Modulators of NMDA receptors and related products and methods

Abstract

Compounds are provided for modulating NMDARs generally, or for treating a NMDARé-dependent condition more specifically, by contacting the NMDA receptor or administering to a subject in need thereof, respectively, an effective amount of a compound having structure (I): (I) or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof, wherein Ra, R1, R2, R3, R4, and R5 are as defined herein. Pharmaceutical compositions containing such compounds, as well as the compounds themselves, are also provided.

Description

[0001] MODULATORS OF NMDA RECEPTORS  AND RELATED PRODUCTS AND METHODS  BACKGROUND  Reference to an Electronic Sequence Listing   The contents of the electronic sequence listing (151123_41401WO_SeqListing.xml; Size:  16,725 bytes; and Date of Creation: June 14, 2024) is herein incorporated by reference in its entirety..  Technical Field  The  invention  relates  to  compounds  that  act  as modulators  of  NMDA  receptors,  to  products containing the same, as well as to methods of their use and preparation.  Description of the Related Art  N‐methyl‐D‐aspartate  receptors  (also  referred  to as NMDA  receptors or NMDARs) are  ligand‐gated  ion  channels  that  contribute  to  excitatory  neurotransmission  in  the  nervous  system.   Glutamate is the principal excitatory neurotransmitter in the central nervous system of vertebrates and,  once released into the synaptic cleft, mediates fast neurotransmission by acting on NMDARs (along with  other  families of  ionotropic glutamate  receptors).   NMDARs are heterotetrameric assemblies  typically  composed of two glycine‐binding subunits (GluN1) and two glutamate‐binding (GluN2) subunits, of which  there are four subtypes (GluN2A, GluN2B, GluN2C and GluN2D).  The GluN1 protein is an obligate subunit  derived from the GRIN1 gene and expressed ubiquitously throughout the nervous system, whereas the  GluN2A, GluN2B, GluN2C and GluN2D subunits are expressed  from  the GRIN2A, GRIN2B, GRIN2C and  GRIN2D  genes,  respectively,  and  are  differentially  expressed  throughout  the  nervous  system  and  contribute  to  their  functional  diversity.    The  expression  of  GluN2B  and  2D  subunits  is  high  during  embryonic development and their expression becomes more restricted following the postnatal period,  whereas  the  GluN2A  and  2C  subunits  increase  in  expression  postnatally.    The  adult  brain  relies  predominantly upon GluN2A and GluN2B subunits, which assemble as diheteromeric GluN1 / GluN2A and  GluN1 / GluN2B receptors, or as triheteromeric GluN1 / GluN2A / GluN2B receptors.    Human NMDAR genes are highly  intolerant to variations, and mutations  in Grin2a and  Grin2b  (the  genes  encoding  the  GluN2A  and  GluN2B  subunits,  respectively),  are  a  major  cause  of  neurodevelopment disorders associated with a variety of conditions,  including childhood epilepsy and  cognitive impairments. Grin2A gene mutations have been found in humans with neurological disorders  that have features similar to epilepsy‐aphasia spectrum disorders.   Some  individuals with mutations  in  chromosome 16  that delete  the Grin2A gene  (as well as other nearby genes) also have unusual  facial  features.  More recently, large studies of schizophrenia patients reported both common and rare variant  genetic associations at the GRIN2A locus with risk for schizophrenia (Singh, T., Poterba, T., Curtis, D. et al.  Rare coding variants in ten genes confer substantial risk for schizophrenia. Nature 604, 509–516 (2022)).  In view of  its biological  importance, modulation of NMDARs  is being  investigated as a  potential therapeutic target for neurological and psychiatric conditions.  Further, modulation of NMDAR  activity is linked with a neuroprotective role, as well as to neurodegenerative diseases.  To this end, any  number of compounds which modulate NMDARs have been proposed. Such compounds, however, have  significant deficiencies and have not been successful in clinical evaluation for a range of disorders.   Accordingly,  there  is a need  in  the art  for  compounds  that modulate NMDARs.   Such  compounds will allow  for optimal  therapeutic activity with  reduced potential  for adverse  side effects  and / or enhanced pharmaceutical properties compared to existing compounds directed to this target.  The  present  invention  fulfills  these  needs  and  provides  other  advantages  as  evident  from  the  following  description.  BRIEF SUMMARY    In an embodiment, a compound is provided having structure (I):    or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof, wherein Ra, R1, R2, R3,  R4, and R5 are as defined herein.  In another embodiment, pharmaceutical compositions are provided comprising a carrier  or excipient and a compound having structure (I), or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate,  solvate or isotope thereof.  In  a  further  embodiment,  a  method  is  provided  for  treating  a  NMDAR‐dependent  condition by administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of structure  (I), or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof, or a pharmaceutical  composition  comprising  the  same.    In  some  embodiments,  the  NMDAR‐dependent  condition  is  a  neurological  or  psychiatric  condition.    In  some  embodiments,  NMDAR  activity  is  linked  with  a  neuroprotective role, as well as to neurodegenerative diseases.    DETAILED DESCRIPTION   Definitions  As used herein, the following terms have the meaning defined below, unless the context  indicates otherwise.  “Modulating” the NMDA receptor means that the compound interacts with NMDAR in a  manner such that the compound acts to increase the current mediated by the NMDAR, by binding to a  site  or  location  on  the  receptor  that  is  anywhere  other  than  the  binding  sites  of  the  endogenous  orthosteric  agonists  glutamate  and  glycine.  Therefore  the  compounds  described  herein  can  also  be  categorized as positive allosteric modulators (PAM).    “NMDA receptor or NMDAR(s)” refers to the N‐methyl‐D‐aspartate receptor(s) (e.g. NCBI  Reference Sequence: NM_000833.5 for GRIN2A / GluN2A) are ligand‐gated ion channels that contribute to  excitatory  neurotransmission  in  the  nervous  system.    Glutamate  is  the  principal  excitatory  neurotransmitter in the central nervous system of vertebrates and, once released into the synaptic cleft,  mediates fast neurotransmission by acting on NMDARs (along with other families of ionotropic glutamate  receptors).  NMDARs are heterotetrameric assemblies typically composed of two glycine‐binding subunits  (GluN1) and two glutamate‐binding (GluN2) subunits, of which there are four subtypes (GluN2A, GluN2B,  GluN2C and GluN2D).  The binding sites of glutamate and glycine are formed by sets of protein residues  that come together in 3‐dimensional space to form the orthosteric binding sites, which are by definition  the binding sites of the endogenous agonists. The GluN1 protein is an obligate subunit derived from the  GRIN1 gene and expressed ubiquitously throughout the nervous system, whereas the GluN2A, GluN2B,  GluN2C  and  GluN2D  subunits  are  expressed  from  the GRIN2A, GRIN2B, GRIN2C  and GRIN2D  genes,  respectively,  and  are differentially  expressed  throughout  the nervous  system  and  contribute  to  their  functional diversity.   The expression of GluN2B and 2D subunits is high during embryonic development  and their expression becomes more restricted following the postnatal period, whereas the GluN2A and  2C subunits  increase  in expression postnatally.   The adult brain relies predominantly upon GluN2A and  GluN2B subunits, which assemble as diheteromeric GluN1 / GluN2A and GluN1 / GluN2B receptors, or as  triheteromeric GluN1 / GluN2A / GluN2B receptors.    “Effective amount” refers to a quantity of a specified agent sufficient to achieve a desired  effect in a subject being treated with that agent.  Ideally, an effective amount of an agent is an amount  sufficient to inhibit or treat the disease without causing substantial toxicity in the subject.  The effective  amount of an agent will be dependent on the subject being treated, the severity of the affliction, and the  manner  of  administration  of  the  pharmaceutical  composition.   Methods  of  determining  an  effective  amount of the disclosed compound sufficient to achieve a desired effect in a subject will be understood  by those of skill in the art in light of this disclosure.    In  the  following description, certain specific details are set  forth  in order  to provide a  thorough understanding of various embodiments of the  invention.   However, one skilled  in the art will  understand that the invention may be practiced without these details.    Unless the context requires otherwise, throughout the present specification and claims,  the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed  in an open, inclusive sense, that is as “including, but not limited to”.   Reference  throughout  this  specification  to  “one  embodiment”  or  “an  embodiment”  means that a particular feature, structure or characteristic described in connection with the embodiment  is included in at least one embodiment of the present invention.  Thus, the appearances of the phrases  “in one embodiment” or  “in  an embodiment”  in  various places  throughout  this  specification  are not  necessarily all referring to the same embodiment.   Furthermore, the particular features, structures, or  characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments.    Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same  meaning as is commonly understood by one of skill in the art to which this invention belongs.  As used in  the specification and claims, the singular form “a”, “an” and “the”  include plural references unless the  context clearly dictates otherwise.    “Alkyl” means a saturated or unsaturated straight chain or branched alkyl group having  from 1 to 8 carbon atoms, in some embodiments from 1 to 6 carbon atoms, in some embodiments from  1 to 4 carbon atoms, and in some embodiments from 1 to 3 carbon atoms.  Examples of saturated straight  chain alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n‐propyl, n‐butyl, n‐pentyl‐, n‐hexyl, n‐ heptyl, and n‐octyl groups. Examples of branched alkyl groups include, but are not limited to, isopropyl,  iso‐butyl, sec‐butyl,  t‐butyl, neopentyl,  isopentyl, and 2,2‐dimethylpropyl groups. An unsaturated alkyl  includes alkenyl and alkynyl as defined below.  “Alkenyl” means a straight chain or branched alkenyl group having from 2 to 8 carbon  atoms, in some embodiments from 2 to 6 carbon atoms, in some embodiments from 2 to 4 carbon atoms,  and in some embodiments from 2 to 3 carbon atoms. Alkenyl groups are unsaturated hydrocarbons that  contain at least one carbon‐carbon double bond.  Examples of alkenyl groups include, but are not limited  to, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, and hexenyl.   “Alkynyl” means a straight chain or branched alkynyl group having from 2 to 8 carbon  atoms, in some embodiments from 2 to 6 carbon atoms, in some embodiments from 2 to 4 carbon atoms,  and in some embodiments from 2 to 3 carbon atoms.  Alkynyl groups are unsaturated hydrocarbons that  contain at least one carbon‐carbon triple bond.  Examples of alkynyl groups include, but are not limited  to, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, and hexynyl.  “Halo” or “halogen” refers to fluorine, chlorine, bromine, and iodine.  “Hydroxyl” or “hydroxy” refers to −OH.  “Cyano” refers to −CN.  “Oxo” refers to the =O substituent.  “Carboxy” or “carboxyl” refers to –CO2H.    “Amino” or  “aminyl”  refers  to –NH2,  ‐NHalkyl or N(alkyl)2, wherein alkyl  is as defined  above.  Examples of amino or aminyl include, but are not limited to – NH2 , ‐NHCH3, –N(CH3)2, and the like.    “Aminylalkyl” refers to an amino or aminyl as described above joined by way of an alkyl  as described above (i.e., ‐alkyl‐aminyl). Examples of aminylalkyl include, but are not limited to,  ,  and the like.     “Cyanoalkyl” refers to CN as described above joined by way of an alkyl as described above  (i.e., ‐alkyl‐CN). Examples of cyanoalkyl include, but are not limited to,      “Haloalkyl” refers to alkyl as defined above with one or more hydrogen atoms replaced  with halogen.  Examples of haloalkyl groups include, but are not limited to, −CF3, −CHF2, and the like.  “Hydroxylalkyl”  refers  to  a  hydroxyl  as  described  above  joined  by way  of  an  alkyl  as  described above  (i.e.,  ‐alkyl‐OH). Examples of hydroxylalkyl  include, but are not  limited  to,  ,   the like.  “Alkoxy" refers to alkyl as defined above joined by way of an oxygen atom (i.e., −O−alkyl).   Examples  of  alkoxy  groups  include,  but  are  not  limited  to,  methoxy,  ethoxy,  n‐propoxy,  n‐butoxy,  isopropoxy, sec‐butoxy, tert‐butoxy, and the like.  "Haloalkoxy" refers to haloalkyl as defined above joined by way of an oxygen atom (i.e.,  −O−haloalkyl).  Examples of haloalkoxy groups include, but are not limited to, −OCF3, and the like.  “Alkoxyalkyl” refers to alkoxy as described above joined by way of an alkyl as described  above (i.e., ‐alkyl‐alkoxy).  Examples of alkoxyalkyl groups include, but are not limited to,  , and  the  like. Alkoxyalkyl also  includes “Alkoxyalkenyl,” which refers to alkoxy as described above  joined by  way of an alkenyl as described above (i.e., ‐alkenyl‐alkoxy).  Examples of alkoxyalkenyl groups include, but  are not limited to,  , and the like.  “Alkylcarbonyl” refers to alkyl as described above joined by way of a carbonyl (i.e., ‐C(O)‐ alkyl). Examples of alkylcarbonyl groups include, but are not limited to,  , and the like.  “Aminylcarbonyl” refers to aminyl as described above joined by way of a carbonyl (i.e., ‐ C(O)‐aminyl). Examples of aminylcarbonyl groups include, but are not limited to,  ,  ,  and the like.  “Alkylsulfonyl” refers to alkyl as described above joined by way of a sulfonyl (i.e., ‐S(O)2‐ alkyl). Examples of alkylsulfonyl groups include, but are not limited to,  , and the like.  “Aminylsulfonyl” refers to aminyl as described above joined by way of a sulfonyl (i.e., ‐ S(O)2‐aminyl). Examples of aminylsulfonyl groups include, but are not limited to,  ,  , and  the like.  “Alkylsulfonylaminyl”  refers  to  alkylsulfonyl  as  described  above  joined  by way  of  an  aminyl (i.e., ‐aminyl‐S(O)2‐alkyl). Examples of alkylsulfonylaminyl groups include, but are not  limited to,   the like.  “Carbocyclyl”  or “carbocycle” refers to a ring moiety containing 3 or more ring members,  wherein  the  ring members are  composed of  carbon atoms.   A  carbocyclyl group also  includes  fused,  bridged bicyclic, and  spirocyclic  ring  systems.    In  some embodiments, carbocyclyl  includes 3  to 8  ring  members.  In  some  embodiments,  carbocyclyl  includes  3  to  6  ring members.  In  some  embodiments,  carbocyclyl  includes 3 to 5 ring members. Carbocyclyl  includes saturated compounds such as cycloalkyl  moieties,  aromatic or aryl compounds such as phenyl moieties, and intermediate partially unsaturated  compounds also denoted as alicyclic compounds.  “Cycloalkyl” refers to non‐aromatic ring moieties containing 3 or more ring members. In  some embodiments, cycloalkyl includes 3 to 8 ring members. In some embodiments, cycloalkyl includes 3  to  6  ring members.    In  some  embodiments,  cycloalkyl  includes  3  to  5  ring members.  For  example,  cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.   “Cycloalkylalkyl” refers  to a cycloalkyl as described above  joined by way of an alkyl as  described  above  (i.e.,  ‐alkyl‐cycloalkyl).  Examples  of  cycloalkylalkyl  include,  but  are  not  limited  to,   the like.   “Aryl” refers to a hydrocarbon ring moiety comprising hydrogen, 6 to 18 carbon atoms  and at least one aromatic ring.  For purposes of this invention, the aryl moiety is a monocyclic, bicyclic,  tricyclic or tetracyclic ring system, which may include fused or bridged ring systems.  Aryl radicals include,  but are not  limited  to, aryl  radicals derived  from aceanthrylene, acenaphthylene, acephenanthrylene,  anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as‐indacene, s indacene, indane, indene,  naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene.  The terms "aryl" and "aryl  groups" include fused rings wherein at least one ring, but not necessarily all rings, are aromatic, such as  fused  aromatic‐aliphatic  ring  systems  (e.g.,  indanyl,  tetrahydronaphthyl,  and  the  like).    In  one  embodiment, aryl is phenyl or naphthyl, and in another embodiment aryl is phenyl.  “Arylalkyl” refers to an aryl group as described above jointed by way of an alkyl as    like.   “Heterocycle”  or  “heterocyclyl”  or  “heterocyclic  ring”  refers  to  aromatic  and  non‐ aromatic ring moieties containing 3 or more ring members, of which one or more is a heteroatom such  as, but not  limited to, N, O, S, or P. In some embodiments, heterocyclyl  include 3 to 20 ring members,  whereas other such groups have 3 to 15 ring members. At least one ring contains a heteroatom, but every  ring  in  a  polycyclic  system  need  not  contain  a  heteroatom.    For  example,  a  dioxolanyl  ring  and  a  benzdioxolanyl ring system (methylenedioxyphenyl ring system) are both heterocyclyl groups within the  meaning herein.  Heterocyclyl groups also include fused ring species including those having fused aromatic  and  non‐aromatic  groups.  A  heterocyclyl  group  also  includes  polycyclic  ring  systems  containing  a  heteroatom  such  as,  but  not  limited  to,  quinuclidyl,  and  also  includes  heterocyclyl  groups  that  have  substituents, including but not limited to alkyl, halo, amino, hydroxy, cyano, carboxy, nitro, thio, or alkoxy  groups, bonded to one of the ring members.  A heterocyclyl group also includes fused, bridged bicyclic,  and spirocyclic ring systems containing a heteroatom. Examples of heterocyclic spirocyclic ring systems  include,  but  are  not  limited  to,  2‐oxa‐7‐azaspiro[3.5]nonanyl,  2‐azaspiro[3.3]heptanyl,  7‐oxa‐2‐ azaspiro[3.5]nonanyl,  2,7‐diazaspiro[3.5]nonanyl,  or  6‐azaspiro[2.5]octanyl.    A  heterocyclyl  group  as  defined herein can be a heteroaryl group or a partially or completely saturated cyclic group including at  least  one  ring  heteroatom. Heterocyclyl  groups  include,  but  are  not  limited  to,  pyrrolidinyl,  furanyl,  tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, dioxolanyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, pyrrolyl,  pyrazolyl,  triazolyl,  tetrazolyl,  oxazolyl,  isoxazolyl,  thiazolyl,  pyridinyl,  thiophenyl,  benzothiophenyl,  benzofuranyl,  dihydrobenzofuranyl,  indolyl,  dihydroindolyl,  azaindolyl,  indazolyl,  benzimidazolyl,  azabenzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl,  imidazopyridinyl,  isoxazolopyridinyl,  thianaphthalenyl, purinyl,  xanthinyl,  adeninyl,  guaninyl, quinolinyl,  isoquinolinyl,  tetrahydroquinolinyl,  quinoxalinyl, and quinazolinyl groups. In one embodiment, heterocyclyl includes heteroaryl.  “Heterocyclylalkyl” refers to a heterocyclyl group as described above joined by way of an  alkyl as described above (i.e., ‐alkyl‐heterocyclyl).   "Heteroaryl"  refers  to  aromatic  ring moieties  containing 5 or more  ring members, of  which, one or more is a heteroatom such as, but not limited to, nitrogen, oxygen, sulfur and phosphorous.  In  some  embodiments,  “Heteroaryl”  refers  to  a  5    to  14 membered  ring  system  radical  comprising  hydrogen atoms, one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting  of  nitrogen,  oxygen  and  sulfur,  and  at  least  one  aromatic  ring.    For  purposes  of  this  invention,  the  heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which may  include  fused or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be  optionally oxidized;  the nitrogen atom may be optionally quaternized.   Examples  include, but are not  limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl,  benzooxazolyl,  benzothiazolyl,  benzothiadiazolyl,  benzo[b][1,4]dioxepinyl,  1,4  benzodioxanyl,  benzonaphthofuranyl,  benzoxazolyl,  benzodioxolyl,  benzodioxinyl,  benzopyranyl,  benzopyranonyl,  benzofuranyl,  benzofuranonyl,  benzothienyl  (benzothiophenyl),  benzotriazolyl,  benzo[4,6]imidazo[1,2  a]pyridinyl,  carbazolyl,  cinnolinyl,  dibenzofuranyl,  dibenzothiophenyl,  furanyl,    furanonyl,  isothiazolyl,  imidazolyl, indazolyl, indolyl, indazolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl,  naphthyridinyl,  oxadiazolyl,  2  oxoazepinyl,  oxazolyl,  oxiranyl,  1‐oxidopyridinyl,  1  oxidopyrimidinyl,  1‐ oxidopyrazinyl,  1‐oxidopyridazinyl,  1  phenyl  1H  pyrrolyl,  phenazinyl,  phenothiazinyl,  phenoxazinyl,  phthalazinyl,  pteridinyl,  purinyl,  pyrrolyl,  pyrazolyl,  pyridinyl,  pyrazinyl,  pyrimidinyl,  pyridazinyl,  quinazolinyl,  quinoxalinyl,  quinolinyl,  quinuclidinyl,  isoquinolinyl,  tetrahydroquinolinyl,  thiazolyl,  thiadiazolyl,  triazolyl,  tetrazolyl,  triazinyl,  and  thiophenyl  (i.e.  thienyl).    The  terms  "heteroaryl"  and  "heteroaryl groups" include fused ring compounds such as wherein at least one ring, but not necessarily  all rings, are aromatic,  including tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl,  indolyl, and 2,3‐dihydro  indolyl.  “Heteroarylalkyl” refers to a heteroaryl as described above joined by way of an alkyl as  described  above  (i.e.,  ‐alkyl‐heteroaryl).  Examples  of  heteroarylalkyl  include,  but  are  not  limited  to,   the like.   Unless otherwise specified, any of the above groups may be substituted with one or more  substituents.  The term “substituted” used herein means any of the above groups (e.g., alkyl, alkoxy, aryl,  cycloalkyl,  haloalkyl,  heterocyclyl,  heterocyclylalkyl,  heteroaryl,  and / or  hydroxylalkyl,  and  the  like)  wherein at  least one hydrogen atom  is replaced by a bond to a non‐hydrogen atoms such as, but not  limited to: a halogen atom such as F, Cl, Br, and  I; an oxygen atom  in groups such as hydroxyl groups,  alkoxy groups, and ester groups; a sulfur atom in groups such as thiol groups, thioalkyl groups, sulfone  groups,  sulfonyl  groups,  and  sulfoxide  groups;  a  nitrogen  atom  in  groups  such  as  amines,  amides,  alkylamines, dialkylamines, arylamines, alkylarylamines, diarylamines, N‐oxides, imides, and enamines; a  silicon  atom  in  groups  such  as  trialkylsilyl  groups,  dialkylarylsilyl  groups,  alkyldiarylsilyl  groups,  and  triarylsilyl groups; and other heteroatoms in various other groups.  “Substituted” also means any of the  above groups in which one or more hydrogen atoms are replaced by a higher‐order bond (e.g., a double‐  or triple‐bond) to a heteroatom such as oxygen in oxo, carbonyl, carboxyl, and ester groups; and nitrogen  in groups such as imines, oximes, hydrazones, and nitriles.  For example, “substituted” includes any of the  above  groups  in  which  one  or  more  hydrogen  atoms  are  replaced  with  ‐NRgRh, ‐NRgC(=O)Rh, ‐NRgC(=O)NRgRh, ‐NRgC(=O)ORh, ‐NRgSO2Rh, ‐OC(=O)NRgRh, ‐ORg, ‐SRg, ‐SORg, ‐S O2Rg,  ‐OSO2Rg,  ‐SO2ORg, =NSO2Rg, and  ‐SO2NRgRh.   “Substituted also means any of the above groups  in  which  one  or  more  hydrogen  atoms  are  replaced  with ‐C(=O)Rg, ‐C(=O)ORg, ‐C(=O)NRgRh, ‐CH2SO2Rg, ‐CH2SO2NRgRh.  In the foregoing, Rg and Rh are the same  or  different  and  independently  hydrogen,  alkyl,  alkoxy,  alkylaminyl,  thioalkyl,  aryl,  aralkyl,  cycloalkyl,  cycloalkylalkyl,  haloalkyl,  heterocyclyl,  heterocyclylalkyl,  heteroaryl,  and / or  heteroarylalkyl.   “Substituted” further means any of the above groups in which one or more hydrogen atoms are replaced  by a bond to an aminyl, cyano, hydroxyl, imino, nitro, oxo, thioxo, halo, alkyl, alkoxy, alkylaminyl, thioalkyl,  aryl,  aralkyl,  cycloalkyl,  cycloalkylalkyl,  haloalkyl,  heterocyclyl,  heterocyclylalkyl,  heteroaryl,  and / or  heteroarylalkyl group.  In addition, each of the foregoing substituents may also be optionally substituted  with one or more of the above substituents.  “Isomer”  is used herein  to encompass all chiral, diastereomeric or  racemic  forms of a  structure (also referred to as a stereoisomer, as opposed to a structural or positional  isomer), unless a  particular stereochemistry or isomeric form is specifically indicated.  Such compounds can be enriched or  resolved optical isomers at any or all asymmetric atoms as are apparent from the depictions, at any degree  of enrichment. Both racemic and diastereomeric mixtures, as well as the individual optical isomers can be  synthesized so as to be substantially free of their enantiomeric or diastereomeric partners, and these are  all within the scope of certain embodiments of the invention.  The isomers resulting from the presence of  a  chiral  center  comprise  a pair of nonsuperimposable‐isomers  that  are  called  “enantiomers.”    Single  enantiomers of a pure compound are optically active (i.e., they are capable of rotating the plane of plane  polarized light and designated R or S).  “Isolated optical isomer” means a compound which has been substantially purified from  the corresponding optical isomer(s) of the same formula. For example, the isolated isomer may be at least  about 80%, at least 80% or at least 85% pure by weight. In other embodiments, the isolated isomer is at  least 90% pure or at least 98% pure, or at least 99% pure by weight.  “Substantially enantiomerically or diastereomerically” pure means a level of enantiomeric  or diastereomeric enrichment of one enantiomer with respect to the other enantiomer or diastereomer  of at least about 80%, and more specifically in excess of 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% or 99.9%.  The  terms  “racemate”  and  “racemic  mixture”  refer  to  an  equal  mixture  of  two  enantiomers. A  racemate  is  labeled  “(±)” because  it  is not optically active  (i.e., will not  rotate plane‐ polarized light in either direction since its constituent enantiomers cancel each other out). All compounds  with an asterisk (*) adjacent to a tertiary or quaternary carbon are optically active isomers, which may be  purified from the respective racemate and / or synthesized by appropriate chiral synthesis.  A  “hydrate”  is  a  compound  that  exists  in  combination  with  water  molecules.  The  combination can include water in stoichiometric quantities, such as a monohydrate or a dihydrate, or can  include water in random amounts. As the term is used herein a “hydrate” refers to a solid form; that is, a  compound in a water solution, while it may be hydrated, is not a hydrate as the term is used herein.  A “solvate” is similar to a hydrate except that a solvent other that water is present. For  example, methanol  or  ethanol  can  form  an  “alcoholate”, which  can  again  be  stoichiometric  or  non‐ stoichiometric. As  the  term  is used herein a “solvate” refers  to a solid  form;  that  is, a compound  in a  solvent solution, while it may be solvated, is not a solvate as the term is used herein.  “Isotope” refers to atoms with the same number of protons but a different number of  neutrons,  and  an  isotope  of  a  compound  of  structure  (I),  (II),  (IIa),  (III),  or  (IIIa),  includes  any  such  compound wherein one or more atoms are replaced by an isotope of that atom. For example, carbon 12,  the most common form of carbon, has six protons and six neutrons, whereas carbon 13 has six protons  and seven neutrons, and carbon 14 has six protons and eight neutrons. Hydrogen has two stable isotopes,  deuterium (one proton and one neutron) and tritium (one proton and two neutrons). While fluorine has  a number of isotopes, fluorine‐19 is longest‐lived. Thus, an isotope of a compound having the structure  of structure (I), (II), (IIa), (III), or (IIIa), includes, but not limited to, compounds of structure (I), (II), (IIa),  (III), or (IIIa), wherein one or more carbon 12 atoms are replaced by carbon‐13 and / or carbon‐14 atoms,  wherein one or more hydrogen atoms are replaced with deuterium and / or tritium, and / or wherein one  or more fluorine atoms are replaced by fluorine‐19.  “Salt” generally refers to an organic compound, such as a carboxylic acid or an amine, in  ionic form, in combination with a counter ion. For example, salts formed between acids in their anionic  form and cations are referred to as “acid addition salts”. Conversely, salts formed between bases in the  cationic form and anions are referred to as “base addition salts.”  The  term  “pharmaceutically  acceptable”  refers  an  agent  that  has  been  approved  for  human consumption and is generally non‐toxic. For example, the term “pharmaceutically acceptable salt”  refers to nontoxic inorganic or organic acid and / or base addition salts (see, e.g., Lit et al., Salt Selection  for Basic Drugs, Int. J. Pharm., 33, 201‐217, 1986) (incorporated by reference herein).  Pharmaceutically acceptable base addition salts of compounds of the invention include,  for example, metallic salts including alkali metal, alkaline earth metal, and transition metal salts such as,  for example, calcium, magnesium, potassium, sodium, and zinc salts. Pharmaceutically acceptable base  addition  salts  also  include  organic  salts  made  from  basic  amines  such  as,  for  example,  N,N'dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N‐ methylglucamine), and procaine.  Pharmaceutically acceptable acid addition salts may be prepared from an inorganic acid  or from an organic acid. Examples of inorganic acids include hydrochloric, hydrobromic, hydriodic, nitric,  carbonic,  sulfuric,  and  phosphoric  acids.  Appropriate  organic  acids may  be  selected  from  aliphatic,  cycloaliphatic, aromatic, aromatic aliphatic, heterocyclic, carboxylic, and sulfonic classes of organic acids,  examples of which include formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, gluconic, lactic, malic, tartaric, citric,  ascorbic, glucuronic, maleic, fumaric, pyruvic, aspartic, glutamic, benzoic, anthranilic, 4‐hydroxybenzoic,  phenylacetic, mandelic, hippuric, malonic, oxalic, embonic  (pamoic), methanesulfonic, ethanesulfonic,  benzenesulfonic,  panthothenic,  trifluoromethanesulfonic,  2‐hydroxyethanesulfonic,  p‐toluenesulfonic,  sulfanilic, cyclohexylaminosulfonic, stearic, alginic, βhydroxybutyric, salicylic, galactaric, and galacturonic  acid.  The compounds of the disclosure (i.e., compounds of any one of structures (I), (II), (IIa),  (III), or (IIIa), and embodiments thereof), or their pharmaceutically acceptable salts may contain one or  more centers of geometric asymmetry and may thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other  stereoisomeric forms that are defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R)‐ or (S)‐ or, as (D)‐ or  (L)‐  for amino acids. Embodiments  thus  include all such possible  isomers, as well as their racemic and  optically pure forms. Optically active (+) and (‐), (R)‐ and (S)‐, or (D)‐ and (L)‐ isomers may be prepared  using  chiral  synthons  or  chiral  reagents,  or  resolved  using  conventional  techniques,  for  example,  chromatography and fractional crystallization. Conventional techniques for the preparation / isolation of  individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of  the  racemate  (or  the  racemate of a  salt or derivative) using,  for example,  chiral high pressure  liquid  chromatography (HPLC). When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other  centers  of  geometric  asymmetry,  and  unless  specified  otherwise,  it  is  intended  that  the  compounds  include both E and Z geometric isomers. Likewise, all tautomeric forms are also included.  Although pharmaceutically unacceptable salts are not generally useful as medicaments,  such salts may be useful, for example as intermediates in the synthesis of compounds having structure(I),  (II), (IIa), (III), or (IIIa), or substructures thereof, for example in their purification by recrystallization.  As used herein, the phrase “NMDAR‐dependent condition” means a condition wherein  modulating NMDAR provides a medical benefit  to  the patient or subject.    In some embodiments,  the  compounds of  the disclosure may be used  in a method of modulating NMDAR activity by  contacting  NMDAR with an effective amount of a compound as described herein or a pharmaceutical composition as  described herein.  As  used  herein,  the  term  “administration”  refers  to  providing  a  compound,  or  a  pharmaceutical  composition  comprising  the  compound  as  described  herein.    The  compound  or  composition can be administered by another person to the subject or it can be self‐administered by the  subject.   Non‐limiting examples of  routes of administration are oral, parenteral  (e.g.,  intravenous), or  topical.  As used herein, the term “treatment” refers to an intervention that ameliorates a sign or  symptom of a disease or pathological  condition.   As used herein,  the  terms  “treatment”,  “treat” and  “treating,” with reference to a disease, pathological condition or symptom, also refers to any observable  beneficial effect of the treatment.  The beneficial effect can be evidenced, for example, by a delayed onset  of clinical symptoms of the disease in a susceptible subject, a reduction in severity of some or all clinical  symptoms of the disease, a slower progression of the disease, a reduction in the number of relapses of  the disease, an improvement in the overall health or well‐being of the subject, or by other parameters  well known in the art that are specific to the particular disease.  A prophylactic treatment is a treatment  administered  to a subject who does not exhibit signs of a disease or exhibits only early signs,  for  the  purpose  of  decreasing  the  risk  of  developing  pathology.    A  therapeutic  treatment  is  a  treatment  administered to a subject after signs and symptoms of the disease have developed.  As used herein, the term “subject” refers to an animal (e.g., a mammal, such as a human).   A subject to be treated according to the methods described herein may be one who has been diagnosed  with  a  NMDAR‐dependent  condition,  such  as:  (1)  psychiatric  diseases,  (2)  neurological  diseases,  (3)  neurodevelopmental disorders, or (4) infections, insults or autoimmune conditions.    Diagnosis may be performed by any method or technique known in the art.  One skilled  in the art will understand that a subject to be treated according to the present disclosure may have been  subjected to standard tests or may have been identified, without examination, as one at risk due to the  presence of one or more risk factors associated with the disease or condition.  The term “patient” may be  used interchangeably with the term “subject.”  A subject may refer to an adult or pediatric subject.       As detailed  above,  the present disclosure provides  compounds  showing  significant  activity  as  positive  allosteric modulators  of NMDAR.   Accordingly,  some  embodiments  a  compound  is  provided  having structure (I):      or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof, wherein:  R1 is aryl or heteroaryl;  R2 is H, CN, alkyl, haloalkyl, hydroxylalkyl, SO2‐alkyl, aminylcarbonyl, carbocyclyl, or heterocyclyl;  R3 and R4 are each independently H, alkyl, or cycloalkyl, or R3 and R4 join together to form a ring;    each R5 is independently H or alkyl; and  Ra is H or alkyl,  wherein each aryl, heteroaryl, alkyl, cycloalkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, or ring may be optionally  substituted with one or more substituents selected from halogen, OH, CN, NH2, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl,  haloalkyl,  hydroxylalkyl,  cyanoalkyl,  alkoxy,  alkoxyalkyl,  haloalkoxy,  aminyl,  aminylalkyl,  carboxyl,  alkylcarbonyl,  aminylcarbonyl,  alkylsulfonyl,  aminylsulfonyl,  alkylsulfonylaminyl,  cycloalkyl,  cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl.  In other embodiments, a compound is provided having structure (II):    or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof, wherein:  R1 is aryl or heteroaryl;  R2 is H, CN, alkyl, haloalkyl, hydroxylalkyl, SO2‐alkyl, aminylcarbonyl, carbocyclyl, or heterocyclyl;  R5 is independently H or alkyl;  R6 is OH, CN, aminyl, halo, alkyl, haloalkyl, or hydroxyalkyl;   Ra is H or alkyl;  n is 0‐6; and  p is 1‐3,  wherein each aryl, heteroaryl, alkyl, haloalkyl, hydroxylalkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, or ring may  be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, OH, CN, NH2, oxo, alkyl,  alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxylalkyl, cyanoalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxy, aminyl, aminylalkyl,  carboxyl,  alkylcarbonyl,  aminylcarbonyl,  alkylsulfonyl,  aminylsulfonyl,  alkylsulfonylaminyl,  cycloalkyl,  cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl.   In other embodiments, a compound is provided having structure (II):    or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof, wherein:  R6 is OH, CN, aminyl, halo, alkyl, haloalkyl, or hydroxylalkyl;   n is 0‐6; and  p is 1‐3.   In other embodiments, a compound is provided having structure (IIa):    or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof, wherein:  R2 is H, CN, alkyl, haloalkyl, hydroxylalkyl, SO2‐alkyl, aminylcarbonyl, carbocyclyl, or heterocyclyl;  R5 is independently H or alkyl;  R6 is OH, CN, aminyl, halo, alkyl, haloalkyl, or hydroxylalkyl; and  n is 0‐6,  R7 is OH, CN, alkyl, halo, or two R7 join together to form a ring;   Ra is H or alkyl;   p is 1‐3; and  m is 0‐5,  wherein each aryl, heteroaryl, alkyl, haloalkyl, hydroxylalkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, or ring may  be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, OH, CN, NH2, oxo, alkyl,  alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxylalkyl, cyanoalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxy, aminyl, aminylalkyl,  carboxyl,  alkylcarbonyl,  aminylcarbonyl,  alkylsulfonyl,  aminylsulfonyl,  alkylsulfonylaminyl,  cycloalkyl,  cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl.    In other embodiments, a compound is provided having structure (IIa):    or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof, wherein:  R7 is OH, CN, alkyl, halo, or two R7 join together to form a ring;   m is 0‐5; and  p is 1‐3.    In other embodiments, a compound is provided having structure (IIa):    or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof, wherein:  R7 is CN, alkyl, or halo;   m is 0‐2; and  p is 1‐3.    In other embodiments, a compound is provided having structure (III):  or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof, wherein:  R3  and  R4  are  each  independently H,  alkyl,  or  cycloalkyl, wherein  each  alkyl  or  cycloalkyl    is  optionally  substituted with one or more  substituents  selected  from halogen, OH, CN, NH2, oxo, alkyl,  alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxylalkyl, cyanoalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxy, aminyl, aminylalkyl,  carboxyl,  alkylcarbonyl,  aminylcarbonyl,  alkylsulfonyl,  aminylsulfonyl,  alkylsulfonylaminyl,  cycloalkyl,  cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl.  In other embodiments, a compound is provided having structure (IIIa):  or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof, wherein:  R3 and R4 are each independently H, alkyl, or cycloalkyl, wherein each alkyl or cycloalkyl optionally  substituted with one or more substituents selected from halogen, OH, CN, NH2, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl,  haloalkyl,  hydroxylalkyl,  cyanoalkyl,  alkoxy,  alkoxyalkyl,  haloalkoxy,  aminyl,  aminylalkyl,  carboxyl,  alkylcarbonyl,  aminylcarbonyl,  alkylsulfonyl,  aminylsulfonyl,  alkylsulfonylaminyl,  cycloalkyl,  cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl.  In  more  specific  embodiments  of  each  of  structures  (I),  (II),  (IIa),  (III),  or  (IIIa),  as  appropriate, such structures include the following more specific embodiments.  In some embodiments, a compound  is provided wherein R1  is aryl.  In certain embodiments, a  compound is provided wherein R1 is phenyl.   In other embodiments, a compound is provided wherein R1 is heteroaryl. In certain embodiments,  a compound is provided wherein the heteroaryl ring comprises oxygen, nitrogen, or sulfur, phosphorous,  or combinations thereof.  In certain embodiments, a compound is provided wherein the heteroaryl ring  comprises oxygen, nitrogen, or sulfur, or combinations thereof. In certain embodiments, a compound is  provided wherein  the heteroaryl  ring comprises nitrogen,    sulfur, or both.      In  some embodiments, a  compound is provided wherein the heteroaryl ring is selected from pyridinyl, pyrrolyl, and thiophenyl.  In  specific  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  R1  is  pyridinyl.  In  specific  embodiments,  a  compound is provided wherein R1 is pyrrolyl. In specific embodiments, a compound is provided wherein  R1 is thiophenyl.   In  other  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R1  is  substituted.    In  further  embodiments, a compound is provided wherein R1 is substituted with one or more substituents selected  from  halogen,  OH,  CN,  NH2,  oxo,  alkyl,  alkenyl,  alkynyl,  haloalkyl,  hydroxylalkyl,  cyanoalkyl,  alkoxy,  alkoxyalkyl,  haloalkoxy,  aminyl,  aminylalkyl,  carboxyl,  alkylcarbonyl,  aminylcarbonyl,  alkylsulfonyl,  aminylsulfonyl,  alkylsulfonylaminyl,  cycloalkyl,  cycloalkylalkyl,  heterocyclyl,  heterocyclylalkyl,  aryl,  arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl.  In further embodiments, a compound is provided wherein R1 is  substituted with one or more substituents selected from halogen, OH, CN, NH2, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl,  haloalkyl,  hydroxylalkyl,  cyanoalkyl,  alkoxy,  alkoxyalkyl,  haloalkoxy,  aminyl,  aminylalkyl,  carboxyl,  alkylcarbonyl,  aminylcarbonyl,  alkylsulfonyl,  aminylsulfonyl,  and  alkylsulfonylaminyl.    In  additional  embodiments, a compound is provided wherein R1 is substituted with one or more substituents selected  from  halogen, OH,  CN,  alkyl,  alkenyl,  alkynyl,  hydroxylalkyl,  cyanoalkyl,  and  haloalkyl.    In  additional  embodiments, a compound is provided wherein R1 is substituted with one or more substituents selected  from CN, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl.  In some embodiments, a compound is provided  wherein R1 is substituted with one or more substituents selected from CN, halogen, and alkyl.  In some  embodiments, a compound is provided wherein R1 is substituted with one or more substituents selected  from CN, F, Cl, and methyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein R2 is H.    In some embodiments, a compound is provided wherein R2 is CN.    In other embodiments, a compound is provided wherein R2 is alkyl.  In certain embodiments, a  compound is provided wherein R2 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n‐butyl, isobutyl, sec‐butyl, or tert‐ butyl.    In certain embodiments, a compound  is provided wherein R2  is methyl, ethyl, or  isopropyl.    In  specific embodiments, a compound is provided wherein R2 is methyl.  In further specific embodiments, a  compound  is provided wherein R2  is  ethyl.    In other  specific  embodiments,  a  compound  is provided  wherein R2 is propyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein R2 is isopropyl.  In additional  embodiments, a compound  is provided wherein R2  is n‐butyl.  In  further embodiments, a compound  is  provided wherein R2 is sec‐butyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein R2 is iso‐butyl.  In other embodiments, a compound is provided wherein R2 is tert‐butyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein R2 is haloalkyl.  In some embodiments, a  compound is provided wherein R2 is CF3.    In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R2  is  hydroxylalkyl.    In  some  embodiments, a compound  is provided wherein R2  is  .    In some embodiments, a compound  is    .    In some embodiments, a compound is provided wherein R2 is SO2‐alkyl.  In some embodiments, a  compound is provided wherein R2 is SO2‐CH3.    In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R2  is  aminylcarbonyl.    In  some  embodiments, a compound is provided wherein R2 is C(O)NHCH3.    In some embodiments, a compound is provided wherein R2 is carbocyclyl.  In other embodiments,  a compound is provided wherein R2 is aryl.  In certain embodiments, a compound is provided wherein R2  is  phenyl.    In  other  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R2  is  cycloalkyl.    In  certain  embodiments, a compound is provided wherein R2 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.   In specific embodiments, a compound is provided wherein R2 is cyclopropyl.  In additional embodiments,  a  compound  is provided wherein R2  is  cyclobutyl.    In  further embodiments,  a  compound  is provided  wherein R2 is cyclopentyl.  In other embodiments, a compound is provided wherein R2 is cyclohexyl.    In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R2  is  heterocyclyl.  In  certain  embodiments, a compound is provided wherein R2 is a saturated heterocyclyl. In specific embodiments, a  compound is provided wherein R2 is oxetanyl or tetrahydropyranyl.  In some embodiments, a compound  is  provided wherein  R2  is  oxetanyl.    In  other  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  R2  is  tetrahydropyranyl.  In other embodiments, a compound is provided wherein R2 is azetidinyl.  In additional  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  R2  is  heteroaryl.    In  certain  some  embodiments,  a  compound is provided wherein R2 is pyridinyl.   In  other  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R2  is  substituted.    In  certain  embodiments, a compound  is provided wherein R2  is alkyl, carbocyclyl, or heterocyclyl, and  is  further  substituted by one or more substituents.   In further embodiments, a compound is provided wherein R2 is  substituted with one or more substituents selected from halogen, OH, CN, NH2, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl,  haloalkyl,  hydroxylalkyl,  cyanoalkyl,  alkoxy,  alkoxyalkyl,  haloalkoxy,  aminyl,  aminylalkyl,  carboxyl,  alkylcarbonyl,  aminylcarbonyl,  alkylsulfonyl,  aminylsulfonyl,  alkylsulfonylaminyl,  cycloalkyl,  cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl.   In further  embodiments, a compound is provided wherein R2 is substituted with one or more substituents selected  from  halogen,  OH,  CN,  NH2,  oxo,  alkyl,  alkenyl,  alkynyl,  haloalkyl,  hydroxylalkyl,  cyanoalkyl,  alkoxy,  alkoxyalkyl,  haloalkoxy,  aminyl,  aminylalkyl,  carboxyl,  alkylcarbonyl,  aminylcarbonyl,  alkylsulfonyl,  aminylsulfonyl, and alkylsulfonylaminyl.  In additional embodiments, a compound is provided wherein R2  is substituted with one or more substituents selected from OH, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, and  haloalkyl.  In additional embodiments, a compound is provided wherein R2 is substituted with one or more  substituents  selected  from  halogen,  alkyl,  alkenyl,  alkynyl,  and  haloalkyl.    In  some  embodiments,  a  compound is provided wherein R2 is substituted with one or more substituents selected from OH, halogen,  alkyl, and alkoxy.  In some embodiments, a compound is provided wherein R2 is substituted with one or  more  substituents  selected  from halogen and alkyl.    In  some embodiments, a  compound  is provided  wherein  R2  is  substituted with  OH.    In  some  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  R2  is  substituted with halogen. In some embodiments, a compound is provided wherein R2 is substituted with  F.  In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R2  is  substituted  with  alkyl.  In  some  embodiments, a compound is provided wherein R2 is substituted with methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n‐ butyl, sec‐butyl,  iso‐butyl, or  tert‐butyl.  In some embodiments, a compound  is provided wherein R2  is  substituted with methyl. In some embodiments, a compound is provided wherein R2 is substituted with  alkoxy.  In some embodiments, a compound is provided wherein R2 is substituted with methoxy. In some  embodiments, a compound is provided wherein R2 is substituted with alkoxyalkyl. In some embodiments,  a compound is provided wherein R2 is substituted with  .  In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R3  and  R4  are  both  H.  In  other  embodiments, a compound  is provided wherein one of R3 and R4  is H and the other  is alkyl.  In further  embodiments, a  compound  is provided wherein R3 and R4 are both alkyl.  In  further embodiments, a  compound  is provided wherein R3 and R4 are both C1‐C6 alkyl.  In certain embodiments, a compound  is  provided wherein the alkyl is methyl, ethyl, n‐propyl, isopropyl, sec‐butyl, isobutyl, or tert‐butyl.  In certain  embodiments,  a  compound  is provided wherein  the  alkyl  is methyl,  ethyl, n‐propyl, or  isopropyl.    In  specific embodiments, a  compound  is provided wherein  the alkyl  is methyl.  In  some embodiments, a  compound is provided wherein the alkyl is ethyl. In other embodiments, a compound is provided wherein  the alkyl is propyl. In yet other embodiments, a compound is provided wherein the alkyl is isopropyl. In  additional embodiments, a compound is provided wherein the alkyl is n‐butyl. In further embodiments, a  compound  is provided wherein  the alkyl  is  sec‐butyl.  In  some embodiments, a compound  is provided  wherein the alkyl is iso‐butyl. In other embodiments, a compound is provided wherein the alkyl is tert‐ butyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein one of R3 or R4 is H and the other is alkyl  substituted with halo, haloalkyl, aminyl, alkylaminyl, hydroxylalkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl.    In other  embodiments, a compound is provided wherein one of R3 or R4 is unsubstituted alkyl and the other is alkyl  substituted  with  halo,  haloalkyl,  aminyl,  alkylaminyl,  hydroxylalkyl,  cycloalkyl,  or  heterocyclyl.      In  additional embodiments, a compound is provided wherein one of R3 or R4 is methyl and the other is alkyl  substituted with halo, haloalkyl, aminyl, alkylaminyl, hydroxylalkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl.  In certain  embodiments, a compound is provided wherein one of R3 or R4 is H and the other is optionally substituted  cycloalkyl.   In further embodiments, a compound is provided wherein one of R3 or R4 is alkyl and the other  is optionally substituted cycloalkyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein one of R3 or  R4  is methyl and  the other  is optionally substituted cycloalkyl.    In other embodiments, a compound  is  provided wherein the cycloalkyl is substituted with OH, halo, or alkyl.   In some embodiments, a compound is provided wherein R3 and R4 join together to form a ring,  which may be any  cyclic  structure as described herein  comprising nitrogen.  In  some embodiments, a  compound is provided wherein R3 and R4 join together to form a ring. In some embodiments, a compound  is provided wherein R3 and R4 join together to form a spirocyclic ring.   In some embodiments, a compound  is provided wherein R3 and R4 join together to form a 3 to 12 membered ring, a 3 to 10 membered ring, a  3 to 8 membered ring, a 3 to 6 membered ring, a 4 to 5 membered ring, or a 3 to 5 membered ring.  In  some embodiments, a compound is provided wherein R3 and R4 join together to form a 3 to 12 membered  ring.   In some embodiments, a compound is provided wherein R3 and R4 join together to form a 3 to 10  membered ring.   In some embodiments, a compound is provided wherein R3 and R4 join together to form  a 3 to 8 membered ring.  In some embodiments, a compound is provided wherein R3 and R4 join together  to form a 3 to 6 membered ring.   In some embodiments, a compound is provided wherein R3 and R4 join  together to form a 4 to 5 membered ring.    In some embodiments, a compound is provided wherein R3  and R4 join together to form a 3 to 5 membered ring.    In certain embodiments, a compound is provided  wherein R3 and R4 join together to form:  .  In other embodiments, a compound is provided wherein R3 and R4 join together to form:  .  In other embodiments, a compound is provided wherein R3 and R4 join together to form:  .  In some embodiments, a compound is provided wherein each R5 is H. In other embodiments, a  compound is provided wherein one R5 is H and the other is alkyl. In further embodiments, a compound is  provided wherein both R5 are alkyl. In further embodiments, a compound is provided wherein both R5 are  C1‐C6 alkyl. In certain embodiments, a compound is provided wherein each alkyl is independently selected  from  methyl,  ethyl,  n‐propyl,  isopropyl,  n‐butyl,  sec‐butyl,  isobutyl,  and  tert‐butyl.    In  certain  embodiments, a compound is provided wherein each alkyl is independently selected from methyl, ethyl,  and  isopropyl.    In specific embodiments, a compound  is provided wherein the alkyl  is methyl.  In some  embodiments, a compound is provided wherein the alkyl is ethyl. In other embodiments, a compound is  provided wherein the alkyl is propyl. In yet other embodiments, a compound is provided wherein the alkyl  is isopropyl. In additional embodiments, a compound is provided wherein the alkyl is n‐butyl. In further  embodiments, a compound is provided wherein the alkyl is sec‐butyl. In some embodiments, a compound  is provided wherein the alkyl  is  iso‐butyl.  In other embodiments, a compound  is provided wherein the  alkyl is tert‐butyl.  In  some  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  Ra  is  H.  In  other  embodiments,  a  compound is provided wherein Ra is alkyl. In certain embodiments, a compound is provided wherein the  alkyl  is  methyl,  ethyl,  n‐propyl,  isopropyl,  n‐butyl,  sec‐butyl,  isobutyl,  or  tert‐butyl.    In  certain  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  the  alkyl  is methyl,  ethyl,  or  isopropyl.    In  certain  embodiments, a compound is provided wherein the alkyl is methyl.    In some embodiments, a compound is provided wherein R6 is OH, halo, alkyl, haloalkyl, or  hydroxylalkyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein R6 is halo, alkyl, or haloalkyl.  In  some embodiments, a compound is provided wherein R6 is halo or alkyl.   In some embodiments, a compound is provided wherein R6 is OH.   In some embodiments, a compound is provided wherein R6 is CN.   In some embodiments, a compound is provided wherein R6 is aminyl. In some embodiments, a  compound is provided wherein R6 is NH2.    In some embodiments, a compound  is provided wherein R6  is halo.  In certain embodiments, a  compound  is provided wherein R6  is F, Cl, Br, or  I.      In certain embodiments, a compound  is provided  wherein  R6  is  F  or  Cl.    In  certain  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  R6  is  F.  In  other  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  R6  is  Cl.  In  additional  embodiments,  a  compound  is  provided wherein R6 is Br. In further embodiments, a compound is provided wherein R6 is I.  In some embodiments, a compound is provided wherein R6 is alkyl.  In certain embodiments, a  compound is provided wherein R6 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n‐butyl, isobutyl, sec‐butyl, or tert‐ butyl.    In certain embodiments, a compound  is provided wherein R6  is methyl, ethyl, or  isopropyl.    In  specific embodiments, a compound is provided wherein R6 is methyl.  In further specific embodiments, a  compound  is provided wherein R6  is  ethyl.    In other  specific  embodiments,  a  compound  is provided  wherein R6 is propyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein R6 is isopropyl.  In additional  embodiments, a compound  is provided wherein R6  is n‐butyl.  In  further embodiments, a compound  is  provided wherein R6 is sec‐butyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein R6 is iso‐butyl.  In other embodiments, a compound is provided wherein R6 is tert‐butyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein R6 is haloalkyl. In specific embodiments,  a compound is provided wherein R6 is CF3.   In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R6  is  hydroxylalkyl.  In  certain  embodiments, a compound is provided wherein R6 is  .  In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  R7  is  OH,  CN,  halo,  alkyl,  haloalkyl, hydroxylalkyl, or cyanoalkyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein R7 is OH,  CN, alkyl, or halo.  In some embodiments, a compound is provided wherein R7 is CN, halo, alkyl, haloalkyl,  or cyanoalkyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein R7 is CN, alkyl, or halo.    In some embodiments, a compound is provided wherein R7 is OH.   In some embodiments, a compound is provided wherein R7 is CN.   In some embodiments, a compound  is provided wherein R7  is halo.  In certain embodiments, a  compound  is provided wherein R7  is F, Cl, Br, or  I.      In certain embodiments, a compound  is provided  wherein  R7  is  F  or  Cl.    In  certain  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  R7  is  F.  In  other  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  R7  is  Cl.  In  additional  embodiments,  a  compound  is  provided wherein R7 is Br. In further embodiments, a compound is provided wherein R7 is I.  In some embodiments, a compound is provided wherein R7 is alkyl.  In certain embodiments, a  compound is provided wherein R7 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n‐butyl, isobutyl, sec‐butyl, or tert‐ butyl.   In certain embodiments, a compound is provided wherein R7  is methyl, ethyl, isopropyl, or tert‐ butyl.    In  specific  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  R7  is methyl.    In  further  specific  embodiments, a compound is provided wherein R7 is ethyl.  In other specific embodiments, a compound  is provided wherein R7 is propyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein R7 is isopropyl.   In additional embodiments, a compound  is provided wherein R7  is n‐butyl.  In  further embodiments, a  compound is provided wherein R7 is sec‐butyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein  R7 is iso‐butyl. In other embodiments, a compound is provided wherein R7 is tert‐butyl.  In some embodiments, a compound is provided wherein two R7 join together to form a ring, which  may be any cyclic structure as described herein including both carbocyclic and heterocyclic rings. In some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  two  R7  join  together  to  form  a  ring.  In  some  embodiments, a compound is provided wherein two R7 join together to form a heterocyclic ring. In some  embodiments, a compound is provided wherein two R7 join together to form a carbocyclic ring. In some  embodiments, a compound is provided wherein two R7 join together to form a cyclopentyl ring. In some  embodiments, a compound is provided wherein two R7 join together to form a 3 to 12 membered ring, a  3 to 10 membered ring, a 3 to 8 membered ring, a 3 to 6 membered ring, a 4 to 5 membered ring, or a 3  to 5 membered ring.   In some embodiments, a compound  is provided wherein two R7  join together to  form a 3 to 12 membered ring.      In some embodiments, a compound  is provided wherein two R7  join  together to form a 3 to 10 membered ring.   In some embodiments, a compound is provided wherein two  R7 join together to form a 3 to 8 membered ring.  In some embodiments, a compound is provided wherein  two R7 join together to form a 3 to 6 membered ring.   In some embodiments, a compound is provided  wherein two R7 join together to form a 4 to 5 membered ring.    In some embodiments, a compound is  provided wherein  two R7  join  together  to  form  a  3  to  5 membered  ring.  In  certain  embodiments,  a  compound is provided wherein two R7, along with the ring to which they are attached, join together to  form:  .    In  some  embodiments,  a  compound  is  provided wherein  n  is  0,  1,  2,  3,  4,  5,  or  6.  In  some  embodiments, a compound is provided wherein n is 0, 1, 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, a compound  is provided wherein n is 0, 1, 2, 3, or 4.  In some embodiments, a compound is provided wherein n is 0, 1,  2, or 3. In some embodiments, a compound is provided wherein n is 0, 1, or 2. In some embodiments, a  compound is provided wherein n is 0 or 1. In additional embodiments, a compound is provided wherein  n  is 0.    In other embodiments, a compound  is provided wherein n  is 1.  In additional embodiments, a  compound is provided wherein n is 2. In additional embodiments, a compound is provided wherein n is 3. In  additional  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  n  is  4.  In  additional  embodiments,  a  compound is provided wherein n is 5. In additional embodiments, a compound is provided wherein n is 6.  In  some  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein m  is  0,  1,  2,  3,  4,  or  5.  In  some  embodiments, a compound is provided wherein m is 0, 1, 2, 3, or 4.  In some embodiments, a compound  is provided wherein m is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, a compound is provided wherein m is 0, 1,  or 2. In some embodiments, a compound is provided wherein m is 0 or 1. In additional embodiments, a  compound is provided wherein m is 0.  In other embodiments, a compound is provided wherein m is 1. In  additional  embodiments,  a  compound  is  provided  wherein  m  is  2.  In  additional  embodiments,  a  compound is provided wherein m is 3. In additional embodiments, a compound is provided wherein m is  4. In additional embodiments, a compound is provided wherein m is 5.   In some embodiments, a compound is provided wherein p is 1, 2, or 3. In other embodiments, a  compound is provided wherein p is 1 or 2. In additional embodiments, a compound is provided wherein  p is 1.  In additional embodiments, a compound is provided wherein p is 2.  In additional embodiments, a  compound is provided wherein p is 3.   In some embodiments, a compound is provided wherein R1 has the following structure:    In some embodiments, a compound is provided wherein R1 has the following structure:

[0002] In some embodiments, a compound is provided wherein R1 has the following structure:    In some embodiments, a compound is provided wherein R1 has the following structure:      In some embodiments, a compound is provided wherein R1 has the following structure:    In some embodiments, a compound is provided wherein R1 has the following structure:  .  In some embodiments, a compound is provided wherein R1 has the following structure:  .  In some embodiments, a compound is provided wherein R2 has the following structure:    In some embodiments, a compound is provided wherein R2 has the following structure:    In some embodiments, a compound is provided wherein R2 has the following structure:    In some embodiments, a compound is provided wherein R2 has the following structure:    In some embodiments, a compound is provided wherein R2 has the following structure:    In some embodiments, a compound is provided wherein R2 has the following structure:  .  In some embodiments, a compound is provided wherein R2 has the following structure:  .  In some embodiments, a compound is provided wherein   has the following  structure:

[0003] In some embodiments, a compound is provided wherein   has the following  structure:

[0004] In some embodiments, a compound is provided wherein   has the following  structure:  .    In some embodiments, a compound is provided wherein   has the following structure:  .    In one embodiment, a compound is selected from one of the compounds listed in Table  1, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof.   Table 1   Representative compounds having Structure(I) Structure Cpd No.1‐35  1‐37  1‐39  1‐41  1‐43  1‐45  Pharmaceutical Compositions  In  certain  embodiments,  the  invention  provides  a  pharmaceutical  composition  comprising a  compound of  structure  (I),  (II),  (IIa),  (III), or  (IIIa), or a pharmaceutically acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  together with  at  least  one  pharmaceutically  acceptable  carrier, diluent, or excipient. For example, the active compound will usually be mixed with a carrier, or  diluted by a carrier, or enclosed within a carrier which can be in the form of an ampoule, capsule, sachet,  paper, or other container.  When the active compound is mixed with a carrier, or when the carrier serves  as a diluent, it can be solid, semi‐solid, or liquid material that acts as a vehicle, excipient, or medium for  the active compound. The active compound can be adsorbed on a granular  solid carrier,  for example  contained in a sachet. Some examples of suitable carriers are water, salt solutions, alcohols, polyethylene  glycols,  polyhydroxy  ethoxylated  castor  oil,  peanut  oil,  olive  oil,  gelatin,  lactose,  terra  alba,  sucrose,  dextrin, magnesium  carbonate,  sugar,  cyclodextrin,  amylose, magnesium  stearate,  talc,  gelatin,  agar,  pectin, acacia, stearic acid, or lower alkyl ethers of cellulose, silicic acid, fatty acids, fatty acid amines, fatty  acid  monoglycerides  and  diglycerides,  pentaerythritol  fatty  acid  esters,  polyoxymethylene,  hydroxymethylcellulose,  and  polyvinylpyrrolidone.  Similarly,  the  carrier  or  diluent  can  include  any  sustained release material known in the art, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone  or mixed with a wax.  As  used  herein,  the  term  “pharmaceutical  composition”  refers  to  a  composition  containing one or more of the compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable  isomer,  racemate, hydrate, solvate, isotope or salt thereof, formulated with a pharmaceutically acceptable carrier,  which can also include other additives, and manufactured or sold with the approval of a governmental  regulatory  agency  as  part  of  a  therapeutic  regimen  for  the  treatment  of  disease  in  a  mammal.  Pharmaceutical compositions can be formulated, for example, for oral administration in unit dosage form  (e.g., a tablet, capsule, caplet, gelcap, or syrup); for topical administration (e.g., as a cream, gel, lotion, or  ointment); for  intravenous administration (e.g., as a sterile solution free of particulate emboli and  in a  solvent system suitable for intravenous use); for administration to a pediatric subject (e.g., solution, syrup,  suspension, elixir, powder for reconstitution as suspension or solution, dispersible / effervescent tablet,  chewable  tablet,  lollipop,  freezer  pops,  troches,  oral  thin  strips,  orally  disintegrating  tablet,  orally  disintegrating strip, and sprinkle oral powder or granules); or in any other formulation described herein.  Conventional procedures and ingredients for the selection and preparation of suitable formulations are  described,  for example,  in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed.,  Lippencott Williams & Wilkins  (2005) and  in The United States Pharmacopeia: The National Formulary  (USP 36 NF31), published in 2013.  In  some  embodiments,  the  pharmaceutical  composition  comprising  a  compound  of  structure  (I),  (II),  (IIa),  (III), or  (IIIa), or a pharmaceutically acceptable  salt,  isomer, hydrate,  solvate or  isotope  thereof, with  at  least  one  pharmaceutically  acceptable  carrier,  diluent,  or  excipient  further  comprises a second therapeutic agent.  As used herein, the term “pharmaceutically acceptable carrier” refers to any ingredient  other  than  the  disclosed  compounds,  or  a  pharmaceutically  acceptable  isomer,  racemate,  hydrate,  solvate, isotope or salt thereof (e.g., a carrier capable of suspending or dissolving the active compound)  and having the properties of being nontoxic and non‐inflammatory in a patient. Excipients may include,  for example: antiadherents, antioxidants, binders, coatings, compression aids, disintegrants, dyes (colors),  emollients,  emulsifiers,  fillers  (diluents),  film  formers  or  coatings,  flavors,  fragrances,  glidants  (flow  enhancers),  lubricants,  preservatives,  printing  inks,  sorbents,  suspending  or  dispersing  agents,  sweeteners,  or waters  of  hydration.  Exemplary  excipients  include,  but  are  not  limited  to:  butylated  hydroxytoluene (BHT), calcium carbonate, calcium phosphate (dibasic), calcium stearate, croscarmellose,  crosslinked  polyvinyl  pyrrolidone,  citric  acid,  crospovidone,  cysteine,  ethylcellulose,  gelatin,  hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, lactose, magnesium stearate, maltitol, mannitol,  methionine, methylcellulose, methyl paraben, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl  pyrrolidone, povidone, pregelatinized starch, propyl paraben, retinyl palmitate, shellac, silicon dioxide,  sodium carboxymethyl cellulose, sodium citrate, sodium starch glycolate, sorbitol, starch (corn), stearic  acid, stearic acid, sucrose, talc, titanium dioxide, vitamin A, vitamin E, vitamin C, and xylitol.  The formulations can be mixed with auxiliary agents which do not deleteriously react with  the active compounds. Such additives can include wetting agents, emulsifying and suspending agents, salt  for  influencing  osmotic  pressure,  buffers  and / or  coloring  substances,  preserving  agents,  sweetening  agents, or flavoring agents. The compositions can also be sterilized if desired.  In  one  embodiment,  the  invention  provides  an  oral  pharmaceutical  composition  comprising structure  (I),  (II),  (IIa),  (III), or  (IIIa), or a pharmaceutically acceptable salt,  isomer, hydrate,  solvate or isotope thereof, together with at least one pharmaceutically acceptable oral carrier, diluent, or  excipient.  In  another  embodiment,  the  invention  provides  a  topical  pharmaceutical  composition  comprising a  compound of  structure  (I),  (II),  (IIa),  (III), or  (IIIa), or a pharmaceutically acceptable  salt,  isomer,  hydrate,  solvate  or  isotope  thereof,  together with  at  least  one  pharmaceutically  acceptable  topical  carrier,  diluent,  or  excipient.  In  one  embodiment,  the  invention  provides  an  intravenous  pharmaceutical  composition  comprising  structure  (I),  (II),  (IIa),  (III),  or  (IIIa),  or  a  pharmaceutically  acceptable salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof, together with at least one pharmaceutically  acceptable oral carrier, diluent, or excipient.  In  another  embodiment,  there  are  provided methods  of making  a  composition  of  a  compound described herein including formulating a compound of the invention with a pharmaceutically  acceptable carrier or diluent. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable carrier or diluent is  suitable for oral administration. In some such embodiments, the methods can further include the step of  formulating  the  composition  into  a  tablet  or  capsule.    In  other  embodiments,  the  pharmaceutically  acceptable carrier or diluent  is suitable for parenteral administration.  In some such embodiments, the  methods  further  include  the step of  lyophilizing  the composition  to  form a  lyophilized preparation.  In  some embodiments, the composition  is formulated  into a pediatric dosage form suitable for treating a  pediatric subject.  In certain embodiments, the invention provides a compound having structure (I), (II), (IIa),  (III), or  (IIIa), or a pharmaceutically acceptable salt,  isomer, hydrate, solvate or  isotope  thereof.   Such  compounds can be synthesized using standard synthetic techniques known to those skilled in the art.  For  example, compounds of the present invention can be synthesized using appropriately modified synthetic  procedures set forth in the following Examples and Reaction Schemes.  To  this end,  the reactions, processes, and synthetic methods described herein are not  limited to the specific conditions described in the following experimental section, but rather are intended  as a guide to one with suitable skill in this field. For example, reactions may be carried out in any suitable  solvent, or other reagents to perform the transformation[s] necessary.  Generally, suitable solvents are  protic or aprotic solvents which are substantially non‐reactive with the reactants, the  intermediates or  products at the temperatures at which the reactions are carried out (i.e., temperatures which may range  from the freezing to boiling temperatures). A given reaction may be carried out in one solvent or a mixture  of more than one solvent. Depending on the particular reaction, suitable solvents for a particular work‐ up following the reaction may be employed.  All reagents, for which the synthesis is not described in the experimental part, are either  commercially available, or are known compounds or may be formed from known compounds by known  methods by a person skilled  in the art.   The compounds and  intermediates produced according to the  methods of the invention may require purification.  Purification of organic compounds is well known to a  person skilled in the art and there may be several ways of purifying the same compound. In some cases,  no purification may be necessary.  In some cases, the compounds may be purified by crystallization.  In  some cases, impurities may be stirred out using a suitable solvent.  In some cases, the compounds may  be  purified  by  chromatography,  particularly  flash  column  chromatography,  using  purpose‐made  or  prepacked silica gel cartridges and eluents such as gradients of solvents such as heptane, ether, ethyl  acetate, acetonitrile, ethanol and the like. In some cases, the compounds may be purified by preparative  HPLC using methods as described.  Purification  methods  as  described  herein  may  provide  compounds  of  the  present  invention which possess a sufficiently basic or acidic functionality in the form of a salt, such as, in the case  of a compound of the present invention which is sufficiently basic, a trifluoroacetate or formate salt, or,  in the case of a compound of the present invention, which is sufficiently acidic, an ammonium salt.  A salt  of this type can either be transformed into its free base or free acid form, respectively, by various methods  known  to a person  skilled  in  the art, or be used as  salts  in  subsequent biological assays.    It  is  to be  understood that the specific form of a compound of the present invention as isolated and as described  herein  is not necessarily the only form  in which said compound can be applied to a biological assay  in  order to quantify the specific biological activity.  Chemical  names  were  generated  using  the  ChemDraw  naming  software  (Version  17.0.0.206) by PerkinElmer  Informatics,  Inc.  In some cases, generally accepted names of commercially  available reagents were used in place of names generated by the naming software.  Methods of Treatment  As used herein, the term “treatment” refers to an intervention that ameliorates a sign or  symptom of a disease or pathological  condition.   As used herein,  the  terms  “treatment”,  “treat” and  “treating,” with reference to a disease, pathological condition or symptom, also refers to any observable  beneficial effect of the treatment.  The beneficial effect can be evidenced, for example, by a delayed onset  of clinical symptoms of the disease in a susceptible subject, a reduction in severity of some or all clinical  symptoms of the disease, a slower progression of the disease, a reduction in the number of relapses of  the disease, an improvement in the overall health or well‐being of the subject, or by other parameters  well known in the art that are specific to the particular disease.  A prophylactic treatment is a treatment  administered  to a subject who does not exhibit signs of a disease or exhibits only early signs,  for  the  purpose  of  decreasing  the  risk  of  developing  pathology.    A  therapeutic  treatment  is  a  treatment  administered to a subject after signs and symptoms of the disease have developed.  As used herein, the term “subject” refers to an animal (e.g., a mammal, such as a human).   A subject to be treated according to the methods described herein may be, but not limited to, one who  has been diagnosed with a NMDAR‐dependent condition, such as: (1) psychiatric diseases, (2) neurological  diseases, (3) neurodevelopmental disorders, or (4) infections, insults or autoimmune conditions.    Diagnosis may be performed by any method or technique known in the art.  One skilled  in the art will understand that a subject to be treated according to the present disclosure may have been  subjected to standard tests or may have been identified, without examination, as one at risk due to the  presence of one or more risk factors associated with the disease or condition.  The term “patient” may be  used interchangeably with the term “subject.”  A subject may refer to an adult or pediatric subject.   The  route  of  administration  can  be  any  route which  effectively  transports  the  active  compound of the invention to the appropriate or desired site of action, such as oral, nasal, pulmonary,  buccal, subdermal, intradermal, transdermal, or parenteral, including intravenous, subcutaneous and / or  intramuscular. In one embodiment, the route of administration is oral. In another embodiment, the route  of administration is topical.  Dosage forms can be administered once a day, or more than once a day, such as twice or  thrice daily. Alternatively, dosage  forms can be administered  less  frequently  than daily, such as every  other day, or weekly, if found to be advisable by a prescribing physician or drug’s prescribing information.  Dosing regimens include, for example, dose titration to the extent necessary or useful for the indication  to be treated, thus allowing the patient’s body to adapt to the treatment, to minimize or avoid unwanted  side effects associated with  the  treatment, and / or  to maximize  the  therapeutic effect of  the present  compounds. Other dosage forms include delayed or controlled‐release forms. Suitable dosage regimens  and / or forms include those set out, for example, in the latest edition of the Physicians' Desk Reference,  incorporated herein by reference.  As used herein, the phrase “NMDAR‐dependent condition” means a condition wherein  modulating NMDAR provides a medical benefit  to  the patient or subject.    In some embodiments,  the  compounds of  the disclosure may be used  in a method of modulating NMDAR activity by  contacting  NMDAR with an effective amount of a compound as described herein or a pharmaceutical composition as  described herein.  The compounds of this disclosure, or pharmaceutical compositions thereof, may be used  to  treat any disease,  condition or disorder  in which positive modulation of GluN2A / B / C / D provides a  medical benefit to the subject.  For example, in general terms, the compounds maybe used to treat: (1)  psychiatric diseases, (2) neurological diseases, (3) neurodevelopmental disorders, or (4) infections, insults  or  autoimmune  conditions.    In  some  embodiments,  compounds of  the disclosure, or pharmaceutical  compositions  thereof,  may  be  used  in  a  method  of  treating  an  NMDAR‐dependent  condition  by  administering  to  a  subject  in  need  thereof  an  effective  amount of  the  compound or pharmaceutical  composition. In certain embodiments, the NMDAR‐dependent condition is a (1) psychiatric diseases, (2)  neurological  diseases,  (3)  neurodevelopmental  disorders,  or  (4)  infections,  insults  or  autoimmune  conditions.  More specifically, psychiatric diseases include schizophrenia, schizoaffective disorder, bipolar  disorder,  psychotic  depression, major  depressive  disorder,  dysthymic  disorder,  obsessive‐compulsive  disorder,  Tourette’s  Syndrome,  post‐traumatic  stress  disorder,  and  anxiety  disorders.    Neurological  diseases  include  Alzheimer's  disease,  Huntington’s  disease,  Parkinson’s  disease,  amyotrophic  lateral  sclerosis, multiple sclerosis, seizure disorders and stroke.  Neurodevelopmental disorders include autism,  intellectual  disability,  Fragile  X,  tuberous  sclerosis,  Down  syndrome,  attention  deficit  disorder,  and  hyperactivity  disorder.    Infections,  insults  and  autoimmune  disease  include  anti‐NMDA  receptor  encephalitis.   In  some  embodiments,  the  NMDAR‐dependent  condition  is  a  psychiatric  disease,  a  neurological disease, a neurodevelopmental disorder, or an infection, insult, or autoimmune condition.    In some embodiments, the NMDAR‐dependent condition is a psychiatric disease, selected  from  schizophrenia,  schizoaffective disorder, bipolar disorder, psychotic depression, major depressive  disorder, dysthymic disorder, obsessive‐compulsive disorder, Tourette’s Syndrome, post‐traumatic stress  disorder, and anxiety disorder.    In  some  embodiments,  the  NMDAR‐dependent  condition  is  a  neurological  disease,  selected  from  Alzheimer's  disease,  Huntington’s  disease,  Parkinson’s  disease,  amyotrophic  lateral  sclerosis, multiple sclerosis, seizure disorders and stroke.    In  some  embodiments,  the  NMDAR‐dependent  condition  is  a  neurodevelopmental  disorder,  selected  from  autism,  intellectual  disability,  Fragile  X,  tuberous  sclerosis,  Down  syndrome,  attention deficit disorder, and hyperactivity disorder.    In  some  embodiments,  the  NMDAR‐dependent  condition  is  an  infection,  insult  or  autoimmune disease including anti‐NMDA receptor encephalitis.   In one embodiment, the  invention provides a method  for modulating NMDAR with an  effective amount of a pharmaceutical composition as described herein.    In  another  embodiment,  the  invention  provides  a  method  of  treating  a  NMDAR‐ dependent  condition  by  administering  to  a  subject  in  need  thereof  an  effective  amount  of  a  pharmaceutical  composition  as  described  herein.    In  certain  embodiments,  the  NMDAR‐dependent  condition is a neurological disease(s) or a  psychiatric disease(s).      EXAMPLES  General Methods  1H NMR  (400 MHz)  spectra were  obtained  in  solution  of  deuterochloroform  (CDCl3),  deuteromethanol (CD3OD) or dimethyl sulfoxide – D6 (DMSO).  HPLC retention times, purities, and mass  spectra  (LCMS) were  obtained  using  Shimadzu  LCMS  2010  (Shim‐pack  XR‐ODS  3.0*30 mm  2.2  μm)  operating in ES (+) ionization mode.  Flow Rate: 0.8 mL / min, Acquire Time: 3 min, Wavelength: UV220,  Oven, Temp.: 50 °C.  The  following  additional  abbreviations  are  used:  ethyl  acetate  (EtOAc  or  EA),  N,N‐ diisopropylethylamine (DIEA), water (H2O), hydrochloridric acid (HCl), methanol (MeOH), ethanol (EtOH),  dimethyl sulfoxide  (DMSO), silica gel  (SiO2), trifluoroacetic acid (TFA), 1‐methyl‐2‐pyrrolidinone (NMP),  [1,1′‐bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (Pd(dppf)Cl2), potassium carbonate (K2CO3),  sodium  sulfate  (Na2SO4),  cesium  carbonate  (Cs2CO3),  ammonia  (NH3),  tetrahydrofuran  (THF),  dichloromethane (DCM), acetonitrile (MeCN or ACN), retention time (RT), molecular weight (MW), room  temperature (rt), hour (h), volume / volume (v / v), proton nuclear magnetic resonance (1HNMR), sodium  hydride (NaH), formaldehyde (HCHO), acetic acid (AcOH),  (2‐Dicyclohexylphosphino‐2′,4′,6′‐triisopropyl‐ 1,1′‐biphenyl)[2‐(2′‐amino‐1,1′‐biphenyl)]palladium(II)  methanesulfonate  (XPhosPdG3),  sodium  bicarbonate  (NaHCO3),  sodium  cyanoborohydride  (NaBH3CN),  N‐bromosuccinimide  (NBS),  N‐ iodosuccinimide (NIS), benzoyl peroxide (BPO), brine (NaCl), sodium sulfate (Na2SO4), dimethylacetamide  (DMA),  triethylamine  (TEA),  potassium  carbonate  (K2CO3),  palladium  on  carbon  (Pd / C),  1‐ [Bis(dimethylamino)methylene]‐1H‐1,2,3‐triazolo[4,5‐b]pyridinium  3‐oxide  hexafluorophosphate  (HATU), dimethylformamide (DMF), lithium hydroxide (LiOH), carbonyldiimidazole (CDI), tetrahydrofuran  (THF),  magnesium  sulfate  (MgSO4),  lithium  diisopropylamide  (LDA),  ammonium  chloride  (NH4Cl),  hydrazine  hydrate  (NH2NH2∙H2O),  potassium  phosphate  (K3PO4),  sodium  carbonate  (Na2CO3),  tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (Pd(PPh3)4), isopropylmagnesium chloride (iPrMgCl), petroleum  ether  (PE),  dichloroethane  (DCE),  manganese  oxide  (MnO2),  copper(II)  acetate  (Cu(OAc)2),  triisopropylchlorosilane  (TIPSCI),  tetra‐n‐butylammonium  fluoride  (TBAF),  N,N‐diisopropylethylamine  (DIPEA),  degree  Celsius  (°C),  milligram  (mg),  gram  (g),  millimole  (mmol),  milliliter  (mL),  molar  (M),  micromolar  (uM or μM), equivalent(s)  (eq), potential of hydrogen  (pH), preparative high‐performance  liquid chromatography (prep‐HPLC), liquid chromatography‐mass spectrometry (LCMS), nuclear magnetic  resonance (NMR), normal (N).    EXAMPLE 1  GENERAL SYNTHETIC ROUTE 1  General Scheme 1      Synthesis of 5‐(3‐chloro‐4‐fluoro‐phenyl)‐8‐cyclopropyl‐2‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ ethyl]‐[1,2,4]triazolo[4,3‐a]pyridin‐3‐one (Compound 1‐34)

[0005] Step 1: Synthesis of ethyl 2‐(5‐bromo‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl)acetate    To a solution of 5‐bromo‐3H‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (1 eq, 2.00 g, 9.34 mmol) in DMF  (20 mL) were added ethyl 2‐bromoacetate (1.5 eq, 2.30 g, 13.8 mmol) and K2CO3 (3 eq, 3.90 g, 28.3 mmol)  at 25 ℃ under N2. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with water (10 mL).  The mixture was stirred for 10 min at r.t, then the solid was filtered with water (1.5 mL). The solid was  dried  under  reduced  pressure  to  give  ethyl  2‐(5‐bromo‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl)acetate  (2.50 g, 8.33 mmol, 89 % yield) as a brown solid which was used without further purification.    NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 (s, 1H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.58  (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).    S tep 2: Synthesis of ethyl 2‐(4‐oxo‐5‐phenyl‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl)acetate    To a  solution of ethyl 2‐(5‐bromo‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl)acetate  (1 eq, 800 mg,  2.67 mmol) in 1,4‐dioxane (8 mL) were added phenylboronic acid (1.2 eq, 390 mg, 3.20 mmol), K2CO3 (3  eq, 1.10 g, 8.00 mmol), Pd(dppf)Cl2  (0.1 eq, 195 mg, 0.266 mmol) and water  (2 mL). The mixture was  stirred at 80 ℃ for 16 h under N2. The mixture was diluted with water (8 mL) and extracted with EtOAc (6  mL × 3). The organic phase was concentrated under reduced pressure to give crude material. The crude  material was purified by Combi‐flash (silica gel, 20 g, 35 mL / min, 15‐34% EtOAc  in petroleum ether) to  afford ethyl 2‐(4‐oxo‐5‐phenyl‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl)acetate  (586 mg, 74 % yield) as a brown  solid.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37‐7.46 (m, 4H), 7.28‐7.35 (m, 1H), 6.70  (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).    S tep 3: Synthesis of ethyl 2‐(7‐bromo‐4‐oxo‐5‐phenyl‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl)acetate    To a solution of ethyl 2‐(4‐oxo‐5‐phenyl‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl) acetate (1 eq, 586 mg,  1.97 mmol) in MeCN (6 mL) was added NBS (1 eq, 351 mg, 1.97 mmol). The mixture was stirred at 25 ℃  for 15 h under nitrogen. The mixture was filtered and washed with peteroleum ether (3 mL), the filtrate  cake  was  dried  under  reduced  pressure  to  give  ethyl  2‐(7‐bromo‐4‐oxo‐5‐phenyl‐pyrrolo[2,1‐ f][1,2,4]triazin‐3‐yl)acetate  (450 mg, 1.20 mmol, 61 % yield) as a white  solid which was used without  further purification.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67‐7.71 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.38‐7.45 (m, 2H), 7.30‐7.36 (m,  1H), 6.77 (s, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).    S tep 4: Synthesis of ethyl 2‐(7‐cyclopropyl‐4‐oxo‐5‐phenyl‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl)acetate    To a mixture of ethyl 2‐(7‐bromo‐4‐oxo‐5‐phenyl‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl)acetate  (1 eq,  450 mg, 1.20 mmol) and cyclopropylboronic acid (1.2 eq, 123 mg, 1.43 mmol) in 1,4‐dioxane (5 mL) and  water (1.5 mL) were added K2CO3 (3 eq, 495 mg, 3.59 mmol) and Pd(dppf)Cl2 (0.1 eq, 88 mg, 0.120 mmol).  The mixture was  stirred at 80 ℃  for 16 h under N2. The mixture was diluted with water  (3 mL), and  extracted with EtOAc (4 mL ×4). The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the  filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude (360 mg) as yellow oil. The crude material  was purified by Combi‐flash (silica gel, 4 g, 20 mL / min, 20‐27% EtOAc in petroleum ether) to give ethyl 2‐ (7‐cyclopropyl‐4‐oxo‐5‐phenyl‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl)acetate  (130  mg,  32%  yield)  as  a  white  solid.   ppm 8.12 (s, 1H), 7.69‐7.75 (m, 2H), 7.32‐7.39 (m, 2H), 7.23‐7.30  (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20‐2.31 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.97‐ 1.08 (m, 2H), 0.79‐0.90 (m, 2H).    S tep 5: Synthesis of 2‐(7‐cyclopropyl‐4‐oxo‐5‐phenyl‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl)acetic acid    To a mixture of ethyl 2‐(7‐cyclopropyl‐4‐oxo‐5‐phenyl‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl)acetate (1  eq, 130 mg, 0.385 mmol) in ethanol (3 mL) was added LiOH.H2O (3 eq, 50 mg, 1.18 mmol). The mixture  was stirred at 25 ℃ for 16 h under N2. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude  material was diluted with water (6 mL) and stirred at 25 ℃ for 8 min, then the mixture was acidified with  HCl (2 M) until pH~3 and extracted with EtOAc (4 mL ×3). The organic phase was dried over anhydrous  Na2SO4, filtered, and concentrated to give 2‐(7‐cyclopropyl‐4‐oxo‐5‐phenyl‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐ yl)acetic acid (70 mg, 0.226 mmol, 59 % yield) as a yellow solid.   1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ ppm 13.19 (brs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69‐7.74 (m, 2H), 7.32‐7.40 (m,  2H), 7.24‐7.30 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.18‐2.31 (m, 1H), 1.00‐1.07 (m, 2H), 0.80‐0.87 (m, 2H).    yl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐5‐ph   To a mixture of 2‐(7‐cyclopropyl‐4‐oxo‐5‐phenyl‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl)acetic acid (1 eq,  70 mg, 0.226 mmol) and 3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidine hydrochloride (1 eq, 29 mg, 0.231 mmol) in DMF (2  mL) were added HATU (1.5 eq, 129 mg, 0.339 mmol) and DIEA (3 eq, 0.12 mL, 0.681 mmol). The mixture  was stirred at 25 ℃ for 16 h under N2. The mixture was diluted with water (4 mL) and extracted with EtOAc  (3 mL ×4). The organic phase was concentrated under reduced pressure to a yellow oil. The crude material  was dissolved in MeCN (1 mL) and purified by prep‐HPLC (Column: Phenomenex C18 80 *30 mm *5 um;  mobile phase: [water (ammonia hydroxide v / v)‐ACN]; B%: 50%‐70%, 10 min) to afford 7‐cyclopropyl‐3‐[2‐ (3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐5‐phenyl‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one  (Compound  1‐ 34) (37 mg, 43 % yield) as a white solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ ppm 8.00 (s, 1H) 7.69‐7.74 (m, 2H) 7.31‐7.39 (m, 2H) 7.22‐7.29 (m,  1H), 6.48 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.29‐4.45 (m, 2H), 3.93‐4.08 (m, 2H), 2.21‐2.29 (m, 1H), 1.61 (d, J = 22.0 Hz,  3 H), 0.98‐1.07  (m, 2H) 0.81‐0.87  (m, 2H); 19F NMR  (377 MHz, DMSO‐d6) δ ppm  ‐139.05;  LCMS  (ESI)  [M+H]+m / z: calcd 380.16, found 381.2.      EXAMPLE 2  GENERAL SYNTHETIC ROUTE 2  General Scheme 2      Synthesis of 3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐(1‐hydroxycyclobutyl)‐5‐(m‐ tolyl)pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (Compound 1‐38)

[0006] S tep 1: Synthesis of ethyl 2‐[7‐iodo‐5‐(m‐tolyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetate    NIS  (2.00  eq,  638  mg,  2.84  mmol) was  added  to  a  solution  of ethyl  2‐[5‐(m‐tolyl)‐4‐oxo‐ pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetate  (1.00  eq,  440  mg,  1.41  mmol)  in MeCN  (6mL)  at  r.t.  under  nitrogen. After 24 h, the mixture was diluted with water (6 mL) and extracted with EtOAc (7 mL X 3). The  organic phase was dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure to a yellow oil. The crude  material was purified by combi‐flash  (silica gel, 4 g, 25 mL / min, 10~25% EtOAc  in petroleum ether)  to  afford ethyl 2‐[7‐iodo‐5‐(m‐tolyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetate (520 mg, 84 % yield) as an  off‐white solid.     Step  2:  Synthesis  of  Ethyl  2‐[7‐(1‐hydroxycyclobutyl)‐5‐(m‐tolyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐ yl]acetate    Chloro(isopropyl)magnesium (1.13 eq, 0.35 mL, 0.700 mmol) was added dropwise to a mixture of  ethyl 2‐[7‐iodo‐5‐(m‐tolyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetate (1.00 eq, 270 mg, 0.618 mmol)  in THF (3.5mL) at ‐78 oC. After 1 h, a solution of cyclobutanone (2.01 eq, 87 mg, 1.24 mmol) in THF (2mL)  was added dropwise at ‐78 oC. After 16 h, the mixture was quenched by saturated aq. NH4Cl (~5 mL) and  water (3 mL). Then the mixture was extracted with EtAc (6 mL x 3). The organic phase was dried over  MgSO4 and concentrated under reduced pressure.   The crude material was purified by Combi‐flash (silica gel, 4 g, 25 mL / min, 0‐26% ethyl acetate  in petroleum  ether)  to  afford  ethyl  2‐[7‐(1‐hydroxycyclobutyl)‐5‐(m‐tolyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐ f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetate (40 mg, 17 % yield) as colorless oil.    Step 3: 3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐(1‐hydroxycyclobutyl)‐5‐(m‐ tolyl)pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (Compound 1‐38)      LiOH(H2O)  (2.92  eq, 13 mg, 0.307 mmol) was  added  to ethyl 2‐[7‐(1‐hydroxycyclobutyl)‐5‐(m‐ tolyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetate (1.00 eq, 40 mg, 0.105 mmol) in THF (0.3 mL), ethanol  (0.3 mL)  and water  (0.2 mL)  The mixture was  stirred  at r.t.  for  2  h  under  nitrogen. The mixture was  concentrated  under  reduced  pressure  to  give  crude  2‐[7‐(1‐hydroxycyclobutyl)‐5‐(m‐tolyl)‐4‐oxo‐ pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetic acid  (37 mg, 99%  yield) as  yellow  solid which was used without  further purification.  HATU (1.5 eq, 60 mg, 0.158 mmol) and DIEA (3 eq, 0.056 mL, 0.317 mmol) was added to a mixture  of 2‐[7‐(1‐hydroxycyclobutyl)‐5‐(m‐tolyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetic acid  (1 eq, 37 mg,  0.105  mmol)  and 3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidine  hydrochloride  (1    eq,  13  mg,  0.104  mmol)  in DMF  (1.2mL).After 16 h at r.t. under nitrogen, the mixture was concentrated then dissolved in MeOH (2 mL).  Purified by prep‐HPLC afforded 4‐(3‐chlorophenyl)‐N‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐1‐ (oxetan‐3‐yl)pyrrole‐3‐carboxamide (Compound 1‐38)  (31 mg, 21 % yield) as a white solid.

[0007] EXAMPLE 3  GENERAL SYNTHETIC ROUTE 3  General Scheme 3      Synthesis of 7‐(azetidin‐3‐yl)‐5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ ethyl]pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (Compound 1‐151)        S tep 1: Synthesis of 2‐[5‐(3‐chlorophenyl)‐7‐iodo‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetic acid    To a solution of ethyl 2‐[5‐(3‐chlorophenyl)‐7‐iodo‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetate  (820 mg, 1.79 mmol)  in THF  (12 mL) / ethanol  (6 mL) / water  (6 mL) was added LiOH•H2O  (946 mg, 22.5  mmol). After 1 h, the mixture was concentrated and the pH was adjusted to 5~6 with 1 M aq. HCl. The  mixture was filtered and  the  filter cake dried  to afford 2‐[5‐(3‐chlorophenyl)‐7‐iodo‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐ f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetic acid (450 mg, crude) as a white solid. LCMS (ESI) [M+H]+m / z: calcd 428.9, found  429.9.    Step 2: Synthesis of 5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐iodo‐ pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one    1‐methyl‐1H‐imidazole (77 mg, 0.938 mmol) was added to a solution of 2‐[5‐(3‐chlorophenyl)‐7‐ iodo‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetic  acid  (100  mg,  0.233  mmol),  TCFH  (98  mg,  0.349  mmol) and  DMF  (3  mL).  After  1h  at  80 oC, 3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidine;hydrochloride  (44  mg,  0.350  mmol) was added. After 16 h, HATU (133 mg, 0.350 mmol) and TEA (0.096 mL, 0.692 mmol) was added at  room temperature. After 2 h, the mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20  mL x 3). The combined organic layers were washed with brine (20 mL x 3), dried over anhydrous Na2SO4,  filtered and and concentrated.   Purification  (ISCO®;  20  g  SepaFlash®  Silica  Flash  Column,  eluent  of  0~40% EtOAc  in  PE @  40  mL / min)  afforded 5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐iodo‐ pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one  (200 mg, 90.32%) as a brown oil. LCMS  (ESI)  [M+H]+m / z: calcd 500.0,  found 500.9.    Step 3: Synthesis of tert‐butyl 3‐[5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐ 4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐7‐yl]azetidine‐1‐carboxylate    To an 15 mL vial equipped with a stir bar was added 5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐ azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐iodo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one  (100 mg, 0.200 mmol),  tert‐butyl 3‐ iodoazetidine‐1‐carboxylate (113 mg, 0.399 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (2.2 mg, 0.00200 mmol),  NiCl2•dtbbpy (1.2 mg, 0.00299 mmol), TTMSS (50 mg, 0.200 mmol), Na2CO3 (42 mg, 0.307 mmol) in DME  (2.0 mL). The vial was sealed and placed under nitrogen was added. The reaction was stirred and irradiated  with a 10 W blue LED lamp (3 cm away), with cooling water to keep the reaction temperature at 25 oC for  14 hours. The mixture was concentrated to give a residue.   Purification  (ISCO®; 20 g SepaFlash® Silica Flash Column, eluent of 0~4% MeOH  in DCM @ 60  mL / min)  afforded tert‐butyl  3‐[5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐4‐ oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐7‐yl]azetidine‐1‐carboxylate (86 mg, crude) as a yellow oil.    Step 4: Synthesis of 7‐(azetidin‐3‐yl)‐5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ ethyl]pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (Compound 1‐151)    To  a  solution  of  tert‐butyl  3‐[5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ ethyl]‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐7‐yl]azetidine‐1‐carboxylate (86 mg, 0.162 mmol) in DCM (2 mL)  was added TFA (0.25 mL, 3.25 mmol) at room temperature oC. After 6 h, the pH was adjusted to 8‐9 with  sat. aq. NaHCO3, and then extracted with DCM (20 mL x 3). The organic fractions were concentrated.   Purification  (prep‐HPLC  column:  Phenomenex  luna  C18  150  *25 mm  *10  μm; mobile  phase:  {Water (FA)‐ACN}; B: MeCN; gradient: B from 10% to 40% in 10 min, hold 100% B for 3 min; flow rate: 25  mL / min;  wavelength:  220  nm,  254  nm)  afforded 7‐(azetidin‐3‐yl)‐5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐ methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (Compound 1‐151) (5.5 mg, 8%) as a  white solid. LCMS (ESI) [M+H]+m / z: calcd 429.1, found 430.0

[0008] EXAMPLE 4  GENERAL SYNTHETIC ROUTE 4  General Scheme     Synthesis  of  5‐(3‐chloro‐4‐fluoro‐phenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐(1‐ hydroxy‐1‐methyl‐ethyl)pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (Compound 1‐173)        Step 1: Synthesis of 5‐(3‐chloro‐4‐fluoro‐phenyl)‐7‐(1‐ethoxyvinyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐ 2‐oxo‐ethyl]pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one    To a solution of  5‐(3‐chloro‐4‐fluoro‐phenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐ 7‐iodo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one  (680  mg,  1.31  mmol) in DMF  (5  mL) were  added  tributyl(1‐ ethoxyethenyl)stannane (1.10 g, 3.05 mmol) and Pd(PPh3)2Cl2 (110 mg, 0.157 mmol) then the mixture was  stirred at 105 o C for 16 h under N2. The mixture was cooled down to 25 °C, saturated KF (100 mL) was  added and it was stirred at 20 o C for 30 min, extracted with EtOAc (100 mL x 4), the combined organic  layer was dried over Na2SO4, then concentration.   Purification  (silica gel, 12 g, 0‐35% ethyl acetate  in petrol ether) afforded 5‐(3‐chloro‐4‐fluoro‐ phenyl)‐7‐(1‐ethoxyvinyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐ 4‐one (1.10 g, 91% average yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) [M+H]+ m / z: calcd 462.1, found 463.1.    Step  2:  Synthesis  of  7‐acetyl‐5‐(3‐chloro‐4‐fluoro‐phenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ ethyl]pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one    To a  solution of 5‐(3‐chloro‐4‐fluoro‐phenyl)‐7‐(1‐ethoxyvinyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐ 1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (1.10 g, 2.38 mmol) in THF (2 mL) was added a aqueous  HCl (3.3 mL, 6.60 mmol) at 20 oC. After 16 h, The reaction was quenched with H2O (100 mL) and extracted  with EtOAc (100 mL x 3). The combined organic fractions were washed with saturated brine (100 mL x 2)  and dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure.   Purification  (ISCO®;12  g  SepaFlash®  Silica  Flash  Column,  Eluent  of  0~6%  MeOH / DCM  @  45  mL / min)  afforded  7‐acetyl‐5‐(3‐chloro‐4‐fluoro‐phenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ ethyl]pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (700 mg, 68 % yield) as a light yellow solid.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.72‐7.79 (m, 2H), 7.52‐7.58 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz,  1H), 4.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.45‐4.56 (m, 1H), 4.31‐4.41 (m, 2H), 4.19‐4.30 (m, 1H), 4.03‐4.13 (m, 1H),  2.76 (s, 3H), 1.71 (d, J = 21.6 Hz, 3H)  19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ ppm ‐116.928, ‐141.260.    Step 3: Synthesis of 5‐(3‐chloro‐4‐fluoro‐phenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐(1‐ hydroxy‐1‐methyl‐ethyl)pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (Compound 1‐173)    To  a  solution  of 7‐acetyl‐5‐(3‐chloro‐4‐fluoro‐phenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐ oxo‐ethyl]pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (200 mg, 0.460 mmol) in THF (2 mL) was added MeMgBr (0.15  mL,  0.460  mmol) dropwise  at 0 oC.  After  4  h  at  0 oC,  the  mixture  was  allowed  to  warm  to  room  temperature.  After 12 h, the reaction mixture was diluted with EtOAc (80 mL) and H2O (80 mL), then the  mixture was extracted with EtOAc (80 mL). The combined organic fractions were washed with H2O (80 mL  x 2), brine (80 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated.   Purification (prep‐HPLC, column: Phenomenex luna C18 150 *25 mm *5 um; mobile phase: [water  (FA)‐CAN]; B%: 35%‐65%, 9 min), afforded 5‐(3‐chloro‐4‐fluoro‐phenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐ 1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐(1‐hydroxy‐1‐methyl‐ethyl)pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one  (Compound  1‐173)  (55.6 mg, 26.25% yield) as a white solid. LCMS (ESI) [M+H]+ m / z: calcd 450.1, found 433.1 (M‐OH)+ EXAMPLE 5  GENERAL SYNTHETIC ROUTE 5  General Scheme 5      Synthesis  of  4‐[7‐cyclobutyl‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐ f][1,2,4]triazin‐5‐yl]‐2‐methyl‐benzonitrile (Compound 1‐163)

[0009] Step 1: Synthesis of ethyl 2‐(5‐bromo‐7‐cyclobutyl‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl)acetate    To  the mixture of ethyl 2‐[5‐bromo‐7‐(1‐hydroxycyclobutyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐ yl]acetate (320 mg, 0.86 mmol) in DCM (5mL), was added Et3SiH (503 mg, 4.32 mmol) and TFA (1.7 mL,  21.9 mmol) at 0°C under nitrogen. After 1 h at 0oC, the mixture was quenched with sat. aq. NaHCO3 (5 mL)  and water (6 mL), then extracted with DCM (8 mL x 3). The combined organic fractions were concentrated  to  afford  crude ethyl  2‐(5‐bromo‐7‐cyclobutyl‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl)acetate  (330  mg,  92%) as a white solid. LCMS (ESI) [M+H]+ m / z: calcd 354.2, found 355.7.    yl‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl)acetic acid    To   a  solution  of ethyl  2‐(5‐bromo‐7‐cyclobutyl‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl)acetate  (330 mg, 0.932 mmol) in THF (2mL), Ethanol (2mL) and Water (0.5000mL) was added Li(OH)H2O (196 mg,  4.66 mmol) and the mixture was stirred at 25 °C for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water  (6 mL) and extracted with EtOAc  (8 mL x 2). The pH was adjusted to 3 with HCl (2 M) aq. and further  extracted  with  EtOAc  (8  mL  x  2).  The  combined  organic  fractions  were  concentrated  under  reduced pressure  to  afford 2‐(5‐bromo‐7‐cyclobutyl‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl)acetic  acid  (276 mg, 73%) as a white solid. LCMS (ESI) [M+H]+ m / z: calcd 326.15, found 327.8.    Step 3: 5‐bromo‐7‐cyclobutyl‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]pyrrolo[2,1‐ f][1,2,4]triazin‐4‐one    To  a  solution  of 2‐(5‐bromo‐7‐cyclobutyl‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl)acetic  acid  (276  mg,  0.846  mmol)  in DMF  (3mL) was  added 3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidine;hydrochloride  (159  mg,  1.27  mmol), HATU (483 mg, 1.27 mmol) and DIEA (0.60 mL, 3.38 mmol) at room temperature. After 16 h, the  reaction mixture was diluted with water  (10 mL) and extracted with EtOAc  (8 mL x 3). The combined  organic layer was concentrated under reduced pressure.   Purification (ISCO®; 4 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluent of 0‐60% EtOAc / PE gradient @30  mL / min)  afforded 5‐bromo‐7‐cyclobutyl‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]pyrrolo[2,1‐ f][1,2,4]triazin‐4‐one (225 mg, 67%) as a white solid. LCMS (ESI) [M+H]+ m / z: calcd 397.24, found 398.7.    Step  4:  Synthesis  of  4‐[7‐cyclobutyl‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐4‐oxo‐ pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐5‐yl]‐2‐methyl‐benzonitrile (Compound 1‐163)    To  the  mixture  of  5‐bromo‐7‐cyclobutyl‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ ethyl]pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (40 mg, 0.101 mmol)  in 1,4‐dioxane (1 mL) and water (0.20 mL)  was added K2CO3 (42 mg, 0.304 mmol), (4‐cyano‐3‐methyl‐phenyl)boronic acid (24 mg, 0.149 mmol) and  Pd(dppf)Cl2 (7.5 mg, 0.0102 mmol). The mixture was stirred at 80 ℃ for 3 h under nitrogen. The mixture  was diluted with water (4 mL) and extracted with EtOA (3 mL × 3). The combined organic fractions were  concentrated under reduced pressure to a yellow solid.   Purification  (prep‐HPLC,  column:  Boston  Prime  C18  150  *25  mm  *5  um;  mobile  phase:  [water(NH3H2O+NH4HCO3)‐ACN]; B%: 55%‐75%, 10 min) afforded 4‐[7‐cyclobutyl‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐ azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐5‐yl]‐2‐methyl‐benzonitrile  (Compound  1‐ 163) (5.6 mg, 0.0129 mmol, 12.8% yield) as an off‐white solid. LCMS (ESI) [M+H]+m / z: calcd 433.2, found  434.1.    EXAMPLE 6  GENERAL SYNTHETIC ROUTE 6  General Scheme 6      yl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐ (trifluoromethyl)pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (Compound 1‐167)  To  a  mixture  of  5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐iodo‐ pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (100 mg, 0.200 mmol) and sodiumtrifluoromethanesulfinate (93.5 mg,  0.599 mmol) in DMSO (3.5 mL) was added CuI (114 mg, 0.599 mmol) under N2 and the solution was stirred  at 120 °C for 1 h under microwave irradiation. The solution was diluted with water (5 mL) to forma white  precipitate. The suspension was filtered with water (10 mL), and the filtered cake was dried under reduced  pressured to a light brown solid.   Purification(prep‐HPLC column: Boston Prime C18 150 * 30 mm *5 um; mobile phase:  [water  (ammonia hydroxide v / v)‐ACN]; gradient: 43%‐73% B over 8 min) afforded 5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐ fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one  (Compound 1‐167) (5 mg, 6%) as a white solid. LCMS (ESI) [M+H]+m / z: calcd 442.1, found 443.2.   EXAMPLE 7  GENERAL SYNTHETIC ROUTE 7  General Scheme 7      Synthesis of 3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐5‐(m‐tolyl)‐7‐(oxetan‐3‐yl)pyrrolo[2,1‐ f][1,2,4]triazin‐4‐one (Compound 1‐123)    A  solution  of  3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐iodo‐5‐(m‐tolyl)pyrrolo[2,1‐ f][1,2,4]triazin‐4‐one (150 mg, 0.312 mmol), Na2CO3 (86 mg, 0.622 mmol), NiCl2 glyme (4.0 mg, 0.0182  mmol), picolinimidamide hydrochloride (3.0 mg, 0.0190 mmol), bis[3,5‐difluoro‐2‐[5‐(trifluoromethyl)‐2‐ pyridyl]phenyl]iridium(1+);4‐tert‐butyl‐2‐(4‐tert‐butyl‐2‐pyridyl)pyridine;hexafluorophosphate  (4.0  mg,  0.00357 mmol), bis(trimethylsilyl)silyl‐trimethylsilane (78 mg, 0.314 mmol), 3‐iodooxetane (87 mg, 0.473  mmol) and Monoglyme (4 mL) prepared at room temperature. After 20 h under 450 nm blue‐light with  fan cooling at 5000 rpm, the mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (6 mL ×4).  The combined organic fractions were dried over Na2SO4, filtered and concentrated.   Purification  (prep‐HPLC column: Boston Prime C18 150 *30 mm *5 um; mobile phase:  [water  (ammonia hydroxide v / v)‐ACN]; B%: 40%‐60%, 16 min) afforded 3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐ oxo‐ethyl]‐5‐(m‐tolyl)‐7‐(oxetan‐3‐yl)pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (Compound 1‐123) (17 mg, 0.0398  mmol, 12.73% yield) as a white solid. LCMS (ESI) [M+H]+m / z: calcd 410.18, found 411.2.  EXAMPLE 8  GENERAL SYNTHETIC ROUTE 8  General Scheme 8      Synthesis of 5‐(3‐chloro‐4‐fluoro‐phenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐ methylsul   To a solution of 5‐(3‐chloro‐4‐fluoro‐phenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐ 7‐iodo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (100 mg, 0.193 mmol), sodium methanesulfinate (60 mg, 0.588  mmol) and CuI (110 mg, 0.579 mmol) in DMSO (2 mL) under nitrogen. After 2 h at 120 oC (microwave  irradiation), the reaction mixture was diluted with EtOAc (50 mL) and H2O (50 mL), then extracted with  EtOAc (50 mL). The organic fraction was washed with H2O (50 mL x 2), brine (50 mL), dried over Na2SO4,  filtered and concentrated.   Purification (prep‐HPLC column: Phenomenex luna C18 150 *25 mm *5 um; mobile phase:  [water (FA)‐ACN]; B%: 37%‐67%, 9 min) afforded 5‐(3‐chloro‐4‐fluoro‐phenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐ azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐methylsulfonyl‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (Compound 1‐164) (25.6  mg, 27%)  as a white solid. LCMS (ESI) [M+H]+ m / z: calcd 470.1, found 471.0.

[0010] EXAMPLE 9  GENERAL SYNTHETIC ROUTE 9      Synthesis  of  5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐(1‐hydroxy‐2‐ methyl‐pro     Step 1: Synthesis of 5‐bromo‐7‐(1‐hydroxy‐2‐methyl‐propyl)‐3H‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one    i‐PrMgCl  (1.5  mL,  3.00  mmol)  was  added  to  a  solution  of  5‐bromo‐7‐iodo‐3H‐pyrrolo[2,1‐ f][1,2,4]triazin‐4‐one (500 mg, 1.47 mmol) in THF (6mL) at ‐70 °C under nitrogen. After 1 h, a solution of  2,2‐dimethyloxirane (107 mg, 1.48 mmol) in THF (1 mL) was added and the solution was allowed to warm  to 45 °C. After 16 h, the mixture was quenched by sat. aq. NHCl4 aq. (10 mL) at ‐78 oC. The mixture was  extracted with EtOAc  (8 mL × 3). The organic  fraction was dried over anhydrous Na2SO4,  filtered and  concentrated to a yellow solid.   Purification  (silica gel, 12 g, 30 mL / min, 20~50% ethyl acetate  in petroleum ether) afforded 5‐ bromo‐7‐(1‐hydroxy‐2‐methyl‐propyl)‐3H‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (260 mg, 61%) as a colorless  solid.     NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ ppm 11.68 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H),  4.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.96‐2.06 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80 (d, J=6.8 Hz, 3H).    Step 2: Synthesis of ethyl 2‐[5‐bromo‐7‐(1‐hydroxy‐2‐methyl‐propyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐ yl]acetate    Ethyl 2‐bromoacetate (182 mg, 1.09 mmol) was added to a solution of 5‐bromo‐7‐(1‐hydroxy‐2‐ methyl‐propyl)‐3H‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one  (260  mg,  0.909  mmol)  and  K2CO3  (251  mg,  1.82  mmol) in DMF (4 mL) at room temperature under nitrogen. After 16 h, the mixture was diluted with water  (8 mL) and extracted with EtOAc  (5 mL × 4). The combined organic  fractions were dried over Na2SO4,  filtered and concentrated to a yellow liquid.   Purification (silica gel, 4 g, 25 mL / min, 25~50% ethyl acetate in petroleum ether) afforded ethyl  2‐[5‐bromo‐7‐(1‐hydroxy‐2‐methyl‐propyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetate  (330 mg,  97%)  as a yellow oil. LCMS (ESI) [M‐H2O]+m / z: calcd 371.0, found 356.2.    Step 3: Synthesis of 2‐[5‐bromo‐7‐(1‐hydroxy‐2‐methyl‐propyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐ yl]acetic acid    LiOH(H2O)  (113 mg, 2.67 mmol) was  added  to  a mixture of  ethyl 2‐[5‐bromo‐7‐(1‐hydroxy‐2‐ methyl‐propyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetate  (330  mg,  0.887  mmol)  in  THF  (2  mL),  ethanol (2 mL) and water (0.50 mL) at room temperature. After 16 h, the mixture was concentrated to  afford  2‐[5‐bromo‐7‐(1‐hydroxy‐2‐methyl‐propyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetic  acid  (410  mg, crude) as a yellow solid. LCMS (ESI) [M‐H2O]+m / z: calcd 343.0, found 328.1.    propyl)pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one    HATU (505 mg, 1.33 mmol) was added to a mixture of 2‐[5‐bromo‐7‐(1‐hydroxy‐2‐methyl‐propyl)‐ 4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetic  acid  (305  mg,  0.886  mmol)  and  3‐fluoro‐3‐methyl‐ azetidine;hydrochloride  (112 mg, 0.892 mmol) and DIEA (0.47 mL, 2.66 mmol)  in DMF (4 mL) at 25 oC  under nitrogen. After 16 h, the mixture was diluted with water (8 mL), and extracted with EtOAc (5 mL ×  6). The organic fraction was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to a yellow oil.   Purification  (silica gel, 4 g, 25 mL / min, 30~100% ethyl acetate  in petroleum ether) afforded 5‐ bromo‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐(1‐hydroxy‐2‐methyl‐propyl)pyrrolo[2,1‐ f][1,2,4]triazin‐4‐one (100 mg, 27%) as a yellow oil. LCMS (ESI) [M‐OH]+m / z: calcd 414.1, found 398.9.    Step 5: Synthesis of 5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐(1‐hydroxy‐ 2‐methyl‐propyl)pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (Compound 1‐166)    A solution of 5‐bromo‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐(1‐hydroxy‐2‐methyl‐ propyl)pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (100 mg, 0.241 mmol)  in 1,4‐dioxane (1.5 mL) and water (0.50  mL) was added K2CO3  (100 mg, 0.724 mmol),  (3‐chlorophenyl)boronic acid  (41 mg, 0.262 mmol) and  Pd(dppf)Cl2  (18 mg, 0.0246 mmol) was prepared and heated at 80  °C under nitrogen. After 16 h,  the  mixture was  diluted with water  (4 mL)  and  extracted with  EtOAc  (5 mL  ×  3).  The  combined organic  fractions were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated.   Purification  (prep‐HPLC  column: Boston Prime C18 150 *25 mm  *5 um; mobile phase:[water  (NH3H2O+NH4HCO3)‐ACN]; B%:  38%‐58%,  10 min)  afforded  5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐ azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐(1‐hydroxy‐2‐methyl‐propyl)pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one  (Compound  1‐166) (20 mg, 0.0439 mmol, 18.2% yield) as a white solid. LCMS (ESI) [M‐OH]+m / z: calcd 446.2, found  429.2.  EXAMPLE 10  GENERAL SYNTHETIC ROUTE 10  General Scheme 10      Synthesis of 5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐(1‐ hydroxyethyl)pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (Compound 1‐161)    To  the  mixture  of  acetyl‐5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ ethyl]pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one  (100 mg, 0.240 mmol)  in THF  (1.0 mL) and water  (0.1 mL) was  added NaBH4 (20 mg, 0.529 mmol) at room temperature under nitrogen. After 1.5 h, the mixture was  quenched with sat. aq. NH4Cl (2 mL) and extracted with EtOAc (3 mL × 4). The combined organic fractions  were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated.   Purification  (prep‐HPLC  column: ACSSH‐CB C18  (250  *50 mm  *10 um); mobile phase:  [water  (NH3H2O+NH4HCO3)‐ACN]; B%:  40%‐60%,  10 min)  afforded  5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐ azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐7‐(1‐hydroxyethyl)pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one  (Compound  1‐161)  (23  mg, 21%) as a white solid. LCMS (ESI) [M‐H2O]+m / z: calcd 418.12, found 401.2.

[0011] EXAMPLE 11  GENERAL SYNTHETIC ROUTE 11  General Scheme 11      Synthesis  of  5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐N‐methyl‐4‐oxo‐ pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazine‐7‐carboxamide (Compound 1‐137)      S tep 1: 2‐[7‐bromo‐5‐(3‐chlorophenyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetic acid    A mixture of ethyl 2‐[7‐bromo‐5‐(3‐chlorophenyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetate  (1.00 eq, 1.00 g, 2.44 mmol), LiOH(H2O)  (2.00 eq, 206 mg, 4.87 mmol)in Methanol  (10mL) and Water  (2mL) was prepared at room temperature. After 16 h,  the reaction mixture was concentrated to afford  2‐[7‐bromo‐5‐(3‐chlorophenyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetic  acid  (1.00  g,  crude)  as a white solid. LCMS (ESI) m / z: calcd 382.6, found 383.8.     Step 2: 7‐bromo‐5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]pyrrolo[2,1‐ f][1,2,4]triazin‐4‐one    To a solution of 2‐[7‐bromo‐5‐(3‐chlorophenyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetic acid  (500 mg, 1.31 mmol), HATU (745 mg, 1.96 mmol)  in DMF (10mL) was added DIEA (0.69 mL, 3.92 mmol)  and 3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidine;hydrochloride (164 mg, 1.31 mmol) at room temperature. After 2 h, the  reaction mixture was concentrated.   Purification  (SiO2, Petroleum  ether / Ethyl  acetate=10 / 1 to  1 / 1)  afforded  7‐bromo‐5‐(3‐ chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one  (500  mg,0.970 mmol, 74 %) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: calcd 453.69, found 454.9.    Step 3: 5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐N‐methyl‐4‐oxo‐ pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazine‐7‐carboxamide (Compound 1‐137)    To    solution  of 7‐bromo‐5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ ethyl]pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one  (100 mg,  0.220 mmol)  in DMF  (3mL) was  added methanamine  hydrochloride (45 mg, 0.661 mmol), TEA (5.00 eq, 0.15 mL, 1.10 mmol) and Pd(dppf)Cl2 (48 mg, 0.0661  mmol). The mixture was stirred at 80 oC under CO(50psi). After 16 h, the reaction mixture was filtered and  concentrated.   Purification  (prep‐HPLC Column:Agela DuraShell C18 150*25mm*5um[water( NH4HCO3)‐ACN];  B%:  32%‐62%))  afforded  5‐(3‐chlorophenyl)‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐N‐ methyl‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazine‐7‐carboxamide  (Compound 1‐137)  (14 mg, 14%).  LCMS  (ESI)  m / z: calcd 431.85, found 432.2.  EXAMPLE 12  GENERAL SYNTHETIC ROUTE 12  General Scheme 12      Synthesis  of  7‐ethyl‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐5‐(4‐fluoro‐3‐methyl‐     Step 1: Synthesis of ethyl 2‐[5‐(4‐fluoro‐3‐methyl‐phenyl)‐4‐oxo‐7‐vinyl‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐ yl]acetate    To  the  mixture  of  ethyl  2‐[7‐bromo‐5‐(4‐fluoro‐3‐methyl‐phenyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐ f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetate (300 mg, 0.735 mmol) in 1,4‐dioxane (2.5 mL) and water (0.5 mL) were added  2‐ethenyl‐4,4,5,5‐tetramethyl‐1,3,2‐dioxaborolane (200 mg, 1.30 mmol), K2CO3 (305 mg, 2.21 mmol) and  Pd(dppf)Cl2 (81 mg, 0.111 mmol). The mixture was stirred at 80 °C under N2. After 16 h, the mixture was  diluted with EtOAc (10 mL) and water (10 mL), then washed with EtOAc (8 mL × 3). The combined organic  fractions were dried over Na2SO4, filtered and concentrated.   Purification  (silica  gel, 4  g, 5%‐30% EA  in PE, 254 nm)  afforded ethyl 2‐[5‐(4‐fluoro‐3‐methyl‐ phenyl)‐4‐oxo‐7‐vinyl‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetate (150 mg, 57%) as a white solid.    ppm 7.49‐7.56 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.00‐7.13 (m, 2H), 6.80 (s, 1H),  5.95 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 1.2 Hz,  3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).     Step 2: Synthesis of ethyl 2‐[7‐ethyl‐5‐(4‐fluoro‐3‐methyl‐phenyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐ yl]acetate    To a solution of ethyl 2‐[5‐(4‐fluoro‐3‐methyl‐phenyl)‐4‐oxo‐7‐vinyl‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐ yl]acetate (150 mg, 0.422 mmol) in THF (2 mL) and ethyl acetate (2 mL) was added Pd / C (300 mg, 0.283  mmol, 10% wet) under N2. The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 three times.  The mixture was stirred under H2 (15 psi) at room temperature. After 1.5 h, the mixture was filtered with  THF (10 mL) and concentrated to afford ethyl 2‐[7‐ethyl‐5‐(4‐fluoro‐3‐methyl‐phenyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐ f][1,2,4]triazin‐3‐yl]acetate (146 mg, crude) as a colorless syrup.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.50‐7.57 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.98‐7.06 (m, 1H), 6.45 (s, 1H),  4.59 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86‐2.97 (m, 2H), 2.32 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.30  (t, J = 7.2 Hz, 3H).    Step 3: Synthesis of ethyl 2‐[7‐ethyl‐5‐(4‐fluoro‐3‐methyl‐phenyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐ yl]acetate    To a mixture of ethyl 2‐[7‐ethyl‐5‐(4‐fluoro‐3‐methyl‐phenyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐ yl]acetate  (145  mg,  0.406  mmol)  in  THF  (1  mL),  ethanol  (1  mL)  and  water  (0.5  mL)  was  added  hydroxylithium;hydrate  (68  mg,  1.62  mmol)  at  room  temperature.  After  16  h,  the  mixture  was  concentrated then diluted with water (10 mL) and acidified with aq. HCl (2 M) to pH 3. The suspension  was extracted with EtOAc (6 mL × 4). The combined organic fractions were dried over Na2SO4, filtered and  concentrated  to  affrd  2‐[7‐ethyl‐5‐(4‐fluoro‐3‐methyl‐phenyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐ yl]acetic acid (140 mg, crude) as a light yellow syrup.   NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H), 7.57‐7.64 (m, 1H),  7.08‐7.16 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.6  Hz, 3H).     Step  4:  Synthesis  of  7‐ethyl‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐5‐(4‐fluoro‐3‐methyl‐ phenyl)pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one (Compound 1‐122)      To  the  mixture  of  2‐[7‐ethyl‐5‐(4‐fluoro‐3‐methyl‐phenyl)‐4‐oxo‐pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐3‐ yl]acetic  acid  (140  mg,  0.425  mmol)  in  DMF  (1.2  mL)  were  added  3‐fluoro‐3‐methyl‐ azetidine;hydrochloride (64 mg, 0.510 mmol), HATU (194 mg, 0.510 mmol) and DIEA (0.30 mL, 1.70 mmol)  at room temperature. After 16 h, the mixture was filtered with MeOH (1 mL) and concentrated.   Purification  (pre‐HPLC  column: Boston  Prime  C18  150  *30 mm  *5  um; mobile  phase:  [water  (ammonia hydroxide v / v)‐ACN]; B%: 53%‐73%, 9 min). afforded 7‐ethyl‐3‐[2‐(3‐fluoro‐3‐methyl‐azetidin‐ 1‐yl)‐2‐oxo‐ethyl]‐5‐(4‐fluoro‐3‐methyl‐phenyl)pyrrolo[2,1‐f][1,2,4]triazin‐4‐one  (Compound  1‐122)  (71  mg, 0.175 mmol, 41.12% yield) as a white solid. LCMS (ESI) [M+H]+m / z: calcd 401.18, found 401.2.  EXAMPLE 13  SYNTHESIS OF REPRESENTATIVE COMPOUNDS    The  Compounds  listed  in  Table  2  below  were  prepared  by  procedures  similar  to  the  ones  described in the representative schemes found in the Examples with appropriate variations in reactants,  quantities  of  reagents,  protections  and  deprotections,  solvents  and  reaction  conditions.  The  characterization data of the compounds are also summarized herein in Table 2.    Table 2  EXAMPLE 14  GLUN2A / B / C / D EC50S OF EXEMPLARY COMPOUNDS     Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR) Cellular Assay   Functional assays were performed  in an  in  vitro  system  to analyze  the effects of  test  compounds on human GluN2A, 2B, 2C and 2D function.  See also, Figures 1A‐1D and Figures 2A‐D, which  depict  activation  of  Compound  1‐3  and  Compound  1‐5  in  relation  to GluN2A, GluN2B, GluN2C,  and  GluN2D, respectively. The system employed HEK293 cells to overexpress the NMDA receptor composed  of  the GluN1 subunit  in combination with  the GluN2A, 2B, 2C, or 2D subunits,  thereby  forming either  GluN1 / 2A, GluN1 / 2B, GluN1 / 2C or GluN1 / 2D    receptors  that  are  activated by  glutamate  and  the  co‐ agonist glycine.  When glutamate activates these receptors, they allow calcium ions (Ca2+) to flow into the  cells where they bind to a fluorescent Ca2+‐sensitive dye.   Upon binding of Ca2+, the fluorescent  light  is  emitted and measured by a fluorescence lifetime imaging plate reader (FLIPR Molecular Devices).    More specifically, cells were plated on PDL‐coated 384‐well plates.   HEK293 cells were  exposed to tetracycline to  induce expression of the GluN1‐GluN2A, GluN1 / 2B  , GluN1 / 2C or GluN1 / 2D    NMDA receptors, 24 hours prior to performing the assay.  On the day of the assay, the plates were washed  and the Calcium 6 dye (Molecular Devices) added using a multichannel pipette at 1x concentration. Cells  were incubated for 1 hour at 37°C before compound addition. A saturating concentration of glycine (100  µM) and approximately EC20 concentration of glutamate was used.  Test compounds were added together  with the glutamate / glycine co‐agonists and fluorescence measured as noted above using a FLIPR system  (Molecular Devices).   Prior  to  testing  compounds,  a  concentration  response  curve  (CRC)  to  glutamate was  obtained  for  each  receptor  combination.    From  these  data,  the  potency  of  glutamate  (EC50)  was  determined  from  the  point  of  inflection  of  fitted  curves.    EC20  values were  also  determined, which  represents  the  concentration  of  glutamate  that  elicited  a  fluorescence  response  that  is  20%  of  the  maximum response elicited by the highest concentration of glutamate tested.  With the EC20 values, the  CRC for each test compound was then performed in the presence of the EC20 glutamate response.  Thus,  each test compound was examined for its ability to increase the fluorescence response to EC20 glutamate,  thereby determining if the test compound potentiates the NMDA receptor.  From the CRC data on each  test compound,  the potency EC50 value was obtained and  the amplitude of  the maximally efficacious  concentration (Emax) determined (i.e., the maximal change in fluorescence observed at any concentration  tested). Thus, Emax values refer to the size of the largest response (as opposed to a concentration).  The  CRC  for  the  test  compounds  was  repeated  on  cells  expressing  the  various  human  NMDA  receptor  combinations: GluN1 / 2A, GluN1 / 2B, GluN1 / 2C, or GluN1 / 2D.   EC50 potency ranges of the tested compounds against GluN1 / 2A, GluN1 / 2B, GluN1 / 2C,  and GluN1 / 2D are characterized in Table 3 as follows:  “++++++”  denotes a potency of ≤ 100 nM;  “+++++”  denotes a potency of > 100 nM and ≤ 500 nM;  “++++”  denotes a potency of > 500 nM and ≤ 1,000 nM;    “+++”  denotes a potency of > 1,000 nM and ≤ 10,000 nM;  “++”  denotes a potency of > 10,000 nM and ≤ 30,000 nM;  “+”  denotes a potency of > 30,000 nM; and  “*”  denotes not tested yet.    To determine if this series of compounds also potentiates AMPA receptors, we performed  a FLIPR‐based assay on the GluA1i (GRIA1 gene product). The human GluA1i receptor was expressed in  HEK293 cells and tested in a manner similar to that described for the NMDAR in the above sections. The  compounds 1‐34 and 1‐8 exhibited minimal to no activity on the GluA1i AMPAR, indicating that  this series  of compounds does not engage the AMPAR.   Table 3  Emax response of the tested compounds against GluN1 / 2A, GluN1 / 2B, GluN1 / 2C, and  GluN1 / 2D are characterized in Table 4 as follows:  “++++++”  denotes a response of ≤ 50;  “+++++”  denotes a response of > 50 and ≤ 100;  “++++”  denotes a response of > 100 and ≤ 500;    “+++”  denotes a response of > 500 and ≤ 1,000;  “++”  denotes a response of > 1,000 and ≤ 3,000;  “+”  denotes a response of > 3,000; and  “*”  denotes not tested yet.  Table 4

[0012] The  various  embodiments  described  above  can  be  combined  to  provide  further  embodiments.   All of  the U.S. patents, U.S. patent  application  publications, U.S. patent  applications,  foreign patents, foreign patent applications and non‐patent publications referred to in this specification 5 and / or  listed  in  the  Application  Data  Sheet,  including  International  Patent  Application  No.  PCT / CN2023 / 107661, filed on July 17, 2023, and U.S. Provisional Patent Application No. 63 / 517,322, filed  on August 2, 2023, are incorporated herein by reference, in their entirety.  Aspects of the embodiments  can be modified, if necessary, to employ concepts of the various patents, applications and publications to  provide yet further embodiments.  0 These and other changes can be made to the embodiments in light of the above‐detailed  description.  In general, in the following claims, the terms used should not be construed to limit the claims  to the specific embodiments disclosed  in the specification and the claims, but should be construed to  include  all  possible  embodiments  along with  the  full  scope  of  equivalents  to which  such  claims  are  entitled.  Accordingly, the claims are not limited by the disclosure.

Claims

CLAIMS  1.  A compound having structure (I): or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof, wherein:  R1 is aryl or heteroaryl;  R2 is H, CN, alkyl, haloalkyl, hydroxylalkyl, SO2‐alkyl, aminylcarbonyl, carbocyclyl, or heterocyclyl;  R3 and R4 are each independently H, alkyl, or cycloalkyl, or R3 and R4 join together to form a ring;    each R5 is independently H or alkyl; and  Ra is H or alkyl,  wherein each aryl, heteroaryl, alkyl, cycloalkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, or ring may be  optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, OH, CN, NH2, oxo, alkyl,  alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxylalkyl, cyanoalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxy, aminyl, aminylalkyl,  carboxyl, alkylcarbonyl, aminylcarbonyl, alkylsulfonyl, aminylsulfonyl, alkylsulfonylaminyl, cycloalkyl,  cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl.

2. The compound of claim 1, having structure (II):   (II)  or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof, wherein:  R6 is OH, CN, aminyl, halo, alkyl, haloalkyl, or hydroxylalkyl;   n is 0‐6; and  p is 1‐3.

3. The compound of claim 1 or 2, having structure (IIa):  or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof, wherein:  R7 is OH, CN, alkyl, halo, or two R7 join together to form a ring;   m is 0‐5; and  p is 1‐3.

4. The compound of claim 1, having structure (III): or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof, wherein:  R3 and R4 are each independently H, alkyl, or cycloalkyl, wherein each alkyl or cycloalkyl  is  optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, OH, CN, NH2, oxo, alkyl,  alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxylalkyl, cyanoalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxy, aminyl, aminylalkyl,  carboxyl, alkylcarbonyl, aminylcarbonyl, alkylsulfonyl, aminylsulfonyl, alkylsulfonylaminyl, cycloalkyl,  cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl.

5. The compound of claim 1 or 4, having structure (IIIa): or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof, wherein:  R3 and R4 are each independently H, alkyl, or cycloalkyl, wherein each alkyl or cycloalkyl  optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, OH, CN, NH2, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxylalkyl, cyanoalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxy, aminyl, aminylalkyl,  carboxyl, alkylcarbonyl, aminylcarbonyl, alkylsulfonyl, aminylsulfonyl, alkylsulfonylaminyl, cycloalkyl,  cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl.

6. The compound of any one of claims 1‐5, wherein R1 is aryl.

7. The compound of claim 6, wherein R1 is phenyl.

8. The compound of any one of claims 1‐5, wherein R1 is heteroaryl.

9. The compound of claim 8, wherein the heteroaryl ring comprises oxygen, nitrogen, or  sulfur, or combinations thereof.

10. The compound of claim 8 or 9, wherein R1 is pyridinyl.

11. The compound of claim 8 or 9, wherein R1 is pyrrolyl.

12. The compound of claim 8 or 9, wherein R1 is thiophenyl.

13. The compound of any one of claims 1‐12, wherein R1 is substituted.

14. The compound of claim 13, wherein R1 is substituted with one or more substituents  selected from halogen, OH, CN, NH2, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxylalkyl, cyanoalkyl,  alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxy, aminyl, aminylalkyl, carboxyl, alkylcarbonyl, aminylcarbonyl,  alkylsulfonyl, aminylsulfonyl, alkylsulfonylaminyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl,  heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl.

15. The compound of claim 13, wherein R1 is substituted with one or more substituents  selected from halogen, OH, CN, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxylalkyl, cyanoalkyl, and haloalkyl.

16. The compound of claim 13, wherein R1 is substituted with one or more substituents  selected from CN, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl.

17. The compound of claim 13, wherein R1 is substituted with one or more substituents  selected from CN, halogen, and alkyl.

18. The compound of claim 13, wherein R1 is substituted with one or more substituents  selected from CN, F, Cl, and methyl.

19. The compound of any one of claims 1‐18, wherein R2 is H.

20. The compound of any one of claims 1‐18, wherein R2 is CN.

21. The compound of any one of claims 1‐18, wherein R2 is alkyl.

22. The compound of claim 20, wherein R2 is methyl.

23. The compound of claim 20, wherein R2 is ethyl.

24. The compound of claim 20, wherein R2 is isopropyl.

25. The compound of any one of claims 1‐18, wherein R2 is haloalkyl.

26. The compound of claim 25, wherein R2 is CF3.

27. The compound of any one of claims 1‐18, wherein R2 is hydroxylalkyl.

28. The compound of claim 27, wherein R2 is  .

29. The compound of claim 27, wherein R2 is .

30. The compound of claim 27, wherein  31.  The compound of any one of claims 1‐18, wherein R2 is SO2‐alkyl.

32. The compound of claim 31, wherein R2 is SO2‐CH3.

33. The compound of any one of claims 1‐18, wherein R2 is aminylcarbonyl.

34. The compound of claim 33, wherein R2 is C(O)NHCH3.

35. The compound of any one of claims 1‐18, wherein R2 is carbocyclyl.

36. The compound of claim 35, wherein R2 is aryl.

37. The compound of claim 36, wherein R2 is phenyl.

38. The compound of claim 35, wherein R2 is cycloalkyl.

39. The compound of claim 38, wherein R2 is cyclopropyl.

40. The compound of claim 38, wherein R2 is cyclobutyl.

41. The compound of claim 38, wherein R2 is cyclopentyl.

42. The compound of claim 38, wherein R2 is cyclohexyl.

43. The compound of any one of claims 1‐18, wherein R2 is heterocyclyl.

44. The compound of claim 43, wherein R2 is a saturated heterocyclyl.

45. The compound of claim 44, wherein R2 is oxetanyl.

46. The compound of claim 44, wherein R2 is tetrahydropyranyl.

47. The compound of claim 44, wherein R2 is azetidinyl.

48. The compound of claim 43, wherein R2 is heteroaryl.

49. The compound of claim 48, wherein R2 is a pyridinyl.

50. The compound of any one of claims 1‐49, wherein R2 is substituted with one or more  substituents selected from halogen, OH, CN, NH2, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxylalkyl,  cyanoalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxy, aminyl, aminylalkyl, carboxyl, alkylcarbonyl, aminylcarbonyl,  alkylsulfonyl, aminylsulfonyl, alkylsulfonylaminyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl,  heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl.

51. The compound of claim 50, wherein R2 is substituted with OH.

52. The compound of claim 50, wherein R2 is substituted with halogen.

53. The compound of claim 52, wherein R2 is substituted with F.

54. The compound of claim 50, wherein R2 is substituted with alkyl.

55. The compound of claim 54, wherein R2 is substituted with methyl.

56. The compound of claim 50, wherein R2 is substituted with alkoxy.

57. The compound of claim 56, wherein R2 is substituted with methoxy.

58. The compound of claim 50, wherein R2 is substituted with alkoxyalkyl.

59. The compound of claim 58, wherein R2 is substituted with .

60. The compound of any one of claims 1 or 4‐59, wherein R3 and R4 are both H.

61. The compound of any one of claims 1 or 4‐59, wherein one of R3 or R4 is H and the other  is alkyl.

62. The compound of claim 61, wherein the alkyl is methyl, ethyl, n‐propyl, isopropyl, sec‐ butyl, isobutyl, or tert‐butyl.

63. The compound of any one of claims 1 or 4‐59, wherein both R3 and R4 are alkyl.

64. The compound of claim 63, wherein each alkyl is independently selected from methyl,  ethyl, n‐propyl, and isopropyl.

65. The compound of any one of claims 1 or 4‐59, wherein one of R3 or R4 is H and the other  is alkyl substituted with halo, haloalkyl, aminyl, alkylaminyl, hydroxylalkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl.

66. The compound of any one of claims 1 or 4‐59, wherein one of R3 or R4 is unsubstituted  alkyl and the other is alkyl substituted with halo, haloalkyl, aminyl, alkylaminyl, hydroxylalkyl, cycloalkyl,  or heterocyclyl.

67. The compound of claim 66, wherein one of R3 or R4 is methyl and the other is alkyl  substituted with halo, haloalkyl, aminyl, alkylaminyl, hydroxylalkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl.

68. The compound of any one of claims 1 or 4‐59, wherein one of R3 or R4 is H and the other  is optionally substituted cycloalkyl.

69. The compound of any one of claims 1 or 4‐59, wherein one of R3 or R4 is alkyl and the  other is optionally substituted cycloalkyl.

70. The compound of claim 69, wherein one of R3 or R4 is methyl and the other is optionally  substituted cycloalkyl.

71. The compound of claim 70, wherein the cycloalkyl is substituted with OH, halo, or alkyl.

72. The compound of any one of claims 1‐3 or 6‐59, wherein R3 and R4 join together to form  a ring.

73. The compound of claim 72, wherein R3 and R4 join together to form a spirocyclic ring.

74. The compound of claim 72, wherein R3 and R4 join together to form: .

75. The compound of claim 72, wherein R3 and R4 join together to form: .

76. The compound of claim 72, wherein R3 and R4 join together to form:  .

77. The compound of any one of claims 1‐76, wherein each R5 is H.

78. The compound of any one of claims 1‐76, wherein one R5 is H and the other is alkyl.

79. The compound of any one of claims 1‐76, wherein both R5 are alkyl.

80. The compound of claim 78 or 79, wherein each alkyl is independently selected from  methyl, ethyl, and isopropyl.

81. The compound of any one of claims 1‐80, wherein Ra is H.

82. The compound of any one of claims 1‐80, wherein Ra is alkyl.

83. The compound of claim 82, wherein the alkyl is methyl, ethyl, or isopropyl.

84. The compound of claim 83, wherein the alkyl is methyl.

85. The compound of any one of claims 2‐3, 6‐59, or 72‐84, wherein R6 is OH.

86. The compound of any one of claims 2‐3, 6‐59, or 72‐84, wherein R6 is CN.

87. The compound of any one of claims 2‐3, 6‐59, or 72‐84, wherein R6 is NH2.

88. The compound of any one of claims 2‐3, 6‐59, or 72‐84, wherein R6 is halo.

89. The compound of claim 88, wherein R6 is F.

90. The compound of claim 88, wherein R6 is Cl.

91. The compound of claim 88, wherein R6 is Br.

92. The compound of claim 88, wherein R6 is I.

93. The compound of any one of claims 2‐3, 6‐59, or 72‐84, wherein R6 is alkyl.

94. The compound of claim 93, wherein R6 is methyl.

95. The compound of claim 93, wherein R6 is ethyl.

96. The compound of claim 93, wherein R6 is isopropyl.

97. The compound of any one of claims 2‐3, 6‐59, or 72‐84, wherein R6 is haloalkyl.

98. The compound of claim 97, wherein R6 is CF3.

99. The compound of any one of claims 2‐3, 6‐59, or 72‐84, wherein R6 is hydroxylalkyl.

100. The compound of claim 99, wherein R6 is .

101. The compound of any one of claims 3, or 5‐100, wherein R7 is OH.

102. The compound of any one of claims 3, or 5‐100, wherein R7 is CN.

103. The compound of any one of claims 3, or 5‐100, wherein R7 is halo.

104. The compound of claim 103, wherein R7 is F or Cl.

105. The compound of claim 103, wherein R7 is F.

106. The compound of claim 103, wherein R7 is Cl.

107. The compound of claim 103, wherein R7 is Br.

108. The compound of claim 103, wherein R7 is I.

109. The compound of any one of claims 3, or 5‐100, wherein R7 is alkyl.

110. The compound of claim 109, wherein R7 is methyl.

111. The compound of claim 109, wherein R7 is ethyl.

112. The compound of claim 109, wherein R7 is isopropyl.

113. The compound of claim 109, wherein R7 is tert‐butyl.

114. The compound of any one of claims 3, or 5‐100, wherein two R7 join together to form a  ring.

115. The compound of claim 114, wherein two R7 join together to form a carbocyclic ring.

116. The compound of claim 114, wherein two R7 join together to form a cyclopentyl ring.

117. The compound of any one of claims 2‐3, 6‐59, 72‐84, or 101‐116, wherein n is 0.

118. The compound of any one of claims 2‐3, 6‐59, or 72‐84, wherein n is 1.

119. The compound of any one of claims 2‐3, 6‐59, or 72‐84, wherein n is 2.

120. The compound of any one of claims 3, 5‐100 or 117‐119, wherein m is 0.

121. The compound of any one of claims 3, or 5‐119, wherein m is 1.

122. The compound of any one of claims 3, or 5‐119, wherein m is 2.

123. The compound of any one of claims 2‐3, 6‐59, 72, or 78‐122, wherein p is 1.

124. The compound of any one of claims 2‐3, 6‐59, 72, or 78‐122, wherein p is 2.

125. The compound of any one of claims 2‐3, 6‐59, 72, or 78‐122, wherein p is 3.

126. The compound of any one of claims 1‐125, wherein R1 has the following structure:

127. The compound of any one of claims 1‐125, wherein R1 has the following structure:

128. The compound of claim 127, wherein R1 has the following structure: .

129. The compound of any one of claims 1‐128, wherein R2 has the following structure:

130. The compound of any one of claims 1‐128, wherein R2 has the following structure:

131. The compound of claim 130, wherein R2 has the following structure: .

132. The compound of any one of claims 1‐131, wherein   has the following  structure:

133. The compound of any one of claims 1‐131, wherein   has the following  structure:

134. The compound of any one of claims 1‐131, wherein   has the following  structure:

135. The compound of claim 134, wherein   has the following structure: .

136. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate,  solvate or isotope thereof, wherein the compound has the following structure: .

137. A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1‐136, or  a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate, solvate or isotope thereof, and at least one  pharmaceutically acceptable excipient.

138. A method of modulating NMDAR activity by contacting NMDAR with an effective amount  of the compound of any one of claims 1‐136 or the pharmaceutical composition of claim 137.

139. A method of treating an NMDAR‐dependent condition by administering to a subject  in  need thereof an effective amount of the pharmaceutical composition of claim 137.

140. The method of claim 139, wherein the NMDAR‐dependent condition is a (1) psychiatric  diseases, (2) neurological diseases, (3) neurodevelopmental disorders, or (4) infections, insults or  autoimmune conditions.

Images