Bifunctional kinase modulators, compositions comprising the same, and methods of using the same

Abstract

Described herein are bifunctional compounds of Formula I, compositions comprising the compound of Formula I, and methods of using the same, in treating diseases, disorders, or conditions mediated by the inhibition of certain kinases, such as hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1).

Description

BIFUNCTIONAL KINASE MODULATORS, COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME, AND METHODS OF USING THE SAME

[0001] Field of the Disclosure

[0002] This disclosure relates to novel bifunctional compounds, especially novel proteolysis targeting chimera (PROTACs) molecules, that are useful in treating certain diseases. Specifically, this disclosure relates to compounds that inhibit the activities of certain kinases, for example, hematopoietic progenitor kinases (HPKs) , such as HPK1, enhancing an immune response, and treat certain kinase-dependent disorders, such as HPK1-mediated diseases including cancers.

[0003] Background of the Disclosure

[0004] Hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) , also known as MAP4K1, is a serine / threonine kinase and is predominantly expressed in hematopoietic cells, such as T cells, B cells, and dendritic cells (DCs) . HPK1 kinase activities can be induced by a variety of receptor stimulations, including, for example, T-cell antigen receptor (TCR) , B-cell antigen receptor (BCR) , EP2 / 4, and CD95 (Sawasdikosol &Burakoff, 2020) .

[0005] HPK1 acts as negative feedback signaling to TCR activation. Upon the TCR engagement, HPK1 is phosphorylated at tyrosine 379 by ZAP70, allowing binding with SH2 domain of SLP76. HPK1 subsequently phosphorylates serine 376 of SLP76 and threonine 262 of Gads (Di Bartolo et al., 2007; Lasserre et al., 2011) , creating binding sites for 14-3-3 disruption of SLP76 and LAT complex (di Bartolo et al., 2007; Lasserre et al., 2011) . Consequently, the degradation of SLP76 complex inhibits TCR activation pathway and the function of T cells (Lasserre, R. et al, 2011) . The functions of HPK1 have been validated by various genetic evidence. HPK1- / -T cells had lower activation threshold with increased pro-inflammatory cytokine and hyper-proliferative response (Liu et al., 2019) . HPK1- / -T cells also exhibited resistance to PGE2-mediated suppression (Alzabin et al., 2009) . In addition, the HPK1- / -mice showed better anti-tumor activity than the wild type mice in several tumor models (Liu et al., 2019) . These results indicate the importance of HPK1’s activities in enhancing immune cells’ functions and preventing the tumor progression. The similar results demonstrated the  immunosuppressive effects of HPK1 on B cells (Sauer, K. et al., 2001; Tsuji, S. et al., 2001; Wang, X. et al., 2012;  S. et al., 2010) , dendritic cells (Alzabin, S. et al., 2009) , NK cells and Treg cells (Liu, J. et al., 2019) .

[0006] In addition to kinase activities, the scaffolding function of HPK1 has also been disclosed by many studies (e.g., Boomer JS. et al., 2005; Zhang, Q. et al., 2017) . Therefore, targeting HPK1 for degradation may enhance immunomodulatory activity by inhibiting both its kinase and scaffolding functions. On the other hand, HPK1 expression was decreased in systemic lupus erythematosus (SLE) and psoriatic arthritis patients. Furthermore, HPK1 has been implicated in cancer pathogenesis. Loss of HPK1 expression correlated with the progression of pancreatic intraepithelial neoplasias and development of invasive pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) . Thus, HPK1 can be a novel therapeutic target for cancer and other disorders. Various HPK1 degraders have been disclosed in, for example, WO2020227325A1 and WO2023006063A1.

[0007] While traditional HPK1 inhibitors have shown potential in modulating immune responses and inhibiting kinase activities, they often fall short in addressing the full spectrum of HPK1’s functions. Those inhibitors primarily targeted the kinase activities of HPK1, leaving its scaffolding functions intact. This limitation can result in incomplete therapeutic effects, as the scaffolding functions of HPK1 continue to influence various signaling pathways and cellular processes.

[0008] Additionally, traditional HPK1 inhibitors may lead to compensatory mechanisms within the cell, such as upregulation of HPK1 expression or activation of alternative pathways, which can diminish their long-term efficacy and contribute to acquired resistance. Therefore, while traditional HPK1 inhibitors provide a valuable tool in the therapeutic arsenal, their insufficiency underscores the need for more comprehensive approaches.

[0009] Given the multifaceted role of HPK1 in immune cell regulation and its implications in various diseases, innovative therapeutic strategies are being explored to modulate its activity. One such promising approach is the application of target protein degradation (TPD) technology. This strategy leverages endogenous proteolysis systems to selectively degrade disease-relevant proteins, thereby reducing their cellular abundance. By employing bivalent  heterobifunctional molecules, known as proteolysis-targeted chimeras (PROTACs) , it is possible to not only inhibit the enzymatic activity of HPK1 but also eliminate its scaffolding functions. Consequently, a molecule designed to bind HPK1 and induce its degradation could offer superior efficacy compared to mere kinase inhibition, while also addressing issues related to inhibition-induced expression or acquired resistance.

[0010] PROTACs are bifunctional molecules designed to induce the degradation of specific target proteins. Structurally, a PROTAC consists of three key components: a ligand that binds to the target protein (warhead) , a ligand that recruits an E3 ubiquitin ligase, and a linker that connects these two ligands. The target-binding ligand ensures specificity by binding to the protein of interest, while the E3 ligase-binding ligand facilitates the recruitment of the ubiquitin-proteasome system. The linker, which can vary in length and composition, plays a crucial role in maintaining the appropriate spatial orientation and flexibility between the two ligands. When the PROTAC binds to both the target protein and the E3 ligase, it can promote the ubiquitination of the target protein, marking it for degradation by the proteasome. This dual-binding mechanism allows PROTACs to effectively reduce the levels of disease-relevant proteins, offering a novel therapeutic approach that goes beyond traditional inhibition.

[0011] Summary of the Present Disclosure

[0012] The present disclosure relates to bifunctional compounds as kinase modulators, especially novel PROTAC molecules, which modulate activities of certain kinases, for example, HPKs, such as HPK1. The present disclosure also relates to a pharmaceutical composition comprising such bifunctional compound, and methods of using such bifunctional compound.

[0013] Disclosed herein is a compound of Formula I, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof:

[0014] wherein:

[0015] X is N or CR0; R0 is selected from hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C1-C8 alkoxyl, and C3-C8 cycloalkyl;

[0016] ring A is selected from:

[0017] ring B is selected from C6-C12 aryl optionally substituted by 1-3 R’ groups, 5-to 12-membered heteroaryl optionally substituted by 1-3 R’ groups and comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C3-C12 cycloalkyl optionally substituted by 1-3 R’ groups, 3-to 12-membered heterocyclic alkyl optionally substituted by 1-3 R’ groups and comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C4-C12 cycloalkenyl optionally substituted by 1-3 R’ groups, C5-C12 cycloalkadienyl optionally substituted by 1-3 R’ groups, and C5-C12 cyclic ketone optionally substituted by 1-3 R’ groups;

[0018] ring C is selected from:

[0019] optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally  substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups, and optionally substituted by 1-5 R” groups;

[0020] R’ group is each independently selected from halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C1-C8 alkoxyl, C1-C8 haloalkyoxyl, and oxo;

[0021] R” group is each independently selected from halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C1-C8 alkoxyl, C1-C8 haloalkyoxyl, oxo, -ORX, -SRX, -N (RX) 2, and -C (RX) 3;

[0022] R1 is selected from hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, -ORX, -SRX, -N (RX) 2, -C (=O) -N (RX) 2, C1-C8 alkyl (C3-C8 cycloalkyl) and -C (RX) 3;

[0023] R2 is selected from hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, C1-C8 haloalkyl, -ORX, -SRX, -N (RX) 2, -C (=O) -N (RX) 2, and -C (RX) 3;

[0024] RX is each independently selected from hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C6-C12 aryl, 5-to 12-membered heteroaryl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S;

[0025] L is -S1-L1- (S2) n-L2-S3-,

[0026] wherein L1 is absent or selected from substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C12 bicyclic alkyl, substituted or unsubstituted 6-to 12-membered heterobicyclic saturated ring comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted 4-to 12-membered heterocyclic alkenyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S;

[0027] wherein the substituents of L1 are each independently selected from halogen, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, and oxo;

[0028] wherein L2 is the same or different from L1, and is absent or selected from substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C12 bicyclic alkyl, substituted or unsubstituted 6-to 12-membered heterobicyclic saturated ring comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted 4-to 12-membered heterocyclic alkenyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S;

[0029] wherein the substituents of L2 are each independently selected from halogen, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, and oxo;

[0030] wherein S1 is each independently absent or selected from C1-C3 alkylene,  -O-, -S-, and -NRS1-;

[0031] wherein RS1 is selected from hydrogen, halogen, and C1-C8 alkyl;

[0032] wherein S2 is each independently absent or selected from substituted or unsubstituted C1-C8 alkylene, substituted or unsubstituted C2-C8 alkenylene, substituted or unsubstituted C2-C8 alkynylene,  substituted or unsubstituted substituted or  unsubstituted substituted or unsubstituted and substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C12 aryl, and substituted or unsubstituted C5-C12 heteroaryl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S;

[0033] wherein the substituents of S2 are each independently selected from halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 alkoxyl, and C3-C8 cycloalkyl;

[0034] wherein S3 is the same or different from S1 and is absent or selected from C1-C3 alkylene,  -O-, -S-, and -NRS3-;

[0035] wherein RS3 is selected from hydrogen, halogen, and C1-C8 alkyl; and

[0036] wherein n is an integer selected from 1 to 20.

[0037] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5 as shown below, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof.

[0038] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula I-1-1, I-2-1, I-3-1, I-4-1, or I-5-1 as shown below, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof.

[0039] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, or II-7 as shown below, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof.

[0040] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, or III-8 as shown below, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof.

[0041] Further disclosed herein is a bifunctional compound selected from compounds 1-12 shown below, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof.

[0042] In addition, disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising the compound  disclosed herein, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

[0043] Further, disclosed herein is a method of degrading a target protein in a cell, comprising exposing the cell to the compound disclosed herein, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof.

[0044] Further, disclosed herein is a method for treating or alleviating a disease, a disorder or a condition mediated by the inhibition of hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) , comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound disclosed herein, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof as disclosed herein, or the pharmaceutical composition disclosed herein.

[0045] Further, disclosed herein is use of the compound disclosed herein, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof in treating or alleviating a disease, a disorder or a condition mediated by inhibition of hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) .

[0046] Further disclosed herein is use of the compound disclosed herein, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof in manufacture of a medicament for treating or alleviating a disease, a disorder or a condition mediated by the inhibition of hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) .

[0047] In some embodiments, the disease, the disorder or the condition is a cancer.

[0048] In some embodiments, the disease, the disorder or the condition is a cancer selected from head and neck cancer, digestive tract cancer, urinary tract cancer, lung cancer, breast cancer, reproductive organ cancer, endocrine organ cancer, skin cancer, bone and soft tissue cancer, eye cancer, brain and nervous system cancer.

[0049] In some embodiments, the cancer is a hematologic cancer.

[0050] In some embodiments, the cancer is a hematologic cancer selected from non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) , Hodgkin’s lymphoma (HL) , acute lymphocytic leukemia (ALL) , acute myeloid leukemia (AML) , chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma (CLL / SLL) , chronic myeloid leukemia (CML) , diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) ,  mantle cell lymphoma (MCL) , marginal zone lymphoma (MZL) , follicular lymphoma (FL) , T-cell lymphoma (TCL) ,  macroglobulinemia (WM) , Burkitt lymphoma (BL) , multiple myeloma (MM) , and myelodysplastic syndromes (MDS) .

[0051] Brief Description of the Figures

[0052] Figure 1 shows a Western blot and plots showing HPK1 degradation levels of compounds 2 and 3 of the present disclosure.Detailed Description

[0053] I. Definitions

[0054] In the present disclosure, unless otherwise specified, the scientific and technical terms used herein have meanings generally understood by a person skilled in the art. Accordingly, the terms defined herein are more fully described by reference to the Specification as a whole.

[0055] The term “a” or “an” when referring to a noun as used herein encompasses the expression “at least one” and therefore encompasses both singular and plural units of the noun. For example, “an additional pharmaceutical agent” means a single or two or more additional pharmaceutical agents.

[0056] As used herein, the term “about” will be understood by persons of ordinary skill in the art and will vary to some extent depending on the context in which it is used. In some embodiments, the term “about” when referring to a value is meant to encompass art-accepted variations. In some embodiments, the term “about” when referring to such values, is meant to encompass variations of ±20%or ±10%, more preferably ±5%, even more preferably ±1%, and still more preferably ±0.1%from the specified value, as such variations are appropriate in the context in which the term “about” is used.

[0057] As used herein, “and / or” refers to and encompasses any and all possible combinations of one or more of the associated listed items, as well as the lack of combinations when interpreted in the alternative ( “or” ) . Moreover, the present invention also contemplates that in some embodiments of the invention, any feature or combination of features set forth herein can be excluded or omitted.

[0058] Unless the context requires otherwise, the terms “comprise, ” “comprises, ” and  “comprising, ” or similar terms are intended to mean a non-exclusive inclusion, such that a recited list of elements or features does not include those stated or listed elements solely, but may include other elements or features that are not listed or stated.

[0059] The term “HPK1” or “hematopoietic progenitor kinase 1” as used herein, also known as MAP4K1, is serine / threonine kinase and is predominantly expressed in hematopoietic cells, such as T cells, B cells and dendritic cells (DCs) . HPK1 is involved in the modulation of various downstream signaling pathways, such as extracellular signal–regulated kinase (ERK) , c-Jun N-terminal kinase (JNK) and nuclear factor-κB (NF-κB) which are all associated with the regulation of cellular proliferation and immune cell activation.

[0060] Compounds disclosed herein can inhibit HPK1. Thus, compounds disclosed herein are generally useful in the treatment of diseases or conditions associated with such kinases. In one embodiment, the compounds disclosed herein are inhibitors, and are useful for treating diseases, such as cancer, associated with such kinase (s) .

[0061] The term “inhibitor” as used herein means a molecule that inhibits activity of HPK1. By “inhibit” herein is meant to decrease the activity of the target enzyme, as compared to the activity of that enzyme in the absence of the inhibitor. In some embodiments, the term “inhibit” means a decrease in HPK1 activity of at least about 5%, at least about 10%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, or at least about 95%. In other embodiments, inhibit means a decrease in HPK1 activity of about 5%to about 25%, about 25%to about 50%, about 50%to about 75%, or about 75%to 100%. In some embodiments, inhibit means a decrease in HPK1 activity of about 95%to 100%, e.g., a decrease in activity of 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100%. Such decreases can be measured using a variety of techniques that would be recognizable by one of skill in the art, including in vitro kinase assays.

[0062] The term “HPK1 inhibitor” as used herein, is a molecule that reduces, inhibits, or otherwise diminishes one or more of the biological activities of HPK1. Inhibition using the HPK1 inhibitor does not necessarily indicate a total elimination of the HPK1 activities. Instead, the activity could decrease by a statistically significant amount, including, for example, a decrease of at least about 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%,  75%, 80%, 85%, 95%or 100%of the activity of HPK1 compared to an appropriate control. In some embodiments, the HPK1 inhibitor reduces, inhibits, or otherwise diminishes the serine / threonine kinase activities of HPK1. In some of these embodiments, the HPK1 inhibitor reduces, inhibits, or otherwise diminishes the HPK1-mediated phosphorylation of SLP76 and / or Gads. The presently disclosed compounds can bind directly to HPK1 and inhibit its kinase activity.

[0063] As used herein, “optionally substituted” is interchangeable with the phrase “substituted or unsubstituted. ” In general, the term “substituted, ” refers to the replacement of hydrogen radicals in a given structure with the radical of a specified substituent. Unless otherwise indicated, an “optionally substituted” group may have a substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent chosen from a specified group, the substituent may be either the same or different at every position. Combinations of substituents envisioned by the present disclosure are those that result in the formation of stable or chemically feasible compounds.

[0064] The term “isotopic variant” is interchangeable with “isotopologue, ” which refers to a species in which the chemical structure differs from only in the isotopic composition thereof. Additionally, unless otherwise stated, structures depicted herein are also meant to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, compounds having the present structures except for the replacement of hydrogen by deuterium or tritium, or the replacement of a carbon by a 13C or 14C are within the scope of the present disclosure. Isotopic variant as disclosed herein also includes deuterated derivatives. As used herein, “deuterated derivative” refers to a compound having the same chemical structure as a reference compound, but with one or more hydrogen atoms replaced by a deuterium atom ( “D” or “2H” ) . It will be recognized that some variation of natural isotopic abundance occurs in a synthesized compound depending on the origin of chemical materials used in the synthesis. The concentration of naturally abundant stable hydrogen isotopes, notwithstanding this variation is small and immaterial as compared to the degree of stable isotopic substitution of deuterated derivatives disclosed herein. Thus, unless otherwise stated, when a reference is  made to a “deuterated derivative” of a compound of the present disclosure, at least one hydrogen is replaced with deuterium at a level that is well above its natural isotopic abundance, which is typically about 0.015%. In some embodiments, the deuterated derivatives disclosed herein have an isotopic enrichment factor for each deuterium atom, of at least 3500 (52.5%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 4500 (67.5 %deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 5000 (75%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 5500 (82.5%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 6000 (90%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 6333.3 (95%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 6466.7 (97%deuterium incorporation at each designated deuterium) , or at least 6600 (99%deuterium incorporation at each designated deuterium) .

[0065] Unless otherwise indicated, structures depicted herein are also meant to include all isomeric forms of the structure, e.g., racemic mixtures, cis / trans isomers, geometric (or conformational) isomers, such as (Z) and (E) double bond isomers, and (Z) and (E) conformational isomers. Therefore, geometric and conformational mixtures of the present compounds are within the scope of the present disclosure. Unless otherwise stated, all tautomeric forms of the compounds of the present disclosure are within the scope of the present disclosure.

[0066] The term “tautomer, ” as used herein, refers to one of two or more isomers of compound that exist together in equilibrium, and are readily interchanged by migration of an atom, e.g., a hydrogen atom, or group within the molecule.

[0067] “Stereoisomer” as used herein refers to enantiomers and diastereomers.

[0068] The term “alkyl” as used herein, means a linear or branched, substituted or unsubstituted hydrocarbon chain that is completely saturated. Unless otherwise specified, an alkyl group contains 1 to 30 alkyl carbon atoms. In some embodiments, an alkyl group contains 1 to 20 alkyl carbon atoms. In some embodiments, an alkyl group contains 1 to 10 aliphatic carbon atoms. In some embodiments, an alkyl group contains 1 to 8 aliphatic carbon atoms. In some embodiments, an alkyl group contains 1 to 6 alkyl carbon atoms. In some embodiments, an alkyl group contains 1 to 4 alkyl carbon atoms. In other embodiments, an alkyl group  contains 1 to 3 alkyl carbon atoms. And in yet other embodiments, an alkyl group contains 1 to 2 alkyl carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups are substituted. In some embodiments, alkyl groups are unsubstituted. In some embodiments, alkyl groups are linear or straight-chain or unbranched. In some embodiments, alkyl groups are branched.

[0069] The term “cycloalkyl” refers to a monocyclic C3-8 hydrocarbon or a spirocyclic, fused, or bridged bicyclic or tricyclic C8-14 hydrocarbon that is completely saturated, wherein any individual ring in said bicyclic ring system has 3 to 7 members. In some embodiments, cycloalkyl groups are substituted. In some embodiments, cycloalkyl groups are unsubstituted. In some embodiments, the cycloalkyl is a C3 to C12 cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a C3 to C8 cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a C3 to C6 cycloalkyl. Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and adamantyl.

[0070] The term “heterocycloalkyl” or “heterocyclic alkyl” refers to a type of cycloalkyl group as defined above, and is included within the meaning of the term “cycloalkyl, ” where at least one of the carbon atoms of the ring is replaced with a heteroatom such as, but not limited to, nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus. The cycloalkyl group and heterocycloalkyl group can be substituted or unsubstituted.

[0071] The term “carbocyclyl” encompasses the term “cycloalkyl” and refers to a monocyclic C3-8 hydrocarbon or a spirocyclic, fused, or bridged bicyclic or tricyclic C8-14 hydrocarbon that is completely saturated, or is partially saturated as it contains one or more units of unsaturation but is not aromatic, wherein any individual ring in said bicyclic ring system has 3 to 7 members. Bicyclic carbocyclyls include combinations of a monocyclic carbocyclic ring fused to, for example, a phenyl. In some embodiments, carbocyclyl groups are substituted. In some embodiments, carbocyclyl groups are unsubstituted. In some embodiments, the carbocyclyl is a C3 to C12 carbocyclyl. In some embodiments, the carbocyclyl is a C3 to C10 carbocyclyl. In some embodiments, the carbocyclyl is a C3 to C8 carbocyclyl. Non-limiting examples of monocyclic carbocyclyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, etc.

[0072] The term “alkenyl” as used herein, means a linear or branched, substituted or unsubstituted  hydrocarbon chain that contains one or more double bonds. In some embodiments, alkenyl groups are substituted. In some embodiments, alkenyl groups are unsubstituted. In some embodiments, alkenyl groups are linear, straight-chain, or unbranched. In some embodiments, alkenyl groups are branched.

[0073] The term "alkynyl" refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched hydrocarbon group, comprising at least one C≡C triple bond and of 2-18, or 2-12, or 2-6 carbon atoms. Examples of the alkynyl group include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (propargyl) , 1-butynyl, 2-butynyl, and 3-butynyl groups.

[0074] The term “cycloalkadienyl” refers to a carbocyclyl containing two double bonds within the ring structure.

[0075] The term “cyclic ketone” refers to a carbocyclyl where a carbonyl group (C=O) is part of the ring structure.

[0076] The term “heterocyclyl” as used herein means non-aromatic (i.e., completely saturated or partially saturated as in it contains one or more units of unsaturation but is not aromatic) , monocyclic, or spirocyclic, fused, or bridged bicyclic or tricyclic ring systems in which one or more ring members is an independently chosen heteroatom. Bicyclic heterocyclyls include, for example, the following combinations of monocyclic rings: a monocyclic heteroaryl fused to a monocyclic heterocyclyl; a monocyclic heterocyclyl fused to another monocyclic heterocyclyl; a monocyclic heterocyclyl fused to phenyl; a monocyclic heterocyclyl fused to a monocyclic carbocyclyl / cycloalkyl; and a monocyclic heteroaryl fused to a monocyclic carbocyclyl / cycloalkyl. In some embodiments, the “heterocyclyl” group contains 3 to 14 ring members in which one or more ring members is a heteroatom independently chosen, for example, from oxygen, sulfur, nitrogen, and phosphorus. In some embodiments, each ring in a bicyclic or tricyclic ring system contains 3 to 7 ring members. In some embodiments, the heterocycle has at least one unsaturated carbon-carbon bond. In some embodiments, the heterocycle has at least one unsaturated carbon-nitrogen bond. In some embodiments, the heterocycle has one heteroatom independently chosen from oxygen, sulfur, nitrogen, and phosphorus. In some embodiments, the heterocycle has one heteroatom that is a nitrogen atom. In some embodiments, the heterocycle has one heteroatom that is an oxygen atom. In some  embodiments, the heterocycle has two heteroatoms that are each independently selected from nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycle has three heteroatoms that are each independently selected from nitrogen and oxygen. In some embodiments, heterocycles are substituted. In some embodiments, heterocycles are unsubstituted. In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 12-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 4-to 10-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 8-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 5-to 10-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 5-to 8-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 5-or 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 6-membered heterocyclyl. Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyls include piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydrothiophenyl, dihyropyranyl, tetrahydropyridinyl, etc.

[0077] The term “heteroaryl” refers to a radical of a 5-14 membered monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic, tricyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6, 10, or 14π electrons shared in a cyclic array) having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur ( “5-14 membered heteroaryl” ) , or a group derived therefrom. In heteroaryl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment may be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. Heteroaryl polycyclic ring systems may include one or more heteroatoms in one or both rings. “Heteroaryl” includes ring systems wherein the heteroaryl ring, as defined above, is fused with one or more carbocyclyl or heterocyclyl groups wherein the point of attachment is on the heteroaryl ring, and in such instances, the number of ring members continue to designate the number of ring members in the heteroaryl ring system. “Heteroaryl” also includes ring systems wherein the heteroaryl ring, as defined above, is fused with one or more aryl groups wherein the point of attachment is either on the aryl or heteroaryl ring, and in such instances, the number of ring members designates the number of ring members in the fused polycyclic (aryl / heteroaryl) ring system. Polycyclic heteroaryl groups wherein one ring does not contain a heteroatom (e.g., indolyl, quinolinyl, carbazolyl, and the like) the point of attachment can be on either ring, i.e., either the ring bearing a heteroatom (e.g., 2-indolyl) or  the ring that does not contain a heteroatom (e.g., 5-indolyl) . Unless otherwise specified, each instance of a heteroaryl group is independently unsubstituted (an “unsubstituted heteroaryl” ) or substituted (a “substituted heteroaryl” ) with one or more substituents.

[0078] Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyrrolyl, furanyl, and thiophenyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, without limitation, tetrazolyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyridinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, without limitation, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 7-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl. Exemplary 5, 6-bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzthiadiazolyl, indolizinyl, and purinyl. Exemplary 6, 6-bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl. Exemplary tricyclic heteroaryl groups include, without limitation, phenanthridinyl, dibenzofuranyl, carbazolyl, acridinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl and phenazinyl.

[0079] The term “heteroatom” means one or more of oxygen, sulfur, and nitrogen, including, any oxidized form of nitrogen or sulfur, or silicon; the quaternized form of any basic nitrogen or; a substitutable nitrogen of a heterocyclic ring, for example N (as in 3, 4-dihydro-2H-pyrrolyl) , NH (as in pyrrolidinyl) or NR+ (as in N-substituted pyrrolidinyl) .

[0080] The term “unsaturated” , as used herein, means that a moiety has one or more units or degrees of unsaturation. Unsaturation is the state in which not all of the available valence bonds  in a compound are satisfied by substituents and thus the compound contains double or triple bonds.

[0081] The term “alkoxy” as used herein, refers to an alkyl group, as defined above, wherein one carbon of the alkyl group is replaced by an oxygen ( “alkoxy” ) atom, provided that the oxygen atom is linked between two carbon atoms.

[0082] C1-C6 is selected from C1, C2, C3, C4, C5, and C6; C3-6 is selected from C3, C4, C5, and C6.

[0083] Unless otherwise specified, the term "halo" or "halogen" itself or as a part of another substituent refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine. In addition, the term "haloalkyl" is intended to include monohaloalkyl and polyhaloalkyl. Examples of haloalkyl include but are not limited to: trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl. “Haloalkoxy” means an alkoxy further consisting of, from one to the maximum possible number of identical or different, halos, including, for example, fluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2, 2-difluoropropoxy, chloromethoxy, trichloromethoxy, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroethoxy, and pentafluoroethoxy. The term “haloalkyoxyl” is intended to refer to monohaloalkyoxyl and polyhaloalkoxyl.

[0084] “Cycloalkoxy” means a cycloalkyl further consisting of a carbon-oxygen single bond, including, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, norbornyloxy, and bicyclo [2.2.2] octyloxy.

[0085] “Cycloalkenyl” means a monocyclic or polycyclic, unsaturated (at least one carbon-carbon double bond) substituent consisting of carbon and hydrogen, including, for example, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, norbornenyl, bicyclo [2.2.2] octenyl, tetrahydronaphthyl, hexahydronaphthyl, and octahydronaphthyl.

[0086] “Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain linking two groups in a molecule, which may be saturated or unsaturated (i.e., contains one or more double and / or triple bonds) , and have from one to twelve carbon atoms, preferably one to eight carbon atoms (C1-C8 alkylene) or one to six carbon atoms (C1-C6 alkylene) , e.g., methylene, ethylene, propylene, n-butylene, ethenylene, propenylene, n-butenylene, propynylene, n-butynylene, and the like. The alkylene chain is attached to the rest of the molecule through a single or double  bond. The points of attachment of the alkylene chain to the rest of the molecule may be through one carbon, e.g., methylene, or any two carbons within the chain, e.g., -CH2CH (CH3) CH2CH2-. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene chain is optionally substituted.

[0087] “Alkenylene” is an unsaturated alkylene, as defined herein, which comprises one or more carbon-carbon double bonds. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenylene is optionally substituted.

[0088] “Alkynylene” is an unsaturated alkylene, as defined herein, which comprises one or more carbon-carbon triple bonds. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynylene is optionally substituted.

[0089] Unless otherwise specified, the term "hetero" refers to a heteroatom or a heteroatom group (i.e. a group containing a heteroatom) , including atoms other than carbon (C) and hydrogen (H) and groups containing these heteroatoms, for example, including oxygen (O) , nitrogen (N) , sulfur (S) , silicon (Si) , germanium (Ge) , aluminum (Al) , boron (B) , -O-, -S-, =O, =S, -C (=O) O-, -C (=O) -, -C (=S) -, -S (=O) , -S (=O) 2, and optionally substituted -C (=O) N (H) -, -N (H) -, -C (=NH) -, -S (=O) 2N (H) -or -S (=O) N (H) -.

[0090] Unless otherwise specified, the "ring" refers to a substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl or heteroaryl. The so-called ring includes a single ring, a joint ring, a spiro ring, a fused ring or a bridged ring. A number of the atoms on the ring is usually defined as the member of the ring, for example, "5-to 7-membered ring" refers to a ring looped with 5 to 7 atoms. Unless otherwise specified, the ring optionally contains 1-3 of heteroatoms. Therefore, "5-to 7-membered ring" includes, for example, phenyl, pyridine and piperidinyl; on the other hand, the term "5-to 7-membered heterocycloalkyl" includes pyridyl and piperidinyl, but does not include phenyl. The term "ring" also includes a ring system containing at least one ring, wherein each of the "rings" is independently in line with the above definition.

[0091] As disclosed herein, a bond can be a covalent bond or an ionic bond. In some embodiments, a bond can be a saturated bond or an unsaturated bond. In some embodiments, a bond refers to a single bond. In some embodiments, a bond refers to a double bond. In other embodiments, a  bond refers to a triple bond. The term “unsaturated bond” refers to a double or triple bond.

[0092] As used herein, a “cyano” or “nitrile” group refers to -CN.

[0093] As used herein, a “carboxylate” or “carboxyl” group refers to -COOH.

[0094] An “oxo” group refers to a carbonyl moiety such that alkyl substituted by oxo refers to a ketone group.

[0095] As used herein, the term “aminoalkylcarboxylate” group refers to linear or branched, hydrocarbon chain that is completely saturated that is substituted with an amino group and a carboxylate group. In some embodiments, the amino group and the carboxylate group are substituents on the same carbon atom of the alkyl group. In some embodiments, the amino group and the carboxylate group are substituents on different carbon atoms of the alkyl group.

[0096] As used herein, an “aromatic ring” refers to a carbocyclic or heterocyclic ring that contains conjugated, planar ring systems with delocalized pi electron orbitals comprised of [4n+2] p orbital electrons, wherein n is an integer of 0 to 6. A “non-aromatic” ring refers to a carbocyclic or heterocyclic that does not meet the requirements set forth above for an aromatic ring, and can be either completely or partially saturated. Nonlimiting examples of aromatic rings include aryl and heteroaryl rings that are further defined as follows.

[0097] The term “aryl” used alone or as part of a larger moiety as in “arylalkyl, ” “arylalkoxy, ” or “aryloxyalkyl, ” refers to monocyclic or spirocyclic, fused, or bridged bicyclic or tricyclic ring systems having a total of five to fourteen ring members, wherein every ring in the system is an aromatic ring containing only carbon atoms and wherein each ring in a bicyclic or tricyclic ring system contains 3 to 7 ring members. Nonlimiting examples of aryl groups include phenyl (C6) and naphthyl (C10) rings. In some embodiments, aryl groups are substituted. In some embodiments, aryl groups are unsubstituted.

[0098] The term “heteroaryl” refers to monocyclic or spirocyclic, fused, or bridged bicyclic or tricyclic ring systems having a total of five to fourteen ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic, at least one ring in the system contains one or more heteroatoms, and wherein each ring in a bicyclic or tricyclic ring system contains 3 to 7 ring members. Bicyclic heteroaryls include, for example, the following combinations of monocyclic rings: a monocyclic heteroaryl fused to another monocyclic heteroaryl; and a monocyclic heteroaryl  fused to a phenyl. In some embodiments, heteroaryl groups are substituted. In some embodiments, heteroaryl groups have one or more heteroatoms chosen, for example, from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, heteroaryl groups have one heteroatom. In some embodiments, heteroaryl groups have two heteroatoms. In some embodiments, heteroaryl groups are monocyclic ring systems having five ring members. In some embodiments, heteroaryl groups are monocyclic ring systems having six ring members. In some embodiments, heteroaryl groups are unsubstituted. In some embodiments, the heteroaryl is a 3-to 12-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 3-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 3-to 8-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 8-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-or 6-membered heteroaryl. Non-limiting examples of monocyclic heteroaryls are pyridinyl, pyrimidinyl, thiophenyl, thiazolyl, isoxazolyl, 2-amino-4-hydroxy-1H-pteridine, etc.

[0099] A “spirocyclic ring system” refers to a ring system having two or more cyclic rings, where every two rings share only one common atom.

[0100] The term “glycosidic” refers to a carbohydrate group, such as a monosaccharide, disaccharide, trisaccharide, tetrasaccharide or polysaccharide group, and may exist in various isomeric forms, for example α-D, α-L, β-D or β-L forms. The carbohydrate group may be optionally substituted with other type of substituents or even additional glycosidic groups. In some embodiments, th glycosidic group is selected from α-D-glucopyranoside, α-D-galactopyranoside, α-D-mannopyranoside, α-L-fucopyranoside, α-L-arabinopyranoside, β-D-glucopyranoside, β-D-galactopyranoside, β-D-glucuronide, β-D-lactopyranoside, β-D-xylopyranoside, β-D-glucosaminide, β-D-galactosaminide, β-D-alloside, β-D-lyxoside, β-D-taloside, β-D-threoside, β-D-riboside, β-D-fructoside, β-D-rhamnoside and β-L-guloside groups.

[0101] Non-limiting examples of suitable solvents that may be used in the present disclosure include water, methanol (MeOH) , ethanol (EtOH) , dichloromethane or “methylene chloride” (CH2Cl2) , toluene, acetonitrile (MeCN) , dimethylformamide (DMF) , dimethyl sulfoxide (DMSO) , methyl acetate (MeOAc) , ethyl acetate (EtOAc) , heptanes, isopropyl acetate (IPAc) ,  tert-butyl acetate (t-BuOAc) , isopropyl alcohol (IPA) , tetrahydrofuran (THF) , 2-methyl tetrahydrofuran (2-Me THF) , methyl ethyl ketone (MEK) , tert-butanol, diethyl ether (Et2O) , methyl-tert-butyl ether (MTBE) , 1, 4-dioxane, and N-methyl pyrrolidone (NMP) .

[0102] Non-limiting examples of suitable bases that may be used in the present disclosure include 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) , potassium tert-butoxide (KOtBu) , potassium carbonate (K2CO3) , N-methylmorpholine (NMM) , triethylamine (Et3N; TEA) , diisopropyl-ethyl amine (i-Pr2EtN; DIPEA) , pyridine, potassium hydroxide (KOH) , sodium hydroxide (NaOH) , lithium hydroxide (LiOH) and sodium methoxide (NaOMe; NaOCH3) .

[0103] Disclosed herein are pharmaceutically acceptable salts of the disclosed compounds. A salt of a compound is formed between an acid and a basic group of the compound, such as an amino functional group, or a base and an acidic group of the compound, such as a carboxyl functional group.

[0104] It is to be understood that this disclosure is not limited to the particular methodology, protocols, and reagents described, as these may vary, depending upon the context in which they are used by those skilled in the art.

[0105] The term "pharmaceutically acceptable" as used herein is directed to those compounds, materials, compositions and / or formulations which are within the scope of reliable medical judgment, suitable for use in contact with human and animal tissues but without too much toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, and also commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0106] The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt of the compound disclosed herein, which is prepared from the compound with specific substituents disclosed herein and a relatively non-toxic acid or alkali. When the compound disclosed herein contains a relatively acidic functional group, an alkali-addition salt can be obtained by contacting the compound in a neutral form with a sufficient amount of alkali in a pure solution or suitable inert solvent. The pharmaceutically acceptable alkali-addition salt includes, for example, the salt of sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammine or magnesium or the like. When the compound disclosed herein contains a relatively alkaline functional group, an acid-addition salt can be obtained by contacting the compound in a neutral form with a sufficient amount of acid  in a pure solution or suitable inert solvent. Examples of the pharmaceutically acceptable acid-addition salt include a salt of an inorganic acid, wherein the inorganic acid includes, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, bicarbonate, phosphoric acid, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, bisulfate, hydriodic acid, phosphorous acid; and a salt of an organic acid, wherein the organic acid includes, for example, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, phenylsulfonic acid, p-toluene sulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methylsulfonic acid and the like; and also includes a salt of an amino acid (e.g. arginine etc. ) , and salts of organic acids such as glucuronic acid and the like (see Berge et al., "Pharmaceutical Salts, " Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977) ) . Some specific compounds disclosed herein contain both alkaline and acidic functional groups and thereby may be transformed to any of the alkali-addition or acid-addition salt.

[0107] Further, the "pharmaceutically acceptable salt" used herein belongs to the derivatives of the compounds disclosed herein, wherein the compound disclosed herein is modified by salifying with an acid or an alkali. Examples of the pharmaceutically acceptable salt disclosed herein include, but are not limited to: an inorganic acid or organic acid salt of an alkali such as amine, alkali metal or an organic salt of an acid radical such as carboxylic acid. Further, the pharmaceutically acceptable salts disclosed herein include conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the compounds disclosed herein, such as a salt formed by a non-toxic inorganic acid or organic acid. The conventional non-toxic salt includes but is not limited to those salts derived from an inorganic acid and an organic acid, the inorganic acid or organic acid is selected, for example, from 2-acetoxybenzoic acid, 2-isethionic acid, acetic acid, ascorbic acid, phenylsulfonic acid, benzoic acid, bicarbonate, carbonic acid, citric acid, edetic acid, ethanedisulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptose, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydriodate, hydroxyl, hydroxynaphthoic, isethionic acid, lactic acid, lactose, dodecanesulfonic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, nitric acid, oxalic acid, pamoic acid, pantothenic acid, phenylacetic acid, phosphoric acid, polygalacturonan, propionic acid,  salicylic acid, stearic acid, folinic acid, succinic acid, aminosulfonic acid, p-aminobenzenesulfonic acid, sulphuric acid, tannic acid, tartaric acid, and p-toluene sulfonic acid.

[0108] The pharmaceutically acceptable salt of the present disclosure can be prepared by a conventional chemical method using the compounds disclosed herein.

[0109] The compounds disclosed herein and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof may be employed alone or in combination with at least one other therapeutic agent for treatment. The compound and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein may be administered with the at least one other therapeutic agent in a single dosage form or as a separate dosage form. When administered as a separate dosage form, the at least one other therapeutic agent may be administered prior to, at the same time as, or following administration of the compound and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein.

[0110] The composition comprising the compound disclosed herein and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered in various known manners, such as orally, topically, rectally, parenterally, by inhalation spray, or via an implanted reservoir, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The term “parenteral” as used herein includes subcutaneous, intracutaneous, intravenous, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional and intracranial injection or infusion techniques. The compositions disclosed herein may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art.

[0111] The compound disclosed herein and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally in solid dosage forms, such as capsules, tablets, troches, dragées, granules and powders, or in liquid dosage forms, such as elixirs, syrups, emulsions, dispersions, and suspensions.

[0112] Liquid dosage forms for oral administration can further comprise at least one agent selected from coloring and flavoring agents to increase patient acceptance. In general, water, a suitable oil, saline, aqueous dextrose (glucose) , and related sugar solutions and glycols such as propylene glycol or polyethylene glycols can be examples of suitable carriers for parenteral  solutions.

[0113] A pharmaceutically acceptable carrier disclosed herein is, for example, selected from carriers that are compatible with active ingredients of the composition (and in some embodiments, capable of stabilizing the active ingredients) and not deleterious to the subject to be treated. In some embodiments, solubilizing agents, such as cyclodextrins (which can form specific, more soluble complexes with the at least one compound and / or at least one pharmaceutically acceptable salt disclosed herein) , can be utilized as pharmaceutical excipients for delivery of the active ingredients. Examples of other carriers include colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, cellulose, sodium lauryl sulfate, and pigments such as D&C Yellow #10. Suitable pharmaceutically acceptable carriers are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, a standard reference text in the art.

[0114] Some compounds of the present disclosure may contain an asymmetric carbon atom (optical center) or double bond. The racemic isomers, diastereomers, geometric isomers and single isomers are all included within the scope of the present disclosure. As disclosed herein, the term “stereoisomers” includes enantiomers, diastereomers, racemic isomers, and geometric isomers.

[0115] As used herein, the term "effective amount" or "therapeutically effective amount" refers to a quantity of a compound disclosed herein or a composition comprising the compound that is sufficient to achieve desired effects without toxicity. For the oral formulation disclosed herein, "an effective amount" of the compound in the composition disclosed herein refers to the amount that is required to achieve desired effects in combination with another active substance, if any, in the composition. The determination of the therapeutically effective amount varies from person to person, and depends, for example, on the age and the general condition of a recipient. An appropriate therapeutically effective amount can be determined by a person skilled in the art according to conventional tests.

[0116] As used herein, the term "treat, " "treating" or "treatment" of any disease or disorder refers in one embodiment, to ameliorating the disease or disorder (i.e., slowing or arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) . In another embodiment, "treat" , "treating" or "treatment" refers to alleviating or ameliorating at  least one physical parameter including those which may not be discernible by the patient. In yet another embodiment, "treat" , "treating" or "treatment" refers to modulating the disease or disorder, either physically (e.g., stabilization of a discernible symptom) , physiologically (e.g., stabilization of a physical parameter) , or both. In yet another embodiment, "treat" , "treating" or "treatment" refers to delaying the development or progression of the disease or disorder.

[0117] As used herein, a subject is "in need of " a treatment if such subject would be expected to benefit biologically, medically or in quality of life from such treatment.

[0118] As used herein, the term "substituted" refers to any one or more hydrogen atoms on a specific atom being optionally replaced by a substituent, including a deuterium and a variant of hydrogen, as long as the valence state of the specific atom is normal and the substituted compound is stable. When the substituent is a keto group (i.e. =O) , it means that two hydrogen atoms are replaced. A substitution of keto group will not occur on an aryl. The term "optionally substituted" means that it may be substituted or not be substituted, unless otherwise specified, the type and number of substituents can be arbitrary under the premise of being chemically feasible.

[0119] When any parameter (e.g. R) occurs more than once in the composition or structure of the compound, its definition at each occurrence is independent. Therefore, for example, if a group is substituted by 0-2 of R, the group may optionally be substituted by at most two Rs, and R has an independent option at each occurrence. In addition, a combination of substituents and / or their variants is allowed only if such a combination will lead to a stable compound.

[0120] The compounds disclosed herein are named manually or by software The commercially available compounds are named according to the catalogs of the suppliers.

[0121] II. Compounds and Compositions

[0122] In a first embodiment, a compound of the present disclosure is a compound of the following Formula I:

[0123] or a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof,

[0124] wherein:

[0125] X is N or CR0;

[0126] R0 is selected from hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C1-C8 alkoxyl, and C3-C8 cycloalkyl;

[0127] ring A is selected from:

[0128] ring B is selected from C6-C12 aryl optionally substituted by 1-3 R’ groups, 5-to 12-membered heteroaryl optionally substituted by 1-3 R’ groups and comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C3-C12 cycloalkyl optionally substituted by 1-3 R’ groups, 3-to 12-membered heterocyclic alkyl optionally substituted by 1-3 R’ groups and comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C4-C12 cycloalkenyl optionally substituted by 1-3 R’ groups, C5-C12 cycloalkadienyl optionally substituted by 1-3 R’ groups, and C5-C12 cyclic ketone optionally substituted by 1-3 R’ groups;

[0129] ring C is selected from:

[0130] optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups, and optionally substituted by 1-5 R” groups;

[0131] R’ group is each independently selected from halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C1-C8 alkoxyl, C1-C8 haloalkyoxyl, and oxo;

[0132] R” group is each independently selected from halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C1-C8 alkoxyl, C1-C8  haloalkyoxyl, oxo, -ORX, -SRX, -N (RX) 2, and -C (RX) 3;

[0133] R1 is selected from hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, -ORX, -SRX, -N (RX) 2, -C (=O) -N (RX) 2, C1-C8 alkyl (C3-C8 cycloalkyl) and -C (RX) 3;

[0134] R2 is selected from hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, C1-C8 haloalkyl, -ORX, -SRX, -N (RX) 2, -C (=O) -N (RX) 2, and -C (RX) 3;

[0135] RX is each independently selected from hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C6-C12 aryl, 5-to 12-membered heteroaryl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S;

[0136] L is -S1-L1- (S2) n-L2-S3-,

[0137] wherein L1 is absent or selected from substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C12 bicyclic alkyl, substituted or unsubstituted 6-to 12-membered heterobicyclic saturated ring comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted 4-to 12-membered heterocyclic alkenyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S;

[0138] wherein the substituents of L1 are each independently selected from halogen, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, and oxo;

[0139] wherein L2 is the same or different from L1, and is absent or selected from substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C12 bicyclic alkyl, substituted or unsubstituted 6-to 12-membered heterobicyclic saturated ring comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted 4-to 12-membered heterocyclic alkenyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S;

[0140] wherein the substituents of L2 are each independently selected from halogen, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, and oxo;

[0141] wherein S1 is each independently absent or selected from C1-C3 alkylene,  -O-, -S-, and -NRS1-;

[0142] wherein RS1 is selected from hydrogen, halogen, and C1-C8 alkyl;

[0143] wherein S2 is each independently absent or selected from substituted or unsubstituted C1-C8 alkylene, substituted or unsubstituted C2-C8 alkenylene, substituted or unsubstituted C2-C8 alkynylene,  substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted and substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C12 aryl, and substituted or unsubstituted C5-C12 heteroaryl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S;

[0144] wherein the substituents of S2 are each independently selected from halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 alkoxyl, and C3-C8 cycloalkyl;

[0145] wherein S3 is the same or different from S1 and is absent or selected from C1-C3 alkylene,  -O-, -S-, and -NRS3-;

[0146] wherein RS3 is selected from hydrogen, halogen, and C1-C8 alkyl; and

[0147] wherein n is an integer selected from 1 to 20.

[0148] Moiety X

[0149] In some embodiments, X is N or CR0, in which R0 is selected from hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C1-C8 alkoxyl, and C3-C8 cycloalkyl.

[0150] In some embodiments, X is selected from N, CH, C (CH3) , C (Cl) , and C (F) .

[0151] In some embodiments, X is N or CH.

[0152] Ring A

[0153] In some embodiments, ring A is a 5-or 6-membered heteroaryl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S.

[0154] In some embodiments, ring A is selected from:  and  In some embodiments, ring A is selected from

[0155] In some embodiments,  is selected from and

[0156] R1

[0157] In some embodiments, R1 is selected from hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, -ORX, -SRX, -N (RX) 2, and -C (RX) 3, wherein RX is each independently selected from hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C6-C12 aryl, 5-to 12-membered heteroaryl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S.

[0158] In some embodiments, R1 is selected from hydrogen, halogen, cyclopropyl, -NH2, -CONH2, and -CH3.

[0159] R2

[0160] In some embodiments, R2 is selected from hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, C1-C8 haloalkyl, -ORX, -SRX, -N (RX) 2, -C (=O) -N (RX) 2, and -C (RX) 3, wherein RX is each independently selected from hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C6-C12 aryl, 5-to 12-membered heteroaryl  comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S.

[0161] In some embodiments, R2 is selected from hydrogen, halogen, cyclopropyl, -NH2, -CONH2, and -CH3.

[0162] Ring B

[0163] In some embodiments, ring B is selected from C6-C12 aryl optionally substituted by 1-3 R’ groups, 5-to 12-membered heteroaryl optionally substituted by w R’ groups and comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C3-C12 cycloalkyl optionally substituted by w R’ groups, 3-to 12-membered heterocyclic alkyl optionally substituted by w R’ groups and comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C4-C12 cycloalkenyl optionally substituted by w R’ groups, C5-C12 cycloalkadienyl optionally substituted by w R’ groups, and C5-C12 cyclic ketone optionally substituted by w R’ groups.

[0164] In some embodiments, w is 0. In some embodiments, w is an integer selected from 1 to 3.

[0165] In some embodiments, ring B is selected from C6-C12 aryl optionally substituted by 1-3 R’ groups, 5-to 12-membered heteroaryl optionally substituted by 1-3 R’ groups and comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C3-C12 cycloalkyl optionally substituted by 1-3 R’ groups, 3-to 12-membered heterocyclic alkyl optionally substituted by 1-3 R’ groups and comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C4-C12 cycloalkenyl optionally substituted by 1-3 R’ groups, C5-C12 cycloalkadienyl optionally substituted by 1-3 R’ groups, and C5-C12 cyclic ketone optionally substituted by 1-3 R’ groups.

[0166] In some embodiments, R’ group is each independently selected from halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C1-C8 alkoxyl, C1-C8 haloalkyoxyl, and oxo.

[0167] In some embodiments, R’ is each independently selected from fluorine, chlorine, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, methyl, ethyl, propyl, chloromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, tetrahydrofuran, piperidine, methoxy, ethoxy, and trifluoromethoxy.

[0168] In some embodiments, R’ group is each independently selected from Cl, F, trifluoromethyl,  cyclopropyl, and -CH3.

[0169] In some embodiments, ring B is selected from phenyl optionally substituted by 1-3 R’ groups, 2-pyridinyl optionally substituted by 1-3 R’ groups, 3-pyridinyl optionally substituted by 1-3 R’ groups, and 4-pyridinyl optionally substituted by 1 or 2 R’ groups, wherein R’ group is each independently selected from fluorine, chlorine, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, methyl, ethyl, propyl, chloromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, tetrahydrofuran, piperidine, methoxy, ethoxy, and trifluoromethoxy. Preferably, R’ is each independently selected from Cl, F, trifluoromethyl, cyclopropyl, and -CH3.

[0170] In some embodiments, ring B is not substituted.

[0171] Ring C

[0172] In some embodiments, ring C is selected from:

[0173] optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups,  optionally substituted by 1-5 R” groups, and optionally substituted by 1-5 R” groups.

[0174] In some embodiments, ring C is not substituted.

[0175] In some embodiments, R” is each independently selected from halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C1-C8 alkoxyl, C1-C8 haloalkyoxyl, oxo, -ORX, -SRX, -N (RX) 2, and -C (RX) 3, wherein RX is each independently selected from hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C6-C12 aryl, 5-to 12-membered heteroaryl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S.

[0176] In some embodiments, R” is each independently selected from fluorine, chlorine, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, methyl, ethyl, propyl, chloromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, tetrahydrofuran, piperidine, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, -SH, and -NH2.

[0177] In some embodiments, R” group is each independently selected from Cl, F, trifluoromethyl, cyclopropyl, and -CH3.

[0178] In some embodiments, ring C is substituted by 1, 2, or 3 R” groups.

[0179] In some embodiments, ring C is selected from:

[0180] optionally substituted by 1-3 R” groups,  optionally substituted by 1-3 R” groups,  optionally substituted by 1-3 R” groups,  optionally substituted by 1-3 R” groups, and optionally substituted by 1-3 R” groups, wherein R” group is each independently selected from fluorine, chlorine, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, methyl, ethyl, propyl, chloromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, tetrahydrofuran, piperidine, methoxy, ethoxy, and trifluoromethoxy, -SH, and -NH2.

[0181] Linker L

[0182] In some embodiments, L is a linker selected from a bond or a divalent linking group.

[0183] In some embodiments, L comprises a structure of -S1-L1- (S2) n-L2-S3-.

[0184] In some embodiments, L is represented by -S1-L1- (S2) n-L2-S3-.

[0185] In some embodiments, S1, S2, and S3 are spacing moieties composed of linear moieties or non-aromatic cyclic moieties.

[0186] In some embodiments, L1 and L2 are flexible linking moieties composed of saturated or partially unsaturated cyclic moieties.

[0187] In some embodiments, S1 is absent or selected from C1-C3 alkylene,  -O-, -S-, and -NRS1.

[0188] In some embodiments, RS1 is selected from hydrogen, halogen, and C1-C8 alkyl.

[0189] In some embodiments, S1 is each independently absent or selected from

[0190] In some embodiments, L1 is absent or selected from substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C12 bicyclic alkyl, substituted or unsubstituted 6-to 12-membered heterobicyclic saturated ring comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted 4-to 12-membered heterocyclic alkenyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S.

[0191] In some embodiments, the substituents of L1 are each independently selected from halogen, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, and oxo.

[0192] In some embodiments, L1 is each independently selected from

[0193] substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted and substituted or unsubstituted

[0194] wherein the substituents are each independently selected from halogen, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, and oxo, preferably the substituents of L1 are each independently selected from halogen, methyl, ethyl, cyclopropyl, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, and oxo.

[0195] In some embodiments, L2 is the same or different from L1.

[0196] In some embodiments, L2 is absent or selected from substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C12 bicyclic alkyl, substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heterobicyclic saturated ring comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted 4-to 12-membered heterocyclic alkenyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S.

[0197] In some embodiments, the substituents of L2 are each independently selected from halogen, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, and oxo.

[0198] In some embodiments, L2 is each independently selected from

[0199] substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted and substituted or unsubstituted

[0200] wherein the substituents are each independently selected from halogen, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, and oxo. Preferably, the substituents of L2 are each independently selected from halogen, methyl, ethyl, cyclopropyl, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, and oxo.

[0201] In some embodiments, S2 is each independently absent or selected from substituted or unsubstituted C1-C8 alkylene, substituted or unsubstituted C2-C8 alkenylene, substituted or unsubstituted C2-C8 alkynylene,  substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted and substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C12 aryl, and substituted or unsubstituted C5-C12 heteroaryl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S.

[0202] In some embodiments, the substituents of S2 are each independently selected from halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 alkoxyl, and C3-C8 cycloalkyl.

[0203] In some embodiments, the S2 is each independently unsubstituted or substituted by halogen, methyl, and cyclopropyl.

[0204] In some embodiments, S3 is the same or different from S1.

[0205] In some embodiments, S3 is absent or selected from C1-C3 alkylene,  -O-, -S-, and -NRS3-.

[0206] In some embodiments, RS3 is selected from hydrogen, halogen, and C1-C8 alkyl.

[0207] S3 is each independently absent or selected from

[0208] In some embodiments, S1 is connected to ring B, and S3 is connected to ring C.

[0209] In some embodiments, S3 is connected to ring B, and S1 is connected to ring C.

[0210] In some embodiments, S1 and S3 are absent at the same time.

[0211] In some embodiments, S1 and S3 are not absent at the same time.

[0212] In some embodiments, S1 is absent and S3 is not absent, wherein S1 is connected to ring B, and S3 is connected to ring C.

[0213] In some embodiments, S1 is not absent and S3 is absent, wherein S1 is connected to ring B, and S3 is connected to ring C.

[0214] In some embodiments, n is an integer selected from 1 to 20. For example, n is any one selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 , 18, 19, and 20.

[0215] In some embodiments, n is 0 and – (S2) n-is a bond.

[0216] Substituents

[0217] Unless otherwise specified, a substituent of the present disclosure refers to a common substituent in organic chemistry, selected from but not limited to: a halogen atom; a hydroxyl group; a carboxyl group; an amino group; a cyano group; a C1-C8 alkyl group; a C3-C8 cycloalkyl group; a C3-C8 cycloalkyl C1-C8 alkyl group; a C2-C8 alkenyl group; a C2-C8 alkyl group; a C1-C8 haloalkyl group; a C2-C8 haloalkenyl group; a C2-C8 haloalkynyl group; a C3-C8 halocycloalkyl group; a C3-C8 halocycloalkyl C1-C8 alkyl group; a C1-C8 alkoxy group; a C3-C8 cycloalkyloxy group; a C2-C8 alkenyloxy group; a C2-C8 alkynyloxy group; a C1-C8 alkylcarbonyloxy group; a C1-C8 haloalkoxy group; a C1-C8 alkylthio group; a C1-C8 alkylsulfinyl group; a C1-C8 alkylsulfonyl group; a C1-C8 haloalkylthio group; a C1-C8 haloalkylsulfinyl group; a C1-C8 haloalkylsulfonyl group; an amino group; a C1-C8 alkylcarbonylamino group; a mono (C1-C8 alkyl) amino group; a di (C1-C8 alkyl) amino group; a hydroxy C1-C8 alkyl group; a C1-C8 alkoxy C1-C8 alkyl group; a C1-C8 alkylthio C1-C8 alkyl group; a C1-C8 alkylsulfinyl C1-C8 alkyl group; a C1-C8 alkylsulfonyl C1-C8 alkyl group; a C1-C8 haloalkylthio C1-C8 alkyl group; a C1-C8 haloalkylsulfinyl C1-C8 alkyl group; a C1-C8 haloalkylsulfonyl C1-C8 alkyl group; a cyano C1-C8 alkyl group; a C1-C8 alkoxy C1-C8 alkoxy group; a C3-C8 cycloalkyl C1-C8 alkyloxy group; a C1-C8 haloalkoxy C1-C8 alkoxy group; a cyano C1-C8 alkoxy group; a C1-C8 acyl group; a C1-C8 alkoxyimino C1-C8 alkyl group; a carboxyl group; a C1-C8 alkoxycarbonyl group; a carbamoyl group; a mono (C1-C8 alkyl) aminocarbonyl group; a di (C1-C8 alkyl) aminocarbonyl group; a nitro group; a cyano group; a C6-C12 aryl group ; a heterocyclic group comprising 2 to 10 carbon atoms and 1 to 5 identical or different heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom; a heterocyclic oxy group comprising 2 to 10 carbon atoms and 1 to 5 identical or different heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom; and a C3-C6 alkylene group formed with two adjacent substituent groups, wherein 1 to 3 carbon atoms in the alkylene group may be substituted with an atom selected from a group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, and a carbon atom constituting an carbonyl group.

[0218] In some embodiments, a substituent according to the present disclosure is selected from  halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C1-C8 alkoxyl, C1-C8 haloalkyoxyl, and oxo.

[0219] III. Methods of Treatment and Uses

[0220] In another aspect of the present disclosure, disclosed herein is a compound as disclosed herein, including a compound of Formula I, a compound of Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, any one of Compounds 1 to 12, a compound of Formula I-1-1, I-2-1, I-3-1, I-4-1, or I-5-1, a compound of Formula II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, or II-7, a compound of Formula III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, or III-8, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof, for use in treating a disease, a disorder, or a condition mediated by the inhibition of HPK1. In another aspect of the present disclosure, disclosed herein is use of a compound as disclosed herein, including a compound of Formula I, a compound of Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, any one of Compounds 1 to 12, a compound of Formula I-1-1, I-2-1, I-3-1, I-4-1, or I-5-1, a compound of Formula II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, or II-7, a compound of Formula III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, or III-8, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof, for manufacture of a medicament for treating a disease, a disorder, or a condition mediated by the inhibition of HPK1. In yet another aspect of the present disclosure, disclosed herein is a method of treating a disease, a disorder, or a condition mediated by the inhibition of HPK1, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound as disclosed herein, including a compound of Formula I, a compound of Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, any one of Compounds 1 to 12, a compound of Formula I-1-1, I-2-1, I-3-1, I-4-1, or I-5-1, a compound of Formula II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, or II-7, a compound of Formula III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, or III-8, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof.

[0221] In some embodiments, the disease, the disorder, or the condition is cancer. In some embodiments, the cancer of the present disclosure may be cancers occurred in varies organs. For example, the cancer of the present disclosure may be selected from head and neck cancers, digestive tract cancers, urinary tract cancers, lung cancers, breast cancers, reproductive organ  cancers, endocrine organ cancers, skin cancers, bone and soft tissue cancers, eye cancers, brain and nervous system cancers.

[0222] In some embodiments, the cancer of the present disclosure may be hematologic cancers. For example, the hematologic cancer of the present disclosure may be selected from non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) , Hodgkin’s lymphoma (HL) , acute lymphocytic leukemia (ALL) , acute myeloid leukemia (AML) , chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma (CLL / SLL) , chronic myeloid leukemia (CML) , diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , mantle cell lymphoma (MCL) , marginal zone lymphoma (MZL) , follicular lymphoma (FL) , T-cell lymphoma (TCL) ,  macroglobulinemia (WM) , Burkitt lymphoma (BL) , multiple myeloma (MM) , and myelodysplastic syndromes (MDS) .

[0223] In another aspect of the present disclosure, disclosed herein is a compound as disclosed herein, including a compound of Formula I, a compound of Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, any one of Compounds 1 to 12, a compound of Formula I-1-1, I-2-1, I-3-1, I-4-1, or I-5-1, a compound of Formula II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, or II-7, a compound of Formula III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, or III-8, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof, for use in inhibiting HPK1 activity. In another aspect of the present disclosure, a compound as disclosed herein, including a compound of Formula I, disclosed herein is use of a compound of Formula I, a compound of Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, any one of Compounds 1 to 12, a compound of Formula I-1-1, I-2-1, I-3-1, I-4-1, or I-5-1, a compound of Formula II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, or II-7, a compound of Formula III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, or III-8, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof, for the manufacture of a medicament for inhibiting HPK1 activity. In yet another aspect of the present disclosure, disclosed herein is a method of inhibiting HPK1 activity in a cell, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound as disclosed herein, including a compound of Formula I, a compound of Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, any one of Compounds 1 to 12, a compound of Formula I-1-1, I-2-1, I-3-1, I-4-1, or I-5-1, a compound of Formula II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, or II-7, a compound of Formula III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, or III-8, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic  variant thereof.

[0224] In another aspect of the present disclosure, disclosed herein a pharmaceutical composition comprising a compound as disclosed herein, including a compound of Formula I, a compound of Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, any one of Compounds 1 to 12, a compound of Formula I-1-1, I-2-1, I-3-1, I-4-1, or I-5-1, a compound of Formula II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, or II-7, a compound of Formula III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, or III-8, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

[0225] In a further aspect of the present disclosure, disclosed herein is a method of degrading a target protein in a cell, comprising exposing the cell to a compound as disclosed herein, including a compound of Formula I, a compound of Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, any one of Compounds 1 to 12, a compound of Formula I-1-1, I-2-1, I-3-1, I-4-1, or I-5-1, a compound of Formula II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, or II-7, a compound of Formula III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, or III-8, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof.

[0226] In some embodiments, the target protein is hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) .

[0227] A compound of Formula I, a compound of Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, any one of Compounds 1 to 12, a compound of Formula I-1-1, I-2-1, I-3-1, I-4-1, or I-5-1, a compound of Formula II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, or II-7, a compound of Formula III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, or III-8, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof, or the pharmaceutical composition disclosed herein may be administered once daily, twice daily, or three times daily, for example, for the treatment of a disease, a disorder, or a condition mediated by the inhibition of HPK1.

[0228] In some embodiments, a compound of Formula I, a compound of Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, any one of Compounds 1 to 12, a compound of Formula I-1-1, I-2-1, I-3-1, I-4-1, or I-5-1, a compound of Formula II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, or II-7, a compound of Formula III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, or III-8, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof, or the pharmaceutical composition disclosed herein, may be administered, for example, by oral, parenteral,  sublingual, topical, rectal, nasal, buccal, vaginal, transdermal, patch, pump administration or via an implanted reservoir, and the pharmaceutical compositions would be formulated accordingly. Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular, transepithelial, nasal, intrapulmonary, intrathecal, rectal and topical modes of administration. Parenteral administration can be by continuous infusion over a selected period of time. Other forms of administration contemplated in the present disclosure are as described in International Patent Application Nos. WO 2013 / 075083, WO 2013 / 075084, WO 2013 / 078320, WO 2013 / 120104, WO 2014 / 124418, WO 2014 / 151142, and WO 2015 / 023915.

[0229] Useful dosages or a therapeutically effective amount of a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof as disclosed herein can be determined by comparing their in vitro activity and in vivo activity in animal models. Methods for the extrapolation of effective dosages in mice and other animals, to humans are known to the art; for example, see U.S. Patent No. 4,938,949.

[0230] One of ordinary skill in the art would recognize that, when an amount of compound is disclosed, the relevant amount of a pharmaceutically acceptable salt form of the compound is an amount equivalent to the concentration of the free base of the compound. The amounts of the compounds, pharmaceutically acceptable salts, solvates, and deuterated derivatives disclosed herein are based upon the free base form of the reference compound. For example, “1000 mg of at least one compound chosen from compounds of Formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof” includes 1000 mg of compound of Formula I) and a concentration of a pharmaceutically acceptable salt of compounds of Formula I equivalent to 1000 mg of compounds of Formula I.

[0231] IV. Non-limiting Exemplary Embodiments

[0232] In one aspect of the present disclosure, disclosed herein is a compound of Formula I-1-1, I-2-1, I-3-1, I-4-1, or I-5-1, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof.

[0233] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula I-1:

[0234] wherein X, R1, R2, ring B, L, and ring C of Formula I-1 are defined as those above.

[0235] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula I-2:

[0236] wherein X, R1, R2, ring B, L, and ring C of Formula I-2 are defined as those above.

[0237] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula I-3:

[0238] wherein X, R1, R2, ring B, L, and ring C of Formula I-3 are defined as those above.

[0239] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula I-4:

[0240] wherein X, R1, R2, ring B, L, and ring C of Formula I-4 are defined as those above.

[0241] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula I-5:

[0242] wherein X, R1, R2, ring B, L, and ring C of Formula I-5 are defined as those above.

[0243] In yet another aspect of the present disclosure, provided herein is a compound of Formula I-1-1, I-2-1, I-3-1, I-4-1, or I-5-1, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof.

[0244] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula I-1-1:

[0245] wherein X, R1, R2, ring B, L, and ring C of Formula I-1-1 are defined as those above.

[0246] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula I-2-1:

[0247] wherein X, R1, R2, ring B, L, and ring C of Formula I-2-1 are defined as those above.

[0248] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula I-3-1:

[0249] wherein X, R1, R2, ring B, L, and ring C of Formula I-3-1 are defined as those above.

[0250] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula I-4-1:

[0251] wherein X, R1, R2, ring B, L, and ring C of Formula I-4-1 are defined as those above.

[0252] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula I-5-1:

[0253] wherein X, R1, R2, ring B, L, and ring C of Formula I-5-1 are defined as those above.

[0254] In a further aspect, the present disclosure provides a compound of Formula II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, or II-7, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof.

[0255] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula II-1:

[0256] wherein X, R1, R2, ring A, R’, L, and ring C of Formula II-1 are defined as those above, and w is an integer selected from 0 to 3, such as 0 or 1.

[0257] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula II-2:

[0258] wherein X, R1, R2, ring A, R’, L, and ring C of Formula II-2 are defined as those above,  and w is an integer selected from 0 to 3, such as 0 or 1.

[0259] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula II-3:

[0260] wherein X, R1, R2, ring A, R’, L, and ring C of Formula II-3 are defined as those above, and w is an integer selected from 0 to 3, such as 0 or 1.

[0261] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula II-4:

[0262] wherein X, R1, R2, ring A, R’, L, and ring C of Formula II-4 are defined as those above, and w is an integer selected from 0 to 3, such as 0 or 1.

[0263] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula II-5:

[0264] wherein X, R1, R2, ring A, R’, L, and ring C of Formula II-5 are defined as those above , and w is an integer selected from 0 to 3, such as 0 or 1.

[0265] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula II-6:

[0266] wherein X, R1, R2, ring A, R’, L, and ring C of Formula II-6 are defined as those above, and w is an integer selected from 0 to 3, such as 0 or 1.

[0267] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula II-7:

[0268] wherein X, R1, R2, ring A, R’, L, and ring C of Formula II-7 are defined as those above, and w is an integer selected from 0 to 3, such as 0 or 1.

[0269] In yet another aspect of the present disclosure, provided herein is a compound of Formula III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, or III-8, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof.

[0270] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula III-1:

[0271] wherein X, R1, R2, R’, L, and ring C of Formula III-1 are defined as those above, and w is an integer selected from 0 to 3, such as 0 or 1.

[0272] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula III-2:

[0273] wherein X, R1, R2, R’, L, and ring C of Formula III-2 are defined as those above, and w is an integer selected from 0 to 3, such as 0 or 1.

[0274] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula III-3:

[0275] wherein X, R1, R2, R’, L, and ring C of Formula III-3 are defined as those above, and w is an integer selected from 0 to 3, such as 0 or 1.

[0276] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula III-4:

[0277] wherein X, R1, R2, R’, L, and ring C of Formula III-4 are defined as those above, and w is an integer selected from 0 to 3, such as 0 or 1.

[0278] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula III-5:

[0279] wherein X, R1, R2, R’, L, and ring C of Formula III-5 are defined as those above, and w is an integer selected from 0 to 3, such as 0 or 1.

[0280] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula III-6:

[0281] wherein X, R1, R2, R’, L, and ring C of Formula III-6 are defined as those above, and w is an integer selected from 0 to 3, such as 0 or 1.

[0282] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula III-7:

[0283] wherein X, R1, R2, R’, L, and ring C of Formula III-7 are defined as those above, and w is an integer selected from 0 to 3, such as 0 or 1.

[0284] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula III-8:

[0285] wherein X, R1, R2, R’, L, and ring C of Formula III-8 are defined as those above, and w is an integer selected from 0 to 3, such as 0 or 1.

[0286] A further aspect of the present disclosure is to provide a bifunctional compound, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof, wherein the compound is selected from:

[0287] Examples

[0288] Synthesis of Compounds

[0289] To fully understand the present disclosure, the following examples are provided. It should be understood that these examples are for illustrative purposes only and are not to be construed as limiting the present disclosure in any manner.

[0290] All the specific and generic compounds, and the intermediates disclosed for making those compounds, are considered to be part of the present disclosure.

[0291] The compounds of the present disclosure may be made according to standard chemical practices or as disclosed herein. Throughout the following synthetic schemes and in the descriptions for preparing a compound of Formula I, a compound of Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, any one of Compounds 1 to 12, a compound of Formula I-1-1, I-2-1, I-3-1, I-4-1, or I-5-1, a compound of Formula II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, or II-7, a compound of Formula III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, or III-8, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof, the following abbreviations are used:

[0292] = angstrom

[0293] Ac = acetyl

[0294] Ac2O = acetic anhydride

[0295] Boc2O = di-tert-butyl dicarbonate

[0296] DCM = dichloromethane

[0297] DIEA = N, N-Diisopropylethylamine or N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine

[0298] DMAP = dimethylamino pyridine

[0299] DMA = dimethyl acetamide

[0300] DME = dimethoxyethane

[0301] DMF = dimethylformamide

[0302] DMSO = dimethyl sulfoxide

[0303] EtOAc  / EA= Ethyl Acetate

[0304] EtOH = ethanol

[0305] HOAc = acetic acid

[0306] KOAc = potassium acetate

[0307] LiHMDS = lithium bis (trimethylsilyl) amide

[0308] MeMgBr = methylmagnesium bromide

[0309] MeOH = methanol

[0310] NaOAc = sodium acetate

[0311] NBS = N-bromosuccinimide

[0312] Pd(dppf) 2Cl2 = [1, 1′-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II)

[0313] PTSA = p-Toluenesulfonic acid monohydrate

[0314] rt = room (ambient) temperature

[0315] T3P = 2, 4, 6-Tripropyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriphosphorinane-2, 4, 6-trioxide

[0316] TEA = triethylamine

[0317] TFA = trifluoroacetic acid

[0318] THF = tetrahydrofuran

[0319] TsCl = p-toluene sulfonyl chloride

[0320] UV = ultra-violet

[0321] X-Phos = 2-dicyclohexylphosphino-2′, 4′, 6′-triisopropylbiphenyl.

[0322] Synthetic Example 1

[0323] Synthesis of Intermediate 1: 4-chloro-3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoic acid

[0324] Scheme 1

[0325] Preparation of 4-chloro-3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoic acid: 3-amino-4-chlorobenzoic acid (5.0 g, 29.2 mmol) was suspended in acrylic acid (8.05 ml, 117 mmol) . The resulting suspension was stirred at 100℃ for 3 hrs and then the reaction solution was allowed to cool to RT. AcOH (33 ml) was added and the stirred suspension was heated at 100℃ for 10 min. Then urea (11.00 g, 183 mmol) was added and the mixture was stirred at 120℃ overnight. The solution was added into an ice aqueous HCl (2 N) . After stirring, the resulting suspension was stored overnight in the fridge at 5℃, then filtered and the solids were washed with water and dried to afford a solid. The solid was triturated in an aq. solution of HCl (0.05 M) , filtered and the solids were washed with TBME and dried at 40℃ under reduced pressure to afford the product (100 mg, 53%) as a brown solid. Mass (m / z) : 688.4 [M+H] +.

[0326] Synthesis of Compound 1: 1- (2-chloro-5- (4- ( (1- (5- (7- (6-methylpyridin-3-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0327] Scheme 2

[0328] Step 1. Preparation of 2- (6-fluoropyridin-3-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine: To a solution of 2-bromo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (5 g, 0.025 mol) in dioxan / H2O (10: 1, 50 mL) was added (6-fluoropyridin-3-yl) boronic acid (5.3 g, 0.0370 mol) , K2CO3 (6.9 g, 0.05 mol) and Pd(dppf) Cl2 (1.8 g, 0.0025 mol) . The solution was stirred at 100 ℃ under N2 for 12 hrs. After completion, the reaction was quenched with ice water, extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layer was dried over with anhydrous Na2SO4. By filtration, the filtrate was concentrated, the residue was purified via Flash Chromatography (DCM / MeOH = 20: 1) to give the product 2- (6-fluoropyridin-3-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine as a yellow solid (2 g, 37%) . Mass (m / z) : 215.2 [M+H] +.

[0329] Step 2. Preparation of 2- (6-fluoropyridin-3-yl) -7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine: To a solution of 2- (6-fluoropyridin-3-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (2 g, 0.009 mol) in ACN (20 ml) was added NIS (4 g, 0.018 mol) . The solution was stirred at rt for 30 min. After completion, the reaction was quenched with water, extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layer was dried over with anhydrous Na2SO4. By filtration, the filtrate was concentrated, the residue was purified via Flash Chromatography (DCM / MeOH = 20: 1) to give the product 2- (6-fluoropyridin-3-yl) -7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine as a yellow solid (2.1 g, 67%) . Mass (m / z) : 341.1 [M+H] +.

[0330] Step 3. Preparation of 2- (6-fluoropyridin-3-yl) -7-iodo-5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine: To a solution of 2- (6-fluoropyridin-3-yl) -7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (1 g, 0.0029 mol) in DMF (50 mL) was added NaH (60%, 0.23 g,  0.0058 mol) at 0℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. Then SEMCl (0.97 g, 0.0058 mol) was added. After completion, the reaction was quenched with water, extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layer was dried over with anhydrous Na2SO4. By filtration, the filtrate was concentrated, the residue was purified via Flash Chromatography (DCM / MeOH = 30: 1) to give the product 2- (6-fluoropyridin-3-yl) -7-iodo-5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine as a yellow solid (1 g, 76%) . Mass (m / z) : 471.3 [M+H] +.

[0331] Step 4. Preparation of tert-butyl 4- ( (1- (5- (7-iodo-5- ( (2-trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate: To a solution of 2- (6-fluoropyridin-3-yl) -7-iodo-5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (1 g, 0.0021mol) in DMSO (50 mL) was added tert-butyl 4- (piperidin-4-ylmethyl) piperidine-1-carboxylate (0.88 g, 0.0031 mol) . The resulting mixture was stirred for 2 hours at 100℃. After completion, the reaction mixture was quenched with ice water, extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layer was dried over with anhydrous Na2SO4. By filtration, the filtrate was concentrated, the residue was purified via Flash Chromatography (PE / EA = 2: 1) to give the product tert-butyl 4- ( (1- (5- (7-iodo-5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate as a yellow solid (1.2 g, 80%) . Mass (m / z) : 733.2 [M+H] +.

[0332] Step 5. Preparation of tert-butyl 4- ( (1- (5- (7- (6-methylpyridin-3-yl) -5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate: To a mixture of tert-butyl 4- ( (1- (5- (7-iodo-5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (200 mg, 0.27 mmol) , (6-methylpyridin-3-yl) boronic acid (36 mg, 0.27 mmol) and K2CO3 (74 mg, 0.54 mmol) in dioxane / H2O (10: 1, 5 mL) was added Pd(t-Bu3P) 2 (7 mg, 0.02 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ under N2 for 16 hrs. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (20 mL x 2) . The organic layer was washed with brine (20 mL x 2) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by combi-flash with (PE / EA = 4: 1) to give the product tert-butyl 4- ( (1- (5- (7- (6-methylpyridin-3-yl) -5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2- yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (100 mg, 52%) as a brown solid. Mass (m / z) : 698.1 [M+H] +.

[0333] Step 6. Preparation of 7- (6-methylpyridin-3-yl) -2- (6- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperidin-1-yl) pyridin-3-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine: To a solution of tert-butyl 4- ( (1- (5- (7- (6-methylpyridin-3-yl) -5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (100 mg, 0.14 mmol) in DCM (1 mL) was added TFA (1 mL) . The reaction mixture was stirred at rt under N2 for 2 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure. MeOH (2 mL) and Ammonium hydroxide (1 mL) was added and the mixture was stirred at rt for 2 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the product (50 mg, 74%) as a yellow solid. Mass (m / z) : 468.2 [M+H] +.

[0334] Step 7. Preparation of 1- (2-chloro-5- (4- ( (1- (5- (7- (6-methylpyridin-3-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione: To a solution of 7- (6-methylpyridin-3-yl) -2- (6- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperidin-1-yl) pyridin-3-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (50 mg, 0.10 mmol) , 4-chloro-3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoic acid (26 mg, 0.10 mmol) in DMSO (2 mL) was added 1-Methylimidazole (34 mg, 0.4 mmol) and Tetramethylchloroformamidinium Hexafluorophosphate (TCFH, 42 mg, 0.15 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The residue was purified by prep-HPLC [ (Gemini-C18, 150 x 21.2 mm, 5um; ACN-H2O (0.1%FA) ; 20-50) ] to give the desired product (5 mg, 6 %) as a yellow solid. Mass (m / z) : 718.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.75 (s, 1H) , 10.52 (s, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 9.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.96 (s, 2H) , 8.75 (d, J =2.8 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.39 (d, J = 12.6 Hz, 3H) , 2.97 (t, J = 12.2 Hz, 3H) , 2.85 –2.66 (m, 7H) , 1.89 –1.56 (m, 7H) , 1.23 –1.04 (m, 7H) .

[0335] Synthetic Example 2

[0336] Synthesis of Compound 2: 1- (2-chloro-5- (4- ( (1- (5- (7- (2-methylpyrimidin-5-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0337] Scheme 3

[0338] Step 1. Preparation of tert-butyl 4- ( (1- (5- (7- (2-methylpyrimidin-5-yl) -5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate: To a mixture of of tert-butyl 4- ( (1- (5- (7-iodo-5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (200 mg, 0.27 mmol) , (2-methylpyrimidin-5-yl) boronic acid (37 mg, 0.27 mmol) and K2CO3 (74 mg, 0.54 mmol) in dioxane / H2O (10: 1, 5 mL) was added Pd (t-Bu3P) 2 (7 mg, 0.02 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ under N2 for 16 hrs. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (20 mL x 2) . The organic layer was washed with brine (20 mL x 2) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by combi-flash with (PE / EA = 4: 1) to give the product tert-butyl 4- ( (1- (5- (7- (2-methylpyrimidin-5-yl) -5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (100 mg, 52%) as a brown solid. Mass (m / z) : 699.1 [M+H] +.

[0339] Step 2. Preparation of 7- (2-methylpyrimidin-5-yl) -2- (6- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperidin-1-yl) pyridin-3-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine: To a solution of tert-butyl 4- ( (1- (5- (7- (2-methylpyrimidin-5-yl) -5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (100 mg, 0.14 mmol) in DCM (1 mL) was added TFA (1 mL) . The reaction mixture was stirred at rt under N2 for 2 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure. MeOH (2 mL) and Ammonium hydroxide (1 mL) was added and the mixture was stirred at rt for 2 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the product (50 mg, 74%) as a yellow solid. Mass (m / z) : 469.2 [M+H] +.

[0340] Step 3. Preparation of 1- (2-chloro-5- (4- ( (1- (5- (7- (2-methylpyrimidin-5-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin -2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione: To a solution of 7- (2-methylpyrimidin-5-yl) -2- (6- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperidin-1-yl) pyridin-3-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (50 mg, 0.10 mmol) , 4-chloro-3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoic acid (26 mg, 0.10 mmol) in DMSO (2 mL) was added 1-Methylimidazole (34 mg, 0.4 mmol) and TCFH (42 mg, 0.15 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The residue was purified by prep-HPLC [ (Gemini-C18, 150 x 21.2 mm, 5um; ACN-H2O (0.1%FA) ; 20-50) ] to give the desired product (5 mg, 6 %) as a yellow solid. Mass (m / z) : 719.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H) , 10.51 (s, 1H) , 9.54 (s, 2H) , 8.92 (d, 2H) , 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) , 7.14 (t, J = 25.5 Hz, 1H) , 4.54 –4.32 (m, 3H) , 2.96 (t, J = 12.0 Hz, 3H) , 2.81 –2.59 (m, 7H) , 1.98 –1.67 (m, 7H) , 1.11 (dd, 7H) .

[0341] Synthetic Example 3

[0342] Synthesis of Compound 3: 1- (2-chloro-5- (4- ( (1- (6- (7- (2-methyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) pyridin-3-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0343] Scheme 4

[0344] Step 1. Preparation of tert-butyl 4- ( (1- (5- (7- (2-methyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate: To a mixture of of tert-butyl 4- ( (1- (5- (7-iodo-5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (200 mg, 0.27 mmol) , (2-methyl-2H-1, 2, 3-triazol-4- yl) boronic acid (34 mg, 0.27 mmol) and K2CO3 (74 mg, 0.54 mmol) in dioxane / H2O (10: 1, 5 mL) was added Pd (t-Bu3P) 2 (7 mg, 0.02 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ under N2 for 16 hrs. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (20 mL x 2) . The organic layer was washed with brine (20 mL x 2) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by combi-flash with (PE / EA = 4: 1) to give the product tert-butyl 4- ( (1- (5- (7- (2-methyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (100 mg, 53%) as a brown solid. Mass (m / z) : 688.4 [M+H] +.

[0345] Step 2. Preparation of 7- (2-methyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -2- (6- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperidin-1-yl) pyridin-3-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine: To a solution of tert-butyl 4- ( (1- (5- (7- (2-methyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (100 mg, 0.15 mmol) in DCM (1 mL) was added TFA (1 mL) . The reaction mixture was stirred at rt under N2 for 2 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure. MeOH (2 mL) and Ammonium hydroxide (1 mL) was added and the mixture was stirred at rt for 2 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the product (50 mg, 75%) as a yellow solid. Mass (m / z) : 458.2 [M+H] +.

[0346] Step 3. Preparation of 1- (2-chloro-5- (4- ( (1- (6- (7- (2-methyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) pyridin-3-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione: To a solution of 7- (2-methyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -2-(6- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperidin-1-yl) pyridin-3-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (50 mg, 0.11 mmol) , 4-chloro-3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoic acid (26 mg, 0.11 mmol) in DMSO (2 mL) was added 1-Methylimidazole (37 mg, 0.44 mmol) and TCFH (42 mg, 0.16 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The residue was purified by prep-HPLC [ (Gemini-C18, 150 x 21.2 mm, 5um; ACN-H2O (0.1%FA) ; 20-50) ] to give the desired product (5 mg, 6 %) as a yellow solid. Mass (m / z) : 719.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H) , 10.51 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 4.53 –4.30 (m, 3H) , 4.22 (s, 3H) , 3.03 (d, J = 11.9 Hz, 3H) , 2.75 (s, 4H) , 1.88 –1.57  (m, 7H) , 1.29 –1.03 (m, 7H) .

[0347] Synthetic Example 4

[0348] Synthesis of Compound 4: 1- (2-chloro-5- (4- ( (1- (5- (3- (2-methyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0349] Scheme 5

[0350] Step 1.5- (6-fluoropyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine: To a solution of 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (5 g, 0.025 mol) in dioxane / H2O (10: 1, 50 mL) was added (6-fluoropyridin-3-yl) boronic acid (5.3 g, 0.0370 mol) , K2CO3 (6.9 g, 0.05 mol) and Pd (dppf) Cl2 (1.8 g, 0.0025 mol) . The solution as stirred at 100 ℃ under N2 for 12 h. After completion, the reaction was quenched with ice water, extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layer was dried over with anhydrous Na2SO4. By filtration, the filtrate was concentrated, the residue was purified via Flash Chromatography (DCM / MeOH=20: 1) to give the product 5- (6-fluoropyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine as a yellow solid (2 g, 37%) . Mass (m / z) : 214.2 [M+H] +.

[0351] Step 2.5- (6-fluoropyridin-3-yl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine: To a solution of 5- (6-fluoropyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (2 g, 0.009 mol) in ACN (20 ml) was added NIS (4 g, 0.018 mol) . The solution was stirred RT for 30 min. After completion, the reaction was quenched with water, extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layer was dried  over with anhydrous Na2SO4. By filtration, the filtrate was concentrated, the residue was purified via Flash Chromatography (DCM / MeOH = 20: 1) to give the product 5- (6-fluoropyridin-3-yl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine as a yellow solid (2.1 g, 67%) . Mass (m / z) : 440.1 [M+H] +.

[0352] Step 3.5- (6-fluoropyridin-3-yl) -3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine: To a solution of 5- (6-fluoropyridin-3-yl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (1 g, 0.0023 mol) in DMF (50 mL) was added NaH (0.1 g, 0.0046 mol) at 0℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. Then SEMCl (0.76 g, 0.0046 mol) was added. After completion, the reaction was quenched with water, extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layer was dried over with anhydrous Na2SO4. By filtration, the filtrate was concentrated, the residue was purified via Flash Chromatography (DCM / MeOH = 30: 1) to give the product 5- (6-fluoropyridin-3-yl) -3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine as a yellow solid (1 g, 76%) . Mass (m / z) : 470.1 [M+H] +.

[0353] Step 4. tert-butyl 4- ( (1- (5- (3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate: To a mixture of 5-(6-fluoropyridin-3-yl) -3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (1 g, 0.002 mol) , tert-butyl 4- (piperidin-4-ylmethyl) piperidine-1-carboxylate (0.6 g, 0.002 mol) and K2CO3 (0.58 g, 0.004 mmol) in DMSO (10 mL) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (20 mL x 2) . The organic layer was washed with brine (20 mL x 2) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by combi-flash with (PE / EA = 4: 1) to give the product (1.2 g, 76.1%) as a brown solid. Mass (m / z) : 732.1 [M+H] +.

[0354] Step 5. tert-butyl 4- ( (1- (5- (3- (2-methyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate: To a mixture of tert-butyl 4- ( (1- (5- (3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (225 mg, 0.3 mmol) , (2-methyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) boronic acid (38.91 mg, 0.3 mmol) and K2CO3 (63.47 mg, 0.459 mmol) in dioxane / H2O (10: 1, 5 mL) was added Pd (t-Bu3P) 2 (7.83 mg, 0.01 mmol) . The reaction mixture was stirred  at 90 ℃ under N2 for 18 hrs. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (20 mL x 2) . The organic layer was washed with brine (20 mL x 2) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by combi-flash with (PE / EA = 4: 1) to give the product (200 mg, 93.7%) as a brown solid. Mass (m / z) : 687.3 [M+H] +.

[0355] Step 6.3- (2-methyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -5- (6- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperidin-1-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine: To a solution of tert-butyl 4- ( (1- (5- (3- (2-methyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (200 mg, 0.34 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1 mL) . The reaction mixture was stirred at rt under N2 for 2 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure. MeOH (2 mL) and Ammonium hydroxide (1 mL) was added and the mixture was stirred at rt for 2 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the product (120 mg, 76.5%) as a yellow solid. Mass (m / z) : 457.2 [M+H] +.

[0356] Step 7.1- (2-chloro-5- (4- ( (1- (5- (3- (2-methyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione: To a solution of 3- (2-methyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -5- (6- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperidin-1-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (120 mg, 0.26 mmol) , 4-chloro-3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoic acid (91.78 mg, 0.34 mmol) in DMSO (2 mL) was added 1-methylimidazole (88.46 mg, 1.07 mmol) and TCFH (92.19 mg, 0.36 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The residue was purified by prep-HPLC [ (Gemini-C18, 150 x 21.2 mm, 5um; ACN-H2O (0.1%FA) ; 20-50) ] to give the desired product (30 mg, 15.8%) as a yellow solid. Mass (m / z) : 707.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.42 –8.39 (m, 1H) , 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 9.5 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.62 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 4.23 (d, J =8.2 Hz, 6H) , 3.79 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.33 (t, 1H) , 3.18 –3.12 (m, 1H) , 2.87 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz, 3H) , 1.98 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 1.92 –1.85 (m, 2H) , 1.77 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 1.44 –1.26 (m, 6H) .

[0357] Synthetic Example 5

[0358] Synthesis of Compound 5: 1- (2-chloro-5- (4- ( (1- (5- (3- (2-methylpyrimidin-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0359] Scheme 6

[0360] Step 1. tert-butyl 4- ( (1- (5- (3- (2-methylpyrimidin-5-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate: To a mixture of tert-butyl 4- ( (1- (5- (3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (225 mg, 0.3 mmol) , (2-methylpyrimidin-5-yl) boronic acid (42.2 mg, 0.3 mmol) and K2CO3 (63.47 mg, 0.459 mmol) in dioxane / H2O (10: 1, 5 mL) was added Pd (t-Bu3P) 2 (7.83 mg, 0.01 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ under N2 for 18 hrs. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (20 mL x 2) . The organic layer was washed with brine (20 mL x 2) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by combi-flash with (PE / EA = 4: 1) to give the product (200 mg, 94%) as a brown solid. Mass (m / z) : 698.2 [M+H] +.

[0361] Step 2.3- (2-methylpyrimidin-5-yl) -5- (6- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperidin-1-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine: To a solution of tert-butyl 4- ( (1- (5- (3- (2-methylpyrimidin-5-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (200 mg, 0.28 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1 mL) . The reaction mixture was stirred at rt under N2 for 2 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure. MeOH (2 mL) and Ammonium hydroxide (1 mL) was  added, and the mixture was stirred at rt for 2 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the product (120 mg, 89%) as a yellow solid. Mass (m / z) : 468.1 [M+H] +.

[0362] Step 3.1- (2-chloro-5- (4- ( (1- (5- (3- (2-methylpyrimidin-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione: To a solution of 3- (2-methylpyrimidin-5-yl) -5- (6- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperidin-1-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (120 mg, 0.26 mmol) , 4-chloro-3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoic acid (89.3 mg, 0.33 mmol) in DMSO (2 mL) was added 1-Methylimidazole (86.18 mg, 1.05 mmol) and TCFH (103.37 mg, 0.37 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The residue was purified by prep-HPLC [ (Gemini-C18, 150 x 21.2 mm, 5um; ACN-H2O (0.1%FA) ; 20-50) ] to give the desired product (33 mg, 17.9%) as a white solid. Mass (m / z) : 718.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 10.52 (s, 1H) , 9.15 (s, 2H) , 8.54 (dd, J = 4.6, 2.3 Hz, 2H) , 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.12 (t, J = 4.2 Hz, 1H) , 8.03 –7.93 (m, 1H) , 7.64 (d, J =8.2 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.55 –4.27 (m, 3H) , 3.82 –3.72 (m, 1H) , 3.67 –3.47 (m, 2H) , 3.07 (s, 1H) , 2.88 –2.70 (m, 5H) , 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H) , 1.82 –1.58 (m, 6H) , 1.13 (dd, J = 33.6, 8.8 Hz, 6H) .

[0363] HPK1 Biochemical Assay

[0364] The compound was dissolved in 100%DMSO at the concentration of 10 mM. The HPK1 protein was purchased from Signal Chem (M23-11G-10) . 2.5 μL per well of 2X HPK1 protein was added to assay plate containing the test compound, centrifuged at 1500 rpm for 1 minute, and then incubated at 25 ℃ for 60 minutes. MBP protein was purchased from Signal Chem (M42-51N) and ATP was purchased from Promega (V9102) . The two were added 2.5 μL per well mixture of 2X MBP (0.2ug / ul) and ATP (20 μM) , centrifuged at 1500 rpm for 1 minute, then incubated at 25 ℃ for 60 minutes. Then added 5 μL of ADP-Glo from Promega (V9102) to the assay plate and depleted the unconsumed ATP for 60 minutes. Then centrifuged at 1500 rpm for 1 minute and incubated at 25 ℃ for 60 minutes. Finally, 10 μL of the kinase assay reagent from Promega (V9102) was added to the assay plate to convert ADP to ATP, centrifuged at 1500 rpm for 1 minute, incubate at 25 ℃ for 40 minutes. After 40minutes incubation, the fluorescence was determined. Based on the results, the IC50 value of the compound was  calculated.

[0365] Western Blots

[0366] HPBMC: Frozen human PBMC were purchased from Shanghai OribioTech and recovered with culture medium (RMPI1640) prior to use. The cells were then incubated with a variety of concentrations of compound. After incubation for 18h, the cells were collected and lysed. The protein concentration was determined by BCA protein assay kit from Thermo (23227) . The HPK1 protein level was determined by western blots, using anti-human HPK1 polyclonal antibody from CST (4472S) . Proteins were loaded into each well of the pre-casting gels and subjected to electrophoretic separation by SDS-PAGE. The protein resolved by SDS-PAGE were transferred to PVDF, blocked by 5%skim milk, and probed with anti-human HPK1 antibody or β-actin antibody from CST (3700S) , using standard western blotting procedure. The degradation results are shown in the following Table 1:

[0367] Table 1. Results of HPK protein degradation in hPBMC

[0368] DC50:

[0369] A: 1-10nM; B: 10-100nM; C: 100nM-1uM; D: >1uM.

[0370] Dmax: A: >90%; B: 70%-90%; C: 50%-70%; D: <50%.

[0371] The above results show that the compounds exemplified here can induce HPK1 degradation with excellent potency.

[0372] Cytokine Measurement

[0373] Frozen Human PBMC (Shanghai OribioTech) was recovered with RPMI1640 culture medium prior to use. The recovered human PBMC cells were transferred to cell culture plates pre-coated with anti-human CD3 antibody. Soluble anti-human CD28 antibody and gradient  dilution of test compounds were then added to the plates. The plates were incubated for 40 hours under 5%CO2 at 37℃ in a humidified incubator. The cell culture medium was centrifugated and then transferred to a 96-well plate (Costa 3559) pre-coated with anti-human IL-2 antibody, sealed and incubated the plate at room temperature for 2 hours. Washed the plate by gently shaking with washing buffer for 4 times, and then followed the kit procedure of Human IL-2 Uncoated ELISA Kit (Invitrogen, 88-7025-88) . The plate was measured with Biotek Plate Reader (SYNERGY H1) to read the OD value and the standard curve was generated following the standard kit procedure. The corresponding IL-2 concentration was calculated based on the OD value of the standard. GraphPad Prism was used to analyze the data, the data points were fit with the log (agonist) vs. response --Variable slope (four parameters) equation. Fold changes are expressed as a ratio of IL-2 secreted from compound-treated / DMSO-treated cells. The IL-2 production in hPBMC results are shown in the following Table 2:

[0374] Table 2. Results of IL-2 production in hPBMC

[0375] The above results show that all the compound examples demonstrated good immune activation potency.

[0376] The present disclosure provides merely exemplary embodiments. One skilled in the art will readily recognize from the present disclosure and claims, that various changes, modifications and variations can be made therein without departing from the spirit and scope of the present disclosure as defined in the following claims.

Claims

1.A compound of Formula I, a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof: wherein:X is N or CR0;R0 is selected from hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C1-C8 alkoxyl, and C3-C8 cycloalkyl;ring A is selected from:ring B is selected from C6-C12 aryl optionally substituted by 1-3 R’ groups, 5-to 12-membered heteroaryl optionally substituted by 1-3 R’ groups and comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C3-C12 cycloalkyl optionally substituted by 1-3 R’ groups, 3-to 12-membered heterocyclic alkyl optionally substituted by 1-3 R’ groups and comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C4-C12 cycloalkenyl optionally substituted by 1-3 R’ groups, C5-C12 cycloalkadienyl optionally substituted by 1-3 R’ groups, and C5-C12 cyclic ketone optionally substituted by 1-3 R’ groups;ring C is selected from:optionally substituted by 1-5 R” groups, optionally substituted by 1-5 R” groups, optionally substituted by 1-5 R” groups, optionally substituted by 1-5 R” groups, optionally substituted by 1-5 R” groups, optionally substituted by 1-5 R” groups, optionally substituted by 1-5 R” groups, optionally substituted by 1-5 R” groups, optionally substituted by 1-5 R” groups, optionally substituted by 1-5 R” groups, optionally substituted by 1-5 R” groups, andoptionally substituted by 1-5 R” groups;R’ group is each independently selected from halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C1-C8 alkoxyl, C1-C8 haloalkyoxyl, and oxo;R” group is each independently selected from halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C1-C8 alkoxyl, C1-C8 haloalkyoxyl, oxo, -ORX, -SRX, -N (RX) 2, and -C (RX) 3;R1 is selected from hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, -ORX, -SRX, -N (RX) 2, -C (=O) -N (RX) 2, C1-C8 alkyl (C3-C8 cycloalkyl) and -C (RX) 3;R2 is selected from hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, C1-C8 haloalkyl, -ORX, -SRX, -N (RX) 2, -C (=O) -N (RX) 2, and -C (RX) 3;RX is each independently selected from hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, C6-C12 aryl, 5-to 12-membered heteroaryl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S;L is -S1-L1- (S2) n-L2-S3-,wherein L1 is absent or selected from substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C12 bicyclic alkyl, substituted or unsubstituted 6-to 12-membered heterobicyclic saturated ring comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted 4-to 12-membered heterocyclic alkenyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S;wherein the substituents of L1 are each independently selected from halogen, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, and oxo;wherein L2 is the same or different from L1, and is absent or selected from substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C12 bicyclic alkyl, substituted or unsubstituted 6-to 12-membered heterobicyclic saturated ring comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted 4-to 12-membered heterocyclic alkenyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S;wherein the substituents of L2 are each independently selected from halogen, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, and oxo;wherein S1 is each independently absent or selected from C1-C3 alkylene, -O-, -S-, and -NRS1-;wherein RS1 is selected from hydrogen, halogen, and C1-C8 alkyl;wherein S2 is each independently absent or selected from substituted or unsubstituted C1-C8 alkylene, substituted or unsubstituted C2-C8 alkenylene, substituted or unsubstituted C2-C8 alkynylene, substituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedand substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C12 aryl, and substituted or unsubstituted C5-C12 heteroaryl comprising 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S;wherein the substituents of S2 are each independently selected from halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 alkoxyl, and C3-C8 cycloalkyl;wherein S3 is the same or different from S1 and is absent or selected from C1-C3 alkylene, -O-, -S-, and -NRS3-;wherein RS3 is selected from hydrogen, halogen, and C1-C8 alkyl; andwherein n is an integer selected from 1 to 20.2.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to claim 1, wherein the compound is of Formula I-1: 3.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to claim 1, wherein the compound is of Formula I-2: 4.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to claim 1, wherein the compound is of Formula I-3: 5.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to claim 1, wherein the compound is of Formula I-4: 6.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to claim 1, wherein the compound is of Formula I-5: 7.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to any one of claims 1 to 6, whereinX is N or CH.8.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to any one of claims 1 to 7, whereinR1 is selected from hydrogen, halogen, cyclopropyl, -NH2, -CONH2, and -CH3.9.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to any one of claims 1 to 8, whereinR2 is selected from hydrogen, halogen, cyclopropyl, -NH2, -CONH2, and -CH3.10.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to claims 1 to 9, wherein the compound is of Formula I-1-1, I-2-1, I-3-1, I-4-1, or I-5-1: 11.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to claim 1, whereinring A is selected from12.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to claim 1, whereinis selected from13.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to any one of claims 1 to 12, whereinring B is selected from phenyl optionally substituted by 1-3 R’ groups, 2-pyridinyl optionally substituted by 1-3 R’ groups, 3-pyridinyl optionally substituted by 1-3 R’ groups, and 4-pyridinyl optionally substituted by 1 or 2 R’ groups;wherein R’ group is each independently selected from fluorine, chlorine, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, methyl, ethyl, propyl, chloromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, tetrahydrofuran, piperidine, methoxy, ethoxy, and trifluoromethoxy.14.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to claim 1, wherein the compound is of Formula II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, or II-7: wherein w is an integer selected from 0 to 3.15.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to claim 1, wherein the compound is of Formula III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, or III-8 wherein w is an integer selected from 0 to 3.16.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to any one of claims 1 to 15, whereinring C is selected from:optionally substituted by 1-3 R” groups, optionally substituted by 1-3 R” groups, optionally substituted by 1-3 R” groups, optionally substituted by 1-3 R” groups, andoptionally substituted by 1-3 R” groups;wherein R” group is each independently selected from fluorine, chlorine, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, methyl, ethyl, propyl, chloromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, tetrahydrofuran, piperidine, methoxy, ethoxy, and trifluoromethoxy, -SH, and -NH2.17.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to any one of claims 1 to 16, whereinL1 is each independently selected fromsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedand substituted or unsubstitutedwherein the substituents of L1 are each independently selected from halogen, methyl, ethyl, cyclopropyl, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, and oxo.18.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer,  the solvate, or the isotopic variant thereof according to any one of claims 1 to 17, whereinL2 is each independently selected fromsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedsubstituted or unsubstitutedand substituted or unsubstitutedwherein the substituents are each independently selected from halogen, methyl, ethyl, cyclopropyl, hydroxyl, carboxyl, amino, cyano, and oxo.19.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to any one of claims 1 to 18, whereinS1 is each independently absent or selected from20.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to any one of claims 1 to 19, whereinS2 is each independently absent or selected from21.The compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to any one of claims 1 to 20, whereinS3 is each independently absent or selected from22.A compound selected from a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, a stereoisomer, a solvate, or an isotopic variant thereof.23.A pharmaceutical composition comprising the compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof  according to any one of claims 1 to 22, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.24.A method of degrading a target protein in a cell comprising exposing the cell to the compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to any one of the claims 1 to 22 or the pharmaceutical composition according to claim 23.25.The method of claim 24, wherein the target protein is hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) .26.A method for treating or alleviating a disease, a disorder or a condition mediated by the inhibition of hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) , comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound, the pharmaceutically acceptable salt, the tautomer, the stereoisomer, the solvate, or the isotopic variant thereof according to any one of the claims 1 to 22 or the pharmaceutical composition according to claim 23.27.The method of claim 26, wherein the disease, the disorder or the condition is a cancer.28.The method according to claim 27, wherein the cancer is selected from head and neck cancer, digestive tract cancer, urinary tract cancer, lung cancer, breast cancer, reproductive organ cancer, endocrine organ cancer, skin cancer, bone and soft tissue cancer, eye cancer, brain and nervous system cancer.29.The method according to claim 27, wherein the cancer is selected from hematologic cancers selected from non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) , Hodgkin’s lymphoma (HL) , acute lymphocytic leukemia (ALL) , acute myeloid leukemia (AML) , chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma (CLL / SLL) , chronic myeloid leukemia (CML) , diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , mantle cell lymphoma (MCL) , marginal zone lymphoma  (MZL) , follicular lymphoma (FL) , T-cell lymphoma (TCL) ,  macroglobulinemia (WM) , Burkitt lymphoma (BL) , multiple myeloma (MM) , and myelodysplastic syndromes (MDS) .

Images