Heterocyclic compounds usefull as SOS1 inhibitor

Abstract

Provides heterocyclic compounds and use thereof, specially relates to a compound represented by Formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof or a prodrug thereof, further relates to a PROTAC comprising a compound of Formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof or a prodrug thereof. The heterocyclic compounds can be used for preventing or treating a SOS l-associated disease.

Description

HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFULL AS SOS1 INHIBITORFIELD OF INVENTION

[0001] The present invention relates to heterocyclic compounds and use thereof. In particular, the present invention relates to a compound of Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof, or a prodrug thereof. Further, the present invention also relates to a composition containing, but not limited to, a compound of Formula (I) , and a pharmaceutically acceptable carrier thereof, and use for treating or preventing SOS1-associated disease. Further, the present invention also relates to a PROTAC comprising a compound of Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof, or a prodrug thereof.BACKGROUND

[0002] The RAS proteins are members of a family of membrane anchored, small GTPase proteins that participate in the transduction of extracellular stimuli to intracellular signaling, play an important role in cell proliferation, cell survival, cell adhesion, and cell motility (Young, A et al., Adv. Cancer Res., 2009, 102, 1-17) (Julian Downward et al., Nature Reviews Cancer, 2003, 3, 11-22) . The RAS family consists of four proteins: NRAS (neuroblastoma RAS viral oncogene homolog) , HRAS (Harvey murine sarcoma virus oncogene) and splice variants K-RAS4A / K-RAS4B (V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) (Dhirendra K. Simanshu et al., Cell, 2017, 170, 17-33) . RAS proteins act as molecular switches that cycle between an active, GTP bound state and an inactive, GDP-bound state. GTPase activating proteins (GAPs) facilitate hydrolysis of GTP by RAS while guanine nucleotide exchange factors (GEFs) catalyze GDP dissociation (Vetter et al., Science 2001, 294, 1299-1304) (K. Scheffzek et al., Science, 1997, 277, 333-338) . This regulation through GAPs and GEFs is the mechanism whereby activation and deactivation are tightly regulated under normal conditions. Active RAS interacts with effector proteins and activates downstream cellular signal transduction pathways such as the RAF-MEK-ERK, PI3K-AKT-mTOR, and RalGDS pathways (McCormick et al., Curr. Opin. Biotechnol, 1996, 7, 449-456) . Oncogenic mutations in the RAS, most commonly at codons 12, 13 and 61, impair its intrinsic or GAP-mediated GTPase function, leading to an increased population of GTP- bound / active RAS proteins, resulting hyperactive RAS-effector signaling pathways, cause uncontrolled cell growth / proliferation (Cox AD et al., Small GTPases, 2010, (1) : 2-27) . Activating mutations in RAS are present in approximately 30%of all human cancers (Prior IA et al., Cancer Res, 2012, 72, 10, 2457-2467) (Gurung et al., Oncology &Hematology Review, 2015, 11, 2, 147-52) . Therefore, RAS proteins and components of RAS signaling may serve as promising therapeutic targets against aberrant RAS-signaling activated cancer.

[0003] The guanine nucleotide exchange factor Son of Sevenless (SOS) is the main RAS activator, which form protein-protein interactions (PPIs) with RAS and catalyze the exchange of GDP by GTP. SOS protein consists of an N-terminal domain, a Dbl homology (DH) domain, a pleckstrin homology (PH) domain, a core catalytic domain (SOScat) that includes a RAS exchanger motif (Rem) domain and a Cdc25 domain, and a C-terminal region (Stéphane Pierre et al., Biochemical Pharmacology, Elsevier, 2011, 82, 9, 1049-1056) . The catalytic core of SOS (SOSCat) accommodates two RAS molecules: the catalytic site in the CDC25 domain binds GDP-RAS to promote nucleotide release, and the allosteric site interact with GTP-RAS which leads to a marked enhancement of SOS1 catalytic GEF function (Lu et al., Chem Med Chem, 2015, 11, 8, 814-821) . The SOS family encompasses two highly homologous, ubiquitously expressed members, SOS1 and SOS2 (Baltanás et al., Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer, 2020, 1874, 188445) . Studies of constitutive KO mice show that SOS1 as the main RAS-GEF linking external stimuli to downstream RAS signaling, while SOS2 isoform seems to be mostly dispensable (Esteban et al., Mol. Cell. Biol. 2000, 20, 6410-6413) (Qian et al., EMBO J. 2000, 19, 642-654) . In contrast, double SOS1 and SOS2 knockout leads to rapid lethality in adult mice (Baltanas et al., Mol. Cell. Biol., 2013, 33, 22, 4562-78) . Published data indicate an essential role of SOS1 in oncogenic RAS activated cancer. Genetic deletion of SOS1 decrease the proliferation rate and survival of tumor cells carrying a KRAS mutation (Xiaona et al., Blood, 2016, 128, 1543) (Jeng HH et al., Nature communications 2012, 3, 1168) . All in all, these published data suggest that SOS1 as a potential therapeutic target in RAS-mutated cancers.

[0004] SOS1 is also a GEF for the activation of the GTPases RAC1 (Ras-Related C3 Botulinum Toxin Substrate 1) . Dysregulated RAC1-SOS1 signaling includes RAC-GEF overexpression, gain-of-function genetic alterations in signaling components, or excessive upstream input that leads to RAC1 signaling hyperactivation, are implicated in the pathogenesis of a variety of human cancer and other diseases (Mariana et al., Front. Cell Dev. Biol., 2020, 25, 118) .

[0005] Furthermore, a number of recent studies have started to reveal recurrent SOS1 gene  alterations in many sporadic tumors, including lung adenocarcinoma (LUAD) , uterine corpus endometrial carcinoma (UCEC) , urothelial bladder cancer (BLCA) , lung squamous cell carcinoma (LUSC) , liver hepatocellular carcinoma (LIHC) , acute myeloid leukemia (AML) , lower grade glioma (LGG) and cutaneous melanoma (SKMC) (Dirk Kessler et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2021, 62, 109-118) . The SOS1 gene alterations found in specific association with different human tumor types include gene amplifications, gain-of-function mutations, or overexpression of SOS1 gene products that result in GEF hyperactivation and subsequent hyperactivation of RAS signaling, driving tumor formation (Diana et al., Mol Cancer Res, 2019, 17, 4, 1002-1012) . In addition to cancer, gain of function genetic alterations or mutations in different SOS1 domains have been identified in inherited RASopathies such as Noonan syndrome (NS) , cardio-facio-cutaneous syndrome (CFC) and hereditary gingival fibromatosis type 1 (HGF-1) (Fernando et al., BBA -Reviews on Cancer, 2020, 1874, 188445) . In both of these inherited diseases, the SOS1 gene alterations are believed to be gain-of-function and lead to over-activation of the RAS pathway. Therefore, SOS1 inhibition may be a therapeutic avenue for the treatment of SOS1-mutant cancers and other SOS1-activated diseases.

[0006] Thus, selective inhibition of SOS1 may represent a viable approach for treating diseases dependent on the SOS1 activity. There remains a need to develop new therapeutic agent targeting SOS with sufficient efficacy and safety profile for use in various diseases.DETAILED DESCRIPTION

[0007] In an aspect, the present disclosure provides a compound represented by Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof, or a prodrug thereof,

[0008] wherein,

[0009] R1 is selected from the group consisting of 6-to 10-membered aryl and 5-to 10- membered heteroaryl; and the 6-to 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl is substituted with one or more substituents consisting of H, halo, -C1-3 alkyl, -C1-3 haloalkyl, -NH2, -CN, and -SF5, each of which is independently substituted with one or more substituents consisting of halo, -OH, -C1-3 alkyl, and -C1-3 alkoxy;

[0010] R2 is selected from the group consisting of -C1-3 alkyl, -C2-3 alkenyl, and -C2-3 alkynyl;

[0011] R3 is selected from the group consisting of H, -OH, -C1-3 alkyl, -C2-3 alkenyl, -C2-3 alkynyl, -C1-3 hydroxyalkyl, and -C1-3 alkoxy;

[0012] X is absent, CH2, or carbonyl;

[0013] R4 is selected from the group consisting of H, -C1-3 alkyl-C (O) -, -C1-3 alkyl, and -C1-3 halo alkyl; when R4 is -C1-3 alkyl, one or two R4 is connected to the N atom to which R4 is connected;

[0014] R5 is selected from the group consisting of 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, C1-12 straight or branched carbonaceous chain, and C3-10 carbonaceous saturated cycle; the 5-to 10-membered heteroaryl, C1-12 straight or branched carbonaceous chain, or C3-10 carbonaceous saturated cycle optionally contains independently one or more heteroatoms consisting of O, S, and N; and the 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, C1-12 straight or branched carbonaceous chain, and C3-10 carbonaceous saturated cycle is optionally substituted with one or more substituents consisting of halo, OH, oxo, -C1-3 alkyl, -C1-3 haloalkyl, -C1-3 hydroxyalkyl, -C1-3 alkoxy, and -C (O) O-C1-3 alkyl;

[0015] R6 is selected from the group consisting of H, -C1-3 alkyl, -C1-3 alkyl-C (O) -, and oxo;

[0016] p1 and p2 each independently is 0, 1, or 2;

[0017] t is 0, 1 or 2.

[0018] In some embodiments, X is absent, CH2, or carbonyl.

[0019] In some embodiments, X is absent.

[0020] In some embodiments, X is CH2.

[0021] In some embodiments, X is carbonyl, that is

[0022] In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of 6-to 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl; and the 6-to 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl is substituted with one or more substituents consisting of H, halo, -C1-3 alkyl, -C1-3 haloalkyl, -NH2, -CN, and -SF5, each of which is independently substituted with one or more substituents consisting of halo, -OH, -C1-3 alkyl, and -C1-3 alkoxy.

[0023] In some embodiments, R1 is 6-to 10-membered aryl; and the 6-to 10-membered aryl is substituted with one or more substituents consisting of halo, -C1-3 alkyl, -C1-3 haloalkyl, -NH2, -CN, and -SF5, each of which is independently substituted with one or more substituents consisting of halo, -OH, -C1-3 alkyl, and -C1-3 alkoxy.

[0024] In some embodiments, the 6-to 10-membered aryl is phenyl; and the phenyl is independently substituted with one or more substituents consisting of H, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CF3, -NH2, -CN, and -SF5, each of which is independently substituted with one or more substituents consisting of F, -CH3, -OH, and -OCH3.

[0025] In some embodiments, the 6-to 10-membered aryl is phenyl; and the phenyl is independently substituted with one, two, or three groups consisting of H, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CF3, -NH2, -CN, and -SF5, each of which is independently substituted with one or more substituents consisting of F, -CH3, -OH, and -OCH3.

[0026] In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of:

[0027] In some embodiments, R1 is 5-to 10-membered heteroaryl; and the 5-to 10-membered heteroaryl is substituted with one or more substituents consisting of halo, -NH2, -C1-3 alkyl,  and -C1-3 haloalky.

[0028] In some embodiments, R1 is 5-to 10-membered heteroaryl, the 5-to 10-membered heteroaryl is each of which is independently substituted with one or two substituents consisting of -NH2, and -CF3, .

[0029] In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of:

[0030] In some embodiments, R2 is selected from the group consisting of -C1-3 alkyl, -C2-3 alkenyl, and -C2-3 alkynyl.

[0031] In some embodiments, R2 is selected from the group consisting of -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -CH2C≡CH, and -C≡CCH3.

[0032] In some embodiments, R2 is selected from the group consisting of -CH3, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -C≡CH, and -C≡CCH3.

[0033] In some embodiments, R2 is selected from the group consisting of -CH3, and -C≡CCH3.

[0034] In some embodiments, R3 is selected from the group consisting of H, -OH, -C1-3 alkyl, -C2-3 alkenyl, -C2-3 alkynyl, -C1-3 hydroxyalkyl, and -C1-3 alkoxy.

[0035] In some embodiments, R3 is selected from the group consisting of H, OH, -C1-3 alkyl, and -C1-3 alkoxy.

[0036] In some embodiments, R3 is selected from the group consisting of H, OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -CH2C≡CH, -C≡CCH3 -OCH3, -OCH2CH3, and -OCH2CH2CH3.

[0037] In some embodiments, R3 is selected from the group consisting of H, OH, -CH3, and -OCH3.

[0038] In some embodiments, R4 is selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl-C (O) -, and -C1-3 alkyl; when R4 is -C1-3 alkyl, one or two R4 is connected to the N atom to which R4 is connected.

[0039] In some embodiments, R4 is selected from the group consisting of H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, CH3-C (O) -, CH3CH2-C (O) -, and CH3CH2CH2-C (O) -.

[0040] In some embodiments, R4 is selected from the group consisting of H, -CH3, and CH3-C (O) -.

[0041] In some embodiments, R5 is selected from the group consisting of 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, C1-12 straight or branched carbonaceous chain, and C3-10 carbonaceous saturated cycle; the 5-to 10-membered heteroaryl, C1-12 straight or branched carbonaceous chain, or C3-10 carbonaceous saturated cycle optionally contains independently one or more heteroatoms consisting of O, S, and N; and the 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, C1-12 straight or branched carbonaceous chain, and C3-10 carbonaceous saturated cycle is optionally substituted with one or more substituents consisting of halo, OH, oxo, -C1-3 alkyl, -C1-3 haloalkyl, -C1-3 hydroxyalkyl, -C1-3 alkoxy, and -C (O) O-C1-3 alky.

[0042] In some embodiments, R5 is selected from the group consisting of 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, and the 5-to 10-membered heteroaryl contains at least one nitrogen atom.

[0043] In some embodiments, R5 is selected from the group consisting of phenyl and pyridinyl; and the phenyl or pyridinyl is optionally substituted with one or more substituents consisting of F, Cl, Br, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH (CH3) 2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2F, -CHF2, -C (O) O-CH3, and -C (O) O-CH2CH3.

[0044] In some embodiments, R5 is selected from the group consisting of:

[0045] In some embodiments, R5 is C3-10 carbonaceous saturated cycle, the C3-10 carbonaceous saturated cycle contains at least one oxygen atom and the C3-10 carbonaceous saturated cycle is optionally substituted with one or more substituents consisting of halo, OH, oxo, -C1-3 alkyl, -C1-3 haloalkyl, -C1-3 hydroxyalkyl, and -C1-3 alkoxy.

[0046] In some embodiments, R5 is C3-10 carbonaceous saturated cycle, the C3-10 carbonaceous  saturated cycle contains one oxygen atom and the C3-10 carbonaceous saturated cycle is optionally substituted with one or more substituents consisting of F, Cl, Br, OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, -CH2CH2OH, and oxo.

[0047] In some embodiments, R5 is C3-10 carbonaceous saturated cycle, the C3-10 carbonaceous saturated cycle contains one oxygen atom and the C3-10 carbonaceous saturated cycle contains an oxygen atom and is optionally substituted with one or more substituents consisting of F, OH, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, and oxo.

[0048] In some embodiments, R5 is selected from the group consisting of:

[0049] In some embodiments, R5 is C1-12 straight or branched carbonaceous chain; and the C1-12 straight or branched carbonaceous chain contains at least one O atom.

[0050] In some embodiments, R5 is C1-6 straight or branched carbonaceous chain; and the C1-6 straight or branched carbonaceous chain contains one O atom.

[0051] In some embodiments, R5 is selected from the group consisting of

[0052] In some embodiments, R6 is selected from the group consisting of H, -C1-3 alkyl, -C1-3 alkyl-C (O) -, and oxo.

[0053] In some embodiments, R6 is selected from the group consisting of H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, CH3-C (O) -, CH3CH2-C (O) -, CH3CH2CH2-C (O) -, and oxo.

[0054] In some embodiments, R6 is selected from the group consisting of H, -CH3, CH3-C (O) -, and oxo.

[0055] In present disclosure, R6 is a substituent that appears on any possible position of the spiro for example R6 also may be a substituent that appears on the position below:

[0056] In some embodiments, p1 and p2 each independently is 0, 1, or 2.

[0057] In some embodiments, p1 is 0.

[0058] In some embodiments, p1 is 1.

[0059] In some embodiments, p1 is 2.

[0060] In some embodiments, p2 is 0.

[0061] In some embodiments, p2 is 1.

[0062] In some embodiments, p2 is 2.

[0063] In some embodiments, p1 is 1, and p2 is 1.

[0064] In some embodiments, p1 is 1, and p2 is 2.

[0065] In some embodiments, p1 is 2, and p2 is 1.

[0066] In some embodiments, p1 is 2., and p2 is 0.

[0067] In some embodiments, t is 0, 1 or 2.

[0068] In some embodiments, t is 0.

[0069] In some embodiments, t is 1.

[0070] In some embodiments, t is 2.

[0071] In some embodiments, the moiety is

[0072] In another aspect, when X is absent, the compounds of Formula (I) is represented by Formula (I-a) below:

[0073] wherein R1 is 6-membered aryl, and the 6-membered aryl is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halo, -CN, and -C1-3 haloalkyl;

[0074] R2 is -C1-3 alkyl;

[0075] R3 is -C1-3 alkyl;

[0076] R4 is -C1-3 alkyl;

[0077] R5 is is optionally substituted with one or more substitutes selected from the group consisting of -C1-3 alkyl, -C1-3 haloalkyl, -C1-3 hydroxyalkyl, and oxo;

[0078] p1 is 2, and p2 is 1;

[0079] R6 is H;

[0080] t is 0.

[0081] In some embodiments, R1 is 6-membered aryl, and the 6-membered aryl is substituted with two substituents selected from the group consisting of F, -CF3, -CH3, and -CN.

[0082] In some embodiments, R2 is -CH3.

[0083] In some embodiments, R3 is -CH3.

[0084] In some embodiments, R4 is -CH3.

[0085] In some embodiments, R5 is is optionally substituted with one or more substitutes selected from the group consisting of -CHF2, -CH2F, -CH2OH, and oxo.

[0086] In another aspect, when X is carbonyl, the compounds of Formula (I) is represented by Formula (I-b) below:

[0087] wherein R1 is selected from the group consisting of 6-to 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl; and the 6-to 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl is substituted with one or more substituents consisting of H, halo, -C1-3 alkyl, -C1-3 haloalkyl, -NH2, -CN, and -SF5, each of which is independently substituted with one or more substituents consisting of halo, -OH, -C1-3 alkyl, and -C1-3 alkoxy;

[0088] R2 is selected from the group consisting of -C1-3 alkyl, -C2-3 alkenyl, and -C2-3 alkynyl;

[0089] R3 is selected from the group consisting of H, -OH, -C1-3 alkyl, -C1-3 hydroxyalkyl, and -C1-3 alkoxy;

[0090] R4 is selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl-C (O) -, and -C1-3 alkyl; when R4 is -C1-3 alkyl, one or two R4 is connected to the N atom to which R4 is connected;

[0091] R5 is selected from the group consisting of 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, C1-12 straight or branched carbonaceous chain, and C3-10 carbonaceous saturated cycle; the 5-to 10-membered heteroaryl, C1-12 straight or branched carbonaceous chain, or C3-10 carbonaceous saturated cycle optionally contains independently one or more heteroatoms consisting of O, S, and N; and the 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered  heteroaryl, C1-12 straight or branched carbonaceous chain, and C3-10 carbonaceous saturated cycle is optionally substituted with one or more substituents consisting of halo, OH, oxo, -C1-3 alkyl, -C1-3 haloalkyl, -C1-3 hydroxyalkyl, and -C1-3 alkoxy;

[0092] R6 is selected from the group consisting of H, -C1-3 alkyl, -C1-3 alkyl-C (O) -, and oxo;

[0093] p1 and p2 each independently is 0, 1, or 2;

[0094] t is 0, 1 or 2.

[0095] In some embodiments, R1 is 6-to 10-membered aryl; and the 6-to 10-membered aryl is substituted with one or more substituents consisting of halo, -C1-3 alkyl, -C1-3 haloalkyl, -NH2, -CN, and -SF5, each of which is independently substituted with one or more substituents consisting of halo, -OH, -C1-3 alkyl, and -C1-3 alkoxy.

[0096] In some embodiments, R1 is 6-to 10-membered aryl; the 6-to 10-membered aryl is phenyl; and the phenyl is independently substituted with one or more substituents consisting of H, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CF3, -NH2, -CN, and -SF5, each of which is independently substituted with one or more substituents consisting of F, -CH3, -OH, and -OCH3.

[0097] In some embodiments, R1 is 6-to 10-membered aryl; the 6-to 10-membered aryl is phenyl; and the phenyl is independently substituted with one, two, or three groups consisting of H, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CF3, -NH2, -CN, and -SF5, each of which is independently substituted with one or more substituents consisting of F, -CH3, -OH, and -OCH3.

[0098] In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of:

[0099] In some embodiments, R1 is 5-to 10-membered heteroaryl; and the 5-to 10-membered heteroaryl is substituted with one or more substituents consisting of halo, -NH2, -C1-3 alkyl, and -C1-3 haloalky.

[0100] In some embodiments, R1 is 5-to 10-membered heteroaryl, the 5-to 10-membered heteroaryl is each of which is independently substituted with one or two substituents consisting of -NH2, and -CF3, .

[0101] In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of:

[0102] In some embodiments, R2 is selected from the group consisting of -C1-3 alkyl, -C2-3 alkenyl, and -C2-3 alkynyl.

[0103] In some embodiments, R2 is selected from the group consisting of -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -CH2C≡CH, and -C≡CCH3.

[0104] In some embodiments, R2 is selected from the group consisting of -CH3, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -C≡CH, and -C≡CCH3.

[0105] In some embodiments, R2 is selected from the group consisting of -CH3, and -C≡CCH3.

[0106] In some embodiments, R3 is selected from the group consisting of H, -OH, -C1-3 alkyl, -C1-3 hydroxyalkyl, and -C1-3 alkoxy.

[0107] In some embodiments, R3 is selected from the group consisting of H, OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, -OCH3, -OCH2CH3, and -OCH2CH2CH3.

[0108] In some embodiments, R4 is selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl-C (O) -, and -C1-3 alkyl; when R4 is -C1-3 alkyl, one or two R4 is connected to the N atom to which R4 is connected.

[0109] In some embodiments, R4 is selected from the group consisting of H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, CH3-C (O) -, CH3CH2-C (O) -, and CH3CH2CH2-C (O) -.

[0110] In some embodiments, R4 is selected from the group consisting of H, -CH3, and CH3-C (O) -.

[0111] In some embodiments, R5 is selected from the group consisting of 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, C1-12 straight or branched carbonaceous chain, and C3-10 carbonaceous saturated cycle; the 5-to 10-membered heteroaryl, C1-12 straight or branched carbonaceous chain, or C3-10 carbonaceous saturated cycle optionally contains independently one or more heteroatoms consisting of O, S, and N; and the 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, C1-12 straight or branched carbonaceous chain, and C3-10 carbonaceous saturated cycle is optionally substituted with one or more substituents consisting of halo, OH, oxo, -C1-3 alkyl, -C1-3 haloalkyl, -C1-3 hydroxyalkyl, -C1-3 alkoxy, and -C (O) O-C1-3 alky.

[0112] In some embodiments, R5 is selected from the group consisting of 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, and the 5-to 10-membered heteroaryl contains at least one nitrogen atom.

[0113] In some embodiments, R5 is selected from the group consisting of phenyl and pyridinyl; and the phenyl or pyridinyl is optionally substituted with one or more substituents consisting of F, Cl, Br, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH (CH3) 2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2F, -CHF2, -C (O) O-CH3, and -C (O) O-CH2CH3.

[0114] In some embodiments, R5 is selected from the group consisting of:

[0115] In some embodiments, R5 is C3-10 carbonaceous saturated cycle, the C3-10 carbonaceous saturated cycle contains at least one oxygen atom and the C3-10 carbonaceous saturated cycle  is optionally substituted with one or more substituents consisting of halo, OH, oxo, -C1-3 alkyl, -C1-3 haloalkyl, -C1-3 hydroxyalkyl, and -C1-3 alkoxy.

[0116] In some embodiments, R5 is C3-10 carbonaceous saturated cycle, the C3-10 carbonaceous saturated cycle contains one oxygen atom and the C3-10 carbonaceous saturated cycle is optionally substituted with one or more substituents consisting of F, Cl, Br, OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, -CH2CH2OH, and oxo.

[0117] In some embodiments, R5 is C3-10 carbonaceous saturated cycle, the C3-10 carbonaceous saturated cycle contains one oxygen atom and the C3-10 carbonaceous saturated cycle contains an oxygen atom and is optionally substituted with one or more substituents consisting of F, OH, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, and oxo.

[0118] In some embodiments, R5 is selected from the group consisting of:

[0119] In some embodiments, R5 is C1-12 straight or branched carbonaceous chain; and the C1-12 straight or branched carbonaceous chain contains at least one O atom.

[0120] In some embodiments, R5 is C1-6 straight or branched carbonaceous chain; and the C1-6 straight or branched carbonaceous chain contains one O atom.

[0121] In some embodiments, R5 is selected from the group consisting of

[0122] In some embodiments, R6 is selected from the group consisting of H, -C1-3 alkyl, -C1-3 alkyl-C (O) -, and oxo.

[0123] In some embodiments, R6 is selected from the group consisting of H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, CH3-C (O) -, CH3CH2-C (O) -, CH3CH2CH2-C (O) -, and oxo.

[0124] In some embodiments, R6 is selected from the group consisting of H, -CH3, CH3-C (O) -, and oxo.

[0125] In present disclosure, R6 is a substituent that appears on any possible position of the spiro for example R6 also may be a substituent that appears on the position below:

[0126] In some embodiments, p1 and p2 each independently is 0, 1, or 2.

[0127] In some embodiments, p1 is 0.

[0128] In some embodiments, p1 is 1.

[0129] In some embodiments, p1 is 2.

[0130] In some embodiments, p2 is 0.

[0131] In some embodiments, p2 is 1.

[0132] In some embodiments, p2 is 2.

[0133] In some embodiments, p1 is 1, and p2 is 1.

[0134] In some embodiments, p1 is 1, and p2 is 2.

[0135] In some embodiments, p1 is 2, and p2 is 1.

[0136] In some embodiments, p1 is 2., and p2 is 0.

[0137] In some embodiments, t is 0, 1 or 2.

[0138] In some embodiments, t is 0.

[0139] In some embodiments, t is 1.

[0140] In some embodiments, t is 2.

[0141] In some embodiments, the moiety is

[0142] In another aspect, when X is CH2, the compounds of Formula (I) is represented by Formula (I-c) below:

[0143] wherein R1 is 6-to 10-membered aryl; and the 6-to 10-membered aryl is substituted with one or more substituents consisting of halo, -C1-3 alkyl, and -C1-3 haloalkyl;

[0144] R2 is -C1-3 alkyl;

[0145] R3 is H or -C1-3 alkyl;

[0146] R4 is H or -C1-3 alkyl;

[0147] R5 is selected from the group consisting of 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, C1-12 straight or branched carbonaceous chain, and C3-10 carbonaceous saturated cycle; the 5-to 10-membered heteroaryl, C1-12 straight or branched carbonaceous chain, or C3-10 carbonaceous saturated cycle optionally contains independently one or more heteroatoms consisting of O, S, and N; and the 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered  heteroaryl, C1-12 straight or branched carbonaceous chain, and C3-10 carbonaceous saturated cycle is optionally substituted with one or more substituents consisting of halo, OH, oxo, -C1-3 alkyl, -C1-3 haloalkyl, -C1-3 hydroxyalkyl, and -C1-3 alkoxy;

[0148] R6 is selected from the group consisting of H, -C1-3 alkyl, -C1-3 alkyl-C (O) -, and oxo;

[0149] p1 and p2 each independently is 0, 1, or 2;

[0150] t is 0, 1 or 2.

[0151] In some embodiments, the 6-to 10-membered aryl is phenyl; and the phenyl is independently substituted with one, two, or three groups consisting of F, -CH3, -CF3, -NH2, -CN, and -SF5.

[0152] In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of:

[0153] In some embodiments, R2 is -CH3.

[0154] In some embodiments, R3 is H or -CH3.

[0155] In some embodiments, R4 is H or -CH3.

[0156] In some embodiments, R5 is selected from the group consisting of phenyl and pyridinyl; and the phenyl or pyridinyl is optionally substituted with one or more substituents consisting of F, Cl, Br, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH (CH3) 2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2F, -CHF2, -C (O) O-CH3, and -C (O) O-CH2CH3.

[0157] In some embodiments, R5 is selected from the group consisting of:

[0158] In some embodiments, R5 is C3-10 carbonaceous saturated cycle, the C3-10 carbonaceous saturated cycle contains one oxygen atom and the C3-10 carbonaceous saturated cycle is optionally substituted with one or more substituents consisting of F, Cl, Br, OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, -CH2CH2OH, and oxo.

[0159] In some embodiments, R5 is C3-10 carbonaceous saturated cycle, the C3-10 carbonaceous saturated cycle contains one oxygen atom and the C3-10 carbonaceous saturated cycle contains an oxygen atom and is optionally substituted with one or more substituents consisting of F, OH, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, and oxo.

[0160] In some embodiments, R5 is selected from the group consisting of:

[0161] In some embodiments, R5 is C1-6 straight or branched carbonaceous chain; and the C1-6 straight or branched carbonaceous chain contains one O atom.

[0162] In some embodiments, R5 is selected from the group consisting of

[0163] In some embodiments, R6 is selected from the group consisting of H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, CH3-C (O) -, CH3CH2-C (O) -, CH3CH2CH2-C (O) -, and oxo.

[0164] In some embodiments, R6 is selected from the group consisting of H, -CH3, CH3-C (O) -, and oxo.

[0165] In some embodiments, p1 and p2 each independently is 0, 1, or 2.

[0166] In some embodiments, p1 is 0.

[0167] In some embodiments, p1 is 1.

[0168] In some embodiments, p1 is 2.

[0169] In some embodiments, p2 is 0.

[0170] In some embodiments, p2 is 1.

[0171] In some embodiments, p2 is 2.

[0172] In some embodiments, p1 is 1, and p2 is 1.

[0173] In some embodiments, p1 is 1, and p2 is 2.

[0174] In some embodiments, p1 is 2, and p2 is 1.

[0175] In some embodiments, p1 is 2., and p2 is 0.

[0176] In some embodiments, t is 0, 1 or 2.

[0177] In some embodiments, t is 0.

[0178] In some embodiments, t is 1.

[0179] In some embodiments, t is 2.

[0180] In some embodiments, the moiety is

[0181] In some embodiments, the compound is selected from the group consisting of:

[0182] (R) -1'-acetyl-4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;

[0183] 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 2'-pyrrolidin] -7-one;

[0184] (S) -1'-acetyl-4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;

[0185] 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -5', 7-dione;

[0186] (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -5', 7-dione;

[0187] 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 2'-pyrrolidin] -7-one;

[0188] 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;

[0189] (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -5', 7-dione;

[0190] (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -2', 7-dione;

[0191] (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'-methoxy-1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0192] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (3R, 4R) -3- fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0193] (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'-hydroxy-1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0194] (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -2', 7-dione;

[0195] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (2R, 4R) -2-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0196] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (2S, 4R) -2-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0197] (R) -N- (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-amine;

[0198] 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;

[0199] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-6'- ( (2R, 4R) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0200] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-6'- ( (2R, 4S) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0201] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (3S, 4R) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0202] 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -5, 7 (6H) -dione;

[0203] 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -5-one;

[0204] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0205] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (3S, 4R) -3- fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0206] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (3R, 4R) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0207] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- ( (2R, 4R) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0208] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- ( (2R, 4S) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0209] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0210] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (2R, 4R) -2-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0211] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (2R, 4S) -2-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0212] (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (3-methoxypropyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0213] 4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 1'-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-1'l4-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;

[0214] 4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;

[0215] (R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0216] (R) -6'- (2-ethoxyethyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0217] (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-methoxyethyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0218] (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0219] (R) -1-methyl-6'-phenyl-4'- ( (1- (5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0220] (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (3-methoxypropyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0221] (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (1, 1-difluoro-2-methoxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0222] 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -5'-one;

[0223] 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridin-2-yl) -6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -5'-one;

[0224] (R) -6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4'- ( (1- (6- (trifluoromethyl) -1H-indazol-4-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0225] (R) -1-methyl-4'- ( (1- (3- (pentafluoro-l6-sulfaneyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0226] N- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -1', 2-dimethyl-6- (pyridin-2-yl) -6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-amine;

[0227] N- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -1', 2-dimethyl-6- (pyridin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-amine;

[0228] (R) -6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4'- ( (1- (3- (pentafluoro-l6-sulfaneyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0229] 4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- ( (2R) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0230] N- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -1', 2-dimethyl-6- (pyridin-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-amine;

[0231] N- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -6- (6-methoxypyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-amine;

[0232] N- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -6- (2-methoxypyridin-4-yl) -1', 2-dimethyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-amine;

[0233] (R) -N- (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -6'- (2-fluorophenyl) -1, 2'-dimethyl-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-amine;

[0234] (R) -1- (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -6' (7'H) -yl) -3-methoxypropan-1-one;

[0235] (R) -N- (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -6'- (3-methoxypropyl) -1, 2'-dimethyl-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-amine;

[0236] (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0237] (R) -4'- ( (1- (6-amino-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0238] (R) -4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;

[0239] (R) -N- (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -6'- (4-fluorophenyl) -1, 2'-dimethyl-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-amine;

[0240] (S) -4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;

[0241] (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0242] (R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0243] N- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -1, 2'-dimethyl-6'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydrospiro [pyrrolidine-3, 7'-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidin] -4'-amine;

[0244] 3- ( (1R) -1- ( (1, 2'-dimethyl-6'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydrospiro [pyrrolidine-3, 7'-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;

[0245] (4- (4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'- dimethylspiro [pyrrolidine-3, 7'-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidin] -6' (5'H) -yl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl) methanol;

[0246] 4- (4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethylspiro [pyrrolidine-3, 7'-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidin] -6' (5'H) -yl) dihydro-2H-pyran-3 (4H) -one;

[0247] N- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -6'- (3- (fluoromethyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydrospiro [pyrrolidine-3, 7'-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidin] -4'-amine;

[0248] 6'- (3- (difluoromethyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -N- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydrospiro [pyrrolidine-3, 7'-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidin] -4'-amine;

[0249] (R) -6'- (2-fluoro-3- (hydroxymethyl) phenyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0250] (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (3- (hydroxymethyl) phenyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0251] methyl (R) -3- (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-7'-oxo-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -6' (7'H) -yl) benzoate;

[0252] (R) -6'- (3- (difluoromethyl) phenyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0253] (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (3- (fluoromethyl) phenyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0254] (R) -3- (1- ( (6'- (3- (fluoromethyl) phenyl) -1, 2'-dimethyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;

[0255] (R) -3- (1- ( (6'- (3- (difluoromethyl) phenyl) -1, 2'-dimethyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;

[0256] (R) -6'- (3-ethoxypropyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0257] (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-6'- (3-propoxypropyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0258] (R) -6'- (3-cyclopropoxypropyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0259] 6'- (3- (2, 2-difluorocyclopropoxy) propyl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0260] (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-6'- (3- (oxetan-3-yloxy) propyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0261] 6'- (3- (2, 2-difluorocyclopropoxy) propyl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0262] (R) -6'- (3- (cyclopentyloxy) propyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0263] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (4-methoxybutan-2-yl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0264] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (3-methoxy-2-methylpropyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0265] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1-fluoro-3-methoxypropyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0266] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (3-methoxybutyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0267] (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (3-methoxypropyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0268] 6'- (1-chloro-3-methoxypropyl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0269] 6'- (1-cyclopropyl-3-methoxypropyl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;

[0270] 6'- (1-cyclopropyl-2-hydroxyethyl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3-  (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one; and

[0271] (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (3-methoxypropyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one.

[0272] In some embodiments, the compound is selected from the group consisting of:

[0273] The present disclosure also provides a compound represented by Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof or a prodrug thereof, wherein the compound is:

[0274] In another aspect, the present disclosure provides the compounds of the present disclosure for use in therapy.

[0275] In another aspect, the present disclosure provides methods for inhibiting SOS1 protein in a subject, comprising administering to the subject (preferably, a therapeutically effective amount of) at least one of the compounds of the present disclosure.

[0276] In another aspect, the present disclosure provides methods for inhibiting the interaction of SOS1 and RAS family proteins in a subject, comprising administering to the subject (preferably, a therapeutically effective amount of) at least one of the compounds of the present disclosure.

[0277] In another aspect, the present disclosure provides methods for inhibiting the interaction of SOS1 and RAC1 proteins in a subject, comprising administering to the subject (preferably, a therapeutically effective amount of) at least one of the compounds of the present disclosure.

[0278] In another aspect, the present disclosure provides methods for treating or preventing diseases, e.g., a SOS l-associated disease, e.g., a disease mediated through SOS1, e.g., neoplastic diseases (such as cancer, particularly cancer that are dependent on the SOS1 activity) , infectious disease, or RASopathy disease mediated through SOS1, comprising administering to the subject (preferably, a therapeutically effective amount of) at least one of the compounds of the present disclosure.

[0279] In some embodiment, the present disclosure provides methods for inhibiting, blocking, reducing or decreasing SOS1 activation for the reduction of tumor growth and / or tumor metastasis in a subject, wherein the method comprises administering to the subject an effective amount of a compound or a pharmaceutical composition of the present disclosure.

[0280] In some embodiments, the aforementioned subject is treated with an additional therapy. The additional therapy may be one or more selected from therapy using one or more therapeutic agents, radiation therapy, surgery (e.g., lumpectomy and a mastectomy) , chemotherapy, gene therapy, DNA therapy, viral therapy, RNA therapy, immunotherapy, bone marrow transplantation, nanotherapy, and monoclonal antibody therapy. The therapeutic agents include, but not limited to, inhibitors of EGFR and / or of mutants thereof, inhibitors of ErB2 and / or of mutants thereof, inhibitors of ALK and / or of mutants thereof, inhibitors of BCR-ABL and / or of mutants thereof, inhibitors of FGFR1 / 2 / 3 and / or of mutants thereof, inhibitors of MEK  / or of mutants thereof, cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors, Ser-Thr kinase inhibitors, non-receptor tyrosine kinase inhibitors, RAS inhibitors, KRAS inhibitors, KRAS G12C inhibitors, K and RAS G12D inhibitors, ERK1 / 2 inhibitors, SHP2 inhibitors, Focal Adhesion Kinase (FAK) inhibitors, PI3K inhibitors, mTOR inhibitors, immune check point inhibitors, inhibitors of epigenetic mechanism such as histone methyl transferases (HMTs) , DNA methyl transferases (DNMTs) , protein arginine methyl transferases (PRMTs) , DOT1 like histone lysine methyltransferase (DOT1L) , topoisomerase inhibitors such as antineoplastic enzyme inhibitors, anti-angiogenic drugs, apoptosis regulators and platinum-containing compounds.

[0281] In some embodiments, at least one of the compounds of the present disclosure can also be used in combination with an additional therapy. The additional therapy may be optionally includes one or more therapeutic agents, radiation therapy, surgery (e.g., lumpectomy and a mastectomy) , chemotherapy, gene therapy, DNA therapy, viral therapy, RNA therapy, immunotherapy, bone marrow transplantation, nanotherapy, monoclonal antibody therapy, or a combination of the foregoing. The therapeutic agents are as described above.

[0282] For the purposes of administration, in some embodiments, the compounds of the present disclosure are administered as a raw chemical or are formulated as pharmaceutical compositions.

[0283] In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition comprises (preferably, a therapeutically effective amount of) at least one (such as at least two) of the compounds of the present disclosure and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers. In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise a compound of Formula (I) , Formula (II-1) , Formula (II-2) , Formula (II-3) , Formula (III) , or Formula (III-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical  compositions of the present disclosure comprise a first compound of Formula (I) , Formula (II-1) , Formula (II-2) , Formula (II-3) , Formula (III) , or Formula (III-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more additional compounds of the same formula but said first compound and additional compounds are not the same molecules. In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure also comprise one or more other therapeutically active compounds. In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure also comprise a compound represented by Formula (I) , Formula (II-1) , Formula (II-2) , Formula (II-3) , Formula (III) , or Formula (III-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants.

[0284] In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a SOS l-associated disease, wherein the pharmaceutical composition comprises (preferably, a therapeutically effective amount of) at least one (such as at least two) of the compounds of the present disclosure and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers.

[0285] In another aspect, the present disclosure provides a PROTAC, comprising the compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined above.

[0286] In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a SOS l-associated disease, wherein the pharmaceutical composition comprises (preferably, a therapeutically effective amount of) at least one of the compounds of the present disclosure and at least one of additional therapeutically active agents, and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers. Examples of the additional therapeutically active agents include, but are not limited to, an anti-viral agent, a chemotherapeutic agent, radiation, an anti-tumor vaccine, an antiviral vaccine, cytokine therapy, a tyrosine kinase inhibitor, or an immuno-oncology agent. The immuno-oncology agents include but not limited to small molecule drug, antibody, or other biologic molecule. Examples of biologic immuno-oncology agents include, but are not limited to, cancer vaccines, antibodies, and cytokines. In some embodiment, the immuno-oncology agents could antagonist of a protein that inhibits T cell and / or NK cell activation. In some embodiment, the antibody is a monoclonal antibody.

[0287] In some embodiments, the pharmaceutical composition is a composition suitable for  oral, rectal, topical, or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions of the present disclosure may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.

[0288] In some embodiments, the pharmaceutical composition can be formulated as a unit dosage form. In some embodiments, for oral administration, each dosage unit contains from about 0.01 mg to about 2000 mg of one or more compounds of the present disclosure, for example, from about 0.01 mg to about 1000 mg, from about 0.02 mg to about 1000 mg, from about 1 mg to about 1000 mg, from about 2 mg to about 1000 mg, from about 3 mg to about 1000 mg, from about 4 mg to about 1000 mg, from about 5 mg to about 1000 mg, from about 10 mg to about 1000 mg, from about 25 mg to about 1000 mg, from about 50 mg to about 1000 mg, from about 100 mg to about 1000 mg, from about 200 mg to 1000 mg, from about 300 mg to about 1000 mg, from about 400 mg to about 1000 mg, from about 500 mg to about 1000 mg, from about 1 mg to 500 mg, from about 10 mg to about 500 mg, from about 50 mg to about 500 mg, from about 100 mg to about 500 mg, from about 200 mg to about 500 mg, from about 300 mg to about 500 mg, from about 400 mg to about 500 mg, for example about 1 mg, about 2 mg, about 3 mg, about 4 mg, about 5 mg, about 6 mg, about 7 mg, about 8 mg, about 9 mg, about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 75 mg, about 100 mg, about 150 mg, about 200 mg, about 225 mg, about 250 mg, about 275 mg, about 300 mg, about 325 mg, about 350 mg, about 375 mg, about 400 mg, about 425 mg, about 450 mg, about 475 mg , about 500 mg, about 600 mg, about 700 mg, about 800 mg, about 900 mg or about 1000 mg. In some embodiments, for parenteral administration, each dosage unit contains from about 0.1 mg to about 100 mg of one or more compounds of the present disclosure, for example from about 0.5 mg to about 100 mg, from about 1 mg to about 100 mg, from about 5 mg to about 100 mg, from about 10 mg to about 100 mg, from about 20 mg to about 100 mg, from about 30 mg to about 100 mg, from about 40 mg to about 100 mg, from about 50 mg to about 100 mg, from about 0.5 mg to about 90 mg, from about 0.5 mg to about 80 mg, from about 0.5 mg to about 70 mg, from about 0.5 mg to about 60 mg, from about 0.5 mg to about 50 mg, from about 0.5 mg to about 40 mg, from about 1 mg to about 90 mg, from about 5 mg to about 90 mg, from about 10 mg to about 80 mg, from about 20 mg to about 70 mg, from about 30 mg to about 60 mg, or from about 40 mg to about 50 mg.

[0289] In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure may  have a dosage level of between 0.001-1000 mg / kg body weight / day, for example, 0.01-900 mg / kg body weight / day, 0.01-800 mg / kg body weight / day, 0.01-700 mg / kg body weight / day, 0.01-600 mg / kg body weight / day, 0.01-500 mg / kg body weight / day, 0.01-400 mg / kg body weight / day, 0.01-300 mg / kg body weight / day, 0.05-900 mg / kg body weight / day, 0.05-800 mg / kg body weight / day, 0.05-700 mg / kg body weight / day, 0.05-600 mg / kg body weight / day, 0.05-500 mg / kg body weight / day, 0.1-200 mg / kg body weight / day, 0.1-150 mg / kg body weight / day, 0.1-100 mg / kg body weight / day, 0.5-100 mg / kg body weight / day, 0.5-80 mg / kg body weight / day, 0.5-60 mg / kg body weight / day, 0.5-50 mg / kg body weight / day, or 1-50 mg / kg body weight / day. In some embodiments, dosage levels below the lower limit of the aforesaid range may be more than adequate, while in other cases still larger doses may be employed without causing any harmful side effect, provided that such larger doses are first divided into several small doses for administration throughout the day. For further information on routes of administration and dosage regimes, see Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990, which is specifically incorporated herein by reference.

[0290] In another aspect, the present disclosure provides at least one of the compounds of the present disclosure for use as SOS1 inhibitor.

[0291] In another aspect, the present disclosure provides at least one of the compounds of the present disclosure for use in treating or preventing a SOSl-associated disease (e.g. hyperproliferative disorders, RASopathies) , especially wherein the inhibition of the interaction of SOS1-RAS family proteins / RAC1 is of therapeutic benefit, particularly cancer that are dependent on the SOS1 activity.

[0292] Hyperproliferative disorders include, but are not limited to, psoriasis, keloids, other hyperplasias affecting the skin, benign prostate hyperplasia (BPH) , restenosis after angioplastic surgery, and cancer.

[0293] In another aspect, the present disclosure provides use of the compound of the present disclosure in the manufacture of a medicament for preventing or treating a SOS l-associated disease.

[0294] In some embodiments, the compounds of the present disclosure are used as a sole active ingredient or in combination with other active ingredients.

[0295] In some embodiments, the afore-mentioned SOS l-associated disease is selected from cancers exhibiting one or more of the following molecular features: alterations in RAS-family proteins, alterations in components of RAS signaling (such as SOS1, MDM2, receptor  tyrosine kinases such as EGFR, VEGFR1 / 2 / 3, ErB2 / 3 / 4, PDGFR-A / B, FGFR1 / 2 / 3, IGF1R, INSR, ALK, ROS, TRKA / B / C, RET, and c-MET, GAPs such as NF1 / 2) , alterations in RAC1 protein, and alterations in RAC1 signaling components. The alterations include, but are not limited to, mutation, gene amplification, and over-expression.

[0296] In some embodiments, the afore-mentioned SOS l-associated disease is a disease having an activating RAS mutation (such as one at position G12, G13, Q61 or A146) , e.g. a KRAS, HRAS or NRAS G12C-mutated cancer, a KRAS, HRAS or NRAS G12D-mutated cancer, a KRAS, HRAS or NRAS G12V-mutated cancer, a KRAS, HRAS or NRAS G12S-mutated cancer, a KRAS, HRAS or NRAS G12A-mutated cancer, a KRAS, HRAS or NRAS G12D-mutated cancer, a KRAS, HRAS or NRAS G12V-mutated cancer, a KRAS, HRAS or NRAS G13D-mutated cancer, a KRS, HRAS or NRAS G13C-mutated cancer, a KRAS, HRAS or NRAS Q61X-mutated cancer, a KRAS, HRAS or NRAS A146T-mutated cancer, a KRAS, HRAS or NRAS A146V-mutated cancer or a KRAS, HRAS or NRAS A146P-mutated cancer.

[0297] In some embodiments, the afore-mentioned SOS l-associated disease is a disease having an activating SOS1 mutation (such as SOS1 N233S, N233Y, D309Y, P478L, or G604V mutation) , such as lung cancer.

[0298] In some embodiments, the afore-mentioned SOS l-associated disease is a disease having a loss-of-function mutation in the neurofibromin (NF-1) gene or neurofibromin 2 (NF-2) gene.

[0299] In some embodiments, the afore-mentioned SOS l-associated disease is selected from RASopathies, which is a group of phenotypically overlapping syndromes caused by germline mutations that encode components of the RAS / MAPK signaling pathway, such as neurofbromatosis type 1 (NF1) , Legius syndrome (LS) , Noonan syndrome (NS) , neurofbromatosis-Noonan syndrome (NFNS) , Noonan syndrome-like (NSL) , Noonan syndrome with multiple lentigines (NSML) , formerly known as LEOPARD syndrome, Noonan syndrome-like with loose anagen hair (NSLSH) also known as Mazzanti syndrome, Costello syndrome (CS) , cardiofaciocutaneous (CFC) syndrome, hereditary gingival fibromatosis type 1 (HGF-1) , capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome (CM-AVM) , intellectual disability associated with autism spectrum disorder and juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) .

[0300] The compounds of the present disclosure exhibit desirable stability, bioavailability, therapeutic index, and toxicity values.

[0301] Additional embodiments and advantages of the disclosure will be set forth, in part, in the description that follows, and will flow from the description, or can be learned by practice of the disclosure. The embodiments and advantages of the disclosure will be realized and attained by means of the elements and combinations particularly pointed out in the appended claims.

[0302] It is understood that the present disclosure may be embodied in other specific forms without departing from the spirit or essential attributes thereof. This invention encompasses all combinations of the aspects and / or embodiments of the invention noted herein. It is understood that any and all embodiments of the present indention may be taken in conjunction with any other embodiment or embodiments to describe additional embodiments. It is also to be understood that each individual element of the embodiments is meant to be combined with any and all other elements from any embodiment to describe an additional embodiment.

[0303] It is to be understood that both the foregoing summary and the following detailed description are exemplary and explanatory only, and are not restrictive of the invention as claimed.

[0304] DETAILED DESCRIPTION OF THE EMBODIMENT

[0305] Unless otherwise stated, the terms used in the specification and claims have the meanings described below.

[0306] For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

[0307] The compounds represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salts thereof, the tautomers thereof, the stereoisomers thereof, the solvates thereof, the crystal  forms thereof, the metabolites thereof and the prodrugs thereof are collectively referred to herein as "compounds of the present disclosure" .

[0308] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.

[0309] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0310] As used herein, a dash “-” at the front or end of a chemical group is used, as matter of convenience, to indicate a point of attachment for a substituent. For example, -OH is attached through the oxygen atom; chemical groups may be depicted with or without one or more dashes without losing their ordinary meaning. A wavy line drawn through a line in a structure indicates a point of attachment of a group. Unless chemically or structurally required, no directionality is indicated or implied by the order in which a chemical group is written or named.

[0311] As used herein, a solid line coming out of the center of a ring indicates that the point of attachment for a substituent on the ring can be at any ring atom. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0312] As used herein, the term “about” , directed to that value or parameter per se, includes the indicated amount ±10%, ±5%, or ±1%. Also, the term “about X” includes description of “X” .

[0313] As used herein, the term “Ci-j” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms,  three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms. In similar manner, the term “m-n membered” ring, wherein m and n are integers and n is greater than m, refers to a ring containing m to n atoms.

[0314] As used herein, the term “alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a saturated linear or branched-chain hydrocarbon radical, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described below. The term “Ci-j alkyl” refers to a linear or branched-chain alkyl having i to j carbon atoms. For example, alkyl groups contain 1 to 10, 1 to 9, 1 to 8, 1 to 7, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, or 1 to 2 carbon atoms. Examples of “C1-6 alkyl” include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl, 3, 3-dimethyl-2-butyl, and the like. Examples of “C1-3 alkyl” include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl.

[0315] As used herein, the term “alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to linear or branched-chain hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon double bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein, and includes radicals having “cis” and “trans” orientations, or alternatively, “E” and “Z” orientations. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, and in some embodiments, alkenyl groups contain 2 carbon atoms. Examples of alkenyl group include, but are not limited to, ethylenyl (or vinyl) , propenyl (allyl) , butenyl, pentenyl, 1-methyl-2 buten-1-yl, 5-hexenyl, and the like.

[0316] As used herein, the term “alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a linear or branched hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon triple bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms. In some  embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, and in some embodiments, alkynyl groups contain 2 carbon atoms. Examples of alkynyl group include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, and the like.

[0317] As used herein, the term “alkoxy” , whether as part of another term or used independently, refers to an alkyl group, as previously defined, attached to the parent molecule through an oxygen atom. The term “Ci-j alkoxy” means that the alkyl moiety of the alkoxy group has i to j carbon atoms. For example, alkoxy groups can contain 1 to 10, 1 to 9, 1 to 8, 1 to 7, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, or 1 to 2 carbon atoms. Examples of “C1-6 alkoxy” include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (e.g. n-propoxy and isopropoxy) , t-butoxy, neopentoxy, n-hexoxy, and the like. Examples of “C1-3 alkoxy” include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (e.g. n-propoxy and isopropoxy) .

[0318] As used herein, the term “aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to monocyclic and polycyclic ring systems having a total of 5 to 20 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic and wherein each ring in the system contains 3 to 12 ring members. Examples of “aryl” include, but are not limited to, phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracyl and the like, which may bear one or more substituents.

[0319] As used herein, the term “cyano” refers to -CN.

[0320] As used herein, the term “cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a monovalent or divalent non-aromatic, saturated or partially unsaturated monocyclic and polycyclic ring system, in which all the ring atoms are carbon and which contains at least three ring forming carbon atoms. In some embodiments, the cycloalkyl group may contain 3 to 14 ring forming carbon atoms, 3 to 10 ring forming carbon atoms, 3 to 9 ring forming carbon atoms, 3 to 8 ring forming carbon atoms, 3 to 7 ring forming carbon atoms, 3 to 6 ring forming carbon atoms, 3 to 5 ring forming carbon atoms, 4 to 12 ring forming carbon atoms, 4 to 10 ring forming carbon atoms, 4 to 9 ring forming carbon atoms, 4 to 8 ring forming carbon atoms, 4 to 7 ring forming carbon atoms, 4 to 6 ring forming carbon atoms, 4 to 5 ring forming carbon atoms. The cycloalkyl group may be saturated or partially unsaturated. In some embodiments, the cycloalkyl group may be a saturated cyclic alkyl group. In some embodiments, the cycloalkyl group may be a partially unsaturated cyclic alkyl group that contains at least one double bond or triple bond in its ring system.

[0321] In some embodiments, the cycloalkyl group may be saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring system, examples of which include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl and cyclododecyl.

[0322] In some embodiments, the cycloalkyl group may be saturated or partially unsaturated polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) carbocyclic ring system, which can be arranged as a fused, spiro or bridged ring system. As used herein, the term “fused ring” refers to a ring system having two rings sharing two adjacent atoms, the term “spiro ring” refers to a ring systems having two rings connected through one single common atom, and the term “bridged ring” refers to a ring system with two rings sharing three or more atoms. Examples of fused carbocyclyl include, but are not limited to, naphthyl, benzopyrenyl, anthracenyl, acenaphthenyl, fluorenyl and the like. Examples of spiro carbocyclyl include, but are not limited to, spiro [5.5] undecanyl, spiro-pentadienyl, spiro [3.6] -decanyl, and the like. Examples of bridged carbocyclyl include, but are not limited to bicyclo [1, 1, 1] pentenyl, bicyclo [2, 2, 1] heptenyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, bicyclo [3.3.1] nonanyl, bicyclo [3.3.3] undecanyl, and the like.

[0323] As used herein, the term “halo” or “halogen” refers to an atom selected from fluorine (or fluoro) , chlorine (or chloro) , bromine (or bromo) and iodine (or iodo) .

[0324] As used herein, the term “haloalkyl” refers to an alkyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen. If a residue is substituted with more than one halogen, it may be referred to by using a prefix corresponding to the number of halogen moieties attached. Dihaloalkyl and trihaloalkyl refer to alkyl substituted with two ( "di" ) or three ( "tri" ) halo groups, which may be, but are not necessarily, the same halogen. Some examples of haloalkyl include -CH2CF3, -CH2F, difluoromethyl (-CHF2) and trifluoromethyl (-CF3) . Similarly, the term “haloalkenyl” refers to an alkenyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen. The term “haloalkynyl” refers to an alkynyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen. The term “haloalkoxyl” refers to an alkoxyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen.

[0325] As used herein, the term “heteroatom” refers to nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus, and includes any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen.

[0326] As used herein, the term “heteroalkyl” refers to an alkyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, P, and S. The heteroalkyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) , and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. The term “heteroalkyl” encompasses alkoxy and heteroalkoxy radicals.

[0327] As used herein, the term “heteroalkenyl” refers to an alkenyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, P, and S. The heteroalkenyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) , and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.

[0328] As used herein, the term “heteroalkynyl” refers to an alkynyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, P, and S. The heteroalkynyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) , and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.

[0329] As used herein, the term “heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to an aryl group having, in addition to carbon atoms, one, two, three or more heteroatoms independently selected from N, O, P, and S. The heteroaryl group can be monocyclic. Examples of monocyclic heteroaryl include, but are not limited to, thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, purinyl, naphthyridinyl, benzofuranyl and pteridinyl. The heteroaryl group also includes polycyclic groups in which a heteroaromatic ring is fused to one or more aryl, heteroaryl, cycloaliphatic, or heterocyclyl rings, where the radical or point of attachment is on the heteroaromatic ring. The heteroaryl group also includes polycyclic groups in which an heterocyclyl ring is fused to one or more aryl or heteroaryl ring, where the radical or point of attachment is on the aryl or heteroaryl ring. Examples of polycyclic heteroaryl include, but are not limited to, indolyl, isoindolyl, benzothienyl, benzofuranyl, thienyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, pyridyl, pyridazinyl, benzo [1, 3] dioxolyl, dibenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, dihydroquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 4H-quinolizinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl,  phenothiazinyl, phenoxazinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and the like.

[0330] As used herein, the term “heterocyclyl” refers to a saturated or partially unsaturated carbocyclyl group in which one, two, three or more ring atoms are heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen, and phosphorus, the remaining ring atoms being carbon, wherein one or more ring atoms may be optionally substituted independently with one or more substituents. In some embodiments, the heterocyclyl is a saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a partially unsaturated heterocyclyl having one or more double bonds in its ring system. In some embodiments, the heterocyclyl may contains any oxidized form of carbon, nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen. The heterocyclyl radical may be carbon linked or nitrogen linked where such is possible. In some embodiments, the heterocycle is carbon linked. In some embodiments, the heterocycle is nitrogen linked. For example, a group derived from pyrrole may be pyrrol-1-yl (nitrogen linked) or pyrrol-3-yl (carbon linked) . Further, a group derived from imidazole may be imidazol-1-yl (nitrogen linked) or imidazol-3-yl (carbon linked) .

[0331] Heterocyclyl group may be monocyclic. Examples of monocyclic heterocyclyl include, but are not limited to oxetanyl, 1, 1-dioxothietanylpyrrolidyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, azetidinyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyridonyl, pyrimidonyl, pyrazinonyl, pyrimidonyl, pyridazonyl, pyrrolidinyl, triazinonyl, 3, 6-dihydro-2H-pyranyl,  and the like.

[0332] Heterocyclyl group may be polycyclic, including the fused, spiro and bridged ring systems. The fused heterocyclyl group includes radicals wherein the heterocyclyl radicals are fused with a saturated, partially unsaturated, or fully unsaturated (i.e., aromatic) carbocyclic or heterocyclic ring. Examples of fused heterocyclyl include, but are not limited to, phenyl fused ring or pyridinyl fused ring, such as quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, quinolizinyl, quinazolinyl, azaindolizinyl, pteridinyl, chromenyl, isochromenyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, indazolyl, purinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzimidazolyl,  benzothienyl, benzothiazolyl, carbazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenanthridinyl, imidazo [1, 2-a] pyridinyl, furo [3, 4-d] pyrimidinyl, pyrrolo [3, 4-d] pyrimidinyl, dihydrofuro [3, 4-b] pyridinyl groups, and the like. Examples of spiro heterocyclyl include, but are not limited to, spiropyranyl, spirooxazinyl, 5-aza-spiro [2.4] heptanyl, 6-aza-spiro [2.5] octanyl, 6-aza-spiro [3.4] octanyl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.3] heptanyl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.4] octanyl, 6-aza-spiro [3.5] nonanyl, 7-aza-spiro [3.5] nonanyl, 1-oxa-7-aza-spiro [3.5] nonanyl, 3, 8-dioxa-1-azaspiro [4.5] dec-1-enyl and the like. Examples of bridged heterocyclyl include, but are not limited to, 3-aza-bicyclo [3.1.0] hexanyl, 8-aza-bicyclo [3.2.1] octanyl, 1-aza-bicyclo [2.2.2] octanyl, 2-aza-bicyclo [2.2.1] heptanyl, 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octanyl, 3-oxabicyclo [3.1.1] heptane and the like.

[0333] As used herein, the term “hydroxyl” refers to –OH.

[0334] As used herein, the term “oxo” refers to the group (=O) or (O) .

[0335] As used herein, “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where the said event or circumstance occurs and instances in which it does not.

[0336] As used herein, the term “partially unsaturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond. The term “partially unsaturated” is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.

[0337] As used herein, the term “substituted” , whether preceded by the term "optionally" or not, means that one or more hydrogens of the designated moiety are replaced with a suitable substituent. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and that the substitution results in a stable or chemically feasible compound, e.g., which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. Unless otherwise indicated, an “optionally substituted” group may have a suitable substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at every position. The substituents may include, but not limited to, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, amino, amido, amidino, aryl, azido, carbamoyl, carboxyl, carboxyl ester, cyano, guanidino, halo, haloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, hydrazino, imino, oxo, nitro, alkylsulfinyl, sulfonic acid, alkylsulfonyl, thiocyanate, thiol, thione, or  combinations thereof. It will be understood by those skilled in the art that substituents can themselves be substituted, if appropriate. Unless specifically stated as “unsubstituted” , references to chemical moieties herein are understood to include substituted variants. For example, reference to an “aryl” group or moiety implicitly includes both substituted and unsubstituted variants.

[0338] PROTAC, proteolysis targeting chimera, has been developed for inducing the protein degradation by a targeting molecule. This technology takes advantage of a moiety of targeted protein and a moiety of recognizing E3 ubiquitin ligase and produces a hybrid molecule to specifically knock down a targeted protein. To date, this technology has been extended by different groups, aiming to develop new drugs against different diseases including cancers. PROTAC is a strategy that utilizes the ubiquitin□protease system to target a specific protein and induce its degradation in the cell. The normal physiological function of the ubiquitin-protease system is responsible for clearing denatured, mutated, or harmful proteins in cells. PROTAC takes advantage of the cell's own protein destruction mechanism to remove specifically targeted proteins from cells (Cell Biochem Funct. 2019, 37, 21-30) .

[0339] As used herein, “crystal” , or “crystal form” , or “crystalline” refer to the ions or molecules, in a certain way, are arranged periodically in three-dimensional space, and have recurrence at certain intervals. Due to the difference of the periodic arrangement, there can be a variety of crystal forms, that is, polymorph phenomenon.

[0340] "Metabolite" refers to the product obtained by the metabolism of a specific compound or its salt in the body. The metabolites of a compound can be identified by techniques well-known in the art, and its activity can be characterized by experimental methods as described in the present invention. Such products can be obtained by oxidizing, reducing, hydrolyzing, amidating, deamidating, esterifying, degreasing, enzymatic cleavage, etc. of the administered compound. Correspondingly, the present invention includes the metabolites of the compound, including the metabolites produced by fully contacting the compound of the present invention with mammals for a period.

[0341] A “prodrug” refers to an agent that is converted into the parent drug in vivo. Prodrugs are often useful because , in some situations, they may be easier to administer than the patent drug. They may, for instance, be bioavailable by oral administration whereas the parent is not. The prodrugs may also have improved solubility in pharmaceutical compositions over the parent drug.

[0342] various forms of prodrugs are well known in the art and are described in:

[0343] a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al, Ch 31, (Academic Press, 1996) ;

[0344] b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) ;

[0345] c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 -191 (Harwood Academic Publishers, 1991) ;

[0346] and d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003) .

[0347] In many cases, the current disclosed compounds are capable to form acid and / or base salts by virtue of the presence of amino and / or carboxyl groups or groups similar thereto.

[0348] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids. When the compound of the present invention is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases. When the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Since the compounds of Formula (I) are intended for pharmaceutical use they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .

[0349] In practice, the compounds of the present disclosure can be combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical acceptable carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques. The pharmaceutical acceptable carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, e.g. oral or parenteral (including intravenous) . Thus, the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be presented as discrete units suitable for oral administration such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient. Further, the compositions can be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as an oil-in-water emulsion or as a water-in-oil liquid emulsion. In addition to the common dosage forms set out above, the compound of the present disclosure may also be administered by controlled release means and / or delivery devices. The compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients. In  general, the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently shaped into the desired presentation.

[0350] The pharmaceutical acceptable carrier employed can be, for example, a solid, liquid or gas. Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water. Examples of gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen. In preparing the compositions for oral dosage form, any convenient pharmaceutical media may be employed. For example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, and the like may be used to form oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions; while carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical acceptable carriers are employed. Optionally, tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.

[0351] A tablet containing the pharmaceutical composition of the present disclosure may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants. Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surfactant or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. Each tablet preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably containing from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient. For example, a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 0.05 to about 95 percent of the total composition. Unit dosage forms will generally contain between from about 0.0lmg to about 2g of the active ingredient, typically 0.01mg, 0.02mg, 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg or l000mg.

[0352] As used herein, the term “unit dosage forms” refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for human subjects and other mammals, each unit containing a  predetermined quantity of active material calculated to produce the desired therapeutic effect, in association with a suitable pharmaceutical acceptable carrier. The amount of the compounds of the present disclosure in the unit dosage form will vary depending on the condition to be treated, the subject to be treated (e.g., the age, weight, and response of the individual subject) , the particular route of administration, the actual compound administered and its relative activity, and the severity of the subject's symptoms.

[0353] Pharmaceutical compositions of the present disclosure suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water. A suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropylcellulose. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.

[0354] Pharmaceutical compositions of the present disclosure suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions. Furthermore, the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid for easy syringeability. The pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.

[0355] Pharmaceutical compositions of the present disclosure can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound represented by Formula I of this disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 0.05wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.

[0356] Pharmaceutical compositions of the present disclosure can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition  with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.

[0357] In addition to the aforementioned carrier ingredients, the pharmaceutical formulations described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surfactants, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like. Furthermore, other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient. Compositions containing a compound of the present disclosure, may also be prepared in powder or liquid concentrate form.

[0358] Generally, dosage levels on the order of from about 0.001mg / kg to about 150mg / kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions or alternatively about 0.05mg to about 7g per patient per day. For example, inflammation, cancer, psoriasis, allergy / asthma, disease and conditions of the immune system, disease and conditions of the central nervous system (CNS) , may be effectively treated by the administration of from about 0.001 to 50mg of the compound per kilogram of body weight per day or alternatively about 0.05mg to about 3.5g per patient per day.

[0359] It is understood, however, that the specific dose level for any particular patient will depend upon a variety of factors including the age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, rate of excretion, drug combination and the severity of the particular disease undergoing therapy.

[0360] The term "subject " , "individual " or "patient" is used interchangeably, and refers to any animal, including mammals such as mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, pigs, cattle, sheep, horses, primates and humans. In some embodiments, patient is a human.

[0361] .

[0362] The term “RAS family proteins” refers to NRAS (neuroblastoma RAS viral oncogene homolog) , HRAS (Harvey murine sarcoma virus oncogene) and KRAS (V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) and any mutant thereof.

[0363] The term “disease” refers to any disease, discomfort, illness, symptoms or indications, and can be interchangeable with the term “disorder” or “condition” .

[0364] The term “inhibition” refers to a decrease in the baseline activity of a biological activity or process. “Inhibition of activity of SOS1” thereof refers to a decrease in SOS1 activity as compared to the activity of that enzyme in the absence of the compound of the present disclosure.

[0365] By negatively modulating the activity of SOS1, the subject matter disclosed herein can  be utilized to inhibit undesired cellular proliferation and / or anchorage-independent cell growth.

[0366] The term “SOS1-associated disease” refers to disease which harbor hyperactive or aberrantly activated signaling pathways involving SOS1.

[0367] The term “cancer” encompass all forms of cancers, including but not limited to, all forms of carcinomas, melanomas, blastomas, sarcomas, lymphomas and leukemias. Examples include but are not limited to breast cancer, bladder cancer, bladder carcinoma, uterine cancer, brain tumors, cervical cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, endometrial cancer, liver cancer (including HCC) , laryngeal cancer, lung cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, renal carcinoma, kidney cancer (including RCC) , thyroid cancer, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, ependymoma, Ewing’s sarcoma, glioblastoma, medulloblastoma, neuroblastoma, osteosarcoma, rhabdomyosarcoma, rhabdoid cancer, and nephroblastoma (Wilm’s tumor) .

[0368] Compounds of the present disclosure are described with reference to both generic formulae and specific compounds. In addition, compounds of the present disclosure may exist in a number of different forms or derivatives, all within the scope of the present disclosure. These forms or derivatives include, for example, tautomers, stereoisomers, racemic mixtures, regioisomers, salts, solvated forms, amorphous forms, different crystal forms or polymorphs.

[0369] Compounds of the present disclosure may contain one or more asymmetric centers and thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that may be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -or, as (D) -or (L) -for amino acids. The present disclosure includes all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms. Optically active (+) and (-) , (R) -and (S) -, or (D) -and (L) -isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved by conventional techniques, such as, chromatography and fractional crystallization. Traditional techniques for the preparation, isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or the racemate of a salt or derivative) using, for example, chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) . When the compounds of the present disclosure contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, these compounds include both E and Z geometric isomers. As the same, all tautomeric forms are also intended to be included. Wherever compounds are represented in their chiral form, it is understood that the  embodiment includes, but is not limited to, the specific diastereomerically or enantiomerically enriched form. In situations that the chirality is not specified but is present, it is understood that the embodiment is intended to include either the specific diastereomerically or enantiomerically enriched form; or a racemic or scalemic mixture of such compound (s) . "Scalemic mixture" is a mixture of stereoisomers at a ratio other than 1: 1.

[0370] The term "stereoisomer" or “stereoisomeric form” refers to a compound containing the same atoms bonded by the same bonds but having different three-dimensional structures, which are not interchangeable. The current disclosure contemplates various stereoisomers and mixtures thereof and includes "enantiomers" , which refers to two stereoisomers whose molecules are non-superimposable mirror images of one another.

[0371] The term "enantiomers" represent a pair of stereoisomers that are non-superimposable mirror images of each other. A 1: 1 mixture of a pair of enantiomers is a "racemic" mixture. A mixture of enantiomers at a ratio other than 1: 1 is a "scalemic" mixture.

[0372] The term "diastereoisomers" represent stereoisomers that have at least two asymmetric atoms, but which are not mirror-images of each other.

[0373] "Tautomer" or “tautomeric isomer” refers to a proton shift from one atom of a molecule to another atom of the same molecule. The present disclosure includes tautomers of any compounds of the present disclosure.

[0374] Some compounds of the present disclosure exist as tautomeric isomers. Tautomeric isomers are in equilibrium with one another. For example, amide containing compounds may exist in equilibrium with imidic acid tautomers. No matter which tautomer is shown, and regardless of the nature of the equilibrium among tautomers, the compounds are understood by one of ordinary skill in the art to comprise both amide and imidic acid tautomers. Thus, the amide containing compounds are understood to include their imidic acid tautomers. As the same, the imidic acid containing compounds are understood to include their amide tautomers.

[0375] Any formula or structure provided herein also represents unlabeled forms as well as isotopically labeled forms of the compounds. Isotopically labeled compounds have the same structures as depicted by the formulas given herein, except that one or more atoms are replaced by an atom having a selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes include isotopes, such as, but not limited to, of hydrogen (2H (deuterium, D) , 3H (tritium) ) , carbon (11C, 13C, 14C) , nitrogen (15N) , oxygen (17O, 18O) , phosphorous (31P, 32P) , fluorine  (18F) , chlorine (36Cl) , and iodine (125I) . Isotopically labelled compounds may have usages in metabolic studies, reaction kinetic studies, detection or imaging techniques, such as positron emission tomography (PET) or single-photon emission computed tomography (SPECT) in drug or substrate tissue distribution assays or in radioactive treatment of patients.

[0376] Compounds of the present disclosure can be formulated as or be in the form of pharmaceutically acceptable salts.

[0377] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” indicates that the substance or composition is compatible chemically and / or toxicologically, with the other ingredients comprising a formulation, and / or the subjects being treated therewith.

[0378] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” , unless otherwise indicated, includes salts that retain the biological effectiveness of the free acids and bases of the specified compound and that are not biologically or otherwise undesirable. Contemplated pharmaceutically acceptable salt forms include, but are not limited to, mono, bis, tris, tetrakis, and so on. Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic in the amounts and concentrations at which they are administered. The preparation of such salts can facilitate the pharmacological use by altering the physical characteristics of a compound without preventing it from exerting its physiological effect. Useful alterations in physical properties include lowering the melting point to facilitate transmucosal administration and increasing the solubility to facilitate administering higher concentrations of the drug.

[0379] Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate. Pharmaceutically acceptable salts can be obtained from acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.

[0380] Pharmaceutically acceptable salts also include basic addition salts such as those containing benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, t-butylamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, ammonium, alkylamine, and zinc, when acidic functional groups, such as carboxylic acid or phenol are present. For example, see Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995; “Handbook of Pharmaceutical Salts:  Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002. Such salts can be prepared using the appropriate corresponding bases.

[0381] Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by standard techniques. For example, the free-base form of a compound can be dissolved in a suitable solvent, such as an aqueous or aqueous-alcohol solution containing the appropriate acid and then isolated by evaporating the solution. Thus, if the particular compound is a base, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method available in the art, for example, treatment of the free base with an inorganic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or with an organic acid, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha-hydroxy acid, such as citric acid or tartaric acid, an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.

[0382] Similarly, if the particular compound is an acid, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like. Illustrative examples of suitable salts include organic salts derived from amino acids, such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine, ammonia, primary, secondary, and tertiary amines, and cyclic amines, such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.

[0383] It is also to be understood that the compounds of present disclosure can exist in unsolvated forms, solvated forms (e.g., hydrated forms) , and solid forms (e.g., amorphous, crystal or polymorphic forms) , and the present disclosure is intended to encompass all such forms.

[0384] As used herein, the term “solvate” or “solvated form” refers to solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water, the solvated form is a hydrate; and if the solvent is alcohol, the solvated form is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more molecules of water with one molecule of the substance in which  the water retains its molecular state as H2O. Examples of solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.

[0385] Since the compounds of the present disclosure are intended for pharmaceutical use, they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .

[0386] As used herein, the term “pharmaceutical composition” is a formulation containing the compounds of the present disclosure in a form suitable for administration to a subject. The pharmaceutical compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.

[0387] As used herein, the term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a molecule, compound, or composition comprising the molecule or compound to treat, ameliorate, or prevent an identified disease or condition, or to exhibit a detectable therapeutic or inhibitory effect. The effect can be detected by any assay method known in the art. The precise effective amount for a subject will depend upon the subject’s body weight, size, and health; the nature and extent of the condition; the rate of administration; the therapeutic or combination of therapeutics selected for administration; and the discretion of the prescribing physician. Therapeutically effective amounts for a given situation can be determined by routine experimentation that is within the skill and judgment of the clinician.

[0388] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable carrier” refers to a carrier or excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes carrier that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. A “pharmaceutically acceptable carrier” as used herein includes both one and more than one such carrier. The term “pharmaceutically acceptable carrier” also encompasses “pharmaceutically acceptable excipient” and “pharmaceutically acceptable diluent” . The particular carrier used in the pharmaceutical compositions of the present disclosure will depend upon the means and purpose for which the compounds of the present disclosure is being applied.

[0389] The pharmaceutical acceptable carrier employed can be, for example, a solid, liquid or  gas. Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water. Examples of gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen. In preparing the compositions for oral dosage form, any convenient pharmaceutical media may be employed. For example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, and the like may be used to form oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions; while carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical acceptable carriers are employed. Optionally, tablets may be coated by standard aqueous or non-aqueous techniques.

[0390] The following abbreviations have been used in the examples:

[0391] GENERAL SYNTHESIS OF COMPOUNDS OF THE PRESENT DISCLOSURE

[0392] The compounds of the present disclosure may be synthesized by varieties of methods by those skilled in the art of organic chemistry, and general synthetic schemes for preparing compounds of the present invention are described herein. These schemes are illustrative and not meant to limit the possible methodologies one skilled in the art to prepare the compounds of the present disclosure. Different methods preparing the current disclosed compounds will be evident to those skilled in the art. General schemes to prepare the compounds of the present invention are given in the Examples section set out hereinafter. Preparation of homochiral examples may be realized by techniques known to one skilled in the art. For example, homochiral compounds may be prepared by separation of racemic products or diastereomers by chiral phase preparative HPLC. Alternatively, the example compounds may be prepared by methods known to give enantiomerically or diastereomerically enriched products.

[0393] The compounds of the present disclosure may be prepared from commercially available reagents using the synthetic methods and reaction schemes described herein, or using other reagents and conventional methods well known to those skilled in the art. For example, compounds and intermediates provided herein may be prepared using the methods described in PCT / CN2021 / 142533, PCT / CN2022 / 113750, and PCT / CN2022 / 143068.

[0394] The following disclosed reactions and techniques in this section are performed in solvents appropriate to the reagents and materials employed and are suitable for the transformations being effected. Also, it is to be understood that all proposed reaction conditions, including choice of solvent, reaction atmosphere, reaction temperature, duration of the experiment and work up procedures, are selected to be the conditions standard for that reaction, which should be readily recognized by one skilled in the art. It is also understood by one skilled in the art of organic synthesis that the functional groups present on various portions of the molecule must be compatible with the reagents and reactions chosen. The  restrictions of the substituents that are compatible with the reaction conditions will be evident to one skilled in the art, with alternatives required should incompatible substituents are present. Sometimes a judgment to modify the order of the synthetic steps or to select one specific rout over another is required in order to obtain a desired compound of the invention. It will also be understood that the planning of any synthetic route in this field will encompass the judicious choice of a protecting group used for protection of reactive functional groups present in the compounds described in this invention (Wuts and Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons (2007) ) .

[0395] EXAMPLES

[0396] For the purpose of illustration, the following examples are included. The Examples provided herein describe the synthesis of compounds of the present disclosure as well as intermediates used to prepare the compounds. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. A person skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents and building blocks known in the art other than those described, and / or by making routine modifications of reaction conditions. Besides, a person skilled in the art will also understand that individual steps described herein or in the separate batches of a compound may be combined. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure. The following description is, therefore, not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather is specified by the claims appended hereto. It is to be understood that the foregoing description of embodiments is intended to be purely illustrative of the principles of the invention, rather than exhaustive thereof, and that changes and variations will be apparent to those skilled in the art, and that the present invention is not intended to be limited other than expressly set forth in the following claims.

[0397] Intermediate preparation

[0398] Intermediate 1

[0399] (R) -1- (1- (4-methoxybenzyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl) ethan-1-amine hydrochloride

[0400] Step 1: 1- (5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl) ethan-1-one

[0401] To a solution of but-3-yn-2-one (4.00 g, 58.8 mmol) in DMF (400 mL) was added silver oxide (14.6 g, 118 mmol) and NaOAc (9.64 g, 118 mmol) , and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hrs to afford mixture A. To a solution of 2, 2, 2-trifluoroethan-1-amine (23.3 g, 235 mmol) in toluene (112 mL) and water (5.6 mL) was added sodium nitrite (10.1 g, 147 mmol) in portions at 0 ℃, the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. Then Na2CO3 (4.98 g, 47.0 mmol) and MgSO4 (17.7 g, 147 mmol) were added to the mixture, stirred at 0 ℃ for 3 mins. The supernatant clear solution was added to the mixture A via syringe. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hrs, then quenched with water (100 mL) and EtOAc (500 mL) and filtered. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 –7%-10%EtOAc in PE) to afford the title compound (5.01 g, 48%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 179.0.

[0402] Step 2: (R, Z) -2-methyl-N- (1- (5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl) ethylidene) propane-2-sulfinamide

[0403] To a solution of 1- (5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl) ethan-1-one (4.00 g, 22.5 mmol) and (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (4.08 g, 33.7 mmol) in THF (40 mL) was added Ti (OEt) 4 (12.8 g, 56.2 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hrs. The mixture was poured into ice-water (50 mL) and filtered through celite. The filtrate was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine  (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -13%EtOAc in PE) to afford the title compound (4.20 g, 66%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H] + = 282.1.

[0404] Step 3: (R, Z) -N- (1- (1- (4-methoxybenzyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide

[0405] To a mixture of (R, Z) -2-methyl-N- (1- (5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl) ethylidene) propane-2-sulfinamide (4.20 g, 14.9 mmol) and Cs2CO3 (9.73 g, 29.9 mmol) in MeCN (42 mL) was added PMBCl (2.57 g, 16.4 mmol) , and the mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hrs. Then the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -15%EtOAc in PE) to afford the title compound (3.01 g, 50%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 402.4.

[0406] Step 4: (R) -N- ( (R) -1- (1- (4-methoxybenzyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide

[0407] To a solution of (R, Z) -N- (1- (1- (4-methoxybenzyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide (3.01 g, 7.48 mmol) in THF (30 mL) was added NaBH4 (566 mg, 15.0 mmol) at 0 ℃, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs under N2 atmosphere. The reaction was quenched with ice-water (50 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 10%-45%EtOAc in PE) to afford the title compound (2.70 g, 90%yield) as a brown solid. LC-MS [M+H] + = 404.1.

[0408] Step 5: (R) -1- (1- (4-methoxybenzyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl) ethan-1-amine hydrochloride

[0409] To a solution of (R) -N- ( (R) -1- (1- (4-methoxybenzyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (2.60 g, 6.44 mmol) in 1, 4-dioxane (15 mL) was  added HCl / 1, 4-dioxane (4 mL, 4 M) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 30 mins. The mixture was concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (1.80 g, 93%yield) as a brown solid. LC-MS [M+H] + = 300.0.

[0410] Intermediate 2

[0411] 2, 2, 2-trichloroethyl 4-bromo-6- (trifluoromethyl) -1H-indazole-1-carboxylate

[0412] Step 1: 2- (trimethylsilyl) ethyl 4-bromo-6- (trifluoromethyl) -1H-indazole-1-carboxylate

[0413] To a solution of 4-bromo-6- (trifluoromethyl) -1H-indazole (4.50 g, 17.0 mmol) in DMF (60 mL) was added 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl (2- (trimethylsilyl) ethyl) carbonate (8.37 g, 32.3 mmol) and DBU (5.17 g, 34.0 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The mixture was diluted with EtOAc, washed with saturated aq. NH4Cl solution and brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -1%EtOAc in PE) to afford the title compound (6.15 g, 92%yield) as a brown oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 4.67 -4.22 (m, 2H) , 1.33 -1.28 (m, 2H) , 0.10 (s, 9 H) .

[0414] Step 2: 2- (trimethylsilyl) ethyl 4-acetyl-6- (trifluoromethyl) -1H-indazole-1-carboxylate

[0415] To a solution of 2- (trimethylsilyl) ethyl 4-bromo-6- (trifluoromethyl) -1H-indazole-1-carboxylate (6.02 g, 14.7 mmol) in 1, 4-dioxane (60 mL) was added tributyl (1-ethoxyethenyl) stannane (6.35 g, 17.6 mmol) , TEA (2.9 mL, 20.5 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (0.510 g, 0.733 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was degassed with N2 three times, stirred under N2 atmosphere at 100 ℃ for 1.5 hrs, then diluted with aq. HCl solution (13 mL, 1N) , and stirred at room temperature for 2 hrs. The resulting mixture was extracted with EtOAc (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -8%EtOAc in PE) to afford the title compound (4.71 g,  86%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 4.72 -4.62 (m, 2H) , 2.77 (s, 3H) , 1.35 -1.30 (m, 2H) , 0.12 (s, 9H) .

[0416] Step 3: (R, Z) -2-methyl-N- (1- (6- (trifluoromethyl) -1H-indazol-4-yl) ethylidene) propane-2-sulfinamide

[0417] To a solution of 2- (trimethylsilyl) ethyl 4-acetyl-6- (trifluoromethyl) -1H-indazole-1-carboxylate (4.50 g, 12.1 mmol) in THF (50 mL) was added (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (1.46 mg, 12.1 mmol) and Ti (OEt) 4 (8.27 g, 36.2 mmol) at room temperature under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs, diluted with ice water (30 mL) , and extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -30%EtOAc in PE) to afford the title compound (2.91 g, 72%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H] + = 332.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 2.94 (s, 3H) , 1.38 (s, 9H) .

[0418] Step 4: (R) -2-methyl-N- ( (Z) -1- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -6- (trifluoromethyl) -1H-indazol-4-yl) ethylidene) propane-2-sulfinamide

[0419] To a solution of (R, Z) -2-methyl-N- (1- (6- (trifluoromethyl) -1H-indazol-4-yl) ethylidene) propane-2-sulfinamide (2.91 g, 8.75 mmol) in DCM (30 mL) was added DHP (2.21 g, 26.3 mmol) and PTSA (0.170 g, 0.875 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The mixture was basified with aq. NaHCO3 solution (30.0 mL, 1M) to pH = ～8, and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -15%EtOAc in PE) to afford the title compound (3.40 g, 94%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 416.2.

[0420] Step 5: 2-methyl-N- ( (1R) -1- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -6- (trifluoromethyl) -1H-indazol-4-yl) ethyl) propane-2-sulfinamide

[0421] To a solution of (R) -2-methyl-N- ( (Z) -1- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -6- (trifluoromethyl) -1H-indazol-4-yl) ethylidene) propane-2-sulfinamide (3.00 g, 7.22 mmol) in  THF (30 mL) was added DIBAL-H (10.8 mmol, 10.8 mL, 1 M in THF) dropwise at -60 ℃. The mixture was stirred at -60 ℃ for 2 hrs. The reaction was quenched with saturated potassium sodium tartrate solution (30 mL) , and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -20%EtOAc in PE) to afford the title compound (1.60 g, 53%yield) as yellow solid. LC-MS [M+H] + = 418.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 5.85 -5.75 (m, 1H) , 4.03 -3.96 (m, 1H) , 3.82 -3.76 (m, 1H) , 2.93 (s, 3H) , 2.60 -2.51 (m, 1H) , 2.20 -2.12 (m, 2H) , 1.82 -1.69 (m, 4H) , 1.35 (s, 9H) .

[0422] Step 6: (R) -1- (6- (trifluoromethyl) -1H-indazol-4-yl) ethan-1-amine hydrochloride

[0423] A solution of 2-methyl-N- ( (1R) -1- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -6- (trifluoromethyl) -1H-indazol-4-yl) ethyl) propane-2-sulfinamide (1.50 g, 3.60 mmol) in HCl / 1, 4-dioxane (30 mL, 4M) was stirred at room temperature for 1.5 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The solution was concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (900 mg, 94%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 230.0.

[0424] Intermediate 3

[0425] (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-amine hydrochloride

[0426] Step 1: (R, Z) -N- (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide

[0427] To a solution of 1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-one (25.0 g, 121 mmol) in THF (250 mL) was added (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (22.0 g, 182 mmol) and Ti (OEt) 4 (76.0 mL, 363 mmol) at room temperature under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. The reaction was quenched with ice water (200 mL) , and extracted with EtOAc (150 mL x 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4,  filtered, and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -5%MeOH in DCM) to afford the title compound (32.0 g, 85%yield) as brown oil. LC-MS [M+H] + = 310.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.69 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 2.78 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) . 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -61.09 -61.36 (m) , -115.17 (dd, J = 27.9, 13.8 Hz) .

[0428] Step 2: (R) -N- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide

[0429] To a solution of (R, Z) -N- (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide (32.0 g, 103 mmol) in THF (300 mL) was added DIBAL-H (155 mL, 155 mmol, 1 M in THF) dropwise at -65 ℃, and the mixture was stirred at -65 ℃ for 1 hr. LCMS showed the reaction was completed. The reaction was quenched with saturated potassium sodium tartrate solution (300 mL) , and extracted with EtOAc (200 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under the reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -35%EtOAc in PE) to afford the title compound (12.7 g, 39%yield) as white solid. LC-MS [M+H] + = 312.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.53 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.26 -7.21 (m, 1H) , 4.92 -4.79 (m, 1H) , 3.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.23 (s, 9H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.27 (d, J = 13.9 Hz) , -120.00 --120.88 (m) .

[0430] Step 3: (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-amine hydrochloride

[0431] A solution of (R) -N- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (12.6 g, 40.5 mmol) in HCl / 1, 4-dioxane (60 mL, 4M) was stirred at room temperature for 1.5 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The solution was concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (10.5 g, 93%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 208.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 2H) , 7.94 (s, 1H) , 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.81 (s, 1H) , 1.70 (d, J = 5.2 Hz, 3H) . 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -61.39 (d, J = 13.5 Hz) , -119.18 --119.92 (m) .

[0432] Intermediate 4

[0433] (R) -1- (3- (pentafluoro-l6-sulfaneyl) phenyl) ethan-1-amine hydrochloride

[0434] Step 1: 1- (3- (pentafluoro-l6-sulfaneyl) phenyl) ethan-1-one

[0435] To a mixture of (3-bromophenyl) pentafluoro-l6-sulfane (4.20 g, 14.8 mmol) and tributyl (1-ethoxyethenyl) stannane (6.43 g, 17.8 mmol) in 1, 4-dioxane (42 mL) was added TEA (2.10 g, 20.8 mmol) and (PPh3) 2PdCl2 (0.521 g, 0.742 mmol) at room temperature under N2 atmosphere. The mixture was degassed with N2 three times and stirred at 80 ℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The reaction was quenched with aq. HCl solution (30 mL, 2N) , and stirred at 30 ℃ for 3 hrs. KF (4.00 g, 68.8 mmol) was added to the resulting mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for another 1 hr, filtered through celite. The filtrate was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -15%EtOAc in PE) to afford the title compound (3.10 g, 85%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.95 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H) , 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 2.65 (s, 3H) .

[0436] Step 2: (R, Z) -2-methyl-N- (1- (3- (pentafluoro-l6-sulfaneyl) phenyl) ethylidene) propane-2-sulfinamide

[0437] To a mixture of 1- (3- (pentafluoro-l6-sulfaneyl) phenyl) ethan-1-one (3.10 g, 12.6 mmol) and (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (2.29 g, 18.9 mmol) in THF (31 mL) was added Ti (OEt) 4 (7.18 g, 31.5 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was poured into ice-water (50 mL) and filtered through celite. The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4,  filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -30%EtOAc in PE) to afford the title compound (3.52 g, 79%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H] + = 350.1.

[0438] Step 3: (R) -2-methyl-N- ( (R) -1- (3- (pentafluoro-l6-sulfaneyl) phenyl) ethyl) propane-2-sulfinamide

[0439] To a solution of (R, Z) -2-methyl-N- (1- (3- (pentafluoro-l6-sulfaneyl) phenyl) ethylidene) propane-2-sulfinamide (80.0 mg, 0.229 mmol) in THF (2 mL) was added DIBAL-H (0.34 mL, 0.343 mmol, 1 M in THF) at -78 ℃, and the mixture was stirred at -78 ℃ for 2 hrs. The reaction was quenched with saturated potassium sodium tartrate solution (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -35%EtOAc in PE) to afford the title compound (50.1 mg, 62%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H] + = 352.1.

[0440] Step 4: (R) -1- (3- (pentafluoro-l6-sulfaneyl) phenyl) ethan-1-amine hydrochloride

[0441] To a solution of (R) -2-methyl-N- ( (R) -1- (3- (pentafluoro-l6-sulfaneyl) phenyl) ethyl) propane-2-sulfinamide (50.0 mg, 0.142 mmol) in 1, 4-dioxane (2.00 mL) was added HCl / 1, 4-dioxane (2.00 mL, 4 M) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (44.1 mg, 99%yield) as a light-yellow solid. LC-MS [M+H] + = 248.3.

[0442] Intermediate 5

[0443] benzyl (R) - (3- (1-aminoethyl) -5- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl) carbamate hydrochloride

[0444] Step 1: tert-butyl (3-bromo-5-iodophenyl) carbamate

[0445] To a mixture of 3-bromo-5-iodobenzoic acid (12.0 g, 36.7 mmol) and TEA (7.60 mL, 55.1 mmol) in t-BuOH (120 mL) was added DPPA (11.1 g, 40.4 mmol) at room temperature under N2 atmosphere and the mixture was stirred at 90 ℃ for 16 hrs. The reaction was quenched with saturated aq. NaHCO3 solution (300 mL) and extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -10%EtOAc in PE) to afford the title compound (6.40 g, 43%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 1.51 (s, 9H) .

[0446] Step 2: ethyl 2- (3-bromo-5- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) phenyl) -2, 2-difluoroacetate

[0447] To a mixture of tert-butyl (3-bromo-5-iodophenyl) carbamate (6.40 g, 16.1 mmol) and ethyl 2-bromo-2, 2-difluoroacetate (8.16 g, 40.2 mmol) in DMSO (70 mL) was added Cu (2.55 g, 40.2 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hrs. The mixture was poured into ice-water (200 mL) and filtered through celite. The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -15%EtOAc in PE) to afford the title compound (6.01 g, 55%yield) as a light-yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.64 (s, 1H) , 4.33 -4.27 (m, 2H) , 1.51 (s, 9H) , 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0448] Step 3: tert-butyl (3-bromo-5- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl) carbamate

[0449] To a solution of ethyl 2- (3-bromo-5- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) phenyl) -2, 2-difluoroacetate (6.01 g, 15.2 mmol) in THF (60 mL) was added MeMgBr (60.9 mL, 60.9 mmol, 1 M in THF) at -78 ℃ and the mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hrs. The reaction was quenched with saturated aq. NH4Cl solution (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated  under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -12%EtOAc in PE) to afford the title compound (4.81 g, 83%yield) as a light-yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H) , 7.34 -7.31 (m, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 1.51 (s, 9H) , 1.30 (s, 6H) .

[0450] Step 4: tert-butyl (3-acetyl-5- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl) carbamate

[0451] To a mixture of tert-butyl (3-bromo-5- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl) carbamate (3.61 g, 9.47 mmol) and tributyl (1-ethoxyethenyl) stannane (4.10 g, 11.4 mmol) in 1, 4-dioxane (100 mL) was added TEA (0.53 mL, 3.79 mmol) and (PPh3) 2PdCl2 (0.35 g, 0.473 mmol) at room temperature under N2 atmosphere and stirred at 80 ℃ for 16 hrs. The reaction was quenched with aq. HCl solution (50 mL, 2 M) upon cooling to room temperature and the resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 3 hrs. KF (4.00 g, 68.8 mmol) was added, and stirred at room temperature for another 1 hr, then filtered through celite. The filtrate was extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -11%EtOAc in PE) to afford the title compound (2.50 g, 77%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 1.53 (s, 9H) , 1.32 (s, 6H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -109.34 (s) .

[0452] Step 5: 1- (3-amino-5- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl) ethan-1-one hydrochloride

[0453] To a solution of tert-butyl (3-acetyl-5- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl) carbamate (1.80 g, 5.24 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) was added HCl / 1, 4-dioxane (7.0 mL, 4M) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (1.40 g, 96%yield) as a light-yellow solid. LC-MS [M+H] + = 244.3.

[0454] Step 6: benzyl (3-acetyl-5- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl) carbamate

[0455] To a mixture of 1- (3-amino-5- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl) ethan-1-one hydrochloride (1.85 g, 7.60 mmol) and K2CO3 (2.10 g, 15.2 mmol) in THF (30 mL) was added CbzCl (1.95 g, 11.4 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. The mixture was diluted with water (40 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -11%EtOAc in PE) to afford the title compound (1.60 g, 56%yield) as a light-yellow solid. LC-MS [M-H] -= 375.9, Rt =1.541 min.

[0456] Step 7: benzyl (R, Z) - (3- (1- ( (tert-butylsulfinyl) imino) ethyl) -5- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl) carbamate

[0457] To a mixture of benzyl (3-acetyl-5- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl) carbamate (1.26 g, 3.34 mmol) and (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (607 mg, 5.01 mmol) in THF (20 mL) was added Ti (OEt) 4 (1.90 g, 8.35 mmol) at 25 ℃ and the mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hrs. The resulting mixture was quenched with ice-water (200 mL) and filtered. The filtrate was extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -30%EtOAc in PE) to afford the title compound (931 mg, 58%yield) as a light-yellow solid. LC-MS [M+H] + = 481.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 7.43 -7.31 (m, 5H) , 6.96 (s, 1H) , 5.21 (s, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 1.94 (s, 1H) , 1.32 (s, 6H) , 1.31 (s, 9H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -109.48 (s) .

[0458] Step 8: benzyl (3- ( (R) -1- ( ( (R) -tert-butylsulfinyl) amino) ethyl) -5- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl) carbamate

[0459] To a mixture of benzyl (R, Z) - (3- (1- ( (tert-butylsulfinyl) imino) ethyl) -5- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl) carbamate (610 mg, 1.27 mmol) in THF (6 mL) and water (0.12 mL) was added NaBH4 (9.20 g, 27.2 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. The reaction was quenched with saturated aq. NH4Cl solution (15 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4,  filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -40 -65%EtOAc in PE) to afford the title compound (360 mg, 59%yield) as a light-yellow solid. LC-MS [M+H] + = 483.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H) , 7.42 -7.33 (m, 5H) , 7.34 -7.33 (m, 1H) 7.26 (s, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 4.53 -4.38 (m, 1H) , 3.50 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.30 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 1.20 (s, 9H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -103.75 --120.94 (m) .

[0460] Step 9: benzyl (R) - (3- (1-aminoethyl) -5- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl) carbamate hydrochloride

[0461] To a solution of benzyl (3- ( (R) -1- ( ( (R) -tert-butylsulfinyl) amino) ethyl) -5- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl) carbamate (360 mg, 0.746 mmol) in 1, 4-dioxane (3 mL) was added HCl / 1, 4-dioxane (3 mL, 4M) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (360 mg, 100%yield) as a light-yellow solid. LC-MS [M-H] -= 412.9.

[0462] Intermediate 6

[0463] (R) -1- (3-bromo-2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-amine hydrochloride

[0464] Step 1: 3-bromo-2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde

[0465] To a solution of 2-bromo-1-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzene (10.6 g, 43.8 mmol) in THF (100 mL) was added LDA (26.3 mL, 52.5 mmol, 2 M in THF) at -78 ℃ and the mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hr. Then DMF (7.05 mL, 87.6 mmol) was added to the mixture dropwise and the resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hr. The reaction was quenched with saturated aq. NH4Cl solution (200 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by  flash chromatography (silica gel, 0 -10%EtOAc in PE) to afford the title compound (30.0 g, 81%yield) as colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.35 (s, 1H) , 8.12 -8.06 (m, 2H) .

[0466] Step 2: (R, Z) -N- (3-bromo-2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide

[0467] To a mixture of 3-bromo-2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde (6.40 g, 23.6 mmol) and (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (5.72 g, 47.2 mmol) in THF (65 mL) was added Ti (OEt) 4 (8.08 g, 35.4 mmol) at 20 ℃ and stirred at 60 ℃ for 1.5 hrs. LCMS showed the reactant was consumed completely. The reaction was quenched with ice-water (150 mL) upon cooling to room temperature and filtered through celite. The filtrate was extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -13%EtOAc in PE) to afford the title compound (5.79 g, 65%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 373.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.98 -7.92 (m, 1H) , 1.28 (s, 9H) . 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -62.45 (s) , -106.09 (s) .

[0468] Step 3: (R) -N- ( (R) -1- (3-bromo-2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide

[0469] To a solution of (R, Z) -N- (3-bromo-2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide (2.5 g, 6.68 mmol) in THF (25 mL) was added MeMgBr (20.0 mL, 20.0 mmol, 1 M in THF) at -78 ℃. The mixture was warmed to 0 ℃ slowly and stirred at 0 ℃ for 1 hr. LCMS showed the reactant was consumed completely. The reaction was quenched with saturated aq. NH4Cl (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -15%EtOAc in PE) to afford the title compound (1.28 g, 49%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 389.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 1H) , 4.86 -4.78 (m, 1H) , 3.57 (d, J = 5.8 Hz,  1H) , 1.59 (d, J = 10.0 Hz, 3H) , 1.23 (s, 9H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.18 (s) , -106.00 (s) .

[0470] Step 4: (R) -1- (3-bromo-2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-amine hydrochloride

[0471] A solution of (R) -N- ( (R) -1- (3-bromo-2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (1.28 g, 3.28 mmol) in HCl / 1, 4-dioxane (20 mL, 4 M) was stirred at room temperature for 30 mins. LCMS showed the reactant was consumed completely. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (0.91 g, 95%yield) as a brown oil. LC-MS [M+H] + = 285.9.

[0472] Intermediate 7

[0473] (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-methoxyethyl) -5-nitrophenyl) ethan-1-amine hydrochloride

[0474] Step 1: ethyl 2- (3-bromo-5-nitrophenyl) -2, 2-difluoroacetate

[0475] To a solution of 1-bromo-3-iodo-5-nitrobenzene (5.00 g, 15.2 mmol) in DMSO (50 mL) was added ethyl 2-bromo-2, 2-difluoroacetate (7.74 g, 38.1 mmol) and Cu (2.42 g, 38.1 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The reaction was quenched with water (300 mL) and filtered. The filtrate was extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -5%EtOAc in PE) to afford the title compound (2.11 g, 43%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0476] Step 2: 2- (3-bromo-5-nitrophenyl) -2, 2-difluoroethan-1-ol

[0477] To a solution of ethyl 2- (3-bromo-5-nitrophenyl) -2, 2-difluoroacetate (1.82 g, 5.56 mmol) in EtOH (18 mL) was added NaBH4 (317 mg, 8.34 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 0 ℃ for 3 hrs. The reaction was quenched with saturated aq. NH4Cl solution (100  mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -15%EtOAc in PE) to afford the title compound (1.21 g, 73%yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 4.09 -3.98 (m, 2H) , 2.04 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H) .

[0478] Step 3: 1-bromo-3- (1, 1-difluoro-2-methoxyethyl) -5-nitrobenzene

[0479] To a solution of 2- (3-bromo-5-nitrophenyl) -2, 2-difluoroethan-1-ol (1.27 g, 4.29 mmol) in DMF (13 mL) was added NaH (198 mg, 4.72 mmol, 60%dispersion in mineral oil) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. MeI (0.4 mL, 4.72 mmol) was added into the mixture dropwise at 0 ℃ and the resulting mixture was stirred under N2 atmosphere at 25 ℃ for 15 hrs. TLC (PE: EtOAc = 5: 1, Rf = 0.70) showed the reaction was completed. The reaction mixture was quenched with saturated aq. NH4Cl solution (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with saturated aq. NH4Cl solution (10 mL x 2) and brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -15%EtOAc in PE) to afford the title compound (880 mg, 66%yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 3.88 -3.80 (m, 2H) , 3.44 (s, 3H) .

[0480] Step 4: 1- (3- (1, 1-difluoro-2-methoxyethyl) -5-nitrophenyl) ethan-1-one

[0481] To a solution of 1-bromo-3- (1, 1-difluoro-2-methoxyethyl) -5-nitrobenzene (680 mg, 2.30 mmol) in 1, 4-dioxane (7.0 mL) was added tributyl (1-ethoxyethenyl) stannane (995 mg, 2.76 mmol) , TEA (1.0 mL, 3.22 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (80.1 mg, 0.115 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was degassed under N2 for three times and stirred at 100 ℃ for 1.5 hrs. TLC (PE: EtOAc = 10: 1, Rf = 0.60) showed the starting material was consumed completely. Aq. HCl solution (2 mL, 1 N) was added into the reaction mixture at room temperature and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hrs, then extracted with EtOAc (15 mL x 3) and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue  was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -10%EtOAc in PE) to afford the title compound (495 mg, 83%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 3.88 (t, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.43 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) .

[0482] Step 5: (R, Z) -N- (1- (3- (1, 1-difluoro-2-methoxyethyl) -5-nitrophenyl) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide

[0483] To a solution of 1- (3- (1, 1-difluoro-2-methoxyethyl) -5-nitrophenyl) ethan-1-one (490 mg, 1.89 mmol) in THF (5.0 mL) was added (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (344 mg, 2.84 mmol) and Ti (OEt) 4 (1.30 g, 5.67 mmol) under N2 atmosphere at room temperature and the mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with ice water (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -35%EtOAc in PE) to afford the title compound (580 mg, 85%yield) as yellow oil. LC-MS [M+H] + = 363.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 3.94 -3.79 (m, 2H) , 3.44 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 1.35 (s, 9H) .

[0484] Step 6: (R) -N- ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-methoxyethyl) -5-nitrophenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide

[0485] To a solution of (R, Z) -N- (1- (3- (1, 1-difluoro-2-methoxyethyl) -5-nitrophenyl) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide (580 mg, 1.60 mmol) in THF (6.0 mL) was added DIBAL-H (3.2 mL, 3.20 mmol, 1 M in THF) at -60 ℃. The mixture was stirred at -60 ℃ for 1 hr. LCMS showed the reaction was completed. The reaction was quenched with saturated potassium sodium tartrate solution (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel: 0 -70%EtOAc in PE) to afford the title compound (380 mg, 65%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 365.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 -8.29 (m, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 4.70 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz, 1H) , 3.85 (t, J = 12.2 Hz, 2H) , 3.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.25 (s, 9H) .

[0486] Step 7: (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-methoxyethyl) -5-nitrophenyl) ethan-1-amine hydrochloride

[0487] A solution of (R) -N- ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-methoxyethyl) -5-nitrophenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (380 mg, 1.04 mmol) in HCl / 1, 4-dioxane (6.0 mL, 4M) was stirred at room temperature for 1.5 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (301 mg, 97%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 261.0, Rt = 0.341 min.

[0488] Intermediate 8

[0489] (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethan-1-amine hydrochloride

[0490] Step 1: 1-bromo-3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorobenzene

[0491] To a solution of 1- (3-bromo-2-fluorophenyl) ethan-1-one (3.00 g, 13.8 mmol) in toluene (30 mL) was added BAST (2.5 mL, 13.8 mmol) at room temperature under N2 atmosphere and the mixture was stirred at 65 ℃ overnight. The reaction was quenched with saturated aq. sodium bicarbonate solution (30 mL) and extracted with diethyl ether (30 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -2%EtOAc in PE) to afford the title compound (5.51 g, 90%yield) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 -7.63 (m, 1H) , 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 1.99 -1.86 (m, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -88.18 --88.22 (m) , -110.07 --110.16 (m) .

[0492] Step 2: 1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethan-1-one

[0493] To a solution of 1-bromo-3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorobenzene (3.00 g, 12.6 mmol) in 1, 4-dioxane (30 mL) was added tributyl (1-ethoxyethenyl) stannane (5.40 g, 15.1 mmol) , TEA (4.0 mL, 31.4 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (0.10 g, 0.126 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere.  The mixture was degassed with N2 three times and stirred under N2 atmosphere at 100 ℃ for 1.5 hrs. The reaction was quenched with aq. HCl solution (5 mL, 1N) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hrs, extracted with EtOAc (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -5%EtOAc in PE) to afford the title compound (740 mg, 29%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H) , 7.72 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H) , 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 2.66 (d, J = 5.2 Hz, 3H) , 2.08 -1.96 (m, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -86.45 --87.14 (m) , -113.09 --113.40 (m) .

[0494] Step 3: (R, E) -N- (1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide

[0495] To a solution of 1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethan-1-one (740 mg, 3.66 mmol) in THF (8.0 mL) was added (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (665 mg, 5.49 mmol) and Ti (OEt) 4 (2.3 mL, 11.0 mmol) at room temperature under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs, then quenched with ice-water (30 mL) and filtered through celite. The filtrate was extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -5%MeOH in DCM) to afford the title compound (722 mg, 65%yield) as brown oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 2.77 (d, J = 3.1 Hz, 3H) , 2.05 -1.95 (m, 3H) , 1.31 (s, 9H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -86.09 --87.50 (m) , -110.60 --16.49 (m) .

[0496] Step 4: (R) -N- ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide

[0497] To a solution of (R, E) -N- (1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide (720 mg, 2.36 mmol) in THF (7 mL) was added DIBAL-H (4.7 mL, 4.72 mmol, 1 M) at -60 ℃. The mixture was stirred at -60 ℃ for 1 hr. The reaction was quenched with saturated potassium sodium tartrate solution (30 mL) and extracted with  EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -35%EtOAc in PE) to afford the title compound (353 mg, 49%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.74 -4.65 (m, 1H) , 2.05 -1.95 (m, 3H) , 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.10 (s, 9H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -84.31 --84.45 (m) , -122.62 --122.77 (m) .

[0498] Step 5: (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethan-1-amine hydrochloride

[0499] A solution of (R) -N- ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (330 mg, 1.07 mmol) in HCl / 1, 4-dioxane (3 mL, 4M) was stirred at room temperature for 1.5 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (230 mg, 98%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 -7.76 (m, 1H) , 7.60 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.66 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.54 -3.29 (m, 2H) , 2.02 (t, J = 19.2 Hz, 3H) , 1.57 -1.48 (m, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -83.94--84.15 (m) , -120.85 (s) .

[0500] Intermediate 9

[0501] (R) -6- (1-aminoethyl) -4- (trifluoromethyl) pyridin-2-amine

[0502] Step 1: 1- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) ethan-1-one

[0503] To a solution of 2, 6-dichloro-4- (trifluoromethyl) pyridine (6.70 g, 31.2 mmol) in dioxane (40.0 mL) was added tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (11.2 g, 31.2 mmol) and dichloro [1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) (2.28 g, 3.12 mmol) at room temperature. The suspension was degassed in vacuo and purged with N2 for three times, then stirred at 100 ℃ for overnight. After cooling to 50 ℃, HCl (1 N, 30 mL) was added. The mixture was stirred for 1 hour. The reaction was detected by LCMS. The resulting mixture was cooled to r.t and  quenched with 20 mL of sat. KF and stirred for 30 minutes. Brown solid was precipitated out after 10 mins, then filtered through a pad of celite and the filter cake was washed with ethyl acetate (10 mL×3) . The filtrate was partitioned between ethyl acetate (50 mL) , extracted with ethyl acetate (30 mL×3) . The organic phases were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (0-5%ethyl acetate in petroleum ether) to give the title compound (2.61 g, 37%yield) . LCMS [M+H] +=224.1, 226.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 2.73 (s, 3H) .

[0504] Step 2: N- ( (R) -1- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide

[0505] To a solution of 1- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) ethan-1-one (2.61 g, 11.7 mmol) in THF (30 mL) was added tetraethyl titanate (8.00 g, 35.1 mmol) and (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (2.12 g, 17.5 mmol) under N2. The mixture was stirred at 80 ℃ for overnight. The reaction was detected by LCMS. The resulting mixture was cooled to r.t and quenched with 10 mL H2O and stirred for 10 minutes. Yellow solid was precipitated out after 10 mins. The suspension was filtered through a pad of celite, and filter cake washed with ethyl acetate (10 mL×3) . The filtrate was dried over Na2SO4 and concentrated to dryness give residue. The residue was dissolved THF (20 mL) , NaBH4 (663 mg, 17.55 mmol) was added at r.t. Then the mixture was stirred at r.t for 3 hours. The reaction was completed detected by LCMS. The reaction mixture was quenched with 3 mL methanol and diluted 10 mL H2O. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL×3) . The organic phases were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (0-11%ethyl acetate in petroleum ether) to give the title compound (2.01 g, 52%yield) as a brown solid. LCMS [M+H] +=329.

[0506] Step 3: tert-butyl (6- ( (1R) -1- ( (tert-butylsulfinyl) amino) ethyl) -4- (trifluoromethyl) pyridine-2-yl) carbamate

[0507] To a solution of N- ( (R) -1- (6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (2.01 g, 6.13 mmol) and tert-butyl carbamate (1.43 g, 12.25 mmol) in dioxane (50 mL) was added Pd2 (dba) 3 (561 mg, 0.613 mmol) , brettphos (657 mg,  1.225 mmol) and Cs2CO3 (5.99 g, 18.38 mmol) in one portion under N2. The mixture was stirred at 100℃ for 2 h. The reaction was detected by LC-MS. Then cooled to r.t and filtered through a pad of celite and filter cake washed with ethyl acetate (10 mL×3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by silica gel chromatography (0-25%ethyl acetate in petroleum ether) to afford the title compound (1.02 g, 41%yield) as a brown solid. LCMS [M+H] +=410.

[0508] Step 4: (R) -6- (1-aminoethyl) -4- (trifluoromethyl) pyridin-2-amine

[0509] To a solution of tert-butyl (6- ( (1R) -1- ( (tert-butylsulfinyl) amino) ethyl) -4- (trifluoromethyl) pyridine-2-yl) carbamate (1.02 g, 2.49 mmol, 1.0 eq) in CH2Cl2 (5.0 mL) was dropwise added to 4 M HCl in dioxane (3 mL) at 0℃ under N2. The mixture was stirred at r.t for 3h. The reaction was detected by LC-MS. The resulting mixture was quenched by 1N NaHCO3 (3 mL) and extracted with dichloromethane (10 mL × 3) . The organic phases were combined, dried with anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuum to give residue. The residue was purified by silica gel chromatography (0-11%methanol (1%NH3. H2O) in dichloromethane) to afford the title compound (255 mg, 50%yield) as a brown solid. LCMS [M+H] +=206.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.77 (s, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 3.93 (q, J = 8.0 Hz, 1H) , 1.37 (d, J = 8.0 Hz, 3H) .

[0510] Example preparation

[0511] Example 1

[0512] 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -5', 7-dione

[0513] Step 1: methyl 3- (6-chloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) -1-methyl-5- oxopyrrolidine-3-carboxylate

[0514] To a solution of methyl 1-methyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate (3.01 g, 19.1 mmol) in THF (30 mL) was added LiHMDS (15.3 mL, 15.3 mmol, 1 M in THF) dropwise at -78 ℃ under N2 atmosphere over 0.5 hr and the mixture was stirred at -78 ℃ for 2 hrs. Then a solution of 4, 6-dichloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidine (3.02 g, 12.8 mmol) in THF (20 mL) was added into the mixture dropwise at -78 ℃ and the resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hr. The resulting mixture was poured into ice-water (20 mL) and extracted with EtOAc (60 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -35%EtOAc in PE) to afford the title compound (3.31 g, 73%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 356.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.90 (s, 1H) , 4.24 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 4.20 -4.13 (m, 2H) , 4.03 -3.96 (m, 2H) , 3.88 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 3.50 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 3.01 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 2.84 (s, 3H) , 2.71 (s, 3H) .

[0515] Step 2: methyl 3- (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methylpyrimidin-4-yl) -1-methyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate

[0516] To a mixture of methyl 3- (6-chloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) -1-methyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate (1.51 g, 4.22 mmol) and (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-amine hydrochloride (1.14 g, 5.48 mmol) in 1-butanol (40 mL) was added DIPEA (2.72 g, 21.1 mmol) and the resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was diluted EtOAc (30 mL) , washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -3%MeOH in DCM) to afford the title compound (1.51 g, 68%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 527.4.

[0517] Step 3: methyl 3- (6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) -1-methyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate

[0518] To a solution of methyl 3- (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methylpyrimidin-4-yl) -1-methyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate (1.51 g, 2.85 mmol) in acetone (18 mL) and water (6 mL) was added PPTS (1.43 g, 5.70 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at 30 □ for 16 hrs. The mixture was cooled to 0 □ and basified with aq. NaHCO3 solution (20 mL, 1M) to pH～8, than extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -3%MeOH in DCM) to afford the title compound (91 mg, 66%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 9.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.58 -7.44 (m, 2H) , 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.77 (h, J = 7.1 Hz, 1H) , 4.33 (dd, J = 33.8, 10.3 Hz, 1H) , 3.92 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H) , 3.74 (d, J = 1.6 Hz, 3H) , 3.45 -3.08 (m, 2H) , 2.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 2.47 (d, J = 5.1 Hz, 3H) , 1.62 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 3H) . 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -61.16 --61.31 (m) , -120.19 -120.65 (m) .

[0519] Step 4: 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -5', 7-dione

[0520] To a mixture of methyl 3- (6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) -1-methyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate (200 mg, 0.415 mmol) and 2-fluoroaniline (921 mg, 8.29 mmol) in MeOH (1 mL) and DCE (5 mL) was added AcOH (299 mg, 4.98 mmol) at room temperature and the resulting mixture was stirred under N2 atmosphere at 80 ℃ for 48 hrs. The resulting mixture was cooled to 0 ℃. NaBH3CN (78.2 mg, 1.24 mmol) was added to the resulting mixture, stirred at 80 ℃ for another 16 hrs, then quenched with aq. NaHCO3 solution (20 mL, 1 M) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ  / S-5um / 12 nm 250*20mm, 0 ～ 95%acetonitrile in H2O with 0.1%FA) to afford the title compound (35.1 mg, 15%yield) . LC-MS [M+H] + = 546.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 -5.54 (m, 1H) , 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.41 -7.32 (m,  2H) , 7.27 -7.24 (m, 1H) , 7.23 -7.18 (m, 2H) , 5.68 -5.64 (m, 1H) , 4.88 -4.61 (m, 1H) , 4.59 -4.42 (m, 2H) , 3.89 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.08 -2.91 (m, 2H) , 2.89 (d, J = 3.9 Hz, 3H) , 2.44 (d, J = 1.9 Hz, 3H) , 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H) . 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -60.99 --61.27 (m) , -120.71 --121.53 (m) , -121.53 --121.74 (m) .

[0521] Example 2

[0522] 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 2'-pyrrolidin] -7-one

[0523] Step 1: 1- (tert-butyl) 2-methyl 2- (6-chloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[0524] To a stirred mixture of 4, 6-dichloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidine (2.50 g, 10.6 mmol) and 1- (tert-butyl) 2-methyl pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (2.93 g, 12.8 mmol) in THF (30 mL) was added LiHMDS (16.0 mL, 16.0 mmol, 1M in THF) dropwise at -78 ℃ under N2 atmosphere over 0.5 hr. The resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 2 hrs. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was poured into ice-water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 –20%-30%EtOAc in PE) to afford the title compound (2.20 g, 48%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H] + = 428.4.

[0525] Step 2: 1- (tert-butyl) 2-methyl 2- (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[0526] To a mixture of 1- (tert-butyl) 2-methyl 2- (6-chloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (2.20 g, 5.14 mmol) and (R) -1- (2-fluoro- 3- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-amine (1.62 g, 6.68 mmol) in DMSO (30 mL) was added CsF (3.91 g, 25.7 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The reaction was cooled to room temperature, quenched with water (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 –40%-50%EtOAc in PE) to afford the title compound (1.53 g, 50%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 599.5.

[0527] Step 3: 1- (tert-butyl) 2-methyl 2- (6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[0528] To a mixture of 1- (tert-butyl) 2-methyl 2- (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (300 mg, 0.501 mmol) in Acetone (3.0 mL) and water (1.0 mL) was added pyridin-1-ium 4-methylbenzenesulfonate (251 mg, 1.00 mmol) at room temperature and the resulting mixture was stirred at 30 □ for 16 hrs. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was cooled to 0 □, basified with aq. NaHCO3 solution (10 mL, 1M) to pH～8 and extracted with EtOAc (8 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -15%EtOAc in PE) to afford the title compound (220 mg, 79%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 555.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.22 -10.01 (m, 1H) , 9.70 -9.43 (m, 1H) , 7.63 -7.39 (m, 2H) , 7.22 -7.10 (m, 1H) , 5.94 -5.61 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.74 -3.61 (m, 1H) , 3.60 -3.47 (m, 1H) , 3.01 -2.76 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 2.35 -2.32 (m, 1H) , 2.03 -1.90 (m, 1H) , 1.88 -1.70 (m, 1H) , 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.46 -1.12 (m, 9H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.22 (dd, J = 13.9, 10.1 Hz) , -119.97 --121.40 (m) .

[0529] Step 4: tert-butyl 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -2-methyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 2'-pyrrolidine] -1'-carboxylate

[0530] To a mixture of 1- (tert-butyl) 2-methyl 2- (6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (230 mg, 0.415 mmol) and 2-fluoroaniline (92.2 mg, 0.830 mmol) in MeOH (0.60 mL) and DCE (3 mL) was added AcOH (0.285 mL, 4.98 mmol) at room temperature and the resulting mixture was stirred under N2 atmosphere at 80 ℃ for 48 hrs. The resulting mixture was cooled to 0 ℃. NaBH3CN (77.2 mg, 1.25 mmol) was added, was stirred at 80 ℃ for 16 hrs, quenched with aq. NaHCO3 solution (10 mL, 1M) and extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -40%EtOAc in PE) to afford the title compound (250 mg, 98%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 618.5.

[0531] Step 5: 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 2'-pyrrolidin] -7-one

[0532] To a solution of tert-butyl 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -2-methyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 2'-pyrrolidine] -1'-carboxylate (250 mg, 0.405 mmol) in DCM (3 mL) was added TFA (1 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 1 hr. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was neutralized with aq. NaHCO3 solution (10 mL, 1M) and extracted with DCM (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ  / S-5um / 12 nm 250*20mm, 0 ～ 95%acetonitrile in H2O with 0.1 FA) to afford the title compound (139 mg, 83%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + =518.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 -7.54 (m, 1H) , 7.51 -7.48 (m, 1H) , 7.38 -7.29 (m, 2H) , 7.24 -7.17 (m, 3H) , 5.69 -5.62 (m, 1H) , 4.97 -4.85 (m, 1H) , 4.68 -4.61 (m, 1H) , 4.47 -4.39 (m, 1H) , 3.43 -3.38 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.38 -2.26 (m,  1H) , 2.04 -1.90 (m, 3H) , 1.61 (t, J = 6.6 Hz, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.11 --61.16 (m) , -120.82 --121.89 (m) , -121.34 --121.59 (m) .

[0533] Example 3

[0534] 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 2'-pyrrolidin] -7-one

[0535] To a solution of 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 2'-pyrrolidin] -7-one (31.1 mg, 0.058 mmol) in MeOH (1 mL) was added 37%aq. HCHO solution (0.1 mL) , AcOH (6.98 mg, 0.116 mmol) and NaBH3CN (7.19 mg, 0.116 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 1 hr. LCMS showed the reaction was completed. The resulting mixture was neutralized with aq. NaHCO3 solution (5 mL, 1M) and extracted with DCM (5 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ  / S-5um / 12 nm 250*20mm, 0 ～ 95%acetonitrile in H2O with 0.1 FA) to afford the title compound (13.1 mg, 42%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + =532.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 -7.56 (m, 1H) , 7.52 -7.48 (m, 1H) , 7.42 -7.34 (m, 2H) , 7.28 -7.26 (m, 1H) , 7.24 -7.17 (m, 2H) , 5.71 -5.64 (m, 1H) , 4.77 -4.63 (m, 1H) 4.61 -4.39 (m, 2H) , 3.37 -3.32 (m, 1H) , 3.13 -3.07 (m, 1H) , 2.66 -2.57 (m, 1H) , 2.51 (d, J = 2.4 Hz, 3H) , 2.44 -2.38 (m, 1H) , 2.35 -2.32 (m, 3H) , 2.19 -2.08 (m, 2H) , 1.63 -1.60 (m, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.12 -61.17 (m) , -120.24 (s) , -120.85 --120.96 (m) .

[0536] Example 4

[0537] 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -5'-one

[0538] Step 1: methyl 3- (6-chloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) -1-methyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate

[0539] To a solution of methyl 1-methyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate (3.01 g, 19.1 mmol) in THF (30 mL) was added LiHMDS (38.3 mL, 38.3 mmol, 1 M in THF) dropwise at -78 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hr. Then a solution of 4, 6-dichloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidine (3.00 g, 12.8 mmol) in THF (30 mL) was added dropwise and the resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hr. LCMS showed the starting material was consumed completely. The reaction mixture was poured into ice-water (50 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 –40%-45%EtOAc in PE) to afford the title compound (2.10 g, 46%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 356.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.89 (s, 1H) , 4.23 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 4.19 -4.14 (m, 2H) , 4.00 -3.96 (m, 2H) , 3.87 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 3.49 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 2.99 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 2.83 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H) .

[0540] Step 2: methyl 3- (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methylpyrimidin-4-yl) -1-methyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate

[0541] To a mixture of methyl 3- (6-chloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) -1-methyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate (1.00 g, 2.81 mmol) and (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-amine hydrochloride (0.887 g, 3.65 mmol) in n-butanol (10  mL) was added DIPEA (2.44 mL, 14.1 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 –20%-30%EtOAc in PE) to afford the title compound (1.11 g, 68%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 527.5.

[0542] Step 3: 4- (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methylpyrimidin-4-yl) -4- (hydroxymethyl) -1-methylpyrrolidin-2-one

[0543] To a solution of methyl 3- (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methylpyrimidin-4-yl) -1-methyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate (1.01 g, 1.90 mmol) in EtOH (10 mL) was added LiBH4 (2.85 mL, 5.70 mmol, 2 M in THF) at room temperature. The mixture was stirred at 60 ℃ for 16 hrs. LCMS showed that the reaction was completed. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 –60%-70%EtOAc in PE) to afford the title compound (0.81 g, 85%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H] + = 499.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 -7.48 (m, 2H) , 7.20 -7.16 (m, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 5.65 -5.58 (m, 1H) , 5.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.26 -3.94 (m, 5H) , 3.87 -3.81 (m, 1H) , 3.74 -3.56 (m, 3H) , 2.90 (d, J = 5.3 Hz, 3H) , 2.82 -2.76 (m, 1H) , 2.62 -2.56 (m, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 1.57 -1.56 (m, 3H) . 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -61.19 --61.22 (m) , -121.28 --121.46 (m) .

[0544] Step 4: 4- (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methylpyrimidin-4-yl) -4- (azidomethyl) -1-methylpyrrolidin-2-one

[0545] To a solution of 4- (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methylpyrimidin-4-yl) -4- (hydroxymethyl) -1- methylpyrrolidin-2-one (800 mg, 1.60 mmol) in DCM (10 mL) was added Et3N (325 mg, 3.20 mmol) and MsCl (275 mg, 2.40 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was diluted with water (5.0 mL) and extracted with DCM (10 mL x 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO (10 mL) and NaN3 (208 mg, 3.20 mmol) was added at room temperature. The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 3 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The resulting mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 –40%-45%EtOAc in PE) to afford the title compound (0.82 g, 97%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H] + = 524.5.

[0546] Step 5: benzyl (4-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (2-fluorophenyl) -2- (methylthio) -7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -5- (trifluoromethyl) phenyl) carbamate

[0547] To a mixture of 4- (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methylpyrimidin-4-yl) -4- (azidomethyl) -1-methylpyrrolidin-2-one (800 mg, 1.53 mmol) in Acetone (9.0 mL) and water (3.0 mL) was added PPTS (768 mg, 3.06 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hrs. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was neutralized with aq. NaHCO3 solution (20 mL, 1 M) to pH～8 and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -30 -40%EtOAc in PE) to afford the title compound (650 mg, 89%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H] + = 480.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 9.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.54 -7.48 (m, 2H) , 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.80 -5.73 (m, 1H) , 3.94 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H) , 3.77 -3.68 (m, 2H) , 3.61 (d, J = 10.5 Hz, 1H) ,  2.94 -2.80 (m, 5H) , 2.44 (d, J = 1.9 Hz, 3H) , 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H) . 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -61.22 --61.25 (m) , -120.48 --120.61 (m) .

[0548] Step 6: 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -5'-one

[0549] To a solution of benzyl (4-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (2-fluorophenyl) -2- (methylthio) -7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -5- (trifluoromethyl) phenyl) carbamate (60.0 mg, 0.125 mmol) in 1, 4-dioxane (2.0 mL) was added Raney Nickel (27.3 mg, 0.125 mmol) at 0 ℃. The mixture was degassed with N2 three times and stirred under a H2 balloon at room temperature for 1 hour. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (40.1 mg, 73%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H] + = 438.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 -7.44 (m, 2H) , 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.66 -5.55 (m, 1H) , 4.68 -4.55 (m, 2H) , 3.77 -3.71 (m, 2H) , 3.49 (s, 1H) , 3.32 (t, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.26 -3.16 (m, 1H) , 3.11 -3.05 (m, 1H) , 2.91 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 2.87 (d, J = 5.3 Hz, 3H) , 2.38 (d, J = 2.1 Hz, 3H) , 2.28 -2.21 (m, 1H) , 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.14 (dd, J = 13.9, 3.6 Hz) , -120.30 --121.94 (m) .

[0550] Step 7: 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -5'-one

[0551] To a solution of 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -5'-one (91.2 mg, 0.206 mmol) in 1, 4-dioxane (2.0 mL) was added 1-fluoro-2-iodobenzene (91.5 mg, 0.412 mmol) , Pd2 (dba) 3 (18.9 mg, 0.021 mmol) , RuPhos (9.61 mg, 0.021 mmol) and t-BuONa (59.3 mg, 0.618 mmol) . The mixture was degassed with N2 three times and stirred at 100 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ  / S-5um / 12 nm 250*20mm, 0 ～ 95%acetonitrile in H2O with 0.1%FA) to afford the title compound (13.1 mg, 12%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 532.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 -7.57 (m, 1H) ,  7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.23 -7.12 (m, 3H) , 7.11 -6.98 (m, 2H) , 5.74 -5.64 (m, 1H) , 4.08 -3.93 (m, 2H) , 3.82 -3.71 (m, 1H) , 3.70 -3.64 (m, 1H) , 3.55 -3.48 (m, 1H) , 3.41 -3.36 (m, 1H) , 3.17 -3.03 (m, 2H) , 2.88 (d, J = 3.2 Hz, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.34 -2.26 (m, 1H) , 1.66 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -60.91 --61.54 (m) , -119.85 --121.98 (m) , -122.55 (d, J = 16.6 Hz) .

[0552] Example 5

[0553] 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridin-2-yl) -6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -5'-one

[0554] According to the procedures of Example 1-4, the title compound of Example 5 was afforded.

[0555] Example 6

[0556] N- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -1', 2-dimethyl-6- (pyridin-2-yl) -6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-amine

[0557] To a solution of 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7- one (10.2 mg, 0.019 mmol) in THF (1 mL) was added BH3-THF (1 mL, 1 M) at room temperature. The mixture was stirred at 60 ℃ for 3 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The reaction was quenched with MeOH (1 mL) and 1 N aq. HCl (0.5 mL) . The resulting mixture was stirred at 70 ℃ for 2 hrs and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ  / S-5um / 12 nm 250*20mm, 0 ～ 95%acetonitrile in H2O with 0.1 FA) to afford the title compound (1.5 mg, 15%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + =501.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 7.62 -7.54 (m, 2H) , 7.52 -7.47 (m, 1H) , 7.21 -7.15 (m, 2H) , 6.73 -6.70 (m, 1H) , 5.72 -5.65 (m, 1H) , 5.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.57 -4.48 (m, 1H) , 4.36 -4.26 (m, 1H) , 4.02 -3.95 (m, 1H) , 3.69 -3.61 (m, 2H) , 3.50 -3.44 (m, 1H) , 3.20 -3.05 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.47 -2.39 (m, 5H) , 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.17 (d, J = 12.9 Hz) , -120.61 (d, J = 13.3 Hz) .

[0558] According to the procedures of Example 6, the title compounds of Example 7-15 was afforded.

[0559] Example 16

[0560] (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0561] Step 1: tert-butyl (R) -4'- ( (1- (5- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'-methyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate

[0562] To a mixture of 1- (tert-butyl) 3-methyl (R) -3- (6- ( (1- (5- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) azetidine-1, 3-dicarboxylate (110 mg, 0.159 mmol) and 2-fluoroaniline (35.1 mg, 0.319 mmol) in DCE (1 mL) and MeOH (0.2 mL) was added AcOH (0.1 mL) and the resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. The resulting mixture was cooled to 0 ℃. NaBH3CN (30 mg, 0.478 mmol) was added, stirred at 80 ℃ for 8 hrs. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was cooled to 0 ℃ and basified with aq. NaHCO3 solution (10 mL, 1M) to pH～8,  then extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -35%EtOAc in PE) to afford the title compound (60.2 mg, 50%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 753.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.38 -7.34 (m, 8H) , 7.23 -7.18 (m, 2H) , 5.66 -6.63 (m, 1H) , 5.20 -5.14 (m, 2H) , 4.52 -4.33 (m, 6H) , 2.49 (s, 3H) , 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.43 (s, 9H) .

[0563] Step 2: benzyl (R) - (4-fluoro-3- (1- ( (6'- (2-fluorophenyl) -2'-methyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) -5- (trifluoromethyl) phenyl) carbamate

[0564] To a solution of tert-butyl (R) -4'- ( (1- (5- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'-methyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate (60.2 mg, 0.080 mmol) in DCM (1 mL) was added TFA (0.3 mL) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. LCMS showed the reaction was completed. The resulting mixture was basified with saturated aq. NaHCO3 solution (5 mL, 1 M) to pH～8 and extracted with DCM (5 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (50.3 mg, 96%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 653.5.

[0565] Step 3: benzyl (R) - (4-fluoro-3- (1- ( (6'- (2-fluorophenyl) -1, 2'-dimethyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) -5- (trifluoromethyl) phenyl) carbamate

[0566] To a mixture of benzyl (R) - (4-fluoro-3- (1- ( (6'- (2-fluorophenyl) -2'-methyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) -5- (trifluoromethyl) phenyl) carbamate (50.3 mg, 0.077 mmol) 37%aq. HCHO (0.1 mL) and AcOH (13.8 mg, 0.230 mmol) in MeOH (1 mL) was added NaBH3CN (14.4 mg, 0.230 mmol) at room temperature and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hr. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was basified with saturated  aq. NaHCO3 solution to pH～8 and extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (40.5 mg, 78%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 667.5.

[0567] Step 4: (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0568] To a solution of benzyl (R) - (4-fluoro-3- (1- ( (6'- (2-fluorophenyl) -1, 2'-dimethyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) -5- (trifluoromethyl) phenyl) carbamate (40.5 mg, 0.060 mmol) in MeOH (1 mL) was added Pd / C (6.39 mg, 10%w.t. ) at room temperature. The mixture was degassed with N2 three times and stirred under a H2 balloon at room temperature for 3 hrs. LCMS showed the reaction was completed. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ  / S-5um / 12 nm 250*20mm, 0 ～ 95%acetonitrile in H2O with 0.1%FA) to afford the title compound (6.01 mg, 19%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 533.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 -7.30 (m, 2H) , 7.23 -7.15 (m, 2H) , 6.84 -6.82 (m, 1H) , 6.72 -6.70 (m, 1H) , 5.62 -5.55 (m, 1H) , 5.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 4.54 -4.40 (m, 2H) , 4.29 -4.18 (m, 4H) , 2.79 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H) . 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -61.32 (d, J = 13.6 Hz) , -121.03 (s) , -135.55 (q, J = 13.5 Hz) .

[0569] According to the procedures of Example 16, the title compounds of Example 17-19 was afforded.

[0570] Example 20

[0571] (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'-methoxy-1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0572] Step 1: tert-butyl (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2- fluorophenyl) -2'-methoxy-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate

[0573] To a solution of tert-butyl (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'- (methylsulfonyl) -7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate (200 mg, 0.300 mmol) in MeOH (1 mL) was added NaOMe (243 mg, 0.900 mmol, 30%wt. in MeOH) at room temperature and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LCMS showed the reaction was completed. The resulting mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (161 mg, 86%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 620.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 -7.50 (m, 2H) , 7.43 -7.33 (m, 2H) , 7.26 -7.17 (m, 3H) , 5.66 -5.62 (m, 1H) , 4.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 4.47 -4.41 (m, 4H) , 4.33 -4.24 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.43 (s, 9H) .

[0574] Step 2: (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'-methoxy-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0575] To a solution of tert-butyl (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'-methoxy-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate (161 mg, 0.258 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (0.5 mL) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 30 mins. LCMS showed the reaction was completed. The resulting mixture was cooled to 0 □ and basified with aq. NaHCO3 solution (20 mL, 1M) to pH～8, then extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (130 mg, 97%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 520.4.

[0576] Step 3: (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'-methoxy-1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0577] To a mixture of (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'-methoxy-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one (130 mg, 0.250 mmol) and 37%aq. HCHO (0.3 mL) in MeOH (2 mL) was added AcOH (30 mg, 0.501 mmol) and NaBH3CN (47.2 mg, 0.751 mmol) at 0 □ and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hr. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was cooled to 0 □ and basified with aq. NaHCO3 solution (10 mL, 1M) to pH～8, then extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -10%MeOH in DCM) to afford the title compound (291 mg, 56%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 534.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 -7.57 (m, 1H) , 7.51 -7.47 (m, 1H) , 7.39 -7.32 (m, 2H) , 7.26 -7.16 (m, 3H) , 5.66 -5.62 (m, 1H) , 5.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 4.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.17 –4.13 (m, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 2.78 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.16 --61.20 (m) , -120.94 (s) , -121.30 --121.40 (q, J = 13.1 Hz) .

[0578] Example 21

[0579] (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'-hydroxy-1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0580] Step 1: tert-butyl (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'- (methylsulfonyl) -7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate

[0581] To a solution of tert-butyl (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'- (methylthio) -7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3- d] pyrimidine] -1-carboxylate (1.50 g, 2.36 mmol) in DCM (15 mL) was added m-CPBA (1.14 g, 6.61 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at 25 ℃ for 5 hrs. The resulting mixture was quenched with aq. NaHCO3 solution (20 mL, 1 M) and extracted with DCM (10 mL x 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 –20%-25%EtOAc in PE) to afford the title compound (1.11 g, 70%yield) as a colorless oil. LC-MS [M-Boc+H] + = 568.5.

[0582] Step 2: tert-butyl (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'-hydroxy-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate

[0583] To a solution of tert-butyl (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'- (methylsulfonyl) -7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate (500 mg, 0.749 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) was added aq. NaOH solution (10 mL, 1 M) at room temperature and the mixture was stirred at 25 ℃ for 7 hrs. The resulting mixture was diluted with water (5 mL) , acidified with aq. HCl (11 mL, 1 M) to pH～ 4 and extracted with EtOAc (3 x 5 mL) . The combined organic layers dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -7%MeOH in DCM) to afford the title compound (270 mg, 58%yield) as a colorless oil. LC-MS [M+H] + = 606.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.45 -7.40 (m, 1H) , 7.34 -7.29 (m, 2H) , 7.25 -7.20 (m, 2H) , 5.79 -5.76 (m, 1H) , 5.40 (br, 1H) , 4.60 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.50 -4.44 (m, 2H) , 4.02 -3.96 (m, 2H) , 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.45 (s, 9H) .

[0584] Step 3: (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'-hydroxy-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0585] To a solution of tert-butyl (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'-hydroxy-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate (80.2 mg, 0.132 mmol) in DCM (1 mL) was added TFA (0.3 mL) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 30 mins. LCMS showed the  reaction was completed. The resulting mixture was cooled to 0 □ and basified with aq. NaHCO3 solution (20 mL, 1M) to pH～8, then extracted with DCM (3 x 10 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (60.1 mg, 90%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 506.5.

[0586] Step 4: (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'-hydroxy-1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0587] To a mixture of (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'-hydroxy-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one (60.1 mg, 0.118 mmol) and 37%aq. HCHO (0.2 mL) in MeOH (1 mL) was added AcOH (14.2 mg, 0.237 mmol) and NaBH3CN (22.3 mg, 0.356 mmol) at room temperature and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hr. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was basified with saturated aq. NaHCO3 solution to pH～8 and extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ  / S-5um / 12 nm 250*20mm, 0 ～ 95%acetonitrile in H2O with 0.1%FA) to afford the title compound (13.0 mg, 21%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 520.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.46 -7.37 (m, 1H) , 7.34 -7.26 (m, 2H) , 7.25 -7.19 (m, 2H) , 5.83 -5.66 (m, 1H) , 4.45 (q, J = 14.6 Hz, 2H) , 3.95 -3.68 (m, 4H) , 2.47 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -60.99 (d, J = 13.5 Hz) , -120.77 --121.18 (m) .

[0588] Example 22

[0589] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (3S, 4S) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0590] Step 1: rel-benzyl ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) carbamate

[0591] To a mixture of rel- (3S, 4R) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-ol (0.851 g, 7.26 mmol) in EtOAc (9 mL) and water (3 mL) was added K2CO3 (2.01 g, 14.5 mmol) and CbzCl (1.86 g, 10.9 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 –60%-80%EtOAc in PE) to afford the title compound (1.61 g, 88%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 252.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 -7.31 (m, 5H) , 5.15 -5.08 (m, 2H) , 4.93 (d, J= 5.7 Hz, 1H) , 4.00 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H) , 3.90 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H) , 3.61 -3.54 (m, 1H) , 3.50 -3.44 (m, 1H) , 3.43 -3.36 (m, 1H) , 3.16 -3.11 (m, 1H) , 1.96 -1.92 (m, 1H) , 1.57 -1.50 (m, 1H) .

[0592] Step 2: rel-benzyl ( (3R, 4R) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) carbamate

[0593] To a mixture of rel-benzyl ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) carbamate (1.01 g, 4.01 mmol) in DCM (10 mL) was added BAST (1.33 g, 6.02 mmol) at 0 ℃ and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The reaction mixture was quenched with ice-cooled saturated aq. NaHCO3 solution (40 mL) and extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 –30%-40%EtOAc in PE) to afford the title compound (0.511 g, 49%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H] + = 254.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 -7.31 (m, 5H) , 5.17 -5.08 (m, 3H) , 4.74 -4.62 (m, 1H) , 4.01 -3.98 (m, 1H) , 3.83 -3.79 (m, 2H) , 3.65 -3.59 (m, 1H) , 3.50  (dd, J = 11.7, 4.0 Hz, 1H) , 2.14 -1.98 (m, 1H) , 1.86 -1.78 (m, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -185.45 (s) .

[0594] Step 3: rel- (3R, 4R) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-amine

[0595] To a solution of rel-benzyl ( (3R, 4R) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) carbamate (502 mg, 1.97 mmol) in MeOH (5 mL) was added Pd / C (21.1 mg, 10%wt. ) at 0 ℃ and the mixture was degassed with N2 three times and stirred under H2 balloon at room temperature for 2 hrs. LCMS showed that the reaction was completed. The resulting mixture was filtered and concentrated under the reduced pressure to afford the title compound (121 mg, 51%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H] + = 120.1.

[0596] Step 4: tert-butyl 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (3R, 4R) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'-methyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate

[0597] To a solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl (R) -3- (6- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) azetidine-1, 3-dicarboxylate (200 mg, 0.370 mmol) in DCE (2 mL) and MeOH (0.4 mL) was added rel- (3R, 4R) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-amine (88.2 mg, 0.740 mmol) and AcOH (0.2 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs, cooled to 0 ℃ and then NaBH3CN (69.8 mg, 1.11 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for another 16 hrs. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was cooled to room temperature and neutralized with aq. NaHCO3 solution (5 mL, 1M) to pH～8, then extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -60%EtOAc in PE) to afford the title compound (101 mg, 44%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 612.5.

[0598] Step 5: 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (3R, 4R) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0599] To a solution of tert-butyl 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (3R, 4R) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'-methyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate (100 mg, 0.164 mmol) in DCM (1.0 mL) was added TFA (0.2 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 1 hr. LCMS showed the reaction was completed. The resulting mixture was neutralized with aq. NaHCO3 solution (5 mL, 1M) to pH～8 and extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under the reduced pressure to dryness to afford the title compound (80.1 mg, 96%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 512.4.

[0600] Step 6: 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (3R, 4R) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0601] To a solution of 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (3R, 4R) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one (80.1 mg, 0.156 mmol) in MeOH (1 mL) were added 37%aq. HCHO solution (0.1 mL) , AcOH (18.8 mg, 0.312 mmol) and NaBH3CN (29.4 mg, 0.468 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 1 hr. LCMS showed the reaction was completed. The resulting mixture was neutralized with aq. NaHCO3 solution (3 mL, 1M) and extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ  / S-5um / 12 nm 250*20mm, 0 ～ 95%acetonitrile in H2O with 0.1 TFA) to afford the title compound (20.2 mg, 24%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 526. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 -10.04 (m, 1H) , 7.79 -7.72 (m, 1H) , 7.52 -7.49 (m, 1H) , 7.24 -7.20 (m, 1H) , 5.94 -5.85 (m, 1H) , 5.36 -5.04 (m, 1H) , 4.89 -4.77 (m, 3H) , 4.70 -4.64 (m, 2H) , 4.46 -4.29 (m, 2H) , 4.02 -3.86 (m, 2H) , 3.59 -3.40 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 2.73 -2.71 (m, 3H) , 2.27 -2.22 (m, 1H) , 1.96 -1.88 (m, 1H) , 1.71 -1.67 (m, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.35 -61.39 (m) , -120.63 --120.78 (m) , -179.83 --179.96 (m) .

[0602] Example 23

[0603] rel-4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (3R, 4R) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0604] Step 1: rel- (3R, 4R) -4- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-yl 4-nitrobenzoate

[0605] To a mixture of rel-benzyl ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) carbamate (2.00 g, 7.96 mmol) , 4-nitrobenzoic acid (1.46 g, 8.76 mmol) and PPh3 (3.13 g, 11.9 mmol) in THF (30 mL) under N2 atmosphere was added DIAD (2.08 g, 10.3 mmol) at 0 □, and the resulting mixture was stirred under N2 atmosphere at 50 □ for 2 hrs. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was poured into ice-water (40 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 50%-85%EtOAc in PE) to afford the title compound (2.11 g, 66%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 401.2.

[0606] Step 2: rel-benzyl ( (3R, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) carbamate

[0607] To a mixture of rel- (3R, 4R) -4- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-yl 4-nitrobenzoate (2.11 g, 5.25 mmol) in THF (8 mL) , MeOH (8 mL) and water (8 mL) was added LiOH (441 mg, 10.5 mmol) at room temperature and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hr. TLC showed the reaction was completed. The reaction mixture  was concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was diluted with EtOAc (20 mL) , washed with water (20 mL) and brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -30%EtOAc in PE) to afford the title compound (951 mg, 72%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 -7.29 (m, 5H) , 5.19 -5.05 (m, 2H) , 4.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 4.09 -3.95 (m, 1H) , 3.95 -3.82 (m, 1H) , 3.65 -3.43 (m, 3H) , 3.43 -3.35 (m, 1H) , 3.19 -3.09 (m, 1H) , 2.01 -1.87 (m, 1H) , 1.59 -1.47 (m, 1H) .

[0608] Step 3: rel-benzyl ( (3R, 4R) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) carbamate

[0609] To a solution of rel-benzyl ( (3R, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) carbamate (950 mg, 3.59 mmol) in DCM (9 mL) was added BAST (1.19 g, 5.38 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 30 ℃ for 3 hrs. LCMS showed the reaction was completed. The resulting mixture was basified with aq. NaHCO3 (10 mL, 1 M) to pH～8 and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 30%-75%EtOAc in PE) to afford the title compound (301 mg, 33%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 254.4.

[0610] Step 4: rel- (3R, 4R) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-amine

[0611] To a solution of rel-benzyl ( (3R, 4R) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) carbamate (301 mg, 1.19 mmol) in EtOH (5 mL) was added Pd / C (61.5 mg, 10%wt. ) . The mixture was degassed with N2 three times and stirred under a H2 balloon at room temperature for 2 hrs. TLC showed the reaction was completed. The resulting mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (131 mg, 92%yield) as a white solid.

[0612] Step 5: rel-tert-butyl 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (3R, 4S) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'-methyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate

[0613] To a mixture of rel- (3R, 4S) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-amine (72.7 mg, 0.610 mmol) and 1- (tert-butyl) 3-methyl (R) -3- (6- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) azetidine-1, 3-dicarboxylate (220 mg, 0.407 mmol) in MeOH (0.5 mL) and DCE (2.5 mL) was added HOAc (1.52 mL, 26.6 mmol) and stirred at 80 ℃ for 24 hrs. The resulting mixture was cooled to 0 ℃ and NaBH3CN (75.7 mg, 1.22 mmol) was added, then continued to stirring at 80 ℃ for 2 hrs. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was cooled to 0 ℃ and basified with aq. NaHCO3 solution (10 mL, 1M) to pH～8, then extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 25%-65%EtOAc in PE) to afford the title compound (202 mg, 80%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 612.6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.50 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.72 -5.59 (m, 1H) , 5.06 -4.85 (m, 1H) , 4.84 -4.74 (m, 1H) , 4.45 -4.23 (m, 4H) , 4.22 -4.15 (m, 2H) , 4.15 -4.06 (m, 1H) , 4.01 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 3.58 -3.45 (m, 1H) , 3.42 -3.31 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 2.18 -2.02 (m, 2H) , 1.92 -1.82 (m, 1H) , 1.66 (d, J = 7.0, 2.8 Hz, 3H) , 1.46 (s, 9H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.14 (d, J = 13.6 Hz) , -120.98 (s) , -194.98 (s) .

[0614] Step 6: rel-4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (3R, 4S) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0615] To a solution of rel-tert-butyl 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (3R, 4S) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'-methyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate (202 mg, 0.327 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (0.61 mL, 9.18 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 30 mins. LCMS showed the reaction was completed. The resulting mixture was cooled to 0 □ and basified with aq. NaHCO3 solution (5 mL, 1M) to pH～8, then extracted with DCM (5 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to  dryness to afford the title compound (181 mg, 107%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 512.5.

[0616] Step 7: rel-4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (3R, 4S) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0617] To a mixture of rel-4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (3R, 4S) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one (90.0 mg, 0.176 mmol) and 37%aq. HCHO (0.50 mL) in MeOH (2.00 mL) was added AcOH (0.02 mL, 0.352 mmol) and NaBH3CN (22.0 mg, 0.352 mmol) at 0 □ and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hr. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was cooled to 0 □ and basified with aq. NaHCO3 solution (5 mL, 1M) to pH～8, then extracted with DCM (5 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ  / S-5um / 12 nm 250*20mm, 0 ～ 95%acetonitrile in H2O with 0.1 FA) to afford the title compound (40.3 mg, 44%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 526.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.76 -7.59 (m, 1H) , 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.96 (d, J = 78.4 Hz, 1H) , 5.76 -5.58 (m, 1H) , 5.08 -4.93 (m, 1H) , 4.71 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 4.43 -4.33 (m, 2H) , 4.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 4.28 -4.19 (m, 1H) , 4.18 -4.00 (m, 2H) , 3.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.40 (t, J = 11.5 Hz, 1H) , 3.31 -3.10 (m, 1H) , 2.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 2.46 (d, J = 4.0 Hz, 3H) , 2.22 -2.01 (m, 1H) , 1.76 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H) . 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -61.15 (d, J = 13.9 Hz) , -120.58 --122.09 (m) , -195.22 (s) .

[0618] The chiral separation of the title compound of Example 23 afforded the title compounds of Example 24 and Example 25.

[0619] Example 26

[0620] (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (3-methoxypropyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0621] Step 1: tert-butyl (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (3-methoxypropyl) -2'-methyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3- d] pyrimidine] -1-carboxylate

[0622] To a mixture of 1- (tert-butyl) 3-methyl (R) -3- (6- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) azetidine-1, 3-dicarboxylate (500 mg, 0.926 mmol) and 3-methoxypropan-1-amine (82.5 mg, 0.926 mmol) in MeOH (1.0 mL) and DCE (5.0 mL) was added AcOH (0.60 mL, 11.1 mmol) at room temperature, stirred under N2 atmosphere at 80 ℃ for 16 hrs. The resulting mixture was cooled to 0 ℃ and NaBH3CN (174 mg, 2.77 mmol) was added, then stirred at 80 ℃ for 2 hrs. The resulting mixture was cooled to room temperature, neutralized with aq. NaHCO3 solution (10 mL, 1M) and extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -50%EtOAc in PE) to afford the title compound (435 mg, 81%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] -= 582.6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.68 -5.61 (m, 1H) , 4.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.44 -4.14 (m, 6H) , 3.69 -3.60 (m, 2H) , 3.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 1.97 -1.89 (m, 2H) , 1.63 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.45 (s, 9H) . 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -61.15 (d, J = 13.1 Hz) , -117.46 --123.89 (m) .

[0623] Step 2: (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (3-methoxypropyl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0624] To a solution of tert-butyl (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (3-methoxypropyl) -2'-methyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate (435 mg, 0.749 mmol) in DCM (3.0 mL) was added TFA (1.0 mL) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 30 mins. The resulting mixture was cooled to 0 ℃ and basified with aq. NaHCO3 solution (10 mL, 1M) to pH～8, then extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (361 mg, 99%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 482.1.

[0625] Step 3: (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (3- methoxypropyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0626] To a mixture of (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (3-methoxypropyl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one (130 mg, 0.270 mmol) and 37%aq. HCHO (0.40 mL) in MeOH (2.0 mL) were added AcOH (0.03 mL, 0.541 mmol) and NaBH3CN (50.9 mg, 0.811 mmol) at 0 ℃, and then stirred at room temperature for 1 hr. The resulting mixture was cooled to 0 ℃ and basified with aq. NaHCO3 solution (5.0 mL, 1M) to pH～8, then extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ  / S-5um / 12 nm 250*20mm, 0 ～ 95%acetonitrile in H2O with 0.1%FA) to afford the title compound (35.0 mg, 32%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 496.3. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.70 -5.63 (m, 1H) , 5.36 -5.21 (m, 1H) , 4.49 -4.38 (m, 2H) , 4.34 -4.19 (m, 4H) , 3.74 -3.56 (m, 2H) , 3.38 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 2H) , 3.25 (d, J = 4.9 Hz, 3H) , 2.99 (s, 3H) , 2.47 (d, J = 3.0 Hz, 3H) , 1.98 -1.80 (m, 2H) , 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.16 (d, J = 13.3 Hz) , -120.98 --121.11 (m) .

[0627] Example 27

[0628] (R) -6'- (2-ethoxyethyl) -4'- ( (1- (2-fluorine-3- (trifluorinemethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -7'-one

[0629] Step 1: tert-butyl (R) -6'- (2-ethoxyethyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate

[0630] To a mixture of 1- (tert-butyl) 3-methyl (R) -3- (6- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) azetidine-1, 3-dicarboxylate (205 mg, 0.370 mmol) and 2-ethoxyethan-1-amine (66.0 mg, 0.740 mmol) in MeOH (1 mL) and DCE (5 mL) was added AcOH (0.25 mL, 4.44 mmol) at room temperature, and then stirred under N2 atmosphere at 80 ℃ for 24 hrs. The resulting mixture was cooled to 0 ℃ and NaBH3CN (70.0 mg, 1.11 mmol) was added. The reaction was stirred at 80 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was quenched with ice-water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -40%EtOAc in PE) to afford the title compound (201 mg, 93%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 582.6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.50 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.72 -5.58 (m, 1H) , 4.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.36 -4.07 (m, 4H) , 3.89 -3.66 (m, 4H) , 3.51 -3.45 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 1.63 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -61.14 (d, J = 13.9 Hz) , -120.01 --121.93 (m) .

[0631] Step 2: (R) -6'- (2-ethoxyethyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0632] To a solution of tert-butyl (R) -6'- (2-ethoxyethyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate (201 mg, 0.334 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (0.6 mL) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 30 mins. LCMS showed the reaction was completed. The resulting mixture was cooled to 0 □ and basified with aq. NaHCO3 solution (5 mL, 1M) to pH～8, then extracted with DCM (5 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (171 mg, 100%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 482.3.

[0633] Step 3: (R) -6'- (2-ethoxyethyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0634] To a mixture of (R) -6'- (2-ethoxyethyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one (171 mg, 0.353 mmol) and 37%aq. HCHO (1.0 mL) in MeOH (3 mL) were added AcOH (0.04 mL, 0.706 mmol) and NaBH3CN (43.8 mg, 0.706 mmol) at 0 □, then stirred at room temperature for 1 hr. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was cooled to 0 □ and basified with aq. NaHCO3 solution (10 mL, 1M) to pH～8. The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ  / S-5um / 12 nm 250*20 mm, 0 ～ 95%acetonitrile in H2O with 0.1%FA) to afford the title compound (21.2 mg, 12%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 496.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.82 -5.46 (m, 1H) , 4.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.39 (s, 2H) , 4.31 -4.04 (m, 4H) , 4.01 -3.52 (m, 4H) , 3.52 -3.39 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.14 (d, J = 13.5 Hz) , -121.03 (q, J = 13.7 Hz) .

[0635] According to the procedures of Example 27, the title compounds of Example 28 and Example 29 were afforded.

[0636] Example 30

[0637] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- ( (2R, 4R) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0638] Step 1: (2R, 4R) -N-benzyl-2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-amine and (2R, 4S) -N-benzyl-2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-amine

[0639] To a mixture of 2-methyltetrahydro-4H-pyran-4-one (1.0 g, 8.76 mmol) and phenylmethanamine (2.87 mL, 26.3 mmol) in DCE (10 mL) was added NaBH (OAc) 3 (5.54 g, 26.3 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere and then stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The reaction was quenched with saturated aq. NaHCO3 solution (50 mL) and extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -3%MeOH in DCM) to afford (2R, 4R) -N-benzyl-2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-amine (450 mg, 25%yield) and (2R, 4S) -N-benzyl-2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-amine (230 mg, 13%yield) as white solid. LC-MS [M+H] + = 206.3.

[0640] Step 2: (2R, 4R) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-amine hydrochloride

[0641] To a solution of (2R, 4R) -N-benzyl-2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-amine (480 mg, 2.34 mmol) in MeOH (5 mL) was added Pd / C (50 mg, 10%wt. ) at room temperature. The mixture was degassed with N2 three times and stirred under a H2 balloon at room temperature for 2 hrs. The resulting mixture was filtered and the filtrate was added into a solution of HCl / 1, 4-dioxane (10 mL, 4 M) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr and concentrated  under reduced pressure to dryness to afford the title compound (210 mg, 78%yield) as a white solid.

[0642] Step 3: tert-butyl 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (2R, 4R) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'- (methylthio) -7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate

[0643] To a mixture of 1- (tert-butyl) 3-methyl (R) -3- (6- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) azetidine-1, 3-dicarboxylate (300 mg, 0.524 mmol) and (2R, 4R) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-amine hydrochloride (78.4 mg, 0.681 mmol) in MeOH (1 mL) and DCE (5 mL) was added AcOH (0.36 mL, 6.29 mmol) at room temperature and then stirred at 80 ℃ for 16 hrs. The resulting mixture was cooled to 0 ℃ and NaBH3CN (98.8 mg, 1.57 mmol) was added, then stirred at 80 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was neutralized with saturated aq. NaHCO3 solution (20 mL, 1M) to pH～8 and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -35%EtOAc in PE) to afford the title compound (160 mg, 48%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 640.6.

[0644] Step 4: 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (2R, 4R) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'- (methylthio) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0645] To a solution of tert-butyl 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (2R, 4R) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'- (methylthio) -7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate (160 mg, 0.250 mmol) in DCM (3 mL) was added TFA (1 mL) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The resulting mixture was neutralized with aq. NaHCO3 solution (20 mL, 1M) , then extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under the reduced pressure to dryness to afford the title compound (120 mg, 89%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 540.3.

[0646] Step 5: 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- ( (2R, 4R) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'- (methylthio) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0647] To a solution of 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (2R, 4R) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'- (methylthio) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one (120 mg, 0.222 mmol) in MeOH (2 mL) was added 37%aq. HCHO solution (0.5 mL) , AcOH (0.04 mL, 0.667 mmol) and NaBH3CN (41.9 mg, 0.667 mmol) successively at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hr and quenched with aq. NaHCO3 solution (5 mL, 1M) , then extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under the reduced pressure to dryness to afford the title compound (110 mg, 89%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 554.3.

[0648] Step 6: 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- ( (2R, 4R) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0649] To a solution of 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- ( (2R, 4R) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'- (methylthio) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one (110 mg, 0.199 mmol) in 1, 4-dioxane (3 mL) was added Raney Ni (20 mg) at room temperature under N2 atmosphere. The mixture stirred under a H2 balloon at 50 ℃ for 16 hrs. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ  / S-5um / 12 nm 250*20mm, 0 ～ 95%acetonitrile in H2O with 0.1%FA) to afford the title compound (22 mg, 21%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 508.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H) , 7.59 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.73 -5.61 (m, 1H) , 5.08 -4.90 (m, 2H) , 4.19 -4.05 (m, 7H) , 3.60 –3.55 (m, 2H) , 2.79 (s, 3H) , 1.96 -1.83 (m, 1H) , 1.80 -1.71 (m, 1H) , 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.60 -1.49 (m, 1H) , 1.25 (dd, J = 6.1, 3.8 Hz, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.08 (d, J = 13.4 Hz) , -120.93 --121.08 (m) .

[0650] Example 31

[0651] 4'- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) -1-methyl-6'- ( (2R, 4S) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7' (6'H) -one

[0652] Step 1: tert-butyl 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (2R, 4R) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'- (methylthio) -7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate

[0653] To a mixture of 1- (tert-butyl) 3-methyl (R) -3- (6- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) azetidine-1, 3-dicarboxylate (300 mg, 0.524 mmol) and (2R, 4S) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-amine (78.5 mg, 0.681 mmol) in MeOH (0.6 mL) and DCE (3 mL) was added AcOH (0.36 mL, 6.28 mmol) at room temperature and then stirred under N2 atmosphere at 80 ℃ for 16 hrs. The resulting mixture was cooled to 0 ℃ and NaBH3CN (97.5 mg, 1.57 mmol) was added, then stirred at 80 ℃ for 2 hrs. The reaction was cooled to room temperature and quenched with ice-water (15 mL) . The reaction mixture was extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 20 -50%EtOAc in PE) to afford the title compound (220 mg, 65%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 640.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 -7.44 (m, 2H) , 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.66 -5.55 (m, 1H) , 5.25 -4.90 (m, 2H) , 4.43 -4.34 (m, 1H) , 4.33 -4.13 (m, 4H) , 4.11 (s, 2H) , 3.95 -3.78 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.16 -2.07 (m, 1H) , 1.97 -1.88 (m, 1H) , 1.75 -1.67 (m, 1H) , 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.61 -1.56 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) , 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.17 (d, J = 13.7 Hz) , -121.67 (s) .

[0654] Step 2: 4'- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) -6'- ( (2R, 4S) -2- methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'- (methylthio) -5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7' (6'H) -one

[0655] To a solution of tert-butyl 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (2R, 4R) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'- (methylthio) -7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate (240 mg, 0.375 mmol) in DCM (3 mL) was added TFA (1 mL) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 30 mins. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was cooled to 0 ℃ and basified with aq. NaHCO3 solution (8 mL, 1M) to pH～8, then extracted with DCM (8 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (180 mg, 89%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 540.5.

[0656] Step 3: 4'- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) -1-methyl-6'- ( (2R, 4S) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'- (methylthio) -5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7' (6'H) -one

[0657] To a mixture of 4'- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) -6'- ( (2R, 4S) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'- (methylthio) -5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7' (6'H) -one (180 mg, 0.334 mmol) and 37%aq. HCHO (1.0 mL) in MeOH (3 mL) was added AcOH (0.038 mL, 0.668 mmol) and NaBH3CN (41.4 mg, 0.668 mmol) at 0 □ and then stirred at room temperature for 1 hr. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was cooled to 0 □ and basified with aq. NaHCO3 solution (10 mL, 1M) to pH～8, then extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (180 mg, 100%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 554.1.

[0658] Step 4: 4'- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) -1-methyl-6'- ( (2R, 4S) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7' (6'H) -one (SLXN-3731-trans)

[0659] To a solution of 4'- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) -1-methyl-6'- ( (2R, 4S) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2'- (methylthio) -5'H-spiro [azetidine-3, 8'- pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7' (6'H) -one (90.0 mg, 0.163 mmol) in 1, 4-dioxane (3.0 mL) was added Raney Ni (107 mg, 0.489 mmol) at room temperature under N2 atmosphere. The mixture was stirred under a H2 balloon at room temperature for 2 hrs. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ  / S-5um / 12 nm 250*20mm, 0 ～ 95%acetonitrile in H2O with 0.1%FA) to afford the title compound (17.4 mg, 22%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 508.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H) , 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.71 -5.64 (m, 1H) , 5.24 -5.12 (m, 2H) , 4.37 -4.32 (m, 1H) , 4.25 -4.20 (m, 3H) , 4.16 -4.14 (m, 3H) , 3.90 -3.78 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 2.19 -2.05 (m, 1H) , 1.99 -1.85 (m, 1H) , 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.66 -1.62 (m, 1H) , 1.60 -1.51 (m, 1H) , 1.38 (t, J = 6.6 Hz, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.08 (d, J = 13.5 Hz) , -121.07 (dd, J = 28.2, 14.0 Hz) .

[0660] According to the procedures of Example 30, the title compounds of Example 32-51 was afforded.

[0661] Example 52

[0662] 4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 1'-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -1'-ium

[0663] To a solution of 4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one (20.0 mg, 0.036 mmol) in DCM (1.0 mL) was added 1, 8-Bis (dimethylamino) naphtalene (20.7 mg, 0.097 mmol) and trimethyloxonium tetrafluoroborate (13.3 mg, 0.090 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred under N2 atmosphere at room temperature for 16 hrs. The reaction was quenched with water (5 mL) and extracted with DCM (5 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ  / S-5um / 12 nm 250*20mm, 0 ～ 95%acetonitrile in H2O with 0.1%FA) to afford the title compound (0.81 mg, 4%yield) as a white solid. LC-MS [M] + =572.6. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H) , 7.77 -7.65 (m, 1H) , 7.54 -7.45 (m, 2H) , 7.42 -7.32 (m, 2H) , 7.22 -7.11 (m, 3H) , 5.72 -5.65 (m, 1H) , 5.44 -5.37 (m, 1H) , 4.77 -4.59 (m, 2H) , 4.41 -4.25 (m, 2H) , 4.02 -3.94 (m, 2H) , 3.42 (d, J = 3.6 Hz, 3H) , 3.23 (d, J = 2.6 Hz, 3H) , 2.87 -2.78 (m, 1H) , 2.72 -2.60 (m, 1H) , 1.61 (d, J = 7.0 3H) , 1.33 -1.32 (m, 6H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -107.13 --107.25 (m) , -117.09 --117.30 (m) , -151.24 --151.30 (m) .

[0664] Example 53

[0665] N- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -1, 2'-dimethyl-6'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydrospiro [pyrrolidine-3, 7'-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidin] -4'-amine

[0666] Step 1: 1-tert-butyl 3-methyl 3-aminopyrrolidine-1, 3-dicarboxylate

[0667] To a solution of 3-amino-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (4.50 g, 19.5 mmol) in MeOH (50 mL) was added (diazomethyl) trimethylsilane (4.46 g, 39.1 mmol) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 16 hrs. The resulting mixture was quenched with AcOH (5 mL) and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was dissolved in DCM (50 mL) , then washed with aq. NaHCO3 solution (20 mL, 1M) and brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (3.91 g, 82%yield) as a colorless oil, which was used in the next step directly. LC-MS [M+H] + =245.3.

[0668] Step 2: 1-tert-butyl 3-methyl 3- (benzyloxycarbonylamino) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate

[0669] To a solution of 1-tert-butyl 3-methyl 3-aminopyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (3.91 g, 16.0 mmol) in THF (40 mL) was added water (40 mL) , NaHCO3 (4.02 g, 47.9 mmol) followed by drop-wise addition of CbzCl (4.09 g, 23.9 mmol) at 0 ℃ and then stirred at room temperature for 2 hrs. The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -30%EtOAc in PE) to afford the title compound (4.91 g, 81%yield) as a colorless oil. LC-MS [M+H] + =379.4.

[0670] Step 3: 1-benzyl 7-tert-butyl 3-methyl 4-oxo-1, 7-diazaspiro [4.4] nonane-1, 3, 7-tricarboxylate

[0671] To a mixture of 1-tert-butyl 3-methyl 3- (benzyloxycarbonylamino) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (0.61 g, 1.59 mmol) and methyl prop-2-enoate (0.17 mL, 2.38 mmol) in toluene (6.0 mL) was added NaH (0.10 g, 2.38 mmol, 60%dispersion in mineral oil) at 0 □ under N2 and then stirred at 60 ℃ for 3 hrs. The resulting mixture was cooled to 0 ℃ and poured into ice-cooled aq. citric acid solution (10 mL, 5%wt. ) , then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -20 -50%EtOAc in PE) to afford the title compound (250 mg,  36%yield) as a colorless oil. LC-MS [M+H] + =433.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 -7.21 (m, 5H) , 5.19 -4.98 (m, 2H) , 4.17 (s, 1H) , 4.01 -3.85 (m, 1H) , 3.73 (d, J = 5.2 Hz, 3H) , 3.67 -3.59 (m, 2H) , 3.56 -3.39 (m, 2H) , 3.32 (s, 1H) , 2.77 -2.40 (m, 2H) , 1.38 (s, 9H) .

[0672] Step 4: 6'-benzyl 1-tert-butyl 2'-methyl-4'-oxo-3', 4'-dihydrospiro [pyrrolidine-3, 7'-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidine] -1, 6' (5'H) -dicarboxylate

[0673] To a solution of 1-benzyl 7-tert-butyl 3-methyl 4-oxo-1, 7-diazaspiro [4.4] nonane-1, 3, 7-tricarboxylate (1.01 g, 2.31 mmol) in t-BuOH (10 mL) was added acetimidamide hydrochloride (0.87 g, 9.25 mmol) , and potassium tert-butoxide (23.1 mL, 23.1 mmol, 1 M in THF) at 0 ℃ and the mixture was stirred at reflux for 48 hrs. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was diluted with DCM / MeOH (20 / 1, 20 mL) and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -10%MeOH in DCM) to afford the title compound (151 mg, 15%yield) as yellow solid. LC-MS [M+H] + =441.5.

[0674] Step 5: 6'-benzyl 1-tert-butyl 4'- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) -2'-methylspiro [pyrrolidine-3, 7'-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidine] -1, 6' (5'H) -dicarboxylate

[0675] To a mixture of 6'-benzyl 1-tert-butyl 2'-methyl-4'-oxo-3', 4'-dihydrospiro [pyrrolidine-3, 7'-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidine] -1, 6' (5'H) -dicarboxylate (150 mg, 0.341 mmol) and (1R) -1- [2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] ethan-1-amine (106 mg, 0.511 mmol) in MeCN (2.0 mL) was added TEA (0.14 mL, 1.02 mmol) and PyBOP (266 mg, 0.511 mmol) at 0 ℃, then stirred at 60 ℃ for 16 hrs. The reaction was quenched with water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -30%EtOAc in PE) to afford the title compound (65.1 mg, 30%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + =630.6.

[0676] Step 6: tert-butyl 4'- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) -2'-methyl-5', 6'-dihydrospiro [pyrrolidine-3, 7'-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidine] -1-carboxylate

[0677] To a solution of 6'-benzyl 1-tert-butyl 4'- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) -2'-methylspiro [pyrrolidine-3, 7'-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidine] -1, 6' (5'H) -dicarboxylate (65.1 mg, 0.103 mmol) in MeOH (3.0 mL) was added Pd / C (11.0 mg, 10%wt. ) at room temperature. The mixture was degassed with N2 three times and stirred under a H2 balloon at room temperature for 2 hrs. LCMS showed the reaction was completed. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -5%MeOH in DCM) to afford the title compound (35.1 mg, 68%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H] + =496.6.

[0678] Step 7: tert-butyl 4'- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) -2'-methyl-6'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydrospiro [pyrrolidine-3, 7'-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidine] -1-carboxylate

[0679] To a mixture of tert-butyl 4'- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) -2'-methyl-5', 6'-dihydrospiro [pyrrolidine-3, 7'-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidine] -1-carboxylate (35.1 mg, 0.071 mmol) and tetrahydropyran-4-one (14.1 mg, 0.141 mmol) in DCE (2.0 mL) was added AcOH (0.01 mL, 0.014 mmol) , then stirred at room temperature for 30 mins. Sodium triacetoxyborohydride (44.7 mg, 0.212 mmol) was added to the resulting mixture and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hrs. LCMS showed the reaction was completed. The reaction was quenched with water (5.0 mL) and extracted with DCM (5 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -50%EtOAc in PE) to afford the title (20.1 mg, 49%yield) as white solid. LC-MS [M+H] + = 580.4.

[0680] Step 8: N- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2'-methyl-6'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydrospiro [pyrrolidine-3, 7'-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidin] -4'-amine

[0681] To a solution of tert-butyl 4'- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) -2'-methyl-6'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydrospiro [pyrrolidine-3, 7'-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidine] -1-carboxylate (20.1 mg, 0.035 mmol) in DCM (1 mL) was added TFA (0.3  mL) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 30 mins. LCMS showed the reaction was completed. The resulting mixture was cooled to 0 □ and basified with aq. NaHCO3 solution (10 mL, 1M) to pH～8, then extracted with DCM (5 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (12.2 mg, 35%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 480.4.

[0682] Step 9: N- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -1, 2'-dimethyl-6'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydrospiro [pyrrolidine-3, 7'-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidin] -4'-amine

[0683] To a mixture of N- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2'-methyl-6'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydrospiro [pyrrolidine-3, 7'-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidin] -4'-amine (12.2 mg, 0.025 mmol) and 37%aq. HCHO (0.03 mL) in MeOH (2 mL) was added AcOH (0.01 mL, 0.075 mmol) and NaBH3CN (4.71 mg, 0.075 mmol) at 0 □ and then stirred at room temperature for 1 hr. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was cooled to 0 □ and basified with aq. NaHCO3 solution (5 mL, 1M) to pH～8, then extracted with DCM (5 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ  / S-5um / 12 nm 250*20mm, 0 ～ 95%acetonitrile in H2O with 0.1%FA) to afford the title compound (2.70 mg, 22%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 494.6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 -7.48 (m, 2H) , 7.21 -7.17 (m, 1H) , 5.68 -5.51 (m, 1H) , 4.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 4.00 -3.86 (m, 2H) , 3.59 -3.51 (m, 2H) , 3.42 -3.31 (m, 2H) , 3.11 -2.98 (m, 1H) , 2.69 -2.65 (m, 1H) , 2.59 (d, J = 2.2 Hz, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.33 -2.27 (m, 1H) , 2.00 -1.95 (m, 2H) , 1.90 -1.83 (m, 2H) , 1.71 -1.63 (m, 2H) , 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.13 --61.21 (m) , -120.81 (s) --120.96 (m) .

[0684] Example 54 and Example 55

[0685] 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (1s, 4S) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3- d] pyrimidin] -7'-one and 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (1r, 4R) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0686] Step 1: tert-butyl 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (1s, 4S) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) -2'-methyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate and tert-butyl 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (1r, 4R) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) -2'-methyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate

[0687] To a solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl (R) -3- (6- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) azetidine-1, 3-dicarboxylate (230 mg, 0.420 mmol) in DCE (3.0 mL) was added 4-amino-1-methylcyclohexane-1-ol (55.0 mg, 0.420 mmol) and acetic acid (50.0 mg, 0.840 mmol) at r.t. The mixture was stirred at 80℃ for overnight. Then NaBH3CN (53 mg, 0.84 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 90℃ for 2 hours. The reaction was detected by LC-MS. The reaction mixture was quenched with 1N NaHCO3 (10 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The organic phases were combined, dried with anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuum to give residue. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted: 0-100%ethyl acetate in petroleum ether) to afford the title compound (Peak1: 110 mg, 42%yield. Peak2: 110 mg, 42%yield) as a white solid. Peak1: LCMS [M+H] +=622.67 Rt=2.73 min. Peak2: LCMS [M+H] +=622.29 Rt=2.68 min.

[0688] Step 2: 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (1s, 4S) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one and 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (1r, 4R) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0689] A solution of tert-butyl 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (1s, 4S) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) -2'-methyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidine] -1-carboxylate (Peak1, 110 mg, 0.17 mmol) in CH2Cl2 / TFA (2.0 mL, 4 / 1) was stirred at 25℃ for 1 hour. The reaction was detected by LC-MS. The mixture was quenched with 1N NaHCO3 (10 mL) and extracted with dichloromethane (20 mL × 3) . The organic phases were combined, dried with anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuum to give residue. The residue was purified by silica gel chromatography (0～12%methanol (1%NH3. H2O) in chloromethane) to afford the title compound (55 mg, 62%yield) as a white solid. LCMS [M+H] +=522.14.

[0690] According to the similar procedure above, another diastereoisomer compound (85mg, crude) was afforded, except the compound of Peak 1 was instead of the compound of Peak 2. LCMS [M+H] +=522.14.

[0691] Step 3: 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (1s, 4S) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one and 4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- ( (1r, 4R) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one

[0692] To a solution of the first compound of Step 2 (55.0 mg, 0.100 mmol) in methanol (1.0 mL) was added acetic acid (12.0 mg, 0.200 mmol) and formaldehyde solution (8.00 μL, 0.10 mmol ) . The mixture was stirred at r.t for 0.5h. Then NaBH3CN (13.0 mg, 0.200 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at r.t for 0.5h. The reaction was detected by LC-MS. The reaction mixture was quenched with 1N NaHCO3 (1 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The organic phases were combined, dried with anhydrous Na2SO4, filtered, and  concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by prep. TLC (elute: 20: 80=methanol (1%NH3. H2O) : chloromethane) to afford the title compound (10.7 mg, 20%yield) as a white solid. LCMS [M+H] +=536.57. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (t, J =8.0 Hz, 1H) , 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.81 (q, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.55-4.48 (m, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 4.19 –4.02 (m, 2H) , 3.93-3.88 (m, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) , 2.15 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H) , 1.70 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.65 –1.48 (m, 4H) , 1.27 (s, 3H) .

[0693] According to the similar procedure above, another diastereoisomer compound (6.6 mg, 12%yield) as a white solid was afforded, except the first compound of Step2 was instead of the second compound of Step 2. LCMS [M+H] +=536.57. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (t, J =8.0 Hz, 1H) , 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.81 (q, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.53 (m, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 4.19 –4.02 (m, 2H) , 3.93-3.88 (m, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) , 2.15 -1.82 (m, 4H) , 1.70 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.65 –1.48 (m, 4H) , 1.27 (s, 3H) .

[0694] BIOLOGICAL ACTIVITY

[0695] □. SOS1-KRAS G12D interaction assay

[0696] The ability of test compounds bind to SOS1 and impair SOS1-KRAS G12D interaction were measured by HTRF assay using Cisbio KRAS G12D / SOS1 binding kit (Cat. No. 63ADK000CB21PEH) . The interaction between Tag2-KRAS G12D and Tag1-SOS1 was detected by energy transfer from Terbium cryptate (HTRF donor) labelled on anti-Tag1 and XL665 (HTRF acceptor) labelled on anti-Tag2. A reduction in HTRF signal was indicative of impaired SOS1-KRAS G12D interaction.

[0697] The procedure was conducted according to the manufacturer's instructions. Test compounds are diluted in DMSO and prepared for 11 concentrations, then transferred to 384 assay plate by Liquid Handler. 5 μL of Tag2-KRAS G12D, 5 μL of Tag1-SOS1 and GTP were mixed with diluted compounds, incubated at 25□ for 15 min. A volume of 10 μL of the anti-Tag1-Tb and anti-Tag2-XL665 mixture were then added to the assay plate, the mixture was further incubated at 4□ for 3 hours. The fluorescent signal was read on an BMG2014 Plate Reader. The IC50 was determined from non-linear regression equation by Graphpad Prism8. The results for exemplary compounds of Formula (I) are as shown in Table  1 and Table 2.

[0698] Table 1. Inhibition of SOS1-KRAS G12D Interaction by Exemplary compounds

[0699] II. 3D CTG proliferation assay in H358 cells

[0700] The growth inhibitory effects of test compounds were measured in H358 cell lines (ATCC CRL-5807) using the following protocol:

[0701] a) Seed cells into 384-well plate, 40 μL medium per well. Add 200 nL diluted compounds into each well with Echo.

[0702] b) Cells were incubated for 7 days in a 37 ℃, 5%CO2 incubator.

[0703] c) Add 3D CTG reagent to each well.

[0704] d) Recorded chemiluminescence value by Multiplate reader.

[0705] e) Use GraphPad Prism 8 software to calculate IC50 and plot effect-dose curve of compounds.

[0706] Table 2. H358 cell proliferation inhibition

[0707] III. Pharmacokinetics of the present compounds in ICR mouse

[0708] The plasma concentrations of test compounds following single intravenous (IV, 1 mg / kg) and oral (PO, 8 mg / kg) administrations were determined in ICR mouse using LC-MS / MS. The PK parameters were calculated by

[0709] Table 3. PK in ICR mouse

[0710] IV. Cardiovascular toxicity evaluation-hERG

[0711] SyncroPatch 384i / 384 automated patch clamp system was used to evaluate the in vitro inhibitory effect of the test articles on the hERG channel current. The concentration response relationship was determined for each test article at 5 concentrations in duplicate to calculate the IC50.

[0712] Table 4. hERG Potency

[0713] It is to be understood that the foregoing description of embodiments is intended to be  purely illustrative of the principles of the invention, rather than exhaustive thereof, and that changes and variations will be apparent to those skilled in the art, and that the present invention is not intended to be limited other than expressly set forth in the following claims.

Claims

1.A compound of Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof, or a prodrug thereof, wherein,R1 is selected from the group consisting of 6-to 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl; and the 6-to 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl is substituted with one or more substituents consisting of H, halo, -C1-3 alkyl, -C1-3 haloalkyl, -NH2, -CN, and -SF5, each of which is independently substituted with one or more substituents consisting of halo, -OH, -C1-3 alkyl, and -C1-3 alkoxy;R2 is selected from the group consisting of -C1-3 alkyl, -C2-3 alkenyl, and -C2-3 alkynyl;R3 is selected from the group consisting of H, -OH, -C1-3 alkyl, -C2-3 alkenyl, -C2-3 alkynyl, -C1-3 hydroxyalkyl, and -C1-3 alkoxy;X is absent, CH2, or carbonyl;R4 is selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl-C (O) -, and -C1-3 alkyl; when R4 is -C1-3 alkyl, one or two R4 is connected to the N atom to which R4 is connected;R5 is selected from the group consisting of 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, C1-12 straight or branched carbonaceous chain, and C3-10 carbonaceous saturated cycle; the 5-to 10-membered heteroaryl, C1-12 straight or branched carbonaceous chain, or C3-10 carbonaceous saturated cycle optionally contains independently one or more heteroatoms consisting of O, S, and N; and the 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, C1-12 straight or branched carbonaceous chain, and C3-10 carbonaceous saturated cycle is optionally substituted with one or more substituents consisting of halo, OH, oxo, -C1-3 alkyl, -C1-3 haloalkyl, -C1-3 hydroxyalkyl, -C1-3 alkoxy, and -C (O) O-C1-3 alkyl;R6 is selected from the group consisting of H, -C1-3 alkyl, -C1-3 alkyl-C (O) -, and oxo;p1 and p2 each independently is 0, 1, or 2;t is 0, 1 or 2.2.According to the compound of Formula (I) of claim 1, wherein the 6-to 10-membered aryl is phenyl; and the phenyl is independently substituted with one or more substituents consisting of H, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CF3, -NH2, -CN, and -SF5, each of which is independently substituted with one or more substituents consisting of F, -CH3, -OH, and -OCH3.3.According to the compound of Formula (I) of any of claim 1 to claim 2, wherein the R1 is selected from the group consisting of: 4.According to the compound of Formula (I) of any of claim 1 to claim 3, wherein R1 is 5-to 10-membered heteroaryl, the 5-to 10-membered heteroaryl is each of which is independently substituted with one or two substituents consisting of -NH2, and -CF3, .5.According to the compound of Formula (I) of any of claim 1 to claim 4, wherein R1 is selected from the group consisting of: 6.According to the compound of Formula (I) of any of claim 1 to claim 5, wherein R2 is selected from the group consisting of -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -CH2C≡CH, and -C≡CCH3.7.According to the compound of Formula (I) of any of claim 1 to claim 6, wherein R3 is selected from the group consisting of H, OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -CH2C≡CH, -C≡CCH3 -OCH3, -OCH2CH3, and -OCH2CH2CH3.8.According to the compound of Formula (I) of any of claim 1 to claim 7, wherein R4 is selected from the group consisting of H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, CH3-C (O) -, CH3CH2-C (O) -, and CH3CH2CH2-C (O) -.9.According to the compound of Formula (I) of any of claim 1 to claim 8, wherein R5 is selected from the group consisting of phenyl and pyridinyl; and the phenyl or pyridinyl is optionally substituted with one or more substituents consisting of F, Cl, Br, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH (CH3) 2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2F, -CHF2, -C (O) O-CH3, and -C (O) O-CH2CH3.10.According to the compound of Formula (I) of any of claim 1 to claim 9, wherein R5 is selected from the group consisting of: 11.According to the compound of Formula (I) of any of claim 1 to claim 10, wherein R5  is C3-10 carbonaceous saturated cycle, the C3-10 carbonaceous saturated cycle contains one oxygen atom and the C3-10 carbonaceous saturated cycle is optionally substituted with one or more substituents consisting of F, Cl, Br, OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, -CH2CH2OH, and oxo.12.According to the compound of Formula (I) of any of claim 1 to claim 11, wherein R5 is selected from the group consisting of: 13.According to the compound of Formula (I) of any of claim 1 to claim 12, wherein R5 is C1-6 straight or branched carbonaceous chain; and the C1-6 straight or branched carbonaceous chain contains one O atom.14.According to the compound of Formula (I) of any of claim 1 to claim 13, wherein R5 is selected from the group consisting of 15.According to the compound of Formula (I) of any of claim 1 to claim 14, wherein R6 is selected from the group consisting of H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, CH3-C (O) -, CH3CH2-C (O) -, CH3CH2CH2-C (O) -, and oxo.16.According to the compound of Formula (I) of any of claim 1 to claim 15, wherein p1 is 1, and p2 is 1; orp1 is 1, and p2 is 2; orp1 is 2, and p2 is 1; orp1 is 2., and p2 is 0.17.According to the compound of Formula (I) of any of claim 1 to claim 16, wherein the moiety is 18.According to the compound of Formula (I) of any of claim 1 to claim 17, wherein the compound is selected from the group consisting of: 19.A pharmaceutical composition, comprising the compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 1-18, and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers.20.Use of the compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 1-18, or the pharmaceutical composition as defined in claim 18 in the manufacture of a medicament for preventing or treating a SOS l-associated disease.21.A PROTAC, comprising the compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 1-18.

Images