Fused bicyclic heteroaryls as PARG inhibitors and uses thereof

Abstract

This application discloses compounds of formula (I), which can be PARG inhibitors, and their uses.

Description

FUSED BICYCLIC HETEROARYLS AS PARG INHIBITORS AND USES THEREOFFIELD

[0001] This application relates to small molecule inhibitors of poly (ADP-ribose) glycohydrolase, their preparation and uses thereof.BACKGROUND

[0002] Cancer is caused by uncontrolled and unregulated cell division / proliferation. The abnormal cell division can result in high levels of, for example, oxidative and replication stress within the tumor which damages DNA. Thus, targeting DNA damage repair mechanism is promising to eradicate cancer.

[0003] Poly (ADP-ribose) (PAR) formation, which is catalyzed by poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) , is one of the earliest events in the DNA damage repair mechanism. PAR is synthesized onto PARP after PARP recognizes the DNA damage and binds to it. Various DNA repair proteins are recruited to the newly formed PAR to repair the DNA damage. PARG hydrolyzes glycosidic ribose-ribose bonds within the PAR. In the absence of a functional PARG, PAR can rapidly accumulate in the cancer cell and become toxic, leading to cell death. Moreover, PARP’s catalytic activity is reduced when PARP is bound to PAR. PARG activity therefore helps to keep the DNA damage repair signal active.

[0004] PARG deficient cells have been shown to display reduced efficiency of DNA damage repair or increased sensitivity to DNA damaging agents, suggesting that PARG might be used as a potential target in cancer treatment. This application discloses PARG inhibitors.SUMMARY

[0005] Provided is a compound of formula (I) :

[0006] wherein:

[0007] R1 is selected from H, CN, halo, formyl, -C (O) NR6R7, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, wherein each of the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, and C2-6 alkynyl is optionally and independently substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkoxy,

[0008] R2 and R3 are independently selected from C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkoxy, or R2 and R3 together with the carbon to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein each of the C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups selected from F, Cl, and C1-6 alkyl, or

[0009] R1, R2 and R3 together with the carbon to which they are attached form a bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl group, L is selected from -NR8SO2-, -SO2NR8-, -C (O) NH-, -NHC (O) -, -NR9SONR10-, and -NR9SO2NR10,

[0010] X1 and X3 are independently selected from N, CH, C-C1-6 alkyl, C-Cl, C-F, C-Br, and C-C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl and C1-6 alkoxy are optionally and independently substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkoxy,

[0011] X2 and X4 are independently selected from N and C-L1-R11,

[0012] R4 is -L2-R12,

[0013] L1 and L2 are independently selected from a bond, C1-6 alkylene, C2-6 alkenylene, and C2-6 alkynylene,

[0014] R11 and R12 are independently selected from H, halo, -OH, -NR13R14, -SH, -S-C1-6 alkyl, -CN, C1-6 alkoxy, C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, wherein each of the C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more W,

[0015] R5 is selected from H, halo, C1-6 alkyl, OH, C1-6 alkoxy, -O-C3-12 cycloalkyl, -O-3-12 membered heterocyclyl, -NR15R16, CN, C2-6 alkynyl, C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, wherein each of the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-12 cycloalkyl, -O-C3-12 cycloalkyl, -O-3-12 membered heterocyclyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more W,

[0016] W is independently selected from C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, OH, CN, halo, -NR17R18, oxo, -C (O) C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, -C (O) -C3-8 cycloalkyl, -C (O) -4-8 membered heterocycyl, -C (O) NR19R20, wherein C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, -C (O) C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, C (O) -C3-8 cycloalkyl, and -C (O) -4-8 membered heterocycyl are optionally and independently substituted with one or more groups selected from halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxy,

[0017] R6, R7, and R8 are independently selected from H and C1-6 alkyl, or R6 and R7 together with the N to which they are attached form a 4-8 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more groups selected from C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, OH, CN, halo, oxo, and -C (O) C1-6 alkyl, wherein C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, and -C (O) C1-6 alkyl are optionally and independently substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkoxy,

[0018] R9 and R10 are independently selected from H and C1-6 alkyl, or R9 and R10 together with the atoms to which they are attached respectively form a 4-8 membered heterocyclyl,

[0019] R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, and R20 are independently selected from H and C1-6 alkyl optionally substituted with one or more halo,

[0020] or R13 and R14 together with the N to which they are attached respectively form a 4-8 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more groups selected from C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, OH, CN, halo, oxo, and -C (O) C1-6 alkyl, wherein C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, and -C (O) C1-6 alkyl are optionally and independently substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkoxy,

[0021] or R15 and R16 together with the N to which they are attached respectively form a 4-8 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more groups selected from C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, OH, CN, halo, oxo, and -C (O) C1-6 alkyl, wherein C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, and -C (O) C1-6 alkyl are optionally and independently substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkoxy,

[0022] or R17 and R18 together with the N to which they are attached respectively form a 4-8 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more groups selected from C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, OH, CN, halo, oxo, and -C (O) C1-6 alkyl, wherein C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, and -C (O) C1-6 alkyl are optionally and independently substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkoxy,

[0023] or R19 and R20 together with the N to which they are attached respectively form a 4-8 membered heterocyclyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[0024] In some embodiments, R1 is selected from -CN and C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkoxy.

[0025] In some embodiments, R1 is selected from -CN and C1 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkoxy.

[0026] In some embodiments, R1 is selected from -CN, C1 alkyl optionally substituted with one halo, wherein the halo is optionally F.

[0027] In some embodiments, R2 and R3 together with the carbon to which they are attached form a C3-4 cycloalkyl or 4 membered heterocyclyl, optionally oxetane, and wherein each of the C3-4 cycloalkyl and 4 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups selected from F, Cl, and C1-6 alkyl.

[0028] In some embodiments, R2 and R3 together with the carbon to which they are attached form a C3-4 cycloalkyl or a 4 membered heterocyclyl which is

[0029] In some embodiments, L is selected from -NR8SO2-, -NHC (O) -, and -NR9SO2NR10, wherein R8, R9 and R10 are independently selected from H and C1-6 alkyl.

[0030] In some embodiments, L is selected from -NR8SO2-, -NHC (O) -, and -NR9SO2NR10, wherein R8, R9 and R10 are independently selected from H and C1 alkyl.

[0031] In some embodiments, L is selected from -NR8SO2-, -NHC (O) -, and -NR9SO2NR10, wherein R8, R9 and R10 are H.

[0032] In some embodiments, L is -NR8SO2-and R8 is H.

[0033] In some embodiments, X1 and X3 are independently selected from N, CH, C-C1-6 alkyl, C-Cl, C-F, C-Br, and C-C1-6 alkoxy.

[0034] In some embodiments, X1 and X3 are independently selected from N and CH.

[0035] In some embodiments, X1 and X3 are CH.

[0036] In some embodiments, X2 is C-L1-R11.

[0037] In some embodiments, X2 is C-L1-R11, L1 is a bond, and R11 is selected from H, halo, CN, and C1-6 alkoxy.

[0038] In some embodiments, X2 is C-L1-R11, L1 is a bond, and R11 is selected from -OH, -NR13R14, -SH, -S-C1-6 alkyl, C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, wherein each of the C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more W.

[0039] In some embodiments, X2 is C-L1-R11, L1 is a bond, and R11 is selected from 3-12 membered heterocyclyl and 5-12 membered heteroaryl, wherein each of the 3-12 membered heterocyclyl and 5-12 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more W.

[0040] In some embodiments, X2 is C-L1-R11, L1 is a bond, and R11 is selected from a 5-7 membered heterocyclyl, optionally, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, or azepanyl, a 6 membered heteroaryl, optionally, 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl or pyridinyl, and a 9 membered heterocyclyl, optionally, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonanyl, or 2-oxaspiro [3.5] nonanyl, each of which is optionally substituted with one or more W.

[0041] In some embodiments, X2 is C-L1-R11, L1 is a bond, and R11 is selected from a 5-7 membered heterocyclyl, optionally, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, or azepanyl, a 6 membered heteroaryl, optionally, 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, or pyridinyl, and a 9 membered heterocyclyl, optionally, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonanyl, or 2-oxaspiro [3.5] nonanyl, each of which is optionally substituted with one or more W, and wherein W is independently selected from C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) -C3-8 cycloalkyl, -C (O) -4-8 membered heterocycyl, -C (O) NR19R20, wherein C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 alkyl, C (O) -C3-8 cycloalkyl, and -C (O) -4-8 membered heterocycyl are optionally and independently substituted with one or more groups selected from halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxy, wherein R19 and R20 are independently selected from H and C1-6 alkyl optionally substituted with one or more halo.

[0042] In some embodiments, X2 is C-L1-R11, L1 is a bond, and R11 is selected from

[0043] In some embodiments, X4 is N.

[0044] In some embodiments, X4 is C-L1-R11, wherein L1 is C1-6 alkylene, R11 is selected from H, halo, -OH, -NR13R14, -SH, -S-C1-6 alkyl, -CN, C1-6 alkoxy, C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, wherein each of the C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more W.

[0045] In some embodiments, X4 is C-L1-R11, wherein L1 is C1-6 alkylene, optionally -CH2-or -CH2CH2-, and R11 is selected from H, halo, -OH, -NR13R14, -SH, -S-C1-6 alkyl, -CN, C1-6 alkoxy, C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, wherein each of the C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more W.

[0046] In some embodiments, X4 is C-L1-R11, wherein L1 is C1-6 alkylene, optionally -CH2-or -CH2CH2-, and R11 is 5-12 membered heteroaryl which is optionally substituted with one or more W.

[0047] In some embodiments, X4 is C-L1-R11, wherein L1 is C1-6 alkylene, optionally -CH2-or -CH2CH2-, and R11 is a 5 membered heteroaryl, optionally, pyrazolyl, triazolyl, or imidazolyl, each of which is optionally substituted with one or more W.

[0048] In some embodiments, X4 is C-L1-R11, wherein L1 is C1-6 alkylene, optionally, -CH2-or -CH2CH2-, and R11 is a 5 membered heteroaryl, optionally, pyrazolyl, triazolyl, or imidazolyl, each of which is optionally substituted with one or more C1-6 alkyl.

[0049] In some embodiments, X4 is C-L1-R11, wherein L1 is C1-6 alkylene, optionally, -CH2-, and R11 is a 5 membered heteroaryl which is

[0050] In some embodiments, R4 is -L2-R12, L2 is C1-6 alkylene, R12 is selected from H, halo, -OH, -NR13R14, -SH, -S-C1-6 alkyl, -CN, C1-6 alkoxy, C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered  heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, wherein each of the C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more W.

[0051] In some embodiments, R4 is -L2-R12, L2 is C1-6 alkylene, R12 is selected from H and -NR13R14.

[0052] In some embodiments, R4 is -L2-R12, L2 is C1-6 alkylene, optionally -CH2-or -CH2CH2-, and R12 is selected from H and -NR13R14.

[0053] In some embodiments, R4 is -L2-R12, L2 is C1-6 alkylene, optionally, -CH2-, and R12 is selected from H and -N (CH3) 2.

[0054] In some embodiments, R4 is -L2-R12, L2 is a bond, R12 is selected from H and C3-12 cycloalkyl optionally substituted with one or more W.

[0055] In some embodiments, R4 is -L2-R12, L2 is a bond, R12 is selected from H and C3-5 cycloalkyl, wherein each of the C3-5 cycloalkyl is optionally substituted with one or more W.

[0056] In some embodiments, R4 is -L2-R12, L2 is a bond, R12 is selected from H and C3 cycloalkyl.

[0057] In some embodiments, R5 is selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, -NR15R16, CN, and C2-6 alkynyl, wherein each of the C1-6 alkyl and C1-6 alkoxy is optionally substituted with one or more W.

[0058] In some embodiments, R5 is selected from C1-6 alkoxy and -NR15R16, wherein the C1-6 alkoxy is optionally substituted with one or more W.

[0059] In some embodiments, R5 is selected from C1-6 alkoxy and -NR15R16, wherein the C1-6 alkoxy is optionally substituted with one or more halo.

[0060] In some embodiments, R5 is selected from -OCH (CH3) 2, -OCH3, -OCH2CHF2, -O (CH2) 2CHF2, and -N (CH3) 2.

[0061] In some embodiments, R5 is selected from OH, -O-C3-12 cycloalkyl, -O-3-12 membered heterocyclyl, C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, wherein each of the C3-12 cycloalkyl, -O-C3-12 cycloalkyl, -O-3-12 membered heterocyclyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more W.

[0062] In some embodiments, R5 is selected from -O-C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, and 5-12 membered heteroaryl, wherein each of the -O-C3-12 cycloalkyl, 3-12  membered heterocyclyl, and 5-12 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more W.

[0063] In some embodiments, R5 is selected from -O-cyclopentyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl, and pyridazinyl, each of which is optionally substituted with one or more W.

[0064] In some embodiments, R5 is selected from -O-cyclopentyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl, and pyridazinyl, each of which is optionally substituted with one or more groups selected from CN, C1-6 alkyl and C3-8 cycloalkyl wherein C1-6 alkyl and C3-8 cycloalkyl are optionally and independently substituted with one or more groups selected from halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxy.

[0065] In some embodiments, R5 is selected from

[0066] In some embodiments, the compound of formula (I) is: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0067] In some embodiments, the compound of formula (I) is: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0068] In some embodiments, the compound of formula (I) is: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0069] In some embodiments, the compound of formula (I) is:

[0070] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0071] In some embodiments, the compound of formula (I) is: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0072] In some embodiments, the compound of formula (I) is: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0073] In some embodiments, the compound of formula (I) is:

[0074] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0075] In some embodiments, the compound of formula (I) is:

[0076] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally,  or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0077] In some embodiments, the compound of formula (I) is:

[0078] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally,  or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0079] In some embodiments, the compound of formula (I) is:

[0080] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally,  or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0081] In some embodiments, the compound of formula (I) is:

[0082] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally,  or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0083] Also provided is a pharmaceutical composition comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as disclosed herein and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0084] Also provided is a method of inhibiting PARG activity comprising contacting PARG with the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as disclosed herein.

[0085] Also provided is a method of inhibiting PARG in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a composition as disclosed herein.

[0086] Also provided is a method of treating a disease or disorder which can be treated by inhibition of PARG in a subject in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a composition as disclosed herein.

[0087] Also provided is a method of treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a composition as disclosed herein.

[0088] In some embodiments, the cancer is selected from ovarian cancer, breast cancer, lung cancer, colon cancer, liver cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, brain cancer, skin cancer, thyroid cancer, kidney cancer, rectal cancer, stomach cancer, uterine cancer, mantle cell lymphoma, and renal cell carcinoma.

[0089] In some embodiments, the method further comprises administering to the subject in need thereof an additional known anti-cancer agent.DETAILED DESCRIPTION

[0090] I. Definitions

[0091] The substituents as disclosed herein intend to result in a chemical structure that is stable. Any substitution pattern that will render a compound known to be chemically unstable to a skilled artisan is not contemplated herein.

[0092] A dash ( "-" ) at the left-hand side of a substituent is used to indicate a point of attachment for a substituent. For example, -CONH2 is attached through the carbon atom.

[0093] The term "alkyl" herein refers to a straight or branched hydrocarbon chain containing 1-14 carbons. The symbol of C subscripted with a number range that precedes the term “alkyl” stands for the number of carbons in the alkyl. For example, C1-5 alkyl represents an alkyl containing 1, 2, 3, 4, or 5 carbon atoms. Examples of C1-5 alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, and pentyl.

[0094] The term “alkenyl” herein refers to an unsaturated branched or straight hydrocarbon chain containing at least one carbon-carbon double bond. The group may be in either the cis or trans configuration about the double bond. The symbol of C subscripted with a number range that precedes the term “alkenyl” stands for the number of carbons in the alkenyl. For example, C2-8 alkenyl represents an alkenyl containing 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms. Exemplary alkenyl includes, but are not limited to, ethylenyl; propenyls such as prop-1-en-1-yl, prop-1-en-2-yl, prop-2-en-1-yl (allyl) , prop-2-en-2-yl, cycloprop-1-en-1-yl; cycloprop-2-en-1-yl; butenyls such as but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, buta-1, 3-dien-1-yl, buta-1, 3-dien-2-yl, cyclobut-1-en-1-yl, cyclobut-1-en-3-yl, cyclobuta-1, 3-dien-1-yl; and the like. In certain embodiments, an alkenyl group has from 2 to 10 carbon atoms and in other embodiments, from 2 to 6 carbon atoms containing one carbon-carbon double bond.

[0095] The term “alkynyl” herein refers to an unsaturated branched or straight hydrocarbon chain containing at least one carbon-carbon triple bond. The symbol of C subscripted with a number range that precedes the term “alkynyl” stands for the number of carbons in the alkynyl. For example, C2-8 alkynyl represents an alkynyl containing 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms. Exemplary alkynyl includes, but are not limited to, ethynyl; propynyls such as prop-1-yn-1-yl,  prop-2-yn-1-yl; butynyls such as but-1-yn-1-yl, but-1-yn-3-yl, but-3-yn-1-yl; and the like. In certain embodiments, an alkynyl group has from 2 to 10 carbon atoms and in other embodiments, from 2 to 6 carbon atoms containing one carbon-carbon triple bond.

[0096] The term “alkoxyl” or “alkoxy” herein refers to -O-alkyl. The symbol of C subscripted with a number range that precedes the term “alkoxy” stands for the number of carbons in the alkoxy. For example, C1-5 alkoxy represents an alkoxy containing 1, 2, 3, 4, or 5 carbon atoms. Examples of C1-5 alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propyloxy, butoxy, and pentoxy.

[0097] The term “aryl” refers to a 6-10 ring membered monocyclic aromatic hydrocarbon ring, such as phenyl. Aryl also refers to a 8-14 ring membered spiro, fused, or bridged bi-, or multi-cyclic ring system, wherein at least one of the cyclics or rings is aromatic and does not comprise a heteroatom selected from O, S, and N as ring atom, the remaining cyclic (s) or ring (s) may be saturated, partially saturated, or aromatic, provided (1) when the remaining cyclic (s) or ring (s) is aromatic, it does not comprise a heteroatom selected from O, S, and N as ring atom, and (2) when the remaining cyclic (s) or ring (s) is not aromatic, it may or may not comprise a heteroatom selected from O, S, and N as ring atom. The point of attachment can be any ring atom. For example,  are aryls.

[0098] The term "cycloalkyl" herein refers to a 3-14 ring membered saturated or partially unsaturated mono-cyclic, or spiro, fused, or bridged bi-, or multi-cyclic hydrocarbon group only having carbon atom as the ring atom. The symbol of C subscripted with a number range that precedes the term “cycloalkyl” stands for the carbon ring numbers in the cycloalkyl. For example, C3-5 cycloalkyl represents a cycloalkyl containing 3, 4, or 5 carbon ring atoms, i.e., cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl. The ring may be saturated or have one or more double bonds (i.e. partially unsaturated) , but not fully conjugated. When cycloalkyl is spiro, fused, or bridged bi-, or multi-cyclic, none of the cycles or rings is aromatic.

[0099] The term "heteroaryl" refers to 5-14 ring membered, such as 5 or 6 ring membered, mono-cyclic aromatic ring containing one or more, for example, from 1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, heteroatoms selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon. Heteroaryl also refers to 7-14 ring membered spiro, fused, or bridged bi-, or multi-cyclic ring system, wherein at least one of the cyclics or rings is aromatic containing one or  more, for example, from 1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, heteroatoms selected from N, O, and S as ring atoms, the remaining cyclic (s) or ring (s) (1) may or may not contain heteroatoms selected from N, O, and S and (2) may be saturated, partially saturated, or aromatic. The point of the attachment can be any ring atom. For example,  are heteroaryls.

[0100] Further exemplary heteroaryl include, but are not limited to, pyridinyl, pyrazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, thienyl, benzothienyl, furyl, benzofuryl, benzoimidazolinyl, indolinyl, pyridizinyl, diazolyl, triazolyl, quinolinyl, pyrazolyl, and 5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline.

[0101] The term “heterocyclyl" herein refers to a 5 to 14 ring membered, saturated or partially unsaturated mono-cyclic ring, or fused, spiro, or bridged bicyclic or multicyclic ring, containing one or more, for example, from 1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, heteroatoms selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon. The point of the attachment can be any ring atom. When heterocyclyl is spiro, fused, or bridged bi-, or multi-cyclic, none of the cycles or rings is aromatic.

[0102] Exemplary heterocyclyl includes but are not limited to pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydro-furanyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 2-a] pyrazinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octanyl, 3-oxa-9-azaspiro [5.5] undecanyl, 7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonanyl, and 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonanyl, azepanyl, 1, 2, 5-triazepanyl, 6, 7, 8, 9-tetrahydro-1H, 5H- [1, 2, 4] triazolo [1, 2-a] [1, 2, 5] triazepinyl, diazepanyl, 1, 2, 5-oxadiazepanyl.

[0103] “Halo” refers to F. Cl, Br or I.

[0104] “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt form of a compound (e.g., a drug) having at least one group capable for salt formation that causes no significant adverse toxicological effects to the subject. Pharmaceutically acceptable salts include, for example, salts prepared by reaction with an inorganic acid, organic acid, or a base depending on the nature of the compound (e.g., drug) . The inorganic acid can be hydrochloric acid, hydrobromic acid, carbonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like; the organic acid can be fumaric acid,  maleic acid, succinic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and the like. The base that can form a salt with an acid drug can be an amine containing compound or inorganic base such as sodium hydroxide, sodium carbonate, and the like. Suitable pharmaceutically acceptable salt forms can be found in, for example, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim / Zürich: Wiley-VCH / VHCA, 2002; P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds.

[0105] The term “therapeutically effective amount” means that the compound is administered at an amount which can relieve one or more symptoms of the disorder / disease being treated to some extent, or result in inhibition of the progress or at least partial reversal of the condition.

[0106] The terms “treating” , “treatment” , or “treat” (of) a disease refers to slowing or arresting the development of a disease, providing relief from the symptoms or side-effects of the disease, and / or causing regression of the disease. The terms also refer to reduction of the occurrence of the disease in the subject when compared with a subject without the treatment.

[0107] A "pharmaceutically acceptable excipient" means an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes a carrier or an excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. "A pharmaceutically acceptable excipient" as used in the specification and claims includes both one and more than one such excipient.

[0108] The term “subject” as used herein refers to animal (such as mammal) or human.

[0109] “Compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof” as described herein include, but are not limited to, their solvates (including hydrates) , stereoisomers (including optical isomers) , racemates, and other mixtures thereof. In those situations, the single enantiomers or diastereomers, i.e., optically active forms, can be obtained by asymmetric synthesis or by resolution of the racemates or mixtures of diastereomers. Resolution of the racemates or mixtures of diastereomers can be accomplished, for example, by conventional methods such as crystallization in the presence of a resolving agent, or chromatography, using, for example a chiral high-pressure liquid chromatography (HPLC) column. Where compounds described herein exist in various tautomeric forms, the term "compound" is intended to include all tautomeric forms of the compound. Moreover, compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described herein also include compounds of formula  (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein certain atoms in formula (I) are replaced with their corresponding isotopes, such as certain H is replaced by D (deuterium) .

[0110] II. Compounds and uses thereof

[0111] PARG plays a very important role in DNA damage repair mechanism. Studies have found that xenograft models of varieties of human cancer cells implanted into PARG knock-out mice display tumor regression. These results suggest that PARG inhibitors can be effective for the treatment of cancers.

[0112] Compounds disclosed herein (the term “compound (s) disclosed herein” includes pharmaceutically acceptable salt thereof) can be used as PARG inhibitors. Provided is a method of inhibiting PARG activity in a cell or in a subject in need thereof, which comprises administering to the cell or the subject a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein.

[0113] Also provided is a method of treating cancer in a subject in need thereof, which comprises administering to the subject a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein.

[0114] In some embodiments, the cancer is selected from ovarian cancer, breast cancer, lung cancer, colon cancer, liver cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, brain cancer, skin cancer, thyroid cancer, kidney cancer, rectal cancer, stomach cancer, uterine cancer, mantle cell lymphoma, and renal cell carcinoma.

[0115] Compounds disclosed herein will be administered in a therapeutically effective amount by any of the accepted administration modes for agents in the form of a pharmaceutical composition that serve similar utilities. The compounds disclosed herein may be administered at a dose that can be determined in a manner known in the art according to the particular circumstances surrounding the case, including, e.g., the specific agent being administered (e.g., therapeutic index) , the route of administration, and the subject or host being treated. For example, therapeutically effective amount of the compounds disclosed herein may range from 0.01 to 500 mg per kg subject body weight, which can be administered in single or multiple doses per day. For oral administration, the pharmaceutical compositions can be provided in the form of tablets or capsules containing 1.0 to 1000 mg of the compound disclosed herein, such as, 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, and 1000 mg of the compound disclosed herein.

[0116] In addition to oral administration, the compound disclosed herein can also be administered as pharmaceutical compositions by, for example, transdermal, intranasal, suppository, intramuscular, intravenous or subcutaneous administration.

[0117] Thus, also provided is a pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein and a pharmaceutically acceptable excipient. When prepared for unit dosage form, the pharmaceutical compositions can comprise from 1 mg to 1000 mg of the compound disclosed herein.

[0118] Exemplary solid pharmaceutical excipient includes starch, cellulose, talc, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, magnesium stearate, sodium stearate, glycerol monostearate, sodium chloride, dried skim milk and the like. Liquid and semisolid excipients may be selected from glycerol, propylene glycol, water, ethanol and various oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, e g, peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc. Preferred liquid excipients, particularly for injectable solutions, include water, saline, aqueous dextrose, and glycols.

[0119] Other suitable pharmaceutical excipients and their formulations are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000) .

[0120] The compound disclosed herein may be administered in combination with other anti-cancer agents, or in combination with radiation therapy or surgery. Other anti-cancer agents can be Paclitaxel, cisplatin, carboplatin and oxaliplatin, PARP inhibitor (such as niraparib, Olaparib) , anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody, anti-CTLA-4 antibody, mTOR inhibitor, IGF1R inhibitor, HADC inhibitor, EGFR inhibitor, for example, anti-EGFR antibody (such as panitumumab) , HIF-1 inhibitor, VEGF / VEGFR inhibitors (such as sorafenib, bevacizumab) .

[0121] EXAMPLES

[0122] The compounds and processes of the present disclosure will be better understood in connection with the following examples, which are intended as an illustration only and not limiting the scope of the disclosure. Various changes and modifications to the disclosed embodiments will be apparent to those skilled in the art and such changes and modifications including, without limitation, those relating to the chemical structures, substituents, derivatives, formulations, and / or method of the invention may be made without departing from the spirit of the invention and the scope of the appended claims.

[0123] Example 1

[0124] Compound Synthesis

[0125] Example 1-1: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4-isopropoxy-2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 1)

[0126] Step 1: To a solution of propan-2-ol (1.75 g, 29.12 mmol, 2.23 mL) in THF (20 mL) at 0 ℃ was added sodium hydride (60%in mineral oil, 698.92 mg, 29.12 mmol) carefully. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min before addition of 6-bromo-4-chloro-2-methylquinazoline (1.5 g, 5.82 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for another 1 hour. The reaction was quenched by sat. aqueous NH4Cl (20 mL) , diluted with water (30 mL) , extracted by ethyl acetate (EA) (3 x 30 mL) . The organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA: petroleum ether (PE) = 10: 1) to afford compound 1-1 (1.2 g, 73.2%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 281.0, 283.0 [M+ H] +.

[0127] Step 2: To a solution of compound 1-1 (1.15 g, 4.09 mmol) in DMF (20 mL) were added phenylmethanethiol (609.62 mg, 4.91 mmol) , tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (374.56 mg, 0.409 mmol) , 4, 5-bis (diphenylphosphino) -9, 9-dimethylxanthene (473.36 mg, 0.818 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (1.59 g, 12.27 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hours. The reaction was cooled down to rt (rt) , diluted with water (20 mL) and extracted by EA (20 mL) . The separated organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA : PE =10: 1) to afford compound 1-2 (900 mg, 67.8%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 325.1 [M+ H] +.

[0128] Step 3: To a solution of compound 1-2 (400 mg, 1.23 mmol) in acetic acid (9 mL) and water (3 mL) was added N-chlorosuccinimide (823.14 mg, 6.16 mmol) , and the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction was diluted with dichloromethane (DCM) (20 mL) and water (20 mL) . The separated organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to afford the crude title compound 1-3 (300 mg, 80.9%yield) as a yellow solid. It was used for the next step without further purification. LC-MS: m / z = 301.0 [M+ H] +.

[0129] Step 4: To a solution of compound 1-3 (100 mg, 332.49 μmol) in DCM (2 mL) at 0 ℃ were added 1-amino-1-cyclopropanecarbonitrile hydrochloride (78.84 mg, 0.665 mmol) and pyridine (263.00 mg, 3.32 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours before concentrated to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (MeCN  / water  / NH4HCO3) to afford compound 1 (8.89 mg, 7.7%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 –9.07 (m, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.66 –5.60 (m, 1H) , 2.66 (s, 3H) , 1.46 (d, J = 6.0 Hz, 6H) , 1.34 (s, 2H) , 1.19 (s, 2H) ; LC-MS: m / z =346.9 M+H] +.

[0130] Example 1-2: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -2-methyl-4- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 2)

[0131] Step To a stirred suspension of 6-bromo-2-methyl-3H-quinazolin-4-one (4.00 g, 16.73 mmol) and phenylmethanethiol (2.3 g, 18.52 mmol) in 1, 4-dioxane (100 mL) were added Xantphos (966 mg, 1.67 mmol) , DIEA (6.49 g, 50.19 mmol, 8.74 mL) and Pd2 (dba) 3 (765 mg, 0.835 mmol) at rt under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 3 hrs. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-50%) to afford compound 2-1 (3.10 g, 65.62%yield) as a yellow solid. LC-MS (m / z) = 283.36 [M+H] +.

[0132] Step 2: To a stirred solution of compound 2-1 (3.10 g, 10.98 mmol) and DIEA (2.23 g, 17.30 mmol) in toluene (5 mL) was added POCl3 (2.54 g, 16.58 mmol) under nitrogen atmosphere. was After stirring at 80 ℃ for 2 hrs, the reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EA (50 mL) . The organic layer was washed with water and brine sequentially, dried over MgSO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (heptane: EA = 10 : 1) to give compound 2-2 (1.20 g, 36.34%yield) as a white solid. MS (m / z) = 301.81 [M+H] +.

[0133] Step 3: To a stirred solution of compound 2-2 (0.500 g, 1.66 mmol) and trimethyl (trimethylstannyl) stannane (1.00 g, 3.06 mmol, 0.634 mL) in dioxane (20 mL) under nitrogen atmosphere was added Pd (PPh3) 4 (57.6 mg, 0.05 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by Al2O3 column chromatography (heptane: EA = 20: 1) to give compound 2-3 (700 mg, 98.1%yield) as a colorless oil. MS (m / z) = 430.17 [M+H] +.

[0134] Step 4: To a stirred solution of compound 2-3 (700 mg, 1.63 mmol) and 2-bromo-5-methyl-1, 3, 4-oxadiazole (320 mg, 1.96 mmol) in dioxane (5 mL) was added Pd (PPh3) 4 (188.39 mg, 163.11 μmol) under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (EA / heptane == 5-10%) to give compound 2-4 (165 mg, 29.0%yield) as a yellow solid. MS (m / z) = 349.50 [M+H] +.

[0135] Step 5: To a stirred solution of compound 2-4 (165 mg, 473.57 μmol) in AcOH (30 μL) , H2O (60 μL) , and MeCN (2.60 mL) was added 1, 3-dichloro-5, 5-dimethyl-imidazolidine-2, 4-dione (150 mg, 761.35 μmol) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0 ℃for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The solvent was removed under vacuum to give the crude product of 2-5 (153.79 mg) as a white solid. It was used in the next step directly without further purification.

[0136] Step 6: To a stirred solution of 1-aminocyclopropanecarbonitrile hydrochloride (100 mg, 0.843 mmol) in pyridine (10 mL) was added the above crude product 2-5 (153 mg, 0.471 mmol) under nitrogen. The resulting mixture was stirred at rt overnight. The solvent was removed under vacuum. The residue was dissolved in EA and washed with 1 M HCl solution and brine. The organic layer was concentrated under vacuum and the residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 0 –50%to afford compound 2 (32 mg, 18.3%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.86 (d, 1H) , 9.55 (s, 1H) , 8.35-8.37 (m, 1H) , 8.82-8.30 (m, 1H) , 2.93 (s, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 1.43-1.47 (m, 2H) , 1.30-1.33 (m, 2H) ; MS (m / z) = 371.39 [M+H] +.

[0137] Example 1-3: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -2-methyl-4- (5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 3)

[0138] Step 1: To a solution of 6-bromo-4-chloro-2-methylquinazoline (5 g, 19.45 mol) in DMF (100 mL) were added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (2.25 g, 1.94 mmol) and zinc cyanide (1.14 g, 9.73mmol) . was After stirring at 80 ℃ for 2 hrs, the reaction mixture was diluted with water (50 mL) , extracted by EA (3x50 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA: PE = 5: 1) to afford compound 3-1 (2.5 g, 51.8%yield) as a brown solid. LC-MS: m / z = 248.0, 250.0 [M+H] +.

[0139] Step 2: To a mixture of compound 3-1 (1.0 g, 4.03 mmol) and potassium carbonate (1.67 g, 12.09 mmol) in THF (20 mL) was added hydrogen peroxide (8.80 g, 258.71 mmol, 8.00 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 16 hrs under N2. The reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EA (3x50 mL) . The combined organic layers were concentrated to afford compound 3-2 (1.0 g, 93.2%) as a yellow solid which was directly used in the next step. LC-MS: m / z = 266.01, 268.01 [M+ H] +.

[0140] Step 3: To a solution of compound 3-2 (1.0 g, 3.76 mmol) in ethanol (3.49 mL) and water (872.98 μL) was added sodium hydroxide (1.50 g, 37.58 mmol) . The mixture was stirred at 75 ℃ for 1 h. The residue was adjusted to pH = 3 with 2 M HCl solution and purified by  preparative HPLC to afford product 3-3 (0.6 g, 59.8%) as a white solid. LC-MS: m / z = 265.1, 267.1 [M-H] -.

[0141] Step 4: To a solution of 3-3 (0.26 g, 973.50 μmol) in THF (15 mL) were added pyridine (770.03 mg, 9.73 mmol, 787.36 μL) and phosphoryl trichloride (1.49 g, 9.73 mmol, 891.15 μL) at 0 ℃. The mixture was allowed to warm to rt and stirred for 16 hrs under N2. The reaction mixture was quenched with sat. NaHCO3 (25 mL) at 0 ℃, diluted with H2O (50 mL) , and extracted with EA (3x50 mL) . The combined organic layers were concentrated and purified by preparative HPLC to afford product 3-4 (120 mg, 38.2%) as a yellow solid. LC-MS: m / z =323.0, 325.0 [M+ H] +.

[0142] Step 5: To a solution of compound 3-4 (0.1 g, 311.34 μmol) in THF (5 mL) was added 2, 4-bis (4-methoxyphenyl) -2, 4-dithioxo-1, 3, 2, 4dithiadiphosphetane (163.70 mg, 404.74 μmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hrs under N2. The reaction mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EA (3x20 mL) . The combined organic layers were concentrated to afford product 3-5 (35 mg, 34.8%) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 320.9, 322.9 [M+ H] +.

[0143] Step 6: To a solution of compound 3-5 (30 mg, 93.40 μmol) in DMF (2 mL) were added phenylmethanethiol (17.40 mg, 140.10 μmol) , tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (8.55 mg, 9.34 μmol) , 4, 5-bis (diphenylphosphino) -9, 9-dimethylxanthene (10381 mg, 18.68 μmol) and N, N-diisopropylethylamine (36.22 mg, 280.20 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with EA (20 mL) and water (10 mL) . The organic layer was separated, washed with further brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA: PE = 5: 1) to afford compound 3-6 (20 mg, 54.8%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 365.1 [M+ H] +.

[0144] Step 7: To a solution of compound 3-7 (18 mg, 49.38 μmol) in acetic acid (0.6 mL) and water (0.2 mL) was added N-chlorosuccinimide (32.97 mg, 246.92 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) and extracted by DCM (3x20 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to afford compound 3-7 (10 mg, 59.4%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 341.0 [M+ H] +.

[0145] Step 8: To a solution of 2-methyl-4- (5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) quinazoline-6-sulfonyl chloride (8 mg, 23.47 μmol) in DCM (2 mL) cooled to 0 ℃ was added 1-amino-1-cyclopropanecarbonitrile hydrochloride (5.57 mg, 46.95 μmol) , followed by addition of pyridine  (37.14 mg, 469.48 μmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The reaction was concentrated, and the residue was purified by prep-HPLC to afford compound 3 (0.68 mg, 7.5%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 2.89 (s, 6H) , 1.44 (s, 2H) 1.34 (s, 2H) . LC-MS: m / z =387.1 M+H] +.

[0146] Example 1-4: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -2-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 4)

[0147] Step 1: To a stirred solution of 6-bromo-4-chloro-2-methyl-quinazoline (0.5 g, 1.94 mmol) in MeOH (10 mL) was added pyrrolidine (392.95 mg, 3.88 mmol, 541.25 μL) . After stirring for 12 hrs at rt, the reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EA. The separated organic layer was concentrated and purified by silica gel chromatography to provide compound 4-1 (240 mg, 42.3%yield) as a white solid. MS (m / z) = 293 [M+H] +.

[0148] Step 2: To a stirred mixture of compound 4-1 (252.10 mg, 862.85 μmol) and phenylmethanethiol (321.51 mg, 2.59 mmol) in 1, 4-dioxane (11.45 mL) were added Xantphos (49.85 mg, 86.16 μmol) and DIPEA (334.55 mg, 2.59 mmol, 450.88 μL) at rt. The mixture was degassed and recharged with nitrogen before the addition of Pd2 (dba) 3 (39.47 mg, 43.10 μmol) . was After stirring at 100 ℃ for 3 hrs, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EA (2x20 mL) . The combined organic layers were washed with H2O and brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography to afford compound 4-2 (270 mg, 93.3%yield) as a yellow solid. MS (m / z) = 336 [M+H] +.

[0149] Step 3: To a stirred solution of 6-benzylsulfanyl-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-quinazoline (270 mg, 804.85 μmol) in AcOH (39.48 μL) , H2O (78.96 μL) and MeCN (3.17 mL) was added 1, 3-dichloro-5, 5-dimethyl-imidazolidine-2, 4-dione (237.86 mg, 1.21 mmol) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere and  then concentrated under vacuum to give compound 4-3 (270 mg, crude) as a white solid. It was used in the next step directly without further purification.

[0150] Step 4: To a stirred solution of 1-aminocyclopropanecarbonitrile hydrochloride (123.21 mg, 1.04 mmol) and pyridine (10 mL) was added above crude product compound 4-3 (270 mg) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at rt and then concentrated under vacuum. The residue was taken in EA and the pH value of the solution was adjusted to 5 with 1 M HCl. The separated organic layer was concentrated and purified by silica gel chromatography (PE / EA =3 / 1) to afford compound 4 (6.0 mg, 1.9%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.21 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 7.99-8.02 (m, 1H) , 7.77-7.79 (m, 1H) , 3.90 (s, 4H) , 2.49 (s, 3H) , 1.41-1.45 (m, 2H) , 1.27-1.31 (m, 2H) ; MS (m / z) = 358 [M+H] +.

[0151] Example 1-5: Synthesis of 8-chloro-N- (1-cyanocyclopropyl) -2-methyl-4- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 5)

[0152] Step 1: To a suspension of 2-amino-3-chloro-benzoic acid (20 g, 116.56 mmol) in DCM (200 mL) was added NBS (20.75 g, 116.56 mmol) . The mixture was stirred at rt for 16 hrs. The solid generated from the reaction was collected by filtration, washed with CH2Cl2, and dried under reduced pressure to give compound 5-1 (26 g, 103.80 mmol, 79.9%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 252.0 [M+ H] +.

[0153] Step 2: To a solution of compound 5-1 (28 g, 111.79 mmol) in methanol (200 mL) was added concentrated H2SO4 (20 mL) . The resulting solution was heated at 100 ℃ for 48 hrs. After cooling to rt, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove most of the solvent. Water (200 mL) and EA (200 mL) were added, followed by addition of saturated aqueous sodium bicarbonate solution carefully to adjust pH = 10. The separated organic phase  was washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to afford compound 5-2 (26 g, 87.9%yield) as a pale-yellow solid. LC-MS: m / z = 266.0 [M+ H] +.

[0154] Step 3: To a solution of methyl compound 5-2 (1 g, 3.78 mmol) in MeCN was added CH3SO3H (4.85 g, 75.61 mmol) . The mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 24 hrs. After cooling to rt, ice water was added, and the precipitate was collected by filtration. The filter cake was washed with H2O, DCM, and ether and dried under reduced pressure to give compound 5-3 (0.6 g, 58%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 275.0 [M+ H] +.

[0155] Step 4: To a solution of compound 5-3 (14 g, 47.95 mmol) in phosphorus oxychloride (210 mL) was added N, N-diisopropylethylamine (28 mL) at rt. The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. The reaction was concentrated in vacuo and the residue was taken in DCM (300 mL) and washed with saturated sodium bicarbonate aqueous solution (300 mL) and brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified with silica gel chromatography (PE: EA = 5: 1) to give product 5-4 (10 g, 68.6%yield) as a red solid. LC-MS: m / z = 293.0 [M+H] +.

[0156] Step 5: To a solution of compound 5-4 (10 g, 34.25 mol) in DMF (100 mL) were added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (3.96 g, 3.43 mmol) and zinc cyanide (2 g, 17.13mmol) . After stirring at 80 ℃ for 2 hrs, the reaction mixture was diluted with EA (200 mL) and water (200 mL) . The separated organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified using silica gel chromatography (EA: PE= 1 : 5) to afford compound 5-5 (5 g, 51.7%yield) as a red solid. LC-MS: m / z = 282.0 [M+H] +.

[0157] Step 6: To a suspension of compound 5-5 (10 g, 35.40 mmol) and potassium carbonate (16.7 g, 120.83 mmol, 7.29 mL) in THF (200 mL) was added hydrogen peroxide (80 mL, 2.59 mol) at 0 ℃.The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs under N2. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EA (300 mL) . The separated organic layer was washed with H2O, aqueous NaHSO3, brine, and concentrated to afford compound 5-6 as a yellow solid (10 g, crude purity 45%) , which was used for the next step without further purification. LC-MS: m / z =300.0 [M-H] -.

[0158] Step 7: To a solution of compound 5-6 (10 g, 33.27 mmol) in ethanol (200 mL) and water (50 mL) was added sodium hydroxide (14 g, 350.00 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. was After removing most of the solvents under reduced pressure, the pH of the residue was adjusted to 3 with 2 M HCl aqueous solution and then purified by reverse phase column (C18-Ⅰ , regular C18 20-40 μm, 330g, acetonitrile / 0.1%FA aqueous solution, gradient: 5%～ 40%MeCN) to afford compound 7-7 (4 g, 39.9%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 300.7 [M-H]-.

[0159] Step 8: To a solution of compound 5-7 (0.6 g, 1.99 mmol) in THF (20 mL) were added pyridine (1.57 g, 19.90 mmol, 1.61 mL) and phosphoryl trichloride (3.05 g, 19.90 mmol, 1.82 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred for 30 minutes before addition of acetohydrazide (0.29 g, 3.98 mmol) . The resulting mixture was allowed to warm up to rt and stirred for 16 hrs under N2. The reaction mixture was quenched with sat. NaHCO3 (40 mL) at 0 ℃, diluted with H2O (60 mL) , and extracted with EA (300 mL) . The organic layer was concentrated and purified by reverse phase column (C18-I, regular C18 20-40 μm, 120g, acetonitrile / 0.1%FA aqueous solution, gradient: 20%～ 30%MeCN) to afford product 5-8 (270 mg, 37.9%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 358.9 [M+H] +.

[0160] Step 9: To a solution of compound 5-8 (0.25 g, 699.12 μmol) and pyridine (1.22 g, 15.46 mmol, 1.25 mL) in DCM at -10 ℃ under N2 was added trifluoromethanesulfonic anhydride (419.25 mg, 1.49 mmol, 250.00 μL) . The mixture was allowed to warm up to rt and stirred for 2 hrs. The reaction mixture was quenched with sat. NaHCO3 (25 mL) at 0 ℃, diluted with H2O (50 mL) , and extracted with EA (150 mL) . The organic layer was concentrated and purified by prep-TLC (PE: EA = 3: 1 ) to afford product 5-9 (100 mg, 42.1%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z =340.9 [M+H] +.

[0161] Step 10: To a solution of compound 5-9 (0.08 g, 235.59 μmol) , N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine (123.11 μL, 706.77 μmol) and (5-diphenylphosphanyl-9, 9-dimethyl-xanthen-4-yl) -diphenyl-phosphane (68.16 mg, 117.79 μmol) in MDF (2 mL) were added tris (dibenzylidene acetone) dipalladium (43.15 mg, 47.12 μmol) and phenylmethanethiol (35.11 mg, 282.71 μmol) under N2. The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EA (300 mL) . The organic layer was concentrated and purified by prep-TLC (PE: EA = 2: 1) and reversed column (C18-ⅠRegular C 18 20-40 μm, 120g, acetonitrile / 0.1%FA aqueous solution, gradient: 82%～ 82%MeCN) to afford product 5-10 (40 mg, 44.4%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 383.0 [M+H] +.

[0162] Step 11 and 12: Compound 5 was prepared following procedures similar to step 3 and 4 of Example 1-4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 2.98 (s, 3H) , 2.75 (s, 3H) , 1.42 (s, 2H) , 1.31 (s, 2H) ; LC-MS: m / z =405.1 M+H] +.

[0163] Example 1-6: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (cyclopentyloxy) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 6)

[0164] This compound was prepared by following the procedure described in Example 1-1 using cyclopentanol to replace iPrOH. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.19 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.74 (dt, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H) , 2.67 (s, 3H) , 2.08 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 2H) , 1.93 –1.78 (m, 4H) , 1.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.42 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H) , 1.28 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H) ; LC-MS: m / z =373.0 [M+H] +.

[0165] Example 1-7: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 7)

[0166] This compound was prepared by following the procedure described in Example 1-3 using 2, 2-difluoroacetohydrazide to replace acetohydrazide. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H) , 8.38 (dd, J = 9.2, 2.0Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.74 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 2.93 (s, 3H) , 1.43 (s, 2H) , 1.30 (s, 3H) . LC-MS: m / z =423.1 [M+H] +.

[0167] Example 1-8: Synthesis of 8-chloro-N- (1- (fluoromethyl) cyclopropyl) -2-methyl-4- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 8)

[0168] This compound was prepared by following the procedure described in Example 1-5 using 1- (fluoromethyl) cyclopropan-1-amine to replace 1-aminocyclopropane-1-carbonitrile. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.26 (s, 1H) , 4.14 (s, 1H) , 2.97 (s, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 0.79 (d, J = 8.4 Hz, 4H) ; 19F NMR  (377 MHz, DMSO) δ -213.6 (s) ; LC-MS: m / z =412.0 [M+H] +.

[0169] Example 1-9: Synthesis of 8-chloro-2-methyl-4- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 9)

[0170] This compound was prepared by following the procedure described in Example 1-5 using 1-methylcyclopropan-1-amine to replace 1-aminocyclopropane-1-carbonitrile. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 1.11 (s, 3H) , 0.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 0.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; LC-MS: m / z =394.1 [M+H] +.

[0171] Example 1-10: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4-methoxyquinazoline-6-sulfonamide (Compound 10)

[0172] This compound was prepared by following the procedure described in Example 1-1 using 6-bromo-4-chloro-quinazoline and MeOH replace corresponding chemicals in step 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.42 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.63-8.64 (m, 1H) , 8.26-8.28 (m, 1H) , 8.16-8.18 (m, 1H) , 4.22 (s, 3H) , 1.44-1.47 (m, 2H) , 1.28-1.32 (m, 2H) ; MS (m / z) = 305 [M+H] + .

[0173] Example 1-11: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4-methoxy-2-methylquinazoline-6-sulfonamide (compound 11)

[0174] This compound was prepared by following the procedure described in Example 1-1 using NaOMe to replace iPrOH and NaH in step 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.35 (s, 1H) , 8.58 (d, 1H) , 8.19-8.22 (m, 1H) , 8.03-8.06 (m, 1H) , 4.18 (s, 3H) , 2.69 (s, 3H) , 1.43-1.46 (m, 2H) , 1.28-1.31 (m, 2H) ; MS (m / z) = 319.35 [M+H] +.

[0175] Example 1-12: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (2, 2-difluoroethoxy) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 12)

[0176] This product was synthesized by following the method described in Example 1-1 using 2, 2-difluorothanol to replace iPrOH. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.43 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.59 (tt, J = 52.0, 4.8 Hz, 1H) , 4.92 (t, J = 16.0 Hz, 2H) , 2.70 (s, 3H) , 1.45 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 2H) , 1.30 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -126.0 (s) ; MS (m / z) = 369.1 [M+H] +.

[0177] Example 1-13: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (3, 3-difluoropropoxy) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 13)

[0178] This compound was synthesized by following the procedure described in Example 1-1, with 3, 3-difluoropropanol replacing iPrOH. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.38 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.21 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.35 (tt, J = 56.4, 4.8 Hz, 1H) , 4.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.68 (s, 3H) , 2.55 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 2H) , 1.43 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 2H) , 1.28 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.8 (s) ; -MS: m / z =383.1 [M+H] +.

[0179] Example 1-14: Synthesis of 8-chloro-N- (1-cyanocyclopropyl) -4-methoxy-2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 14)

[0180] This product was prepared by following the method by following the procedure described in Example 1-1 using 4, 8-dichloro-N- (1-cyanocyclopropyl) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide  replace 4-chloro-N- (1-cyanocyclopropyl) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 4.20 (s, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 1.46 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H) , 1.34 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H) ; MS (m / z) =353.0 [M+H] +.

[0181] Example 1-15: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (dimethylamino) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 15)

[0182] This compound is prepared by following the procedure described in Example 1-4 using Me2NH replace pyrrolidine in step 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H) , 8.58 (d, J =2.0 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.39 (s, 6H) , 2.51 (s, 3H) , 1.43 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H) , 1.30 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 2H) . LC-MS: m / z =332.1 [M+H] +.

[0183] Example 1-16: Synthesis of 8- (4-Isobutyryl-piperazin-1-yl) -4-methoxy-2-methyl-quinazoline-6-sulfonic acid (1-cyano-cyclopropyl) -amide (Compound 16)

[0184] Step 1: A mixture of methyl 2-amino-5-bromo-3-chloro-benzoate (7.05 g, 26.65 mmol) and 7 M NH3 / MeOH solution (70 mL) charged in a sealed tube was heated to 90 ℃ for 1.5 hrs. The reaction mixture was concentrated to rt and the residue was triturated in a mixture of PE: EA (5: 1) . The solid was collected by filtration to give compound 16-1 (2.50 g, 37.6%yield) as a white solid. MS (m / z) = 250.50 [M+H] +.

[0185] Step 2: A suspension of compound 16-1 (2.0 g, 8.02 mmol) , 1, 1, 1-triethoxyethane (1.30 g, 8.02 mmol) , and trifluoroacetic acid (0.0125 mmol) was shaken for 6 hrs and heated to 100 ℃ for 15 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated in EA (5 ml) and the solid was collected by filtration to give compound 16-2 (1.80 g, 82.1%yield) as an off-white solid. MS (m / z) = 274.50 [M+H] +.

[0186] Step 3: Compound 16-3 was prepared by following the procedure described in step 1 of example 2, with 6-bromo-8-chloro-2-methyl-3H-quinazolin-4-one (1.80 g, 6.58 mmol) replacing 6-bromo-2-methyl-3H-quinazolin-4-one. MS (m / z) = 317.80 [M+H] +.

[0187] Step 4: To a stirred solution of compound 16-3 (1.50 g, 4.73 mmol) , 2-methyl-1-piperazin-1-yl-propan-1-one (1.13 g, 7.20 mmol) in dioxane (30 mL) , sodium tert-butoxide (1.50 g, 15.61 mmol) , and xphos (225.00 mg, 472.69 μmol) was added Pd2 (dba) 3 (225.00 mg, 245.71 μmol) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 15 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (heptane: THF = 1: 1) to give compound 16-4 (1.00 g, 48.4%yield) as a yellow solid. MS (m / z) = 437.57 [M+H] +.

[0188] Step 5: Compound 16-5 was prepared by following the method described in step 2 of example 2, with 6-benzylsulfanyl-2-methyl-8- [4- (2-methylpropanoyl) piperazin-1-yl] -3H-quinazolin-4-one (1.00 g, 2.29 mmol) replacing 6-benzylsulfanyl-2-methyl-3H-quinazolin-4-one. MS (m / z) =456.01 [M+H] +.

[0189] Step 6: To a stirred solution of compound 16-5 (800 mg, 1.76 mmol) in THF (10 mL) and MeOH (1 mL) was added NaOMe (150 mg, 2.78 mmol) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at this temperature for 10 min before being warmed up to rt for another 2 hrs. The reaction mixture was diluted with EA (50 ml) , washed with water (2 x 30 ml) , and brine sequentially, dried over MgSO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (heptane: EA = 2: 1) to give compound 16-6 (700 mg, 88.4%yield) as a white solid. MS (m / z) = 451.60 [M+H] +.

[0190] Step 7: To a stirred solution of compound 16-6 (300 mg, 665.79 μmol) in DCM (7.5 mL) containing HOAc (2.9 mL, 2.78 mmol) and H2O (2.8 mL, 2.78 mmol) was added sulfuryl chloride (360 mg, 2.67 mmol) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was allowed to warm to rt and stirred for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with DCM (10ml) , washed with ice water (10ml) , and brine sequentially, dried over MgSO4, and concentrated under reduced pressure to give the crude compound 16-7, which was used in the next step without further purification.

[0191] Step 8: To a stirred solution of 1-aminocyclopropanecarbonitrile hydrochloride (118.31 mg, 997.85 μmol) in pyridine (9 mL) was added a solution of the above crude 16-7 in THF (3 mL) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was allowed to warm to rt and stirred for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with EA (10 mL) , washed with 2M aqueous HCl, water, and brine, dried over MgSO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (heptane: EA = 1: 1) to give compound 16 (5 mg, 1.6%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 4.16 (s, 3H) , 3.73-3.78 (d, 4H) , 3.46 (d, 4H) , 2.95 (q, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 1.42 (m, 2H) , 1.30 (m, 2H) , 1.052 (m, 6H) ; MS (m / z) = 473.56 [M+H] +.

[0192] Example 1-17: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -2-methyl-4- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) -8- (piperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 17)

[0193] Step 1: To a solution of compound 5-10 (0.2 g, 522.38 μmol) in MeCN (4.5 mL) , water (0.27 mL) and AcOH (0.45 mL) was added 1, 3-dichloro-5, 5-dimethyl-imidazolidine-2, 4-dione (205.84 mg, 1.04 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hrs. Triethyl amine (158.58 mg, 1.57 mmol, 218.43 μL) and 2, 3, 4, 5, 6-pentafluorophenol (192.30 mg, 1.04 mmol) were added at  0 ℃. The mixture was allowed to warm to rt and stirred for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EA (30 mL) . The separated organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0 to 20%) to afford product 17-1 (250 mg, 94.43%) as a white solid. MS (m / z) = 507.0 [M+H] +.

[0194] Step 2: To a solution of compound 17-1 (0.25 g, 493.30 μmol) in pyridine (4.89 g, 61.82 mmol, 5 mL) was added 1-aminocyclopropanecarbonitrile hydrochloride (175.46 mg, 1.48 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 4 hrs under N2. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EA (3x20 mL) . The combined organic layers were washed with 0.1 M HCl, water, brine, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE= 0 to 45%) to afford compound 5 (150 mg, 75.1%yield) as a yellow solid. MS (m / z) = 405.1 [M+H] +.

[0195] Step 3: To a solution of compound 5 (0.1 g, 247.02 μmol) , piperazine (212.77 mg, 2.47 mmol) and Cs2CO3 (241.45 mg, 741.05 μmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) was added Pd-PEPPSI-IPentCl (19.56 mg, 24.70 μmol) under N2. The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by reverse phase column (C18-Ⅰ Regular C 18 20-40 μm, 120 g, acetonitrile / 10 mmol HN4HCO3 / H2O, gradient: 15%～ 20%MeCN) to afford compound 17 (30 mg) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 3.43 –3.35 (m, 4H) , 3.02 –3.27 (s, 4H) , 2.90 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H) , 1.41 –1.37 (m, 2H) , 1.31 –1.27 (m, 2H) . MS (m / z) = 455.2 [M+H] +.

[0196] Example 1-18: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -2-methyl-4- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) -8- (4-methylpiperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 18)

[0197] The product was prepared by following step 3 procedure in Example 1-17 using N-Me piperazine to replace piperazine.

[0198] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.41–3.39 (m, 4H) , 2.86 (s, 3H) , 2.71 (s, 3H) , 2.63-2.55 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H) , 0.87-0.82 (m, 2H) , 0.81-0.76 (m, 2H) ; MS (m / z) = 469.2 [M+H] +.

[0199] Example 1-19: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -2-methyl-4- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) -8- (4- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) piperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 19)

[0200] To a solution of compound 17 (0.015 g, 33.00 μmol) and N, N-dimethylpyridin-4-amine (4.03 mg, 33.00 μmol) in pyridine (6 mL) was added 4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride (53.67 mg, 330.03 μmol, 44.72 μL) . The mixture was stirred at rt for 16 hrs under N2 before concentrated to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (Column: XBridge XBridge C18 19*250mm, 10μm; Mobile Phase B: acetonitrile / A: 10 mmol HN4HCO3 / H2O, gradient: 26%～ 26%MeCN) to afford compound 19 (9.0 mg, 46. %yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.63 (d, J =1.8 Hz, 1H) , 3.49 –3.43 (m, 8H) , 3.25 –3.19 (m, 4H) , 2.92 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H) , 2.35 –3.28 (s, 4H) , 2.19 (s, 3H) , 1.45 –1.41 (m, 2H) , 1.35 –1.31 (m, 2H) ; MS (m / z) = 581.3 [M+H] +.

[0201] Example 1-20: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -8- (1-isobutyryl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) -2-methyl-4- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 20)

[0202] Step 1: A solution of tert-butyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate (2 g, 6.47 mmol) in HCl / dioxane (4 M) (10 mL) was stirred at rt for 4 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford compound 20-1 as a yellow solid, which was directly used in the next step. MS: m / z = 210.3 [M+ H] +.

[0203] Step 2: To a solution of compound 20-1 (1.4 g, 6.70 mmol) , TEA (2.03 g, 20.09 mmol, 2.80 mL) in DCM (15 mL) was added 2-methylpropanoyl chloride (713.42 mg, 6.70 mmol, 701.50 μL) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with DCM (3x30 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to afford product 20-2 (1.2 g, 64.2%yield) as a yellow oil. MS (m / z) = 280.1 [M+H] +.

[0204] Step 3: To a solution of compound 6 (0.05 g, 123.51 μmol) , compound 20-2 (68.96 mg, 247.02 μmol) and K3PO4 (78.65 mg, 370.53 μmol) in 1, 4-dioxane (3 mL) and water (1 mL) were added Pd2 (dba) 3 (11.31 mg, 12.35 μmol) and tricyclohexylphosphane (6.93 mg, 24.70 μmol) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 6 hrs under N2. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and purified by prep-HPLC to afford compound 20 (2.08 mg, 3.1%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 4.34 (s, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 3.81 –3.75 (m, 2H) , 3.46 –3.41 (m, 1H) , 2.91 (s, 3H) , 2.85 –2.81 (m, 1H) , 2.74 (s, 4H) , 1.37 –1.34 (m, 2H) , 1.35 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 2H) , 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; MS (m / z) = 522.1 [M+H] +.

[0205] Example 1-21: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -2-methyl-4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 21)

[0206] This compound was prepared following steps 5 and 6 procedures described in Example 1-2 using compound 21-2 to replace compound 2-4. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 10.26 (s, 1H) , 8.28 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 2.83 (s, 3H) , 1.50 –1.38 (m, 4H) . LC-MS: m / z = 369.2 [M+ H] +.

[0207] Preparation of intermediate 6- (benzylthio) -2-methyl-4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) quinazoline (21-2)

[0208] Step 1: To a solution of 4-iodo-1-methyl-imidazole (1 g, 4.81 mmol) in THF (10 mL) was added iPrMgCl (2M, 7.21 mmol, 3.6 mL) at 0 ℃ under N2. After stirring at this temperature for 1 h, Bu3SnCl (1.4 mL, 5.29 mmol) was added dropwise and the reaction was stirred at rt for 16 hrs under N2. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NH4Cl solution (30 mL) and extracted with EA (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 10 mL) and dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 1: 1) to afford compound 21-1 (0.9 g, 50 %yield) as a colorless oil. LC-MS: m / z = 371.2 [M+ H] +.

[0209] Step 2: To a solution of compound 2-2 (0.4 g, 1.33 mmol) and compound 21-1 (592.25 mg, 1.60 mmol) in toluene (2 mL) were added CsF (351.58 mg, 5.32 mmol) and Pd (PPh3) 4 (30.73 mg, 26.60 μmol) under N2. The mixture was stirred at 110 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EA (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 25 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (PE: EA=1: 1) to afford compound 21-2 as a brown solid (280 mg, 60.78%yield) . LC-MS: m / z = 347.2 [M+ H] +.

[0210] Example 1-22: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -2-methyl-4- (5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 22)

[0211] This compound is prepared by following steps 5 and 6 procedures in example 1-2 using compound 22-3 to replace 2-4. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.49 (s, 1H) , 9.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.35 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 2.93 (s, 3H) , 2.82 (s, 3H) , 1.46 –1.43 (m, 2H) , 1.30 (d, J = 2.8 Hz, 2H) ; MS (m / z) = 371.1 [M+H] +.

[0212] Preparation of intermediate 3- (6-bromo-2-methylquinazolin-4-yl) -5-methyl-1, 2, 4-oxadiazole (22-3)

[0213] Step 1: To a solution of 6-bromo-2-methylquinazoline-4-carbonitrile (3 g, 12.09 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (1.26 g, 18.14 mmol) in MeOH (100 mL) was added potassium carbonate (2.51 g, 18.14 mmol) . After stirring at 70 ℃ for 2 hrs, the resulting mixture was diluted with EA (100 mL) and water (100 mL) . The organic layer was separated, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-30%) to afford compound 22-1 (2 g, 58.8%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 281.0, 283.0 [M+ H] +.

[0214] Step 2: To a stirred solution of compound 22-1 (900 mg, 3.20 mmol) and triethylamine (1.30 g, 12.81 mmol) in DCM (10 mL) at -60℃ was added acetyl chloride (703.66mg, 8.96 mmol) dropwise. The mixture was allowed to warm up slowly to 0 ℃ within 1 hour. The reaction mixture was concentrated to give crude product 22-2, which was directly used for the next step without further purification. LC-MS: m / z =323.0, 325.0 [M+ H] +.

[0215] Step 3: A mixture of above crude product 22-2 in toluene (8 mL) and pyridine (8 mL) was charged in a sealed tube and heated to 120 ℃ for 12 hrs. The resulting mixture was diluted with EA (30 mL) and water (30 mL) . The organic layer was separated, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-30%) to afford compound 22-3 (400 mg, yield: 52.9%) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 305.1, 307.1 [M+ H] +.

[0216] Example 1-23: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -2-methyl-4- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 23)

[0217] This compound was prepared by following step 3 procedure in example 1-22 and steps 5 and 6 in example 1-2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.75 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) , 8.40 –8.35 (m,  1H) , 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 2.62 (s, 3H) , 1.46 (s, 2H) , 1.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H) . MS (m / z) = 371.0 [M+H] +.

[0218] Preparation of intermediate (Z) -6-bromo-N- (1- (hydroxyimino) ethyl) -2-methylquinazoline-4-carboxamide (23-1)

[0219] To a solution of compound 3-3 (200 mg, 748.84 μmol) in DCM (10 mL) was added Ghosez reagent (200.12 mg, 1.50 mmol) . The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h. A solution of (Z) -1- (l2-azaneyl) ethan-1-one oxime (110.95 mg, 1.50 mmol) in pyridine (200.12 mg, 1.50 mmol, 0.4 mL) was added and the resulting mixture was stirred at 20 ℃ for another hour. The mixture was then concentrated to give crude product 23-1. MS (m / z) = 323.0 [M+H] +.

[0220] Example 1-24: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -2-methyl-4- (1-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 24)

[0221] This compound was synthesized by following steps 4 to 6 procedure in example 1-2 using compound 4- (tributylstannyl) -1- ( (trimethylsilyl) methyl) -1H-1, 2, 3-triazole to replace compound 2-3 and compound 2-2 to replace 2-bromo-5-methyl-1, 3, 4-oxadiazole. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) , 8.28 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.23 (s, 3H) , 2.84 (s, 3H) , 1.49 –1.41 (m, 2H) , 1.35 –1.28 (m, 2H) . LC-MS: m / z =370.2 [M+H] +.

[0222] Example 1-25: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -8- (4-isopropylpiperazin-1-yl) -2-methyl-4- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 25)

[0223] The product was prepared by following step 3 procedure in Example 1-17 using N-iPr piperazine to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 3.48 (s, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 2.77 –2.71 (m, 8H) , 1.45 –1.42 (m, 2H) , 1.35 –1.31 (m, 2H) , 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . MS (m / z) = 497.3 [M+H] +.

[0224] Example 1-26: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -8- (4-isobutyrylpiperazin-1-yl) -2-methyl-4- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 26)

[0225] The product was prepared by following step 3 procedure in example 1-17 using 2-methyl-1- (piperazin-1-yl) propan-1-one to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.79 (d, J = 17.8 Hz, 4H) , 3.51 (s, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 3.00 –2.95 (m, 1H) , 2.92 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H) , 1.45 –1.36 (m, 2H) , 1.34 –1.30 (m, 2H) , 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . MS (m / z) = 525.2 [M+H] +.

[0226] Example 1-27: Synthesis of 8-chloro-N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 27)

[0227] The product was prepared by following Example 1-3, in step 1 procedure in using 6-bromo-4, 8-dichloro-2-methylquinazoline to replace 6-bromo-4-chloro-2-methylquinazoline, and in step 4 procedure using 2, 2-difluoroacetohydrazide to replace acetohydrazide. 1H NMR (400  MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.74 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 2.98 (s, 3H) , 1.45 –1.41 (m, 2H) , 1.33 –1.29 (m, 2H) . MS (m / z) = 457.0 [M+H] +.

[0228] Example 1-28: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -2-methyl-4- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) -8- (piperidin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 28)

[0229] This compound was prepared following the step 3 procedures described in example 1-17 using piperidine to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 3.45 –3.41 (m, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H) , 1.83 –1.76 (m, 4H) , 1.69 –1.63 (m, 2H) , 1.43 –1.39 (m, 2H) , 1.33 –1.29 (m, 2H) . MS (m / z) = 454.2 [M+H] +.

[0230] Example 1-29: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-8- (piperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 29)

[0231] This compound was prepared following the step 3 procedure described in example 1-17 using compound 27 to replace compound 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.43 –3.39 (m, 4H) , 3.04 –2.99 (m, 4H) , 2.90 (s, 3H) , 1.42 –1.38 (m, 2H) , 1.32 –1.28 (m, 2H) . MS (m / z) = 507.1 [M+H] +.

[0232] Example 1-30: N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-8- (4-methylpiperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 30)

[0233] This compound was prepared following the step 3 procedure described in example 1-17 using compound 27 to replace compound 5 and N-methylpiperazine to replace piperazine. 1H  NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.33 (s, 1.66H, formic acid) , 7.72 (t, J =53.2 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.51 –3.47 (m, 4H) , 2.90 (s, 3H) , 2.64 –2.61 (m, 4H) , 2.29 (s, 3H) , 1.44 –1.36 (m, 2H) , 1.36 –1.28 (m, 2H) . MS (m / z) = 521.1 [M+H] +.

[0234] Example 1-31: N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (4-isobutyrylpiperazin-1-yl) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 31)

[0235] This compound was prepared following steps 3 procedure described in example 1-17 using compound 27 to replace compound 5 and using 2-methyl-1- (piperazin-1-yl) propan-1-one to replace piperidine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.72 (t, J =53.2 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.80 (d, J = 17.2 Hz, 4H) , 3.52 (brs, 2H) , 3.47 –3.42 (m, 2H) , 3.00 –2.95 (m, 1H) , 2.93 (s, 3H) , 1.48 –1.41 (m, 2H) , 1.40 –1.33 (m, 2H) , 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . MS (m / z) = 577.2 [M+H] +.

[0236] Example 1-32: N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-8- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 32)

[0237] This compound was prepared following steps 3 procedure described in example 1-17 using compound 27 to replace compound 5 and 2-methyl-1- (piperazin-1-yl) propan-1-one to replace 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonane. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.33 (s, 0. 1H, Formic acid) , 7.71 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 4.42 (s, 4H) , 3.35 –3.34 (m, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 2.09 –2.06 (m, 4H) , 1.41 (q, J = 9.6 Hz, 2H) , 1.37 –1.30 (m, 2H) . MS (m / z) = 548.3 [M+H] +.

[0238] Example 1-33: Synthesis of 4- (6- (N- (1-cyanocyclopropyl) sulfamoyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methylquinazolin-8-yl) -N, N-dimethylpiperazine-1-carboxamide (Compound 33)

[0239] This compound was prepared following step 3 procedure described in example 1-17 using compound 27 to replace compound 5 and using 2-methyl-1- (piperazin-1-yl) propan-1-one to replace N, N-dimethylpiperazine-1-carboxamide. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.52 –3.48 (m, 4H) , 3.44 –3.41 (m, 4H) , 2.92 (s, 3H) , 2.81 (s, 6H) , 1.47 –1.39 (m, 2H) , 1.39 –1.31 (m, 2H) . MS (m / z) =578.3 [M+H] +.

[0240] Example 1-34: Synthesis of 8-chloro-4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 34)

[0241] Step 1: To a solution of compound 5-3 (4 g, 18.60 mmol) and AcOH (1.12 g, 18.60 mmol) in MeOH (10 mL) was slowly added Zn powder (3.71 g, 56.74 mmol) at 25 ℃. After stirring at 80 ℃ for 1.5 h, the reaction mixture was cooled to rt and filtered through a short pad of Celite. The filter cake was rinsed with TBME (20 mL) . To the combined filtrates was added saturated aqueous sodium bicarbonate solution (100 mL) . The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with TBME (3 x 150 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced  pressure to afford compound 34-1 (2.1 g, 83%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.88 (s, 1H) , 12.27 (t, J=52.3 Hz, 1H) .

[0242] Step 2: To a solution of compound 5-3 (10 g, 41.8 mmol) in DMF (100 mL) were added phenylmethanethiol (5.71 g, 46.01 mmol) , Pd2 (dba) 3 (3.83 g, 4.18 mmol) , Xant-phos (4.84 g, 8.37 mmol) and DIEA (10.79 g, 83.66 mmol) at rt under Ar atmosphere. After stirring at 100 ℃ for 16 hrs, the reaction mixture was poured into water (150 mL) and extracted with EA (2 x 400 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was triturated with DCM (300 mL) to give compound 34-2 (8 g, 68%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H) , 7.86 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.24 (d, J =7.2 Hz, 1H) , 4.36 (s, 2H) , 2.37 (s, 3H) ; LCMS (m / z) = 317.0 [M+H] +.

[0243] Step 3: To a solution of compound 34-2 (7.5 g, 23.67 mmol) and N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine (7.65 g, 59.18 mmol) in DCE (250 mL) was added phosphoryl trichloride (7.26 g, 47.35 mmol) . After stirring at 100 ℃ for 16 hrs, the mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0 to 30%) to afford compound 34-3 (5.5 g, 69%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.49 –7.43 (m, 2H) , 7.33 (dd, J = 8.1, 6.7 Hz, 2H) , 7.29 –7.22 (m, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 2.75 (s, 3H) ; MS (m / z) = 334.9 [M+H] +.

[0244] Step 4: To a solution of compound 34-3 (750 mg, 2.24 mmol) and compound 34-1 (366 mg, 2.69 mmol) in dioxane (8 mL) were added Pd (PPh3) 4 (259 mg, 0.224 mmol) , Cs2CO3 (2.92 g, 8.96 mmol) and CuI (43 mg, 0.224 mmol) under N2 atmosphere. The reaction was stirred at 110 ℃for 2 hrs. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (PE: EA=30: 1) to afford compound 34-4 (60 mg, 67%yield) as a greenish solid. LC-MS: m / z = 435.2 [M+ H] +.

[0245] Step 5: To a mixture of compound 34-4 (1.6 g, 3.68 mmol) , acetic acid (3.5 mL) and H2O (2 mL) in MeCN (35 mL) was added 1, 3-dichloro-5, 5-dimethylimidazolidine-2, 4-dione (2.17 g, 11.04 mmol) at 0 ℃. After it was stirred at 0 ℃for 0.5 h, 2, 3, 4, 5, 6-pentafluorophenol (1.354 g, 7.36 mmol) was added followed by addition of TEA (1.117 g, 11.04 mmol) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for another 1 h. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel  chromatography on (PE: EA=7: 1) to afford compound 34-5 (800 mg, 48%yield) as a light yellow solid. LC-MS: m / z = 559.2 [M+H] +.

[0246] Step 6: To a solution of compound 34-5 (40 mg, 0.087 mmol) in DMF (3 mL) were added 1-methylcyclopropylamine hydrogen chloride salt (28.3 mg, 0.261 mmol) , TEA (26.4 mg, 0.261 mmol) at 0 ℃. After stirring at rt for 16 hrs, the reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EA (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC to afford compound 34 (17 mg, 44%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.74 (t, J = 53.0 Hz, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H) , 0.69-0.67 (m, 2H) , 0.47-0.44 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 446.1 [M+H] +.

[0247] Example 1-35: synthesis of 8-chloro-4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -N- (1- (fluoromethyl) cyclopropyl) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 35)

[0248] This compound was prepared following the procedures described in step 5 of example 1-34 using 1- (fluoromethyl) cyclopropan-1-amine to replace 1-methylcyclopropan-1-amine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.74 (t, J = 53.0 Hz, 1H) , 4.21 (d, J = 48.8 Hz, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 0.75 –8.4 (m, 4H) . MS (m / z) =464.1 [M+H] +.

[0249] Example 1-36: Synthesis of 4- (4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-6- (N- (1-methylcyclopropyl) sulfamoyl) quinazolin-8-yl) -N, N-dimethyl-3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxamide (Compound 36)

[0250] Step 1: A suspension of compound 34 (100 mg, 224.27 μmol) , tert-butyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate (277.38 mg, 897.07 μmol) , K3PO4 (190.18 mg, 897.07 μmol) , Cy3P (6.28 mg, 22.43 μmol) and Pd2 (bda) 3 (20.52 mg, 22.43 μmol) in dioxane (10 mL) was heated at 120 ℃ for 12 hrs under N2. The reaction mixture was  diluted with water (15 mL) and extracted with EA (3x20 mL) . The combined organics were washed with brine (20 mL) , dried over sodium sulfate, filtered concentrated, and purified by silica gel chromatography to give compound 36-1 (50 mg, 38%yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z = 593.3 [M+ H] +.

[0251] Step 2: A solution of compound 36-1 (50 mg, 84.36 μmol) in DCM (5 mL) containing TFA (1 mL) was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated under vacuum to give compound 36-2 as TFA salt (40 mg, 96%yield) which was used directly in next step without further purification. LC-MS: m / z = 493.2 [M+ H] +.

[0252] Step 5: To a solution of compound 36-2 (40 mg, 81.21 μmol) in DCM (3 mL) was added TEA (8.22 mg, 81.21 μmol) , followed by addition of N, N-dimethylcarbamoyl chloride (17.47 mg, 162.42 μmol) dropwise at 0 ℃ under N2. The resulting mixture was stirred at rt for 1h before it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to provide compound 36 (4.5 mg, 10%yield) as a light yellow solid. LC-MS: m / z = 564.4 [M+ H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.73 (t, J = 53.0 Hz, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 4.01 –3.92 (m, 2H) , 3.46-3.43 (m, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 2.82-2.80 (m, 8H) , 1.10 (s, 3H) , 0.71-0.63 (m, 2H) , 0.46-0.39 (m, 2H) .

[0253] Example 1-37: N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-8- (4- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) piperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 37)

[0254] This compound was prepared following the procedure described in example 1-19 using compound 29 to replace compound 17. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.50 –3.43 (m, 8H) , 3.25 –3.20 (m, 4H) , 2.92 (s, 3H) , 2.35 –2.29 (s, 4H) , 2.19 (s, 3H) , 1.45 –1.39 (m, 2H) , 1.38 –1.31 (m, 2H) . MS (m / z) = 633.2 [M+H] +.

[0255] Example 1-38: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) -8- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 38)

[0256] This compound was prepared following the procedure described in example 1-17 using compound 34 to replace compound 5 and 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonane to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.71 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.42 (s, 4H) , 3.34 –3.32 (m, 4H) , 2.90 (s, 3H) , 2.09 –2.06 (m, 4H) , 1.07 (s, 3H) , 0.67 (q, J = 4.8 Hz, 2H) , 0.40 (q, J = 4.8 Hz, 2H) . MS (m / z) = 537.2 [M+H] +.

[0257] Example 1-39: Synthesis of 4- (4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-6- (N- (1-methylcyclopropyl) sulfamoyl) quinazolin-8-yl) -N, N-dimethylpiperazine-1-carboxamide (Compound 39)

[0258] This compound was prepared as a formic acid salt following the procedure described in example 1-17 using compound 34 to replace compound 5 and N, N-dimethylpiperazine-1-carboxamide to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.85-7.58 (m, 2H) , 3.45-3.43 (m, 4H) , 3.42-3, 40 (m, 4H) , 2.90 (s, 3H) , 2.81 (s, 6H) , 1.08 (s, 3H) , 0.69-0.67 (m, 2H) , 0.42-0.39 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 567.3 [M+ H] +.

[0259] Example 40: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-8-morpholinoquinazoline-6-sulfonamide (Compound 40)

[0260] This compound was prepared following steps 3 procedure described in example 1-17 using compound 27 to replace compound 5 and using morpholine to replace N, N-dimethylpiperazine-1-carboxamide. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ,  9.43 (s, 1H) , 7.86 –7.59 (m, 2H) , 3.94 –3.88 (m, 4H) , 3.50 (d, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.35 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H) ; LC-MS: m / z =508.1 [M+H] +.

[0261] Example 1-41: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -N- (1- (fluoromethyl) cyclopropyl) -8- (4-isobutyrylpiperazin-1-yl) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 41)

[0262] This product was synthesized by following the procedure described in example 1-17 using compound 35 to replace compound 5 and 2-methyl-1- (piperazin-1-yl) propan-1-one to replace piperidine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 7.72 (t, J = 53.0 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.18 (d, J = 48.6 Hz, 2H) , 3.79 (d, J = 18.4 Hz, 4H) , 3.50 –3.39 (m, 4H) , 3.01 –2.94 (m, 1H) , 2.91 (s, 3H) , 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 0.82 –0.71 (m, 4H) . MS (m / z) = 584.3 [M+H] +.

[0263] Example 1-42: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) -8- (piperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 42)

[0264] Step 1: To a suspension of 2-amino-3-fluoro-benzoic acid (100 g, 644.64 mmol) in DCM (500 mL) was added NBS (137.68 g, 773.56 mmol) portion wise at 0 ℃. The mixture was stirred at rt  for 4 hrs and then filtered. The filter cake was washed with DCM and dried under vacuum to give compound 42-2 as a yellow powder (150 g, 100%yield) . LCMS: m / z = 236.0, 280.0 [M+H] +.

[0265] Step 2: To the solution of compound 42-2 (188 g, 803.34 mmol) in MeOH (1880 mL) was added H2SO4 (157 mL) dropwise. The mixture was heated under reflux for 48 hrs. Most of the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in EA (1 L) , washed with H2O (2 x 1000 mL) , aqueous NaHCO3, and brine successively, dried over anhydrous Na2SO4, , filtered and concentrated to afford compound 42-3 as a pale yellow solid (114 g, 57%yield) . LCMS: m / z =248.0, 250.0 [M+H] +.

[0266] Step 3: A solution of compound 42-3 (50 g, 201.6 mmol) in acetonitrile (1000 mL) containing CH3SO3H (194 g, 2.02 mol) was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. After cooled to rt, water (2000 mL) was added to the reaction mixture. The precipitate was collected by filtration, washed with EA (1000 mL) , and dried in vacuo to give compound 42-4 (36 g, 70%yield) as a white solid. LC-MS: m / z=257.0, 259.0 [M+H] +.

[0267] Step 4: To a solution of compound 42-4 (6 g, 23.34 mmol) in dioxane (100 mL) were added Xantphos (1.35 g, 2.33 mmol) , DIEA (12.04 g, 93.36 mmol) , and Pd2 (dba) 3 (1.07 g, 1.17 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was triturated with water (200 mL) and EA (100 mL) subsequently and dried in vacuo to give compound 42-5 as a yellow solid (6 g, 86%yield) . LC-MS: m / z= 301.2 [M+H] +.

[0268] Step 5: To a solution of compound 42-5 (5 g, 16.65 mmol) in toluene (100 mL) were added DIEA (9.66 g, 74.91 mmol) and POCl3 (10.19 g, 66.59 mmol) . The resulting mixture was stirred at 110 ℃ for 16 hrs and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / PE = 60%-80%) to give compound 42-6 (3.3 g, 62%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 319.0 [M+H] +.

[0269] Step 6: To a solution of compound 42-6) (2 g, 6.29 mmol) in dioxane (35 mL) were added CuI (120 mg, 0.63 mmol) , Cs2CO3 (6.1 g, 18.87 mmol) , Pd (PPh3) 4 (726 mg, 0.63 mmol) and 2-(difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazole (1.02 g, 7.55 mmol) at rt under N2 atmosphere. was After heating at 101 ℃ for 1 h, the reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EA (3 x 100 mL) . The combined organic phases were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography  (EA / PE = 0%to 25%) to give compound 42-7 (1.5 g, 57%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 419.0 [M+ H] +.

[0270] Step 7: To a mixture of compound 42-7 (700 mg, 1.67 mmol) , ACN (20 mL) , AcOH (2 mL) , and H2O (0.8 mL) at 0 ℃ was added 1, 3-dichloro-5, 5-dimethylimidazolidine-2, 4-dione (989 mg, 5.02 mmol) . The heterogenous mixture was stirred for 20 minutes before addition of 2, 3, 4, 5, 6-pentafluorophenol (616 mg, 3.35 mmol) , followed by TEA (508 mg, 5.02 mmol) dropwise. The resulting mixture was stirred for another 40 minutes and then extracted with EA (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0%to 15%) to give compound 42-8 (700 mg, 77%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 543.0 [M+ H] +.

[0271] Step 8: To a solution of compound 42-8 (200 mg, 0.37mmol) in pyridine (5 mL) was added 1-methylcyclopropan-1-amine hydrochloride (118 mg, 1.11 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 3 hrs. The mixture was diluted with EA (30 mL) , washed with water (2 x 20 mL) and brine (10 mL) successively, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE =30%to 40%) to give compound 42-9 (110 mg, 68%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 430.0 [M+ H] +.

[0272] Step 9: To a solution of compound 42-9 (47 mg, 0.11mmol) in DMSO (1.5 mL) was added piperazine (146 mg, 1.70 mmol) . After stirring at 120 ℃ for 1.5 hrs, the reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EA (3 x 5 mL) . The combined organic layers were washed with H2O and brine successively, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to afford compound 42 (40 mg, 62%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.72 (t, J = 53.0 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 3.37 (s, 4H) , 2.99 (s, 4H) , 2.89 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 0.69 –0.65 (m, 2H) , 0.42 –0.39 (m, 2H) . MS (m / z) = 496.2 [M+H] +.

[0273] Example 1-43: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (4-isobutyrylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (43)

[0274] This product was synthesized by following the procedure described in step 3 of example 1-17 using compound 34 to replace compound 5 and 2-methyl-1- (piperazin-1-yl) propan-1-one to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.86-7.55 (m, 2H) , 3.81-3.77 (m, 4H) , 3.48-3.44 (m, 4H) , 3.00-2.94 (m, 1H) , 2.90 (s, 3H) , 1.10-1.01 (m, 9H) , 0.67-0.65 (m, 2H) , 0.43-0.41 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 566.2 [M+H] +.

[0275] Example 1-44: Synthesis of 4- [5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] -8- [ (3R, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl] -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 44 )

[0276] This product was prepared by following the procedure described in step 9 of example 1-42 using (2R, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (d, J=1.6, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.85-7.57 (m, 2H) , 3.91-3.88 (m, 2H) , 3.17-3.02 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.42-2.37 (m, 2H) , 1.07-1.04 (m, 9H) , 0.70-0.64 (m, 2H) , 0.44 -0.36 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 523.5 [M+ H] +.

[0277] Example 1-45: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (4-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 45)

[0278] This product was synthesized by following the procedure described in step 3 of example 17 using compound 27 to replace compound 5 and 4-methylpiperidin-4-ol to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 7.64 (d, J =1.4 Hz, 1H) , 4.40 (s, 1H) , 3.66 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 3.39 (s, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 1.85 –1.76 (m, 2H) , 1.74 –1.68 (m, 2H) , 1.45 –1.38 (m, 2H) , 1.35 –1.30 (m, 2H) , 1.24 (s, 3H) . LCMS: m / z =536.3 [M+H] +.

[0279] Example 1-46: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 46)

[0280] This product was synthesized by following the procedure described in step 3 of example 17 using compound 27 to replace compound 5 and (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholine to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 7.72 (t, J =53.2 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.21 –4.17 (m, 2H) , 3.42 (dd, J = 11.6, 5.8 Hz, 2H) , 3.29 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 1.49 –1.41 (m, 2H) , 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 6H) , 1.37 –1.30 (m, 2H) . MS (m / z) = 536.3 [M+H] +.

[0281] Example 1-47: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3R, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 47)

[0282] This product was synthesized by following the procedure described in step 3 of example 1-17 using compound 27 to replace compound 5 and (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholine to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H) , 7.72 (t, J = 53.0 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 3.91 (d, J = 11.7 Hz, 2H) , 3.11 (s, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.39 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 1.32 (s, 2H) , 1.24 (s, 2H) , 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 6H) ; LC-MS: m / z =535.1 [M+H] +.

[0283] Example 1-48: Synthesis of 1- (4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-6- (N- (1-methylcyclopropyl) sulfamoyl) quinazolin-8-yl) -N, N-dimethylpiperidine-4-carboxamide (Compound 48)

[0284] This product was synthesized by following the procedure described in step 3 of example 1-17 using compound 34 to replace compound 5 and N, N-dimethylpiperidine-4-carboxamide to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.84-7.57 (m,  2H) , 4.03-4.01 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 3.02-2.99 (m, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.85 (s, 3H) , 1.92–1.77 (m, 4H) , 1.08 (s, 3H) , 0.68-0.65 (m, 2H) , 0.42-0.40 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 566.4 [M+H] +.

[0285] Example 1-49: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 49)

[0286] A solution of compound 42-9 (20 mg, 0.0465 mmol) and (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine (79.5 mg, 0.1975 mmol) in DMSO (1 mL) was stirred at 100 ℃ for 1 h. The reaction mixture was purified by prep-HPLC to afford compound 49 (4 mg, 17%yield) as a red solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J=1.6 Hz, 1H) , 7.85-7.57 (m, 2H) , 6.05 (s, 1H) , 3.31-3.26 (m, 4H) , 3.17-3.15 (m, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 1.27 (d, J=5.9 Hz, 6H) , 1.08 (s, 3H) , 0.73-0.61 (m, 2H) , 0.44-0.40 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 524.3 [M+H] +.

[0287] Example 1-50: Synthesis of N- (1-bicyclo [1.1.1] pentanyl) -4- [5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] -8- [ (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl] -2-methyl-quinazoline-6-sulfonamide (Compound 50)

[0288] This product was synthesized by following the procedures described in steps 8 and 9 of example 1-42 using bicyclo [1.1.1] pentan-1-amine to replace 1-methylcyclopropan-1-amine in step 8 and using (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholine to replace piperazine in step 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.85-7.57 (m, 2H) , 3.31 -3.25 (m, 4H) , 3.22-3.15 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.26 (s, 1H) , 1.75 (s, 6H) , 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H) . LC-MS: m / z = 536.1 [M+H] +.

[0289] Example 1-51: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-8- (4-propionylpiperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 51)

[0290] This product was synthesized by following the procedures described in step 3 of example 1-17 using compound 27 to replace compound 5 and using 1- (piperazin-1-yl) propan-1-one to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 3.76 (s, 4H) , 3.51 (s, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.44 –2.38 (m, 2H) , 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ; LC-MS: m / z =563.1 [M+H] +.

[0291] Example 1-52: Synthesis of (S) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) -8- (3-methylpiperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 52)

[0292] Step 1: A solution of compound 42-9 (60 mg, 139.7 μmol) and tert-butyl (S) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (420 mg, 2.1 mmol) in DMSO (2 mL) was stirred at 120℃ for 4 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with EA (10 mL) and washed with H2O (2 x 10 mL) and brine successively, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography on (1%MeOH in DCM) to give compound 52-1 as a red solid (50 mg, 59%yield) . LC-MS: m / z =609.9 [M+H] +.

[0293] Step 2: To an ice-bath cold solution of compound 52-1 (50 mg, 82.01 μmol) in DCM (2.5 mL) was added TFA (1.25 mL) . After stirring at rt for 2 hrs, the reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved in DCM (5 mL) , washed with aqueous NaHCO3 and brine successively, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo, and purified by prep-HPLC to afford compound 52 as a red solid (24 mg, 57%yield) . 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.88 -7.55 (m, 2H) , 3.94-3.91 (m, 1H) , 3.80-3.77 (m, 1H) , 3.09-2.96 (m, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.83-2.75 (m, 1H) , 2.58-2.52 (m, 1H) , 2.25 (s, 1H) , 1.18 –1.06 (m, 6H) , 0.69 –0.63 (m, 2H) , 0.43 –0.36 (m, 2H) . 19F NMR: (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.83 (s) . LC-MS: m / z = 510.2 [M+H] +.

[0294] Example 1-53: Synthesis of 4- [5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] -8- [ (3R) -3-(hydroxymethyl) piperazin-1-yl] -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 53)

[0295] This product was synthesized by following the procedure described in example 1-52 using tert-butyl (2R) -2- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate to replace tert-butyl (S) -2-methylpiperazine-1-carboxylate. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.88-7.53 (m, 2H) , 4.70 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.99-3.79 (m, 2H) , 3.50-3.39 (m, 2H) , 3.09-2.96 (m, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.86-2.78 (m, 1H) , 2.69-2.60 (m, 1H) , 2.44-2.28 (m, 1H) , 1.08 (s, 3H) , 0.71-0.64 (m, 2H) , 0.45-0.37 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 526.1 [M+H] +.

[0296] Example 1-54: Synthesis of 4- [5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] -8- [ (3R, 5R) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl] -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 54)

[0297] This product was synthesized by following the procedure described in step 9 of example 1-49 using (2R, 6R) -2, 6-dimethylpiperazine to replace (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.90 –7.53 (m, 2H) , 3.31 –3.23 (m, 4H) , 3.21 –3.11 (m, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H) , 1.08 (s, 3H) , 0.76 -0.57 (m, 2H) , 0.46-0.34 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 524.2 [M+H] +.

[0298] Example 1-55: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 55)

[0299] This product was synthesized by following the procedure described in steps 8 and 9 of example 1-42 using 1-aminocyclopropane-1-carbonitrile to replace 1-methylcyclopropan-1-amine in step 8 and (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholine to replace piperazine in step 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO+D2O) δ 9.54 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.82 –7.55 (m, 2H) , 3.63-3.51 (m, 4H) , 3.40-3.37 (m, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 1.44-1.42 (m, 8H) , 1.36-1.23 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 535.2 [M+H] +.

[0300] Example 1-56: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (4- (2-fluoro-2-methylpropanoyl) piperazin-1-yl) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 56)

[0301] This product was synthesized by following the procedures described in step 3 of example 17 using compound 27 to replace compound 5 and 2-fluoro-2-methyl-1- (piperazin-1-yl) propan-1-one to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.88 –7.57 (m, 2H) , 3.98 (s, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 3.40 (s, 4H) , 2.88 (s, 3H) , 1.63 (s, 3H) , 1.58 (s, 3H) , 0.87 (dd, J = 7.5, 4.6 Hz, 2H) , 0.81 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 2H) . LCMS (m / z) = 595.0 [M+H] + .

[0302] Example 1-57: Synthesis of (R) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) -8- (3-methylpiperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 57)

[0303] This product was synthesized as a formic acid salt by following the procedures described in example 1-52 using tert-butyl (R) -2-methylpiperazine-1-carboxylate to replace tert-butyl (S) -2-methylpiperazine-1-carboxylate. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.89 –7.55 (m, 2H) , 4.08 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 3.95 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 3.58 (s, 1H) , 3.48 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 3.37 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 3.14 (t, J = 10.6 Hz, 1H) , 3.09 –2.98 (m, 1H) , 2.92 (s, 3H) , 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 1.08 (d, J = 8.7 Hz, 3H) , 0.68 (s, 2H) , 0.43 (t, J =3.5 Hz, 2H) . MS (m / z) = 510.1 [M+H] +.

[0304] Example 1-58: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 58)

[0305] This product was synthesized by following the procedures described in example 1-49 using (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholine to replace (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.86 –7.59 (m, 2H) , 4.19 (s, 2H) , 3.41 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 2H) , 3.25 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 6H) , 1.08 (s, 3H) , 0.68 (d, J = 17.6 Hz, 2H) , 0.41 (s, 2H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.8 (s); LC-MS: m / z =525.2 [M+H] +.

[0306] Example 1-59: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 59)

[0307] This product was synthesized by following the procedures described in step 3 of example 1-17 using compound 27 to replace compound 5 and piperidin-4-ol to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.70 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.36 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 3.89 (s, 1H) , 3.88 –3.82 (m, 2H) , 3.14 (d, J = 10.1 Hz, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.08 (s, 2H) , 1.90 (s, 2H) , 1.37 (s, 4H) . MS (m / z) = 522.1 [M+H] +.

[0308] Example 1-60: Synthesis of 8- ( (1S, 4S) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 60)

[0309] This product was synthesized by following the procedure described in example 1-52 using tert-butyl (1S, 4S) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate to replace tert-butyl (S) -2-methylpiperazine-1-carboxylate. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.71 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.67 (s, 1H) , 3.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 3.07 –2.99 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 1.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 1.12 (s, 3H) , 0.68 (s, 2H) , 0.41 (d, J = 2.0 Hz, 2H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-109.7 (s) ; LC-MS: m / z =508.0 [M+H] +.

[0310] Example 1-61: Synthesis of (S) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-8- (5-methyl-4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 61)

[0311] To a solution of compound 42-9 (50 mg, 0.116 mmol) in DMSO (1 mL) were added (S) -5-methyl-4, 7-diazaspiro [2.5] octane (36 mg, 0.29 mmol) and DIEA (45 mg, 0.348 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was purified by prep-HPLC to afford compound 61 (11mg, 18%yield) as a red solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J=1.6 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.86-7.54 (m, 2H) , 3.68-3.65 (m, 1H) , 3.58-3.55 (m, 1H) , 3.20-3.17 (m, 1H) , 3.11-3.08 (m, 1H) , 2.86 (s, 3H) , 2.68-2.51 (m, 1H) , 1.10-1.06 (m, 6H) , 0.81-0.54 (m, 6H) , 0.40-0.39 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 536.4 [M+H] +.

[0312] Example 1-62: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclobutyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 62)

[0313] This product was synthesized by following the procedures described in steps 8 and 9 of example 1-42 using 1-methylcyclobutan-1-amine (hydrogen chloride salt) to replace 1-methylcyclopropan-1-amine in step 8 and using (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholine to replace  piperazine in step 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.41 (s, 1H) , 8.25 (s, 0.5H) , 8.15 (s, 1H) , 7.85-7.58 (m, 2H) , 3.33-3.23 (m, 4H) , 3.22-3.20- (m, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 2.33-2.12 (m, 2H) , 1.68 –1.57 (m, 4H) , 1.33-1.23 (m, 8H) ; LC-MS: m / z = 538.3 [M+ H] +.

[0314] Example 1-63: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (2S, 5S) -2, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 63)

[0315] This product was prepared by following the procedure described in step 9 of example 1-42 using (2S, 5S) -2, 5-dimethylpiperazine to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.89 –7.47 (m, 2H) , 4.80 (s, 1H) , 3.30 –3.19 (m, 2H) , 3.09 –3.02 (m, 1H) , 3.00-2.93 (m, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 2.80-2.77 (m, 1H) , 1.13 (d, J = 5.0 Hz, 3H) , 1.06 (s, 3H) , 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.72 –0.61 (m, 2H) , 0.45 –0.36 (m, 2H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.83 (s) ; LC-MS: m / z = 524.3 [M+H] +.

[0316] Example 1-64: Synthesis of 8- (4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) -4- [5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 64)

[0317] This product was synthesized by following the procedures described in example 1-52 using tert-butyl tert-butyl 4, 7-diazaspiro [2.5] octane-4-carboxylate to replace tert-butyl (S) -2-methylpiperazine-1-carboxylate. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.87 –7.54 (m, 2H) , 3.38 –3.34 (m, 2H) , 3.10 –3.02 (m, 2H) , 2.87 (s, 3H) , 2.49 –2.41 (m, 2H) , 1.08 (s, 3H) , 0.71 –0.63 (m, 4H) , 0.60 –0.55 (m, 2H) , 0.44 –0.38 (m, 2H) ; LC-MS: m / z = 522.0 [M+H] +.

[0318] Example 1-65: Synthesis of 4- [5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] -8- [ (3S) -3- (hydroxymethyl) piperazin-1-yl] -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 65)

[0319] This product was synthesized by following the procedures described in example 1-52 using tert-butyl (2S) -2- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate to replace tert-butyl (S) -2-methylpiperazine-1-carboxylate. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.95-7.36 (m, 2H) , 4.70-4.66 (m, 1H) , 3.95-3.84 (m, 2H) , 3.49-3.40 (m, 2H) , 3.08-2.97 (m, 3H) , 2.90 (s, 3H) , 2.87-2.79 (m, 1H) , 2.69-2.61 (m, 1H) , 1.08 (s, 3H) , 0.70-0.65 (m, 2H) , 0.42-0.39 (m, 2H) ; LC-MS: m / z = 526.1 [M+H] +.

[0320] Example 1-66: Synthesis of 8- ( (1R, 4R) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 66)

[0321] This product was synthesized by following the procedures described in example 1-52 using tert-butyl (1R, 4R) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate to replace tert-butyl (S) -2-methylpiperazine-1-carboxylate. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.71 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.68 (s, 1H) , 3.42 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.03 (dd, J = 18.8, 9.3 Hz, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 1.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 1.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 1.12 (s, 3H) , 0.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 0.41 (d, J = 2.0 Hz, 2H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-109.7 (s) ; LC-MS: m / z =508.6 [M+H] +.

[0322] Example 1-67: Synthesis of 8- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 67)

[0323] This product was synthesized by following the procedure described in example 1-52 using tert-butyl 3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate to replace tert-butyl (S) -2- methylpiperazine-1-carboxylate. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.72 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 2.99 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.76 (s, 2H) , 1.09 (s, 3H) , 0.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 0.40 (q, J = 4.8 Hz, 2H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-109.8 (s) ; LC-MS: m / z =522.2 [M+H] +.

[0324] Example 1-68: Synthesis of (S) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) -8- (2-methylpiperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 68)

[0325] This product was synthesized by following the procedure described in example 1-52 using tert-butyl (S) -3-methylpiperazine-1-carboxylate to replace tert-butyl (S) -2-methylpiperazine-1-carboxylate. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.86 –7.57 (m, 2H) , 4.60 (s, 1H) , 3.42 (s, 1H) , 3.30 –3.28 (m, 1H) , 3.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.01 (dd, J = 22.4, 12.0 Hz, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 1.07 (s, 3H) , 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.65 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 0.40 (d, J = 2.0 Hz, 2H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-109.8 (s) ; LC-MS: m / z =510.2 [M+H] +.

[0326] Example 1-69: Synthesis of (R) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) -8- (2-methylpiperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 69)

[0327] This product was synthesized by following the procedures described in example 1-52 using tert-butyl (R) -3-methylpiperazine-1-carboxylate to replace tert-butyl (S) -2-methylpiperazine-1-carboxylate. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.86 –7.57 (m, 2H) , 4.59 (s, 1H) , 3.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 3.29 (s, 1H) , 3.18 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 3.01 (dd, J = 22.8, 12.0 Hz, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 1.07 (s, 3H) , 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.65 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 0.40 (d, J = 2.0 Hz, 2H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-109.8 (s) ; LC-MS: m / z =510.2 [M+H] +.

[0328] Example 1-70: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 70)

[0329] Step 1: To a solution of methanimidamide acetic acid salt (6.67 g, 64.1 mmol) in 2-methoxyethanol (60 mL) were added AcOH (0.1 mL, 1.75 mmol) and compound 42-2 (5 g, 21.4 mmol) . After stirring at 150 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere, the reaction mixture was cooled to rt and filtered. The filter cake was washed with EtOH (5 mL) and dried under reduced pressure to afford compound 70-1 as a white solid (4.8 g, 82%yield) . LCMS: m / z= 243.2 [M+H] +.

[0330] Step 2: To a solution of compound 70-1 (5 g, 18.3 mmol) , DIEA (5.1 mL, 29.3 mmol) , Xantphos (0.53 g, 0.92 mmol) and Pd2 (dba) 3 (0.84 g, 0.92 mmol) in dioxane (250 mL) was added BnSH (4.5 mL, 38.3 mmol) . Then the reaction mixture was degassed and purged with N2 for 3 times, and then heated at 100 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The reaction was quenched with H2O (1000 ml) and extracted with EA (3 x 200 mL) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-100%) to afford compound 70-2 as a yellow solid (4.5 g, 81%yield) . LCMS: m / z= 287.2 [M+H] +.

[0331] Step 3: To a suspension of compound 70-2 (3.9 g, 13.62 mmol) in POCl3 (19.5 mL, 209 mmol) was added to TEA (2.09 mL, 15 mmol) under N2 atmosphere. After stirring at 110 ℃ for 0.5 h, then reaction mixture was poured to saturated aqueous sodium bicarbonate solution (500 mL) and extracted with EA (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE =0-100%) to afford compound  70-3 as a white solid (3.1 g, 67%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.06 (s, 1H) , 8.08 (dd, J = 1.6 Hz, 10.8 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.49-7.47 (m, 2H) , 7.36-7.34 (m, 2H) , 7.32-7.26 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) .

[0332] Step 4: A mixture of compound 70-3 (2.8 g, 8.27 mmol) , 2- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazole (1.35 g, 9.92 mmol) , Cs2CO3 (10.78 g, 33.1 mmol) , Pd (PPh3) 4 (1.85 g, 1.60 mmol) and CuI (0.27 g, 1.39 mmol) in dioxane (28 mL, dried over  molecular sieves) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then heated at 110 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered through a short pad of  and washed with EA (50 mL) . The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-100%) to afford compound 70-4 as a yellow solid (0.4 g, 9%yield) . LCMS: m / z= 405.2 [M+H] +.

[0333] Step 5: To a solution of compound 70-4 (0.55 g, 1.06 mmol) in AcOH (1.2 mL, 20.96 mmol) , H2O (0.6 mL) and MeCN (5 mL) was added dropwise a solution of 1, 3-dichloro-5, 5-dimethyl-imidazolidine-2, 4-dione (0.63 g, 3.18 mmol) in MeCN (1 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at this temperature for 30 min. To this reaction mixture was added 2, 3, 4, 5, 6-pentafluorophenol (0.39 g, 2.12 mmol) , followed by addition of TEA (0.45 mL 3.18 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for another 1 h. Then the reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EA (3 x 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-100%) to afford compound 70-5 as a yellow solid (0.5 g, 62%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.00 (s, 1H) , 9.82 (s, 1H) , 8.76-8.73 (dd, J=1.6 Hz, 9.2 Hz, 1H) , 7.89-7.62 (t, J=52.8 Hz, 1H) .

[0334] Step 6: To a solution of compound 70-6 (0.5 g, 0.662 mmol) in DMF (5 mL) were added 1-methylcyclopropanamine; hydrochloride (0.21 g, 1.99 mmol) and TEA (0.21 g, 1.99 mmol) at 0 ℃. After stirring at rt for 12 hrs, the reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EA (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with bine (2 x 10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-100%) to afford compound 70-6 as a yellow solid (0.22 g, 71%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.82 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.24 (dd, J = 2 Hz, 9.6 Hz, 1H) , 7.75 (t, J =53.2 Hz, 1H) , 1.15 (s, 3H) , 0.70-0.69 (m, 2H) , 0.47-0.44 (m, 2H) .

[0335] Step 7: A solution of compound 70-6 (100 mg, 0.241 mmol) and tert-butyl (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine-1-carboxylate (258 mg, 1.20 mmol) in DMSO (2 mL) was stirred at 130 ℃for 2 hrs. The reaction mixture was quenched by water (15 mL) at rt and extracted with EA (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-100%) to afford compound 70-7 as a yellow solid (90 mg, 61%yield) . LCMS: m / z= 610.3 [M+H] +.

[0336] Step 8: To a solution of compound 70-7 (90 mg, 0.15 mmol) in MeCN (3 mL) was added 4 M HCl / dioxane (5 mL) . After stirring at rt for 1 h, the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to afford compound 70 (30.4 mg, 27%yield) as an orange power. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 9.67-9.66 (m, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.11 (t, J=53.6 H, 1H) , 5.16 (brs, 1H) , 3.57-3.49 (m, 4 H) , 3.37-3.33 (m, 2H) , 1.44 (s, 1H) , 1.40-1.39 (m, 6H) , 1.35 (s, 3H) , 0.96-0.93 (m, 2H) , 0.60-0.57 (m, 2H) . LCMS: m / z= 510.1 [M+H] +.

[0337] Example 1-71: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (4-isobutyrylpiperazin-1-yl) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 71)

[0338] Compound 71 was synthesized by following the procedures described in step 7 to 9 in example 1-42 using compound 71-2 to replace compound 42-7 in step 7 and (2R, 6R) -2, 6-dimethylpiperazine to replace piperazine in step 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.49 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 4.21 (s, 3H) , 3.38-3.31 (m, 4H) , 3.17-3.15 (m, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 1.31-1.30 (d, J = 5.9 Hz, 6H) , 1.05 (s, 3H) , 0.72-0.55 (m, 2H) , 0.39-0.37 (m, 2H) ; LC-MS: m / z=471.3 [M+H] +.

[0339] Preparation of intermediate 6- (benzylthio) -8-fluoro-2-methyl-4- (1-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) quinazoline (Compound 71-2)

[0340] Step 1: To a solution of compound 42-6 6-benzylsulfanyl-4-chloro-8-fluoro-2-methyl-quinazoline (600 mg, 1.88 mmol) and 4- (tributylstannyl) -1- ( (trimethylsilyl) methyl) -1H-1, 2, 3-triazole (1.67 g, 3.76 mmol) in toluene (1.89 mL) were added LiCl (239.37 mg, 5.65 mmol) , CuI (7.17 mg, 37.64 μmol) and Pd (PPh3) 4 (43.50 mg, 37.64 μmol) under N2 atmosphere. After stirring at 110 ℃ for 16 hrs, the reaction mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography (EA / PE = 10-20%) to obtain compound 71-1 as a yellow solid (730 mg, 89%yield) . LCMS: m / z =438.2, [M+ H] +.

[0341] Step 2: To a solution of compound 71-1 (730 mg, 1.67 mmol) in THF (10 mL) was added TBAF (3.49 g, 13.35 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour before concentrated under reduced pressure. The residue was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford compound 71-2 (400 mg, 66%yield) as a yellow solid. LCMS: m / z =366.2 [M+H] +.

[0342] Example 1-72: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (2R, 5S) -2, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 72)

[0343] This product was synthesized by following the procedure described in example 1-52 using tert-butyl (2S, 5R) -2, 5-dimethylpiperazine-1-carboxylate to replace tert-butyl (S) -2-methylpiperazine-1-carboxylate. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.57 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 7.86-7.59 (m, 2H) , 3.65-3.62 (m, 1H) , 3.49-3.47 (m, 1H) , 3.15-3.04 (m, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.70-2.62 (m, 1H) , 2.44-2.28 (m, 2H) , 1.09 (s, 3H) , 0.99-0.91 (m, 6H) , 0.66-0.64 (m, 2H) , 0.43-0.41 (m, 2H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -109.85 (s) ; LC-MS: m / z = 524.1 [M+H] +.

[0344] Example 1-73: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (2, 3-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 73)

[0345] This compound was synthesized by following the procedures described in step 9 of example 1-42 using compound 2, 3-dimethylpiperazine to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.42 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.86-7.58 (m, 2H) , 4.75-4.65 (m, 1H) , 3.61-3.51 (m, 1H) , 3.44-3.40 (m, 1H) , 3.25-3.20 (m, 2H) , 3.16-3.09 (m, 1H) , 2.90 (s, 1H) , 1.13-1.09 (m, 3H) , 1.06 (s, 3H) , 0.98-0.95 (m, 3H) , 0.70-0.64 (m, 2H) , 0.43-0.39 (m, 2H) ; LC-MS: m / z = 524.3 [M+ H] +.

[0346] Example 1-74: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (4-hydroxy-2, 2-dimethylpyrrolidin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 74)

[0347] This compound was synthesized by following the procedures described in step 9 of example 1-42 using 5, 5-dimethylpyrrolidin-3-ol to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.86 –7.57 (m, 2H) , 5.07 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 4.53 –4.33 (m, 1H) , 4.29 –4.14 (m, 1H) , 4.12 –3.96 (m, 1H) , 2.85 (s, 3H) , 2.18 –2.10 (m, 1H) , 1.97 –1.89 (m, 1H) , 1.56 (d, J = 6.0 Hz, 6H) , 1.11 (s, 3H) , 0.71 –0.61 (m, 2H) , 0.44 –0.35 (m, 2H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.78 (s) ; LC-MS: m / z =525.2 [M+ H] +.

[0348] Example 1-75: Synthesis of (R) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (2- (hydroxymethyl) piperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 75)

[0349] This product was synthesized by following the procedures described in example 1-52 using tert-butyl (3R) -3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate to replace tert-butyl (S) -2-methylpiperazine-1-carboxylate. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.92 –7.52 (m, 2H) , 4.72 –4.58 (m, 1H) , 4.49 –4.34 (m, 1H) , 3.81 –3.71 (m, 1H) , 3.52 –3.41  (m, 4H) , 3.12 –3.02 (m, 4H) , 2.92 –2.85 (m, 4H) , 1.07 (s, 3H) , 0.71 –0.62 (m, 2H) , 0.44 –0.37 (m, 2H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.83 (s) ; LC-MS: m / z =526.2 [M+ H] +.

[0350] Example 1-76: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (4- (2-fluoro-2-methylpropyl) piperazin-1-yl) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 76)

[0351] This product was synthesized by following the procedure described in step 3 of example 1-17 using compound 27 to replace compound 5 and using 1- (2-fluoro-2-methylpropyl) piperazine to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 7.73 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 3.50 (s, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 2.80 (s, 4H) , 2.57 (d, J = 23.5 Hz, 2H) , 1.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.40 (s, 3H) , 1.33 (d, J = 11.4 Hz, 5H) . LC-MS: m / z =581.0 [M+H] +.

[0352] Example 1-77: Synthesis of N-cyclobutyl-4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 77)

[0353] This product was synthesized by following the procedures described in steps 8 and 9 of example 1-42 using cyclobutanamine to replace 1-methylcyclopropan-1-amine in step 8 and (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholine to replace piperazine in step 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 3.69 (dd, J = 16.4, 8.0 Hz, 1H) , 3.19 (d, J = 8.4 Hz, 4H) , 2.88 (s, 3H) , 2.03 –1.86 (m, 4H) , 1.74 (dd, J = 21.0, 10.4 Hz, 2H) , 1.48 –1.43 (m, 2H) , 1.28 (d, J = 5.8 Hz, 6H) , 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H) ; LC-MS: m / z =524.3 [M+H] +.

[0354] Example 1-78: Synthesis of N-cyclopropyl-4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8-( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 78)

[0355] This product was synthesized by following the procedures described in steps 8 and 9 of example 1-42 using cyclopropanamine to replace 1-methylcyclopropan-1-amine in step 8 and using (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholine to replace piperazine in step 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H) , 7.72 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 3.18 (d, J = 8.0 Hz, 4H) , 2.88 (s, 3H) , 2.21 –2.17 (m, 1H) , 2.03 –1.98 (m, 1H) , 1.46 (s, 1H) , 1.27 (d, J = 5.8 Hz, 6H) , 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 0.45 –0.35 (m, 4H) ; LC-MS: m / z =510.0 [M+H] +.

[0356] Example 1-79: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -N- (1- (fluoromethyl) cyclopropyl) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 79)

[0357] This product was synthesized by following the procedures described in steps 8 and 9 of example 1-42 using 1- (fluoromethyl) cyclopropan-1-amine to replace 1-methylcyclopropan-1-amine in step 8 and (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholine to replace piperazine in step 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.26 –4.10 (m, 2H) , 3.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 2.87 (s, 3H) , 2.00 (dd, J = 15.4, 7.6 Hz, 1H) , 1.46 (s, 1H) , 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H) , 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 0.65 (d, J = 28.8 Hz, 4H) ; LC-MS: m / z =541.9 [M+H] +.

[0358] Example 1-80: Synthesis of 1- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -5- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) isoquinoline-7-sulfonamide (Compound 80)

[0359] Step 1: To a solution of 3-bromo-5-fluorobenzoic acid (5 g, 22.8 mmol) and 2, 2-dimethoxyethan-1-amine (2.49 mL) in DCM (50 mL) were added EDCI (8.75 g, 45.7 mmol) , HOBt (6.17 g, 45.7 mmol) and DIEA (9.94 mL) . After stirring at rt for 1 h, the mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with DCM (3 x 100 mL) . The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-10%) to afford compound 80-2 (6 g, 68%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.77 (t, J=5.6 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.76-7.73 (m, 1H) , 7.70-7.67 (m, 1H) , 4.50 (m, J=5.6 Hz, 1H) , 3.36 (m, J=5.6 Hz, 2H) , 3.29 (s, 6H) .

[0360] Step 2: A solution of compound 80-2 (5 g, 16.3 mmol) in concentrated H2SO4 (50 mL) was stirred at 100 ℃ for 3 hrs. The reaction was combined with another same reaction at 1g scale and poured into cold water (200 ml) carefully and the resulting solid was collected by filtration and dried to afford compound 80-3 as a white solid (3.5 g, 82%yield) . LCMS: m / z = 241.9 [M+H] +.

[0361] Step 3: To a solution of compound 80-3 (3.2 g, 13.2 mmol) in dioxane (60 mL) were added Pd2(dba) 3 (0.61 g, 0.66 mmol) , Xantphos (0.38 g, 0.66 mmol) , DIPEA (3.68 mL) and phenylmethanethiol (3.09 mL) under N2 atmosphere. After stirring at 100 ℃ for 12 hrs, the reaction mixture was diluted with water (300 mL) and extracted with EA (3 x 100 mL) . The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-10%) to afford compound 80-4 as a yellow solid (1.3 g, 27%yield) . LCMS: m / z = 285.9 [M+H] +.

[0362] Step 4: To a solution of compound 80-4 (1 g, 3.5 mmol) in POCl3 (5 mL) was added TEA (0.54 mL) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was concentrated to remove most of the liquid and then neutralized by addition of cold saturated sodium bicarbonate solution (100 ml) slowly. The mixture was extracted with EA (3 x 300 mL) . The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-20%) to afford compound 80-5 (0.7 g, 63%yield) . LCMS: m / z= 303.9 [M+H] +.

[0363] Step 5: To a solution of compound 80-5 (0.84 g, 2.77 mmol) and 2- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazole (0.45 g, 3.32 mmol) in dioxane (10 mL) were added Pd (PPh3) 4 (2.24 g, 1.94 mmol) , Cs2CO3 (3.6 g, 11.1 mmol) and CuI (0.37 g, 1.94 mmol) under N2 atmosphere. After stirring at 110 ℃ for 12 hrs, the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-20%) to afford compound 80-6 (0.56 g, 44%yield) as a green solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.27 (m, 1H) , 8.69 (d, J=6 Hz, 1H) , 8.10 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 7.90-7.85 (m, 1H) , 7.69-7.64 (m, 1H) , 7.55-7.51 (m, 2H) , 7.35-7.23 (m, 3H) , 4.53-4.49 (m, 2H) .

[0364] Step 6: To a mixture of compound 80-6 (0.56 g, 1.05 mmol) in AcOH (1.22 mL) and H2O (0.7 mL) and MeCN (12 mL) was added 1, 3-dichloro-5, 5-dimethylimidazolidine-2, 4-dione (0.62 g, 3.16 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr before addition of 2, 3, 4, 5, 6-pentafluorophenol (0.39 g, 2.11 mmol) , followed by TEA (0.44 mL) . The mixture was stirred at 0 ℃ for another 1 h. The reaction mixture was diluted with water (40 mL) and extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (60 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-10%) to afford compound 80-7 (250 mg, 31%yield) as a white solid. LCMS: m / z = 527.8 [M+H] +.

[0365] Step 7: To a solution of 1-methylcyclopropan-1-amine (101 mg, 1.42 mmol) in DMF (15 mL) and TEA (0.2 mL) was added compound 80-7 (250 mg, 0.47 mmol) at 0 ℃. After stirring at rt for 2 hrs, the reaction mixture was diluted with water (25 mL) and extracted with EA (3 x 25 mL) . The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by prep-TLC to afford compound 80-8 as a white solid (152 mg, 81%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.97 (s, 1H) , 8.95 (d, J=5.6 Hz, 1H) ,  8.54 (s, 1H) , 8.3 (d, J=6 Hz, 1H) , 8.00 (dd, J=1.2 Hz, 9.6 Hz, 1H) , 7.70 (t, J=53.2 Hz, 1H) , 1.13 (s, 3H) , 0.70-0.69 (m, 2H) , 0.46-0.43 (m, 2H) .

[0366] Step 8: To a solution of compound 80-8 (100 mg, 0.24 mmol) in DMSO (2 mL) was added tert-butyl (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine-1-carboxylate (569 mg, 2.65 mmol) . After stirring at 130 ℃ for 9 hrs, the reaction mixture was diluted with water (15 mL) and extracted with EA (3 x 15 mL) . The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by prep-TLC to afford compound 80-9 as a yellow solid (30 mg, 11%yield) . LCMS: m / z = 553.0 [ (M-tButyl) +H] +.

[0367] Step 9: To a solution of compound 80-9 (25 mg, 0.04 mmol) in MeCN (1 mL) was added 4 M HCl / dioxane (0.5 mL) . The mixture was stirred at rt for 1 hr before combined with the same reaction of 5 mg scale. The combined mixture was concentrated and purified by prep-HPLC to afford compound 80 HCl salt as a yellow powder (2.2 mg, 11%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (br s, 2H) , 8.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.09 (t, J=54 Hz, 1H) , 5.82 (br s, 1H) , 4.06-3.94 (m, 2H) , 3.60-3.59 (m, 2H) , 3.31 (m, 2H) , 1.82 (s, 6H) , 1.32 (s, 3H) , 0.93 (m, 2H) , 0.57 (m, 2H) ; LCMS: m / z = 509.1 [M+H] +.

[0368] Example 1-81: Synthesis of (R) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (hexahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (1H) -yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 81)

[0369] This compound was synthesized by following the procedures described in step 9 of example 1-42 using compound (R) -octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazine to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.43 (d, J=1.7 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.85-7.59 (m, 2H) , 4.09-4.06 (m, 1H) , 3.82-3.75 (m, 3H) , 3.61-3.56 (m, 1H) , 3.25-3.20 (m, 1H) , 3.04-2.99 (m, 1H) , 2.99 (s, 3H) , 2.90-2.88 (s, 1H) , 2.74-2.71 (m, 1H) , 2.67-2.57 (m, 2H) , 2.36-2.31 (m, 1H) , 1.08 (s, 3H) , 0.69-0.66 (m, 2H) , 0.42-0.41 (m, 2H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -109.85 (s) ; LC-MS: m / z = 552.0 [M+H] +.

[0370] Example 1-82: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -2- (difluoromethyl) -4- [5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] -8- [4- (2-methylpropanoyl) piperazin-1-yl] quinazoline-6-sulfonamide (Compound 82)

[0371] This product was prepared by following the procedures described in example 34 and 48 using compound 82-4 to replace compound 5-3 and using 1-aminocyclopropane-1-carbonitrile to replace 1-methylcyclopropan-1-amine and using 2-methyl-1- (piperazin-1-yl) propan-1-one to replace N, N-dimethylpiperidine-4-carboxamide. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (d, J =1.7 Hz, 1H) , 7.90 –7.60 (m, 2H) , 7.28 (t, J = 53.8 Hz, 1H) , 3.88 –3.74 (m, 4H) , 3.64 –3.47 (m, 4H) , 3.03 –2.92 (m, 1H) , 1.49 –1.42 (m, 2H) , 1.38 –1.31 (m, 2H) , 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -110.15 (s, 2F) , -118.98 (s, 2F) ; LC-MS: m / z = 613.1 [M+ H] +. Preparation of intermediate 6-bromo-8-chloro-2- (difluoromethyl) quinazolin-4-ol (82-4)

[0372] Step 1: To a solution of 2-amino-3-chloro-benzonitrile (15 g, 98.31 mmol) in DMF (100 mL) was added NBS (19.25 g, 108.14 mmol) at rt. After stirring at rt for 2 hrs, the resulting mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EA (3 x 100 mL) . The combined organic phases were washed with brine (3 x 100 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum to give crude compound 82-2 (22 g, 97%yield) , which was used directly in next step without further purification. LC-MS: m / z = 230.9 [M+H] +.

[0373] Step 2: To a solution of compound 82-2 (8 g, 0.0348 mol) in DMSO / MeOH (20 / 80 mL) were added H2O2 (16 mL) and NaOH (2.78 g, 0.0696 mol) in MeOH (10 mL) solution dropwise at 0 ℃.After stirring at rt for 16 hrs, the resulting mixture was diluted with water (200 mL) and extracted with EA (3 x 200 mL) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0%to 30%) to give compound 82-3 (7.5 g, 85%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 249.0 [M+ H] +.

[0374] Step 3: To a solution of compound 82-3 (8 g, 32.07 mmol) in DCM / DMF (80 mL, v / v =7: 1) were added 2, 2-difluoroacetic acid (9.24 g, 96.20 mmol, 6.05 mL) , HATU (18.29 g, 48.10 mmol) and TEA (16.20 g, 160.35 mmol) . The mixture was stirred at rt for 3 hrs and then heated  at 50 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with water (200 mL) and extracted with EA (3 x 200 mL) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0%to 30%) to give compound 82-4 (4.9 g, crude) as a white solid. LC-MS: m / z=309.0 [M+H] +.

[0375] Example 1-83: Synthesis of 1- (2, 2-difluoroethoxy) -5- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -3-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) -N- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) isoquinoline-7-sulfonamide (Compound 83)

[0376] Step 1: A suspension of compound 16-1 (30 g, 119.77 mmol) in 3M HCl solution (240 ml) was cooled to 0 ℃ and stirred for 5 min before addition of sodium nitrite (9.92 g, 143.73 mmol) solution in water (90 mL) slowly to keep the reaction temperature below 5 ℃. After the addition, the mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. To this reaction mixture was added potassium iodide (39.76 g, 239.55 mmol) solution in concentrated H2SO4 (7.2 ml) and water (60 ml) dropwise to keep the reaction temperature below 10 ℃. The mixture was then heated to 90 ℃ for 1h. The reaction mixture was cooled in an ice bath and the precipitate was collected by filtration. The filter cake was dissolved in EA (300 mL) and washed with 20%aqueous thiosulfate solution (600 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated to dryness under reduced  pressure. The residue was further purified by recrystallization in water to afford compound 83-1 as a yellow solid (32.0 g, 74%) . LC-MS: m / z=360.8 [M+H] +.

[0377] Step 2: To a solution of compound 83-1 (32 g, 88.6 mmol) in DCM (300 mL) at 0 ℃ was added oxalyl chloride (22.5 g, 177.11 mmol) followed by addition of DMF (0.02 mL) . The mixture was stirred at rt for 30 min and concentrated to give a pale-yellow oil. The obtained oil was dissolved in anhydrous THF (300 mL) and cooled to 0 ℃. 30%Aqueous NH4OH solution (12 mL, ) was added to the above THF solution. The reaction was allowed to warm up to rt and stirred for 30 min. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was suspended in water (300 mL) and stirred for 10 min. The solid was collected by filtration and dried in vacuo to give compound 83-2 as a pale yellow solid. (25 g, 78%yield) . LC-MS: m / z=359.8 [M+H] +.

[0378] Step 3: To a solution of compound 83-2 (10.0 g, 27.75 mmol) and TEA (11.23 g, 111 mmol) in DCE (100 mL) were added Pd (PPh3) 2Cl2 (1.95 g, 2.77 mmol) and CuI (528.48 mg, 2.77 mmol) . The mixture was degassed under vacuum and purged back with Ar for 3 times and stirred at rt for 10 min before addition of trimethyl (prop-2-yn-1-yl) silane (3.74 g, 33.30 mmol) . The mixture was heated under reflux for 4 hrs, concentrated and purified by column chromatography to give compound 83-3 as a pale yellow solid (5.0 g, 52.3%yield) . LC-MS: 344.0, 346.0 [M+H] +.

[0379] Step 4: To a solution of compound 83-3 (5.0 g, 14.51 mmol) in THF (50 mL) was added 1 M TBAF / THF (20 mL, 20 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 1 hour before concentrated in vacuo. The residue was dissolved in MeOH (100 mL) and stirred for 20 min. The resulting solid precipitate was collected by filtration and dried in vacuo to give compound 83-4 as a pale-yellow solid (3.2 g, 81%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 2.26 (s, 3H) . LC-MS: m / z = 272.0 [M+H] +.

[0380] Step 5: To a stirred suspension of compound 83-4 (3.2 g, 11.74 mmol) and K2CO3 (16.23 g,117.42 mmol) in DMF / DMSO (60 mL, v / v=1 / 1) was added 2, 2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate (12.57 g, 58.71 mmol) . After stirring at 50 ℃ for 16 hrs, the mixture was diluted with H2O (200 mL) and extracted with EA (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with H2O (100 mL) and brine (100 mL) successively, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (100%PE) to give compound 83-5 as a white solid (1.4 g, 35%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 6.44-6.05 (m, 1H) , 4.73 (td, J =13.5, 4.2 Hz, 2H) , 2.55 (s, 3H) . LC-MS: 336.0, 338.0 [M+H] +.

[0381] Step 6: To a solution of compound 83-5 (1.0 g, 2.97 mmol) , Pd2 (dba) 3 (275 mg, 0.3 mmol) , Xant Phos (344 mg, 0.59 mml) and DIPEA (1.2 g, 8.91 mmol) in dioxane (10 mL) was added BnSH (479.7 mg, 3.86 mmol) under Ar atmosphere. After heating under reflux for 4 hrs, the reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to give compound 83-6 as a yellow solid (750 mg, 66%yield) . LC-MS: m / z = 380.0 [M+H] +.

[0382] Step 7To a stirred solution of compound 83-6 (750 mg, 1.97 mmol) in ACN (20 mL) , AcOH (2 mL) and water (0.8 mL) was added DCDMH (1.16 g, 5.91 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 10 min before addition of 2, 3, 4, 5, 6-pentafluorophenol (775 mg, 4.21 mmol) solution in ACN (5 mL) followed by TEA (597 mg, 5.91 mmol) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for another 10 min. The mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to give compound 83-7 as a white solid (628 mg, 59%yield) . LC-MS: m / z = 504.0 [M+H] +.

[0383] Step 8: To a solution of compound 83-7 (628 mg, 1.25 mmol) and 1-methylcyclopropan-1-amine (266 mg, 3.74 mmol) in DMF (6 mL) was added TEA (506 mg, 5.0 mmol) at 0 ℃. The mixture was warmed up to rt and stirred for 30 min. The mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to give compound 83-8 as a white solid (345 mg, 71%yield) . LC-MS: 391.0 [M+H] +.

[0384] Step 9: To a solution of compound 83-8 (100 mg, 0.26 mmol) in anhydrous THF (2 mL) was added NaH (11 mg, 0.28 mmol, 60%dispersion in mineral oil) at 0 ℃. The mixture was stirred at the same temperature for 30 min before addition of SEMCl (46.92 mg, 0.28 mmol) . The resulting mixture was allowed to warm up to rt and stirred for 30 min. The mixture was quenched by methanol at 0 ℃, concentrated, and purified by silica gel chromatography to give compound 83-9 as a white solid (115 mg, 86%yield) . LC-MS: m / z = 521.2 [M+H] +.

[0385] Step 10: To a solution of compound 83-9 (115 mg, 0.22 mmol) , RuPhos (20.5 mg, 0.044 mmol) , RuPhos Pd G3 (18.0 mg, 0.022 mmol) in anhydrous dioxane (2 mL) charged in a 10 mL sealed tube were added Cs2CO3 (215 mg, 0.66 mmol) and tert-butyl (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine-1-carboxylate (236 mg, 1.10 mmol) . After stirring at 100 ℃ for 2 hrs under Ar, the reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to give compound 83-10 as a white waxy solid (110 mg, 71%yield) . LC-MS: m / z = 699.5 [M+H] +.

[0386] Step 11: To a solution of compound 83-10 (110 mg, 0.16 mmol) in DCM (2 mL) were added TFA (1 mL) and water (0.1 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour before it was concentrated in vacuo. The residue was taken in DCM (10 mL) and water (10 mL) , and the pH was adjusted to 9 by addition of saturated NaHCO3. The separated aqueous phase was extracted with DCM (10 mL) . The combined organic phases were washed brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, concentrated, and purified by prep-HPLC to afford compound 83 as a white solid (30 mg, 32%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 2H) , 7.53 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 6.71 –6.39 (m, 1H) , 4.87 –4.74 (m, 2H) , 2.95-2.92 (m, 2H) , 2.76-2.66 (m, 2H) , 2.55 (s, 3H) , 2.10 (br, 1H) , 1.24 (d, J = 5.6 Hz, 6H) , 1.01 (s, 3H) , 0.65-0.56 (m, 2H) , 0.42-0.33 (m, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -125.73 (s) . LC-MS: m / z =469.2 [M+H] +.

[0387] Example 1-84: Synthesis of 8- [ (9aS) -3, 4, 6, 7, 9, 9a-hexahydro-1H-pyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl] -4- [5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 84)

[0388] This compound was synthesized by following the procedures described in step 9 of example 1-42 using compound (S) -octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazine to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.93 –7.54 (m, 2H) , 4.19 –3.97 (m, 1H) , 3.88 –3.70 (m, 3H) , 3.69 –3.53 (m, 1H) , 3.28 –3.19 (m, 1H) , 3.08 –2.97 (m, 1H) , 2.93 –2.88 (m, 4H) , 2.77 –2.69 (m, 1H) , 2.69 –2.55 (m, 2H) , 2.38 –2.30 (m, 1H) , 1.08 (s, 3H) , 0.72 –0.62 (m, 2H) , 0.46 –0.35 (m, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.85 (s) . LC-MS: m / z = 552.0 [M+ H] +.

[0389] Example 1-85: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) -8- (piperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 85)

[0390] This product was prepared by following the procedures described in step 9 of example 1-42 using compound 70-6 to replace compound 42-9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.55 (s, 1H) , 9.49-9.48 (d, J=2 Hz, 1H) , 8.44 (brs, 1H) , 7.86-7.60 (m, 2H) , 3.38 (m, 4H) , 2.99 (m, 4H) , 1.10 (s, 3H) , 0.70-0.67 (m, 2H) , 0.43-0.40 (m, 2H) ; LCMS: m / z= 482.1 [M+H] +.

[0391] Example 1-86: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (4-isobutyrylpiperazin-1-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 86)

[0392] This product was prepared by following the procedures described in step 9 of example 1-42 using compound 70-6 to replace compound 42-9 and 2-methyl-1- (piperazin-1-yl) propan-1-one to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 9.78 (d, J=1.6 Hz, 1H) , 9.48 (s, 1H) , 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.12 (t, J=53.6 Hz, 1H) , 5.13 (s, 1H) , 4.01-3.89 (m, 4H) , 3.59-3.48 (m, 4H) , 2.93-2.84 (m, 1H) , 1.35 (s, 3H) , 1.26-1.17 (m, 6H) , 0.95-0.92 (m, 2H) , 0.61-0.58 (m, 2H) . LCMS: m / z: 552.2 [M+H] +.

[0393] Example 1-87: Synthesis of 8- (1, 4-diazepan-1-yl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 87)

[0394] This product was prepared by following the procedure described in step 9 of example 1-42 using 1, 4-diazepane to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J = 21.1 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 53.1 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 27.3 Hz, 1H) , 3.81 (d, J = 23.2 Hz, 4H) , 3.71 (s, 1H) , 3.50 (s, 1H) , 3.09 (s, 1H) , 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 2.83 (s, 1H) , 2.04 (d, J = 30.0 Hz, 2H) , 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.68 (s, 2H) , 0.40 (s, 2H) . LC-MS: m / z =510.3 [M+H] +.

[0395] Example 1-88: Synthesis of 1- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) -5- (piperazin-1-yl) isoquinoline-7-sulfonamide (Compound 88)

[0396] To a solution of compound 80-8 (40 mg, 0.1 mmol) in DMSO (1 mL) was added piperazine (41.6 mg, 0.48 mmol) . The mixture was stirred at 130 ℃ for 2 hrs. The resulting mixture was purified by preparative HPLC to afford compound 88 (21mg, 44%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.76 (s, 1H) , 8.83 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 8.4 (br s, 1H) , 8.25 (J=5.6 Hz, 1H) , 7.82-7.55 (m, 2H) , 3.02 (m, 8H) , 1.08 (s, 3H) , 0.68-0.65 (m, 2H) , 0.42-0.39 (m, 2H) . LCMS: m / z = 481.1 [M+H] +.

[0397] Example 1-89: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) -8- ( (3S, 5S) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 89)

[0398] To a solution of compound 49 (40 mg, 0.077 mmol) in MeOH (5 mL) were added formaldehyde (19 mg, 0.23 mmol) and NaBH (OAc) 3 (81 mg, 0.38 mmol) at 0 ℃. After stirring at rt for 2 hrs, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by prep-HPLC to afford compound 89 (21 mg, 51%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H) , 9.51 (d, J=1.6 Hz, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.91-7.57 (m, 2H) , 4.24-4.15 (m, 1H) , 3.94-3.88 (m, 1H) , 3.78-3.74 (m, 2H) , 3.30-3.19 (m, 2H) , 2.91 (d, J=6.9 Hz, 6H) , 1.61 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 1.45 (d, J=6.1 Hz, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 0.76-0.58 (m, 2H) , 0.48-0.35 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 538.3 [M+ H] +.

[0399] Example 1-90: Synthesis of 1- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -5- (4-isobutyrylpiperazin-1-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) isoquinoline-7-sulfonamide (Compound 90)

[0400] This product was prepared by following the procedures described in example 1-88 using 2-methyl-1- (piperazin-1-yl) propan-1-one to replace piperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.02 (s, 1H) , 8.76 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H) , 7.09 (t, J = 54 Hz, 1H) , 5.20 (s, 1H) , 4.01-3.86 (m, 4H) , 3.19 (m, 4H) , 2.93-2.86 (m, 1H) , 1.35 (s, 3H) , 1.21 (m, 6H) , 0.97-0.94 (m, 2H) , 0.6-0.57 (m, 2H) . LCMS: m / z= 551.1 [M+H] +.

[0401] Example 1-91: Synthesis of 8- ( (1S, 4S) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 91)

[0402] This product was synthesized by following the procedures described in example 1-52 using tert-butyl (1S, 4S) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate to replace tert-butyl (S) -2-methylpiperazine-1-carboxylate. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 –9.10 (m, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.71 (t, J = 53.1 Hz, 1H) , 7.42-7.30 (m, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 3.95-3.85 (m, 1H) , 3.67-3.60 (m, 1H) , 3.13-3.00 (m, 2H) , 2.89-2.81 (m, 3H) , 2.31-2.20 (m, 1H) , 1.99-1.84 (m, 2H) , 1.81 -1.70 (m, 1H) , 1.10 (s, 3H) , 0.69-0.67 (m, 2H) , 0.41-0.39 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.78 (s) . LC-MS: m / z = 522.1 [M+H] +.

[0403] Example 1-92: Synthesis of 8- ( (1R, 4R) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 92)

[0404] This product was synthesized by following the procedures described in example 1-52 using tert-butyl (1R, 4R) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate to replace tert-butyl (S) -2-methylpiperazine-1-carboxylate. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.72 (t, J = 53.1 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 3.96 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 3.69 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 3.62 (s, 1H) , 3.50 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 2.87 (s, 3H) , 2.31 (d, J =12.4 Hz, 1H) , 2.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 1.90 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 1.09 (d, J = 15.6 Hz, 3H) , 0.69 (s, 2H) , 0.45 –0.37 (m, 2H) ; LC-MS: m / z =521.9 [M+H] +.

[0405] Example 1-93: Synthesis of rac-4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3R, 5S) -3- (hydroxymethyl) -5-methylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 93)

[0406] This product was prepared by following the procedures described in example 1-49 using compound 93-5B to replace (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.90 –7.50 (m, 2H) , 4.67 –4.58 (m, 1H) , 3.81 –3.73 (m, 1H) , 3.71 –3.57 (m, 2H) , 3.15 –3.02 (m, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 0.76 –0.57 (m, 2H) , 0.48 –0.28 (m, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.84 (s) . LC-MS: m / z = 540.0 [M+ H] +.

[0407] Preparation of intermediate rac- ( (2S, 6R) -6-methylpiperazin-2-yl) methanol (93-5A) and rac- ( (2R, 6S) -6-methylpiperazin-2-yl) methanol (93-5B)

[0408] Step 1: To a solution of methyl 6-methylpyrazine-2-carboxylate (1.50 g, 9.85 mmol) in TFA (50 mL) was added PtO2 (150 mg, 661 μmol) at rt. The mixture was stirred under H2 atmosphere at 25 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo to give compound 93-2 (3 g, crude) as a creamy colored oil, which was used for the next step without further purification. LC-MS: m / z = 159.2 [M+ H] +.

[0409] Step 2: To a solution of compound 93-2 (5 g, 31.61 mmol) in DCM (50 mL) were added TEA (9.58 g, 94.83 μmol) and CbzCl (10.81 g, 63.22 μmol) at 0 ℃. After stirring at 25 ℃ for 1 h under N2 atmosphere, the reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with DCM (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 50-90%) to afford 93-3A (1.5 g, 16.30 yield) as the first fraction and isomer 93-3B (1.2 g, 13.04%yield) as the second fraction. LC-MS: m / z = 293.3 [M+ H] +.

[0410] Step 3: To a solution of rac-1-benzyl 3-methyl (3R, 5S) -5-methylpiperazine-1, 3-dicarboxylate (300 mg, 1.03 mmol) in MeOH (20 mL) was added Pd / C (10%) (150 mg) at rt. The mixture was stirred under H2 atmosphere at 25 ℃ for 1 hour. Then the reaction mixture was filtered through a short pad of celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 93-4B (230 mg, crude) as a colorless oil which was used directly in the next step without further purification. LC-MS: m / z = 159.2 [M+ H] +.

[0411] Step 4: To a solution of rac-methyl (2R, 6S) -6-methylpiperazine-2-carboxylate (230 mg, 1.45 mol) in THF (50 mL) was added LAH (55.1 mg, 1.45 μmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour under N2. The reaction was quenched by addition of EA (30 mL) dropwise at 0 ℃. The resulting solution was slowly warmed to rt and stirred for another 0.5 hours. Then H2O (0.5 mL) was added dropwise followed by addition of anhydrous Na2SO4. The mixture was filtered through a short pad of Celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 93-5B (180 mg) as a colorless oil, which was used directly in the next step without further purification. LC-MS: m / z = 131.2 [M+ H] +.

[0412] Similarly, intermediate 93-5A was prepared by following the procedure in steps 3 and 4 using compound 93-3A to replace compound 93-3B.

[0413] Example 1-94: Synthesis of rac-4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3R, 5R) -3- (hydroxymethyl) -5-methylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 94)

[0414] This product was prepared by following the procedures described in example 1-49 using compound 93-5A to replace (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.41 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.87 –7.56 (m, 2H) , 4.71 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.05 –3.89 (m, 2H) , 3.42 –3.37 (m, 2H) , 3.16 –3.05 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.45 –2.37 (m, 2H) , 1.10 –1.05 (m, 6H) , 0.70 –0.65 (m, 2H) , 0.43 –0.37 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.84 (s) . LC-MS: m / z = 540.2 [M+ H] +.

[0415] Example 1-95: Synthesis of (S) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (2- (hydroxymethyl) piperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 95)

[0416] This product was synthesized by following the procedure described in example 1-52 using tert-butyl (3S) -3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate to replace tert-butyl (S) -2-methylpiperazine-1-carboxylate. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.34 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.85-7.58 (m, 2H) , 4.65 (s, 1H) , 3.78-3.73 (m, 1H) , 3.51 –3.44 (m, 2H) , 3.13-3.03 (m, 4H) , 2.95-2.90 (m, 1H) , 2.88 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 0.68-0.66 (m, 2H) , 0.42 –0.37 (m, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -109.83 (s) . LC-MS: m / z = 526.1 [M+H] +.

[0417] Example 1-96: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3R, 5S) -3- (hydroxymethyl) -5-methylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 96) and 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3S, 5R) -3- (hydroxymethyl) -5-methylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 97)

[0418] Compound 96 and compound 97 were prepared by SFC separation (Column:  250*50 mm 10 mm; mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (with 0.1%v / v, 7.0 M ammonia / MeOH : ACN = 8: 2) of compound 94. The absolute stereochemistry was assigned randomly.

[0419] Compound 96: the first fraction of SFC separation. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.87-7.57 (m, 2H) , 4.67 -4.59 (m, 1H) , 3.80-3.57 (m, 3H) , 3.36-3.31 (m, 2H) , 3.15-3.03 (m, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.44-2.29 (m, 1H) , 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.09 (s, 3H) , 0.73-0.63 (m, 2H) , 0.45-0.37 (m, 2H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.84 (s) . LC-MS: m / z = 540.3 [M+H] +.

[0420] Compound 97: the second fraction of SFC separation. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.87-7.57 (m, 2H) , 4.67 -4.59 (m, 1H) , 3.80-3.57 (m, 3H) , 3.36-3.31 (m, 2H) , 3.15-3.03 (m, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.44-2.29 (m, 1H) , 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.09 (s, 3H) , 0.73-0.63 (m, 2H) , 0.45-0.37 (m, 2H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.84 (s) . LC-MS: m / z = 540.3 [M+H] +.

[0421] Example 1-97: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3R, 5S) -3- (fluoromethyl) -5-methylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (compound 98) and 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3R, 5S) -3- (fluoromethyl) -5-methylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (compound 99)

[0422] Compound 98 and compound 99 were prepared by following the procedures described in example 1-49 using compound 97-4 to replace (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine and followed by  SFC separation using the same method described in example 1-96. The stereochemistry was assigned randomly.

[0423] Compound 98: first fraction from SFC separation. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J =1.7 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.87-7.57 (m, 2H) , 5.02-4.71 (m, 2H) , 3.99-3.85 (m, 1H) , 3.33-3.24 (m, 3H) , 3.04-2.95 (m, 1H) , 2.93-2.85 (m, 4H) , 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 0.75-0.60 (m, 2H) , 0.47-0.35 (m, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.85 (s) , -223.58 (s) . LC-MS: m / z 541.9 [M+H] +.

[0424] Compound 99: second fraction from SFC separation. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.87-7.57 (m, 2H) , 5.02-4.71 (m, 2H) , 3.99-3.85 (m, 1H) , 3.33-3.24 (m, 3H) , 3.04-2.95 (m, 1H) , 2.93-2.85 (m, 4H) , 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 0.75-0.60 (m, 2H) , 0.47-0.35 (m, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.85 (s) , -223.58 (s) . LC-MS: m / z 541.9 [M+H] +.

[0425] Preparation of intermediate rac- (2R, 6S) -2- (fluoromethyl) -6-methylpiperazine (97-4)

[0426] Step 1: To a solution of methyl rac- (2R, 6S) -6-methylpiperazine-2-carboxylate (2.5 g, 15.80 mmol) in DMF (25 mL) was added K2CO3 (6.54 g, 47.41 mmol) followed by dropwise addition of benzyl bromide (5.64 mL, 47.41 mmol) at rt. The mixture was heated at 30 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with water (120 mL) and extracted with EA (3x100 mL) . The combined organic phases were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0%to 10%) to give compound 97-1 (4.2 g, 78.5%yield) as a clear oil. LC-MS: m / z = 339.2 [M+H] +.

[0427] Step 2: To a solution of compound 97-1 (1.8 g, 5.32 mmol) in THF at 0 ℃ was added LiAlH4 (262 mg, 6.61 mmol) , and the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was diluted with DCM (5 mL) before the addition of water (0.5 mL) . The resulting mixture was stirred 0 ℃ for another 30 min and extracted with DCM (3x20 mL) , the combined organic phases were washed with brine (3x60 mL) , dried over Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The crude was purified by column chromatography (DCM / MeOH = 20 / 1) to give compound 97-2 as a colorless oil (1.3 g, 78.7%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.39-7.08 (m, 10 H) , 4.39 (s, 1H) , 3.90 (d, J = 14.3 Hz, 1H) , 3.65-3.47 (m, 3H) , 3.47-3.36 (m,  2H) , 2.84 (s, 1H) , 2.68 (s, 1H) , 2.46-2.28 (m, 3H) , 2.15-2.04 (m, 1H) , 0.95 (d, J = 4.5 Hz, 3H) . LC-MS: m / z =311.2 [M+H] +.

[0428] Step 3: To a solution of compound 97-2 (1.0 g, 3.22 mmol) in DCM cold to 0 ℃ was added DAST (1.04 g, 6.44 mmol) , the mixture stirred at 0 ℃ for 8 hrs. The reaction mixture was poured into ice-cold NaHCO3 solution carefully, stirred for 30 min, extracted with DCM (3x10 mL) , washed with brine (3x30 mL) , dried over Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The crude was purified by column chromatography (DCM / MeOH = 25 / 1) to give compound 97-3 as a colorless oil (400 mg, 39.8%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.18 (m, 10 H) , 4.88-4.46 (m, 2H) , 3.93-3.90 (m, 1H) , 3.60-3.57 (m, 1H) , 3.46-3.40 (m, 1H) , 3.40-3.36 (m 1H) , 2.98-2.83 (m, 2H) , 2.49-2.39 (m, 2H) , 2.46-2.44 (m, 1H) , 2.11-1.97 (m, 1H) , 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 3H) . LC-MS: m / z = 313.2 [M+H] +.

[0429] Step 4: A mixture of compound 97-3 (400 mg, 1.28 mmol) and Pd / C (10%, 100 mg) in MeOH (10 mL) was stirred at 40 ℃ under H2 atmosphere for 16 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo to give compound 97-4 as a colorless oil (130 mg, 76.8 yield) . LC-MS: m / z=133.0 [M+H] +.

[0430] Example 1-98: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3R, 5S) -3- (methoxymethyl) -5-methylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (compound 100) and 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3S, 5R) -3- (methoxymethyl) -5-methylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (compound 101)

[0431] Compound 100 and compound 101 were prepared by following the procedure described in example 1-49 using compound 98-2 to replace (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine and followed by SFC separation as described in example 1-96. The stereochemistry was assigned randomly. Compound 100: first fraction from SFC separation. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.69 (dd, J = 78.3, 27.6 Hz, 2H) , 3.74-3.63 (m, 3H) , 3.33 (s, 3H) , 3.29-3.19 (m, 2H) , 3.09 (dd, J = 17.3, 9.0 Hz, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 2.30 (d, J = 22.3 Hz, 1H) , 1.19  (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 0.67 (q, J = 10.7 Hz, 2H) , 0.41 (s, 2H) . LC-MS: m / z = 554.1 [M+H] +.

[0432] Compound 101: second fraction from SFC separation. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.69 (dd, J = 78.3, 27.6 Hz, 2H) , 3.74-3.63 (m, 3H) , 3.33 (s, 3H) , 3.29-3.19 (m, 2H) , 3.09 (dd, J = 17.3, 9.0 Hz, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 2.30 (d, J = 22.3 Hz, 1H) , 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 0.67 (q, J = 10.7 Hz, 2H) , 0.41 (s, 2H) . LC-MS: m / z =554.1 [M+H] +.

[0433] Preparation of rac- (2R, 6S) -2- (methoxymethyl) -6-methylpiperazine (98-2)

[0434] Step 1: To a solution of compound 97-2 (1.2 g, 3.87 mmol) in DMF (15 mL) was added 60%NaH (201 mg, 5.03 mmol) at 0 ℃, and the mixture was stirred at the same temperature for 0.5 h before the addition of iodomethane (313 μL, 5.03 mmol) . The resulting mixture was stirred at rt for another 1 hr. The reaction mixture was quenched by saturated aq. NH4Cl (15 mL) and extracted with EA (3 x 30 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-20%) to give compound 98-1 (1.0 g, 79.6%yield) as a colorless oil. LC-MS: m / z = 325.2 [M+H] +.

[0435] Step 2: A mixture of compound 98-1 (1.0 g, 3.08 mmol) and Pd / C (10%, 300 mg) in MeOH (15 mL) was stirred at 30 ℃ under H2 atmosphere for 15 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo to give compound 98-2 (400 mg, 90%yield) , which was used without further purification. LC-MS: m / z = 145.2 [M+H] +.

[0436] Example 1-99: Synthesis of (S) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) -8- (3, 3, 5-trimethylpiperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (compound 102)

[0437] Compound 102 was prepared by following the procedure described in example 1-49 using (S) -2, 2, 6-trimethylpiperazine (J. W. Michelson et al, J. Org. Chem., 1995, 60, 4177-4182) to replace (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.39  (s, 1H) , 7.86-7.53 (m, 2H) , 3.96-3, 93 (m, 1H) , 3.59-3.56 (m, 1H) , 2.88 (s, 3H) , 2.45-2.37 (m, 2H) , 1.42 (s, 3H) , 1.11-1.02 (m, 9H) , 0.72-0.61 (m, 2H) , 0.45-0.36 (m, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.83 (s) . LC-MS: m / z = 537.6 [M+H] +.

[0438] Example 1-100: Synthesis of (R) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (5- (hydroxymethyl) -3, 3-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 103) and (S) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (5- (hydroxymethyl) -3, 3-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 104)

[0439] Compound 103 and compound 104 were prepared by following the procedure described in example 1-49 using compound 100-5 to replace (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine and SFC separation. The stereochemistry was assigned randomly. SFC separation conditions: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um; mobile phases, A: H2O with 10 mM NH4HCO3, B: ACN; gradient: 35-65%B over 8.0 min.

[0440] Compound 103, first fraction: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1 H) , 8.43 (s, 1H) , 7.85-7.59 (m, 2H) , 4.70 (s, 1H) , 3.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.68-3.65 (m, 1H) , 3.42-3.40 (m, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.43-2.40 (m, 1H) , 1.80-1.79 (m, 1H) , 1.48 (s, 3H) , 1.08 (s, 6H) , 0.70-0.63 (m, 2H) , 0.43-0.38 (m, 2H) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J =1.6 Hz, 1H) , 7.24-6.97 (t, J = 53.6 1H) , 5.11 (brs, 1H) , 4.00 (d, J = 10 Hz, 1H) , 3.81-3.78 (m, 1H) , 3.71-3.68 (m, 2H) , 3.65-3.57 (m, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 2.86-2.81 (t, J = 10.8 Hz, 1H) , 2.63-2.56 (m, 1H) , 1.60 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) , 0.95-0.89 (m, 2H) , 0.59-0.53 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-107.49 (s) . LCMS: m / s= 554.2 [M+H] +.

[0441] Compound 104, second separation: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H ) , 8.41 (s, 1H) , 7.85-7.59 (m, 2H) , 4.70 (s, 1H) , 3.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.69-3.65 (m, 1H) , 3.42-3.38 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.43-2.40 (m, 1H) , 1.80-1.79 (m, 1H) , 1.45 (s, 3H) , 1.08 (s, 6H) , 0.70-0.63 (m, 2H) , 0.42-0.37 (m, 2H) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.24-6.97 (t, J = 53.6 Hz, 1H) , 5.11 (brs, 1H) , 4.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H) ,  3.81-3.77 (m, 1H) , 3.71-3.68 (m, 2H) , 3.65-3.57 (m, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 2.87-2.80 (m, 1H) , 2.60-2.57 (m, 1H) , 1.60 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) , 0.95-0.89 (m, 2H) , 0.57-0.57 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-107.49 (s) . LCMS: m / s= 554.2 [M+H] +.

[0442] Synthesis of (6, 6-dimethylpiperazin-2-yl) methanol (100-5)

[0443] Step 1: To a solution of 2-methylpropane-1, 2-diamine (20 g, 227 mmol) in EtOH (300 mL) was added benzaldehyde (48.2 g, 454 mmol) at rt. The mixture was stirred for 4 hrs at 80 ℃. The solvent was removed under reduced pressure. The resulting Schiff base was dissolved in MeOH (300 mL) . A 10%solution of NaBH4 (17.2 g, 454 mmol) in MeOH (300 mL) was added dropwise to the Schiff base solution. The mixture was then heated to 80 ℃ and stirred for another 30 min. The solvent was removed under reduced pressure before adding cold water (20 mL) . The solid was collected, washed with water, dried and purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-40%) to afford compound 100-2 as a yellow oil. (12 g, 11%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.13 (m, 10H) , 3.73 (s, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 2.47 (s, 2H) , 1.07 (s, 6H) .

[0444] Step 2: To a solution of compound 100-2 (7 g, 26.1 mmol) in toluene (100 mL) were added TEA (7.13 g, 70.4 mmol) and ethyl 2, 3-dibromopropanoate (7.46 g, 28.7 mmol) . The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0-10%EA / PE) to afford compound 100-3 as a yellow oil (4 g, 38%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.09 (m, 10H) , 3.97-3.93 (m, 1H) , 3.70-3.34 (m, 6H) , 2.60-2.50 (m, 2H) , 2.27-2.16 (m, 2H) , 1.09 (s, 3H) , 1.01 (s, 3H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0445] Step 3: To a solution of compound 100-3 (2 g, 5.46 mmol) in THF (20 mL) was added 2.5 M LiAlH4 in THF (4.37 mL, 10.93 mmol) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 1 hr. The reaction mixture was combined with a parallel reaction at 0.5 g scale. The resulting reaction mixture was quenched by slow addition of water (1 mL) and 15%NaOH solution in water (1  mL) at 0 ℃. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to afford compound 100-4 as a white oil. (1.7 g, 95%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.13 (m, 10H) , 3.96-3.94 (m, 1H) , 3.47-3.43 (m, 2H) , 3.34-3.20 (m, 2H) , 3.11 (d, J = 12 Hz, 1H) , 2.72-2.64 (m, 2H) , 2.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 2.30-2.25 (m, 1H) , 1.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 1.12 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) .

[0446] Step 4: A fixed bed with granular catalyst Pd (OH) 2 / Al2O3 (1.5 g, 4.62 mmol) was heated to 70 ℃.The H2 back pressure regulator was adjusted to 2.5 MPa. A solution of 100-4 (1.5 g, 4.62 mmol) in MeOH (60 mL) was pumped into the fixed bed at a flow rate of 30 mL / min, and the flow rate of H2 was 300 mL / min. The reaction mixture was collected after running 3.3 hr. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to afford compound 100-5 as a white oil. (0.8 g, 95%yield) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.20-3.11 (m, 4H) , 2.80-2.76 (m, 2H) , 2.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 2.22 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 1.99 (t, J = 11.6 Hz, 1H) , 1.10 (s, 3H) , 0.92 (s, 3H) .

[0447] Example 1-101: Synthesis of (R) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (5- (methoxymethyl) -3, 3-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (compound 105) and (S) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (5- (methoxymethyl) -3, 3-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (compound 106)

[0448] Compound 105 and compound 106 were prepared by following the procedure described in example 1-49 using compound 101-5 to replace (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine and followed by SFC separation. The stereochemistry was assigned randomly. SFC separation conditions: column: DAICEL CHIRALCEL OX (250mm*30mm, 10um) ; mobile phase: [CO2-EtOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 50%, isocratic elution mode.

[0449] Compound 105: first fraction from SFC separation. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H ) , 8.41 (s, 1H) , 7.85-7.59 (m, 2H) , 3.94 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.68-3.65 (m, 3H) , 2.88 (s, 3H) , 2.56-2.42 (m, 3H) (embedded overlap in solvent peak) ,  1.89-1.77 (m, 1H) , 1.45 (s, 3H) , 1.14 (s, 6H) , 0.70-0.63 (m, 2H) , 0.44-0.37 (m, 2H) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.24-6.97 (t, J = 53.6 Hz, 1H) , 5.08 (s, 1H) , 4.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.71-3.68 (m, 2H) , 3.64-3.60 (m, 1H) , 3.53-3.45 (m, 4H) , 2.96 (s, 3H) , 2.80-2.77 (m, 1H) , 2.58-2.56 (m, 1H) , 1.60 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 0.95-0.90 (m, 2H) , 0.59-0.55 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-109.84; LCMS: m / z= 568.2 [M+H] +.

[0450] Compound 106: second fraction from SFC separation. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H ) , 8.41 (s, 1H) , 7.85-7.59 (m, 2H) , 3.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.67-3.65 (m, 1H) , 3.35-3.32 (m, 3H) , 2.88 (s, 3H) , 2.56-2.43 (m, 3H) (embedded overlap in solvent peak) , 1.92-1.77 (m, 1H) , 1.44 (s, 3H) , 1.108-1.07 (m, 6H) , 0.70-0.64 (m, 2H) , 0.44-0.37 (m, 2H) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62-9.60 (m, 1H) , 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.10 (t, J = 53.6 Hz, 1H) , 5.09 (s, 1H) , 4.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.71-3.63 (m, 2H) , 3.53-3.47 (m, 1H) , 3.45-3.42 (m, 4H) , 2.96 (s, 3H) , 2.80-2.71 (m, 1H) , 2.58-2.56 (m, 1H) , 1.60 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 0.96-0.90 (m, 2H) , 0.58-0.54 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-109.84; LCMS: m / z= 568.2 [M+H] +.

[0451] Preparation of 6- (methoxymethyl) -2, 2-dimethylpiperazine (101-2)

[0452] Step 1: To a solution of compound 100-4 (1.2 g, 3.7 mmol) in DMF (15 mL) was added portion wise of NaH (60%oil dispersion, 0.44 g, 11.1 mmol) at 0 ℃. After addition, the mixture was stirred at this temperature for 30 min, and then MeI (0.63 g, 4.44 mmol) was added dropwise at 0 ℃.The resulting mixture was stirred at rt for 1 hr. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) at 0 ℃ and then extracted with EA (3 x 100 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0-30%EA / PE) to afford compound 101-1 as a yellow oil (1.5 g, 75%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.28 (m, 10H) , 3.97 (d, J =16.8 Hz, 1H) , 3.60-3.51 (m, 2H) , 3.40 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 3.22 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H) , 3.07-3.03 (m, 1H) , 2.97-2.93 (m, 4H) , 2.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 2.40 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 2.17-2.07 (m, 2H) , 1.17 (s, 3H) , 1.03 (s, 3H) .

[0453] Step 2: A fixed bed with granular catalyst Pd (OH) 2 / Al2O3 (0.2 g, 0.53 mmol) was heated to 100 ℃.The H2 back pressure regulator was adjusted to 2.5 MPa. A solution of compound 101-1 (0.2 g, 0.53 mmol) in MeOH (6 mL) was pumped into the fixed bed at a flow rate of 30 mL / min, and the flow rate of H2 was 300 mL / min. The reaction mixture was collected after running 0.33 hr. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to afford compound 101-2 as a white oil (0.1 g, 95%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.22-3.19 (m, 4H) , 3.13-3.03 (m, 3H) , 2.96-2.89 (m, 1H) , 2.75 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H) , 2.43 (d, J = 12 Hz, 1H) , 2.21 (d, J = 12 Hz, 1H) , 2.03-1.93 (m, 1H) , 1.09 (s, 3H) , 0.90 (s, 3H) .

[0454] Example 1-102: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (5- (fluoromethyl) -3, 3-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (compound 107)

[0455] This compound was prepared by following the procedure described in example 1-49 using compound 102-2 to replace (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H ) , 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.32-7.28 (m, 1H) , 7.25-6.97 (m, 2H) , 5.11 (s, 1H) , 4.64-4.50 (m, 1H) , 3.98-3.95 (m, 1H) , 3.83-3.72 (m, 2H) , 2.97 (s, 2H) , 2.85-2.75 (m, 1H) , 2.65-2.60 (m, 1H) , 1.60 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) , 0.94-0.89 (m, 2H) , 0.60-0.56 (m, 2H) ; LCMS: m / z=556.1 [M+H] +.

[0456] Preparation of 6- (fluoromethyl) -2, 2-dimethylpiperazine (102-2)

[0457] Step 1: To a solution of (1, 4-dibenzyl-6, 6-dimethylpiperazin-2-yl) methanol (0.35 g, 1.08 mmol) in DCM (3 mL) was added dropwise DAST (0.35 g, 2.16 mmol) at 0 ℃. After addition, the mixture was stirred at this temperature for 30 min. The resulting mixture was stirred at rt for 12 hr.The reaction mixture was quenched by addition of saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 mL) , and then diluted with EA (100 mL) and extracted with EA (3 x 50 mL) . The  combined organic layers were concentrated and purified by silica gel chromatography (0-10%EA / PE) to afford compound 102-1 as a white oil (0.27 g, 72%) . LCMS: m / z=327.1 [M+H] +.

[0458] Step 2: A solution of 1, 4-dibenzyl-6- (fluoromethyl) -2, 2-dimethylpiperazine (0.27 g, 0.83 mmol) in MeOH (30 mL) was stirred at rt until becoming a clear solution. The fixed bed with granular catalyst Pd (OH) 2 / Al2O3 (0.27 g, 0.83 mmol) was heated to 70 ℃. The H2 back pressure regulator was adjusted to 2.5 MPa. The above solution was pumped into the fixed bed at a flow rate of 30 mL / min, and the flow rate of H2 was 300 mL / min. The reaction mixture was collected after 3.3 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to afford compound 102-2 (35 mg) .

[0459] Example 1-103: (R) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (3- (2-hydroxypropan-2-yl) piperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (compound 108)

[0460] Compound 108 was prepared by following the procedure described in example 1-49 using compound 103-4 to replace (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.86-7.57 (m, 2H) , 4.43 (s, 1H) , 4.17 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.14 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.02 (t, J = 10.4 Hz, 1H) , 2.89 (s, 3H) , 2.81 (t, J = 11.6 Hz, 2H) , 2.25 (d, J = 22.0 Hz, 1H) , 1.21-1.07 (m, 9H) , 0.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 0.40 (q, J = 4.8 Hz, 2H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.8 (s) ; LC-MS: m / z = 554.3 [M+H] +. Preparation of (R) -2- (piperazin-2-yl) propan-2-ol of 2- (6- (benzylthio) -4-fluoro-1H-indazol-1-yl) -5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazole (103-4)

[0461] Step 1: To a solution of (R) -1, 4-bis (tert-butoxycarbonyl) piperazine-2-carboxylic acid (6 g, 18.16 mmol) in DMF (60 mL) were added potassium carbonate (8.01 g, 57.93 mmol) and iodomethane (4.54 g, 31.96 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with EA (200 mL) and washed with water (3 x 100 mL) , brine, dried over  sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 10 / 1) to afford compound 103-2 (5.8 g, yield: 92.7%) as a white solid.

[0462] Step 2: 3 M methylmagnesium bromide in THF (12.6 mL, 37.8 mmol) was added dropwise to a solution of compound 103-2 (5.2 g, 15.10 mmol) in THF (50 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The resulting mixture was quenched with saturated NH4Cl (150 mL) and extracted with DCM (200 mL) . The separated organic layer was washed with H2O and brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting with EA in PE 2: 1) to afford compound 103-3 (2.8 g, 53.8%yield) as a light-yellow liquid. LC-MS: m / z = 345.1 [M+H] +.

[0463] Step 3: To a solution of compound 103-3 (2.5 g, 7.26 mmol) in methanol (25 mL) were added 4 M HCl / dioxane (50 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was dissolved in MeOH (20 mL) . To this solution was added AMbersep 900 OH anion-exchange resins (CAS: 9017-79-2-007, 5 g) to pH 8. The mixture was stirred at 25 ℃ for 15 min and filtered. The filtrate was concentrated to afford compound 103-4 (1 g, 95.5%yield) as a light-yellow liquid. LC-MS: m / z = 145.1 [M+H] +.

[0464] Example 1-104: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3R, 5S) -3- (2-hydroxypropan-2-yl) -5-methylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 109)

[0465] Step 1: To a solution of methyl rac- (2R, 6S) -1, 4-dibenzyl-6-methyl-piperazine-2-carboxylate (3 g, 8.86 mmol) in THF (60 mL) was added 3 M CH3MgBr in THF (26.6 mL, 79.8 mmol) dropwise at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs after the addition. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NH4Cl (120 mL) solution and extracted with EA (3 x 100 mL) . The combined organics were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel chromatography (MeOH / DCM = 0%to 6%) to give compound 104-1 (2.2 g, 73.3%yield) as a white solid. LC-MS: m / z=339.2 [M + H ] + .  Step 2: To a solution of compound 104-1 (800 mg, 2.36 mmol) in MeOH (20 mL) was added 10%Pd / C (10%, 400 mg) . The mixture was evacuated and backfilled with hydrogen three times. The mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hrs. Then the reaction mixture was filtered through Celite and concentrated under vacuum to give crude compound 104-2 (300 mg, 80%yield) which was used directly in the next step without further purification. LC-MS: m / z = 159.2 [M+H] +.

[0466] Step 3: A mixture of compound 42-9 (200 mg, 0.47 mmol) , compound 104-2 (300 mg, 1.86 mmol) and DIEA (0.25 mL, 1.40 mmol) in DMSO (2 mL) was heated at 100 ℃ for 16 hrs. The mixture was purified by a prep-HPLC to afford compound 109 (20.4 mg, 7.5%yield) as an orange solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.88-7.56 (m, 2H) , 4.47 (s, 1H) , 3.81-3.66 (m, 2H) , 3.45-3.37 (m, 1H) , 3.12-3.01 (m, 1H) , 2.97-2.90 (m, 1H) , 2.89 (s, 3H) , 2.83-2.80 (m, 1H) , 1.41 (d, J =6.6 Hz, 3H) , 1.20 (d, J = 5.7 Hz, 6H) , 1.09 (s, 3H) , 0.75-0.59 (m, 2H) , 0.46-0.36 (m, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.83 (s) . LC-MS: m / z = 567.5 [M+H] +.

[0467] Example 1-105: Synthesis of 4- [5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) -8- [rac- (3R, 5S) -3- (1-fluoro-1-methyl-ethyl) -5-methyl-piperazin-1-yl] quinazoline-6-sulfonamide (Compound 110)

[0468] Compound 110 was prepared by following the procedure described in example 1-104 using compound 105-2 to replace compound 104-2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.93-7.53 (m, 2H) , 3.84-3.66 (m, 2H) , 3.43-3.34 (m, 2H) , 3.04-2.97 (m, 1H) , 2.15 (s, 1H) , 1.51-1.44 (m, 3H) , 1.44-1.39 (m, 6H) , 1.08 (s, 3H) , 0.76-0.59 (m, 2H) , 0.49-0.33 (m, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.84 (s) , -142.18 (s) . LC-MS: m / z=570.2 [M+H] +.

[0469] Preparation of rac- (2R, 6S) -2- (1-fluoro-1-methyl-ethyl) -6-methyl-piperazine (105-2)

[0470] Step 1: To a solution of compound 104-1 (850 mg, 2.51 mmol) in DCM (25 mL) was added DAST (498 μL, 3.77 mmol) at 0 ℃, and the mixture was stirred at -78℃ for 0.5 h. The reaction mixture was poured into an ice-cold NaHCO3 solution and stirred for 30 min. It was extracted  with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to give compound 105-1 (650 mg, 76%yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.17 (m, 10 H) , 3.93 (d, J = 14.7 Hz, 1H) , 3.74 (d, J = 14.7 Hz, 1H) , 3.55 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 3.01-2.82 (m, 2H) , 2.71-2.60 (m, 1H) , 2.33-2.12 (m, 3H) , 1.35 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) , 1.13-1.03 (m, 3H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -130.11 (s) . LC-MS: m / z = 341.2 [M+H] +.

[0471] Step 2: Preparation of rac- (2R, 6S) -2- (1-fluoro-1-methyl-ethyl) -6-methyl-piperazine (105-2) A mixture of compound 105-1 (570 mg, 1.67 mmol) and 10%Pd / C (300 mg) in MeOH (25 mL) was stirred under H2 atmosphere at 40 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo to give compound 105-2 (350 mg, 100%yield) as a colorless oil. LC-MS: m / z = 161.2 [M+H] +.

[0472] Example 1-106: Synthesis of (R) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-8- (6-methyl-4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 111)

[0473] Compound 111 was prepared by following the procedure described in example 1-52 using compound 106-7 to replace tert-butyl (S) -2-methylpiperazine-1-carboxylate. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.41-9.40 (d, J = 1.7Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.85-7.53 (m, 2H) , 4.47 (s, 1H) , 3.63-3.60 (m, 1H) , 3.29-3.24 (m, 1H) , 2.89 (s, 3H) , 2.70-2.67 (m, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 1.03-1.01 (m, 3H) , 0.67-0.65 (m, 4H) , 0.53-0.50 (m, 2H) , 0.42-0.40 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 536.3 [M+H] +.

[0474] Preparation of tert-butyl (R) -6-methyl-4, 7-diazaspiro [2.5] octane-4-carboxylate (106-7)

[0475] Step 1: To a solution of 1- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) cyclopropane-1-carboxylic acid (3.9 g, 16.54 mmol) and methyl benzyl-D-alaninate (3.8 g, 16.54 mmol) in DMF (60 mL) were added HOBt (2.68 g, 19.85mmol) , EDCI (3.8 g, 19.85mmol) , and DIEA (5.35 g, 41.36mmol) at 0 ℃. After stirring at rt for 16 hrs, the reaction mixture was diluted with EA (100 mL) , washed with water (3x50 mL) , brine (100 mL) , dried over Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 8%-12%) to afford compound 106-3 (4.5 g, 70%yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z = 411.2 [M+H] +.

[0476] Step 2: A mixture of compound 106-3 (4 g, 9.76 mmol) and 10%Pd / C (800 mg) in EtOH (100 mL) was stirred under H2 atmosphere at rt for 3 hrs. The reaction mixture was filtered through a short pad of Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound 106-4 (2 g, 83%yield) as a colorless oil, LC-MS: m / z = 245.1 [M+H] +.

[0477] Step 3: To a solution of compound 106-4 (1.4 g, 5.74 mmol) in THF (30 mL) was added 1 M LiAlH4 in THF (30 mL, 30 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 16 hrs and cooled to 0 ℃ again. To this reaction mixture were added THF (100 mL) and Na2SO4.10H2O (5 g, 15.53 mmol) potion-wise, followed by addition of EA (100 mL) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 4 hrs before filtering. The filtrate was concentrated to afford the crude product 106-5 (1.3 g) as a colorless oil, LC-MS: m / z = 217.2 [M+ H] +.

[0478] Step 4: To a mixture of the above crude product 106-5 (1.3 g) in THF (15 mL) and saturated aqueous NaHCO3 solution (15 mL) was added (Boc) 2O (1.9 g, 9.03 mmol) . The resulting mixture was stirred at rt for 16 hrs. The mixture was diluted with EA (30 mL) , washed with water (30 mL) and brine (30 mL) successively, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE 5%-10%) to afford compound 106-6 (800 mg) as a white solid, LC-MS: m / z = 317.3 [M+H] +.

[0479] Step 5: A mixture of compound 106-6 (800 mg, 2.53 mmol) and Pd (OH) 2 (300 mg) in MeOH (15 mL) were stirred under hydrogen atmosphere at rt for 1 h. The reaction mixture was filtered through a short pad of Celite, and the filtrate was concentrated to give compound 106-7 (500 mg, 87%yield) as a colorless oil. LC-MS: m / z = 227.1 [M+H] +.

[0480] Example 1-107: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) -8- (octahydro-2H-pyrazino [1, 2-a] pyrazin-2-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 112)

[0481] Compound 112 was prepared by following the procedure described in example 1-52 using tert-butyl octahydro-2H-pyrazino [1, 2-a] pyrazine-2-carboxylate to replace tert-butyl (S) -2-methylpiperazine-1-carboxylate. 1H NMR (400 MHz, DMSO+D2O) δ 9.45 (d, J = 1.7Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.88-7.54 (m, 2H) , 4.02-4.00 (m, 1H) , 3.92-3.89 (m, 1H) , 3.17-3.12 m, 2H) , 3.05-2.95 (m, 3H) , 2.91-2.88 (m, 4H) , 2.72-2.56 (m, 4H) , 2.40-2.34 (m, 1H) , 1.08 (s, 3H) , 0.69-0.67 m, 2H) , 0.43-0.40 m, 2H) . LC-MS: m / z = 551.2 [M+H] +.

[0482] Example 1-108: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3S, 5S) -3- (hydroxymethyl) -5-methylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 113)

[0483] Compound 108 was prepared by following the procedure described in example 1-49 using ( (2S, 6S) -6-methylpiperazin-2-yl) methanol to replace (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine. ( (2S, 6S) -6-methylpiperazin-2-yl) methanol was prepared by following the procedure described for the synthesis of intermediate 100-5 in example 1-100 using (S) -propane-1, 2-diamine to replace 2-methylpropane-1, 2-diamine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.91-7.53 (m, 2H) , 4.71 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 3.98 (dd, J = 24.4, 11.1 Hz, 2H) , 3.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.10 (s, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.47-2.30 (m, 3H) , 1.07 (d, J = 4.4 Hz, 6H) , 0.67 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 0.41 (d, J = 1.9 Hz, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.84 (s) . LC-MS (m / z) = 540.3 [M+H] +.

[0484] Example 1-109: Synthesis of 8- [ (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl] -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) -4- (5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 114)

[0485] Compound 114 was prepared by following the procedure described in step 6 of example 1-42 using 2-methyl-1, 3, 4-thiadiazole to replace 2- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazole. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 3.31-3.24 (m, 4H) , 3.18-3.10 (m, 2H) , 2.86 (d, J = 7.0 Hz, 6H) , 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H) , 1.07 (s, 3H) , 0.74-0.60 (m, 2H) , 0.44-0.38 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 487.7 [M+H] +.

[0486] Example 1-110: Synthesis of (S) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-8- (6-methyl-2-oxa-5, 8-diazaspiro [3.5] nonan-8-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 115)

[0487] Compound 115 was prepared by following the procedure described in example 1-49 using (6S) -6-methyl-2-oxa-5, 8-diazaspiro [3.5] nonane (J. D. Beadle et al Synlett 2016, 27 (01) , 169-172) to replace (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.86-7.58 (m, 2H) , 5.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.26 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 3.06-3.00 (m, 1H) , 2.91 (s, 3H) , 2.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 2.58-2.53 (m, 2H) , 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 1.07 (s, 3H) , 0.72-0.63 (m, 2H) , 0.45-0.37 (m, 2H) . LC-MS (m / z) = 552.3 [M+H] +.

[0488] Example 1-111: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-ethyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 116)

[0489] Compound 116 was prepared by following the procedure described in example 1-42 using propiononitrile to replace acetonitrile in step 3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 53.2 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 3.68-3.62 (m, 2H) , 3.44-3.40 (m, 4H) , 3.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.44 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H) , 1.09 (s, 3H) , 0.73-0.64 (m, 2H) , 0.47-0.38 (m, 2H) . MS (m / z) = 538.3 [M+H] +.

[0490] Example 1-112: Synthesis of 2-cyclopropyl-4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 117)

[0491] Step 1: To a solution of methyl 2-amino-5-bromo-3-chlorobenzoate (17.5 g, 66.2 mmol) in cyclopropanecarbonitrile (143 mL, 1.93 mol) was added methanesulfonic acid (43 mL, 662 mmol) and the reaction was stirred at 100 ℃ for 15 hrs. The reaction mixture was poured into ice water (100 mL) and the white precipitate was collected by filtration. The solid was dried and purified by trituration in DCM (100 mL) and then in Et2O (100 mL) to give compound 112-1 (12 g, 61%yield) . LCMS: m / z = 298.9, 300.9 [M+H] +.

[0492] Step 2: To a solution of compound 112-1 (1 g, 3.77 mmol) and phenylmethanethiol (515 mg, 4.15 mmol) in DMF (20 mL) were added Pd2 (dba) 3 (346 mg, 0.377 mmol) , Xant-phos (436 mg, 0.754 mmol) and DIEA (973 mg, 7.54 mmol) under N2. The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The residue was  purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-100%) to give compound 112-2 (400 mg, 1.17 mmol, 31%yield) . LCMS (m / z) = 343.0 [M+H] +.

[0493] Step 3: To a solution of compound 112-2 (600 mg, 1.75 mmol) in toluene (15 mL) were added POCl3 (3.10 g, 17.50 mmol) and DIEA (672 mg, 5.25 mmol) . The mixture was heated at 100 ℃ for 15 hrs under N2. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography give compound 112-3 (300 mg, 47%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 2.33 (dt, J = 12.7, 4.0 Hz, 1H) , 1.17 (dt, J = 7.6, 2.7 Hz, 2H) , 1.14-1.09 (m, 2H) .

[0494] Step 4: To a solution of 112-3 (400 mg, 1.11 mmol) in dioxane (1 mL) were added 2-(difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazole (181.3 mg, 1.33 mmol) , copper iodide (31.7 mg, 0.166 mmol) , Pd (PPh3) 4 (193 mg, 0.167 mmol) , and Cs2CO3 (1.07 g, 3.28 mmol) and the mixture was stirred at 110 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography to give compound 112-4 (300 mg, 59%yield) as a yellow solid. LCMS (m / z) = 460.9 [M+H] +.

[0495] Step 5: To a solution of 112-4 (206 mg, 0.446 mmol) , AcOH (490 μL) and water (294 μL) in ACN (4.90 mL) at 0 ℃ was added 1, 3-dichloro-5, 5-dimethylhydantoin (264 mg, 1.34 mmol) and the mixture was stirred at 0 ℃ for 20 min before the addition of pentafluorophenol (174 mg, 944 μmol) and TEA (143 mg, 1.42 mmol) . After stirring at 0 ℃ for another 1 hour, the reaction mixture was diluted with DCM (20 mL) and washed with water (3 x 20 mL) . The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-20%) to afford compound 112-5 (90 mg, 66%yield) as a yellow solid. LCMS (m / z) = 584.7 [M+H] +.

[0496] Step 6: The solution of compound 112-5 (170 mg, 290.66 μmol) in DMF (3 mL) were added 1-methylcyclopropanamine HCl salt (41.34 mg, 384.30 μmol) and N, N-diethylethanamine (88.24 mg, 871.98 μmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) and washed with water (3 x 20 mL) . The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography to afford compound 112-6 (90 mg, 65.6%yield) as a yellow solid. LCMS (m / z) = 471.8 [M+H] +.

[0497] Step 7: To a solution of compound 112-6 (90 mg, 0.19 mmol) , tert-butyl (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine-1-carboxylate (0.623 g, 2.90 mmol) and Cs2CO3 (0.19 g, 0.58 mmol) in dioxane (8 mL) was added Pd-PEPPSI-IPentCl (153.7 mg, 0.19 mmol) under Ar. The mixture was stirred at 120 ℃ for 20 min under N2. The reaction mixture was filtered, diluted with water (50 mL) , and extracted with EA (3 × 50 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography to afford compound 112-7 (33 mg, 27 %yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 650.1 [M+H] +.

[0498] Step 9: To a solution of compound 112-7 (25 mg, 38 μmol) in DCM (1.5 mL) was added TFA (0.5 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 1 h before concentrating to dryness. The residue was basified with saturated aqueous NaHCO3 solution and extracted with DCM (3 x 20 mL) . The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by pre-HPLC to afford compound 117 formic acid salt (18 mg, 84%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.70 (dd, J = 70.7, 35.7 Hz, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.37 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 2.47-2.44 (m, 1H) , 1.43 (d, J = 6.1 Hz, 6H) , 1.29 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 1.23 (s, 2H) , 1.08 (s, 3H) , 0.68 (d, J = 15.3 Hz, 2H) , 0.42 (s, 2H) . LC-MS (m / z) = 550.3 [M+H] +.

[0499] Example 1-113: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-isopropyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 118)

[0500] Compound 118 was synthesized by following the procedure described in example 1-42 using isobutyronitrile to replace acetonitrile in step 3 and using (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine to replace piperidine in step 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.86-7.57 (m, 2H) , 3.43-3.34 (m, 4H) , 3.23-3.14 (m, 2H) , 2.18 (s, 1H) , 1.48-1.41 (m, 6H) , 1.24 (d, J =6.4 Hz, 6H) , 1.09 (s, 3H) , 0.73-0.64 (m, 2H) , 0.46-0.38 (m, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.85 (s) . LCMS: m / z=552.3 [M+H] +.

[0501] Example 1-114: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3S, 5S) -4-ethyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 119)

[0502] Compound 119 was prepared by following the procedure described in example 1-89 using acetaldehyde to replace formaldehyde. 1HNMR (400 MHz, MeOD) δ 9.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.52 (s, 0.5H) , 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 53.5 Hz, 1H) , 3.67-3.61 (m, 4H) , 3.52-3.48 (m, 2H) , 3.31-3.30 (m, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.86-2.84 (m, 1H) , 1.40-1.48 (d, J = 5.7 Hz, 6H) , 1.33-1.31 (m, 3H) , 1.21 (s, 3H) , 0.83-0.77 (m, 2H) , 0.50-0.45 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 552.3 [M+H] +.

[0503] Example 1-115: Synthesis of 8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) -4- (5- (trifluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 120)

[0504] Compound 120 was prepared by following the procedure described in example 1-42 using 2- (trifluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazole (prepared by following procedure of compound 34-1 starting from 2-bromo-5- (trifluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazole) to replace 2- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazole in step 6 and using (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine to replace piperidine in step 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.42 (d, J = 1.8, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 1.8, 1H) , 3.59-3.43 (m, 4H) , 3.30-3.28 (m, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H) , 1.08 (s, 3H) , 0.70-0.66 (m, 2H) , 0.51-0.37 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -58.22 (s) . LC-MS: m / z = 542.2 [M+H] +.

[0505] Example 1-116: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-4- (1-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 121)

[0506] Compound 121 was prepared by following the procedure described in example 1-42, using compound 71-2 to replace compound 42-7 in step 7, using 1-aminocyclopropane-1-carbonitrile hydrochloride to replace 1-methylcyclopropan-1-amine hydrochloride in step 8, and using (2R, 6R) -2, 6-dimethylpiperazine to replace piperazine in step 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 4.21 (s, 3H) , 3.32-3.36 (m, 4H) , 3.22-3.19 (m, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 1.41-1.38 (m, 2H) , 1.36-1.34 m, 2H) , 1.32-1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H) . LC-MS: m / z = 482.3 [M+ H] +.

[0507] Example 1-117: Synthesis of 8- [ (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl] -N- [1- (fluoromethyl) cyclopropyl] -2-methyl-4- (1-methyltriazol-4-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 122)

[0508] Compound 122 was prepared by following the procedure described in example 1-42, using compound 71-2 to replace compound 42-7 in step 7, using 1- (fluoromethyl) cyclopropanamine hydrochloride to replace 1-methylcyclopropan-1-amine hydrochloride in step 8, and using (2R, 6R) -2, 6-dimethylpiperazine to replace piperazine in step 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.27-4.17 (m, 4H) , 4.17-4.04 (m, 1H) , 3.30-3.23 (m, 4H) , 3.19-3.05 (m, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 1.28-1.22 (m, 6H) , 0.81-0.65 (m, 4H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -214.00 (s) . LC-MS: m / z = 488.9 [M+H] +.

[0509] Example 1-118: Synthesis of (S) -2-methyl-4- (1-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) -8- (3, 3, 5-trimethylpiperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 123)

[0510] Compound 123 was prepared by following the procedure described in example 1-42, using compound 71-2 to replace compound 42-7 in step 7, and (S) -2, 2, 6-trimethylpiperazine to replace piperazine in step 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 9.08 (d, J =11.6 Hz, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.52-8.43 (m, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.22 (s, 3H) , 4.19-4.10 (m, 1H) , 3.89-3.77 (m, 2H) , 2.97-2.87 (m, 1H) , 2.83 (s, 3H) , 2.80-2.71 (m, 1H) , 1.71 (s, 3H) , 1.42-1.31 (m, 6H) , 1.06 (s, 3H) , 0.73-0.60 (m, 2H) , 0.44-0.36 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 485.4 [M+ H] +.

[0511] Example 1-119: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (3-methyloxetan-3-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 124)

[0512] Compound 124 was prepared by following the procedure described in example 1-42 using 3-methyloxetan-3-amine to replace 1-methylcyclopropan-1-amine hydrochloride in step 8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.21 (0.72 FA) , 7.72 (t, J =53.2 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.62-4.57 (m, 2H) , 4.17-4.12 (m, 2H) , 3.47 (s, 6H) , 2.90 (s, 3H) , 1.46 (s, 3H) , 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H) ; LC-MS: m / z =539.7 [M+H] +.

[0513] Example 1-120: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) -2- ( (methylamino) methyl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 125)

[0514] Step 1: A mixture of 2-chloroacetonitrile (30.14 g, 399.24 mmol) and 2-amino-5-bromo-3-chlorobenzoic acid (20 g, 79.85 mmol) in 4 M HCl / dioxane (200 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 hour, and then heated at 80 ℃ for 16 hrs. After cooled to rt the reaction mixture was filtered, and the filter cake was washed with methanol, and dried to afford the title compound 120-1 (14 g, yield: 56.9 %) as a white solid. LC-MS: m / z = 307.0, 309.0 [M+H] +.

[0515] Step 2: To a solution of compound 120-1 (15 g, 48.71 mmol) in MeOH (100 mL) were added 2 M MeNH2 / MeOH (350 mL, 730 mmol) , and the reaction was stirred at 40 ℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated and washed with EtOH (100 mL) to obtain the title compound 120-2 (14 g, yield: 57%) as a yellow solid. LC-MS: m / z =302.1, 304.1 [M+H] +.

[0516] Step 3: To a solution of compound 120-2 (10 g, 33.05 mmol) in DCM (100 mL) were added DMAP (403.79 mg, 3.31 mmol) , DIEA (17.8 mL, 99.16 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (18.03 g, 82.63 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 2 / 1) to afford compound 120-3 (5 g, 37.6%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 402.1, 404.1 [M+H] +.

[0517] Step 4: To a solution of compound 120-3 (11 g, 27.32 mmol) in DMF (150 mL) were added phenylmethanethiol (3.38 g, 27.32 mmol) , Pd2 (dba) 3 (3.75 g, 4.10 mmol) , Xantphos (4.74 g, 8.20 mmol) and DIEA (10.59 g, 82 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with water (500 mL) and extracted with EA (500 mL) . The separated organic layer was washed with brine (300 mL) , dried over sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified using silica gel chromatography to afford compound 120-4 (5 g, 51%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 446.2 [M+H] +.

[0518] Step 5: To a solution of compound 126-4 (6 g, 13.45 mmol) and DIPEA (5.86 mL, 33.64 mmol) in DCE (50 mL) was added POCl3 (4.13 g, 26.91 mmol) dropwise at rt under N2. The mixture was heated at 90 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0%to 15%) to afford compound 120-5 (4.1 g, 65.6%yield) as a white solid. LC-MS: m / z= 408.0, 410.0 [M-55] +.

[0519] Step 6: To a mixture of compound 120-5 (2.3 g, 4.95 mmol) , Pd (PPh3) 4 (573 mg, 0.495 mmol) , CuI (94 mg, 0.495 mmol) and Cs2CO3 (4.83 g, 14.86 mmol) in dioxane (30 mL) was added and 2- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazole (809 mg, 5.94 mmol) at rt under N2. The resulting mixture was heated at 100 ℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EA (3 x 30 mL) . The combined organics were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0%to 25%) to give compound 120-6 (1.44 g, 52%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z= 586.0, 588.0 [M+Na] +.

[0520] Step 7: A solution of compound 120-6 (1.26 g, 2.23 mmol) , AcOH (1 mL) and H2O (0.5 mL) in ACN (20 mL) was stirred at 0 ℃ for 10 min before addition of 1, 3-dichloro-5, 5-dimethylimidazolidine-2, 4-dione (1.32 g, 6.69 mol) in one portion. The resulting heterogeneous mixture was stirred for 20 minutes and then 2, 3, 4, 5, 6-pentafluorophenol (821 mg, 4.46 mmol) and TEA (676 mg, 6.69 mmol) were added successively. After stirring for an additional 40 minutes, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organics were washed with water (10 mL) and brine (10 mL) successively, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography to give compound 120-7 (1.05 g, 78%yield) as a white solid. LC-MS: m / z=588.2 [M-Boc+H] +.

[0521] Step 8: To a solution of compound 120-7 (1 g, 1.66 mmol) in DMF (10 mL) was added TEA (503 mg, 4.97 mmol, 692.40 μL) and 1-methylcyclopropanamine (235.54 mg, 3.31 mmol) dropwise at rt. The mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EA (3 x 10 mL) . The combined organic phases were washed with  brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0%to 30%) to afford compound 120-8 (550 mg, 58%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 597.0 [M+Na] +.

[0522] Step 9: To a solution of compound 120-8 (200 mg, 0.348 mmol) in THF (10 mL) was added 60%NaH oil dispersion (18 mg, 0.452 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 30 minutes at this temperature before SEMCl (115 mg, 0.696 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was warmed up to rt and stirred for 1 h. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and extracted with EA (3 x 10 mL) . The combined organics were washed with brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0%to 30%) to give compound 120-9 (200 mg, 81.5%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 705.3 [M+H] +.

[0523] Step 10: To a mixture of compound 120-9 (200 mg, 0.284 μmol) , Ruphos (26.46 mg, 56.71 μmol) , Ruphos Pd G3 (23.72 mg, 28.36 μmol) , Cs2CO3 (276.90 mg, 850.69 μmol) in dioxane (5 mL) was added (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholine (163.29 mg, 1.42 mmol) . The resulting mixture was heated at 110 ℃ for 1.5 hours under Ar. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EA (3 x 10 mL) . The combined organics were washed with brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0%to 40%) to afford compound 120-10 (140 mg, 63%yield) as a white solid. LC-MS: m / z =784.4 [M+H] +.

[0524] Step 11: To a solution of compound 120-10 (130 mg, 0.166 mmol) in DCM (3 mL) was added TFA (1.50 mL) and H2O (0.05 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 1 h and concentrated. The residue was taken in saturated aqueous NaHCO3 solution, extracted with DCM (3 x 10 mL) , concentrated, and purified by prep-HPLC to provide compound 125 (30 mg, 31%yield) as a red solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.89-7.58 (m, 2H) , 4.25-4.17 (m, 2H) , 4.13 (s, 2H) , 3.40-3.33 (m, 4H) , 2.46 (s, 3H) , 1.37 (d, J =6.4 Hz, 6H) , 1.09 (s, 3H) , 0.75-0.62 (m, 2H) , 0.45-0.38 (m, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.81 (s) . LC-MS: m / z = 554.1 [M+H] +.

[0525] Example 1-121: Synthesis of 8-chloro-4- [5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] -2- (methylaminomethyl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 126)

[0526] Compound 126 was prepared by following the procedure described in example 1-120 step 11 using compound 120-9 to replace compound 120-10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.72-8.49 (m, 2H) , 8.14 (s, 0.5 H) , 7.95-7.56 (m, 1H) , 4.35 (s, 1H) , 2.58 (s, 2H) , 1.23-1.06 (m, 3H) , 0.76-0.61 (m, 2H) , 0.53-0.37 (m, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.92 (s) . LC-MS: m / z = 475.0 [M+H] +.

[0527] Example 1-122: Synthesis of 4- [5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] -2- (methylaminomethyl) -N- (1-methylcyclopropyl) -8- [4- (2-methylpropanoyl) piperazin-1-yl] quinazoline-6-sulfonamide (Compound 127)

[0528] Compound 127 was prepared by following the procedure described in step 10 and 11 of example 1-120 using 2-methyl-1- (piperazin-1-yl) propan-1-one to replace compound (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.92-7.48 (m, 2H) , 4.13 (s, 2H) , 3.88-3.73 (m, 4H) , 3.55-3.39 (m, 4H) , 3.02-2.93 (m, 1H) , 2.49 (s, 3H) , 1.11-1.05 (m, 9H) , 0.74-0.62 (m, 2H) , 0.48-0.35 (m, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.83 (s) . LC-MS: m / z = 595.20 [M+H] +.

[0529] Example 1-123: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2- ( (methylamino) methyl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 128)

[0530] Compound 128 was prepared by following the procedure described in steps 10 and 11 of example 1-120 using tert-butyl (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine-1-carboxylate to replace compound (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.95-7.51 (m, 2H) , 4.10 (s, 2H) , 3.29-3.19 (m, 4H) , 2.44 (s, 3H) , 1.28-1.21 (m, 6H) , 1.09 (s, 3H) , 0.75-0.61 (m, 2H) , 0.47-0.36 (m, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.80 (s) . LC-MS: m / z = 553.1 [M+H] +.

[0531] Example 1-124: Synthesis of 4- [5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] -2- [(dimethylamino) methyl] -N- (1-methylcyclopropyl) -8- [4- (2-methylpropanoyl) piperazin-1-yl] quinazoline-6-sulfonamide (compound 129)

[0532] Compound 129 was prepared by following the procedure described in example 1-89 using compound 127 to replace compound 49. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.98-7.51 (m, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.89-3.71 (m, 4H) , 3.58-3.39 (m, 4H) , 3.03-2.93 (m, 1H) , 2.41 (s, 6H) , 1.10 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) , 1.05 (s, 3H) , 0.72-0.65 (m, 2H) , 0.45-0.39 (m, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.93 (s) . LC-MS: m / z = 609.2 [M+H] +.

[0533] Example 1-125: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methoxy-N- (1-methylcyclopropyl) -8- (piperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 130) and 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8-fluoro-N- (1-methylcyclopropyl) -2- (piperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 131)

[0534] Step 1: To a solution of compound 42-2 (30 g, 128 mmol) in DMF (100 mL) were added NH4Cl (20.6 g, 385 mmol) , HATU (48.7 g, 128 mmol) and TEA (25.9 g, 256 mmol) . The resulting mixture was stirred at rt for 4 hrs. The reaction mixture was triturated with water (2000 mL) for 30 min. The resulting mixture was filtered and dried under reduced pressure to afford compound 125-1 as a yellow solid (22 g, 51%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.29 (m, 3H) , 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H) .

[0535] Step 2: To a solution of compound 125-1 (9.6 g, 41.2 mmol) in THF (100 mL) was added CDI (20 g, 124 mmol) and K2CO3 (5.69 g, 41.2 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was then filtrated, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound 125-2 as a white solid (11.7 g, 80%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H) , 11.44 (s, 1H) , 7.89 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H) , 7.79 (dd, J = 2.0, 1.2 Hz, 1H) .

[0536] Step 3: To a mixture of compound 125-2 (10 g, 28.6 mmol) in POCl3 (37 mL, 397 mmol) was added DIEA (7.46 mL, 42.8 mmol) . The resulting mixture was stirred at 110 ℃ for 2 hrs and concentrated. The residue was taken in DCM (50 mL) and poured into saturated aqueous sodium  bicarbonate solution (150 mL) and extracted with DCM (3 x 150 mL) . The combined organics were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA / PE = 0-10%) to afford compound 125-3 as a yellow solid. (4.7 g, 35%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.83 (dd, J =8.8, 2.0 Hz, 1H) . LCMS: m / z=297.0 [M+H] +.

[0537] Step 4: To a solution of compound 125-3 (7 g, 15.4 mmol) in THF (70 mL) was added 1 M NaOH in water (15.4 mL) . The resulting mixture was stirred at rt for 3 hrs. The reaction was combined with another parallel reaction at the same scale and quenched with 1 M HCl in water (50 mL) , and then diluted with EA (50 mL) . The mixture was extracted with EA (2 x 300 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to afford compound 125-4 as a yellow solid (8 g, 78%yield) . LCMS: m / z=278.9 [M+H] +.

[0538] Step 5: A mixture of compound 125-4 (4 g, 9.37 mmol) in MeOH (50 mL) with NaOMe (0.51 g, 9.37 mmol) charged in a 100 mL sealed tube was stirred under 15 Psi at 100 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was quenched with water (60 mL) and extracted with EA (3 x 120 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (THF / PE = 0-10%) to afford compound 125-5 as a white solid (1.7 g, 44%) . LCMS: m / z = 273.1, 275.1 [M+H] +.

[0539] Step 6: A mixture of compound 125-5 (3.3 g, 8.46 mmol) , BnSH (1.78 g, 14.3 mmol) , Pd2 (dba) 3 (0.39 g, 0.43 mmol) , DIEA (2.36 mL, 13.5 mmol) and XantPhos (0.49 g, 0.85 mmol) in dioxane (30 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then stirred at 100 ℃ for 12 hrs under N2. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with water (50 mL) , and extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organics were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-100%) to afford compound 125-6 as a yellow oil (1.7 g, 38%) . LCMS: m / z= 317.2 [M+H] +.

[0540] Step 7: To a solution of compound 125-6 (1.7 g, 3.44 mmol) in POCl3 (17 mL, 182 mmol) was added DIEA (0.9 mL, 5.16 mmol) . The resulting mixture was stirred at 110 ℃ for 4 hrs. The reaction mixture was cooled to rt and concentrated. The residue was dissolved in DCM (100 mL) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (500 mL) . The separated aqueous was extracted with DCM (3 x 100 mL) . The combined organics were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography  (EA / PE = 0-100%) to afford compound 125-7 (0.55 g, 45%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.34-7.25 (m, 5H) , 4.44 (s, 2H) , 4.03 (s, 3H) .

[0541] Step 8: A mixture of compound 125-7 (0.35 g, 0.98 mmol) , 2- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazole (0.16 g, 1.18 mmol) , Pd (PPh3) 4 (0.23 g, 0.20 mmol) , CuI (0.04 g, 0.20 mmol) and K2CO3 (0.54 g, 3.93 mmol) in dioxane (4 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the reaction mixture was stirred at 150 ℃ for 1 h under N2. The reaction mixture was combined with another batch at 0.03 g scale. The reaction mixture was cooled to rt and diluted with water (50 mL) and extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-100%) to compound 125-8 as a yellow solid. (0.15 g, 31%yield) . LCMS: m / z = 435.1 [M+H] +.

[0542] Step 9: To a solution of compound 125-8 (0.1 g, 0.13 mmol) in MeCN (5 mL) , AcOH (0.07 mL, 1.27 mmol) and water (0.005 g, 0.25 mmol) was added 1, 3-dichloro-5, 5-dimethyl-imidazolidine-2, 4-dione (0.07 g, 0.38 mmol) at 0 ℃. After addition, the reaction mixture was stirred at this temperature for 0.5 h, and then TEA (0.05 mL, 0.38 mmol) and 2, 3, 4, 5, 6-pentafluorophenol (0.05 g, 0.25 mmol) in MeCN (1 mL) were added dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The mixture was combined with another batch at the 0.05 g scale and diluted with water (50 mL) and extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (0-100%EA / PE) to afford compound 125-9 as a yellow solid (0.11 g, 35%yield) . LCMS: m / z= 559.1 [M+H] +.

[0543] Step 10: To a solution of 1-methylcyclopropanamine (10.3 mg, 0.15 mmol) in DMF (0.5 mL) were added TEA (4.9 mg, 0.05 mmol) and compound 125-9 (55 mg, 0.05 mmol) . The resulting mixture was stirred at rt for 2 hrs. This reaction was combined with another parallel reaction at the same scale and diluted with water (30 mL) and extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0-100%) to afford compound 125-10 as a yellow solid (70 mg, 40%yield) . LCMS: m / z= 446.1 [M+H] +.

[0544] Step 11: A solution of compound 125-10 (50 mg, 0.08 mmol) and piperazine (32.9 mg, 0.38 mmol) in DMSO (3 mL) was stirred at 50 ℃ for 1 h. The reaction mixture was filtered. The  filtrate was purified by prep-HPLC to afford compound 130 as a white solid (2.0 mg, 5%yield) and compound 131 as a white solid (3.6 mg, 8%yield) .

[0545] Compound 130: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.86-7.60 (t, J = 53.2 Hz 1H) , 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 4.13 (s, 3H) , 3.42～3.39 (m, 4 H) , 3.01-3.00 (m, 4H) , 1.09 (s, 3H) , 0.67-0.66 (m, 2H) , 0.42-0.39 (m, 2H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.95 (s) ; LCMS: m / z=512.1 [M+H] +.

[0546] Compound 131: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H) , 8.28 (br s, 1H) , 7.88-7.57 (m, 2H) , 3.90-3.87 (m, 4H) , 2.83 (m, 4H) , 1.11 (s, 3H) , 0.67-0.66 (m, 2H) , 0.42-0.40 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.85 (s) ; LCMS: m / z=500.1 [M+H] +.

[0547] Example 1-126: Synthesis of 2- ( (S) -3-aminopyrrolidin-1-yl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 132)

[0548] Step 1: A mixture of compound 42-2 (10 g, 42.73 mmol) and urea (25.66 g, 427.31 mmol) was stirred at 200 ℃ for 4 hrs under N2. The reaction mixture was taken in H2O (500 mL) and filtered. The filter cake was washed with MeOH (3x100 mL) to afford compound 125-2 (5 g, 45%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H) , 11.44 (s, 1H) , 7.89 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H) , 7.79 (dd, J = 2.0, 1.2 Hz, 1H) .

[0549] Step 2: To a solution of 125-2 (5 g, 19.30 mmol) , Pd2 (dba) 3 (1.77 g, 1.93 mmol) , and Xantphos (2.23 g, 3.86 mmol) in DMF (50 mL) were added DIEA (10 mL, 57.91 mmol) and phenylmethanethiol (3.60 g, 28.95 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs under N2. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EA (200 mL) . The organic layer was concentrated, and the residue was purified by reversed phase chromatography (C 18-Ⅰ, Regular C 18 20-40 μm, 330 g, acetonitrile / 0.1%FA aqueous solution, gradient: 50%～ 55%MeCN) to afford compound 126-1 (1.6 g, 27%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 2H) , 7.62-7.56 (m, 2H) , 7.34-7.27 (m, 4H) , 7.23 (dt, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H) , 4.26 (s, 2H) .

[0550] Step 3: A solution of compound 126-1 (1.5 g, 4.96 mmol) , DIEA (42.75 mg, 0.33 mmol) in POCl3 (30 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography to afford compound 126-2 (1.6 g, 95%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.37-7.23 (m, 4H) , 4.53 (s, 2H) .

[0551] Step 4: To a suspension of compound 126-2 (0.9 g, 2.65 mmol) , CuI (76 mg, 0.40 mmol) , Pd (PPh3) 4 (460 mg, 0.40 mmol) and Cs2CO3 (2.59 g, 7.96 mmol) in dioxane (40 mL) was added 2- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazole (361 mg, 2.65 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EA (3 x 30 mL) . The combined organic layers were concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography to afford the product 126-3 (0.20 g, 17%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H) , 8.20 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.76 (t, J = 47.2 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 4.52 (s, 2H) .

[0552] Step 5: To a solution of compound 126-3 (0.26 g, 0.59 mmol) , tert-butyl (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamate (331 mg, 1.78 mmol) in n-BuOH (40 mL) was added DIEA (0.31 mL, 1.78 mmol, ) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 16 h under N2. The reaction mixture was filtered, and the filter cake was washed with PE (3 x 20 mL) to afford the product 126-5 (250 mg, 72%) as a red solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.69 (t, J =53.2 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 4.16 (s, 1H) , 3.78-3.65 (m, 2H) , 3.48 (dd, J = 57.0, 5.0 Hz, 2H) , 2.18 (dd, J =12.4, 6.2 Hz, 1H) , 1.98-1.90 (m, 1H) , 1.40 (s, 9H) .

[0553] Step 6: To a solution of 126-5 (0.23 g, 0.39 mmol) in MeCN (17 mL) , H2O (1 mL) and AcOH (1.7 mL) was added DCDMH (154 mg, 0.78 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 1 h at 0 ℃.2, 3, 4, 5, 6-Pentafluorophenol (144 mg, 0.78 mmol) in MeCN (3 mL) was added and the mixture was stirred for 2 min before adding TEA (0.163 mL, 1.17 mmol) . After stirring at 0 ℃for 1 h, the reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EA (3 × 50 mL) . The combined organic layers were dried with Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 5: 1) to afford the product 126-6 (0.271 g, 97.3%yield) as a yellow solid.

[0554] Step 8: To a solution of compound 126-6 (0.251 g, 0.35 mmol) , 1-methylcyclopropanamine hydrochloride salt (95mg, 0.88 mmol) in DMF (20 mL) was added TEA (0.147 mL, 1.06 mmol) at 0 ℃ under N2. The mixture was stirred at rt for 1 h under N2. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EA (3 × 50 mL) . The combined organic layers were dried with Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 5: 1) to afford the product 126-7 (0.171 g, 81%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.87 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 4.19 (s, 1H) , 3.94-3.61 (m, 4H) , 2.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 1.98 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H) , 1.40 (s, 9H) , 1.11 (s, 3H) , 0.66 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 0.41 (q, J = 4.9 Hz, 2H) .

[0555] Step 9: To a solution of compound 126-7 (140 mg, 233.47 μmol) in DMSO (2 mL) was added (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholine (134 mg, 1.17 mmol) , and the reaction was stirred at 140 ℃ for 0.5 hr under Ar atmosphere. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , washed with water (3x20 mL) . The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA: PE = 1: 1) to afford the compound 126-8 (30 mg, 19%yield) as a yellow solid. MS (m / z) = 695.2 [M+H] +.

[0556] Step 10: To a solution of 126-8 (30 mg, 0.043 mmol) in DCM (1.5 mL) was added TFA (0.5 mL) at 0 ℃. After stirring at rt for 1 h, the resulting mixture was basified with sat. aqueous NaHCO3 (20 mL) and extracted with DCM (3x20 mL) . The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by pre-HPLC to afford compound 132 TFA salt (2.93 mg, 10%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.04 (s, 3H) , 7.72 (t, J = 53.0 Hz, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 4.20 (s, 2H) , 4.04 (s, 1H) , 3.95 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 3.86 (s, 2H) , 3.74 (s, 1H) , 3.28-3.25 (m, 1H) ,  3.22 (s, 2H) , 2.44-2.35 (m, 1H) , 2.16 (s, 1H) , 1.36 (s, 6H) , 1.06 (s, 3H) , 0.66 (d, J = 9.5 Hz, 2H) , 0.38 (s, 2H) . LC-MS (m / z) = 595.1 [M+H] +.

[0557] Example 1-127: Synthesis of (S) -8-chloro-4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 133)

[0558] Compound 133 was prepared by following the procedure described in step 1-7 of example 1-125 using compound 5-1 to replace compound 42-2 in step 1, using (3S) -pyrrolidin-3-ol to replace tert-butyl (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamate and iPrOH as the solvent in step 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 53.1 Hz, 1H) , 5.17-5.01 (m, 1H) , 4.48 (s, 1H) , 3.89-3.64 (m, 4H) , 2.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 2.01 (s, 1H) , 1.23 (s, 1H) , 1.11 (s, 3H) , 0.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 0.42 (q, J = 4.9 Hz, 2H) . LCMS (m / z) = 517.0 [M+H] +.

[0559] Example 1-128: Synthesis of N- (2, 2-difluoroethyl) -8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-6- (N- (1-methylcyclopropyl) sulfamoyl) quinazoline-4-carboxamide (Compound 134)

[0560] Step 1: To a solution of compound 128-1 (prepared by following the procedure in step 4 of example 1-5 using compound 42-4 to replace compound 5-3) (2 g, 7.26 mmol) in DCM (20  mL) at 0 ℃ was added DABCO (1.22 g, 10.89 mmol, 1.07 mL) and tetrabutylammonium cyanide (2.14 g, 7.99 mmol) . The reaction mixture was warmed up to 20 ℃ and stirred for 1.5 hrs. The mixture was washed with sat. aqueous NH4Cl (3x20 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, concentrated to give crude compound 128-2, which was directly used in the next step. LC-MS: m / z = 265.9, 267.9 [M+H] +.

[0561] Step 2: A mixture of the product 128-2 (2.45 g, 9.21 mmol) in con. HCl (20 mL) was stirred at 100 ℃ for 15 hrs. The reaction mixture was filtered, and the filter cake was dried and triturated by EA (30 mL) . The solid was collected by filtration and dried in vacuo to give compound 128-3 (1.2 g, 46%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.49-8.42 (m, 1H) , 8.23 (dd, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H) , 2.84 (s, 3H) .

[0562] Step 3: To a solution of compound 128-3 (1.3 g, 4.56 mmol) in DMF (30 mL) were added 2, 2-difluoroethanamine (739.36 mg, 9.12 mmol, 642.92 μL) and 4- (4, 6-dimethoxy-1, 3, 5-triazin-2-yl) -4-methyl-morpholin-4-ium chloride salt (2.52 g, 9.12 mmol) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 15 hrs before diluted with water (30 mL) and extracted by EA (3 x 30 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA in PE 1: 1) to give compound 128-4 (1.1 g, 69.3%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 347.8, 349.8 [M+H] +.

[0563] Step 4: To a solution of compound 128-4 (2 g, 5.75 mmol) , phenylmethanethiol (785 mg, 6.32 mmol) , Xantphos (665 mg, 1.15 mmol) and DIEA (2.21 g, 17.24 mmol) in DMF (40 mL) was added Pd (PPh3) 4 (1.05 g, 1.15 mmol) under Ar atmosphere. The mixture was stirred at 110 ℃ for 6 hrs. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) , extracted by EA (3 x 30 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel chromatography (EA: PE = 1: 1) to give compound 128-5 (900 mg, 40%yield) as a light yellow solid. LC-MS: m / z = 391.9 [M+H] +.

[0564] Step 5: To a solution of compound 128-5 (800 mg, 2.04 mmol) , AcOH (925 μL) and water (555 μL) in ACN (9.25 mL) at 0 ℃ was added 1, 3-dichloro-5, 5-dimethylhydantoin (1.41 g, 7.15 mmol) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 6 min before pentafluorophenol (752.41 mg, 4.09 mmol) and TEA (579.10 mg, 5.72 mmol, 797.66 μL) were added successively. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for another 10 min. The reaction mixture was diluted with DCM (20 mL) and washed with water (3 x 20 mL) . The organic layer was dried over sodium sulfate,  filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA: PE =10: 1) to afford compound 128-6 (800 mg, 76%yield) as a yellow solid.

[0565] Step 6: To a solution of (2, 3, 4, 5, 6-pentafluorophenyl) 4- (2, 2-difluoroethylcarbamoyl) -8-fluoro-2-methyl-quinazoline-6-sulfonate (100 mg, 194.05 μmol) in DMF (2 mL) were added 1-methylcyclopropanamine (41.75 mg, 388.10 μmol) and NEt3 (169.0 μL, 970.25 μmol) and the reaction was stirred at 0 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was purified by prep-TLC (PE: EA =3:1) to afford the title compound 128-7 (50 mg, 64%yield) as a red solid. LC-MS: m / z = 403.0 [M+H] +.

[0566] Step 7: A mixture of compound 128-7 (80 mg, 0.20 mmol) and (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine (343.92 mg, 3.01 mmol) in DMSO (1 mL) was stirred at 100 ℃ for 15 hrs. The reaction mixture was purified by pre-HPLC to give compound 134 formic acid salt (1.5 mg, 1.3%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.30 (s, 0.67 FA) , 7.59 (s, 1H) , 5.96 (t, J = 56.4 Hz, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 3.83 (s, 4H) , 3.57 (s, 4H) , 2.86 (s, 3H) , 1.64 (d, J = 5.8 Hz, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H) , 0.80 (s, 2H) , 0.48 (s, 2H) . 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -122.53 (s) . LC-MS (m / z) = 497.1 [M+H] +.

[0567] Example 1-129: Synthesis of 4- [5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] -2- (methylaminomethyl) -N- (1-methylcyclopropyl) -8- [ (3S, 5S) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl] quinazoline-6-sulfonamide (Compound 135)

[0568] Compound 135 was prepared by following the procedure in step 10 and 11 of example 1-120 using (2S, 6S) -1, 2, 6-trimethylpiperazine to replace (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48-9.39 (m, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.94-7.56 (m, 2H) , 4.11 (s, 2H) , 3.31-3.26 (m, 4H) , 3.06-2.95 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 1.24-1.12 (m, 6H) , 1.09 (s, 3H) , 0.75-0.61 (m, 2H) , 0.48-0.37 (m, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.81 (s) . LC-MS: m / z = 567.2 [M+ H] +.

[0569] Example 1-130: Synthesis of rac-4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3R, 5S) -3- (difluoromethyl) -5-methylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 136)

[0570] Compound 136 was prepared by following the procedure in example 1-49 using rac- (2R, 6S) -2-(difluoromethyl) -6-methylpiperazine (130-3) to replace (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.49-9.48 (m, 1H) , 8.14 (s, 0.15 H) , 7.85-7.58 (m, 2H) , 6.74-6.70 (m, 1H) , 4.10-4.08 (m, 1H) , 3.40-3.36 (m, 3H) , 3.11-3.08 (m, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) , 0.65-0.62 (m, 2H) , 0.43-40 (m, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -73.42 (s) , -109.87 (s) . LC-MS: m / z =560.1 [M+H] +.

[0571] Preparation of rac- (2R, 6S) -2- (difluoromethyl) -6-methylpiperazine (130-3)

[0572] Step 1: To a solution of compound 97-1 (200 mg, 0.59 mmol) in dry toluene (10 mL) was added 0.5 M DIBAL-H (0.236 mL, 1.18 mmol) dropwise at -65 ℃. The mixture was stirred at -65 ℃ for 15 minutes. Saturated aqueous NH4Cl solution (5 mL) was added slowly at -65 ℃. The temperature was allowed to warm up to rt and the mixture was stirred for another 30 min before diluted with H2O (10 mL) and extracted with EA (20 mL) . The separated organic layer was washed with saturated aqueous NH4Cl solution (2x10 mL) , brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to afford compound 130-1 (160 mg, 88%yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z =309.2 [M+H] +.

[0573] Step 2: To a solution of compound 130-1 (150 mg, 0.51 mmol) in dry toluene (8 mL) was added DAST (205 mg, 1.27 mmol) at 0 ℃. The mixture was heated at 110 ℃ for 0.5 h. The mixture was quenched by saturated aqueous NaHCO3 solution (20 mL) , extracted with EA (2 x 30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 10～50%) to afford compound 130-2 (100 mg, 59.4%yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z =331.6 [M+H] +.

[0574] Step 3: To a solution of compound 130-2 (200 mg, 0.60 mmol) in MeOH (5 mL) was added 10%Pd / C (100 mg, ) . The solution was stirred at 25 ℃ for 6 hrs under hydrogen atmosphere. The  mixture was filtered and concentrated to obtain crude compound 130-3 (80 mg, 97%yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z =151.2 [M+H] +.

[0575] Example 1-131: Synthesis of 1- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -4-isopropyl-N- (1-methylcyclopropyl) isoquinoline-7-sulfonamide (Compound 137)

[0576] Step 1: To a solution of isoquinolin-1-ol (10 g, 68.9 mmol) in MeCN (100 mL) was added NCS (10.1 g, 75.8 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was then cooled to rt and filtered to afford 4-chloroisoquinolin-1-ol as a white solid. (10 g, 77%yield) . LCMS: m / z=179.9 [M+H] +.

[0577] Step 2: A mixture of 4-chloroisoquinolin-1-ol (10 g, 55.7 mmol) in sulfurochloridic acid (30 mL) was degassed and refilled with N2 3 times, and then heated at 100 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The mixture was cooled to rt and quenched saturated aqueous sodium bicarbonate solution (1000 mL) . The resulting precipitate was collected by filtration to afford 4-chloro-1-hydroxyisoquinoline-7-sulfonyl chloride as a white solid. (18 g, 81%yield) . LCMS: m / z= 275.8 [M-H] -.

[0578] Step 3: To a solution of 1-methylcyclopropanamine hydrochloride salt (6.9 g, 64.2 mmol) in DMF (200 mL) were added TEA (17.9 mL, 128 mmol) and 4-chloro-1-hydroxy-isoquinoline-7-sulfonyl chloride (17 g, 42.8 mmol) . The mixture was stirred at rt for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with water (1000 mL) and extracted with EA (3 x 1000 mL) . The combined organic layers were washed with brine (500 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was triturated with water (300 mL) and dried to afford compound 131-4 as a white solid (10 g, 65%yield) . LCMS: m / z=313.1 [M+H] +.

[0579] Step 4: A mixture of compound 131-4 (1 g, 2.78 mmol) , potassium isopropenyltrifluoroborate (1.23 g, 8.34 mmol) , Cs2CO3 (2.72 g, 8.34 mmol) , and  A Pd G2 (0.19 g, 0.278  mmol) in dioxane (20 mL) and water (2 mL) was degassed and purged with N2 3 times, and then heated at 110 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and washed with MeOH (10 mL) . The filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography to afford compound 131-5 (0.4 g, 34%) . LCMS: m / z = 319.0 [M+H] +.

[0580] Step 5: To a solution of compound 131-5 (0.26 g, 0.817 mmol) in MeOH (10 mL) was added PtO2 (185 mg, 0.817 mmol) under Ar atmosphere. The suspension was degassed and purged with H2 3 times. The mixture was stirred under H2 (50 psi) at rt for 2 hrs. The reaction mixture was filtered through a short pad of Celite and washed with MeOH. The filtrate was concentrated to afford compound 131-6 as a white solid (0.2 g, 55%) . LCMS: m / z=321.1 [M+H] +.

[0581] Step 6: To a solution of compound 131-6 (0.3 g, 0.94 mmol) in MeCN (6 mL) was added POCl3 (215 mg, 1.40 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 80 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to rt, quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (10 mL) and extracted with EA (3x30 mL) . The combined organic layers were washed with saturated aqueous brine solution (50mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to afford compound 131-7 as a yellow solid (90 mg, 36%) . LCMS: m / z=339.0 [M+H] +.

[0582] Step 7: To a mixture of compound 131-7 (0.08 g, 0.24 mmol) , CuI (31.5 mg, 0.165 mmol) , Cs2CO3 (0.31 g, 0.944 mmol) and Pd (PPh3) 4 (0.19 g, 0.165 mmol) in dioxane (1 mL) was added 2- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazole (0.048 g, 0.35 mmol) under Ar atmosphere. The mixture was stirred at 110 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture (combined with a parallel reaction at 0.1 g scale) was quenched by the addition of H2O (10 mL) , and then extracted with EA (3x20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to afford compound 137 as a white solid (20 mg, 17%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.20 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.8.20 (dd, J =2, 7.2 Hz, 1H) , 7.83-7.56 (m, 1H) , 3.91-3.84 (m, 1H) , 1.46-1.44 (m, 6H) , 1.13 (s, 3H) , 0.67-0.64 (m, 2H) , 0.44-0.42 (m, 2H) . LCMS: m / z=439.1 [M+H] +.

[0583] Example1-132: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (3, 3-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 138)

[0584] Compound 138 was prepared by following the procedure described in example 1-49 using 2, 2-dimethylpiperazine to replace (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.39 (brs, 1H) , 7.86-7.58 (m, 2H) , 3.25-3.16 (m, 4H) , 3.05-3.01 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 1.97-1.85 (m, 1H) , 1.24 (s, 6H) , 1.09 (s, 3H) , 0.71-0.62 (m, 2H) , 0.43-0.36 (m, 2H) LCMS: m / z=524.1 [M+H] +.

[0585] Example 1-133: Synthesis of (R) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (5- (fluoromethyl) -3, 3-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 139) and (S) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (5- (fluoromethyl) -3, 3-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 140)

[0586] Compound 139 and compound 140 were prepared by SFC separation (Column: DAICEL CHIRALPAK IC 250mm*30mm, 10 um; mobile phase A: [CO2-IPA (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 50%) of compound 107. The absolute stereochemistry was assigned randomly.

[0587] Compound 139: the first fraction of SFC separation. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (d, J =1.6 Hz, 1H ) , 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.32-7.28 (m, 1H) , 7.25-6.97 (m, 2H) , 5.11 (s, 1H) , 4.64-4.50 (m, 1H) , 3.98-3.95 (m, 1H) , 3.83-3.72 (m, 2H) , 2.97 (s, 2H) , 2.85-2.75 (m, 1H) , 2.65-2.60 (m, 1H) , 1.60 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) , 0.94-0.89 (m, 2H) , 0.60-0.56 (m, 2H) ; LCMS: m / z=556.1 [M+H] +.

[0588] Compound 140: the second fraction of SFC separation. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H ) , 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.32-7.28 (m, 1H) , 7.25-6.97 (m, 2H) , 5.11 (s, 1H) , 4.64-4.50 (m, 1H) , 3.98-3.95 (m, 1H) , 3.83-3.72 (m, 2H) , 2.97 (s, 2H) , 2.85-2.75 (m, 1H) , 2.65-2.60 (m, 1H) , 1.60 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) , 0.94-0.89 (m, 2H) , 0.60-0.56 (m, 2H) ; LCMS: m / z=556.1 [M+H] +.

[0589] Example 1-134: Synthesis of 8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-4- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 141)

[0590] Compound 141 was prepared by the procedure described in step 7 to 9 in example 1-42 using compound 134-1 to replace compound 42-7 in step 7 and using (2R, 6R) -2, 6-dimethylpiperazine to replace piperazine in step 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 4.40 (s, 3H) , 3.29-3.27 (m, 4H) , 3.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H) , 1.07 (s, 3H) , 0.65 (t, J = 11.2 Hz, 2H) , 0.41 (s, 2H) ; LC-MS: m / z =472.1 [M+H] +.

[0591] Preparation of 6-bromo-8-fluoro-2-methyl-4- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) quinazoline (134-1)

[0592] To a solution of 128-2 (2.5 g, 9.0 mmol) in DMAc (30 mL) were added sodium azide (794 mg, 12.2 mmol) and ammonium chloride (653 mg, 12.2 mmol) , and then the mixture was stirred at 110 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was cooled to rt followed by addition of potassium carbonate (6.48 g, 46.9 mmol) and iodomethane (4.0 g, 28.2 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hours. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EA (3x50 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA: PE = 10: 1) to afford compound 134-1 (350 mg, 11.5%yield) as a yellow solid.

[0593] Example 1-135: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) -2- (trifluoromethyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 142)

[0594] Compound 142 was prepared by following the procedure described in step 4 to 9 of example 1-42 using compound 135-2 to replace compound 42-4 in step 4 and using (2R, 6R) -2, 6-dimethylpiperazine to replace piperazine in step 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 7.87-7.61 (m, 2H) , 3.33 (s, 2H) , 3.31-3.23 (m, 4H) , 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H) , 1.11 (s, 3H) , 0.69 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 0.44 (s, 2H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-68.6 (s) , -110.2 (s) ; LC-MS: m / z =578.0 [M+H] +.

[0595] Preparation of 6-bromo-8-fluoro-2- (trifluoromethyl) quinazolin-4-ol (135-1)

[0596] To a solution of compound 42-2 (15 g, 64.10 mmol) , 4-dimethylaminopyridine (783 mg, 6.41 mmol) and TEA (25.94 g, 256.39 mmol) in toluene (150 mL) at 0 ℃ was added trifluoroacetic anhydride (40.39 g, 192.29 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. Ammonium acetate (19.62 g, 254.52 mmol) was then added, and the resulting mixture was heated at 90 ℃for additional 16 hrs. The reaction mixture was cooled to rt and diluted with EA (300 mL) . The resulting mixture was washed with water (3 x 150 mL) and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM : methanol = 50: 1) to afford compound 135-1 (12 g, 61%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 310.8 [M+H] +.

[0597] Example 1-136: Synthesis of 1- (2, 2-difluoroethoxy) -5- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -3-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) -N- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) isoquinoline-7-sulfonamide (Compound 143)

[0598] Compound 143 was prepared by following the procedure described in step 2 to 10 of example 1-126 using 6-bromoquinazoline-2, 4-diol to replace compound 125-2 in step 2 and using tert-butyl piperazine-1-carboxylate to replace tert-butyl (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamate in step 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.89-8.76 (m, 2H) , 8.31 (s, 1H) , 8.15-8.10 (m, 1H) , 7.75 (dd, J = 62.3, 31.0 Hz, 2H) , 4.15 (s, 4H) , 3.29-3.23 (m, 4H) , 1.11 (s, 3H) , 0.65 (s, 2H) , 0.40 (s, 2H) . LC-MS: m / z = 482.1 [M+H] +.

[0599] Example 1-137: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 144)

[0600] Compound 144 was prepared by following the procedure described in step 2 to 10 of example 1-126 using 6-bromoquinazoline-2, 4-diol to replace compound 125-2 in step 2 and using 1-methylpiperazine to replace tert-butyl (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamate in step 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H) , 8.33 (0.53 FA) , 8.25 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 52.8 Hz, 1H) 3.93 (s, 4H) , 2.45 (s, 4H) , 2.25 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 0.64 (s, 2H) , 0.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; LC-MS: m / z =495.7 [M+H] +.

[0601] Example 1-138: Synthesis of 2- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 145)

[0602] Compound 145 was prepared by following the procedure described in steps 2 to 10 of example 1-126 using 6-bromoquinazoline-2, 4-diol to replace compound 125-2 in step 2 and using tert-butyl 3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylate to replace tert-butyl (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamate in step 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.96 (s, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 8.13 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H) , 7.90-7.59 (m, 2H) , 4.99 (s, 2H) , 3.27 (d, J = 13.4 Hz, 4H) , 2.28-2.03 (m, 4H) , 1.13 (s, 3H) , 0.66 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 0.41 (q, J = 4.7 Hz, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -71.87--75.14 (m) , -109.59 (s) . LC-MS: m / z = 508.5 [M+H] +.

[0603] Example 1-139: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) -2- (pyrrolidin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 146)

[0604] Compound 146 was prepared by following the procedure described in steps 2 to 9 of example 1-126 using 6-bromoquinazoline-2, 4-diol to replace compound 125-2 in step 2 and using pyrrolidine to replace tert-butyl (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamate in step 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.03 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H) , 7.87-7.55 (m, 2H) , 3.67 (d, J = 16.1 Hz, 4H) , 2.02 (t, J = 6.5 Hz, 4H) , 1.10 (s, 3H) , 0.70-0.57 (m, 2H) , 0.39 (q, J = 4.8 Hz, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.77 (s) . LC-MS: m / z =466.9 [M+H] +.

[0605] Example 1-140: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2- ( (3R, 5R) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 147)

[0606] Compound 147 was prepared by following the procedure described in steps 2 to 10 of example 1-126 using 6-bromoquinazoline-2, 4-diol to replace compound 125-2 in step 2 and using tert-butyl (2R, 6R) -2, 6-dimethylpiperazine-1-carboxylate to replace tert-butyl (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamate in step 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.11 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.26-3.72 (m, 6H) , 1.28 (t, J = 19.8 Hz, 7H) , 1.11 (s, 3H) , 0.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 0.40 (q, J = 4.8 Hz, 2H) ; LC-MS: m / z =510.0 [M+H] +.

[0607] Example 1-141: Synthesis of 2- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 148)

[0608] Compound 148 was prepared by following the procedure described in steps 2 to 10 of example 1-126 using 6-bromoquinazoline-2, 4-diol to replace compound 125-2 in step 2 and using tert-butyl 3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate to replace tert-butyl (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamate in step 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.99 (s, 2H) , 8.31 (s, 1H) , 8.12 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H) , 7.92-7.57 (m, 2H) , 4.68 (d, J = 12.7 Hz, 2H) , 4.25 (s, 2H) , 3.47 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 1.96 (s, 2H) , 1.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 1.11 (s, 3H) , 0.65 (t, J =5.4 Hz, 2H) , 0.40 (q, J = 4.8 Hz, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -71.19--75.90 (m) , -109.55 (s) . LC-MS: m / z = 508.5 [M+H] +.

[0609] Example 1-142: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2- ( (3S, 5R) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 149)

[0610] Compound 149 was prepared by following the procedure described in steps 2 to 10 of example 1-126 using 6-bromoquinazoline-2, 4-diol to replace compound 125-2 in step 2 and using tert-butyl (2S, 6R) -2, 6-dimethylpiperazine-1-carboxylate to replace tert-butyl (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamate in step 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.04 (dd, J =9.0, 2.1 Hz, 1H) , 7.89-7.56 (m, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 3.37-3.34 (m, 2H) , 2.77 (s, 2H) , 2.58 (s, 2H) , 1.10 (d, J = 3.9 Hz, 6H) , 1.08 (s, 3H) , 0.65 (s, 2H) , 0.39 (q, J = 4.8 Hz, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.83 (s) . LC-MS: m / z = 510.5 [M+H] +.

[0611] Example 1-143: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2- (dimethylamino) -8-( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 150)

[0612] Step 1: To a solution of compound 5-2 (33.4 g, 126.27 mmol) in THF (500 mL) was added 2, 2, 2-trichloroacetyl isocyanate (35.68 g, 22.51 mL, 189.41 mmol) and the mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated to afford compound 143-1 (43 g, 75.2%yield) as a white solid.

[0613] Step 2: To a solution of compound 143-1 (43 g, 94.94 mmol) in methanol (500 mL) was added 7 M ammonia in MeOH (54 mL) and the mixture was stirred at rt for 1 h. The resulting precipitate was collected by filtration and washed with MeOH (3 x 100 mL) to afford compound 143-2 (25 g, 95.6%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H) .

[0614] Step 3-8: Compound 143-3 was prepared by following the procedure described in steps 2 to 10 of example 1-126 using compound 143-2 to replace compound 125-2 in step 2 and using dimethylamine to replace tert-butyl (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamate in step 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 3.36 (s, 6H) , 1.12 (s, 3H) , 0.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 0.42 (q, J = 4.8 Hz, 2H) .

[0615] Step 9-11: Compound 150 was prepared by following the procedure described in step 9-11 of example 1-120 using compound 143-3 to replace compound 120-8 in step 9 and using (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine to replace (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholine in step 10. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.59-7.18 (m, 2H) , 3.93 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 2H) , 3.73 (d, J = 11.7 Hz, 2H) , 3.38 (s, 8H) , 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 6H) , 1.20 (s, 3H) , 0.79 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 0.45 (q, J = 4.0 Hz, 2H) . LC-MS: m / z = 552.9 [M+H] +.

[0616] Example 1-144: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- (dimethylamino) -N- (1-methylcyclopropyl) -2- (piperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 151)

[0617] Compound 151 was prepared by following similar procedures described in step 3-9 of example 1-126. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.58-7.16 (m, 2H) , 4.39-4.23 (m, 4H) , 3.52-3.44 (m, 4H) , 3.12 (s, 6H) , 1.16 (s, 3H) , 0.77 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 0.43 (q, J = 5.0 Hz, 2H) . LC-MS: m / z = 524.9 [M+H] +.

[0618] Example 1-145: Synthesis of 8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -4- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) -2- (trifluoromethyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 152)

[0619] Compound 152 was prepared by following the procedure described in step 4 to 9 of example 1-42 using compound 135-2 to replace compound 42-4 in step 4, using 2-methyl-1, 3, 4-oxadiazole to replace 2- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazole in step 6, and using (2R, 6R) -2, 6-dimethylpiperazine to replace piperazine in step 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.30 (s, 4H) , 3.27-3.22 (m, 2H) , 2.76 (s, 3H) , 1.24 (d, J =6.0 Hz, 6H) , 1.09 (s, 3H) , 0.66 (t, J = 11.6 Hz, 2H) , 0.43 (s, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -68.5 (s) ; LC-MS: m / z = 525.8 [M+H] +.

[0620] Example 1-146: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -N- (3-methyloxetan-3-yl) -2- (trifluoromethyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 153)

[0621] Compound 152 was prepared by following the procedure described in step 4 to 9 of example 1-42 using compound 135-2 to replace compound 42-4 in step 4, using 3-methyloxetan-3-amine to  replace 1-methylcyclopropan-1-amine in step 8, and using (2R, 6R) -2, 6-dimethylpiperazine to replace piperazine in step 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.87-7.61 (m, 2H) , 4.60 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H) , 4.15 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 2H) , 3.33 (s, 2H) , 3.27 (d, J = 8.0 Hz, 4H) , 1.45 (s, 3H) , 1.25 (d, J = 5.6 Hz, 6H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -68.6 (s) , -110.2 (s) ; LC-MS: m / z = 593.6 [M+H] +.

[0622] Example 1-147: Synthesis of 8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-4- (5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 154)

[0623] Compound 154 was prepared by following procedure of steps 7 to 9 described in example 1-42 using compound 147-3 to replace compound 42-7 in step 7 and using (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine to replace piperazine in step 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J =1.6 Hz, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.31-3.25 (m, 4H) , 3.20-3.12 (m, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 2.80 (s, 3H) , 1.26 (d, J = 5.8 Hz, 6H) , 1.05 (s, 3H) , 0.72-0.56 (m, 2H) , 0.44-0.31 (m, 2H) . MS: m / z = 472.2 [M+H] +.

[0624] Preparation of 3- (6- (benzylthio) -8-fluoro-2-methylquinazolin-4-yl) -5-methyl-1, 2, 4-oxadiazole (compound 147-3)

[0625] Step 1: To a solution of 6-benzylsulfanyl-4-chloro-8-fluoro-2-methyl-quinazoline (1.0 g, 3.14 mmol) in dioxane (10 mL) were added Pd (PPh3) 4 (725 mg, 627.36 μmol) and ZnCN2 (737 mg, 6.27 mmol) at rt under N2 atmosphere. The suspension was heated at 100 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic phases were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0%-30%) to give compound 147-1 (550 mg, 56.7%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z =310.0 [M+ H] +.

[0626] Step 2: A mixture of compound 147-1 (250 mg, 1.01 mmol) , NH2OH. HCl (140 mg, 2.02 mmol) and K2CO3 (417 mg, 3.02 mmol) in MeOH (10 mL) was stirred at 70 ℃ for 2 hrs. The reaction  mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic phases were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0%-30%) to give compound 147-2 as a yellow solid (200 mg, 70.6%yield) . LC-MS: m / z = 343.2 [M+H] +.

[0627] Step 3: To a solution of 6- (benzylthio) -8-fluoro-N'-hydroxy-2-methylquinazoline-4-carboximidamide (100 mg, 0.292 mmol) in AcOH (3 mL) was added acetic anhydride (1 mL) at rt. The mixture was stirred at rt for 20 min and then heated at 100 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was cooled to rt and then quenched with 4 M HCl / MeOH (10 mL) . The resulting mixture was stirred for 4 hrs and then concentrated. The residue was diluted with water (50 mL) and extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic phases were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel chromatography (EA / PE, 0%to 15%) to give compound 147-3 (50 mg, 46.7%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z =367.2 [M+H] +.

[0628] Example 1-148: Synthesis of N- (1-cyanocyclopropyl) -4- [5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] -8- [ (5R) -5- (methoxymethyl) -3, 3-dimethyl-piperazin-1-yl] -2-methyl-quinazoline-6-sulfonamide (Compound 155) and N- (1-cyanocyclopropyl) -4- [5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] -8- [(5S) -5- (methoxymethyl) -3, 3-dimethyl-piperazin-1-yl] -2-methyl-quinazoline-6-sulfonamide (Compound 156)

[0629] Compounds 155 and 156 were prepared by following steps 8 and 9 in example 1-42 using 1-aminocyclopropane-1-carbonitrile to replace 1-methylcyclopropan-1-amine in step 8 and using compound 148-4 to replace piperazine in step 9. SFC separation: Column:   250*30 mm 10 mm; Mobile phase: A (Supercritical CO2) , B (IPA +0.1%7.0 M ammonia in MEOH) : ACN =75 : 25.

[0630] Compound 155, first fraction: 1H NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 1.7 Hz, 2H) , 7.86-7.55 (m, 2H) , 3.95 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 3.71 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 3.44 (s, 1H) , 3.35 (s, 3H) , 3.32-3.31 (m, 3H) , 2.90 (s, 3H) , 2.56 (s, 1H) , 1.45 (s, 3H) , 1.43 (s, 2H) , 1.34 (s, 2H) , 1.09 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.90 (s) . LC-MS: m / z =579.2M+H] +.

[0631] Compound 156, second fraction: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 9.46-9.37 (m, 1H) , 7.89-7.55 (m, 2H) , 3.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 3.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.45 (s, 1H) , 3.37-3.33 (m, 3H) , 3.32-3.31 (m, 3H) , 2.90 (s, 3H) , 2.58 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 1.45 (s, 3H) , 1.44-1.39 (m, 2H) , 1.34 (s, 2H) , 1.09 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.90 (s) . LC-MS: m / z =579.2M+H] +.

[0632] Preparation of 6- (methoxymethyl) -2, 2-dimethyl-piperazine (148-4)

[0633] Step 1: A suspension of tert-butyl 2, 2-dimethylpiperazine-1-carboxylate (5 g, 23.33 mmol) , PhCHO (2.73 g, 25.66 mmol) , Na2SO4 (23 g) and AcOH (0.1 mL) in DCM (250 mL) was stirred at rt for 0.5 hour before NaBH (OAc) 3 (9.89 g, 46.66 mmol) was added. The mixture was stirred at rt for 16 hrs. The reaction mixture was filtered and diluted with H2O (60 mL) . The aqueous phase was extracted with DCM (3 x 60 mL) . The combined organic layers were washed with brine (150 mL) , dried over Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA / PE = 10%～100%) to afford compound 148-1 (3.6 g, 50.7%yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.24 (m, 5H) , 3.50-3.41 (m, 4H) , 2.45-2.35 (m, 2H) , 2.15 (s, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.36 (s, 6H) . LC-MS: m / z=305.2 [M+H] +.

[0634] Step 2: To a solution of compound 148-1 (3.63 g, 11.92 mmol) and TMEDA (1.80 g, 2.32 mL, 15.5 mmol) in THF (100 mL) was added 1.3 M sBuLi (18.4 mL, 23.92 mmol) dropwise at -78 ℃.The mixture was stirred at -78 ℃ for 2 hrs followed by dropwise addition of MOMBr (2.98 g, 23.85 mmol) . After stirring at the same temperature for 16 hrs, the reaction was quenched with aqueous NH4Cl (200 mL) and extracted with EA (3x100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (130 mL) , dried over Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC to afford compound 148-2 TFA salt (2.9 g, 69.8%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.22 (m, 5H) , 4.11-4.03 (m, 1H) , 3.84-3.77 (m, 1H) , 3.57-3.51 (m, 1H) , 3.46-3.39 (m, 1H) , 3.30 (s, 3H) , 3.22-3.16 (m, 1H) , 3.01-2.94 (m, 1H) , 2.46-2.39 (m, 1H) , 2.13-2.05 (m, 1H) , 1.96-1.88 (m, 1H) , 1.47 (s, 9H) , 1.38 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) . LC-MS: m / z=349.2 [M+H] +.

[0635] Step 3: A solution of compound 148-2 (2.9 g, 8.32 mmol) in 4M HCl / dioxane (20 mL) was stirred at rt for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated, and the residue was mixed with  aqueous NaHCO3 (100 mL) and extracted with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to afford compound 184-3 (1.5 g) which was used for the next step without purification. LC-MS: m / z = 249.2 [M+H] +.

[0636] Step 4: To a solution of 148-3 (1.5 g, 6.04 mmol) in MeOH (20 mL) was added 10%Pd / C (300 mg) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 30 ℃ for 2 hrs under H2 atmosphere. The reaction mixture was filtered through a short pad of Celite and the filtrate was concentrated to afford compound 148-4 (700 mg) . LC-MS: m / z=159.2 [M+H] +.

[0637] Example 1-149: Synthesis of 8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) -4- (pyrrolidin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 157)

[0638] Step 1: To a solution of compound 34-4 (2 g, 5.99 mmol) in DMF (50 mL) was added DIEA (12.7 mL, 59.9 mol) and pyrrolidine (2.98 g, 41.93 mmol) . The mixture was heated at 70 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography (EA / PE = 0%to 10%) to give compound 149-1 (1.5 g, 68.2%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 370.2 [M+H] +.

[0639] Step 2: To a solution of compound 149-1 (1.5 g, 4.06 mmol) in MeCN (25 mL) were added acetic acid (2.5 mL) , H2O (2 mL) and 1, 3-dichloro-5, 5-dimethylimidazolidine-2, 4-dione (2.4 g, 12.18 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h before the addition of pentafluorophenol (1.5 g, 8.12 mmol) and triethylamine (1.69 mL, 12.18 mmol) successively. The resulting mixture was stirred at the same temperature for 1 h. The reaction mixture was diluted water (20 mL) and extracted with EA (3 × 25 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3×15 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced  pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE / EA=10 / 1) to afford compound 149-2 (1.5 g, 75%yield) as a light yellow solid. LC-MS: m / z = 494.2 [M+ H] +.

[0640] Step 3: To a solution of compound 149-2 (1.5 g, 3.04 mmol) in DMF (25 mL) were added 1-methylcyclopropylamine hydrogen chloride salt (982 mg, 9.12 mol) and TEA (1.69 mL, 12.16 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The resulting mixture was diluted with water (30 mL) , extracted with EA (3×30 mL) , washed with brine (2×15 mL) , dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (DCM / MeOH=97 / 2) to afford compound 149-3 (800 mg, 70.1%yield) as a light yellow solid. LC-MS: m / z = 381.2 [M+H] +.

[0641] Step 4: To a solution of compound 149-3 (1 g, 2.63 mmol) in THF (20 mL) was added NaH (137 mg, 3.42 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 0.5 h before the addition of 2-(trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (0.93 mL, 5.26 mmol) . The resulting mixture was allowed to warm up to rt and stirred for another 0.5 h and purified by chromatography on silica gel (PE / EA=90 / 10) to afford compound 149-4 (800 mg, 59.7%yield) as a light white solid. LC-MS: m / z = 511.2 [M+H] +.

[0642] Step 5: To a solution of compound 149-4 (400 mg, 0.784 mmol) in dioxane (3 mL) were added tert-butyl (2S, 6S) -2, 6-dimethylpiperazine-1-carboxylate (505 mg, 2.352 mmol) , Ruphos (80 mg, 0.157 mmol) , RuphosPd G3 (72 mg, 0.0784 mmol) and Cs2CO3 (768 mg, 2.352 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs under Ar atmosphere. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE / EA = 90 / 10) to afford compound 149-5 (180 mg, 33.4%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 689.2 [M+H] +.

[0643] Step 6: To a solution of compound 149-5 (170 mg, 0.247 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (2 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 1 h and then concentrated under reduced pressure. The residue was taken in DCM (10 mL) and aqueous NaHCO3 to adjust pH to 9～10. The resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The separated aqueous phase was extracted with DCM (10 mL) . The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. The residue was purified by prep-HPLC to afford compound 157 (40.46 mg, 40.2%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.86-3.75 (m, 4H) , 3.25-3.14 (m, 4H) , 3.01-2.94 (m, 2H) ,  2.47 (s, 3H) , 2.02-1.92 (m, 4H) , 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 6H) , 1.00 (s, 3H) , 0.66-0.53 (m, 2H) , 0.39-0.32 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 459.5 [M+H] +.

[0644] Example 1-150: synthesis of (R) -8- (5- (methoxymethyl) -3, 3-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-4- (1-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (compound 158) and (S) -8- (5- (methoxymethyl) -3, 3-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-4- (1-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 159)

[0645] Compounds 158 and 159 were prepared by following the procedure described in example 1-42, using compound 71-2 to replace compound 42-7 in step 7, and compound 148-4 to replace piperazine in step 9. SFC (Column:  250*25 mm 10 mm; Mobile phase: A (Supercritical CO2) , B (MeOH (+0.1%7.0 mol / L Ammonia in MEOH) ) (A: B=63: 37) separation provided compound 158 and 159.

[0646] Compound 158, first fraction: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J =1 . 8 Hz, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.21 (s, 3H) , 3.97-3.90 (m, 1H) , 3.66-3.58 (m, 1H) , 3.45-3.30 (m, 7H) , 2.81 (s, 3H) , 2.40-2.33 (m, 1H) , 1.45 (s, 3H) , 1.10-1.00 (m, 6H) , 0.70-0.60 (m, 2H) , 0.41-0.34 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 515.6 [M+H] +.

[0647] Compound 159, second fraction: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.21 (s, 3H) , 3.97-3.91 (m, 1H) , 3.65-3.59 (m, 1H) , 3.46-3.30 (m, 7H) , 2.81 (s, 3H) , 2.39-2.31 (m, 1H) , 1.45 (s, 3H) , 1.09-1.03 (m, 6H) , 0.69-0.60 (m, 2H) , 0.41-0.34 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 515.5 [M+H] +.

[0648] Example 1-151: synthesis of 2- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -7-fluoro-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 160)

[0649] Compound 160 was prepared by following steps 2-7, 10 in example 1-126 using 6-bromo-7-fluoroquinazoline-2, 4-diol to replace compound 125-2 in step 2, using tert-butyl (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylate to replace to replace tert-butyl (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamate. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69-9.67 (m, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 7.84-7.45 (m, 2H) , 4.74-4.73 (m, 2H) , 2.91-2.85 (m, 2H) , 2.70-2.67 (m, 2H) , 2.06-1.87 (m, 4H) , 1.17 (s, 3H) , 0.72-0.70 (m, 2H) , 0.45-0.43 (m, 2H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -103.92 (s) , -109.82 (d, J = 5.0 Hz) ; LC-MS: m / z =526.3 [M+H] +.

[0650] Example 1-152: Synthesis of 2- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) -8- (4-isobutyrylpiperazin-1-yl) -4-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 161)

[0651] Step 1: To a solution of 1- (2-amino-5-bromo-3-chlorophenyl) ethan-1-one (10 g, 40.49 mmol) in THF (100 mL) was added 2, 2, 2-trichloroacetyl isocyanate (7.19 mL, 60.735 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour. The reaction was quenched with ice water (40 mL) and extracted with EA (2× 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 × 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo to give product 152-1 (12 g) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 435.2 [M+ H] +.

[0652] Step 2: A solution of compound 152-1 (12 g, 27.65 mmol) in 7.0 M NH3 / MeOH (50mL) was stirred at 50 ℃ for 1 hour under Ar. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 85 / 15) to give compound 152-2 as a yellow solid. (8.4 g, 77%) . LC-MS: m / z = 273.2 [M+H] +.

[0653] Step 3: A mixture of compound 152-2 (4 g, 14.71 mmol) in POCl3 (40 mL) was stirred at 110 ℃for 1.5 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel to afford compound 152-3 (3 g, 70.4%yield) as a light yellow solid. LC-MS: m / z = 291.2 [M+H] +.

[0654] Step 4: To a solution of compound 152-3 (1.4 g, 4.83 mmol) in NMP (20 mL) were added tert-butyl 3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylate (3.07 g, 14.49 mmol) and DIEA (4.2 mL, 24.15 mmol) . The mixture was stirred at 85 ℃ for 1 hour under Ar. It was cooled to rt, diluted with H2O (100 mL) , and extracted with EA (2 × 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 × 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM: MeOH= 98: 2) to give compound 152-4 (1.4 g, 62.5%) . LC-MS: m / z = 467.2 [M+H] +.

[0655] Step 5: To a solution of compound 152-4 (1.35 g, 2.90 mmol) , Pd2 (dba) 3 (133 mg, 0.145 mmol) and Xant Phos (6168 mg, 0.29 mmol) in dioxane (25 mL) were added DIPEA (2.02 mL, 11.6 mmol) and BnSH (0.45 mL, 3.77 mmol) . The mixture was heated under reflux for 1 hour under Ar atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EA (3 ×30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (PE: EA= 80: 20) to give compound 152-5 (3.2 g, 85.7%) . LC-MS: m / z = 511.2 [M+H] +.

[0656] Step 6: To a solution of compound 152-5 (1.15 g, 2.25 mmol) in MeCN (20 mL) were added acetic acid (2 mL) , H2O (0.9 mL) , and 1, 3-dichloro-5, 5-dimethylimidazolidine-2, 4-dione (1.33 g, 6.75 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 minutes before the addition of pentafluorophenol (828 mg, 4.50 mmol) and triethylamine (0.94 mL, 6.75 mmol) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for another 1 h. It was diluted with water (30 mL) and extracted with EA (3×30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 × 20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography on silica gel (PE: EA = 7: 1) to afford compound 152-6 (1.2 g, 83.9%yield) . LC-MS: m / z = 635.2 [M+H] +.

[0657] Step 7: To a solution of compound 152-6 (1.15 g, 1.81 mmol) in DMF (15 mL) were added 1-methylcyclopropylamine hydrogen chloride salt (585 mg, 5.43 mol) and TEA (1.05 mL, 7.24 mmol) at 0 ℃. After stirring at rt for 1 h, the reaction mixture was diluted with EA (60 mL) ,  washed with water (2×20 mL) and brine (20 mL) , dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM : MeOH=100: 1) to afford compound 152-7 (800 mg, 84.7%yield) . LC-MS: m / z = 522.2 [M+ H] +.

[0658] Step 8: To a solution of compound 152-7 (780 mg, 1.50 mmol) in THF (20 mL) was added 60%NaH (78 mg, 1.95 mmol) at 0 ℃. It was stirred at this temperature for 30 minutes before the addition of 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (0.53 mL, 3.0 mmol) dropwise. The resulting mixture was stirred at rt for another 30 minutes. The reaction was quenched with saturated aqueous NH4Cl (10 mL) , extracted with EA (3 × 20 mL) , the combined organic phases were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel to afford compound 152-8 (500 mg, 51.3%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 652.2 [M+H] +.

[0659] Step 9: To a solution of compound 152-8 (200 mg, 0.31 mmol) in dioxane (3 mL) were added 2-methyl-1- (piperazin-1-yl) propan-1-one (144 mg, 0.93 mmol) , Ruphos (29 mg, 0.062 mmol) , Ruphos Pd G3 (26 mg, 0.031 mmol) and Cs2CO3 (300 mg, 0.93 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 16 hrs. It was cooled to rt, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to afford compound 152-9 (100 mg, 42.4%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 772.2 [M+H] +.

[0660] Step 10: To a solution of compound 152-9 (90 mg, 0.117 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (2 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 1 hour before it was concentrated under reduced pressure. The residue was taken in DCM (5 mL) and aqueous NaHCO3. The resulting mixture was extracted with DCM (3 × 10 mL) . The combined organic phases were concentrated and purified by prep-HPLC to afford compound 161 (10.82 mg, yield: 16.9%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 4.79-4.55 (m, 2H) , 3.78-3.64 (m, 4H) , 3.48-3.35 (m, 2H) , 3.22-3.08 (m, 2H) , 3.01-2.91 (m, 2H) , 2.87-2.79 (m, 1H) , 2.75 (s, 3H) , 2.67-2.64 (m, 2H) , 2.02-1.87 (m, 4H) , 1.04-1.02 (m, 9H) , 0.64-0.62 (m, 2H) , 0.39-0.35 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 542.7 [M+H] +

[0661] Example 1-153: Synthesis of 8-chloro-4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) -2- (piperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 162)

[0662] Compound 162 was prepared by following the procedure described in steps 1-7 of example 1-126 using compound 5-1 to replace compound 42-2 in step1 and using piperazine to replace tert-butyl (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamate in step 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.74 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 4.19 (s, 4H) , 3.38 (d, J = 3.0 Hz, 2H) , 3.31 (s, 2H) , 1.11 (s, 3H) , 0.66 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 0.43 (q, J = 4.8 Hz, 2H) ; LC-MS: m / z =516.0 [M+H] +.

[0663] Example 1-154: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2- (4-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 163)

[0664] Compound 163 was prepared by following the procedure described in steps 2 to 10 of example 1-126 using 6-bromoquinazoline-2, 4-diol to replace compound 125-2 in step 2 and using 4-methylpiperidin-4-ol to replace tert-butyl (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamate in step 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.03 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 53.0 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 4.51 (s, 1H) , 4.42 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 3.56 (t, J =11.0 Hz, 2H) , 1.62 (d, J = 13.0 Hz, 2H) , 1.58-1.50 (m, 2H) , 1.18 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 0.64 (t, J =5.6 Hz, 2H) , 0.39 (q, J = 4.8 Hz, 2H) ; LC-MS: m / z =511.0 [M+H] +.

[0665] Example 1-155: N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3R, 5S) -3- (methoxymethyl) -5-methylpiperazin-1-yl) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 164) and N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8- ( (3S, 5R) -3- (methoxymethyl) -5-methylpiperazin-1-yl) -2-methylquinazoline-6-sulfonamide (Compound 165)

[0666] Compounds 164 and 165 were prepared by following steps 8 and 9 in example 1-42 using 1-aminocyclopropane-1-carbonitrile to replace 1-methylcyclopropan-1-amine in step 8 and using compound 98-2 to replace piperazine in step 9. SFC separation: column:  250*30 mm 10 mm; mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MEOH (+0.1%7 M ammonia in MeOH) ; A : B = 60: 40.

[0667] Compound 164, first fraction: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 53.0 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 3.76-3.70 (m, 1H) , 3.70-3.64 (m, 2H) , 3.47 (s, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 3.14 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 3.11-3.04 (m, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 1.46-1.40 (m, 2H) , 1.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H) ; LC-MS: m / z =564.6 [M+H] +.

[0668] Compound 165, second fraction: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 53.0 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 3.76-3.70 (m, 1H) , 3.70-3.64 (m, 2H) , 3.47 (s, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 3.14 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 3.11-3.04 (m, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 1.46-1.40 (m, 2H) , 1.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H) ; LC-MS: m / z = 564.7 [M+H] +.

[0669] Example 1-156: Synthesis of 8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) -4- (5-methyloxazol-2-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 166)

[0670] Product 166 was prepared by following the procedure described in example 1-49 using compound 156-2 to replace compound 42-9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 3.26-3.23 (m, 2H) , 3.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.06-1.98 (m, 2H) , 1.26 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 1.05 (s, 3H) , 0.61 (s, 2H) , 0.37 (s, 2H) ; LC-MS: m / z = 471.2 [M+H] +.

[0671] Preparation of 2- (6- (benzylthio) -8-fluoro-2-methylquinazolin-4-yl) -5-methyloxazole (156-2)

[0672] Step 1: To a solution of compound 156-0 (prepared by following the procedure described in step 1-2 of example 1-128 using compound 42-6 to replace compound 128-1) (950 mg, 2.89 mmol) in DCM (10 mL) was added 1-chloro-N, N, 2-trimethylprop-1-en-1-amine (425.24 mg, 3.18 mmol) ,  and the reaction was stirred at 25 ℃ for 1.5 hours. The resulting mixture of 6- (benzylthio) -8-fluoro-2-methylquinazoline-4-carbonyl chloride was cooled to 0 ℃ before the addition of a solution of prop-2-yn-1-amine (453 mg, 8.22 mmol) and DIPEA (1.77 g, 13.70 mmol) in DCM (10 mL) . After the addition, the mixture was allowed to warm up to rt and stirred for 30 min. The reaction mixture was diluted with DCM (100 mL) and washed with water (3 x 50 mL) and brine successively, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA: PE = 2: 1) to afford compound 156-1 (700 mg, yield 69.9%) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 366.4 [M+H] +.

[0673] Step 2: To a solution of compound 156-1 (600 mg, 1.64 mmol) in DMSO (10 mL) was added cesium carbonate (1.07 g, 3.28 mmol) and the mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with EA (100 mL) , washed with water (3 x 50 mL) and brine successively, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA : PE = 2: 1) to afford compound 156-2 (150 mg, 25%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 366.4 [M+H] +.

[0674] Example 1-157: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2- ( (1R, 3s, 5S) -3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 167)

[0675] Compound 167 was prepared by following the procedure described in step 2 to 10 of example 1-126 using 6-bromoquinazoline-2, 4-diol to replace compound 125-2 in step 2 and using (1R, 5S) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol to replace tert-butyl (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamate in step 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.05 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 53.0 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.84 (s, 2H) , 4.10 (s, 1H) , 2.02 (s, 4H) , 1.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.54 (d, J = 43.0 Hz, 2H) , 1.12 (s, 3H) , 0.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 0.40 (q, J = 4.8 Hz, 2H) ; LC-MS: m / z =523.1 [M+H] +.

[0676] Example 1-158: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2- ( (2R, 4R) -4-hydroxy-2-methylpiperidin-1-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 168)

[0677] Compound 168 was prepared by following the procedure described in step 2 to 10 of example 1-126 using 6-bromoquinazoline-2, 4-diol to replace compound 125-2 in step 2 and using (2R, 4R) -2-methylpiperidin-4-ol to replace tert-butyl (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamate in step 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.02 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 53.0 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 5.07-4.98 (m, 1H) , 4.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 4.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 3.48 (dd, J = 12.8, 10.4 Hz, 1H) , 1.87-1.69 (m, 4H) , 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 0.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 0.39 (q, J = 4.8 Hz, 2H) ; LC-MS: m / z =511.2 [M+H] +.

[0678] Example 1-159: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2- ( (2R, 4S) -4-hydroxy-2-methylpiperidin-1-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 169)

[0679] Compound 169 was prepared by following the procedure described in step 2 to 10 of example 1-126 using 6-bromoquinazoline-2, 4-diol to replace compound 125-2 in step 2 and using (2R, 4S) -2-methylpiperidin-4-ol to replace tert-butyl (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamate in step 5.

[0680] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.04 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 5.22 (s, 1H) , 4.78 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.96 (dd, J = 15.4, 10.8 Hz, 1H) , 3.17 (t, J = 13.0 Hz, 1H) , 2.01 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 1.91 (d, J =11.0 Hz, 1H) , 1.51 (td, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H) , 1.37-1.29 (m, 1H) , 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 0.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 0.39 (q, J = 4.8 Hz, 2H) ; LC-MS: m / z =511.2 [M+H] +.

[0681] Example 1-160: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2- ( (2S, 4S) -4-hydroxy-2-methylpiperidin-1-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 170)

[0682] Compound 168 was prepared by following the procedure described in step 2 to 10 of example 1-126 using 6-bromoquinazoline-2, 4-diol to replace compound 125-2 in step 2 and using (2S, 4S) -2-methylpiperidin-4-ol to replace tert-butyl (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamate in step 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.03 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H) , 7.84-7.57 (m, 2H) , 5.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 4.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 4.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 3.48 (t, J = 11.6 Hz, 1H) , 1.78 (dd, J = 29.6, 16.3 Hz, 4H) , 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 0.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 0.39 (q, J = 4.8 Hz, 2H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.8 (s) ; LC-MS: m / z = 511.2 [M+H] +.

[0683] Example 1-161: Synthesis of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2-methylpiperidin-1-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 171)

[0684] Compound 171 was prepared by following the procedure described in step 2 to 10 of example 1-126 using 6-bromoquinazoline-2, 4-diol to replace compound 125-2 in step 2 and using (2S, 4R) -2-methylpiperidin-4-ol to replace tert-butyl (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamate in step 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.04 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H) , 7.76 (dd, J = 31.2, 22.1 Hz, 2H) , 5.22 (s, 1H) , 4.78 (t, J = 10.0 Hz, 2H) , 3.96 (s, 1H) , 3.18 (s, 1H) , 2.03-1.96 (m, 2H) , 1.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 1.51 (s, 1H) , 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.11 (s, 3H) , 0.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 0.39 (q, J = 4.8 Hz, 2H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.8 (s) ; LC-MS: m / z = 511.2 [M+H] +.

[0685] Example 1-162: Synthesis of 3- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) -1- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) isoquinoline-7-sulfonamide (Compound 172)

[0686] Step 1: To a solution of 7-bromo-1, 3-dichloro-isoquinoline (0.80 g, 2.89 mmol) , (5-diphenylphosphanyl-9, 9-dimethyl-xanthen-4-yl) -diphenyl-phosphane (501 mg, 866.6 μmol) and Pd2(dba) 3 (397 mg, 433 μmol) in DMF (48 mL) were added DIEA (1.51 mL, 8.67 mmol) and phenylmethanethiol (395 mg, 3.18 mmol) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 2 hrs under N2. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EA (3x100 mL) . The combined organic layers were washed with H2O, brine, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 10 / 1) to afford compound 162-1 (0.2 g, 22%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H) , 7.98-7.94 (m, 2H) , 7.87 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.48 (s, 2H) .

[0687] Step 2: To a mixture of compound 162-1 (0.20 g, 625 μmol) , CuI (18 mg, 94 μmol) , Pd (PPh3) 4 (108 mg, 94 μmol) and Cs2CO3 (610 mg, 1.87 mmol) in dioxane (13.4 mL) was added 2-(difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazole (77 mg, 562 μmol) under Ar atmosphere. The mixture was stirred at 110 ℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with EA (100 mL) , washed with H2O and brine, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 10 / 1) to afford compound 162-2 (0.14 g, 53%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.91  (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.70 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.30 (s, 2H) , 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 4.47 (s, 2H) .

[0688] Step 3: To a solution of compound 162-2 (570 mg, 1.36 mmol) in ACN (12 mL) were added AcOH (1.2 mL) , water (1.0 mL) , and DCDMH (936 mg, 4.75 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 8 min before adding pentafluorophenol (370.72 mg, 2.01 mmol) and TEA (306 mg, 3.02 mmol) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for another 10 min. The reaction mixture was diluted with EA (100 mL) and washed with water (3x50 mL) and brine successively, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA: PE = 2: 1) to afford compound 162-3 (570 mg, 70%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 544.0 [M+H] +.

[0689] Step 4: To a solution of 1-methylcyclopropan-1-amine hydrochloride (190 mg, 1.77 mmol) in DMF (5 mL) at 0 ℃ were added TEA (394 μL, 2.83 mmol) and perfluorophenyl 3-chloro-1- (5-(difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) isoquinoline-7-sulfonate (350 mg, 883 μmol) successively. After stirring at rt for 2 hrs, the resulting mixture was diluted with EA (100 mL) , washed with water (3 x 50 mL) and brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA: PE = 2: 1) to afford compound 162-4 (170 mg, 46%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 430.7 [M+H] +.

[0690] Step 5: To a solution of compound 162-4 (150 mg, 348 μmol) in THF (3 mL) was added 60%NaH in mineral oil (33 mg, 1.39 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at the same temperature for 10 min before adding 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (145 mg, 870.31 μmol) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for another 1.5 hours. The reaction was quenched with aqueous NH4Cl solution (10 mL) and extracted with EA (30 mL) . The separated organic layer was washed with H2O and brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA: PE = 2: 1) to afford compound 162-5 (150 mg, 80%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 561.0 [M+H] +.

[0691] Step 6: A mixture of compound 162-5 (130 mg, 232 μmol) , tert-butyl 3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylate (148 mg, 695 μmol) , RuPhos (43 mg, 93 μmol) , RuPhos-Pd-G3 (39 mg, 46 μmol) and cesium carbonate (226 mg, 695 μmol) in dioxane (5 mL) was stirred at 70 ℃ for 4 hrs under Ar atmosphere. The reaction mixture was diluted with EA (100 mL) , washed with water (3 x 50 mL) , brine, dried over sodium sulfate, filtered, and  concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA : PE = 2: 1) to afford compound 162-6 (80 mg, 47%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 738 [M+H] +.

[0692] Step 7: To a solution of compound 162-6 (70 mg, 95 μmol) in DCM (4 mL) were added TFA (1 mL) and water (0.5 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hand then concentrated to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (MeCN  / water  / NH4HCO3) to afford compound 172 (20.1 mg, yield: 40.5%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (d, J =16.4 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.79 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 7.67-7.43 (m, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 4.65 (d, J = 72.0 Hz, 2H) , 2.96 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.61 (d, J =12.8 Hz, 2H) , 2.05-2.00 (m, 2H) , 1.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.12 (s, 3H) , 0.66 (s, 2H) , 0.40 (q, J =4.8 Hz, 2H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.4 (s) , -109.5 (s) ; LC-MS: m / z = 507.3 [M+H] +.

[0693] Example 1-163: Synthesis of 2- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) -4- (5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 173)

[0694] Compound 173 was prepared by following the procedure in step 5, 6, and 8 of example 1-70 using compound 163-6 to replace compound 70-4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J =1.8 Hz, 1H) , 8.21 (0.74, FA) , 8.16 (s, 1H) , 8.01-7.99 (m, 1H) , 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 2.91 (d, J = 48.4 Hz, 2H) , 2.79 (s, 4H) , 2.75 (s, 1H) , 2.02-1.97 (m, 4H) , 1.08 (s, 3H) , 0.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 0.39 (q, J = 4.8 Hz, 2H) . LC-MS: m / z = 456.2 [M+H] +.

[0695] Preparation of tert-butyl 8- (6- (benzylthio) -4- (5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) quinazolin-2-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylate (163-6)

[0696] Step 1: To a solution of compound 136-2 (7.8 g, 24.3 mmol) in THF (78 mL) was added NaOH (5.2 g, 131.0 mmol) solution in H2O (78 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 40 ℃ for 2 hrs before being cooled to rt. The mixture was neutralized by the addition of 2 M HCl. The mixture was diluted with water (200 mL) and extracted with EA (3 × 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 3 / 1) to afford compound 163-1 (6 g, 81.5%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 303.0 [M+H] +.

[0697] Step 2: To a solution of compound 163-1 (6 g, 19.82 mmol) in n-BuOH (60 mL) was added tert-butyl 3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylate (12.62 g, 59.45 mmol) and DIEA (9.45 mL, 59.45 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 15 hrs. The reaction mixture was diluted with water (200 mL) and extracted with EA (3 × 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 3 / 1) to afford the compound 163-2 (6 g, 63.2%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 479.1 [M+H] +.

[0698] Step 3: To a solution of compound 163-2 (6.2 g, 12.9 mmol) and DIEA (4.81 g, 38.8 mmol, 6.2 mL) in toluene (60 mL) was added phosphorus oxychloride (5.95 g, 38.8 mmol) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 3 hrs and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 5 / 1) to afford compound 163-3 (5 g, 78%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 497.3 [M+H] +.

[0699] Step 4: To a solution of compound 163-3 (5.3 g, 10.7 mmol) in dioxane (50 mL) were added Zn(CN) 2 (2.5 g, 21.3 mmol) and Pd (PPh3) 4 (1.2 g, 1.07 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 16 hrs under Ar atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (150 mL) and extracted with EA (3x100 mL) . The combined organic layers were washed with brine, concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 10 / 1) to afford compound 163-4 (2.4 g, 46%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 488.4 [M+H] +.

[0700] Step 5: A mixture of compound 163-4 (2.3 g, 4.7 mmol) , hydroxylamine hydrochloride (656 mg, 9.4 mmol) and K2CO3 (1.9 g, 14.1 mmol) in MeOH (23 mL) was stirred at 70 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EA (3x50 mL) . The combined organic layers were washed with brine, and concentrated to afford compound 163-5 (2.4 g, 98%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 521.3 [M+H] +.

[0701] Step 6: A mixture of compound 163-5 (2.4 g, 4.61 mmol) in AcOH (24 mL) and Ac2O (12 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. The reaction was quenched with H2O (100 mL) and stirred for 1 h. The mixture was extracted with EA (3 × 100 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 3 / 1) to afford compound 163-6 (1.37 g, 54.8%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.80-7.77 (m, 1H) , 7.57 (d, J =9.0 Hz, 1H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.28-7.23 (m, 2H) , 7.22-7.18 (m, 1H) , 4.84 (s, 2H) , 3.85-3.76 (m, 2H) , 3.08 (d, J = 58.2 Hz, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 1.94 (d, J = 4.3 Hz, 2H) , 1.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.41 (s, 9H) .

[0702] Example 1-164: Synthesis of 2- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 174)

[0703] Step 1: A mixture of 8-methylquinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione (5 g, 28.3 mmol) in chlorosulfonic acid (50 mL) was stirred at 80 ℃ for 15 hrs. The reaction mixture was cooled to rt and poured into ice water. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water (3 x 50 mL) , dried under vacuum to afford compound 164-1 (6.1 g, 78.7%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H) , 10.46 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 2.34 (s, 3H) .

[0704] Step 2: To a solution of compound 164-1 (6.10 g, 22.2 mmol) in DMF (60 mL) were added 1-methylcyclopropanamine hydrochloride (2.87 g, 26.7 mmol) and TEA (8.6 mL, 66.6 mmol) at 0 ℃ under N2. The mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction solution was diluted with water (100 mL) and extracted with EA (3 × 100 mL) . The organic layer was dried with  Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 1 / 1) to afford the product compound 164-2 (5.5 g, 79.9%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 310.1 [M+H] +.

[0705] Step 3: A mixture of compound 164-2 (5.6 g, 18.0 mmol) , DIEA (8.6 mL, 54.0 mmol) , and POCl3 (60 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 10 / 1) to afford compound 164-3 (2.3 g, 37%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 2.54 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) , 0.60 (q, J = 4.8 Hz, 2H) , 0.40 (q, J = 4.8 Hz, 2H) .

[0706] Step 4: To a solution of compound 164-3 (2.3 g, 6.6 mmol) in THF (23 mL) was added a solution of NaOH (531 mg, 13.3 mmol) in H2O (23 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. The reaction mixture was neutralized with 2 M HCl, diluted with water (100 mL) , and extracted with EA (3 × 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 3 / 1) to afford compound 164-4 (1.9 g, 73.6%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 328.0 [M+H] +.

[0707] Step 5: To a solution of compound 164-4 (1.7 g, 5.12 mmol) in n-BuOH (17 mL) were added tert-butyl 3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylate (3.3 g, 15.5 mmol) and DIEA (2.46 mL, 15.5 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 15 hrs. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EA (3 × 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 3 / 1) to afford compound 164-5 (1.7 g, 65.9%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 0.6 Hz, 1H) , 4.80 (s, 2H) , 3.79-3.69 (m, 2H) , 3.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.08 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 2.43 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.94 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 1.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.41 (s, 9H) , 1.07 (s, 3H) , 0.61 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 0.37 (q, J = 4.8 Hz, 2H) .

[0708] Step 6: To a solution of compound 164-5 (1.7 g, 3.38 mmol) in toluene (17 mL) were added DIEA (1.6 mL, 10.1 mmol) and phosphorus oxychloride (1.55 g, 10.1 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 5 / 1) to afford compound 164-6 (1.1 g, 62.5%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 522.3 [M+H] +.

[0709] Step 7: A mixture of compound 164-6 (1.1 g, 2.1 mmol) , 2- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazole (344.0 mg, 2.5 mmol) , CuI (59.90 mg, 315 μmol) , Cs2CO3 (2.05 g, 6.31 mmol) , and Pd (PPh3) 4 (364 mg, 315 μmol) in dioxane (11 mL) was stirred at 110 ℃ for 1 h under N2. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EA (3x50 mL) . The combined organic layers were concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 5 / 1) to afford the compound 164-7 (140 mg, 11%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z =622.2 [M+H] +.

[0710] Step 8: To a solution of compound 164-7 (140 mg, 225 μmol) in DCM (1.5 mL) was added TFA (0.5 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by prep-HPLC to afford compound 174 (45.7 mg, 39.1%) formic acid salt as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.71 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 4.84 (s, 2H) , 2.93 (d, J = 68.0 Hz, 4H) , 2.59 (s, 3H) , 2.04 (d, J = 8.6 Hz, 4H) , 1.13 (s, 3H) , 0.67 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 0.40 (q, J = 4.8 Hz, 2H) . LC-MS: m / z = 522.2 [M+H] +.

[0711] Example 1-165: Synthesis of 2- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) -8-cyano-4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 175)

[0712] Compound 175 was prepared by following the procedure described in steps 6-8 of example 1-164 using compound 165-1 to replace compound 164-5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.71 (t, J = 53.2 Hz, 1H) , 2.96 (d, J =12.0 Hz, 2H) , 2.83 (dd, J = 42.6, 11.8 Hz, 4H) , 2.08-2.03 (m, 2H) , 2.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.14 (s, 3H) , 0.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 0.44 (q, J = 5.0 Hz, 2H) ; LC-MS: m / z =533.1 [M+H] +.

[0713] Preparation of tert-butyl 8- (8-cyano-4-hydroxy-6- (N- (1-methylcyclopropyl) sulfamoyl) quinazolin-2-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylate (165-1)

[0714] A mixture of compound 165-0 (0.5 g, 879.53 μmol) , zinc cyanide (516.40 mg, 4.40 mmol) , zinc (5.75 mg, 87.95 μmol) , 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (97.52 mg, 175.91 μmol) , and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (80.54 mg, 87.95 μmol) in DMA (15 mL) was stirred at 130 ℃ for 16 hrs under N2. The reaction mixture was filtered, diluted with water (50 mL) , and extracted with EA (3×50 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 5 / 1) to afford compound 165-1 (310 mg, 68.5%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 515.3 [M+H] .

[0715] Example 1-166: 4- (azetidin-1-yl) -8- ( (3S, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (compound 176)

[0716] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 4.64-4.22 (m, 4H) , 3.25-3.17 (m, 4H) , 3.02-2.95 (m, 2H) , 2.47-2.45 (m, 3H) , 2.45-2.39 (m, 2H) , 1.22 (d, J =6.1 Hz, 6H) , 1.01 (s, 3H) , 0.66-0.55 (m, 2H) , 0.41-0.32 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 445.4 [M+H]+.

[0717] Example 1-167: 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -N- (1-methylcyclopropyl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 177)

[0718] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.04 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 7.84 –7.57 (m, 2H) , 4.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.45-4.30 (m, 2H) , 3.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 3.56 (t, J = 9.6 Hz, 2H) , 1.90-1.80 (m, 2H) , 1.50 –1.41 (m, 2H) , 1.11 (s, 3H) , 0.70-0.60 (m,  2H) , 0.45-0.35 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.8 (s) ; LC-MS: m / z = 496.7 [M+H] +.

[0719] Example 1-168: (S) -N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-8- (3, 3, 5-trimethylpiperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 178)

[0720] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H) , 7.85-7.58 (m, 2H) , 3.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 2.89 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) , 1.39 (m, 2H) , 1.30 (m, 2H) , 1.08-1.05 (m, 6H) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.75 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 53.2 Hz, 1H) , 4.06-4.03 (m, 1H) , 3.89-3.86 (m, 1H) , 3.57-3.51 (m, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.66-2.59 (m, 2H) , 1.59 (s, 3H) , 1.52-1.50 (m, 2H) , 1.42-1.38 (m, 2H) , 1.24-1.21 (m, 6H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.88 (s) . LC-MS: m / z = 549.1 [M+H] +.

[0721] Example 1-169: Synthesis of (S) -4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-N- (3-methyloxetan-3-yl) -8- (3, 3, 5-trimethylpiperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide (Compound 179)

[0722] Step 1: To a solution of 3-methyloxetan-3-amine; hydrochloride (0.683 g, 5.53 mmol) in DMF (10 mL) were added TEA (0.256 mL, 1.84 mmol) and (2, 3, 4, 5, 6-pentafluorophenyl) 4- [5-(difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] -8-fluoro-2-methyl-quinazoline-6-sulfonate (1 g, 1.84 mmol) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EA (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to afford 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8-fluoro-2-methyl-N- (3-methyloxetan-3-yl) quinazoline-6-sulfonamide as a yellow solid (1 g, 57%) . LCMS: m / z = 446.1 [M+H] +.

[0723] Step 2: To a solution of 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -8-fluoro-2-methyl-N- (3-methyloxetan-3-yl) quinazoline-6-sulfonamide (0.05 g, 0.112 mmol) in DMSO (1 mL) was added  (6S) -2, 2, 6-trimethylpiperazine (0.043 g, 0.336 mmol) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was purified by reverse phase HPLC to give 4- (5- (difluoromethyl) -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methyl-N- (3-methyloxetan-3-yl) -8- (3, 3, 5-trimethylpiperazin-1-yl) quinazoline-6-sulfonamide, which was further separated by SFC (column: ChiralPak IH, 250*30mm, 10um; mobile phase: [CO2-EtOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 37%) to afford compound 179 as an orange solid (6.9 mg, 11%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 9.68 (brs, 1H) , 7.65 (brs, 1H) , 7.24-6.97 (m, 2H) , 5.16-5.07 (m, 1H) , 4.81 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4.39 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4.04 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 3.72-3.69 (m, 1H) , 3.52-3.50 (m, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 2.53-2.48 (m, 1H) , 1.73 (s, 3H) , 1.55 (s, 6H) , 1.26 (s, 1H) , 1.19 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ-109.86 (s) . LCMS: m / z = 554.1 [M+H] +.

[0724] Example 1-17...

Claims

1.A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein:R1 is selected from H, CN, halo, formyl, -C (O) NR6R7, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, wherein each of the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, and C2-6 alkynyl is optionally and independently substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkoxy,R2 and R3 are independently selected from C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkoxy, or R2 and R3 together with the carbon to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein each of the C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups selected from F, Cl, and C1-6 alkyl, orR1, R2 and R3 together with the carbon to which they are attached form a bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl group, L is selected from -NR8SO2-, -SO2NR8-, -C (O) NH-, -NHC (O) -, -NR9SONR10-, -NR9SO2NR10,X1 and X3 are independently selected from N, CH, C-C1-6 alkyl, C-Cl, C-F, C-Br, and C-C1-6 alkoxy, wherein the C1-6alkyl and C1-6 alkoxy are optionally and independently substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkoxy,X2 and X4 are independently selected from N and C-L1-R11,R4 is -L2-R12,L1 and L2 are independently selected from a bond, C1-6 alkylene, C2-6 alkenylene, and C2-6 alkynylene,R11 and R12 are independently selected from H, halo, -OH, -NR13R14, -SH, -S-C1-6 alkyl, -CN, C1-6 alkoxy, C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, wherein each of the C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more W,R5 is selected from H, halo, C1-6 alkyl, OH, C1-6 alkoxy, -O-C3-12 cycloalkyl, -O-3-12 membered heterocyclyl, -NR15R16, CN, C2-6 alkynyl, C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, wherein each of the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-12 cycloalkyl, -O-C3-12 cycloalkyl, -O-3-12 membered heterocyclyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more W,W is independently selected from C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, OH, CN, halo, -NR17R18, oxo, -C (O) C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, -C (O) -C3-8 cycloalkyl, -C (O) -4-8 membered heterocycyl, -C (O) NR19R20, wherein C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, -C (O) C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, C (O) -C3-8 cycloalkyl, and -C (O) -4-8 membered heterocycyl are optionally and independently substituted with one or more groups selected from halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxy,R6, R7, and R8 are independently selected from H and C1-6 alkyl, or R6 and R7 together with the N to which they are attached form a 4-8 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more groups selected from C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, OH, CN, halo, oxo, and -C (O) C1-6 alkyl, wherein C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, and -C (O) C1-6 alkyl are optionally and independently substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkoxy,R9 and R10 are independently selected from H and C1-6 alkyl, or R9 and R10 together with the atoms to which they are attached respectively form a 4-8 membered heterocyclyl,R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, and R20 are independently selected from H and C1-6 alkyl optionally substituted with one or more halo,or R13 and R14 together with the N to which they are attached respectively form a 4-8 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more groups selected from C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, OH, CN, halo, oxo, and -C (O) C1-6 alkyl, wherein C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, and -C (O) C1-6 alkyl are optionally and independently substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkoxy,or R15 and R16 together with the N to which they are attached respectively form a 4-8 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more groups selected from C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, OH, CN, halo, oxo, and -C (O) C1-6 alkyl, wherein C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, and -C (O) C1-6 alkyl are optionally and independently substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkoxy,or R17 and R18 together with the N to which they are attached respectively form a 4-8 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more groups selected from C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, OH, CN, halo, oxo, and -C (O) C1-6 alkyl, wherein C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, and -C (O) C1-6 alkyl are optionally and independently substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkoxy,or R19 and R20 together with the N to which they are attached respectively form a 4-8 membered heterocyclyl.2.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein R1 is selected from -CN and C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkoxy.3.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 2, wherein R1 is selected from -CN and methyl optionally substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkoxy.4.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 3, wherein R1 is selected from -CN, methyl, and -CH2F.5.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-4, wherein R2 and R3 together with the carbon to which they are attached form a cyclopropane, cyclobutane, or oxetane, wherein each of the cyclopropane, cyclobutane, and oxetane is optionally substituted with one or more groups selected from F, Cl, and C1-6 alkyl.6.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 5, wherein R2 and R3 together with the carbon to which they are attached form a 7.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-6, wherein L is selected from -NR8SO2-, -NHC (O) -, and -NR9SO2NR10, wherein R8, R9 and R10 are independently selected from H and C1-6 alkyl.8.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 7, wherein L is selected from -NR8SO2-, -NHC (O) -, and -NR9SO2NR10, wherein R8, R9 and R10 are independently selected from H and methyl.9.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 8, wherein L is selected from -NR8SO2-, -NHC (O) -, and -NR9SO2NR10, wherein R8, R9 and R10 are H.10.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 9, wherein L is -NHSO2-.11.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-10, wherein X1 and X3 are independently selected from N, CH, C-C1-6 alkyl, C-Cl, C-F, C-Br, and C-C1-6 alkoxy.12.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 11, wherein X1 and X3 are independently selected from N and CH.13.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 12, wherein X1 and X3 are CH.14.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-13, wherein X2 is C-L1-R11.15.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 14, wherein X2 is C-L1-R11, L1 is a bond, and R11 is selected from H, halo, CN, and C1-6 alkoxy.16.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 14, wherein X2 is C-L1-R11, L1 is a bond, and R11 is selected from -OH, -NR13R14, -SH, -S-C1-6 alkyl, C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, wherein each of the C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more W.17.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 16, wherein X2 is C-L1-R11, L1 is a bond, and R11 is selected from 3-12 membered heterocyclyl and 5-12 membered heteroaryl, wherein each of the 3-12 membered heterocyclyl and 5-12 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more W.18.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 17, wherein X2 is C-L1-R11, L1 is a bond, and R11 is selected from pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonanyl, 2-oxaspiro [3.5] nonanyl, azepanyl, and pyridinyl, each of which is optionally substituted with one or more W.19.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 18, wherein X2 is C-L1-R11, L1 is a bond, and R11 is selected from pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonanyl, 2-oxaspiro [3.5] nonanyl, azepanyl, and pyridinyl, each of which is optionally substituted with one or more groups selected from C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) -C3-8 cycloalkyl, -C (O) -4-8 membered heterocycyl, -C (O) NR19R20, wherein C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 alkyl, C (O) -C3-8 cycloalkyl, and -C (O) -4-8 membered heterocycyl are optionally and independently substituted with one or more groups selected from halo, OH,  C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxy, wherein R19 and R20 are independently selected from H and C1-6 alkyl optionally substituted with one or more halo.20.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 19, wherein X2 is C-L1-R11, L1 is a bond, and R11 is selected from 21.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-20, wherein X4 is N.22.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-20, wherein X4 is C-L1-R11, wherein L1 is C1-6 alkylene, R11 is selected from H, halo, -OH, -NR13R14, -SH, -S-C1-6 alkyl, -CN, C1-6 alkoxy, C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and  5-12 membered heteroaryl, wherein each of the C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more W.23.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 22, wherein X4 is C-L1-R11, wherein L1 is -CH2-or -CH2CH2-, R11 is selected from H, halo, -OH, -NR13R14, -SH, -S-C1-6 alkyl, -CN, C1-6 alkoxy, C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, wherein each of the C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more W.24.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 23, wherein X4 is C-L1-R11, wherein L1 is -CH2-or -CH2CH2-, R11 is 5-12 membered heteroaryl which is optionally substituted with one or more W.25.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 24, wherein X4 is C-L1-R11, wherein L1 is -CH2-or -CH2CH2-, R11 is pyrazolyl, triazolyl, or imidazolyl, each of which is optionally substituted with one or more W.26.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 25, wherein X4 is C-L1-R11, wherein L1 is -CH2-or -CH2CH2-, R11 is pyrazolyl, triazolyl, or imidazolyl, each of which is optionally substituted with one or more C1-6 alkyl.27.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 26, wherein X4 is C-L1-R11, wherein L1 is -CH2-, R11 is 28.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-27, wherein R4 is -L2-R12, L2 is C1-6 alkylene, R12 is selected from H, halo, -OH, -NR13R14, -SH, -S-C1-6 alkyl, -CN, C1-6 alkoxy, C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, wherein each of the C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more W.29.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 28, wherein R4 is -L2-R12, L2 is C1-6 alkylene, R12 is selected from H and -NR13R14.30.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 29, wherein R4 is -L2-R12, L2 is -CH2-or -CH2CH2-, R12 is selected from H and -NR13R14.31.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 30, wherein R4 is -L2-R12, L2 is -CH2-, R12 is selected from H and -N (CH3) 2.32.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-27, wherein R4 is -L2-R12, L2 is a bond, R12 is selected from H and C3-12 cycloalkyl optionally substituted with one or more W.33.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 32, wherein R4 is -L2-R12, L2 is a bond, R12 is selected from H, cyclopropyl, and cyclobutyl, and cyclopentyl, each of the cyclopropyl, and cyclobutyl, and cyclopentyl is optionally substituted with one or more W.34.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 33, wherein R4 is -L2-R12, L2 is a bond, R12 is selected from H and cyclopropyl.35.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-34, wherein R5 is selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, -NR15R16, CN, and C2-6 alkynyl, wherein each of the C1-6 alkyl and C1-6 alkoxy is optionally substituted with one or more W.36.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 35, wherein R5 is selected from C1-6 alkoxy and -NR15R16, wherein the C1-6 alkoxy is optionally substituted with one or more W.37.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 36, wherein R5 is selected from C1-6 alkoxy and -NR15R16, wherein the C1-6 alkoxy is optionally substituted with one or more halo.38.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 37, wherein R5 is selected from -OCH (CH3) 2, -OCH3, -OCH2CHF2, -O (CH2) 2CHF2, and -N (CH3) 2.39.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-34, wherein R5 is selected from OH, -O-C3-12 cycloalkyl, -O-3-12 membered heterocyclyl, C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, wherein each of the C3-12 cycloalkyl, -O-C3-12 cycloalkyl, -O-3-12 membered heterocyclyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more W.40.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 40, wherein R5 is selected from -O-C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, and 5-12 membered heteroaryl, wherein each of the -O-C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, and 5-12 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more W.41.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 40, wherein R5 is selected from -O-cyclopentyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl, and pyridazinyl, each of which is optionally substituted with one or more W.42.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 41, wherein R5 is selected from -O-cyclopentyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl, and pyridazinyl, each of which is optionally substituted with one or more groups selected from CN, C1-6 alkyl and C3-8 cycloalkyl wherein C1-6 alkyl and C3-8 cycloalkyl are optionally and independently substituted with one or more groups selected from halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxy.43.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 42, wherein R5 is selected from 44.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from or a pharmaceutically acceptable salt thereof.45.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from or a pharmaceutically acceptable salt thereof.46.A pharmaceutical composition comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-45 and a pharmaceutically acceptable excipient.47.A method of inhibiting PARG activity comprising contacting PARG with the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-45.48.A method of inhibiting PARG in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the composition of claim 46.49.A method of treating a disease or disorder which can be treated by inhibition of PARG in a subject in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the composition of claim 46.50.A method of treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the composition of claim 46.51.The method of claim 50, wherein the cancer is selected from ovarian cancer, breast cancer, lung cancer, colon cancer, liver cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, brain cancer, skin cancer, thyroid cancer, kidney cancer, rectal cancer, stomach cancer, uterine cancer, mantle cell lymphoma, and renal cell carcinoma.52.The method of any of claims 48-51, wherein the method further comprises administering to the subject in need thereof an additional known anti-cancer agent.

Images