A combination of a GLP-1 receptor agonist and an FTO inhibitor in weight management

Abstract

A method for weight management in a subject in need thereof or a method for treating or preventing overweight, obesity or an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease or ameliorating or reducing the pathology or severity of an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease in a subject in need thereof. The said method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a GLP-1 receptor agonist in combination with a therapeutically effective amount of an FTO inhibitor.

Description

A combination of a GLP-1 receptor agonist and an FTO inhibitor in weight management

[0001] FILED OF THE INVENTION

[0002] Disclosed herein is a method for weight management in a subject in need thereof or a method for treating or preventing overweight, obesity or an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease or ameliorating or reducing the pathology or severity of an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease in a subject in need thereof, said method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a GLP-1 receptor agonist in combination with a therapeutically effective amount of an FTO inhibitor. Said methods have produced a synergistic effect on weight management, in particular preserving the muscle during weight loss and showing better efficacy in long-term weight management.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0003] Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists, e.g., Semaglutide, Liraglutide, Albiglutide, Exenatide, Lixisenatide, Dulaglutide, Tirzepatide, Retatrutide, Mazdutide, Amycretin, Survodutide, Efinopegdutide, VK2735, Dapiglutide, AMG133, HRS9531 work by activating the GLP-1 receptor to improve glycemic control and promote weight loss. Semaglutide and Tirzepatide have been approved for the treatment of type 2 diabetes and weight management. Clinical trials have demonstrated that Semaglutide and Tirzepatide lead to significant weight loss in individuals with obesity or overweight.

[0004] Administration of GLP-1 receptor agonists, like Semaglutide, either subcutaneous or oral, has been reported to cause unwanted side effects, including, for example, nausea, constipation, diarrhea, vomiting, anxiety, darkened urine, headaches, swelling of facial parts, nightmares, abdominal pain, stomach pain, side pain radiating to the back, skin rashes, unusual tiredness, and / or unusual weakness. Importantly, these psychological and gastrointestinal side effects have been found to contribute to treatment discontinuation. Discontinuation of Semaglutide therapy has been shown to result in substantial weight regain and loss of the associated health benefits. Additionally, concerns have been raised regarding the effects of Semaglutide on body composition. Studies have indicated that up to 40%of the weight loss achieved with Semaglutide may be attributed to a reduction in lean body mass. There are also potential safety concerns regarding the impact of Semaglutide on pancreatic function. (Mark M Smits Front Endocrinol 2021, 12: 645563; John P H Wilding et al. N Engl J Med. 2021, 384 (11) : 989-1002; John et al. Diabetes Obes Metab 2022, 24 (8) : 1553-1564; and Matthew M. Clark Obesity (2021) 29, 662-671) .

[0005] FTO (fat mass and obesity-associated protein) is an enzyme that regulates energy homeostasis and fat mass. FTO is an α-ketoglutarate and iron (II) dependent nucleic acid demethylase, with N6-meA in mRNA as its preferred substrate. Inhibition of FTO leads to increased methylation can reduce food intake and body weight.

[0006] GLP-1 receptor agonists which directly target the GLP-1 receptor or insulin secretion pathways. There is a need to maintain or enhance the therapeutic effects of GLP-1 receptor agonists like Semaglutide or Tirzepatide for the management of obesity and related metabolic disorders. FTO inhibitors target the FTO enzyme to modulate gene expression and energy homeostasis. It’s possible to combine the two types of drugs to reduce and maintain body weight and / or body fat in a subject with or without diabetes.SUMMARY OF THE INVENTION

[0007] The inventors of the instant invention found that the combination of a GLP-1 receptor agonist and an FTO inhibitor has produced a synergistic effect on weight management, in particular preserving the muscle during weight loss and showing better efficacy in long-term weight management.

[0008] In one aspect, disclosed herein is a method for weight management in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a GLP-1 receptor agonist in combination with a therapeutically effective amount of an FTO inhibitor.

[0009] In one aspect, disclosed herein is a GLP-1 receptor agonist for use in weight management in a subject in need thereof, said GLP-1 receptor agonist is to be administered in combination with an FTO inhibitor.

[0010] In one aspect, disclosed herein is an FTO inhibitor for use in weight management in a subject in need thereof, said FTO inhibitor is to be administered in combination with a GLP-1 receptor agonist.

[0011] In one aspect, disclosed herein is a pharmaceutical combination comprising a GLP-1 receptor agonist and an FTO inhibitor for use in weight management in a subject in need thereof.

[0012] In one aspect, disclosed herein is a use of a GLP-1 receptor agonist in combination with an FTO inhibitor in the manufacture of a medicament for weight management in a subject in need thereof.

[0013] In one aspect, disclosed herein is a use of a GLP-1 receptor agonist in the manufacture of a medicant for weight management in a subject in need thereof, wherein said GLP-1 receptor agonist is to be administered in combination with an FTO inhibitor.

[0014] In one aspect, disclosed herein is a use of an FTO inhibitor in the manufacture of a medicament for weight management in a subject in need thereof, said FTO inhibitor is to be administered in combination with a GLP-1 receptor agonist.

[0015] In one aspect, disclosed herein is a use of a pharmaceutical combination comprising a GLP-1 receptor agonist and an FTO inhibitor in the manufacture of a medicament for weight management in a subject in need thereof.

[0016] In one aspect, disclosed herein is a method for treating or preventing overweight, obesity or an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease or ameliorating or reducing the pathology or severity of an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease in a subject in need thereof, said method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a GLP-1 receptor agonist in combination with a therapeutically effective amount of an FTO inhibitor.

[0017] In one aspect, disclosed herein is a GLP-1 receptor agonist for use in treating or preventing overweight, obesity or an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease or ameliorating or reducing the pathology or severity of an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease in a subject in need thereof, said GLP-1 receptor agonist is to be administered in combination with an FTO inhibitor.

[0018] In one aspect, disclosed herein is an FTO inhibitor for use in treating or preventing overweight, obesity or an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease or ameliorating or reducing the pathology or severity of an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease in a subject in need thereof, said FTO inhibitor is to be administered in combination with a GLP-1 receptor agonist.

[0019] In one aspect, disclosed herein is a pharmaceutical combination comprising a GLP-1 receptor agonist and an FTO inhibitor for use in treating or preventing overweight, obesity or an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease or ameliorating or reducing the pathology or severity of an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease in a subject in need thereof.

[0020] In one aspect, disclosed herein is a use of a GLP-1 receptor agonist in combination with an FTO inhibitor in the manufacture of a medicament for treating or preventing overweight, obesity or an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease or ameliorating or reducing the pathology or severity of an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease in a subject in need thereof.

[0021] In one aspect, disclosed herein is a use of a GLP-1 receptor agonist in the manufacture of a medicant for treating or preventing overweight, obesity or an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease or ameliorating or reducing the pathology or severity of an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease in a subject in need thereof, wherein said GLP-1 receptor agonist is to be administered in combination with an FTO inhibitor.

[0022] In one aspect, disclosed herein is a use of an FTO inhibitor in the manufacture of a medicament for treating or preventing overweight, obesity or an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease or ameliorating or reducing the pathology or severity of an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease in a subject in need thereof, said FTO inhibitor is to be administered in combination with a GLP-1 receptor agonist.

[0023] In one aspect, disclosed herein is a use of a pharmaceutical combination comprising a GLP-1 receptor agonist and an FTO inhibitor in the manufacture of a medicament for treating or preventing overweight, obesity or an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease or ameliorating or reducing the pathology or severity of an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease in a subject in need thereof.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0024] The following drawings are used to illustrate the invention, and shall not be construed as limiting the invention.

[0025] FIG. 1 shows the mean body weight loss and fat mass ratio of the combination of Compound 1 and Semaglutide as compared with Compound 1 or Semaglutide alone.

[0026] FIG. 2 shows the mean body weight loss and fat mass ratio of the combination of Compound 2 and Semaglutide as compared with Compound 2 or Semaglutide alone.

[0027] FIG. 3 shows the mean body weight loss and fat mass ratio of the sequential dosing of Semaglutide and Compound 2 as compared with Semaglutide alone.

[0028] FIG. 4 shows the mean body weight loss and fat mass ratio of the combination of Compound 3 and Semaglutide as compared with Compound 3 or Semaglutide alone.

[0029] FIG. 5 shows the mean body weight loss and fat mass ratio of the combination of Compound 3 and Tirzepatide as compared with Compound 3 or Tirzepatide alone.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0030] Hereinafter, the embodiments are further illustrated, covering all aspects disclosed herein. The instant application provides detailed descriptions of the some embodiments, encompassing the full scope of the invention as described.

[0031] GLP-1 receptor agonists

[0032] GLP-1 is a 30-amino-acid incretin hormone secreted by the L-cells of the intestine in response to food ingestion. GLP-1 has been shown to stimulate insulin secretion in a physiological and glucose-dependent manner, decrease glucagon secretion, inhibit gastric emptying, decrease appetite, and stimulate proliferation of beta-cells. In non-clinical experiments GLP-1 promotes continued beta-cell competence by stimulating transcription. In a healthy individual, GLP-1 plays an important role in regulating post-prandial blood glucose levels by stimulating glucose-dependent insulin secretion by the pancreas resulting in increased glucose absorption in the periphery tissues. GLP-1 also suppresses glucagon secretion, leading to reduced hepatic glucose output. In addition, GLP-1 delays gastric emptying and slows small bowel motility for delaying food absorption.

[0033] The term “GLP-1 receptor agonist” or “GLP1RA” refers to any compound, including peptides and non-peptide compounds, which binds to the human GLP-1 receptor and fully or partially activates the human GLP-1 receptor. In some embodiments, a GLP-1 receptor agonist binds to the human GLP-1 receptor only. In some embodiments, a GLP-1 receptor agonist binds to the human GLP-1 receptor while also modulates one or more additional biological targets or pathways, which aims to enhance therapeutic efficacy in the management of metabolic disorders such as type 2 diabetes and obesity. In some embodiments, a GLP-1 receptor agonist is meant to encompass the GLP-1 receptor agonist and any pharmaceutically acceptable salt, amide, or ester thereof. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is selected from one or more of the GLP-1 receptor agonists mentioned in WO93 / 19175, WO96 / 29342, WO98 / 08871, WO99 / 43707, WO99 / 43706, WO99 / 43341, WO99 / 43708, WO2005 / 027978, WO2005 / 058954, WO2005 / 058958, WO2006 / 005667, WO2006 / 037810, WO2006 / 037811, WO2006 / 097537, WO2006 / 097538, WO2008 / 023050, WO2009 / 030738, WO2009 / 030771 and WO2009 / 030774. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist includes, but not limited to, Semaglutide, Liraglutide, Albiglutide, Exenatide, Lixisenatide, Dulaglutide, Tirzepatide, Retatrutide, Mazdutide, Amycretin, Survodutide, Efinopegdutide, CagriSema, Ecnoglutide, VK2735, Dapiglutide, AMG133, or HRS9531. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonists are Semaglutide and Tirzepatide.

[0034] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is be administered once daily or once weekly. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered at any time in the day. In some embodiments, the administration of the GLP-1 receptor agonist is continued for at least about 48 weeks, such as at least about 1 year or 2 years or longer.

[0035] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered via parenteral administration. In some embodiments, parenteral administration is subcutaneous administration, for example subcutaneous injection. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is subcutaneously administered in an amount in the range of about 0.1 to about 5 mg per week, such as once daily or once weekly. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered via subcutaneous administration in an amount of 0.1-15 mg once weekly, such as about 1.0-4.5 mg, about 0.7-3.5 mg, about 0.7-5 mg, about 2.0-4.0 mg, about 2.0-7.0 mg, about 2.0-10 mg, about 2.0-15 mg, about 1.2-3.5 mg, about 1.8-3.2 mg, about 2.4-3.0 mg, 0.1 to 1.0 mg once weekly, or about 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 10 or 15 mg once weekly. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered via subcutaneous administration in an amount of 0.1-1 mg once daily, such as about 0.2-0.9 mg, about 0.4-0.9 mg, about 0.3-0.8 mg, about 0.4-0.7 mg, or about 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 or 1.0 mg once daily. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is Semaglutide. In some embodiments, Semaglutide is administered subcutaneously at a dose of 0.25 to 1.7 mg or 0.25 to 2.4 mg once weekly. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is Tirzepatide. In some embodiments, Tirzepatide is administered subcutaneously at a dose of 2.5 to 5 mg or 2.5 to 10 mg or 2.5 to 15 mg once weekly.

[0036] In some embodiments, The GLP-1 receptor agonist is administered orally, for example in the form of a solid oral dosage form. In some embodiments, the solid oral dosage form is selected from the group consisting of a tablet, a coated tablet, a sachet and a capsule (either hard or soft gelatine capsule) . In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered once daily via oral administration. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered via oral administration in an amount of about 3-45 mg, 10-40 mg, 15-35 mg, 7-44 mg, 12-43 mg, 18-42 mg per day. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered via oral administration in an amount of about 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0, 12.0, 13.0, 14.0, 15.0, 16.0, 17.0, 18.0, 19.0, 20.0, 21.0, 22.0, 23.0, 24.0, 25.0, 26.0, 27.0, 28.0, 29.0, 30.0, 31.0, 32.0, 33.0, 34.0, 35.0, 36.0, 37.0, 38.0, 39.0, 40.0, 41.0, 42.0, 43.0, 44.0, 45.0, 46.0, 47.0, 48.0, 49.0, or 50.0 mg per day. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is Semaglutide. In some embodiments, Semaglutide is orally administered at a dose of 3 mg to 7 mg or 3 mg to 14 mg once daily.

[0037] FTO Inhibitors

[0038] The term “FTO inhibitor” refers to any agent which may be a small molecule, an amino acid-based molecule, or a nucleic acid-based molecule, that inhibits the RNA demethylation activity of the FTO enzyme. In some embodiments, the FTO inhibitor is selected from the group consisting of Entacapone ( (2E) -2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -N, N-diethylprop-2-enamide) , Tolcapone, Entacapone analogs e.g., disclosed in WO2016 / 206573, WO 2024 / 022491 or unpublished PCT application PCT / CN2024 / 074634 and PCT / CN2024 / 074635, Meclofenamic acid, Mefenamic acid, Niflumic acid, Flufenamic acid, 2- (2-toluidino) benzoic acid (2TBA) , 2- (3-toluidino) benzoic acid (3TBA) , 4-chloro-2- [3- (trifluoromethyl) anilino] benzoic acid (CTB) , 5-hydroxydecanoate (5HD) , methyl 10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine-4-carboxylate (MDB) , clonixin, and 10-hydroxydecanoate (10HD) .

[0039] In some embodiments, the FTO inhibitor is selected from Entacapone, Tolcapone, (Z) -2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -3-hydroxy-N, N-bis (methyl-d3) acrylamide, (Z) -2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -3-hydroxy-N, N-dimethylacrylamide, (2Z) -N- [ (5-chloro-2-fluorophenyl) methyl] -2-cyano-3-hydroxy-3- (4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl) -N-methylprop-2-enamide, (Z) -N- (5-chloro-2-fluorobenzyl) -2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -3-hydroxy-N-methylacrylamide, (2Z) -2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -N, N-diethyl-3-hydroxyprop-2-enamide, (2Z) -2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -N-ethyl-3-hydroxy-N-methylprop-2-enamide, (2Z) -3- (4-chloro-1H-1, 2, 3-benzotriazol-6-yl) -2-cyano-3-hydroxy-N, N-dimethylprop-2-enamide or other FTO inhibitors listed in WO2016206573, WO2019129121, WO2024022491, PCT / CN2024 / 074634, PCT / CN2024 / 074635…

[0040] In some embodiments, the FTO inhibitor is administered at a dose of about 0.5-10, 0.5-5, 0.5-2.5, 0.5-1, 1-10, 1-5, 1-2.5, 2-10, or 2-5g / day or at a dose of about 5-150mg / kg / day, 5-75mg / kg / day, 5-30mg / kg / day, 5-10mg / kg / day, 10-150mg / kg / day, 10-75mg / kg / day, 10-30 mg / kg / day, 20-150mg / kg / day, or 20-50mg / kg / day.

[0041] In some embodiments, the FTO inhibitor can be administered by a variety of methods including, but not limited to, parenteral, topical, oral, or local administration, such as by aerosol or transdermally, for prophylactic and / or therapeutic treatment. In some embodiments, the FTO inhibitor is administered orally. In some embodiments, the FTO inhibitor is administered orally, for example in the form of a solid oral dosage form. In some embodiments, the solid oral dosage form is selected from the group consisting of a tablet, or a coated tablet.

[0042] In some embodiments, the FTO inhibitor is to be administered simultaneously, separately or sequentially with the GLP-1 receptor agonist.

[0043] In some embodiments, the FTO inhibitor is administered simultaneously with the GLP-1 receptor agonist. In some embodiments, the FTO inhibitor is administered separately with the GLP-1 receptor agonist.

[0044] In some embodiments, the FTO inhibitor is administered sequentially with the GLP-1 receptor agonist.

[0045] In some embodiments, the FTO inhibitor is administered once daily.

[0046] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered once daily, once weekly or once monthly.

[0047] In some embodiments, the FTO inhibitor and the GLP-1 receptor agonist are to be administered orally.

[0048] In some embodiments, the FTO inhibitor is to be administered orally, while the GLP-1 receptor agonist is to be administered subcutaneously.

[0049] Treatment Regimen

[0050] In some embodiments, the combination of a GLP-1 receptor agonist and an FTO inhibitor of the instant invention is effective in weight management. In some embodiments, the term “weight management” refers to the promotion of healthy weight loss and the promotion of healthy weight maintenance in a subject. In some embodiments, “weight management” is achieved by the reduction or prevention of accumulation of body fat. In some embodiments, “weight management” is achieved by the preservation of lean body mass.

[0051] In some embodiments, the combination of a GLP-1 receptor agonist and an FTO inhibitor of the instant invention is used to treat or prevent overweight, obesity or an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease or to ameliorate or reduce the pathology or severity of an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease.

[0052] In some embodiments, overweight refers to a condition where the subject has a body mass index (BMI) in the range of 25-30.

[0053] In some embodiments, obesity refers to a condition of body fat or adipose tissue that is obese or excessive in relation to lean body mass. In some embodiments, a subject with obesity has a BMI over than 30. In some embodiments, the subject is overweight or obese with or without diabetes.

[0054] The term “BMI” is a measure of body fat based on height and body weight of a subject and is calculated as BMI = (body weight in kilograms)  /  (height in meters) 2.

[0055] In some embodiments, an obesity related disease is selected from Type I or II diabetes, hyperglycemia, diabetic nephropathy, hyperlipemia, coronary heart disease, atherosclerosis, hypertension, cardiovascular or cerebrovascular diseases, or liver, kidney or thyroid diseases. In some embodiments, the subject with the obesity related disease is overweight or obese.

[0056] In some embodiments, the subject has a BMI of at least 25 kg / m2, such as at least 27 kg / m2, at least 30 kg / m2, at least 40 kg / m2, or between 30-50 kg / m2.

[0057] Definitions

[0058] As used in the present specification, the following terms and phrases are generally intended to have the meanings as set forth below, except to the extent that the context in which they are used indicates otherwise.

[0059] As used herein, including the appended claims, the singular forms of words such as “a, ” “an, ” and “the, ” include their corresponding plural references unless the context clearly dictates otherwise.

[0060] The term “or” is used to mean, and is used interchangeably with, the term “and / or” unless the context clearly dictates otherwise.

[0061] The term “about” in relation to a value or parameter refers to embodiments that focus on that specific value or parameter. In some embodiments, “about” encompasses the indicated amount with a tolerance of ±10%. In some embodiments, it may refer to ±5%or ±1%of the indicated amount. Additionally, the phrase “about X” includes a description of “X” itself.

[0062] Throughout this specification and the claims which follow, unless the context requires otherwise, the term “comprise, ” and variations such as “comprises” and “comprising” are intended to specify the presence of the features thereafter, but do not exclude the presence or addition of one or more other features.

[0063] The compounds of the instant application can be in the form of a pharmaceutically acceptable salt. The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids, including inorganic bases or acids and organic bases or acids.

[0064] “Deuterated analogs” of compounds disclosed herein are also encompassed, in which from 1 to n hydrogens attached to a carbon atom is / are replaced by deuterium, in which n is the number of hydrogens in the molecule. Such compounds may exhibit increased resistance to metabolism and thus be useful for increasing the half-life of any compound of interest when administered to a mammal, e.g. a human. Such compounds are synthesized by means well known in the art, for example by employing starting materials in which one or more hydrogens have been replaced by deuterium.

[0065] The terms “therapeutically effective amount” and “effective amount” are used interchangeably and refer to an amount of a compound that is sufficient to effect treatment as defined below, when administered to a patient (e.g., a human) in need of such treatment in one or more doses. The therapeutically effective amount will vary depending upon the patient, the disease being treated, the weight and / or age of the patient, the severity of the disease, or the manner of administration as determined by a qualified prescriber or care giver.

[0066] The terms “combination” , “pharmaceutical combination” , “pharmaceutical combination product” are used interchangeably and refer to a therapeutic formulation that includes two or more active ingredients, which can be combined in a single dosage form or packaged together but may not necessarily be mixed at a molecular level. In some embodiments, each active ingredient may be formulated with a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutically acceptable carrier includes excipients or agents such as solvents, diluents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents and the like that are not deleterious to the disclosed compound or use thereof.

[0067] The term “subject” includes humans and mammals (e.g., mice, rats, pigs, cats, dogs, monkey and horses) . In some embodiments, subjects are mammals, particularly humans. In some embodiments, the subject is human, such as an adult human or a paediatric human including infants, children, and adolescents.

[0068] The term “simultaneous administration” refers to the administration of the FTO inhibitor and the GLP-1 receptor agonist by the same route and at the same time or at substantially the same time.

[0069] The term “separate administration” refers to the administration of the FTO inhibitor and the GLP-1 receptor agonist at the same time or at substantially the same time by different routes.

[0070] The term “sequential administration” refers to the administration of the FTO inhibitor and the GLP-1 receptor agonist at different times, the administration route being identical or different.

[0071] Examples

[0072] Example 1: DIO (diet-induced obese) male C57 / Bl6 mice, with an average weight of 55 g, were used in the study. The animals were individually housed under a 12-hour light / dark cycle with ad libitum access to food and water. After a one-week acclimation period to the facility, mice were randomized into 6 treatment groups, with 5 mice per group, based on body weight:

[0073] - Group 1) : Vehicle;

[0074] - Group 2) : Semaglutide (3 nmol / kg, Q3D) ;

[0075] - Group 3) : Compound 1 (300 mg / kg of body weight blended in with food) ;

[0076] - Group 4) : Combination of Compound 1 with Semaglutide (300 mg / kg of body weight blended in with food and 3 nmol / kg, Q3D, respectively) ;

[0077] - Group 5) : Compound 1 (600 mg / kg of body weight blended in with food) ; and

[0078] - Group 6) : combination of Compound 1 with Semaglutide (600 mg / kg of body weight blended in with food and 3 nmol / kg, Q3D, respectively) .

[0079] In Group 2, Group 4 and Group 6, Semaglutide was added from Day3. In Group 3, Group 4, Group 5 and Group 6, Compound 1 was added from Day1. Body mass and food intake amount were measured daily. Body composition (fat mass and lean mass) was measured using an EchoMRI-100H analyzer according to the manufacturer’s instruction at the end of the study.

[0080] The results in FIG. 1A show that the mean body weight loss of the combo treatment groups (Group 4, Group 6) is more than Compound 1 or Semaglutide treatment alone (Group 2, Group 3, Group 5) after 30 days treatment. Compared to the vehicle Group 1, Group 2 showed a decrease of 6.79%, Group 3 exhibited a decrease of 3.31%, and the corresponding combined group, Group 4, demonstrated a reduction of 12.23%, which is greater than the sum of the individual decreases; relative to vehicle Group 1, Group 2 showed a decrease of 6.79%, Group 5 exhibited a decrease of 11.56%, and the corresponding combined group, Group 6, demonstrated a reduction of 24.48%, which is greater than the sum of the individual decreases. The results indicate that the combo treatment groups can lead to better efficacy in weight loss.

[0081] The results in FIG. 1B show that fat mass ratio of the combo treatment groups (Group 4, Group 6) is lower than Compound 1 or Semaglutide treatment alone (Group 2, Group 3, Group 5) , while the lean mass ratio of the combo treatment groups (Group 4, Group 6) is higher than Compound 1 or Semaglutide treatment alone (Group 2, Group 3, Group 5) . The results indicate that the combo treatment groups can preserve the muscle during weight loss.

[0082] In Example 1, Compound 1 is (2E) -2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -N, N-diethylprop-2-enamide, i.e., Entacapone.

[0083] Example 2: DIO male C57 / Bl6 mice, with an average weight of 50 g, were used in the study. The animals were individually housed under a 12-hour light / dark cycle with ad libitum access to food and water. After a one-week acclimation period to the facility, the mice underwent intragastric administration until their weight stabilized. Subsequently, the mice were randomized into treatment groups (n=6 / group) based on body weight:

[0084] - Group 1) : Vehicle;

[0085] - Group 2) : Semaglutide (3 nmol / kg, Q3D) ;

[0086] - Group 3) : Compound 2 (75 mg / kg, BID) ;

[0087] - Group 4) : combination of Compound 2 with Semaglutide (75 mg / kg, BID and 3 nmol / kg, Q3D, respectively) .

[0088] Body mass and food intake amount were measured daily. Body composition (fat mass and lean mass) was measured using an EchoMRI-100H analyzer according to the manufacturer’s instruction at the end of the study.

[0089] The results in FIG. 2A show that the mean body weight loss of the combo treatment group (Group 4) is more than Compound 2 or Semaglutide treatment alone (Group 2, Group 3) after 45 days treatment. Compared to the vehicle Group 1, Group 2 demonstrated a reduction of 6.9%, Group 3 exhibited a decrease of 4.16%, and the corresponding combined group, Group 4, showed a significant decrease of 15.12%, which is greater than the sum of the reductions observed in Groups 2 and 3. The results indicate that the combo treatment group can lead to better efficacy in weight loss.

[0090] The results in FIG. 2B show that fat mass ratio of the combo treatment group (Group 4) is lower than Compound 2 or Semaglutide treatment alone (Group 2, Group 3) , while the lean mass ratio of the combo treatment group (Group 4) is higher than Compound 2 or Semaglutide treatment alone (Group 2, Group 3) .The results indicate that the combo treatment group can preserve the muscle during weight loss.

[0091] In Example 2, Compound 2 is (Z) -2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -3-hydroxy-N, N-bis(methyl-d3) acrylamide, which can be found in PCT / CN2024 / 074635.

[0092] Example 3: DIO male C57 / Bl6 mice, with an average weight of 50 g, were used in the study. The animals were individually housed under a 12-hour light / dark cycle with ad libitum access to food and water. After a one-week acclimation period to the facility, mice were randomized into two groups, with 6 mice per group, based on body weight. Both groups were treated by subcutaneous injection with Semaglutide (7 nmol / kg, QD) for 15 days. Subsequently, one group continued receiving Semaglutide, while the other group was switched to Compound 2 (300 mg / kg, BID) .

[0093] - Group 1) : treated with Semaglutide (7 nmol / kg, QD) from day 1 to day 63;

[0094] - Group 2) : treated with Semaglutide (7 nmol / kg, QD) from day 1 to day 15 and then switched to Compound 2 (300 mg / kg, BID) until day 63;

[0095] Body mass and food intake amount were measured daily. Body composition (fat mass and lean mass) was measured using an EchoMRI-100H analyzer according to the manufacturer’s instruction at the end of the study.

[0096] The results in FIG. 3A show that the mean body weight loss of the switched treatment group (Group 2) is more than Semaglutide treatment alone (Group 1) after 63 days treatment. Semaglutide treatment from day1 to day15 caused 17%body weight loss. After that, Semaglutide treatment alone Group1 gradually rebounded but the switched treatment group (Group 2) maintained body weight loss, demonstrating a reduction of 15.74%which is greater than the reductions observed in Group 1 at the end of the study. The results indicate that the sequential treatment of GLP1RA and FTOi can lead to better efficacy in long-term weight management.

[0097] The results in FIG. 3B show that fat mass ratio of the switched treatment group (Group 2) is lower than Semaglutide treatment alone (Group 1) , while the lean mass ratio of the switched treatment group (Group 2) is higher than Semaglutide treatment alone (Group 1) . The results indicate that the sequential treatment of GLP1RA and FTOi can preserve the muscle during weight loss.

[0098] In Example 3, Compound 2 is (Z) -2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -3-hydroxy-N, N-bis(methyl-d3) acrylamide, which can be found in PCT / CN2024 / 074635.

[0099] Example 4: DIO male C57 / Bl6 mice, with an average weight of 54 g, were used in the study. The animals were individually housed under a 12-hour light / dark cycle with ad libitum access to food and water. After a one-week acclimation period to the facility, the mice underwent intragastric administration until their weight stabilized. Subsequently, the mice were randomized into treatment groups (n=3 / group) based on body weight:

[0100] - Group 1) : Vehicle;

[0101] - Group 2) : Compound 3 (100 mg / kg, BID) ;

[0102] - Group 3) : Semaglutide (10 nmol / kg, QD) ;

[0103] - Group 4) : combination of Compound 3 with Semaglutide (25 mg / kg, BID and 10 nmol / kg, QD, respectively ) ;

[0104] - Group 5) : combination of Compound 3 with Semaglutide (50 mg / kg, BID and 10 nmol / kg, QD, respectively ) ;

[0105] - Group 6) : combination of Compound 3 with Semaglutide (100 mg / kg, BID and 10 nmol / kg, QD, respectively ) .

[0106] Body mass and food intake amount were measured daily. Body composition (fat mass and lean mass) was measured using an EchoMRI-100H analyzer according to the manufacturer’s instruction at the end of the study.

[0107] The results in FIG. 4A show that the mean body weight loss of the combination treatment groups (Group 4, Group5, Group6) is more than Compound 3 or Semaglutide treatment alone (Group 2, Group 3) after 21 days treatment. Compared to the vehicle Group 1, Group 2 demonstrated a reduction of 5.47%, Group 3 exhibited a decrease of 19.07%, and the corresponding combination treatment groups showed even more significant decreases: Group 4 showed a decrease of 25.51%, Group 5 showed a decrease of 30.66%, and Group 6 showed a decrease of 31.46%. All three combination groups exhibited greater reductions than the sum of the reductions observed in Groups 2 and 3. These results indicate that the combination treatment groups can lead to better efficacy in weight loss.

[0108] The results in FIG. 4B show that fat mass ratio of the combination treatment groups (Group 4, Group5, Group6) is lower than Compound 3 or Semaglutide treatment alone (Group 2, Group 3) , while the lean mass ratio of the combination treatment groups (Group 4, Group5, Group6) is higher than Compound 3 or Semaglutide treatment alone (Group 2, Group 3) . The results indicate that the combination treatment groups can preserve the muscle during weight loss.

[0109] In Example 4, Compound 3 is (Z) -2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -3-hydroxy-N, N-dimethylacrylamide, which can be found in WO2024022491.

[0110] Example 5: DIO male C57 / Bl6 mice, with an average weight of 48 g, were used in the study. The animals were individually housed under a 12-hour light / dark cycle with ad libitum access to food and water. After a one-week acclimation period to the facility, the mice underwent intragastric administration until their weight stabilized. Subsequently, the mice were randomized into treatment groups (n=5 / group) based on body weight:

[0111] -Group 1) : Vehicle;

[0112] -Group 2) : Tirzepatide (5 nmol / kg, QD) ;

[0113] -Group 3) : Compound 3 (100 mg / kg, BID) ;

[0114] -Group 4) : combination of Compound 3 with Tirzepatide (100 mg / kg, BID and 5 nmol / kg, QD, respectively) .

[0115] Body mass and food intake amount were measured daily. Body composition (fat mass and lean mass) was measured using an EchoMRI-100H analyzer according to the manufacturer’s instruction at the end of the study.

[0116] The results in FIG. 5A show that the mean body weight loss of the combo treatment group (Group 4) is more than Tirzepatide or Compound 3 treatment alone (Group 2, Group 3) after 63 days treatment. Compared to the vehicle Group 1, Group 2 demonstrated a reduction of 22.99%, Group 3 exhibited a decrease of 4.13%, and the corresponding combined group, Group 4, showed a significant decrease of 37.16%, which is greater than the sum of the reductions observed in Groups 2 and 3. The results indicate that the combo treatment group can lead to better efficacy in weight loss.

[0117] The results in FIG. 5B show that fat mass ratio of the combo treatment group (Group 4) is lower than Tirzepatide or Compound 3 treatment alone (Group 2, Group 3) , while the lean mass ratio of the combo treatment group (Group 4) is higher than Tirzepatide or Compound 3 treatment alone (Group 2, Group 3) . The results indicate combo treatment group can preserve the muscle during weight loss.

[0118] In Example 5, Compound 3 is (Z) -2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -3-hydroxy-N, N-dimethylacrylamide, which can be found in WO2024022491.

[0119] Conclusion: GLP-1 receptor agonists which directly target the GLP-1 receptor or insulin secretion pathways, FTO inhibitors target the FTO enzyme to modulate gene expression and energy homeostasis. The different, but complementary mechanisms of action between GLP-1 receptor agonists and FTO inhibitors has made it possible to combine the two types of drugs to reduce and maintain body weight and / or body fat in a subject with or without diabetes. The combination of a GLP-1 receptor agonist (Semaglutide or Tirzepatide) and an FTO inhibitor (Compound 1, 2 or 3) has been found to have a synergistic effect on weight management. Although the chemical structures of Compound 1, Compound 2 and Compound 3 are different, they all showed synergistic effect with GLP1RA as they are all FTO inhibitors. The GLP-1 receptor agonist helps control appetite and glucose levels, while the FTO inhibitor targets the underlying genetic and metabolic factors that contribute to obesity. This dual-targeted approach may be effective in reducing fat while preserving the muscle during weight loss and showing better efficacy in weight management, even in long-term weight management.

Claims

1.A method for weight management in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a GLP-1 receptor agonist in combination with a therapeutically effective amount of an FTO inhibitor.2.A method for treating or preventing overweight, obesity or an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease or ameliorating or reducing the pathology or severity of an obesity related disease or a symptom of an obesity related disease in a subject in need thereof, said method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a GLP-1 receptor agonist in combination with a therapeutically effective amount of an FTO inhibitor.3.The method of claim 1 or 2, wherein the GLP-1 receptor agonist is Semaglutide, Liraglutide, Albiglutide, Exenatide, Lixisenatide, Dulaglutide, Tirzepatide, Retatrutide, Mazdutide, Amycretin, Survodutide, Efinopegdutide, CagriSema, Ecnoglutide, VK2735, Dapiglutide, AMG133, orHRS9531or a pharmaceutically acceptable salt thereof.4.The method of any one of claims 1 to 3, wherein the GLP-1 receptor agonist is subcutaneously administered in an amount in the range of about 0.1 to about 15 mg per week.5.The method of claim 4, wherein the GLP-1 receptor agonist is administered via subcutaneous administration in an amount of 0.1-15 mg once weekly, or the GLP-1 receptor agonist is administered via subcutaneous administration in an amount of 0.1-1 mg once daily, or the GLP-1 receptor agonist is administered via oral administration in an amount of about 3-45 mg.6.The method of claim 4, wherein Semaglutide is administered subcutaneously at a dose of 0.25 to 1.7 mg or 0.25 to 2.4 mg once weekly, Tirzepatide is administered subcutaneously at a dose of 2.5 to 5 mg or 2.5 to 10 mg or 2.5 to 15 mg once weekly or Semaglutide is orally administered at a dose of 3 mg to 7 mg or 3 mg to 14 mg once daily.7.The method of any one of claims 1-6, wherein the FTO inhibitor is Entacapone, Tolcapone, orEntacapone analogs or a pharmaceutically acceptable salt thereof.8.The method of claim 7, wherein the Entacapone analog is selected from (Z) -2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -3-hydroxy-N, N-bis (methyl-d3) acrylamide, or (Z) -2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -3-hydroxy-N, N-dimethylacrylamide, (2Z) -N- [ (5-chloro-2-fluorophenyl) methyl] -2-cyano-3-hydroxy-3- (4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl) -N-methylprop-2-enamide, (Z) -N- (5-chloro-2-fluorobenzyl) -2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -3-hydroxy-N-methylacrylamide, (2Z) -2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -N, N-diethyl-3-hydroxyprop-2-enamide, (2Z) -2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -N-ethyl-3-hydroxy-N-methylprop-2-enamide, (2Z) -3- (4-chloro-1H-1, 2, 3-benzotriazol-6-yl) -2-cyano-3-hydroxy-N, N-dimethylprop-2-enamide or other FTO inhibitors listed in WO2016206573, WO2019129121, WO2024022491, PCT / CN2024 / 074634, PCT / CN2024 / 074635.9.The method of any one of claims 7 to 8, wherein the FTO inhibitor is administered at a dose of about 0.5-10, 0.5-5, 0.5-2.5, 0.5-1, 1-10, 1-5, 1-2.5, 2-10, or 2-5g / day or at a dose of about 5-150mg / kg / day, 5-75mg / kg / day, 5-30mg / kg / day, 5-10mg / kg / day, 10-150mg / kg / day, 10-75mg / kg / day, 10-30 mg / kg / day, 20-150mg / kg / day, or 20-50mg / kg / day.10.The method of claim 9, wherein the FTO inhibitor is administered orally.11.The method of any one of claims 1 to 10, wherein the FTO inhibitor is to be administered simultaneously, separately or sequentially with the GLP-1 receptor agonist.12.The method of any one of claims 1-11, wherein the FTO inhibitor is administered once daily, and the GLP-1 receptor agonist is administered once daily, once weekly or once monthly.13.The method of claim 1 or 2, wherein the FTO inhibitor and the GLP-1 receptor agonist are to be administered orally.14.The method of claim 1 or 2, wherein the FTO inhibitor is to be administered orally, while the GLP-1 receptor agonist is to be administered subcutaneously.15.The method of claim 1, wherein the weight management is achieved by the reduction or prevention of accumulation of body fat.16.The method of claim 1, wherein the weight management is achieved by the preservation of lean body mass.17.The method of claim 1 or 2, wherein the subject to be administered has a BMI of at least 25 kg / m2, such as at least 27 kg / m2, at least 30 kg / m2, at least 40 kg / m2, or between 30-50 kg / m2.18.The method of claim 1 or 2, wherein the subject to be administered is overweight or obese with or without diabetes.19.The method of claim 2, wherein the subject with the obesity related disease is overweight or obese.20.The method of claim 2, wherein the obesity related disease is selected from Type I or II diabetes, hyperglycemia, diabetic nephropathy, hyperlipemia, coronary heart disease, atherosclerosis, hypertension, cardiovascular or cerebrovascular diseases, or liver, kidney or thyroid diseases.

Images