Novel ALPK1 inhibitors

Abstract

The disclosure is directed to novel ALPK1 inhibitors having the Formula (I), or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof. The disclosure is also directed to pharmaceutical composition comprising the novel ALPK1 inhibitors, and use thereof in treating inflammation related diseases, such as ROSAH syndrome, inflammatory bowel disease (IBD), NASH, gout, diabetes, chronic kidney disease, pancreatitis, Kawasaki disease, inflammatory skin diseases and neurodegenerative diseases including the Alzheimer's disease.

Description

Novel ALPK1 InhibitorsTECHNICAL FIELD

[0001] The disclosure is directed to novel ALPK1 inhibitors, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof. The disclosure is also directed to pharmaceutical composition comprising the novel ALPK1 inhibitors, and use thereof in treating inflammation related diseases, such as ROSAH syndrome, inflammatory bowel disease (IBD) , NASH, gout, diabetes, chronic kidney disease, pancreatitis, Kawasaki disease, inflammatory skin diseases and neurodegenerative diseases including the Alzheimer’s disease.BACKGROUND

[0002] Innate immunity plays an important role in the host defense agonist infection. ALPK1 (alpha-kinase 1) , a mammalian cytosolic protein, was identified as a new member of innate immune sensing, serving as the receptor for ADP-heptose, a bacterial sugar metabolite in the LPS biosynthesis pathway (Nature. 2018, 561 (7721) : 122-126) . ADP-heptose is ubiquitous present in bacteria. ALPK1 consists of an N-terminal domain (NTD) and a C-terminal kinase domain (KD) linked by a long extended unstructured region. ADP-heptose can directly bind with the NTD and activates the KD to phosphorylate the substrate TIFA (TRAF-interacting protein with a forkhead-associated domain) . The phosphorylated TIFA then oligomerizes to bind and activate TRAF6 for downstream NF-κB activation and innate immune responses eventually.

[0003] Deregulated activation of ALPK1 correlates with lots of diseases and disorders. Gain-of-function mutations in ALPK1 cause an NF-κB mediated-autoinflammatory diseases named ROSAH (retinal dystrophy, optic nerve oedema, splenomegaly, anhidrosis and headache) syndrome (Genet. Med. 2019, 21 (9) : 2103-2115; J. Clin. Immunol. 2020, 40 (2) : 350-358; Ann. Rheum. Dis. 2022, 81 (10) : 1453-1464) . Another ALPK1 gain-of-function mutation is connected to a rare skin adnexal tumor, spiradenoma or spiradenocarcinoma (Nat. Commun. 2019, 10 (1) : 2213) . Rare missense variants in the ALPK1 gene were also reported as a predisposing factor for the PFAPA (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis) syndrome (Eur. J. Hum. Genet. 2019, 27 (9) : 1361-1368) . Through genetic and bioinformatic analysis, ALPK1 is implicated in lots of other inflammation related diseases, such as inflammatory bowel disease (IBD) , NASH, gout, diabetes, chronic kidney disease, pancreatitis, Kawasaki disease, inflammatory skin diseases and neurodegenerative diseases including the Alzheimer’s disease (Nat. Commun. 2018, 9 (1) : 3797; J. Mol. Med. 2011, 89 (12) : 1241-1251; Int. J. Epidemiol. 2013, 42 (2) : 466-474; Biomed. Rep. 2013, 1 (6) : 940-944; Biomed. Rep. 2015, 3 (3) : 347-354; Sci. Rep. 2016, 6: 25740; J. Med. Genet. 2013, 50 (6) : 410-418; Front. Immunol. 2021, 12: 705751; Nat. Commun. 2019, 10 (1) : 2213; J. Bone. Miner. Res. 2022, 37 (10) : 1973-1985; Int. Immunopharmacol. 2022, 113 (Pt A) : 109330) . The relationship between ALPK1 and cancer has been explored a lot, such as the initiation or progression of gastric, breast, oral, lung, colorectal cancer as well as the lymphoblastic leukemia (Sci. Rep. 2016, 6: 27350; Oncotarget. 2016, 7 (50) : 83278-83293; Am. J. Pathol. 20199, 189 (1) : 190-199; Gut. Microbes. 2022, 144 (1) : 2038852) .

[0004] Until now, there is no ALPK1 inhibitor approved. Although other immune suppression or kinase inhibition agents have been approved for clinical use in the diseases as listed, new treatment options are still urgently needed.SUMMARY

[0005] The disclosure provides compounds of Formula (I) and sub-Formulae (II) , (II-1) , (II-2) , (III-1) , (III-2) , (III-3) , and (IV) as described herein, that are inhibitors of ALPK1 activity, and compositions and methods thereof in treating inflammation related diseases.

[0006] In one aspect, the disclosure provides a compound of Formula (I) :

[0007] wherein,

[0008] M1 is selected from CR1 and N;

[0009] M2 is selected from CR2 and N;

[0010] M3 is selected from CR3 and N;

[0011] M4 is selected from CR4 and N;

[0012] L is selected from a chemical bond, -O-, -S-, and -NH-;

[0013] Y is selected from -C (O) -, -C (S) -, -C (N-OH) -, -S (O) -, -S (O) 2-, and

[0014] Z is -C (R2s) (R3s) -or -N (R2s) -;

[0015] Ring A is selected from C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 10-membered heteroaryl, preferably phenyl or 5-to 9-membered heteroaryl;

[0016] wherein, Ra is selected from H, D, halo, oxo, CN, NO2, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -S (O) NRyRz, -S (O) 2NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, and amino protecting group, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0017] R1 is selected from H, D, halo, CN, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;

[0018] R2 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -T-C3-8 cycloalkyl, -T-4-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0019] wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;

[0020] R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0021] R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0022] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) H, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0023] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0024] R1s is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl and phenyl;

[0025] R2s is selected from H, D, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C (R2s1) (R2s2) (R2s3) ;

[0026] wherein, R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;

[0027] R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0028] R2s3 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0029] or, R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;

[0030] or, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[0031] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;

[0032] or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0033] R3s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0034] or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0035] or, R1s and R2s together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;

[0036] or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*, or form

[0037] wherein Y1 is CR11 or N;

[0038] Y2 is CR12 or N;

[0039] one of R11, R12, and R13 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*, and the others are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0040] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0041] R* is NR’R”, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;

[0042] R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, and -C1-6 alkylene-NRyRz;

[0043] R# is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#s on the same atom form =O or =S;

[0044] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;

[0045] or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof.

[0046] In another aspect, the disclosure provides a pharmaceutical composition, comprising: the compound, or the pharmaceutical acceptable salt, the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, the prodrug, or the crystal form thereof described herein; pharmaceutically acceptable excipient (s) ; and optionally, one or more other therapeutic agents.

[0047] In another aspect, the disclosure provides a kit, comprising: a first container which contains the compound, or the pharmaceutical acceptable salt, the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, the prodrug, or the crystal form thereof described herein; and optionally, a second container which contains one or more other therapeutic agents; and optionally, a third container which contains pharmaceutically acceptable excipient (s) for diluting or suspending the said compound and / or other therapeutic agent (s) .

[0048] In another aspect, the disclosure provides use of a compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof described herein, in the manufacture of a medicament for treating an immune and / or inflammatory disease, disorder, or condition related by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling.

[0049] In another aspect, the disclosure provides the compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof described herein, for use in treating an immune and / or inflammatory disease, disorder, or condition related by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling.

[0050] In another aspect, the disclosure provides a method of treating an immune and / or inflammatory related disease, disorder, or condition by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof described herein.

[0051] In another aspect, the disease, disorder, or condition is selected from sepsis, cancer (including lung cancer, colon cancer, and oral squamous cancer) , systemic lupus erythematosus, spiroandenoma, spiroandenocarcinoma, Kawasaki disease, ROSAH (Retinal dystrophy, Optic nerve edema, Splenomegaly, Anhidrosis and migraine Headache) syndrome, and PFAPA (Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis) syndrome.

[0052] Chemical Definitions

[0053] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail hereafter.

[0054] When a range of values is listed, each value and sub-range within the range are intended to be included. For example, “C1-6 alkyl” is intended to include C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 and C5-6 alkyl.

[0055] "C1-6 alkyl" refers to a radical of a straight or branched, saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. In some embodiments, C1-4 alkyl is preferred. Examples of C1-6 alkyl include methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , iso-propyl (C3) , n-butyl (C4) , tert-butyl (C4) , sec-butyl (C4) , iso-butyl (C4) , n-pentyl (C5) , 3-pentyl (C5) , pentyl (C5) , neopentyl (C5) , 3-methyl-2-butyl (C5) , tert-pentyl (C5) and n-hexyl (C6) . The term "C1-6 alkyl" also includes heteroalkyl, wherein one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are subsituted with heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) . Alkyl groups can be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent. Conventional abbreviations of alkyl include Me (-CH3) , Et (-CH2CH3) , iPr (-CH (CH3) 2) , nPr (-CH2CH2CH3) , n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) or i-Bu (-CH2CH (CH3) 2) .

[0056] “C2-6 alkenyl" refers to a radical of a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. In some embodiments, C2-4 alkenyl is preferred. Examples of C2-6 alkenyl include vinyl (C2) , 1-propenyl (C3) , 2-propenyl (C3) , 1-butenyl (C4) , 2-butenyl (C4) , butadienyl (C4) , pentenyl (C5) , pentadienyl (C5) , hexenyl (C6) , etc. The term "C2-6 alkenyl" also includes heteroalkenyl, wherein one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are replaced by heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) . The alkenyl groups can be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0057] "C2-6 alkynyl" refers to a radical of a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms, at least one carbon-carbon triple bond and optionally one or more carbon-carbon double bonds. In some embodiments, C2-4 alkynyl is preferred. Examples of C2-6 alkynyl include, but are not limited to, ethynyl (C2) , 1-propynyl (C3) , 2-propynyl (C3) , 1-butynyl (C4) , 2-butynyl (C4) , pentynyl (C5) , hexynyl (C6) , etc. The term "C2-6 alkynyl" also includes heteroalkynyl, wherein one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are replaced by heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) . The alkynyl groups can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0058] “C1-6 alkylene” refers to a divalent group of the “C1-6 alkyl” as defined above. Particularly, "C1-6 alkylene" refers to a divalent group formed by removing another hydrogen of the C1-6 alkyl, and can be a substituted or unsubstituted alkylene. In some embodiments, C2-6 alkylene, C1-4 alkylene, and C2-3 alkylene are particularly preferred. The unsubstituted alkylene groups include, but are not limited to, methylene (-CH2-) , ethylene (-CH2CH2-) , propylene (-CH2CH2CH2-) , butylene (-CH2CH2CH2CH2-) , pentylene (-CH2CH2CH2CH2CH2-) , hexylene (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) , etc. Examples of substituted alkylene groups, such as those substituted with one or more alkyl (methyl) groups, include, but are not limited to, substituted methylene (-CH (CH3) -, -C (CH3) 2-) , substituted ethylene (-CH (CH3) CH2-, -CH2CH (CH3) -, -C (CH3) 2CH2-, -CH2C (CH3) 2-) , substituted propylene (-CH (CH3) CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-, -CH2CH2CH (CH3) -, -C (CH3) 2CH2CH2-, -CH2C (CH3) 2CH2-, -CH2CH2C (CH3) 2-) , etc.

[0059] “C0-6 alkylene” includes chemical bond and “C1-6 alkylene” . Similarly, “C0-4 alkylene” includes chemical bond and “C1-4 alkylene” .

[0060] "Halo" or "halogen" refers to fluorine (F) , chlorine (Cl) , bromine (Br) and iodine (I) .

[0061] "C1-6 haloalkyl" represents the "C1-6 alkyl" described above, which is substituted with one or more halogen groups. Examples include the mono-, di-, poly-halogenated, including perhalogenated, alkyl. A monohalogen substituent may have one iodine, bromine, chlorine or fluorine atom in the group; a dihalogen substituent and a polyhalogen substituent may have two or more identical halogen atoms or a combination of different halogens. In some embodiments, C1-4 haloalkyl is particularly preferred. Examples of preferred haloalkyl groups include monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, difluorochloromethyl, dichlorofluoromethyl, difluoroethyl, difluoropropyl, dichloroethyl and dichloropropyl. The haloalkyl groups can be substituted at any available point of attachment, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0062] Similarly, "C2-6 haloalkenyl" and "C2-4 haloalkenyl" represents the "C2-6 alkenyl" and "C2-4 alkenyl" described above, which is substituted with one or more halogen groups. "C2-6 haloalkynyl" and "C2-4 haloalkynyl" represents the "C2-6 alkynyl" and "C2-4 alkynyl" described above, which is substituted with one or more halogen groups.

[0063] "C1-6 alkoxy" refers to an -O-C1-6 alkyl radical, and "C1-4 alkoxy" refers to an -O-C1-4 alkyl radical, (e.g., -OCH3) . "C1-6 haloalkoxy" refers to an -O-C1-6 haloalkyl radical, and "C1-4 haloalkoxy" refers to an -O-C1-4 haloalkyl radical, (e.g., -OCF3) .

[0064] "C3-8 cycloalkyl" refers to a radical of non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 ring carbon atoms and zero heteroatoms. The term cycloalkyl may include one or more double or triple bonds, as long as it is non-aromatic. In some embodiments, C3-6 cycloalkyl is particularly preferred. In some embodiments, C5-6 cycloalkyl is particularly preferred. In some embodiments, C4-6 cycloalkyl is particularly preferred. In some embodiments, C3-5 cycloalkyl is particularly preferred. In some embodiments, C3-4 cycloalkyl is particularly preferred. The cycloalkyl also includes a ring system in which the cycloalkyl described herein is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, and in such case, the number of carbon atoms continues to represent the number of carbon atoms in the cycloalkyl system. The cycloalkyl can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0065] Exemplary cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl (C3) , cyclopropenyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclobutenyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclopentenyl (C5) , cyclohexyl (C6) , cyclohexenyl (C6) , cyclohexadienyl (C6) , cycloheptyl (C7) , cycloheptenyl (C7) , cycloheptadienyl (C7) , cycloheptatrienyl (C7) , etc. Examples of cycloalkyl groups further include, without limitation, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Cycloalkyl may include multiple fused and / or bridged rings. Non-limiting examples of fused / bridged cycloalkyl includes C4-8 bridged bicycloalkyl, for example bicyclo [1.1.0] butanyl, bicyclo [2.1.0] pentanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.0] hexanyl, bicyclo [2.1.1] hexanyl, bicyclo [3.2.0] heptanyl, bicyclo [4.1.0] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [4.2.0] octanyl, bicyclo [3.2.1] octanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, and the like. Cycloalkyl also includes spirocyclic rings (e.g., spirocyclic bicycle wherein two rings are connected through just one atom) . Non-limiting examples of spirocyclic cycloalkyls include spiro [2.2] pentanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [2.6] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [3.6] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, and the like.

[0066] "4-to 10-membered heterocyclyl" refers to a radical of 4-to 10-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms, wherein each of the heteroatoms is independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus and silicon. In the heterocyclyl containing one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom as long as the valence permits. The term heterocyclyl may include one or more double or triple bonds, as long as it is non-aromatic. In some embodiments, 5-to 10-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of 5-to 10-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms. In some embodiments, 5-to 7-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of 5-to 7-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms. In some embodiments, 5-to 6-membered heterocyclyl is more preferred, which is a radical of 5-to 6-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms. In some embodiments, 4-to 6-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of 4-to 6-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms. The heterocyclyl also includes a ring system wherein the heterocyclyl described above is fused with one or more cycloalkyl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, or the heterocyclyl described above is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the heterocyclyl ring; and in such cases, the number of ring members continues to represent the number of ring members in the heterocyclyl ring system. Exemplary 3-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, aziridinyl, oxiranyl and thiorenyl. Exemplary 4-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl and thietanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothienyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl and pyrrolyl-2, 5-dione. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, dioxolanyl, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and oxazolidin-2-one. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, piperidyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridyl and thianyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl and dioxanyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazinanyl. Exemplary 7-membered heterocycly groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azepanyl, oxepanyl and thiepanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups fused with a C6 aryl (also referred as 5, 6-bicyclic heterocyclyl herein) include, but are not limited to, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothiophenyl, benzoxazolinonyl, etc. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused with a C6 aryl (also referred as 6, 6-bicyclic heterocyclyl herein) include, but are not limited to, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, etc. The heterocyclyl can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0067] Specific examples of preferred heterocyclyl groups include, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, dihydrofuranyl, thiazolidinyl, dihydrothiazolyl, 2, 3-dihydro-benzo [l, 4] dioxol, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzothiophene, dihydrobenzofuranyl, isodihydrobenzopyranyl, dihydrobenzopyranyl, 1, 2-dihydroisoquinoline, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline, 2, 3, 4, 4a, 9, 9a-hexahydro-1H-3-azafluorene, 5, 6, 7-trihydro-1, 2, 4-triazolo [3, 4-a] isoquinolyl, 3, 4-dihydro-2H-benzo [l, 4] oxazinyl, benzo [l, 4] dioxol, 2, 3-dihydro-lH-lk'-benzo [d] isothiazol-6-yl, 2, 3-di-benzo [l, 4] dioxinyl, dihydrobenzofuran, 2-oxoaziridin -1-yl, 2-oxoazetidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxoazepan-1-yl, 2-oxoazocan-1-yl, 2-oxoazonan-1-yl, 2-oxoazecan-1-yl, aziridine, azetidine, pyrrolidinyl, piperidine, azepane, azocane, azonane, azecane, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, diazaspiro [3.3] heptane, diazaspiro [3.4] octane, diazaspiro [3.5] nonane, diazaspiro [4.4] nonane, diazaspiro [4.5] decane, and diazaspiro [5.5] undecane.

[0068] Further examples of heterocyclyl groups include piperazinyl, pyrrolidinyl, dioxanyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, and the like. Heterocyclyl may include multiple fused and bridged rings. Non-limiting examples of fused / bridged heteorocyclyl includes: 2-azabicyclo [1.1.0] butanyl, 2-azabicyclo [2.1.0] pentanyl, 2-azabicyclo [1.1.1] pentanyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexanyl, 5-azabicyclo [2.1.1] hexanyl, 3-azabicyclo [3.2.0] heptanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, 3-azabicyclo [4.1.0] heptanyl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] heptanyl, 7-azabicyclo [4.2.0] octanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octanyl, 3-azabicyclo [3.2.1] octanyl, 2-oxabicyclo [1.1.0] butanyl, 2-oxabicyclo [2.1.0] pentanyl, 2-oxabicyclo [1.1.1] pentanyl, 3-oxabicyclo [3.1.0] hexanyl, 5-oxabicyclo [2.1.1] hexanyl, 3-oxabicyclo [3.2.0] heptanyl, 3-oxabicyclo [4.1.0] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [4.2.0] octanyl, 2-oxabicyclo [2.2.2] octanyl, 3-oxabicyclo [3.2.1] octanyl, and the like. Heterocyclyl also includes spirocyclic rings (e.g., spirocyclic bicycle wherein two rings are connected through just one atom) . Non-limiting examples of spirocyclic heterocyclyls include 2-azaspiro [2.2] pentanyl, 4-azaspiro [2.5] octanyl, 1-azaspiro [3.5] nonanyl, 2-azaspiro [3.5] nonanyl, 7-azaspiro [3.5] nonanyl, 2-azaspiro [4.4] nonanyl, 6-azaspiro [2.6] nonanyl, 1, 7-diazaspiro [4.5] decanyl, 7-azaspiro [4.5] decanyl, 2, 5-diazaspiro [3.6] decanyl, 3-azaspiro [5.5] undecanyl, 2-oxaspiro [2.2] pentanyl, 4-oxaspiro [2.5] octanyl, 1-oxaspiro [3.5] nonanyl, 2-oxaspiro [3.5] nonanyl, 7-oxaspiro [3.5] nonanyl, 2-oxaspiro [4.4] nonanyl, 6-oxaspiro [2.6] nonanyl, 1, 7-dioxaspiro [4.5] decanyl, 2, 5-dioxaspiro [3.6] decanyl, 1-oxaspiro [5.5] undecanyl, 3-oxaspiro [5.5] undecanyl, 3-oxa-9-azaspiro [5.5] undecanyl and the like. The term “saturated” as used in this context means only single bonds present between constituent ring atoms and other available valences occupied by hydrogen and / or other substituents as defined herein.

[0069] "C6-10 aryl" refers to a radical of monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic) 4n+2 aromatic ring system having 6-10 ring carbon atoms and zero heteroatoms (e.g., having 6 or 10 shared π electrons in a cyclic array) . In some embodiments, the aryl group has six ring carbon atoms ("C6 aryl" ; for example, phenyl) . In some embodiments, the aryl group has ten ring carbon atoms ("C10 aryl" ; for example, naphthyl, e.g., 1-naphthyl and 2-naphthyl) . The aryl group also includes a ring system in which the aryl ring described above is fused with one or more cycloalkyl or heterocyclyl groups, and the point of attachment is on the aryl ring, in which case the number of carbon atoms continues to represent the number of carbon atoms in the aryl ring system. The aryl can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0070] "5-to 10-membered heteroaryl" refers to a radical of 5-to 10-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6 or 10 shared π electrons in a cyclic array) having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In the heteroaryl group containing one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom as long as the valence permits. Heteroaryl bicyclic systems may include one or more heteroatoms in one or two rings. Heteroaryl also includes ring systems wherein the heteroaryl ring described above is fused with one or more cycloalkyl or heterocyclyl groups, and the point of attachment is on the heteroaryl ring. In such case, the number the carbon atoms continues to represent the number of carbon atoms in the heteroaryl ring system. In some embodiments, 5-to 9-membered heteroaryl groups are particularly preferred, which are radicals of 5-to 9-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms. In some embodiments, 5-to 6-membered heteroaryl groups are particularly preferred, which are radicals of 5-to 6-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms. In some embodiments, 5-membered heteroaryl group is particularly preferred, which is a radical of 5-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl and thienyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolyl, oxadiazolyl (such as, 1, 2, 4-oxadiazoly) , and thiadiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, but are not limited to, tetrazolyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyridyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, but are not limited to, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 7-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl. Exemplary 5, 6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl , benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiadiazolyl, indolizinyl and purinyl. Exemplary 6, 6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl and quinazolinyl. The heteroaryl can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0071] Specific examples of preferred heteroaryl groups include: pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (4H-l, 2, 4-triazolyl, 1H-1, 2, 3-triazolyl, 2H-1, 2, 3-triazolyl, pyranyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxazolyl (1, 2, 4-oxazolyl, 1, 3, 4-oxazolyl, 1, 2, 5-oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl (1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl, 1, 2, 5-thiadiazolyl) .

[0072] Further examples of heteroaryl include thienyl, pyridinyl, furyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, thiodiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, thiazolyl benzothienyl, benzoxadiazolyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, cinnolinyl, indazolyl, indolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, naphthyridinyl, purinyl, thienopyridinyl, pyrido [2, 3-d] pyrimidinyl, pyrrolo [2, 3-b] pyridinyl, quinazolinyl, quinolinyl, thieno [2, 3-c] pyridinyl, pyrazolo [3, 4-b] pyridinyl, pyrazolo [3, 4-c] pyridinyl, pyrazolo [4, 3-c] pyridinyl, pyrazolo [4, 3-b] pyridinyl, tetrazolyl, chromanyl, 2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] dioxinyl, benzo [d] [1, 3] dioxolyl, benzo [d] thiazolyl, 2, 3-dihydrobenzofuran, tetrahydroquinolinyl, 2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] oxathiinyl, indolinyl, isoindolinyl, and others. In some embodiments, the heteroaryl is selected from thienyl, pyridinyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoindolinyl, pyranyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl.

[0073] As used herein, when a ring is described as being “aromatic” , it means said ring has a continuous, delocalized π-electron system. Typically, the number of out of plane π-electrons corresponds to the Hückel rule (4n+2) .

[0074] "Oxo" represents =O.

[0075] For the avoidance of doubt, and unless otherwise specified, for rings and cyclic groups (e.g., aryl, heteroaryl, heterocyclyl, heterocycloalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkyl, and the like described herein) containing a sufficient number of ring atoms to form bicyclic or higher order ring systems (e.g., tricyclic, polycyclic ring systems) , it is understood that such rings and cyclic groups encompass those having fused rings, including those in which the points of fusion are located (i) on adjacent ring atoms (e.g., [x. x. 0] ring systems, in which 0 represents a zero atom bridge (e.g.,  ) ) ; (ii) a single ring atom (spiro-fused ring systems) (e.g.,  or ) , or (iii) a contiguous array of ring atoms (bridged ring systems having all bridge lengths > 0) (e.g.,  ) .

[0076] In addition, atoms making up the compounds of the present embodiments are intended to include all isotopic forms of such atoms. Isotopes, as used herein, include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. By way of general example and without limitation, isotopes of hydrogen include tritium and deuterium, and isotopes of carbon include 13C and 14C.

[0077] In addition, the compounds generically or specifically disclosed herein are intended to include all tautomeric forms. Thus, by way of example, a compound containing the moiety:  encompasses the tautomeric form containing the moiety:  Similarly, a pyridinyl or pyrimidinyl moiety that is described to be optionally substituted with hydroxyl encompasses pyridone or pyrimidone tautomeric forms.

[0078] In addition, the compounds generically or specifically disclosed herein are intended to include all atropisomers, which may be a pure individual atropisomer, enriched in one of atropisomers, or non-specific mixtures thereof. The term “atropisomer” is a stereoisomer which has a particular spatial configuration, resulting from a restricted rotation about a single bond due to large steric hindrance. If the rotational potential energy around a single bond is high enough and the interconversion between conformations is slow enough, isomers are allowed to be isolated. For example,  are a pair of atropisomers, in which the =O group is restricted from rotating due to large steric hindrance produced by Cl and benzo [d] thiazole ring.

[0079] "Amino protecting groups" are used to prevent amino groups from undergoing undesired reactions. The selection of suitable protecting groups for specific functional groups as well as suitable conditions for protecting and deprotecting are well known in the art. For example, numerous protecting groups and their introduction and removal are described in T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 and references cited therein. Exemplary amino protecting agent is selected from Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, and Teoc.

[0080] Alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl as defined herein are optionally substituted groups.

[0081] Exemplary substituents on carbon atoms include, but are not limited to, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON (Rbb) 2, -N (Rbb) 2, -N (Rbb) 3+X-, -N (ORcc) Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C (=O) Raa, -CO2H, -CHO, -C (ORcc) 2, -CO2Raa, -OC (=O) Raa, -OCO2Raa, -C (=O) N (Rbb) 2, -OC (=O) N (Rbb) 2, -NRbbC (=O) Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC (=O) N (Rbb) 2, -C (=NRbb) Raa, -C (=NRbb) ORaa, -OC (=NRbb) Raa, -OC (=NRbb) ORaa, -C (=NRbb) N (Rbb) 2, -OC (=NRbb) N (Rbb) 2, -NRbbC (=NRbb) N (Rbb) 2, -C (=O) NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N (Rbb) 2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S (=O) Raa, -OS (=O) Raa, -Si (Raa) 3, -OSi (Raa) 3, -C (=S) N (Rbb) 2, -C (=O) SRaa, -C (=S) SRaa, -SC (=S) SRaa, -SC (=O) SRaa, -OC (=O) SRaa, -SC (=O) ORaa, -SC (=O) Raa, -P (=O) 2Raa, -OP (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -OP (=O) (Raa) 2, -OP (=O) (ORcc) 2, -P (=O) 2N (Rbb) 2, -OP (=O) 2N (Rbb) 2, -P (=O) (NRbb) 2, -OP (=O) (NRbb) 2, -NRbbP (=O) (ORcc) 2, -NRbbP (=O) (NRbb) 2, -P (Rcc) 2, -P (Rcc) 3, -OP (Rcc) 2, -OP (Rcc) 3, -B (Raa) 2, -B (ORcc) 2, -BRaa (ORcc) , alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0082] or two geminal hydrogen on a carbon atom are replaced with =O, =S, =NN (Rbb) 2, =NNRbbC (=O) Raa, =NNRbbC (=O) ORaa, =NNRbbS (=O) 2Raa, =NRbb or =NORcc groups;

[0083] each of the Raa is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two of the Raa groups are combined to form a heterocyclyl or heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0084] each of the Rbb is independently selected from hydrogen, -OH, -ORaa, -N (Rcc) 2, -CN, -C (=O) Raa, -C (=O) N (Rcc) 2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C (=NRcc) ORaa, -C (=NRcc) N (Rcc) 2, -SO2N (Rcc) 2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C (=S) N (Rcc) 2, -C (=O) SRcc, -C (=S) SRcc, -P (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -P (=O) 2N (Rcc) 2, -P (=O) (NRcc) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rbb groups are combined to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1 , 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0085] each of the Rcc is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rcc groups are combined to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0086] each of the Rdd is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON (Rff) 2, -N (Rff) 2, -N (Rff) 3+X-, -N (ORee) Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C (=O) Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC (=O) Ree, -OCO2Ree, -C (=O) N (Rff) 2, -OC (=O) N (Rff) 2, -NRffC (=O) Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC (=O) N (Rff) 2, -C (=NRff) ORee, -OC (=NRff) Ree, -OC (=NRff) ORee, -C (=NRff) N (Rff) 2, -OC (=NRff) N (Rff) 2, -NRffC (=NRff) N (Rff) 2, -NRffSO2Ree, -SO2N (Rff) 2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S (=O) Ree, -Si (Ree) 3, -OSi (Ree) 3, -C (=S) N (Rff) 2, -C (=O) SRee, -C (=S) SRee, -SC (=S) SRee, -P (=O) 2Ree, -P (=O) (Ree) 2, -OP (=O) (Ree) 2, -OP (=O) (ORee) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rgg groups, or two geminal Rdd substituents can be combined to form=O or =S;

[0087] each of the Ree is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rgg groups;

[0088] each of the Rff is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rff groups are combined to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rgg groups;

[0089] each of the Rgg is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 alkyl, -ON (C1-6 alkyl) 2, -N (C1-6 alkyl) 2, -N (C1-6 alkyl) 3+X-, -NH (C1-6 alkyl) 2+X-, -NH2 (C1-6 alkyl) +X-, -NH3+X-, -N (OC1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , -N (OH) (C1-6 alkyl) , -NH (OH) , -SH, -SC1-6 alkyl, -SS (C1-6 alkyl) , -C (=O) (C1-6 alkyl) , -CO2H, -CO2 (C1-6 alkyl) , -OC (=O) (C1-6 alkyl) , -OCO2 (C1-6 alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) N (C1-6 alkyl) 2, -OC (=O) NH (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) C (=O) (C1-6 alkyl) , -NHCO2 (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) N (C1-6 alkyl) 2, -NHC (=O) NH (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) NH2, -C (=NH) O (C1-6 alkyl) , -OC (=NH) (C1-6 alkyl) , -OC (=NH) OC1-6 alkyl, -C (=NH) N (C1-6 alkyl) 2, -C (=NH) NH (C1-6 alkyl) , -C (=NH) NH2, -OC (=NH) N (C1-6 alkyl) 2, -OC (NH) NH (C1-6 alkyl) , -OC (NH) NH2, -NHC (NH) N (C1-6 alkyl) 2, -NHC (=NH) NH2, -NHSO2 (C1-6 alkyl) , -SO2N (C1-6 alkyl) 2, -SO2NH (C1-6 alkyl) , -SO2NH2, -SO2C1-6 alkyl, -SO2OC1-6 alkyl, -OSO2C1-6 alkyl, -SOC1-6 alkyl, -Si (C1-6 alkyl) 3, -OSi (C1-6 alkyl) 3, -C (=S) N (C1-6 alkyl) 2, C (=S) NH (C1-6 alkyl) , C (=S) NH2, -C (=O) S (C1-6 alkyl) , -C (=S) SC1-6 alkyl, -SC (=S) SC1-6 alkyl, -P (=O) 2 (C1-6 alkyl) , -P (=O) (C1-6 alkyl) 2, -OP (=O) (C1-6 alkyl) 2, -OP (=O) (OC1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C7 carbocyclyl, C6-C10 aryl, C3-C7 heterocyclyl, C5-C10 heteroaryl; or two geminal Rgg substituents may combine to form =O or =S; wherein X-is a counter-ion.

[0090] Exemplary substituents on nitrogen atoms include, but are not limited to, hydrogen, -OH, -ORaa, -N (Rcc) 2, -CN, -C (=O) Raa, -C (=O) N (Rcc) 2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C (=NRbb) Raa, -C (=NRcc) ORaa, -C (=NRcc) N (Rcc) 2, -SO2N (Rcc) 2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C (=S) N (Rcc) 2, -C (=O) SRcc, -C (=S) SRcc, -P (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -P (=O) 2N (Rcc) 2, -P (=O) (NRcc) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rcc groups attached to a nitrogen atom combine to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups, and wherein Raa, Rbb, Rcc and Rdd are as described herein.

[0091] Additional Definitions

[0092] The disclosure provides compounds that are the inhibitors of ALPK1, compositions comprising same, and methods for their use in therapy.

[0093] The term “ALPK1” is used herein to refer interchangeably to isoform 1 (Q96QP1-1) or the alternative splice variant isoform 2 (Q96QP1-2) of the human sequence identified by UniProtKB-Q96QP1 (ALPK1_HUMAN) .

[0094] To facilitate understanding of the disclosure set forth herein, a number of additional terms are defined below. Generally, the nomenclature used herein and the laboratory procedures in organic chemistry, medicinal chemistry, and pharmacology described herein are those well-known and commonly employed in the art, for example, the nomenclature can be generated by using the software ChemDraw. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein generally have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs. Each of the patents, applications, published applications, and other publications that are mentioned throughout the specification and the attached appendices are incorporated herein by reference in their entireties.

[0095] The term “comprising” , “including” , “having” , or “containing” means “including but not limited to” as well as “consisting of’ , e.g. a composition “comprising” X may consist exclusively of X or may include something additional e.g. X + Y. Additionally, whenever “comprising” or another open-ended term is used in an embodiment, it is to be understood that the same embodiment can be more narrowly claimed using the intermediate term “consisting essentially of’ or the closed term “consisting of” . As used herein, the articles “a” and “an” refer to one or to more than one (e.g., to at least one) of the grammatical object of the article. The term “or” is used herein to mean, and is used interchangeably with, the term “and / or” , unless context clearly indicates otherwise.

[0096] As used herein, the “immunotherapy agent” or “immune modulator” refers to a small molecule drug, antibody, or other biologic molecules. In some embodiments, the modulator is used to inhibit an inhibitory immune receptor signal on T-cells, and / or other immune cells, such as dendritic cells. In some embodiments, the modulator is used to enhance and / or stimulate a co-stimulatory immune receptor signal on T-cells, and / or other immune cells, such as dendritic cells. In some embodiments, the biologic immune modulator includes, but is not limited to, cancer vaccines, antibodies, and cytokines. In some embodiments, the antibody is a monoclonal antibody. In another aspect, the monoclonal antibody is humanized.

[0097] The terms “treat, ” “treating, ” and “treatment, ” in the context of treating a disease, disorder, or condition are meant to include alleviating or abrogating a disorder, disease, or condition, or one or more of the symptoms associated with the disorder, disease, or condition; or slowing the progression, spread or worsening of a disease, disorder or condition or of one or more symptoms thereof. Often, the beneficial effects that a subject derives from a therapeutic agent do not result in a complete cure of the disease, disorder or condition. In some embodiments, the terms “treat, ” “treating, ” and “treatment, ” include virologically curing a viral disorder, disease, or condition; reducing viral shedding; decreasing viral RNA load (e.g., a measured by PCR) ; reducing the length of stay in a hospital; reducing the length of stay in an infectious disease unit and / or intensive care unit; or slowing (including stopping) the progression / development of respiratory (or other serious) symptoms.

[0098] The “treatment of cancer” , refers to one or more of the following effects: (1) inhibition, to some extent, of tumor growth, including, (i) slowing down and (ii) complete growth arrest; (2) reduction in the number of tumor cells; (3) maintaining tumor size; (4) reduction in tumor size; (5) inhibition, including (i) reduction, (ii) slowing down or (iii) complete prevention, of tumor cell infiltration into peripheral organs; (6) inhibition, including (i) reduction, (ii) slowing down or (iii) complete prevention, of metastasis; (7) enhancement of anti-tumor immune response, which may result in (i) maintaining tumor size, (ii) reducing tumor size, (iii) slowing the growth of a tumor, (iv) reducing, slowing or preventing invasion and / or (8) relief, to some extent, of the severity or number of one or more symptoms associated with the disorder.

[0099] The term “therapeutically effective amount” refers to the amount of a drug or other pharmaceutical agent (e.g., a compound disclosed herein) , that will elicit the biological and / or medical response of a tissue, system, animal or human (e.g., subject or patient) that is being sought, for instance, by a researcher or clinician. Furthermore, the term “therapeutically effective amount” means any amount, as compared to a corresponding subject (e.g., patient) who has not received such amount, which is sufficient to decrease the rate of advancement of, prevent development of, or alleviate to some extent, one or more of the symptoms of the condition or disorder being treated. The therapeutically effective amount will vary depending on the compound, the disease and its severity and the age, weight, etc., of the mammal to be treated. In addition, the therapeutically effective amount can be administered in one or more administrations, applications or dosages and is not intended to be limited to a particular formulation or administration route.

[0100] As used herein, the term “subject or patient” used interchangeably herein refers to an animal, including, but not limited to, a primate (e.g., human) , monkey, cow, pig, sheep, goat, horse, dog, cat, rabbit, rat, or mouse. In some embodiments, the subject is a human to be treated by the methods and compositions of the present disclosure. In some embodiments, the methods described herein further include the step of identifying a subject (e.g., a patient) in need of such treatment (e.g., by way of biopsy, endoscopy, or other conventional method known in the art) . In some embodiments, the chemical entities, methods, and compositions described herein can be administered to certain treatment-resistant patient populations (e.g., patients resistant to checkpoint inhibitors; e.g., patients having one or more cold tumors, e.g., tumors lacking T-cells or exhausted T-cells) .

[0101] The term “vaccine” refers to a biological preparation administered to a human or animal in order to elicit or enhance a specific immune response and / or protection against one or more antigens in that human or animal. In some embodiments, the vaccine is a cancer vaccine against one or more antigens of cancer cell.

[0102] The term “adjuvant” refers to a secondary therapeutic substance that is administered together (either sequentially in any order, or concurrently) with a primary therapeutic substance to achieve some kind of complimentary, synergic or otherwise beneficial effect that could not be achieved through use of the primary therapeutic substance alone. An adjuvant can be used together with a vaccine, chemotherapy, or some other therapeutic substance. Adjuvants can enhance the efficacy of the primary therapeutic substance, reduce the toxicity or side effects of the primary therapeutic substance, or provide some kind of protection to the subject that receives the primary therapeutic substance, such as, but not limited to, improved functioning of the immune system.

[0103] As used herein, the term “cancer” refers to the physiological condition in subjects that is characterized by unregulated or dysregulated cell growth or death. The term "cancer" includes solid tumors and blood-born tumors, whether malignant or benign.

[0104] The term “acceptable” with respect to a formulation, composition or ingredient, as used herein, means having no persistent detrimental effect on the general health of the subject being treated.

[0105] “API” refers to an active pharmaceutical ingredient.

[0106] The term “excipient” or “pharmaceutically acceptable excipient” means a pharmaceutically-acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, carrier, solvent, or encapsulating material. In one embodiment, each component is “pharmaceutically acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of a pharmaceutical formulation, and suitable for use in contact with the tissue or organ of humans and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, immunogenicity, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed. ; Lippincott Williams &Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed. ; Rowe et al., Eds. ; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed. ; Ash and Ash Eds. ; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed. ; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

[0107] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a formulation of a compound that does not cause significant irritation to an organism to which it is administered and does not abrogate the biological activity and properties of the compound. In certain instances, pharmaceutically acceptable salts are obtained by reacting a compound described herein, with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid and the like. In some instances, pharmaceutically acceptable salts are obtained by reacting a compound having acidic group described herein with a base to form a salt such as an ammonium salt, an alkali metal salt, such as a sodium or a potassium salt, an alkaline earth metal salt, such as a calcium or a magnesium salt, a salt of organic bases such as dicyclohexylamine, N-methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, and salts with amino acids such as arginine, lysine, and the like, or by other methods previously determined. The pharmacologically acceptable salt s not specifically limited as far as it can be used in medicaments. Examples of a salt that the compounds described hereinform with a base include the following: salts thereof with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum; salts thereof with organic bases such as methylamine, ethylamine and ethanolamine; salts thereof with basic amino acids such as lysine and ornithine; and ammonium salt. The salts may be acid addition salts, which are specifically exemplified by acid addition salts with the following: mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid: organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, and ethanesulfonic acid; acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.

[0108] Compounds described herein can comprise one or more asymmetric centers, and thus can exist in various stereoisomeric forms, e.g., enantiomers and / or diastereomers. For example, the compounds described herein can be in the form of an individual enantiomer, diastereomer or geometric isomer (such as cis-and trans-isomer) , or can be in the form of a mixture of stereoisomers, including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomer. Isomers can be isolated from mixtures by methods known to those skilled in the art, including chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) and the formation and crystallization of chiral salts; or preferred isomers can be prepared by asymmetric syntheses.

[0109] In addition, prodrugs are also included within the context of the present disclosure. The term "prodrug" as used herein refers to a compound which is converted in vivo to an active form thereof having a medical effect by, for example, hydrolysis in blood. Pharmaceutically acceptable prodrugs are described in T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A. C. S. Symposium Series, Vol. 14, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and D.Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs” , Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115-130, each is incorporated herein by reference.

[0110] A prodrug is any covalently bonded carrier which, when administered to a patient, releases the compound of formula (I) in vivo. Prodrugs are typically prepared by modifying functional groups in such a way that the modifications can be cleaved by routine manipulation or in vivo to yield the parent compound. Prodrugs include, for example, compounds disclosed herein wherein a hydroxy, amine or sulfhydryl group is bonded to any group which, when administered to a patient, can be cleaved to form a hydroxy, amine or sulfhydryl group. Thus, representative examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate and benzoate derivatives of alcohol, mercapto and amine functional groups of the compounds of formula (I) . Further, in the case of a carboxylic acid (-COOH) , an ester such as a methyl ester, an ethyl ester or the like can be used. The ester itself may be active and / or may hydrolyze under conditions in human bodies. Suitable pharmaceutically acceptable hydrolysable in vivo ester groups include those groups which readily decompose in the human body to release the parent acid or a salt thereof.

[0111] Also disclosed herein are all suitable isotopical derivertives of the compounds disclosed herein. An isotope derivative of a compound disclosed herein is defined as wherein at least one atom is replaced by an atom having the same atomic number but differing in atomic mass from the atomic mass typically found in nature. Examples of isotopes that can be listed as compounds disclosed herein include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, fluorine, and chlorine isotopes, such as 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P, 32P, 35S and 36Cl, respectively. Certain isotopical derivertives of the compounds disclosed herein, such as the radioisotopes of 3H and 14C, are also among them and are useful in the tissue distribution experiments of drugs and substrates. Tritium, i.e., 3H, and carbon-14, i.e., 14C, are easier to prepare and detect and are the first choice for isotopes. In addition, substitution with isotopes such as deuterium, i.e., 2H, has advantages in some therapies due to its good metabolic stability, for example, increased half-life in vivo or reduced dosage, and thus priority may be given in some cases. Isotopical derivertives of the compounds disclosed herein can be prepared by conventional procedures, for example by descriptive methods or by the preparations described in the Examples below, using appropriate isotopic derivatives of the appropriate reagents. The term “stable isotope” refers to those exist stably in nature.

[0112] The term “pharmaceutical composition” refers to a mixture of a compound described herein with other chemical components (referred to collectively herein as “excipients” ) , such as carriers, stabilizers, diluents, dispersing agents, suspending agents, and / or thickening agents. The pharmaceutical composition facilitates administration of the compound to an organism. Multiple techniques of administering a compound exist in the art including, but not limited to: rectal, oral, intravenous, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, and topical administration.

[0113] The details of one or more embodiments of this disclosure are set forth in the description below. Other features and advantages of the invention will be apparent from the description, and from the claims.DETAILED DESCRIPTION

[0114] The disclosure provides compounds represented by formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof:

[0115] wherein,

[0116] M1 is selected from CR1 and N;

[0117] M2 is selected from CR2 and N;

[0118] M3 is selected from CR3 and N;

[0119] M4 is selected from CR4 and N;

[0120] L is selected from a chemical bond, -O-, -S-, and -NH-;

[0121] Y is selected from -C (O) -, -C (S) -, -C (N-OH) -, -S (O) -, -S (O) 2-, and

[0122] Z is -C (R2s) (R3s) -or -N (R2s) -;

[0123] Ring A is selected from C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 10-membered heteroaryl, preferably phenyl or 5-to 9-membered heteroaryl;

[0124] wherein, Ra is selected from H, D, halo, oxo, CN, NO2, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -S (O) NRyRz, -S (O) 2NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, and amino protecting group, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0125] R1 is selected from H, D, halo, CN, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;

[0126] R2 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -T-C3-8 cycloalkyl, -T-4-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0127] wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;

[0128] R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0129] R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0130] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) H, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0131] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0132] R1s is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl and phenyl;

[0133] R2s is selected from H, D, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C (R2s1) (R2s2) (R2s3) ;

[0134] wherein, R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;

[0135] R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0136] R2s3 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0137] or, R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;

[0138] or, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[0139] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;

[0140] or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0141] R3s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0142] or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0143] or, R1s and R2s together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;

[0144] or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*, or form

[0145] wherein Y1 is CR11 or N;

[0146] Y2 is CR12 or N;

[0147] one of R11, R12, and R13 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*, and the others are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0148] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0149] R* is NR’R”, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;

[0150] R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, and -C1-6 alkylene-NRyRz;

[0151] R# is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#s on the same atom form =O or =S;

[0152] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;

[0153] or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof.

[0154] M1, M2, M3, and M4

[0155] In some embodiments, M1 is CR1; and in some embodiments, M1 is N.

[0156] In some embodiments, M2 is CR2; and in some embodiments, M2 is N.

[0157] In some embodiments, M3 is CR3; and in some embodiments, M3 is N.

[0158] In some embodiments, M4 is CR4; and in some embodiments, M4 is N.

[0159] L

[0160] In some embodiments, L is a chemical bond; in some embodiments, L is -O-; in some embodiments, L is -S-; and in some embodiments, L is -NH-.

[0161] Y

[0162] In some embodiments, Y is -C (O) -; in some embodiments, Y is -C (S) -; in some embodiments, Y is -C (N-OH) -; in some embodiments, Y is -S (O) -; in some embodiments, Y is -S (O) 2-; and in some embodiments, Y is

[0163] Z

[0164] In some embodiments, Z is -C (R2s) (R3s) -; and in some embodiments, Z is -N (R2s) -.

[0165] Ring A

[0166] In some embodiments, Ring A is C3-6 cycloalkyl; in some embodiments, Ring A is 4-to 6-membered heterocyclyl; in some embodiments, Ring A is 5-to 10-membered heteroaryl; in some embodiments, Ring A is phenyl; and in some embodiments, Ring A is 5-to 9-membered heteroaryl.

[0167] Ra and m

[0168] In some embodiments, Ra is H; in some embodiments, Ra is D; in some embodiments, Ra is halo; in some embodiments, Ra is oxo; in some embodiments, Ra is CN; in some embodiments, Ra is NO2; in some embodiments, Ra is OH; in some embodiments, Ra is NH2; in some embodiments, Ra is -C1-6 alkylene-OH; in some embodiments, Ra is -C (O) ORx; in some embodiments, Ra is -C (O) NRyRz; in some embodiments, Ra is -S (O) NRyRz; in some embodiments, Ra is -S (O) 2NRyRz; in some embodiments, Ra is C1-6 alkyl; in some embodiments, Ra is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, Ra is C2-6 alkenyl; in some embodiments, Ra is C2-6 haloalkenyl; in some embodiments, Ra is C2-6 alkynyl; in some embodiments, Ra is C2-6 haloalkynyl; in some embodiments, Ra is C3-6 cycloalkyl; in some embodiments, Ra is 4-to 6-membered heterocyclyl; in some embodiments, Ra is phenyl; in some embodiments, Ra is 5-to 6-membered heteroaryl; in some embodiments, Ra is amino protecting group; in some embodiments, the above mentioned gourps are optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; in some embodiments, two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl; and in some embodiments, two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form 5-to 6-membered heteroaryl.

[0169] In some embodiments, m=0; in some embodiments, m=1; in some embodiments, m=2; in some embodiments, m=3; in some embodiments, m=4; and in some embodiments, m=5.

[0170] R1

[0171] In some embodiments, R1 is H; in some embodiments, R1 is D; in some embodiments, R1 is halo; in some embodiments, R1 is CN; in some embodiments, R1 is ORx; in some embodiments, R1 is NRyRz; in some embodiments, R1 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R1 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R1 is C1-6 alkoxyl; in some embodiments, R1 is C1-6 haloalkoxyl; in some embodiments, R1 is C2-6 alkenyl; in some embodiments, R1 is C2-6 haloalkenyl; in some embodiments, R1 is C2-6 alkynyl; in some embodiments, R1 is C2-6 haloalkynyl; in some embodiments, R1 is C3-8 cycloalkyl; and in some embodiments, R1 is 4-to 10-membered heterocyclyl.

[0172] R2 and T

[0173] In some embodiments, R2 is H; in some embodiments, R2 is D; in some embodiments, R2 is halo; in some embodiments, R2 is CN; in some embodiments, R2 is -C0-6 alkylene-OH; in some embodiments, R2 is -C (O) C1-6 alkyl; in some embodiments, R2 is -C (O) C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R2 is -C0-6 alkylene-NH2; in some embodiments, R2 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R2 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R2 is C1-6 alkoxyl; in some embodiments, R2 is C1-6 haloalkoxyl; in some embodiments, R2 is C2-6 alkenyl; in some embodiments, R2 is C2-6 haloalkenyl; in some embodiments, R2 is C2-6 alkynyl; in some embodiments, R2 is C2-6 haloalkynyl; in some embodiments, R2 is -T-C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, R2 is -T-4-to 10-membered heterocyclyl; in some embodiments, R2 is -T-C6-10 aryl; and in some embodiments, R2 is -T-5-to 10-membered heteroaryl.

[0174] In some embodiments, T is a chemical bond; in some embodiments, T is -O-; in some embodiments, T is -S-; and in some embodiments, T is -NH-.

[0175] R3

[0176] In some embodiments, R3 is H; in some embodiments, R3 is D; in some embodiments, R3 is halo; in some embodiments, R3 is CN; in some embodiments, R3 is -C0-6 alkylene-OH; in some embodiments, R3 is -C0-6 alkylene-NH2; in some embodiments, R3 is C1-6 alkyl; and in some embodiments, R3 is C1-6 haloalkyl.

[0177] R4

[0178] In some embodiments, R4 is H; in some embodiments, R4 is D; in some embodiments, R4 is halo; in some embodiments, R4 is C1-6 alkyl; and in some embodiments, R4 is C1-6 haloalkyl.

[0179] In some embodiments, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl; in some embodiments, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl; in some embodiments, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form phenyl; and in some embodiments, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heteroaryl.

[0180] In some embodiments, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl; and in some embodiments, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl.

[0181] R1s

[0182] In some embodiments, R1s is H; in some embodiments, R1s is D; in some embodiments, R1s is -C0-6 alkylene-ORx; in some embodiments, R1s is -C0-6 alkylene-NRyRz; in some embodiments, R1s is -C (O) ORx; in some embodiments, R1s is -C (O) NRyRz; in some embodiments, R1s is -C1-6 alkylene-OC (O) R*; in some embodiments, R1s is -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*; in some embodiments, R1s is C1-6 alkyl; in some embodiments, R1s is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R1s is C2-6 alkenyl; in some embodiments, R1s is C2-6 haloalkenyl; in some embodiments, R1s is C2-6 alkynyl; in some embodiments, R1s is C2-6 haloalkynyl; in some embodiments, R1s is C3-6 cycloalkyl; in some embodiments, R1s is phenyl.

[0183] R2s

[0184] In some embodiments, R2s is H; in some embodiments, R2s is D; in some embodiments, R2s is C1-6 alkyl; in some embodiments, R2s is C1-6 haloalkyl; and in some embodiments, R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) .

[0185] In some embodiments, R2s1 is -C1-6 alkylene-ORx; in some embodiments, R2s1 is -C1-6 alkylene-NRyRz; in some embodiments, R2s1 is -C (O) ORx; in some embodiments, R2s1 is -C (O) NRyRz; in some embodiments, R2s1 is -C1-6 alkylene-OC (O) R*; in some embodiments, R2s1 is -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*.

[0186] In some embodiments, R2s2 is H; in some embodiments, R2s2 is D; in some embodiments, R2s2 is C1-6 alkyl; and in some embodiments, R2s2 is C1-6 haloalkyl.

[0187] In some embodiments, R2s3 is C1-6 alkyl; and in some embodiments, R2s3 is C1-6 haloalkyl.

[0188] In some embodiments, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl; and in some embodiments, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl.

[0189] In some embodiments, R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*.

[0190] In some embodiments, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*; and in some embodiments, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form 4-to 8-membered bridged heterocyclyl, which is optionally substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*.

[0191] In some embodiments, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl.

[0192] R3s

[0193] In some embodiments, R3s is H; in some embodiments, R3s is D; in some embodiments, R3s is C1-6 alkyl; and in some embodiments, R3s is C1-6 haloalkyl.

[0194] In some embodiments, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl; and in some embodiments, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl.

[0195] In some embodiments, R1s and R2s together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*.

[0196] In some embodiments, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*; and in some embodiments, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form In some embodiments, Y1 is CR11; and in some embodiments, Y1 is N.

[0197] In some embodiments, Y2 is CR12; and in some embodiments, Y2 is N.

[0198] In some embodiments, one of R11, R12, and R13 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*, and the others are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl.

[0199] In some embodiments, R12 is H; and in some embodiments, R12 is D.

[0200] R*

[0201] In some embodiments, R* is NR’R”; in some embodiments, R* is -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, R* is -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl; in some embodiments, R* is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl; in some embodiments, R* is -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl; in some embodiments, R* is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;

[0202] R’ and R”

[0203] In some embodiments, R’ is H; in some embodiments, R’ is C1-6 alkyl; in some embodiments, R’ is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R’ is -C1-6 alkylene-ORx; in some embodiments, R’ is -C1-6 alkylene-NRyRz.

[0204] In some embodiments, R” is H; in some embodiments, R” is C1-6 alkyl; in some embodiments, R” is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R” is -C1-6 alkylene-ORx; in some embodiments, R” is -C1-6 alkylene-NRyRz.

[0205] R#

[0206] In some embodiments, R# is H; in some embodiments, R# is D; in some embodiments, R# is halo; in some embodiments, R# is C1-6 alkyl; in some embodiments, R# is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R# is C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, R# is 4-to 6-membered heterocyclyl; in some embodiments, two R#s on the same atom form =O; in some embodiments, two R#s on the same atom form =S.

[0207] Preparation of Compounds of Formula I and example compounds

[0208] As can be appreciated by the skilled artisan, methods of synthesizing the compounds of the formulae described herein will be evident to those of ordinary skill in the art. For example, the compounds described herein can be synthesized, e.g., using one or more of the methods described herein. Synthetic chemistry transformations and protecting group methodologies (protection and deprotection) useful in synthesizing the compounds described herein are known in the art and include, for example, those such as described in R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ; T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991) ; L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) ; and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) , and subsequent editions thereof. The starting materials used in preparing the compounds described herein are known, made by known methods, or are commercially available. The skilled artisan will also recognize that conditions and reagents described herein that can be interchanged with alternative art-recognized equivalents. For example, in many reactions, triethylamine can be interchanged with other bases, such as non-nucleophilic bases (e.g. diisopropylethylamine, 1, 8-diazabicycloundec-7-ene, 2, 6-di-tert-butylpyridine, or tetrabutylphosphazene) .

[0209] The skilled artisan will recognize a variety of analytical methods that can be used to characterize the compounds described herein, including, for example, 1H NMR, heteronuclear NMR, mass spectrometry, liquid chromatography, and infrared spectroscopy. The foregoing list is a subset of characterization methods available to a skilled artisan and is not intended to be limiting.

[0210] Examples

[0211] Synthesis of Acid Intermediates

[0212] Example 1

[0213] Synthesis of 2-chloro-6-iodo-3-methoxy-benzoic acid

[0214] A mixture of 2-chloro-3-methoxy-benzoic acid (2.0 g, 10.7 mmol) , NIS (4.83 g, 21.4 mmol) and Pd (OAc) 2 (243 mg, 1.07 mmol) in DMF (25 mL) was stirred for 12 h at 60 ℃. The resulting mixture was cooled to r. t. and diluted with water (150 mL) , extracted with EA (100 mL ×3) and the combined organic layers were concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (EA / PE, 0～100%) to afford the title compound (2.3 g, 69%yield) as a pale yellow solid.

[0215] Example 2

[0216] Synthesis of 5-bromo-1H-indole-4-carboxylic acid

[0217] Step 1.5-Methyl-2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione

[0218] A mixture of CDI (6.97 g, 43.00 mmol) and 2-amino-6-methyl-benzoic acid (5 g, 33.08 mmol) in dioxane (50 mL) was stirred at r. t. for 5 h. The resulting mixture was concentrated and filtered, the precipitate was dried to afford the title compound (5 g, 85.33%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1H) , 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 2.60 (s, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 178.1.

[0219] Step 2.5-Methyl-6-nitro-2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione

[0220] To a mixture of 5-Methyl-2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (5 g, 28.22 mmol) in H2SO4 (30 mL) was added KNO3 (2.85 g, 28.22 mmol) at 0 ℃, then stirred at 0℃ for 2h. The mixture was quenched with ice water. The crude product was filtered, and the precipitate was dried to afford the title compound (4 g, 63.80%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 2.69 (s, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 223.0.

[0221] Step 3. Methyl 6-amino-2-methyl-3-nitrobenzoate

[0222] A mixture of 5-Methyl-6-nitro-2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (4 g, 18.01 mmol) and Na2CO3 (1.91 g, 18.01 mmol) in methanol (40 mL) was stirred at 0 ℃ for 0.5 h and then at rt for 3 h. The resulting mixture was concentrated and purified by flash chromatography on silica gel (0～40%EA in PE) to afford the title compound (3.5 g, 92.48%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.58 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 211.1.

[0223] Step 4. Methyl 6-bromo-2-methyl-3-nitrobenzoate

[0224] To an ice-cold solution of HBr (30%in acetic acid, 20 mL) and water (40 mL) was added methyl 6-amino-2-methyl-3-nitrobenzoate (3.5 g, 16.65 mmol) , followed by the addition of NaNO2 (1.34 g, 19.48 mmol) in water (5 mL) dropwise. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h before the addition of CuBr (0.6 g, 4.18 mmol) . The resulting mixture was stirred at r. t. for further 1.5 h, then diluted with water (60 mL) and extracted with EA (100 mL ×2) . The combined organic layers were concentrated in vacuum and the residue was purified by chromatography on silica gel (0～30%EA in PE) afford the title compound (4 g, 87.65%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.88 –7.83 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 274.0, 276.0 (Br) .

[0225] Step 5. Methyl 5-bromo-1H-indole-4-carboxylate

[0226] To a solution of methyl 6-bromo-2-methyl-3-nitrobenzoate (1 g, 3.65 mmol) in DMF (10 mL) was added DMF-DMA (1.30 g, 10.95 mmol, 1.47 mL) at rt. The mixture was stirred at 130 ℃ for 5 h, then concentrated under vacuum. The residue was dissolved in AcOH (10 mL) , followed by the addition of Fe powder (3.39 g, 60.76 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 7 h, then diluted with water (60 mL) and extracted with EA (100 mL ×2) . The combined organic layers were concentrated and purified by chromatography on silica gel (0～30%EA in PE) to afford the title compound (600 mg, 77.73%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H) , 7.52 (t, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H) , 7.36 –7.31 (m, 1H) , 6.49 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 254.0, 256.0 (Br) .

[0227] Step 6.5-Bromo-1H-indole-4-carboxylic acid

[0228] To a solution of methyl 5-bromo-1H-indole-4-carboxylate (200 mg, 787.15 μmol) in water (2 mL) was added NaOH (62.97 mg, 1.57 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h, then acidified with dilute aqueous HCl and extracted with EA twice. The combined organic layers were concentrated in vacuum and the residue was purified by column chromatography (0～60%EA in PE) to afford the title compound (160 mg, 84.67%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 240.0, 242.0 (Br) .

[0229] Example 3

[0230] Synthesis of 5-bromo-1-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid

[0231] Step 1. Methyl 3-amino-6-bromo-2-methylbenzoate

[0232] To a solution of methyl 3-amino-2-methyl-benzoate (2 g, 12.11 mmol) in ACN (24.25 mL) was added NBS (2.15 g, 12.11 mmol, 1.03 mL) . The resulting solution was stirred at 25 ℃ for 1h, then concentrated under reduce pressure and purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～30%) to afford the title compound (1.5 g, 48.73%yield) as a yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] + 244.1, 246.1 (Br) .

[0233] Step 2. Methyl 5-bromo-1H-indazole-4-carboxylate

[0234] To a solution of methyl 3-amino-6-bromo-2-methylbenzoate (1.2 g, 4.92 mmol) in water (2 mL) and AcOH (10 mL) was added NaNO2 (440.99 mg, 6.39 mmol) portion-wise. The resulting solution was stirred at 60 ℃ for 1h, then concentrated under reduced pressure and the residue was purified by C18-prep-HPLC (ACN / water 0～40%) to afford the title compound (690 mg, 49.52%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 255.1, 257.1 (Br) .

[0235] Step 3. Methyl 5-bromo-1-methyl-1H-indazole-4-carboxylate

[0236] To a mixture of K2CO3 (980.92 mg, 7.06 mmol) and methyl 5-bromo-1H-indazole-4-carboxylate (600 mg, 2.35 mmol) in ACN (1.30 mL) was added iodomethane (500.83 mg, 3.53 mmol, 219.66 μL) . The resulting solution was stirred at 50 ℃ for 1h, then concentrated under reduced pressure and the residue was purified by C18-prep-HPLC (ACN / water 0～60%) to afford the title compound (300 mg, 42.65%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 269.2, 271.2 (Br) .

[0237] Step 4.5-Bromo-1-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid

[0238] To a solution of methyl 5-bromo-1-methyl-indazole-4-carboxylate (300 mg, 1.11 mmol) in methanol (5 mL) was added a solution of NaOH (445.91 mg, 11.15 mmol) dissolved in water (5 mL) . The resulting solution was stirred at 50 ℃ for 1h, then concentrated under reduced pressure and the residue was purified by C18-prep-HPLC (ACN / water 0～60%) to afford the title compound (260 mg, 87.78%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 255.0, 257.0 (Br) .

[0239] Synthesis of Borate Intermediates

[0240] Example 4

[0241] Synthesis of 2- (Tert-butoxycarbonylamino) -1, 3-benzothiazol-4-yl] boronic acid

[0242] Step 1. Tert-butyl N- (4-bromo-1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamate

[0243] To a solution of Boc2O (3.81 g, 17.46 mmol) , DMAP (106.65 mg, 872.99 μmol) and Et3N (1.77 g, 17.46 mmol, 2.43 mL) in DCM (20 mL) was added 4-bromo-1, 3-benzothiazol-2-amine (2 g, 8.73 mmol) , then stirred at rt for 2h. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EA (20 mL ×3) , the combined organic layers were concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (EA in PE 0～30%) to afford the title compound (2 g, 69.59%yield) as a white solid.

[0244] Step 2.2- (Tert-butoxycarbonylamino) -1, 3-benzothiazol-4-yl] boronic acid

[0245] A mixture of Pd (dppf) Cl2 (444.52 mg, 607.51 μmol) , (Bpin) 2 (3.09 g, 12.15 mmol) , KOAc (1.19 g, 12.15 mmol) and tert-butyl N- (4-bromo-1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamate (2 g, 6.08 mmol) in dioxane (20 mL) was stirred at 80 ℃ for 4h, then diluted with water (20 mL) and extracted with EA (20 mL ×3) . The combined organic layers were dried and concentrated in vacuum to afford a residue which was purified by column chromatography on silica gel (EA in PE 0～40%) to give the title compound (1.6 g, 89.54%yield) as a white solid.

[0246] Example 5

[0247] Synthesis of (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-7-yl) boronic acid

[0248] Step 1. Methyl (Z) -2-azido-3- (6-bromopyridin-2-yl) acrylate

[0249] To a solution of 6-bromopyridine-2-carbaldehyde (5 g, 26.88 mmol) and ethyl 2-azidoacetate (8.68 g, 67.20 mmol) in MeOH (50 mL) was added MeONa (3.63 g, 67.20 mmol) dropwise over 30 min at -30 ℃. The mixture was stirred at -20 to 5 ℃ overnight, then poured into saturated aqueous NH4Cl solution at 0 ℃. The title compound was obtained (3.4 g, 44.68%yield) as a pale-yellow solid by filtration and washed with water. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 283.0.

[0250] Step 2. Methyl 7-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridine-2-carboxylate

[0251] A solution of methyl (Z) -2-azido-3- (6-bromopyridin-2-yl) acrylate (3.4 g, 12.01 mmol) in xylene (40 mL) was stirred at 120 ℃ for 6 h, then concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel (5～50%EA in PE) to afford the title compound (1.3 g, 42.4%yield) as a pale yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (dd, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.27 (dd, J = 8.9, 7.2 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 255.0.

[0252] Step 3.7-Bromopyrazolo [1, 5-a] pyridine-2-carboxylic acid

[0253] To a solution of methyl 7-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridine-2-carboxylate (100 mg, 392.05 μmol) in water (2 mL) and MeOH (2 mL) was added NaOH (47.04 mg, 1.18 mmol, 22.09 μL) at rt. The mixture was stirred at 80℃ for 2 h, then cooled and quenched by 2 N HCl. The solvent was removed under reduced pressure to afford the title compound (90 mg, 95.24%yield) as a solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 241.0.

[0254] Step 4. Tert-butyl (7-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-2-yl) carbamate

[0255] To a solution of 7-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridine-2-carboxylic acid (100 mg, 414.87 μmol) and TEA (62.97 mg, 622.30 μmol, 86.74 μL) in THF (4 mL) was added DPPA (137.01 mg, 497.84 μmol, 107.62 μL) . The mixture was stirred at r. t for 12 h, then concentrated under reduced pressure. To the residue was added t-BuOH (1.54 g, 20.74 mmol, 1.96 mL) and toluene (4 mL) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h. The resulting crude material was purified by chromatography on silica gel (0～10%EA in PE) to afford the title compound (100 mg, 77.2%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 312.1.

[0256] Step 5. (2- ( (Tert-butoxycarbonyl) amino) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-7-yl) boronic acid

[0257] A mixture of tert-butyl N- (7-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-2-yl) carbamate (50 mg, 160.17 μmol) , (Bpin) 2 (44.74 mg, 176.19 μmol, 45.65 μL) , Pd (dppf) Cl2 (11.71 mg, 16.02 μmol) and KOAc (47.09 mg, 480.52 μmol) in dioxane (4 mL) was stirred at 100℃ for 4 h. The resulting crude material was purified by chromatography on silica gel (0～50%EA in PE) to afford the title compound (20 mg, 45.1%yield) as a grey solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 278.1.

[0258] Synthesis of the Target Compounds

[0259] Example 6

[0260] Synthesis of (S) -N- ( (1- (2-chloro-3-methoxy-6- (thiazol-4-yl) benzoyl) -2-methylpyrrolidin-2-yl) methyl) -2, 6-difluoro-4- (piperazin-1-yl) benzamide

[0261] Step 1. Tert-butyl-dimethyl- [ [ (2S) -2-methylpyrrolidin-2-yl] methoxy] silane

[0262] To a solution of [ (2S) -2-methylpyrrolidin-2-yl] methanol (2 g, 17.37 mmol) in DCM (20.00 mL) was added TEA (3.51 g, 34.73 mmol, 4.84 mL) and TBSCl (5.23 g, 34.73 mmol) at rt. The resulting mixture was stirred at rt for 2 h, then diluted with water (20 mL) and extracted with EA (20 mL ×3) , dried and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (20～30%EA in PE) to afford the title compound (3.3 g, 82.8%yield) as an oil. MS (ESI) m / z [M+H] + 230.3.

[0263] Step 2. [ (2S) -2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -2-methyl-pyrrolidin-1-yl] - (2-chloro-6-iodo-3-methoxy-phenyl) methanone

[0264] To a solution of 2-chloro-6-iodo-3-methoxy-benzoic acid (2.1 g, 6.72 mmol) in DMF (19.89 mL) was added HATU (5.11 g, 13.44 mmol) , DIEA (1.74 g, 13.44 mmol, 2.34 mL) , tert-butyl-dimethyl- [ [ (2S) -2-methylpyrrolidin-2-yl] methoxy] silane (3.08 g, 13.44 mmol) at rt. The resulting mixture was stirred for 2 h at rt, then diluted with water (20 mL) and extracted with EA (20 mL ×3) , dried and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (40～50%EA in PE) to afford the title compound (1.5 g, 42.6%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 524.0.

[0265] Step 3. (S) - (2-chloro-6-iodo-3-methoxyphenyl) (2- (hydroxymethyl) -2-methylpyrrolidin-1-yl) methanone

[0266] To a solution of [ (2S) -2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -2-methyl-pyrrolidin-1-yl] - (2-chloro-6-iodo-3-methoxy-phenyl) methanone (1.5 g, 2.86 mmol) in THF (15 mL) was added TBAF (1.50 g, 5.73 mmol) at rt. The resulting mixture was stirred at rt for 2 h, then diluted with water (20 mL) , and extracted with EA (20 mL ×3) , dried and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (60～70%EA in PE) to afford the title compound (1 g, 85.3%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 409.8.

[0267] Step 4.2- [ [ (2S) -1- (2-chloro-6-iodo-3-methoxy-benzoyl) -2-methyl-pyrrolidin-2-yl] methyl] isoindoline-1, 3-dione

[0268] To a solution of (S) - (2-chloro-6-iodo-3-methoxyphenyl) (2- (hydroxymethyl) -2-methylpyrrolidin-1-yl) methanone (1 g, 2.44 mmol) in THF (10 mL) was added DIAD (987.23 mg, 4.88 mmol, 961.28 μL) , PPh3 (1.28 g, 4.88 mmol) and isoindoline-1, 3-dione (538.75 mg, 3.66 mmol) at rt. The resulting mixture was stirred at rt overnight, then diluted with water (20 mL) and extracted with EA (20 mL ×3) , dried and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (40～60%EA in PE) to afford the title compound (1 g, 76.0%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 539.0.

[0269] Step 5. [ (2S) -2- (aminomethyl) -2-methyl-pyrrolidin-1-yl] - (2-chloro-6-iodo-3-methoxy-phenyl) methanone

[0270] To a solution of 2- [ [ (2S) -1- (2-chloro-6-iodo-3-methoxy-benzoyl) -2-methyl-pyrrolidin-2-yl] methyl] isoindoline-1, 3-dione (1 g, 1.86 mmol) in ethanol (10 mL) was added NH2NH2·H2O (464.59 mg, 9.28 mmol, 452.37 μL) at rt. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h, then diluted with water (20 mL) and extracted with EA (20 mL ×3) , dried and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (70～80%EA in PE) to afford the title compound (450 mg, 59.3%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 408.8.

[0271] Step 6. Tert-butyl 4- [4- [ [ (2S) -1- (2-chloro-6-iodo-3-methoxy-benzoyl) -2-methyl-pyrrolidin-2-yl] methylcarbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate

[0272] To a solution of [ (2S) -2- (aminomethyl) -2-methyl-pyrrolidin-1-yl] - (2-chloro-6-iodo-3-methoxy-phenyl) methanone (450 mg, 1.10 mmol) in DMF (5 mL) was added HATU (837.39 mg, 2.20 mmol) , 4- (4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl) -2, 6-difluoro-benzoic acid (565.45 mg, 1.65 mmol) and DIEA (284.63 mg, 2.20 mmol, 383.60 μL) at rt. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h, then diluted with water (20 mL) and extracted with EA (20 mL ×3) , dried and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (70～80%EA in PE) to afford the title compound (600 mg, 74.34%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 732.7.

[0273] Step 7. Tert-butyl 4- [4- [ [ (2R) -1- (2-chloro-3-methoxy-6-thiazol-4-yl-benzoyl) -2-methyl-pyrrolidin-2-yl] methylcarbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate

[0274] To a solution of tert-butyl 4- [4- [ [ (2S) -1- (2-chloro-6-iodo-3-methoxy-benzoyl) -2-methyl-pyrrolidin-2-yl] methylcarbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate (50 mg, 68.21 μmol) in dioxane (2 mL) and water (0.5 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (4.99 mg, 6.82 μmol) , thiazol-4-ylboronic acid (17.59 mg, 136.43 μmol) and K3PO4 (28.96 mg, 136.43 μmol) at rt. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h, then diluted with water (10 mL) and extracted with EA (10 mL ×3) , dried and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (50～60%EA in PE) to afford the title compound (30 mg, 63.7%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 689.8.

[0275] Step 8. N- [ [ (2R) -1- (2-chloro-3-methoxy-6-thiazol-4-yl-benzoyl) -2-methyl-pyrrolidin-2-yl] methyl] -2, 6-difluoro-4-piperazin-1-yl-benzamide

[0276] To a solution of tert-butyl 4- [4- [ [ (2R) -1- (2-chloro-3-methoxy-6-thiazol-4-yl-benzoyl) -2-methyl-pyrrolidin-2-yl] methylcarbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate (30 mg, 43.47 μmol) in DCM (3 mL) was added TFA (1 mL) at rt. The resulting mixture was stirred at rt for 1 h, then concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (80～90%EA in PE) to afford the title compound (10 mg, 39.0%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 589.8, 591.8 (Cl) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.35 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.63 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.92 –3.86 (m, 1H) , 3.53 (dd, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H) , 3.17 (t, J = 5.1 Hz, 4H) , 3.14 –3.05 (m, 2H) , 2.80 (t, J = 5.1 Hz, 4H) , 2.11 –2.01 (m, 1H) , 1.77 –1.59 (m, 3H) , 1.52 (s, 3H) .

[0277] Example 7

[0278] Synthesis of (S) -N- ( (1- (5- (2-aminobenzo [d] thiazol-4-yl) -1H-indole-4-carbonyl) pyrrolidin-2-yl) methyl) -2, 6-difluoro-4- (piperazin-1-yl) benzamide

[0279] Step 1. Tert-butyl (S) - ( (1- (5-bromo-1H-indole-4-carbonyl) pyrrolidin-2-yl) methyl) carbamate

[0280] To a solution of 5-bromo-1H-indole-4-carboxylic acid (2 g, 8.33 mmol) in DMF (40 mL) was added tert-butyl N- [ (2S) -pyrrolidin-2-ylmethyl] carbamate (1.67 g, 8.33 mmol) and DIEA (2.15 g, 16.66 mmol) , followed by HATU (3.48 g, 9.16 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1h, then poured into ice water (100 mL) , extracted with EA (50 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine, dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (0～30%EA in PE) to give the title compound (3.5 g, 84%) as a colorless oil. MS (ESI) m / z [M+H] + 422.1.

[0281] Step 2. (S) - (2- (aminomethyl) pyrrolidin-1-yl) (5-bromo-1H-indol-4-yl) methanone

[0282] To a solution of tert-butyl (S) - ( (1- (5-bromo-1H-indole-4-carbonyl) pyrrolidin-2-yl) methyl) carbamate (1 g, 2.36 mmol) in DCM (12.5 mL) was added TFA (2.5 mL) . The mixture was stirred at rt for 2h, then concentrated and dissolved in DCM (20 mL) . The organic layer was washed with ice-cooled aqueous NaHCO3, dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (MeOH: DCM = 0～20%) to give the title compound (700 mg, 87%) as a yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] + 322.1.

[0283] Step 3. Tert-butyl (S) -4- (4- ( ( (1- (5-bromo-1H-indole-4-carbonyl) pyrrolidin-2-yl) methyl) carbamoyl) -3, 5-difluorophenyl) piperazine-1-carboxylate

[0284] To a solution of (S) - (2- (aminomethyl) pyrrolidin-1-yl) (5-bromo-1H-indol-4-yl) methanone (527 mg, 1.64 mmol) in DMF (25 mL) was added 4- {4- [ (tert-butoxy) carbonyl] piperazin-1-yl} -2, 6-difluorobenzoic acid (560 mg, 1.64 mmol) , followed by DIEA (684 mg, 1.8 mmol) and HATU (423 mg, 3.27 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1h, then poured into ice water (50 mL) , extracted with EA (25 mL × 2) . The combined organic layers were dried, concentrated and purified by column chromatography on silica gel (0～60%EA in PE) to give the title compound (600 mg, 48%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 646.2.

[0285] Step 4. Tert-butyl (S) -4- (4- ( ( (1- (5- (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) benzo [d] thiazol-4-yl) -1H-indole-4-carbonyl) pyrrolidin-2-yl) methyl) carbamoyl) -3, 5-difluorophenyl) piperazine-1-carboxylate

[0286] To a solution of tert-butyl (S) -4- (4- ( ( (1- (5-bromo-1H-indole-4-carbonyl) pyrrolidin-2-yl) methyl) carbamoyl) -3, 5-difluorophenyl) piperazine-1-carboxylate (200 mg, 0.31 mmol) and 4- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -2, 6-difluorobenzoic acid (137 mg, 0.46 mmol) in dioxane  / H2O = 5: 1 (6 mL) was added K2CO3 (85 mg, 0.62 mmol) , followed by Pd (dppf) Cl2 (23 mg, 0.031 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ overnight, then cooled and filtered. The filtrate was concentrated, purified by column chromatography on silica gel (0～40%EA in PE) to give the title compound (50 mg, 18.8%) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 816.3.

[0287] Step 5. (S) -N- ( (1- (5- (2-aminobenzo [d] thiazol-4-yl) -1H-indole-4-carbonyl) pyrrolidin-2-yl) methyl) -2, 6-difluoro-4- (piperazin-1-yl) benzamide

[0288] To a solution of tert-butyl (S) -4- (4- ( ( (1- (5- (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) benzo [d] thiazol-4-yl) -1H-indole-4-carbonyl) pyrrolidin-2-yl) methyl) carbamoyl) -3, 5-difluorophenyl) piperazine-1-carboxylate (50 mg, 0.061mmol) in DCM (3 mL) was added TFA (0.6 mL) . The mixture was stirred at rt for 1h, then concentrated and dissolved in DCM (10 mL) . The organic layer was washed with aqueous NaHCO3, dried and concentrated. The residue was purified with Prep-TLC (DCM  / MeOH = 5: 1) to give the title compound (24 mg, 60.4%) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 616.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 –7.48 (m, 1.5 H) , 7.40 –7.22 (m, 3.5H) , 7.12 –6.97 (m, 1H) , 6.66 –6.54 (m, 1.5H) , 6.53 –6.41 (m, 1.5H) , 4.39 –4.28 (m, 0.5H) , 4.11 –4.01 (m, 0.2H) , 3.69 –3.58 (m, 0.8H) , 3.56 –3.45 (m, 0.5H) , 3.41 –3.35 (m, 2H) , 3.25 –3.18 (m, 1H) , 3.16 –2.94 (m, 6H) , 2.90 –2.64 (m, 0.6H) , 2.58 –2.47 (m, 0.3H) , 2.07 –1.92 (m, 0.7H) , 1.92 –1.76 (m, 0.4H) , 1.73 –1.63 (m, 1H) , 1.60 –1.55 (m, 1H) , 1.47 –1.38 (m, 0.5H) , 1.16 –1.07 (m, 0.5H) , 0.93 –0.81 (m, 0.8H) , 0.61 –0.51 (m, 0.2H) .

[0289] The following compounds (6～17) in Table 1 were synthesized with similar procedures as described for Example 6 and 7 using appropriate starting materials and corresponding intermediates.

[0290] Table 1:

[0291] Biological assays

[0292] Biological Example 1. The compounds disclosed herein are potent inhibitors of ALPK1 in the cellular assay.

[0293] The compounds disclosed herein inhibit the ALPK1 kinase activity in the 293T cells as determined by the NF-κB luciferase reporter assay. For this NF-κB luciferase assay, the plasmids (pNL2.2-BII-5RE-Luc) , and control vector (pRL-TK) were transfected into 293T cells with the Jetprime reagents (Polyplus) . NF-κB luciferase activity was determined using the dual luciferase assay kit (Promega) according to the manufacturer’s instructions.

[0294] The IC50 values of the compounds disclosed herein were determined by the NF-κB luciferase reporter assay using the 293T cells described supra. Briefly, 16 hours after the transfection of the NF-κB luciferase plasmid (pNL2.2-BII-5RE-Luc) and control vector (pRL-TK) in 293T cells, the indicated compounds with series dilution were added to the culture medium of 293T, together with the ALPK1 activator, an analog of ADP-Heptose. 8 hours later, the cells were lysed and the NF-κB luciferase activity was measured using the dual luciferase assay kit (Promega) according to the manufacturer’s instructions. The results indicate that compounds provided herein exhibit activity for the inhibition of ALPK1. Thus, in light of the foregoing, chemical entities of this disclosure exhibit antagonistic activity against ALPK1. These chemical entities exhibit a strong inhibition activity of the immune regulator NF-κB activated by the ALPK1-TIFA axis.

[0295] Biological Example 2. The compounds disclosed herein are potent inhibitors of ALPK1 in the in vitro kinase assay.

[0296] The compounds disclosed herein inhibit the ALPK1 kinase activity in vitro as determined using the ADP-Glo kinase assay kit (Promega) . Purified full-length (FL) or the ALPK1- (N+K) (complex of ALPK1-N-terminal domain and ALPK1-Kinase domain) protein was activated by ADP-Heptose. TIFA was used as the phosphorylation substrate in this kinase reaction system. The compounds disclosed herein were added to this kinase reaction system and the inhibition activity was measured using the ADP-Glo kinase assay kit (Promega) according to the manufacturer's instructions.

[0297] To determine the IC50 of the compounds disclosed herein, an in vitro ALPK1 kinase assay was developed. In brief, series diluted compounds were dispensed into a 384-well assay plate. Then, the FL or ALPK1- (N+K) was added to incubate with the compounds. ATP, ADP-Heptose and TIFA were added to the plate to initiate the kinase reaction. 1 hour later, the reaction was terminated, and the consumed ATP were determined by the ADP-Glo kinase assay kit (Promega) according to the manufacturer's instructions. The results indicate that compounds provided herein exhibit activity for the inhibition of ALPK1. Thus, in light of the foregoing, chemical entities of this disclosure exhibit antagonistic activity against ALPK1.

Claims

1.A compound of Formula (I) : wherein,M1 is selected from CR1 and N;M2 is selected from CR2 and N;M3 is selected from CR3 and N;M4 is selected from CR4 and N;L is selected from a chemical bond, -O-, -S-, and -NH-;Y is selected from -C (O) -, -C (S) -, -C (N-OH) -, -S (O) -, -S (O) 2-, andZ is -C (R2s) (R3s) -or -N (R2s) -;Ring A is selected from C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 10-membered heteroaryl, preferably phenyl or 5-to 9-membered heteroaryl;wherein, Ra is selected from H, D, halo, oxo, CN, NO2, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -S (O) NRyRz, -S (O) 2NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, and amino protecting group, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;R1 is selected from H, D, halo, CN, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;R2 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -T-C3-8 cycloalkyl, -T-4-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) H, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;R1s is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl and phenyl;R2s is selected from H, D, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C (R2s1) (R2s2) (R2s3) ;wherein, R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s3 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or, R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;or, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;or, R1s and R2s together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*, or formwherein Y1 is CR11 or N;Y2 is CR12 or N;one of R11, R12, and R13 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*, and the others are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, and -C1-6 alkylene-NRyRz;R# is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof.2.The compound of Formula (I) according to claim 1, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein M1 is CR1.3.The compound of Formula (I) according to claim 1 or 2, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein M2 is CR2.4.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein M3 is CR3.5.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein M4 is CR4.6.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein L is a chemical bond.7.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein L is -NH-.8.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein Y is -C (O) -.9.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein Z is -C (R2s) (R3s) -.10.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein Z is -N (R2s) -.11.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, whereinRing A is selected from phenyl and 5-to 9-membered heteroaryl; wherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl.12.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl.13.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, -T-C5-6 cycloalkyl, -T-5-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl.14.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 13, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl.15.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 14, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl.16.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 15, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl.17.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 16, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, or -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl.18.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 17, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R1s is selected from H, D, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl.19.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 17, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R1s is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*.20.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 19, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl.21.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 20, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) , and R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*.22.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 21, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) , and R2s2 is selected from H, D, -C1-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl.23.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 22, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) , and R2s3 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl.24.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 23, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) , and R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl.25.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 24, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) , and R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*.26.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 25, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) , and R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo.27.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 26, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R3s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl.28.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 27, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl.29.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 28, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*.30.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 29, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*.31.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein the compound has a formula selected from the following: wherein the variables are defined in any one of claims 1 to 30.32.The compound of Formula (I) according to claim 31, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (II) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Y is selected from -C (O) -, -C (S) -, -C (N-OH) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;Ring A is selected from phenyl and 5-to 9-membered heteroaryl;wherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, -T-C5-6 cycloalkyl, -T-5-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;R1s is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R3s is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, and -C1-6 alkylene-NRyRz;R# is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.33.The compound of Formula (II) according to claim 32, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Y is selected from -C (O) -, -C (S) -, -C (N-OH) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C5-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -O-5-to 6-membered heteroaryl, -NH-5-to 6-membered heteroaryl, -OC (O) -5-to 6-membered heteroaryl, or -NHC (O) -5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;R1s is selected from -C1-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R3s is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, phenyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.34.The compound of Formula (I) according to claim 31, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (II-1) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;X is selected from O, S, and N-OH;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, F, and Cl;R2 is selected from H, D, Cl, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, CH2OH, NH2, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;R3 is selected from H, D, F, Br, and OH;R4 is selected from H, D, and F;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formor, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s is selected from H, D, and Me;R3s is Me;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which is optionally substituted with 1 or 2 F or Me;or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected formwhich is substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, and -C1-6 alkylene-NRyRz;R# is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.35.The compound of Formula (II-1) according to claim 34, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;X is selected from O, S, and N-OH;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C3-6 cycloalkyl;R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;R1s is selected from -C1-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s is selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;R3s is selected from C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, phenyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.36.The compound of Formula (I) according to claim 31, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (II-2) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected from phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl;wherein, Ra is selected from C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m= 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;R2 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R1s is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s and R3s are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, and -C1-6 alkylene-NRyRz;R# is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.37.The compound of Formula (II-2) according to claim 36, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected fromand m= 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;R2 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is selected from -C1-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s and R3s are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, phenyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.38.The compound of Formula (II-2) according to claim 37, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected fromand m= 1, 2, or 3;R1, R2, R3 and R4 are independently selected from H, D, and halo;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s and R3s are independently selected from H, and D;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;Ry is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R* is NR’R”, phenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.39.The compound of Formula (I) according to claim 31, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (II-2) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R1s is selected from -C1-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, phenyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.40.The compound of Formula (II-2) according to claim 39, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR3 is selected from H, and D;R4 is selected from H, D, and halo;R1s is -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;Ry is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R* is NR’R”, phenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.41.The compound of Formula (II-2) according to claim 39, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R1s is selected from -C1-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, phenyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.42.The compound of Formula (II-2) according to claim 41, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR3 is selected from H, and D;R4 is selected from H, D, and halo;R1s is -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;Ry is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R* is NR’R”, phenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.43.The compound of Formula (I) according to claim 31, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (II-2) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, and -C1-6 alkylene-NRyRz;R# is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.44.The compound of Formula (II-2) according to claim 43, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 is halo;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR4 is selected from H, and D;R1s is selected from -C1-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, phenyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.45.The compound of Formula (II-2) according to claim 44, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;Ry is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R* is NR’R”, phenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.46.The compound of Formula (II-2) according to claim 45, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 is halo;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR4 is selected from H, and D;R1s is -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;Ry is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R* is NR’R”, phenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.47.The compound of Formula (I) according to claim 31, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (II-2) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, and Boc, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;R1s is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s is selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;R3s is selected from C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, and -C1-6 alkylene-NRyRz;R# is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.48.The compound of Formula (II-2) according to claim 47, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, or 3;R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 and R3 are independently selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo;R1s is selected from -C1-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-4 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, phenyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.49.The compound of Formula (II-2) according to claim 48, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, and halo, and m=0, 1, 2, or 3;R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;R3 is selected from H, D, halo, and OH;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-4 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;Ry is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R* is NR’R”, phenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.50.The compound of Formula (I) according to claim 31, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (III-1) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;R2 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, C4-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl;R3 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl;Y1 is CR11 or N;Y2 is CR12 or N;one of R11, and R13 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*, and the other is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R12 is selected from H, and D;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, and -C1-6 alkylene-NRyRz;R# is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.51.The compound of Formula (I) according to claim 31, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (III-2) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, or 4;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R3 is selected from H, and D;R4 is selected from H, D, and halo;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formone of R11, R12, and R13 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*, and the others are independently selected from H, and D;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, and -C1-6 alkylene-NRyRz;R# is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.52.The compound of Formula (III-2) according to claim 51, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,Ring A is selected from53.The compound of Formula (III-2) according to claim 51, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, F, and Me, and m=0, 1, 2, 3, or 4;R1 is selected from H, D, F, and Me;R2 is selected from H, D, Me, and CF3;R3 is selected from H, and D;R4 is selected from H, D, and F;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formone of R11, R12, and R13 is selected from -C1-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*, and the others are independently selected from H, and D;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, phenyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, or 4 deuterium.54.The compound of Formula (III-2) according to claim 53, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, and halo, and m=0, 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is Me;R3 is selected from H, and D;R4 is selected from H, D, and halo;one of R11, R12, and R13 is -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*, and the others are independently selected from H, and D;Ry is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R* is NR’R”, phenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O;wherein the Me mentioned above could be substituted with 1, 2, or 3 deuterium.55.The compound of Formula (III-2) according to claim 51, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;R2 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, C4-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl;one of R11 and R13 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*, and the other is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R12 is selected from H, and D;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, and -C1-6 alkylene-NRyRz;R# is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.56.The compound of Formula (III-2) according to claim 55, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, and C3-8 cycloalkyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, or phenyl;R11 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;one of R12 and R13 is -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*, and the other is selected from H, and D;Ry is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R* is NR’R”, phenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.57.The compound of Formula (III-2) according to claim 56, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1, R3, and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R11 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;one of R12 and R13 is -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*, and the other is selected from H, and D;Ry is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R* is NR’R”, phenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.58.The compound of Formula (I) according to claim 31, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (IV) : wherein,M1 is selected from CR1 and N;M2 is selected from CR2 and N;M3 is selected from CR3 and N;M4 is selected from CR4 and N;Ring A is selected from C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 10-membered heteroaryl;wherein, Ra is selected from H, D, halo, oxo, CN, NO2, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -S (O) NRyRz, -S (O) 2NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, and amino protecting group, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;R1 is selected from H, D, halo, CN, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;R2 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -T-C3-8 cycloalkyl, -T-4-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) H, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;R1s is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl and phenyl;R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, and -C1-6 alkylene-NRyRz;R# is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.59.The compound of Formula (IV) according to claim 58, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R1s is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, phenyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.60.The compound of Formula (IV) according to claim 59, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is CR1;M2 is CR2;M3 is CR3;M4 is CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, and halo;R1s is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s1 is -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;Ry is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R* is NR’R”, phenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.61.The compound of Formula (I) according to claim 31, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (IV) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected from phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl;wherein, Ra is selected from C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m= 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, or 5-to 7-membered heterocyclyl;R1s is H;R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, and -C1-6 alkylene-NRyRz;R# is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.62.The compound of Formula (IV) according to claim 61, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected fromand m= 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, or 5-to 7-membered heterocyclyl;R1s is H;R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, phenyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.63.The compound of Formula (IV) according to claim 62, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected fromand m= 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;R3 and R4 are independently selected from H, and D;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formor, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is H;R2s1 is -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected formwhich is substituted with -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Ry is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R* is NR’R”, phenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.64.The compound of Formula (IV) according to claim 63, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected fromand m= 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formor, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is H;R2s1 is -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Ry is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R* is NR’R”, phenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.65.The compound of Formula (I) according to claim 31, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (IV) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R1s is H;R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, and -C1-6 alkylene-NRyRz;R# is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.66.The compound of Formula (IV) according to claim 65, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR3 and R4 are independently selected from H, and D;R1s is H;R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 5-membered heterocyclyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected formwhich is substituted with -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, phenyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.67.The compound of Formula (IV) according to claim 65, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R1s is H;R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, phenyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.68.The compound of Formula (IV) according to claim 67, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR3 and R4 are independently selected from H, and D;R1s is H;R2s1 is -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected formwhich is substituted with -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl;Ry is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R* is NR’R”, phenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.69.The compound of Formula (IV) according to claim 65, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R1s is H;R2s1 is -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Ry is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R* is NR’R”, phenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.70.The compound of Formula (I) according to claim 31, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (IV) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with OH;or R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, and -C1-6 alkylene-NRyRz;R# is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.71.The compound of Formula (IV) according to claim 70, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 is selected from halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR4 is selected from H, and D;R1s is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 5-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with OH;or R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, phenyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.72.The compound of Formula (IV) according to claim 71, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 is selected from Cl, and Me;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR4 is selected from H, and D;R1s is selected from H, Me, and Et;R2s1 is -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 5-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with OH;or R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Ry is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R* is NR’R”, phenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.73.The compound of Formula (IV) according to claim 71, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s1 is -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;Ry is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R* is NR’R”, phenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.74.The compound of Formula (I) according to claim 31, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (IV) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, and C3-6 cycloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-OH, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, and 5-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo;R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;R4 is selected from H, D, and halo;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, or -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl;R1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, and -C1-6 alkylene-NRyRz;R# is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.75.The compound of Formula (IV) according to claim 74, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, and halo, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, C1-4 alkoxyl, C1-4 haloalkoxyl, and C3-6 cycloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-4 alkylene-OH, -O-C1-4 alkylene-OH, -C (O) C1-4 alkyl, -C (O) C1-4 haloalkyl, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, C1-4 haloalkoxyl, and 5-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, or 2 halo;R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;R4 is selected from H, D, and halo;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1 or 2 Br, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-4 alkylene-OH, -C1-4 alkylene-C1-4 alkoxyl, or -C1-4 alkylene-C1-4 haloalkoxyl;R1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C0-6 alkylene-OC (O) R*, or -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, and -C1-6 alkylene-NRyRz;R# is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.76.The compound of Formula (IV) according to claim 74, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, and C3-6 cycloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-OH, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;R4 is selected from H, D, and halo;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OC (O) R*, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, and -C1-6 alkylene-NRyRz;R# is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.77.The compound of Formula (IV) according to claim 74, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, and halo, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, C1-4 alkoxyl, C1-4 haloalkoxyl, and C3-6 cycloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-4 alkylene-OH, -O-C1-4 alkylene-OH, -C (O) C1-4 alkyl, -C (O) C1-4 haloalkyl, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;R4 is selected from H, D, and halo;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1 or 2 Br, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, phenyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.78.The compound of Formula (IV) according to claim 74, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;R3 is selected from H, D, halo, and OH;R4 is selected from H, and D;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formor, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, and -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;R* is NR’R”, phenyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.79.The compound of Formula (IV) according to claim 74, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, and halo, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;R2 is selected from H, D, halo, -C0-4 alkylene-OH, -O-C1-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;R3 is selected from H, D, halo, and OH;R4 is selected from H, and D;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formor, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2s1 is -C1-6 alkylene-NRyC (O) R*;R2s2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;Ry is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R* is NR’R”, phenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.80.The compound of Formula (IV) according to claim 79, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C5-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -O-5-to 6-membered heteroaryl, -NH-5-to 6-membered heteroaryl, -OC (O) -5-to 6-membered heteroaryl, or -NHC (O) -5-to 6-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;R1s and R2s3 connect to form C2-6 alkylene, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is substituted with -C0-6 alkylene-NRyC (O) R*;Ry is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R* is NR’R”, phenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl, which is substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R#;R’ and R” are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and -C1-6 alkylene-OH;R# is selected from H, D, halo, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or two R#son the same atom form =O or =S;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.81.A compound selected from the group consisting of the example compounds 1 to 53, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof.82.A pharmaceutical composition, comprising:the compound, or the pharmaceutical acceptable salt, the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, the prodrug, or the crystal form thereof according to any one of claims 1 to 81;pharmaceutically acceptable excipient (s) ; andoptionally, one or more other therapeutic agents.83.A kit, comprising:a first container which contains the compound, or the pharmaceutical acceptable salt, the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, the prodrug, or the crystal form thereof according to any one of claims 1 to 81; andoptionally, a second container which contains one or more other therapeutic agents; andoptionally, a third container which contains pharmaceutically acceptable excipient (s) for diluting or suspending the said compound and / or other therapeutic agent (s) .84.Use of a compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof according to any one of claims 1 to 81, in the manufacture of a medicament for treating an immune and / or inflammatory disease, disorder, or condition related by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling.85.The compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof according to any one of claims 1 to 81, for use in treating an immune and / or inflammatory disease, disorder, or condition related by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling.86.A method of treating an immune and / or inflammatory related disease, disorder, or condition by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, an atropisomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof according to any one of claims 1 to 81.87.The use of claim 84, or the compound for use of claim 85, or the method of claim 86, wherein the disease, disorder, or condition is selected from sepsis, cancer, systemic lupus erythematosus, spiroandenoma, spiroandenocarcinoma, Kawasaki disease, ROSAH (Retinal dystrophy, Optic nerve edema, Splenomegaly, Anhidrosis and migraine Headache) syndrome, PFAPA (Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis) syndrome, inflammatory bowel disease (IBD) , NASH, gout, diabetes, chronic kidney disease, pancreatitis, Kawasaki disease, inflammatory skin diseases and neurodegenerative diseases including the Alzheimer’s disease.88.The use or the compound for use or the method of claim 87, wherein the cancer is selected from lung cancer, colon cancer, and oral squamous cancer.89.The use or the compound for use or the method of claim 87, wherein the disease or disorder is ROSAH.90.The use or the compound for use or the method of claim 87, wherein the disease or disorder is PFAPA.91.The use or the compound for use or the method of claim 87, wherein the disease or disorder is spiradenoma or spiroandenocarcinoma.92.The use or the compound for use or the method of claim 87, wherein the disease or disorder is sepsis.93.The use or the compound for use or the method of claim 87, wherein the disease or disorder is systemic lupus erythematosus.94.The use or the compound for use or the method of claim 87, wherein the disease or disorder is Kawasaki disease.95.The use or the compound for use or the method of claim 87, wherein the subject carries one or more genetic mutations in ALPK1.

Images