] In another aspect, provided is a method for the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth, such as cancer, in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an amount of a heterobifunctional compound of any of Formulae (I) - (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with an amount of an additional therapeutic agent (e.g., an anticancer therapeutic agent) , wherein the amounts are together effective in treating said abnormal cell growth, such as cancer.

[1113] In another aspect, provided is a heterobifunctional compound of any of Formulae (I) - (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of abnormal cell growth, such as cancer, in a subject.

[1114] In a further aspect, provided is the use of a heterobifunctional compound of any of Formulae (I) -(III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of abnormal cell growth, such as cancer, in a subject.

[1115] In a further aspect, provided is the use of a heterobifunctional compound of any of Formulae (I) -(III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as a medicament, e.g., a medicament for the treatment of abnormal cell growth, such as cancer.

[1116] In a further aspect, provided is the use of a heterobifunctional compound of any of Formulae (I) -(III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the manufacture of a medicament, including, e.g., a medicament for the treatment of abnormal cell growth, such as cancer.

[1117] In some embodiments, provided herein is a heterobifunctional compound of any of Formulae (I) -(III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in a method of treating a disease or disorder associated with abnormal cell growth, such as cancer.

[1118] In some embodiments, provided herein is a heterobifunctional compound of any of Formulae (I) -(III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in a method to degrade WRN.

[1119] Certain Enumerated Embodiments:

[1120] Enumerated embodiments E117 to E141 relate to methods of treatment, compounds for use, or uses comprising heterobifunctional compounds of any of Formulae (I) - (III) , or sub-formulae thereof. Enumerated embodiments E142 to E150 relate to combinations comprising heterobifunctional compounds of any of Formulae (I) - (III) , or sub-formulae thereof. Enumerated embodiments E151 to E159 relate to methods of modulating the activity of WRN or methods of degrading WRN.

[1121] Embodiments described herein for compounds of any of Formulae (I) , (II) or (III) are also applicable for compounds of sub-formulae (1a) - (1l) , (2a) - (2l) , or (3a) - (3l) , to the extent they are not inconsistent.

[1122] E117. A method for the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E115, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of embodiment E116.

[1123] E118. The method of embodiment E117, wherein the abnormal cell growth is cancer.

[1124] E119. A method for the treatment of cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E115, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of embodiment E116.

[1125] E120. The method of embodiment E118 or E119, wherein the cancer is selected from:

[1126] a. gastrointestinal (GI) cancer; in particular: colorectal cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, liver cancer (e.g., hepatocellular carcinoma (HCC) ) , esophageal cancer (e.g., squamous cell carcinoma (SCC) or esophagogastric junction adenocarcinoma) , small intestinal cancer, or anal cancer;

[1127] b. gynecologic cancer; in particular: endometrial cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, fallopian tube cancer, peritoneal cancer, vaginal cancer, or vulvar cancer;

[1128] c. biliary tract cancer; in particular: gallbladder cancer, ampullary cancer, or bile duct cancer (e.g., extra-hepatic cholangiocarcinoma or intra-hepatic cholangiocarcinoma) ;

[1129] d. hepatobiliary tract cancer; in particular: liver cancer or gallbladder cancer;

[1130] e. breast cancer;

[1131] f. thyroid cancer (e.g., thyroid epithelial cancer) ;

[1132] g. adrenal gland cancer; in particular: adrenocortical cancer or neuroblastoma;

[1133] h. genitourinary tract cancer; in particular: kidney cancer (e.g., RCC) , bladder cancer (e.g., urothelial bladder cancer (BC) ) , upper tract urothelial carcinoma (UTUC) , prostate cancer, urethral cancer, testicular cancer, or penile cancer;

[1134] i. central nervous system (CNS) cancer; in particular: brain cancer or spinal cord cancer (e.g., glioma, glioblastoma, glioblastoma multiforme (GBM) , or meningioma) ;

[1135] j. skin cancer; in particular: melanoma, squamous cell carcinoma, or basal cell carcinoma (BCC) ;

[1136] k. lung cancer; in particular: non-small cell lung cancer (NSCLC) , small cell lung cancer (SCLC) , squamous cell carcinoma or adenocarcinoma (e.g., lung squamous cell carcinoma (LUSC) or lung adenocarcinoma (LUAD) ) ;

[1137] l. head and neck cancer; in particular: squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) , oral cavity cancer, laryngeal cancer, or throat cancer;

[1138] m. hematologic or lymphoid cancer; in particular: leukemia (e.g., ALL, AML or CLL) , lymphoma (e.g., B-cell lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, mantle cell lymphoma (MCL) ) , or multiple myeloma; or

[1139] n. sarcoma; in particular: bone cancer (e.g., osteosarcoma or Ewing sarcoma) , or soft-tissue sarcoma (e.g., pediatric rhabdoid sarcoma or CIC-rearranged sarcoma) .

[1140] E121. The method of any one of embodiments E118 or E119, wherein the cancer is selected from: colorectal cancer, gastric cancer, endometrial cancer, adrenocortical cancer, uterine cancer, cervical cancer, ovarian cancer, esophageal cancer, breast cancer, kidney cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, thyroid cancer, liver cancer, gallbladder cancer, brain cancer, or skin cancer.

[1141] E122. The method of any one of embodiments E118 to E121, wherein the cancer is selected from: colorectal cancer, gastric cancer, endometrial cancer, adrenocortical cancer, uterine cancer, cervical cancer, ovarian cancer, esophageal cancer, breast cancer, kidney cancer, or prostate cancer,

[1142] E123. The method of any one of embodiments E118 to E122, wherein the cancer is selected from: colorectal cancer, gastric cancer, endometrial cancer, or prostate cancer.

[1143] E124. The method of any one of embodiments E118 to E120, wherein the cancer is selected from: colon adenocarcinoma (COAD) , rectum adenocarcinoma (READ) , stomach adenocarcinoma (STAD) , esophageal carcinoma (ESCA) , liver hepatocellular carcinoma (LIHC) , kidney renal clear cell carcinoma (KIRC) , Wilms Tumor syndromes (WT) , uterine corpus endometrial carcinoma (UCEC) , uterine carcinosarcoma (UCS) , cervical squamous cell carcinoma and endocervical adenocarcinoma (CESC) , ovarian serous cystadenocarcinoma (OV) , breast carcinoma (BRCA) , adrenocortical carcinoma (ACC) , bladder urothelial carcinoma (BLCA) , cholangiocarcinoma (CHOL) , prostate adenocarcinoma (PRAD) , neuroblastoma (NBL) , brain lower grade glioma (LGG) , glioblastoma multiforme (GBM) , skin cutaneous melanoma (SKCM) , lung squamous cell carcinoma (LUSC) , lung adenocarcinoma (LUAD) , head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , or sarcoma (SARC) .

[1144] E125. The method of any one of embodiments E118 to E124, wherein the cancer is characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) .

[1145] E126. The method of any one of embodiments E118 to E125, wherein the cancer is characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) .

[1146] E127. The method of any one of embodiments E118 to E125, wherein the cancer is characterized as mismatch repair deficient (dMMR) .

[1147] E128. The method of any one of embodiments E117 to E127, further comprising administering a therapeutically effective amount of at least one additional therapeutic agent (e.g., an anticancer therapeutic agent) to the subject.

[1148] E129. A method for the treatment of cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E115, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a therapeutically effective amount of at least one additional therapeutic agent (e.g., an anticancer therapeutic agent) .

[1149] E130. The method of embodiment E128 or E129, wherein the additional therapeutic agent is a chemotherapy agent, a DNA damage response inhibitor, an immuno-oncology agent, or radiation therapy.

[1150] E131. The method of any one of embodiments E128 to E130, wherein the additional therapeutic agent is an immuno-oncology agent.

[1151] E132. The method of embodiment E130 or E131, wherein the immuno-oncology agent is a checkpoint inhibitor.

[1152] E133. The method of embodiment E132, wherein the checkpoint inhibitor is a PD-1 inhibitor or a PD-L1 inhibitor.

[1153] E134. The method of embodiment E133, wherein the PD-1 inhibitor or PD-L1 inhibitor is an anti-PD1 monoclonal antibody or an anti-PD-L1 monoclonal antibody.

[1154] E135. A heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E115, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use:

[1155] a. in therapy;

[1156] b. in the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth;

[1157] c. in the treatment of cancer;

[1158] d. in the treatment of cancer, wherein the cancer is characterized as MSI-H or dMMR;

[1159] e. as a medicament;

[1160] f. in the manufacture of a medicament;

[1161] g. in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer; or

[1162] h. in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, wherein the cancer is characterized as MSI-H or dMMR.

[1163] E136. Use of a heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E115, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[1164] a. in therapy;

[1165] b. in the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth;

[1166] c. in the treatment of cancer;

[1167] d. in the treatment of cancer, wherein the cancer is characterized as MSI-H or dMMR;

[1168] e. as a medicament;

[1169] f. in the manufacture of a medicament;

[1170] g. in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer; or

[1171] h. in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, wherein the cancer is characterized as MSI-H or dMMR.

[1172] E137. The heterobifunctional compound or salt of embodiment E135 or the use of embodiment E136, wherein the cancer is selected from:

[1173] a. gastrointestinal (GI) cancer; in particular: colorectal cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, liver cancer (e.g., hepatocellular carcinoma (HCC) ) , esophageal cancer (e.g., squamous cell carcinoma (SCC) or esophagogastric junction adenocarcinoma) , small intestinal cancer, or anal cancer;

[1174] b. gynecologic cancer; in particular: endometrial cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, fallopian tube cancer, peritoneal cancer, vaginal cancer, or vulvar cancer;

[1175] c. biliary tract cancer; in particular: gallbladder cancer, ampullary cancer, or bile duct cancer (e.g., extra-hepatic cholangiocarcinoma or intra-hepatic cholangiocarcinoma) ;

[1176] d. hepatobiliary tract cancer; in particular: liver cancer or gallbladder cancer;

[1177] e. breast cancer;

[1178] f. thyroid cancer (e.g., thyroid epithelial cancer) ;

[1179] g. adrenal gland cancer; in particular: adrenocortical cancer or neuroblastoma;

[1180] h. genitourinary tract cancer; in particular: kidney cancer (e.g., RCC) , bladder cancer (e.g., urothelial bladder cancer (BC) ) , upper tract urothelial carcinoma (UTUC) , prostate cancer, urethral cancer, testicular cancer, or penile cancer;

[1181] i. central nervous system (CNS) cancer; in particular: brain cancer or spinal cord cancer (e.g., glioma, glioblastoma, glioblastoma multiforme (GBM) , or meningioma) ;

[1182] j. skin cancer; in particular: melanoma, squamous cell carcinoma, or basal cell carcinoma (BCC) ;

[1183] k. lung cancer; in particular: non-small cell lung cancer (NSCLC) , small cell lung cancer (SCLC) , squamous cell carcinoma or adenocarcinoma (e.g., lung squamous cell carcinoma (LUSC) or lung adenocarcinoma (LUAD) ) ;

[1184] l. head and neck cancer; in particular: squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) , oral cavity cancer, laryngeal cancer, or throat cancer;

[1185] m. hematologic or lymphoid cancer; in particular: leukemia (e.g., ALL, AML or CLL) , lymphoma (e.g., B-cell lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, mantle cell lymphoma (MCL) ) , or multiple myeloma; or

[1186] n. sarcoma; in particular: bone cancer (e.g., osteosarcoma or Ewing sarcoma) , or soft-tissue sarcoma (e.g., pediatric rhabdoid sarcoma or CIC-rearranged sarcoma) .

[1187] E138. The heterobifunctional compound, pharmaceutically acceptable salt, or use of any one of embodiments E135 to E137, wherein the cancer is selected from: colorectal cancer, gastric cancer, endometrial cancer, adrenocortical cancer, uterine cancer, cervical cancer, ovarian cancer, esophageal cancer, breast cancer, kidney cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, thyroid cancer, liver cancer, gallbladder cancer, brain cancer, or skin cancer.

[1188] E139. The heterobifunctional compound, pharmaceutically acceptable salt, or use of any one of embodiments E135 to E138, wherein the cancer is selected from: colorectal cancer, gastric cancer, endometrial cancer, adrenocortical cancer, uterine cancer, cervical cancer, ovarian cancer, esophageal cancer, breast cancer, kidney cancer, or prostate cancer,

[1189] E140. The heterobifunctional compound, pharmaceutically acceptable salt, or use of any one of embodiments E135 to E139, wherein the cancer is selected from: colorectal cancer, gastric cancer, endometrial cancer, or prostate cancer.

[1190] E141. The heterobifunctional compound, pharmaceutically acceptable salt, or use of any one of embodiments E135 to E137, wherein the cancer is selected from: colon adenocarcinoma (COAD) , rectum adenocarcinoma (READ) , stomach adenocarcinoma (STAD) , esophageal carcinoma (ESCA) , liver hepatocellular carcinoma (LIHC) , kidney renal clear cell carcinoma (KIRC) , Wilms Tumor syndromes (WT) , uterine corpus endometrial carcinoma (UCEC) , uterine carcinosarcoma (UCS) , cervical squamous cell carcinoma and endocervical adenocarcinoma (CESC) , ovarian serous cystadenocarcinoma (OV) , breast carcinoma (BRCA) , adrenocortical carcinoma (ACC) , bladder urothelial carcinoma (BLCA) , cholangiocarcinoma (CHOL) , prostate adenocarcinoma (PRAD) , neuroblastoma (NBL) , brain lower grade glioma (LGG) , glioblastoma multiforme (GBM) , skin cutaneous melanoma (SKCM) , lung squamous cell carcinoma (LUSC) , lung adenocarcinoma (LUAD) , head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , or sarcoma (SARC) .

[1191] E142. A combination comprising a heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E115, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one additional therapeutic agent (e.g., an anticancer therapeutic agent) .

[1192] E143. The combination of embodiment E142, wherein the additional therapeutic agent is a chemotherapy agent, a DNA damage response inhibitor, an immuno-oncology agent, or radiation therapy.

[1193] E144. The combination of embodiment E142 or E143, wherein the additional therapeutic agent is an immuno-oncology agent.

[1194] E145. The combination of embodiment E143 or E144, wherein the immuno-oncology agent is a checkpoint inhibitor.

[1195] E146. The combination of embodiment E145, wherein the checkpoint inhibitor is a PD-1 inhibitor or a PD-L1 inhibitor.

[1196] E147. The combination of embodiment E146, wherein the PD-1 inhibitor or PD-L1 inhibitor is an anti-PD1 monoclonal antibody or an anti-PD-L1 monoclonal antibody.

[1197] E148. The combination of any one of embodiments E142 to E147, wherein the combination is a non-fixed combination.

[1198] E149. The combination of any one of embodiments E142 to E147, wherein the combination is a fixed combination.

[1199] E150. A pharmaceutical composition comprising the combination of embodiment E149 and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[1200] E151. A method of modulating the activity of WRN in a subject, comprising administering to the subject an effective amount of a heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E115, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[1201] E152. A method of degrading WRN in a subject, comprising administering to the subject an effective amount of a heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E115, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[1202] E153. The method of embodiment E151 or E152, wherein the subject has cancer.

[1203] E154. The method of embodiment E153, wherein the cancer is selected from:

[1204] a. gastrointestinal (GI) cancer; in particular: colorectal cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, liver cancer (e.g., hepatocellular carcinoma (HCC) ) , esophageal cancer (e.g., squamous cell carcinoma (SCC) or esophagogastric junction adenocarcinoma) , small intestinal cancer, or anal cancer;

[1205] b. gynecologic cancer; in particular: endometrial cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, fallopian tube cancer, peritoneal cancer, vaginal cancer, or vulvar cancer;

[1206] c. biliary tract cancer; in particular: gallbladder cancer, ampullary cancer, or bile duct cancer (e.g., extra-hepatic cholangiocarcinoma, or intra-hepatic cholangiocarcinoma) ;

[1207] d. hepatobiliary tract cancer; in particular: liver cancer or gallbladder cancer;

[1208] e. breast cancer;

[1209] f. thyroid cancer (e.g., thyroid epithelial cancer) ;

[1210] g. adrenal gland cancer; in particular: adrenocortical cancer or neuroblastoma;

[1211] h. genitourinary tract cancer; in particular: kidney cancer (e.g., RCC) , bladder cancer (e.g., urothelial bladder cancer (BC) ) , upper tract urothelial carcinoma (UTUC) , prostate cancer, urethral cancer, testicular cancer, or penile cancer;

[1212] i. central nervous system (CNS) cancer; in particular: brain cancer or spinal cord cancer (e.g., glioma, glioblastoma, glioblastoma multiforme (GBM) , or meningioma) ;

[1213] j. skin cancer; in particular: melanoma, squamous cell carcinoma, or basal cell carcinoma (BCC) ;

[1214] k. lung cancer; in particular: non-small cell lung cancer (NSCLC) , small cell lung cancer (SCLC) , squamous cell carcinoma or adenocarcinoma (e.g., lung squamous cell carcinoma (LUSC) or lung adenocarcinoma (LUAD) ) ;

[1215] l. head and neck cancer; in particular: squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) , oral cavity cancer, laryngeal cancer, or throat cancer;

[1216] m. hematologic or lymphoid cancer; in particular: leukemia (e.g., ALL, AML or CLL) , lymphoma (e.g., B-cell lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, mantle cell lymphoma (MCL) ) , or multiple myeloma; or

[1217] n. sarcoma; in particular: bone cancer (e.g., osteosarcoma or Ewing sarcoma) , or soft-tissue sarcoma (e.g., pediatric rhabdoid sarcoma or CIC-rearranged sarcoma) .

[1218] E155. The method of embodiment E153 or E154, wherein the cancer is selected from: colorectal cancer, gastric cancer, endometrial cancer, adrenocortical cancer, uterine cancer, cervical cancer, ovarian cancer, esophageal cancer, breast cancer, kidney cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, thyroid cancer, liver cancer, gallbladder cancer, brain cancer, or skin cancer.

[1219] E156. The method of any one of embodiments E153 to E154, wherein the cancer is selected from: colorectal cancer, gastric cancer, endometrial cancer, adrenocortical cancer, uterine cancer, cervical cancer, ovarian cancer, esophageal cancer, breast cancer, kidney cancer, or prostate cancer,

[1220] E157. The method of any one of embodiments E153 to E156, wherein the cancer is selected from: colorectal cancer, gastric cancer, endometrial cancer, or prostate cancer.

[1221] E158. The method of embodiment E153 or E154, wherein the cancer is selected from: colon adenocarcinoma (COAD) , rectum adenocarcinoma (READ) , stomach adenocarcinoma (STAD) , esophageal carcinoma (ESCA) , liver hepatocellular carcinoma (LIHC) , kidney renal clear cell carcinoma (KIRC) , Wilms Tumor syndromes (WT) , uterine corpus endometrial carcinoma (UCEC) , uterine carcinosarcoma (UCS) , cervical squamous cell carcinoma and endocervical adenocarcinoma (CESC) , ovarian serous cystadenocarcinoma (OV) , breast carcinoma (BRCA) , adrenocortical carcinoma (ACC) , bladder urothelial carcinoma (BLCA) , cholangiocarcinoma (CHOL) , prostate adenocarcinoma (PRAD) , neuroblastoma (NBL) , brain lower grade glioma (LGG) , glioblastoma multiforme (GBM) , skin cutaneous melanoma (SKCM) , lung squamous cell carcinoma (LUSC) , lung adenocarcinoma (LUAD) , head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , or sarcoma (SARC) .

[1222] E159. The method of any one of embodiments E153 to E158, wherein the cancer is characterized as MSI-H or dMMR.

[1223] In some embodiments, provided herein is a heterobifunctional compound of any of Formulae (I) -(III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, thereof, for use in a method to degrade WRN.

[1224] The extent of selectivity for one or more target proteins over one or more off-target proteins may be, for example, at least five-fold, at least ten-fold, or preferably at least twenty-fold or greater than twenty-fold selectivity. In some embodiments, the compounds, compositions, methods and uses described herein selectively degrade WRN.

[1225] In some embodiments wherein the WRN protein is degraded, the amount of WRN is decreased in the subject after administration of a compound described herein relative to a baseline measurement. The amount of the WRN protein may be measured in a test sample (e.g., a tissue sample or fluid sample) obtained from a subject following administration, and the amount may be determined relative to a baseline measurement for the protein (s) in a first sample obtained from the subject prior to administration of said compound. The amount of the WRN protein may also be measured relative to an average baseline measurement in a test population.

[1226] In some embodiments, the method further comprises comparing the amount of WRN in a first sample obtained from a subject prior to administration of a compound described herein, and the amount of the WRN protein in a test sample (i.e., a second or later sample) obtained from the subject (at a relevant timepoint) after administration of said compound. Where the WRN protein is degraded by the compound of interest, the amount of the protein (s) in the test sample is expected to be decreased relative to a baseline measurement from the first sample. The extent of the decrease may be greater than: 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, or 90%at relevant timepoints. Each such sample may be a tissue sample or a fluid sample.

[1227] The measurement of the amount of WRN protein in a first (baseline) sample and / or a test (treatment) sample may be determined in a sample obtained directly in the subject. The measurement may include a concentration. The measurement may be normalized, for example to a sample weight, to a sample volume, to a total sample protein measurement, or to a housekeeping protein measurement. Measurement of the protein level in the test sample may be obtained at one or more defined timepoint (s) after administration of the compound described herein, or during administration of the compound described herein to a subject.

[1228] Measurements of test and baseline levels of target proteins may include any method known in the art. For example, such measurements may be obtained using an assay such as an immunoassay, a bioluminescence assay, a colorimetric assay, a lateral flow assay, a fluorescence assay, a proteomics assay, or a cell-based assay. An immunoassay may include an immunoblot such as a Western blot or a dot blot, an enzyme-linked immunosorbent assay, or immunostaining. A bioluminescence assay may include a HiBiT assay, a NanoBRET assay, or similar. A proteomics assay may include mass spectrometry. Such measurements may be obtained using flow cytometry. Such measurements may also be obtained using chromatography, for example high performance liquid chromatography.

[1229] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the disease or disorder is cancer. Cancer includes solid tumors or cancers of the blood, bone marrow, or lymphatic system (sometimes referred to as “liquid tumors” ) . “Solid tumors” refer to abnormal masses of cells that grow in an organ system and generally do not contain cysts or liquid areas. Solid tumors may be noncancerous (benign) or cancerous (malignant) and may include a single mass or multiple masses. Cancerous solid tumors are typically named for the type of cells that form them, and include, but are not limited to, sarcomas and carcinomas. “Liquid tumors” may circulate throughout the body via the bloodstream. Cancers of the blood include, but are not limited to, leukemia, lymphoma, or myeloma. Cancer may include a primary cancer that originates at a specific site in the body, a metastatic cancer that has spread from the place in which it started to other parts of the body, a recurrence from the original primary cancer after remission, or a second primary cancer in a person with a prior history of cancer of a different type.

[1230] In some embodiments, the cancer is selected from gastrointestinal cancer, gynecologic cancer, biliary tract cancer, hepatobiliary tract cancer, breast cancer, thyroid cancer, adrenal gland cancer, genitourinary tract cancer, central nervous system cancer, skin cancer, lung cancer, head and neck cancer, hematologic or lymphoid cancer, or sarcoma.

[1231] In some embodiments, the cancer is selected from colorectal cancer, gastric cancer, endometrial cancer, adrenocortical cancer, uterine cancer, cervical cancer, ovarian cancer, esophageal cancer, breast cancer, kidney cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, thyroid cancer, liver cancer, gallbladder cancer, brain cancer, or skin cancer.

[1232] In some such embodiments, the cancer is selected from colorectal cancer, gastric cancer, endometrial cancer, adrenocortical cancer, uterine cancer, cervical cancer, ovarian cancer, esophageal cancer, breast cancer, kidney cancer, or prostate cancer.

[1233] In some such embodiments, the cancer is selected from colorectal cancer, gastric cancer, endometrial cancer, or prostate cancer.

[1234] In some such embodiments, the cancer is selected from colon adenocarcinoma (COAD) , rectum adenocarcinoma (READ) , stomach adenocarcinoma (STAD) , esophageal carcinoma (ESCA) , liver hepatocellular carcinoma (LIHC) , kidney renal clear cell carcinoma (KIRC) , Wilms Tumor syndromes (WT) , uterine corpus endometrial carcinoma (UCEC) , uterine carcinosarcoma (UCS) , cervical squamous cell carcinoma and endocervical adenocarcinoma (CESC) , ovarian serous cystadenocarcinoma (OV) , breast carcinoma (BRCA) , adrenocortical carcinoma (ACC) , bladder urothelial carcinoma (BLCA) , cholangiocarcinoma (CHOL) , prostate adenocarcinoma (PRAD) , neuroblastoma (NBL) , brain lower grade glioma (LGG) , glioblastoma multiforme (GBM) , skin cutaneous melanoma (SKCM) , lung squamous cell carcinoma (LUSC) , lung adenocarcinoma (LUAD) , head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , or sarcoma (SARC) .

[1235] In some embodiments, the cancer is gastrointestinal (GI) cancer. In particular embodiments, the cancer is colorectal cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, liver cancer (e.g., hepatocellular carcinoma (HCC) ) , esophageal cancer (e.g., squamous cell carcinoma (SCC) or esophagogastric junction adenocarcinoma) , small intestinal cancer, or anal cancer.

[1236] In some embodiments, the cancer is gynecologic cancer. In particular embodiments, the cancer is endometrial cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, fallopian tube cancer, peritoneal cancer, vaginal cancer, or vulvar cancer.

[1237] In some embodiments, the cancer is biliary tract cancer. In particular embodiments, the cancer is gallbladder cancer, ampullary cancer, or bile duct cancer (e.g., extra-hepatic cholangiocarcinoma or intra-hepatic cholangiocarcinoma) .

[1238] In some embodiments, the cancer is hepatobiliary tract cancer. In particular embodiments, the cancer is liver cancer or gallbladder cancer.

[1239] In some embodiments, the cancer is breast cancer.

[1240] In some embodiments, the cancer is thyroid cancer. In particular embodiments, the cancer is thyroid epithelial cancer.

[1241] In some embodiments, the cancer is adrenal gland cancer. In particular embodiments, the cancer is adrenocortical cancer or neuroblastoma.

[1242] In some embodiments, the cancer is genitourinary tract cancer. In particular embodiments, the cancer is kidney cancer (e.g., RCC) , bladder cancer (e.g., urothelial bladder cancer (BC) ) , upper tract urothelial carcinoma (UTUC) , prostate cancer, urethral cancer, testicular cancer, or penile cancer.

[1243] In some embodiments, the cancer is central nervous system (CNS) cancer. In particular embodiments, the cancer is brain cancer or spinal cord cancer (e.g., glioma, glioblastoma, glioblastoma multiforme (GBM) , or meningioma) .

[1244] In some embodiments, the cancer is skin cancer. In particular embodiments, the cancer is melanoma, squamous cell carcinoma, or basal cell carcinoma (BCC) .

[1245] In some embodiments, the cancer is lung cancer. In particular embodiments, the cancer is non-small cell lung cancer (NSCLC) , small cell lung cancer (SCLC) , squamous cell carcinoma or adenocarcinoma (e.g., lung squamous cell carcinoma (LUSC) or lung adenocarcinoma (LUAD) ) .

[1246] In some embodiments, the cancer is head and neck cancer. In particular embodiments, the cancer is squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) , oral cavity cancer, laryngeal cancer, or throat cancer.

[1247] In some embodiments, the cancer is hematologic or lymphoid cancer. In particular embodiments, the cancer is leukemia (e.g., ALL, AML or CLL) , lymphoma (e.g., B-cell lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, mantle cell lymphoma (MCL) ) , or multiple myeloma.

[1248] In some embodiments, the cancer is sarcoma. In particular embodiments, the cancer is bone cancer (e.g., osteosarcoma or Ewing sarcoma) , or soft-tissue sarcoma (e.g., pediatric rhabdoid sarcoma or CIC-rearranged sarcoma) .

[1249] In some embodiments of each of the methods and uses herein, the cancer is breast cancer. . In some embodiments, the breast cancer is hormone receptor positive (HR+) . In some embodiments, the breast cancer is hormone receptor negative (HR-) . In some embodiments, the breast cancer is human epidermal growth factor 2 (HER2) -positive. In some embodiments, the breast cancer is human epidermal growth factor 2 (HER2) -negative. In some embodiments, the breast cancer is hormone receptor positive (HR+) , human epidermal growth factor 2 (HER2) -negative breast cancer. In some embodiments, the breast cancer is triple negative breast cancer (TNBC) . In some embodiments, the breast cancer is inflammatory breast cancer. In some embodiments, the breast cancer is advanced or metastatic breast cancer.

[1250] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is ovarian cancer, endometrial cancer, cervical cancer, or uterine cancer. In some embodiments, the cancer is ovarian cancer. In some such embodiments, the ovarian cancer is high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) . In some embodiments, the cancer is endometrial cancer. In some embodiments, the cancer is cervical cancer. In some embodiments, the cancer is uterine cancer.

[1251] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is bladder cancer. In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is biliary tract cancer. In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is prostate cancer.

[1252] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is lung cancer. In some embodiments, the lung cancer is NSCLC, SCLC, squamous cell carcinoma or adenocarcinoma. In some such embodiments, the lung cancer is NSCLC. In some embodiments, the NSCLC is KRAS mutant NSCLC. In some embodiments, the lung cancer is lung adenocarcinoma (LUAD) . In some embodiments, the lung cancer is lung squamous cell carcinoma (LUSC) .

[1253] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is bone cancer. In some embodiments, the bone cancer is primary bone cancer. In some embodiments, the bone cancer is bone metastasis. In some embodiments, the bone cancer is sarcoma. In some such embodiments, the sarcoma is osteosarcoma or Ewing sarcoma. In some embodiments, the methods and uses herein may reduce or ameliorate bone cancer pain (BCP) .

[1254] In some embodiments, the cancer is soft tissue sarcoma. In some such embodiments, the cancer is pediatric rhabdoid sarcoma or CIC-rearranged sarcoma.

[1255] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is a nervous system cancer. In some embodiments, the cancer is central nervous system (CNS) cancer. In particular embodiments, the cancer is brain cancer or spinal cord cancer (e.g., glioma, glioblastoma, glioblastoma multiforme (GBM) , or meningioma) . In some embodiments the glioma is astrocytoma, oligodendroglioma, or glioblastoma. In some embodiments, the cancer is a sympathetic nervous system cancer. In some such embodiments, the nervous system cancer is neuroblastoma.

[1256] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is oral cancer, esophageal cancer, or head and neck cancer. In some embodiments, the cancer is oral cancer. In some embodiments, the cancer is esophageal cancer. In some such embodiments, the esophageal cancer is ESCC. In some embodiments, the cancer is head and neck cancer. In some such embodiments, the head and neck cancer is HNSSC. In some such embodiments, the HNSSC is HPV-negative HNSCC. In some such embodiments, the HNSSC is HPV-positive HNSCC.

[1257] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is melanoma.

[1258] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is hematologic or lymphoid cancer. In some embodiments, the hematologic or lymphoid cancer is lymphoma, myeloma, or leukemia. In some such embodiments, the cancer is leukemia (e.g., ALL, AML or CLL) . In some such embodiments, the cancer is lymphoma (e.g., B-cell lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, mantle cell lymphoma (MCL) ) . In some such embodiments, the cancer is multiple myeloma.

[1259] In some embodiments, the cancer is characterized by primary or acquired resistance to treatment with one or more standard of care agents for a particular cancer. In some embodiments, the cancer is advanced or metastatic cancer.

[1260] In some embodiments of each of the methods and uses described herein, a compound or composition as described herein may be administered as a single agent or in combination with one or more additional therapeutic agents, e.g., an additional therapeutic agent that is a standard of care agent for the disease or disorder being treated, such as an anti-cancer therapeutic agent appropriate for a particular cancer.

[1261] In some embodiments, the compound or composition is administered in combination with a standard of care agent for the particular cancer. In some embodiments, the compound or composition is administered in combination with a chemotherapeutic agent (e.g., docetaxel, paclitaxel, cisplatin, carboplatin, capecitabine, gemcitabine, vinorelbine, and the like) .

[1262] In some embodiments, of any of the methods and uses herein, the heterobifunctional compound of any of the formulae herein is administered as first line therapy. In other embodiments, the heterobifunctional compound of any of the formulae herein is administered as second (or later) line therapy. In some embodiments, the heterobifunctional compound is administered as second (or later) line therapy following treatment with, or progression on, one or more standard of care agent (s) for the disease or disorder, such as an anti-cancer therapeutic agent appropriate for a particular cancer. In some embodiments, the heterobifunctional compound is administered as second (or later) line therapy following treatment with, or progression on, one or more chemotherapy agents. In some embodiments, the heterobifunctional compound is administered as second (or later) line therapy following treatment with, or progression on, one or more radiotherapy agents. In some embodiments, the heterobifunctional compound is administered as second (or later) line therapy following treatment with, or progression on, one or more immuno-oncology agents, e.g., immune checkpoint inhibitors. In some embodiments, the heterobifunctional compound is administered as second (or later) line therapy following treatment with, or progression on, one or more targeted anti-cancer therapeutic agents.

[1263] In another aspect, provided herein is a method of degrading WRN in a sample by contacting the sample with a compound or salt of any of the formulae herein, or pharmaceutical composition comprising such compound or salt, thereby degrading WRN. In some embodiments, the sample is a biological sample. In some embodiments, the biological sample comprises a tissue, a cell, or a biological fluid. In some such embodiments, the biological sample is a cell. In some embodiments, the cell is a eukaryotic cell. In some embodiments, the cell is a mammalian cell. In some embodiments, the cell is a human cell. In some embodiments, the cell is a cancer cell. In some embodiments, the cell is a cancer cell collected from a subject, e.g., via biopsy. In some embodiments, the contacting is in vitro. In some embodiments, the contacting is in vivo. In some embodiments, upon being contacted with the compound or composition, WRN is ubiquitinated to form a ubiquitinated protein. In some embodiments, upon administration or contact, the ubiquitinated protein is degraded. In some embodiments, WRN is degraded by the proteasome.

[1264] Some embodiments of any of the methods and uses herein include a step of measuring the amount of WRN in the cell.

[1265] In another aspect, provided herein is a method of identifying a compound capable of degrading WRN, comprising the steps of: (1) providing a test system for monitoring degradation of WRN; and (2) determining whether a given test compound leads to degradation of WRN in said test system. In some embodiments, the test system comprises a cell. In some embodiments, the test system comprises a cancer cell. In some embodiments, the cell is in a subject. In some embodiments, the cancer cell is in a subject. In some embodiments, the test compound is a compound or salt of any of formulae (I) - (III) provided herein.

[1266] In some embodiments, degradation is determined by an immunoassay. In some embodiments, degradation is determined by a bioluminescence assay. In some embodiments, degradation is ubiquitin-mediated. In some embodiments, degradation is by a proteasome.

[1267] The term "additional anticancer therapeutic agents"refers to one or more therapeutic agent, other than a compound described herein, that can be used in the treatment of cancer. In some embodiments, such additional anticancer therapeutic agents may include one or more: mitotic inhibitors, alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics, anti-angiogenesis agents, topoisomerase I and II inhibitors, plant alkaloids, hormone or endocrine therapy agents (such as aromatase inhibitors, SERMs or SERDs) , growth factor inhibitors, radiation therapy, signal transduction inhibitors (such as tyrosine or serine / threonine kinase inhibitors) , cell cycle inhibitors (such as CDK inhibitors) , biological response modifiers (such as immunotherapy agents or immune checkpoint inhibitors) , enzyme inhibitors, antisense oligonucleotides or derivatives, cytotoxic agents, and the like.

[1268] The terms “ameliorate” or "ameliorating" mean a lessening or improvement of one or more symptoms of a disease or disorder upon treatment with a compound of composition as described herein, as compared to not administering the compound of composition.

[1269] The terms "cancer" or “cancerous” refer to any malignant and / or invasive growth or tumor caused by abnormal cell growth, typically including the rapid, uncontrolled or invasive growth of aberrant cells.

[1270] The terms “microsatellite instability” or “MSI” refers to a cellular characteristic of genetic hypermutability that results from an abnormality in DNA mismatch repair. The MSI phenotype can be a marker of a germline pathogenic variant in one of the DNA mismatch repair genes, as in the case of Lynch syndrome, or can occur sporadically.

[1271] The terms “microsatellite instability-high” , “MSI high” , “MSI hi” or “MSI-H” cancer refers to cancer cells that have a high number of mutations within short, repeated sequences of DNA known as microsatellites. The MSI-H status is frequently determined by comparing tumor DNA to normal DNA from the same individual, looking for changes in sequence length in specific microsatellite loci identified by assays such as PCR or IHC.

[1272] The terms “mismatch repair” or “MMR” refers to the cellular post-replication process by which cells can repair unmatched and / or mismatched DNA fragments generated during DNA replication or recombination, e.g., spontaneous base-base mispairs or small insertion-deletion loops (indels) caused by DNA strand slippage.

[1273] The terms “mismatch repair deficiency” , “DNA mismatch repair deficiency” , “deficient DNA mismatch repair” , “deficient mismatch repair” , “dMMR” , or “MMRd” may be used interchangeably to refer to cells that have mutations in certain genes that are involved in cellular mechanisms for mismatch repair. MMR deficient cells typically have many DNA mutations, which may lead to cancer. Cancers characterized as MMR deficient have been associated with germline defects in critical MMR genes (e.g., MLH1, PMS2, MSH2, MSH3, MSH6, MLH3, or PMS1) , somatic inactivation by epigenetic silencing, (e.g., MLH1 promoter methylation) , the presence of microsatellite fragile sites, and other gene inactivation mechanisms. In some embodiments, dMMR cancers have at least about 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, or more than 90%decrease in MMR.

[1274] Characterization of MSI-H or dMMR status can be determined by quantification of microsatellite alterations, e.g., in critical MMR genes such as MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2. Detection methods include polymerase chain reaction (PCR) tests for MSI-H status and immunohistochemistry (IHC) tests for dMMR. (See, e.g., Ryan et al., Crit Rev Oncol Hematol. 2017; 116: 38-57; Dietmaier &Hofstadter. Lab Invest 2001, 81: 1453-1456; and Kawakami et al., Curr Treat Options Oncol., 2015; 16 (7) : 30) . Specific assays comprising mono-and / or dinucleotide markers have been developed, such as the Bethesda panel (BAT25, BAT26, D2S123, D5S346, and D17S250) or pentaplex PCR panel (BAT25, BAT26, NR21, NR24 and MONO27) . Additional approaches include whole exon sequencing (WES) or other types of next generation sequencing (NGS) .

[1275] The terms "prevent" , "preventing" or "prevention" refer to the prophylactic treatment of a disease or disorder, or to delaying the onset, progression or recurrence of the disease or disorder.

[1276] As used herein, the terms "subject" or “patient” refer to a human or non-human animal subject. Examples of subjects include humans and other mammals, such as dogs, cats, cattle, mice, rats, monkeys, or other non-human primates. In some preferred embodiments, the subject is a human. Subjects may be male or female. Subjects may include, e.g., human or veterinary patients, or human or veterinary subjects participating in clinical trials.

[1277] The terms “synthetic lethality” or “synthetic lethal” refer to a type of genetic interaction in which the simultaneous deficiency in two (or more) genes, which are individually non-lethal, results in cell death. Cancer cells having a mutation in only one gene in a specific pair of such genes can depend on the normal partner gene for survival. Synthetic lethal interactions have been targeted to develop drugs that selectively kill cancer cells while sparing normal cells. (Reinhardt HC, et al., Exploiting synthetic lethal interactions for targeted cancer therapy. Cell Cycle. 2009; 8: 3112–9. ) This approach may also be used to increase therapeutic efficacy in cancers that have developed resistance to conventional DNA damaging therapies or radiation therapy.

[1278] The terms a "therapeutically effective amount" or an "effective amount" refer to the amount of a compound or pharmaceutical composition as described herein, alone or in combination with one or more other agents (if so indicated, that is sufficient to achieve a desired or beneficial biological result, e.g., the amount sufficient to affect the biochemical, histological, or behavioral symptoms of a disease or disorder, its complications, or pathological phenotypes. For the treatment of cancer, a therapeutic (or "anti-cancer” ) effect may include: a decrease in the number of cancer cells; a decrease in tumor size or volume; a decrease in the rate of cancer cell infiltration into peripheral organs; a decrease in the rate or number of metastases; a decrease in rate of tumor growth.

[1279] In some embodiments, the effective amount is the amount of the compound, salt or composition that, when administered to a subject, achieves a therapeutic effect relevant for the disease or disorder. In some embodiments, when the disease or disorder is cancer, the therapeutically effective amount is the amount that: (1) treats the disease or disorder; (2) ameliorates or eliminates one or more symptoms of the disease or disorder; or (3) prevents or delays the onset, progression, or recurrence of one or more symptoms of the disease or disorder. Additional beneficial effects may include: increasing the quality of life of the subject having cancer; decreasing the dose, or enhancing the effectiveness, of another agent used to treat the cancer; inducing remission of the cancer; curing the cancer; overcoming one or more resistance mechanisms of the cancer; and / or prolonging survival of the subject having cancer.

[1280] In one embodiment, the effective amount is the amount of the compound, salt, or composition that, when administered to a subject: (1) treats, ameliorates or prevents a condition, disease or disorder (i) mediated by WRN; (ii) associated with WRN activity; or (iii) characterized by activity (normal or abnormal) of WRN; or (2) reduces or inhibits the activity of WRN.

[1281] In one embodiment, the effective amount is the amount of the compound, salt, or composition that, when administered to a subject, is effective to: (1) at least partially degrade WRN; (2) modulate the activity of WRN; or (3) reduce the expression level of WRN or its corresponding gene; or any combination of (1) , (2) or (3) .

[1282] In another embodiment, the effective amount is the amount of the compound, salt, or composition that, when administered to a cell, a tissue, a system, or a non-cellular biological material or medium, is effective to: (1) at least partially degrade WRN; (2) modulate the activity of WRN; or (3) reduce the expression level of WRN or its corresponding gene; or any combination of (1) , (2) or (3) .

[1283] The terms "treat" or "treating" as used herein means to administer a compound, salt, or composition, as described herein, to a subject having a disease or disorder, such as cancer, to achieve at least one positive therapeutic effect. Such therapeutic effects may include reversing, relieving, alleviating, or slowing the progression of, or any damage associated with any symptoms of the disease or disorder. The term "treatment" , as used herein, unless otherwise indicated, refers to the act of treating as "treating" as defined above.

[1284] “Tumor mutational burden” or “TMB” refers to the total number of mutations found in the DNA of cancer cells. Knowing the tumor mutational burden may help plan the best treatment. For example, tumors that have a high number of mutations may be more responsive to certain immunotherapies, including immune checkpoint inhibition.

[1285] Positive therapeutic effects in cancer can be measured in several ways, including by measuring a reduction in tumor growth or tumor volume. In some embodiments, treatment results in reduction in tumor growth and / or tumor volume by at least about 20%, at least about 30%, at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, or at least about 80%, relative to untreated subjects. The effect may also be determined in animal model systems predictive of efficacy in human tumors. Alternatively, the effect may be evaluated by measuring responses using in vitro, ex vivo, or in vivo assays known to the skilled practitioner. For example, in some embodiments the tumor growth inhibition T / C ratio may be used to quantify treatment effects in tumor xenograft experiments. (J. Wu, Statistical Inference for Tumor Growth Inhibition T / C Ratio, J. Biopharm. Stat. 2010, 20: 954-964. )

[1286] In clinical studies, efficacy can be determined by analyzing data obtained from well-designed clinical trials using appropriate biostatistical methods known in the art (e.g., T-test, ANOVA, Chi-squared test, Fisher’s exact test, Kaplan-Meier curves, log-rank test, Cox proportional hazards model, linear or logistic regression, Mann-Whitney U test, sign test, Wilcoxon signed-rank test, or Kruskal-Wallis test) . Biostatistical methods may be applied to unadjusted or adjusted findings, and analyze continuous, binary, or time-to-event outcomes. The effect of treatment may be defined by reference to partial response (PR) , complete response (CR) , overall response (OR) , progression free survival (PFS) , disease free survival (DFS) and overall survival (OS) . Evaluation of PR, CR, PFS, DFS, OR or OS may be assessed using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 response criteria.

[1287] Pharmaceutical Compositions, Medicaments, and Kits:

[1288] A "pharmaceutical composition” refers to an admixture of one or more compounds of the invention as further described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or prodrug thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Such compositions are sometimes referred to in the alternative as medicaments.

[1289] The term "pharmaceutically acceptable" means the compound, salt, or pharmaceutical composition is suitable for administration to a subject.

[1290] The term "pharmaceutically acceptable excipients" refers to substances other than the active pharmaceutical ingredient ( “API” ) included in a pharmaceutical formulation or medicament, which are compatible with the other ingredients of the composition, are not deleterious to the subject, and do not abrogate the biological activity and properties of the API. Excipients, such as fillers or diluents, may bulk-up the formulation, allowing convenient and accurate dispensation of a drug substance when producing a dosage form. Excipients may also facilitate drug absorption, solubility, or other pharmacokinetic properties, or enhance stability of the drug product. In the manufacturing process, excipients may improve handling of the API (e.g., by facilitating powder flowability or non-stick properties) . The choice of excipient (s) also depends on factors such as the intended route of administration, the effect of the excipient on solubility and stability, the nature of the dosage form, and standard pharmaceutical practice. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005) ) .

[1291] In one aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a compound of any of Formulae (I) - (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises two or more pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.

[1292] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of any of Formulae (I) - (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one additional therapeutic agent. In some embodiments, the additional therapeutic agent is an additional anti-cancer agent. In some embodiments, the compound or salt of any of Formulae (I) - (III) is co-formulated with an additional therapeutic agent, such as an additional anti-cancer agent (i.e., a fixed dose combination) . In some embodiments, the compound or salt of any of Formulae (I) - (III) is packaged with an additional therapeutic agent, such as an additional anti-cancer agent.

[1293] In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises at least one additional therapeutic agent. In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises at least one additional therapeutic agent (e.g., a fixed dose combination) . In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises at least one additional anti-cancer agent.

[1294] As used herein, the term "combination therapy" refers to the administration of a compound as described herein together with an at least one additional therapeutic agent (e.g., an additional anti-cancer agent) . The two or more agents may be administered sequentially or simultaneously, in any order. In some embodiments, the compound described herein is administered prior to an additional therapeutic agent. In other embodiments, the compound described herein is administered after an additional therapeutic agent. In other embodiments, the compound described herein and an additional therapeutic agent are administered simultaneously . When administering a combination therapy, the two or more agents can be administered with independent frequencies, dosing regimens and / or routes of administration. In combination therapy, the effective amount refers to the amount of the combination of agents that is effective, although the amount of each agent alone may be sub-therapeutic.

[1295] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the compound of any of Formulae (I) - (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be administered in the form of a pharmaceutical composition.

[1296] In some embodiments provided herein is the use of a compound of any of Formulae (I) - (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament. In some such embodiments, the medicament is for use in the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth, such as cancer.

[1297] In some embodiments provided herein is a compound of any of Formulae (I) - (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the manufacture of a medicament.

[1298] In some embodiments provided herein is a compound of any of Formulae (I) - (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth, such as cancer.

[1299] The pharmaceutical composition maybe in a dosage form suitable for oral administration (e.g., a tablet or capsule) , for parenteral injection (e.g., a sterile solution, suspension, or emulsion) , for topical administration (e.g., an ointment or cream) , or for rectal administration (e.g., a suppository) .

[1300] Formulations suitable for oral administration include solid dosage forms, such as tablets, capsules (containing particulates, liquids, or powders) , lozenges (including liquid-filled) , chews, etc. Liquid formulations for oral administration include suspensions, solutions, syrups, or elixirs. Such formulations may also be used as fillers in soft or hard capsules, typically including a carrier (e.g., water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methylcellulose, or a suitable oil) , an emulsifying agent, and / or a suspending agent. Liquid formulations may also be prepared by the reconstitution of a solid formulation by addition of appropriate solvent or carrier.

[1301] The concentration of various excipients in a pharmaceutical formulation may be expressed as a ratio or percentage of the excipient to the drug product, by weight or volume. For solid dosage forms, concentrations are frequently described as the weight percent (wt%) of the total weight, or as the ratio of weight in weight (denoted as w / w) . The concentration of a solid ingredient in a liquid vehicle may be expressed as the ratio of weight in volume (denoted as w / v) . Alternatively, the concentration of a liquid ingredient in a solid vehicle may be expressed as the ratio of volume in weight (denoted as v / w) . If both ingredients are liquids, the ratio may be expressed as the ratio of volume in volume (denoted as v / v) .

[1302] Frequently used excipients in solid dosage forms include diluents, binders, glidants, disintegrants, lubricants, or antioxidants. Such dosage forms may also include release modifiers (e.g., pH modifiers) , colorants, sweeteners, flavorants, preservatives, suspending agents, emulsifiers, or coating agents (e.g., film coating agents) .

[1303] For tablet dosage forms, depending on dose, the API may make up from 1 wt%to 80 wt%of the dosage form, more typically from 5 wt%to 60 wt%of the dosage form. In addition to the API, tablets generally contain a disintegrant. Examples of disintegrants include sodium starch glycolate, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, lower alkyl-substituted hydroxypropyl cellulose, starch, pregelatinized starch and sodium alginate. Generally, the disintegrant will comprise from 1 wt%to 25 wt%, more typically from 5 wt%to 20 wt%of the dosage form.

[1304] Binders or binding agents may be used to impart cohesive qualities to a tablet formulation. Suitable binders include microcrystalline cellulose, gelatin, sugars, polyethylene glycol, natural and synthetic gums, polyvinylpyrrolidone (e.g., povidone k-30) , pregelatinized starch, carboxymethyl cellulose, sodium cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methylcellulose.

[1305] Tablets may also contain diluents, such as lactose (monohydrate, spray-dried monohydrate, anhydrous and the like) , mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microcrystalline cellulose, starch, pregelatinized starch, sugar, calcium carbonate, calcium phosphate, dibasic calcium phosphate dihydrate, or tribasic calcium sulfate cellulose.

[1306] Tablets may also optionally include surface active agents (e.g., wetting, dispersion, or emulsion agents) , such as sodium lauryl sulfate and polysorbate 80, and glidants such as silicon dioxide, magnesium silicate, calcium silicate and talc. When present, surface active agents are typically present in amounts from 0.2 wt%to 5 wt%of the tablet, and glidants are typically present in amounts from 0.2 wt%to 1 wt%of the tablet.

[1307] Tablets may also contain lubricants, such as magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate, and mixtures of magnesium stearate with sodium lauryl sulphate. Lubricants generally are present in amounts from 0.25 wt%to 10 wt%, more typically from 0.5 wt%to 3 wt%of the tablet.

[1308] Other conventional ingredients include antioxidants (e.g., butyl hydroxyl toluene, butyl hydroxyl anisole, ascorbic acid, etc. ) , colorants, flavoring agents, preservatives (e.g., benzyl alcohol, sodium benzoate, paraben esters, chlorocresol, etc. ) , taste-masking agents, and coating agents (e.g., carboxymethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate (CAP) , ethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) , hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, methacrylic acid copolymer, methyl cellulose, PEG, polyvinyl acetate, Shellac, titanium dioxide, wax, Carnauba wax, microcrystalline zein, etc.

[1309] Exemplary tablets contain up to about 80 wt%API, from about 10 wt%to about 90 wt%binder, from about 0 wt%to about 85 wt%diluent, from about 2 wt%to about 10 wt%disintegrant, and from about 0.25 wt%to about 10 wt%lubricant.

[1310] Tablet blends may be compressed directly or by roller to form tablets. Tablet blends or portions of blends may alternatively be wet-, dry-, or melt-granulated, melt congealed, or extruded before tableting. The final formulation may include one or more layers and may be coated (e.g., film coated) , uncoated, or encapsulated.

[1311] The formulation of tablets is discussed in detail in "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1" , by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X) , the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.

[1312] Solid compositions may also be employed in soft and hard filled gelatin capsules. Non-limiting examples of excipients include lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols. Capsules (made, for example, from gelatin or HPMC) , blisters and cartridges may be formulated to contain a powder mix of the compound described herein, a suitable powder base such as lactose (e.g., anhydrous lactose or lactose monohydrate) or starch and a performance modifier such as I-leucine, mannitol, or magnesium stearate. Other suitable excipients include dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose, and trehalose.

[1313] For oral aqueous suspensions or solutions, the API may be combined with various sweetening or flavoring agents, colorants, emulsifying agents or suspending agents, together with diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin, or combinations thereof. Frequently used excipients in oral liquid dosage formulations include solvents (e.g., water, alcohol, acetic acid, etc. ) , co-solvents (e.g., ethanol, sorbitol, glycerin, propylene glycol, etc. ) , buffers (e.g., phosphate, acetate or citric acid phosphate buffers) , antimicrobial preservatives (e.g., benzyl alcohol, sodium benzoate, paraben esters, etc. ) , antioxidants (e.g., ascorbic acid, sodium bisulphate, thiourea, BHT, tocopherols, etc. ) , wetting agents (e.g., sodium lauryl sulphate, Tween 80, Spans, lecithins, etc. ) , emulsifying agents (e.g., sodium lauryl sulphate, PEG esters, sorbitan esters, etc. ) , or sweeteners (e.g., sucrose, sorbitol, saccharin, aspartame, sucralose, etc. ) .

[1314] Exemplary parenteral administration forms include solutions or suspensions of active compounds in sterile aqueous solutions, for example, aqueous propylene glycol or dextrose solutions. Such dosage forms may be buffered, if desired. Parenteral formulations are typically aqueous solutions which may contain excipients such as salts, carbohydrates, and buffering agents (preferably to a pH of from 3 to 9) . For some applications, parenteral formulations may be formulated as a sterile non-aqueous solution or as a dried form to be reconstituted and used in conjunction with a suitable vehicle such as sterile, pyrogen-free water.

[1315] The preparation of parenteral formulations under sterile conditions, for example, by lyophilization, may readily be accomplished using standard pharmaceutical techniques known to those skilled in the art. The solubility of compounds or salts as used in the preparation of parenteral solutions may be increased by appropriate formulation techniques, such as the incorporation of solubility-enhancing agents.

[1316] Also provided herein are kits comprising two or more pharmaceutical compositions suitable for coadministration of the compositions. Typically, the kit includes two or more separate pharmaceutical compositions, at least one of which contains a compound or salt of any of the formulae disclosed herein, and means for separately retaining said compositions, such as a container, divided bottle, or divided foil packet. An example of such a kit is the familiar blister pack used for the packaging of tablets, capsules, and the like. Kits are particularly suitable for administering different dosage forms, for example, oral and parenteral, for administering the separate compositions at different dosage intervals, or for titrating the separate compositions against one another. To assist compliance, kits typically include written directions for use and may be provided with a memory aid.

[1317] Dosage Forms and Dosing Regimens:

[1318] The compounds described herein may be administered by any method which delivers the compound systemically and / or locally to the intended site of action. Exemplary methods of administration include oral, parenteral (e.g., intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal, intravascular, or intramedullary injection or infusion) , intraduodenal, rectal, buccal, intranasal, topical, transdermal, etc.

[1319] The dose and dosing regimen for a compound or composition as described herein, including the frequency of administration, the total dose, the dose administered per administration, the time interval between administrations, and the duration or treatment, may vary according to factors such as the disease state, age, sex, and weight of the patient, the route of administration, and the ability of the therapy to elicit a response in the subject.

[1320] An effective total daily dose of a compound as described herein is typically in the range of about 0.01 to about 100 mg per kg (mg / kg) body weight per day for the treatment of the indicated conditions, which may be administered in single or divided doses. In one embodiment, the total daily dose is from about 0.01 to about 50 mg / kg. In another embodiment, the total daily dose is from about 0.5 to about 30 mg / kg. In some instances, dosage levels below the lower limit of the range above may be sufficient, while in other cases still larger doses may be used without causing harmful side effects, with larger doses typically divided into several smaller doses for administration throughout the day.

[1321] A "dosing regimen" or "dosing schedule" refers to the dose and timing of administration of the compounds or compositions described herein comprising one or more treatment cycles, wherein each cycle can include administration of one or more agents described herein at different times or in different amounts, alone or in combination with another therapeutic agent. Dosing regimens may be adjusted to provide the desired prophylactic or therapeutic response. An effective dose can be administered in one or more administrations. The total dose may be administered as a single dose or divided into several doses and administered over time. In some embodiments, a compound or composition is administered once per day (QD) , twice per day (BID) , or three times per day (TID) . In some embodiments, the compound or composition is administered on a continuous dosing regimen comprising daily administration, during one or more treatment cycles. In some embodiments, the compound or composition is administered on an intermittent dosing regimen comprising administration on one or more consecutive days followed by one or more consecutive days of rest on which the compound is not administered, during one or more treatment cycles. In certain embodiments, the compound or composition is administered orally. The dose may be reduced or ...

Claims

1.A heterobifunctional compound having the structure of Formula (II) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein:T is N, V is C, is a single bond, andis a double bond; orT is C, V is N, is a double bond, andis a single bond; andR, M, Z and W are selected from C, CH or N, to form one of sub-formulae (2a) , (2b) , (2c) , (2d) , (2e) or (2f) :(2a) R, M and W are N; Z is C; T is N; and V is C;(2b) R, M and W are N; Z is C; T is C; and V is N;(2c) R, Z and W are N; M is C; T is C; and V is N;(2d) R and M are N; Z is C; W is CH; T is N; and V is C;(2e) R is CH; M and W are N; Z is C; T is N; and V is C; or(2f) R, Z and W are N; M is C; T is N; and V is C;wherein in each of sub-formulae (2a) , (2b) , (2c) , (2d) , (2e) or (2f) :A is selected from a bond, –C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, or -S (O) (=NH) -;Y is N, andis a single bond; orY is CH, C (OH) or C (F) , andis a single bond; orY is C, andis a double bond;x is 0, 1 or 2;J is N or CH;R1 is C4-C6 cycloalkyl, C4-C6 cycloalkenyl, saturated or partially unsaturated 4-10 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl, where said C4-C6 cycloalkyl, C4-C6 cycloalkenyl, or 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R1a, and said C6-C10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R1b; orR1 is C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl, where said C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R1c; andeach R1a is independently D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, OH, oxo, - (CH2) nC (O) OH, - (CH2) nC (O) OC1-C4 alkyl, - (CH2) nC (O) C1-C4 alkyl, or NR1xR1y, where each said C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, or C1-C4 haloalkoxy is optionally substituted by 1 or 2 OH, C1-C2 alkoxy, C1-C2 haloalkoxy, or NR1xR1y;each R1b is independently D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, OH, - (CH2) nC (O) OH, - (CH2) nC (O) OC1-C4 alkyl, - (CH2) nC (O) C1-C4 alkyl, or NR1xR1y, where each said C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, or C1-C4 haloalkoxy is optionally substituted by 1 or 2 OH, C1-C2 alkoxy, C1-C2 haloalkoxy, or NR1xR1y;each R1c is independently D, halo, - (CH2) nC (O) OH, - (CH2) nC (O) OC1-C4 alkyl, - (CH2) nC (O) C1-C4 alkyl, or NR1xR1y;n is 0, 1, or 2;each R1x and R1y is independently H, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl; orR1x and R1y are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted by 1 or 2 F;R2 is a moiety selected from:X is CR2b or N;R2a is H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C5 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, OH, or CN, where said C3-C5 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 halo;R2b is H, D or halo; orR2b is taken together with R2a or with R2c and the carbon atoms to which they are attached to form a C4-C6 cycloalkyl, where said C4-C6 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 halo;R2c is SF5, H, D, C (O) H, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-C5 cycloalkyl, C1-C2 alkoxy, or C1-C2 haloalkoxy, where said C3-C5 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 halo;R2d is H, D, halo, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl;R2e is H, D, CH3, OCH3, OH, CN or halo;R2f is H, D, halo, or CH3;R2g is H, D, halo or CH3;R3 is C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, cyclopropyl, C1-C4 alkoxy, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2, or C1-C4 thioalkoxy, where said C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl is optionally substituted by 1 or 2 OH;R4 is selected from:R4a, R4b, R4c, R4d, and R4e are independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C1-C3 thioalkoxy, OH, C3-C5 cycloalkyl, C3-C5 cycloalkoxy, CN, C (O) H, C (O) C1-C4 alkyl, or NR4xR4y, where said C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl is optionally substituted by 1 or 2 OH or C1-C2 alkoxy, and said C3-C5 cycloalkyl or C3-C5 cycloalkoxy is optionally substituted by 1 or 2 halo;each R4x and R4y is independently H or C1-C4 alkyl, where said C1-C4 alkyl is optionally substituted by 1 or 2 OH or C1-C2 alkoxy; orR4x and R4y are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-6 membered heterocyclyl, where said 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 halo, OH, or C1-C2 alkyl;y is 0, 1, 2, 3 or 4;R5 is null (when y is 0) ; oreach R5 is independently D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C5 cycloalkyl (when y is 1, 2, 3 or 4) ; ortwo R5 on the same carbon atom may be taken together to form a spirocyclic C3-C6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl; ortwo R5 on adjacent carbon atoms may be taken together to form a fused C3-C6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl, or a fused phenyl ring; ortwo R5 on non-adjacent carbon atoms may be taken together to form a C1-C3 alkylene bridge or a 1-3 membered heteroalkylene bridge selected from -NH-, -N (CH3) -, -O-and -CH2-O-CH2-;R6 and R7 are independentlyH, D, or CH3; orR6 and R7 are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a cyclopropyl;L is a bivalent linker; andULM is a ubiquitin E3 ligase binding moiety selected from a cereblon (CRBN) E3 ligase binding moiety or a von Hippel Lindau (VHL) E3 ligase binding moiety.2.The heterobifunctional compound of claim 1, having the structure of Formula (2a) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.3.The heterobifunctional compound or salt of claim 1 or 2, wherein R1 is C6-C10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, where said C6-C10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R1b.4.The heterobifunctional compound or salt of any one of claims 1 to 3, wherein R1 is phenyl or pyridinyl, each optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R1b.5.The heterobifunctional compound or salt of any one of claims 1 to 4, wherein R1 is phenyl.6.The heterobifunctional compound or salt of any one of claims 1 to 5, wherein R2 is the moiety:wherein:X is CR2b or N;R2a is H, D, halo, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl;R2b is H, D or halo;R2c is SF5, C (O) H, halo, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl;R2d is H, D, halo, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl; andR2e is H, D, halo, CH3, OCH3, OH, or CN.7.The heterobifunctional compound or salt of any one of claims 1 to 6, wherein R2 is the moiety:selected from:where *indicates a point of attachment.8.The heterobifunctional compound or salt of any one of claims 1 to 7, wherein R3 is C1-C2 alkyl, C1-C2 haloalkyl, cyclopropyl, OCH3, N (CH3) 2, or SCH3, where said C1-C2 alkyl or C1-C2 haloalkyl is optionally substituted by 1 or 2 OH.9.The heterobifunctional compound or salt of any one of claims 1 to 8, wherein R3 is -CH3, -CH2CH3, cyclopropyl, or -CH2CH2OH.10.The heterobifunctional compound or salt of any one of claims 1 to 9, wherein R3 is -CH2CH3.11.The heterobifunctional compound or salt of any one of claims 1 to 10, wherein the moiety:has the structurewhere *indicates a point of attachment.12.The heterobifunctional compound or salt of claim 11, wherein the moiety:is selected from:where *indicates a point of attachment.13.The heterobifunctional compound or salt of any one of claims 1 to 12, wherein A is –C (O) -.14.The heterobifunctional compound or salt of any one of claims 1 to 13, wherein R6 is H.15.The heterobifunctional compound or salt of any one of claims 1 to 14, wherein R7 is H.16.The heterobifunctional compound or salt of any one of claims 1 to 15, wherein R4 is: 17.The heterobifunctional compound or salt of claim 16, wherein:R4d is selected from H, D, CH3, or SCH3; andR4e is selected from H, D, Cl, CH3, CH2CH3, OCHF2, OCF3, or cyclopropyl.18.The heterobifunctional compound or salt of any one of claims 1 to 15, wherein R4 is: 19.The heterobifunctional compound or salt of claim 18, wherein:R4a is selected from H, D, F, Cl, CH3, or OCF3;R4b is selected from H, D, F, Cl, or CH3; andR4c is selected from H, D, Cl, or CH3.20.The heterobifunctional compound or salt of any one of claims 1 to 19, wherein L is a bivalent linker of Formula (L-5) or Formula (L-6) : wherein each L1 and L2 is independently defined as for Lx; andeach Lx is independently selected from the group consisting of a bond, C1-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C2-C10 heteroalkylene, C3-C10 heteroalkenylene, C3-C10 heteroalkynylene, -C (O) -, -N (RL1) -, -O-, -C (=N (RL1) ) -, -C (S) -, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, and RLr, provided two -O-and / or -S-are not contiguous, wherein each C1-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C2-C10 heteroalkylene, C3-C10 heteroalkenylene or C3-C10 heteroalkynylene is optionally substituted with one or more RL2;each RL1 is independently H, D, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclyl, wherein each said C1-C6 alkyl is optionally substituted with one or more RL1a, and each said C3-C6 cycloalkyl and 3-7 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more RL1b;each RL1a is independently H, D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, C3-C7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2;each RL1b is independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, where each C1-C4 alkyl is optionally substituted by D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2;each RL2 is independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C3-C7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; ortwo RL2 together with the atoms to which they are attached to optionally form a C3-C12 cycloalkyl or a 3-12 memberedheterocyclyl;each RLr is independently selected from the group consisting of C3-C12 cycloalkylene, 3-12 membered heterocyclene, C6-C10 arylene, and 5-10 membered heteroarylene, wherein each said C3-C12 cycloalkylene or 3-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RL3, and each said C6-C10 arylene or 5-10 membered heteroarylene is optionally substituted by one or more RL4;each RL3 is independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, where each C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C7 cycloalkyl and 3-7 membered heterocyclyl, is optionally substituted by D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; ortwo RL3 together with the atoms to which they are attached to optionally form a C3-C12 cycloalkyl or a 3-12 membered heterocyclyl; andeach RL4 is independently D, halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, where each C1-C4 alkyl is optionally substituted by D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; ortwo RL4 together with the atoms to which they are attached to optionally form a C3-C12 cycloalkyl or a 3-12 membered heterocyclyl.21.The heterobifunctional compound or salt of claim 20, wherein the bivalent linker of Formula (L-5) or Formula (L-6) comprises one or more one or more RLr moieties independently selected from the group consisting of C3-C6 cycloalkylene and 3-6 membered heterocyclene, wherein each saidC3-C6 cycloalkylene or 3-6 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RL3.22.The heterobifunctional compound or salt of claim 20 or 21, wherein each RL3 is independently D, halo, OH, C1-C4 alkyl, or C1-C4 alkoxy, where each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by D, halo, or OH.23.The heterobifunctional compound or salt of claim 20, wherein the bivalent linker of Formula (L-5) or Formula (L-6) comprises one or more RLr moieties selected from the group consisting of formula (L-a) , formula (L-b) , formula (L-c) , formula (L-d) and formula (L-e) : wherein:XR’ and YR’ are independently selected from N or CRRb;AR1, BR1, CR1 and DR1, at each occurrence, are independently selected from a bond, O, CO, SO, SO2, C (O) NRRb, S (O) 2NRRb, NRRb or CRRbRRc;AR2, BR2, CR2, DR2, and ER2, at each occurrence, are independently selected from N or CRRb;AR3, at each occurrence, is independently selected from N or C, and BR3, CR3, DR3, and ER3, at each occurrence, are independently selected from N, O, S, NRRb or CRRb;RRb and RRc, at each occurrence, are independently selected from H, halo, OH, amino, CN, NO2, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C1-C8 heteroalkyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkoxyalkyl, C1-C8 haloalkyl, C1-C8 hydroxyalkyl, C1-C8 alkylamino, (C1-C8 alkyl) 2amino, C1-C8 alkylaminoC1-C8 alkyl, (C1-C8 alkyl) 2aminoC1-C8 alkyl, C3-C12 cycloalkyl, 3-12 membered cycloalkoxy, 3-12 membered carbocyclylamino, 4-12 membered heterocyclyl, C6-C12 aryl or 5-13 membered heteroaryl; ortwo RRb, two RRc, or one RRb and one RRc together with the atom (s) to which they are attached optionally form a C3-C12 cycloalkyl or 3-12 membered heterocyclyl; andeach of mR1, nR1, oR1 and pR1 is independently an integer selected from 1 to 5.24.The heterobifunctional compound or salt of any one of claims 20 to 23, wherein the bivalent linker of Formula (L-5) or Formula (L-6) comprises one or more one or more RLr moieties selected from azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, each optionally substituted as described.25.The heterobifunctional compound or salt of any one of claims 1 to 24, wherein ULM is a CRBN E3 ligase binding moiety.26.The heterobifunctional compound or salt of claim 25, wherein the CRBN E3 ligase binding moiety has the structure selected from:(i) Formulae (A) , (B) , (C) and (D) :wherein:V1, W1 and X1 are independently CRC6 or N;Y1 is C (O) or CRC7aRC7b;RC5a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl;RC5b is H or C1-C3 alkyl;each RC6 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORC6a, NRC6bRC6c, CN or NO2, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; ortwo adjacent RC6 are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl;RC6a, RC6b and RC6c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl; orRC6b and RC6c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-6 membered heterocyclyl;RC7a and RC7b are independently H, D, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl; orRC7a and RC7b are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;Z1 is a bond, -C (O) -, -CRC8aRC8b-, -NRC8c-, -O-, -C (O) -NRC8c-, -NRC8c-C (O) -, -C (O) CRC8aRC8b-NRC8c-, -C (O) -CRC8aRC8b-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC8d;RC8a, RC8b and RC8c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; orRC8a and RC8b are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl; andRC8d is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; ortwo RC8d are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocyclyl;(ii) Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) and (P) :wherein:U2, V2, W2 and X2 are independently CRC10 and N;Y2 is CRC11aRC11b, NRC11c or O;Y3 is CRC11d or N;T1 is NRC11e or O;T2 is CRC11f or N;RC9a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl;Rc9b is H or C1-C3 alkyl;each RC10 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORC10a, NRC10bRC10c, CN or NO2, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; ortwo adjacent RC10 are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl;RC10a, RC10b and RC10c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl; orRC10b and RC10c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to optionally form a 4-6 membered heterocyclyl;RC11a, RC11b, RC11d and RC11f are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl; orRC11a and RC11b are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;RC11c and RC11e are independently H, D, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl, wherein each C1-C4 alkyl or C3-C6 cycloalkyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN;Z2 is a bond, -C (O) -, -CRC12aRC12b-, -NRC12c-, -O-, -C (O) -NRC12c-, -NRC12c-C (O) -, -C (O) -CRC12aRC12b-NRC12c-, -C (O) -CRC12aRC12b-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC12d;RC12a, RC12b and RC12c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; orRC12a and RC12b are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;Rc12d is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; ortwo RC12d are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocyclyl;Z4 is selected from a bond, C (O) , CRC21aRC21b, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more Rc21c;RC21a and RC21b are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; orRC21a and RC21b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; andt is an integer selected from 0, 1, 2 or 3;(iii) Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) and (Y) :wherein:U3, V3, W3 and X3 are independently CRc14 and N;Rc13a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl;Rc13b is H or C1-C3 alkyl;each Rc14 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORc15a, NRc15bRc15c or CN, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; ortwo adjacent Rc14 are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl;Rc15a, Rc15b and Rc15c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl; orRc15b and Rc15c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to optionally form a 4-6 membered heterocyclyl;Z3 is a bond, -C (O) -, -CRc16aRc16b-, -NRc16c-, -O-, -C (O) -NRc16c-, -NRc16c-C (O) -, -C (O) -CRc16aRc16b-NRc16c-, -C (O) -CRc16aRc16b-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more Rc16d;Rc16a, Rc16b and Rc16c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; orRc16a and Rc16b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;Rc16d is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; ortwo Rc16d are taken together with the atom (s) to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocyclyl;Z4 is selected from a bond, C (O) , CRc21aRc21b, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more Rc21c;Rc21a and Rc21b are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; orRc21a and Rc21b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; andt is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; or(iv) Formulae (AA) , (AB) and (AC) :wherein:U4, V4, W4 and X4 are independently CRc18 and N;Rc17a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl;Rc17b is H or C1-C3 alkyl;each Rc18 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORc19a, NRc19bRc19c, CN or NO2, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; ortwo adjacent Rc18 are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl;Rc19a, Rc19b and Rc19c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl; orRc19b and Rc19c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to optionally form a 4-6 membered heterocyclyl;Y4 is C (O) or CRc20aRc20b;Rc20a and Rc20b are independently H, D, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl; orRc20a and Rc20b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl;Z4 is selected from a bond, C (O) , CRc21aRc21b, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more Rc21c;Rc21a and Rc21b are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; orRc21a and Rc21b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;Rc21c is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; ortwo Rc21c are taken together with the atom (s) to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocyclyl;s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; andt is an integer selected from 0, 1, 2 or 3.27.The heterobifunctional compound or salt of claim 25 or 26, wherein the CRBN E3 ligase binding moiety has the structure selected from:(i) Formula (B") :wherein:each RC6 is H; andY1 is C (O) or CH2;(ii) Formula (S′) , (T′) , (S′-1) , (S′-2) , (ZD′) or (ZE′) :wherein:RC13a and RC13b are defined as for Formulae (S) , (T) , (ZD) and (ZE) ;Z3 is defined as for Formulae (S) , (T) , (ZD) and (ZE) ;each RC14a, RC14b, RC14c, and RC14d is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORC15a, NRC15bRC15c or CN, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; orRC14a and RC14b in Formulae (S′) and (ZD′) , RC14b and RC14c in Formulae (T′) and (ZE′) , or RC14c and RC14d in Formulae (S′) , (S′-1) , (S′-2) , (T′) , (ZD′) and (ZE′) , are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl; or(iii) Formula (S") , (T") , (ZD") , (ZE") , (S"-1) , (S"-2) or (S"-3) :wherein:RC14a and RC14d are defined as for Formulae (S′) , (T′) , (ZD′) and (ZE′) ; andZ3 is defined as for Formulae (S′) , (T′) , (ZD′) and (ZE′) .28.The heterobifunctional compound or salt of any one of claims 25 to 27, wherein the CRBN E3 ligase binding moiety has the structure of Formula B11, B12, B13, B27, B41 or B42: 29.The heterobifunctional compound or salt of any one of claims 25 to 27, wherein the CRBN E3 ligase binding moiety has the structure of Formula ZD11, ZD12, ZD14, ZD16, ZD18, ZD19, ZD21 or ZD23: 30.The heterobifunctional compound or salt of any one of claims 25 to 27, wherein the CRBN E3 ligase binding moiety has the structure of Formula S9, S10 or S11: 31.A heterobifunctional compound selected from the group consisting of:N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (2- (4- (1- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) azetidin-3-yl) phenyl) -5-ethyl-6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-oxo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-4 (7H) -yl) acetamide (D-279) ;N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (2- (4- (1'- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) phenyl) -5-ethyl-6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-oxo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-4 (7H) -yl) acetamide (D-292) ;N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (2- (4- (1- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) pyrrolidin-3-yl) phenyl) -5-ethyl-6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-oxo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-4 (7H) -yl) acetamide (D-293) ;N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (2- (4- (1- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) azetidin-3-yl) piperidin-4-yl) phenyl) -5-ethyl-6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-oxo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-4 (7H) -yl) acetamide (D-295) ;N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (2- (4- (1- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) pyrrolidin-3-yl) piperidin-4-yl) phenyl) -5-ethyl-6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-oxo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-4 (7H) -yl) acetamide (D-296) ;N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (2- (4- (1- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) -3-fluoropiperidin-4-yl) azetidin-3-yl) phenyl) -5-ethyl-6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-oxo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-4 (7H) -yl) acetamide (D-312) ;N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (2- (4- (1- (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) azetidin-3-yl) -3-fluorophenyl) -5-ethyl-6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-oxo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-4 (7H) -yl) acetamide (D-448) ;N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (2- (4- (1- (1- (5- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -4-fluoropyridin-2-yl) piperidin-4-yl) -3-fluoroazetidin-3-yl) phenyl) -5-ethyl-6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-oxo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-4 (7H) -yl) acetamide (D-579) ; andN- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (2- (4- (1- (1- (6- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -5-fluoropyridin-3-yl) piperidin-4-yl) -3-fluoroazetidin-3-yl) phenyl) -5-ethyl-6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-oxo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-4 (7H) -yl) acetamide (D-604) ;or a pharmaceutically acceptable salt thereof.32.A pharmaceutical composition comprising a heterobifunctional compound of any one of claims 1 to 31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a at least one pharmaceutically acceptable excipient.33.A method for the treatment of cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a heterobifunctional compound of any one of claims 1 to 31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of claim 32.34.The method of claim 33, wherein the cancer is characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) .35.The method of any claim 33 or 34, further comprising administering a therapeutically effective amount of at least one additional therapeutic agent to the subject, wherein the additional therapeutic agent is a chemotherapy agent, a DNA damage response inhibitor, an immuno-oncology agent, or radiation therapy.

Images