Uses of multispecific antigen binding proteins capable of binding CD19 and CD3

Abstract

The present application provides methods of i) treating systemic lupus erythematosus (SLE) or a complication thereof, B-cell mediated fibrosis, an IgE-related disease (IgE-RD), or an autoimmune disease, ii) depleting CD19+ B cells, iii) resetting a CD19+ B cell population, and / or iv) reducing B-cell mediated inflammation or the amount of immunoglobulins in an individual, by administering (e.g., intravenously or subcutaneously) to the individual a CD19×CD3 multispecific antigen binding protein.

Description

USES OF MULTISPECIFIC ANTIGEN BINDING PROTEINS CAPABLE OF BINDING CD19 AND CD3CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS

[0001] This application claims the priority benefit of International Application No. PCT / CN2025 / 128195, filed October 16, 2025, International Application No. PCT / CN2025 / 128194, filed October 16, 2025, Chinese Patent Application No. 202411495074.7, filed October 24, 2024, and Chinese Patent Application No. 202411522279. X, filed October 29, 2024, the contents of each of which are incorporated herein by reference in their entirety. REFERENCE TO AN ELECTRONIC SEQUENCE LISTING

[0002] The content of the electronic sequence listing (221992000942seqlist. xml; Size: 80, 637 bytes; and Date of Creation: October 17, 2025) is herein incorporated by reference in its entirety.FIELD OF THE INVENTION

[0003] The present invention relates to i) treating systemic lupus erythematosus (SLE) or a complication thereof, B-cell mediated fibrosis, an IgE-related disease (IgE-RD) , or an autoimmune disease, ii) depleting CD19+ B cells, iii) resetting a CD19+ B cell population, and / or iv) reducing B-cell mediated inflammation or the amount of immunoglobulins in an individual, by administering (e.g., intravenously or subcutaneously) to the individual a CD19×CD3 T cell engagers (TCEs) or a CD19×CD3 multispecific antigen binding protein (MABP) .BACKGROUND OF THE INVENTION

[0004] Autoimmune diseases are a complex group of diseases, including rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE) , and multiple sclerosis, etc., whose common feature is that the immune system mistakenly attacks and destroys host tissues.

[0005] SLE is a chronic progressive autoimmune disease with varying clinical manifestations. Many organs and tissue can be involved in a single SLE patient. Uncontrolled SLE can result in end organ damage with increased morbidity and mortality. Skin (with the typical malar or butterfly rush) , joints, and kidney are mostly commonly targeted, but other organs and tissues can be affected as well. Autoantibodies, such as anti-double-stranded DNA (anti-dsDNA) or anti-nuclear antibody (ANA) , can help diagnose SLE. Current SLE treatment includes antimalarials, corticosteroids, and immunosuppressive drugs, depending on the severity of the disease. Although corticosteroids and immunosuppressive drugs are generally effective in temporarily controlling flares and disease progression, their reduced efficacy and serious adverse effects significantly limit their prolonged use.

[0006] The normal range of IgE levels in adults is 0 to 100 IU / mL. IgE has a short plasma half-life (approximately 1 day) , but receptor-bound IgE can persist in tissue cells for weeks or months. Binding of IgE to FcεRI increases cell survival and upregulates receptor expression. Upon exposure to specific allergens, IgE triggers the release of pharmacologically active mediators stored in granules of mast cells (MCs) and basophils (BS) , leading to clinical manifestations of type 1 hypersensitivity. Among immunoglobulin subtypes, IgE exhibits unique characteristics and plays a central role in the pathophysiology of acute allergic reactions and chronic inflammatory allergic diseases.

[0007] Current treatments for IgE-mediated chronic diseases typically involve antihistamines, corticosteroids, and other anti-inflammatory drugs. However, many patients remain unresponsive to these therapies. Recent discoveries of pathways driving different asthma phenotypes and advances in understanding the pathophysiology of chronic urticaria (CU) have opened new avenues for treating these conditions. In severe cases, there has been growing interest in developing biologic therapies targeting IgE. There remains an unmet need for novel therapeutic approaches to IgE-related disorders.

[0008] B cells are an important part of the immune system. They are responsible for producing antibodies to fight pathogens. However, in autoimmune diseases, B cells may be abnormally activated, produce self-reactive antibodies, or otherwise promote pathological immune responses. Therefore, B cells play a key role in these diseases because they not only produce antibodies, but also promote immune responses through other mechanisms.

[0009] The B cell-specific membrane protein Cluster of Differentiation-19 (CD19) is a B cell surface antigen, and an important membrane antigen related to B cell proliferation, differentiation, activation, and antibody production. CD19 is distributed on all B cells, hairy cells, leukemia cells and other malignant B cells, and follicular dendritic cells.

[0010] CD3, comprising three different polypeptide chains (ε, δ, and γ chains) , is an antigen expressed by T cells. The three CD3 polypeptide chains associate with the T-cell receptor (TCR) and the ζ-chain to form the TCR complex, which has the function of activating signaling cascades in T cells. Currently, many therapeutic strategies target the TCR signal transduction to treat diseases using anti-CD3 monoclonal antibodies. The CD3 specific antibody OKT3 is the first monoclonal antibody approved for human therapeutic use and is clinically used as an immunomodulator for the treatment of allogenic transplant rejections.

[0011] In recent years, therapies that eliminate B cells have shown effectiveness in treating certain autoimmune diseases. Such therapies usually involve the use of biologics, such as monoclonal antibodies and CAR-T cell therapy, which can specifically bind to molecules on the surface of B cells, induce B cell death, and / or prevent B cell proliferation and function. The purpose of this treatment method is to reduce abnormally active B cells, thereby alleviating the symptoms and progression of autoimmune diseases. However, safety issues (e.g., systemic immune activation, immunogenicity (anti-drug antibody effect) ) related to treatment regimens such as CAR-T therapies, anti-CD3 bispecific antibodies (such as BiTEs) , and immune checkpoint inhibitors limit their development and widespread clinical application. For example, one drawback of the CD19×CD3 bispecific scFv-scFv (single-chain variable fragment) fusion protein (blinatumomab, e.g.,  ) is that this drug needs to be administered intravenously (i. v. ) on a daily basis due to its short half-life and incompatibility with subcutaneous administration; yet, neurological reactions such as disorientation, confusion, speech and language impairment, tremor or convulsion still occurred during clinical trials (Bargou et al. Science 321 (5891) : 974-977, 2008) . Additionally, long-term safety risks associated with prolonged B cell depletion and CAR-T cell therapy-associated secondary T cell lymphomas are emerging in cancer patients treated with B cell targeted CAR-T cell therapies.

[0012] All references disclosed herein are incorporated herein by reference. BRIEF SUMMARY OF THE INVENTION

[0013] The present application in one aspect provides a method of treating a systemic lupus erythematosus (SLE) or a complication thereof in an individual (e.g., human) , comprising administering (e.g., intravenously or subcutaneously) to the individual a multispecific antigen binding protein (MABP) specifically recognizing CD19 and CD3. In some embodiments, the SLE is selected from the group consisting of refractory SLE, relapsed SLE, active SLE, quiescent SLE, and a combination thereof. In some embodiments, the SLE is an active / refractory SLE. In some embodiments, the SLE complication is selected from the group consisting of rheumatoid arthritis (RA) , vasculitis, systemic sclerosis (SSc) , lupus nephritis (LN) , lupus encephalopathy, neuropsychiatric SLE (NPSLE) , antiphospholipid syndrome (APS) , secondary syndrome (sSS) , interstitial lung disease (ILD) , pulmonary arterial hypertension (PAH) , and a combination thereof. In some embodiments, the SLE or complication thereof is associated with elevated IgE.

[0014] In another aspect, the present application provides a method of treating a B-cell mediated fibrosis in an individual (e.g., human) , comprising administering (e.g., intravenously or subcutaneously) to the individual an MABP specifically recognizing CD19 and CD3. In some embodiments, the B-cell mediated fibrosis is at a tissue or an organ selected from the group consisting of kidney, lung, skin, gastrointestinal (GI) tract, central nervous system (CNS) , liver, pancreas, salivary gland, lacrimal gland, and a combination thereof. In some embodiments, the B-cell mediated fibrosis is associated with a disease selected from the group consisting of SLE, lupus nephritis (LN) , systemic sclerosis (SSc) , idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) , multiple sclerosis (MS) , graft-versus-host disease (GvHD) , IgG4-related disease (IgG4-RD) , nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) , primary  syndrome (pSS) , secondary syndrome (sSS) , and a combination thereof. In some embodiments, the B-cell mediated fibrosis comprises kidney fibrosis. In some embodiments, the kidney fibrosis comprises glomerulosclerosis.

[0015] In another aspect, the present application provides a method of treating an IgE-related disease (IgE-RD) in an individual (e.g., human) , comprising administering (e.g., intravenously or subcutaneously) to the individual an MABP specifically recognizing CD19 and CD3. In some embodiments, the IgE-RD is selected from the group consisting of SLE, hyper-IgE syndrome (HIES) , asthma, chronic urticaria, allergic rhinitis, atopic dermatitis, anaphylaxis, inborn errors of immunity (IEI) , HIV infection, tuberculosis, cytomegalovirus infection, Epstein-Barr virus infection, inflammatory disease, cystic fibrosis, nephrotic syndrome, GvHD, bullous pemphigoid, and a combination thereof. In some embodiments, the IgE-RD is an inflammatory disease. In some embodiments, the inflammatory disease is eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) or Kawasaki disease (KD) . In some embodiments, the IgE-RD is SLE.

[0016] In another aspect, the present application provides a method of treating an autoimmune disease in an individual (e.g., human) , comprising administering (e.g., intravenously or subcutaneously) to the individual an MABP specifically recognizing CD19 and CD3. In some embodiments, the autoimmune disease is selected from the group consisting of SLE, rheumatoid arthritis (RA) , multiple sclerosis (MS) , systemic sclerosis (SSc) , pemphigus, immune thrombocytopenia (ITP) , primary syndrome (pSS) , celiac disease, primary biliary cholangitis (PBC) , Type 1 diabetes (T1D) , Hashimoto’s thyroiditis, lupus nephritis, lupus encephalopathy, vasculitis, NPSLE, anti-melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5) antibody positive dermatomyositis (MDA5+ DM) , APS, and a complication thereof. In some embodiments, the autoimmune disease is SLE or LN.

[0017] In another aspect, the present application provides a method of depleting CD19+ B cells in an individual (e.g., human) , comprising administering (e.g., intravenously or subcutaneously) to the individual an MABP specifically recognizing CD19 and CD3. In some embodiments, the number of CD19+ B cells is less than that before the individual is administered the MABP, such as at least by 1 week after the first dose of the MABP, or at least by 4 weeks after the first dose of the MABP.

[0018] In another aspect, the present application provides a method of resetting a CD19+ B cell population in an individual (e.g., human) , comprising administering (e.g., intravenously or subcutaneously) to the individual an MABP specifically recognizing CD19 and CD3. In some embodiments, the percentage of at least a subset of the CD19+ B cell population is different from that before the individual is administered the multispecific antigen binding protein. In some embodiments, the subset of the CD19+ B cell population is selected from the group consisting of CD27+ / CD38+ plasmablast, CD27- / IgD- double-negative (DN) B cell, CD27+ / IgD- switched memory B cell, CD27+ / IgD+ unswitched memory B cell, CD27- / IgD+ B cell, CD27- / CD38bri / CD24+ / IgM+ / IgD+ transitional B cell, and CD45+ / CD27+ / IgD+ marginal-zone B (MZB) cell. In some embodiments, the percentage of at least a subset of (e.g., all subsets of) the CD19+ B cell population is less than that before the individual is administered the multispecific antigen binding protein, at least by 4 weeks after the first dose of the MABP. In some embodiments, the percentage of at least a subset of the CD19+ B cell population is more than that before the individual is administered the MABP, at least by 3 months after the first dose of the MABP. In some embodiments, the subset of the CD19+ B cell population that is more than that before the individual is administered the MABP, at least by 3 months after the first dose of the MABP, is CD27- / IgD+ B cell, CD27- / CD38bri / CD24+ / IgM+ / IgD+ transitional B cell, or a combination thereof.

[0019] In another aspect, the present application provides a method of reducing B-cell mediated inflammation in an individual (e.g., human) , comprising administering (e.g., intravenously or subcutaneously) to the individual an MABP specifically recognizing CD19 and CD3. In some embodiments, the B-cell mediated inflammation is associated with a biomarker selected from the group consisting of autoantibody, urinary total protein (UTP) , infiltration of CD19+, CD20+, and / or CD138+ B cells, infiltration of T cells, infiltration of macrophages, and a combination thereof.

[0020] In some embodiments according to any one of the methods described above, the MABP is administered intravenously. In some embodiments, the method comprises intravenously administering the MABP in an induction phase of at least 1 week between 1 to 4 doses per week at a dosage of between about 0.001 μg / kg to about 0.1 μg / kg per dose, followed by a treatment phase of at least 3 weeks between 1 to 4 doses per week at a dosage of between about 0.15 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose. In some embodiments, the induction phase is between 1 week to 2 weeks, such as 1 week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered 3 doses per week in the induction phase, such as on D1, D3, and D5 per week in the induction phase. In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage of between about 0.01 μg / kg to about 0.1 μg / kg per dose in the induction phase, such as between about 0.03 μg / kg to about 0.05 μg / kg per dose, or about 0.05 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week in the induction phase, such as in an induction phase of 1 week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 12 hours to about 36 hours per dose in the induction phase, such as for about 22 hours to about 26 hours per dose, for about 20 hours to about 24 hours per dose, or for about 24 hours per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 24 hours per dose on D1, D3, and D5 per week in the induction phase, such as in an induction phase of 1 week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 24 hours per dose, at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose, on D1, D3, and D5 in the induction phase of 1 week. In some embodiments, the treatment phase is between 3 weeks to 5 weeks, such as 3 weeks. In some embodiments, the MABP is intravenously administered 3 doses per week in the treatment phase, such as on D1, D3, and D5 per week in the treatment phase. In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage of between about 0.15 μg / kg to about 1.5 μg / kg per dose in the treatment phase, such as about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage (e.g., steady dosage) of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week in the treatment phase, such as in a treatment phase of 3 weeks. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 4 hours to about 10 hours per dose in the treatment phase, such as for about 6 hours per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 6 hours per dose on D1, D3, and D5 per week in the treatment phase, such as in a treatment phase of 3 weeks. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 6 hours per dose, at a dosage of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose, on D1, D3, and D5 in the treatment phase of 3 weeks. In some embodiments, the MABP is intravenously administered in an induction phase of 1 week (W1) followed by a treatment phase of 3 weeks (W2-W4) ; wherein in W1 of the induction phase, the MABP is intravenously administered by infusion for about 24 hours per dose, at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose, on D1, D3, and D5; and wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is intravenously administered by infusion for about 6 hours per dose, at a dosage (e.g., steady dosage) of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose, on D1, D3, and D5 per week.

[0021] In some embodiments according to any one of the methods described above, the MABP is administered subcutaneously. In some embodiments, the method comprises subcutaneously administering the MABP in an induction phase of at least 1 week between 2 to 4 doses per week at an escalating dosage of between about 0.01 μg / kg to about 1.0 μg / kg per dose, followed by a treatment phase of at least 3 weeks between 1 to 4 doses per week at a steady dosage of between about 0.15 μg / kg to about 5.0 μg / kg per dose. In some embodiments, the induction phase is between 1 week to 2 weeks, such as 1 week. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered 3 doses per week in the induction phase, such as on D1, D3, and D5 per week in the induction phase. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered at an escalating dosage of between about 0.05 μg / kg to about 0.5 μg / kg per dose in the induction phase. In some embodiments, one or more dosages of the escalating dosage in the induction phase is selected from the group consisting of about 0.05 μg / kg, about 0.15 μg / kg, or about 0.45 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg on D1, about 0.15 μg / kg on D3, and about 0.45 μg / kg on D5 per week in the induction phase, such as in an induction phase of 1 week. In some embodiments, the treatment phase is between 3 weeks to 5 weeks, such as 3 weeks. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered 3 doses per week in the treatment phase, such as on D1, D3, and D5 per week in the treatment phase. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered at a steady dosage of between about 0.45 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose in the treatment phase, such as subcutaneously administered at a steady dosage of about 0.45 μg / kg, about 0.9 μg / kg, about 1.3 μg / kg, about 1.7 μg / kg, or about 2.5 μg / kg per dose in the treatment phase. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered at a steady dosage of about 0.45 μg / kg, about 0.9 μg / kg, about 1.3 μg / kg, about 1.7 μg / kg, or about 2.5 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week in the treatment phase, such as in a treatment phase of 3 weeks. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered in an induction phase of 1 week (W1) followed by a treatment phase of 3 weeks (W2-W4) ; wherein in W1 of the induction phase, the multispecific antigen binding protein is subcutaneously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg on D1, about 0.15 μg / kg on D3, and about 0.45 μg / kg on D5; and wherein in W2-W4 of the treatment phase, the multispecific antigen binding protein is subcutaneously administered at a steady dosage of about 0.45 μg / kg, about 0.9 μg / kg, about 1.3 μg / kg, about 1.7 μg / kg, or about 2.5 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week.

[0022] In some embodiments according to any one of the methods described above, the method further comprises administering to the individual a therapeutic agent selected from the group consisting of a glucocorticoid, an antimalarial, a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) , an immunosuppressant, an immunomodulator, and a combination thereof. In some embodiments, the therapeutic agent is an immunomodulator. In some embodiments, the immunomodulator is an IL-6 inhibitor, such as an anti-IL-6 antibody or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the therapeutic agent is a glucocorticoid. In some embodiments, the glucocorticoid is selected from the group consisting of dexamethasone, methylprednisolone, prednisone, prednisolone, triamcinolone acetonide, betamethasone, hydrocortisone, cortisone, and a salt or an ester thereof. In some embodiments, the glucocorticoid is dexamethasone. In some embodiments, the dexamethasone is administered before the administration of the MABP, such as within 1 hour before the administration of the MABP (e.g., within 1 hour before the first administration of the MABP in the induction phase and / or within 1 hour before the first administration of the MABP in the treatment phase) . In some embodiments, the dexamethasone is administered intravenously. In some embodiments, the dexamethasone is administered at a dosage of between about 1 mg to about 40 mg per dose, or between about 0.1 mg / kg to about 6 mg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is administered in an induction phase of 1 week between 1 to 4 doses per week, followed by a treatment phase of at least 3 weeks between 1 to 4 doses per week, wherein the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the multispecific antigen binding protein in the induction phase; and wherein the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of (i) between about 10 mg to about 20 mg per dose, or (ii) about 0.5 mg / kg per dose, within 1 hour before the first dose of the multispecific antigen binding protein in the treatment phase. In some embodiments, (i) the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase, and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of about 0.5 mg / kg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase; or (ii) the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase, and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 10 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase.

[0023] In some embodiments according to any one of the methods described above, the method further comprises administering to the individual an antipyretic, analgesic, and / or anti-allergic agent selected from the group consisting of ibuprofen, celecoxib, acetaminophen, antihistamine, and a combination thereof.

[0024] In some embodiments according to any one of the methods described above, the MABP comprises: (I) an anti-CD19 Fab fragment, wherein the anti-CD19 Fab fragment comprises a first polypeptide comprising a heavy chain variable region (VH) and a heavy chain constant region 1 (CH1) , and a second polypeptide comprising a light chain variable region (VL) and a light chain constant region (CL) ; and (II) an anti-CD3 scFv comprising a VH and a VL; wherein: (a) the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH or the VL of the anti-CD19 Fab fragment via an optional linker; or (b) the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first optional linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second optional linker. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second linker. In some embodiments, the first anti-CD3 scFv and the second anti-CD3 scFv have the same sequence. In some embodiments, the first anti-CD3 scFv and the second anti-CD3 scFv have different sequences.

[0025] In some embodiments according to any one of the methods described above, the VH of the anti-CD19 Fab fragment comprises a heavy chain hypervariable region 1 (HVR-H1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, and an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and the VL of the anti-CD19 Fab fragment comprises a light chain hypervariable region 1 (HVR-L1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 or 42, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5 or 43, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 or 44. In some embodiments, the VH of the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, and an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and the VL of the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the VH of the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, and an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and the VL of the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 42, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 43, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44. In some embodiments, the VH of the anti-CD19 Fab fragment comprises an amino acid sequence at least 85%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and the VL of the anti-CD19 Fab fragment comprises an amino acid sequence at least 85%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8 or 45. In some embodiments, the VH of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and the VL of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8 or 45.

[0026] In some embodiments according to any one of the methods described above, the CH1 of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24, and / or the CL of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21 or 64.

[0027] In some embodiments according to any one of the methods described above, each of the first polypeptide and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment further comprises at the C-terminus a covalent binding sequence independently selected from SEQ ID NO: 57 or 58. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 73 or 74, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30 or 32. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 73, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32.

[0028] In some embodiments according to any one of the methods described above, the anti-CD3 scFv, or each of the first anti-CD3 scFv and the second anti-CD3 scFv, specifically recognizes the N-terminus of CD3ε, such as an epitope within amino acid residues 1-27 of CD3ε. In some embodiments, the VH of the anti-CD3 scFv, or the VH of each of the first anti-CD3 scFv and the second anti-CD3 scFv, comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, and an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11; and the VL of the anti-CD3 scFv, or the VL of each of the first anti-CD3 scFv and the second anti-CD3 scFv, comprises an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the VH of the anti-CD3 scFv, or the VH of the first anti-CD3 scFv and / or the second anti-CD3 scFv, comprises an amino acid sequence at least 85%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15; and the VL of the anti-CD3 scFv, or the VL of the first anti-CD3 scFv and / or the second anti-CD3 scFv, comprises an amino acid sequence at least 85%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the VH of the anti-CD3 scFv, or the VH of the first anti-CD3 scFv and / or the second anti-CD3 scFv, comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15; and the VL of the anti-CD3 scFv, or the VL of the first anti-CD3 scFv and / or the second anti-CD3 scFv, comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD3 scFv, or the first anti-CD3 scFv and / or the second anti-CD3 scFv, comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23.

[0029] In some embodiments according to any one of the methods described above, the linker, or the first linker and / or the second linker, comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of GG, GS, and SEQ ID NOs: 26-28, 38, 46-56, and 67-71, such as any of SEQ ID NOs: 27, 28, and 38.

[0030] In some embodiments according to any one of the methods described above, the MABP comprises a first MABP polypeptide and a second MABP polypeptide, wherein the first MABP polypeptide comprises the anti-CD3 scFv fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via the linker, wherein the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of any of SEQ ID NOs: 20, 29, 60, 61, 65, and 66, wherein the second MABP polypeptide comprises the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment, and wherein the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of any of SEQ ID NOs: 21, 30, 32, and 64. In some embodiments, (i) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of any of SEQ ID NOs: 20, 65, and 66, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30; (iii) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60 or 61, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32; or (iv) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 66, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64. In some embodiments, (i) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30; (ii) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18; or (iii) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33 or 40, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32.

[0031] In some embodiments according to any one of the methods described above, the MABP is comprised within a pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.

[0032] In some embodiments according to any one of the methods described above, the individual is a human (e.g., about 18 years old to about 60 years old) .

[0033] Also provided are kits and article of manufacturing useful for any of the methods described above.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0034] FIGs. 1A-1B depict schematics of clinical trial dosing regimen for intravenous dosing of A-319. FIG. 1B further shows estimated vs. measured A-319 Cmax (ng / mL) during induction phase and treatment phase.

[0035] FIGs. 2A-2D depict percentage of peripheral blood B-cell and T-cell counts in Cohort 1 SLE patients treated by intravenous administration of A-319. FIGs. 2C-2D depict average percentage change of peripheral blood B-cell and T-cell counts, respectively, among all Cohort 1 SLE patients. Pt, patient; M, month; W, week; D, day; BL, baseline.

[0036] FIGs. 3A-3C depict serum immunoglobulin (IgA, IgM, IgG) levels in Cohort 1 SLE patients treated by intravenous administration of A-319. Pt, patient; M, month; D, day; BL, baseline.

[0037] FIGs. 4A-4E depict serum IgE levels in Cohort 1 SLE patients treated by intravenous administration of A-319, demonstrating rapid reduction of serum IgE levels in Patients 001, 003, 004, and 005 originally with elevated IgE. Pt, patient; M, month; D, day; BL, baseline.

[0038] FIG. 5 depicts rapid peripheral CD19+ B-cell depletion in Cohort 1 SLE Patients 001, 003, 004, and 005 with elevated IgE. Pt, patient.

[0039] FIGs. 6A-6I depict SLE-associated autoantibody levels (anti-dsDNA Ab, anti-Ribosomal P protein Ab, anti-ribonucleoprotein-68 (RNP 68) Ab, anti-Scl-70 Ab, anti-Smith (Sm) Ab, anti-nuclear autoantibody (ANA) ,  syndrome type A (SSA) Ab, anti-ribonucleoprotein-A (RNP A) Ab, anti-chromatin Ab) in Cohort 1 SLE patients treated by intravenous administration of A-319. Pt, patient; M, month; D, day; BL, baseline.

[0040] FIGs. 7A-7D depict SLE-associated biomarker profiles (complement C3, complement C4, C-reactive protein (CRP) , urinary total protein (UTP) ) in Cohort 1 SLE patients treated by intravenous administration of A-319.

[0041] FIG. 8 depicts clinical symptoms and biomarkers in Cohort 1 SLE patients 002 and 003 at baseline and Day 15 after intravenous administration of A-319. Improvement in finger joint swelling and / or vasculitis was seen by Day 15.

[0042] FIG. 9 depicts A-319 pharmacokinetic profiles in Cohort 1 SLE patients 001, 002, and 003 after the 1st, the 4th, and the 12th dosing.

[0043] FIG. 10 depicts baseline characteristics of 12 SLE patients enrolled in the A-319 IV dosing clinical study.

[0044] FIG. 11 depicts a safety summary of 12 SLE patients enrolled in the A-319 IV dosing clinical study during the treatment period.

[0045] FIG. 12 depicts serum A-319 concentration over time for 12 SLE patients following intravenous (IV) infusion.

[0046] FIG. 13 depicts non-compartmental analysis (NCA) results summarizing pharmacokinetic parameters calculated from the serum concentration-time curves depicted in FIG. 12.

[0047] FIGs. 14A-14F depict serum cytokine levels (IL-6, IL-8, IL-10, IL-17A, IFN-γ, and TNF-α) over time for 11 SLE patients treated with A-319 IV dosing.

[0048] FIG. 15 depicts the amount of CD19+ B cells per microliter (CD19+ B cell / μL) over time in peripheral blood (PB) of 11 SLE patients treated with A-319 IV dosing. P, patient; W, week; M, month; BL, baseline.

[0049] FIGs. 16A-16C depict the proportions of different CD19+ B cell subtypes detected in the peripheral blood of 11 SLE patients of 3 separate cohorts at baseline (BL) , week 6 (W6) , month 3 (M3) , month 6 (M6) , and month 9 (M9) upon IV treatment with A-319.

[0050] FIGs. 17A-17D depict serum immunoglobin levels (IgG, IgA, IgM, and IgE) observed at baseline (BL) , month 1 (M1) , M3, M6, M9, and M12 for 11 SLE patients after IV treatment with A-319.

[0051] FIGs. 18A-18D depict changes in peripheral blood SLE-associated autoantibodies (anti-dsDNA Ab) and serum biomarkers (UTP, C3, C4) in 11 SLE patients after IV A-319 treatment. P, patient; M, month; BL, baseline.

[0052] FIG. 19 depicts clinical response outcomes in 11 SLE patients overtime after IV A-319 treatment, including Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) , SRI-4, SRI-8, LLDAS, and DORIS. P, patient; M, month; BL, baseline.

[0053] FIG. 20 depicts changes in steroid (prednisone or equivalent) consumption overtime by 11 SLE patients in three separate cohorts after IV A-319 treatment. P, patient; LFU, last follow-up.

[0054] FIG. 21 depicts clinical response outcomes in 11 SLE patients overtime after IV A-319 treatment, including SLEDAI-2K, SRI-4, SRI-6, SRI-8, LLDAS, and DORIS. P, patient; W, week; M, month; BL, baseline.

[0055] FIG. 22 depicts baseline characteristics and safety summary for six patients of 2 cohorts enrolled in the A-319 SC dosing clinical study. Pt, patient; W, week.

[0056] FIG. 23 depicts pharmacokinetic (PK) parameters (half-life (T1 / 2) , time to maximum concentration (TMax) , maximum or peak concentration (Cmax) , area under the curve from time zero to the last measurable timepoint (AUC0-t) , apparent volume of distribution (Vz / F) , apparent clearance (Cl / F) , and mean residence time from time zero to the last measurable time point (MRT0-t) ) of subcutaneous (SC) dosing of A-319 in SLE patients of Cohort 1 (W2-W4 at 0.45 μg / kg / day) and Cohort 2 (W2-W4 at 0.9 μg / kg / day) .

[0057] FIG. 24A depicts the amount of CD19+ B cells per microliter (CD19+ B cell / μL) in peripheral blood (PB) of six SLE patients at baseline (BL) , and month (M) 1 through month 6 after subcutaneous treatment with A-319. FIG. 24B depicts different CD19+ B cell subtypes detected in patient S05’s bone marrow biopsy at baseline (BL) and four weeks (W4) after subcutaneous A-319 treatment at 0.9 μg / kg / day in W2-W4. FIG. 24C depicts single cell RNA-seq analysis of the CD19+ B-cell repertoire in the PB of patient S04 (received 0.9 μg / kg / day A-319 subcutaneous dosing in W2-W4) . In the top panel, the bar graph shows the number of unique B cell clonotypes detected at baseline (BL) (vertical bar 1 with 2727 unique clonotypes and the black circle in the row labeled Base) and 3 months (M3) after subcutaneous treatment with A-319 (vertical bar 2 with 3669 unique clonotypes and the black circle in the row labeled 3M ) and the overlapping clonotypes at BL and M3 (vertical bar 3 with 6 overlapping clonotypes and two linked black circles in rows labeled Base and 3M) . The horizontal bars in the rows labeled Base (bar with 2733 clonotypes) and 3M (bar with 3675 clonotypes) depict the total B cell clonotypes detected in patient S04’s PB at each time point. In the bottom panel, a line graph with circles shows the percentage overlap of B cell clonotypes at baseline and 3 months post subcutaneous treatment with the black circles representing overlapped clonotypes.

[0058] FIG. 25A depicts changes in peripheral blood autoantibodies against double-stranded DNA (anti-dsDNA) from baseline (BL) up to 6 months (M6) after A-319 subcutaneous treatment in four SLE patients (Pt S02, Pt S03, Pt S05, and Pt S06) . FIG. 25B depicts changes in peripheral blood autoantibodies against chromatin (anti-chromatin) from baseline (BL) up to 6 months after A-319 SC treatment in four SLE patients (Pt S02, Pt S03, Pt S04, and Pt S06) . FIG. 25C depicts changes in peripheral blood autoantibodies against the Smith antigen (anti-Sm) from baseline (BL) up to 6 months after A-319 SC treatment in two SLE patients (Pt S01 and Pt S04) . FIG. 25D depicts changes in 24 hours urinary total protein (UTP) (i.e., total amount of protein in urine collected over a 24-hour period) from baseline (BL) up to 6 months after A-319 SC treatment for Cohort 2 patients.

[0059] FIG. 26 depicts immunohistochemical analysis of CD19+ B cells (top panels) and CD20+ B cells (bottom panels) in kidney biopsies collected at baseline (BL) and 6 months (M6) after A-319 subcutaneous treatment in patient S06.

[0060] FIG. 27 depicts SLEDAI-2K scores at baseline (BL) , and month (M) 3 through month 9 after A-319 subcutaneous treatment. Cohort 1 patients (Pt S01, Pt S02, and Pt S03) received 0.45 μg / kg / day of subcutaneous A-319 in W2-W4, Cohort 2 patients (Pt S04, Pt S05, and Pt S06) received 0.9 μg / kg / day of subcutaneous A-319 in W2-W4.

[0061] FIG. 28 depicts baseline characteristics for twelve patients in 3 cohorts enrolled in the A-319 IV dosing clinical study. Pt, patient; M, month; Y, year.

[0062] FIG. 29 depicts safety summary for twelve patients in 3 cohorts enrolled in the A-319 IV dosing clinical study during treatment and follow-up. P, patient; Y, year; M, month.

[0063] FIGs. 30A-30B depict the changes in B-cell counts (CD19+ B cells) in the peripheral blood of 11 patients with SLE who completed the entire 4-week treatment from baseline (BL) up to month 6 (M6) presented on a linear scale (FIG. 30A) and on a log scale (FIG. 30B) .

[0064] FIG. 31 depicts dose-dependent CD19+ B cell depletion over time in the peripheral blood of 11 SLE patients who completed the entire 4-week treatment with intravenous A-319, as measured by fluorescence-activated cell sorting (FACS) .

[0065] FIG. 32 depicts Uniform Manifold Approximation and Projection (UMAP) representation of single cell RNA-seq (scRNA-seq) analysis of the peripheral blood of 11 SLE patients who completed the entire 4-week treatment with IV A-319 at baseline, Day 28, and month 3 (M3) since the first IV dose of A-319. The mid-bottom eggplant-shaped region (dash line-circled in certain panels) in each panel depicts where various B-cell subpopulations are clustered in healthy individuals’ UMAP plot, and the presence or absence of darker grey dots in the subregions indicate the presence or absence of certain B-cell subpopulations (e.g., mature B cells, immature B cells) , respectively. Traj, trajectory. n is the total number of cells used in each scRNA-seq analysis.

[0066] FIGs. 33A-33C depict single cell RNA-seq analysis of the CD19+ B-cell repertoire in the peripheral blood of patients 7, 8, 9, 11, and 12 following intravenous A-319 dosing. FIG. 33A depicts bar graphs showing the number of unique B cell clonotypes detected at baseline (Base) , 1 month (1M) , 3 months (3M) and the overlapping clonotypes at baseline and 3M post IV administration of A-319 in patients 7, 8 (overlapping clonotype is 0 between baseline and 3M, bar not shown) , and 9 (Cohort 2) (see vertical bars) . The horizontal bars in the rows labeled Base, 1M and 3M depict the total B cell clonotypes detected in the peripheral blood of patients 7, 8, and 9 at each time point. FIG. 33B depicts bar graphs showing the number of unique B cell clonotypes detected at baseline (Base) and 3 months (3M) , and the overlapping clonotypes at baseline and 3M post IV administration of A-319 in patients 11 and 12 (Cohort 3) (see vertical bars) . The horizontal bars in the rows labeled Base and 3M depict the total B cell clonotypes detected in the peripheral blood of patients 11 and 12 at each time point. The overlapping clonotypes are indicated by two linked black circles in rows labeled Base and 3M in FIGs. 33A-33B. FIG. 33C is a summary of total and overlapping B cell clonotypes and the percentage of overlapping B cell clonotypes in patients 7, 8, 9, 11 and 12 comparing baseline and 3M. The total clones are calculated by adding the number of unique clones at baseline and 3M. B cell receptor (BCR) clonality analysis shows on average 0.11±0.07 %overlapping clones between baseline and M3 in tested patients.

[0067] FIGs. 34A-34B depict immunohistochemical analysis of CD19+ B cells, CD20+ B cells and CD138+ B cells in kidney biopsies collected at baseline (BL) and 6 months (M6) after A-319 IV treatment in patient 7 (FIG. 34A) and patient 8 (FIG. 34B) , demonstrating dramatic reduction of CD19+ B cells, CD20+ B cells, and CD138+ B cells in kidney at M6.

[0068] FIG. 35A depicts immunohistochemical analysis of IgG, Complement 1q (C1q) , and Complement 3 (C3) in kidney biopsies collected at baseline (BL) and 6 months (M6) after A-319 IV treatment in patient 7 (FIG. 35A) and patient 8 (FIG. 35B) , demonstrating near absence of glomerular deposits of IgG and C3 and dramatic reduction of C1q by M6.

[0069] FIGs. 36A-36B depict HE, PASM, PAS, and MASSON immunohistochemical analysis in kidney biopsies collected at baseline (BL) and 6 months (M6) after A-319 IV treatment in patient 7 (FIG. 36A) and patient 8 (FIG. 36B) . FIG. 36C is a table showing SLEDAI-2K scores at baseline, and activity and chronicity indices at baseline and month 6 (M6) after IV A-319 dosing. HE, Hematoxylin and Eosin; PAS, Periodic Acid-Schiff; PASM, Periodic acid-Schiff-Methenamine; MASSON, Masson’s Trichrome stain; LFU, latest follow-up; BL, baseline; ISN / RPS III+V, International Society of Nephrology / Renal Pathology Society classes III and V; LN, lupus nephritis.

[0070] FIGs. 37A-37B depict immunohistochemical analysis of CD3+ T Cells and CD68+macrophages in kidney biopsies collected at baseline (BL) and 6 months (M6) after A-319 IV treatment in patient 7 (FIG. 37A) and patient 8 (FIG. 37B) , demonstrating dramatic reduction of infiltrated T cells and macrophages (indicative of reduced inflammation) in kidneys at M6.

[0071] FIG. 38 depicts clinical characteristics of the most significant clinical responders (patients 1, 2, 7, 8, and 11) in the intravenous A-319 clinical study. BL, Baseline; LFU, latest follow-up.

[0072] FIGs. 39A-39C depict duration of clinical response in patients receiving intravenous A-319 treatment. FIG. 39A depicts the duration of response in patients receiving A-319 infusion. It summarizes the clinical response over the 4-week treatment period and post-treatment follow-up period of 12 patients with SLE treated with intravenous A-319 in Cohorts 1-3. SLEDAI-2K scores (range 0-105) for each timepoint are presented inside bars. The gray shaded area (BL to W4) indicates the treatment period. FIG. 39B depicts renal response in patients with lupus nephritis receiving A-319 infusion. It shows renal response, including two key renal biomarkers at baseline and the latest follow-up: Urine Protein Creatinine Ratio (UPCR) (with protein measured in grams and creatinine measured in grams) and 24-hr urinary protein. Complete Renal Response (CRR) and Partial Renal Response (PRR) were assessed based on UPCR. The dotted lines indicate the upper limit of UPCR for achieving CRR, the lower limit of the cut-off value for 24-hour urinary protein used in the SLEDAI-2K scoring. Percent changes from baseline are annotated. FIG. 39C depicts the reduction in glucocorticoid doses at the latest follow-up for individual patients who completed the full 4-week IV A-319 treatment period. The dotted lines indicate the maximum allowable glucocorticoid dose for achieving LLDAS. BL, baseline; FU, follow-up; LFU, latest follow-up; W, week; M, month; P, patient; LLDAS, Lupus Low Disease Activity State; DORIS, Definition of Remission in SLE; PGA, Physician Global Assessment; SLEDAI-2K, Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000; SRI, Systemic Lupus Erythematosus Responder Index; CRR, Complete Renal Response; UPCR, Urine Protein-to-Creatinine ratio.

[0073] FIGs. 40A-40B depict the changes in serum levels of C3 (FIG. 40A) and C4 (FIG. 40B) from baseline to the latest follow-up in SLE patients who completed the entire 4-week IV A-319 treatment period. The dotted lines indicate the lower limit for the normal range. The gray area indicates the treatment period (BL to W4) . BL, baseline; C3, Complement factor 3; C4, Complement factor 4; M, month; P, patient; W, week.

[0074] FIG. 41 depicts change in serum autoantibody levels (anti-dsDNA, anti-ribosomal P protein, anti-chromatin, anti-RNP A, anti-RNP 68, anti-Sm, anti-Sm / RNP, anti-SS-A, anti-SS-B, and anti-Ro-52) over time in SLE patients receiving intravenous A-319 treatment who were positive for those autoantibodies at baseline. The dotted lines indicate the upper limit for the normal range. The gray area indicates the treatment period (BL to W4) . AI, an antibody index; An AI of 1.0 indicates an antibody cut-off concentration that corresponds to approximately the 99th percentile of values obtained from a non-diseased population; results of 1.0 or greater are reported as positive. BL, baseline; IU, international units; M, month; P, patient; W, week; dsDNA, double-stranded DNA; RNP, Ribonucleoprotein; Sm, Smith; SS,  syndrome.

[0075] FIG. 42 depicts the analysis of peripheral CD19+ blood B-cell count (top panel: normal scale; bottom panel: log scale) . It illustrates the changes in circulating B-cell counts (CD19+ B cells) in patients with SLE who completed the entire 4-week IV A-319 treatment period presented on a linear and log scales.

[0076] FIGs. 43A-43E depict the change in immunoglobulin levels. They present total and subtype analyses of changes in immunoglobin levels (total Ig, IgG, IgA, IgM, and IgE) in SLE patients who completed the entire 4-week IV A-319 treatment. The dotted line indicates the upper limit for the assessment of hypogammaglobulinemia or the lower limit for the normal range. The gray area indicates the treatment period. BL, baseline; Ig, immunoglobulin; IU, international unit; M, month; W, week.

[0077] FIG. 44 depicts the change in immunoglobulin levels in SLE patients who completed the entire 4-week IV A-319 treatment. The bar graph illustrates the mean changes in immunoglobulin subtypes (IgG, IgA, IgM, and IgE) from baseline to week 4.

[0078] FIG. 45 depicts the study design for the intravenous A-319 clinical trial. Patients in cohorts 1-3 were treated sequentially, starting with Cohort 1. AE, adverse event; D, day; SLE, systemic lupus erythematosus; IV, intravenous.

[0079] FIG. 46 depicts SLEDAI-2K component scores in patients receiving intravenous A-319 treatment. Disease activity is assessed by the Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) . The overall score ranges from 0 to 105, with 0 reflecting complete remission, and is based on the presence or absence of 24 weighted symptoms; the weight assigned to each symptom is shown in bars. BL, baseline; D, day; W, week; M, month; P, patient.

[0080] FIG. 47 is a bar graph illustrating the mean changes in SLEDAI-2K from baseline to Week 4 of patients receiving IV A-319 dosing.

[0081] FIGs. 48A-48C depict change in visual signs of swollen finger joints (FIG. 48A) and vasculitis (FIGs. 48B-48C) in three SLE patients (P2, P3, P7) after intravenous (IV) A-319 treatment.

[0082] FIGs. 49A-49B depict the distribution of B-cell subsets among the peripheral CD19+B cells over time in eight SLE patients receiving IV A-319 dosing (6 Cohort 1 patients and 2 patients in Cohort 2) . BL, baseline; P, patient; M, month; W, week; DN, double-negative.

[0083] FIG. 50 depicts body temperature changes in SLE patients treated with intravenous A-319. Arrows indicate the time of initiation of A-319 dosing. P, patient; D, day.

[0084] FIGs. 51A-51F depict changes in peripheral blood cell counts (hemoglobin, platelets, RBCs, neutrophils, leukocytes, and lymphocytes) in SLE patients treated with intravenous A-319. The dotted lines indicate the lower limit for the normal range. RBC, red blood cells; P, patient; W, week; M, month; P, patient. The gray shaded area (BL to W4) indicates the treatment period.

[0085] FIGs. 52A-52E depict changes in serum cytokine levels (IL-6, IL-8, IL-10, IL-17A, IFN-γ, and TNF-α) by patient during the intravenous A-319 4-week treatment period. BL, baseline; M, month; W, week; IFN, Interferon; IL, Interleukin; TNF, Tumor Necrosis Factor.

[0086] FIGs. 53A-53C depict pharmacokinetics of A-319 by IV dosing. FIG. 53A depicts mean serum concentrations of A-319 at the first, fourth and twelfth intravenous dosing for patients in cohorts 1, 2 and 3. FIG. 53B depicts serum concentrations of A-319 by patient at the fourth intravenous dosing. FIG. 53C depicts serum concentrations of A-319 by patient at the twelfth dosing intravenous dosing. EC50, half maximal effective concentration; IV, intravenous; P, patient.

[0087] FIG. 54 depicts patient characteristics summary for twelve patients in 3 cohorts enrolled in the A-319 IV dosing clinical study.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0088] The present application in one aspect provides methods of i) treating systemic lupus erythematosus (SLE, such as active / refractory SLE) or a complication thereof, B-cell mediated fibrosis (e.g., kidney fibrosis, such as glomerulosclerosis) , an IgE-related disease (IgE-RD) , or an autoimmune disease, ii) depleting CD19+ B cells, iii) resetting a CD19+ B cell population, and / or iv) reducing B-cell mediated inflammation or the amount of immunoglobulins (e.g., one or more of IgG, IgA, IgM, IgE) in an individual (e.g., human) , comprising administering (e.g., intravenously or subcutaneously) to the individual a multispecific antigen binding protein (MABP) specifically recognizing CD19 and CD3 (herein also referred to as “CD19×CD3 MABP” or “CD3×CD19 MABP” ) , or a T cell engager (TCE) specifically recognizing CD19 and CD3 (herein also referred to as “CD19×CD3 TCE” or “CD19 TCE” ) . The terms “CD19×CD3 MABP” , “anti-CD19 TCE, ” and “CD19×CD3 TCE” are used herein interchangeably. In some embodiments, the CD19×CD3 MABP or the CD19×CD3 TCE comprises: (I) an anti-CD19 Fab fragment, wherein the anti-CD19 Fab fragment comprises a first polypeptide comprising a heavy chain variable region (VH) and a heavy chain constant region 1 (CH1) , and a second polypeptide comprising a light chain variable region (VL) and a light chain constant region (CL) ; and (II) an anti-CD3 scFv comprising a VH and a VL; and wherein: (a) the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH or the VL of the anti-CD19 Fab fragment via an optional linker; or (b) the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first optional linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second optional linker. In some embodiments, the method comprises intravenously administering the MABP in an induction phase of at least 1 week between 1 to 4 doses per week at a dosage of between about 0.001 μg / kg to about 0.1 μg / kg per dose, followed by a treatment phase of at least 3 weeks between 1 to 4 doses per week at a dosage of between about 0.15 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose.

[0089] Current bispecific T-cell engagers (BiTEs) in the art (e.g., CD3×CD19 scFv-scFv) suffer from several drawbacks, such as poor manufacturability, aggregation, short half-life, severe adverse effects (such as systemic immune activation and immunogenicity (anti-drug antibody response) ) , long infusion time, and inability of retaining in target tissue, which present great challenges for widespread application of these bispecific T-cell engagers with good efficacy and safety. For example, blinatumomab (e.g.,  ) , which is CD3×CD19 scFv-scFv fusion protein, was approved in the United States in 2014 as second-line treatment of Philadelphia chromosome-negative relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia (ALL) . However, due to its short half-life and incompatibility with subcutaneous administration, blinatumomab needs to be administered intravenously on a daily basis, yet, neurological effects such as disorientation, confusion, speech and language impairment, tremor or convulsion still occurred during clinical trials (Bargou et al. Science 321 (5891) : 974-797, 2008) . CD19-targeted CAR-T cell therapy has shown promising efficacy in SLE, however, high costs, complex manufacturing and limited accessibility preclude widespread implementation of CAR-T cell therapies for SLE. Additionally, long-term safety risks associated with prolonged B cell depletion and CAR-T cell therapy-associated secondary T cell lymphomas are emerging in cancer patients treated with B cell targeted CAR-T cell therapies.

[0090] The methods described herein can achieve one or more of the following superior properties in vivo: i) decrease in Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2000 (SLEDAI-2000) score compared to baseline; ii) decrease in Physician Global Assessment (PGA) score compared to baseline; iii) decrease in BILAG-2004 score compared to baseline; iv) reducing or normalization of serum levels of IgA, IgG, IgE and / or IgM (e.g., to a heathy range) compared to baseline; v) decreased or normalization of anti-nuclear antibody (ANA) levels in peripheral blood compared to baseline; vi) decreased or normalization of anti-dsDNA antibody levels in peripheral blood compared to baseline; vii) increased or normalization of complement C3 levels in peripheral blood compared to baseline; viii) increased or normalization of complement C4 levels in peripheral blood compared to baseline; ix) increased clearance of CD19+ B cells compared to baseline; x) depleting B cells compared to baseline and / or promoting B cell recovery after B cell depletion; xi) increased B cell population reset compared to baseline; xii) reduced autoantibody levels compared to baseline; xiii) decreased or normalization of anti-chromatin antibody levels in peripheral blood compared to baseline; xiv) decreased or normalization of anti-Smith (Sm) antibody levels in peripheral blood compared to baseline; xv) decreased or normalization of anti-ribonucleoprotein (RNP) antibody levels in peripheral blood compared to baseline; xvi) decreased or normalization of anti-SS-A (anti-Ro) antibody levels in peripheral blood compared to baseline; xvii) decreased or normalization of anti-Ro-52 antibody levels in peripheral blood compared to baseline; xviii) decrease or normalization in urinary total protein (UTP) (such as 24hr UTP, or total amount of protein in urine collected over a 24-hour period) and / or urine protein creatinine ratio (UPCR) compared to baseline, such as decrease to <0.5 g / 24hr UTP; xix) decreased infiltrating CD19+ cells in kidney biopsy compared to baseline; xx) decreased infiltrating CD20+ cells in kidney biopsy compared to baseline; xxi) decreased detection of B cells in peripheral blood compared to baseline; xxii) decreased detection of B cells in bone marrow compared to baseline; xxiii) decreased detection of B cells in kidney compared to baseline; xxiv) increasing the number of individual who achieves SLE Responder Index (SRI) of 4, 6, and / or 8 compared to baseline (e.g., not achieving SRI-4, SRI-6, and / or SRI-8) ; xxv) increasing the number of individual who achieves Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) compared to baseline (e.g., not achieving LLDAS) ; xxvi) increasing the number of individual who achieves Definition Of Remission In SLE (DORIS) compared to baseline (e.g., not achieving DORIS) ; xxvii) decreased or normalization of anti-ribosomal P protein antibody levels in peripheral blood compared to baseline; xxviii) decreased or normalization of anti-RNP68 antibody levels in peripheral blood compared to baseline; xxix) decreased or normalization of anti-Scl-70 antibody levels in peripheral blood compared to baseline; xxx) decreased or normalization of anti-RNP-Aantibody levels in peripheral blood compared to baseline; xxxi) restore complement levels to that of a healthy individual or the average or medium level of healthy individuals; xxxii) inducing redistribution of peripheral T cells; xxxiii) decreased or normalization of anti-SS-B (anti-La) antibody levels in peripheral blood compared to baseline; xxxiv) reduced need for glucocorticoid compared to baseline; xxxv) moderate (e.g., no more than about any of 1000-fold, 100-fold, or 10-fold, higher) and transient (e.g., no more than about any of 15, 12, or 10 days) elevation of IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-17A, IL-1b, IL-4, TNFα, INFα, and / or INFγ levels compared to baseline; xxxvi) having great safety profile, such as with no cytokine release syndrome (CRS) events above grade 2, no hypogammaglobulinemia (IgG <4g / L) , and / or no immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) ; xxxvii) decrease in International Society of Nephrology / Renal Pathology Society (ISN / RPS) score compared to baseline; xxxviii) reduction of B cells, plasma cells, T cells, macrophages, IgG, C3, and / or C1q levels in kidney compared to baseline; xxxix) structural improvement of glomerulosclerosis; xxxx) reduction in modified Rodnan skin score (mRSS) and / or DAS28-CRP score; xxxxi) achieving partial renal response (PRR) and / or complete renal response (CRR) ; and xxxxii) improvements in swollen joints and / or fingertip vasculitis. In some embodiments, the baseline is the corresponding indicator / biomarker level before the individual receives the MABP administration according to any of the methods described herein.

[0091] Further, the MABPs and / or administration methods of the present invention has significant advantages including but not limited to: 1) cross-reactivity with non-human primates, such as cynomolgus monkeys, which may facilitate toxicological research on non-human primates (e.g., cynomolgus monkeys) for the benefit of human clinical study prediction; 2) excellent safety profiles (e.g., safer than anti-CD19 CAR-T therapy) and tolerance; 3) comparable to or in some instances even more superior half-life (T1 / 2) than a CD19 scFv-CD3 scFv BiTE (e.g., blinatumomab) ; and 4) more superior clinical efficacy compared to available therapy (e.g., belimumab or anifrolumab-fnia) , such as in treating SLE (e.g., 100%SRI-4 responders treated by MABP vs. 51.2%-61.4%SRI-4 responders) . Surprisingly, peripheral B cell depletion occurs rapidly after the first dose of the MABP and reaches nadir quickly, which is followed by B cell recovery shortly after the last dose of the MABP with an enrichment of B cells, suggesting repopulation with a newly generated B cell repertoire. Restoration of multiple peripheral blood markers of functional immunity is also observed. Patient’s sensitivity to low-level immunosuppression is also restored. Depletion of peripheral and tissue-resident (e.g., kidney) B cells can be achieved by the methods of the present invention. Even for patients with partial depletion of CD19+ B-cells in the lowest MABP dose cohort, clinical response (e.g., DORIS, LLDAS, or SRI-8) can be achieved. In some embodiments, the method does not need the administration of tocilizumab to alleviate the adverse event. The transient anti-B cell activity of the MABPs and / or administration methods of the present invention is superior and safer compared to the sustained duration of anti-CD19 CAR-T cell therapy, with less severe CRS events and / or shorter CRS duration in the present invention.

[0092] After extensive research, inventors of the subject application have developed for the first time the use of CD19×CD3 TCEs or MABPs for treating IgE-related disorders. The invention demonstrates that CD19×CD3 TCEs or MABPs can rapidly and effectively deplete B cells in patients with SLE, reduce immunoglobulin (e.g., IgE) levels, and significantly ameliorate SLE symptoms. Accordingly, the CD19×CD3 TCEs or MABPs are suitable for treating IgE-related disorders, particularly SLE accompanied by elevated IgE. I. Definitions

[0093] In general, terms used in the claims and the specification are intended to be construed as having the plain meaning understood by a person of ordinary skill in the art. Certain terms are defined below to provide additional clarity. In case of conflict between the plain meaning and the provided definitions, the provided definitions are to be used.

[0094] The terms “effective amount” and “pharmaceutically effective amount” refer to a sufficient amount of an agent to provide the desired biological result. That result can be reduction (e.g., reducing at least about any of 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, or 100%) and / or alleviation of the signs, symptoms, or causes of a disease or disorder, or any other desired alteration of a biological system. As is understood in the clinical context, an effective amount of a drug, compound, or pharmaceutical composition may or may not be achieved in conjunction with another drug, compound, or pharmaceutical composition. Thus, an “effective amount” may be considered in the context of administering one or more therapeutic agents, and a single agent may be considered to be given in an effective amount if, in conjunction with one or more other agents, a desirable result may be or is achieved.

[0095] The terms “patient, ” “subject, ” “individual, ” and the like are used interchangeably herein, and refer to any animal, in some embodiments a mammal, and in some embodiments a human, including a human in need of therapy for, or susceptible to, a condition or its sequelae. The individual may include, for example, dogs, cats, pigs, cows, sheep, goats, horses, rats, rabbits, hamsters, guinea pigs, monkeys, mice, and humans. In some embodiments, the individual is a human.

[0096] A disease or disorder is “alleviated” if the severity of a sign or symptom of the disease or disorder, the frequency with which such a sign or symptom is experienced by a patient, or both, is reduced.

[0097] As used herein, the term “treatment” refers to clinical intervention designed to alter the natural course of the individual or cell being treated during the course of clinical pathology. Desirable effects of treatment include decreasing the rate of disease progression, ameliorating or palliating the disease state, and remission or improved prognosis. For example, an individual is successfully “treated” if one or more symptoms associated with disease or disorder are mitigated or eliminated, including, but not limited to, decreasing the frequency and / or severity of a sign and / or symptoms resulting from the disease, increasing the quality of life of those suffering from the disease, decreasing the dose of other medications required to treat the disease, and / or prolonging survival of individuals. Treatment may be prophylactic (to prevent or delay the onset of the disease, or to prevent the manifestation of clinical or subclinical symptoms thereof) or therapeutic suppression or alleviation of symptoms after the manifestation of the disease. Beneficial or desired treatment results may also include treatment of a complication of a disease. In some embodiments, treating a disease or condition described herein also includes treating a complication of the disease or condition.

[0098] As used herein, the term “complication” refers to an unfavorable evolution of a disease including a worsening in the severity of the disease, or the development of one or more signs, symptoms or, in some embodiments, even new pathological changes that manifest for a sustained period of time (e.g., weeks, months or years) . In some embodiments, complication (s) may include a progression of a sign, symptom or other pathological change. Thus, complications may lead to the development of new diseases resulting from previously existing diseases. Complications may also arise as a result of various treatments. In some embodiments, the complication is a disease complication.

[0099] As used herein, “delaying development of a disease” means to defer, hinder, slow, retard, stabilize, suppress and / or postpone development of the disease. This delay can be of varying lengths of time, depending on the history of the disease and / or individual being treated. As is evident to one skilled in the art, a sufficient or significant delay can, in effect, encompass prevention, in that the individual does not develop the disease.

[0100] “Preventing” as used herein, includes providing prophylaxis with respect to the occurrence or recurrence of a disease in an individual that may be predisposed to the disease but has not yet been diagnosed with the disease.

[0101] The terms “inhibition” or “inhibit” refer to a decrease or cessation of any phenotypic characteristic or to the decrease or cessation in the incidence, degree, or likelihood of that characteristic. To “reduce” or “inhibit” is to decrease, reduce or arrest an activity, function, and / or amount as compared to that of a reference. In certain embodiments, by “reduce” or “inhibit” is meant the ability to cause an overall decrease of 10%or greater (e.g., at least about any of 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, or 100%) . In another embodiment, by “reduce” or “inhibit” is meant the ability to cause an overall decrease of 50%or greater. In yet another embodiment, by “reduce” or “inhibit” is meant the ability to cause an overall decrease of 75%, 85%, 90%, 95%, or greater.

[0102] The term “antibody” herein is used in its broadest sense and encompasses various antibody structures, including but not limited to monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, multispecific antibodies (e.g., bispecific antibodies) , full-length antibodies and antigen-binding fragments thereof, so long as they exhibit the desired antigen-binding activity. The term “antibody moiety” can be a full-length antibody or an antigen-binding fragment thereof.

[0103] An “antibody” may refer to an immunoglobulin molecule or a functional fragment thereof which is able to specifically bind to a specific epitope of an antigen. Antibodies can be intact immunoglobulins derived from natural sources, or from recombinant sources and can be immunoreactive portions of intact immunoglobulins. The antibodies in the present invention may exist in a variety of forms including, for example, polyclonal antibodies, monoclonal antibodies, intracellular antibodies ( “intrabodies” ) , Fv, Fab, Fab′, F (ab) 2, and F (ab′) 2, as well as single chain antibodies (scFv) , heavy chain antibodies, such as camelid antibodies, and humanized antibodies (Harlow et al., 1999, Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; Harlow et al., 1989, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, N. Y. ; Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883; Bird et al., 1988, Science 242: 423-426) .

[0104] The basic 4-chain antibody unit is a heterotetrameric glycoprotein composed of two identical light (L) chains and two identical heavy (H) chains. An IgM antibody consists of 5 of the basic heterotetramer units along with an additional polypeptide called a J chain, and contains 10 antigen binding sites, while IgA antibodies comprise from 2-5 of the basic 4-chain units which can polymerize to form polyvalent assemblages in combination with the J chain. In the case of IgGs, the 4-chain unit is generally about 150,000 Daltons. The variable regions of the light and heavy chains are responsible for antigen binding. The variable domains of the heavy chain and light chain may be referred to as “VH” and “VL” , respectively. The variable regions in both chains generally contain three highly variable loops called the complementarity determining regions (CDRs) (light chain (LC) CDRs including LC-CDR1, LC-CDR2, and LC-CDR3, heavy chain (HC) CDRs including HC-CDR1, HC-CDR2, and HC-CDR3) . CDR boundaries for the antibodies and antigen-binding fragments disclosed herein may be defined or identified by the conventions of Kabat, Chothia, or Al-Lazikani (Al-Lazikani 1997; Chothia 1985; Chothia 1987; Chothia 1989; Kabat 1987; Kabat 1991) . The three CDRs of the heavy or light chains are interposed between flanking stretches known as framework regions (FRs) , which are more highly conserved than the CDRs and form a scaffold to support the hypervariable loops. The constant regions of the heavy and light chains are not involved in antigen binding but exhibit various effector functions. For the structure and properties of the different classes of antibodies, see e.g., Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, Daniel P. Sties, Abba I. Terr and Tristram G. Parsolw (eds) , Appleton &Lange, Norwalk, Conn., 1994, page 71 and Chapter 6. The light chain from any vertebrate species can be assigned to one of two clearly distinct types, called kappa and lambda, based on the amino acid sequences of their constant domains. Depending on the amino acid sequence of the constant domain of their heavy chains (CH) , immunoglobulins can be assigned to different classes or isotypes. The five major classes or isotypes of antibodies are IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM, which are characterized by the presence of α, δ, ε, γ, and μ heavy chains, respectively. Several of the major antibody classes are divided into subclasses such as lgG1 (γ1 heavy chain) , lgG2 (γ2 heavy chain) , lgG3 (γ3 heavy chain) , lgG4 (γ4 heavy chain) , lgA1 (α1 heavy chain) , or lgA2 (α2 heavy chain) .

[0105] “CDRs” are defined as the complementarity determining region amino acid sequences of an antibody which are the hypervariable regions of immunoglobulin heavy and light chains. See, e.g., Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1987) . There are three heavy chain and three light chain CDRs (or CDR regions) in the variable portion of an immunoglobulin. Thus, “CDRs” as used herein refers to all three heavy chain CDRs, or all three light chain CDRs (or both all heavy and all light chain CDRs, if appropriate) . The structure and protein folding of the antibody may mean that other residues are considered part of the antigen binding region and would be understood to be so by a skilled person. See for example Chothia et al., (1989) Conformations of immunoglobulin hypervariable regions; Nature 342, p 877-883.

[0106] CDRs have been described by Kabat et al., J. Biol. Chem. 252: 6609-6616 (1977) ; Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, “Sequences of proteins of immunological interest” (1991) ; Chothia et al., J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987) ; Al-Lazikani B. et al., J. Mol. Biol., 273: 927-948 (1997) ; MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996) ; Abhinandan and Martin, Mol. Immunol., 45: 3832-3839 (2008) ; Lefranc M.P. et al., Dev. Comp. Immunol., 27: 55-77 (2003) ; and Honegger and Plückthun, J. Mol. Biol., 309: 657-670 (2001) , where the definitions include overlapping or subsets of amino acid residues when compared against each other. Nevertheless, application of either definition to refer to a CDR of an antibody or grafted antibodies or variants thereof is intended to be within the scope of the term as defined and used herein. The amino acid residues which encompass the CDRs as defined by each of the above cited references are set forth below in Table A as a comparison. CDR prediction algorithms and interfaces are known in the art, including, for example, Abhinandan and Martin, Mol. Immunol., 45: 3832-3839 (2008) ; Ehrenmann F. et al., Nucleic Acids Res., 38: D301-D307 (2010) ; and Adolf-Bryfogle J. et al., Nucleic Acids Res., 43: D432-D438 (2015) . The contents of the references cited in this paragraph are incorporated herein by reference in their entireties for use in the present application and for possible inclusion in one or more claims herein. Table B: CDR Definitions 1Residue numbering follows the nomenclature of Kabat et al., supra2Residue numbering follows the nomenclature of Chothia et al., supra3Residue numbering follows the nomenclature of MacCallum et al., supra4Residue numbering follows the nomenclature of Lefranc et al., supra5Residue numbering follows the nomenclature of Honegger and Plückthun, supra

[0107] The expression “variable-domain residue-numbering as in Kabat” or “amino-acid-position numbering as in Kabat, ” and variations thereof, refers to the numbering system used for heavy-chain variable domains or light-chain variable domains of the compilation of antibodies in Kabat et al., supra. Using this numbering system, the actual linear amino acid sequence may contain fewer or additional amino acids corresponding to a shortening of, or insertion into, a FR or hypervariable region (HVR) of the variable domain. For example, a heavy-chain variable domain may include a single amino acid insert (residue 52a according to Kabat) after residue 52 of H2 and inserted residues (e.g. residues 82a, 82b, and 82c, etc. according to Kabat) after heavy-chain FR residue 82. The Kabat numbering of residues may be determined for a given antibody by alignment at regions of homology of the sequence of the antibody with a “standard” Kabat numbered sequence.

[0108] “Framework” or “FR” residues are those variable-domain residues other than the CDR residues as herein defined.

[0109] The terms “native antibody, ” “full-length antibody, ” “intact antibody, ” and “whole antibody” are used herein interchangeably to refer to an antibody in its substantially intact form, not antibody fragments as defined below. The terms particularly refer to an antibody with heavy chains that contain an Fc region. Native antibodies are usually heterotetrameric glycoproteins of about 150,000 Daltons, composed of two identical light (L) chains and two identical heavy (H) chains. Each light chain is linked to a heavy chain by one covalent disulfide bond, while the number of disulfide linkages varies among the heavy chains of different immunoglobulin isotypes. Each heavy and light chain also has regularly spaced intrachain disulfide bridges. Each heavy chain has at one end a variable domain (VH) followed by a number of constant domains. Each light chain has a variable domain at one end (VL) and a constant domain at its other end; the constant domain of the light chain is aligned with the first constant domain of the heavy chain, and the light chain variable domain is aligned with the variable domain of the heavy chain. Particular amino acid residues are believed to form an interface between the light chain and heavy chain variable domains.

[0110] The “variable region” or “variable domain” of an antibody refers to the amino-terminal domains of the heavy or light chain of the antibody. The variable domain of the heavy chain may be referred to as “VH. ” The variable domain of the light chain may be referred to as “VL. ” These domains are generally the most variable parts of an antibody and contain the antigen-binding sites. Heavy-chain only antibodies from the Camelidae species have a single heavy chain variable region, which is referred to as “VHH” . VHH is thus a special type of VH.

[0111] The term “variable” refers to the fact that certain portions of the variable domains differ extensively in sequence among antibodies and are used in the binding and specificity of each particular antibody for its particular antigen. However, the variability is not evenly distributed throughout the variable domains of antibodies. It is concentrated in three segments called hypervariable regions (HVRs, also referred to as CDRs) both in the light-chain and the heavy-chain variable domains. The more highly conserved portions of variable domains are called the framework regions (FR) . The variable domains of native heavy and light chains each comprise four FR regions, largely adopting a beta-sheet configuration, connected by three HVRs, which form loops connecting, and in some cases forming part of, the beta-sheet structure. The HVRs in each chain are held together in close proximity by the FR regions and, with the HVRs from the other chain, contribute to the formation of the antigen-binding site of antibodies (see Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991) ) .

[0112] The term “constant domain” refers to the portion of an immunoglobulin molecule having a more conserved amino acid sequence relative to the other portion of the immunoglobulin, the variable domain, which contains the antigen binding site. The constant domain contains the CH1, CH2 and CH3 domains (collectively, CH) of the heavy chain and the CL domain of the light chain. The constant domains are not involved directly in the binding of an antibody to an antigen, but exhibit various effector functions, such as participation of the antibody in antibody-dependent cellular toxicity.

[0113] The “light chains” of antibodies (immunoglobulins) from any mammalian species can be assigned to one of two clearly distinct types, called kappa ( “κ” ) and lambda ( “λ” ) , based on the amino acid sequences of their constant domains.

[0114] The term IgG “isotype” or “subclass” as used herein is meant any of the subclasses of immunoglobulins defined by the chemical and antigenic characteristics of their constant regions.

[0115] The term “antigen-binding fragment” as used herein refers to an antibody fragment including, for example, a diabody, a Fab, a Fab’, a F (ab’) 2, an Fv fragment, a disulfide stabilized Fv fragment (dsFv) , a (dsFv) 2, a bispecific dsFv (dsFv-dsFv’) , a disulfide stabilized diabody (ds diabody) , a single-chain Fv (scFv) , an scFv dimer (bivalent diabody) , a multispecific antibody formed from a portion of an antibody comprising one or more CDRs, a single domain antibody (sdAb) (e.g., a camelized single domain antibody) , a nanobody, a domain antibody, a bivalent domain antibody, or any other antibody fragment that binds to an antigen but does not comprise a complete antibody structure. An antigen-binding fragment is capable of binding to the same antigen to which the parent antibody or a parent antibody fragment (e.g., a parent scFv) binds. In some embodiments, an antigen-binding fragment may comprise one or more CDRs from a particular human antibody grafted to a framework region from one or more different human antibodies.

[0116] “Fv” is the minimum antibody fragment, which contains a complete antigen-recognition and -binding site. This fragment consists of a dimer of one heavy-and one light-chain variable region domain in tight, non-covalent association. From the folding of these two domains emanate six hypervariable loops (3 loops each from the heavy and light chain) that contribute the amino acid residues for antigen binding and confer antigen binding specificity to the antibody. However, even a single variable domain (or half of an Fv comprising only three CDRs specific for an antigen) has the ability to recognize and bind antigen, although at a lower affinity than the entire binding site.

[0117] “Single-chain Fv, ” also abbreviated as “sFv” or “scFv, ” are antibody fragments that comprise the VH and VL antibody domains connected into a single polypeptide chain. In some embodiments, the scFv polypeptide further comprises a polypeptide linker between the VH and VL domains which enables the scFv to form the desired structure for antigen binding. For a review of scFv, see Plückthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994) .

[0118] Papain digestion of antibodies produces two identical antigen-binding fragments, called “Fab” fragments, each with a single antigen-binding site, and a residual “Fc” fragment, whose name reflects its ability to crystallize readily. Pepsin treatment yields an F (ab’) 2 fragment that has two antigen-combining sites and is still capable of cross-linking antigen.

[0119] The Fab fragment has two polypeptide chains, containing the heavy-and light-chain variable domains (VH, VL) , and also containing the constant domain of the light chain (CL) and the first constant domain (CH1) of the heavy chain. Fab’ fragments differ from Fab fragments by the addition of a few residues at the carboxy terminus of the heavy chain CH1 domain including one or more cysteines from the antibody hinge region. Fab’-SH is the designation herein for Fab’ in which the cysteine residue (s) of the constant domains bear a free thiol group. F (ab’) 2 antibody fragments originally were produced as pairs of Fab’ fragments which have hinge cysteines between them. Other chemical couplings of antibody fragments are also known.

[0120] The “Fc” fragment comprises the carboxy-terminal portions of both heavy chains held together by di-sulfides. The effector functions of antibodies are determined by sequences in the Fc region, which region is also the part recognized by Fc receptors (FcR) found on certain types of cells. The C-terminal lysine (residue 447 according to the EU numbering system) of the Fc domain may be removed, for example, during production or purification of the antibody, or by recombinantly engineering the nucleic acid encoding a heavy chain of the antibody. Accordingly, a composition of intact antibodies may comprise antibody populations with all K447 residues removed, antibody populations with no K447 residues removed, and antibody populations having a mixture of antibodies with and without the K447 residue. Suitable native-sequence Fc domains for use in the antibodies described herein include human IgG1, IgG2 (IgG2A, IgG2B) , IgG3 and IgG4.

[0121] “Hinge region” is generally defined as a region in IgG corresponding to Glu216 to Pro230 of human IgG1 (Burton, Molec. Immunol. 22: 161-206 (1985) ) . Hinge regions of other IgG isotypes may be aligned with the IgG1 sequence by placing the first and last cysteine residues forming inter-heavy chain S-Sbonds in the same positions.

[0122] The term “monoclonal antibody” as used herein refers to an antibody obtained from a population of substantially homogeneous antibodies, e.g., the individual antibodies comprising the population are identical except for possible mutations, e.g., naturally occurring mutations, that may be present in minor amounts. Thus, the modifier “monoclonal” indicates the character of the antibody as not being a mixture of discrete antibodies. In some embodiments, such a monoclonal antibody typically includes an antibody comprising a polypeptide sequence that binds a target, wherein the target-binding polypeptide sequence was obtained by a process that includes the selection of a single target binding polypeptide sequence from a plurality of polypeptide sequences. For example, the selection process can be the selection of a unique clone from a plurality of clones, such as a pool of hybridoma clones, phage clones, or recombinant DNA clones. It should be understood that a selected target binding sequence can be further altered, for example, to improve affinity for the target, to humanize the target binding sequence, to improve its production in cell culture, to reduce its immunogenicity in vivo, to create a multispecific antibody, etc., and that an antibody comprising the altered target binding sequence is also a monoclonal antibody of this invention. In contrast to polyclonal antibody preparations, which typically include different antibodies directed against different determinants (epitopes) , each monoclonal antibody of a monoclonal antibody preparation is directed against a single determinant on an antigen. In addition to their specificity, monoclonal antibody preparations are advantageous in that they are typically uncontaminated by other immunoglobulins.

[0123] The modifier “monoclonal” indicates the character of the antibody as being obtained from a substantially homogeneous population of antibodies, and is not to be construed as requiring production of the antibody by any particular method. For example, the monoclonal antibodies to be used in accordance with the invention may be made by a variety of techniques, including, for example, the hybridoma method (e.g., Kohler and Milstein, Nature 256: 495-97 (1975) ; Hongo et al., Hybridoma 14 (3) : 253-260 (1995) , Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988) ; Hammerling et al., Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N. Y., 1981) ) , recombinant DNA methods (see, e.g., U.S. Pat. No. 4,816,567) , phage-display technologies (see, e.g., Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991) ; Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992) ; Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338 (2) : 299-310 (2004) ; Lee et al., J. Mol. Biol. 340 (5) : 1073-1093 (2004) ; Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101 (34) : 12467-12472 (2004) ; and Lee et al., J. Immunol. Methods 284 (1-2) : 119-132 (2004) ) , and technologies for producing human or human-like antibodies in animals that have parts or all of the human immunoglobulin loci or genes encoding human immunoglobulin sequences (see, e.g., WO 1998 / 24893; WO 1996 / 34096; WO 1996 / 33735; WO 1991 / 10741; Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993) ; Jakobovits et al., Nature 362: 255-258 (1993) ; Bruggemann et al., Year in Immunol. 7: 33 (1993) ; U.S. Pat. Nos. 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; and 5,661,016; Marks et al., Bio / Technology 10: 779-783 (1992) ; Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994) ; Morrison, Nature 368: 812-813 (1994) ; Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996) ; Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996) ; and Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995) ) .

[0124] The monoclonal antibodies (mAbs) herein specifically include “chimeric” antibodies in which a portion of the heavy and / or light chain is identical with or homologous to corresponding sequences in antibodies derived from a particular species or belonging to a particular antibody class or subclass, while the remainder of the chain (s) is identical with or homologous to corresponding sequences in antibodies derived from another species or belonging to another antibody class or subclass, as well as fragments of such antibodies, so long as they exhibit the desired biological activity (see, e.g., U.S. Pat. No. 4,816,567; and Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855 (1984) ) . Chimeric antibodies include antibodies wherein the antigen-binding region of the antibody is derived from an antibody produced by, e.g., immunizing macaque monkeys with the antigen of interest.

[0125] “Humanized” forms of non-human (e.g., rodent) antibodies are chimeric antibodies that contain minimal sequence derived from the non-human antibody. For the most part, humanized antibodies are human immunoglobulins (recipient antibody) in which residues from a hypervariable region (HVR) of the recipient are replaced by residues from a hypervariable region of a non-human species (donor antibody) such as mouse, rat, rabbit or non-human primate having the desired antibody specificity, affinity, and capability. In some instances, framework region (FR) residues of the human immunoglobulin are replaced by corresponding non-human residues. Furthermore, humanized antibodies can comprise residues that are not found in the recipient antibody or in the donor antibody. These modifications are made to further refine antibody performance. For example, framework support residues may be altered to preserve binding affinity (see, e.g., 1989, Queen et al., Proc. Natl. Acad Sci USA, 86: 10029-10032; 1991, Hodgson et al., Bio / Technology, 9: 421) . In general, the humanized antibody will comprise substantially all of at least one, and typically two, variable domains, in which all or substantially all of the hypervariable loops correspond to those of a non-human immunoglobulin and all or substantially all of the FRs are those of a human immunoglobulin sequence. The humanized antibody optionally also will comprise at least a portion of an immunoglobulin constant region (Fc) , typically that of a human immunoglobulin. A suitable human acceptor antibody may be one selected from a conventional database, e.g., the KABAT database, Los Alamos database, and Swiss Protein database, by homology to the nucleotide and amino acid sequences of the donor antibody. A human antibody characterized by a homology to the framework regions of the donor antibody (on an amino acid basis) may be suitable to provide a heavy chain constant region and / or a heavy chain variable framework region for insertion of the donor CDRs. A suitable acceptor antibody capable of donating light chain constant or variable framework regions may be selected in a similar manner. It should be noted that the acceptor antibody heavy and light chains are not required to originate from the same acceptor antibody. Several ways of producing such humanized antibodies are well-known (see for example EP-A-0239400 and EP-A-054951) . For further details, see, e.g., Jones et al., Nature 321: 522-525 (1986) ; Riechmann et al., Nature 332: 323-329 (1988) ; and Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2: 593-596 (1992) . See also, for example, Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma &Immunol. 1: 105-115 (1998) ; Harris, Biochem. Soc. Transactions 23: 1035-1038 (1995) ; Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5: 428-433 (1994) ; and U.S. Pat. Nos. 6,982,321 and 7,087,409.

[0126] The term “donor antibody” refers to an antibody (monoclonal, and / or recombinant) which contributes the amino acid sequences of its variable regions, CDRs, or other functional fragments or analogs thereof to an immunoglobulin partner, so as to provide the altered immunoglobulin coding region and resulting expressed altered antibody with the antigenic specificity and neutralizing activity characteristic of the donor antibody.

[0127] The term “acceptor antibody” refers to an antibody (monoclonal and / or recombinant) heterologous to the donor antibody, which contributes all (or any portion, but in some embodiments all) of the amino acid sequences encoding its heavy and / or light chain framework regions and / or its heavy and / or light chain constant regions to the immunoglobulin partner. In certain embodiments a human antibody is the acceptor antibody.

[0128] A “human antibody” is an antibody that possesses an amino-acid sequence corresponding to that of an antibody produced by a human and / or has been made using any of the techniques for making human antibodies as disclosed herein. This definition of a human antibody specifically excludes a humanized antibody comprising non-human antigen-binding residues. Human antibodies can be produced using various techniques known in the art, including phage-display libraries. Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381 (1991) ; Marks et al., J. Mol. Biol., 222: 581 (1991) . Also available for the preparation of human monoclonal antibodies are methods described in Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985) ; Boerner et al., J. Immunol., 147 (1) : 86-95 (1991) . See also van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001) . Human antibodies can be prepared by administering the antigen to a transgenic animal that has been modified to produce such antibodies in response to antigenic challenge, but whose endogenous loci have been disabled, e.g., immunized xenomice (see, e.g., U.S. Pat. Nos. 6,075,181 and 6,150,584 regarding XENOMOUSETM technology) . See also, for example, Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103: 3557-3562 (2006) regarding human antibodies generated via a human B-cell hybridoma technology.

[0129] The structures and locations of immunoglobulin variable regions may be determined by reference to Kabat, E. A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest. 4th Edition. US Department of Health and Human Services. 1987, and updates thereof, now available on the Internet (immuno. bme. nwu. edu) . Unless indicated otherwise herein, the numbering of the residues in an immunoglobulin heavy chain is that of the EU index as in Kabat et al., supra with minor modification. The “EU index as in Kabat” refers to the residue numbering of the human IgG1 EU antibody.

[0130] The term “specifically binds, ” as used herein with respect to an antibody moiety or antigen binding protein, refers to an antibody or antigen binding protein which recognizes and binds to a specific target molecule, but does not substantially recognize or bind other molecules in a sample. In some instances, the terms “specific binding” or “specifically binding, ” is used to mean that the recognition and binding is dependent upon the presence of a particular structure (e.g., an antigenic determinant or epitope) on the target molecule. If, for example, an antibody specifically binds to epitope “A, ” the presence of an unlabeled molecule containing epitope A (or free, unlabeled A) in a reaction containing labeled “A” and the antibody, will reduce the amount of labeled A bound to the antibody. An antibody that binds to or specifically binds to a target (e.g., an epitope) is an antibody that binds this target with greater affinity, avidity, more readily, and / or with greater duration than it binds to other targets. In some embodiments, the extent of binding of an antibody to an unrelated target is less than about 10%of the binding of the antibody to the target as measured, e.g., by a radioimmunoassay (RIA) . In some embodiments, an antibody that specifically binds to a target has a dissociation constant (Kd) of ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, or ≤ 0.1 nM. In some embodiments, an antibody specifically binds to an epitope on a protein that is conserved among the protein from different species. In some embodiments, specific binding can include, but does not require, exclusive binding. In some embodiments, an antibody moiety specifically binds an epitope on a protein that is conserved among the protein from different species. In some embodiments, specific binding can include, but does not require exclusive binding. Binding specificity of the antibody or antigen-binding domain can be determined experimentally by methods known in the art. Such methods comprise, but are not limited to Western blots, ELISA-, RIA-, ECL-, IRMA-, EIA-, BIACORETM -tests and peptide scans.

[0131] As used herein, the term “affinity” refers to the strength of interaction between antibody and antigen at single antigenic sites. Within each antigenic site, the variable region of the antibody “arm” interacts through weak non-covalent forces with antigen at numerous sites; the more interactions, the stronger the affinity. Unless indicated otherwise, as used herein, “binding affinity” refers to intrinsic binding affinity that reflects a 1: 1 interaction between members of a binding pair (e.g., antibody and antigen) . The affinity of a molecule X for its partner Y can generally be represented by the dissociation constant (Kd) . Affinity can be measured by common methods known in the art, including those described herein, such as surface plasmon resonance (SPR) .

[0132] The term “specificity” refers to selective recognition of an antigen binding protein or antibody for a particular epitope of an antigen. Natural antibodies, for example, are monospecific. The term “monospecific” denotes an antibody or antigen binding protein that has one or more binding sites each of which bind the same epitope of the same antigen. The term “multispecific” as used in conjunction with an antibody or antigen binding protein refers to an antibody or antigen binding protein having polyepitopic specificity (i.e., is capable of specifically binding to two, three, or more, different epitopes on one biological molecule or is capable of specifically binding to epitopes on two, three, or more, different biological molecules) . “Bispecific” as used herein denotes that an antigen binding protein or an antibody has two different antigen-binding specificities.

[0133] The term “epitope” as used herein refers to the specific group of atoms or amino acids on an antigen to which an antibody or antibody moiety binds. Two antibodies or antibody moieties may bind the same epitope within an antigen if they exhibit competitive binding for the antigen.

[0134] As used herein, a first antibody or antigen-binding fragment thereof “competes” for binding to a target antigen with a second antibody or antigen-binding fragment thereof when the first antibody or antigen-binding fragment thereof inhibits the target antigen binding of the second antibody or antigen-binding fragment thereof by at least about 50% (such as at least about any one of 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%or 99%) in the presence of an equimolar concentration of the first antibody or antigen-binding fragment thereof, or vice versa. A high throughput process for “binning” antibodies based upon their cross-competition is described in PCT Publication No. WO 03 / 48731.

[0135] As used herein, “Percent (%) amino acid sequence identity” and “homology” with respect to a peptide, polypeptide or antibody sequence are defined as the percentage of amino acid residues in a candidate sequence that are identical with the amino acid residues in the specific peptide or polypeptide sequence, after aligning the sequences and introducing gaps, if necessary, to achieve the maximum percent sequence identity, and not considering any conservative substitutions as part of the sequence identity. Alignment for purposes of determining percent amino acid sequence identity can be achieved in various ways that are within the skill in the art, for instance, using publicly available computer software such as BLAST, BLAST-2, ALIGN or MEGALIGNTM (DNASTAR) software. Those skilled in the art can determine appropriate parameters for measuring alignment, including any algorithms needed to achieve maximal alignment over the full length of the sequences being compared.

[0136] An amino acid substitution may include but is not limited to the replacement of one amino acid in a polypeptide with another amino acid. Exemplary substitutions are shown in Table B. Amino acid substitutions may be introduced into an antibody of interest and the products screened for a desired activity, e.g., retained / improved antigen binding, decreased immunogenicity, or improved antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) or complement dependent cytotoxicity (CDC) . TABLE B

[0137] Amino acids may be grouped according to common side-chain properties: (1) hydrophobic: Norleucine, Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) neutral hydrophilic: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln; (3) acidic: Asp, Glu; (4) basic: His, Lys, Arg; (5) residues that influence chain orientation: Gly, Pro; (6) aromatic: Trp, Tyr, Phe. Non-conservative substitutions will entail exchanging a member of one of these classes for another class.

[0138] The term “attach, ” “attached, ” “fuse, ” or “fused” as used herein, refers to connecting or uniting by a bond, link, force or tie in order to keep two or more components together, which encompasses either direct or indirect attachment such that, for example, where a first polypeptide is directly bound to a second polypeptide, and, for example, where one or more intermediate compounds (e.g., amino acids, peptides, polypeptides, etc. ) are disposed between the first polypeptide and the second polypeptide.

[0139] The term “covalently linked” as used herein, refers to a direct linkage through one or more chemical bonds or an indirect linkage through one or more linkers. Any suitable chemical bond can be used to create a direct linkage, including but not limited to, a covalent bond such as a peptide bond and a disulfide bond, or a non-covalent bond such as a hydrogen bond, a hydrophobic bond, an ionic bond, or a van der Waals bond.

[0140] As used herein, the “C terminus” of a polypeptide refers to the last amino acid residue of the polypeptide which donates its amine group to form a peptide bond with the carboxyl group of its adjacent amino acid residue. “N terminus” of a polypeptide as used herein refers to the first amino acid of the polypeptide which donates its carboxyl group to form a peptide bond with the amine group of its adjacent amino acid residue.

[0141] A “reference” as used herein, refers to any sample, standard, or level that is used for comparison purposes. A reference may be obtained from a healthy and / or non-diseased sample or individual. In some examples, a reference may be obtained from an untreated sample or individual. In some examples, a reference is obtained from a non-diseased or non-treated sample of an individual. In some examples, a reference is obtained from one or more healthy individuals who are not the patient. A reference can also be baseline. As used herein, the “baseline” refers to an initial measurement of a condition or indicator that is taken before treatment with any of the MABPs described herein.

[0142] “Isolated” means altered or removed from the natural state. For example, a nucleic acid or a peptide naturally present in its normal context in a living subject is not “isolated, ” but the same nucleic acid or peptide partially or completely separated from the coexisting materials of its natural context is “isolated. ” An isolated nucleic acid or protein can exist in substantially purified form, or can exist in a non-native environment such as, for example, a host cell.

[0143] An “isolated” nucleic acid molecule encoding a protein construct, antibody, or antigen-binding fragment thereof described herein is a nucleic acid molecule that is identified and separated from at least one contaminant nucleic acid molecule with which it is ordinarily associated in the environment in which it was produced. Preferably, the isolated nucleic acid is free of association with all components associated with the production environment. The isolated nucleic acid molecules encoding the polypeptides and antibodies described herein is in a form other than in the form or setting in which it is found in nature. Isolated nucleic acid molecules therefore are distinguished from nucleic acid encoding the polypeptides and antibodies described herein existing naturally in cells. An isolated nucleic acid includes a nucleic acid molecule contained in cells that ordinarily contain the nucleic acid molecule, but the nucleic acid molecule is present extrachromosomally or at a chromosomal location that is different from its natural chromosomal location.

[0144] Nucleic acid is “operably linked” when it is placed into a functional relationship with another nucleic acid sequence. For example, DNA for a presequence or secretory leader is operably linked to DNA for a polypeptide if it is expressed as a preprotein that participates in the secretion of the polypeptide; a promoter or enhancer is operably linked to a coding sequence if it affects the transcription of the sequence; or a ribosome binding site is operably linked to a coding sequence if it is positioned so as to facilitate translation. Generally, “operably linked” means that the DNA sequences being linked are contiguous, and, in the case of a secretory leader, contiguous and in reading frame. However, enhancers do not have to be contiguous. Linking is accomplished by ligation at convenient restriction sites. If such sites do not exist, the synthetic oligonucleotide adaptors or linkers are used in accordance with conventional practice.

[0145] A “sterile” formulation is aseptic or essentially free from living microorganisms and their spores.

[0146] An “isotonic” formulation is one which has essentially the same osmotic pressure as human blood. Isotonic formulations will generally have an osmotic pressure from about 250 to 350 mOsm. The term “hypotonic” describes a formulation with an osmotic pressure below that of human blood. Correspondingly, the term “hypertonic” is used to describe a formulation with an osmotic pressure above that of human blood. Isotonicity can be measured using a vapor pressure or ice-freezing type osmometer, for example. The formulations of the present application can be hypertonic as a result of the addition of salt and / or buffer.

[0147] Ranges: throughout this disclosure, various aspects of the invention can be presented in a range format. It should be understood that the description in range format is merely for convenience and brevity and should not be construed as an inflexible limitation on the scope of the invention. Accordingly, the description of a range should be considered to have specifically disclosed all the possible subranges as well as individual numerical values within that range. For example, description of a range such as from 1 to 6 should be considered to have specifically disclosed subranges such as from 1 to 3, from 1 to 4, from 1 to 5, from 2 to 4, from 2 to 6, from 3 to 6, etc., as well as individual numbers within that range, for example, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, and 6. This applies regardless of the breadth of the range.

[0148] It is understood that embodiments of the invention described herein include “consisting of” and / or “consisting essentially of” embodiments.

[0149] As used herein, reference to “not” a value or parameter generally means and describes “other than” a value or parameter. For example, the method is not used to treat disease of type X means the method is used to treat disease of types other than X.

[0150] Reference to “about” a value or parameter herein includes (and describes) variations that are directed to that value or parameter per se. For example, description referring to “about X” includes description of “X” . In some embodiments, “about X” refers to X ± 1%variation. For example, “about 100” encompasses 99-101, including all intermediates such as 99.1, 99.2, etc.

[0151] The term “about X-Y” used herein has the same meaning as “about X to about Y. ”

[0152] As used herein and in the appended claims, the singular forms “a, ” “or, ” and “the” include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. II. Methods of administration of CD19×CD3 multispecific antigen binding proteins (MABPs) or T cell engagers (TCEs)

[0153] In one aspect, the invention provides the use of a CD19-targeting agent in the manufacture of a pharmaceutical composition for preventing and / or treating in a subject (e.g., human) : an IgE-related disorder; or systemic lupus erythematosus (SLE) accompanied by elevated IgE levels. In another aspect, the invention provides a method for preventing and / or treating an IgE-related disorder or SLE accompanied by elevated IgE in a subject (e.g., human) , comprising administering to the subject an effective amount of a CD19-targeting agent. In some embodiments, the CD19-targeting agent is selected from the group consisting of an anti-CD19 antibody, an anti-CD19 antibody antibody-drug conjugate (ADC) , an anti-CD19 T cell engager (TCE) , an anti-CD19 CAR-T cell, and any combinations thereof. In some embodiments, the CD19-targeting agent is a TCE specifically binding to both CD19 and CD3. In some embodiments, the TCE specifically binding to CD19 and CD3 comprises an CD19-binding domain (or anti-CD19 moiety) and a CD3-binding domain (or anti-CD3 moiety) . In some embodiments, the CD19-binding domain is an anti-CD19 Fab fragment. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the VH of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and / or the VL of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the CD3-binding domain is an anti-CD3 scFv. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the VH of the anti-CD3 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and / or the VL of the anti-CD3 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, a first polypeptide chain (e.g., the heavy chain fusion polypeptide) of said CD19×CD3 TCE comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17, and / or a second polypeptide chain (e.g., the light chain polypeptide) of said CD19×CD3 TCE comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18. In some embodiments, the IgE-related disorder is selected from the group consisting of: hyper-IgE syndrome (HIES) , asthma, chronic urticaria, allergic rhinitis, atopic dermatitis, anaphylactic shock, inborn errors of immunity, HIV infection, tuberculosis, cytomegalovirus infection, Epstein-Barr virus infection, inflammatory diseases (e.g., eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, Kawasaki disease) , cystic fibrosis, nephrotic syndrome, graft-versus-host disease, bullous pemphigoid, and any combinations thereof. In some embodiments, an elevated IgE refers to a serum IgE level in the subject of: ≥100 IU / mL, ≥300 IU / mL, or ≥600 IU / mL. In some embodiments, the SLE is severe SLE and / or refractory SLE. In some embodiments, the SLE accompanied by elevated IgE is further associated with at least one condition selected from the group consisting of: rheumatoid arthritis (RA) , vasculitis, systemic sclerosis, lupus nephritis, lupus encephalopathy, and any combinations thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition is for: (i) reducing IgE levels; (ii) decreasing B cell counts; (iii) reducing SLE-associated autoantibody levels; (iv) restoring complement levels; and (v) ameliorating SLE symptoms. In some embodiments, the autoantibodies are selected from the group consisting of: anti-dsDNA antibodies, anti-ribosomal P protein antibodies, antinuclear antibodies (ANA) , anti-SS-Aantibodies, anti-SS-B antibodies, anti-RNP68 antibodies, anti-Scl-70 antibodies, anti-RNP-Aantibodies, anti-chromatin antibodies, anti-Ro52 antibodies, anti-Sm antibodies, anti-Sm / RNP antibodies, anti-CENP-B antibodies, and any combinations thereof. In some embodiments, the subject is a human or non-human mammal (such as rodents (e.g., mice, rats) or primates (e.g., monkeys) ) . In some embodiments, the CD19-targeting agent is the sole active ingredient in the pharmaceutical composition. In some embodiments, the administration is via injection or infusion. In some embodiments, the injection or infusion is selected from the group consisting of: intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intradermal, subcutaneous administration, and any combinations thereof. In some embodiments, the method comprises an induction phase and a treatment phase. In some embodiments, the induction phase duration is about 1 to about 2 weeks (e.g., about 1 week) . In some embodiments, the induction phase dosing frequency is 2-4 doses / week (e.g., 3 doses, such as on Days 1, 3, 5 weekly) . In some embodiments, the induction phase dosage is from about 0.001 μg / kg to about 0.5 μg / kg (such as from about 0.01 μg / kg to about 0.1 μg / kg, or from about 0.03 μg / kg to about 0.05 μg / kg) . In some embodiments, the induction phase comprises IV infusion from about 12 hours to about 36 hours (e.g., from about 22 hours to about 26 hours, or from about 20 hours to about 24 hours) per dose. In some embodiments, the treatment phase duration is about 3 to about 5 weeks, e.g., about 3 weeks. In some embodiments, the treatment phase dosing frequency is 2-4 doses / week (e.g., 3 doses, such as on Days 1, 3, 5 weekly) . In some embodiments, the treatment phase dosage is from about 0.05 μg / kg to about 3.0 μg / kg (such as from about 0.1 μg / kg to about 1.0 μg / kg, or from about 0.3 μg / kg to about 0.5 μg / kg) . In some embodiments, the treatment phase administration comprises IV infusion from about 4 hours to about 10 hours (e.g., from about 5.5 hours to about 6.5 hours, or from about 6.5 hours to about 7.5 hours) per dose.

[0154] In one aspect, there is provided a method of i) treating an SLE (e.g., active / refractory SLE) or a complication thereof, B-cell mediated fibrosis (e.g., kidney fibrosis, such as glomerulosclerosis) , an IgE-related disease (IgE-RD) , or an autoimmune disease, ii) depleting CD19+ B cells, iii) resetting a CD19+ B cell population, and / or iv) reducing B-cell mediated inflammation or the amount of immunoglobulins (e.g., one or more of IgG, IgA, IgM, IgE) in an individual (e.g., human) , comprising administering (e.g., intravenously or subcutaneously) to the individual a CD19-targeting agent. In some embodiments, the CD19-targeting agent is selected from the group consisting of an anti-CD19 antibody or antigen-binding fragment thereof, an anti-CD19 ADC, an anti-CD19 TCE, an anti-CD19 CAR-T cell, and any combinations thereof. In some embodiments, the CD19-targeting agent is an anti-CD19 TCE. In some embodiments, the anti-CD19 TCE is a multispecific antigen binding protein (MABP) specifically recognizing CD19 and CD3. Hence in one aspect, there is provided a method of i) treating a systemic lupus erythematosus (SLE, such as active / refractory SLE) or a complication thereof, B-cell mediated fibrosis (e.g., kidney fibrosis, such as glomerulosclerosis) , an IgE-RD, or an autoimmune disease, ii) depleting CD19+ B cells, iii) resetting a CD19+ B cell population, and / or iv) reducing B-cell mediated inflammation or the amount of immunoglobulins (e.g., one or more of IgG, IgA, IgM, IgE) in an individual (e.g., human) , comprising administering (e.g., intravenously or subcutaneously) to the individual an MABP specifically recognizing CD19 and CD3. In some embodiments, the CD3×CD19 MABP comprises an (e.g., one or more) anti-CD3 antibody moiety (such as any one of the anti-CD3 antibody or antigen-binding fragments thereof described herein) and an (e.g., one or more) anti-CD19 antibody moiety (such as any one of the anti-CD19 antibody or antigen-binding fragments thereof described herein) . The CD3×CD19 MABP can be of any format. In one aspect, there is provided a method of i) treating an SLE or a complication thereof, B-cell mediated fibrosis (e.g., kidney fibrosis, such as glomerulosclerosis) , an IgE-RD, or an autoimmune disease, ii) depleting CD19+ B cells, iii) resetting a CD19+ B cell population, and / or iv) reducing B-cell mediated inflammation or the amount of immunoglobulins (e.g., one or more of IgG, IgA, IgM, IgE) in an individual (e.g., human) , comprising administering (e.g., intravenously or subcutaneously) to the individual an MABP (e.g., any of the CD3×CD19 MABPs described herein, such as A-319) , wherein the MABP comprises: (I) an anti-CD19 Fab fragment, wherein the anti-CD19 Fab fragment comprises a first polypeptide comprising a heavy chain variable region (VH) and a heavy chain constant region 1 (CH1) , and a second polypeptide comprising a light chain variable region (VL) and a light chain constant region (CL) ; and (II) an anti-CD3 scFv comprising a VH and a VL; and wherein: (a) the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH or the VL of the anti-CD19 Fab fragment via an optional linker; or (b) the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first optional linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second optional linker. In some embodiments, the method comprises administering (e.g., intravenously or subcutaneously) the MABP in an induction phase followed by a treatment phase. In some embodiments, the induction phase (e.g., for IV or for SC administration) is between 1 week to 2 weeks, such as 1 week. In some embodiments, the MABP is administered (e.g., intravenously or subcutaneously) between 1 to 4 doses per week in the induction phase. In some embodiments, the MABP is administered (e.g., intravenously) at a steady dosage in the induction phase. For example, in some embodiments, the method comprises intravenously administering the MABP in an induction phase of at least 1 week between 1 to 4 doses per week at a dosage (e.g., a steady dosage) of between about 0.001 μg / kg to about 0.1 μg / kg per dose, followed by (e.g., immediately followed by) a treatment phase of at least 3 weeks between 1 to 4 doses per week at a dosage (e.g., a steady dosage) of between about 0.15 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is administered (e.g., subcutaneously) at an escalating dosage (or step-up dosage, i.e., each subsequent dosage is higher than the previous dosage) in the induction phase, and the MABP is administered between 2 to 4 doses per week in the induction phase. For example, in some embodiments, the method comprises subcutaneously administering the MABP in an induction phase of at least 1 week between 2 to 4 doses per week at an escalating dosage of between about 0.01 μg / kg to about 1.0 μg / kg per dose, followed by (e.g., immediately followed by) a treatment phase of at least 3 weeks between 1 to 4 doses per week at a steady dosage of between about 0.15 μg / kg to about 5.0 μg / kg per dose. In some embodiments, the dosage of the MABP administered (e.g., intravenously or subcutaneously) in the treatment phase is higher than that (e.g., any of that) in the induction phase. In some embodiments, the dosage (e.g., the highest dosage) of the MABP in the induction phase (e.g., for IV or for SC administration) is identical to or lower than the dosage (e.g., the lowest dosage) of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the intravenous infusion duration of the MABP in the treatment phase is shorter (e.g., any of 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, or 23 hours shorter) than that in the induction phase, such as about 16 hours to about 20 hours shorter than that in the induction phase. For example, in some embodiments, the method comprises intravenously administering the MABP in an induction phase of at least 1 week between 1 to 4 doses per week at an infusion duration of about 12 hours to about 36 hours (e.g., about 22 hours to about 26 hours, such as about 24 hours) per dose, followed by (e.g., immediately followed by) a treatment phase of at least 3 weeks between 1 to 4 doses per week at an infusion duration of about 4 hours to about 10 hours (e.g., about 5.5 hours to about 6.5 hours, such as about 6 hours) per dose. In some embodiments, the intravenous infusion rate of the MABP in the treatment phase is faster (e.g., at least about any of 1.5, 2, 3, 3.5, 4, 4.1, 4.5, 5, 6, 10 times, or more, faster) than that in the induction phase, such as about 4 times faster than that in the induction phase. For example, in some embodiments, the method comprises intravenously administering the MABP in an induction phase of at least 1 week between 1 to 4 doses per week at an infusion rate of about 0.01 mL / min to about 0.35 mL / min (e.g., about 0.17 mL / min or about 0.04 mL / min) per dose, followed by (e.g., immediately followed by) a treatment phase of at least 3 weeks between 1 to 4 doses per week at an infusion rate of about 0.1 mL / min to about 1.2 mL / min (e.g., about 0.69 mL / min or about 0.14 mL / min) per dose. The MABP can be administered (e.g., intravenously or subcutaneously) on any 1-4 or 2-4 days of a week in the induction phase. In some embodiments, the MABP is administered (e.g., intravenously or subcutaneously) 3 doses per week in the induction phase. The 3 doses can be on any 3 days within a week in the induction phase. For example, the MABP can be administered (e.g., intravenously or subcutaneously) on D1, D3, and D5 per week in the induction phase, on D2, D4, and D6 per week in the induction phase, or on D3, D5, and D7 per week in the induction phase. In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage (e.g., a steady dosage) of between about 0.001 μg / kg to about 0.5 μg / kg per dose in the induction phase, such as any of between about 0.001 μg / kg to about 0.1 μg / kg per dose, between about 0.01 μg / kg to about 0.1 μg / kg per dose, or between about 0.03 μg / kg to about 0.05 μg / kg per dose (e.g., about 0.05 μg / kg per dose) . In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose in the induction phase. In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week in the induction phase, such as in an induction phase of 1 week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 12 hours to about 36 hours per dose in the induction phase, such as for about 22 hours to about 26 hours per dose, or for about 24 hours per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 22 hours to about 26 hours (e.g., for about 24 hours) per dose on D1, D3, and D5 per week in the induction phase, such as in an induction phase of 1 week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 22 hours to about 26 hours (e.g., for about 24 hours) per dose, at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose, on D1, D3, and D5 in the induction phase of 1 week. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered at a dosage (e.g., an escalating dosage) of between about 0.01 μg / kg to about 1.0 μg / kg per dose in the induction phase, such as between about 0.05 μg / kg to about 0.5 μg / kg per dose, or between about 0.01 μg / kg to about 0.5 μg / kg per dose (e.g., about 0.05 μg / kg, about 0.15 μg / kg, or about 0.45 μg / kg per dose) . In some embodiments, one or more dosages of the escalating dosage of the MABP in the induction phase (e.g., for SC administration) is selected from the group consisting of about 0.05 μg / kg, about 0.15 μg / kg, or about 0.45 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg on D1, about 0.15 μg / kg on D3, and about 0.45 μg / kg on D5 per week in the induction phase, such as in an induction phase of 1 week. In some embodiments, the treatment phase (e.g., for IV or for SC administration) is at least 3 weeks, such as between 3 weeks to 5 weeks, e.g., 3 weeks. In some embodiments, the MABP is administered (e.g., intravenously or subcutaneously) between 1 to 4 doses per week in the treatment phase, such as 3 doses. The MABP can be administered (e.g., intravenously or subcutaneously) on any 1-4 days of a week in the treatment phase. In some embodiments, the MABP is administered (e.g., intravenously or subcutaneously) 3 doses per week in the treatment phase. The 3 doses can be on any 3 days within a week in the treatment phase. For example, the MABP can be administered (e.g., intravenously or subcutaneously) on D1, D3, and D5 per week in the treatment phase, on D2, D4, and D6 per week in the treatment phase, or on D3, D5, and D7 per week in the treatment phase. In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage (e.g., a steady dosage) of between about 0.15 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose in the treatment phase, such as between about 0.15 μg / kg to about 1.5 μg / kg per dose, e.g., about 0.3 μg / kg per dose, about 0.6 μg / kg per dose, or about 1.2 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage (e.g., a steady dosage) of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week in the treatment phase, such as in a treatment phase of 3 weeks. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 4 hours to about 10 hours per dose in the treatment phase, such as for about 5.5 hours to about 6.5 hours per dose, or for about 6 hours per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 5.5 hours to about 6.5 hours (e.g., for about 6 hours) per dose on D1, D3, and D5 per week in the treatment phase, such as in a treatment phase of 3 weeks. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 5.5 hours to about 6.5 hours (e.g., for about 6 hours) per dose, at a dosage of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose, on D1, D3, and D5 in the treatment phase of 3 weeks. In some embodiments, the MABP is intravenously administered in an induction phase of 1 week (W1) followed by a treatment phase of 3 weeks (W2-W4) ; wherein in W1 of the induction phase, the MABP is intravenously administered by infusion for about 22 hours to about 26 hours (e.g., for about 24 hours) per dose, at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose, on D1, D3, and D5; and wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is intravenously administered by infusion for about 5.5 hours to about 6.5 hours (e.g., for about 6 hours) per dose, at a dosage of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose, on D1, D3, and D5 per week. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered at a dosage (e.g., a steady dosage) of between about 0.15 μg / kg to about 5.0 μg / kg per dose in the treatment phase, such as about 0.45 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose, e.g., about 0.45 μg / kg, about 0.9 μg / kg, about 1.3 μg / kg, about 1.7 μg / kg, or about 2.5 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered at a steady dosage of about 0.45 μg / kg, about 0.9 μg / kg, about 1.3 μg / kg, about 1.7 μg / kg, or about 2.5 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week in the treatment phase, such as in a treatment phase of 3 weeks. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered in an induction phase of 1 week (W1) followed by a treatment phase of 3 weeks (W2-W4) ; wherein in W1 of the induction phase, the MABP is subcutaneously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg on D1, about 0.15 μg / kg on D3, and about 0.45 μg / kg on D5; and wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is subcutaneously administered at a steady dosage of about 0.45 μg / kg, about 0.9 μg / kg, about 1.3 μg / kg, about 1.7 μg / kg, or about 2.5 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week. In some embodiments, the induction phase (e.g., 1 week, 3 doses per week) followed by the treatment phase (e.g., 3 weeks, 3 doses per week) is a cycle (e.g., for IV or SC administration) . In some embodiments, the method comprises (or consists essentially of, or consists of) one cycle of an induction phase followed by a treatment phase (e.g., for IV or SC administration) . In some embodiments, the method comprises administering (e.g., intravenously or subcutaneously) the MABP for two or more cycles. In some embodiments, there are no intervals between cycles. In some embodiments, the interval between two adjacent cycles can be 1, 2, 3, or more weeks. The intervals between a first set of two adjacent cycles (e.g., Cycle 1 and Cycle 2) and a second set of two adjacent cycles (e.g., Cycle 2 and Cycle 3) can be the same or different duration. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second linker. The first anti-CD3 scFv and the second anti-CD3 scFv can have the same sequence or different sequences. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the VH of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and the VL of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 42, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 43, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44. In some embodiments, the VH of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and the VL of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 45. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 73, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the linker comprises the amino acid sequence of any of SEQ ID NOs: 27, 28, and 38, such as SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the MABP comprises a first MABP polypeptide and a second MABP polypeptide, wherein the first MABP polypeptide comprises the anti-CD3 scFv fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via the linker, wherein the second MABP polypeptide comprises the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment, and wherein: (i) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30; or (ii) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60 or 61, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32. In some embodiments, the MABP is A-319 or IMP-2023-051.

[0155] In some embodiments, the MABP is administered (e.g., intravenously) at a dosage of about 0.001 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose, such as about any of 0.001, 0.005, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1.0, 1.05, 1.1, 1.15, 1.2, 1.25, 1.3, 1.35, 1.4, 1.45, 1.5, 1.55, 1.6, 1.65, 1.7, 1.75, 1.8, 1.85, 1.9, 1.95, 2.0, 2.05, 2.1, 2.15, 2.2, 2.25, 2.3, 2.35, 2.4, 2.45, 2.5, 2.55, 2.6, 2.65, 2.7, 2.75, 2.8, 2.85, 2.9, 2.95, or 3.0μg / kg per dose, or a dosage or subrange in between any of the individual numerical values described herein. The MABP can be administered (e.g., intravenously) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, or more times in order to achieve the desired outcome (e.g., treating SLE, depleting CD19+ B cells, etc. ) . There can be 1, 2, 3, 4, or more days between each administration. 2 or more doses of the MABP can be administered (e.g., intravenously) on the same day or on different days. In some embodiments, the MABP is intravenously administered in an induction phase (e.g., 1 week) followed by a treatment phase (e.g., 3 weeks) . In some embodiments, the dosage (e.g., the highest dosage) of the MABP in the induction phase is identical to or lower than (e.g., lower than) the dosage (e.g., the lowest dosage) of the MABP in the treatment phase (e.g., for IV administration) . The dosage of the MABP (e.g., for IV administration) can be steady or varying, such as a steady dosage in the induction phase and / or the treatment phase. The MABP can be intravenously administered via IV push (or IV bolus) or IV infusion, such as by infusion. The MABP can be intravenously administered at a duration per dose of any of 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, or 40 hours, or a duration or subrange in between any of the individual numerical values described herein. For example, in some embodiments, the MABP can be intravenously administered (e.g., in the induction phase and / or the treatment phase) at an infusion duration of about 4 hours to about 36 hours per dose, such as any of about 12 hours to about 36 hours per dose, about 22 hours to about 26 hours per dose, about 20 hours to about 24 hours per dose, about 4 hours to about 10 hours per dose, about 4 hours to about 20 hours per dose, about 10 hours to about 36 hours per dose, about 18 hours to about 30 hours per dose, about 4 hours to about 8 hours per dose, about 5.5 hours to about 6.5 hours per dose, about 24 hours per dose, or about 6 hours per dose. In some embodiments, the infusion duration of the MABP in the treatment phase is shorter than that in the induction phase. The MABP can be intravenously administered at an infusion rate of about any of 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.67, 0.68, 0.69, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, or 1.8 mL / min per dose, or an infusion rate or subrange in between any of the individual numerical values described herein. For example, in some embodiments, the MABP can be intravenously administered per dose (e.g., in the induction phase and / or the treatment phase) at an infusion rate of about 0.01 mL / min to about 1.2 mL / min, such as any of about 0.1 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.35 mL / min, about 0.1 mL / min to about 0.5 mL / min, about 0.1 mL / min to about 0.35 mL / min, about 0.1 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.5 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.1 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.05 mL / min, about 0.04 mL / min to about 0.17 mL / min, about 0.3 mL / min to about 0.6 mL / min, about 0.4 mL / min to about 1.2 mL / min, about 0.5 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.6 mL / min to about 1.0 mL / min, about 0.6 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.6 mL / min to about 0.7 mL / min, about 0.14 mL / min to about 0.69 mL / min, about 0.04 mL / min, about 0.14 mL / min, about 0.17 mL / min, or about 0.69 mL / min. In some embodiments, the infusion rate of the MABP in the treatment phase is faster than that in the induction phase. In some embodiments, the MABP is intravenously administered (e.g., in the induction phase and / or the treatment phase) at a volume of about any of 1, 5, 10, 30, 50, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 500, or 1000 milliliter (mL) per dose, or any volume or subrange in between the individual numerical values described herein, such as about 50 mL infusion per dose or about 250 mL infusion per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered (e.g., in the induction phase and / or the treatment phase) through an IV fluid bag.

[0156] In some embodiments, the induction phase (e.g., for IV administration) is 1, 2, 3, 4, 5, or longer weeks, such as 1 week or 2 weeks. The MABP can be administered (e.g., intravenously) at 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7 doses per week in the induction phase, such as 1 to 4 doses per week, or 3 doses per week. Some or all of the administrations (e.g., for IV administration) per week can be on the same day or on different days, such as on 3 different days. The dosage of the MABP in the induction phase (e.g., for IV administration) can be steady or varying, such as a steady dosage. In some embodiments, the dosage (e.g., steady dosage) of the MABP in the induction phase (e.g., for IV administration) is between about 0.001 μg / kg to about 0.5 μg / kg per dose, such as any of between about 0.001 μg / kg to about 0.01 μg / kg per dose, between about 0.001 μg / kg to about 0.05 μg / kg per dose, between about 0.001 μg / kg to about 0.1 μg / kg per dose, between about 0.1 μg / kg to about 0.5 μg / kg per dose, between about 0.01 μg / kg to about 0.1 μg / kg per dose, between about 0.03 μg / kg to about 0.05 μg / kg per dose, about 0.001 μg / kg per dose, about 0.005 μg / kg per dose, about 0.01 μg / kg per dose, about 0.02 μg / kg per dose, about 0.03 μg / kg per dose, about 0.04 μg / kg per dose, about 0.05 μg / kg per dose, about 0.06 μg / kg per dose, about 0.07 μg / kg per dose, about 0.08 μg / kg per dose, about 0.09 μg / kg per dose, about 0.1 μg / kg per dose, about 0.2 μg / kg per dose, about 0.3 μg / kg per dose, about 0.4 μg / kg per dose, about 0.5 μg / kg per dose, or a dosage or subrange in between any of the individual numerical values described herein. In some embodiments, the MABP is administered (e.g., intravenously) at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose in the induction phase (e.g., 1 week) . In some embodiments, the MABP is administered (e.g., intravenously) for 3 doses (e.g., on 3 days, such as on D1, D3, and D5, on D2, D4, and D6, or on D3, D5, and D7 per week) in an induction phase (e.g., 1 week) , wherein the dosage is a steady dosage of about 0.05 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is administered (e.g., intravenously) on D1, D3, and D5 per week in the induction phase (e.g., 1 week) . The MABP can be intravenously administered by infusion for about any of 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, or 36 hours per dose in the induction phase, or a duration or subrange in between any of the individual numerical values described herein. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 12 hours to about 36 hours per dose in the induction phase, such as any of about 12 hours to about 30 hours per dose, about 16 hours to about 30 hours per dose, about 20 hours to about 30 hours per dose, about 22 hours to about 36 hours per dose, about 22 hours to about 26 hours per dose, about 20 hours to about 24 hours per dose, or about 24 hours per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 22 hours to about 26 hours (e.g., for about 24 hours) per dose for 3 doses (e.g., on 3 days, such as on D1, D3, and D5, on D2, D4, and D6, or on D3, D5, and D7) per week in the induction phase (e.g., 1 week) , such as at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose. The MABP can be intravenously administered at an infusion rate of about any of 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.2, 0.25, 0.3, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34, or 0.35 mL / min per dose in the induction phase, or an infusion rate or subrange in between any of the individual numerical values described herein. In some embodiments, the MABP is intravenously administered per dose at an infusion rate of about 0.01 mL / min to about 0.35 mL / min in the induction phase, such as any of about 0.1 mL / min to about 0.35 mL / min, about 0.1 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.2 mL / min to about 0.35 mL / min, about 0.1 mL / min to about 0.15 mL / min, about 0.15 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.2 mL / min to about 0.25 mL / min, about 0.25 mL / min to about 0.35 mL / min, about 0.16 mL / min to about 0.19 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.1 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.05 mL / min, about 0.04 mL / min to about 0.17 mL / min, about 0.04 mL / min, or about 0.17 mL / min. In some embodiments, the MABP is intravenously administered (e.g., infused) at a volume of about 50 mL per dose or about 250 mL per dose in the induction phase.

[0157] In some embodiments, the treatment phase (e.g., for IV administration) is 3, 4, 5, 6, 7, or longer weeks, such as 3 weeks to 5 weeks, e.g., 3 weeks. The MABP can be administered (e.g., intravenously) at 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7 doses per week in the treatment phase, such as 1 to 4 doses per week, or 3 doses per week. Some or all of the administrations (e.g., for IV administration) per week can be on the same day or on different days, such as on 3 different days. The dosage of the MABP in the treatment phase (e.g., for IV administration) can be steady or changing, such as a steady dosage. In some embodiments, the dosage (e.g., each dosage, or a steady dosage) of the MABP in the treatment phase (e.g., for IV administration) is between about 0.05 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose, such as any of between about 0.1 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose, between about 0.1 μg / kg to about 1.5 μg / kg per dose, between about 0.15 μg / kg to about 1.5 μg / kg per dose, between about 0.15 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose, between about 0.15 μg / kg to about 0.45 μg / kg per dose, between about 1.0 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose, between about 0.5 μg / kg to about 1.5 μg / kg per dose, between about 1.0 μg / kg to about 2.0 μg / kg per dose, between about 0.3 μg / kg to about 0.6 μg / kg per dose, between about 0.3 μg / kg to about 1.2 μg / kg per dose, between about 0.6 μg / kg to about 1.2 μg / kg per dose, about 0.15 μg / kg per dose, about 0.2 μg / kg per dose, about 0.3 μg / kg per dose, about 0.4 μg / kg per dose, about 0.5 μg / kg per dose, about 0.6 μg / kg per dose, about 0.7 μg / kg per dose, about 0.8 μg / kg per dose, about 1.0 μg / kg per dose, about 1.1 μg / kg per dose, about 1.2 μg / kg per dose, about 1.4 μg / kg per dose, about 1.6 μg / kg per dose, about 1.8 μg / kg per dose, about 2.0 μg / kg per dose, about 2.2 μg / kg per dose, about 2.4 μg / kg per dose, about 2.8 μg / kg per dose, about 3.0 μg / kg per dose, or a dosage or subrange in between any of the individual numerical values described herein. In some embodiments, the MABP is administered (e.g., intravenously) in the treatment phase at a steady dosage of between about 0.15 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose, such as between about 0.15 μg / kg to about 1.5 μg / kg per dose, e.g., about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is administered (e.g., intravenously) at a steady dosage of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose for 3 doses per week (e.g., on D1, D3, and D5, on D2, D4, and D6, or on D3, D5, and D7) in the treatment phase, such as in a treatment phase of 3 weeks. In some embodiments, the MABP is administered (e.g., intravenously) on D1, D3, and D5 per week in the treatment phase (e.g., 3 weeks) . The MABP can be intravenously administered by infusion for about any of 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, or 10 hours per dose in the treatment phase, or a duration or subrange in between any of the individual numerical values described herein. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 4 hours to about 10 hours per dose in the treatment phase, such as any of about 4 hours to about 8 hours per dose, about 5 hours to about 10 hours per dose, about 6 hours to about 8 hours per dose, about 4 hours to about 6 hours per dose, about 4.5 hours to about 8.5 hours per dose, about 5.5 hours to about 6.5 hours per dose, or about 6 hours per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 5.5 hours to about 6.5 hours (e.g., for about 6 hours) per dose for 3 doses (e.g., on 3 days, such as on D1, D3, and D5, on D2, D4, and D6, or on D3, D5, and D7) per week in the treatment phase (e.g., 3 weeks) , such as at a dosage of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose. The MABP can be intravenously administered at an infusion rate of about any of 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.2, 0.3, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.67, 0.68, 0.69, 0.7, 0.71, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1.0, 1.1, or 1.2 mL / min per dose in the treatment phase, or an infusion rate or subrange in between any of the individual numerical values described herein. In some embodiments, the MABP is intravenously administered per dose in the treatment phase at an infusion rate of about 0.05 mL / min to about 1.2 mL / min, such as any of about 0.05 mL / min to about 0.18 mL / min, about 0.4 mL / min to about 1.2 mL / min, about 0.4 mL / min to about 1.0 mL / min, about 0.4 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.4 mL / min to about 0.7 mL / min, about 0.5 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.6 mL / min to about 0.7 mL / min, about 0.6 mL / min to about 1.2 mL / min, about 0.8 mL / min to about 1.2 mL / min, about 1.0 mL / min to about 1.2 mL / min, about 0.1 mL / min to about 0.18 mL / min, about 0.1 mL / min to about 0.15 mL / min, about 0.64 mL / min to about 0.76 mL / min, about 0.14 mL / min to about 0.69 mL / min, about 0.14 mL / min, or about 0.69 mL / min. In some embodiments, the MABP is intravenously administered (e.g., infused) at a volume of about 50 mL per dose or about 250 mL per dose in the treatment phase.

[0158] In some embodiments, the MABP is administered (e.g., subcutaneously) at a dosage of about 0.01 μg / kg to about 5 μg / kg per dose, such as about any of 0.01, 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1.0, 1.05, 1.1, 1.15, 1.2, 1.25, 1.3, 1.35, 1.4, 1.45, 1.5, 1.55, 1.6, 1.65, 1.7, 1.75, 1.8, 1.85, 1.9, 1.95, 2.0, 2.05, 2.1, 2.15, 2.2, 2.25, 2.3, 2.35, 2.4, 2.45, 2.5, 2.55, 2.6, 2.65, 2.7, 2.75, 2.8, 2.85, 2.9, 2.95, 3.0, 3.05, 3.1, 3.15, 3.2, 3.25, 3.3, 3.35, 3.4, 3.45, 3.5, 3.55, 3.6, 3.65, 3.7, 3.75, 3.8, 3.85, 3.9, 3.95, 4.0, 4.05, 4.1, 4.15, 4.2, 4.25, 4.3, 4.35, 4.4, 4.45, 4.5, 4.55, 4.6, 4.65, 4.7, 4.75, 4.8, 4.85, 4.9, 4.95, or 5.0 μg / kg per dose, or a dosage or subrange in between any of the individual numerical values described herein. The MABP can be administered (e.g., subcutaneously) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, or more times in order to achieve the desired outcome (e.g., treating SLE, depleting CD19+ B cells, etc. ) . There can be 1, 2, 3, 4, or more days between each administration (e.g., SC administration) . 2 or more doses of the MABP can be administered (e.g., subcutaneously) on the same day or on different days. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered in an induction phase (e.g., 1 week) followed by a treatment phase (e.g., 3 weeks) . In some embodiments, the dosage (e.g., the highest dosage) of the MABP in the induction phase is identical to or lower than the dosage (e.g., the lowest dosage) of the MABP in the treatment phase (e.g., for SC administration) . The dosage of the MABP (e.g., for SC administration) can be steady or varying, such as a varying dosage (e.g., an escalating dosage) in the induction phase, and / or a steady dosage in the treatment phase. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered (e.g., in the induction phase and / or the treatment phase) at a volume of about any of 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15 milliliter (mL) per dose, or any volume or subrange in between the individual numerical values described herein, such as about 1 mL to about 2 mL per dose. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered (e.g., in the induction phase and / or the treatment phase) at a volume of less than or equal to about 2 mL per dose, such as about 1 mL per dose.

[0159] In some embodiments, the induction phase (e.g., for SC administration) is 1, 2, 3, 4, 5, or longer weeks, such as 1 week or 2 weeks. The MABP can be administered (e.g., subcutaneously) at 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7 doses per week in the induction phase, such as 1 to 4 doses per week, or 3 doses per week. Some or all of the administrations (e.g., for SC administration) per week can be on the same day or on different days, such as on 3 different days. The dosage of the MABP in the induction phase (e.g., for SC administration) can be steady or varying, such as an escalating dosage. In some embodiments, the dosage (e.g., one or more (or all) dosages of the escalating dosage) of the MABP in the induction phase (e.g., for SC administration) is between about 0.01 μg / kg to about 1.0 μg / kg per dose, such as any of between about 0.01 μg / kg to about 0.05 μg / kg per dose, between about 0.01 μg / kg to about 0.5 μg / kg per dose, between about 0.5 μg / kg to about 1.0 μg / kg per dose, between about 0.05 μg / kg to about 0.5 μg / kg per dose, between about 0.1 μg / kg to about 0.5 μg / kg per dose, between about 0.05 μg / kg to about 0.1 μg / kg per dose, between about 0.01 μg / kg to about 0.05 μg / kg per dose, about 0.01 μg / kg per dose, about 0.05 μg / kg per dose, about 0.1 μg / kg per dose, about 0.15 μg / kg per dose, about 0.2 μg / kg per dose, about 0.25 μg / kg per dose, about 0.3 μg / kg per dose, about 0.35 μg / kg per dose, about 0.4 μg / kg per dose, about 0.45 μg / kg per dose, about 0.5 μg / kg per dose, about 0.55 μg / kg per dose, about 0.6 μg / kg per dose, about 0.65 μg / kg per dose, about 0.7 μg / kg per dose, about 0.75 μg / kg per dose, about 0.8 μg / kg, about 0.85 μg / kg per dose, about 0.9 μg / kg, about 0.95 μg / kg per dose, about 1.0 μg / kg per dose, or a dosage or subrange in between any of the individual numerical values described herein. In some embodiments, the MABP is administered (e.g., subcutaneously) in the induction phase for 2 or more doses at an escalating dosage of between about 0.01 μg / kg to about 1.0 μg / kg per dose (e.g., each dosage of the escalating dosage is within such range) , such as between about 0.01 μg / kg to about 0.5 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is administered (e.g., subcutaneously) for 3 doses (e.g., on 3 days, such as on D1, D3, and D5, on D2, D4, and D6, or on D3, D5, and D7) in an induction phase (e.g., 1 week) , wherein the first dose is about 0.05 μg / kg, the second dose is about 0.15 μg / kg, and the third dose is about 0.45 μg / kg. In some embodiments, the MABP is administered (e.g., subcutaneously) for 2 or more doses at an escalating dosage in an induction phase of 2 weeks, e.g., the first dose in W1 is less than the second dose in W2.

[0160] In some embodiments, the treatment phase (e.g., for SC administration) is 3, 4, 5, 6, 7, or longer weeks, such as 3 weeks to 5 weeks, e.g., 3 weeks. The MABP can be administered at 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7 doses per week in the treatment phase, such as 1 to 4 doses per week, or 3 doses per week. Some or all of the administrations (e.g., SC administration) per week can be on the same day or on different days, such as on 3 different days. The dosage of the MABP in the treatment phase (e.g., for SC administration) can be steady or changing, such as a steady dosage. In some embodiments, the dosage (e.g., each dosage, or a steady dosage) of the MABP in the treatment phase (e.g., for SC administration) is between about 0.15 μg / kg to about 5.0 μg / kg per dose, such as any of between about 0.45 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose, between about 0.15 μg / kg to about 0.45 μg / kg per dose, between about 3.0 μg / kg to about 5.0 μg / kg per dose, between about 0.45 μg / kg to about 1.0 μg / kg per dose, between about 1.0 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose, about 0.15 μg / kg per dose, about 0.2 μg / kg per dose, about 0.3 μg / kg per dose, about 0.4 μg / kg per dose, about 0.5 μg / kg per dose, about 0.6 μg / kg per dose, about 0.7 μg / kg per dose, about 0.8 μg / kg per dose, about 1.0 μg / kg per dose, about 1.1 μg / kg per dose, about 1.2 μg / kg per dose, about 1.4 μg / kg per dose, about 1.5 μg / kg per dose, about 1.6 μg / kg per dose, about 1.8 μg / kg per dose, about 1.9 μg / kg per dose, about 2.0 μg / kg per dose, about 2.1 μg / kg per dose, about 2.2 μg / kg per dose, about 2.3 μg / kg per dose, about 2.4 μg / kg per dose, about 2.6 μg / kg per dose, about 2.7 μg / kg per dose, about 2.8 μg / kg per dose, about 2.9 μg / kg per dose, about 3.0 μg / kg per dose, about 3.2 μg / kg per dose, about 3.4 μg / kg per dose, about 3.6 μg / kg per dose, about 3.8 μg / kg per dose, about 4.0 μg / kg per dose, about 4.2 μg / kg per dose, about 4.4 μg / kg per dose, about 4.6 μg / kg per dose, about 4.8 μg / kg per dose, about 5.0 μg / kg per dose, about 0.45 μg / kg per dose, about 0.9 μg / kg per dose, about 1.3 μg / kg per dose, about 1.7 μg / kg per dose, about 2.5 μg / kg per dose, or a dosage or subrange in between any of the individual numerical values described herein. In some embodiments, the MABP is administered (e.g., subcutaneously) in the treatment phase at a steady dosage of between about 0.15 μg / kg to about 5.0 μg / kg per dose, such as between about 0.45 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is administered (e.g., subcutaneously) at a steady dosage of about 0.45 μg / kg, about 0.9 μg / kg, about 1.3 μg / kg, about 1.7 μg / kg, or about 2.5 μg / kg per dose for 3 doses per week (e.g., on D1, D3, and D5, on D2, D4, and D6, or on D3, D5, and D7) in the treatment phase, such as in a treatment phase of 3 weeks.

[0161] Additional supportive care medication for preventing adverse reactions can be administered as needed for the individuals.

[0162] In some embodiments, any of the methods described herein further comprises administering to the individual (e.g., human) a therapeutic agent selected from the group consisting of a glucocorticoid, an antimalarial, a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) , an immunosuppressant, an immunomodulator, and a combination thereof. In some embodiments, the therapeutic agent is an immunosuppressant, such as belimumab or anifrolumab. In some embodiments, the therapeutic agent is an NSAID, such as ibuprofen (e.g., sustained-release capsule) or celecoxib (e.g.,  ) . In some embodiments, the therapeutic agent is an immunomodulator, such as an IL-6 inhibitor, e.g., an anti-IL-6 antibody (such as tocilizumab, e.g.,  ) or an antigen-binding fragment thereof. The administration of IL-6 inhibitors can be based on the patient’s condition and can be assessed by a medical professional. In some embodiments, the therapeutic agent is a glucocorticoid, such as selected from the group consisting of dexamethasone, methylprednisolone, prednisone, prednisolone, triamcinolone acetonide, betamethasone, hydrocortisone, cortisone, and a salt or an ester thereof. In some embodiments, the glucocorticoid is dexamethasone. In some embodiments, the dexamethasone is administered before (e.g., within 1 hour before) the administration (e.g., IV or SC administration) of the MABP, such as before the first dose of the MABP in the induction phase and / or before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the dexamethasone is administered intravenously. In some embodiments, the dexamethasone is administered at a dosage of between about 1 mg to about 40 mg (e.g., about any of 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, or 40 mg, or any dosage or subrange in between the individual numerical values) per dose, or between about 0.1 mg / kg to about 6 mg / kg (e.g., about any of 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, or 6 mg / kg, or any dosage or subrange in between the individual numerical values) per dose. In some embodiments, the MABP is administered (e.g., intravenously or subcutaneously) in an induction phase of 1 week between 1 to 4 doses (e.g., between 2 to 4 doses, such as 3 doses) per week, followed by a treatment phase of at least 3 weeks (e.g., 3 weeks) between 1 to 4 doses per week, wherein the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg (e.g., about any of 5, 10, 15, or 20 mg, or any dosage or subrange in between the individual numerical values) per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase; and wherein the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of (i) between about 10 mg to about 20 mg (e.g., about any of 10, 15, or 20 mg, or any dosage or subrange in between the individual numerical values) per dose, or (ii) about 0.5 mg / kg per dose, within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP (e.g., IV or SC administration) in the induction phase, and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of about 0.5 mg / kg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP (e.g., IV or SC administration) in the induction phase, and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 10 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase. The administration and dosage of dexamethasone at other time points, such as at Days 3 and 5 during Weeks 1 and 2, can be determined by the medical professionals.

[0163] In some embodiments, any of the methods described herein further comprises administering to the individual (e.g., human) an antipyretic, analgesic, and / or anti-allergic agent selected from the group consisting of ibuprofen (e.g., sustained-release capsule) , celecoxib (e.g.,  ) , acetaminophen, antihistamine (e.g., diphenhydramine) , and a combination thereof. In some embodiments, acetaminophen can be further administered orally at about 500 mg to about 1000 mg per dose, not exceeding 4000 mg in 24 hours. In some embodiments, diphenhydramine can be further administered orally at about 25 mg to about 50 mg per dose, not exceeding 300 mg in 24 hours. In some embodiments, celecoxib can be further administered orally at about 100 mg to about 200 mg per dose, not exceeding 400 mg in 24 hours. Whether to administer these agents depends on the adverse reactions and / or clinical needs of the individual and can be assessed by a medical professional. Actual dosages can be adjusted based on clinical requirements.

[0164] In some embodiments, during the MABP treatment period (e.g., W1-W4) , the method does not comprise use of immunosuppressants, such as cyclophosphamide. In some embodiments, the method does not comprise administering one or more of (e.g., any of) the following medications: cyclophosphamide, biological immunomodulators (e.g., belimumab and rituximab) , JAK inhibitors (e.g., tofacitinib, baricitinib) , BTK inhibitors (e.g., ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib) , plasma exchange and any immunoglobulin therapy, IFN therapy (e.g., IFN α2a and 2b, β1a and 1b, and polyethylene glycol IFNs α2a and 2b) , live or attenuated vaccines (e.g., BCG, herpes zoster and yellow fever) , and traditional Chinese medicine.

[0165] Any of the dosing regimens described herein (including Examples) can be used for administering (e.g., intravenously or subcutaneously) any of the MABPs described herein (e.g., A-319) , and / or can be used in any of the methods described herein (e.g., treating SLE or a complication thereof, treating B-cell mediated fibrosis, treating an IgE-RD, treating an autoimmune disease, depleting CD19+ B cells, resetting a CD19+ B cell population, reducing the amount of immunoglobulins, or reducing B-cell mediated inflammation) .

[0166] In some embodiments, any of the intravenous administration methods described herein is by injection (e.g., with a syringe) , or by infusion (e.g., with an IV fluid bag) . In some embodiments, the methods described herein is by IV infusion. Common peripheral IV sites include veins in the back of the hand (dorsal metacarpal veins) , inner elbow (median cubital, cephalic, and basilic veins) , forearm, and dorsal foot. In infants, the scalp can be used as the IV site. The wrist may be used for short-term IV therapy in infants. A peripheral line can remain in place for several days if needed. In some embodiments, the intravenous administration comprises intravenous infusion to the inner elbow.

[0167] In some embodiments, for intravenous administration, the MABP is formulated in a pharmaceutical composition in an IV fluid bag (e.g., prefilled) . In some embodiments, the MABP is formulated in NaCl solution, such as 0.9%NaCl solution. In some embodiments, the MABP is formulated in 250 ml of 0.9%NaCl solution in an IV fluid bag. In some embodiments, the MABP is formulated in 50 ml of 0.9%NaCl solution in an IV fluid bag. In some embodiments, the MABP is formulated in a cryopreserved pharmaceutical composition, and can be reconstituted when using. In some embodiments, the MABP pharmaceutical composition in the IV fluid bag (e.g., prefilled) has, or is reconstituted to, a volume of about any of 50, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 500, or 1000 milliliter (mL) , or any volume or subrange in between the individual numerical values described herein, such as about 50 mL or about 250 mL. The intravenous infusion rate can vary depending on the infusion site. A medical professional can assess and determine the infusion volume and / or infusion rate. In some embodiments, the concentration of the MABP for intravenous administration, such as in an IV fluid bag (e.g., prefilled) , or is reconstituted to, can be about 0.005 μg / mL to about 400 μg / mL, such as any of about 0.1 μg / mL to about 400 μg / mL, about 0.01 μg / mL to about 400 μg / mL, about 0.1 μg / mL to about 10 μg / mL, about 0.01 μg / mL to about 10 μg / mL, about 0.005 μg / mL to about 5 μg / mL, about 0.01 μg / mL to about 2 μg / mL, about 0.01 μg / mL to about 1.6 μg / mL, about 1 μg / mL to about 10 μg / mL, about 1 μg / mL to about 200 μg / mL, about 100 μg / mL to about 300 μg / mL, about 200 μg / mL to about 400 μg / mL, about 2 μg / mL to about 180 μg / mL, about 2.5 μg / mL to about 176.5 μg / mL, about 0.01 μg / mL to about 1.6 μg / mL, about 0.01 μg / mL to about 1.55 μg / mL, about 0.011 μg / mL, or about 1.542 μg / mL.

[0168] In some embodiments, any of the subcutaneous administration methods described herein is by injection (e.g., with a syringe, such as prefilled syringe) . Common injection sites (e.g., by syringe) include the outer area of the upper arm, the abdomen, the front of the thigh, the upper back, and the upper area of the buttock. In some embodiments, the subcutaneous administration comprises subcutaneous injection to the upper arm (e.g., with a syringe) .

[0169] In some embodiments, for subcutaneous administration, the MABP is formulated in a pharmaceutical composition in a prefilled syringe. In some embodiments, the MABP is formulated in a cryopreserved pharmaceutical composition, and can be reconstituted (e.g., with a syringe) when using. In some embodiments, the MABP pharmaceutical composition in the syringe (e.g., prefilled syringe) has, or is reconstituted to, a volume of about any of 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15 milliliter (mL) , or any volume or subrange in between the individual numerical values described herein, such as about 1 mL to about 2 mL. In some embodiments, the MABP pharmaceutical composition in the syringe (e.g., prefilled syringe) has, or is reconstituted to, a volume of less than or equal to about 2 mL, such as about 1 mL. The maximum tolerated volume can vary depending on the injection site. A medical professional can assess and determine the subcutaneous injection volume. In some embodiments, the concentration of the MABP for subcutaneous administration, such as in a prefilled syringe, or is reconstituted to, can be about 0.1 μg / mL to about 400 μg / mL, such as any of about 0.1 μg / mL to about 10 μg / mL, about 1 μg / mL to about 10 μg / mL, about 1 μg / mL to about 200 μg / mL, about 100 μg / mL to about 300 μg / mL, about 200 μg / mL to about 400 μg / mL, about 2 μg / mL to about 180 μg / mL, or about 2.5 μg / mL to about 176.5 μg / mL. A. Methods of treating a systemic lupus erythematosus (SLE) or a complication thereof

[0170] In some embodiments, there is provided a method of treating an SLE or a complication thereof in an individual (e.g., human) , comprising intravenously administering to the individual an MABP (e.g., any of the CD3×CD19 MABPs described herein, such as A-319) , wherein the MABP comprises: (I) an anti-CD19 Fab fragment, wherein the anti-CD19 Fab fragment comprises a first polypeptide comprising a VH and a CH1, and a second polypeptide comprising a VL and a CL; and (II) an anti-CD3 scFv comprising a VH and a VL; and wherein: (a) the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH or the VL of the anti-CD19 Fab fragment via an optional linker; or (b) the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first optional linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second optional linker. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second linker. The first anti-CD3 scFv and the second anti-CD3 scFv can have the same sequence or different sequences. In some embodiments, the SLE is selected from the group consisting of refractory SLE, relapsed SLE, active SLE, quiescent SLE, and a combination thereof. In some embodiments, an individual having a quiescent SLE does not have co-existent clinical and / or laboratory markers of disease activity. In some embodiments, the SLE is an active / refractory SLE. In some embodiments, the SLE complication is selected from the group consisting of rheumatoid arthritis (RA) , vasculitis, systemic sclerosis (SSc) , lupus nephritis (LN) , lupus encephalopathy, neuropsychiatric SLE (NPSLE) , antiphospholipid syndrome (APS) , secondary syndrome (sSS) , interstitial lung disease (ILD) , pulmonary arterial hypertension (PAH) , and a combination thereof. In some embodiments, the SLE or complication thereof is associated with elevated IgE, such as compared to a healthy individual or the average or medium level of healthy individuals. In some embodiments, an individual having the SLE or complication thereof does exhibit elevated IgE compared to a healthy individual or the average or medium level of healthy individuals. In some embodiments, the method comprises intravenously administering the MABP in an induction phase of one or more (e.g., three) doses (e.g., between about 0.001 μg / kg to about 0.1 μg / kg per dose) , followed by a treatment phase of one or more (e.g., three) doses (e.g., between about 0.15 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose) . In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage (e.g., a steady dosage) of between about 0.001 μg / kg to about 0.1 μg / kg per dose in the induction phase, such as between about 0.01 μg / kg to about 0.1 μg / kg per dose, between about 0.03 μg / kg to about 0.05 μg / kg per dose, or about 0.05 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage (e.g., a steady dosage) of between about 0.15 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose in the treatment phase, such as between about 0.15 μg / kg to about 1.5 μg / kg per dose, about 0.3 μg / kg per dose, about 0.6 μg / kg per dose, or about 1.2 μg / kg per dose. In some embodiments, the method comprises intravenously administering the MABP in an induction phase of at least 1 week (e.g., 1 week) between 1 to 4 doses per week (e.g., on different days for 2 or more doses) at a steady dosage of between about 0.001 μg / kg to about 0.1 μg / kg per dose, followed by a treatment phase of at least 3 weeks (e.g., 3 weeks) between 1 to 4 doses per week (e.g., on different days for 2 or more doses) at a steady dosage of between about 0.15 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose. In some embodiments, the induction phase is at least 1 week. In some embodiments, the induction phase is between 1 week to 2 weeks, such as 1 week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered 3 doses per week (e.g., on different days) in the induction phase, such as on D1, D3, and D5 per week, on D2, D4, and D6 per week, or on D3, D5, and D7 per week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose in the induction phase. In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose for 3 doses (e.g., 3 different days, such as D1, D3, and D5) per week in the induction phase, such as in an induction phase of 1 week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 12 hours to about 36 hours per dose in the induction phase, such as any of for about 22 hours to about 26 hours per dose, for about 20 hours to about 24 hours per dose, or for about 24 hours per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 22 hours to about 26 hours (e.g., for about 24 hours) per dose for 3 doses per week (e.g., on different days) in the induction phase (e.g., an induction phase of 1 week) , such as on D1, D3, and D5 per week, on D2, D4, and D6 per week, or on D3, D5, and D7 per week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 24 hours per dose, at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose, on D1, D3, and D5 in the induction phase of 1 week. In some embodiments, the treatment phase is at least 3 weeks. In some embodiments, the treatment phase is between 3 weeks to 5 weeks, such as 3 weeks. In some embodiments, the MABP is intravenously administered 3 doses per week (e.g., on different days) in the treatment phase, such as on D1, D3, and D5 per week, on D2, D4, and D6 per week, or on D3, D5, and D7 per week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage (e.g., a steady dosage) of between about 0.15 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose in the treatment phase, such as any of between about 0.15 μg / kg to about 1.5 μg / kg per dose, between about 0.3 μg / kg to about 0.6 μg / kg per dose, between about 0.3 μg / kg to about 1.5 μg / kg per dose, between about 0.3 μg / kg to about 1.2 μg / kg per dose, between about 0.6 μg / kg to about 1.2 μg / kg per dose, between about 0.2 μg / kg to about 2.0 μg / kg per dose, or between about 1.0 μg / kg to about at 2.0 μg / kg per dose, . In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage (e.g., a steady dosage) of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose in the treatment phase, such as 3 doses per week (e.g., on different days) . In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a steady dosage of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 (or on D2, D4, and D6, or on D3, D5, and D7) per week in the treatment phase, such as in the treatment phase of 3 weeks. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 4 hours to about 10 hours per dose in the treatment phase (e.g., 3 weeks) , such as for about 5.5 hours to about 6.5 hours per dose, or for about 6 hours per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 5.5 hours to about 6.5 hours (e.g., for about 6 hours) per dose for 3 doses per week (e.g., on different days) in the treatment phase (e.g., a treatment phase of 3 weeks) , such as on D1, D3, and D5 per week, on D2, D4, and D6 per week, or on D3, D5, and D7 per week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 6 hours per dose, at a dosage of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose, on D1, D3, and D5 in the treatment phase of 3 weeks. In some embodiments, the method comprises intravenously administering the MABP in an induction phase of 1 week for 3 doses (e.g., on different days, such as on D1, D3, and D5, on D2, D4, and D6, or on D3, D5, and D7) at a dosage (e.g., steady dosage) of between about 0.001 μg / kg to about 0.1 μg / kg per dose, followed by a treatment phase of 3 weeks for 3 doses per week (e.g., on different days, such as on D1, D3, and D5, on D2, D4, and D6, or on D3, D5, and D7) at a dosage (e.g., a steady dosage) of between about 0.15 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered in an induction phase of 1 week (W1) followed by a treatment phase of 3 weeks (W2-W4) ; (i) wherein in W1 of the induction phase, the MABP is intravenously administered by infusion for about 22 hours to about 26 hours (e.g., for about 24 hours) per dose, at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose, on D1, D3, and D5; and wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is intravenously administered at a dosage (e.g., a steady dosage) of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week; (ii) wherein in W1 of the induction phase, the MABP is intravenously administered by infusion for about 22 hours to about 26 hours (e.g., for about 24 hours) per dose, at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose, on D2, D4, and D6; and wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is intravenously administered at a dosage (e.g., a steady dosage) of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose on D2, D4, and D6 per week; or (iii) wherein in W1 of the induction phase, the MABP is intravenously administered by infusion for about 22 hours to about 26 hours (e.g., for about 24 hours) per dose, at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose, on D3, D5, and D7; and wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is intravenously administered at a dosage (e.g., a steady dosage) of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose on D3, D5, and D7 per week. In some embodiments, in the induction phase, the MABP is intravenously administered per dose at an infusion rate of about 0.01 mL / min to about 0.35 mL / min, such as any of about 0.1 mL / min to about 0.35 mL / min, about 0.1 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.1 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.05 mL / min, about 0.15 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.16 mL / min to about 0.19 mL / min, about 0.04 mL / min to about 0.17 mL / min, about 0.04 mL / min, or about 0.17 mL / min. In some embodiments, in the treatment phase, the MABP is intravenously administered per dose at an infusion rate of about 0.01 mL / min to about 1.2 mL / min, such as any of about 0.4 mL / min to about 1.2 mL / min, about 0.4 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.1 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.05 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.5 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.6 mL / min to about 0.7 mL / min, about 0.64 mL / min to about 0.76 mL / min, about 0.14 mL / min to about 0.69 mL / min, about 0.14 mL / min, or about 0.69 mL / min. In some embodiments, the MABP is intravenously infused per dose at about 50 mL or about 250 mL in the induction phase and / or treatment phase. In some embodiments, the concentration of the MABP in an intravenous infusion bag (e.g., 50 mL or 250 mL) is about 0.01 μg / mL to about 2 μg / mL, such as about 0.01 μg / mL to about 1.55 μg / mL. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the linker, or the first linker and / or the second linker, comprises the amino acid sequence of any of SEQ ID NOs: 27, 28, and 38, such as SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the MABP comprises a first MABP polypeptide and a second MABP polypeptide, wherein the first MABP polypeptide comprises the anti-CD3 scFv fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via the linker, wherein the second MABP polypeptide comprises the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment, and wherein: (i) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30; or (ii) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual a therapeutic agent selected from the group consisting of a glucocorticoid, an antimalarial, an NSAID, an immunosuppressant, an immunomodulator, and a combination thereof. In some embodiments, the therapeutic agent is a glucocorticoid, such as dexamethasone. In some embodiments, the dexamethasone is administered before (e.g., within 1 hour before) the administration of the MABP, such as before the first dose of the MABP in the induction phase and / or before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the dexamethasone is administered intravenously. In some embodiments, the dexamethasone is administered at a dosage of between about 1 mg to about 40 mg per dose, or between about 0.1 mg / kg to about 6 mg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered in an induction phase of 1 week between 1 to 4 doses (e.g., 3 doses) per week, followed by a treatment phase of at least 3 weeks (e.g., 3 weeks) between 1 to 4 doses per week, wherein the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase; and wherein the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of (i) between about 10 mg to about 20 mg per dose, or (ii) about 0.5 mg / kg per dose, within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the multispecific antigen binding protein in the induction phase, and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of about 0.5 mg / kg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase, and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 10 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the multispecific antigen binding protein in the treatment phase. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an antipyretic, analgesic, and / or anti-allergic agent selected from the group consisting of ibuprofen (e.g., sustained-release capsule) , celecoxib (e.g.,  ) , acetaminophen, antihistamine (e.g., diphenhydramine) , and a combination thereof. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an IL-6 antibody (such as tocilizumab, e.g.,  ) or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the method improves the swollen joints and / or fingertip vasculitis of the individual.

[0171] In some embodiments, there is provided a method of treating an SLE or a complication thereof in an individual (e.g., human) , comprising intravenously administering to the individual an MABP (e.g., any of the CD3×CD19 MABPs described herein, such as A-319) , wherein the MABP comprises: (I) an anti-CD19 Fab fragment, wherein the anti-CD19 Fab fragment comprises a first polypeptide comprising a VH and a CH1, and a second polypeptide comprising a VL and a CL; and (II) an anti-CD3 scFv comprising a VH and a VL; wherein: (a) the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH or the VL of the anti-CD19 Fab fragment via an optional linker; or (b) the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first optional linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second optional linker; and wherein the MABP is intravenously administered in an induction phase of 1 week for 3 doses (e.g., on D1, D3, and D5, on D2, D4, and D6, or on D3, D5, and D7) at a dosage (e.g., a steady dosage) of between about 0.001 μg / kg to about 0.1 μg / kg per dose (e.g., between about 0.03 μg / kg to about 0.05 μg / kg per dose) , followed by a treatment phase of 3 weeks for 3 doses per week (e.g., on D1, D3, and D5, on D2, D4, and D6, or on D3, D5, and D7) at a dosage (e.g., a steady dosage) of between about 0.15 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage of (i) about 0.05 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 in an induction phase of 1 week; (ii) about 0.05 μg / kg per dose on D2, D4, and D6 in an induction phase of 1 week; or (iii) about 0.05 μg / kg per dose on D3, D5, and D7 in an induction phase of 1 week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a steady dosage of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week (or on D2, D4, and D6 per week, or on D3, D5, and D7 per week) in the treatment phase of 3 weeks. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 12 hours to about 36 hours per dose in the induction phase (e.g., 1 week) , such as any of for about 22 hours to about 26 hours per dose, for about 20 hours to about 24 hours per dose, or for about 24 hours per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 4 hours to about 10 hours per dose in the treatment phase (e.g., 3 weeks) , such as for about 5.5 hours to about 6.5 hours per dose, or for about 6 hours per dose. Hence in some embodiments, there is provided a method of treating an SLE or a complication thereof in an individual (e.g., human) , comprising intravenously administering to the individual an MABP (e.g., any of the CD3×CD19 MABPs described herein, such as A-319) , wherein the MABP comprises: (I) an anti-CD19 Fab fragment, wherein the anti-CD19 Fab fragment comprises a first polypeptide comprising a VH and a CH1, and a second polypeptide comprising a VL and a CL; and (II) an anti-CD3 scFv comprising a VH and a VL; wherein: (a) the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH or the VL of the anti-CD19 Fab fragment via an optional linker; or (b) the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first optional linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second optional linker; wherein the MABP is intravenously administered in an induction phase of 1 week (W1) followed by a treatment phase of 3 weeks (W2-W4) ; wherein in W1 of the induction phase, the MABP is intravenously administered (such as by infusion for about 22 hours to about 26 hours (e.g., for about 24 hours) per dose) at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose on D1 D3, and D5 (or on D2, D4, and D6 per week) ; and wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is intravenously administered (such as by infusion for about 5.5 hours to about 6.5 hours (e.g., for about 6 hours) per dose) at a dosage (e.g., a steady dosage) of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week (or on D2, D4, and D6 per week) . In some embodiments, in the induction phase, the MABP is intravenously administered per dose at an infusion rate of about 0.01 mL / min to about 0.35 mL / min, such as any of about 0.1 mL / min to about 0.35 mL / min, about 0.1 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.1 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.05 mL / min, about 0.15 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.16 mL / min to about 0.19 mL / min, about 0.04 mL / min to about 0.17 mL / min, about 0.04 mL / min, or about 0.17 mL / min. In some embodiments, in the treatment phase, the MABP is intravenously administered per dose at an infusion rate of about 0.01 mL / min to about 1.2 mL / min, such as any of about 0.4 mL / min to about 1.2 mL / min, about 0.4 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.1 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.05 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.5 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.6 mL / min to about 0.7 mL / min, about 0.64 mL / min to about 0.76 mL / min, about 0.14 mL / min to about 0.69 mL / min, about 0.14 mL / min, or about 0.69 mL / min. In some embodiments, the MABP is intravenously infused per dose at about 50 mL or about 250 mL in the induction phase and / or treatment phase. In some embodiments, the concentration of the MABP in an intravenous infusion bag (e.g., 50 mL or 250 mL) is about 0.01 μg / mL to about 2 μg / mL, such as about 0.01 μg / mL to about 1.55 μg / mL. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second linker. The first anti-CD3 scFv and the second anti-CD3 scFv can have the same sequence or different sequences. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the linker, or the first linker and / or the second linker, comprises the amino acid sequence of any of SEQ ID NOs: 27, 28, and 38, such as SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the MABP comprises a first MABP polypeptide and a second MABP polypeptide, wherein the first MABP polypeptide comprises the anti-CD3 scFv fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via the linker, wherein the second MABP polypeptide comprises the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment, and wherein: (i) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30; or (ii) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual a glucocorticoid, such as dexamethasone. In some embodiments, the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase; and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of (i) between about 10 mg to about 20 mg per dose, or (ii) about 0.5 mg / kg per dose, within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an antipyretic, analgesic, and / or anti-allergic agent selected from the group consisting of ibuprofen (e.g., sustained-release capsule) , celecoxib (e.g.,  ) , acetaminophen, antihistamine (e.g., diphenhydramine) , and a combination thereof. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an IL-6 antibody (such as tocilizumab, e.g.,  ) or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the SLE is selected from the group consisting of refractory SLE, relapsed SLE, active SLE, quiescent SLE, and a combination thereof, such as an active / refractory SLE. In some embodiments, the SLE complication is selected from the group consisting of RA, vasculitis, systemic sclerosis, lupus nephritis, lupus encephalopathy, NPSLE, APS, sSS, ILD, PAH, and a combination thereof. In some embodiments, the SLE or complication thereof is associated with elevated IgE.

[0172] In some embodiments, there is provided a method of treating an SLE or a complication thereof in an individual (e.g., human) , comprising intravenously administering to the individual an MABP (e.g., any of the CD3×CD19 MABPs described herein, such as A-319) , wherein the MABP comprises: (I) an anti-CD19 Fab fragment, wherein the anti-CD19 Fab fragment comprises a first polypeptide comprising a VH and a CH1, and a second polypeptide comprising a VL and a CL; and (II) an anti-CD3 scFv comprising a VH and a VL; and wherein: (a) the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH or the VL of the anti-CD19 Fab fragment via an optional linker; or (b) the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first optional linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second optional linker; wherein the MABP is intravenously administered in an induction phase of 1 week (W1) followed by a treatment phase of 3 weeks (W2-W4) ; wherein in W1 of the induction phase, the MABP is intravenously administered (such as by infusion for about 22 hours to about 26 hours (e.g., for about 24 hours) per dose) at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose on D1, D3, and D5; wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is intravenously administered (such as by infusion for about 5.5 hours to about 6.5 hours (e.g., for about 6 hours) per dose) at a dosage of about 0.3 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 12 hours to about 36 hours per dose in the induction phase (e.g., 1 week) , such as any of for about 22 hours to about 26 hours per dose, for about 20 hours to about 24 hours per dose, or for about 24 hours per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 4 hours to about 10 hours per dose in the treatment phase (e.g., 3 weeks) , such as for about 5.5 hours to about 6.5 hours per dose, or for about 6 hours per dose. In some embodiments, in the induction phase, the MABP is intravenously administered per dose at an infusion rate of about 0.01 mL / min to about 0.35 mL / min, such as any of about 0.1 mL / min to about 0.35 mL / min, about 0.1 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.1 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.05 mL / min, about 0.15 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.16 mL / min to about 0.19 mL / min, about 0.04 mL / min to about 0.17 mL / min, about 0.04 mL / min, or about 0.17 mL / min. In some embodiments, in the treatment phase, the MABP is intravenously administered per dose at an infusion rate of about 0.01 mL / min to about 1.2 mL / min, such as any of about 0.4 mL / min to about 1.2 mL / min, about 0.4 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.1 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.05 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.5 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.6 mL / min to about 0.7 mL / min, about 0.64 mL / min to about 0.76 mL / min, about 0.14 mL / min to about 0.69 mL / min, about 0.14 mL / min, or about 0.69 mL / min. In some embodiments, the MABP is intravenously infused per dose at about 50 mL or about 250 mL in the induction phase and / or treatment phase. In some embodiments, the concentration of the MABP in an intravenous infusion bag (e.g., 50 mL or 250 mL) is about 0.01 μg / mL to about 2 μg / mL, such as about 0.01 μg / mL to about 1.55 μg / mL. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the linker comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the MABP comprises a first MABP polypeptide and a second MABP polypeptide, wherein the first MABP polypeptide comprises the anti-CD3 scFv fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via the linker, wherein the second MABP polypeptide comprises the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment, and wherein the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual a glucocorticoid, such as dexamethasone. In some embodiments, the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase; and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of (i) between about 10 mg to about 20 mg per dose, or (ii) about 0.5 mg / kg per dose, within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an antipyretic, analgesic, and / or anti-allergic agent selected from the group consisting of ibuprofen (e.g., sustained-release capsule) , celecoxib (e.g.,  ) , acetaminophen, antihistamine (e.g., diphenhydramine) , and a combination thereof. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an IL-6 antibody (such as tocilizumab, e.g.,  ) or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the SLE is selected from the group consisting of refractory SLE, relapsed SLE, active SLE, quiescent SLE, and a combination thereof, such as an active / refractory SLE. In some embodiments, the SLE complication is selected from the group consisting of RA, vasculitis, SSc, LN, lupus encephalopathy, NPSLE, APS, sSS, ILD, PAH, and a combination thereof. In some embodiments, the SLE or complication thereof is associated with elevated IgE. D1, D3, and D5 in both the induction phase and the treatment phase described herein can be switched onto D2, D4, and D6 per week, or switched onto D3, D5, and D7 per week.

[0173] In some embodiments, there is provided a method of treating an SLE or a complication thereof in an individual (e.g., human) , comprising intravenously administering to the individual an MABP (e.g., any of the CD3×CD19 MABPs described herein, such as A-319) , wherein the MABP comprises: (I) an anti-CD19 Fab fragment, wherein the anti-CD19 Fab fragment comprises a first polypeptide comprising a VH and a CH1, and a second polypeptide comprising a VL and a CL; and (II) an anti-CD3 scFv comprising a VH and a VL; wherein: (a) the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH or the VL of the anti-CD19 Fab fragment via an optional linker; or (b) the multispecific antigen binding protein comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first optional linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second optional linker; wherein the MABP is intravenously administered in an induction phase of 1 week (W1) followed by a treatment phase of 3 weeks (W2-W4) ; wherein in W1 of the induction phase, the MABP is intravenously administered (such as by infusion for about 22 hours to about 26 hours (e.g., for about 24 hours) per dose) at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose on D1, D3, and D5; wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is intravenously administered (such as by infusion for about 5.5 hours to about 6.5 hours (e.g., for about 6 hours) per dose) at a dosage of about 0.6 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 12 hours to about 36 hours per dose in the induction phase (e.g., 1 week) , such as any of for about 22 hours to about 26 hours per dose, for about 20 hours to about 24 hours per dose, or for about 24 hours per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 4 hours to about 10 hours per dose in the treatment phase (e.g., 3 weeks) , such as for about 5.5 hours to about 6.5 hours per dose, or for about 6 hours per dose. In some embodiments, in the induction phase, the MABP is intravenously administered per dose at an infusion rate of about 0.01 mL / min to about 0.35 mL / min, such as any of about 0.1 mL / min to about 0.35 mL / min, about 0.1 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.1 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.05 mL / min, about 0.15 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.16 mL / min to about 0.19 mL / min, about 0.04 mL / min to about 0.17 mL / min, about 0.04 mL / min, or about 0.17 mL / min. In some embodiments, in the treatment phase, the MABP is intravenously administered per dose at an infusion rate of about 0.01 mL / min to about 1.2 mL / min, such as any of about 0.4 mL / min to about 1.2 mL / min, about 0.4 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.1 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.05 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.5 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.6 mL / min to about 0.7 mL / min, about 0.64 mL / min to about 0.76 mL / min, about 0.14 mL / min to about 0.69 mL / min, about 0.14 mL / min, or about 0.69 mL / min. In some embodiments, the MABP is intravenously infused per dose at about 50 mL or about 250 mL in the induction phase and / or treatment phase. In some embodiments, the concentration of the MABP in an intravenous infusion bag (e.g., 50 mL or 250 mL) is about 0.01 μg / mL to about 2 μg / mL, such as about 0.01 μg / mL to about 1.55 μg / mL. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the linker comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the MABP comprises a first MABP polypeptide and a second MABP polypeptide, wherein the first MABP polypeptide comprises the anti-CD3 scFv fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via the linker, wherein the second MABP polypeptide comprises the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment, and wherein the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual a glucocorticoid, such as dexamethasone. In some embodiments, the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase; and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of (i) between about 10 mg to about 20 mg per dose, or (ii) about 0.5 mg / kg per dose, within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an antipyretic, analgesic, and / or anti-allergic agent selected from the group consisting of ibuprofen (e.g., sustained-release capsule) , celecoxib (e.g.,  ) , acetaminophen, antihistamine (e.g., diphenhydramine) , and a combination thereof. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an IL-6 antibody (such as tocilizumab, e.g.,  ) or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the SLE is selected from the group consisting of refractory SLE, relapsed SLE, active SLE, quiescent SLE, and a combination thereof, such as an active / refractory SLE. In some embodiments, the SLE complication is selected from the group consisting of RA, vasculitis, SSc, LN, lupus encephalopathy, NPSLE, APS, sSS, ILD, PAH, and a combination thereof. In some embodiments, the SLE or complication thereof is associated with elevated IgE. D1, D3, and D5 in both the induction phase and the treatment phase described herein can be switched onto D2, D4, and D6 per week, or switched onto D3, D5, and D7 per week.

[0174] In some embodiments, there is provided a method of treating an SLE or a complication thereof in an individual (e.g., human) , comprising intravenously administering to the individual an MABP (e.g., any of the CD3×CD19 MABPs described herein, such as A-319) , wherein the MABP comprises: (I) an anti-CD19 Fab fragment, wherein the anti-CD19 Fab fragment comprises a first polypeptide comprising a VH and a CH1, and a second polypeptide comprising a VL and a CL; and (II) an anti-CD3 scFv comprising a VH and a VL; wherein: (a) the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH or the VL of the anti-CD19 Fab fragment via an optional linker; or (b) the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first optional linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second optional linker; wherein the MABP is intravenously administered in an induction phase of 1 week (W1) followed by a treatment phase of 3 weeks (W2-W4) ; wherein in W1 of the induction phase, the MABP is intravenously administered (such as by infusion for about 22 hours to about 26 hours (e.g., for about 24 hours) per dose) at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose on D1, D3, and D5; wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is intravenously administered (such as by infusion for about 5.5 hours to about 6.5 hours (e.g., for about 6 hours) per dose) at a dosage of about 1.2 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 12 hours to about 36 hours per dose in the induction phase (e.g., 1 week) , such as any of for about 22 hours to about 26 hours per dose, for about 20 hours to about 24 hours per dose, or for about 24 hours per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 4 hours to about 10 hours per dose in the treatment phase (e.g., 3 weeks) , such as for about 5.5 hours to about 6.5 hours per dose, or for about 6 hours per dose. In some embodiments, in the induction phase, the MABP is intravenously administered per dose at an infusion rate of about 0.01 mL / min to about 0.35 mL / min, such as any of about 0.1 mL / min to about 0.35 mL / min, about 0.1 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.1 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.05 mL / min, about 0.15 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.16 mL / min to about 0.19 mL / min, about 0.04 mL / min to about 0.17 mL / min, about 0.04 mL / min, or about 0.17 mL / min. In some embodiments, in the treatment phase, the MABP is intravenously administered per dose at an infusion rate of about 0.01 mL / min to about 1.2 mL / min, such as any of about 0.4 mL / min to about 1.2 mL / min, about 0.4 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.1 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.05 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.5 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.6 mL / min to about 0.7 mL / min, about 0.64 mL / min to about 0.76 mL / min, about 0.14 mL / min to about 0.69 mL / min, about 0.14 mL / min, or about 0.69 mL / min. In some embodiments, the MABP is intravenously infused per dose at about 50 mL or about 250 mL in the induction phase and / or treatment phase. In some embodiments, the concentration of the MABP in an intravenous infusion bag (e.g., 50 mL or 250 mL) is about 0.01 μg / mL to about 2 μg / mL, such as about 0.01 μg / mL to about 1.55 μg / mL. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the linker comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the MABP comprises a first MABP polypeptide and a second MABP polypeptide, wherein the first MABP polypeptide comprises the anti-CD3 scFv fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via the linker, wherein the second MABP polypeptide comprises the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment, and wherein the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual a glucocorticoid, such as dexamethasone. In some embodiments, the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase; and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of (i) between about 10 mg to about 20 mg per dose, or (ii) about 0.5 mg / kg per dose, within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an antipyretic, analgesic, and / or anti-allergic agent selected from the group consisting of ibuprofen (e.g., sustained-release capsule) , celecoxib (e.g.,  ) , acetaminophen, antihistamine (e.g., diphenhydramine) , and a combination thereof. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an IL-6 antibody (such as tocilizumab, e.g.,  ) or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the SLE is selected from the group consisting of refractory SLE, relapsed SLE, active SLE, quiescent SLE, and a combination thereof, such as an active / refractory SLE. In some embodiments, the SLE complication is selected from the group consisting of RA, vasculitis, SSc, LN, lupus encephalopathy, NPSLE, APS, sSS, ILD, PAH, and a combination thereof. In some embodiments, the SLE or complication thereof is associated with elevated IgE. D1, D3, and D5 in both the induction phase and the treatment phase described herein can be switched onto D2, D4, and D6 per week, or switched onto D3, D5, and D7 per week.

[0175] In some embodiments, there is provided a method of treating an SLE or a complication thereof in an individual (e.g., human) , comprising subcutaneously administering to the individual an MABP (e.g., any of the CD3×CD19 MABPs described herein, such as A-319) , wherein the MABP comprises: (I) an anti-CD19 Fab fragment, wherein the anti-CD19 Fab fragment comprises a first polypeptide comprising a VH and a CH1, and a second polypeptide comprising a VL and a CL; and (II) an anti-CD3 scFv comprising a VH and a VL; and wherein: (a) the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH or the VL of the anti-CD19 Fab fragment via an optional linker; or (b) the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first optional linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second optional linker. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second linker. The first anti-CD3 scFv and the second anti-CD3 scFv can have the same sequence or different sequences. In some embodiments, the SLE is selected from the group consisting of refractory SLE, relapsed SLE, active SLE, quiescent SLE, and a combination thereof. In some embodiments, an individual having a quiescent SLE does not have co-existent clinical and / or laboratory markers of disease activity. In some embodiments, the SLE is an active / refractory SLE. In some embodiments, the SLE complication is selected from the group consisting of rheumatoid arthritis (RA) , vasculitis, systemic sclerosis, lupus nephritis, lupus encephalopathy, NPSLE, APS, sSS, ILD, PAH, and a combination thereof. In some embodiments, the SLE or complication thereof is associated with elevated IgE, such as compared to a healthy individual or the average or medium level of healthy individuals. In some embodiments, an individual having the SLE or complication thereof does exhibit elevated IgE compared to a healthy individual or the average or medium level of healthy individuals. In some embodiments, the method comprises subcutaneously administering the MABP in an induction phase of two or more (e.g., three) doses (e.g., between about 0.01 μg / kg to about 1.0 μg / kg per dose) , followed by a treatment phase of two or more doses (e.g., between about 0.15 μg / kg to about 5.0 μg / kg per dose) . In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered at a dosage (e.g., an escalating dosage) of between about 0.01 μg / kg to about 1.0 μg / kg per dose in the induction phase, such as between about 0.05 μg / kg to about 0.5 μg / kg per dose, or between about 0.05 μg / kg to about 0.45 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered at a dosage (e.g., a steady dosage) of between about 0.15 μg / kg to about 5.0 μg / kg per dose in the treatment phase, such as between about 0.45 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose, or between about 0.45 μg / kg to about 2.5 μg / kg per dose. In some embodiments, the method comprises subcutaneously administering the MABP in an induction phase of at least 1 week (e.g., 1 week) between 2 to 4 doses per week (e.g., on different days) at an escalating dosage of between about 0.01 μg / kg to about 1.0 μg / kg per dose, followed by a treatment phase of at least 3 weeks (e.g., 3 weeks) between 1 to 4 doses per week (e.g., on different days for 2 or more doses) at a steady dosage of between about 0.15 μg / kg to about 5.0 μg / kg per dose. In some embodiments, the induction phase is at least 1 week. In some embodiments, the induction phase is between 1 week to 2 weeks, such as 1 week. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered 3 doses per week (e.g., on different days) in the induction phase, such as on D1, D3, and D5 per week, on D2, D4, and D6 per week, or on D3, D5, and D7 per week. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered at an escalating dosage of between about 0.01 μg / kg to about 1.0 μg / kg per dose in the induction phase (e.g., the lowest and the highest dosages of an escalating dosage are both within such range) , such as any of between about 0.01 μg / kg to about 0.05 μg / kg per dose, between about 0.05 μg / kg to about 0.5 μg / kg per dose, between about 0.05 μg / kg to about 0.45 μg / kg per dose, between about 0.05 μg / kg to about 0.15 μg / kg per dose, or between about 0.15 μg / kg to about 0.45 μg / kg per dose. In some embodiments, one or more dosages of the escalating dosage in the induction phase is selected from the group consisting of about 0.05 μg / kg, about 0.15 μg / kg, or about 0.45 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg for the first dose (e.g., on D1) , about 0.15 μg / kg for the second dose (e.g., on D3) , and about 0.45 μg / kg for the third dose (e.g., on D5) per week in the induction phase, such as in an induction phase of 1 week. In some embodiments, the treatment phase is at least 3 weeks. In some embodiments, the treatment phase is between 3 weeks to 5 weeks, such as 3 weeks. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered 3 doses per week (e.g., on different days) in the treatment phase, such as on D1, D3, and D5 per week, on D2, D4, and D6 per week, or on D3, D5, and D7 per week. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered at a steady dosage of between about 0.15 μg / kg to about 5.0 μg / kg per dose in the treatment phase, such as any of between about 0.15 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose, between about 0.15 μg / kg to about 0.45 μg / kg per dose, between about 0.3 μg / kg to about 2.5 μg / kg per dose, between about 0.45 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose, between about 0.45 μg / kg to about 2.5 μg / kg per dose, between about 0.9 μg / kg to about 2.5 μg / kg per dose, between about 1.3 μg / kg to about 2.5 μg / kg per dose, between about 1.7 μg / kg to about at 2.5 μg / kg per dose, between about 0.9 μg / kg to about 1.7 μg / kg per dose, or between about 1.3 μg / kg to about 1.7 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered at a steady dosage of about 0.45 μg / kg, about 0.9 μg / kg, about 1.3 μg / kg, about 1.7 μg / kg, or about 2.5 μg / kg per dose in the treatment phase, such as 3 doses per week (e.g., on different days) . In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered at a steady dosage of about 0.45 μg / kg, about 0.9 μg / kg, about 1.3 μg / kg, about 1.7 μg / kg, or about 2.5 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 (or on D2, D4, and D6, or on D3, D5, and D7) per week in the treatment phase, such as in the treatment phase of 3 weeks. In some embodiments, the method comprises subcutaneously administering the MABP in an induction phase of 1 week for 3 doses (e.g., on different days, such as on D1, D3, and D5, on D2, D4, and D6, or on D3, D5, and D7) at an escalating dosage of between about 0.01 μg / kg to about 1.0 μg / kg per dose, followed by a treatment phase of 3 weeks for 3 doses per week (e.g., on different days, such as on D1, D3, and D5, on D2, D4, and D6, or on D3, D5, and D7) at a steady dosage of between about 0.15 μg / kg to about 5.0 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered in an induction phase of 1 week (W1) followed by a treatment phase of 3 weeks (W2-W4) ; (i) wherein in W1 of the induction phase, the MABP is subcutaneously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg on D1, about 0.15 μg / kg on D3, and about 0.45 μg / kg on D5; and wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is subcutaneously administered at a steady dosage of about 0.45 μg / kg, about 0.9 μg / kg, about 1.3 μg / kg, about 1.7 μg / kg, or about 2.5 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week; (ii) wherein in W1 of the induction phase, the MABP is subcutaneously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg on D2, about 0.15 μg / kg on D4, and about 0.45 μg / kg on D6; and wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is subcutaneously administered at a steady dosage of about 0.45 μg / kg, about 0.9 μg / kg, about 1.3 μg / kg, about 1.7 μg / kg, or about 2.5 μg / kg per dose on D2, D4, and D6 per week; or (iii) wherein in W1 of the induction phase, the MABP is subcutaneously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg on D3, about 0.15 μg / kg on D5, and about 0.45 μg / kg on D7; and wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is subcutaneously administered at a steady dosage of about 0.45 μg / kg, about 0.9 μg / kg, about 1.3 μg / kg, about 1.7 μg / kg, or about 2.5 μg / kg per dose on D3, D5, and D7 per week. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the linker, or the first linker and / or the second linker, comprises the amino acid sequence of any of SEQ ID NOs: 27, 28, and 38, such as SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the MABP comprises a first MABP polypeptide and a second MABP polypeptide, wherein the first MABP polypeptide comprises the anti-CD3 scFv fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via the linker, wherein the second MABP polypeptide comprises the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment, and wherein: (i) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30; or (ii) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual a therapeutic agent selected from the group consisting of a glucocorticoid, an antimalarial, an NSAID, an immunosuppressant, an immunomodulator, and a combination thereof. In some embodiments, the therapeutic agent is a glucocorticoid, such as dexamethasone. In some embodiments, the dexamethasone is administered before (e.g., within 1 hour before) the administration of the MABP, such as before the first dose of the MABP in the induction phase and / or before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the dexamethasone is administered intravenously. In some embodiments, the dexamethasone is administered at a dosage of between about 1 mg to about 40 mg per dose, or between about 0.1 mg / kg to about 6 mg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered in an induction phase of 1 week between 1 to 4 doses (e.g., between 2 to 4 doses, such as 3 doses) per week, followed by a treatment phase of at least 3 weeks (e.g., 3 weeks) between 1 to 4 doses per week, wherein the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase; and wherein the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of (i) between about 10 mg to about 20 mg per dose, or (ii) about 0.5 mg / kg per dose, within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the multispecific antigen binding protein in the induction phase, and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of about 0.5 mg / kg per dose within 1 hour before the first dose of the multispecific antigen binding protein in the treatment phase. In some embodiments, the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the multispecific antigen binding protein in the induction phase, and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 10 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the multispecific antigen binding protein in the treatment phase. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an antipyretic, analgesic, and / or anti-allergic agent selected from the group consisting of ibuprofen (e.g., sustained-release capsule) , celecoxib, acetaminophen, antihistamine (e.g., diphenhydramine) , and a combination thereof. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an IL-6 antibody (such as tocilizumab, e.g.,  ) or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the method improves the swollen joints and / or fingertip vasculitis of the individual.

[0176] In some embodiments, there is provided a method of treating an SLE or a complication thereof in an individual (e.g., human) , comprising subcutaneously administering to the individual an MABP (e.g., any of the CD3×CD19 MABPs described herein, such as A-319) , wherein the MABP comprises: (I) an anti-CD19 Fab fragment, wherein the anti-CD19 Fab fragment comprises a first polypeptide comprising a VH and a CH1, and a second polypeptide comprising a VL and a CL; and (II) an anti-CD3 scFv comprising a VH and a VL; wherein: (a) the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH or the VL of the anti-CD19 Fab fragment via an optional linker; or (b) the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first optional linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second optional linker; and wherein the MABP is subcutaneously in an induction phase of 1 week for 3 doses (e.g., on D1, D3, and D5, on D2, D4, and D6, or on D3, D5, and D7) at an escalating dosage of between about 0.01 μg / kg to about 1.0 μg / kg per dose (e.g., between about 0.01 μg / kg to about 0.5 μg / kg per dose) , followed by a treatment phase of 3 weeks for 3 doses per week (e.g., on D1, D3, and D5, on D2, D4, and D6, or on D3, D5, and D7) at a steady dosage of between about 0.15 μg / kg to about 5.0 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered at a dosage of (i) about 0.05 μg / kg on D1, about 0.15 μg / kg on D3, and about 0.45 μg / kg on D5 in an induction phase of 1 week; (ii) about 0.05 μg / kg on D2, about 0.15 μg / kg on D4, and about 0.45 μg / kg on D6 in an induction phase of 1 week; or (iii) about 0.05 μg / kg on D3, about 0.15 μg / kg on D5, and about 0.45 μg / kg on D7 in an induction phase of 1 week. In some embodiments, the MABP is subcutaneously administered at a steady dosage of about 0.45 μg / kg, about 0.9 μg / kg, about 1.3 μg / kg, about 1.7 μg / kg, or about 2.5 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week (or on D2, D4, and D6 per week, or on D3, D5, and D7 per week) in the treatment phase of 3 weeks . Hence in some embodiments, there is provided a method of treating an SLE or a complication thereof in an individual (e.g., human) , comprising subcutaneously administering to the individual an MABP (e.g., any of the CD3×CD19 MABPs described herein, such as A-319) , wherein the MABP comprises: (I) an anti-CD19 Fab fragment, wherein the anti-CD19 Fab fragment comprises a first polypeptide comprising a VH and a CH1, and a second polypeptide comprising a VL and a CL; and (II) an anti-CD3 scFv comprising a VH and a VL; wherein: (a) the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH or the VL of the anti-CD19 Fab fragment via an optional linker; or (b) the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first optional linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second optional linker; wherein the MABP is subcutaneously administered in an induction phase of 1 week (W1) followed by a treatment phase of 3 weeks (W2-W4) ; wherein in W1 of the induction phase, the MABP is subcutaneously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg on D1, about 0.15 μg / kg on D3, and about 0.45 μg / kg on D5 (or 0.05 μg / kg on D2, about 0.15 μg / kg on D4, and about 0.45 μg / kg on D6) ; and wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is subcutaneously administered at a steady dosage of about 0.45 μg / kg, about 0.9 μg / kg, about 1.3 μg / kg, about 1.7 μg / kg, or about 2.5 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week (or on D2, D4, and D6 per week) . In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second linker. The first anti-CD3 scFv and the second anti-CD3 scFv can have the same sequence or different sequences. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the linker, or the first linker and / or the second linker, comprises the amino acid sequence of any of SEQ ID NOs: 27, 28, and 38, such as SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the MABP comprises a first MABP polypeptide and a second MABP polypeptide, wherein the first MABP polypeptide comprises the anti-CD3 scFv fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via the linker, wherein the second MABP polypeptide comprises the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment, and wherein: (i) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30; or (ii) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual a glucocorticoid, such as dexamethasone. In some embodiments, the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase; and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of (i) between about 10 mg to about 20 mg per dose, or (ii) about 0.5 mg / kg per dose, within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an antipyretic, analgesic, and / or anti-allergic agent selected from the group consisting of ibuprofen (e.g., sustained-release capsule) , celecoxib, acetaminophen, antihistamine (e.g., diphenhydramine) , and a combination thereof. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an IL-6 antibody (such as tocilizumab, e.g.,  ) or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the SLE is selected from the group consisting of refractory SLE, relapsed SLE, active SLE, quiescent SLE, and a combination thereof, such as an active / refractory SLE. In some embodiments, the SLE complication is selected from the group consisting of RA, vasculitis, systemic sclerosis, lupus nephritis, lupus encephalopathy, NPSLE, APS, sSS, ILD, PAH, and a combination thereof. In some embodiments, the SLE or complication thereof is associated with elevated IgE.

[0177] In some embodiments, there is provided a method of treating an SLE or a complication thereof in an individual (e.g., human) , comprising subcutaneously administering to the individual an MABP (e.g., any of the CD3×CD19 MABPs described herein, such as A-319) , wherein the MABP comprises: (I) an anti-CD19 Fab fragment, wherein the anti-CD19 Fab fragment comprises a first polypeptide comprising a VH and a CH1, and a second polypeptide comprising a VL and a CL; and (II) an anti-CD3 scFv comprising a VH and a VL; and wherein: (a) the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH or the VL of the anti-CD19 Fab fragment via an optional linker; or (b) the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first optional linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second optional linker; wherein the MABP is subcutaneously administered in an induction phase of 1 week (W1) followed by a treatment phase of 3 weeks (W2-W4) ; wherein in W1 of the induction phase, the MABP is subcutaneously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg on D1, about 0.15 μg / kg on D3, and about 0.45 μg / kg on D5; wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is subcutaneously administered at a steady dosage of about 0.45 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the linker comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the MABP comprises a first MABP polypeptide and a second MABP polypeptide, wherein the first MABP polypeptide comprises the anti-CD3 scFv fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via the linker, wherein the second MABP polypeptide comprises the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment, and wherein the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual a glucocorticoid, such as dexamethasone. In some embodiments, the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase; and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of (i) between about 10 mg to about 20 mg per dose, or (ii) about 0.5 mg / kg per dose, within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an antipyretic, analgesic, and / or anti-allergic agent selected from the group consisting of ibuprofen (e.g., sustained-release capsule) , celecoxib, acetaminophen, antihistamine (e.g., diphenhydramine) , and a combination thereof. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an IL-6 antibody (such as tocilizumab, e.g.,  ) or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the SLE is selected from the group consisting of refractory SLE, relapsed SLE, active SLE, quiescent SLE, and a combination thereof, such as an active / refractory SLE. In some embodiments, the SLE complication is selected from the group consisting of RA, vasculitis, SSc, LN, lupus encephalopathy, NPSLE, APS, sSS, ILD, PAH, and a combination thereof. In some embodiments, the SLE or complication thereof is associated with elevated IgE. D1, D3, and D5 in both the induction phase and the treatment phase described herein can be switched onto D2, D4, and D6 per week, or switched onto D3, D5, and D7 per week.

[0178] In some embodiments, there is provided a method of treating an SLE or a complication thereof in an individual (e.g., human) , comprising subcutaneously administering to the individual an MABP (e.g., any of the CD3×CD19 MABPs described herein, such as A-319) , wherein the MABP comprises: (I) an anti-CD19 Fab fragment, wherein the anti-CD19 Fab fragment comprises a first polypeptide comprising a VH and a CH1, and a second polypeptide comprising a VL and a CL; and (II) an anti-CD3 scFv comprising a VH and a VL; wherein: (a) the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH or the VL of the anti-CD19 Fab fragment via an optional linker; or (b) the multispecific antigen binding protein comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first optional linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second optional linker; wherein the MABP is subcutaneously administered in an induction phase of 1 week (W1) followed by a treatment phase of 3 weeks (W2-W4) ; wherein in W1 of the induction phase, the MABP is subcutaneously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg on D1, about 0.15 μg / kg on D3, and about 0.45 μg / kg on D5; wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is subcutaneously administered at a steady dosage of about 0.9 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the linker comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the MABP comprises a first MABP polypeptide and a second MABP polypeptide, wherein the first MABP polypeptide comprises the anti-CD3 scFv fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via the linker, wherein the second MABP polypeptide comprises the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment, and wherein the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual a glucocorticoid, such as dexamethasone. In some embodiments, the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase; and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of (i) between about 10 mg to about 20 mg per dose, or (ii) about 0.5 mg / kg per dose, within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an antipyretic, analgesic, and / or anti-allergic agent selected from the group consisting of ibuprofen (e.g., sustained-release capsule) , celecoxib, acetaminophen, antihistamine (e.g., diphenhydramine) , and a combination thereof. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an IL-6 antibody (such as tocilizumab, e.g.,  ) or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the SLE is selected from the group consisting of refractory SLE, relapsed SLE, active SLE, quiescent SLE, and a combination thereof, such as an active / refractory SLE. In some embodiments, the SLE complication is selected from the group consisting of RA, vasculitis, SSc, LN, lupus encephalopathy, NPSLE, APS, sSS, ILD, PAH, and a combination thereof. In some embodiments, the SLE or complication thereof is associated with elevated IgE. D1, D3, and D5 in both the induction phase and the treatment phase described herein can be switched onto D2, D4, and D6 per week, or switched onto D3, D5, and D7 per week.

[0179] In some embodiments, there is provided a method of treating an SLE or a complication thereof in an individual (e.g., human) , comprising subcutaneously administering to the individual an MABP (e.g., any of the CD3×CD19 MABPs described herein, such as A-319) , wherein the MABP comprises: (I) an anti-CD19 Fab fragment, wherein the anti-CD19 Fab fragment comprises a first polypeptide comprising a VH and a CH1, and a second polypeptide comprising a VL and a CL; and (II) an anti-CD3 scFv comprising a VH and a VL; wherein: (a) the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH or the VL of the anti-CD19 Fab fragment via an optional linker; or (b) the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first optional linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second optional linker; wherein the MABP is subcutaneously administered in an induction phase of 1 week (W1) followed by a treatment phase of 3 weeks (W2-W4) ; wherein in W1 of the induction phase, the MABP is subcutaneously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg on D1, about 0.15 μg / kg on D3, and about 0.45 μg / kg on D5; wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is subcutaneously administered at a steady dosage of about 1.3 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the linker comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the MABP comprises a first MABP polypeptide and a second MABP polypeptide, wherein the first MABP polypeptide comprises the anti-CD3 scFv fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via the linker, wherein the second MABP polypeptide comprises the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment, and wherein the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual a glucocorticoid, such as dexamethasone. In some embodiments, the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase; and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of (i) between about 10 mg to about 20 mg per dose, or (ii) about 0.5 mg / kg per dose, within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an antipyretic, analgesic, and / or anti-allergic agent selected from the group consisting of ibuprofen (e.g., sustained-release capsule) , celecoxib, acetaminophen, antihistamine (e.g., diphenhydramine) , and a combination thereof. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an IL-6 antibody (such as tocilizumab, e.g.,  ) or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the SLE is selected from the group consisting of refractory SLE, relapsed SLE, active SLE, quiescent SLE, and a combination thereof, such as an active / refractory SLE. In some embodiments, the SLE complication is selected from the group consisting of RA, vasculitis, SSc, LN, lupus encephalopathy, NPSLE, APS, sSS, ILD, PAH, and a combination thereof. In some embodiments, the SLE or complication thereof is associated with elevated IgE. D1, D3, and D5 in both the induction phase and the treatment phase described herein can be switched onto D2, D4, and D6 per week, or switched onto D3, D5, and D7 per week.

[0180] In some embodiments, there is provided a method of treating an SLE or a complication thereof in an individual (e.g., human) , comprising subcutaneously administering to the individual an MABP (e.g., any of the CD3×CD19 MABPs described herein, such as A-319) , wherein the MABP comprises: (I) an anti-CD19 Fab fragment, wherein the anti-CD19 Fab fragment comprises a first polypeptide comprising a VH and a CH1, and a second polypeptide comprising a VL and a CL; and (II) an anti-CD3 scFv comprising a VH and a VL; wherein: (a) the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH or the VL of the anti-CD19 Fab fragment via an optional linker; or (b) the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first optional linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second optional linker; wherein the MABP is subcutaneously administered in an induction phase of 1 week (W1) followed by a treatment phase of 3 weeks (W2-W4) ; wherein in W1 of the induction phase, the MABP is subcutaneously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg on D1, about 0.15 μg / kg on D3, and about 0.45 μg / kg on D5; wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is subcutaneously administered at a steady dosage of about 1.7 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the linker comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the MABP comprises a first MABP polypeptide and a second MABP polypeptide, wherein the first MABP polypeptide comprises the anti-CD3 scFv fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via the linker, wherein the second MABP polypeptide comprises the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment, and wherein the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual a glucocorticoid, such as dexamethasone. In some embodiments, the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase; and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of (i) between about 10 mg to about 20 mg per dose, or (ii) about 0.5 mg / kg per dose, within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an antipyretic, analgesic, and / or anti-allergic agent selected from the group consisting of ibuprofen (e.g., sustained-release capsule) , celecoxib, acetaminophen, antihistamine (e.g., diphenhydramine) , and a combination thereof. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an IL-6 antibody (such as tocilizumab, e.g.,  ) or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the SLE is selected from the group consisting of refractory SLE, relapsed SLE, active SLE, quiescent SLE, and a combination thereof, such as an active / refractory SLE. In some embodiments, the SLE complication is selected from the group consisting of RA, vasculitis, SSc, LN, lupus encephalopathy, NPSLE, APS, sSS, ILD, PAH, and a combination thereof. In some embodiments, the SLE or complication thereof is associated with elevated IgE. D1, D3, and D5 in both the induction phase and the treatment phase described herein can be switched onto D2, D4, and D6 per week, or switched onto D3, D5, and D7 per week.

[0181] In some embodiments, there is provided a method of treating an SLE or a complication thereof in an individual (e.g., human) , comprising subcutaneously administering to the individual an MABP (e.g., any of the CD3×CD19 MABPs described herein, such as A-319) , wherein the MABP comprises: (I) an anti-CD19 Fab fragment, wherein the anti-CD19 Fab fragment comprises a first polypeptide comprising a VH and a CH1, and a second polypeptide comprising a VL and a CL; and (II) an anti-CD3 scFv comprising a VH and a VL; wherein: (a) the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH or the VL of the anti-CD19 Fab fragment via an optional linker; or (b) the multispecific antigen binding protein comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first optional linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second optional linker; wherein the MABP is subcutaneously administered in an induction phase of 1 week (W1) followed by a treatment phase of 3 weeks (W2-W4) ; wherein in W1 of the induction phase, the MABP is subcutaneously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg on D1, about 0.15 μg / kg on D3, and about 0.45 μg / kg on D5; wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is subcutaneously administered at a steady dosage of about 2.5 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the linker comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the MABP comprises a first MABP polypeptide and a second MABP polypeptide, wherein the first MABP polypeptide comprises the anti-CD3 scFv fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via the linker, wherein the second MABP polypeptide comprises the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment, and wherein the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual a glucocorticoid, such as dexamethasone. In some embodiments, the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase; and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of (i) between about 10 mg to about 20 mg per dose, or (ii) about 0.5 mg / kg per dose, within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an antipyretic, analgesic, and / or anti-allergic agent selected from the group consisting of ibuprofen (e.g., sustained-release capsule) , celecoxib, acetaminophen, antihistamine (e.g., diphenhydramine) , and a combination thereof. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an IL-6 antibody (such as tocilizumab, e.g.,  ) or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the SLE is selected from the group consisting of refractory SLE, relapsed SLE, active SLE, quiescent SLE, and a combination thereof, such as an active / refractory SLE. In some embodiments, the SLE complication is selected from the group consisting of RA, vasculitis, SSc, LN, lupus encephalopathy, NPSLE, APS, sSS, ILD, PAH, and a combination thereof. In some embodiments, the SLE or complication thereof is associated with elevated IgE. D1, D3, and D5 in both the induction phase and the treatment phase described herein can be switched onto D2, D4, and D6 per week, or switched onto D3, D5, and D7 per week.

[0182] In some embodiments, the method further comprises administering to the individual a therapeutic agent selected from the group consisting of a glucocorticoid, an antimalarial, an NSAID, an immunosuppressant, an immunomodulator, and a combination thereof.

[0183] In some embodiments, the therapeutic agent is an immunosuppressant, such as belimumab, anifrolumab, azathioprine (e.g.,  ) , mycophenolate (e.g., mycophenolate mofetil, or mycophenolate sodium) , methotrexate, leflunomide (e.g.,  ) , tacrolimus (e.g.,  ) , or cyclosporin (e.g.,  ) .

[0184] In some embodiments, the therapeutic agent is an antimalarial. An antimalarial can be, but is not limited to, quinidine, chloroquine, hydroxychloroquine, amodiaquine, pyrimethamine, proguanil, sulfadoxine, sulfamethoxypyridazine, mefloquine, atovaquone, primaquine, tafenoquine, artemisinin, halofantrine, lumefantrine, artemether, doxycycline, clindamycin, artesunate, quinine, microtubule inhibitors, tetracycline, or a combination thereof.

[0185] In some embodiments, the therapeutic agent is an NSAID. An NSAID can be, but is not limited to, ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, ketorolac, ketoprofen, tolmetin, aspirin, indomethacin, sulindac, piroxicam, mefenamic acid, meloxicam, diclofenac, celecoxib, etodolac, etoricoxib, lumiracoxib, or a combination thereof. In some embodiments, the NSAID is ibuprofen, such as an ibuprofen sustained-release capsule. In some embodiments, the NSAID is celecoxib (e.g.,  ) .

[0186] In some embodiments, the therapeutic agent is an immunomodulator. In some embodiments, the immunomodulator is an inhibitor of an inhibitory immune checkpoint molecule, such as any of A2AR, A2BR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, NOX2, PD-1, TIM-3, VISTA, and SIGLEC7. In some embodiments, the immunomodulator is an agonist of a stimulatory checkpoint molecule, such as any of CD27, CD28, CD40, CD122, CD137, OX40, GITR, and ICOS. In some embodiments, the immunomodulator is an IL-6 inhibitor, such as an anti-IL-6 antibody or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody is tocilizumab (e.g.,  ) . In some embodiments, the immunomodulator is abatacept (e.g.,  ) , which is an CTLA-4-Fc fusion protein.

[0187] In some embodiments, the therapeutic agent is a glucocorticoid. In some embodiments, the glucocorticoid is selected from the group consisting of dexamethasone, methylprednisolone, prednisone, prednisolone, triamcinolone acetonide, betamethasone, hydrocortisone, cortisone, and a salt or an ester thereof. In some embodiments, the glucocorticoid is prednisone or prednisone equivalent. In some embodiments, the glucocorticoid is dexamethasone. In some embodiments, glucocorticoid taper can be initiated gradually, such as starting in Month 2 since the first dose of the MABP, e.g., reducing to at least 10% (e.g., at least about any of 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, or more) of the initial dosage of the glucocorticoid at baseline. In some embodiments, daily glucocorticoid dosage is reduced to ≤ 7.5 mg prednisone or equivalent.

[0188] In some embodiments, the dexamethasone is administered before the administration of the MABP, such as within 1 hour before the administration of the MABP, e.g., within 1 hour before administration of the first dose of the MABP in the induction phase and / or within 1 hour before administration of the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the dexamethasone is administered intravenously. In some embodiments, the dexamethasone is administered at a dosage of between about 1 mg to about 40 mg per dose, such as about any of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, or 40 mg per dose, between about 5 mg to about 20 mg per dose, between about 10 mg to about 20 mg per dose, or any dosage or subrange in between the individual numerical values described herein. In some embodiments, the dexamethasone is administered at a dosage of between about 0.1 mg / kg to about 6 mg / kg per dose, such as about any of 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, or 6 mg / kg per dose, or any dosage or subrange in between the individual numerical values described herein. In some embodiments, the dexamethasone is administered per dose at a dosage of between about 5 mg to about 35 mg, about 10 mg to about 30 mg, about 15 mg to about 25 mg, about 1 mg to about 20 mg, about 5 mg to about 25 mg, about 10 mg to about 30 mg, about 15 mg to about 35 mg, about 20 mg to about 40 mg, about 1 mg to about 10 mg, about 5 mg to about 15 mg, about 10 mg to about 20 mg, about 15 mg to about 25 mg, about 20 mg to about 30 mg, about 25 mg to about 35 mg, or about 30 mg to about 40 mg. In some embodiments, the dexamethasone is administered per dose at a dosage of about 0.5 mg / kg to about 5.5 mg / kg, about 1 mg / kg to about 5 mg / kg, about 1.5 mg / kg to about 4.5 mg / kg, about 2 mg / kg to about 4 mg / kg, about 2.5 mg / kg to about 3.5 mg / kg, about 0.1 mg / kg to 2 mg / kg, about 0.5 mg / kg to about 2.5 mg / kg, about 2 mg / kg to about 4 mg / kg, about 2.5 mg / kg to about 4.5 mg / kg, about 3 mg / kg to about 5 mg / kg, about 3.5 mg / kg to about 5.5 mg / kg, or about 4 mg / kg to about 6 mg / kg. In some embodiments, the MABP is administered (e.g., intravenously or subcutaneously) in an induction phase of 1 week between 1 to 4 doses per week (e.g., between 2 to 4 doses per week, such as 3 doses per week) , followed by a treatment phase of at least 3 weeks between 1 to 4 doses per week (e.g., 3 doses per week) , wherein the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase; and wherein the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of (i) between about 10 mg to about 20 mg per dose, or (ii) about 0.5 mg / kg per dose, within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, (i) the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase, and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of about 0.5 mg / kg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase; or (ii) the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase, and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 10 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase.

[0189] In some embodiments, the method further comprises administering to the individual (e.g., human) an antipyretic, analgesic, and / or anti-allergic agent selected from the group consisting of ibuprofen (e.g., sustained-release capsule) , celecoxib (e.g.,  ) , acetaminophen, antihistamine (e.g., diphenhydramine) , and a combination thereof.

[0190] In some embodiments, any of the methods of treating an SLE or a complication thereof described herein comprise administering (e.g., intravenously or subcutaneously) to the individual an MABP (e.g., any of the CD3×CD19 MABPs described herein, such as A-319) according to any of the dosing regimen described herein, a glucocorticoid (e.g., dexamethasone, such as according to any of the dosing regimen described herein) , and an antihistamine (e.g., diphenhydramine) . In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an acetaminophen (e.g., tablet) , and / or an ibuprofen (e.g., sustained-release capsule) . In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an IL-6 antibody, such as tocilizumab (e.g.,  ) . These additional agents other than the MABP are administered based on the individual’s clinical condition.

[0191] In some embodiments, the SLE is selected from the group consisting of refractory SLE, relapsed SLE, active SLE, quiescent SLE, and a combination thereof.

[0192] In some embodiments, the SLE is a refractory SLE. In some embodiments, a refractory SLE is an SLE whose disease activity is not controlled by treatment with a glucocorticoid in combination with either ≥2 immunosuppressants or ≥1 biologic therapy. In some embodiments, the refractory SLE meets one or more of the criteria: (i) Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) score > 6 points at baseline; (ii) Physician Global Assessment (PGA) score > 1 on a scale of 0-3; and (iii) meeting at least one of the following conditions per British Isles Lupus Assessment Group index 2004 (BILAG-2004) : ≥1 organ system BILAG-2004 A category, and ≥2 organ system BILAG-2004 B category.

[0193] In some embodiments, the SLE complication is selected from the group consisting of rheumatoid arthritis (RA) , vasculitis, systemic sclerosis (SSc) , lupus nephritis (LN) , lupus encephalopathy, neuropsychiatric SLE (NPSLE) , antiphospholipid syndrome (APS) , secondary syndrome (sSS) , interstitial lung disease (ILD) , pulmonary arterial hypertension (PAH) , and a combination thereof.

[0194] Rheumatoid arthritis (RA) is a clinically important, chronic systemic autoimmune inflammatory disease. RA is an autoimmune disorder of unknown etiology. Most RA patients suffer a chronic course of disease that, even with currently available therapies, may result in progressive joint destruction, deformity, disability and even premature death. Generally, laboratory evaluation of a patient suspected of having RA may include determination of the level of certain antibodies in serum known as rheumatoid factor (RF) and antibodies to cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) . An additional blood test known as the erythrocyte sedimentation rate (ESR) may also be used. An elevated ESR indicates the general presence of an inflammatory process, although not necessarily RA. Further blood tests may be used to assess the level of other factors, such as C-reactive protein (CRP) that have been associated with RA. In addition, radiographic analysis of affected joints may be performed. In certain instances, diagnosis of RA is made if a patient satisfies certain American College of Rheumatology (ACR) criteria.

[0195] Lupus nephritis (LN) is an autoimmune disorder that is a form of glomerulonephritis that can constitute the most severe organ manifestation of SLE. Lupus nephritis leads to autoantibodies in the kidney, e.g., antibodies to nucleic acid containing particles (anti-nuclear antibodies (ANA) ) , which causes inflammation, e.g., inflammation in the nephrons, and impairs kidney function, e.g., waste removal and filtration. It can result in permanent scarring and damage to the kidneys and possibly end-stage renal disease (ESRD) . Lupus nephritis often develops in a subject within five years of developing lupus. Lupus, e.g., SLE and / or lupus nephritis, may result from a combination of factors, e.g., genetic, environmental, immunoregulatory, hormonal, and / or epigenetic factors. Exemplary symptoms of lupus nephritis include, but are not limited to, blood in the urine (hematuria) , proteinuria, foamy urine (e.g., foamy urine due to excess protein in the urine) , increased urination, edema, Reynaud syndrome, joint pain, pericarditis and effusion, arthritis, pleural effusion, high blood pressure, swelling in hands, ankles, and feet, excess levels of creatine in the blood, muscle pain, weight gain, fever of unknown etiology, neurological complications, and a red rash that is typically localized to the face (e.g., across the nose and face) . Diagnosis of lupus nephritis can be based on urinalysis and the measurement of blood, cell casts (e.g., cell fragments often found in the blood and / or the tubules of the kidneys) , and protein levels in the urine. Diagnosis can also be based on a blood test to estimate kidney function, e.g., a creatine blood test with or without a blood urea nitrogen (BUN) test. Additionally, to test kidney function, the person’s estimated glomerular filtration rate (eGFR) can be measured from a blood sample. A kidney biopsy can also be performed, which can be used to stage lupus nephritis. Lupus nephritis may be classified as one of six stages under the International Society of Nephrology / Renal Pathology Society (ISN / RPS) classification system, which include, minimal mesangial lupus nephritis (Class I) , mesangial proliferative lupus nephritis (Class II) , focal lupus nephritis (<50%of all glomeruli) (Class III) , diffuse segmental or global lupus nephritis (>50%of all glomeruli) (Class IV) , membranous lupus nephritis (Class V) , or advanced sclerosing lupus nephritis (>90%of all glomeruli) (Class VI) . In some embodiments, the individual can achieve partial renal response (PRR) and / or complete renal response (CRR) .

[0196] In some embodiments, any of the methods described herein (e.g., IV or SC administration) for treating SLE can also treat LN. In some embodiments, the method reduces (e.g., reducing at least about any of 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, or 100%) CD3+ T cells, macrophages (e.g., activated macrophages, or CD68+ macrophages) , CD19+ B cells, CD20+ B cells, and / or CD138+ B cells in kidney, such as by 6 months after the first dose of the MABP (e.g., in the induction phase) . In some embodiments, the method reduces (e.g., reducing at least about any of 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, or 100%) IgG, C3, and / or C1q in kidney (e.g., in glomeruli) , such as by 6 months after the first dose of the MABP (e.g., in the induction phase) . In some embodiments, the method reduces International Society of Nephrology / Renal Pathology Society (ISN / RPS) indices of LN, such as ISN / RPS III+V indices of LN, e.g., by 6 months after the first dose of the MABP (e.g., in the induction phase) . In some embodiments, the method improves (e.g., reduces, or repairs, or reverses) one or more of kidney fibrosis (e.g., glomerulosclerosis) histology, such as collapsed glomerular capillary loops, glomerular capillary occlusion, hardening or scarring (sclerosis) of the glomeruli, and fibrosis, such as by 6 months after the first dose of the MABP (e.g., in the induction phase) .

[0197] syndrome (SS) is an autoimmune disorder in which immune cells attack and destroy the glands that produce tears and saliva.  syndrome is considered a rheumatic disorder, meaning it causes inflammation in the joints, muscles, skin and / or other organs. The hallmark symptoms of the disorder are dry mouth and dry eyes.  syndrome may also cause skin, nose and vaginal dryness, and can affect other organs of the body including the kidneys, blood vessels, lungs, liver, pancreas and brain.  syndrome can occur as a primary rheumatic condition or as a secondary disorder in association with other rheumatic diseases, such as SLE, scleroderma biliary cirrhosis or RA.

[0198] SLE is associated with an increased risk for pulmonary manifestations, including interstitial lung disease (ILD) and pulmonary hypertension (PH) . SLE may induce ILD and fibrosis through immune mechanisms. ILD is a common manifestation of systemic autoimmune diseases including rheumatoid arthritis (RA) , systemic sclerosis (SSc) , and polymyositis / dermatomyositis (DM) . ILD includes a large group of lung conditions. Most of these conditions cause inflammation and progressive fibrosis (scarring) of lung tissue. As part of this process, lung tissue thickens and stiffens, making it hard for the lungs to expand and fill with air. The scarring from ILD can make it harder to breathe and get enough oxygen into the bloodstream. Some patients with fibrosing autoimmune diseases associated-ILD develop a progressive fibrosing phenotype characterized by increasing fibrosis on high-resolution computed tomography (HRCT) , decline in lung function, and early mortality. In some embodiments, any of the methods described herein stabilizes (e.g., preventing from worsening) or improves ILD in the individual.

[0199] Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare complication and a critical cardiovascular complication of SLE. PAH is a serious, progressive and life-threatening disease of the pulmonary vasculature, characterized by profound vasoconstriction and an abnormal proliferation of smooth muscle cells in the walls of the pulmonary arteries. Severe constriction of the blood vessels in the lungs leads to very high pulmonary arterial pressures. These high pressures make it difficult for the heart to pump blood through the lungs to be oxygenated. Patients with PAH suffer from extreme shortness of breath as the heart struggles to pump against these high pressures. Patients with PAH typically develop significant increases in pulmonary vascular resistance (PVR) and sustained elevations in pulmonary artery pressure (PAP) , which ultimately lead to right ventricular failure and death. In some embodiments, any of the methods described herein stabilizes (e.g., preventing from worsening) or improves PAH in the individual.

[0200] Antiphospholipid syndrome (APS) is an autoimmune, hypercoagulable state caused by antiphospholipid antibodies. APS can lead to blood clots (thrombosis) in both arteries and veins in any organ system, pregnancy-related complications, and other symptoms like low platelets, kidney disease, heart disease, and rash. The research criteria for definite APS requires one clinical event (i.e. thrombosis or pregnancy complication) and two positive blood test results spaced at least three months apart that detect lupus anticoagulant, anti-apolipoprotein antibodies, and / or anti-cardiolipin antibodies. APS can be primary or secondary. Primary APS occurs in the absence of any other related disease. Secondary APS occurs with other autoimmune diseases, such as SLE. While blood clots and pregnancy complications are the most common and diagnostic symptoms associated with APS, other organs and body parts may be affected like platelet levels, heart, kidneys, brain, and skin.

[0201] In some embodiments, the method of treating an SLE or a complication thereof described herein can also achieve one or more of the following in the individual: treating B-cell mediated fibrosis, treating an IgE-RD, treating an autoimmune disease, depleting CD19+B cells, resetting a CD19+ B cell population, reducing the amount of immunoglobulins, or reducing B-cell mediated inflammation. B. Methods of treating a B-cell mediated fibrosis

[0202] In some embodiments, there is provided a method of treating a B-cell mediated fibrosis in an individual (e.g., human) , comprising intravenously administering to the individual an MABP (e.g., any of the CD3×CD19 MABPs described herein, such as A-319) , wherein the MABP comprises: (I) an anti-CD19 Fab fragment, wherein the anti-CD19 Fab fragment comprises a first polypeptide comprising a VH and a CH1, and a second polypeptide comprising a VL and a CL; and (II) an anti-CD3 scFv comprising a VH and a VL; and wherein: (a) the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH or the VL of the anti-CD19 Fab fragment via an optional linker; or (b) the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first optional linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second optional linker. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a linker. In some embodiments, the MABP comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second linker. The first anti-CD3 scFv and the second anti-CD3 scFv can have the same sequence or different sequences. Any of the administration methods described above (e.g., for treating an SLE or a complication thereof) can be used herein for treating a B-cell mediated fibrosis. In some embodiments, the method comprises intravenously administering the MABP in an induction phase of at least 1 week (e.g., 1 week) between 1 to 4 doses (e.g., 3 doses) per week at a dosage (e.g., a steady dosage) of between about 0.001 μg / kg to about 0.1 μg / kg per dose, followed by a treatment phase of at least 3 weeks (e.g., 3 weeks) between 1 to 4 doses (e.g., 3 doses) per week at a dosage (e.g., a steady dosage) of between about 0.15 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose. In some embodiments, the induction phase is between 1 week to 2 weeks, such as 1 week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered 3 doses per week in the induction phase, such as on D1, D3, and D5 per week, on D2, D4, and D6 per week, or on D3, D5, and D7 per week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage (e.g., a steady dosage) of between about 0.01 μg / kg to about 0.1 μg / kg per dose in the induction phase, such as between about 0.03 μg / kg to about 0.05 μg / kg per dose, or about 0.05 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week in the induction phase, such as in an induction phase of 1 week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 12 hours to about 36 hours per dose in the induction phase, such as for about 22 hours to about 26 hours per dose, for about 20 hours to about 24 hours per dose, or for about 24 hours per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 22 hours to about 26 hours (e.g., for about 24 hours) per dose on D1, D3, and D5 per week in the induction phase, such as in an induction phase of 1 week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 24 hours per dose, at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose, on D1, D3, and D5 in the induction phase of 1 week. In some embodiments, the treatment phase is between 3 weeks to 5 weeks, such as 3 weeks. In some embodiments, the MABP is intravenously administered 3 doses per week in the treatment phase, such as on D1, D3, and D5 per week, on D2, D4, and D6 per week, or on D3, D5, and D7 per week. In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage (e.g., a steady dosage) of between about 0.15 μg / kg to about 1.5 μg / kg per dose in the treatment phase, such as at a dosage of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered at a dosage (e.g., a steady dosage) of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week in the treatment phase, such as in a treatment phase of 3 weeks. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 4 hours to about 10 hours per dose in the treatment phase, such as for about 5.5 hours to about 6.5 hours per dose, or for about 6 hours per dose. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 5.5 hours to about 6.5 hours (e.g., for about 6 hours) per dose on D1, D3, and D5 per week in the treatment phase, such as in a treatment phase of 3 weeks. In some embodiments, the MABP is intravenously administered by infusion for about 6 hours per dose, at a dosage of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose, on D1, D3, and D5 in the treatment phase of 3 weeks. In some embodiments, the MABP is intravenously administered in an induction phase of 1 week (W1) followed by a treatment phase of 3 weeks (W2-W4) ; wherein in W1 of the induction phase, the MABP is intravenously administered (such as by infusion for about 22 hours to about 26 hours (e.g., for about 24 hours) per dose) at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose on D1, D3, and D5; and wherein in W2-W4 of the treatment phase, the MABP is intravenously administered (such as by infusion for about 5.5 hours to about 6.5 hours (e.g., for about 6 hours) per dose) at a dosage (e.g., a steady dosage) of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week. In some embodiments, in the induction phase, the MABP is intravenously administered per dose at an infusion rate of about 0.01 mL / min to about 0.35 mL / min, such as any of about 0.1 mL / min to about 0.35 mL / min, about 0.1 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.1 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.05 mL / min, about 0.15 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.16 mL / min to about 0.19 mL / min, about 0.04 mL / min to about 0.17 mL / min, about 0.04 mL / min, or about 0.17 mL / min. In some embodiments, in the treatment phase, the MABP is intravenously administered per dose at an infusion rate of about 0.01 mL / min to about 1.2 mL / min, such as any of about 0.4 mL / min to about 1.2 mL / min, about 0.4 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.01 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.1 mL / min to about 0.2 mL / min, about 0.05 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.5 mL / min to about 0.8 mL / min, about 0.6 mL / min to about 0.7 mL / min, about 0.64 mL / min to about 0.76 mL / min, about 0.14 mL / min to about 0.69 mL / min, about 0.14 mL / min, or about 0.69 mL / min. In some embodiments, the MABP is intravenously infused per dose at about 50 mL or about 250 mL in the induction phase and / or treatment phase. In some embodiments, the concentration of the MABP in an intravenous infusion bag (e.g., 50 mL or 250 mL) is about 0.01 μg / mL to about 2 μg / mL, such as about 0.01 μg / mL to about 1.55 μg / mL. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the anti-CD19 Fab fragment comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the linker, or the first linker and / or the second linker, comprises the amino acid sequence of any of SEQ ID NOs: 27, 28, and 38, such as SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the MABP comprises a first MABP polypeptide and a second MABP polypeptide, wherein the first MABP polypeptide comprises the anti-CD3 scFv fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via the linker, wherein the second MABP polypeptide comprises the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment, and wherein the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual a glucocorticoid, such as dexamethasone. In some embodiments, the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the MABP in the induction phase; and the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of (i) between about 10 mg to about 20 mg per dose, or (ii) about 0.5 mg / kg per dose, within 1 hour before the first dose of the MABP in the treatment phase. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an antipyretic, analgesic, and / or anti-allergic agent selected from the group consisting of ibuprofen (e.g., sustained-release capsule) , celecoxib (e.g.,  ) , acetaminophen, antihistamine (e.g., diphenhydramine) , and a combination thereof. In some embodiments, the method further comprises administering to the individual an IL-6 antibody (such as tocilizumab, e.g.,  ) or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the B-cell mediated fibrosis comprises kidney fibrosis, such as glomerulosclerosis. In some embodiments, the method improves (e.g., reduces, or repairs, or reverses) one or more of kidney fibrosis (e.g., glomerulosclerosis) histology, such as collapsed glomerular capillary loops, glomerular capillary occlusion, hardening or scarring (sclerosis) of the glomeruli, and fibrosis, such as by 6 months after the first dose of the MABP (e.g., in the induction phase) . In some embodiments, the method induces redistribution of peripheral T cells. In some embodiments, the method reduces (e.g., reducing at least about any of 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, or 100%) CD3+ T cells, macrophages (e.g., activated macrophages, or CD68+ macrophages) , CD19+ B cells, CD20+ B cells, and / or CD138+ B cells in kidney, such as by 6 months after the first dose of the MABP (e.g., in the induction phase) . In some embodiments, the method reduces (e.g., reducing at least about any of 10%, 20%, ...

Claims

1.A method of treating a systemic lupus erythematosus (SLE) or a complication thereof in an individual, comprising administering to the individual a multispecific antigen binding protein specifically recognizing CD19 and CD3.2.The method of claim 1, wherein the SLE is selected from the group consisting of refractory SLE, relapsed SLE, active SLE, quiescent SLE, and a combination thereof.3.The method of claim 2, wherein the SLE is an active / refractory SLE.4.The method of any one of claims 1-3, wherein the SLE complication is selected from the group consisting of rheumatoid arthritis (RA) , vasculitis, systemic sclerosis (SSc) , lupus nephritis (LN) , lupus encephalopathy, neuropsychiatric SLE (NPSLE) , antiphospholipid syndrome (APS) , secondary  syndrome (sSS) , interstitial lung disease (ILD) , pulmonary arterial hypertension (PAH) , and a combination thereof.5.The method of any one of claims 1-4, wherein the SLE or complication thereof is associated with elevated IgE.6.The method of any one of claims 1-5, wherein the multispecific antigen binding protein is administered intravenously.7.The method of claim 6, wherein the method comprises intravenously administering the multispecific antigen binding protein in an induction phase of at least 1 week between 1 to 4 doses per week at a dosage of between about 0.001 μg / kg to about 0.1 μg / kg per dose, followed by a treatment phase of at least 3 weeks between 1 to 4 doses per week at a dosage of between about 0.15 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose.8.The method of claim 7, wherein the induction phase is between 1 week to 2 weeks.9.The method of claim 8, wherein the induction phase is 1 week.10.The method of any one of claims 7-9, wherein the multispecific antigen binding protein is intravenously administered:(i) 3 doses per week in the induction phase; and / or(ii) on D1, D3, and D5 per week in the induction phase.11.The method of any one of claims 7-10, wherein the multispecific antigen binding protein is intravenously administered at a dosage of between about 0.01 μg / kg to about 0.1 μg / kg per dose in the induction phase.12.The method of claim 11, wherein the multispecific antigen binding protein is intravenously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose in the induction phase.13.The method of any one of claims 7-12, wherein the multispecific antigen binding protein is intravenously administered by infusion for about 12 hours to about 36 hours per dose in the induction phase.14.The method of claim 13, wherein the multispecific antigen binding protein is intravenously administered by infusion for about 24 hours per dose in the induction phase.15.The method of any one of claims 7-14, wherein the treatment phase is between 3 weeks to 5 weeks.16.The method of claim 15, wherein the treatment phase is 3 weeks.17.The method of any one of claims 7-16, wherein the multispecific antigen binding protein is intravenously administered:(i) 3 doses per week in the treatment phase; and / or(ii) on D1, D3, and D5 per week in the treatment phase.18.The method of any one of claims 7-17, wherein the multispecific antigen binding protein is intravenously administered at a dosage of between about 0.15 μg / kg to about 1.5 μg / kg per dose in the treatment phase.19.The method of claim 18, wherein the multispecific antigen binding protein is intravenously administered at a dosage of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose in the treatment phase.20.The method of any one of claims 7-19, wherein the multispecific antigen binding protein is intravenously administered by infusion for about 4 hours to about 10 hours per dose in the treatment phase.21.The method of claim 20, wherein the multispecific antigen binding protein is intravenously administered by infusion for about 6 hours per dose in the treatment phase.22.The method of any one of claims 7-21, wherein the multispecific antigen binding protein is intravenously administered in an induction phase of 1 week (W1) followed by a treatment phase of 3 weeks (W2-W4) ;wherein in W1 of the induction phase, the multispecific antigen binding protein is intravenously administered by infusion for about 24 hours per dose, at a dosage of about 0.05 μg / kg per dose, on D1, D3, and D5; andwherein in W2-W4 of the treatment phase, the multispecific antigen binding protein is intravenously administered by infusion for about 6 hours per dose, at a dosage of about 0.3 μg / kg, about 0.6 μg / kg, or about 1.2 μg / kg per dose, on D1, D3, and D5 per week.23.The method of any one of claims 1-5, wherein the multispecific antigen binding protein is administered subcutaneously.24.The method of claim 23, wherein the method comprises subcutaneously administering the multispecific antigen binding protein in an induction phase of at least 1 week between 2 to 4 doses per week at an escalating dosage of between about 0.01 μg / kg to about 1.0 μg / kg per dose, followed by a treatment phase of at least 3 weeks between 1 to 4 doses per week at a steady dosage of between about 0.15 μg / kg to about 5.0 μg / kg per dose.25.The method of claim 24, wherein the induction phase is between 1 week to 2 weeks.26.The method of claim 25, wherein the induction phase is 1 week.27.The method of any one of claims 24-26, wherein the multispecific antigen binding protein is subcutaneously administered:(i) 3 doses per week in the induction phase; and / or(ii) on D1, D3, and D5 per week in the induction phase.28.The method of any one of claims 24-27, wherein the multispecific antigen binding protein is subcutaneously administered at an escalating dosage of between about 0.05 μg / kg to about 0.5 μg / kg per dose in the induction phase.29.The method of claim 28, wherein one or more dosages of the escalating dosage in the induction phase is selected from the group consisting of about 0.05 μg / kg, about 0.15 μg / kg, or about 0.45 μg / kg per dose.30.The method of claim 27 or 29, wherein the multispecific antigen binding protein is subcutaneously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg on D1, about 0.15 μg / kg on D3, and about 0.45 μg / kg on D5 per week in the induction phase.31.The method of any one of claims 24-30, wherein the treatment phase is between 3 weeks to 5 weeks.32.The method of claim 31, wherein the treatment phase is 3 weeks.33.The method of any one of claims 24-32, wherein the multispecific antigen binding protein is subcutaneously administered:(i) 3 doses per week in the treatment phase; and / or(ii) on D1, D3, and D5 per week in the treatment phase.34.The method of any one of claims 24-33, wherein the multispecific antigen binding protein is subcutaneously administered at a steady dosage of between about 0.45 μg / kg to about 3.0 μg / kg per dose in the treatment phase.35.The method of claim 34, wherein the multispecific antigen binding protein is subcutaneously administered at a steady dosage of about 0.45 μg / kg, about 0.9 μg / kg, about 1.3 μg / kg, about 1.7 μg / kg, or about 2.5 μg / kg per dose in the treatment phase.36.The method of any one of claims 24-35, wherein the multispecific antigen binding protein is subcutaneously administered in an induction phase of 1 week (W1) followed by a treatment phase of 3 weeks (W2-W4) ;wherein in W1 of the induction phase, the multispecific antigen binding protein is subcutaneously administered at a dosage of about 0.05 μg / kg on D1, about 0.15 μg / kg on D3, and about 0.45 μg / kg on D5; andwherein in W2-W4 of the treatment phase, the multispecific antigen binding protein is subcutaneously administered at a steady dosage of about 0.45 μg / kg, about 0.9 μg / kg, about 1.3 μg / kg, about 1.7 μg / kg, or about 2.5 μg / kg per dose on D1, D3, and D5 per week.37.The method of any one of claims 1-36, wherein the method further comprises administering to the individual a therapeutic agent selected from the group consisting of a glucocorticoid, an antimalarial, a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) , an immunosuppressant, an immunomodulator, and a combination thereof.38.The method of claim 37, wherein the therapeutic agent is a glucocorticoid.39.The method of claim 38, wherein the glucocorticoid is dexamethasone.40.The method of claim 39, wherein the dexamethasone is administered:(i) before the administration of the multispecific antigen binding protein;(ii) intravenously; and / or(iii) at a dosage of between about 1 mg to about 40 mg per dose, or between about 0.1 mg / kg to about 6 mg / kg per dose.41.The method of claim 39 or 40, wherein the multispecific antigen binding protein is administered in an induction phase of 1 week between 1 to 4 doses per week, followed by a treatment phase of at least 3 weeks between 1 to 4 doses per week,wherein the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of between about 5 mg to about 20 mg per dose within 1 hour before the first dose of the multispecific antigen binding protein in the induction phase; andwherein the dexamethasone is intravenously administered once at a dosage of (i) between about 10 mg to about 20 mg per dose, or (ii) about 0.5 mg / kg per dose, within 1 hour before the first dose of the multispecific antigen binding protein in the treatment phase.42.The method of any one of claims 1-41, wherein the multispecific antigen binding protein comprises:(I) an anti-CD19 Fab fragment, wherein the anti-CD19 Fab fragment comprises a first polypeptide comprising a heavy chain variable region (VH) and a heavy chain constant region 1 (CH1) , and a second polypeptide comprising a light chain variable region (VL) and a light chain constant region (CL) ; and(II) an anti-CD3 scFv comprising a VH and a VL; andwherein the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH or the VL of the anti-CD19 Fab fragment via an optional linker; orwherein the multispecific antigen binding protein comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first optional linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second optional linker.43.The method of claim 42, wherein the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a linker.44.The method of claim 42, wherein the anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a linker.45.The method of claim 42, wherein the multispecific antigen binding protein comprises a first anti-CD3 scFv and a second anti-CD3 scFv, wherein the first anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via a first linker, and wherein the second anti-CD3 scFv is fused to the N-terminus of the VL of the anti-CD19 Fab fragment via a second linker.46.The method of any one of claims 42-45, wherein the VH of the anti-CD19 Fab fragment comprises a heavy chain hypervariable region 1 (HVR-H1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, and an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and wherein the VL of the anti-CD19 Fab fragment comprises a light chain hypervariable region 1 (HVR-L1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 or 42, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5 or 43, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 or 44.47.The method of claim 46, wherein the VH of the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, and an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and wherein the VL of the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6.48.The method of claim 46, wherein the VH of the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 19, and an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and wherein the VL of the anti-CD19 Fab fragment comprises an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 42, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 43, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44.49.The method of any one of claims 46-48, wherein the VH of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and wherein the VL of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8 or 45.50.The method of claim 49, wherein:(i) the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21 or 64; or(ii) the first polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 73 or 74, and the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30 or 32.51.The method of any one of claims 42-50, wherein:the VH of the anti-CD3 scFv, or the VH of each of the first anti-CD3 scFv and the second anti-CD3 scFv, comprises an HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, an HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, and an HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11; andthe VL of the anti-CD3 scFv, or the VL of each of the first anti-CD3 scFv and the second anti-CD3 scFv, comprises an HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, an HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and an HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14.52.The method of claim 51, wherein:the VH of the anti-CD3 scFv, or the VH of the first anti-CD3 scFv and / or the second anti-CD3 scFv, comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15; andthe VL of the anti-CD3 scFv, or the VL of the first anti-CD3 scFv and / or the second anti-CD3 scFv, comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.53.The method of claim 52, wherein the anti-CD3 scFv, or the first anti-CD3 scFv and / or the second anti-CD3 scFv, comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23.54.The method of any one of claims 43 and 46-53, wherein the multispecific antigen binding protein comprises a first MABP polypeptide and a second MABP polypeptide, wherein the first MABP polypeptide comprises the anti-CD3 scFv fused to the N-terminus of the VH of the anti-CD19 Fab fragment via the linker, wherein the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of any of SEQ ID NOs: 20, 29, 60, 61, 65, and 66, wherein the second MABP polypeptide comprises the second polypeptide of the anti-CD19 Fab fragment, and wherein the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of any of SEQ ID NOs: 21, 30, 32, and 64.55.The method of claim 54, wherein:(i) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of any of SEQ ID NOs: 20, 65, and 66, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21;(ii) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30;(iii) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60 or 61, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32; or(iv) the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 66, and the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64.56.The method of claim 55, wherein the first MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, and wherein the second MABP polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30.57.The method of any one of claims 1-56, wherein the multispecific antigen binding protein is comprised within a pharmaceutical composition, and wherein the pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.58.The method of any one of claims 1-57, wherein the individual is a human.

Images