Novel compounds as cyp11a1 inhibitors and methods of use thereof

Abstract

The present invention provides novel compounds of Formula (I) as CYP11A1 inhibitors, which are useful in the treatment of conditions and diseases mediated by steroid hormone receptor, e.g., androgen receptor (AR) dependent conditions and diseases, including prostate cancer. Preparation methods, pharmaceutical compositions and methods of use are also included.

Description

Abstract This invention provides novel compounds of formula (I) as CYP11A1 inhibitors for the treatment of symptoms and diseases affected by steroid hormone receptors, such as androgen receptor (AR) dependent symptoms and diseases, including prostate cancer. It also includes methods for their preparation, pharmaceutical compositions, and uses.

Claims

1.A compound of Formula (I) , whereinring A is monocyclic, bicyclic or spirocyclic cycloalkyl, cycloalkenyl or heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and is optionally substituted with one to three R1; wherein the heteroclyl contains one or more ring-forming heteroatoms independently selected from boron (B) , Silicon (Si) oxygen (O) , sulfur (S) or nitrogen (N) , and the ring-forming sulfur is optionally substituted with two oxo (=O) groups;ring M is monocyclic or fused bicyclic ring, containing 0-4 ring-forming heteroatoms independently selected from N, O or S; wherein a ring-forming carbon atom is optionally substituted with oxo (=O) to form a carbonyl group;ring B is 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, and is optionally substituted with one to three R5;X is -CR6R7-O-or a bond;n is 1 or 2;Z is C or N;each R1 independently is H, C1-7 alkyl, C2-7 alkenyl, C2-7 alkynyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, halogen, haloalkyl, -CN, cyanoalkyl, -OR11, -SO2R11, -SO2NR12R12’, -NR12SO2R11, -C (=O) -R11, -COOR11, -COONR12R12’, -C (=O) -NR12R12’, -P (=O) R12R12’, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one to three R10;each of R2 and R2’ is independently H, halogen, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, -CN, cyanoalkyl, C1-7 alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl, wherein cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more R10;each of R3 and R4 independently is H, alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl, and is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, haloalkyl, -OH, hydroxyalkyl, alkoxy or -CN;or, R3 and R4, together with the atom to which they are both bonded, optionally form a 3-7 membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic cycloalkyl or heterocyclyl, wherein cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one to three R10;each R5 independently is H, alkyl, halogen, haloalkyl, -OH, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkoxyalkyl, -CN, cyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocyclyl, wherein the aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl is independently and optionally substituted with one or more R10;each of R6 and R7 independently is H, alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl, and is optionally substituted with one or more R10;or, R6 and R7, together with the atom to which they are both bonded, optionally form a 3-to 7-membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic cycloalkyl or heterocyclyl; wherein bicyclic or spirocyclic cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one to three R10;each R10 independently is H, alkyl, halogen, haloalkyl, -OH, hydroxyalkyl, -alkoxy, -alkoxyalkyl, CN or cyanoalkyl;each of R11, R12, and R12’, independently, is H, alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocyclyl, and is optionally substituted with one or more R10;or, R12 and R12’, together with the atom to which they are both bonded, optionally form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one to three R10;the heterocyclyl in each occurrence with the provision not in ring A contains one to four ring-forming heteroatoms each of which is independently oxygen (O) , sulfur (S) or nitrogen (N) ;the heterocyclyl in each occurrence is a monocyclic, bicyclic, bridged bicyclic, fused bicyclic, spirocyclic or polycyclic ring; and is unsaturated or partially saturated;the heteroaryl in each occurrence contains one to four ring-forming heteroatoms each of which is independently oxygen (O) , sulfur (S) or nitrogen (N) ;any H is optionally replaced with deuterium (D) ;p or q is independently 0, 1, 2, or 3;or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, or stereoisomer thereof.2.The compound of claim 1, wherein the compound is of Formula (II) or (III) whereinring A is monocyclic, bicyclic or spirocyclic cycloalkyl, cycloalkenyl or heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and is optionally substituted with one to three R1; wherein the heteroclyl contains one or more ring-forming heteroatoms independently selected from boron (B) , Silicon (Si) oxygen (O) , sulfur (S) or nitrogen (N) , and the ring-forming sulfur is optionally substituted with two oxo (=O) groups;ring M is monocyclic or fused bicyclic ring, containing 0-4 ring-forming heteroatoms independently selected from N, O or S; wherein a ring-forming carbon atom is optionally substituted with oxo (=O) to form a carbonyl group;ring B is 5 or 6 membered aryl or heteroaryl, and is optionally substituted with one to three R5.or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, or stereoisomer thereof.3.The compound of claim 1 or 2, wherein is 4.The compound of claim 3, wherein is 5.The compound of any one of claims 1-4, wherein the compound is of Formula (IV) or (V) : 6.The compound of claim 1, 2 or 5, wherein ring M is and ring M is optionally substituted with R2 and R2’;Y1 is NR, O or -CRR’-;Y2 is N, O or =CR-;Y3 is O, NR, or -CRR’-;Y4 is N, O or CR;each of W1 and W2 is independently O, S, NR, or -CRR’-;each of Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 and Z6 is independently N or CR;R or R’ is H, alkyl, or cycloalkyl;the dashed circlewithin a ring indicates the ring contains 1, 2, or 3 double bonds as long as the valence allows,or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, or stereoisomer thereof.7.The compound of claim 6, wherein ring M is and ring M is optionally substituted with R2 and R2’.8.The compound of claim 1, wherein halogen is -F or -Cl.9.The compound of claim 1, 2 or 5, wherein ring A is and ring A is optionally substituted with one to three R1.10.The compound of claim 9, wherein each R1 is independently -OH, C1-7 alkyl, -CN, -SO2R11, -COOR11, -C (=O) R11 , -NR12SO2R11, -C (=O) -NR12R12’, -SO2NR12R12’, -P (=O) R12R12’, wherein each R11 is independently H, cycloalkyl, heterocyclyl, haloalkyl, alkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one more alkyl, halo, or haloalkyl; R12 and R12’ are each independently is H, cycloalkyl, haloalkyl, or alkyl,11.The compound of claim 1, wherein each of R3 and R4, independently, is H or alkyl, and any H is optionally replaced by D; or, R3 and R4, together with the atom to which they are both bonded, form a 3-7 membered cycloalkyl.12.The compound of claim 1, wherein each of R6 and R7, independently, is H or alkyl.13.The compound of any one of claims 1-12, wherein the compound is selected from a group consisting of 14.The compound of any one of claims 1-13, wherein the compound is a cytochrome P450 11A1 (CYP11A1) inhibitor.15.A pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-14, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.16.A method for treating a disease or condition mediated by steroid hormone receptor, comprising administration to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-14 or a pharmaceutical composition of claim 15.17.The method of claim 16, wherein the steroid hormone receptor is androgen receptor (AR) .18.The method of claim 16, wherein the condition or disease mediated by steroid hormone receptor is cancer.19.The method of claim 18, wherein the cancer is prostate cancer or breast cancer.20.The method of claim 19, wherein the prostate cancer is castration-resistant prostate cancer (CRPC) .21.Use of a compound of any one of claims 1-14 for the manufacture of a medicament for treating the condition or disease mediated by steroid hormone receptor.