Cyclin dependent kinase 12 (CDK12) small molecules inhibitors

Abstract

Provided herein are compounds, compositions, and methods for modulating or inhibiting CDK12. Methods of making and using the compounds and compositions are also provided.

Description

CYCLIN DEPENDENT KINASE 12 (CDK12) SMALL MOLECULES INHIBITORSCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0001] This application claims the benefit of U.S. Provisional Application No. 63 / 724,060 filed November 22, 2024, and PCT International Application No. PCT / CN2024 / 129042 filed October 31, 2024, the contents of each are incorporated herein by reference in their entirety.BACKGROUND

[0002] Cyclin dependent kinases (CDKs) are a large family of kinases that regulate various cellular processes. CDKs may require binding of specific cyclin proteins for their functionality, for example, cyclin dependent kinase 12 (CDK12) requires the binding of cyclin K in the cyclin binding domain for CDK12 activation. When cyclin K is bound to CDK12, CDK12 can phosphorylate the serine 2 heptapeptide repeat on the C-terminal domain of RPB-1 (ribosomal subunit of RNA polymerase II) . CDK12 plays a role regulating transcription elongation and splicing and terminating pre-mRNA transcripts. Inhibition of CDK12 can impact the expression of multiple genes.SUMMARY

[0003] Described herein are compounds of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, Ring A is phenyl or 5-7 membered heterocycle; Y is CRY or N; RY is selected from hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, and C1-C6heteroalkyl; R1 is halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=NRb) Ra, -C (=NRb) NRcRd, -NRbC (=NRc) RcRd, -NRbC (=NRb) Ra, -NRbS (=O) NRcRd, -NRbS (=O) Ra, -NRbS (=O) (=NRb) Ra, -NRbS (=O) 2NRcRd, -OS (=O) (=NRb) Ra, -OS (=O) 2Ra, -OP (=O) (ORa) (ORb) , -P (=O) (ORb) (ORb) , -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a; R2 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -aryl, -O-aryl, - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl, or -O-heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R2a; or R1 and R2 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a; R3 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -aryl, -O-aryl, - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl, or -O-heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R2a; R4 is selected from hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, and cycloalkyl; R5 is each independently selected from halogen, OH, oxo, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, and C1-C6heteroalkyl; n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8; each R6 is independently oxo, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, -CN, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbS (=O) 2Ra, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, or -S (=O) (=NR6N) R6S; or R6 taken together with a nitrogen of ring A to form an amine oxide; R6S is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; R6N is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -C (=O) R6X, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; R6X is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; z is 0, 1, 2, or 3; R7 is each independently halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=NRb) Ra, -C (=NRb) NRcRd, -NRbC (=NRc) RcRd, -NRbC (=NRb) Ra, -NRbS (=O) NRcRd, -NRbS (=O) Ra, -NRbS (=O) (=NRb) Ra, -NRbS (=O) 2NRcRd, -OS (=O) (=NRb) Ra, -OS (=O) 2Ra, -OP (=O) (ORa) (ORb) , -P (=O) (ORb) (ORb) , -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; m is 0, 1, 2, 3, 4, or 5; each R1a is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NRcRd, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each R2a is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NRcRd, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; and each R is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, C3-6cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl.

[0004] Further described herein are compounds of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein, R1 is halogen, CN, NO2, OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=NRb) Ra, -C (=NRb) NRcRd, -NRbC (=NRc) RcRd, -NRbC (=NRb) Ra, -NRbS (=O) NRcRd, -NRbS (=O) Ra, -NRbS (=O) (=NRb) Ra, -NRbS (=O) 2NRcRd, -OS (=O) (=NRb) Ra, -OS (=O) 2Ra, -OP (=O) (ORa) (ORb) , -P (=O) (ORb) (ORb) , -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl independently optionally substituted with one or more R1a; R2 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -aryl, -O-aryl, - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl, or -O-heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R2a; or R1 and R2 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a; R3 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -aryl, -O-aryl, - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl, or -O-heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R2a; R4 is selected from hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, and cycloalkyl; R5 is each independently selected from halogen, OH, oxo, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, and C1-C6heteroalkyl; n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8; R6 is -S (=O) (=NR6N) R6S; R6S is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; R6N is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -C (=O) R6X, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; R6X is C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; R7 is each independently halogen, CN, NO2, -OH, oxo, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=NRb) Ra, -C (=NRb) NRcRd, -NRbC (=NRc) RcRd, -NRbC (=NRb) Ra, -NRbS (=O) NRcRd, -NRbS (=O) Ra, -NRbS (=O) (=NRb) Ra, -NRbS (=O) 2NRcRd, -OS (=O) (=NRb) Ra, -OS (=O) 2Ra, -OP (=O) (ORa) (ORb) , -P (=O) (ORb) (ORb) , -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; m is 0, 1, 2, 3, 4, or 5; each R1a is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NRcRd, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each R2a is independently halogen, -CN, -OH, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NRcRd, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; and each R is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl, C3-C6cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl.

[0005] In one aspect, described herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0006] In one aspect, described herein are methods of modulating cyclin dependent kinase 12 (CDK12) activity in a subject comprising administering a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition described herein.

[0007] In one aspect, described herein are methods of treating a disease or condition in a subject, comprising administering a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition described herein. In some embodiments, the disease or condition is a cancer. In some embodiments, the cancer is a bladder cancer, a bone cancer, a brain cancer (e.g., glioblastoma) , a breast cancer, an esophageal cancer, an endometrial cancer, a gastrointestinal cancer (e.g., a gastric cancer) , a hematologic cancer, a liver cancer, a lung cancer (e.g., small cell lung cancer (SCLC) ) , a neuroblastoma, an ovarian cancer (e.g., a high grade serous ovarian cancer) , a pancreatic cancer (e.g., pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) ) , a prostate cancer, a sarcoma (e.g., Ewing’s sarcoma) , a uterine cancer, a kidney cancer, a testicular cancer, or a colorectal cancer.

[0008] In one aspect, described herein are methods of selectively inhibiting cyclin dependent kinase 12 (CDK12) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein an IC50 ratio of IC50 CDK12: IC50 CDK4 of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is at most 0.5, as determined by 1 mM adenosine triphosphate (ATP) enzyme activity inhibition assay.

[0009] In one aspect, described herein are methods of selectively inhibiting cyclin dependent kinase 12 (CDK12) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein an IC50 ratio of IC50 CDK12: IC50 CDK6 of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is at most 0.5, as determined by 1 mM adenosine triphosphate (ATP) enzyme activity inhibition assay.

[0010] In one aspect, described herein are methods of selectively inhibiting cyclin dependent kinase 12 (CDK12) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein an IC50 ratio of IC50 CDK12: IC50 CDK1 of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is at most 0.5, as determined by 1 mM adenosine triphosphate (ATP) enzyme activity inhibition assay.

[0011] In one aspect, described herein are methods of selectively inhibiting cyclin dependent kinase 12 (CDK12) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein an IC50 ratio of IC50 CDK12: IC50 CDK2 of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is at most 0.5, as determined by 1 mM adenosine triphosphate (ATP) enzyme activity inhibition assay.

[0012] In one aspect, described herein are methods of selectively inhibiting cyclin dependent kinase 12 (CDK12) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein an IC50 ratio of IC50 CDK12: IC50 CDK7 of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is at most 0.5, as determined by 1 mM adenosine triphosphate (ATP) enzyme activity inhibition assay.

[0013] In one aspect, described herein are methods of selectively inhibiting cyclin dependent kinase 12 (CDK12) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein an IC50 ratio of IC50 CDK12: IC50 CDK9 of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is at most 0.5, as determined by 1 mM adenosine triphosphate (ATP) enzyme activity inhibition assay.

[0014] In one aspect, described herein are methods of selectively inhibiting cyclin dependent kinase 12 (CDK12) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein an IC50 ratio of IC50 CDK12: IC50 CDK13 of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is at most 0.5, as determined by 1 mM adenosine triphosphate (ATP) enzyme activity inhibition assay.

[0015] In some embodiments, compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibit human Ether-a-go-go Related Gene (hERG) at most about 50%as determined at 10 μM by using a manual patch-clamp system. In some embodiments, compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises a glutathione stability half-life of at least about 3 hours. INCORPORATION BY REFERENCE

[0016] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.DETAILED DESCRIPTION

[0017] Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs. Although methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the present disclosure, suitable methods, and materials are described below. Definitions

[0018] Any open valency appearing on a carbon, oxygen, sulfur or nitrogen atom in the structures herein indicates the presence of a hydrogen, unless indicated otherwise.

[0019] The definitions described herein apply irrespective of whether the terms in question appear alone or in combination. It is contemplated that the definitions described herein can be appended to form chemically relevant combinations, such as e.g., “heterocycloalkylaryl, ” “haloalkylheteroaryl, ” “arylalkylheterocycloalkyl, ” or “alkoxyalkyl. ” The last member of the combination is the radical which is binding to the rest of the molecule. The other members of the combination are attached to the binding radical in reversed order in respect of the literal sequence, e.g., the combination arylalkylheterocycloalkyl refers to a heterocycloalkyl–radical which is substituted by an alkyl which is substituted by an aryl.

[0020] When indicating the number of substituents, the term “one or more” refers to the range from one substituent to the highest possible number of substitutions, i.e., replacement of one hydrogen up to replacement of all hydrogens by substituents.

[0021] The term “optional” or “optionally” denotes that a subsequently described event or circumstance can but need not occur, and that the description includes instances where the event or circumstance occurs and instances in which it does not.

[0022] The term “substituent” denotes an atom or a group of atoms replacing a hydrogen atom on the parent molecule.

[0023] The term “substituted” denotes that a specified group bears one or more substituents. Where any group can carry multiple substituents and a variety of possible substituents is provided, the substituents are independently selected and need not to be the same. The term “unsubstituted” means that the specified group bears no substituents. The term “optionally substituted” means that the specified group is unsubstituted or substituted by one or more substituents, independently chosen from the group of possible substituents. When indicating the number of substituents, the term “one or more” means from one substituent to the highest possible number of substitutions, i.e., replacement of one hydrogen up to replacement of all hydrogens by substituents.

[0024] As used herein, C1–Cx includes C1–C2, C1–C3. . . C1–Cx. By way of example only, a group designated as “C1–C4” indicates that there are one to four carbon atoms in the moiety, i.e. groups containing 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms or 4 carbon atoms. Thus, by way of example only, “C1–C4 alkyl” indicates that there are one to four carbon atoms in the alkyl group, i.e., the alkyl group is selected from among methyl, ethyl, propyl, iso–propyl, n–butyl, iso–butyl, sec–butyl, and t–butyl.

[0025] The term “oxo” refers to the =O substituent.

[0026] “Carboxyl” refers to -COOH.

[0027] “Cyano” refers to -CN.

[0028] The term “thioxo” refers to the =S substituent.

[0029] The term “halo, ” “halogen, ” and “halide” are used interchangeably herein and denote fluoro, chloro, bromo, or iodo.

[0030] The term “alkyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical, having from one to twenty carbon atoms, and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. An alkyl comprising up to 10 carbon atoms is referred to as a C1–C10 alkyl, likewise, for example, an alkyl comprising up to 6 carbon atoms is a C1–C6 alkyl. Alkyls (and other moieties defined herein) comprising other numbers of carbon atoms are represented similarly. Alkyl groups include, but are not limited to, C1–C10 alkyl, C1–C9 alkyl, C1–C8 alkyl, C1–C7 alkyl, C1–C6 alkyl, C1–C5 alkyl, C1–C4 alkyl, C1–C3 alkyl, C1–C2 alkyl, C2–C8 alkyl, C3–C8 alkyl and C4–C8 alkyl. Representative alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n–propyl, 1–methylethyl (i–propyl) , n–butyl, i–butyl, s–butyl, n–pentyl, 1, 1–dimethylethyl (t–butyl) , 3–methylhexyl, 2–methylhexyl, 1–ethyl–propyl, and the like. In some embodiments, the alkyl is methyl or ethyl. In some embodiments, the alkyl is –CH (CH3) 2 or –C (CH3) 3. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted as described below. “Alkylene” or “alkylene chain” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain linking the rest of the molecule to a radical group. In some embodiments, the alkylene is –CH2–, –CH2CH2–, or –CH2CH2CH2–. In some embodiments, the alkylene is –CH2–. In some embodiments, the alkylene is –CH2CH2–. In some embodiments, the alkylene is –CH2CH2CH2–.

[0031] The term “alkoxy” refers to a radical of the formula –ORZ where RZ is an alkyl radical as defined. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted as described below. Representative alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy. In some embodiments, the alkoxy is methoxy. In some embodiments, the alkoxy is ethoxy.

[0032] The term “alkylamino” refers to a radical of the formula –NHRZ or –NRZRZ where each RZ is, independently, an alkyl radical as defined above. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylamino group may be optionally substituted as described below.

[0033] The term “alkenyl” refers to a type of alkyl group in which at least one carbon–carbon double bond is present. In one embodiment, an alkenyl group has the formula –C (RZ) =C (RZ) 2, wherein RZ refers to the remaining portions of the alkenyl group, which may be the same or different. In some embodiments, RZ is H or an alkyl. In some embodiments, an alkenyl is selected from ethenyl (i.e., vinyl) , propenyl (i.e., allyl) , butenyl, pentenyl, pentadienyl, and the like. Non–limiting examples of an alkenyl group include –CH=CH2, –C (CH3) =CH2, –CH=CHCH3, –C (CH3) =CHCH3, and –CH2CH=CH2.

[0034] The term “alkynyl” refers to a type of alkyl group in which at least one carbon–carbon triple bond is present. In one embodiment, an alkenyl group has the formula –C≡C–RZ, wherein RZ refers to the remaining portions of the alkynyl group. In some embodiments, RZ is H or an alkyl. In some embodiments, an alkynyl is selected from ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, and the like. Non–limiting examples of an alkynyl group include –C≡CH, –C≡CCH3 –C≡CCH2CH3, –CH2C≡CH.

[0035] The term “aromatic” refers to a planar ring having a delocalized π–electron system containing 4n+2 π electrons, where n is an integer. Aromatics can be optionally substituted. The term “aromatic” includes both aryl groups (e.g., phenyl, naphthalenyl) and heteroaryl groups (e.g., pyridinyl, furanyl, quinolinyl) .

[0036] The term “aryl” refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising at least one aromatic ring wherein each of the atoms forming the ring is a carbon atom. Aryl groups can be optionally substituted. Examples of aryl groups include, but are not limited to phenyl, and naphthyl. In some embodiments, the aryl is phenyl. Depending on the structure, an aryl group can be a monoradical or a diradical (i.e., an arylene group) . Unless stated otherwise specifically in the specification, the term “aryl” or the prefix “ar–” (such as in “aralkyl” ) is meant to include aryl radicals that are optionally substituted. In some embodiments, an aryl group is partially reduced to form a cycloalkyl group defined herein. In some embodiments, an aryl group is fully reduced to form a cycloalkyl group defined herein.

[0037] The term “haloalkyl” denotes an alkyl group wherein at least one of the hydrogen atoms of the alkyl group has been replaced by same or different halogen atoms, particularly fluoro atoms. Examples of haloalkyl include monofluoro–, difluoro–or trifluoro–methyl, –ethyl or –propyl, for example, 3, 3, 3–trifluoropropyl, 2–fluoroethyl, 2, 2, 2–trifluoroethyl, fluoromethyl, or trifluoromethyl. The term “perhaloalkyl” denotes an alkyl group where all hydrogen atoms of the alkyl group have been replaced by the same or different halogen atoms. Exemplary haloalkyl groups further include trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2–trifluoroethyl, 1, 2–difluoroethyl, 3–bromo–2–fluoropropyl, 1, 2–dibromoethyl, and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, a haloalkyl group may be optionally substituted.

[0038] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0039] “Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0040] The term “haloalkoxy” denotes an alkoxy group wherein at least one of the hydrogen atoms of the alkoxy group has been replaced by same or different halogen atoms, particularly fluoro atoms. Examples of haloalkoxyl include monofluoro–, difluoro–or trifluoro–methoxy, –ethoxy or –propoxy, for example, 3, 3, 3–trifluoropropoxy, 2–fluoroethoxy, 2, 2, 2–trifluoroethoxy, fluoromethoxy, or trifluoromethoxy. The term “perhaloalkoxy” denotes an alkoxy group where all hydrogen atoms of the alkoxy group have been replaced by the same or different halogen atoms. Examples of haloalkoxyl further include trifluoromethoxy, difluoromethoxy, fluoromethoxy, trichloromethoxy, 2, 2, 2–trifluoroethoxy, 1, 2–difluoroethoxy, 3–bromo–2–fluoropropoxy, 1, 2–dibromoethoxy, and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, a haloalkoxy group may be optionally substituted.

[0041] The term “bicyclic ring system” denotes two rings which are fused to each other via a common single or double bond (annulated bicyclic ring system) , via a sequence of three or more common atoms (bridged bicyclic ring system) or via a common single atom (spiro bicyclic ring system) . Bicyclic ring systems can be saturated, partially unsaturated, unsaturated, or aromatic. Bicyclic ring systems can comprise heteroatoms selected from N, O, and S.

[0042] The terms “carbocyclic” or “carbocycle” refer to a ring or ring system where the atoms forming the backbone of the ring are all carbon atoms. The term thus distinguishes carbocyclic from “heterocyclic” rings or “heterocycles” in which the ring backbone contains at least one atom which is different from carbon. In some embodiments, at least one of the two rings of a bicyclic carbocycle is aromatic. In some embodiments, both rings of a bicyclic carbocycle are aromatic. Carbocycle includes cycloalkyl and aryl.

[0043] The term “cycloalkyl” refers to a monocyclic or polycyclic non–aromatic radical, wherein each of the atoms forming the ring (i.e., skeletal atoms) is a carbon atom. In some embodiments, cycloalkyls are saturated or partially unsaturated. In some embodiments, cycloalkyls are spirocyclic or bridged compounds. In some embodiments, cycloalkyls are fused with an aromatic ring (in which case the cycloalkyl is bonded through a non–aromatic ring carbon atom) . Cycloalkyl groups include groups having from 3 to 10 ring atoms. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered cycloalkyl. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to ten carbon atoms, from three to eight carbon atoms, from three to six carbon atoms, or from three to five carbon atoms. Monocyclic cycloalkyl radicals include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. In some embodiments, the monocyclic cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. In some embodiments, the monocyclic cycloalkyl is cyclopentenyl or cyclohexenyl. In some embodiments, the monocyclic cycloalkyl is cyclopentenyl. Polycyclic radicals include, for example, adamantyl, 1, 2–dihydronaphthalenyl, 1, 4–dihydronaphthalenyl, decalinyl, 3, 4–dihydronaphthalenyl–1 (2H) –one, spiro [2.2] pentyl, norbornyl and bicycle [1.1.1] pentyl. Unless otherwise stated specifically in the specification, a cycloalkyl group may be optionally substituted.

[0044] The term “bridged” refers to any ring structure with two or more rings that contains a bridge connecting two bridgehead atoms. The bridgehead atoms are defined as atoms that are the part of the skeletal framework of the molecule and which are bonded to three or more other skeletal atoms. In some embodiments, the bridgehead atoms are C, N, or P. In some embodiments, the bridge is a single atom or a chain of atoms that connects two bridgehead atoms. In some embodiments, the bridge is a valence bond that connects two bridgehead atoms. In some embodiments, the bridged ring system is cycloalkyl. In some embodiments, the bridged ring system is heterocycloalkyl.

[0045] The term “fused” refers to any ring structure described herein which is fused to an existing ring structure. When the fused ring is a heterocyclyl ring or a heteroaryl ring, any carbon atom on the existing ring structure which becomes part of the fused heterocyclyl ring or the fused heteroaryl ring may be replaced with one or more N, S, and O atoms. The non–limiting examples of fused heterocyclyl or heteroaryl ring structures include 6–5 fused heterocycle, 6–6 fused heterocycle, 5–6 fused heterocycle, 5–5 fused heterocycle, 7–5 fused heterocycle, and 5–7 fused heterocycle.

[0046] The term “fluoroalkyl” refers to an alkyl in which one or more hydrogen atoms are replaced by a fluorine atom. In one aspect, a fluoroalkyl is a C1–C6 fluoroalkyl. In some embodiments, a fluoroalkyl is selected from trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, 2, 2, 2–trifluoroethyl, 1–fluoromethyl–2–fluoroethyl, and the like.

[0047] The term “heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., –NH–, –N (alkyl) –, or –N (aryl) –) , sulfur (e.g., –S–, –S (=O) –, or –S (=O) 2–) , or combinations thereof. In some embodiments, a heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In some embodiments, a heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a heteroatom of the heteroalkyl. In some embodiments, a heteroalkyl is a C1–C6 heteroalkyl. Representative heteroalkyl groups include, but are not limited to –OCH2OMe, –OCH2CH2OH, –OCH2CH2OMe, or –OCH2CH2OCH2CH2NH2. In some embodiments, a heteroalkyl contains one skeletal heteroatom. In some embodiments, a heteroalkyl contains 1-3 skeletal heteroatoms.

[0048] The term “heteroalkylene” refers to an alkyl radical as described above where one or more carbon atoms of the alkyl is replaced with a O, N or S atom. “Heteroalkylene” or “heteroalkylene chain” refers to a straight or branched divalent heteroalkyl chain linking the rest of the molecule to a radical group. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heteroalkyl or heteroalkylene group may be optionally substituted as described below. Representative heteroalkylene groups include, but are not limited to –OCH2CH2O–, –OCH2CH2OCH2CH2O–, or –OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O–.

[0049] The term “heterocycloalkyl” refers to a cycloalkyl group that includes at least one heteroatom selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, or bicyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non–aromatic ring atom) or bridged ring systems. In some embodiments, a heterocycloalkyl is monocyclic. In some embodiments, a heterocycloalkyl is bicyclic. In some embodiments, a heterocycloalkyl is partially saturated. In some embodiments, a heterocycloalkyl is fully saturated. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocyclyl radical may be optionally oxidized. The nitrogen atom may be optionally quaternized. The heterocycloalkyl radical is partially or fully saturated. Examples of heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, decahydroquinolyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2–oxopiperazinyl, 2–oxopiperidinyl, 2–oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4–piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1–oxo–thiomorpholinyl, 1, 1–dioxo–thiomorpholinyl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of carbohydrates, including but not limited to monosaccharides, disaccharides, and oligosaccharides. Unless otherwise noted, heterocycloalkyls have from 2 to 12 carbons in the ring. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring and 1 or 2 N atoms. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring and 3 or 4 N atoms. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 12 carbons, 0–2 N atoms, 0–2 O atoms, and 0–1 S atoms in the ring. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 12 carbons, 1–3 N atoms, 0–1 O atoms, and 0–1 S atoms in the ring. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkyl. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl group may be optionally substituted.

[0050] The term “heterocycle” or “heterocyclic” refers to heteroaromatic rings (also known as heteroaryls) and heterocycloalkyl rings (also known as heteroalicyclic groups) that includes at least one heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein each heterocyclic group has from 3 to 12 atoms in its ring system, and with the proviso that any ring does not contain two adjacent O or S atoms. In some embodiments, heterocycles are monocyclic, bicyclic, polycyclic, spirocyclic or bridged compounds. Non–aromatic heterocyclic groups (also known as heterocycloalkyls) include rings having 3 to 12 atoms in its ring system and aromatic heterocyclic groups include rings having 5 to 12 atoms in its ring system. The heterocyclic groups include benzo–fused ring systems. Examples of non–aromatic heterocyclic groups are pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, oxazolidinonyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thioxanyl, piperazinyl, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1, 2, 3, 6–tetrahydropyridinyl, pyrrolin–2–yl, pyrrolin–3–yl, indolinyl, 2H–pyranyl, 4H–pyranyl, dioxanyl, 1, 3–dioxolanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3–azabicyclo [3.1.0] hexanyl, 3–azabicyclo [4.1.0] heptanyl, 3 h–indolyl, indolin–2–onyl, isoindolin–1–onyl, isoindoline–1, 3–dionyl, 3, 4–dihydroisoquinolin–1 (2H) –onyl, 3, 4–dihydroquinolin–2 (1H) –onyl, isoindoline–1, 3–dithionyl, benzo [d] oxazol–2 (3H) –onyl, 1H–benzo [d] imidazol–2 (3H) –onyl, benzo [d] thiazol–2 (3H) –onyl, and quinolizinyl. Examples of aromatic heterocyclic groups are pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, phthalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, and furopyridinyl. The foregoing groups are either C–attached (or C–linked) or N-attached where such is possible. For instance, a group derived from pyrrole includes both pyrrol–1–yl (N-attached) or pyrrol–3–yl (C–attached) . Further, a group derived from imidazole includes imidazol–1–yl or imidazol–3–yl (both N-attached) or imidazol–2–yl, imidazol–4–yl or imidazol–5–yl (all C–attached) . The heterocyclic groups include benzo–fused ring systems. Non–aromatic heterocycles are optionally substituted with one or two oxo (=O) moieties, such as pyrrolidin–2–one. In some embodiments, at least one of the two rings of a bicyclic heterocycle is aromatic. In some embodiments, both rings of a bicyclic heterocycle are aromatic.

[0051] The term “heteroaryl” refers to an aryl group that includes one or more ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. The heteroaryl can be monocyclic or bicyclic. Illustrative examples of heteroaryls include pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, pyridazinyl, triazinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, indolizine, indole, benzofuran, benzothiophene, indazole, benzimidazole, purine, quinolizine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, quinoxaline, 1, 8–naphthyridine, and pteridine. Illustrative examples of monocyclic heteroaryls include pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, pyridazinyl, triazinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, and furazanyl. Illustrative examples of bicyclic heteroaryls include indolizine, indole, benzofuran, benzothiophene, indazole, benzimidazole, purine, quinolizine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, quinoxaline, 1, 8–naphthyridine, and pteridine. In some embodiments, heteroaryl is pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thienyl, thiadiazolyl or furyl. In some embodiments, a heteroaryl contains 0–6 N atoms in the ring. In some embodiments, a heteroaryl contains 1–4 N atoms in the ring. In some embodiments, a heteroaryl contains 4–6 N atoms in the ring. In some embodiments, a heteroaryl contains 0–4 N atoms, 0–1 O atoms, and 0–1 S atoms in the ring. In some embodiments, a heteroaryl contains 1–4 N atoms, 0–1 O atoms, and 0–1 S atoms in the ring. In some embodiments, heteroaryl is a C1–C9 heteroaryl. In some embodiments, monocyclic heteroaryl is a C1–C5 heteroaryl. In some embodiments, monocyclic heteroaryl is a 5–membered or 6–membered heteroaryl. In some embodiments, a bicyclic heteroaryl is a C6–C9 heteroaryl. In some embodiments, a heteroaryl group is partially reduced to form a heterocycloalkyl group defined herein. In some embodiments, a heteroaryl group is fully reduced to form a heterocycloalkyl group defined herein.

[0052] The term “moiety” refers to a specific segment or functional group of a molecule. Chemical moieties are often recognized chemical entities embedded in or appended to a molecule.

[0053] The term “optionally substituted” or “substituted” means that the referenced group is optionally substituted with one or more additional group (s) individually and independently selected from D, halogen, –CN, –NH2, –NH (alkyl) , –N (alkyl) 2, –OH, oxo, –CO2H, –CO2alkyl, –C (=O) NH2, –C (=O) NH (alkyl) , –C (=O) N (alkyl) 2, –S (=O) 2NH2, –S (=O) 2NH (alkyl) , –S (=O) 2N (alkyl) 2, alkyl, cycloalkyl, fluoroalkyl, heteroalkyl, alkoxy, fluoroalkoxy, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylsulfoxide, arylsulfoxide, alkylsulfone, and arylsulfone. In some other embodiments, optional substituents are independently selected from D, halogen, –CN, –NH2, –NH (CH3) , –N (CH3) 2, –OH, oxo, –CO2H, –CO2 (C1–C4 alkyl) , –C (=O) NH2, –C (=O) NH (C1–C4 alkyl) , –C (=O) N (C1–C4 alkyl) 2, –S (=O) 2NH2, –S (=O) 2NH (C1–C4 alkyl) , –S (=O) 2N (C1–C4 alkyl) 2, C1–C4 alkyl, C3–C6 cycloalkyl, C1–C4 fluoroalkyl, C1–C4 heteroalkyl, C1–C4 alkoxy, C1–C4 fluoroalkoxy, –SC1–C4 alkyl, –S (=O) C1–C4 alkyl, and –S (=O) 2 (C1–C4 alkyl) . In some embodiments, optional substituents are independently selected from D, halogen, –CN, –NH2, –OH, –NH (CH3) , –N (CH3) 2, –NH (cyclopropyl) , –CH3, –CH2CH3, –CF3, –OCH3, and –OCF3. In some embodiments, substituted groups are substituted with one or two of the preceding groups. In some embodiments, an optional substituent on an aliphatic carbon atom (acyclic or cyclic) includes oxo (=O) .

[0054] The term “tautomer” refers to a proton shift from one atom of a molecule to another atom of the same molecule. The compounds presented herein may exist as tautomers. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Some examples of tautomeric interconversions include:

[0055] The terms “administer, ” “administering, ” “administration, ” and the like, as used herein, refer to the methods that may be used to enable delivery of compounds or compositions to the desired site of biological action. These methods include but are not limited to oral routes (p. o. ) and parenteral injection. Those of skill in the art are familiar with administration techniques that can be employed with the compounds and methods described herein. In some embodiments, the compounds and compositions described herein are administered orally.

[0056] The term “subject” or “patient” encompasses mammals. Examples of mammals include, but are not limited to, any member of the mammalian class: humans, non–human primates such as chimpanzees, and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, swine; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals including rodents, such as rats, mice and guinea pigs, and the like. In one aspect, the mammal is a human. The term “animal” as used herein comprises human beings and non–human animals. In one embodiment, a “non–human animal” is a mammal, for example a rodent such as rat or a mouse. In one embodiment, a non–human animal is a mouse.

[0057] The term “pharmaceutically acceptable” denotes an attribute of a material which is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non toxic, and neither biologically nor otherwise undesirable and is acceptable for veterinary as well as human pharmaceutical use. “Pharmaceutically acceptable” can refer a material, such as a carrier or diluent, which does not abrogate the biological activity or properties of the compound, and is relatively nontoxic, i.e., the material may be administered to an individual without causing undesirable biological effects or interacting in a deleterious manner with any of the components of the composition in which it is contained.

[0058] The terms “pharmaceutically acceptable excipient” , “pharmaceutically acceptable carrier” and “therapeutically inert excipient” can be used interchangeably and denote any pharmaceutically acceptable ingredient in a pharmaceutical composition having no therapeutic activity and being non–toxic to the subject administered, such as disintegrators, binders, fillers, solvents, buffers, tonicity agents, stabilizers, antioxidants, surfactants, carriers, diluents, excipients, preservatives or lubricants used in formulating pharmaceutical products.

[0059] The term “pharmaceutically acceptable salts” denotes salts which are not biologically or otherwise undesirable. Pharmaceutically acceptable salts include both acid and base addition salts. A “pharmaceutically acceptable salt” can refer to a formulation of a compound that does not cause significant irritation to an organism to which it is administered and / or does not abrogate the biological activity and properties of the compound. In some embodiments, pharmaceutically acceptable salts are obtained by reacting a compound of the present disclosure with acids. Pharmaceutically acceptable salts are also obtained by reacting a compound of the present disclosure with a base to form a salt. Compounds

[0060] Described herein are compounds, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof useful in the treatment of a disease or disorder associated with cyclin dependent kinase (CDK) (e.g., cyclin dependent kinase 12 (CDK12) , cyclin dependent kinase 1 (CDK1) , cyclin dependent kinase 2 (CDK2) , cyclin dependent kinase 4 (CDK4) , cyclin dependent kinase 6 (CDK6) , cyclin dependent kinase (CDK7) , cyclin dependent kinase (CDK9) , cyclin dependent kinase 13 (CDK13) ) .

[0061] In one aspect, disclosed herein is a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, Ring A is phenyl or 5-7 membered heterocycle; Y is CRY or N; RY is selected from hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, and C1-C6heteroalkyl; R1 is halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=NRb) Ra, -C (=NRb) NRcRd, -NRbC (=NRc) RcRd, -NRbC (=NRb) Ra, -NRbS (=O) NRcRd, -NRbS (=O) Ra, -NRbS (=O) (=NRb) Ra, -NRbS (=O) 2NRcRd, -OS (=O) (=NRb) Ra, -OS (=O) 2Ra, -OP (=O) (ORa) (ORb) , -P (=O) (ORb) (ORb) , -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a; R2 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -aryl, -O-aryl, - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl, or -O-heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R2a; or R1 and R2 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a; R3 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -aryl, -O-aryl, - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl, or -O-heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R2a; R4 is selected from hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, and cycloalkyl; R5 is each independently selected from halogen, OH, oxo, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, and C1-C6heteroalkyl; n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8; each R6 is independently oxo, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, -CN, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbS (=O) 2Ra, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, or -S (=O) (=NR6N) R6S; or R6 taken together with a nitrogen of ring A form an amine oxide; R6S is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; R6N is hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -C (=O) R6X, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; R6X is C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; z is 0, 1, 2, or 3; R7 is each independently halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=NRb) Ra, -C (=NRb) NRcRd, -NRbC (=NRc) RcRd, -NRbC (=NRb) Ra, -NRbS (=O) NRcRd, -NRbS (=O) Ra, -NRbS (=O) (=NRb) Ra, -NRbS (=O) 2NRcRd, -OS (=O) (=NRb) Ra, -OS (=O) 2Ra, -OP (=O) (ORa) (ORb) , -P (=O) (ORb) (ORb) , -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; m is 0, 1, 2, 3, 4, or 5; each R1a is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NRcRd, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each R2a is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NRcRd, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; and each R is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl.

[0062] In some embodiments of Formula (I) , Y is CRY or N. In some embodiments, Y is CRY. In some embodiments, Y is N.

[0063] In some embodiments of Formula (I) , Ring A is phenyl. In some embodiments, Ring A is phenyl or 5-7 membered heterocycle. In some embodiments, Ring A is 5-7 membered heterocycle. In some embodiments, Ring A is 5-6 membered heteroaryl.

[0064] In some embodiments of Formula (I) ,  is In some embodiments,  is

[0065] In some embodiments of Formula (I) ,  is In some embodiments,  is  wherein R6 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, -CN, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbS (=O) 2Ra, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, or -S (=O) (=NR6N) R6S.

[0066] In some embodiments of Formula (I) ,  is

[0067] In some embodiments of Formula (I) ,  is

[0068] In some embodiments of Formula (I) ,  is

[0069] In some embodiments of Formula (I) ,  is

[0070] In some embodiments of Formula (I) ,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is

[0071] In some embodiments of Formula (I) ,  is

[0072] In some embodiments of Formula (I) ,  is In some embodiments,  is

[0073] In some embodiments of Formula (I) ,  is In some embodiments,  is

[0074] In one aspect, disclosed herein is a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R1 is halogen, CN, NO2, OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=NRb) Ra, -C (=NRb) NRcRd, -NRbC (=NRc) RcRd, -NRbC (=NRb) Ra, -NRbS (=O) NRcRd, -NRbS (=O) Ra, -NRbS (=O) (=NRb) Ra, -NRbS (=O) 2NRcRd, -OS (=O) (=NRb) Ra, -OS (=O) 2Ra, -OP (=O) (ORa) (ORb) , -P (=O) (ORb) (ORb) , -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl independently optionally substituted with one or more R1a; R2 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -aryl, -O-aryl, - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl, or -O-heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R2a; or R1 and R2 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a; R3 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -aryl, -O-aryl, - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl, or -O-heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R2a; R4 is selected from hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, and cycloalkyl; R5 is each independently selected from halogen, OH, oxo, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, and C1-C6heteroalkyl; n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8; R6 is -S (=O) (=NR6N) R6S; R6S is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; R6N is hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -C (=O) R6X, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; R6X is C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; R7 is each independently halogen, CN, NO2, -OH, oxo, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=NRb) Ra, -C (=NRb) NRcRd, -NRbC (=NRc) RcRd, -NRbC (=NRb) Ra, -NRbS (=O) NRcRd, -NRbS (=O) Ra, -NRbS (=O) (=NRb) Ra, -NRbS (=O) 2NRcRd, -OS (=O) (=NRb) Ra, -OS (=O) 2Ra, -OP (=O) (ORa) (ORb) , -P (=O) (ORb) (ORb) , -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; m is 0, 1, 2, 3, 4, or 5; each R1a is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NRcRd, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each R2a is independently halogen, -CN, -OH, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NRcRd, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; and each R is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl, C3-C6cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl.

[0075] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R1 is halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=NRb) Ra, -C (=NRb) NRcRd, -NRbC (=NRc) RcRd, -NRbC (=NRb) Ra, -NRbS (=O) NRcRd, -NRbS (=O) Ra, -NRbS (=O) (=NRb) Ra, -NRbS (=O) 2NRcRd, -OS (=O) (=NRb) Ra, -OS (=O) 2Ra, -OP (=O) (ORa) (ORb) , -P (=O) (ORb) (ORb) , -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a

[0076] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R1 is halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is halogen. In some embodiments, R1 is F, Cl, or Br. In some embodiments, R1 is -CN. In some embodiments, R1 is C1-C6alkyl, which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is -CH3, -CH2CH3, or -CH (CH3) 2. In some embodiments, R1 is C1-C6haloalkyl, which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is -CHF2, or -CF3. In some embodiments, R1 is -CF3. In some embodiments, R1 is C2-C6alkenyl, which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is -CN, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C2-C6alkenyl, which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is -CN, -CF3,

[0077] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R1 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl independently optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is

[0078] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R1 is heteroaryl, which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is 5-6 membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is

[0079] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R1 and R2 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 and R2 are taken together to form a heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R1a.

[0080] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R2 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -aryl, -O-aryl, - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl, or -O-heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R2a.

[0081] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R2 is -ORa; and Ra is independently C2-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R2 is -O-C2-C6alkyl. In some embodiments, R2 is

[0082] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R2 is -NRcRd; and Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R2 is -NH2.

[0083] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R2 is -NRcRd; and Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and aryl is independently optionally substituted with one or more R.

[0084] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R2 is - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R2 is heteroaryl, which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-6 membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5 membered heteroaryl. In some embodiments, R2 is

[0085] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R2 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -NRcRd, -C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R2 is -S (=O) Ra. In some embodiments, R2 is -S (=O) CH3.

[0086] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R2 is - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -aryl, -O-aryl, - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl, or -O-heteroaryl; wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R2 is -O-cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R2 is -O- (C3-6 cycloalkyl) , which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R2 is (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) , In some embodiments, R3 is  (e.g.,  ) .

[0087] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R2 is - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R2 is - (C0-C6 alkylene) - (3-6 membered heterocycloalkyl) , which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a monocyclic heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a bicyclic heterocycloalkyl (e.g., a bridged heterocycloalkyl) . In some embodiments, R2 is  (e.g.,  ) ,  (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) .

[0088] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R2 is -O-heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R2 is -O- (3-10 membered heterocycloalkyl) , which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-6 membered ring. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 6-8 membered ring. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-7 membered ring. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a monocyclic heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a bicyclic heterocycloalkyl (e.g., a bridged heterocycloalkyl) . In some embodiments, R2 is (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,  (e.g.,  ) ,   (e.g.,  (e.g.,  ) ,  (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) .

[0089] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R2 is - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl; wherein each of the cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R2 is (e.g.,  ) , (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,  (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,

[0090] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R2 is hydrogen.

[0091] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R3 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -aryl, -O-aryl, - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl, or -O-heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R2a.

[0092] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R3 is -ORa; and Ra is independently C2-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R3 is -O-C2-C6alkyl. In some embodiments, R3 is

[0093] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R3 is -NRcRd; and Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R3 is -NH2.

[0094] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R3 is -NRcRd; and Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and aryl is independently optionally substituted with one or more R.

[0095] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R3 is - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R3 is heteroaryl, which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-6 membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5 membered heteroaryl. In some embodiments, R3 is

[0096] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R3 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -NRcRd, -C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R3 is -S (=O) Ra. In some embodiments, R3 is -S (=O) CH3.

[0097] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R3 is - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -aryl, -O-aryl, - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl, or -O-heteroaryl; wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R3 is -O-cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R3 is -O- (C3-6 cycloalkyl) , which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R3 is (e.g.,  ) ,  In some embodiments, R3 is  (e.g.,  ) .

[0098] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R3 is - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R3 is - (C0-C6 alkylene) - (3-6 membered heterocycloalkyl) , which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a monocyclic heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a bicyclic heterocycloalkyl (e.g., a bridged heterocycloalkyl) . In some embodiments, R3 is  (e.g.,  ) ,  (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) .

[0099] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R3 is -O-heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R3 is -O- (3-10 membered heterocycloalkyl) , which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-6 membered ring. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 6-8 membered ring. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-7 membered ring. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a monocyclic heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a bicyclic heterocycloalkyl (e.g., a bridged heterocycloalkyl) . In some embodiments, R3 is (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,  (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,  (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) .

[0100] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R3 is - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl; wherein each of the cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R3  (e.g.,  ) ,  (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,  (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,

[0101] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R3 is hydrogen.

[0102] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R4 is selected from hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, and cycloalkyl. In some embodiments, R4 is selected from hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, and C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R4 is hydrogen.

[0103] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R5 is each independently selected from halogen, OH, oxo, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, and C1-C6heteroalkyl.

[0104] In some embodiments of Formula (I) or (II) , each R6 is independently oxo, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, -CN, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbS (=O) 2Ra, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, or -S (=O) (=NR6N) R6S; or R6 taken together with a nitrogen of ring A form an amine oxide. In some embodiments, each R6 is independently oxo, F, Cl, C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, -C (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbS (=O) 2Ra, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -CN, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, or -S (=O) (=NR6N) R6S. In some embodiments, each R6 is independently oxo, F, -CH3, CF3, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, or S (=O) (=NR6N) R6S.

[0105] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R6 is -S (=O) (=NR6N) R6S. In some embodiments, R6S is C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R6S is -CH3. In some embodiments, R6N is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, or -C (=O) R6X, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R6N is hydrogen. In some embodiments, R6 is  (e.g.,  ) . In some embodiments, R6N is -C (=O) R6X. In some embodiments, R6X is C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6alkynyl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R6X is C2-C6 alkenyl optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R6S is C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6alkynyl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R6 is

[0106] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R6 is -S (=O) (=NR6N) R6S.

[0107] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R6S is C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6alkynyl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R6S is C1-C6 alkyl, which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R6S is -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, or -C (CH3) 3. In some embodiments, R6S is cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R6S is C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R.

[0108] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R6N is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, or -C (=O) R6X, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R6N is hydrogen. In some embodiments, R6N is C1-C6alkyl, which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R6N is -CH3. In some embodiments, R6N is -C (=O) R6X. In some embodiments, R6X is C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6alkynyl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R6X is C2-C6 alkenyl, which is optionally substituted with one or more R.

[0109] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R6 is  (e.g.,  ) ,  (e.g )   (e.g.,   (e.g.,  ) ,  (e.g.,  ) .

[0110] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R6 is  (e.g.,  ) .

[0111] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R6 is or

[0112] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R6 is oxo. In some embodiments, R6 is -CN.

[0113] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R6 is C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, -C (=O) NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, wherein alkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R6 is C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R6 is -CH3, -CH2CH3, or In some embodiments, R6 is C1-C6haloalkyl optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R6 is -CF3. In some embodiments, R6 is -C (=O) NRcRd. In some embodiments, R6 is -C (=O) NH2 or -C (=O) NHCH3. In some embodiments, R6 is -C (=O) Ra or -C (=O) ORb. In some embodiments, R6 is -C (=O) Ra. In some embodiments, R6 is -C (=O) ORb. In some embodiments, R6 is -C (=O) OH. In some embodiments, R6 is -C (=O) CH3. In some embodiments, R6 is

[0114] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R6 is -NRbC (=O) Ra, -NRbS (=O) 2Ra, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, or -S (=O) 2NRcRd. In some embodiments, R6 is -NHS (=O) 2Ra. In some embodiments, R6 is -NRbS (=O) 2CH3. In some embodiments, R6 is -S (=O) Ra. In some embodiments, R6 is -S (=O) CH3. In some embodiments, R6 is -S (=O) 2Ra. In some embodiments, R6 is -S (=O) 2CH3. In some embodiments, R6 is -S (=O) 2NRcRd. In some embodiments, R6 is -S (=O) 2NH2.

[0115] In some embodiments of Formula (I) , R6 together with a nitrogen of ring A form an amine oxide.

[0116] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R6 is -CN. In some embodiments, when R6 is -CN, then R2 are not selected from halogen or heteroaryl.

[0117] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R7 is each independently halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=NRb) Ra, -C (=NRb) NRcRd, -NRbC (=NRc) RcRd, -NRbC (=NRb) Ra, -NRbS (=O) NRcRd, -NRbS (=O) Ra, -NRbS (=O) (=NRb) Ra, -NRbS (=O) 2NRcRd, -OS (=O) (=NRb) Ra, -OS (=O) 2Ra, -OP (=O) (ORa) (ORb) , -P (=O) (ORb) (ORb) , -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.

[0118] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R7 is -CN. In some embodiments, when R7 is -CN, then R2 are not selected from halogen or heteroaryl.

[0119] In some embodiments of Formula (I) or (II) , R7 is each independently halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R7 is halogen, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroaryl, or heteroalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R7 is each independently halogen, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, wherein each of the alkyl or heteroalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R7 is each independently halogen, -C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein each of the alkyl or heteroalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R7 is halogen. In some embodiments, R7 is F, Cl, or Br. In some embodiments, R7 is C1-C6alkyl, which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R7 is -CH3 -CH2CH3, or In some embodiments, R7 is C1-C6haloalkyl, which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R7 is -CF3. In some embodiments, R7 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R7 is heteroaryl, which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, wherein R7 is

[0120] In some embodiments of Formula (I) or (II) , each R1a is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NRcRd, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments each R1a is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments each R1a is independently -CN, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, wherein each of the alkyl, or cycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0121] In some embodiments of Formula (I) or (II) , each R2a is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NRcRd, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments each R2a is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments each R2a is independently -OH, NRcRd, C1-C6alkyl, wherein each of the alkyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0122] In some embodiments of Formula (I) or (II) , each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, wherein each alkyl, is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each Ra is independently C1-C6alkyl, wherein each alkyl, is independently optionally substituted with one or more R.

[0123] In some embodiments of Formula (I) or (II) , Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each Rb is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, wherein each alkyl, is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each Rb is independently C1-C6alkyl, wherein each alkyl, is independently optionally substituted with one or more R.

[0124] In some embodiments of Formula (I) or (II) , Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Rc and Rd are each independently.

[0125] In some embodiments of Formula (I) or (II) , Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R.

[0126] In some embodiments of Formula (I) or (II) , each R is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl. In some embodiments, each R is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -NH2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl. In some embodiments, each R is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -NH2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl. In some embodiments, each R is independently C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl.

[0127] In some embodiments of Formula (I) or (II) , m is 0, 1, 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, m is 1 or 2. In some embodiments, m is 0. In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2. In some embodiments, m is 3. In some embodiments, m is 4. In some embodiments, m is 5.

[0128] In some embodiments of Formula (I) , z is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, z is 0. In some embodiments, z is 1. In some embodiments, z is 2. In some embodiments, z is 3.

[0129] In some embodiments of Formula (I) or (II) , n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8. In some embodiments, n is 0, 1, 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, n is 0. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 2. In some embodiments, n is 3. In some embodiments, n is 4. In some embodiments, n is 5. In some embodiments, n is 6. In some embodiments, n is 7. In some embodiments, n is 8.

[0130] In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 1.

[0131] In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 2. Table 1: Exemplary compounds Table 2: Exemplary compounds

[0132] In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof, is Example 156, Example 157, Example 161, Example 168, Example 171, Example 185, Example 192, Example 195, Example 196, or Example 197. In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof, is Example 83, Example 47, Example 19, Example 56, Example 68, Example 52, Example 76, Example 92-2, or Example 92-2-1. In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof, is Example 1, Example 2, Example 3, Example 5, Example 6, Example 7, Example 9, Example 10, Example 11, Example 12, or Example 14. In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof, is Example 29, Example 30, Example 31, Example 32, Example 40, Example 41, or Example 50. In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof, is Example 67, Example 74, Example 75, Example 94, Example 97, Example 98, Example 99, Example 100, Example 102, Example 103, Example 104, Example 105, Example 106, or Example 107. In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof, is Example 79, Example 80, Example 81, Example 82, Example 95, Example 96, Example 99, or Example 101.

[0133] In some embodiments, compounds disclosed herein, or pharmaceutically acceptable salts, solvates, or stereoisomers thereof are highly selective and potent toward CDK12. In some embodiments, compounds disclosed herein, or pharmaceutically acceptable salts, solvates, or stereoisomers thereof are highly CDK12 selective compared to other CDKs (such as CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK9, and CDK12) . Further Forms of Compounds Disclosed Herein

[0134] Isomers / Stereoisomers

[0135] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization.

[0136] Labeled compounds

[0137] In some embodiments, the compounds described herein exist in their isotopically-labeled forms. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds as pharmaceutical compositions. Thus, in some embodiments, the compounds disclosed herein include isotopically-labeled compounds, which are identical to those recited herein, but for the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into compounds disclosed herein include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine and chloride, such as 2H (D) , 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively. Compounds described herein, and the pharmaceutically acceptable salts, solvates, or stereoisomers thereof which contain the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms are within the scope of this invention. Certain isotopically-labeled compounds, for example those into which radioactive isotopes such as 3H and 14C are incorporated, are useful in drug and / or substrate tissue distribution assays. Tritiated, i.e., 3H and carbon-14, i.e., 14C, isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detectability.

[0138] In some embodiments, the abundance of deuterium in each of the substituents disclosed herein is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar. In some embodiments, one or more of the substituents disclosed herein comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium. In some embodiments, the compounds described herein are labeled by other means, including, but not limited to, the use of chromophores or fluorescent moieties, bioluminescent labels, or chemiluminescent labels.

[0139] Solvates

[0140] In some embodiments, the compounds described herein exist as solvates. In some embodiments, the disclosure provides for methods of treating diseases by administering the compounds in the form of such solvates. Pharmaceutical Compositions

[0141] In some embodiments, the compounds described herein are formulated into pharmaceutical compositions. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable inactive ingredients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins, 1999) , herein incorporated by reference for such disclosure.

[0142] The compositions described herein can be administered to the subject in a variety of ways, including parenterally, intravenously, intradermally, intramuscularly, colonically, rectally, or intraperitoneally, intra-tumorally, or orally.

[0143] In some embodiments, disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a compound of the disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier. Methods of Treatment

[0144] Disclosed herein are methods of modulating cyclin dependent kinase 12 (CDK12) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, modulating CDK12 activity comprises inhibiting CDK12 activity.

[0145] In some embodiments, an effective amount in the context of the administration of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or composition or medicament thereof refers to an amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient which has a therapeutic effect and / or beneficial effect. In certain specific embodiments, an effective amount in the context of the administration of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or composition or medicament thereof to a patient results in one, two or more of the following effects: (i) reduces or ameliorates the severity of a disease; (ii) delays onset of a disease; (iii) inhibits the progression of a disease; (iv) reduces hospitalization of a subject; (v) reduces hospitalization length for a subject; (vi) increases the survival of a subject; (vii) improves the quality of life of a subject; (viii) reduces the number of symptoms associated with a disease; (ix) reduces or ameliorates the severity of a symptom associated with a disease; (x) reduces the duration of a symptom associated with a disease associated; (xi) prevents the recurrence of a symptom associated with a disease; (xii) inhibits the development or onset of a symptom of a disease; and / or (xiii) inhibits of the progression of a symptom associated with a disease. In some embodiments, an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an amount effective to modulate cyclin dependent kinase (e.g., CDK12) activity.

[0146] Further described herein are methods treating a disease or condition in a subject, comprising administering a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the disease or condition is a cancer. In some embodiments, the cancer is a bladder cancer, a bone cancer, a brain cancer (e.g., glioblastoma) , a breast cancer, an esophageal cancer, an endometrial cancer, a gastrointestinal cancer (e.g., a gastric cancer) , a hematologic cancer, a liver cancer, a lung cancer (e.g., small cell lung cancer (SCLC) ) , a neuroblastoma, an ovarian cancer (e.g., a high grade serous ovarian cancer) , a pancreatic cancer (e.g., pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) ) , a prostate cancer, a sarcoma (e.g., Ewing’s sarcoma) , a uterine cancer, a kidney cancer, a testicular cancer, or a colorectal cancer.

[0147] Disclosed herein are methods of selectively inhibiting cyclin dependent kinase 12 (CDK12) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0148] In some embodiments, a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in a half-maximal inhibitory concentration (IC50) of greater than about 1 nM, greater than about 10 nM, greater than about 50 nM, greater than about 100 nM, greater than about 200 nM, greater than about 300 nM, greater than about 400 nM, greater than about 500 nM, greater than about 1 μM, greater than about 5 μM, greater than about 10 μM, or greater than about 50 μM, for a CDK (e.g., CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK9, CDK13) . In some embodiments, a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in a IC50 of greater than about 1 μM, greater than about 5 μM, greater than about 10 μM, or greater than about 50 μM for a CDK (e.g., CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK9, CDK13) .

[0149] In some embodiments, a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in a IC50 of less than about 1 nM, less than about 10 nM, less than about 50 nM, less than about 100 nM, less than about 200 nM, less than about 300 nM, less than about 400 nM, less than about 500 nM, less than about 1 μM, less than about 5 μM, less than about 10 μM, or less than about 50 μM for a CDK (e.g., CDK12) . In some embodiments, a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in a IC50 of less than about 100 nM for a CDK (e.g., CDK12) .

[0150] In some embodiments, a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in an IC50 ratio of IC50 between two CDKs as determined by 1 mM adenosine triphosphate (ATP) enzyme activity inhibition assay. In some embodiments, the ATP enzyme activity inhibition assay is an AssayQuant ATP enzyme activity inhibition assay.

[0151] In some embodiments, a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in an IC50 ratio of IC50 CDK12: IC50 CDK4 of at most about 7, at most about 6, at most about 5, at most about 4, most about 3, at most about 2, at most about 1, at most about 0.9, at most about 0.8, most about 0.7, at most about 0.6, at most about 0.5, at most about 0.4, at most about 0.3, at most about 0.2, at most about 0.1, at most about 0.05, or at most about 0.01 as determined by 1 mM adenosine triphosphate (ATP) enzyme activity inhibition assay.

[0152] In some embodiments, a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in an IC50 ratio of IC50 CDK12: IC50 CDK6 at most about 7, at most about 6, at most about 5, at most about 4, most about 3, at most about 2, at most about 1, at most about 0.9, at most about 0.8, most about 0.7, at most about 0.6, at most about 0.5, at most about 0.4, at most about 0.3, at most about 0.2, at most about 0.1, at most about 0.05, or at most about 0.01, as determined by 1 mM adenosine triphosphate (ATP) enzyme activity inhibition assay.

[0153] In some embodiments, a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in an IC50 ratio of IC50 CDK12: IC50 CDK1 at most about 7, at most about 6, at most about 5, at most about 4, most about 3, at most about 2, at most about 1, at most about 0.9, at most about 0.8, most about 0.7, at most about 0.6, at most about 0.5, at most about 0.4, at most about 0.3, at most about 0.2, at most about 0.1, at most about 0.05, or at most about 0.01, as determined by 1 mM ATP enzyme activity inhibition assay.

[0154] In some embodiments, a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in an IC50 ratio of IC50 CDK12: IC50 CDK2 at most about 7, at most about 6, at most about 5, at most about 4, most about 3, at most about 2, at most about 1, at most about 0.9, at most about 0.8, most about 0.7, at most about 0.6, at most about 0.5, at most about 0.4, at most about 0.3, at most about 0.2, at most about 0.1, at most about 0.05, or at most about 0.01, as determined by 1 mM ATP enzyme activity inhibition assay.

[0155] In some embodiments, a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in an IC50 ratio of IC50 CDK12: IC50 CDK7 of at most about 7, at most about 6, at most about 5, at most about 4, most about 3, at most about 2, at most about 1, at most about 0.9, at most about 0.8, most about 0.7, at most about 0.6, at most about 0.5, at most about 0.4, at most about 0.3, at most about 0.2, at most about 0.1, at most about 0.05, or at most about 0.01, as determined by 1 mM ATP enzyme activity inhibition assay.

[0156] In some embodiments, a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in an IC50 ratio of IC50 CDK12: IC50 CDK9 of at most about 7, at most about 6, at most about 5, at most about 4, most about 3, at most about 2, at most about 1, at most about 0.9, at most about 0.8, most about 0.7, at most about 0.6, at most about 0.5, at most about 0.4, at most about 0.3, at most about 0.2, at most about 0.1, at most about 0.05, or at most about 0.01, as determined by 1 mM ATP enzyme activity inhibition assay.

[0157] In some embodiments, a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in an IC50 ratio of IC50 CDK12: IC50 CDK13 of at most about 7, at most about 6, at most about 5, at most about 4, most about 3, at most about 2, at most about 1, at most about 0.9, at most about 0.8, most about 0.7, at most about 0.6, at most about 0.5, at most about 0.4, at most about 0.3, at most about 0.2, at most about 0.1, at most about 0.05, or at most about 0.01, as determined by 1 mM ATP enzyme activity inhibition assay.

[0158] In some embodiments, a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in an inhibition of human Ether-a-go-go Related Gene (hERG) (at 10 μM) of at most about 95%, at most about 90%, at most about 80%, at most about 70%, at most about 60%, at most about 50%, at most about 40%, at most about 30%, at most about 20%, at most about 10%, at most about 5%, or at most about 1%. In some embodiments, the hERG inhibition is determined by using a manual patch-clamp system (e.g., employing HEK293 cells stably expressing the hERG channel and hERG current in the presence of a compound described herein with Dofetilide as the positive control) . In some embodiments, the manual patch-clamp system assay employs 10 μM of a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the manual patch-clamp system assay employs less than 10 μM of a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the manual patch-clamp system assay employs greater than 10 μM of a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in an IC50 value of hERG inhibition. In some embodiments, a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in an IC50 value of CDK12 inhibition. In some embodiments, the IC50 value is determined in a cell (e.g., animal or human cell) . In some embodiments, the IC50 value is determined with a protein (e.g., CDK12) . In some embodiments, the IC50 value is determined in vitro or in vivo. In some embodiments, the IC50 value of hERG inhibition is at most 10 fold of the IC50 value of CDK12 inhibition. In some embodiments, the IC50 value of hERG inhibition is at most 25 fold of the IC50 value of CDK12 inhibition. In some embodiments, the IC50 value of hERG inhibition is at most 50 fold of the IC50 value of CDK12 inhibition. In some embodiments, the IC50 value of hERG inhibition is between 10 to 50 fold of the IC50 value of CDK12 inhibition. In some embodiments, the IC50 value of hERG inhibition is at least 50 fold of the IC50 value of CDK12 inhibition. In some embodiments, the IC50 value of hERG inhibition is between 50 to 100 fold of the IC50 value of CDK12 inhibition. In some embodiments, the IC50 value of hERG inhibition is at least 100 fold of the IC50 value of CDK12 inhibition. In some embodiments, the IC50 value of hERG inhibition is determined via a manual patch-clamp system. For example, a stock solution of a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is serially diluted in DMSO to prepare solutions of 4 intermediate concentrations. hERG current in the presence of exemplary doses (e.g., 5 doses, e.g., 0.37, 1.11, 3.33, 10.00, and 30.00 μM) can be tested for IC50 determination, and employing exemplary methods as described herein such as HEK293 cells stably expressing hERG channel, with Dofetilide as the positive control.

[0159] In some embodiments, a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in a glutathione (GSH) stability half-life of at least about 10 hours, at least about 9 hours, at least about 8 hours, at least about 7 hours, at least about 6 hours, at least about 5 hours, at least about 4 hours, at least about 3 hours, at least about 2 hours, or at least about 1 hour. In some embodiments, GSH stability half-life is determined by incubating a control and a compound described herein with and without GSH. In some embodiments, GSH stability half-life is determined by incubating a compound described herein with and without GSH. In some embodiments, GSH stability half-life is further determined using LC-MS / MS to measure percentage remaining of a compound described herein at multiple time-points to enable in vitro half-life calculation. Methods of Making Compounds

[0160] Compounds described herein can be synthesized using standard synthetic techniques or using methods known in the art in combination with methods described herein. Unless otherwise indicated, conventional methods of mass spectroscopy, NMR, HPLC, protein chemistry, biochemistry, recombinant DNA techniques and pharmacology can be employed. Compounds can be prepared using standard organic chemistry techniques such as those described in, for example, March’s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley and Sons, Inc. Alternative reaction conditions for the synthetic transformations described herein may be employed such as variation of solvent, reaction temperature, reaction time, as well as different chemical reagents and other reaction conditions. The starting materials can be available from commercial sources or can be readily prepared. By way of example only, provided are schemes for preparing the compounds described herein.

[0161] Suitable reference books and treatise that detail the synthesis of reactants useful in the preparation of compounds described herein, or provide references to articles that describe the preparation, include for example, “Synthetic Organic Chemistry” , John Wiley &Sons, Inc., New York; S.R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations, ” 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H.O. House, “Modern Synthetic Reactions” , 2nd Ed., W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T.L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry” , 2nd Ed., John Wiley &Sons, New York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure” , 4th Ed., Wiley Interscience, New York, 1992. Additional suitable reference books and treatise that detail the synthesis of reactants useful in the preparation of compounds described herein, or provide references to articles that describe the preparation, include for example, Fuhrhop, J. and Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials” , Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley &Sons ISBN: 3 527–29074–5; Hoffman, R. V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0–19–509618–5; Larock, R.C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” 2nd Edition (1999) Wiley–VCH, ISBN: 0–471–19031–4; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” 4th Edition (1992) John Wiley &Sons, ISBN: 0–471–60180–2; Otera, J. (editor) “Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley–VCH, ISBN: 3–527–29871–1; Patai, S. “Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0–471–93022–9; Solomons, T.W.G. “Organic Chemistry” 7th Edition (2000) John Wiley &Sons, ISBN: 0–471–19095–0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” 2nd Edition (1993) Wiley–Interscience, ISBN: 0–471–57456–2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopedia” (1999) John Wiley &Sons, ISBN: 3–527–29645–X, in 8 volumes; “Organic Reactions” (1942–2000) John Wiley &Sons, in over 55 volumes; and “Chemistry of Functional Groups” John Wiley &Sons, in 73 volumes.

[0162] In the reactions described, it may be necessary to protect reactive functional groups, for example hydroxy, amino, imino, thio or carboxy groups, where these are desired in the final product, in order to avoid their unwanted participation in reactions. A detailed description of techniques applicable to the creation of protecting groups and their removal are described in Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley &Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, which are incorporated herein by reference for such disclosure) .

[0163] Compounds can be made using known techniques and further chemically modified. One of ordinary skill in the art will appreciate the standard medicinal chemistry approaches for chemical modifications for intranuclear transfer (e.g., reducing charge, optimizing size, and / or modifying lipophilicity) . EXAMPLES

[0164] These examples are provided for illustrative purposes only and not to limit the scope of the claims provided herein. The starting materials and reagents used for the synthesis of the compounds described herein may be synthesized or can be obtained from commercial sources, such as, but not limited to, Sigma–Aldrich, Acros Organics, Fluka, and Fisher Scientific.

[0165] NMR chemical shifts are specified in ppm and NMR spectra were obtained with Bruker AVANCE III HD 400 or Bruker AVANCE III HD 300 instrument in DMSO-d6, CD3OD, CDCl3 or D2O solvent using tetramethylsilane (TMS) as internal standard.

[0166] Reverse phase LCMS was performed on SHIMADZU LCMS-2020 (ion source: electrospray ionization) . HPLC was performed on SHIMADZU LC-20 AP XR and SPD-M20A. Chiral SFC was performed on Agilent-SFC-1260, Waters UPCC and Waters Prep-SFC-150-Mgm, Waters Prep-SFC-350.

[0167] In some embodiments, a compound of the present disclosure is made in racemic form and separated into individual enantiomers by chiral chromatography as an intermediate or final product. Unless indicated otherwise, it is understood that the absolute configuration of the separated intermediates and final compounds is not determined. Unless indicated otherwise, it is understood that the absolute stereochemistry of the enantiomers as drawn is arbitrarily assigned.

[0168] Example 1. Imino (methyl) (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -λ6-sulfanone

[0169] Step 1. tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- { [4- (methylsulfanyl) -2-nitrophenyl] amino} cyclohexyl] carbamate

[0170] A solution of 1-chloro-4- (methylsulfanyl) -2-nitrobenzene (2.00 g, 9.821 mmol, 1.00 equiv) , tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3-aminocyclohexyl] carbamate (2.10 g, 9.821 mmol, 1.00 equiv) and DIEA (5.1 mL, 29.451 mmol, 3.00 equiv) in NMP (10 mL) was stirred for 2 hours at 160 ℃. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The residue was dissolved in water (30 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions (Column: Agela C18 spherical 20-45 μm 100 A 120 g; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 40 mL / min; Gradient: 5%B to 95%B in 30 min; 254 &220 nm) to afford tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- { [4- (methylsulfanyl) -2-nitrophenyl] amino} cyclohexyl] carbamate (1.4 g, 37.37%) as a red solid.

[0171] LCMS (ESI, m / z) : 382.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.12 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.61 –4.28 (m, 1H) , 3.78 –3.37 (m, 2H) , 2.63 –2.29 (m, 4H) , 2.22 –1.97 (m, 2H) , 1.96 –1.82 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 1.33 –0.97 (m, 4H) .

[0172] Step 2. tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- { [2-amino-4- (methylsulfanyl) phenyl] amino} cyclohexyl] carbamate

[0173] To a solution of tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- { [4- (methylsulfanyl) -2-nitrophenyl] amino} cyclohexyl] carbamate (1.4 g, 3.670 mmol, 1.00 equiv) and B2 (OH) 4 (990 mg, 11.047 mmol, 3.00 equiv) in DMF (10 mL) was added 4- (pyridin-4-yl) pyridine (28 mg, 0.183 mmol, 0.05 equiv) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 15 minutes at room temperature. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The residue was dissolved in water (30 mL) . The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- { [2-amino-4-(methylsulfanyl) phenyl] amino} cyclohexyl] carbamate (1.1 g, 85.27%) as a purple oil.

[0174] LCMS (ESI, m / z) : 352.00 [M+H] +.

[0175] 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.84 –6.75 (m, 1H) , 6.75 –6.71 (m, 1H) , 6.60 (d, J =8.0 Hz, 1H) , 4.70 –4.51 (m, 1H) , 3.65 –3.43 (m, 1H) , 2.47 –2.30 (m, 4H) , 2.11 –1.93 (m, 2H) , 1.87 –1.74 (m, 1H) , 1.50 –1.39 (m, 10H) , 1.11 –0.89 (m, 3H) .

[0176] Step 3. tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [5- (methylsulfanyl) -1, 3-benzodiazol-1-yl] cyclohexyl] carbamate

[0177] A solution of tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- { [2-amino-4- (methylsulfanyl) phenyl] amino} cyclohexyl] carbamate (500 mg, 1.422 mmol, 1.00 equiv) , TsOH (24 mg, 0.142 mmol, 0.10 equiv) and trimethyl orthoformate (453 mg, 4.266 mmol, 3.00 equiv) in toluene (10 mL) was stirred for 2 hours at 90 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The residue was dissolved in water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [5- (methylsulfanyl) -1, 3-benzodiazol-1-yl] cyclohexyl] carbamate (450 mg, 87.51%) as a yellow oil.

[0178] LCMS (ESI, m / z) : 362.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.22 (s, 1H) , 7.63 –7.53 (m, 2H) , 7.33 –7.26 (m, 1H) , 4.51 –4.37 (m, 1H) , 3.67 –3.54 (m, 1H) , 3.35 (s, 3H) , 2.39 –2.30 (m, 1H) , 2.17 –2.07 (m, 1H) , 2.06 –1.91 (m, 2H) , 1.88 –1.69 (m, 2H) , 1.69 –1.51 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) , 1.37 –1.19 (m, 1H) .

[0179] Step 4. tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- {5- [imino (methyl) oxo-λ6-sulfanyl] -1, 3-benzodiazol-1-yl} cyclohexyl] carbamate

[0180] To a stirred solution of tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [5- (methylsulfanyl) -1, 3-benzodiazol-1-yl] cyclohexyl] carbamate (250 mg, 0.692 mmol, 1 equiv) and iodosobenzene diacetate (334 mg, 1.038 mmol, 1.50 equiv) in MeOH (3 mL) was added ammonium carbamate (108 mg, 1.384 mmol, 2.00 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- {5- [imino (methyl) oxo-λ6-sulfanyl] -1, 3-benzodiazol-1-yl} cyclohexyl] carbamate (190 mg, 69.99%) as a yellow solid.

[0181] LCMS (ESI, m / z) : 393.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.51 –8.43 (m, 1H) , 8.25 –8.15 (m, 1H) , 8.03 –7.90 (m, 1H) , 7.63 –7.55 (m, 1H) , 4.80 –4.55 (m, 1H) , 4.43 –4.28 (m, 1H) , 3.20 –3.14 (m, 3H) , 2.64 –2.53 (m, 1H) , 2.28 –2.17 (m, 1H) , 2.16 –1.99 (m, 1H) , 1.85 –1.47 (m, 4H) , 1.47 –1.35 (m, 9H) , 1.34 –1.19 (m, 1H) .

[0182] Step 5. (1- ( (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone

[0183] A solution of tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- {5- [imino (methyl) oxo-λ6-sulfanyl] -1, 3-benzodiazol-1-yl} cyclohexyl] carbamate (100 mg, 0.255 mmol, 1.00 equiv) and HCl solution (0.5 mL, 4 M in 1, 4-dioxane) in DCM (2.0 mL) was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under vacuum to afford (1- ( (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (100 mg, crude) as a yellow solid, which was used in the next step directly without further purification.

[0184] LCMS (ESI, m / z) : 293.00 [M+H] +.

[0185] Step 6. 2-chloro-4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine

[0186] A mixture of oxetan-3-ol (2.73 g, 36.871 mmol, 1.00 equiv) in THF (100 mL) was treated with NaH (0.87 g, 21.800 mmol, 1.10 equiv, 60%) for 30 minutes at 0 ℃ under nitrogen atmosphere followed by the addition of a solution of 2, 4-dichloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidine (4.3 g, 19.818 mmol, 1.00 equiv) in THF (100 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 0 ℃. The reaction was monitored by LCMS. Desired product was observed on LCMS. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford 2-chloro-4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine (1.3 g, 13.85%) as a yellow oil.

[0187] LCMS (ESI, m / z) : 255.05 [M+H] +.

[0188] 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.62 (s, 1H) , 5.87 –5.73 (m, 1H) , 5.08 –4.96 (m, 2H) , 4.85 –4.74 (m, 2H) .

[0189] Step 7. Imino (methyl) (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -λ6-sulfanone

[0190] A solution of (1- ( (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (100 mg, crude) , 2-chloro-4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine (87 mg, 0.342 mmol, 1.00 equiv) and DIEA (179 uL, 1.026 mmol, 3.00 equiv) in i-PrOH (1.5 mL) was stirred for 1 hour at 80 ℃. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was dissolved in water (5 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (100 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep Phenyl OBD Column 19 x 250 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 24%B to 39%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 10.408) to afford imino (methyl) (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -λ6-sulfanone (27.1 mg, 20.83%of two steps) .

[0191] LCMS (ESI, m / z) : 511.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 –8.53 (m, 1H) , 8.44 –8.32 (m, 1H) , 8.26 –7.80 (m, 4H) , 5.73 –5.56 (m, 1H) , 5.01 –4.83 (m, 2H) , 4.79 –4.50 (m, 3H) , 4.19 –3.81 (m, 1H) , 3.11 (s, 3H) , 2.37 –2.23 (m, 1H) , 2.13 –1.79 (m, 5H) , 1.73 –1.52 (m, 1H) , 1.48 –1.30 (m, 1H) .

[0192] Examples 2 and 3. (R) -imino (methyl) (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -λ6-sulfanone and (S) -imino (methyl) (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -λ6-sulfanone

[0193] The racemic product (50 mg) was purified by CHIRAL-HPLC with the following conditions (Column: Lux 5 μm Cellulose-4 3 x 25 cm, 5 μm; Mobile Phase A: Hex (10 mM NH3-MeOH) , Mobile Phase B: EtOH: ACN = 5: 1; Flow rate: 40 mL / min; Gradient: isocratic 30; Wave Length: 210 / 220 nm; RT1 (min) : 20.2; RT2 (min) : 24.6; Sample Solvent: EtOH-HPLC; Injection Volume: 1 mL; Number of Runs: 3) to afford (R) -imino (methyl) (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -λ6-sulfanone (18.8 mg, 37.60%) and (S) -imino (methyl) (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -λ6-sulfanone (19.4 mg, 38.80%) .

[0194] Example 2. LCMS (ESI, m / z) : 511.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 –8.52 (m, 1H) , 8.44 –8.33 (m, 1H) , 8.24 –7.88 (m, 3H) , 7.88 –7.79 (m, 1H) , 5.75 –5.52 (m, 1H) , 5.05 –4.81 (m, 2H) , 4.81 –4.49 (m, 3H) , 4.18 –3.81 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 2.41 –2.23 (m, 1H) , 2.15 –1.79 (m, 5H) , 1.72 –1.47 (m, 1H) , 1.51 –1.28 (m, 1H) .

[0195] Example 3. LCMS (ESI, m / z) : 511.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 –8.54 (m, 1H) , 8.44 –8.33 (m, 1H) , 8.23 –7.88 (m, 3H) , 7.87 –7.80 (m, 1H) , 5.71 –5.55 (m, 1H) , 4.99 –4.83 (m, 2H) , 4.80 –4.48 (m, 3H) , 4.19 –3.82 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 2.39 –2.22 (m, 1H) , 2.16 –1.80 (m, 5H) , 1.72 –1.53 (m, 1H) , 1.49 –1.28 (m, 1H) .

[0196] Example 4. N- (methyl (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (oxo) -λ6-sulfaneylidene) acrylamide

[0197] To a stirred solution of imino (methyl) (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -λ6-sulfanone (100 mg, 0.196 mmol, 1.00 equiv) and TEA (82 uL, 0.588 mmol, 3.00 equiv) in DCM (2 mL) was added acryloyl chloride (18 mg, 0.196 mmol, 1.00 equiv) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product (100 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep Phenyl OBD Column 19 x 250 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 22%B to 40 %B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 14.701) to afford N- (methyl (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (oxo) -λ6-sulfaneylidene) acrylamide .

[0198] LCMS (ESI, m / z) : 565.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 –8.60 (m, 1H) , 8.45 –8.32 (m, 1H) , 8.30 –7.82 (m, 4H) , 6.26 –6.13 (m, 2H) , 5.78 –5.54 (m, 2H) , 5.01 –4.82 (m, 2H) , 4.82 –4.69 (m, 1H) , 4.69 –4.50 (m, 2H) , 4.20 –3.83 (m, 1H) , 3.55 (s, 3H) , 2.38 –2.25 (m, 1H) , 2.15 –1.81 (m, 5H) , 1.73 –1.51 (m, 1H) , 1.50 –1.27 (m, 1H) .

[0199] Example 5. (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4-chloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone

[0200] To a stirred solution of (1- ( (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (1 g, 3.420 mmol, 1.00 equiv) and 2, 4-dichloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidine (742 mg, 3.420 mmol, 1.00 equiv) in i-PrOH (5 mL) was added DIEA (1.8 mL, 10.260 mmol, 3.00 equiv) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 80 ℃. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions (Column: Agela C18 spherical 20-45 μm 100 A 120 g; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 40 mL / min; Gradient: 10%B to 95%B in 30 min; 254 &220 nm) to afford (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4-chloro-5-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (540 mg, 30.05%) .

[0201] LCMS (ESI, m / z) : 473.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 –8.51 (m, 3H) , 8.21 (s, 1H) , 7.95 –7.88 (m, 1H) , 7.88 –7.79 (m, 1H) , 4.80 –4.61 (m, 1H) , 4.22 –4.10 (m, 1H) , 3.09 (s, 3H) , 2.38 –2.26 (m, 1H) , 2.12 –2.01 (m, 2H) , 1.97 –1.83 (m, 3H) , 1.74 –1.51 (m, 2H) , 1.49 –1.32 (m, 2H) , 1.32 –1.21 (m, 1H) .

[0202] Examples 6 and 7. (S) -imino (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4-isopropoxy-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (methyl) -λ6-sulfanone and (S) -imino (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4-isopropoxy-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (methyl) -λ6-sulfanone and (R) -imino (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4-isopropoxy-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (methyl) -λ6-sulfanone and (S) -imino (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4-isopropoxy-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] iidazol-5-yl) (methyl) -λ6-sulfanomide

[0203] A solution of (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4-chloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (150 mg, 0.317 mmol, 1.00 equiv) , Cs2CO3 (517 mg, 1.585 mmol, 5.00 equiv) and isopropyl alcohol (57 mg, 0.951 mmol, 3.00 equiv) in DMSO (3 mL) was stirred at 80℃ for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The residue was dissolved in water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column 30 x 150 mm, 5 um; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3. H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 61 mL / min; Gradient: 31%B to 44%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 12.15) to afford imino (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4-isopropoxy-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (methyl) -λ6-sulfanone (39.0 mg, 24.77%) .

[0204] The mixture (30 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: Chiral NQ (2) 5u, 250 x 30 mm; Mobile Phase A: Hex (10 mM NH3-MeOH) , Mobile Phase B: IPA; Flow rate: 40 mL / min; Gradient: isocratic 50; Wave Length: 218 / 240 nm; RT1 (min) : 9.8; RT2 (min) : 11.7; Sample Solvent: EtOH; Number of Runs: 4) to afford (R) -imino (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4-isopropoxy-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (methyl) -λ6-sulfanone (6.4 mg, 21.33%) and (S) -imino (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4-isopropoxy-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (methyl) -λ6-sulfanone (9.0 mg, 30.00%) .

[0205] Example 6. LCMS (ESI, m / z) : 497.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 –8.52 (m, 1H) , 8.38 –8.26 (m, 1H) , 8.26 –8.18 (m, 1H) , 8.10 –7.75 (m, 3H) , 5.55 –5.31 (m, 1H) , 4.80 –4.59 (m, 1H) , 4.22 –3.89 (m, 2H) , 3.22 –3.01 (m, 3H) , 2.42 –2.25 (m, 1H) , 2.17 –1.80 (m, 5H) , 1.75 –1.52 (m, 1H) , 1.49 –1.34 (m, 3H) , 1.33 –1.23 (m, 4H) .

[0206] Example 7. LCMS (ESI, m / z) : 497.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 –8.52 (m, 1H) , 8.40 –8.25 (m, 1H) , 8.25 –8.18 (m, 1H) , 8.10 –7.75 (m, 3H) , 5.57 –5.27 (m, 1H) , 4.78 –4.55 (m, 1H) , 4.23 –3.88 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 2.42 –2.24 (m, 1H) , 2.20 –1.75 (m, 5H) , 1.76 –1.52 (m, 1H) , 1.50 –1.34 (m, 3H) , 1.33 –1.23 (m, 4H) .

[0207] Example 8.1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0208] Step 1. tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (4-iodo-2-nitrophenyl) amino] cyclohexyl] carbamate

[0209] A solution of tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3-aminocyclohexyl] carbamate (3.00 g, 13.998 mmol, 1.00 equiv) , 1-chloro-4-iodo-2-nitrobenzene (5.95 g, 20.997 mmol, 1.50 equiv) and DIEA (7.3 mL, 41.994 mmol, 3.00 equiv) in DMSO (30 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers werewere washed with brine (2 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (4: 1) to afford tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (4-iodo-2-nitrophenyl) amino] cyclohexyl] carbamate (4 g, 61.94%) as a yellow solid.

[0210] LCMS (ESI, m / z) : 406.05 [M+H-56] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.78 –7.69 (m, 1H) , 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.75 –3.58 (m, 1H) , 3.49 –3.37 (m, 1H) , 2.18 –2.02 (m, 1H) , 1.99 –1.87 (m, 1H) , 1.87 –1.64 (m, 2H) , 1.49 –1.29 (m, 10H) , 1.28 –0.95 (m, 3H) .

[0211] Step 2. tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (2-amino-4-iodophenyl) amino] cyclohexyl] carbamate

[0212] To a stirred solution of tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (4-iodo-2-nitrophenyl) amino] cyclohexyl] carbamate (4.00 g, 8.671 mmol, 1.00 equiv) and 4- (pyridin-4-yl) pyridine (68 mg, 0.434 mmol, 0.05 equiv) in DMF (30 mL) were added (dihydroxyboranyl) boronic acid (2.33 g, 26.013 mmol, 3.00 equiv) in portions at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was diluted with water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (2-amino-4-iodophenyl) amino] cyclohexyl] carbamate (4.1 g, crude) as a brown semi-solid. The crude product was used in the next step directly without further purification.

[0213] LCMS (ESI, m / z) : 431.95 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.84 –6.66 (m, 3H) , 6.31 –6.21 (m, 1H) , 4.88 –4.66 (m, 2H) , 4.36 –4.22 (m, 1H) , 3.24 –3.09 (m, 1H) , 2.15 –2.00 (m, 1H) , 1.94 –1.86 (m, 1H) , 1.80 –1.61 (m, 2H) , 1.37 (s, 9H) , 1.34 –1.20 (m, 1H) , 1.12 –0.92 (m, 3H) .

[0214] Step 3. tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- (5-iodo-1, 3-benzodiazol-1-yl) cyclohexyl] carbamate

[0215] A solution of tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (2-amino-4-iodophenyl) amino] cyclohexyl] carbamate (4.05 g, crude) , trimethyl orthoformate (2.99 g, 28.170 mmol, 3.30 equiv) and para-toluene sulfonic acid (162 mg, 0.939 mmol, 0.10 equiv) in toluene (40 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 hours. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 3) to afford tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- (5-iodo-1, 3-benzodiazol-1-yl) cyclohexyl] carbamate (3.2 g, 83.62%of two steps) as an off-white solid.

[0216] LCMS (ESI, m / z) : 442.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H) , 8.04 –7.97 (m, 1H) , 7.58 –7.49 (m, 2H) , 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.55 –4.37 (m, 1H) , 3.73 –3.36 (m, 1H) , 2.23 –2.08 (m, 1H) , 1.98 –1.91 (m, 1H) , 1.92 –1.62 (m, 4H) , 1.60 –1.45 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) , 1.29 –1.21 (m, 1H) .

[0217] Step 4. tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- (5-cyano-1, 3-benzodiazol-1-yl) cyclohexyl] carbamate

[0218] A solution of tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- (5-iodo-1, 3-benzodiazol-1-yl) cyclohexyl] carbamate (500 mg, 1.133 mmol, 1.00 equiv) , Zn (7 mg, 0.113 mmol, 0.10 equiv) , zincdicarbonitrile (133 mg, 1.133 mmol, 1.00 equiv) and Pd (PPh3) 4 (131 mg, 0.113 mmol, 0.10 equiv) in DMF (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 1 hour under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (30 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (15: 1) to afford tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- (5-cyano-1, 3-benzodiazol-1-yl) cyclohexyl] carbamate (280 mg, 72.60%) as a white solid.

[0219] LCMS (ESI, m / z) : 341.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H) , 8.31 –8.12 (m, 1H) , 7.94 –7.86 (m, 1H) , 7.70 –7.64 (m, 1H) , 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.69 –4.49 (m, 1H) , 3.65 –3.46 (m, 1H) , 2.22 –2.09 (m, 1H) , 2.04 –1.94 (m, 1H) , 1.90 –1.66 (m, 4H) , 1.61 –1.44 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) , 1.31 –1.16 (m, 1H) .

[0220] Step 5. 1- [ (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl] -1, 3-benzodiazole-5-carbonitrile

[0221] A solution of tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- (5-cyano-1, 3-benzodiazol-1-yl) cyclohexyl] carbamate (270 mg, 0.793 mmol, 1.00 equiv) in hydrogen chloride solution (4 mL, 4.0 M in 1, 4-dioxane) was stirred at room temperature for 30 minutes. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was basified to pH 8 with saturated Na2CO3 (aq. ) . The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions (Column: Agela C18 spherical 20 -45 μm 100 A 120 g; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 40 mL / min; Gradient: 0%B to 15%B in 20 min; 254 &220 nm) to afford 1- [ (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl] -1, 3-benzodiazole-5-carbonitrile (100 mg, 52.47%) as a white solid.

[0222] LCMS (ESI, m / z) : 241.10 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H) , 8.23 –8.16 (m, 1H) , 7.93 –7.86 (m, 1H) , 7.68 –7.61 (m, 1H) , 4.56 –4.45 (m, 1H) , 2.87 –2.74 (m, 1H) , 2.20 –2.06 (m, 1H) , 2.05 –1.92 (m, 1H) , 1.90 –1.41 (m, 5H) , 1.18 –1.02 (m, 1H) .

[0223] Step 6. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0224] A solution of 1- [ (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl] -1, 3-benzodiazole-5-carbonitrile (95 mg, 0.395 mmol, 1.00 equiv) , 2-chloro-4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine (121 mg, 0.474 mmol, 1.20 equiv) and DIEA (207 μL, 1.185 mmol, 3.00 equiv) in acetonitrile (5 mL) was stirred at 80 ℃ for 1 hour. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EA  / MeOH (4: 1) to afford a crude product. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep Phenyl OBD Column 19 x 250 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.1%NH3. H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 18%B to 33%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 10.868) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (100.9 mg, 55.67%) .

[0225] LCMS (ESI, m / z) : 459.00 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 –8.56 (m, 1H) , 8.43 –8.33 (m, 1H) , 8.24 –7.89 (m, 3H) , 7.72 –7.63 (m, 1H) , 5.75 –5.54 (m, 1H) , 5.00 –4.80 (m, 2H) , 4.76 –4.49 (m, 3H) , 4.17 –3.80 (m, 1H) , 2.38 –2.21 (m, 1H) , 2.12 –1.78 (m, 5H) , 1.72 –1.48 (m, 1H) , 1.49 –1.26 (m, 1H) .

[0226] Example 9. Imino (methyl) (3- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridin-6-yl) -λ6-sulfanone

[0227] Step 1. tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) amino] cyclohexyl] carbamate

[0228] A mixture of 5-bromo-2-chloro-3-nitropyridine (1.66 g, 7.00 mmol, 1.00 equiv) , tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3-aminocyclohexyl] carbamate (1.5 g, 7.00 mmol, 1.00 equiv) and DIEA (3.7 mL, 21.00 mmol, 3.00 equiv) in DMSO (20 mL) was stirred at 80 ℃ for 16 hours. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was diluted with water (200 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EA (17%) to afford tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) amino] cyclohexyl] carbamate (2.5 g, 86.01%) as a yellow solid.

[0229] LCMS (ESI, m / z) : 413.00, 414.85 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.52 (d, J =2.4 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.54 –4.38 (m, 1H) , 4.34 –4.13 (m, 1H) , 3.67 –3.51 (m, 1H) , 2.56 –2.36 (m, 1H) , 2.17 –1.99 (m, 2H) , 1.93 –1.81 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 1.32 –1.00 (m, 3H) .

[0230] Step 2. tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (3-amino-5-bromopyridin-2-yl) amino] cyclohexyl] carbamate

[0231] To a stirred mixture of tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) amino] cyclohexyl] carbamate (2.5 g, 6.02 mmol, 1.00 equiv) and B2 (OH) 4 (1.62 g, 18.06 mmol, 3.00 equiv) in DMF (20 mL) was added 4- (pyridin-4-yl) pyridine (47 mg, 0.30 mmol, 0.05 equiv) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 15 minutes. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was diluted with water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2  / MeOH (10: 1) to afford tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (3-amino-5-bromopyridin-2-yl) amino] cyclohexyl] carbamate (2.3 g, 99.16%) as a grey solid.

[0232] LCMS (ESI, m / z) : 385.20, 387.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.42 (d, J =2.0 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 3.90 –3.75 (m, 1H) , 3.55 –3.41 (m, 1H) , 2.34 –2.15 (m, 1H) , 2.11 –1.99 (m, 1H) , 1.96 –1.85 (m, 1H) , 1.87 –1.73 (m, 1H) , 1.54 –1.36 (m, 10H) , 1.22 –1.03 (m, 3H) .

[0233] Step 3. tert-butyl ( (1R, 3S) -3- (6-bromo-3H-imidazo [4, 5-b] pyridin-3-yl) cyclohexyl) carbamate

[0234] A mixture of tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (3-amino-5-bromopyridin-2-yl) amino] cyclohexyl] carbamate (2.3 g, 5.97 mmol, 1.00 equiv) , trimethoxymethane (1.9 g, 17.91 mmol, 3.00 equiv) and 4-methylbenzenesulfonic acid (103 mg, 0.60 mmol, 0.10 equiv) in toluene (30 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EA (75%) to afford tert-butyl ( (1R, 3S) -3- (6-bromo-3H-imidazo [4, 5-b] pyridin-3-yl) cyclohexyl) carbamate (1.3 g, 55.09%) as a white solid.

[0235] LCMS (ESI, m / z) : 395.35, 396.90 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.49 –8.42 (m, 2H) , 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.74 –4.58 (m, 1H) , 3.67 –3.51 (m, 1H) , 2.40 –2.29 (m, 1H) , 2.16 –2.07 (m, 1H) , 2.06 –1.87 (m, 4H) , 1.68 –1.54 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) , 1.38 –1.17 (m, 1H) .

[0236] Step 4. tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [6- (methylsulfanyl) imidazo [4, 5-b] pyridin-3-yl] cyclohexyl] carbamate and (1R, 3S) -3- [6- (methylsulfanyl) imidazo [4, 5-b] pyridin-3-yl] cyclohexan-1-amine

[0237] A mixture of tert-butyl ( (1R, 3S) -3- (6-bromo-3H-imidazo [4, 5-b] pyridin-3-yl) cyclohexyl) carbamate (800 mg, 2.02 mmol, 1.00 equiv) , sodium methanethiolate (1.4 g, 20.24 mmol, 10.00 equiv) , Ephos (216 mg, 0.41 mmol, 0.20 equiv) , EPhos Pd G4 (372 mg, 0.41 mmol, 0.20 equiv) and Cs2CO3 (1.98 g, 6.07 mmol, 3.00 equiv) in 1, 4-dioxane (20 mL) was stirred at 90 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2 / MeOH (10: 1) to afford tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [6- (methylsulfanyl) imidazo [4, 5-b] pyridin-3-yl] cyclohexyl] carbamate (480 mg, 65.43%) as a yellow solid and (1R, 3S) -3- [6- (methylsulfanyl) imidazo [4, 5-b] pyridin-3-yl] cyclohexan-1-amine (100 mg, 18.86%) as a brown solid.

[0238] LCMS (ESI, m / z) : 363.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.43 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.72 –4.56 (m, 1H) , 3.65 –3.46 (m, 1H) , 2.54 (s, 3H) , 2.40 –2.27 (m, 1H) , 2.17 –2.08 (m, 1H) , 2.03 –1.84 (m, 4H) , 1.71 –1.54 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) , 1.38 –1.14 (m, 1H) .

[0239] LCMS (ESI, m / z) : 263.15 [M+H] +.

[0240] Step 5. tert-butyl ( (1R, 3S) -3- (6- (S-methylsulfonimidoyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridin-3-yl) cyclohexyl) carbamate

[0241] A mixture of tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [6- (methylsulfanyl) imidazo [4, 5-b] pyridin-3-yl] cyclohexyl] carbamate (450 mg, 1.24 mmol, 1.00 equiv) , ammonium carbamate (194 mg, 2.48 mmol, 2.00 equiv) and (diacetoxyiodo) benzene (1.2 g, 3.72 mmol, 3.00 equiv) in methanol (10 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2  / MeOH (6%) to afford tert-butyl ( (1R, 3S) -3- (6- (S-methylsulfonimidoyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridin-3-yl) cyclohexyl) carbamate (350 mg, 71.65%) as a white solid.

[0242] LCMS (ESI, m / z) : 394.25 [M+H] +

[0243] Step 6. (3- ( (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridin-6-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone

[0244] A mixture of tert-butyl ( (1R, 3S) -3- (6- (S-methylsulfonimidoyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridin-3-yl) cyclohexyl) carbamate (320 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv) in HCl solution (10 mL, 4.0 M in 1, 4-dioxane) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford (3- ( (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridin-6-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (500 mg, crude) as a white solid, which was used directly without further purification.

[0245] LCMS (ESI, m / z) : 294.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.55 (s, 1H) , 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.09 –4.97 (m, 1H) , 4.09 (s, 3H) , 3.55 –3.42 (m, 1H) , 2.73 –2.58 (m, 1H) , 2.41 –2.08 (m, 6H) , 1.84 –1.61 (m, 1H) .

[0246] Step 7. Imino (methyl) (3- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridin-6-yl) -λ6-sulfanone

[0247] A mixture of 2-chloro-4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine (120 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv) , (3- ( (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridin-6-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (311 mg, crude) and DIEA (328 μL, 1.88 mmol, 4.00 equiv) in isopropanol (5 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2  / MeOH (10: 1) to afford a crude product (120 mg) as a white oil. The crude product (120 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep Phenyl OBD Column 19 x 250 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: CAN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 24%B to 39 %B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 8.998) to afford imino (methyl) (3- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridin-6-yl) -λ6-sulfanone (89.4 mg, 37.08%) .

[0248] LCMS (ESI, m / z) : 512.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 –8.86 (m, 1H) , 8.82 –8.76 (m, 1H) , 8.56 –8.49 (m, 1H) , 8.44 –8.32 (m, 1H) , 8.27 –7.89 (m, 1H) , 5.78 –5.54 (m, 1H) , 5.06 –4.68 (m, 3H) , 4.68 –4.50 (m, 2H) , 4.43 (s, 1H) , 4.15 –3.79 (m, 1H) , 3.18 (d, J = 0.4 Hz, 3H) , 2.43 –2.27 (m, 1H) , 2.15 –1.83 (m, 5H) , 1.74 –1.52 (m, 1H) , 1.49 –1.31 (m, 1H) .

[0249] Example 10. (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (R) -pyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone

[0250] Step 1. tert-butyl (3R) -3- [ (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) oxy] pyrrolidine-1-carboxylate

[0251] A solution of 2, 4, 5-trichloropyrimidine (1.00 g, 5.452 mmol, 1.00 equiv) , tert-butyl (3R) -3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (1.02 g, 5.452 mmol, 1.00 equiv) and Cs2CO3 (2.66 g, 8.178 mmol, 1.50 equiv) in acetonitrile (20 mL) was stirred at 80 ℃ for 3 hours. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with DCM (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EA (5: 1) to afford tert-butyl (3R) -3- [ (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) oxy] pyrrolidine-1-carboxylate (1.05 g, 57.63%) as a white solid.

[0252] LCMS (ESI, m / z) : 277.90 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H) , 5.68 –5.51 (m, 1H) , 3.72 –3.56 (m, 1H) , 3.55 –3.42 (m, 2H) , 3.38 –3.24 (m, 1H) , 2.32 –2.04 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) .

[0253] Step 2. tert-butyl (3R) -3- ( (5-chloro-2- ( ( (1R, 3S) -3- (5- (S-methylsulfonimidoyl) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) cyclohexyl) amino) pyrimidin-4-yl) oxy) pyrrolidine-1-carboxylate

[0254] A solution of tert-butyl (3R) -3- [ (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) oxy] pyrrolidine-1-carboxylate (300 mg, 0.898 mmol, 1.00 equiv) , (1- ( (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (289 mg, 0.988 mmol, 1.10 equiv) and K2CO3 (248 mg, 1.796 mmol, 2.00 equiv) in NMP (3 mL) was stirred at 80 ℃ for 16 hours. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (30 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (10: 1) to afford tert-butyl (3R) -3- ( (5-chloro-2- ( ( (1R, 3S) -3- (5- (S-methylsulfonimidoyl) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) cyclohexyl) amino) pyrimidin-4-yl) oxy) pyrrolidine-1-carboxylate (300 mg, 56.63%) as a white solid.

[0255] LCMS (ESI, m / z) : 590.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.17 –8.04 (m, 1H) , 7.94 –7.87 (m, 1H) , 7.87 –7.77 (m, 1H) , 7.59 –7.34 (m, 1H) , 5.62 –5.44 (m, 1H) , 4.78 –4.59 (m, 1H) , 4.18 –4.08 (m, 1H) , 4.04 –3.53 (m, 2H) , 3.58 –3.34 (m, 3H) , 3.12 –3.04 (m, 3H) , 2.39 –2.13 (m, 2H) , 2.12 –1.77 (m, 6H) , 1.74 –1.50 (m, 1H) , 1.50 –1.28 (m, 10H) .

[0256] Step 3. (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (R) -pyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone

[0257] A solution of tert-butyl (3R) -3- ( (5-chloro-2- ( ( (1R, 3S) -3- (5- (S-methylsulfonimidoyl) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) cyclohexyl) amino) pyrimidin-4-yl) oxy) pyrrolidine-1-carboxylate (50 mg, 0.085 mmol, 1.00 equiv) in HCl solution (3 mL, 4.0 M in 1, 4-dioxane) was stirred at room temperature for 30 minutes. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: YMC-Actus Triart C18 ExRS 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 +0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 45%B to 62%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm nm; RT (min) : 7.13) to afford (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (R) -pyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (19.5 mg, 46.97%) .

[0258] LCMS (ESI, m / z) : 490.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.16 –8.01 (m, 1H) , 7.98 –7.89 (m, 1H) , 7.89 –7.79 (m, 1H) , 5.61 –5.33 (m, 1H) , 4.72 –4.55 (m, 1H) , 4.02 –3.79 (m, 1H) , 3.57 –3.14 (m, 1H) , 3.09 (s, 3H) , 2.95 –2.70 (m, 2H) , 2.41 –2.25 (m, 1H) , 2.25 –1.73 (m, 7H) , 1.73 –1.50 (m, 1H) , 1.49 –1.28 (m, 1H) .

[0259] Examples 11 and 12. (R) - (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (1R, 3r, 5S) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone and (S) - (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (1R, 3r, 5S) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone

[0260] A solution of (1R, 3r, 5S) -3- [ (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) oxy] -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane (150 mg, 0.521 mmol, 1.00 equiv) , (1- ( (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (152 mg, 0.521 mmol, 1.00 equiv) and K2CO3 (216 mg, 1.563 mmol, 3.00 equiv) in N-methyl-2-pyrrolidone (2 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The residue was dissolved in water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (150 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 13%B to 25%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 17.95) to afford (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (1R, 3r, 5S) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (80 mg, 28.25%) .

[0261] The stereoisomeric products were separated by Prep-SFC with the following conditions (Column: Lux 5u Cellulose-2, 30 x 250 mm, 5.0 μm; Mobile Phase A: Hex (10 mM NH3-MeOH) , Mobile Phase B: EtOH; Flow rate: 40 mL / min; Gradient: isocratic 50; Wave Length: 218 nm / 244 nm; RT1 (min) : 12.8; RT2 (min) : 15.6; Sample Solvent: EtOH; Number of Runs: 6) to afford (R) - (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (1R, 3r, 5S) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (31.6 mg, 39.50%) and (S) - (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (1R, 3r, 5S) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (29.5 mg, 36.88%) .

[0262] Example 11. LCMS (ESI, m / z) : 544.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.97 –7.88 (m, 1H) , 7.87 –7.78 (m, 1H) , 7.58 –7.15 (m, 1H) , 5.45 –5.14 (m, 1H) , 4.76 –4.45 (m, 1H) , 4.25 –4.07 (m, 1H) , 4.07 –3.68 (m, 1H) , 3.19 –2.96 (m, 5H) , 2.45 –2.28 (m, 1H) , 2.26 –2.18 (m, 3H) , 2.15 –2.03 (m, 2H) , 2.00 –1.80 (m, 7H) , 1.74 –1.49 (m, 5H) , 1.43 –1.27 (m, 1H) .

[0263] Example 12. LCMS (ESI, m / z) : 544.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H) , 8.25 –8.18 (m, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.94 –7.87 (m, 1H) , 7.87 –7.79 (m, 1H) , 7.53 –7.14 (m, 1H) , 5.46 –5.15 (m, 1H) , 4.72 –4.50 (m, 1H) , 4.24 –4.07 (m, 1H) , 4.06 –3.74 (m, 1H) , 3.21 –3.02 (m, 5H) , 2.44 –2.29 (m, 1H) , 2.21 (s, 3H) , 2.19 –2.02 (m, 2H) , 2.02 –1.80 (m, 7H) , 1.75 –1.49 (m, 5H) , 1.43 –1.27 (m, 1H) .

[0264] Example 13. (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone

[0265] A solution of (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (R) -pyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (100 mg, 0.204 mmol, 1.00 equiv) , Na2CO3 (43 mg, 0.408 mmol, 2.00 equiv) , formaldehyde solution (15 mg, 0.204 mmol, 1.00 equiv, 40%) and STAB (130 mg, 0.612 mmol, 3.00 equiv) in methanol (3 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: YMC-Actus Triart C18 ExRS 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 24%B to 41%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 9.22) to afford (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (30.3 mg, 29.55%) .

[0266] LCMS (ESI, m / z) : 504.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.96 –7.87 (m, 1H) , 7.88 –7.79 (m, 1H) , 7.57 –7.20 (m, 1H) , 5.49 –5.23 (m, 1H) , 4.78 –4.52 (m, 1H) , 4.12 (s, 1H) , 4.01 –3.78 (m, 1H) , 3.08 (s, 3H) , 2.89 –2.75 (m, 1H) , 2.71 –2.56 (m, 2H) , 2.41 –2.16 (m, 6H) , 2.14 –1.72 (m, 6H) , 1.71 –1.48 (m, 1H) , 1.48 –1.16 (m, 1H) .

[0267] Example 14. (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (S) -pyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone

[0268] Step 1. tert-butyl (3S) -3- [ (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) oxy] pyrrolidine-1-carboxylate

[0269] A solution of 2, 4, 5-trichloropyrimidine (3 g, 16.356 mmol, 1.00 equiv) , tert-butyl (3S) -3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (3.1 g, 16.343 mmol, 1.00 equiv) and Cs2CO3 (16 g, 49.068 mmol, 3.00 equiv) in acetonitrile (30 mL) was stirred at 80 ℃ for 3 hours. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with acetonitrile (3 x 15 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford tert-butyl (3S) -3- [ (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) oxy] pyrrolidine-1-carboxylate (3.6 g, 65.86%) as a yellow solid.

[0270] LCMS (ESI, m / z) : 277.95 [M+H-56] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.37 –8.30 (m, 1H) , 5.88 –5.52 (m, 1H) , 3.85 –3.41 (m, 4H) , 2.23 (s, 2H) , 1.47 (s, 9H) .

[0271] Step 2. tert-butyl (3S) -3- ( (5-chloro-2- ( ( (1R, 3S) -3- (5- (S-methylsulfonimidoyl) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) cyclohexyl) amino) pyrimidin-4-yl) oxy) pyrrolidine-1-carboxylate

[0272] A mixture of (1- ( (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (400 mg, 1.368 mmol, 1.00 equiv) , tert-butyl (3S) -3- [ (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) oxy] pyrrolidine-1-carboxylate (457 mg, 1.368 mmol, 1.00 equiv) and K2CO3 (945 mg, 6.840 mmol, 5.00 equiv) in N-methyl-2-pyrrolidone (5 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EA / MeOH (5: 1) to afford tert-butyl (3S) -3- ( (5-chloro-2- ( ( (1R, 3S) -3- (5- (S-methylsulfonimidoyl) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) cyclohexyl) amino) pyrimidin-4-yl) oxy) pyrrolidine-1-carboxylate (330 mg, 40.88%) as a white solid.

[0273] LCMS (ESI, m / z) : 590.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H) , 8.25 –8.17 (m, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.97 –7.81 (m, 2H) , 7.66 –7.32 (m, 1H) , 5.64 –5.40 (m, 1H) , 4.75 –4.53 (m, 1H) , 4.17 –4.06 (m, 1H) , 3.68 –3.49 (m, 1H) , 3.50 –3.31 (m, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 2.38 –1.51 (m, 10H) , 1.50 –1.20 (m, 9H) .

[0274] Step 3. (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (S) -pyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone

[0275] A solution of tert-butyl (3S) -3- ( (5-chloro-2- ( ( (1R, 3S) -3- (5- (S-methylsulfonimidoyl) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) cyclohexyl) amino) pyrimidin-4-yl) oxy) pyrrolidine-1-carboxylate (30 mg, 0.051 mmol, 1.00 equiv) in HCl solution (0.5 mL, 4 M in 1, 4-dioxane) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford a crude product (30 mg) . The crude product (30 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep Phenyl OBD Column 19 x 250 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 13%B to 28%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 10.689) to afford (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (S) -pyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (10.1 mg, 40.41%) .

[0276] LCMS (ESI, m / z) : 490.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H) , 8.28 –8.17 (m, 1H) , 8.16 –8.01 (m, 1H) , 7.97 –7.88 (m, 1H) , 7.88 –7.78 (m, 1H) , 7.59 –7.22 (m, 1H) , 5.68 –5.29 (m, 1H) , 4.79 –4.58 (m, 1H) , 4.32 –3.84 (m, 2H) , 3.77 –3.57 (m, 1H) , 3.20 –3.03 (m, 4H) , 2.98 –2.70 (m, 2H) , 2.42 –2.25 (m, 1H) , 2.25 –1.98 (m, 3H) , 1.98 –1.71 (m, 4H) , 1.69 –1.50 (m, 1H) , 1.50 –1.30 (m, 1H) .

[0277] Example 15. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( (S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0278] Step 1. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylthio) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0279] A solution of 1- [ (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl] -1, 3-benzodiazole-5-carbonitrile (prepared in example 8, step 5, 2.10 g, 8.748 mmol, 1.00 equiv) , 2-chloro-4- (methylsulfanyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine (2.00 g, 8.748 mmol, 1.00 equiv) and DIEA (4.6 mL, 26.244 mmol, 3.00 equiv) in isopropanol (50 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was diluted with water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (12: 1) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylthio) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (2.45 g, 64.76%) as a yellow solid.

[0280] LCMS (ESI, m / z) : 433.25 [M+H] +.

[0281] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 –8.56 (m, 1H) , 8.37 –8.26 (m, 1H) , 8.24 –8.19 (m, 1H) , 8.19 –8.02 (m, 1H) , 7.96 –7.87 (m, 1H) , 7.72 –7.64 (m, 1H) , 4.77 –4.57 (m, 1H) , 4.18 –4.04 (m, 1H) , 2.64 –2.52 (m, 3H) , 2.42 –2.25 (m, 1H) , 2.13 –1.79 (m, 5H) , 1.73 –1.51 (m, 1H) , 1.48 –1.27 (m, 1H) .

[0282] Step 2. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0283] A solution of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylthio) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (2.40 g, 5.550 mmol, 1.00 equiv) and m-CPBA (2.25 g, 11.100 mmol, 2 equiv, 85%) in DCM (30 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was washed with sat. Na2S2O3 (3 x 30 mL) and sat. NaHCO3 (3 x 30 mL) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (12: 1) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (2.15 g, 86.39%) as a yellow solid.

[0284] LCMS (ESI, m / z) : 449.15 [M+H] +.

[0285] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 –8.85 (m, 1H) , 8.76 –8.66 (m, 1H) , 8.64 –8.56 (m, 1H) , 8.25 –8.19 (m, 1H) , 8.04 –7.86 (m, 1H) , 7.74 –7.47 (m, 1H) , 4.80 –4.58 (m, 1H) , 4.24 –4.07 (m, 1H) , 2.89 –2.73 (m, 3H) , 2.47 –2.26 (m, 1H) , 2.15 –1.78 (m, 5H) , 1.70 –1.36 (m, 2H) .

[0286] Step 3. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( (S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0287] A solution of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (90 mg, 0.201 mmol, 1.00 equiv) , (3S) -pyrrolidin-3-ol hydrochloride (37 mg, 0.301 mmol, 1.50 equiv) and DIEA (105 μL, 0.603 mmol, 3.00 equiv) in ACN (1.5 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (15: 1) to afford a crude product (60 mg) a s yellow solid. The crude product (60 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: YMC-Actus Triart C18 ExRS 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 46%B to 63%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 13.5) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( (S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (33.3 mg, 34.88%) .

[0288] LCMS (ESI, m / z) : 472.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H) , 8.27 –8.06 (m, 2H) , 7.98 –7.86 (m, 1H) , 7.74 –7.62 (m, 1H) , 7.45 –7.14 (m, 1H) , 5.11 –4.89 (m, 1H) , 4.73 –4.58 (m, 1H) , 4.44 –4.25 (m, 1H) , 4.15 –3.86 (m, 1H) , 3.77 –3.49 (m, 3H) , 3.51 –3.38 (m, 1H) , 2.44 –2.18 (m, 1H) , 2.14 –1.70 (m, 7H) , 1.70 –1.45 (m, 1H) , 1.48 –1.28 (m, 1H) .

[0289] Example 16. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (azetidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0290] Asolution of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (90 mg, 0.201 mmol, 1.00 equiv) , azetidine hydrochloride (28 mg, 0.301 mmol, 1.50 equiv) and DIEA (105 μL, 0.603 mmol, 3.00 equiv) in ACN (1.5 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (15: 1) to afford a crude product (40 mg) as a yellow solid. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: YMC-Actus Triart C18 ExRS 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 44%B to 64%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 18.08) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (azetidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (8.8 mg, 10.38%) .

[0291] LCMS (ESI, m / z) : 442.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H) , 8.27 –8.18 (m, 1H) , 8.17 –7.99 (m, 1H) , 7.95 –7.87 (m, 1H) , 7.72 –7.62 (m, 1H) , 7.45 –7.23 (m, 1H) , 4.71 –4.54 (m, 1H) , 4.25 –3.82 (m, 5H) , 2.42 –2.18 (m, 3H) , 2.12 –1.70 (m, 5H) , 1.66 –1.28 (m, 2H) .

[0292] Example 17. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0293] A solution of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile ( 90 mg, 0.201 mmol, 1.00 equiv) , azetidin-3-ol hydrochloride (33 mg, 0.301 mmol, 1.50 equiv) and DIEA (105 μL, 0.603 mmol, 3.00 equiv) in ACN (1.5 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (15: 1) to afford a crude product (40 mg) as a yellow solid. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: YMC-Actus Triart C18 ExRS 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 42%B to 62%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 13.28) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (30.6 mg, 33.55%) .

[0294] LCMS (ESI, m / z) : 458.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 –8.55 (m, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.19 –8.02 (m, 1H) , 7.96 –7.88 (m, 1H) , 7.71 –7.62 (m, 1H) , 7.51 –7.25 (m, 1H) , 5.78 –5.62 (m, 1H) , 4.72 –4.58 (m, 1H) , 4.58 –4.42 (m, 1H) , 4.41 –4.23 (m, 2H) , 4.15 –3.76 (m, 3H) , 2.44 –2.17 (m, 1H) , 2.11 –1.72 (m, 5H) , 1.69 –1.47 (m, 1H) , 1.48 –1.29 (m, 1H) .

[0295] Example 18. 1- [ (1S, 3R) -3- { [4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile

[0296] Step 1. tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- {5-cyanopyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl} cyclohexyl] carbamate

[0297] A solution of 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (333 mg, 2.322 mmol, 1.00 equiv) , tert-butyl N- [ (1R, 3R) -3-hydroxycyclohexyl] carbamate (500 mg, 2.322 mmol, 1.00 equiv) and CMBP (1.12 g, 4.644 mmol, 2.00 equiv) in toluene (15 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was dissolved in water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions (Column: Agela C18 spherical 20-45 μm 100 A 120 g; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 40 mL / min; Gradient: 5%B to 95%B in 30 min; 254 &220 nm) to afford tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- {5-cyanopyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl} cyclohexyl] carbamate (130 mg, 16.44%) as a yellow solid.

[0298] LCMS (ESI, m / z) : 341.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 5.89 –5.49 (m, 1H) , 4.62 –4.36 (m, 1H) , 3.90 –3.54 (m, 1H) , 2.61 –2.31 (m, 1H) , 2.24 –1.55 (m, 6H) , 1.54 –1.28 (m, 9H) , 1.35 –1.09 (m, 1H) .

[0299] Step 2. 1- ( (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile hydrochloride

[0300] A solution of tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- {5-cyanopyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl} cyclohexyl] carbamate (110 mg, 0.323 mmol, 1.00 equiv) in HCl solution (3 mL, 4.0 M in 1, 4-dioxane) was stirred at room temperature for 1 hour under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under vacuum to afford 1- ( (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile hydrochloride (75 mg) , which was used in the next step directly without further purification.

[0301] LCMS (ESI, m / z) : 241.25 [M+H] +.

[0302] Step 3. 1- [ (1S, 3R) -3- { [4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile

[0303] To a stirred solution of 1- ( (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile hydrochloride (70 mg, 0.291 mmol, 1.00 equiv) and 2-chloro-4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine (74 mg, 0.291 mmol, 1.00 equiv) in DMF (2 mL) was added DIEA (152 uL, 0.873 mmol, 3.00 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The residue was dissolved in water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford a crude product (60 mg) . The crude product (60 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 42%B to 60%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 10.13) to afford 1- [ (1S, 3R) -3- { [4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (34.3 mg, 25.69%) .

[0304] LCMS (ESI, m / z) : 459.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 –8.59 (m, 1H) , 8.56 –8.48 (m, 1H) , 8.42 –8.29 (m, 1H) , 8.21 –7.85 (m, 2H) , 6.72 –6.63 (m, 1H) , 5.76 –5.52 (m, 1H) , 5.03 –4.78 (m, 3H) , 4.67 –4.50 (m, 2H) , 4.11 –3.80 (m, 1H) , 2.30 –2.16 (m, 1H) , 2.02 –1.86 (m, 4H) , 1.85 –1.72 (m, 1H) , 1.72 –1.49 (m, 1H) , 1.49 –1.26 (m, 1H) .

[0305] Example 19. 1- [ (1S, 3R) -3- { [4- (oxolan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] -1, 3-benzodiazole-5-carbonitrile

[0306] A solution of (3S) -oxolan-3-ol (16 mg, 0.178 mmol, 1.00 equiv) and NaH (8 mg, 0.196 mmol, 1.1 equiv, 60%) in THF (1 mL) was stirred at 0 ℃ for 30 minutes under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added 1- [ (1S, 3R) -3- { [4-methanesulfinyl-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] -1, 3-benzodiazole-5-carbonitrile (80 mg, 0.178 mmol, 1.00 equiv) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with water (5 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford a crude product (60 mg) . The crude product (60 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 53%B to 68 %B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 10.03) to afford 1- [ (1S, 3R) -3- { [4- (oxolan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] -1, 3-benzodiazole-5-carbonitrile (17.1 mg, 20.29%) .

[0307] LCMS (ESI, m / z) : 473.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 –8.57 (m, 1H) , 8.44 –8.27 (m, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.18 –7.90 (m, 2H) , 7.71 –7.58 (m, 1H) , 5.68 –5.54 (m, 1H) , 4.79 –4.63 (m, 1H) , 4.23 –3.90 (m, 2H) , 3.89 –3.69 (m, 3H) , 2.40 –2.15 (m, 2H) , 2.15 –1.78 (m, 6H) , 1.73 –1.52 (m, 1H) , 1.52 –1.27 (m, 1H) .

[0308] Example 20. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0309] A solution of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (90 mg, 0.201 mmol, 1.00 equiv) , (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane hydrochloride (41 mg, 0.301 mmol, 1.50 equiv) and DIEA (105 μL, 0.603 mmol, 3.00 equiv) in ACN (1 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM  / MeOH (15: 1) to afford a crude product (60 mg) as a white solid. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 48%B to 65%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 10.12) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -5-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (40.4 mg, 41.64%) .

[0310] LCMS (ESI, m / z) : 484.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H) , 8.27 –8.09 (m, 2H) , 7.98 –7.87 (m, 1H) , 7.72 –7.63 (m, 1H) , 7.55 –7.23 (m, 1H) , 5.11 –4.89 (m, 1H) , 4.73 –4.54 (m, 2H) , 4.16 –3.68 (m, 3H) , 3.69 –3.50 (m, 1H) , 3.45 –3.33 (m, 1H) , 2.41 –2.20 (m, 1H) , 2.15 –1.69 (m, 7H) , 1.69 –1.46 (m, 1H) , 1.47 –1.19 (m, 1H) .

[0311] Example 21. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4-morpholino-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0312] A solution of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (90 mg, 0.201 mmol, 1.00 equiv) , morpholine (52 mg, 0.603 mmol, 3.00 equiv) and DIEA (105 μL, 0.603 mmol, 3.00 equiv) in ACN (1 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM  / MeOH (15: 1) to afford a crude product (60 mg) as a yellow solid. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 53%B to 70%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 10.02) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4-morpholino-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (35.4 mg, 37.41%) .

[0313] LCMS (ESI, m / z) : 472.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 –8.54 (m, 1H) , 8.34 –8.16 (m, 2H) , 7.99 –7.86 (m, 1H) , 7.72 –7.47 (m, 2H) , 4.79 –4.54 (m, 1H) , 4.19 –3.86 (m, 1H) , 3.76 –3.60 (m, 4H) , 3.61 –3.38 (m, 4H) , 2.43 –2.22 (m, 1H) , 2.15 –1.72 (m, 5H) , 1.71 –1.48 (m, 1H) , 1.49 –1.28 (m, 1H) .

[0314] Example 22. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (pyrrolidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0315] A solution of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (90 mg, 0.201 mmol, 1.00 equiv) , pyrrolidine (43 mg, 0.603 mmol, 3.00 equiv) and DIEA (105 μL, 0.603 mmol, 3.00 equiv) in ACN (1 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM  / MeOH (15: 1) to afford a crude product (60 mg) as a white solid. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 60 mL / min Gradient: 43%B to 60%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 9.4) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (pyrrolidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (36.4 mg, 39.82%) .

[0316] LCMS (ESI, m / z) : 456.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H) , 8.29 –8.05 (m, 2H) , 7.98 –7.85 (m, 1H) , 7.74 –7.64 (m, 1H) , 7.43 –7.06 (m, 1H) , 4.74 –4.55 (m, 1H) , 4.16 –3.85 (m, 1H) , 3.66 –3.41 (m, 4H) , 2.44 –2.20 (m, 1H) , 2.14 –1.98 (m, 2H) , 1.99 –1.72 (m, 7H) , 1.68 –1.49 (m, 1H) , 1.47 –1.29 (m, 1H) .

[0317] Example 23. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( (R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0318] A solution of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile ( 90 mg, 0.201 mmol, 1.00 equiv) , (3R) -pyrrolidin-3-ol hydrochloride (37 mg, 0.301 mmol, 1.50 equiv) and DIEA (78 mg, 0.603 mmol, 3.00 equiv) in ACN (1 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (15: 1) to afford a crude product (90 mg) as a white solid. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 48%B to 65%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 10.12) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( (R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (50.0 mg, 52.84%) .

[0319] LCMS (ESI, m / z) : 472.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H) , 8.26 –8.06 (m, 2H) , 7.98 –7.85 (m, 1H) , 7.73 –7.62 (m, 1H) , 7.46 –7.07 (m, 1H) , 5.08 –4.93 (m, 1H) , 4.76 –4.59 (m, 1H) , 4.44 –4.30 (m, 1H) , 4.16 –3.85 (m, 1H) , 3.80 –3.46 (m, 3H) , 3.49 –3.36 (m, 1H) , 2.43 –2.16 (m, 1H) , 2.13 –1.74 (m, 7H) , 1.69 –1.49 (m, 1H) , 1.50 –1.28 (m, 1H) .

[0320] Example 24. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-cyclopropyl-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0321] Step 1. 5-bromo-2- (methylsulfanyl) -4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidine

[0322] A mixture of oxetan-3-ol (2.01 g, 27.137 mmol, 1.30 equiv) in THF (50 mL) was treated with NaH (1.67 g, 41.750 mmol, 2.00 equiv, 60%) at 0 ℃ for 1 hour under nitrogen atmosphere followed by the addition of 5-bromo-4-chloro-2- (methylsulfanyl) pyrimidine (5 g, 20.875 mmol, 1.00 equiv) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 2 hours. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched by the addition of water (300 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 500 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (4: 1) to afford 5-bromo-2- (methylsulfanyl) -4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidine (5.2 g, 89.88%) as a white oil.

[0323] LCMS (ESI, m / z) : 276.70, 278.80 [M+H] +.

[0324] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H) , 5.80 –5.59 (m, 1H) , 4.98 –4.82 (m, 2H) , 4.73 –4.50 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) .

[0325] Step 2. 5-bromo-2-methanesulfonyl-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidine

[0326] A mixture of 5-bromo-2- (methylsulfanyl) -4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidine (5.1 g, 18.402 mmol, 1.00 equiv) and 3-chlorobenzene-1-carboperoxoic acid (11.21 g, 55.206 mmol, 3.00 equiv, 85%) in DCM (50 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was diluted with water (500 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 500 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 300 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford 5-bromo-2-methanesulfonyl-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidine (5.2 g, 91.41%) as a white solid.

[0327] LCMS (ESI, m / z) : 308.85, 310.90 [M+H] +.

[0328] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H) , 5.83 –5.69 (m, 1H) , 5.06 –4.88 (m, 2H) , 4.74 –4.61 (m, 2H) , 3.37 (s, 3H) .

[0329] Step 3. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-bromo-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0330] A mixture of 1- [ (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl] -1, 3-benzodiazole-5-carbonitrile (1.2 g, 4.994 mmol, 1.00 equiv) , 5-bromo-2-methanesulfonyl-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidine (3.09 g, 9.988 mmol, 2.00 equiv) and DIEA (1.94 g, 14.982 mmol, 3.00 equiv) in isopropanol (12 mL) was stirred at 100 ℃ for 9 hours. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 300 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2  / MeOH (10: 1) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-bromo-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (1.45 g, 61.87%) as an off-white solid.

[0331] LCMS (ESI, m / z) : 468.95, 470.90 [M+H] +.

[0332] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H) , 8.26 –8.12 (m, 2H) , 7.99 –7.87 (m, 1H) , 7.70 –7.64 (m, 1H) , 7.63 –7.27 (m, 1H) , 5.67 –5.48 (m, 1H) , 5.02 –4.85 (m, 2H) , 4.77 –4.50 (m, 3H) , 4.09 –3.70 (m, 1H) , 2.38 –2.21 (m, 1H) , 2.10 –1.76 (m, 5H) , 1.73 –1.48 (m, 1H) , 1.43 –1.21 (m, 1H) .

[0333] Step 4. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-cyclopropyl-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0334] A mixture of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-bromo-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (200 mg, 0.426 mmol, 1.00 equiv) , cyclopropylboronic acid (146 mg, 1.704 mmol, 4.00 equiv) , Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (35 mg, 0.043 mmol, 0.10 equiv) and K2CO3 (177 mg, 1.278 mmol, 3.00 equiv) in 1, 4-dioxane (1.5 mL) with H2O (0.5 mL) was stirred at 70 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: YMC-Actus Triart C18 ExRS 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 59%B to 76%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 10.1) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-cyclopropyl-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (54.5 mg, 29.71%) .

[0335] LCMS (ESI, m / z) : 431.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H) , 8.28 –8.16 (m, 1H) , 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.67 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 7.05 –6.77 (m, 1H) , 5.61 –5.40 (m, 1H) , 4.99 –4.80 (m, 2H) , 4.71 –4.49 (m, 3H) , 3.96 –3.72 (m, 1H) , 2.32 –2.21 (m, 1H) , 2.10 –1.94 (m, 2H) , 1.93 –1.76 (m, 3H) , 1.76 –1.66 (m, 1H) , 1.66 –1.51 (m, 1H) , 1.39 –1.21 (m, 1H) , 0.82 –0.73 (m, 2H) , 0.61 –0.52 (m, 2H) .

[0336] Example 25. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0337] A mixture of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-bromo-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (100 mg, 0.213 mmol, 1.00 equiv) , 1-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (177 mg, 0.852 mmol, 4.00 equiv) , Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (17 mg, 0.021 mmol, 0.10 equiv) and K2CO3 (88 mg, 0.639 mmol, 3.00 equiv) in 1, 4-dioxane (0.9 mL) with H2O (0.3 mL) was stirred at 75 ℃ for 1 hour under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 41%B to 51%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm, RT (min) : 15.97) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (49.6 mg, 49.47%) .

[0338] LCMS (ESI, m / z) : 471.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.24 –8.18 (m, 1H) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.72 –7.64 (m, 2H) , 7.51 –7.08 (m, 1H) , 6.57 (d, J =2.4 Hz, 1H) , 5.73 –5.50 (m, 1H) , 5.03 –4.83 (m, 2H) , 4.79 –4.52 (m, 3H) , 4.12 –3.77 (m, 4H) , 2.39 –2.22 (m, 1H) , 2.13 –1.99 (m, 2H) , 1.99 –1.78 (m, 3H) , 1.73 –1.53 (m, 1H) , 1.47 –1.29 (m, 1H) .

[0339] Example 26. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0340] A mixture of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-bromo-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (100 mg, 0.213 mmol, 1.00 equiv) , 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (177 mg, 0.852 mmol, 4.00 equiv) , Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (17 mg, 0.021 mmol, 0.10 equiv) and K2CO3 (88 mg, 0.639 mmol, 3.00 equiv) in 1, 4-dioxane (0.9 mL) with H2O (0.3 mL) was stirred at 75 ℃ for 1 hour under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: YMC-Actus Triart C18 ExRS 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 27%B to 43%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm, RT (min) : 9.98) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (48.0 mg, 47.88%) .

[0341] LCMS (ESI, m / z) : 471.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.27 –8.17 (m, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.75 –7.65 (m, 1H) , 7.31 –6.98 (m, 1H) , 5.72 –5.51 (m, 1H) , 5.09 –4.81 (m, 2H) , 4.81 –4.61 (m, 3H) , 4.05 –3.76 (m, 4H) , 2.40 –2.19 (m, 1H) , 2.16 –1.97 (m, 2H) , 1.97 –1.76 (m, 3H) , 1.71 –1.53 (m, 1H) , 1.45 –1.22 (m, 1H) .

[0342] Example 27. 1- [ (1S, 3R) -3- { [4- (oxetan-3-yloxy) -5- (thiophen-3-yl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] -1, 3-benzodiazole-5-carbonitrile

[0343] A mixture of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-bromo-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (100 mg, 0.213 mmol, 1.00 equiv) , thiophen-3-ylboronic acid (109 mg, 0.852 mmol, 4.00 equiv) , Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (17 mg, 0.021 mmol, 0.10 equiv) and K2CO3 (88 mg, 0.639 mmol, 3.00 equiv) in 1, 4-dioxane (0.9 mL) with H2O (0.3 mL) was stirred at 75 ℃ for 1 hour under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 60 mL / min; Gradient (B%) : 51%B to 68%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 11.23) to afford 1- [ (1S, 3R) -3- { [4- (oxetan-3-yloxy) -5- (thiophen-3-yl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] -1, 3-benzodiazole-5-carbonitrile (28.6 mg, 28.40%) .

[0344] LCMS (ESI, m / z) : 473.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.25 –8.18 (m, 1H) , 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.78 –7.72 (m, 1H) , 7.72 –7.64 (m, 1H) , 7.61 –7.55 (m, 1H) , 7.55 –7.48 (m, 1H) , 7.47 –7.09 (m, 1H) , 5.72 –5.54 (m, 1H) , 5.00 –4.83 (m, 2H) , 4.83 –4.59 (m, 3H) , 4.10 –3.79 (m, 1H) , 2.38 –2.23 (m, 1H) , 2.12 –1.98 (m, 2H) , 1.97 –1.79 (m, 3H) , 1.71 –1.53 (m, 1H) , 1.43 –1.31 (m, 1H) .

[0345] Examples 28 and 29. (R) - (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone and (S) - (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone

[0346] A solution of (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (S) -pyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (100 mg, 0.204 mmol, 1.00 equiv) , STAB (130 mg, 0.612 mmol, 3.00 equiv) , Na2CO3 (43 mg, 0.408 mmol, 2.00 equiv) and formaldehyde solution (15 mg, 0.204 mmol, 1.00 equiv, 40%) in methanol (2 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under vacuum to afford a crude product (100 mg) . The crude product (100 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep Phenyl OBD Column 19 x 250 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 20%B to 35%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm;RT (min) : 10.48) to afford (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (21.8 mg, 21.19%) .

[0347] The stereoisomeric products (20 mg) were separated by Prep-SFC with the following conditions (Column: CHIRALPAK IH 3 x 25 cm, 5 μm; Mobile Phase A: MtBE (10 mM NH3-MeOH) , Mobile Phase B: MeOH-HPLC; Flow rate: 40 mL / min; Gradient: isocratic 30; Wave Length: 215 nm / 225 nm; RT1 (min) : 5.6; RT2 (min) : 6.2; Sample Solvent: MeOH-HPLC; Injection Volume: 1 mL; Number of Runs: 1) to afford (R) - (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (5.1 mg, 25.50%) and (S) - (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (5.0 mg, 25.00%) .

[0348] Example 28. LCMS (ESI, m / z) : 504.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.97 –7.88 (m, 1H) , 7.86 –7.80 (m, 1H) , 7.52 –7.20 (m, 1H) , 5.50 –5.26 (m, 1H) , 4.78 –4.57 (m, 1H) , 4.11 (s, 1H) , 4.06 –3.77 (m, 1H) , 3.08 (s, 3H) , 2.86 –2.64 (m, 2H) , 2.65 –2.56 (m, 1H) , 2.46 –1.99 (m, 8H) , 1.99 –1.71 (m, 4H) , 1.73 –1.52 (m, 1H) , 1.50 –1.31 (m, 1H) .

[0349] Example 29. LCMS (ESI, m / z) : 504.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.95 –7.87 (m, 1H) , 7.87 –7.78 (m, 1H) , 7.53 –7.22 (m, 1H) , 5.51 –5.26 (m, 1H) , 4.86 –4.52 (m, 1H) , 4.12 (s, 1H) , 4.05 –3.72 (m, 1H) , 3.08 (s, 3H) , 2.89 –2.63 (m, 2H) , 2.64 –2.55 (m, 1H) , 2.44 –2.19 (m, 4H) , 2.18 –1.98 (m, 4H) , 1.97 –1.71 (m, 4H) , 1.73 –1.49 (m, 1H) , 1.48 –1.30 (m, 1H) .

[0350] Examples 30 and 31. (R) -imino (methyl) (3- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridin-6-yl) -λ6-sulfanone and (S) -imino (methyl) (3- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridin-6-yl) -λ6-sulfanone

[0351] The stereoisomeric products (80 mg) were separated by Prep-SFC with the following conditions (Column: Lux 5u Cellulose-2, 30 x 250 mm, 5.0 μm; Mobile Phase A: Hex (10 mM NH3-MeOH) , Mobile Phase B: EtOH: ACN = 5: 1; Flow rate: 40 mL / min; Gradient: isocratic 30; Wave Length: 214 nm / 242 nm; RT1 (min) : 25.371; RT2 (min) : 29.345; Sample Solvent: EtOH; Injection Volume: 0.3 mL; Number of Runs: 4) to afford (R) -imino (methyl) (3- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridin-6-yl) -λ6-sulfanone (22.2 mg, 27.75%) and (S) -imino (methyl) (3- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridin-6-yl) -λ6-sulfanone (23.0 mg, 28.75%) .

[0352] Example 30. LCMS (ESI, m / z) : 512.20 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 –8.87 (m, 1H) , 8.84 –8.75 (m, 1H) , 8.58 –8.49 (m, 1H) , 8.44 –8.31 (m, 1H) , 8.25 –7.91 (m, 1H) , 5.77 –5.54 (m, 1H) , 5.03 –4.94 (m, 1H) , 4.90 –4.68 (m, 2H) , 4.68 –4.50 (m, 2H) , 4.43 (s, 1H) , 4.14 –3.77 (m, 1H) , 3.18 (s, 3H) , 2.41 –2.23 (m, 1H) , 2.19 –1.83 (m, 5H) , 1.74 –1.51 (m, 1H) , 1.49 –1.32 (m, 1H) .

[0353] Example 31. LCMS (ESI, m / z) : 512.20 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 –8.86 (m, 1H) , 8.84 –8.74 (m, 1H) , 8.56 –8.51 (m, 1H) , 8.43 –8.32 (m, 1H) , 8.25 –7.92 (m, 1H) , 5.79 –5.53 (m, 1H) , 5.04 –4.93 (m, 1H) , 4.90 –4.83 (m, 1H) , 4.83 –4.68 (m, 1H) , 4.67 –4.51 (m, 2H) , 4.50 –4.34 (m, 1H) , 4.14 –3.80 (m, 1H) , 3.18 (s, 3H) , 2.43 –2.27 (m, 1H) , 2.15 –1.82 (m, 5H) , 1.72 –1.51 (m, 1H) , 1.51 –1.32 (m, 1H) .

[0354] Example 32. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( ( (S) -tetrahydro-2H-pyran-3-yl) oxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0355] A solution of (3S) -oxan-3-ol (18 mg, 0.178 mmol, 1.00 equiv) and NaH (8 mg, 0.196 mmol, 1.10 equiv, 60%) in THF (0.5 mL) was stirred at 0 ℃ for 30 minutes under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (80 mg, 0.178 mmol, 1.00 equiv) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with water (10 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford a crude product (40 mg) as a yellow solid. The crude product (40 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3. H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 36%B to 52%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 13.18) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( ( (S) -tetrahydro-2H-pyran-3-yl) oxy) -5-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (11.9 mg, 13.71%) .

[0356] LCMS (ESI, m / z) : 487.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 –8.57 (m, 1H) , 8.63 –8.00 (m, 1H) , 8.24 –8.19 (m, 1H) , 8.13 –7.88 (m, 2H) , 7.72 –7.61 (m, 1H) , 5.29 –5.08 (m, 1H) , 4.79 –4.56 (m, 1H) , 4.21 –3.87 (m, 1H) , 3.87 –3.73 (m, 1H) , 3.69 –3.46 (m, 3H) , 2.38 –2.21 (m, 1H) , 2.16 –1.67 (m, 8H) , 1.67 –1.26 (m, 3H) .

[0357] Examples 33 and 34. (R) - (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone and (S) - (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone

[0358] The stereoisomeric products (20 mg) were separated by Chiral-Prep-HPLC with the following conditions (Column: Lux 5 μm Cellulose-2 3 x 15 cm, 5 μm; Mobile Phase A: Hex (10 mM NH3-MeOH) , Mobile Phase B: EtOH: ACN = 5: 1; Flow rate: 40 mL / min; Gradient: isocratic 45; Wave Length: 220 nm / 254 nm; RT1 (min) : 14.41; RT2 (min) : 16.85; Sample Solvent: MeOH; Injection Volume: 0.3 mL; Number of Runs: 3) to afford (R) - (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (6.5 mg, 32.50%) and (S) - (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (6.5 mg, 32.50%) .

[0359] Example 33. LCMS (ESI, m / z) : 504.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.17 –8.03 (m, 1H) , 7.94 –7.78 (m, 2H) , 7.60 –7.23 (m, 1H) , 5.52 –5.32 (m, 1H) , 4.78 –4.58 (m, 1H) , 4.22 –3.82 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 3.05 –2.79 (m, 3H) , 2.68 –2.53 (m, 1H) , 2.46 –2.28 (m, 5H) , 2.08 –1.79 (m, 6H) , 1.67 –1.52 (m, 1H) , 1.46 –1.31 (m, 1H) .

[0360] Example 34. LCMS (ESI, m / z) : 504.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H) , 8.26 –8.19 (m, 1H) , 8.16 –8.06 (m, 1H) , 7.94 –7.87 (m, 1H) , 7.86 –7.80 (m, 1H) , 7.62 –7.29 (m, 1H) , 5.60 –5.36 (m, 1H) , 4.71 –4.54 (m, 1H) , 4.28 –3.78 (m, 2H) , 3.24 –2.94 (m, 6H) , 2.91 –2.65 (m, 1H) , 2.61 –2.53 (m, 3H) , 2.46 –2.28 (m, 2H) , 2.14 –1.75 (m, 6H) , 1.72 –1.49 (m, 1H) , 1.48 –1.30 (m, 1H) .

[0361] Example 35. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( ( (R) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0362] Step 1. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylthio) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0363] A solution of 1- [ (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl] -1, 3-benzodiazole-5-carbonitrile (2.10 g, 8.748 mmol, 1.00 equiv) , 2-chloro-4- (methylsulfanyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine (2.00 g, 8.748 mmol, 1.00 equiv) and DIEA (4.6 mL, 26.244 mmol, 3.00 equiv) in isopropanol (50 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was diluted with water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (12: 1) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylthio) -5-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (2.45 g, 64.76%) as a yellow solid.

[0364] LCMS (ESI, m / z) : 433.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 –8.56 (m, 1H) , 8.37 –8.26 (m, 1H) , 8.24 –8.19 (m, 1H) , 8.19 –8.02 (m, 1H) , 7.96 –7.87 (m, 1H) , 7.72 –7.64 (m, 1H) , 4.77 –4.57 (m, 1H) , 4.18 –4.04 (m, 1H) , 2.64 –2.52 (m, 3H) , 2.42 –2.25 (m, 1H) , 2.13 –1.79 (m, 5H) , 1.73 –1.51 (m, 1H) , 1.48 –1.27 (m, 1H) .

[0365] Step 2. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0366] A solution of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylthio) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (2.40 g, 5.550 mmol, 1.00 equiv) and m-CPBA (2.25 g, 11.100 mmol, 2 equiv, 85%) in DCM (30 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was washed with sat. NaS2SO3 (3 x 30 mL) and sat. NaHCO3 (3 x 30 mL) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (12: 1) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (2.15 g, 86.39%) as a yellow solid.

[0367] LCMS (ESI, m / z) : 449.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 –8.85 (m, 1H) , 8.76 –8.66 (m, 1H) , 8.64 –8.56 (m, 1H) , 8.25 –8.19 (m, 1H) , 8.04 –7.86 (m, 1H) , 7.74 –7.47 (m, 1H) , 4.80 –4.58 (m, 1H) , 4.24 –4.07 (m, 1H) , 2.89 –2.73 (m, 3H) , 2.47 –2.26 (m, 1H) , 2.15 –1.78 (m, 5H) , 1.70 –1.36 (m, 2H) .

[0368] Step 3. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( ( (R) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0369] A solution of (3R) -oxolan-3-ol (39 mg, 0.446 mmol, 2.00 equiv) in THF (1 mL) was treated with NaH (27 mg, 0.669 mmol, 3.00 equiv, 60%) at 0 ℃ for 30 min under nitrogen atmosphere, followed by the addition of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (100 mg, 0.223 mmol, 1.00 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 60 ℃ for additional 1 hour. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (20 mL, aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (20: 1) to afford a crude product. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 53%B to 70%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 10.4) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( ( (R) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (16.4 mg, 15.57%) .

[0370] LCMS (ESI, m / z) : 473.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 –8.57 (m, 1H) , 8.39 –8.26 (m, 1H) , 8.25 –8.19 (m, 1H) , 8.16 –7.89 (m, 2H) , 7.73 –7.63 (m, 1H) , 5.67 –5.51 (m, 1H) , 4.78 –4.58 (m, 1H) , 4.20 –3.88 (m, 2H) , 3.87 –3.65 (m, 3H) , 2.42 –2.17 (m, 2H) , 2.07 –1.79 (m, 6H) , 1.69 –1.50 (m, 1H) , 1.49 –1.32 (m, 1H) .

[0371] Example 36. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( (S) -3-aminopyrrolidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0372] Step 1. tert-butyl ( (S) -1- (2- ( ( (1R, 3S) -3- (5-cyano-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) cyclohexyl) amino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl) pyrrolidin-3-yl) carbamate

[0373] A solution of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (90 mg, 0.201 mmol, 1.00 equiv) , tert-butyl N- [ (3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate (56 mg, 0.301 mmol, 1.50 equiv) and DIEA (105 μL, 0.603 mmol, 3.00 equiv) in ACN (1 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (15: 1) to afford tert-butyl ( (S) -1- (2- ( ( (1R, 3S) -3- (5-cyano-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) cyclohexyl) amino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl) pyrrolidin-3-yl) carbamate (100 mg, 87.33%) as a light yellow solid.

[0374] LCMS (ESI, m / z) : 571.20 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H) , 8.26 –8.07 (m, 2H) , 8.02 –7.81 (m, 1H) , 7.72 –7.55 (m, 1H) , 7.47 –7.13 (m, 2H) , 4.72 –4.56 (m, 1H) , 4.12 –3.75 (m, 2H) , 3.83 –3.34 (m, 4H) , 2.44 –2.17 (m, 1H) , 2.17 –1.69 (m, 7H) , 1.66 –1.49 (m, 1H) , 1.43 –1.32 (m, 10H) .

[0375] Step2. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( (S) -3-aminopyrrolidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0376] A solution of tert-butyl ( (S) -1- (2- ( ( (1R, 3S) -3- (5-cyano-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) cyclohexyl) amino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl) pyrrolidin-3-yl) carbamate (95 mg, 0.166 mmol, 1.00 equiv) and TFA (1 mL) in DCM (3 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 46%B to 63%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 10.8) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( (S) -3-aminopyrrolidin-1-yl) -5-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (33.7 mg, 43.02%) .

[0377] LCMS (ESI, m / z) : 471.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H) , 8.27 –8.06 (m, 2H) , 7.96 –7.87 (m, 1H) , 7.73 –7.64 (m, 1H) , 7.43 –7.08 (m, 1H) , 4.72 –4.56 (m, 1H) , 4.15 –3.86 (m, 1H) , 3.81 –3.45 (m, 4H) , 3.25 –3.08 (m, 2H) , 2.46 –2.12 (m, 2H) , 2.17 –1.71 (m, 5H) , 1.71 –1.47 (m, 2H) , 1.47 –1.27 (m, 1H) .

[0378] Example 37. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( (R) -3-aminopyrrolidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0379] Step 1. tert-butyl ( (R) -1- (2- ( ( (1R, 3S) -3- (5-cyano-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) cyclohexyl) amino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl) pyrrolidin-3-yl) carbamate

[0380] A solution of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (90 mg, 0.201 mmol, 1.00 equiv) , tert-butyl N- [ (3R) -pyrrolidin-3-yl] carbamate (56 mg, 0.301 mmol, 1.50 equiv) and DIEA (105 μL, 0.603 mmol, 3.00 equiv) in ACN (1 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (15: 1) to afford tert-butyl ( (R) -1- (2- ( ( (1R, 3S) -3- (5-cyano-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) cyclohexyl) amino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl) pyrrolidin-3-yl) carbamate (100 mg, 87.33%) as a yellow solid.

[0381] LCMS (ESI, m / z) : 571.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H) , 8.25 –8.07 (m, 2H) , 7.96 –7.84 (m, 1H) , 7.72 –7.61 (m, 1H) , 7.44 –7.13 (m, 2H) , 4.74 –4.57 (m, 1H) , 4.19 –3.85 (m, 2H) , 3.83 –3.46 (m, 3H) , 3.46 –3.36 (m, 1H) , 2.43 –2.15 (m, 1H) , 2.14 –1.71 (m, 7H) , 1.69 –1.47 (m, 1H) , 1.46 –1.32 (m, 10H) .

[0382] Step 2. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( (R) -3-aminopyrrolidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0383] A solution of tert-butyl ( (R) -1- (2- ( ( (1R, 3S) -3- (5-cyano-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) cyclohexyl) amino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl) pyrrolidin-3-yl) carbamate (100 mg, 0.175 mmol, 1.00 equiv) and TFA (1 mL) in DCM (3 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 +0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 48%B to 65%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 9.72) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( (R) -3-aminopyrrolidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (24.2 mg, 29.35%) .

[0384] LCMS (ESI, m / z) : 471.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H) , 8.23 –8.08 (m, 2H) , 7.96 –7.87 (m, 1H) , 7.71 –7.64 (m, 1H) , 7.41 –7.08 (m, 1H) , 4.72 –4.55 (m, 1H) , 4.16 –3.83 (m, 1H) , 3.84 –3.44 (m, 4H) , 3.23 –3.09 (m, 1H) , 2.44 –2.12 (m, 2H) , 2.10 –1.73 (m, 7H) , 1.72 –1.45 (m, 2H) , 1.47 –1.28 (m, 1H) .

[0385] Example 38. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0386] A mixture of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-bromo-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (110 mg, 0.234 mmol, 1.00 equiv) , 1- (difluoromethyl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (229 mg, 0.936 mmol, 4.00 equiv) , Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (19 mg, 0.023 mmol, 0.10 equiv) and K2CO3 (97 mg, 0.702 mmol, 3.00 equiv) in 1, 4-dioxane (0.9 mL) with H2O (0.3 mL) was stirred at 75 ℃ for 1 hour under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 48%B to 65%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm, RT (min) : 9.95) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (50.5 mg, 42.54%) .

[0387] MS (ESI, m / z) : 507.20 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.29 –8.19 (m, 2H) , 8.00 –7.92 (m, 1H) , 7.86 –7.64 (m, 2H) , 7.52 –7.13 (m, 1H) , 5.73 –5.54 (m, 1H) , 5.08 –4.84 (m, 2H) , 4.86 –4.60 (m, 3H) , 4.10 –3.69 (m, 1H) , 2.39 –2.24 (m, 1H) , 2.13 –1.97 (m, 2H) , 1.97 –1.80 (m, 3H) , 1.73 –1.53 (m, 1H) , 1.47 –1.27 (m, 1H) .

[0388] Example 39. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl) -4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0389] A mixture of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-bromo-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (100 mg, 0.213 mmol, 1.00 equiv) , 1- (difluoromethyl) pyrazol-3-ylboronic acid (138 mg, 0.852 mmol, 4.00 equiv) , Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (17 mg, 0.021 mmol, 0.10 equiv) and K2CO3 (88 mg, 0.639 mmol, 3.00 equiv) in 1, 4-dioxane (0.9 mL) with H2O (0.3 mL) was stirred at 75 ℃ for 1 hour under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (30 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 29%B to 45%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm, RT (min) : 12.92) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl) -4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (31.4 mg, 29.10%) .

[0390] LCMS (ESI, m / z) : 507.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 –8.56 (m, 2H) , 8.27 –8.19 (m, 2H) , 8.02 –7.29 (m, 4H) , 6.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 5.74 –5.52 (m, 1H) , 5.08 –4.85 (m, 2H) , 4.76 –4.56 (m, 3H) , 4.20 –3.80 (m, 1H) , 2.39 –2.25 (m, 1H) , 2.13 –1.98 (m, 2H) , 1.98 –1.76 (m, 3H) , 1.73 –1.52 (m, 1H) , 1.51 –1.25 (m, 1H) .

[0391] Examples 40 and 41. (R) -imino (methyl) (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -λ6-sulfanone and (S) -imino (methyl) (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -λ6-sulfone

[0392] Step 1. tert-butyl ( (1R, 3S) -3- (5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl) cyclohexyl) carbamate

[0393] A mixture of 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (2 g, 10.150 mmol, 1.00 equiv) , tert-butyl N- [ (1R, 3R) -3-hydroxycyclohexyl] carbamate (4.37 g, 20.300 mmol, 2.00 equiv) and CMBP (4.9 g, 20.300 mmol, 2.00 equiv) in toluene (40 mL) was stirred at 110 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (24%) to afford tert-butyl ( (1R, 3S) -3- (5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl) cyclohexyl) carbamate (1 g, 24.98%) as a white solid.

[0394] LCMS (ESI, m / z) : 394.15, 396.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.25 (d, J =2.0 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 4.81 –4.68 (m, 1H) , 3.67 –3.51 (m, 1H) , 2.27 –2.16 (m, 1H) , 2.05 –1.89 (m, 3H) , 1.85 –1.68 (m, 2H) , 1.65 –1.50 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) , 1.36 –1.18 (m, 1H) .

[0395] Step 2. tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [5- (methylsulfanyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl] cyclohexyl] carbamate

[0396] A mixture of tert-butyl ( (1R, 3S) -3- (5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl) cyclohexyl) carbamate (1 g, 2.536 mmol, 1.00 equiv) , NaSMe (888 mg, 12.680 mmol, 5.00 equiv) , Ephos (135 mg, 0.254 mmol, 0.10 equiv) , EPhos Pd G4 (233 mg, 0.254 mmol, 0.10 equiv) and Cs2CO3 (2.5 g, 7.608 mmol, 3.00 equiv) in 1, 4-dioxane (30 mL) was stirred at 90 ℃ for 1 hour under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was filtered; the filter cake was washed with MeOH (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2 / MeOH (4%) to afford tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [5- (methylsulfanyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl] cyclohexyl] carbamate (1 g, crude) as a yellow solid.

[0397] LCMS (ESI, m / z) : 362.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.54 –7.47 (m, 1H) , 6.48 –6.42 (m, 1H) , 4.82 –4.67 (m, 1H) , 3.64 –3.54 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 2.28 –2.18 (m, 1H) , 2.08 –1.86 (m, 3H) , 1.88 –1.54 (m, 2H) , 1.52 –1.37 (m, 9H) , 1.34 –1.09 (m, 2H) .

[0398] Step 3. tert-butyl ( (1R, 3S) -3- (5- (S-methylsulfonimidoyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl) cyclohexyl) carbamate

[0399] A mixture of tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [5- (methylsulfanyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl] cyclohexyl] carbamate (1 g, crude) , ammonium carbamate (432 mg, 5.532 mmol, 2.20 equiv) and (diacetoxyiodo) benzene (2.67 g, 8.298 mmol, 3.30 equiv) in methanol (10 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2 / MeOH (4%) to afford tert-butyl ( (1R, 3S) -3- (5- (S-methylsulfonimidoyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl) cyclohexyl) carbamate (630 mg, 63.28%of two steps) as a yellow solid.

[0400] LCMS (ESI, m / z) : 393.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 4.95 –4.87 (m, 1H) , 3.73 –3.55 (m, 1H) , 3.22 (s, 3H) , 2.31 –2.20 (m, 1H) , 2.08 –1.92 (m, 3H) , 1.88 –1.73 (m, 2H) , 1.67 –1.51 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) , 1.38 –1.11 (m, 2H) .

[0401] Step 4. (1- ( (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone hydrochloride

[0402] A mixture of tert-butyl ( (1R, 3S) -3- (5- (S-methylsulfonimidoyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl) cyclohexyl) carbamate (600 mg, 1.529 mmol, 1.00 equiv) in HCl solution (10 mL, 4.0 M in 1, 4-dioxane) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford (1- ( (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone hydrochloride (770 mg, crude) as a white solid.

[0403] LCMS (ESI, m / z) : 292.95 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 5.08 –4.96 (m, 1H) , 3.52 –3.37 (m, 1H) , 2.47 –2.36 (m, 1H) , 2.21 –1.99 (m, 6H) , 1.78 –1.62 (m, 1H) .

[0404] Step 5. (R) -imino (methyl) (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -λ6-sulfanone and (S) -imino (methyl) (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -λ6-sulfone

[0405] A mixture of (1- ( (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone hydrochloride (200 mg, crude) , 2-chloro-4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine (155 mg, 0.608 mmol, 1.00 equiv) and DIEA (424 uL, 2.432 mmol, 4.00 equiv) in isopropanol (10 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2  / MeOH (10: 1) to afford a crude product (200 mg) as a yellow solid. The crude product (200 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 23%B to 38%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 14.98) to afford imino (methyl) (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -λ6-sulfanone (129 mg, 41.47%) .

[0406] The stereoisomeric products (129 mg) were separated by prep-SFC with the following conditions (Column: CHIRALPAK-IK, 3 x 25 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Hex (10 mM NH3-MeOH) , Mobile Phase B: EtOH; Flow rate: 38 mL / min; Gradient: isocratic 50; Wave Length: 220 nm / 254 nm; RT1 (min) : 12.89; RT2 (min) : 16.87; Sample Solvent: MeOH; Injection Volume: 1.0 mL; Number of Runs: 4) to afford (R) -imino (methyl) (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -λ6-sulfanone and (S) -imino (methyl) (1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -λ6-sulfanone.

[0407] Example 40. LCMS (ESI, m / z) : 511.20 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 –8.70 (m, 1H) , 8.52 –8.47 (m, 1H) , 8.44 –8.30 (m, 1H) , 8.21 –7.90 (m, 1H) , 7.89 –7.82 (m, 1H) , 6.76 –6.60 (m, 1H) , 5.76 –5.52 (m, 1H) , 5.07 –4.81 (m, 3H) , 4.68 –4.48 (m, 2H) , 4.26 (s, 1H) , 4.14 –3.78 (m, 1H) , 3.12 (s, 3H) , 2.28 –2.15 (m, 1H) , 2.02 –1.84 (m, 4H) , 1.84 –1.53 (m, 2H) , 1.50 –1.28 (m, 1H) .

[0408] Example 41. LCMS (ESI, m / z) : 511.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 –8.73 (m, 1H) , 8.52 –8.46 (m, 1H) , 8.43 –8.31 (m, 1H) , 8.23 –7.90 (m, 1H) , 7.90 –7.81 (m, 1H) , 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 5.76 –5.54 (m, 1H) , 5.05 –4.91 (m, 2H) , 4.91 –4.80 (m, 1H) , 4.68 –4.50 (m, 2H) , 4.27 (s, 1H) , 4.15 –3.79 (m, 1H) , 3.12 (s, 3H) , 2.28 –2.16 (m, 1H) , 2.04 –1.85 (m, 4H) , 1.85 –1.52 (m, 2H) , 1.52 –1.31 (m, 1H) .

[0409] Example 42. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( ( (R) -tetrahydro-2H-pyran-3-yl) oxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0410] A solution of (3R) -oxan-3-ol (46 mg, 0.446 mmol, 2.00 equiv) and NaH (27 mg, 0.669 mmol, 3.00 equiv, 60%) in THF (1 mL) was stirred at 0 ℃ for 30 minutes under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added a solution of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (100 mg, 0.223 mmol, 1.00 equiv) in THF (1 mL) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 1 hour. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (20 mL, aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: YMC-Actus Triart C18 ExRS 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 46%B to 60%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 10.17) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( ( (R) -tetrahydro-2H-pyran-3-yl) oxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (10.6 mg, 9.68%) .

[0411] LCMS (ESI, m / z) : 487.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.66 –8.00 (m, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.14 –7.89 (m, 2H) , 7.73 –7.64 (m, 1H) , 5.24 –5.04 (m, 1H) , 4.75 –4.59 (m, 1H) , 4.21 –3.74 (m, 2H) , 3.70 –3.45 (m, 3H) , 2.40 –2.24 (m, 1H) , 2.11 –1.32 (m, 11H) .

[0412] Example 43. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4-cyclobutoxy-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0413] A solution of cyclobutanol (32 mg, 0.446 mmol, 2.00 equiv) and NaH (27 mg, 0.669 mmol, 3.00 equiv, 60%) in THF (3 mL) was stirred at 0 ℃ for 30 minutes under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added a solution of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (100 mg, 0.223 mmol, 1.00 equiv) in THF (1 mL) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 1 hour. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (20 mL, aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 44%B to 61%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 11.35) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4-cyclobutoxy-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (11.5 mg, 11.49%) .

[0414] LCMS (ESI, m / z) : 457.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 –8.57 (m, 1H) , 8.38 –8.26 (m, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.09 –7.83 (m, 2H) , 7.73 –7.64 (m, 1H) , 5.33 –5.11 (m, 1H) , 4.76 –4.59 (m, 1H) , 4.19 –3.84 (m, 1H) , 2.47 –2.26 (m, 3H) , 2.19 –1.51 (m, 10H) , 1.48 –1.28 (m, 1H) .

[0415] Example 44. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl) -4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0416] Step 1. 1-cyclopropylpyrazol-3-ylboronic acid

[0417] A mixture of 3-bromo-1-cyclopropylpyrazole (500 mg, 2.673 mmol, 1.00 equiv) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (1.36 g, 5.346 mmol, 2.00 equiv) , Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (218 mg, 0.267 mmol, 0.10 equiv) and AcOK (787 mg, 8.019 mmol, 3.00 equiv) in 1, 4-dioxane (5 mL) was stirred at 100 ℃ for 18 hours under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with EtOAc (5 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford 1-cyclopropylpyrazol-3-ylboronic acid (400 mg) as a black solid, which was used in the next step directly without further purification.

[0418] LCMS (ESI, m / z) : 153.05 [M+H] +.

[0419] Step 2. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl) -4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0420] A mixture of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-bromo-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (200 mg, 0.426 mmol, 1.0 equiv) , 1-cyclopropylpyrazol-3-ylboronic acid (260 mg, crude) , Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (35 mg, 0.043 mmol, 0.10 equiv) and K2CO3 (176 mg, 1.278 mmol, 3.00 equiv) in 1, 4-dioxane (2.1 mL) with H2O (0.7 mL) was stirred at 70 ℃ for 1 hour under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 25%B to 42%B in 10 min; Wave Length: 254 nm  / 220 nm; RT (min) : 11.08) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl) -4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (38.0 mg, 17.96%) .

[0421] LCMS (ESI, m / z) : 497.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 –8.51 (m, 2H) , 8.28 –8.17 (m, 1H) , 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.72 –7.63 (m, 1H) , 7.53 –7.03 (m, 1H) , 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 5.70 –5.52 (m, 1H) , 5.04 –4.84 (m, 2H) , 4.80 –4.52 (m, 3H) , 4.17 –3.78 (m, 1H) , 3.80 –3.62 (m, 1H) , 2.38 –2.19 (m, 1H) , 2.11 –1.98 (m, 2H) , 1.97 –1.76 (m, 3H) , 1.73 –1.53 (m, 1H) , 1.46 –1.28 (m, 1H) , 1.11 –1.01 (m, 2H) , 1.00 –0.92 (m, 2H) .

[0422] Example 45. 1- [ (1S, 3R) -3- { [5- (5-cyanothiophen-3-yl) -4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] -1, 3-benzodiazole-5-carbonitrile

[0423] A mixture of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-bromo-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (110 mg, 0.234 mmol, 1.00 equiv) , 5-cyanothiophen-3-ylboronic acid (143 mg, 0.936 mmol, 4.00 equiv) , Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (19 mg, 0.023 mmol, 0.10 equiv) and K2CO3 (97 mg, 0.702 mmol, 3.00 equiv) in 1, 4-dioxane (0.9 mL) with H2O (0.3 mL) was stirred at 75 ℃ for 1 hour under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: Xselect CSH C18 OBD Column 30 x 150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.1%FA) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 10%B to 10%B in 1.5 min, 10%B to 27%B in 2 min, 27%to 44%in 12 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 14.13) to afford 1- [ (1S, 3R) -3- { [5- (5-cyanothiophen-3-yl) -4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] -1, 3-benzodiazole-5-carbonitrile (27.8 mg, 23.84%) .

[0424] LCMS (ESI, m / z) : 498.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.27 –8.19 (m, 2H) , 8.02 –7.90 (m, 1H) , 7.72 –7.65 (m, 1H) , 7.65 –7.27 (m, 1H) , 5.72 –5.52 (m, 1H) , 5.04 –4.84 (m, 2H) , 4.78 –4.58 (m, 3H) , 4.17 –3.75 (m, 1H) , 2.37 –2.23 (m, 1H) , 2.15 –1.97 (m, 2H) , 1.98 –1.78 (m, 3H) , 1.73 –1.53 (m, 1H) , 1.52 –1.27 (m, 1H) .

[0425] Example 46. (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (S) -piperidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone

[0426] Step 1. tert-butyl (3S) -3- [ (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) oxy] piperidine-1-carboxylate

[0427] A solution of 2, 4, 5-trichloropyrimidine (1.0 g, 5.452 mmol, 1.00 equiv) , tert-butyl (3S) -3-hydroxypiperidine-1-carboxylate (1.1 g, 5.452 mmol, 1.00 equiv) and Cs2CO3 (5.3 g, 16.356 mmol, 3.00 equiv) in ACN (10 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with ACN (3 x 20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford tert-butyl (3S) -3- [ (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) oxy] piperidine-1-carboxylate (1.3 g, 68.48%) as a yellow oil.

[0428] LCMS (ESI, m / z) : 291.90 [M+H-56] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.72 –8.40 (m, 1H) , 5.34 –5.06 (m, 1H) , 4.42 –4.04 (m, 1H) , 3.99 –3.65 (m, 1H) , 3.55 –3.32 (m, 1H) , 3.23 –2.86 (m, 1H) , 2.23 –1.83 (m, 3H) , 1.75 –1.53 (m, 1H) , 1.51 –1.07 (m, 9H) .

[0429] Step 2. tert-butyl (3S) -3- [ (5-chloro-2- { [ (1R, 3S) -3- {5- [imino (methyl) oxo-λ6-sulfanyl] -1, 3-benzodiazol-1-yl} cyclohexyl] amino} pyrimidin-4-yl) oxy] piperidine-1-carboxylate

[0430] A solution of tert-butyl (3S) -3- [ (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) oxy] piperidine-1-carboxylate (200 mg, 0.574 mmol, 1.00 equiv) , (1- ( (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (168 mg, 0.574 mmol, 1.00 equiv) and K2CO3 (238 mg, 1.722 mmol, 3.00 equiv) in N-methyl-2-pyrrolidone (5 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The residue was dissolved in water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient (B%) : 23%B to 40%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 10.92) to afford tert-butyl (3S) -3- [ (5-chloro-2- { [ (1R, 3S) -3- {5- [imino (methyl) oxo-λ6-sulfanyl] -1, 3-benzodiazol-1-yl} cyclohexyl] amino} pyrimidin-4-yl) oxy] piperidine-1-carboxylate (135 mg, 38.90%) as a white solid.

[0431] LCMS (ESI, m / z) : 604.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.54 (s, 1H) , 8.46 –8.31 (m, 1H) , 8.09 –7.84 (m, 3H) , 5.19 –4.99 (m, 1H) , 4.77 –4.61 (m, 1H) , 4.45 –3.88 (m, 3H) , 3.66 –3.38 (m, 1H) , 3.25 –3.12 (m, 3H) , 3.04 –2.79 (m, 1H) , 2.62 –2.44 (m, 1H) , 2.31 –1.80 (m, 7H) , 1.80 –0.71 (m, 13H) .

[0432] Step 3. (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (S) -piperidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone

[0433] A solution of tert-butyl (3S) -3- [ (5-chloro-2- { [ (1R, 3S) -3- {5- [imino (methyl) oxo-6-sulfanyl] -1, 3-benzodiazol-1-yl} cyclohexyl] amino} pyrimidin-4-yl) oxy] piperidine-1-carboxylate (115 mg, 0.190 mmol, 1.00 equiv) in HCl solution (2 mL, 4 M in 1, 4-dioxane) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 13%B to 29%B in 15 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 13.05) to afford (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (S) -piperidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -6-sulfanone (7.8 mg, 11.51%) .

[0434] LCMS (ESI, m / z) : 504.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H) , 8.28 –8.18 (m, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.97 –7.88 (m, 1H) , 7.86 –7.75 (m, 1H) , 7.48 –7.22 (m, 1H) , 5.10 –4.88 (m, 1H) , 4.74 –4.51 (m, 1H) , 4.13 (s, 1H) , 4.06 –3.71 (m, 1H) , 3.08 (s, 4H) , 2.85 –2.65 (m, 1H) , 2.63 –2.53 (m, 2H) , 2.42 –2.25 (m, 1H) , 2.21 –1.78 (m, 6H) , 1.77 –1.29 (m, 5H) .

[0435] Example 47. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (prop-1-en-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0436] A mixture of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-bromo-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (64 mg, 0.136 mmol, 1.00 equiv) , prop-1-en-2-ylboronic acid (47 mg, 0.544 mmol, 4.00 equiv) , Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (11 mg, 0.014 mmol, 0.10 equiv) and K2CO3 (57 mg, 0.408 mmol, 3.00 equiv) in 1, 4-dioxane (0.9 mL) with H2O (0.3 mL) was stirred at 75 ℃ for 1 hour under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep Phenyl OBD Column 19 x 250 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.1%NH3. H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 33%B to 48 %B in 17 min; Wave Length: 254 nm  / 220 nm; RT (min) : 12.038) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (prop-1-en-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (25.7 mg, 43.78%) .

[0437] LCMS (ESI, m / z) : 431.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H) , 8.29 –8.17 (m, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.72 –7.64 (m, 1H) , 7.45 –7.01 (m, 1H) , 5.72 –5.42 (m, 1H) , 5.26 (s, 1H) , 5.10 –4.99 (m, 1H) , 4.98 –4.79 (m, 2H) , 4.77 –4.42 (m, 3H) , 4.11 –3.69 (m, 1H) , 2.40 –2.20 (m, 1H) , 2.14 –1.96 (m, 5H) , 1.94 –1.75 (m, 3H) , 1.72 –1.51 (m, 1H) , 1.47 –1.25 (m, 1H) .

[0438] Example 48. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-isopropyl-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0439]

[0440] Step 1. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (prop-1-en-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0441] A mixture of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-bromo-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (190 mg, 0.405 mmol, 1.00 equiv) , prop-1-en-2-ylboronic acid (139 mg, 1.620 mmol, 4.00 equiv) , Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (33 mg, 0.041 mmol, 0.10 equiv) and K2CO3 (168 mg, 1.215 mmol, 3.00 equiv) in 1, 4-dioxane (1.5 mL) with H2O (0.5 mL) was stirred at 75 ℃ for 1 hour under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (30 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2  / MeOH (10: 1) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (prop-1-en-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (150 mg, 86.07%) as a brown oil.

[0442] LCMS (ESI, m / z) : 431.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H) , 8.27 –8.17 (m, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.01 –7.89 (m, 1H) , 7.75 –7.62 (m, 1H) , 7.43 –7.02 (m, 1H) , 5.71 –5.49 (m, 1H) , 5.26 (s, 1H) , 5.11 –5.03 (m, 1H) , 5.00 –4.79 (m, 2H) , 4.79 –4.47 (m, 3H) , 4.14 –3.72 (m, 1H) , 2.37 –2.20 (m, 1H) , 2.15 –1.95 (m, 5H) , 1.95 –1.77 (m, 3H) , 1.76 –1.53 (m, 1H) , 1.48 –1.23 (m, 1H) .

[0443] Step 2. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-isopropyl-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0444] A mixture of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (prop-1-en-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (140 mg, 0.325 mmol, 1.00 equiv) and Pd / C (140 mg, 10%) in methanol (2.0 mL) was stirred at room temperature for 1 hour under hydrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: Xselect CSH C18 OBD Column 30 x 150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.1%FA) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 10%B to 10%B in 1.5 min, 10%B to 12%B in 2 min, 12%to 30%in 15 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 12.22) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-isopropyl-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (17.3 mg, 12.30%) .

[0445] LCMS (ESI, m / z) : 433.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H) , 8.24 –8.18 (m, 1H) , 7.99 –7.90 (m, 2H) , 7.72 –7.65 (m, 1H) , 7.09 –6.80 (m, 1H) , 5.60 –5.46 (m, 1H) , 4.98 –4.83 (m, 2H) , 4.76 –4.62 (m, 1H) , 4.62 –4.49 (m, 2H) , 4.04 –3.70 (m, 1H) , 3.00 –2.83 (m, 1H) , 2.37 –2.21 (m, 1H) , 2.13 –1.95 (m, 2H) , 1.95 –1.77 (m, 3H) , 1.73 –1.49 (m, 1H) , 1.41 –1.25 (m, 1H) , 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 6H) .

[0446] Examples 49 and 50. (R) - (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (S) -1-methylpiperidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone and (S) - (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (S) -1-methylpiperidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone

[0447] To a stirred solution of (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (S) -piperidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (100 mg, 0.198 mmol, 1.00 equiv) and Na2CO3 (42 mg, 0.396 mmol, 2.00 equiv) in methanol (2 mL) were added STAB (126 mg, 0.594 mmol, 3.00 equiv) and formaldehyde solution (16 mg, 0.198 mmol, 1.00 equiv, 38%) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with water at room temperature. The residue was dissolved in water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (100 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 23%B to 40%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 10.92) to afford (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (S) -1-methylpiperidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (30 mg, 29.19%) .

[0448] The stereoisomeric products (30 mg) were separated by Prep-SFC with the following condition (Column: CHIRALPAK IH 3 x 25 cm, 5 μm; Mobile Phase A: MtBE (10 mM NH3-MeOH) , Mobile Phase B: MEOH; Flow rate: 40 mL / min; Gradient: isocratic 20; Wave Length: 218 nm / 244 nm; RT1 (min) : 5.65; RT2 (min) : 7.07; Sample Solvent: MeOH; Injection Volume: 1.6 mL; Number of Runs: 2) to afford (R) - (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (S) -1-methylpiperidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (6.3 mg, 21.00%) and (S) - (1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-chloro-4- ( ( (S) -1-methylpiperidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (7.0 mg, 23.33%) .

[0449] Example 49. LCMS (ESI, m / z) : 518.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H) , 8.27 –8.17 (m, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.94 –7.88 (m, 1H) , 7.87 –7.80 (m, 1H) , 7.57 –7.28 (m, 1H) , 5.25 –5.02 (m, 1H) , 4.75 –4.50 (m, 1H) , 4.12 (s, 1H) , 4.06 –3.72 (m, 1H) , 3.08 (s, 3H) , 2.91 –2.71 (m, 1H) , 2.43 –2.26 (m, 1H) , 2.26 –1.81 (m, 12H) , 1.81 –1.68 (m, 1H) , 1.68 –1.28 (m, 4H) .

[0450] Example 50. LCMS (ESI, m / z) : 518.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H) , 8.24 –8.17 (m, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.95 –7.89 (m, 1H) , 7.87 –7.76 (m, 1H) , 7.63 –7.12 (m, 1H) , 5.22 –4.97 (m, 1H) , 4.77 –4.54 (m, 1H) , 4.24 –4.06 (m, 1H) , 4.08 –3.74 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 2.92 –2.76 (m, 2H) , 2.34 (s, 1H) , 2.29 –2.12 (m, 2H) , 2.13 –1.81 (m, 9H) , 1.79 –1.69 (m, 1H) , 1.68 –1.30 (m, 4H) .

[0451] Example 51. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (cyclopentyloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0452] A solution of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (150 mg, 0.334 mmol, 1.00 equiv) and Cs2CO3 (327 mg, 1.002 mmol, 3.00 equiv) in cyclopentanol (3 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM  / MeOH (20: 1) to afford a crude product (40 mg) as a yellow solid. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 63%B to 80%B in 16 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 12.22) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4-(cyclopentyloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (12.0 mg, 7.63%) .

[0453] LCMS (ESI, m / z) : 471.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 –8.56 (m, 1H) , 8.36 –8.24 (m, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.08 –7.85 (m, 2H) , 7.71 –7.63 (m, 1H) , 5.61 –5.40 (m, 1H) , 4.78 –4.59 (m, 1H) , 4.19 –3.91 (m, 1H) , 2.44 –2.26 (m, 1H) , 2.14 –1.83 (m, 6H) , 1.83 –1.74 (m, 1H) , 1.74 –1.48 (m, 7H) , 1.49 –1.30 (m, 1H) .

[0454] Example 52. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( (1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0455] A solution of 1-methyl-4-piperidinol (128 mg, 1.115 mmol, 5.00 equiv) in THF (2 mL) was treated with LiHMDS (1.1 mL, 1.115 mmol, 5.00 equiv, 1 M in THF) at 0 ℃ for 15 minutes under nitrogen atmosphere, followed by the addition of a solution of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (100 mg, 0.223 mmol, 1.00 equiv) in THF (1 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 45 minutes. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (20 mL, aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (12: 1) to afford a crude product (90 mg) as a yellow solid. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep Phenyl OBD Column 19 x 250 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.1%NH3. H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 35%B to 50%B in 17 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 8.524) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( (1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (46.3 mg, 41.57%) .

[0456] LCMS (ESI, m / z) : 500.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.59 –8.47 (m, 1H) , 8.30 –8.18 (m, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.94 –7.81 (m, 1H) , 7.72 –7.57 (m, 1H) , 5.52 –5.26 (m, 1H) , 4.76 –4.55 (m, 1H) , 4.23 –3.99 (m, 1H) , 2.92 –2.57 (m, 4H) , 2.58 –2.48 (m, 1H) , 2.48 –2.31 (m, 3H) , 2.27 –1.81 (m, 9H) , 1.83 –1.66 (m, 1H) , 1.56 –1.35 (m, 1H) .

[0457] Example 53. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4-cyclopropoxy-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0458] A solution of cyclopropanol (26 mg, 0.446 mmol, 2.00 equiv) and NaH (27 mg, 0.669 mmol, 3.00 equiv, 60%) in THF (1 mL) was stirred at 0 ℃ for 30 minutes under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added a solution of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (100 mg, 0.223 mmol, 1.00 equiv) in THF dropwise. The resulting mixture was stirred at 60 ℃ for additional 1 hour. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (20 mL, aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (20: 1) to afford a crude product (30 mg) as a yellow solid. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep Phenyl OBD Column 19 x 250 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.1%NH3. H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 39%B to 54%B in 17 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 11.327) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4-cyclopropoxy-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (11.1 mg, 11.25%) .

[0459] LCMS (ESI, m / z) : 443.05 [M+H] +. 1NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.66 –7.92 (m, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.18 –7.97 (m, 1H) , 7.97 –7.88 (m, 1H) , 7.72 –7.64 (m, 1H) , 4.73 –4.59 (m, 1H) , 4.51 –4.32 (m, 1H) , 4.20 –3.89 (m, 1H) , 2.47 –2.26 (m, 1H) , 2.15 –1.77 (m, 5H) , 1.71 –1.52 (m, 1H) , 1.52 –1.34 (m, 1H) , 0.90 –0.58 (m, 4H) .

[0460] Example 54. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0461] A solution of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylthio) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (50 mg, 0.115 mmol, 1.00 equiv) and m-CPBA (47 mg, 0.230 mmol, 2.00 equiv, 85%) in DCM (1 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was washed with sat. Na2S2O3 (3 x 5 mL) and sat. NaHCO3 (3 x 5 mL) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude material (30 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XSelect CSH Fluoro Phenyl 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.1%FA) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 26%B to 46%B in 14 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 9.62) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (14.4 mg, 27.92%) .

[0462] LCMS: (ES, m / z) : 448.95 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 –8.67 (m, 2H) , 8.64 –8.59 (m, 1H) , 8.25 –8.20 (m, 1H) , 8.03 –7.90 (m, 1H) , 7.71 –7.59 (m, 1H) , 4.79 –4.60 (m, 1H) , 4.23 –3.99 (m, 1H) , 2.90 –2.73 (m, 3H) , 2.48 –2.27 (m, 1H) , 2.15 –1.80 (m, 5H) , 1.73 –1.55 (m, 1H) , 1.54 –1.31 (m, 1H) .

[0463] Example 55. 3- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile

[0464] Step 1. tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (5-cyano-3-nitropyridin-2-yl) amino] cyclohexyl] carbamate

[0465] To a stirred solution of 2-chloro-3-nitropyridine-5-carbonitrile (990 mg, 5.394 mmol, 1.00 equiv) and tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3-aminocyclohexyl] carbamate (1.2 g, 5.394 mmol, 1.00 equiv) in DMSO (10 mL) was added DIEA (2.8 mL, 16.182 mmol, 3.00 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hours. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The residue was dissolved in water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (5-cyano-3-nitropyridin-2-yl) amino] cyclohexyl] carbamate (1.8 g, 92.34%) as a yellow solid.

[0466] LCMS (ESI, m / z) : 360.05 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.86 –8.74 (m, 1H) , 8.72 –8.60 (m, 1H) , 4.42 –4.24 (m, 1H) , 3.53 –3.38 (m, 1H) , 2.39 –2.19 (m, 1H) , 2.15 –1.97 (m, 1H) , 1.98 –1.81 (m, 2H) , 1.57 –1.08 (m, 13H) .

[0467] Step 2. tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (3-amino-5-cyanopyridin-2-yl) amino] cyclohexyl] carbamate

[0468] To a stirred solution of tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (5-cyano-3-nitropyridin-2-yl) amino] cyclohexyl] carbamate (1.8 g, 4.981 mmol, 1.00 equiv) and B2 (OH) 4 (2.0 g, 22.415 mmol, 4.50 equiv) in DMF (10 mL) was added 4- (pyridin-4-yl) pyridine (39 mg, 0.249 mmol, 0.05 equiv) at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The residue was dissolved in water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EA (1: 1) to afford tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (3-amino-5-cyanopyridin-2-yl) amino] cyclohexyl] carbamate (1.3 g, 78.76%) as a yellow solid.

[0469] LCMS (ESI, m / z) : 332.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 4.08 –3.77 (m, 1H) , 3.31 –3.21 (m, 1H) , 2.13 –1.97 (m, 1H) , 1.96 –1.81 (m, 1H) , 1.81 –1.62 (m, 2H) , 1.47 –1.24 (m, 10H) , 1.24 –0.96 (m, 3H) .

[0470] Step 3. tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- {6-cyanoimidazo [4, 5-b] pyridin-3-yl} cyclohexyl] carbamate

[0471] To a stirred solution of tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (3-amino-5-cyanopyridin-2-yl) amino] cyclohexyl] carbamate (1.3 g, 3.923 mmol, 1.00 equiv) and trimethyl orthoformate (1.3 mL, 11.769 mmol, 3.00 equiv) in toluene (10 mL) was added TsOH (68 mg, 0.392 mmol, 0.10 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The residue was dissolved in water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2 / MeOH (10: 1) to afford tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- {6-cyanoimidazo [4, 5-b] pyridin-3-yl} cyclohexyl] carbamate (1.2 g, 89.61%) as a yellow solid.

[0472] LCMS (ESI, m / z) : 342.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.72 –4.52 (m, 1H) , 3.60 –3.39 (m, 1H) , 2.27 –2.11 (m, 1H) , 2.08 –1.73 (m, 5H) , 1.62 –1.45 (m, 1H) , 1.45 –1.32 (m, 9H) , 1.33 –1.21 (m, 1H) .

[0473] Step 4. 3- [ (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile

[0474] A solution of tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- {6-cyanoimidazo [4, 5-b] pyridin-3-yl} cyclohexyl] carbamate (1.2 g, 3.515 mmol, 1.00 equiv) and TFA (5 mL) in DCM (15 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under vacuum to afford 3- [ (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile (1.2 g, crude) , which was used in the next step directly without further purification.

[0475] LCMS (ESI, m / z) : 242.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 –8.77 (m, 2H) , 8.76 –8.64 (m, 1H) , 8.46 –7.91 (m, 3H) , 4.99 –4.59 (m, 1H) , 3.64 –3.21 (m, 1H) , 2.44 –2.28 (m, 1H) , 2.26 –1.85 (m, 5H) , 1.72 –1.16 (m, 2H) .

[0476] Step 5. 3- [ (1S, 3R) -3- { [4- (methylsulfanyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile

[0477] To a stirred solution of 2-chloro-4- (methylsulfanyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine (498 uL, 3.315 mmol, 1.00 equiv) and 3- [ (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile (1.2 g, crude) in isopropanol (10 mL) was added DIEA (1.7 mL, 9.979 mmol, 3.00 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was dissolved in water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EA (1: 1) to afford 3- [ (1S, 3R) -3- { [4- (methylsulfanyl) -5-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile (1.4 g, 97.42%) as a yellow solid.

[0478] LCMS (ESI, m / z) : 434.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 –8.78 (m, 2H) , 8.75 –8.65 (m, 1H) , 8.38 –8.07 (m, 2H) , 4.89 –4.53 (m, 1H) , 4.15 –4.07 (m, 1H) , 2.70 –2.52 (m, 3H) , 2.49 –2.29 (m, 1H) , 2.18 –2.02 (m, 3H) , 1.97 –1.87 (m, 2H) , 1.71 –1.38 (m, 2H) .

[0479] Step 6. 3- [ (1S, 3R) -3- { [4-methanesulfinyl-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile

[0480] A solution of 3- [ (1S, 3R) -3- { [4- (methylsulfanyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile (1.4 g, 3.230 mmol, 1.00 equiv) and m-CPBA (984 mg, 4.845 mmol, 1.50 equiv, 85%) in DCM (15 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was washed with Na2S2O3 (3 x 50 mL, sat) . The organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient (B%) : 41%B to 58%B in 16 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 7.75) to afford 3- [ (1S, 3R) -3- { [4-methanesulfinyl-5-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile (950 mg, 61.08%) as a white solid.

[0481] LCMS (ESI, m / z) : 499.95 M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 –8.78 (m, 2H) , 8.77 –8.67 (m, 2H) , 4.87 –4.68 (m, 1H) , 4.23 –4.08 (m, 1H) , 2.96 –2.74 (m, 3H) , 2.50 –2.31 (m, 1H) , 2.23 –1.88 (m, 5H) , 1.73 –1.41 (m, 2H) .

[0482] Step 7. 3- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile

[0483] A solution of oxetan-3-ol (33 mg, 0.444 mmol, 2.00 equiv) and NaH (10 mg, 0.244 mmol, 1.10 equiv, 60%) in THF (1 mL) was stirred at 0 ℃ for 30 minutes under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added 3- [ (1S, 3R) -3- { [4-methanesulfinyl-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile (100 mg, 0.222 mmol, 1.00 equiv) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with water (20 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (100 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 41%B to 58%B in 16 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 7.75) to afford 3- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile (11.1 mg, 10.86%) .

[0484] LCMS (ESI, m / z) : 460.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 –8.78 (m, 2H) , 8.74 –8.67 (m, 1H) , 8.45 –8.30 (m, 1H) , 8.26 –7.94 (m, 1H) , 5.81 –5.57 (m, 1H) , 5.04 –4.94 (m, 1H) , 4.93 –4.85 (m, 1H) , 4.85 –4.68 (m, 1H) , 4.68 –4.52 (m, 2H) , 4.14 –3.82 (m, 1H) , 2.43 –2.28 (m, 1H) , 2.18 –1.84 (m, 5H) , 1.76 –1.51 (m, 1H) , 1.51 –1.33 (m, 1H) .

[0485] Example 56. 3- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( ( (S) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile

[0486] A solution of (3S) -oxolan-3-ol (59 mg, 0.666 mmol, 3.00 equiv) and NaH (10 mg, 0.244 mmol, 1.10 equiv, 60%) in THF (1 mL) was stirred at 0 ℃ for 30 minutes under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added 3- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile (100 mg, 0.222 mmol, 1.00 equiv) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with water (20 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 34%B to 50%B in 20 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 15.73) to afford 3- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( ( (S) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile (13.2 mg, 12.53%) .

[0487] LCMS (ESI, m / z) : 474.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 –8.76 (m, 2H) , 8.70 (s, 1H) , 8.41 –8.25 (m, 1H) , 8.18 –7.92 (m, 1H) , 5.82 –5.42 (m, 1H) , 4.92 –4.52 (m, 1H) , 4.18 –3.89 (m, 2H) , 3.89 –3.68 (m, 3H) , 2.43 –2.15 (m, 2H) , 2.14 –1.87 (m, 6H) , 1.73 –1.52 (m, 1H) , 1.52 –1.35 (m, 1H) .

[0488] Example 57. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0489] A solution of (3R) -1-methylpyrrolidin-3-ol (90 mg, 0.890 mmol, 5.00 equiv) in THF (2 mL) was treated with LiHMDS (0.9 mL, 0.890 mmol, 5.00 equiv, 1 M in THF) at 0 ℃ for 15 minutes under nitrogen atmosphere, followed by the addition of a solution of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (80 mg, 0.178 mmol, 1.00 equiv) in THF (1 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 45 minutes. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (20 mL, aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (5: 1) to afford a crude product. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 43%B to 63%B in 15 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 8.12 min) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (27.8 mg, 31.98%) .

[0490] LCMS (ESI, m / z) : 486.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 –8.56 (m, 1H) , 8.38 –8.24 (m, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.13 –7.86 (m, 2H) , 7.71 –7.64 (m, 1H) , 5.53 –5.32 (m, 1H) , 4.75 –4.62 (m, 1H) , 4.16 –3.87 (m, 1H) , 2.95 –2.78 (m, 1H) , 2.73 –2.52 (m, 2H) , 2.42 –2.17 (m, 6H) , 2.15 –1.71 (m, 6H) , 1.71 –1.51 (m, 1H) , 1.50 –1.30 (m, 1H) .

[0491] Example 58. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0492] A solution of (3S) -1-methylpyrrolidin-3-ol (90 mg, 0.890 mmol, 5.00 equiv) in THF (1 mL) was treated with LiHMDS (0.89 mL, 0.890 mmol, 5.00 equiv, 1 M in THF) at 0 ℃ for 15 minutes under nitrogen atmosphere, followed by the addition of a solution of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (80 mg, 0.178 mmol, 1.00 equiv) in THF (1 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 45 minutes. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (20 mL, aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (5: 1) The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 43%B to 63%B in 15 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 8.13 min) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (20.1 mg, 23.21%) .

[0493] LCMS (ESI, m / z) : 486.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 –8.57 (m, 1H) , 8.38 –8.25 (m, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.14 –7.86 (m, 2H) , 7.73 –7.63 (m, 1H) , 5.53 –5.33 (m, 1H) , 4.78 –4.61 (m, 1H) , 4.19 –3.86 (m, 1H) , 2.88 –2.58 (m, 2H) , 2.58 –2.53 (m, 1H) , 2.42 –2.27 (m, 3H) , 2.27 –2.21 (m, 1H) , 2.13 –2.07 (m, 2H) , 2.07 –1.98 (m, 2H) , 1.98 –1.72 (m, 4H) , 1.72 –1.51 (m, 1H) , 1.50 –1.32 (m, 1H) .

[0494] Example 59. 3- ( (1S, 3R) -3- ( (4-isopropoxy-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile

[0495] A solution of isopropyl alcohol (67 mg, 1.110 mmol, 5.00 equiv) in THF (3 mL) was treated with LiHMDS (1.1 mL, 1.110 mmol, 5.00 equiv, 1 M in THF) at 0 ℃ for 30 minutes under nitrogen atmosphere, followed by the addition of a solution of 3- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (methylsulfinyl) -5-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile (100 mg, 0.222 mmol, 1.00 equiv) in THF (1 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with water (20 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 45%B to 62%B in 16 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 10.35) to afford 3- ( (1S, 3R) -3- ( (4-isopropoxy-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -3H-imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile (35.6 mg, 35.92%) .

[0496] LCMS (ESI, m / z) : 446.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 –8.77 (m, 2H) , 8.71 (s, 1H) , 8.37 –8.22 (m, 1H) , 8.15 –7.83 (m, 1H) , 5.53 –5.31 (m, 1H) , 4.84 –4.62 (m, 1H) , 4.21 –3.88 (m, 1H) , 2.46 –2.30 (m, 1H) , 2.15 –1.86 (m, 5H) , 1.70 –1.23 (m, 8H) .

[0497] Example 60. 3- [ (1S, 3R) -3- { [4- (oxan-4-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile

[0498] A solution of oxan-4-ol (114 mg, 1.110 mmol, 5.00 equiv) in THF (1 mL) was treated with LiHMDS (1.1 mL, 1.110 mmol, 5.00 equiv) at 0 ℃ for 30 minutes under nitrogen atmosphere, followed by the addition of 3- [ (1S, 3R) -3- { [4-methanesulfinyl-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile (100 mg, 0.222 mmol, 1.00 equiv) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The reaction was quenched with water at 0 ℃. The residue was dissolved in water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: Xselect CSH Prep C18, 30 x 150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.1%FA) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 5%B to 5%B in 1.5 min, 5%B to 20%B in 2 min, 20%to 38%B in 23 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 22) to afford 3- [ (1S, 3R) -3- { [4- (oxan-4-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile (22.5 mg, 20.74%) .

[0499] LCMS (ESI, m / z) : 488.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 –8.76 (m, 2H) , 8.71 (s, 1H) , 8.43 –8.27 (m, 1H) , 8.19 –7.88 (m, 1H) , 5.52 –5.25 (m, 1H) , 4.81 –4.62 (m, 1H) , 4.23 –3.89 (m, 1H) , 3.88 –3.69 (m, 2H) , 3.66 –3.47 (m, 2H) , 2.45 –2.27 (m, 1H) , 2.21 –1.87 (m, 7H) , 1.85 –1.53 (m, 3H) , 1.53 –1.30 (m, 1H) .

[0500] Example 61. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-bromo-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0501] A mixture of 1- [ (1S, 3R) -3-aminocyclohexyl] -1, 3-benzodiazole-5-carbonitrile (76 mg, 0.316 mmol, 1.00 equiv) , 5-bromo-2-methanesulfonyl-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidine (147 mg, 0.474 mmol, 1.50 equiv) and DIEA (122 mg, 0.948 mmol, 3.00 equiv) in isopropanol (1 mL) was stirred at 100 ℃ for 4 hours under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 37%B to 55%B in 15 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 9.95) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-bromo-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (20.5 mg, 13.81%) .

[0502] LCMS (ESI, m / z) : 468.95, 470.85 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H) , 8.28 –8.13 (m, 2H) , 8.02 –7.86 (m, 1H) , 7.74 –7.64 (m, 1H) , 7.64 –7.19 (m, 1H) , 5.66 –5.46 (m, 1H) , 5.05 –4.82 (m, 2H) , 4.78 –4.49 (m, 3H) , 4.07 –3.64 (m, 1H) , 2.35 –2.20 (m, 1H) , 2.11 –1.94 (m, 2H) , 1.94 –1.75 (m, 3H) , 1.70 –1.47 (m, 1H) , 1.44 –1.17 (m, 1H) .

[0503] Example 62. 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-ethyl-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

[0504] A mixture of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (4- (oxetan-3-yloxy) -5-vinylpyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (150 mg, 0.360 mmol, 1.00 equiv) and Pd / C (150 mg, 10%) in methanol (2 mL) was stirred at room temperature for 1 hour under hydrogen gas atmosphere (5 bar) . Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (5 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: Xbridge Phenyl OBD Column, 30 x 150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 32%B to 47%B in 17 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 10.84) to afford 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-ethyl-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (20.9 mg, 13.87%) .

[0505] LCMS (ESI, m / z) : 419.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H) , 8.27 –8.17 (m, 1H) , 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.68 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.17 –6.64 (m, 1H) , 5.63 –5.41 (m, 1H) , 4.98 –4.80 (m, 2H) , 4.75 –4.62 (m, 1H) , 4.63 –4.48 (m, 2H) , 3.99 –3.61 (m, 1H) , 2.45 –2.33 (m, 2H) , 2.33 –2.22 (m, 1H) , 2.15 –1.94 (m, 2H) , 1.94 –1.76 (m, 3H) , 1.70 –1.49 (m, 1H) , 1.39 –1.22 (m, 1H) , 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .

[0506] Example 63. 1- [ (1S, 3R) -3- { [5-ethenyl-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] -1, 3-benzodiazole-5-carbonitrile

[0507] A mixture of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (5-bromo-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclohexyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (70 mg, 0.149 mmol, 1.00 equiv) , 2-ethenyl-4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (91 mg, 0.596 mmol, 4.00 equiv) , Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (12 mg, 0.015 mmol, 0.10 equiv) and K2CO3 (62 mg, 0.447 mmol, 3.00 equiv) in 1, 4-dioxane (0.9 mL) with H2O (0.3 mL) was stirred at 75 ℃ for 1 hour under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: Xselect CSH Prep C18, 30 x 150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.1%FA) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 5%B to 5%B in 1.5 min, 5%B to 20%B in 2 min, 20%to 38%B in 15 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 10.18) to afford 1- [ (1S, 3R) -3-{[5-ethenyl-4- (oxetan-3-yloxy) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] -1, 3-benzodiazole-5-carbonitrile (5.7 mg, 9.18%) .

[0508] LCMS (ESI, m / z) : 417.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H) , 8.27 –8.16 (m, 2H) , 7.99 –7.87 (m, 1H) , 7.75 –7.62 (m, 1H) , 7.54 –7.11 (m, 1H) , 6.61 –6.46 (m, 1H) , 5.72 (dd, J = 18.4, 1.6 Hz, 1H) , 5.65 –5.49 (m, 1H) , 5.16 –5.04 (m, 1H) , 5.00 –4.81 (m, 2H) , 4.76 –4.54 (m, 3H) , 4.17 –3.72 (m, 1H) , 2.39 –2.20 (m, 1H) , 2.10 –1.94 (m, 2H) , 1.95 –1.78 (m, 3H) , 1.70 –1.48 (m, 1H) , 1.43 –1.18 (m, 1H) .

[0509] Example 64. 3- [ (1S, 3R) -3- ( {4- [ (3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl} amino) cyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile

[0510] To a stirred solution of 3- [ (1S, 3R) -3- { [4-methanesulfinyl-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile (50 mg, 0.111 mmol, 1.00 equiv) and (3R) -pyrrolidin-3-ol (29 mg, 0.333 mmol, 3.00 equiv) in ACN (2 mL) was added Cs2CO3 (109 mg, 0.333 mmol, 3.00 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The residue was dissolved in water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (50 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: Xbridge Phenyl OBD Column, 30 x 150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 26%B to 41%B in 17 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 11.067) to afford 3- [ (1S, 3R) -3- ( {4- [ (3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl} amino) cyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile (24.3 mg, 46.23%) .

[0511] LCMS (ESI, m / z) : 473.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 –8.78 (m, 2H) , 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.30 –8.01 (m, 1H) , 7.49 –7.17 (m, 1H) , 5.09 –4.92 (m, 1H) , 4.78 –4.60 (m, 1H) , 4.46 –4.27 (m, 1H) , 4.14 –3.84 (m, 1H) , 3.82 –3.40 (m, 4H) , 2.49 –2.24 (m, 1H) , 2.17 –1.76 (m, 7H) , 1.73 –1.50 (m, 1H) , 1.51 –1.33 (m, 1H) .

[0512] Example 65. 3- [ (1S, 3R) -3- ( {4- [ (3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl} amino) cyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile

[0513] To a stirred solution of 3- [ (1S, 3R) -3- { [4-methanesulfinyl-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile (50 mg, 0.111 mmol, 1.00 equiv) and (3S) -pyrrolidin-3-ol (20 mg, 0.222 mmol, 2.00 equiv) in ACN (2 mL) was added DIEA (58 uL, 0.333 mmol, 3.00 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The residue was dissolved in water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (50 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: Xbridge Phenyl OBD Column, 30 x 150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 26%B to 41%B in 17 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 11.934) to afford 3- [ (1S, 3R) -3- ( {4- [ (3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl} amino) cyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile (35.9 mg, 68.30%) .

[0514] LCMS (ESI, m / z) : 473.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 –8.77 (m, 2H) , 8.73 –8.62 (m, 1H) , 8.29 –8.06 (m, 1H) , 7.53 –7.10 (m, 1H) , 5.13 –4.91 (m, 1H) , 4.81 –4.61 (m, 1H) , 4.47 –4.26 (m, 1H) , 4.15 –3.83 (m, 1H) , 3.84 –3.50 (m, 3H) , 3.50 –3.37 (m, 1H) , 2.50 –2.24 (m, 1H) , 2.14 –1.78 (m, 7H) , 1.69 –1.49 (m, 1H) , 1.51 –1.32 (m, 1H) .

[0515] Example 66. 3- [ (1S, 3R) -3- { [4- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile

[0516] To a stirred solution of 3- [ (1S, 3R) -3- { [4-methanesulfinyl-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile (50 mg, 0.111 mmol, 1.00 equiv) and azetidin-3-ol (24.39 mg, 0.333 mmol, 3.00 equiv) in ACN (1 mL) were added DIEA (97 uL, 0.555 mmol, 5.00 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS. Desired product could be detected by LCMS. The residue was dissolved in water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (50 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3. H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 25%B to 42%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT (min) : 11.72) : 11.934) to afford 3- [ (1S, 3R) -3- { [4- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} cyclohexyl] imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carbonitrile (38.4 mg, 75.29%) as a white solid.

[0517] LCMS (ESI, m / z) : 459.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 –8.74 (m, 2H) , 8.74 –8.63 (m, 1H) , 8.20 –7.99 (m, 1H) , 7.53 –7.28 (m, 1H) , 5.86 –5.62 (m, 1H) , 4.77 –4.62 (m, 1H) , 4.62 –4.45 (m, 1H) , 4.44 –4.24 (m, 2H) , 4.12 –3.77 (m, 3H) , 2.48 –2.22 (m, 1H) , 2.14 –1.77 (m, 5H) , 1.75 –1.50 (m, 1H) , 1.49 –1.30 (m, 1H) .

[0518] Example 67. N- ( (1R, 3S) -3- (1H-imidazo [4, 5-c] pyridin-1-yl) cyclohexyl) -4- (oxetan-3-yloxy) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-amine

[0519] Step 1. tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (3-nitropyridin-4-yl) amino] cyclohexyl] carbamate

[0520] A solution of 4-chloro-3-nitropyridine (2.00 g, 12.615 mmol, 1.00 equiv) , tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3-amino-cyclohexyl] carbamate (2.70 g, 12.615 mmol, 1.00 equiv) and DIEA (6.6 mL, 37.845 mmol, 3.00 equiv) in DMSO (50 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours. Desired product could be detected by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EA (1: 2) to afford tert-butyl N- [ (1R, 3S) -3- [ (3-nitropyridin-4-yl) amino] cyclohexyl] carbamate (3.5 g, 82.48%) as a yellow solid.

[0521] LCMS (ESI, m / z) : 337.05 [M+H] +. 1H NMR (400 M...

Claims

1.A compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,Ring A is phenyl or 5-7 membered heterocycle;Y is CRY or N;RY is selected from hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, and C1-C6heteroalkyl;R1 is halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=NRb) Ra, -C (=NRb) NRcRd, -NRbC (=NRc) RcRd, -NRbC (=NRb) Ra, -NRbS (=O) NRcRd, -NRbS (=O) Ra, -NRbS (=O) (=NRb) Ra, -NRbS (=O) 2NRcRd, -OS (=O) (=NRb) Ra, -OS (=O) 2Ra, -OP (=O) (ORa) (ORb) , -P (=O) (ORb) (ORb) , -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a;R2 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -aryl, -O-aryl, - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl, or -O-heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R2a;or R1 and R2 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a;R3 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -aryl, -O-aryl, - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl, or -O-heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R2a;R4 is selected from hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, and cycloalkyl;R5 is each independently selected from halogen, OH, oxo, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, and C1-C6heteroalkyl;n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8;each R6 is independently oxo, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, -CN, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbS (=O) 2Ra, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, or -S (=O) (=NR6N) R6S; or R6 taken together with a nitrogen of ring A form an amine oxide;R6S is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;R6N is hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -C (=O) R6X, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;R6X is C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;z is 0, 1, 2, or 3;R7 is each independently halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=NRb) Ra, -C (=NRb) NRcRd, -NRbC (=NRc) RcRd, -NRbC (=NRb) Ra, -NRbS (=O) NRcRd, -NRbS (=O) Ra, -NRbS (=O) (=NRb) Ra, -NRbS (=O) 2NRcRd, -OS (=O) (=Nb) Ra, -OS (=O) 2Ra, -OP (=O) (ORa) (ORb) , -P (=O) (ORb) (ORb) , -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;m is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;each R1a is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NRcRd, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each R2a is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NRcRd, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; andeach R is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R6 is independently oxo, F, Cl, C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, -C (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbS (=O) 2Ra, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -CN, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, or -S (=O) (=NR6N) R6S.3.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R6 is independently oxo, F, -CH3, CF3, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, or -S (=O) (=NR6N) R6S.4.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is -S (=O) (=NR6N) R6S.5.The compound of claim 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6S is C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more R.6.The compound of claim 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6S is -CH3.7.The compound of any one of claims 4-6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6N is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, or -C (=O) R6X, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R.8.The compound of claim 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6N is hydrogen.9.The compound of claim 7 or 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is  (e.g.,  ) .10.The compound of any one of claims 4-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6N is -C (=O) R6X.11.The compound of claim 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6X is C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6alkynyl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R.12.The compound of claim 10 or 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6X is C2-C6 alkenyl optionally substituted with one or more R.13.The compound of any one of claims 4-12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6S is C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6alkynyl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R.14.The compound of any one of claims 10-13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is 15.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is oxo.16.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is -CN.17.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, wherein alkyl is optionally substituted with one or more R.18.The compound of claim 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more R.19.The compound of claim 17 or 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is -CH3 -CH2CH3, or 20.The compound of claim 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is C1-C6haloalkyl optionally substituted with one or more R.21.The compound of claim 17 or 20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is -CF3.22.The compound of claim 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is -C (=O) NRcRd.23.The compound of claim 17 or 22, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is -C (=O) NH2 or -C (=O) NHCH3.24.The compound of claim 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is -C (=O) Ra or -C (=O) ORb.25.The compound of claim 17 or 24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is -C (=O) OH, -C (=O) CH3, or 26.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is -NRbC (=O) Ra, -NRbS (=O) 2Ra, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, or -S (=O) 2NRcRd.27.The compound of claim 26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is -NHS (=O) 2Ra.28.The compound of claim 26 or 27, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is -NRbS (=O) 2CH3.29.The compound of claim 26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is -S (=O) Ra.30.The compound of claim 26 or 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is -S (=O) CH3.31.The compound of claim 26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is -S (=O) 2Ra.32.The compound of claim 26 or 31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is -S (=O) 2CH3.33.The compound of claim 26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is -S (=O) 2NRcRd.34.The compound of claim 26 or 33, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is -S (=O) 2NH2.35.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 together with a nitrogen of ring A form an amine oxide.36.The compound of any one of claims 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein z is 1.37.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein z is 0.38.The compound of any one of claims 1 to 37, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is CRY.39.The compound of any one of claims 1 to 37, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is N.40.The compound of any one of claims 1 to 39, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is phenyl.41.The compound of claim 40, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is 42.The compound of claim 40, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is 43.The compound of any one of claims 1 to 39, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is 5-7 membered heterocycle.44.The compound of claim 43, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is 5-7 membered heterocycloalkyl.45.The compound of claim 44, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is 46.The compound of claim 45, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is wherein R6 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, -CN, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbS (=O) 2Ra, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, or -S (=O) (=NR6N) R6S.47.The compound of claim 43, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein  is 48.The compound of claim 47, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is 49.The compound of claim 48, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is 50.The compound of claim 43, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is 5-6 membered heteroaryl.51.The compound of claim 50, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein  is 52.The compound of claim 51, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein  is 53.The compound of claim 52, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein  is 54.The compound of claim 53, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein  is 55.The compound of claim 51, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein  is 56.The compound of claim 55, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein  is 57.The compound of claim 56, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein  is 58.The compound of any one of claims 1-57, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -ORa; and Ra is independently C2-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.59.The compound of any one of claims 1-57, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is -ORa; and Ra is independently C2-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.60.The compound of claim 58, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is 61.The compound of any one of claims 1-57, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -NRcRd; and Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and aryl is independently optionally substituted with one or more R.62.The compound of any one of claims 1-57, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is -NRcRd; and Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and aryl is independently optionally substituted with one or more R.63.The compound of any one of claims 1-57, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein when R6 is -CN, then R2 are not selected from halogen or heteroaryl.64.The compound of any one of claims 1-57, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein when R6 is -CN, then R3 are not selected from halogen or heteroaryl.65.The compound of any one of claims 1-57, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein when R7 is -CN, then R2 are not selected from halogen or heteroaryl.66.The compound of any one of claims 1-57, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein when R7 is -CN, then R3 are not selected from halogen or heteroaryl.67.The compound of any one of claims 1-57, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl optionally substituted with one or more R2a.68.The compound of claim 61, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is 69.The compound of any one of claims 1-57, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -NRcRd, -C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R2a.70.The compound of claim 69, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -S (=O) Ra.71.The compound of claim 70, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -S (=O) CH3.72.The compound of any one of claims 1-57, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -aryl, -O-aryl, - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl, or -O-heteroaryl;wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R2a.73.The compound of claim 72, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -O-cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R2a.74.The compound of claim 73, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -O- (C3-6 cycloalkyl) , which is optionally substituted with one or more R2a.75.The compound of claim 73 or 74, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 or R2 is (e.g.,  ) ,  76.The compound of claim 75, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is (e.g.,  ) .77.The compound of claim 73, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R2a.78.The compound of claim 76, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is - (C0-C6 alkylene) - (3-6 membered heterocycloalkyl) , which is optionally substituted with one or more R2a.79.The compound of claim 77 or 78, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is (e.g.,  ) ,  (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) .80.The compound of claim 73, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -O-heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R2a.81.The compound of claim 80, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -O- (3-10 membered heterocycloalkyl) , which is optionally substituted with one or more R2a.82.The compound of claim 80 or 81, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is  (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) , or  (e.g.,  ) .83.The compound of any one of claims 1-82, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is hydrogen.84.The compound of any one of claims 1-83, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R1a.85.The compound of claim 84, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is halogen.86.The compound of claim 85, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is F, Cl, or Br.87.The compound of claim 84, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is -CN.88.The compound of claim 84, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is C1-C6alkyl, which is optionally substituted with one or more R1a.89.The compound of claim 88, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is -CH3, -CH2CH3, or -CH (CH3) 2.90.The compound of claim 84, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is C1-C6haloalkyl, which is optionally substituted with one or more R1a.91.The compound of claim 90, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is -CHF2, or -CF3.92.The compound of claim 91, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is -CF3.93.The compound of claim 85, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is C2-C6alkenyl, which is optionally substituted with one or more R1a.94.The compound of claim 93, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is 95.The compound of any one of claims 1-84, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl independently optionally substituted with one or more R1a.96.The compound of claim 95, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R1a.97.The compound of claim 96, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R1a.98.The compound of claim 96 or 97, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is 99.The compound of claim 95, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is heteroaryl, which is optionally substituted with one or more R1a.100.The compound of claim 98, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is 5-6 membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more R1a.101.The compound of claim 99 or 100, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is 102.The compound of any one of claims 1-84, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 and R2 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a.103.The compound of claim 102, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 and R2 are taken together to form a heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R1a.104.The compound of any one of claims 1-103, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 1 or 2.105.The compound of any one of claims 1-103, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 0.106.The compound of any one of claims 1-104, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R.107.The compound of claim 106, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is halogen.108.The compound of claim 107, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is F, Cl, or Br.109.The compound of claim 106, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is C1-C6alkyl, which is optionally substituted with one or more R.110.The compound of claim 109, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is -CH3, -CH2CH3, or 111.The compound of claim 106, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is C1-C6haloalkyl, which is optionally substituted with one or more R.112.The compound of claim 111, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is -CF3.113.The compound of any one of claims 1-104, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.114.The compound of claim 113, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is heteroaryl, which is optionally substituted with one or more R.115.The compound of claim 111, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is 116.The compound of claim 1, wherein is 117.The compound of claim 116, wherein is 118.The compound of claim 116 or 117, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is -CN, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C2-C6alkenyl, which is optionally substituted with one or more R1a.119.The compound of any one of claims 116-118, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is -CN, -CF3,  120.The compound of any one of claims 116-119, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl; wherein each of the cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R2a.121.The compound of any one of claims 116-120, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is  (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,  122.The compound of any one of claims 116-121, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is -CN.123.A compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein,R1 is halogen, CN, NO2, OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=NRb) Ra, -C (=NRb) NRcRd, -NRbC (=NRc) RcRd, -NRbC (=NRb) Ra, -NRbS (=O) NRcRd, -NRbS (=O) Ra, -NRbS (=O) (=NRb) Ra, -NRbS (=O) 2NRcRd, -OS (=O) (=NRb) Ra, -OS (=O) 2Ra, -OP (=O) (ORa) (ORb) , -P (=O) (ORb) (ORb) , -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl independently optionally substituted with one or more R1a;R2 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -aryl, -O-aryl, - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl, or -O-heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R2a;or R1 and R2 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a;R3 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -aryl, -O-aryl, - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl, or -O-heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R2a;R4 is selected from hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, and cycloalkyl;R5 is each independently selected from halogen, OH, oxo, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, and C1-C6heteroalkyl;n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8;R6 is -S (=O) (=NR6N) R6S;R6S is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;R6N is hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -C (=O) R6X, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;R6X is C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;R7 is each independently halogen, CN, NO2, -OH, oxo, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=NRb) Ra, -C (=NRb) NRcRd, -NRbC (=NRc) RcRd, -NRbC (=NRb) Ra, -NRbS (=O) NRcRd, -NRbS (=O) Ra, -NRbS (=O) (=NRb) Ra, -NRbS (=O) 2NRcRd, -OS (=O) (=NRb) Ra, -OS (=O) 2Ra, -OP (=O) (ORa) (ORb) , -P (=O) (ORb) (ORb) , -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;m is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;each R1a is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NRcRd, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each R2a is independently halogen, -CN, -OH, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NRcRd, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; andeach R is independently halogen, -CN, oxo, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl, C3-C6cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl.124.The compound of claim 123, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6S is C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6alkynyl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R.125.The compound of claim 124, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6S is C1-C6 alkyl, which is optionally substituted with one or more R.126.The compound of claim 125, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6S is -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, or -C (CH3) 3.127.The compound of claim 123, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6S is cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R.128.The compound of claim 127, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6S is C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R.129.The compound of any one of claims 123-128, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6N is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, or -C (=O) R6X, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R.130.The compound of claim 129, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6N is hydrogen.131.The compound of any one of claims 124-130, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is  (e.g.,   (e.g.,   (e.g.,   (e.g.,   (e.g.,  132.The compound of claim 129, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6N is C1-C6alkyl, which is optionally substituted with one or more R.133.The compound of claim 132, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6N is -CH3.134.The compound of claim 132 or 133, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is  (e.g.,  ) .135.The compound of claim 129, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6N is -C (=O) R6X.136.The compound of claim 135, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6X is C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6alkynyl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R.137.The compound of claim 136, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6X is C2-C6 alkenyl, which is optionally substituted with one or more R.138.The compound of any one of claims 135-137, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is 139.The compound of any one of claims 123-138, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -N=S (=O) (Rb) 2.140.The compound of claim 139, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -N=S (=O) (CH3) 2.141.The compound of any one of claims 123-138, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -NRcRd, -C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R2a.142.The compound of claim 141, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -ORa.143.The compound of claim 142, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is 144.The compound of any one of claims 123-138, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is - (C0-C6 alkylene) -cycloalkyl, -O-cycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, - (C0-C6 alkylene) -aryl, -O-aryl, - (C0-C6 alkylene) -heteroaryl, or -O-heteroaryl; wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R2a.145.The compound of claim 144, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -O-cycloalkyl optionally substituted with one or more R2a.146.The compound of claim 145, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -O- (C3-6 cycloalkyl) optionally substituted with one or more R2a.147.The compound of claim 145 or 146, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is  (e.g.,  ) ,  148.The compound of claim 144, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is - (C0-C6 alkylene) -heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R2a.149.The compound of claim 148, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is - (C0-C6 alkylene) - (3-6 membered heterocycloalkyl) , which is optionally substituted with one or more R2a.150.The compound of claim 148 or 149, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is (e.g.,  ) ,  (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) .151.The compound of claim 144, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -O-heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R2a.152.The compound of claim 151, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -O- (3-10 membered heterocycloalkyl) , which is optionally substituted with one or more R2a.153.The compound of claim 151 or 152, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is  (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) , or  (e.g.,  ) .154.The compound of any one of claims 123-153, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is hydrogen.155.The compound of any one of claims 123-145, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl, independently optionally substituted with one or more R1a.156.The compound of claim 154, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is halogen.157.The compound of claim 156, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is F, Cl, or Br.158.The compound of claim 154, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is C1-C6haloalkyl, which is optionally substituted with one or more R1a.159.The compound of claim 158, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is -CHF2, or-CF3.160.The compound of claim 154, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is C2-C6alkenyl, which is optionally substituted with one or more R1a.161.The compound of claim 160, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is 162.The compound of any one of claims 123-154, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl independently optionally substituted with one or more R1a.163.The compound of claim 162, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R1a.164.The compound of claim 163, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R1a.165.The compound of claim 163 or 164, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is 166.The compound of any one of claims 123-165, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 1 or 2.167.The compound of any one of claims 123-165, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 0.168.The compound of any one of claims 123-166, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R.169.The compound of claim 1 or 123, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from Table 1 or Table 2.170.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-169, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.171.A method of modulating cyclic dependent kinase 12 (CDK12) activity in a subject comprising administering a compound of any one of claims 1-169, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of claim 170.172.A method of treating a disease or condition in a subject, comprising administering a compound of any one of claims 1-169, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of claim 160.173.The method of claim 172, wherein the disease or condition is a cancer.174.The method of claim 173, wherein the cancer is a bladder cancer, a bone cancer, a brain cancer (e.g., glioblastoma) , a breast cancer, an esophageal cancer, an endometrial cancer, a gastrointestinal cancer (e.g., a gastric cancer) , a hematologic cancer, a liver cancer, a lung cancer (e.g., small cell lung cancer (SCLC) ) , a neuroblastoma, an ovarian cancer (e.g., a high grade serous ovarian cancer) , a pancreatic cancer (e.g., pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) ) , a prostate cancer, a sarcoma (e.g., Ewing’s sarcoma) , a uterine cancer, a kidney cancer, a testicular cancer, or a colorectal cancer.175.A method of selectively inhibiting cyclin dependent kinase 12 (CDK12) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein an IC50 ratio of IC50 CDK12 : IC50 CDK4 of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is at most 0.5, as determined by 1 mM adenosine triphosphate (ATP) enzyme activity inhibition assay.176.A method of selectively inhibiting cyclin dependent kinase 12 (CDK12) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein an IC50 ratio of IC50 CDK12 : IC50 CDK6 of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is at most 0.5, as determined by 1 mM adenosine triphosphate (ATP) enzyme activity inhibition assay.177.A method of selectively inhibiting cyclin dependent kinase 12 (CDK12) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein an IC50 ratio of IC50 CDK12 : IC50 CDK1 of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is at most 0.5, as determined by 1 mM ATP enzyme activity inhibition assay.178.A method of selectively inhibiting cyclin dependent kinase 12 (CDK12) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein an IC50 ratio of IC50 CDK12 : IC50 CDK2 of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is at most 0.5, as determined by 1 mM ATP enzyme activity inhibition assay.179.A method of selectively inhibiting cyclin dependent kinase 12 (CDK12) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein an IC50 ratio of IC50 CDK12 : IC50 CDK7 of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is at most 0.5, as determined by 1 mM ATP enzyme activity inhibition assay.180.A method of selectively inhibiting cyclin dependent kinase 12 (CDK12) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein an IC50 ratio of IC50 CDK12 : IC50 CDK9 of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is at most 0.5, as determined by 1 mM ATP enzyme activity inhibition assay.181.A method of selectively inhibiting cyclin dependent kinase 12 (CDK12) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein an IC50 ratio of IC50 CDK12 : IC50 CDK13 of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is at most 0.5, as determined by 1 mM ATP enzyme activity inhibition assay.182.The method of any one of claims 175-181, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibits human Ether-a-go-go Related Gene (hERG) at most about 60%as determined by a manual patch-clamp system at 10 μM.183.The method of any one of claims 175-182, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof results in an IC50 value of hERG inhibition and an IC50 value of CDK12, wherein the IC50 value of hERG inhibition is at least 50 fold of the IC50 value of CDK12 inhibition.184.The method of any one of claims 175-183, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises a glutathione (GSH) stability half-life of at least about 3 hours.

Images