Macrocyclic compounds and use thereof

Abstract

Disclosed herein are certain macrocyclic compounds of Formula (I) that inhibit DNA Polymerase Theta (Polθ) activity, in particular inhibit Polθ activity by inhibiting the polymerase domain activity of Polθ. Also, disclosed are pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods of treating and / or preventing diseases treatable by inhibition of Polθ such as cancer, including homologous recombination (HR) deficient cancers.

Description

MACROCYCLIC COMPOUNDS AND USE THEREOFTECHNICAL FIELD

[0001] Disclosed herein are certain macrocyclic compounds that inhibit DNA Polymerase Theta (Polθ) activity, in particular they inhibit Polθ activity by inhibiting the DNA polymerase domain activity of Polθ. Also, disclosed are pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods of treating and / or preventing diseases treatable by inhibition of Polθ such as cancer, including homologous recombination (HR) deficient cancers.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Targeting DNA repair deficiencies has become a proven and effective strategy in cancer treatment. However, DNA repair deficient cancers often become dependent on backup DNA repair pathways, which present an “Achilles heel” that can be targeted to eliminate cancer cells, and is the basis of synthetic lethality. Synthetic lethality is exemplified by the success of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors in treating BRCA-deficient breast and ovarian cancers.

[0003] DNA damage repair processes are critical for genome maintenance and stability, among which, double strand breaks (DSBs) are predominantly repaired by the nonhomologous end joining (NHEJ) pathway in G1 phase of the cell cycle and by homologous recombination (HR) in S-G2 phases. A less addressed alternative end-joining (alt-EJ) , also known as microhomology-mediated end-joining (MMEJ) pathway, is commonly considered as a “backup” DSB repair pathway when NHEJ or HR are compromised. Numerous genetic studies have highlighted a role for DNA polymerase theta (Polθ, encoded by POLQ) in stimulating MMEJ in higher organisms.

[0004] Polθ is distinct among human DNA polymerases, exhibiting not only a C-terminal DNA polymerase domain but also an N-terminal helicase domain separated by a long, non-structured, and lesser-conserved central domain of unknown function beyond Rad51 binding. Whereas the N-terminal ATPase / helicase domain is thought to facilitate annealing of short tracts of microhomology (>1-2 bp) that flank a DSB, the C-terminal polymerase domain allows for the interaction, annealing, and extension of short single-stranded (2-6 base pairs) DNA primers thanks to the presence of three insertion amino acid loops within its structure. This initiates DNA synthesis to fill in the gaps, prior to ligation of the annealed DSB ends. In addition to its polymerase activity in MMEJ, POLθ polymerase is also involved in translesion synthesis incorporating nucleotides opposite an abasic site or thymine glycol lesions and in base excision repair (BER) of DNA damage through its 5′-deoxyribose phosphate lyase functions, as well as in replication fork repair. Moreover, POLθ also functions during the first steps of DNA replication.

[0005] The expression of Polθ is largely absent in normal cells but upregulated in breast, lung, and ovarian cancers. Additionally, the increase of Polθ expression correlates with poor prognosis in breast cancer. It has been shown that cancer cells with deficiency in HR, NHEJ or ATM are highly dependent on Polθ expression. Therefore, Polθ is an attractive target for novel synthetic lethal therapy in cancers containing DNA repair defects.

[0006] WO2020030924, WO2020030925, WO2020160134, WO2021028643, WO2021028670, WO2021123785, WO2022026548, WO2020160213, WO2022026565, WO2022167817, WO2023067354, WO2023067355, WO2023067356, WO2023125841, WO2023125918, WO2023144793, WO2023169547, WO2023169573, WO2023217095, WO2023226964, WO2023241322, WO2024076964, WO2024121753, CN116332905, CN117304095, CN117510462, CN117510464, CN117777132, CN117917406, CN118146197 disclose some Polθ polymerase domain inhibiters. However, Polθ inhibitors are not currently launched in any country. There is still a need for development of compounds that inhibit Polθ activity.SUMMARY OF THE INVENTION

[0007] Disclosed herein are certain macrocyclic compounds of formula (I) that inhibit Polθ activity, in particular they inhibit Polθ activity by inhibiting the DNA polymerase domain activity of Polθ. Also, disclosed are pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods of treating and / or preventing diseases treatable by inhibition of Polθ such as cancer, including homologous recombination (HR) deficient cancers.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0008] Before the present invention is further described, it is to be understood that the invention is not limited to the particular embodiments set forth herein, and it is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only, and is not intended to be limiting.

[0009] I. Compounds

[0010] In one aspect, provided is a compound of Formula (I) :

[0011] wherein

[0012] R1 and R2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, hydroxy, hydroxyC1-6alkyl, hydroxyC1-6alkoxy, cyano, amino, C1-6alkylamino, C2-6alkenylamino, C2-6alkynylamino, C1-6alkoxylamino, aminoC1-6alkyl, aminoC2-6alkenyl, aminoC2-6alkynyl, aminoC1-6alkoxyl, acylamino, aminocarbonyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, and C3-8cycloalkyl;

[0013] R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkoxy, halo and haloC1-6alkyl;

[0014] R3 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium and fluorine;

[0015] R5 and R6 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, halo, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, hydroxy, hydroxyC1-6alkyl, hydroxyC1-6alkoxy, cyano, amino, C1-6alkylamino, C2-6alkenylamino, C2-6alkynylamino, C1-6alkoxylamino, aminoC1-6alkyl, aminoC2-6alkenyl, aminoC2-6alkynyl, aminoC1-6alkoxyl, acylamino, aminocarbonyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, and C3-8cycloalkyl;

[0016] R7 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, and C1-6alkyl;

[0017] R8 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkoxy, halo and haloC1-6alkyl;

[0018] R9 is selected from the group consisting of C1-6alkyl and deuterated C1-6alkyl;

[0019] n is an integer ranging from 1 to 4;

[0020] or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof.

[0021] In some embodiments, Formula (I) is selected from

[0022] wherein

[0023] R1 and R2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, hydroxy, hydroxyC1-6alkyl, hydroxyC1-6alkoxy, cyano, amino, C1-6alkylamino, C2-6alkenylamino, C2-6alkynylamino, C1-6alkoxylamino, aminoC1-6alkyl, aminoC2-6alkenyl, aminoC2-6alkynyl, aminoC1-6alkoxyl, acylamino, aminocarbonyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, and C3-8cycloalkyl;

[0024] R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkoxy, halo and haloC1-6alkyl;

[0025] R3 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium and fluorine;

[0026] R5 and R6 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, halo, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, hydroxy, hydroxyC1-6alkyl, hydroxyC1-6alkoxy, cyano, amino, C1-6alkylamino, C2-6alkenylamino, C2-6alkynylamino, C1-6alkoxylamino, aminoC1-6alkyl, aminoC2-6alkenyl, aminoC2-6alkynyl, aminoC1-6alkoxyl, acylamino, aminocarbonyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, and C3-8cycloalkyl;

[0027] R7 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, and C1-6alkyl;

[0028] R8 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkoxy, halo and haloC1-6alkyl;

[0029] R9 is selected from the group consisting of C1-6alkyl and deuterated C1-6alkyl;

[0030] or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer deuterated analog thereof.

[0031] In some embodiments, Formula (I) is selected from

[0032] wherein

[0033] R1 and R2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, hydroxy, hydroxyC1-6alkyl, hydroxyC1-6alkoxy, cyano, amino, C1-6alkylamino, C2-6alkenylamino, C2-6alkynylamino, C1-6alkoxylamino, aminoC1-6alkyl, aminoC2-6alkenyl, aminoC2-6alkynyl, aminoC1-6alkoxyl, acylamino, aminocarbonyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, and C3-8cycloalkyl;

[0034] R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkoxy, halo and haloC1-6alkyl;

[0035] R3 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium and fluorine;

[0036] R5 and R6 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, halo, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, hydroxy, hydroxyC1-6alkyl, hydroxyC1-6alkoxy, cyano, amino, C1-6alkylamino, C2-6alkenylamino, C2-6alkynylamino, C1-6alkoxylamino, aminoC1-6alkyl, aminoC2-6alkenyl, aminoC2-6alkynyl, aminoC1-6alkoxyl, acylamino, aminocarbonyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, and C3-8cycloalkyl;

[0037] R7 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, and C1-6alkyl;

[0038] R8 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkoxy, halo and haloC1-6alkyl;

[0039] R9 is selected from the group consisting of C1-6alkyl and deuterated C1-6alkyl;

[0040] or pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer deuterated analog thereof.

[0041] In some embodiments, R1 and R2 in Formula (I) are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, hydroxy, amino and C1-6alkylamino;

[0042] R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-4alkyl, halo and haloC1-6alkyl;

[0043] R3 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium and fluorine;

[0044] R5 and R6 are selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, and halo; and

[0045] R8 is C1-4alkyl, C3-4cycloalkyl, halo and haloC1-6alkyl.

[0046] In some embodiments, R1 and R2 in Formula (I) are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium,  preferably  more preferably

[0047] In some embodiments, R4 in Formula (I) is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, chlorine, fluorine, methyl, CF3 and CF2H.

[0048] In some embodiments, R3, R5 and R6 in Formula (I) are the same or different, and are selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, and fluorine.

[0049] In some embodiments, R7 in Formula (I) is selected from the group consisting of hydrogen and methyl.

[0050] In some embodiments, R7 in Formula (I) is selected from the group consisting of racemate, R-isomer or S-isomer; preferably R7 is R-isomer.

[0051] In some embodiments, R8 in Formula (I) is selected from the group consisting of CF3 and CF2H.

[0052] In some embodiments, R9 in Formula (I) is selected from the group consisting of CH3 and CD3.

[0053] In some embodiments, the compound is selected from the Table 1 as below.

[0054] Table 1

[0055] or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof.

[0056] II. Pharmaceutical composition

[0057] In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

[0058] In certain embodiments, the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof is present in a therapeutically effective amount. The pharmaceutical compositions may be used in the methods disclosed herein; thus, for example, the pharmaceutical compositions can be administered ex vivo or in vivo to a subject in order to practice the therapeutic methods and uses described herein.

[0059] In one particular variation, the composition is a solid formulation adapted for oral administration. In another particular variation, the composition is a liquid formulation adapted for oral administration. In yet another particular variation, the composition is a tablet. In still another particular variation, the composition is a liquid formulation adapted for parenteral administration.

[0060] The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of the above embodiments and variations, wherein the composition is adapted for administration by a route selected from the group consisting of orally, parenterally, intraperitoneally, intravenously, intraarterially, transdermally, sublingually, intramuscularly, rectally, transbuccally, intranasally, liposomally, via inhalation, vaginally, intraoccularly, via local delivery (for example by catheter or stent) , subcutaneously, intraadiposally, intraarticularly, and intrathecally.

[0061] III. Methods and uses

[0062] In another aspect, the present disclosure provides a method for treating a disease characterized by overexpression of Polθ comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof.

[0063] In another aspect, the present disclosure provides a compound of formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof or the pharmaceutical composition thereof, for use as a medicament for treating a disease characterized by overexpression of Polθ.

[0064] In another aspect, the present disclosure provides a use of the compound of formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof or the pharmaceutical composition thereof in the manufacture of a medicament for treating a disease characterized by overexpression of Polθ.

[0065] In some embodiments, the patient is in recognized need of such treatment and the disease is a cancer.

[0066] In some embodiments, the cancer is homologous recombinant (HR) deficient cancer.

[0067] In some embodiments the cancer is characterized by a reduction or absence of BRCA gene expression, the absence of the BRCA gene, or reduced function of BRCA protein.

[0068] In some embodiments the cancer is lymphoma, soft tissue, rhabdoid, multiple myeloma, uterus, gastric, peripheral nervous system, rhabdomyosarcoma, bone, colorectal, mesothelioma, breast, ovarian, lung, fibroblast, central nervous system, urinary tract, upper aerodigestive, leukemia, kidney, skin, esophagus, and pancreas cancer.

[0069] Routes of Administration

[0070] Compounds of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof and compositions containing the same may be administered in any appropriate manner. Suitable routes of administration include oral, parenteral (e.g., intramuscular, intravenous, subcutaneous (e.g., injection or implant) , intraperitoneal, intracistemal, intraarticular, intraperitoneal, intracerebral (intraparenchymal) and intracerebroventricular) , nasal, vaginal, sublingual, intraocular, rectal, topical (e.g., transdermal) , buccal and inhalation. Depot injections, which are generally administered subcutaneously or intramuscularly, may also be utilized to administer the compounds of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof over a defined period of time. Particular embodiments of the present invention contemplate oral administration.

[0071] Combination Therapy

[0072] The present invention contemplates the use of compounds of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof in combination with one or more active therapeutic agents (e.g., chemotherapeutic agents) or other prophylactic or therapeutic modalities (e.g., radiation) .

[0073] Dosing

[0074] The compounds of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof provided herein may be administered to a subject in an amount that is dependent upon, for example, the goal of administration (e.g., the degree of resolution desired) ; the age, weight, sex, and health and physical condition of the subject to which the formulation is being administered; the route of administration; and the nature of the disease, disorder, condition or symptom thereof. The dosing regimen may also take into consideration the existence, nature, and extent of any adverse effects associated with the agent (s) being administered. Effective dosage amounts and dosage regimens can readily be determined from, for example, safety and dose-escalation trials, in vivo studies (e.g., animal models) , and other methods known to the skilled artisan.

[0075] V. General definitions

[0076] Unless otherwise stated, the following terms used in the specification and claims are defined for the purposes of this Application and have the following meaning:

[0077] The singular forms “a, ” “an, ” and “the” as used herein and in the appended claims include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. It is further noted that the claims may be drafted to exclude any optional element. As such, this statement is intended to serve as antecedent basis for use of such exclusive terminology such as “solely” , “only” and the like in connection with the recitation of claim elements, or use of a “negative” limitation.

[0078] Where a range of values is provided, it is understood that each intervening value, to the tenth of the unit of the lower limit unless the context clearly dictates otherwise, between the upper and lower limit of that range and any other stated or intervening value in that stated range, is encompassed within the invention. The upper and lower limits of these smaller ranges may independently be included in the smaller ranges, and are also encompassed within the invention, subject to any specifically excluded limit in the stated range. Where the stated range includes one or both of the limits, ranges excluding either or both of those included limits are also included in the invention. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.

[0079] Unless otherwise stated, the following terms used in the specification and claims are defined for the purposes of this Application and have the following meaning:

[0080] The term "alkyl" , by itself or as part of another substituent, means, unless otherwise stated, a saturated straight or branched chain hydrocarbon radical, having the number of carbon atoms designated (i.e. C1-8 means one to eight carbons) . Alkyl can include any number of carbons, such as C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 and C5-6. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, and the like.

[0081] The term "alkylene" refers to a straight or branched, saturated, aliphatic radical having the number of carbon atoms indicated, and linking at least two other groups, i.e., a divalent hydrocarbon radical. The two moieties linked to the alkylene can be linked to the same atom or different atoms of the alkylene group. For instance, a straight chain alkylene can be the bivalent radical of - (CH2) n-, where n is 1, 2, 3, 4, 5 or 6. Representative alkylene groups include, but are not limited to, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, pentylene, hexylene, and the like.

[0082] The term "alkoxy" refers to an alkyl group having an oxygen atom that connects the alkyl group to the point of attachment: alkyl-O-. As for an alkyl group, alkoxy groups can have any suitable number of carbon atoms, such as C1-6, and can be straight or branched. Alkoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, 2-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexoxy, etc.

[0083] As used herein, the term “cyano, ” by itself or as part of another substituent, refers to a moiety having the formula -CN, i.e., a carbon atom triple-bonded to nitrogen atom.

[0084] The term "cycloalkyl" refers to a saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring having the indicated number of ring atoms (e.g., C3-6 cycloalkyl) . Cycloalkyl can include any number of carbons, such as C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, and C3-10. Partially unsaturated cycloalkyl groups have one or more double or triple bonds in the ring, but cycloalkyl groups are not aromatic. Saturated monocyclic cycloalkyl rings include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.

[0085] The term "cycloalkyloxy" refers to a cycloalkyl group having an oxygen atom that connects the cycloalkyl group to the point of attachment: cycloalkyl-O-. The cycloalkyl group is as defined herein.

[0086] The term "heterocycloalkyl" refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic ring having the indicated number of ring vertices (e.g., a 3-to 7-membered ring) and having from one to five heteroatoms selected from N, O, and S as ring vertices. Partially unsaturated heterocycloalkyl groups have one or more double or triple bonds in the ring, but heterocycloalkyl group are not aromatic. Heterocycloalkyl groups can include any number of ring atoms, such as, 3 to 6, 4 to 6, 5 to 6, 3 to 7, 4 to 7, or 5 to 7 ring members. Any suitable number of heteroatoms can be included in the heterocycloalkyl groups, such as 1, 2, 3, or 4, or 1 to 2, 1 to 3, 1 to 4, 2 to 3, 2 to 4, or 3 to 4. Non-limiting examples of heterocycloalkyl groups include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, butyrolactam, valerolactam, imidazolidinone, hydantoin, dioxolane, phthalimide, piperidine, 1, 4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine-S-oxide, thiomorpholine-S, S-oxide, piperazine, pyran, pyridone, 3-pyrroline, thiopyran, pyrone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, quinuclidine, and the like. A heterocycloalkyl group can be attached to the remainder of the molecule through a ring carbon or a heteroatom.

[0087] The term "bicyclic heterocycloalkyl" or "bicyclic heterocyclyl" refers to a saturated or partially unsaturated fused bicyclic ring having the indicated number of ring vertices (e.g., a 6-to 12-membered ring) and having from one to five heteroatoms selected from N, O, and S as ring vertices. Partially unsaturated bicyclic heterocycloalkyl groups have one or more double or triple bonds in the ring, but bicyclic heterocycloalkyl groups are not aromatic. Bicyclic heterocycloalkyl groups can include any number of ring atoms, such as, 6 to 8, 6 to 9, 6 to 10, 6 to 11, or 6 to 12 ring members. Any suitable number of heteroatoms can be included in the heterocycloalkyl groups, such as 1, 2, 3, or 4, or 1 to 2, 1 to 3, 1 to 4, 2 to 3, 2 to 4, or 3 to 4. Non-limiting examples of bicyclic heterocycloalkyl groups include decahydro-l, 5-naphthyridine, octahydropyrrolo [l, 2-a] pyrazine, and the like.

[0088] The terms "halo" or "halogen, " by themselves or as part of another substituent, mean, unless otherwise stated, a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.

[0089] The term "haloalkyl" refers to alkyl, as defined above, where some or all of the hydrogen atoms are replaced with halogen atoms. As for alkyl group, haloalkyl groups can have any suitable number of carbon atoms, such as C1-6. For example, the term "C1-4 haloalkyl" is meant to include trifluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, and the like.

[0090] The term "haloalkoxy" refers to an alkoxy group where some or all of the hydrogen atoms are substituted with halogen atoms. As for an alkyl group, haloalkoxy groups can have any suitable number of carbon atoms, such as C1-6, and can be straight or branched, and are substituted with 1, 2, 3, or more halogens. When all the hydrogens are replaced with a halogen, for example by fluorine, the compounds are per-substituted, for example, perfluorinated. Haloalkoxy includes, but is not limited to, trifluoromethoxy, 2, 2, 2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, etc.

[0091] The term "hydroxyalkyl" refers to an alkyl group where one of the hydrogen atoms is substituted with a hydroxy (-OH) group. As for an alkyl group, hydroxyalkyl groups can have any suitable number of carbon atoms, such as C1-6, and can be straight or branched. Hydroxyalkyl groups include, for example, hydroxymethyl, 1-hydroxylethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxylpropan-2-yl, etc.

[0092] The term "aryl" means, unless otherwise stated, a polyunsaturated, typically aromatic, hydrocarbon group which can be a single ring or multiple rings (up to three rings) which are fused together or linked covalently. Non-limiting examples of aryl groups include phenyl, naphthyl and biphenyl.

[0093] The term "heteroaryl" refers to a 5 -to 10-membered aromatic ring (or fused ring system) that contains from one to five heteroatoms selected from N, O, and S. Heteroaryl groups can include any number of ring atoms, such as, 5 to 6, 5 to 8, 6 to 8, 6 to 9, 9 to 10, 9, 10 ring members. Any suitable number of heteroatoms can be included in the heteroaryl groups, such as 1, 2, 3, 4, or 5, or 1 to 2, 1 to 3, 1 to 4, 1 to 5, 2 to 3, 2 to 4, 2 to 5, 3 to 4, or 3 to 5. A heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom. Non-limiting examples of heteroaryl groups include pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimindinyl, triazinyl, quinolinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, benzotriazinyl, purinyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, isobenzofuryl, isoindolyl, indolizinyl, benzotriazinyl, thienopyridinyl, thienopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyridines, benzothiaxolyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, indazolyl, pteridinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, furyl, thienyl and the like.

[0094] As used herein, the term "heteroatom" is meant to include oxygen (O) , nitrogen (N) , sulfur (S) .

[0095] When needed, any definition herein may be used in combination with any other definition to describe a composite structural group. By convention, the trailing element of any such definition is that which attaches to the parent moiety. For example, the composite group alkoxyalkyl means that an alkoxy group is attached to the parent molecule through an alkyl group.

[0096] Compounds of the invention may contain one or more chiral carbon atoms. Accordingly, the compounds may exist as diastereomers, enantiomers or mixtures thereof. The syntheses of the compounds may employ racemates, diastereomers or enantiomers as starting materials or as intermediates. Mixtures of particular diastereomeric compounds may be separated, or enriched in one or more particular diastereomers, by chromatographic or crystallization methods. Similarly, enantiomeric mixtures may be separated, or enantiomerically enriched, using the same techniques or others known in the art. Each of the asymmetric carbon or nitrogen atoms may be in the R or S configuration and both of these configurations are within the scope of the invention.

[0097] In the structures shown herein, where the stereochemistry of any particular chiral atom is not specified, then all stereoisomers are contemplated and included as the compounds of the invention. Where stereochemistry is specified by a solid wedge or dashed line representing a particular configuration, then that stereoisomer is so specified and defined. Unless otherwise specified, if solid wedges or dashed lines are used, relative stereochemistry is intended.

[0098] The term “stereoisomers” refer to compounds that have identical chemical constitution, but differ with regard to the arrangement of the atoms or groups in space. Stereoisomers include diastereomers, enantiomers, atropisomers, conformers, and the like.

[0099] The term “chiral” refers to molecules which have the property of non-superimposability of the mirror image partner, while the term “achiral” refers to molecules which are superimposable on their mirror image partner.

[0100] The term “diastereomer” refers to a stereoisomer with two or more centers of chirality and whose molecules are not mirror images of one another. Diastereomers have different physical properties, e.g., melting points, boiling points, spectral properties or biological activities. Mixtures of diastereomers may separate under high resolution analytical procedures such as electrophoresis and chromatography such as HPLC.

[0101] The term “enantiomers” refer to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of one another.

[0102] Stereochemical definitions and conventions used herein generally follow S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds” , John Wiley &Sons, Inc., New York, 1994. Many organic compounds exist in optically active forms, i.e., they have the ability to rotate the plane of plane-polarized light. In describing an optically active compound, the prefixes D and L, or R and S, are used to denote the absolute configuration of the molecule about its chiral center (s) . The prefixes d and l or (+) and (-) are employed to designate the sign of rotation of plane-polarized light by the compound, with (-) or l meaning that the compound is levorotatory. A compound prefixed with (+) or d is dextrorotatory. For a given chemical structure, these stereoisomers are identical except that they are mirror images of one another. A specific stereoisomer may also be referred to as an enantiomer, and a mixture of such isomers is often called an enantiomeric mixture. A 50: 50 mixture of enantiomers is referred to as a racemic mixture or a racemate, which may occur where there has been no stereoselection or stereospecificity in a chemical reaction or process. The terms “racemic mixture” and “racemate” refer to an equimolar mixture of two enantiomeric species, devoid of optical activity.

[0103] The term “tautomer” or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier. For example, proton tautomers (also known as prototropic tautomers) include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol and imine-enamine isomerizations. Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons.

[0104] “Pharmaceutically acceptable salts” as used herein is meant to include salts of the active compounds which are prepared with relatively nontoxic acids or bases, depending on the particular substituents found on the compounds described herein. When compounds disclosed herein contain relatively acidic functionalities, base addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired base, either neat or in a suitable inert solvent.

[0105] The present disclosure also includes protected derivatives of compounds of the present disclosure. For example, when compounds of the present disclosure contain groups such as hydroxy, carboxy, thiol or any group containing a nitrogen atom (s) , these groups can be protected with a suitable protecting groups. A comprehensive list of suitable protective groups can be found in T.W. Greene, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety. The protected derivatives of compounds of the present disclosure can be prepared by methods well known in the art.

[0106] The present disclosure also includes prodrugs of the compound of Formula (I) (and any embodiment thereof disclosed herein including specific compounds) or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof. Prodrugs of the compounds described herein are those compounds that readily undergo chemical changes under physiological conditions to provide the compounds of the present invention. An example, without limitation, of a prodrug would be a compound which is administered as an ester (the “prodrug” ) , but then is metabolically hydrolyzed to the carboxylic acid, the active entity. Additionally, prodrugs can be converted to the compounds of the present invention by chemical or biochemical methods in an ex vivo environment. For example, prodrugs can be slowly converted to the compounds of the present invention when placed in a transdermal patch reservoir with a suitable enzyme or chemical reagent.

[0107] Certain compounds of Formula (I) (and any embodiment thereof disclosed herein including specific compounds) can exist in unsolvated forms as well as solvated forms, including hydrated forms. In general, the solvated forms are equivalent to unsolvated forms and are intended to be encompassed within the scope of the present invention. Certain compounds of Formula (I) may exist in multiple crystalline or amorphous forms. In general, all physical forms are equivalent for the uses contemplated by the present disclosure and are intended to be within the scope of the present disclosure.

[0108] Certain compounds of Formula (I) (and any embodiment thereof disclosed herein including specific compounds) possess asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds; the racemates, diastereomers, geometric isomers, regioisomers and individual isomers (e.g., separate enantiomers) are all intended to be encompassed within the scope of the present invention. When a stereochemical depiction is shown, it is meant to refer to the compound in which one of the isomers is present and substantially free of the other isomer. ‘Substantially free of another isomer indicates at least an 80 / 20 ratio of the two isomers, more preferably 90 / 10, or 95 / 5 or more. In some embodiments, one of the isomers will be present in an amount of at least 99%.

[0109] Certain compounds of the present disclosure can exist as tautomers and / or geometric isomers. All possible tautomers and cis and trans isomers, as individual forms and mixtures thereof are within the scope of this disclosure.

[0110] The compounds of Formula (I) (and any embodiment thereof disclosed herein including specific compounds) may also contain unnatural amounts of isotopes at one or more of the atoms that constitute such compounds. Unnatural amounts of an isotope may be defined as ranging from the amount found in nature to an amount 100%of the atom in question that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. Exemplary isotopes that can be incorporated into compounds of the present invention, such as a compound of Formula (I) (and any embodiment thereof disclosed herein including specific compounds) include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, and iodine, such as 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36C1, 123I, and 125I, respectively. Isotopically labeled compounds (e.g., those labeled with 3H and 14C) can be useful in compound or substrate tissue distribution assays. Tritiated (i.e., 3H) and carbon-14 (i.e., 14C) isotopes can be useful for their ease of preparation and detectability. Further, substitution with heavier isotopes such as deuterium (i.e., 2H) may afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability (e.g., increased in vivo half-life or reduced dosage requirements) . In some embodiments, in compounds disclosed herein, including in Table 1 above, one or more hydrogen atoms of the compounds are replaced by 2H or 3H, or one or more carbon atoms are replaced by 13C-or 14C-enriched carbon. Positron emitting isotopes such as 15O, 13N, 11C, and 15F are useful for positron emission tomography (PET) studies to examine substrate receptor occupancy. Isotopically labeled compounds can generally be prepared by following procedures analogous to those disclosed in the Schemes or in the Examples herein, by substituting an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent.

[0111] “Pharmaceutically acceptable carrier or excipient” means a carrier or an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes a carrier or an excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. “Apharmaceutically acceptable carrier / excipient” as used in the specification and claims includes both one and more than one such excipient.

[0112] “About, ” as used herein, is intended to qualify the numerical values which it modifies, denoting such a value as variable within a margin of error. When no particular margin of error, such as a standard deviation to a mean value given in a chart or table of data, is recited, the term “about” should be understood to mean that range which would encompass ± 10%, preferably ±5%, the recited value and the range is included.

[0113] “Disease” as used herein is intended to be generally synonymous, and is used interchangeably with, the terms “disorder, ” “syndrome, ” and “condition” (as in medical condition) , in that all reflect an abnormal condition of the human or animal body or of one of its parts that impairs normal functioning, is typically manifested by distinguishing signs and symptoms, and causes the human or animal to have a reduced duration or quality of life.

[0114] “Patient” is generally synonymous with the term “subject” and as used herein includes all mammals including humans. Examples of patients include humans, livestock such as cows, goats, sheep, pigs, and rabbits, and companion animals such as dogs, cats, rabbits, and horses. Preferably, the patient is a human.

[0115] “In need of treatment” as used herein means the patient is being treated by a physician or other caregiver after diagnoses of the disease. For example, the patient has been diagnosed as having a disease linked to overexpression of Polθ or a homologous recombination (HR) -deficient cancer.

[0116] “Administration” , “administer” and the like, as they apply to, for example, a patient, cell, tissue, organ, or biological fluid, refer to contact of, for example, a compound of Formula (I) , a pharmaceutical composition comprising same, or a diagnostic agent to the subject, cell, tissue, organ, or biological fluid. In the context of a cell, administration includes contact (e.g., in vitro or ex vivo) of a reagent to the cell, as well as contact of a reagent to a fluid, where the fluid is in contact with the cell.

[0117] “Therapeutically effective amount” as used herein means the amount of a compound of Formula (I) (and any embodiment thereof disclosed herein including specific compounds) or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof that, when administered to a patient for treating a disease either alone or as part of a pharmaceutical composition and either in a single dose or as part of a series of doses, is sufficient to affect such treatment for the disease. The “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease and its severity and the age, weight, etc., of the mammal to be treated. The therapeutically effective amount can be ascertained by measuring relevant physiological effects, and it can be adjusted in connection with the dosing regimen and diagnostic analysis of the subject’s condition, and the like. By way of example, measurement of the serum level of a compound of Formula (I) (or, e.g., a metabolite thereof) at a particular time post-administration may be indicative of whether a therapeutically effective amount has been used.

[0118] “Treating” or “treatment” of a disease includes:

[0119] (1) inhibiting the disease, i.e., arresting or reducing the development of the disease or its clinical symptoms; or

[0120] (2) relieving the disease, i.e., causing regression of the disease or its clinical symptoms.

[0121] “Inhibiting” , “reducing, ” or any variation of these terms in relation of Polθ, includes any measurable decrease or complete inhibition to achieve a desired result. For example, there may be a decrease of about, at most about, or at least about 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, or more, or any range derivable therein, reduction of Polθ activity compared to its normal activity.

[0122] The term “preventing” refers to causing the clinical symptoms of the disease not to develop in a mammal that may be exposed to or predisposed to the disease but does not yet experience or display symptoms of the disease.

[0123] The term “homologous recombination” refers to the cellular process of genetic recombination in which nucleotide sequences are exchanged between two similar or identical DNA.

[0124] The term “homologous recombination (HR) deficient cancer” refers to a cancer that is characterized by a reduction or absence of a functional HR repair pathway. HR deficiency may arise from absence of one or more HR-associated genes or presence of one or more mutations in one or more HR-associated genes. Examples of HR-associated genes include BRCA1, BRCA2, RAD54, RAD51B, CtlP (Choline Transporter-Like Protein) , PALB2 (Partner and Localizer of BRCA2) , XRCC2 (X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 2) , RECQL4 (RecQ Protein-Like 4) , BLM (Bloom syndrome, RecQ helicase-like) , WRN (Werner syndrome , one or more HR-associated genes) Nbs 1 (Nibrin) , and genes encoding Fanconi anemia (FA) proteins or FA-like genes e.g., FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 (BRCA2) , FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANJ (BRIP1) , FANCL, FANCM, FANCN (RALB2) , FANCP (SLX4) , FANCS (BRCA1) , RAD51C, and XPF.

[0125] The term “Polθ overexpression” refers to the increased expression or activity of Polθ in a diseased cell e.g., cancerous cell, relative to expression or activity of Polθ in a normal cell (e.g., non-diseased cell of the same kind) . The amount of Polθ can be at least 2-fold, at least 3-fold, at least 4-fold, at least 5-fold, at least 10-fold, or more relative to the Polθ expression in a normal cell. Examples of Polθ cancers include, but are not limited to, breast, ovarian, cervical, lung, colorectal, gastric, bladder and prostate cancers.

[0126] Examples

[0127] The following examples and references (intermediates) are put forth so as to provide those of ordinary skill in the art with a complete disclosure and description of how to make and use the present invention, and are not intended to limit the scope of what the inventors regard as their invention, nor are they intended to represent that the experiments below were performed or that they are all of the experiments that may be performed. It is to be understood that exemplary descriptions written in the present tense were not necessarily performed, but rather that the descriptions can be performed to generate data and the like of a nature described therein. Efforts have been made to ensure accuracy with respect to numbers used (e.g., amounts, temperature, etc. ) , but some experimental errors and deviations should be accounted for.

[0128] Intermediate 1: 5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} aniline

[0129] Step 1: diethyl 2- (4-chloro-2-nitrophenyl) -2-methylmalonate

[0130] A solution of 4-chloro-1-fluoro-2-nitrobenzene (300 g, 1.71 mol, 1.00 equiv. ) in DMF (3000 mL) was treated with NaH (60%, 93.65 g, 2.34 mol, 1.37 equiv. ) at 0℃ for 1 h under nitrogen and stirred at room temperature for 1 h. Diethyl 2-methylmalonate (416.8 g, 2.39 mol, 1.40 equiv. ) was then added in portions at 0℃ and the mixture was stirred at room temperature for 1h. The resulting mixture was stirred at 70℃ overnight under nitrogen. The reaction was quenched by the addition of sat. aq. NH4Cl (500 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 3000 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 x 3000 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1) , to afford diethyl 2- (4-chloro-2-nitrophenyl) -2-methylmalonate (400 g, 71%Yield) as a yellow oil.

[0131] Step 2: 2- (4-chloro-2-nitrophenyl) propanoic acid

[0132] A solution of diethyl 2- (4-chloro-2-nitrophenyl) -2-methylmalonate (400 g, 1213 mmol, 1 equiv. ) and NaOH (970.4 g, 23.42 mol, 20.0 equiv. ) in THF (2000 mL) and H2O (2000 mL, 5.0 equiv. ) and tert-butanol (2000 mL, 5.0 equiv. ) was stirred at 40℃ for 4 h. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 5 L) . The combined water layers were acidified to pH 4 with conc. HCl. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 5 L) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 1000 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2- (4-chloro-2-nitrophenyl) propanoic acid (200 g) as a yellow brown oil. The crude product mixture was used directly in the next step without further purification.

[0133] Step 3: 2- (4-chloro-2-nitrophenyl) propan-1-ol

[0134] A solution of 2- (4-chloro-2-nitrophenyl) propanoic acid (200 g, 871.0 mmol, 1.00 equiv. ) in THF (2000 mL) was treated with BH3-THF (1M, 2180 mL, 2178 mmol, 2.50 equiv. ) at 0℃ for 2 h under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 h under nitrogen. The reaction was quenched by the addition of MeOH (500 mL) at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1) , to afford 2- (4-chloro-2-nitrophenyl) propan-1-ol (180 g, 96%yield) as a brown oil.

[0135] Step 4: diethyl 2- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) malonate

[0136] To a stirred solution of NaH (60%in oil, 201.5 g, 5038 mmol, 2.72 equiv. ) in THF (500 mL) was added diethyl malonate (474.6 g, 2963 mmol, 1.60 equiv. ) dropwise at 0℃ under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h under nitrogen then 2, 6-dichloro-4- (trifluoromethyl) pyridine (400.0 g, 1852 mmol, 1.00 equiv. ) was added dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred at 60℃ for 12 h. The reaction was quenched with water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 500 mL) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1) to afford diethyl 2- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) malonate (400 g, 63.5%yield) as a colourless oil.

[0137] Step 5: diethyl 2- (2- (4-chloro-2-nitrophenyl) propyl) -2- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) malonate

[0138] A solution of 2- (4-chloro-2-nitrophenyl) propan-1-ol (200.0 g, 927.5 mmol, 1.00 equiv. ) , diethyl 2- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) malonate (378 g, 1.11 mol, 1.20 equiv. ) , PPh3 (364.9 g, 1.39 mol, 1.50 equiv. ) and DIAD (281.3 g, 1.3 mol, 1.50 equiv. ) in THF (2000 mL) was stirred at 0℃ overnight under nitrogen. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1) , to afford diethyl 2- (2- (4-chloro-2-nitrophenyl) propyl) -2- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) malonate (250 g, 50%yield, 72%purity) as a yellow brown oil. LC-MS (ES+) m / z: 537.05 (M+H) +.

[0139] Step 6: 2-chloro-6- [3- (4-chloro-2-nitrophenyl) butyl] -4- (trifluoromethyl) pyridine

[0140] A solution of 1, 3-diethyl 2- [2- (4-chloro-2-nitrophenyl) propyl] -2- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] propanedioate (250 g, 465.28 mmol, 1.00 equiv. ) and LiOH (97.71 g, 2.32 mol, 5.00 equiv. ) in tert-butanol (2500 mL) and H2O (500 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was acidified to pH 2 with conc. HCl (200 mL) and then stirred at 80 ℃ overnight. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 500 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 x 500 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product 2-chloro-6- [3- (4-chloro-2-nitrophenyl) butyl] -4- (trifluoromethyl) pyridine (100 g, 55%yield, 59.5%purity) was isolated as a yellow brown oil. LC-MS (ES+) m / z: 392.95 (M+H) +.

[0141] Step 7: 5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} aniline

[0142] A solution of 2-chloro-6- [3- (4-chloro-2-nitrophenyl) butyl] -4- (trifluoromethyl) pyridine (100 g, 254.3 mmol, 1.00 equiv. ) , Fe (71.02 g, 1271 mmol, 5 equiv. ) and NH4Cl (136.04 g, 2543 mmol, 10 equiv. ) in EtOH (1000 mL) was stirred at 80℃ for 1 h. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with EtOH (3 x 500 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1) , to afford 5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} aniline (70 g, 76%yield, 96.5%purity) as a light-yellow oil. LC-MS (ES+) m / z: 363.20 (M+H) +.

[0143] Intermediate 2: 2- (but-3-en-1-yl) -6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine

[0144] A solution of 2, 6-dichloro-4- (trifluoromethyl) pyridine (6.0 g, 27.78 mmol, 1.00 equiv. ) in THF (60 mL) was treated with PdCl2 (0.25 g, 1.389 mmol, 0.05 equiv. ) and dppf (0.77 g, 1.389 mmol, 0.05 equiv. ) at room temperature for 5 min under nitrogen followed by the addition of but-3-en-1-ylmagnesium bromide (5.31 g, 33.3 mmol, 1.20 equiv. ) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under air. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) and H2O (100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1) , to afford 2- (but-3-en-1-yl) -6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine (1.7 g, 26%yield) as a yellow oil.

[0145] Example 1: (5R, 6S, 15S) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 31) and Example 2: (5R, 6S, 15R) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 14)

[0146] Step 1: tert-butyl (2S, 3R) -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] -3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate

[0147] To a stirred solution of 5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} aniline (Intermediate 1) (2.50 g, 6.88 mmol, 1.00 equiv. ) and (2S, 3R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (1.91 g, 8.26 mmol, 1.20 equiv. ) in pyridine (20 mL) was added HATU (5.23 g, 13.8 mmol, 2.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 70℃ for 5 h under nitrogen. The reaction was poured into water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 30 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford tert-butyl (2S, 3R) -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] -3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (1.00 g, 25%yield, 81.5%purity) as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 576.20 (M+H) +.

[0148] Step 2: tert-butyl (2S, 3R) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate

[0149] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 3R) -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] -3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (1.00 g, 1.74 mmol, 1.00 equiv. ) and tert-butyl (chloro) dimethylsilane (0.31 g, 2.08 mmol, 1.20 equiv. ) in DMF (10 mL) were added imidazole (0.24 g, 3.47 mmol, 2.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The reaction was poured into water at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford tert-butyl (2S, 3R) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (1.00 g, 83%yield, 85.0%purity) as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 690.25 (M+H) +.

[0150] Step 3: tert-butyl (2S, 3R) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) (methyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate

[0151] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 3R) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (1.00 g, 1.45 mmol, 1.00 equiv. ) and dimethyl sulfate (0.37 g, 2.90 mmol, 2.00 equiv. ) in toluene (10 mL) were added NaOH (0.06 g, 1.45 mmol, 1.00 equiv. ) and benzyltriethylammonium chloride (0.33 g, 1.45 mmol, 1.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h under nitrogen. The reaction was quenched with water (50 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford tert-butyl (2S, 3R) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) (methyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (900 mg, 88%yield, 98.1%purity) as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 704.25 (M+H) +.

[0152] Step 4: (2S, 3R) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -N- (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) -N-methylpyrrolidine-2-carboxamide

[0153] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 3R) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) (methyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (900 mg, 1.28 mmol, 1.00 equiv. ) in DCM (9 mL) was added zinc bromide (1438 mg, 6.38 mmol, 5.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM (3 x 20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford (2S, 3R) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -N- (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) -N-methylpyrrolidine-2-carboxamide (700 mg, 91%yield) as a mixture of diastereomers. LC-MS (ES+) m / z: 604.25 (M+H) + (2 peaks) .

[0154] Step 5: (5R, 6S) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one

[0155] To a stirred solution of (2S, 3R) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -N- (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) -N-methylpyrrolidine-2-carboxamide (700 mg, 1.16 mmol, 1.00 equiv. ) in NMP (70 mL) was added K2CO3 (480 mg, 3.48 mmol, 3.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 140℃ overnight under nitrogen. The reaction was quenched with water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford (5R, 6S) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one (450 mg, 86%yield, 90%purity) .

[0156] Step 6: (5R, 6S) -5- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one

[0157] To a stirred solution of (5R, 6S) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one (450 mg, 0.991 mmol, 1.00 equiv. ) and tert-butyl (chloro) dimethylsilane (299 mg, 1.98 mmol, 2.00 equiv. ) in DCM (5 mL) was added imidazole (270 mg, 3.96 mmol, 4.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford (5R, 6S) -5- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one (400 mg, 71%yield, 94.8%purity) as a mixture of diastereomers as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 568.35 and 568.30 (M+H) + (2 peaks) .

[0158] Step 7: (5R, 6S) -5- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0159] To a stirred solution of (5R, 6S) -5- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one (400 mg, 0.704 mmol, 1.00 equiv. ) in EtOAc (4 mL) and H2O (4 mL) were added NaIO4 (753 mg, 3.52 mmol, 5.00 equiv. ) and trichlororuthenium hydrate (15.9 mg, 0.070 mmol, 0.100 equiv. ) at 0℃ under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford (5R, 6S) -5- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (200 mg, 49%yield, 95.9%purity) as a mixture of diastereomers. LC-MS (ES+) m / z: 582.10 (M+H) + (2 peaks) .

[0160] Step 8: (5R, 6S, 15S) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione and (5R, 6S, 15R) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0161] To a stirred solution of (5R, 6S) -5- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (200 mg, 0.344 mmol, 1.00 equiv. ) in MeOH (2 mL) was added ammonium fluoride (63.6 mg, 1.72 mmol, 5.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 60℃ for 5 h under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with MeOH (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Chiral-HPLC (Column: CHIRAL ART Cellulose-SZ, 3*25 cm, 5 μm; Mobile Phase A: hexane (0.1%TFA) , Mobile Phase B: EtOH; Flow rate: 40 mL / min; Gradient: isocratic 50; Wavelength: 210 / 290 nm; Sample Solvent: EtOH; Injection volume: 0.3 mL) to afford (5R, 6S, 15S) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (6.4 mg, 21%yield, 98.3%purity) and (5R, 6S, 15R) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20-(trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (10.4 mg, 35%yield, 98.8%purity) .

[0162] Example 1: (5R, 6S, 15S) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0163] 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.34 (s, 1H) , 7.38 –7.31 (m, 2H) , 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 5.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.03 –4.94 (m, 1H) , 3.72 –3.59 (m, 1H) , 3.48 (s, 3H) , 3.04 (dd, J = 17.3, 8.0 Hz, 1H) , 2.98 –2.86 (m, 2H) , 2.78 (dd, J = 17.2, 7.0 Hz, 1H) , 1.82 -1.73 (m, 1H) , 1.63 –1.52 (m, 1H) , 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . LC-MS (ES+) m / z: 468.10 (M+H) +.

[0164] Example 2: (5R, 6S, 15R) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0165] 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.48 (s, 2H) , 7.25 (s, 1H) , 5.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.60 (q, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.17 (s, 3H) , 3.14 –3.06 (m, 1H) , 3.04 –2.96 (m, 2H) , 2.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 2.85 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H) , 2.20 –2.10 (m, 1H) , 2.01 –1.94 (m, 1H) , 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . LC-MS (ES+) m / z: 468.10 (M+H) +.

[0166] Example 3: (4S, 5S, 6S, 15S) -11-chloro-4, 5-dihydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 34) and Example 4: (4S, 5S, 6S, 15R) -11-chloro-4, 5-dihydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 15)

[0167] Step 1: tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate

[0168] A solution of 5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} aniline (Intermediate 1) (1.0 g, 2.75 mmol, 1.00 equiv. ) in pyridine (10 mL) was treated with (3aS, 4S, 6aR) -5- (tert-butoxycarbonyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxylic acid (0.80 g, 3.304 mmol, 1.2 equiv. ) at 0℃ under nitrogen followed by the addition of propanephosphonic acid cyclic anhydride (50%in EtOAc) (50%, 8.76 g, 13.76 mmol, 5 equiv. ) dropwise at 0℃ . The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was diluted with EtOAc (150 mL) . The combined organic layers were washed with 0.5M HCl (3 x 10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (8: 1) , to afford tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (1.6 g, 92%yield, purity 98.4%) . LC-MS (ES+) m / z: 632.25 (M+H) +.

[0169] Step 2: tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) (methyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate

[0170] A solution of tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (1.60 g, 2.53 mmol, 1.00 equiv. ) in DMF (20 mL) was treated with NaH (60%, 0.15 g, 3.79 mmol, 1.5 equiv. ) at 0℃ for 10 min under nitrogen and stirred at room temperature for 30 min, followed by the addition of iodomethane (0.54 g, 3.795 mmol, 1.5 equiv. ) dropwise at 0℃ . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h under nitrogen. The reaction was quenched by the addition of water (50 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 x 10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) (methyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (1.6 g, 98%yield) .

[0171] Step 3: (3aS, 4S, 6aR) -N- (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) -N, 2, 2-trimethyltetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide

[0172] A mixture of tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) (methyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (1.60 g, 2.47 mmol, 1.00 equiv. ) and ZnBr2 (2.79 g, 12.37 mmol, 5.00 equiv. ) in DCM (20 mL) was stirred at room temperature for 5 h under air. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM (3 x 5 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) . This gave (3aS, 4S, 6aR) -N- (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) -N, 2, 2-trimethyltetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (1.00 g, 74%yield, 98.4%purity) . LC-MS (ES+) m / z: 546.15 (M+H) +.

[0173] Step 4: (4R, 8S, 9S) -14-chloro-6, 6, 11, 18-tetramethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaen-10-one

[0174] A mixture of (3aS, 4S, 6aR) -N- (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) -N, 2, 2-trimethyltetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (1.00 g, 1.83 mmol, 1.00 equiv. ) and K2CO3 (0.76 g, 5.49 mmol, 3.00 equiv. ) in NMP (20 mL) was stirred at 120℃ for 1 day under nitrogen. The resulting mixture was diluted with EtOAc (150 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 x 50 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 15 min; detector, UV 254 nm to afford (4R, 8S, 9S) -14-chloro-6, 6, 11, 18-tetramethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2 ,11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaen-10-one (500 mg, 54%yield, 92.6%purity) as a mixture of 2 diastereomers. LC-MS (ES+) m / z: 510.15 (M+H) + (2 peaks) .

[0175] Step 5: (4S, 8S, 9S) -14-chloro-6, 6, 11, 18-tetramethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaene-3, 10-dione

[0176] To a stirred solution of (4R, 8S, 9S) -14-chloro-6, 6, 11, 18-tetramethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaen-10-one (500 mg, 0.98 mmol, 1.00 equiv. ) in EtOAc (5 mL) and H2O (5 mL) was added trichlororuthenium hydrate (22.1 mg, 0.098 mmol, 0.10 equiv. ) in portions at 0℃ under air. To the above mixture was added NaIO4 (1048.5 mg, 4.90 mmol, 5.00 equiv. ) at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional overnight. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3x10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm to afford (4S, 8S, 9S) -14-chloro-6, 6, 11, 18-tetramethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaene-3, 10-dione (300 mg, 58%yield, 90%purity) as a mixture of 2 diastereomers. LC-MS (ES+) m / z: 524.15 (M+H) + (2 peaks) .

[0177] Step 6: (4S, 5S, 6S, 15S) -11-chloro-4, 5-dihydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione & (4S, 5S, 6S, 15R) -11-chloro-4, 5-dihydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0178] A solution of (4S, 8S, 9S) -14-chloro-6, 6, 11, 18-tetramethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaene-3, 10-dione (80.0 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv. ) and (2R, 3S) -butane-1, 2, 3, 4-tetrol (37.2 mg, 0.306 mmol, 2.00 equiv. ) in MeCN (2 mL) was treated with BF3. Et2O (46.5%, 86.7 mg, 0.31 mmol, 2.00 equiv. ) for 4 h at room temperature under air. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (0.1%formic acid) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to afford (4S, 5S, 6S, 15S) -11-chloro-4, 5-dihydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (3.7 mg, 5.0%yield, 95.6%purity) and (4S, 5S, 6S, 15R) -11-chloro-4, 5-dihydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (16.9 mg, 23%yield, 97.4%purity) .

[0179] Example 3: (4S, 5S, 6S, 15S) -11-chloro-4, 5-dihydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0180] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H) , 7.38 (s, 2H) , 7.29 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 5.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.78 (q, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.50 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 1H) , one proton obscured by water peak, 3.45 (s, 3H) , 2.99 –2.90 (m, 1H) , 2.79 –2.66 (m, 1H) , 1.86 –1.75 (m, 1H) , 1.36 –1.23 (m, 4H) . LC-MS (ES+) m / z: 484.20 (M+H) +.

[0181] Example 4: (4S, 5S, 6S, 15R) -11-chloro-4, 5-dihydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0182] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H) , 7.55 (s, 3H) , 7.42 (s, 1H) , 5.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 5.38 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 5.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.33 (q, J = 6.5 Hz, 1H) , 4.17 (dd, J =9.6, 6.7 Hz, 1H) , 3.05 (s, 3H) , 3.03 –2.98 (m, 1H) , 2.97 –2.88 (m, 2H) , 2.09 –1.86 (m, 2H) , 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . LC-MS (ES+) m / z: 484.20 (M+H) +.

[0183] Example 5: (4S, 5S, 6S, 15S) -11-chloro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9, 11, 13, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 30) and Example 6: (4S, 5S, 6S, 15R) -11-chloro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9, 11, 13, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 16)

[0184] Step 1: tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) (methyl-d3) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate

[0185] A solution of tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (from Examples 3 and 4, Step 1) (1.50 g, 2.37 mmol, 1.00 equiv. ) in DMF (10 mL) was treated with NaH (60%, 0.14 g, 3.56 mmol, 1.5 equiv. ) at 0℃ for 30 min under nitrogen and stirred for a further 30 min. Iodomethane-d3 (0.52 g, 3.56 mmol, 1.50 equiv. ) was then added dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h under nitrogen. The reaction was quenched by the addition of sat. aq. NH4Cl (20 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 x 10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) (methyl-d3) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (1.5 g, 97%yield) .

[0186] Step 2: (3aS, 4S, 6aR) -N- (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) -2, 2-dimethyl-N- (methyl-d3) tetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide

[0187] A solution of tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) (methyl-d3) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (1.50 g, 2.31 mmol, 1.00 equiv. ) in DCM (15 mL) was treated with ZnBr2 (2.60 g, 11.54 mmol, 5.00 equiv. ) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 h under air. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM (3 x 20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to afford (3aS, 4S, 6aR) -N- (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) -2, 2-dimethyl-N- (methyl-d3) tetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (1.0 g, 79%yield, 98.6%purity) . LC-MS (ES+) m / z: 549.20 (M+H) +.

[0188] Step 3: (4R, 8S, 9S) -14-chloro-11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaen-10-one

[0189] A solution of (3aS, 4S, 6aR) -N- (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) -2, 2-dimethyl-N- (methyl-d3) tetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (1.0 g, 1.82 mmol, 1.00 equiv. ) in NMP (20 mL) was treated with K2CO3 (0.75 g, 5.46 mmol, 3.00 equiv. ) under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 120℃ for 3 days under nitrogen. The resulting mixture was diluted with EtOAc (150 mL) then washed with water (3 x 50 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254nm) to afford (4R, 8S, 9S) -14-chloro-11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo- [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaen-10-one (500 mg, 54%yield, 94.6%purity) . LC-MS (ES+) m / z: 513.25 (M+H) +.

[0190] Step 4: (4S, 8S, 9S) -14-chloro-11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaene-3, 10-dione

[0191] A solution of (4R, 8S, 9S) -14-chloro-11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo- [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaen-10-one (500 mg, 0.98 mmol, 1.00 equiv. ) in EtOAc (10 mL) and water (10 mL) was treated with trichlororuthenium hydrate (21.9 mg, 0.10 mmol, 0.10 equiv. ) at 0℃, followed by the addition of NaIO4 (1.04 g, 4.87 mmol, 5.00 equiv. ) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under air. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with H2O (3 x 10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to afford (4S, 8S, 9S) -14-chloro-11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaene-3, 10-dione (300 mg, 58%yield, 89.4%purity) . LC-MS (ES+) m / z: 527.05 (M+H) +.

[0192] Step 5: (4S, 5S, 6S, 15S) -11-chloro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9, 11, 13, 18, 20-hexaene-3, 7-dione and (4S, 5S, 6S, 15R) -11-chloro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9, 11, 13, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0193] A solution of (4S, 8S, 9S) -14-chloro-11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaene-3, 10-dione (200 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv. ) in MeCN (1 mL) was treated with (2R, 3S) -butane-1, 2, 3, 4-tetrol (55.6 mg, 0.46 mmol, 2.00 equiv. ) followed by the addition of boron trifluoride diethyl etherate (208.5 mg, 0.68 mmol, 3.00 equiv. ) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h under air. The reaction was quenched with water (1 mL) at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to afford (4S, 5S, 6S, 15S) -11-chloro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9, 11, 13, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (16.9 mg, 15%yield, 98.9%purity) and (4S, 5S, 6S, 15R) -11-chloro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20-(trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9, 11, 13, 18, 20-hexaene-3,7-dione (10.9 mg, 9.5%yield, 96.6%purity) .

[0194] Example 5: (4S, 5S, 6S, 15S) -11-chloro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9, 11, 13, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0195] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H) , 7.40 –7.35 (m, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 5.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 4.78 (q, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.49 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 1H) , 3.61 (dq, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H) , 2.95 (dd, J = 14.7, 7.8 Hz, 1H) , 2.73 (dd, J = 14.7, 10.0 Hz, 1H) , 1.80 (td, J = 12.5, 7.9 Hz, 1H) , 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.30 –1.20 (m, 1H) . LC-MS (ES+) m / z: 487.20 (M+H) +.

[0196] Example 6: (4S, 5S, 6S, 15R) -11-chloro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9, 11, 13, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0197] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H) , 7.55 (s, 3H) , 7.42 (s, 1H) , 5.59 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 5.37 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 5.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.34 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.17 (dd, J =9.7, 6.7 Hz, 1H) , 3.07 –2.85 (m, 3H) , 2.07 –1.82 (m, 2H) , 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . LC-MS (ES+) m / z: 487.20 (M+H) +.

[0198] Example 7: (4S, 6S, 15S) -4-amino-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 33) and Example 8: (4S, 6S, 15R) -4-amino-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 17)

[0199] Step 1: 1-tert-butyl 2-methyl (2S, 4R) -4- [ (4-methylbenzenesulfonyl) oxy] pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[0200] To a stirred mixture of 1-tert-butyl 2-methyl (2S, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (20.0 g, 81.5 mmol, 1.00 equiv. ) and TsCl (20.21 g, 106.0 mmol, 1.30 equiv. ) in DCM (200 mL) was added Et3N (24.75 g, 244.6 mmol, 3.00 equiv. ) dropwise at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The reaction was quenched by the addition of sat. aq. NaHCO3 (50 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 50 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (1 / 1) , to afford 1-tert-butyl 2-methyl (2S, 4R) -4- [ (4-methylbenzenesulfonyl) oxy] pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (30 g, 94%yield) as a light yellow oil.

[0201] Step 2: (2S, 4R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- [ (4-methylbenzenesulfonyl) oxy] pyrrolidine-2-carboxylic acid

[0202] A solution of 1-tert-butyl 2-methyl (2S, 4R) -4- [ (4-methylbenzenesulfonyl) oxy] pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (30.0 g, 75.1 mmol, 1.00 equiv. ) and LiOH (8.99 g, 376 mmol, 5.00 equiv. ) in MeOH (300 mL) and H2O (60 mL) was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The mixture was acidified to pH 3 with 3M HCl. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 x 100 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give (2S, 4R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- [ (4-methylbenzene-sulfonyl) oxy] pyrrolidine-2-carboxylic acid (23.0 g, crude) that was used without further purification.

[0203] Step 3: tert-butyl (2S, 4R) -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] -4- [ (4-methylbenzenesulfonyl) oxy] pyrrolidine-1-carboxylate

[0204] To a stirred mixture of (2S, 4R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- [ (4-methylbenzenesulfonyl) oxy] -pyrrolidine-2-carboxylic acid (1.5 g, 3.89 mmol, 1.00 equiv. ) and 5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} aniline (Intermediate 1) (1.41 g, 3.89 mmol, 1.00 equiv. ) in pyridine (30 mL) was added propanephosphonic acid cyclic anhydride (50%in EtOAc) (12.38 g, 19.46 mmol, 5.00 equiv. ) dropwise at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The mixture was neutralized to pH 7 with conc. HCl (50 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 x 100 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (1 / 1) , to afford tert-butyl (2S, 4R) -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] -4- [ (4-methylbenzenesulfonyl) oxy] pyrrolidine-1-carboxylate (2.3 g, 81%yield, 95.7%purity) . LC-MS (ES+) m / z: 730.20 (M+H) +.

[0205] Step 4: tert-butyl (2S, 4S) -4-azido-2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate

[0206] A solution of tert-butyl (2S, 4R) -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] -4- [ (4-methylbenzenesulfonyl) oxy] pyrrolidine-1-carboxylate (1.9 g, 2.60 mmol, 1.00 equiv. ) and NaN3 (0.22 g, 3.38 mmol, 1.30 equiv. ) in DMF (20 mL) was stirred at 80℃ overnight under nitrogen. The reaction was quenched with water (20 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 x 100 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5 / 1) , to afford tert-butyl (2S, 4S) -4-azido-2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (1.3 g, 83%yield) as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 601.10 (M+H) +.

[0207] Step 5: tert-butyl (2S, 4S) -4-azido-2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) (methyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate

[0208] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 4S) -4-azido-2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (1.3 g, 2.16 mmol, 1.00 equiv. ) and NaOH (0.17 g, 4.32 mmol, 2.00 equiv. ) in MeCN (13 mL) and toluene (13 mL) were added benzyltriethylammonium chloride (0.49 g, 2.16 mmol, 1.00 equiv. ) and dimethyl sulfate (0.33 g, 2.59 mmol, 1.20 equiv. ) dropwise at 0℃ under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h under nitrogen. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (aq. ) (100 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5 / 1) , to afford tert-butyl (2S, 4S) -4-azido-2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) (methyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (1.0 g, 75%yield) as a light-yellow oil. LC-MS (ES+) m / z: 615.15 (M+H) +.

[0209] Step 6: (2S, 4S) -4-azido-N- (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) -N-methylpyrrolidine-2-carboxamide

[0210] A mixture of tert-butyl (2S, 4S) -4-azido-2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) (methyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (1.00 g, 1.62 mmol, 1.00 equiv. ) and ZnBr2 (1.83 g, 8.12 mmol, 5.00 equiv. ) in DCM (10 mL) was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM (3 x 20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (1 / 1) , to afford (2S, 4S) -4-azido-N- (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) -N-methylpyrrolidine-2-carboxamide (750 mg, 90%yield) as a light-yellow oil. LC-MS (ES+) m / z: 515.15 (M+H) +.

[0211] Step 7: (4S, 6S) -4-azido-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one

[0212] A mixture of (2S, 4S) -4-azido-N- (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) -N-methylpyrrolidine-2-carboxamide (750 mg, 1.45 mmol, 1.00 equiv. ) and K2CO3 (603 mg, 4.36 mmol, 3.00 equiv. ) in NMP (8 mL) was stirred at 120℃ overnight under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with NMP (2 x 2 mL) . The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 10%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm) to give (4S, 6S) -4-azido-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one (200 mg, 29%yield, 65.6%purity) as a mixture of diastereomers. LC-MS (ES+) m / z: 479.10 (M+H) + (2 peaks) .

[0213] Step 8: (4S, 6S) -4-azido-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0214] A solution of NaIO4 (267 mg, 1.25 mmol, 3.00 equiv. ) and ruthenium (III) chloride (21.6 mg, 0.10 mmol, 0.25 equiv. ) in H2O (2 mL) was stirred at room temperature for 5 min under nitrogen. To the mixture was added (4S, 6S) -4-azido-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one (200 mg, 0.41 mmol, 1.00 equiv. ) in EtOAc (2 mL) dropwise over 5 min at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight then extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with H2O (3 x 2 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to give (4S, 6S) -4-azido-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo- [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (100 mg, 48%yield) as a mixture of diastereomers as a brown oil. LC-MS (ES+) m / z: 493.20 (M+H) + (2 peaks) .

[0215] Step 9: (4S, 6S, 15S) -4-amino-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione and (4S, 6S, 15R) -4-amino-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0216] A solution of (4S, 6S) -4-azido-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (30 mg, 0.061 mmol, 1.00 equiv. ) in THF (0.7 mL) and H2O (0.1 mL) was treated with PPh3 for 1 h at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred overnight at 60℃ under nitrogen. The mixture was allowed to cool to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product (15 mg) was purified by prep-HPLC (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30*150 mm, 5m; Mobile Phase A: water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 50%B to 80%B in 8 min; Wavelength: 254 nm / 220 nm) to give (4S, 6S, 15S) -4-amino-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (3.1 mg, 12%yield, 97.5%purity) and (4S, 6S, 15R) -4-amino-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (4.1 mg, 16.3%yield, 98.6%purity) .

[0217] Example 7: (4S, 6S, 15S) -4-amino-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0218] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H) , 7.42 -7.35 (m, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 5.33 (dd, J = 8.9, 7.2 Hz, 1H) , 3.76 (dd, J = 9.8, 8.6 Hz, 1H) , 3.54 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 3H) , ～3.4 (s, 3H obscured by water peak) 3.03 –2.87 (m, 2H) , 2.77 (dd, J = 15.1, 9.5 Hz, 1H) , 2.16 (br s, 2H) , 1.80 –1.70 (m, 2H) , 1.34 –1.25 (m, 4H) . LC-MS (ES+) m / z: 467.00 (M+H) +.

[0219] Example 8: (4S, 6S, 15R) -4-amino-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0220] 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.38 (s, 1H) , 7.58 –7.42 (m, 3H) , 7.30 (s, 1H) , 5.05 (ddd, J =8.3, 5.6, 2.0 Hz, 1H) , 3.66 (ddd, J = 9.5, 5.3, 3.0 Hz, 1H) , 3.15 (s, 3H) , 3.10 –2.99 (m, 3H) , 2.70 –2.58 (m, 1H) , 2.20 -2.10 (m, 1H) , 2.05 –1.88 (m, 2H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . LC-MS (ES+) m / z: 467.10 (M+H) +.

[0221] Example 9: (4S, 6S, 15S) -11-chloro-4-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 25) and Example 10: (4S, 6S, 15R) -11-chloro-4-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 18)

[0222] Step 1: (2S, 4S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] pyrrolidine-2-carboxylic acid

[0223] To a stirred solution of (2S, 4S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (5.00 g, 21.6 mmol, 1.00 equiv. ) and imidazole (3.39 g, 49.7 mmol, 2.30 equiv. ) in DMF (50 mL) was added TBDMSCl (4.89 g, 32.4 mmol, 1.50 equiv. ) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. The resulting mixture was diluted with EtOAc (150 mL) , washed with water (50 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to give (2S, 4S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] pyrrolidine-2-carboxylic acid (5.0 g, 67%yield) as a colourless oil.

[0224] Step 2: tert-butyl (2S, 4S) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate

[0225] To a stirred solution of (2S, 4S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -pyrrolidine-2-carboxylic acid (2.00g, 5.78 mmol, 1.00 equiv. ) and 5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} aniline (Intermediate 1) (2.10 g, 5.78 mmol, 1.00 equiv. ) in pyridine (20 mL) was added propanephosphonic acid cyclic anhydride (50%in EtOAc, 9.21 g, 28.9 mmol, 5.00 equiv. ) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was diluted with EtOAc (30 mL) , washed with water (20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to give tert-butyl (2S, 4S) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (1.80 g, 45%yield, 98.3%purity) as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 690.20 (M+H) +.

[0226] Step 3: tert-butyl (2S, 4S) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) (methyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate

[0227] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 4S) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (1.8 g, 2.61 mmol, 1 equiv. ) and dimethyl sulfate (0.39 g, 3.12 mmol, 1.20 equiv. ) in toluene (10 mL) and MeCN (10 mL) were added benzyltriethylammonium chloride (0.59 g, 2.60 mmol, 1.00 equiv. ) and NaOH (0.10 g, 2.60 mmol, 1.00 equiv. ) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with water / ice at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with water (20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to give tert-butyl (2S, 4S) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) (methyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (600 mg, 33%yield, 98.7%purity) . LC-MS (ES+) m / z: 704.25 (M+H) +.

[0228] Step 4: (2S, 4S) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -N- (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) -N-methylpyrrolidine-2-carboxamide

[0229] A solution of tert-butyl (2S, 4S) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) (methyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (600 mg, 0.85 mmol, 1.00 equiv. ) in DCM (6 mL) was treated with zinc bromide (575 mg, 2.55 mmol, 3.00 equiv. ) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with DCM (3 x 3 mL) and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to give (2S, 4S) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -N- (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) -N-methylpyrrolidine-2-carboxamide (500 mg, 97%yield, 98.8%purity) . LC-MS (ES+) m / z: 604.25 (M+H) +.

[0230] Step 5: (4S, 6S) -11-chloro-4-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one

[0231] A solution of (2S, 4S) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -N- (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) -N-methylpyrrolidine-2-carboxamide (500 mg, 0.82 mmol, 1.00 equiv. ) in NMP (6 mL) was treated with K2CO3 (228 mg, 1.65 mmol, 2 . 00 equiv. ) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 140℃ for 2 h. The resulting mixture was diluted with EtOAc (20 mL) , washed with water (3 x 6 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to give (4S, 6S) -11-chloro-4-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one (250 mg, 67%yield) as a mixture of diastereomers. LC-MS (ES+) m / z: 454.15 (M+H) + (2 peaks) .

[0232] Step 6: (4S, 6S) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one

[0233] To a stirred solution of (4S, 6S) -11-chloro-4-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one (250 mg, 0.551 mmol, 1.00 equiv. ) and imidazole (86.2 mg, 1.26 mmol, 2.30 equiv. ) in DMF (3 mL) was added TBDMSCl (124 mg, 0.82 mmol, 1.50 equiv. ) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. The resulting mixture was diluted with EtOAc (15 mL) , washed with water (3 x 5 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to give (4S, 6S) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one (250 mg, 80%yield) as a mixture of diastereomers. LC-MS (ES+) m / z: 568.15 (M+H) + (2 peaks) .

[0234] Step 7: (4S, 6S) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0235] To a stirred solution of (4S, 6S) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one (250 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv. ) in EtOAc (2.5 mL) was added ruthenium (III) chloride (4.56 mg, 0.022 mmol, 0.05 equiv. ) in H2O (2.5 mL) dropwise at 0℃ under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 2 h under nitrogen. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 5 mL) . The combined organic layers were washed with water (5 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min;

[0236] detector, UV 254 nm) to give (4S, 6S) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (100 mg, 39%yield, 97.3%purity) as a mixture of diastereomers. LC-MS (ES+) m / z: 582.20 (M+H) + (2 peaks) .

[0237] Step 8: (4S, 6S) -11-chloro-4-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0238] A solution of (4S, 6S) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (100 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv. ) and ammonium fluoride (0.5M in MeOH, 2 mL) was stirred at 60℃ for 2 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMF (3 mL) and purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to give (4S, 6S) -11-chloro-4-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (60 mg, 75%yield) as a mixture of diastereomers. LC-MS (ES+) m / z: 468.25 (M+H) +.

[0239] Step 9: (4S, 6S, 15S) -11-chloro-4-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione and (4S, 6S, 15R) -11-chloro-4-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0240] (4S, 6S) -11-chloro-4-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (15 mg, 0.032 mmol, 1 equiv. ) was purified by prep. -HPLC (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. ) to afford (4S, 6S, 15S) -11-chloro-4-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (2 mg, 12%yield, 91.0%purity) and (4S, 6S, 15R) -11-chloro-4-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (1.3 mg, 7.9%yield, 91.0%purity) .

[0241] Example 9: (4S, 6S, 15S) -11-chloro-4-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0242] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H) , 7.42 –7.30 (m, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 6.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 5.29 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H) , 4.55 (td, J = 9.3, 6.6 Hz, 1H) , 3.57 –3.48 (m, 1H) , 3.31 (s, 3H) 3.09 –2.92 (m, 2H) , 2.77 (dd, J = 15.0, 9.4 Hz, 1H) , 1.88 –1.69 (m, 2H) , 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.30 -1.22 (m, 1H) . LC-MS (ES+) m / z: 468.15 (M+H) +.

[0243] Example 10: (4S, 6S, 15R) -11-chloro-4-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0244] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.55 (s, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 5.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.77 (t, J = 8 Hz, 1H) , 4.40 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H) , 3.07 –2.98 (m, 5H) , 2.95 –2.87 (m, 2H) , 2.60 –2.50 (m, 1H) , 2.02 –1.80 (m, 3H) , 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H) . LC-MS (ES+) m / z: 468.15 (M+H) +.

[0245] Example 11: (4S, 5S, 6S, 15S) -11-chloro-20- (difluoromethyl) -4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 28) and Example 12: (4S, 5S, 6S, 15R) -11-chloro-20- (difluoromethyl) -4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 19)

[0246] Step 1: 2, 6-dichloropyridine-4-carbaldehyde

[0247] A solution of (2, 6-dichloropyridin-4-yl) methanol (20.00 g, 112.4 mmol, 1.00 equiv. ) in DCM (400 mL) was treated with Dess–Martin periodinane (52.42 g, 123.6 mmol, 1.10 equiv. ) at 0℃for 30 min. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h under air. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM (3 x 150 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1) , to afford 2, 6-dichloropyridine-4-carbaldehyde (18.0 g, 91%yield) .

[0248] Step 2: 2, 6-dichloro-4- (difluoromethyl) pyridine

[0249] A solution of 2, 6-dichloropyridine-4-carbaldehyde (18.0 g, 102.3 mmol, 1.00 equiv. ) in DCM (200 mL) was treated with DAST (32.97 g, 204.5 mmol, 2.00 equiv. ) at -78℃ for 15 min under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 4 h under nitrogen. The reaction was quenched with water / ice at 0℃. The mixture was basified to pH 8 with sat. aq. NaHCO3. The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 150 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 x 20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography, eluting with PE / EtOAc (12: 1) , to afford 2, 6-dichloro-4- (difluoromethyl) pyridine (17 g, 84%yield) as a light-yellow oil.

[0250] Step 3: diethyl 2- (6-chloro-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) malonate

[0251] To a stirred solution / mixture of 2, 6-dichloro-4- (difluoromethyl) pyridine (17 g, 85.86 mmol, 1.00 equiv. ) and diethyl malonate (20.63 g, 128.8 mmol, 1.50 equiv. ) in DMF (170 mL) was added Cs2CO3 (55.95 g, 171.7 mmol, 2.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 100℃ overnight under nitrogen. The resulting mixture was diluted with EtOAc (3 x 150 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 x 200 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography, eluting with PE / EtOAc (6: 1) , to afford diethyl 2- (6-chloro-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) malonate (20.0 g, 72%yield) as a light-yellow oil.

[0252] Step 4: diethyl 2- (6-chloro-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) -2- (2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) propyl) malonate

[0253] A solution of 1- (1-bromopropan-2-yl) -4-chloro-2-nitrobenzene (15 g, 53.85 mmol, 1.00 equiv. ) and diethyl 2- (6-chloro-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) malonate (17.32 g, 53.85 mmol, 1.00 equiv. ) in DMF (150 mL) was treated with K2CO3 (14.89 g, 107.7 mmol, 2.00 equiv. ) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 80℃ overnight under nitrogen. The resulting mixture was diluted with EtOAc (3 x 150 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 x 200 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography, eluting with PE / EtOAc (8: 1) , to afford diethyl 2- (6-chloro-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) -2- (2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) propyl) malonate (15.0 g, 54%yield, 94.0%purity) as a yellow oil. LC-MS (ES+) m / z: 519.20 (M+H) +.

[0254] Step 5: 2-chloro-6- (3- (4-chloro-2-nitrophenyl) butyl) -4- (difluoromethyl) pyridine

[0255] A solution of diethyl 2- (6-chloro-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) -2- (2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) propyl) malonate (15 g, 28.88 mmol, 1.00 equiv. ) in tert-butanol (150 mL) was treated with LiOH. H2O (6.06 g, 144.42 mmol, 5 equiv. ) at 0℃ for 30 min. The resulting mixture was stirred at room temperature for 6 h under air. The mixture was acidified to pH 1 with conc. HCl. The resulting mixture was stirred at 80℃ overnight under nitrogen. The mixture was basified to pH 8 with sat. aq. NaHCO3. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 x 10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to afford 2-chloro-6- (3- (4-chloro-2-nitrophenyl) butyl) -4- (difluoromethyl) pyridine (7.0 g, 65%yield, 92.9%purity) as a yellow oil. LC-MS (ES+) m / z: 374.95 (M+H) +.

[0256] Step 6: 5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} aniline

[0257] A solution of 2-chloro-6- [3- (4-chloro-2-nitrophenyl) butyl] -4- (difluoromethyl) pyridine (8 g, 21.32 mmol, 1.00 equiv. ) in EtOH (80 mL) and H2O (16 mL) was treated with Fe (5.95 g, 106.6 mmol, 5 equiv. ) and ammonium chloride (11.41 g, 213.2 mmol, 10.0 equiv. ) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 80℃ for 4 h under air. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with MeOH (3 x 50 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverses-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to afford 5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} aniline (6.8 g, 92%yield, 94.6%purity) as a light brown oil. LC-MS (ES+) m / z: 345.00 (M+H) +.

[0258] Step 7: tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate

[0259] A solution of (3aS, 4S, 6aR) -5- (tert-butoxycarbonyl) -2, 2-dimethyl-tetrahydro- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxylic acid (3.99 g, 13.90 mmol, 1.2 equiv. ) in pyridine (20 mL) was treated with 5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} aniline (4.0 g, 11.5 mmol, 1.00 equiv. ) at 0℃ for 10 min under nitrogen followed by the addition of propanephosphonic acid cyclic anhydride (50%in EtOAc, 18.43 g, 28.97 mmol, 2.5 equiv. ) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 61 h under nitrogen. The resulting mixture was diluted with EtOAc (300 mL) , washed with 2M HCl (2 x 100 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to afford tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (7.00 g, 98%yield, 94.6%purity) .

[0260] Step 8: tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) (methyl-d3) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate

[0261] A solution of tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (7.00 g, 11.39 mmol, 1.00 equiv. ) in DMF (70 mL) was treated with NaH (60%, 0.68 g, 17.09 mmol, 1.50 equiv. ) at 0℃ for 30 min under nitrogen and then stirred for a further 30 min. Iodomethane-d3 (2.48 g, 17.09 mmol, 1.5 equiv. ) was then added dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h under nitrogen. The reaction was quenched by the addition of sat. aq. NH4Cl (10 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 x 10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) (methyl-d3) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (7.0 g crude) .

[0262] Step 9: (3aS, 4S, 6aR) -N- (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) -2, 2-dimethyl-N- (methyl-d3) tetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide

[0263] A solution of tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) (methyl-d3) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (7.0 g, 11.08 mmol, 1.00 equiv. ) in DCM (70 mL) was treated with zinc bromide (12.48 g, 55.42 mmol, 5.00 equiv. ) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 h under air. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM (3 x 30 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to afford (3aS, 4S, 6aR) -N- (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) -2, 2-dimethyl-N- (methyl-d3) tetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (5.0 g, 85%yield, 95.7%purity) as a mixture of diastereomers. LC-MS (ES+) m / z: 531.00 and 531.05 (M+H) + (2 peaks) .

[0264] Step 10: (4R, 8S, 9S) -14-chloro-23- (difluoromethyl) -11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaen-10-one

[0265] A solution of (3aS, 4S, 6aR) -N- (5-chloro-2- (4- (6-chloro-4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) phenyl) -2, 2-dimethyl-N- (methyl-d3) tetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (5.00g, 9.41 mmol, 1.00 equiv. ) in NMP (100 mL) was treated with K2CO3 (3.90 g, 28.22 mmol, 3.00 equiv. ) under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 130℃ for 3 days under nitrogen. The resulting mixture was diluted with EtOAc (300 mL) , washed with water (3 x 100 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to afford (4R, 8S, 9S) -14-chloro-23- (difluoromethyl) -11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaen-10-one (2.60 g, 56%yield, 98.3%purity) . LC-MS (ES+) m / z: 495.30 (M+H) +.

[0266] Step 11: (4S, 8S, 9S) -14-chloro-23- (difluoromethyl) -11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaene-3, 10-dione

[0267] A solution of (4R, 8S, 9S) -14-chloro-23- (difluoromethyl) -11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaen-10-one (500 mg, 1.01 mmol, 1.00 equiv. ) in EtOAc (30 mL) and H2O (30 mL) was treated with trichlororuthenium hydrate (0.02 g, 0.101 mmol, 0.100 equiv. ) at 0℃, followed by the addition of NaIO4 (1.08 g, 5.050 mmol, 5 equiv. ) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under air. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with H2O (3 x 10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to afford (4S, 8S, 9S) -14-chloro-23- (difluoromethyl) -11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] -pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaene-3, 10-dione (100 mg, 19%yield, 91.7%purity) . LC-MS (ES+) m / z: 509.30 (M+H) +.

[0268] Step 12: (4S, 5S, 6S, 15S) -11-chloro-20- (difluoromethyl) -4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione and (4S, 5S, 6S, 15R) -11-chloro-20- (difluoromethyl) -4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0269] A mixture of (4S, 8S, 9S) -14-chloro-23- (difluoromethyl) -11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaene-3, 10-dione (100 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv. ) and (2R, 3S) -butane-1, 2, 3, 4-tetrol (95.97 mg, 0.79 mmol, 2.00 equiv. ) in MeCN (2 mL) was stirred at room temperature for 2 min under air. Boron trifluoride in diethyl ether (46.5%, 360 mg, 1.18 mmol, 3.00 equiv. ) was then added dropwise at room temperature under air. The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 h under air. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to afford (4S, 5S, 6S, 15S) -11-chloro-20- (difluoromethyl) -4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (2.8 mg, 3.3%yield, 99.3%purity) and (4S, 5S, 6S, 15R) -11-chloro-20- (difluoromethyl) -4,5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (3.2 mg, 3.5%yield, 97.1%purity) .

[0270] Example 11: (4S, 5S, 6S, 15S) -11-chloro-20- (difluoromethyl) -4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0271] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H) , 7.44 –7.32 (m, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 7.07 (t, J =55.2 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 5.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.48 –5.43 (m, 2H) , 4.76 (q, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.46 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H) , 3.63 (dq, J = 13.5, 7.1 Hz, 1H) , 2.87 (dd, J = 14.5, 7.8 Hz, 1H) , 2.71 (dd, J = 14.7, 9.9 Hz, 1H) , 1.78 (ddd, J = 12.7, 10.8, 7.7 Hz, 1H) , 1.33 –1.14 (m, 5H) . LC-MS (ES+) m / z: 469.10 (M+H) +.

[0272] Example 12: (4S, 5S, 6S, 15R) -11-chloro-20- (difluoromethyl) -4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0273] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H) , 7.55 (s, 3H) , 7.20 (s, 1H) , 7.10 (t, J = 55.2 Hz, 1H) , 5.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 5.32 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 5.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.33 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.13 (dd, J = 9.9, 6.7 Hz, 1H) , 3.09 –2.74 (m, 3H) , 2.12 –1.82 (m, 2H) , 1.22 (d, J =6.9 Hz, 3H) . LC-MS (ES+) m / z: 469.10 (M+H) +.

[0274] Example 13: (5S, 6S, 15S) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 26) and Example 14: (5S, 6S, 15R) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 20)

[0275] Step 1: 1-tert-butyl 2-methyl (2S, 3S) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[0276] To a stirred solution of 1-tert-butyl 2-methyl (2S, 3S) -3-hydroxypyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (5.00 g, 20.4 mmol, 1.00 equiv. ) and TBDMSCl (6.14 g, 40.7 mmol, 2.00 equiv. ) in DCM (50 mL) was added imidazole (5.55 g, 81.5 mmol, 4.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The residue was purified by column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1) , to afford 1-tert-butyl 2-methyl (2S, 3S) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (5.00 g, 68%yield) as a colourless oil.

[0277] Step 2: (2S, 3S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] pyrrolidine-2-carboxylic acid

[0278] To a stirred solution of 1-tert-butyl 2-methyl (2S, 3S) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (5.00 g, 13.9 mmol, 1.00 equiv. ) in MeOH (25 mL) and H2O (25 mL) was added LiOH. H2O (2.92 g, 69.6 mmol, 5.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h under nitrogen then acidified to pH 2 with aq. HCl. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with aq. NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give (2S, 3S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] pyrrolidine-2-carboxylic acid (4.00 g, 83%yield) as a colourless oil.

[0279] Step 3: tert-butyl (2S, 3S) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate

[0280] To a stirred solution of 5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} aniline (2.00 g, 5.50 mmol, 1.00 equiv. ) (Intermediate 1) and (2S, 3S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] pyrrolidine-2-carboxylic acid (1.90 g, 5.50 mmol, 1.00 equiv. ) in pyridine (20 mL) was added propanephosphonic acid cyclic anhydride (50%in EtOAc, 17.5 g, 27.5 mmol, 5.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h under nitrogen. The reaction was poured into 0.5M HCl (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with aq. NaCl (30 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford tert-butyl (2S, 3S) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (3.00 g, 79%yield, 99.2%purity) as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 712.20 (M+Na) +.

[0281] Step 4: tert-butyl (2S, 3S) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) (methyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate

[0282] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 3S) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (3.00 g, 4.34 mmol, 1.00 equiv. ) and dimethyl sulfate (0.66 g, 5.21 mmol, 1.20 equiv. ) in toluene (30 mL) were added benzyltriethylammonium chloride (0.10 g, 0.434 mmol, 0.10 equiv) and NaOH (0.17 g, 4.34 mmol, 1.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h under nitrogen. The reaction was quenched with water (30 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with aq. NaCl (30 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford tert-butyl (2S, 3S) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) (methyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (2.50 g, 82%yield, 97.4%purity) as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 726.15 (M+Na) +.

[0283] Step 5: (2S, 3S) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -N- (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) -N-methylpyrrolidine-2-carboxamide

[0284] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 3S) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) (methyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (2.50 g, 3.54 mmol, 1.00 equiv. ) in DCM (25 mL) was added zinc bromide (3.99 g, 17.7 mmol, 5.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM (3 x 20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford (2S, 3S) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -N- (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) -N-methylpyrrolidine-2-carboxamide (2.00 g, 93%yield, 95.9%purity) as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 604.15 (M+H) +.

[0285] Step 6: (5S, 6S) -5- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one

[0286] To a stirred solution of (2S, 3S) -3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -N- (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) -N-methylpyrrolidine-2-carboxamide (2.00 g, 3.31 mmol, 1.00 equiv. ) in NMP (200 mL) was added K2CO3 (1.37 g, 9.92 mmol, 3.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 140℃ for 12 h under nitrogen. The reaction was quenched with water (200 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with aq.NaCl (30 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford (5S, 6S) -5- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one (1.50 g, 80%yield) as a colourless oil.

[0287] Step 7: (5S, 6S) -5- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0288] To a stirred solution of (5S, 6S) -5- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one (1.00 g, 1.76 mmol, 1.00 equiv. ) in EtOAc (5 mL) and H2O (5 mL) were added NaIO4 (1.88 g, 8.80 mmol, 5.00 equiv. ) and trichlororuthenium hydrate (0.04 g, 0.176 mmol, 0.10 equiv. ) at 0℃ under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with EtOAc (3 x 3 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm; RT1 (min) ) to afford (5S, 6S) -5- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2,8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (600 mg, 59%yield, 97.3%purity) as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 582.05 (M+H) + (2 peaks) .

[0289] Step 8: (5S, 6S, 15S) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione and (5S, 6S, 15R) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0290] To a stirred solution of (5S, 6S) -5- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (400 mg, 0.687 mmol, 1.00 equiv. ) in MeOH (40 mL) was added ammonium fluoride (127 mg, 3.44 mmol, 5.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 60℃ for 3 h under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with MeOH (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (400 mg) was purified by Prep. HPLC (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford (5S, 6S, 15S) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (18.5 mg, 5.7%yield, 99.3%purity) and (5S, 6S, 15S) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (16.3 mg, 5.0%yield, 99.2%purity) .

[0291] Example 13: (5S, 6S, 15S) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0292] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H) , 7.42 –7.32 (m, 4H) , 6.13 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 5.16 (s, 1H) , 4.60 (br s, 1H) , 3.67 –3.50 (m, 1H) , 3.32 (s, 3H) , 3.06 –2.76 (m, 3H) , 2.56 –2.50 (m, 1H) , 1.82 –1.66 (m, 1H) , 1.40 –1.25 (m, 4H) . LC-MS (ES+) m / z: 468.10 (M+H) +.

[0293] Example 14: (5S, 6S, 15R) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0294] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.55 (s, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 5.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 4.90 (s, 1H) , 4.52 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.06 (s, 3H) , 3.06 –2.97 (m, 4H) , 2.38 (d, J = 17.4 Hz, 1H) , 2.07 –1.91 (m, 2H) , 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . LC-MS (ES+) m / z: 467.95 (M+H) +.

[0295] Example 15: (4S, 5S, 6S, 15S) -11-fluoro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 29) and Example 16: (4S, 5S, 6S, 15R) -11-fluoro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 21)

[0296] Step 1: diethyl 2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -2-methylmalonate

[0297] To a stirred solution of diethyl 2-methylmalonate (32.85 g, 188.6 mmol, 1.20 equiv. ) in DMF (250 mL) was added NaH (60%in oil, 8.62 g, 215.3 mmol, 1.37 equiv. ) portion-wise at 0℃under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 30 min under nitrogen. To the mixture was added 1, 4-difluoro-2-nitrobenzene (25.0 g, 157.1 mmol, 1.00 equiv. ) at 0℃. The resulting mixture was stirred at 70℃ for 3 h. The reaction was poured into water (250 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 300 mL) . The combined organic layers were washed with aq. NaCl (300 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in diethyl 2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -2-methylmalonate (30.0 g, 61%yield, 80%purity) as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 314.10 (M+H) +.

[0298] Step 2: 2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) propanoic acid

[0299] A solution of diethyl 2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -2-methylmalonate (29.0 g, 92.57 mmol, 1.00 equiv. ) in H2SO4 (30 mL) , AcOH (10 mL) and H2O (70 mL) was stirred at room temperature for 5 h under nitrogen. The reaction was poured into water (300 mL) at room temperature. The mixture was basified to pH 10 with sat. aq. Na2CO3. The aqueous layer was extracted with DCM (3 x 300 mL) . The aqueous layer was acidified to pH 1 with HCl (aq. ) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 300 mL) . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) propanoic acid (15.0 g, 76%yield, 90%purity) .

[0300] Step 3: 2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) propan-1-ol

[0301] To a stirred solution of 2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) propanoic acid (15.0 g, 70.4 mmol, 1.00 equiv. ) in THF (150 mL) was added borane-tetrahydrofuran complex (1.0M in THF) (352 mL, 352 mmol, 5.00 equiv. ) dropwise at 0℃ under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h under nitrogen. The reaction was quenched with MeOH (100 mL) at 0℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1) , to afford 2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) propan-1-ol (13.0 g, 93%yield) as a colourless oil.

[0302] Step 4: 1- (1-bromopropan-2-yl) -4-fluoro-2-nitrobenzene

[0303] To a stirred solution of 2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) propan-1-ol (13.0 g, 65.3 mmol, 1.00 equiv. ) and PPh3 (18.8 g, 71.8 mmol, 1.10 equiv. ) in THF (130 mL) was added tetrabromomethane (23.8 g, 71.8 mmol, 1.10 equiv. ) dropwise at 0℃ under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 4 h under nitrogen. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1) , to afford 1- (1-bromopropan-2-yl) -4-fluoro-2-nitrobenzene (10.0 g, 58%yield) as a colourless oil.

[0304] Step 5: diethyl 2- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -2- (2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) propyl) malonate

[0305] To a stirred solution of diethyl 2- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) malonate (Intermediate 1, Step 4) (10.0, 29.4 mmol, 1.00 equiv. ) and 1- (1-bromopropan-2-yl) -4-fluoro-2-nitrobenzene (9.26 g, 35.3 mmol, 1.20 equiv. ) in DMF (100 mL) was added K2CO3 (12.21 g, 88.3 mmol, 3.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 80℃ overnight under nitrogen. The reaction was poured into water (200 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with NaCl (100 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1) , to afford diethyl 2- (6-chloro-4-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -2- (2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) propyl) malonate (5.00g, 33%yield) . LC-MS (ES+) m / z: 543.15 (M+Na) +.

[0306] Step 6: 2-chloro-6- [3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) butyl] -4- (trifluoromethyl) pyridine

[0307] To a stirred solution of diethyl 2- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -2- (2- (4-fluoro-2-nitrophenyl) propyl) malonate (5.00 g, 9.60 mmol, 1.00 equiv. ) in tert-butanol (50 mL) , and H2O (10 mL) was added LiOH. H2O (1.15 g, 48.0 mmol, 5.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 h under nitrogen. To the mixture was added conc. HCl (10 mL) dropwise over 30 min at room temperature. The resulting mixture was stirred at 80℃ overnight. The mixture was basified to pH 10 with sat. aq. NaHCO3. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with aq. NaCl (30 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1) , to afford 2-chloro-6- [3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) butyl] -4- (trifluoromethyl) pyridine (2.00 g, 55%yield, 98.2%purity) as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 376.95 (M+H) +.

[0308] Step 7: 2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} -5-fluoroaniline

[0309] To a stirred solution of 2-chloro-6- [3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) butyl] -4- (trifluoromethyl) pyridine (2.00 g, 5.31 mmol, 1.00 equiv. ) and ammonium chloride (2.84 g, 53.1 mmol, 10.0 equiv. ) in EtOH (20 mL) was added Fe (1.48 g, 26.5 mmol, 5.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 80℃ for 2 h under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with EtOH (20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford 2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} -5-fluoroaniline (1.50 g, 81%yield, 95.4%purity) as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 347.00 (M+H) +.

[0310] Step 8: tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) -5-fluorophenyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate

[0311] To a stirred solution of 2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} -5-fluoroaniline (1.50 g, 4.32 mmol, 1.00 equiv. ) and (3aS, 4S, 6aR) -5- (tert-butoxycarbonyl) -2, 2-dimethyl-tetrahydro- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxylic acid (1.37 g, 4.76 mmol, 1.10 equiv. ) in pyridine (15 mL) was added propanephosphonic acid cyclic anhydride (50%in EtOAc, 13.8 g, 21.6 mmol, 5.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The reaction was poured into aq. HCl (0.5M, 100 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with aq. NaCl (20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) -5-fluorophenyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (1.50 g, 56%yield, 97.3%purity) as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 616.10 (M+H) +.

[0312] Step 9: tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) -5-fluorophenyl) (methyl-d3) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate

[0313] To a stirred solution of tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) -5-fluorophenyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (1.50 g, 2.43 mmol, 1.00 equiv. ) in DMF (15 mL) was added NaH (60%, 0.12 g, 4.87 mmol, 2.00 equiv. ) portion-wise at 0℃ under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 0.5 h under nitrogen. To the above mixture was added iodomethane-d3 (0.53 g, 3.65 mmol, 1.50 equiv. ) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction was poured into water (50 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with aq. NaCl (20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) -5-fluorophenyl) (methyl-d3) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (1.20 g, 78%yield, 92.1%purity) as a mixture of diastereomers as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 633.20 and 633.25 (M+H) + (2 peaks) .

[0314] Step 10: (3aS, 4S, 6aR) -N- (2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) -5-fluorophenyl) -2, 2-dimethyl-N- (methyl-d3) tetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide

[0315] To a stirred solution of tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) -5-fluorophenyl) (methyl-d3) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (1.20 g, 1.89 mmol, 1.00 equiv. ) in DCM (12 mL) was added zinc bromide (2.13 g, 9.47 mmol, 5.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM (3 x 20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford (3aS, 4S, 6aR) -N- (2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) -5-fluorophenyl) -2, 2-dimethyl-N- (methyl-d3) tetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (900 mg, 89%yield) as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 533.20 (M+H) + (2 peaks) .

[0316] Step 11: (4R, 8S, 9S) -14-fluoro-11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaen-10-one

[0317] To a stirred solution of (3aS, 4S, 6aR) -N- (2- (4- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) butan-2-yl) -5-fluorophenyl) -2, 2-dimethyl-N- (methyl-d3) tetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (900 mg, 1.69 mmol, 1.00 equiv. ) in NMP (90 mL) was added K2CO3 (700 mg, 5.07 mmol, 3.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 140℃ overnight under nitrogen. The reaction was poured into water (50 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 x 30 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford (4R, 8S, 9S) -14-fluoro-11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaen-10-one (500 mg, 60%yield, 99.6%purity) as a mixture of diastereomers. LC-MS (ES+) m / z: 497.00 (M+H) +(2 peaks) .

[0318] Step 12: (4S, 8S, 9S) -14-fluoro-11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaene-3, 10-dione

[0319] To a stirred solution of (4R, 8S, 9S) -14-fluoro-11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaen-10-one (400 mg, 0.806 mmol, 1.00 equiv. ) in H2O (2 mL) and EtOAc (2 mL) were added NaIO4 (862 mg, 4.03 mmol, 5.00 equiv. ) and trichlororuthenium hydrate (18.16 mg, 0.081 mmol, 0.10 equiv. ) dropwise at 0℃ under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The reaction was quenched with water (5 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford (4S, 8S, 9S) -14-fluoro-11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaene-3, 10-dione (150 mg, 36%yield) as a mixture of diastereomers. LC-MS (ES+) m / z: 511.20 (M+H) + (2 peaks) .

[0320] Step 13: (4S, 5S, 6S, 15S) -11-fluoro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione and (4S, 5S, 6S, 15R) -11-fluoro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0321] To a stirred solution of (4S, 8S, 9S) -14-fluoro-11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaene-3, 10-dione (150 mg, 0.294 mmol, 1.00 equiv. ) in MeCN (2 mL) were added (2R, 3S) -butane-1, 2, 3, 4-tetrol (72 mg, 0.588 mmol, 2.00 equiv. ) and boron trifluoride diethyl etherate (125 mg, 0.882 mmol, 3.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h under nitrogen. The crude product was purified by Chiral-HPLC (Column: CHIRAL ART Cellulose-SZ, 3*25 cm, 5 μm; Mobile Phase A: hexane (0.1%TFA) , Mobile Phase B: EtOH; Flow rate: 40 mL / min; Gradient: isocratic 50; Wavelength: 210 / 290 nm; Sample Solvent: EtOH; Injection volume: 0.3 mL) to afford (4S, 5S, 6S, 15S) -11-fluoro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (18.6 mg, 13%yield, 95.0%purity) and (4S, 5S, 6S, 15R) -11-fluoro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo- [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (17.1 mg, 12%yield, 97.7%purity) .

[0322] Example 15: (4S, 5S, 6S, 15S) -11-fluoro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0323] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.16 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H) , 6.96 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H) , 5.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.48 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 4.79 (q, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.50 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 1H) , 3.62 (dd, J = 10.7, 6.9 Hz, 1H) , 2.96 (dd, J = 14.6, 7.7 Hz, 1H) , 2.80 –2.65 (m, 1H) , 1.88 –1.77 (m, 1H) , 1.40 –1.19 (m, 4H) . LC-MS (ES+) m / z: 471.10 (M+H) +.

[0324] Example 16: (4S, 5S, 6S, 15R) -11-fluoro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0325] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H) , 7.56 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.42 –7.28 (m, 2H) , 5.60 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 5.35 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 5.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.37 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.16 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H) , 3.08 -2.87 (m, 3H) , 2.09 –1.88 (m, 2H) , 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . LC-MS (ES+) m / z: 471.05 (M+H) +.

[0326] Example 17: (4S, 6S, 15S) -11-chloro-8, 15-dimethyl-4- (methylamino) -20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 27) and Example 18: (4S, 6S, 15R) -11-chloro-8, 15-dimethyl-4- (methylamino) -20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 22)

[0327] Step 1: 1-tert-butyl 2-methyl (2S, 4S) -4- { [ (benzyloxy) carbonyl] amino} pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[0328] To a stirred solution of 1-tert-butyl 2-methyl (2S, 4S) -4-aminopyrrolidine-1, 2-dicarboxylate hydrochloride (10.0 g, 35.62 mmol, 1.00 equiv. ) in 1, 4-dioxane (50 mL) and H2O (10 mL) were added Na2CO3 (7.55 g, 71.22 mmol, 2.00 equiv. ) and benzyl chloroformate (9.11 g, 53.43 mmol, 1.50 equiv. ) at 0℃ under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The reaction was quenched with water (100 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford 1-tert-butyl 2-methyl (2S, 4S) -4- { [ (benzyloxy) carbonyl] amino} pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (10.0 g, 74%yield) as a colourless oil.

[0329] Step 2: (2S, 4S) -4- { [ (benzyloxy) carbonyl] amino} -1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid

[0330] To a stirred solution of 1-tert-butyl 2-methyl (2S, 4S) -4- { [ (benzyloxy) carbonyl] amino} -pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (5.50 g, 14.5 mmol, 1.00 equiv. ) in MeOH (25 mL) and H2O (25 mL) was added LiOH. H2O (3.05 g, 72.7 mmol, 5.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h under nitrogen. The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give (2S, 4S) -4- { [ (benzyloxy) carbonyl] amino} -1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid (3.00 g) as a colourless oil. The crude product was used directly in the next step without further purification.

[0331] Step 3: tert-butyl (2S, 4S) -4- { [ (benzyloxy) carbonyl] amino} -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate

[0332] To a stirred solution of 5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} aniline (Intermediate 1) (1.70 g, 4.68 mmol, 1.00 equiv. ) in pyridine (20 mL) were added (2S, 4S) -4- { [ (benzyloxy) carbonyl] amino} -1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid (1.71 g, 4.68 mmol, 1.00 equiv. ) and propanephosphonic acid cyclic anhydride (50%in EtOAc) (15.0 g, 23.4 mmol, 5.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The reaction was poured into HCl (aq. ) . (0.5M, 100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; wavelength: 254 / 220 nm) to afford tert-butyl (2S, 4S) -4- { [ (benzyloxy) carbonyl] amino} -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (2.20 g, 66%yield, 87.2%purity) as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 709.25 (M+H) +.

[0333] Step 4: tert-butyl (2S, 4S) -4- { [ (benzyloxy) carbonyl] (methyl) amino} -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) (methyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate

[0334] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 4S) -4- { [ (benzyloxy) carbonyl] amino} -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (2.20 g, 3.10 mmol, 1.00 equiv. ) and dimethyl sulfate (0.47 g, 3.72 mmol, 1.20 equiv. ) in toluene (11 mL) and MeCN (11 mL) were added benzyltriethylammonium chloride (0.71 g, 3.10 mmol, 1.00 equiv. ) and NaOH (0.12 g, 3.10 mmol, 1.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h under nitrogen. The reaction was quenched with water (50 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; wavelength: 254 / 220 nm) to give tert-butyl (2S, 4S) -4- { [ (benzyloxy) carbonyl] (methyl) amino} -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) (methyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (1.50 g, 66%yield, 93.8%purity) as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 737.15 (M+H) +.

[0335] Step 5: benzyl N- [ (3S, 5S) -5- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) (methyl) carbamoyl] pyrrolidin-3-yl] -N-methylcarbamate

[0336] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 4S) -4- { [ (benzyloxy) carbonyl] (methyl) amino} -2- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) (methyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (1.50 g, 2.03 mmol, 1.00 equiv. ) in DCM (15 mL) was added zinc bromide (2.29 g, 10.12 mmol, 5.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM (3 x 20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; wavelength: 254 / 220 nm) to afford benzyl N- [ (3S, 5S) -5- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) (methyl) carbamoyl] pyrrolidin-3-yl] -N-methylcarbamate (1.00 g, 77%yield, 98.5%purity) as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 637.25 (M+H) +.

[0337] Step 6: benzyl N- [ (4S, 6S) -11-chloro-8, 15-dimethyl-7-oxo-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-4-yl] -N-methylcarbamate

[0338] To a stirred solution of benzyl N- [ (3S, 5S) -5- [ (5-chloro-2- {4- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl} phenyl) (methyl) carbamoyl] pyrrolidin-3-yl] -N-methylcarbamate (1.00 g, 1.57 mmol, 1.00 equiv. ) in NMP (100 mL) was added K2CO3 (0.65 g, 4.71 mmol, 3.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 140℃ for 12 h under nitrogen. The reaction was quenched with water (20 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford benzyl N- [ (4S, 6S) -11-chloro-8, 15-dimethyl-7-oxo-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-4-yl] -N-methylcarbamate (600 mg, 64%yield) as a mixture of 2 diastereomers. LC-MS (ES+) m / z: 601.25 (M+H) + (2 peaks) .

[0339] Step 7: benzyl N- [ (4S, 6S) -11-chloro-8, 15-dimethyl-3, 7-dioxo-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-4-yl] -N-methylcarbamate

[0340] To a stirred solution of benzyl N- [ (4S, 6S) -11-chloro-8, 15-dimethyl-7-oxo-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-4-yl] -N-methylcarbamate (400 mg, 0.665 mmol, 1.00 equiv. ) in EtOAc (4 mL) and H2O (5 mL) were added NaIO4 (712 mg, 3.33 mmol, 5.00 equiv. ) and trichlororuthenium hydrate (15.0 mg, 0.067 mmol, 0.10 equiv. ) at 0℃ under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with EtOAc (3 x 3 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford benzyl N- [ (4S, 6S) -11-chloro-8, 15-dimethyl-3, 7-dioxo-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-4-yl] -N-methylcarbamate (200 mg, 49%yield, 92.7%purity) as a mixture of 2 diastereomers. LC-MS (ES+) m / z: 615.25 (M+H) + (2 peaks) .

[0341] Step 8: (4S, 6S, 15S) -11-chloro-8, 15-dimethyl-4- (methylamino) -20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione and (4S, 6S, 15R) -11-chloro-8, 15-dimethyl-4- (methylamino) -20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0342] A solution of benzyl N- [ (4S, 6S) -11-chloro-8, 15-dimethyl-3, 7-dioxo-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-4-yl] -N-methylcarbamate (100 mg, 0.163 mmol, 1.00 equiv. ) in hydrogen bromide-acetic acid solution (1 mL) was stirred at rt for 2 h under nitrogen. The mixture was basified with sat. aq. NaHCO3. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chiral-HPLC (Column: CHIRAL ART Cellulose-SZ, 3*25 cm, 5 μm; Mobile Phase A: hexane (0.1%TFA) , Mobile Phase B: EtOH; Flow rate: 40 mL / min; Gradient: isocratic 50; Wavelength: 210 / 290 nm; Sample solvent: EtOH; Injection volume: 0.3 mL; Number Of Runs: 7) to afford (4S, 6S, 15S) -11-chloro-8, 15-dimethyl-4- (methylamino) -20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (11 mg, 14%yield, 95.8%purity) and (4S, 6S, 15R) -11-chloro-8, 15-dimethyl-4- (methylamino) -20-(trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (3.5 mg, 4.4%yield, 92.0%purity) .

[0343] Example 17: (4S, 6S, 15S) -11-chloro-8, 15-dimethyl-4- (methylamino) -20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0344] 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.60 (s, 1H) , 7.38 (s, 2H) , 7.28 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 5.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.81 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 3.65 –3.52 (m, 1H) , 3.51 (s, 3H) , 3.14 –2.88 (m, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 2.05 –1.91 (m, 1H) , 1.88 -1.72 (m, 1H) , 1.61 –1.48 (m, 1H) , 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H) . LC-MS (ES+) m / z: 481.25 (M+H) +.

[0345] Example 18: (4S, 6S, 15R) -11-chloro-8, 15-dimethyl-4- (methylamino) -20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0346] 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 (s, 1H) , 7.55 –7.50 (m, 3H) , 7.33 (s, 1H) , 5.06 (dd, J =8.5, 5.9 Hz, 1H) , 3.58 (dd, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H) , 3.17 (s, 3H) , 3.12 –3.00 (m, 3H) , 2.65 –2.50 (m, 1H) , 2.57 (s, 3H) , 2.22 –2.10 (m, 1H) , 2.05 –1.90 (m, 2H) , 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 3H) . LC-MS (ES+) m / z: 481.20 (M+H) +.

[0347] Example 19: (4S, 5S, 6S) -4, 5-dihydroxy-8-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione Step 1: diethyl 2- (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) malonate (Compound 23)

[0348] A mixture of 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridine, diethyl malonate (50.0 g, 153.7 mmol, 1.00 equiv. ) and Cs2CO3 (150.26 g, 461.2 mmol, 3.00 equiv. ) in DMSO (500 mL) was stirred at 80℃overnight under nitrogen. The reaction was poured into water / ice (1 L) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 x 500 mL) . The combined organic layers were washed with water (2 x 500 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1) , to afford diethyl 2- (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) malonate (40.0 g, 85%yield) as a yellow oil.

[0349] Step 2: 1- (2-bromoethyl) -2-nitrobenzene

[0350] A mixture of 2- (2-nitrophenyl) ethan-1-ol (25.0 g, 149.6 mmol, 1.00 equiv. ) , tetrabromomethane (74.39 g, 224.3 mmol, 1.50 equiv. ) and PPh3 (58.84 g, 224.3 mmol, 1.50 equiv. ) in DCM (250 mL) was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The reaction was poured into water / ice (300 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (2 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with water (2 x 200 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1) , to afford 1- (2-bromoethyl) -2-nitrobenzene (20 g, 58%yield) as a yellow oil.

[0351] Step 3: diethyl 2- (2-nitrophenethyl) -2- (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) malonate

[0352] A solution of 1- (2-bromoethyl) -2-nitrobenzene (30.15 g, 131.05 mmol, 1.00 equiv. ) and 1, 3-diethyl 2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] propanedioate (40.0 g, 131.03 mmol, 1.00 equiv. ) in DMF (400 mL) was stirred at 80℃ overnight under nitrogen. The reaction was poured into water / ice (500 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 x 500 mL) . The combined organic layers were washed with water (2 x 500 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1) , to afford diethyl 2- (2-nitrophenethyl) -2- (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) malonate (30.0 g, 50%yield) as a brown oil.

[0353] Step 4: 4- (2-nitrophenyl) -2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butanoic acid

[0354] A solution of diethyl 2- (2-nitrophenethyl) -2- (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) malonate (30 g, 66.02 mmol, 1.00 equiv. ) and LiOH (7.91 g, 330.1 mmol, 5.00 equiv. ) in H2O (300 mL) and MeOH (300 mL) was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The mixture was acidified to pH 3-4 with 3M HCl (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 x 300 mL) . The combined organic layers were washed with water (2 x 200 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was used directly in the next step without further purification.

[0355] Step 5: 2- [3- (2-nitrophenyl) propyl] -4- (trifluoromethyl) pyridine

[0356] A mixture of crude 4- (2-nitrophenyl) -2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butanoic acid from step 4 and 6M HCl (aq. ) (100 mL) in THF (300 mL) was stirred at 60℃ overnight under nitrogen. The reaction was poured into water / ice (500 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 x 300 mL) . The combined organic layers were washed with water (2 x 200 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1) , to afford 2- [3- (2-nitrophenyl) propyl] -4- (trifluoromethyl) pyridine (15.0 g, 73%yield) as a brown oil.

[0357] Step 6: 2- (3- (2-nitrophenyl) propyl) -4- (trifluoromethyl) pyridine 1-oxide

[0358] A solution of 2- [3- (2-nitrophenyl) propyl] -4- (trifluoromethyl) pyridine (15.0 g, 48.34 mmol, 1.00 equiv. ) and 3-chlorobenzene-1-carboperoxoic acid (12.51 g, 72.51 mmol, 1.50 equiv. ) in DCM (150 mL) was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The reaction was poured into 100 mL 20%aq. Na2CO3 at room temperature. The resulting mixture was extracted with DCM (2 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with water (2 x 100 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (1: 1) , to afford 2- (3- (2-nitrophenyl) propyl) -4- (trifluoromethyl) pyridine 1-oxide (12.0 g, 76%yield) .

[0359] Step 7: 2-chloro-6- [3- (2-nitrophenyl) propyl] -4- (trifluoromethyl) pyridine

[0360] A solution of 2- (3- (2-nitrophenyl) propyl) -4- (trifluoromethyl) pyridine 1-oxide (12.0 g, 36.77 mmol, 1.00 equiv. ) in phosphoryl trichloride (100 mL) was stirred at 100℃ for 3 h under nitrogen. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was diluted with DCM (500 mL) . The mixture was basified to pH 7-8 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The organic layer was washed with of water (2 x 200 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1) , to afford 2-chloro-6- [3- (2-nitrophenyl) propyl] -4- (trifluoromethyl) pyridine (6 g, 47%yield) as a yellow oil.

[0361] Step 8: 2- {3- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] propyl} aniline

[0362] A mixture of 2-chloro-6- [3- (2-nitrophenyl) propyl] -4- (trifluoromethyl) pyridine (6 g, 17.40 mmol, 1.00 equiv. ) , ammonium chloride (9.31 g, 174.1 mmol, 10.0 equiv. ) and Fe (4.86 g, 87.02 mmol, 5.00 equiv. ) in EtOH (60 mL) and H2O (12 mL) was stirred at 80℃ for 3 h under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with EtOH (2 x 50 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (1: 1) , to afford 2- {3- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] propyl} aniline (4.5 g, 82%yield) as a yellow oil.

[0363] Step 9: tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (2- (3- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) propyl) phenyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate

[0364] To a stirred mixture of (3aS, 4S, 6aR) -5- (tert-butoxycarbonyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxylic acid (0.91 g, 3.17 mmol, 1.00 equiv. ) and 2- {3- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] propyl} aniline (1.0 g, 3.17 mmol, 1.00 equiv. ) in pyridine (20 mL) was added propanephosphonic acid cyclic anhydride (50%in EtOAc) (10.12 g, 15.88 mmol, 5.00 equiv. ) dropwise at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The reaction was quenched with 2M HCl (50 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 x 100 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (1 / 1) , to afford tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (2- (3- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) propyl) phenyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (1.5 g, 81%yield) . LC-MS (ES+) m / z: 606.20 (M+Na) +.

[0365] Step 10: tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (2- (3- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) propyl) phenyl) (methyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate

[0366] To a stirred solution of tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (2- (3- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) propyl) phenyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (1.5 g, 2.568 mmol, 1.00 equiv. ) and dimethyl sulfate (0.39 g, 3.08 mmol, 1.20 equiv. ) in MeCN (15 mL) was added benzyltriethylammonium chloride (0.59 g, 2.568 mmol, 1.00 equiv. ) and NaOH (0.10 g, 2.568 mmol, 1.00 equiv. ) in portions at 0℃ under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h under nitrogen. The reaction was quenched by the addition of sat. aq. NH4Cl (30 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5 / 1) , to afford tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (2- (3- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) propyl) phenyl) (methyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (1.2 g, 78%yield, 91.7%purity) . LC-MS (ES+) m / z: 598.25 (M+H) +.

[0367] Step 11: (3aS, 4S, 6aR) -N- (2- (3- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) propyl) phenyl) -N, 2, 2-trimethyltetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide

[0368] A mixture of tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( (2- (3- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) propyl) phenyl) (methyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyltetrahydro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (1.2 g, 2.00 mmol, 1.00 equiv. ) and ZnBr2 (13.5 g, 6.01 mmol, 3.00 equiv. ) in DCM (12 mL) was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM (3 x 4 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (1 / 1) , to afford (3aS, 4S, 6aR) -N- (2- (3- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) propyl) phenyl) -N, 2, 2-trimethyltetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (700 mg, 70%yield) as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 498.10 (M+H) +.

[0369] Step 12: (4R, 8S, 9S) -6, 6, 11-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaen-10-one

[0370] A mixture of (3aS, 4S, 6aR) -N- (2- (3- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) propyl) phenyl) -N, 2, 2-trimethyltetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (300 mg, 0.60 mmol, 1.00 equiv. ) and K2CO3 (249.8 mg, 1.80 mmol, 3.00 equiv. ) in NMP (3 mL) was stirred at 120℃overnight under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with NMP (2 x 1 mL) . The residue was purified by reversed-phase flash chromatography (C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 10%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm) . This gave (4R, 8S, 9S) -6, 6, 11-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaen-10-one (100 mg, 36%yield) as a light-yellow oil. LC-MS (ES+) m / z: 462.15 (M+H) +.

[0371] Step 13: (4S, 8S, 9S) -6, 6, 11-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaene-3, 10-dione

[0372] To a stirred mixture of (4R, 8S, 9S) -6, 6, 11-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaen-10-one (75 mg, 0.163 mmol, 1.00 equiv. ) and NaIO4 (97.5 mg, 0.456 mmol, 2.80 equiv. ) in EtOAc (7.5 mL) was added H2O (2.5 mL) and dioxoruthenium (1.5 mg, 0.011 mmol, 0.07 equiv. ) dropwise at 0℃ under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) then extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 5 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (1 / 1) , to afford (4S, 8S, 9S) -6, 6, 11-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaene-3, 10-dione (27 mg, 26%yield, 91.0%purity) as a brown oil. LC-MS (ES+) m / z: 476.10 (M+H) +.

[0373] Step 14: (4S, 5S, 6S) -4, 5-dihydroxy-8-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0374] To a stirred solution of (4S, 8S, 9S) -6, 6, 11-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaene-3, 10-dione (20 mg, 0.042 mmol, 1.00 equiv. ) and ethoxyethane (11.94 mg, 0.084 mmol, 2.00 equiv. ) in MeCN (0.5 mL) was added (2R, 3S) -butane-1, 2, 3, 4-tetrol (15.41 mg, 0.12 mmol, 3.00 equiv. ) dropwise at 45℃ under nitrogen. After stirring for 2 hours the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product (15 mg) was purified by Prep-HPLC (Column: XBridge Prep C18 OBD Column 30*100 mm, 5m 13nm; Mobile Phase A: water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3. H2O) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 50 mL / min; Gradient: 35%B to 60%B in 10 min; wavelength: 254nm / 220nm) to afford (4S, 5S, 6S) -4, 5-dihydroxy-8-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (6.3 mg, 34%yield, 98.8%purity) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.47 (m, 3H) , 7.42 –7.35 (m, 1H) , 5.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 5.41 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 5.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 4.39 (td, J = 7.0, 5.5 Hz, 1H) , 4.06 (dd, J = 10.9, 6.7 Hz, 1H) , 3.04 (s, 3H) , 2.99 –2.86 (m, 1H) , 2.77 –2.63 (m, 2H) , 2.59 –2.50 (m, 1H) , 2.39 –2.21 (m, 1H) , 2.19 –2.02 (m, 1H) . LC-MS (ES+) m / z: 436.10 (M+H) +.

[0375] Example 20: (5R, 6S, 15S) -5-amino-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 32) and Example 21: (5R, 6S, 15R) -5-amino-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 24)

[0376] Step 1: (5S, 6S) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one

[0377] To a stirred solution of (5S, 6S) -5- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one (Examples 13 and 14, Step 6) (700 mg, 1.23 mmol, 1.00 equiv. ) in MeOH (7 mL) was added ammonium fluoride (228.1 mg, 6.16 mmol, 5.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 60℃ for 3 h under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with MeOH (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford (5S, 6S) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one (500 mg, 89%yield, 94.5%purity) as a mixture of diastereomers as a colourless oil. LC-MS (ES+) m / z: 453.95, 453.90 (M+H) + (2 peaks) .

[0378] Step 2: (5R, 6S) -5-azido-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one

[0379] To a stirred solution of (5S, 6S) -11-chloro-5-hydroxy-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one (500 mg, 1.10 mmol, 1.00 equiv. ) , PPh3 (578 mg, 2.20 mmol, 2.00 equiv) and DPPA (364 mg, 1.32 mmol, 1.20 equiv. ) in THF (5 mL) was added DIAD (445.5 mg, 2.20 mmol, 2.00 equiv. ) at 0℃ under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h under nitrogen. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford (5R, 6S) -5-azido-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] -docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one (220 mg, 42%yield) as a colourless oil.

[0380] Step 3: (5R, 6S) -5-azido-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0381] To a stirred solution of (5R, 6S) -5-azido-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaen-7-one (220 mg, 0.459 mmol, 1.00 equiv. ) in H2O (2 mL) and EtOAc (2 mL) were added NaIO4 (491.3 mg, 2.30 mmol, 5.00 equiv. ) and trichlororuthenium hydrate (10.36 mg, 0.046 mmol, 0.10 equiv. ) at 0℃ under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with EtOAc (3 x 3 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford (5R, 6S) -5-azido-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo- [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (110 mg, 49%yield, 98.3%purity) as a mixture of diastereomers. LC-MS (ES+) m / z: 493.15 (M+H) + (2 peaks) .

[0382] Step 4: (5R, 6S, 15S) -5-amino-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione and (5R, 6S, 15R) -5-amino-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0383] To a stirred solution of (5R, 6S) -5-azido-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (35 mg, 0.071 mmol, 1.00 equiv. ) in THF (1 mL) was added trimethylphosphine (1.0M in THF, 1.42 mL, 2.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h under nitrogen. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product (60 mg) was purified by Prep. HPLC (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column 30*150 mm, 5m; Mobile Phase A: water (10 mmol / L NH4HCO3) + 0.05%NH3H2O, Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 60 mL / min mL / min; Gradient: 50%B to 76%B in 7 min; Wavelength: 254nm / 220nm nm) to afford (5R, 6S, 15S) -5-amino-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (4.4 mg, 13%yield, 99.8%purity) and (5R, 6S, 15R) -5-amino-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (2.0 mg, 6.0%yield, 99.0%purity) .

[0384] Example 20: (5R, 6S, 15S) -5-amino-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0385] 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.30 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.39 –7.31 (m, 2H) , 7.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 5.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.16 (q, J = 7.7 Hz, 1H) , 3.62 (ddd, J = 10.9, 6.7, 1.5 Hz, 1H) , 3.50 (s, 3H) , 3.03 (dd, J = 17.3, 8.3 Hz, 1H) , 2.98 –2.90 (m, 2H) , 2.62 (dd, J =17.2, 7.1 Hz, 1H) , 1.81 –1.74 (m, 1H) , 1.64 –1.53 (m, 1H) , 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . LC-MS (ES+) m / z: 467.05 (M+H) +.

[0386] Example 21: (5R, 6S, 15R) -5-amino-11-chloro-8, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione

[0387] 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.46 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.48 (s, 2H) , 7.25 (s, 1H) , 5.37 (d, J = 8.3, 1H) , 3.82 (q, J = 8.7 Hz, 1H) , 3.18 (s, 3H) , 3.02 –2.72 (m, 5H) , 2.23 –2.15 (m, 1H) , 2.04 –1.96 (m, 1H) , 1.32 –1.24 (m, 3H) . LC-MS (ES+) m / z: 467.10 (M+H) +.

[0388] Example 22: (4S, 5S, 6S) -12-fluoro-4, 5-dihydroxy-8, 11-dimethyl-21- (trifluoromethyl) -2, 8, 23-triazatetracyclo [17.3.1.02, 6.09, 14] tricosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 19 (23) , 20-hexaene-3, 7-dione

[0389] Step 1: 2-ethenyl-4-fluoro-N, 5-dimethylaniline (Compound 35)

[0390] A solution of 2-bromo-4-fluoro-N, 5-dimethylaniline (8.0 g, 36.68 mmol, 1.00 equiv. ) and Na2CO3 (11.66 g, 110 mmol, 3.00 equiv. ) in dioxane (40 mL) and H2O (8 mL) was stirred overnight at 100℃ under nitrogen. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with water (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (0.1%FA) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to give 2-ethenyl-4-fluoro-N, 5-dimethylaniline (2.4 g, 40%yield) .

[0391] Step 2: 2-ethenyl-4-fluoro-N, 5-dimethylaniline hydrochloride

[0392] A solution of 2-ethenyl-4-fluoro-N, 5-dimethylaniline (2.4 g, 14.5 mmol, 1 equiv. ) in HCl (4M in EtOAc, 10 mL) was stirred for 1 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give 2-ethenyl-4-fluoro-N, 5-dimethylaniline hydrochloride (2.7 g, 92%yield) .

[0393] Step 3: (3aS, 4S, 6aS) -N- (4-fluoro-5-methyl-2-vinylphenyl) -N, 2, 2-trimethyl-6-oxotetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide

[0394] A solution of 2-ethenyl-4-fluoro-N, 5-dimethylaniline hydrochloride (2.70 g, 13.38 mmol, 1.00 equiv. ) , (3aS, 4S, 6aS) -2, 2-dimethyl-6-oxo-tetrahydro- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxylic acid (3.23 g, 16.06 mmol, 1.20 equiv. ) , propanephosphonic acid cyclic anhydride (50%in EtOAc, 12.77g, 20.08 mmol, 1.5 equiv. ) and pyridine (2.12 g, 26.77 mmol, 2.00 equiv. ) in MeCN (50 mL) was stirred at 45℃ overnight under nitrogen. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) and H2O (50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to give (3aS, 4S, 6aS) -N- (4-fluoro-5-methyl-2-vinylphenyl) -N, 2, 2-trimethyl-6-oxotetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (2 g, 43%yield) .

[0395] Step 4: (3aS, 4S, 6aS) -5- (6- (but-3-en-1-yl) -4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (4-fluoro-5-methyl-2-vinylphenyl) -N, 2, 2-trimethyl-6-oxotetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide

[0396] A solution of (3aS, 4S, 6aS) -N- (4-fluoro-5-methyl-2-vinylphenyl) -N, 2, 2-trimethyl-6-oxotetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (360 mg, 1.03 mmol, 1 equiv. ) and K2CO3 (285 mg, 2.06 mmol, 2.00 equiv. ) in 1, 4-dioxane (10 mL) was stirred at 100℃ for 3 days under nitrogen. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) and H2O (10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to give (3aS, 4S, 6aS) -5- (6- (but-3-en-1-yl) -4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (4-fluoro-5-methyl-2-vinylphenyl) -N, 2, 2-trimethyl-6-oxotetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (200 mg, 35%yield) .

[0397] Step 5: (4S, 8S, 9S, 18E) -15-fluoro-6, 6, 11, 14-tetramethyl-24- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 26-triazapentacyclo [20.3.1.02, 9.04, 8.02, 17] hexacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 18, 22 (26) , 23-heptaene-3, 10-dione

[0398] A solution of (3aS, 4S, 6aS) -5- (6- (but-3-en-1-yl) -4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (4-fluoro-5-methyl-2-vinylphenyl) -N, 2, 2-trimethyl-6-oxotetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (200 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv. ) and [1, 3-bis (2, 4, 6-trimethylphenyl) -imidazolidin-2-ylidene] dichloro (phenylmethylidene) ruthenium; tricyclohexylphosphane (155 mg, 0.18 mmol, 0.50 equiv. ) in DCM (600 mL) was stirred at 40℃ overnight under nitrogen. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to give (4S, 8S, 9S, 18E) -15-fluoro-6, 6, 11, 14-tetramethyl-24- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 26-triazapentacyclo [20.3.1.02, 9.04, 8.02, 17] hexacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 18, 22 (26) , 23-heptaene-3, 10-dione (150 mg, 79%yield) .

[0399] Step 6: (4S, 8S, 9S) -15-fluoro-6, 6, 11, 14-tetramethyl-24- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 26-triazapentacyclo [20.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] hexacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 22 (26) , 23-hexaene-3, 10-dione

[0400] A solution of (4S, 8S, 9S, 18E) -15-fluoro-6, 6, 11, 14-tetramethyl-24- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 26-triazapentacyclo [20.3.1.02, 9.04, 8.02, 17] hexacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 18, 22 (26) , 23-heptaene-3, 10-dione (80 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv. ) and Pd / C (20 mg, 25 wt. %) in MeOH (2 mL) was stirred at room temperature overnight under hydrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with MeOH (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to give (4S, 8S, 9S) -15-fluoro-6, 6, 11, 14-tetramethyl-24-(trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 26-triazapentacyclo [20.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] hexacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 22 (26) , 23-hexaene-3, 10-dione (30 mg, 37%yield) .

[0401] Step 7: (4S, 5S, 6S) -12-fluoro-4, 5-dihydroxy-8, 11-dimethyl-21- (trifluoromethyl) -2, 8, 23-triazatetracyclo [17.3.1.02, 6.09, 14] tricosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 19 (23) , 20-hexaene-3, 7-dione

[0402] A solution of (4S, 8S, 9S) -15-fluoro-6, 6, 11, 14-tetramethyl-24- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 26-triazapentacyclo [20.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] hexacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 22 (26) , 23-hexaene-3, 10-dione (30 mg, 0.058 mmol, 1.00 equiv. ) in 4M HCl in 1, 4-dioxane (1 mL) was stirred at room temperature for 1 h under air. The residue was basified to pH 9 with DIEA. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to give (4S, 5S, 6S) -12-fluoro-4, 5-dihydroxy-8, 11-dimethyl-21- (trifluoromethyl) -2, 8, 23-triazatetracyclo [17.3.1.02, 6.09, 14] tricosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 19 (23) , 20-hexaene-3, 7-dione (18.9 mg, 67%yield, 97.8%purity, ) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H) , 7.44 –7.23 (m, 3H) , 5.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.24 (dd, J =8.7, 6.4 Hz, 1H) , 4.05 (q, J = 5.9 Hz, 1H) , 3.22 (t, J = 12.2 Hz, 1H) , 3.08 (s, 3H) , 2.95 –2.83 (m, 2H) , 2.38 –2.26 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.03 –1.60 (m, 4H) . LC-MS (ES+) m / z: 482.00 (M+H) +.

[0403] Example 23: (4S, 5S, 6S) -11-chloro-12-fluoro-4, 5-dihydroxy-8-methyl-21- (trifluoromethyl) -2, 8, 23-triazatetracyclo [17.3.1.02, 6.09, 14] tricosa-1 (23) , 9 (14) , 10, 12, 19, 21-hexaene-3, 7-dione (Compound 36)

[0404] Step 1: 2-bromo-5-chloro-4-fluoroaniline

[0405] To a stirred solution of 1-bromo-4-chloro-5-fluoro-2-nitrobenzene (15.0 g, 58.9 mmol, 1.00 equiv. ) and Fe (16.5 g, 299 mmol, 5.00 equiv. ) in EtOH (150 mL) and H2O (30 mL) was added NH4Cl (31.5 g, 590 mmol, 10.0 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred for 2 h at 80℃ under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with EtOH (3 x 40 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2-bromo-5-chloro-4-fluoroaniline (10.0 g, 76%yield) .

[0406] Step 2: N- (2-bromo-5-chloro-4-fluorophenyl) -2, 2, 2-trifluoroacetamide

[0407] To a stirred solution of 2-bromo-5-chloro-4-fluoroaniline (10.0 g, 44.6 mmol, 1.00 equiv. ) in DCM (100 mL) were added triflic anhydride (18.9 g, 66.8 mmol, 1.50 equiv. ) and Et3N (9.02 g, 89.1 mmol, 2.00 equiv. ) dropwise at 0℃ under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 2 h under nitrogen. The reaction was quenched with water (20 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1) , to afford N- (2-bromo-5-chloro-4-fluorophenyl) -2, 2, 2-trifluoroacetamide (10.0 g, 70%yield) as a colourless oil.

[0408] Step 3: N- (2-bromo-5-chloro-4-fluorophenyl) -2, 2, 2-trifluoro-N-methylacetamide

[0409] To a stirred solution of N- (2-bromo-5-chloro-4-fluorophenyl) -2, 2, 2-trifluoroacetamide (10.0 g, 31.2 mmol, 1.00 equiv. ) in DMF (100 mL) was added NaH (60%in oil, 2.5 g, 62.4 mmol, 2.00 equiv. ) in portions at 0℃ under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 0.5 h under nitrogen. To the above mixture was added methyl iodide (8.86 g, 62.4 mmol, 2.00 equiv. ) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for a further 2 h. The reaction was quenched with water (100 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1) , to afford N- (2-bromo-5-chloro-4-fluorophenyl) -2, 2, 2-trifluoro-N-methylacetamide (8.00 g, 77%yield) as a colourless oil.

[0410] Step 4: 2-bromo-5-chloro-4-fluoro-N-methylaniline

[0411] To a stirred solution of N- (2-bromo-5-chloro-4-fluorophenyl) -2, 2, 2-trifluoro-N-methylacetamide (8.00 g, 23.9 mmol, 1.00 equiv. ) and K2CO3 (6.61 g, 47.8 mmol, 2.00 equiv. ) in MeOH (80 mL) was added methyl iodide (6.79 g, 47.8 mmol, 2.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with MeOH (80 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1) , to afford 2-bromo-5-chloro-4-fluoro-N-methylaniline (5 g, 88%yield) as a colourless oil.

[0412] Step 5: 5-chloro-2-ethenyl-4-fluoro-N-methylaniline

[0413] To a stirred solution of 2-bromo-5-chloro-4-fluoro-N-methylaniline (5.00 g, 21.0 mmol, 1.00 equiv. ) and 2-ethenyl-4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (6.46 g, 41.9 mmol, 2.00 equiv. ) in 1, 4-dioxane (50 mL) and H2O (10 mL) were added Na2CO3 (4.44 g, 41.9 mmol, 2.00 equiv. ) and Pd (PPh3) 4 (2.42 g, 2.1 mmol, 0.10 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 100℃ overnight under nitrogen. The reaction was quenched with water (25 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1) , to afford 5-chloro-2-ethenyl-4-fluoro-N-methylaniline (3.80 g, 98%yield) as a colourless oil.

[0414] Step 6: 5-chloro-2-ethenyl-4-fluoro-N-methylaniline hydrochloride

[0415] A solution of 5-chloro-2-ethenyl-4-fluoro-N-methylaniline (3.80 g, 20.5 mmol, 1.00 equiv. ) in HCl (4.0M in EtOAc, 10 mL) was stirred at room temperature for 0.5 h under nitrogen. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give 5-chloro-2-ethenyl-4-fluoro-N-methylaniline hydrochloride (4.2 g, 92%yield) .

[0416] Step 7: (3aS, 4S, 6aS) -N- (5-chloro-4-fluoro-2-vinylphenyl) -N, 2, 2-trimethyl-6-oxotetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide

[0417] To a stirred solution of (3aS, 4S, 6aS) -2, 2-dimethyl-6-oxo-tetrahydro- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxylic acid (560 mg, 2.78 mmol, 1 equiv. ) and 5-chloro-2-ethenyl-4-fluoro-N-methylaniline hydrochloride (742 mg, 3.34 mmol, 1.20 equiv. ) in MeCN (5 mL) were added pyridine (1101 mg, 13.9 mmol, 5.00 equiv. ) and propanephosphonic acid cyclic anhydride (50%in DMF, 4428 mg, 13.9 mmol, 5.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h under nitrogen. The reaction was quenched with water (20 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford (3aS, 4S, 6aS) -N- (5-chloro-4-fluoro-2-vinylphenyl) -N, 2, 2-trimethyl-6-oxotetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (120 mg, 12%yield) .

[0418] Step 8: (3aS, 4S, 6aS) -5- (6- (but-3-en-1-yl) -4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (5-chloro-4-fluoro-2-vinylphenyl) -N, 2, 2-trimethyl-6-oxotetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide

[0419] To a stirred solution of (3aS, 4S, 6aS) -N- (5-chloro-4-fluoro-2-vinylphenyl) -N, 2, 2-trimethyl-6-oxotetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (120 mg, 0.325 mmol, 1.00 equiv. ) and 2- (but-3-en-1-yl) -6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine (Intermediate 2) (153 mg, 0.650 mmol, 2.00 equiv. ) in 1, 4-dioxane (3 mL) were added Pd2 (dba) 3 (29.80 mg, 0.033 mmol, 0.10 equiv. ) , XantPhos (38 mg, 0.065 mmol, 0.2 equiv. ) and Cs2CO3 (212 mg, 0.650 mmol, 2.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 100℃ for 3 days under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with 1, 4-dioxane (3 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford (3aS, 4S, 6aS) -5- (6- (but-3-en-1-yl) -4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (5-chloro-4-fluoro-2-vinylphenyl) -N, 2, 2-trimethyl-6-oxotetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (50 mg, 27%yield) .

[0420] Step 9: (4S, 8S, 9S, 18E) -14-chloro-15-fluoro-6, 6, 11-trimethyl-24- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 26-triazapentacyclo [20.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] hexacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 18, 22 (26) , 23-heptaene-3, 10-dione

[0421] A solution of (3aS, 4S, 6aS) -5- (6- (but-3-en-1-yl) -4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (5-chloro-4-fluoro-2-vinylphenyl) -N, 2, 2-trimethyl-6-oxotetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (50 mg, 0.088 mmol, 1.00 equiv. ) and [1, 3-bis (2, 4, 6-trimethylphenyl) -imidazolidin-2-ylidene] dichloro (phenylmethylidene) ruthenium; tricyclohexylphosphane (15 mg, 0.018 mmol, 0.20 equiv. ) in DCM (150 mL) was stirred at 40℃ for 24 h under nitrogen. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm;

[0422] Mobile Phase A: water (0.05%formic acid) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm) to afford (4S, 8S, 9S, 18E) -14-chloro-15-fluoro-6, 6, 11-trimethyl-24- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 26-triazapentacyclo [20.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] hexacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 18, 22 (26) , 23-heptaene-3, 10-dione (35 mg, 74%yield) . LC-MS (ES+) m / z: 540.05 (M+H) +.

[0423] Step 10: (4S, 8S, 9S) -14-chloro-15-fluoro-6, 6, 11-trimethyl-24- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 26-triazapentacyclo [20.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] hexacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 22 (26) , 23-hexaene-3, 10-dione

[0424] A solution of (4S, 8S, 9S, 18E) -14-chloro-15-fluoro-6, 6, 11-trimethyl-24- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 26-triazapentacyclo [20.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] hexacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 18, 22 (26) , 23-heptaene-3, 10-dione (20 mg, 0.037 mmol, 1.00 equiv. ) and platinum (IV) oxide (2 mg, 0.009 mmol, 0.24 equiv. ) in MeOH (5 mL) was stirred at room temperature for 2 h under hydrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with MeOH (5 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in (4S, 8S, 9S) -14-chloro-15-fluoro-6, 6, 11-trimethyl-24- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 26-triazapentacyclo [20.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] hexacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 22 (26) , 23-hexaene-3, 10-dione (15 mg, 75%yield) .

[0425] Step 11: (4S, 5S, 6S) -11-chloro-12-fluoro-4, 5-dihydroxy-8-methyl-21- (trifluoromethyl) -2, 8, 23-triazatetracyclo [17.3.1.02, 6.09, 14] tricosa-1 (23) , 9 (14) , 10, 12, 19, 21-hexaene-3, 7-dione

[0426] To a stirred solution of (4S, 8S, 9S) -14-chloro-15-fluoro-6, 6, 11-trimethyl-24- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 26-triazapentacyclo [20.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] hexacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 22 (26) , 23-hexaene-3, 10-dione (15 mg, 0.028 mmol, 1 equiv. ) in MeCN (1 mL) were added (2R, 3S) -butane-1, 2, 3, 4-tetrol (6.8 mg, 0.056 mmol, 2 equiv. ) and boron trifluoride diethyl etherate (12 mg, 0.084 mmol, 3 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h under nitrogen. The crude product was purified by chiral-HPLC (Column: CHIRAL ART Cellulose-SZ, 3*25 cm, 5 μm; Mobile Phase A: hexane (0.1%TFA) , Mobile Phase B: EtOH; Flow rate: 40 mL / min; Gradient: isocratic 50; Wavelength: 210 / 290 nm; Sample Solvent: EtOH; Injection volume: 0.3 mL) to afford (4S, 5S, 6S) -11-chloro-12-fluoro-4, 5-dihydroxy-8-methyl-21- (trifluoromethyl) -2, 8, 23-triazatetracyclo [17.3.1.02, 6.09, 14] tricosa-1 (23) , 9 (14) , 10, 12, 19, 21-hexaene-3, 7-dione (7.3 mg, 53%yield, 95.8%purity) as a mixture of atropisomers. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 0.5H) , 8.30 (s, 0.5H) , 7.70 (d, J = 7.2Hz, 0.5H) , 7.62 (d, J = 10.3Hz, 0.5H) , 7.43-7.35 (m, 2H) , 5.71-5.58 (m, 2H) , 5.53 (d, J = 5.7, 1.1Hz, 0.5H) , 4.47 (q, J = 5.8Hz, 0.5H) , 4.58 (d, J =5.4Hz, 0.5H) , 4.45 (dd, J = 8.5, 6.1 Hz, 0.5H) , 4.26 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 0.5H) , 4.04 (q, J = 5.6 Hz, 0.5H) , 3.44 (s, 1.5H) , 3.29-3.18 (m, 1H) , 3.09 (s, 1.5H) , 3.03-2.71 (m, 2H) , 2.44-2.17 (m 1H) , 1.95-1.78 (m, 2H) , 1.76-1.66 (m, 1H) , 1.31-1.20 (m, 1H) . LC-MS (ES+) m / z: 501.95 (M+H) + (2 peaks) .

[0427] Example 24: (4S, 5S, 6S) -4, 5-dihydroxy-8-methyl-21- (trifluoromethyl) -2, 8, 23-triazatetracyclo [17.3.1.02, 6.09, 14] tricosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 19 (23) , 20-hexaene-3, 7-dione

[0428] Step 1: 2-iodo-N-methylaniline (Compound 37)

[0429] A solution of 2-iodoaniline (10.0 g, 45.65 mmol, 1.00 equiv. ) in THF (150 mL) was treated with CH3Li (1.6M in Et2O, 34.2 mL, 54.78 mmol, 1.20 equiv. ) for 1 h at -78℃ under nitrogen followed by the addition of methyl iodide (7.78 g, 54.78 mmol, 1.20 equiv. ) dropwise at -78℃. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature under nitrogen. The reaction was quenched with water / Ice (100 mL) at room temperature and extracted with EtOAc (3 x 150 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 150 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1) to afford 2-iodo-N-methylaniline (4.0 g, 38%yield, 94.6%purity) as a light brown oil. LC-MS (ES+) m / z: 233.95 (M+H) +.

[0430] Step 2: 2-ethenyl-N-methylaniline hydrochloride

[0431] A mixture of 2-iodo-N-methylaniline (2.0 g, 8.58 mmol, 1.00 equiv. ) , 2-ethenyl-4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (1.98 g, 12.87 mmol, 1.50 equiv. ) , Cs2CO3 (8.39 g, 25.74 mmol, 3.00 equiv. ) and Pd (dppf) Cl2 (627 mg, 0.85 mmol, 0.10 equiv. ) in dioxane (20 mL) was stirred overnight at 100℃ under nitrogen. The resulting mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 50 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography, eluting with PE / EtOAc (2: 1) . To the product was added 6M HCl in EtOAc (5 mL) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford 2-ethenyl-N-methylaniline hydrochloride (1.0 g, 69%yield, 96.6%purity) . LC-MS (ES+) m / z: 134.10 (M+H) +.

[0432] Step 3: (3aS, 4S, 6aS) -N, 2, 2-trimethyl-6-oxo-N- (2-vinylphenyl) tetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide

[0433] A mixture of 2-ethenyl-N-methylaniline hydrochloride (1.0 g, 5.90 mmol, 1.00 equiv. ) , (3aS, 4S, 6aS) -2, 2-dimethyl-6-oxo-tetrahydro- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxylic acid (1.19 g, 5.90 mmol, 1.00 equiv. ) , T3P (50%in EtOAc, 9.37 g, 14.7 mmol, 2.50 equiv. ) and pyridine (467 mg, 5.90 mmol, 1.00 equiv. ) in MeCN (20 mL) was stirred overnight at 45℃ under nitrogen. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 50 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to give (3aS, 4S, 6aS) -N, 2, 2-trimethyl-6-oxo-N- (2-vinylphenyl) tetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (120 mg, 6.4%yield, 90.1%purity) . LC-MS (ES+) m / z: 317.15 (M+H) +.

[0434] Step 4: (3aS, 4S, 6aS) -5- (6- (but-3-en-1-yl) -4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N, 2, 2-trimethyl-6-oxo-N- (2-vinylphenyl) tetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide

[0435] A mixture of (3aS, 4S, 6aS) -N, 2, 2-trimethyl-6-oxo-N- (2-vinylphenyl) tetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (120 mg, 0.37 mmol, 1.00 equiv. ) , 2- (but-3-en-1-yl) -6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine (Intermediate 2) (178 mg, 0.75 mmol, 2.00 equiv. ) , Pd2(dba) 3 (34 mg, 0.038 mmol, 0.10 equiv. ) , Xantphos (43 mg, 0.076 mmol, 0.20 equiv. ) and Cs2CO3 (370 mg, 1.130 mmol, 3.00 equiv. ) in dioxane (3 mL) was stirred overnight at 100℃under nitrogen. The resulting mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to give (3aS, 4S, 6aS) -5- (6- (but-3-en-1-yl) -4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N, 2, 2-trimethyl-6-oxo-N- (2-vinylphenyl) tetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (40 mg, 20%yield, 99.7%purity) . LC-MS (ES+) m / z: 516.15 (M+H) +.

[0436] Step 5: (4S, 8S, 9S, 18E) -6, 6, 11-trimethyl-24- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 26-triazapentacyclo [20.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] hexacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 18, 22 (26) , 23-heptaene-3, 10-dione

[0437] A solution of (3aS, 4S, 6aS) -5- (6- (but-3-en-1-yl) -4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N, 2, 2-trimethyl-6-oxo-N- (2-vinylphenyl) tetrahydro-4H- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (40 mg, 0.078 mmol, 1.00 equiv. ) and [1, 3-bis (2, 4, 6-trimethylphenyl) -imidazolidin-2-ylidene] dichloro (phenylmethylidene) ruthenium; tricyclohexylphosphane (32 mg, 0.039 mmol, 0.50 equiv. ) in DCM (120 mL) was stirred overnight at 45℃ under nitrogen. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to give (4S, 8S, 9S, 18E) -6, 6, 11-trimethyl-24- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 26-triazapentacyclo [20.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] hexacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 18, 22 (26) , 23-heptaene-3, 10-dione (30 mg, 79%yield, 82.6%purity) . LC-MS (ES+) m / z: 488.15 (M+H) +.

[0438] Step 6: (4S, 8S, 9S) -6, 6, 11-trimethyl-24- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 26-triazapentacyclo [20.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] hexacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 22 (26) , 23-hexaene-3, 10-dione

[0439] A solution of (4S, 8S, 9S, 18E) -6, 6, 11-trimethyl-24- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 26-triazapentacyclo [20.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] hexacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 18, 22 (26) , 23-heptaene-3, 10-dione (30 mg, 0.062 mmol, 1 equiv. ) and Pd / C (10 mg) in MeOH (5 mL) was stirred overnight at room temperature under hydrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with MeOH (2 x 5 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to give (4S, 8S, 9S) -6, 6, 11-trimethyl-24- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 26-triazapentacyclo [20.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] hexacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 22 (26) , 23-hexaene-3, 10-dione (20 mg, 66%yield, 91.5 %purity) . LC-MS (ES+) m / z: 490.10 (M+H) +.

[0440] Step 7: (4S, 5S, 6S) -4, 5-dihydroxy-8-methyl-21- (trifluoromethyl) -2, 8, 23-triazatetracyclo [17.3.1.02, 6.09, 14] tricosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 19 (23) , 20-hexaene-3, 7-dione

[0441] A solution of (4S, 8S, 9S) -6, 6, 11-trimethyl-24- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 26-triazapentacyclo [20.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] hexacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 22 (26) , 23-hexaene-3, 10-dione (20 mg, 0.041 mmol, 1.00 equiv. ) and HCl in 1, 4-dioxane (0.1 mL) in dioxane (1 mL) was stirred for 2 h at room temperature. The mixture was basified to pH 8 with sat. aq. NaHCO3. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to give (4S, 5S, 6S) -4, 5-dihydroxy-8-methyl-21- (trifluoromethyl) -2, 8, 23-triazatetracyclo [17.3.1.02, 6.09, 14] tricosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 19 (23) , 20-hexaene-3, 7-dione (10 mg, 54%yield, 98.5%purity) . 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (s, 0.85H) , 8.46 (s, 0.15H) , 7.50 (m, 2H) , 7.44-7.31 (m, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 5.85 (d, J = 5.8 Hz, 0.15H) , 4.75 (d, J = 5.1 Hz, 0.85H) , 4.51 (d, J = 6.2 Hz, 0.15H) , 4.32-4.22 (m, 1.85H) , 3.58 (s, 0.45H) , 3.42 (m, 1H) , 3.25 (s, 2.55H) , 3.12-2.97 (m, 1H) , 2.86 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 2.07-1.76 (m 4H) . LC-MS (ES+) m / z: 450.15 (M+H) +.

[0442] Example 25: (4S, 5S, 6S, 15R) -4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-11, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Compound 40)

[0443] A solution of (4S, 5S, 6S, 15R) -11-chloro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (Example 6) (30 mg, 0.062 mmol, 1 equiv. ) in toluene (2 mL) was treated with Cs2CO3 (60.2 mg, 0.186 mmol, 3 equiv. ) and methylboronic acid (5.6 mg, 0.093 mmol, 1.5 equiv. ) followed by the addition of Xphos Pd G2 (4.9 mg, 0.006 mmol, 0.1 equiv. ) . The mixture was stirred overnight under nitrogen. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with toluene (3 x 2 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to afford (4S, 5S, 6S, 15R) -4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-11, 15-dimethyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (22) , 9 (14) , 10, 12, 18, 20-hexaene-3, 7-dione (14 mg, 49%yield, 98.6%purity) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 5.52 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 5.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 5.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.34 (q, J = 6.5 Hz, 1H) , 4.15 (dd, J = 9.9, 6.7 Hz, 1H) , 3.00 (dd, J = 17.0, 9.6 Hz, 1H) , 2.95 –2.81 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.03 (t, J = 11.7 Hz, 1H) , 1.90 (dt, J = 14.4, 8.2 Hz, 1H) , 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . LC-MS (ES+) 467.25 (M+H) +.

[0444] Example 26: (4S, 5S, 6S, 15R) -11, 12-difluoro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (21) , 9, 11, 13, 18 (22) , 19-hexaene-3, 7-dione (Compound 41)

[0445] Step 1: (4S) -4-benzyl-3- [2- (2-bromo-4, 5-difluorophenyl) acetyl] -1, 3-oxazolidin-2-one

[0446] A mixture of (4S) -4-benzyl-1, 3-oxazolidin-2-one (25.0 g, 141 mmol, 1.00 equiv. ) , (2-bromo-4, 5-difluorophenyl) acetic acid (53.1 g, 212 mmol, 1.5 equiv. ) and Et3N (57.1 g, 564 mmol, 4 equiv. ) in toluene (250 mL) was heated to 80℃ under nitrogen and stirred for 5 minutes. To the reaction mixture at 80℃ was added 2, 2-dimethylpropanoyl chloride (24.7 g, 205 mmol, 1.45 equiv. ) over 3 minutes. The reaction mixture was then stirred at 110℃ under nitrogen for 20 hours. The reaction mixture was allowed to cool and then partitioned between EtOAc and sat. aq. NaHCO3. The organic phase was washed with brine and dried over MgSO4. The solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in DCM and applied to a 120 g silica cartridge. This was eluted with a gradient of 0-40%EtOAc in heptane over 12 column volumes. The required fractions were combined and evaporated in vacuo to give a pale yellow gum. This was dissolved in DCM and applied to a 120 g silica cartridge. This was eluted with a gradient of 0-40%EtOAc in heptane over 12 column volumes. The required fractions were combined and evaporated in vacuo to give (4S) -4-benzyl-3- [2- (2-bromo-4, 5-difluorophenyl) acetyl] -1, 3-oxazolidin-2-one (12 g, 21%yield) as a colourless oil.

[0447] Step 2: (4S) -4-benzyl-3- [ (2S) -2- (2-bromo-4, 5-difluorophenyl) propanoyl] -1, 3-oxazolidin-2-one

[0448] To a solution of (4S) -4-benzyl-3- [2- (2-bromo-4, 5-difluorophenyl) acetyl] -1, 3-oxazolidin-2-one (12 g, 29.3 mmol, 1 equiv. ) in THF (120 mL) at -70℃ under nitrogen was added, dropwise, a solution of NaHMDS (2.0M in THF, 17.6 mL, 35.2 mmol, 1.2 equiv. ) in THF, maintaining the temperature below -65℃. The reaction mixture was stirred at -70℃ under nitrogen for 2.5 hours. To this was added CH3I (12.5 g, 87.8 mmol, 3 equiv. ) and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 4 hours. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was quenched using sat. aq. NH4Cl (5 mL) . The reaction mixture was partitioned between EtOAc (100 mL) and water (50 mL) . The organic phase was washed with brine (25 mL) and dried over MgSO4. The solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in DCM and applied to a pre-conditioned, 100%heptane, 110 g silica cartridge. This was eluted with a gradient of 0-35%EtOAc in heptane over 12 column volumes. The required fractions were combined and evaporated in vacuo to give (4S) -4-benzyl-3- [(2S) -2- (2-bromo-4, 5-difluorophenyl) propanoyl] -1, 3-oxazolidin-2-one (9.0 g, 73%yield) as a colourless oil.

[0449] Step 3: (2S) -2- (2-bromo-4, 5-difluorophenyl) propan-1-ol

[0450] To a solution of (4S) -4-benzyl-3- [ (2S) -2- (2-bromo-4, 5-difluorophenyl) propanoyl] -1, 3-oxazolidin-2-one (9.0 g, 21.2 mmol, 1 equiv. ) in THF (45 mL) cooled in an ice / water bath was added water (45 mL) followed by NaBH4 (3.21 g, 84.9 mmol, 4 equiv. ) . The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred under nitrogen for 5 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAC (75 mL) and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with EtOAc (50 mL) . The combined organic phases were washed with brine (50 mL) and dried over MgSO4. The solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in DCM and applied to a 80 g silica cartridge. This was eluted with a gradient of 0-35%EtOAc in heptane over 12 column volumes. The required fractions were combined and evaporated in vacuo to give (2S) -2- (2-bromo-4, 5-difluorophenyl) propan-1-ol (4.5 g, 84%yield) as a colourless oil.

[0451] Step 4: 1, 3-diethyl 2- [ (2R) -2- (2-bromo-4, 5-difluorophenyl) propyl] -2- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] propanedioate

[0452] To a stirred solution of (2S) -2- (2-bromo-4, 5-difluorophenyl) propan-1-ol (4.5 g, 17.9 mmol, 1 equiv. ) and 1, 3-diethyl 2- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] propanedioate (7.31 g, 21.5 mmol, 1.2 equiv. ) in THF (45 mL) were added PPh3 (7.05 g, 26.9 mmol, 1.5 equiv. ) and DIAD (5.44 g, 26.9 mmol, 1.5 equiv. ) dropwise at 0℃ under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 5 hours under nitrogen. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE  / EtOAc (5: 1) to afford 1, 3-diethyl 2- [ (2R) -2- (2-bromo-4, 5-difluorophenyl) propyl] -2- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] propanedioate (8.0 g, 78%yield) as a colourless oil.

[0453] Step 5: 2- [ (3R) -3- (2-bromo-4, 5-difluorophenyl) butyl] -6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine

[0454] To a stirred solution of 1, 3-diethyl 2- [ (2R) -2- (2-bromo-4, 5-difluorophenyl) propyl] -2- [6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] propanedioate (8.0 g, 14.0 mmol, 1 equiv. ) in tert-butanol (80 mL) and H2O (16 mL) was added LiOH. H2O (2.93 g, 69.8 mmol, 5 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours under nitrogen. Then conc. HCl (16 mL) was added dropwise over 30 min at room temperature. The resulting mixture was stirred at 80℃ overnight. The mixturewas cooled and basified to pH 10 with sat. aq. NaHCO3. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30mL) . The combined organic layers were washed with NaCl (30 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE  / EtOAc (5: 1) to afford 2- [ (3R) -3- (2-bromo-4, 5-difluorophenyl) butyl] -6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine (4.1 g, 68%yield) as a colourless oil.

[0455] Step 6: 2- [ (3R) -3- (2-bromo-4, 5-difluorophenyl) butyl] -6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridine

[0456] To a stirred solution of 2- [ (3R) -3- (2-bromo-4, 5-difluorophenyl) butyl] -6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine (4.1 g, 9.57 mmol, 1 equiv. ) in NMP (40 mL) was added CsF (14.53 g, 95.65 mmol, 10 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 100℃ overnight under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with DMF (10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD, 19*150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05%FA) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm; RT (min) : 6.28) to afford 2- [ (3R) -3- (2-bromo-4, 5-difluorophenyl) butyl] -6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridine (2.5 g, 63%yield) as a colourless oil.

[0457] Step 7: tert-butyl N- {4, 5-difluoro-2- [ (2R) -4- [6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl] phenyl} carbamate hydrochloride

[0458] To a stirred solution of 2- [ (3R) -3- (2-bromo-4, 5-difluorophenyl) butyl] -6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridine (2.5 g, 6.07 mmol, 1 equiv. ) and tert-butyl carbamate (1.42 g, 12.1 mmol, 2 equiv. ) in toluene (25 mL) were added Pd (OAc) 2 (0.14 g, 0.607 mmol, 0.1 equiv. ) and XantPhos (0.70 g, 1.21 mmol, 0.2 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 100℃ overnight under nitrogen. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD, 19*150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05%FA) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm; RT (min) : 6.28) to afford tert-butyl N- {4, 5-difluoro-2- [ (2R) -4- [6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl] phenyl} carbamate hydrochloride (0.7 g, 24%yield) as a colourless oil.

[0459] Step 8: 4, 5-difluoro-2- [ (2R) -4- [6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl] aniline hydrochloride

[0460] A solution of tert-butyl N- {4, 5-difluoro-2- [ (2R) -4- [6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl] phenyl} carbamate (700 mg, 1.56 mmol, 1 equiv. ) in HCl in 1, 4-dioxane (4.0 M, 7 mL) was stirred at room temperature for 3 hours under nitrogen. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give 4, 5-difluoro-2- [ (2R) -4- [6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl] aniline hydrochloride (650 mg, 108%yield) as a colourless oil.

[0461] Step 9: tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( {4, 5-difluoro-2- [ (2R) -4- [6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl] phenyl} carbamoyl) -2, 2-dimethyl-tetrahydro- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate

[0462] To a stirred solution of 4, 5-difluoro-2- [ (2R) -4- [6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl] aniline (650 mg, 1.87 mmol, 1 equiv. ) and (3aS, 4S, 6aR) -5- (tert-butoxycarbonyl) -2, 2-dimethyl-tetrahydro- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxylic acid (536 mg, 1.87 mmol, 1 equiv. ) in pyridine (6 mL) was added propanephosphonic acid cyclic anhydride (50%in DMF) (2.97 g, 9.33 mmol, 5 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under nitrogen. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD, 19*150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05%FA) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm; RT (min) : 6.28) to afford tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( {4, 5-difluoro-2- [ (2R) -4- [6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl] phenyl} carbamoyl) -2, 2-dimethyl-tetrahydro- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (750 mg, 65%yield) as a colourless oil.

[0463] Step 10: tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( {4, 5-difluoro-2- [ (2R) -4- [6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl] phenyl} ( (2H3) methyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyl-tetrahydro- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate

[0464] To a stirred solution of tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( {4, 5-difluoro-2- [ (2R) -4- [6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl] phenyl} carbamoyl) -2, 2-dimethyl-tetrahydro- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (750 mg, 1.21 mmol, 1 equiv. ) in DMF (7 mL) was added NaH (58 mg, 2.43 mmol, 2 equiv. ) at 0℃ under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 30 min under nitrogen. To the above mixture was added iodomethane-d3 (354 mg, 2.43 mmol, 2 equiv. ) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for an additional 2 hours. The reaction was poured into water at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (0.05%FA) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm; RT (min) : 6.28) to afford tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( {4, 5-difluoro-2- [ (2R) -4- [6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl] phenyl} ( (2H3) methyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyl-tetrahydro- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (650 mg, 84%yield) as a colourless oil.

[0465] Step 11: (3aS, 4S, 6aR) -N- {4, 5-difluoro-2- [ (2R) -4- [6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl] phenyl} -N- (2H3) methyl-2, 2-dimethyl-tetrahydro-3aH- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide

[0466] To a stirred solution of tert-butyl (3aS, 4S, 6aR) -4- ( {4, 5-difluoro-2- [ (2R) -4- [6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl] phenyl} ( (2H3) methyl) carbamoyl) -2, 2-dimethyl-tetrahydro- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-5-carboxylate (650 mg, 1.02 mmol, 1 equiv. ) in DCM (10 mL) was added zinc bromide (1.15 g, 5.12 mmol, 5 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 hours under nitrogen. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM (3x 20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD, 19*150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05%FA) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm; RT (min) : 6.28) to afford (3aS, 4S, 6aR) -N- {4, 5-difluoro-2- [ (2R) -4- [6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl] phenyl} -N- (2H3) methyl-2, 2-dimethyl-tetrahydro-3aH- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (500 mg, 91%yield) as an off-white semi-solid.

[0467] Step 12: (4R, 8S, 9S, 18R) -14, 15-difluoro-11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaen-10-one

[0468] To a stirred solution of (3aS, 4S, 6aR) -N- {4, 5-difluoro-2- [ (2R) -4- [6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] butan-2-yl] phenyl} -N- (2H3) methyl-2, 2-dimethyl-tetrahydro-3aH- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyrrole-4-carboxamide (500 mg, 0.935 mmol, 1 equiv. ) in NMP (10 mL) was added K2CO3 (388 mg, 2.81 mmol, 3 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 140℃ for 12 hours under nitrogen. The reaction was quenched with water (200 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30mL) .

[0469] The combined organic layers were washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD, 19*150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: water (0.05%FA) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wavelength: 254 / 220 nm; RT (min) : 6.28) to afford (4R, 8S, 9S, 18R) -14, 15-difluoro-11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaen-10-one (300 mg, 62%yield) as an off-white solid.

[0470] Step 13: (4S, 8S, 9S, 18R) -14, 15-difluoro-11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaene-3, 10-dione

[0471] To a stirred solution of (4R, 8S, 9S, 18R) -14, 15-difluoro-11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaen-10-one (250 mg, 0.486 mmol, 1 equiv. ) and trichlororuthenium trihydrate (12.7 mg, 0.049 mmol, 0.1 equiv. ) in EtOAc (2.5 mL) and H2O (2.5 mL) was added NaIO4 (520 mg, 2.43 mmol, 5 equiv. ) at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight under air. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50mL) . The combined organic layers were washed with H2O (3 x 5 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to afford (4S, 8S, 9S, 18R) -14, 15-difluoro-11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaene-3, 10-dione (90 mg, 36%yield) as a brown solid.

[0472] Step 14: (4S, 5S, 6S, 15R) -11, 12-difluoro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (21) , 9, 11, 13, 18 (22) , 19-hexaene-3, 7-dione

[0473] To a stirred solution of (4S, 8S, 9S, 18R) -14, 15-difluoro-11- (2H3) methyl-6, 6, 18-trimethyl-23- (trifluoromethyl) -5, 7-dioxa-2, 11, 25-triazapentacyclo [19.3.1.02, 9.04, 8.012, 17] pentacosa-1 (25) , 12 (17) , 13, 15, 21, 23-hexaene-3, 10-dione (90 mg, 0.170 mmol, 1 equiv. ) and (2R, 3S) -butane-1, 2, 3, 4-tetrol (42 mg, 0.340 mmol, 2 equiv. ) in MeCN (2 mL) was added boron trifluoride in diethyl ether solution (46.5%, 156 mg, 0.51 mmol, 3 equiv. ) dropwise in portions at room temperature under air. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours under air. The reaction was quenched by the addition of water (0.1 mL) at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to afford (4S, 5S, 6S, 15R) -11, 12-difluoro-4, 5-dihydroxy-8- (2H3) methyl-15-methyl-20- (trifluoromethyl) -2, 8, 22-triazatetracyclo [16.3.1.02, 6.09, 14] docosa-1 (21) , 9, 11, 13, 18 (22) , 19-hexaene-3, 7-dione (36 mg, 43%yield, 97.8%purity) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H) , 7.63 (dd, J = 12.0, 8.9 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J = 11.0, 7.8 Hz, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 5.60 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H) , 5.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.37 (q, J = 6.5 Hz, 1H) , 4.16 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H) , 3.09 –2.87 (m, 3H) , 2.05 –1.86 (m, 2H) , 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . LC-MS (ES+) m / z: 489.30 (M+H) +.

[0474] Example 27 A DNA primer extension assay based on PicoGreen incorporation was used to measure the polymerase activity of POLθ

[0475] The compound stock was serially diluted into 10 concentrations by 3-fold dilution starting from a 10 mM top concentration. 10 nL stock and 90 nL DMSO were transferred into a 384-well black plate (Revvity, 6007299) using Echo550. DMSO control was also included. All the test wells contained 1%DMSO. 2 nM POLθ-C and DNA primer (5’-GCG GCT GTC ATA AG -3’) (50 nM) and DNA template (5’-GCT ACA TTG ACA ATG GCA TCA AAT CTC AGA TTG CGT CTT ATG ACA GCC GCG -3’) (55 nM) in assay buffer (25 mM Tris HCl, pH 7.5, 0.5 mM MgCl2, 12.5 mM NaCl, 5%glycerol, 1 mM dithiothreitol, 0.01%Triton x-100, 0.01%Bovine γ-Globulin) were transferred to test wells (5 μL) . The plate was incubated at 25℃ for 30 min. An equal volume (5 μL) of 20 μM dNTP in assay buffer was added to all the test wells. The plate was incubated at 25℃ for 2 h. After the reaction, 10 μL of detection reagent (25 mM Tris-HCl pH 7.5, 8 mM EDTA, 1%PicoGreen) was dispensed to all the test wells. After incubation for 90 min, fluorescence was read on a plate reader (485 / 520 nm) by Tecan Spark Multifunctional Microplate Reader. XLFit (equation 201) was used to calculate IC50 by floating both bottom and top.

[0476] Table 2

Claims

1.A compound of Formula I: whereinR1 and R2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, hydroxy, hydroxyC1-6alkyl, hydroxyC1-6alkoxy, cyano, amino, C1-6alkylamino, C2-6alkenylamino, C2-6alkynylamino, C1-6alkoxylamino, aminoC1-6alkyl, aminoC2-6alkenyl, aminoC2-6alkynyl, aminoC1-6alkoxyl, acylamino, aminocarbonyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, and C3-8cycloalkyl;R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkoxy, halo and haloC1-6alkyl;R3 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium and fluorine;R5 and R6 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, halo, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, hydroxy, hydroxyC1-6alkyl, hydroxyC1-6alkoxy, cyano, amino, C1-6alkylamino, C2-6alkenylamino, C2-6alkynylamino, C1-6alkoxylamino, aminoC1-6alkyl, aminoC2-6alkenyl, aminoC2-6alkynyl, aminoC1-6alkoxyl, acylamino, aminocarbonyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, and C3-8cycloalkyl;R7 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, and C1-6alkyl;R8 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkoxy, halo and haloC1-6alkyl;R9 is selected from the group consisting of C1-6alkyl and deuterated C1-6alkyl;n is an integer ranging from 1 to 4;or pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof.2.The compound of claim 1, wherein Formula (I) is selected from whereinR1 and R2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, hydroxy, hydroxyC1-6alkyl, hydroxyC1-6alkoxy, cyano, amino, C1-6alkylamino, C2-6alkenylamino, C2-6alkynylamino, C1-6alkoxylamino, aminoC1-6alkyl, aminoC2-6alkenyl, aminoC2-6alkynyl, aminoC1-6alkoxyl, acylamino, aminocarbonyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, and C3-8cycloalkyl;R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkoxy, halo and haloC1-6alkyl;R3 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium and fluorine;R5 and R6 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, halo, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, hydroxy, hydroxyC1-6alkyl, hydroxyC1-6alkoxy, cyano, amino, C1-6alkylamino, C2-6alkenylamino, C2-6alkynylamino, C1-6alkoxylamino, aminoC1-6alkyl, aminoC2-6alkenyl, aminoC2-6alkynyl, aminoC1-6alkoxyl, acylamino, aminocarbonyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, and C3-8cycloalkyl;R7 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, and C1-6alkyl;R8 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkoxy, halo and haloC1-6alkyl;R9 is selected from the group consisting of C1-6alkyl and deuterated C1-6alkyl;or pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer deuterated analog thereof.3.The compound of claim 1 or 2, wherein Formula (I) is selected from whereinR1 and R2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, hydroxy, hydroxyC1-6alkyl, hydroxyC1-6alkoxy, cyano, amino, C1-6alkylamino, C2-6alkenylamino, C2-6alkynylamino, C1-6alkoxylamino, aminoC1-6alkyl, aminoC2-6alkenyl, aminoC2-6alkynyl, aminoC1-6alkoxyl, acylamino, aminocarbonyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, and C3-8cycloalkyl;R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkoxy, halo and haloC1-6alkyl;R3 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium and fluorine;R5 and R6 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, halo, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoxy, hydroxy, hydroxyC1-6alkyl, hydroxyC1-6alkoxy, cyano, amino, C1-6alkylamino, C2-6alkenylamino, C2-6alkynylamino, C1-6alkoxylamino, aminoC1-6alkyl, aminoC2-6alkenyl, aminoC2-6alkynyl, aminoC1-6alkoxyl, acylamino, aminocarbonyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, and C3-8cycloalkyl;R7 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, and C1-6alkyl;R8 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkoxy, halo and haloC1-6alkyl;R9 is selected from the group consisting of C1-6alkyl and deuterated C1-6alkyl;or pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer deuterated analog thereof.4.The compound of any one of claims 1-3, wherein R1 and R2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, hydroxy, amino and C1-6alkylamino;R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-4alkyl, halo and haloC1-6alkyl;R3 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium and fluorine;R5 and R6 are selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, and halo; andR8 is C1-4alkyl, C3-4cycloalkyl, halo and haloC1-6alkyl.5.The compound of any one of claims 1-4, wherein R1 and R2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium,  preferably more preferably 6.The compound of any one of claims 1-5, wherein R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, chlorine, fluorine, methyl, CF3 and CF2H.7.The compound of any one of claims 1-6, wherein R3, R5 and R6 are the same or different, and are selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, and fluorine.8.The compound of any one of claims 1-7, wherein R7 is selected from the group consisting of hydrogen and methyl.9.The compound of any one of claims 1-8, wherein R7 is selected from the group consisting of racemate, R-isomer or S-isomer; preferably R7 is R-isomer.10.The compound of any one of claims 1-9, wherein R8 is selected from the group consisting of CF3 and CF2H.11.The compound of any one of claims 1-10, wherein R9 is selected from the group consisting of CH3 and CD3.12.The compound of claim 1, wherein the compound is selected from or pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof.13.The compound of claim 12, wherein the compound is selected from or pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof.14.A pharmaceutical composition comprising the compound or pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof according to any one of claims 1-13, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.15.A method for treating a disease characterized by overexpression of Polθ comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound or pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof according to any one of claims 1 to 13 or the pharmaceutical composition of claim 14; orthe compound or pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof according to anyone of claims 1 to 13 or the pharmaceutical composition of claim 14, for use as a medicament for treating a disease characterized by overexpression of Polθ; oruse of the compound or pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, deuterated analog thereof according to anyone of claims 1 to 13 or the pharmaceutical composition of claim 14 in the manufacture of a medicament for treating a disease characterized by overexpression of Polθ.16.The method or the compound or the use of claim 15, wherein the patient is in recognized need of such treatment and the disease is a cancer; preferably, the cancer is homologous recombination (HR) deficient cancer, or the cancer is characterized by a reduction or absence of BRCA gene expression, the absence of the BRCA gene, or reduced function of BRCA protein; more preferably, the cancer is lymphoma, soft tissue, rhabdoid, multiple myeloma, uterus, gastric, peripheral nervous system, rhabdomyosarcoma, bone, colorectal, mesothelioma, breast, ovarian, lung, fibroblast, central nervous system, urinary tract, upper aerodigestive, leukemia, kidney, skin, esophagus, and pancreas cancer.

Images