Novel compounds as modulators of sodium channels and uses thereof

Abstract

Described herein are sodium channels inhibitors and pharmaceutical compositions comprising said inhibitors. The subject compounds and compositions are useful for the treatment of a disease or disorder, including pains.

Description

NOVEL COMPOUNDS AS MODULATORS OF SODIUM CHANNELS AND USES THEREOFFIELD OF THE INVENTION

[0001] The present disclosure relates to novel compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, which are useful as modulators of sodium channels. The present disclosure further relates to pharmaceutical compositions comprising one or more of such compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient, and use of such compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof in the treatment of diseases or disorders, such as pains.BACKGROUND

[0002] Pain is a protective mechanism that allows healthy animals to avoid tissue damage and to prevent further damage to injured tissue. Nonetheless there are many conditions where pain persists beyond its usefulness, or where patients would benefit from inhibition of pain. Neuropathic pain is a form of chronic pain caused by an injury to the sensory nerves (Dieleman, J.P., et al., Pain, 2008. 137(3) : p. 681-8) .

[0003] Voltage-gated sodium channels (NaVs) are involved in pain signaling. NaVs are biological mediators of electrical signaling as they mediate the rapid upstroke of the action potential of many excitable cell types (e.g., neurons, skeletal myocytes, cardiac myocytes) . Because of the role NaVs play in the initiation and propagation of neuronal signals, antagonists that reduce NaV currents can prevent or reduce neural signaling and NaV channels have been considered likely targets to reduce pain in conditions where hyperexcitability is observed. Several clinically useful analgesics have been identified as inhibitors of NaV channels.

[0004] Therefore, there are still unsatisfied needs for novel compounds as modulators of sodium channels.SUMMARY

[0005] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (A) :

[0006] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as disclosed herein.

[0007] In some embodiments of a compound of Formula (A) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the compound is of Formula (I) :

[0008] as disclosed herein.

[0009] In some embodiments of a compound of Formula (A) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the compound is of Formula (B) :

[0010] as disclosed herein.

[0011] Also disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein (e.g., a compound of Formula (A) , Formula (I) or Formula (B) , or a compound set forth in Table 1, Table 2, Table 3, Table 4 or Table 5) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0012] Also disclosed herein is a method of inhibiting a voltage-gated sodium channel in a subject, the method comprising administering to the subject the compound disclosed herein (e.g., a compound of Formula (A) , Formula (I) or Formula (B) , or a compound set forth in Table 1, Table 2, Table 3, Table 4 or Table 5) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition disclosed herein.

[0013] Also disclosed herein is use of the compound disclosed herein (e.g., a compound of Formula (A) , Formula (I) or Formula (B) , or a compound set forth in Table 1, Table 2, Table 3, Table 4 or Table 5) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for inhibiting a voltage-gated sodium channel in a subject.

[0014] Also disclosed herein is use of the compound disclosed herein (e.g., a compound of Formula (A) , Formula (I) or Formula (B) , or a compound set forth in Table 1, Table 2, Table 3, Table 4 or Table 5) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for treating a disease or disorder in a subject in need thereof.

[0015] In some embodiments, the voltage-gated sodium channel is NaV1.8. In some embodiments,  the disease or disorder is chronic pain, gut pain, neuropathic pain, musculoskeletal pain, acute pain, inflammatory pain, cancer pain, idiopathic pain, postsurgical pain, visceral pain, multiple sclerosis, Charcot-Marie-Tooth syndrome, incontinence, pathological cough, or cardiac arrhythmia.

[0016] INCORPORATION BY REFERENCE

[0017] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.DETAILED DESCRIPTION

[0018] Definitions

[0019] In the following description, certain specific details are set forth to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0020] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0021] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise.

[0022] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York,  2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

[0023] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.

[0024] When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0025] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0026] As used herein, the term “Ci-Cj” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-C6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms.

[0027] “Oxo” refers to =O.

[0028] “Cyano” refers to -CN.

[0029] “Amino” , whether as part of another term or used independently, refers to the group -NRaRb, wherein Ra and Rb are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl or other suitable organic groups and each of which may be optionally substituted.

[0030] “Hydroxy” or “hydroxyl” , whether as part of another term or used independently, refers to -OH.

[0031] “Alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl,  isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0032] “Alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans configuration, or alternatively, E or Z configuration about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0033] “Alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms.  Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0034] “Alkoxy” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl radical as defined. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkoxy” or “C1-6alkoxy” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkoxy” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkoxy is a C1-10alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-6alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-5alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-4alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-3alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-2alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is methoxy. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0035] “Aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, an aromatic ring fused with a cycloalkyl ring) , bridged (for example, an aromatic ring fused with a bridged cycloalkyl ring) or spiro (for example, an aromatic ring fused with a spiro cycloalkyl ring) ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as  halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0036] As used herein, the term “fused” with respect to a polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) system, refers to two rings sharing two adjacent ring atoms. Examples including but not limited to and the like. Whenever it appears herein, a numerical term such as “5-6 fused” , means that the fused group consists of a 5-membered ring and a 6 membered ring which are fused with each other, although the present definition also covers the occurrence of the term “fused” where no numerical term is designated. For example,  is a 5-5 fused group, and is a 5-6 fused group.

[0037] As used herein, the term “spiro” with respect to a polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) system, refers to two rings sharing one ring atom. Examples including but not limited to and the like. Whenever it appears herein, a numerical term such as “5-6 spiro” , means that the spiro group consists of a 5-membered ring and a 6 membered ring which are spiro with each other, although the present definition also covers the occurrence of the term “spiro” where no numerical term is designated. For example, is a 3-6 spiro group.

[0038] As used herein, the term “bridged” with respect to a polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) system, refers to two rings sharing two non-adjacent ring atoms and one or more ring atoms between them. Examples including but not limited to and the like.

[0039] In some embodiments, a polycyclic system with three or more rings (e.g., tricyclic system) may comprise a first ring fused with a second ring and a third ring fused with the first ring, which refers to  “fused-fused” group herein. Examples including but not limited to and the like. In other embodiments, a polycyclic system with three or more rings (e.g., tricyclic system) may comprise a first ring fused with a second ring and a third ring spiro with the first ring, which refers to “fused-spiro” group herein. Examples including but not limited to and the like. In still other embodiments, a polycyclic system with three or more rings (e.g., tricyclic system) may comprise a first ring spiro with a second ring and a third ring spiro with the first ring, which refers to “spiro-spiro” group herein. Examples including but not limited to and the like.

[0040] “Cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (for example, fused with another cycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the cycloalkyl is partially saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for  example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0041] “Cycloalkoxyl” , whether as part of another term or used independently, refers to -O-cycloalkyl.

[0042] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0043] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0044] “Heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic or polycyclic (such as, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, a heteroaryl ring fused with a cycloalkyl, heterocyclyl or aryl ring, or an aryl ring fused with a heterocyclyl ring) , bridged (for example, an aryl or heteroaryl ring fused with a bridged cycloalkyl or heterocyclyl ring) or spiro (for example, an aryl ring fused with a spiro heterocyclyl ring, or an heteroaryl ring fused with a spiro cycloalkyl or spiro heterocyclyl ring) ring systems. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quarternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl,  1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridyl 1-oxide, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0045] “Heterocyclyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from 1 to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocyclyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocyclyl is partially unsaturated. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocyclyl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, a heterocyclyl ring fused with a cycloalkyl or another heterocyclyl ring) , spiro, or bridged ring systems. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocyclyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quarternized. Representative heterocyclyls include, but are not limited to, heterocyclyls having from two to fifteen carbon atoms (C2-C15 heterocyclyl) , from two to ten carbon atoms (C2-C10 heterocyclyl) , from two to eight carbon atoms (C2-C8 heterocyclyl) , from two to seven carbon atoms (C2-C7 heterocyclyl) , from two to six carbon atoms (C2-C6 heterocyclyl) , from two to five carbon atoms (C2-C5 heterocyclyl) , or two to four carbon atoms (C2-C4 heterocyclyl) . Examples of such heterocyclyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, dihydrofuryl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocyclyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the  monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocyclyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocyclyl, the number of carbon atoms in the heterocyclyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocyclyl (i.e. skeletal atoms of the heterocyclyl ring) . In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 8-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 7-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 6-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 4-to 6-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 5-to 6-membered fully saturated heterocyclyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocyclyl may be optionally substituted as described below, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with halogen.

[0046] The term “partially saturated” or “partially unsaturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond and is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.

[0047] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0048] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four substituents, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0049] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a  compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0050] The terms “treat” , “treating” or “treatment” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition.

[0051] Compounds

[0052] Described herein are compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof useful as modulators of sodium channels and in the treatment of diseases or disorders, such as pain including neuropathic pain, musculoskeletal pain, acute pain, postsurgical pain, visceral pain, etc.

[0053] In one aspect, provided herein is a compound of Formula (A) :

[0054] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0055] wherein:

[0056] X is -O-, -S-or -N (Ra1) -;

[0057] Ring A is aryl or heteroaryl;

[0058] Ring B is aryl, heteroaryl or heterocyclyl;

[0059] L1 is a bond, -O-, -S-, -C (=O) -, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -C (Rb1) 2-, -N (Ra2) -, -C (=O) N (Ra2) -, -N (Ra2) C (=O) -, -N (Ra2) C (=O) N (Ra2) -, -S (=O) N (Ra2) -, -N (Ra2) S (=O) -, -S (=O) 2N (Ra2) -, -N (Ra2) S (=O) 2-, -C (=O) O-, -OC (=O) -, -OC (=O) O-, -OC (=O) N (Ra2) -, -N (Ra2) C (=O) O-, -N (Ra2) C (=NCN) -, -C (=NCN) N (Ra2) -, -O-alkyl-, -alkyl-O-, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;

[0060] L2 is -C (=O) N (Ra3) -, -N (Ra3) C (=O) -, -C (=S) N (Ra3) -, -N (Ra3) C (=S) -, -S (=O) N (Ra3) -, -S (=O) 2N (Ra3) -, -cycloalkyl-N (Ra3) -, -C (Rb2) 2-N (Ra3) -, -C (=O) N (Ra3) -cycloalkyl-, -C (=O) N (Ra3) -heterocyclyl-, heterocyclyl or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl are optionally substituted with one or more R;

[0061] each of R1 and R2 is independently halogen, -SF5, alkyl, alkynyl, or haloalkyl;

[0062] each of R3 and R4 is independently hydrogen, -SF5, halogen, cyano, alkyl, alkynyl, or -N (Ra4) 2;

[0063] or R1 and R2 together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more R;

[0064] or R3 and R4 together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more R;

[0065] or R1 and R3 together with the adjacent atoms to which they are attached form a cycloalkyl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more R;

[0066] or R2 and R3 together with the adjacent atoms to which they are attached form a cycloalkyl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more R;

[0067] R5 is hydrogen, -SF5, halogen or alkyl;

[0068] each R6 is independently halogen, -SF5, alkyl, haloalkoxyl, or alkoxyl, cycloalkyl-O-or halo cycloalkyl-O-;

[0069] or two R6 together with the intervening atom (s) form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, each optionally substituted with one or more R8;

[0070] each R7 is independently halogen, amino, oxo, -C (=O) -NH2, -C (=O) -NH-cycloalkyl, -C (=NRa5) -NRa6Ra7, -NHC (=NH) -NH2, -NHC (=O) -NH2, -C (=O) NHC (=NH) -NH2, -cycloalkyl-NH2, -CH (haloalkyl) -NH2, -cycloalkyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7, -heterocyclyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7, -S (=O) 2Ra9, -S (=O) 2NRa6Ra7, -S (=O) (=NH) Ra10, -N=S (=O) (Ra6Ra7) , -S (=O) (Ra9) (=NRa5) , -SF5, haloalkyl, alkyl, alkoxyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl moiety of -C (=O) -NH-cycloalkyl and -cycloalkyl-NH2, are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano or alkyl, the haloalkyl, alkyl, alkoxyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more R;

[0071] each R8 is independently selected from halogen, -SF5, hydroxyl, cyano, alkyl, alkoxy, or haloalkyl;

[0072] or two R8 together with the intervening atom (s) form a cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -SF5, hydroxyl, cyano, alkyl, alkoxy, or haloalkyl;

[0073] each of Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra8, Rb1 and Rb2 is independently hydrogen, -SF5, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl or haloalkyl;

[0074] each of Ra5, Ra6, Ra7 and Ra10 is independently hydrogen, hydroxyl, -SF5, cyano, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, -alkoxy-cycloalkyl, -C (=O) Ra8 or -C (=O) ORa9, wherein the alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, and -alkoxy-cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino or cyano;

[0075] R is independently halogen, -SF5, -CN, -OH, -OC1-C6alkyl, -S (=O) C1-C6alkyl, -S (=O) 2C1-C6alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C6alkyl, -S (=O) 2N (C1-C6alkyl) 2, -NH2, -NHC1-C6alkyl, -N (C1-C6alkyl) 2, -NHC (=O) OC1-C6alkyl, -C (=O) C1-C6alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C6alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) N (C1-C6alkyl) 2, -C (=O) NHC1-C6alkyl, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; or

[0076] two R on the same atom are taken together to form an oxo;

[0077] Ra9 is alkyl, cycloalkyl or haloalkyl;

[0078] n is any integer of 0-5; and

[0079] m is any integer of 0-5.

[0080] In some embodiments of the compound of Formula (A) , Ring A is aryl. In some embodiments, Ring A is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl, or C6-7 aryl. In some embodiments, Ring A is C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl. In some embodiments, Ring A is phenyl.

[0081] In some embodiments of the compound of Formula (A) , Ring A is heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, or 5-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is pyridinyl.

[0082] In some embodiments of the compound of Formula (A) , Ring B is aryl. In some embodiments, Ring B is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl, or C6-7 aryl. In some embodiments, Ring B is C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl. In some embodiments, Ring B is phenyl.

[0083] In some embodiments of the compound of Formula (A) , Ring B is heteroaryl. In some embodiments, Ring B is 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring B is 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, or 5-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring B is pyridinyl, pyridinyl 1-oxide, pyridazinyl 1-oxide, pyrazolyl, indazolyl, benzoisoxazolyl, dihydrobenzoisothiazolyl, dihydrobenzoisothiazolyl 1, 1-dioxide, imidazopyridazinyl or naphthyridinyl.

[0084] In some embodiments of the compound of Formula (A) , Ring B is heterocyclyl. In some embodiments, Ring B is 5-to 10-membered heterocyclyl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heterocyclyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, Ring B is 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heteroaryl, or 5-membered heterocyclyl. In some embodiments, Ring B is imidazolidinyl, oxazolidinyl, pyrrolidinyl or piperazinyl. In some embodiments, Ring B is imidazolidin-2-one, oxazolidin-2-one, pyrrolidin-2-one or piperazin-2-one.

[0085] In some embodiments of the compound of Formula (A) , Ring B is

[0086] In some embodiments of the compound of Formula (A) , X is -S-or -N (Ra1) -.

[0087] In some embodiments of the compound of Formula (A) , X is -S-.

[0088] In some embodiments of the compound of Formula (A) , X is -N (Ra1) -, and Ra1 is hydrogen, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl or C1-6 haloalkyl.

[0089] In some embodiments of the compound of Formula (A) , X is -N (Ra1) -, and Ra1 is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, Ra1 is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl.

[0090] In some embodiments of the compound of Formula (A) , X is -N (Ra1) -, and Ra1 is C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl. In some embodiments, Ra1 is C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, or C3 cycloalkyl.

[0091] In some embodiments of the compound of Formula (A) , X is -N (Ra1) -, and Ra1 is C1-6 haloalkyl, C1-5 haloalkyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl or C1-2 haloalkyl. In some embodiments, Ra1 is C6 haloalkyl, C5 haloalkyl, C4 haloalkyl, C3 haloalkyl, C2 haloalkyl or C1 haloalkyl.

[0092] In some embodiments of the compound of Formula (A) , X is -N (Ra1) -, and Ra1 is hydrogen, -CH3 or -CH2CF3.

[0093] In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (A) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0094] wherein: X is -S-or -N (Ra1) -, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra1, L1, L2, Ring A, Ring B, m, and n have the meanings as defined herein.

[0095] In some embodiments of the compound of Formula (A) , provided herein is a compound of Formula (A-1) :

[0096] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is -S-or -N (Ra1) -, and Ra1, R6 and n have the  meanings as defined herein.

[0097] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-1) , X is -S-or -N (Ra1) -.

[0098] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-1) , X is -S-.

[0099] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-1) , X is -N (Ra1) -, and Ra1 is hydrogen, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl or C1-6 haloalkyl.

[0100] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-1) , X is -N (Ra1) -, and Ra1 is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, Ra1 is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl.

[0101] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-1) , X is -N (Ra1) -, and Ra1 is C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl. In some embodiments, Ra1 is C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, or C3 cycloalkyl.

[0102] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-1) , X is -N (Ra1) -, and Ra1 is C1-6 haloalkyl, C1-5 haloalkyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl or C1-2 haloalkyl. In some embodiments, Ra1 is C6 haloalkyl, C5 haloalkyl, C4 haloalkyl, C3 haloalkyl, C2 haloalkyl or C1 haloalkyl.

[0103] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-1) , X is -N (Ra1) -, and Ra1 is hydrogen, -CH3 or -CH2CF3.

[0104] In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (A) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0105] wherein:

[0106] (a) one of R1 and R2 is -CF3, and the other is halogen or alkynyl; or

[0107] (b) one of R1 and R2 is -CH3, and the other is alkynyl;

[0108] X, R3, R4, R5, R6, R7, L1, L2, Ring A, Ring B, m, and n have the meanings as defined herein.

[0109] In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (A-2) :

[0110] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0111] (a) one of R1 and R2 is -CF3, and the other is halogen or alkynyl; or

[0112] (b) one of R1 and R2 is -CH3, and the other is alkynyl; and

[0113] X, R6, n and Ring B have the meanings as defined herein.

[0114] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-2) , one of R1 and R2 is -CF3, and the other is halogen. In some embodiments, one of R1 and R2 is -CF3, and the other is -F, -Cl, -Br or -I. In some embodiments, one of R1 and R2 is -CF3, and the other is -F.

[0115] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-2) , one of R1 and R2 is -CF3, and the other is alkynyl. In some embodiments, one of R1 and R2 is -CF3, and the other is C2-6 alkynyl, C2-5 alkynyl, C2-4 alkynyl or C2-3 alkynyl. In some embodiments, one of R1 and R2 is -CF3, and the other is C6 alkynyl, C5 alkynyl, C4 alkynyl, C3 alkynyl or C2 alkynyl. In some embodiments, one of R1 and R2 is -CF3, and the other is ethynyl.

[0116] In some embodiments, one of R1 and R2 is -CH3, and the other is alkynyl. In some embodiments, one of R1 and R2 is -CH3, and the other is C2-6 alkynyl, C2-5 alkynyl, C2-4 alkynyl or C2-3 alkynyl. In some embodiments, one of R1 and R2 is -CH3, and the other is C6 alkynyl, C5 alkynyl, C4 alkynyl, C3 alkynyl or C2 alkynyl. In some embodiments, one of R1 and R2 is -CH3, and the other is ethynyl.

[0117] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-2) ,

[0118] (a) one of R1 and R2 is -CF3, and the other is -F or ethynyl; or

[0119] (b) one of R1 and R2 is -CH3, and the other is ethynyl.

[0120] In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (A) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0121] wherein: R5 is alkyl or halogen, X, R1, R2, R3, R4, R6, R7, L1, L2, Ring A, Ring B, m, and n have the meanings as defined herein.

[0122] In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (A-3) :

[0123] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R5 is alkyl or halogen, and X, R6 and n have the meanings as defined herein.

[0124] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-3) , R5 is alkyl or halogen.

[0125] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-3) , R5 is alkyl. In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-3) , R5 is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-3) , R5 is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl. In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-3) , R5 is methyl.

[0126] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-3) , R5 is halogen. In some embodiments of the compound of Formula (A) , R5 is -F, -Cl, -Br or -I. In some embodiments of the compound of Formula (A) , R5 is -F.

[0127] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-3) , R5 is -CH3 or -F.

[0128] In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (A) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0129] wherein: one of R3 and R4 is hydrogen, and the other is alkynyl, halogen, cyano or -N (Ra4) 2, X, R1, R2, R5, R6, R7, Ra4, L1, L2, Ring A, Ring B, m, and n have the meanings as defined herein.

[0130] In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (A-4) :

[0131] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein one of R3 and R4 is hydrogen, and the other is alkynyl, halogen, cyano or -N (Ra4) 2, and X, R6, Ra4 and n have the meanings as defined herein.

[0132] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-4) , one of R3 and R4 is hydrogen, and the other is alkynyl, halogen, cyano or -N (Ra4) 2.

[0133] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-4) , one of R3 and R4 is hydrogen, and the other is alkynyl. In some embodiments, one of R3 and R4 is hydrogen, and the other is C2-6 alkynyl, C2-5 alkynyl, C2-4 alkynyl or C2-3 alkynyl. In some embodiments, one of R3 and R4 is hydrogen, and the other is C6 alkynyl, C5 alkynyl, C4 alkynyl, C3 alkynyl or C2 alkynyl. In some embodiments, one of R3 and R4 is hydrogen, and the other is ethynyl.

[0134] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-4) , one of R3 and R4 is  hydrogen, and the other is halogen or cyano. In some embodiments, one of R3 and R4 is hydrogen, and the other is -F, -Cl, -Br, -I or cyano. In some embodiments, one of R3 and R4 is hydrogen, and the other is -F or cyano.

[0135] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-4) , one of R3 and R4 is hydrogen, and the other is -N (Ra4) 2. In some embodiments, one of R3 and R4 is hydrogen, and the other is -N (Ra4) 2, and each Ra4 is independently hydrogen or alkyl.

[0136] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-4) , one of R3 and R4 is hydrogen, and the other is -N (Ra4) 2, and one or more Ra4 is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, one of R3 and R4 is hydrogen, and the other is -N (Ra4) 2, and one or more Ra4 is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl. In some embodiments, one of R3 and R4 is hydrogen, and the other is -N (Ra4) 2, wherein one Ra4 is hydrogen and the other one is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, one of R3 and R4 is hydrogen, and the other is -N (Ra4) 2, wherein one Ra4 is hydrogen and the other one is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl.

[0137] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-4) , one of R3 and R4 is hydrogen, and the other one is selected from ethynyl, -F, cyano, -NH2 or -NHCH3.

[0138]

[0139] In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (A) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0140] wherein: L1 is -O-, -C (Rb1) 2-, -N (Ra2) -, -C (=O) N (Ra2) -or -N (Ra2) C (=O) -,

[0141] X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra2, Rb1, L2, Ring A, Ring B, m, and n have the meanings as defined herein.

[0142] In some embodiments of the compound of Formula (A) , L1 is -O-, -C (Rb1) 2-, -N (Ra2) -, -C (=O) N (Ra2) -or -N (Ra2) C (=O) -. In some embodiments, Rb1 is hydrogen. In some embodiments, Ra2 is hydrogen or C1-6 alkyl. In some embodiments, L1 is -O-, -CH2-, -NH-, -N (CH3) -, -C (=O) NH-, -C (=O) N (CH3) -, -NHC (=O) -or -N (CH3) C (=O) -.

[0143] In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (A-5) :

[0144] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L1 is -O-, -C (Rb1) 2-, -N (Ra2) -, -C (=O) N (Ra2) -or -N (Ra2) C (=O) -, and X, R6, Ra2, Rb1 and n have the meanings as defined herein.

[0145] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-5) , L1 is -O-, -C (Rb1) 2-, -N (Ra2) -, -C (=O) N (Ra2) -or -N (Ra2) C (=O) -.

[0146] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-5) , L1 is -O-.

[0147] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-5) , L1 is -C (Rb1) 2-, and each Rb1 is hydrogen.

[0148] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-5) , L1 is -N (Ra2) -, -C (=O) N (Ra2) -or -N (Ra2) C (=O) -, and Ra2 is hydrogen or alkyl. In some embodiments, Ra2 is hydrogen. In some embodiments, Ra2 is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, Ra2 is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl.

[0149] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-5) , L1 is -O-, -CH2-, -NH-, -N (CH3) -, -C (=O) NH-, -C (=O) N (CH3) -, -NHC (=O) -or -N (CH3) C (=O) -.

[0150] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-5) , L1 is -O-, -CH2-, -NH-, -N (CH3) -, -C (=O) NH-, -C (=O) N (CH3) -, -NHC (=O) -or -N (CH3) C (=O) -.

[0151] In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (A) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0152] wherein: Ring A is 5-membered heteroaryl or 5-membered heterocyclyl,

[0153] Ring B, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, L1, L2, m, and n have the meanings as defined herein.

[0154] In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (A-6) :

[0155] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is 5-membered heteroaryl or 5-membered heterocyclyl, and X, R6 and n have the meanings as defined herein.

[0156] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-6) , Ring A is 5-membered heteroaryl or 5-membered heterocyclyl.

[0157] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-6) , Ring A is pyrrolyl, pyrazolyl, furyl or oxazolyl.

[0158] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-6) , Ring A is

[0159] In some embodiments, provided herein is a compound is of Formula (I) :

[0160] wherein:

[0161] Ring C is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;

[0162] p is any integer of 0-3;

[0163] q is any integer of 0-4,

[0164] X, R1 to R8, Ring B, L1, L2 and m have the meanings as defined herein.

[0165] In some embodiments of the compound of Formula (I) , Ring C is cycloalkyl. In some embodiments, Ring C is C3-10 cycloalkyl, C4-10 cycloalkyl, C5-10 cycloalkyl, C5-9 cycloalkyl, C5-8 cycloalkyl, C5-7 cycloalkyl or C5-6 cycloalkyl. In some embodiments, Ring C is C10 cycloalkyl, C9 cycloalkyl, C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl or C3 cycloalkyl.

[0166] In some embodiments of the compound of Formula (I) , Ring C is heterocyclyl. In some embodiments, Ring C is 3-to 10-membered heterocyclyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, 5-to 9-membered heterocyclyl, 5-to 8-membered heterocyclyl, 5-to 7-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, Ring C is 10- membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl.

[0167] In some embodiments of the compound of Formula (I) , Ring C is aryl. In some embodiments, Ring C is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl or C6-7 aryl. In some embodiments, Ring C is C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl.

[0168] In some embodiments of the compound of Formula (I) , Ring C is heteroaryl. In some embodiments, Ring C is 4-to 10-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring C is 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heteroaryl or 4-membered heteroaryl.

[0169] In some embodiments of the compound of Formula (I) , Ring C is phenyl, furyl, dihydrofuryl, tetrahydrofuryl or dioxolanyl.

[0170] In some embodiments of the compound of Formula (I) ,  is

[0171] In some embodiments of the compound of Formula (I) ,  is

[0172] In some embodiments of the compound of Formula (I) , each R8 is halogen. In some embodiments, each R8 is -F, -Cl, -Br or -I. In some embodiments, each R8 is -F.

[0173] In some embodiments of the compound of Formula (I) , R6 is alkoxyl. In some embodiments, R6 is C1-6 alkoxyl, C1-5 alkoxyl, C1-4 alkoxyl, C1-3 alkoxyl or C1-2 alkoxyl. In some embodiments, R6 is C6 alkoxyl, C5 alkoxyl, C4 alkoxyl, C3 alkoxyl, C2 alkoxyl or C1 alkoxyl.

[0174] In some embodiments of the compound of Formula (I) , p is 1 and R6 is -OCH3.

[0175] In some embodiments, provided herein is a compound is of Formula (A-7) :

[0176] wherein:

[0177] Ring C is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; and

[0178] R6, R8, Ring B, p, q and X have the meanings as defined herein.

[0179] In some embodiments of the compound of Formula (A-7) ,  is

[0180] In some embodiments of the compound of Formula (A-7) ,  is

[0181] In some embodiments, provided herein is a compound is of Formula (II) :

[0182] wherein:

[0183] Ring D is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;

[0184] p is any integer of 0-3;

[0185] q is any integer of 0-4,

[0186] X, R1 to R8, L1, L2, Ring B and m have the meanings as defined herein.

[0187] In some embodiments of the compound of Formula (II) , one of R1 and R2 is -CF3, and the other is alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, e.g., C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl) . In some embodiments, one of R1 and R2 is -CF3, and the  other is -CH3.

[0188] In some embodiments of the compound of Formula (II) , R5 is hydrogen.

[0189] In some embodiments of the compound of Formula (II) , one of R3 and R4 is hydrogen, and the other is alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, e.g., C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl) . In some embodiments, one of R3 and R4 is hydrogen, and the other is -CH3.

[0190] In some embodiments of the compound of Formula (II) , L1 is a bond.

[0191] In some embodiments of the compound of Formula (II) , L2 is -C (=O) N (Ra3) -, and Ra3 is hydrogen or alkyl.

[0192] In some embodiments, provided herein is a compound is of Formula (A-10) :

[0193] wherein:

[0194] Ring D is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; and p, q, X, and R6-R8 have the meanings as defined herein.

[0195] In some embodiments of Formula (II) or (A-10) , X is O.

[0196] In some embodiments of the compound of Formula (II) or (A-10) , Ring D is cycloalkyl. In some embodiments, Ring D is C3-10 cycloalkyl, C4-10 cycloalkyl, C5-10 cycloalkyl, C5-9 cycloalkyl, C5-8 cycloalkyl, C5-7 cycloalkyl or C5-6 cycloalkyl. In some embodiments, Ring D is C10 cycloalkyl, C9 cycloalkyl, C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl or C3 cycloalkyl.

[0197] In some embodiments of the compound of Formula (II) or (A-10) , Ring D is heterocyclyl. In some embodiments, Ring D is 3-to 10-membered heterocyclyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, 5-to 9-membered heterocyclyl, 5-to 8-membered heterocyclyl, 5-to 7-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, Ring D is 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl.

[0198] In some embodiments of the compound of Formula (II) or (A-10) , Ring D is aryl. In some embodiments, Ring D is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl or C6-7 aryl. In some embodiments, Ring D is C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl.

[0199] In some embodiments of the compound of Formula (II) or (A-10) , Ring D is heteroaryl. In some embodiments, Ring D is 4-to 10-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring D is 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8- membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heteroaryl or 4-membered heteroaryl.

[0200] In some embodiments of the compound of Formula (II) or (A-10) , Ring D is dihydrofuryl, tetrahydrofuryl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, spiroheptyl, spiroheptenyl, oxaspiroheptyl, or oxaspiroheptenyl.

[0201] In some embodiments of the compound of Formula (II) or (A-10) ,  is

[0202] In some embodiments of the compound of Formula (II) or (A-10) , each R6 is independently halogen. In some embodiments, each R6 is independently -F, -Cl, -Br or -I. In some embodiments, each R6 is -F.

[0203] In some embodiments of the compound of Formula (II) or (A-10) , each R8 is independently alkyl. In some embodiments, each R8 is independently C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, each R8 is independently C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl. In some embodiments, each R8 is -CH3. In some embodiments, each R8 is independently halogen. In some embodiments, each R8 is independently -F, -Cl, -Br or -I. In some embodiments, each R8 is -F.

[0204] In some embodiments of the compound of Formula (II) or (A-10) , p is 1 and R6 is -F. In some embodiments, q is 1, and R8 is -CH3. In some embodiments, q is 2, and both R8 are -CH3. In some embodiments, q is 2, and both R8 are -F. In some embodiments, p is 1, R6 is -F, q is 2, and both R8 are -F.

[0205] In some embodiments of the compound of Formula (II) or (A-10) , is

[0206] In some embodiments of the compound of Formula (II) or (A-10) , is In some embodiments, is In some embodiments, is

[0207] In some embodiments of Formula (II) or (A-10) , Ring B is aryl. In some embodiments, Ring B is phenyl.

[0208] In some embodiments of Formula (II) or (A-10) , Ring B is heteroaryl. In some embodiments, Ring B is pyrazolyl, pyridinyl, pyridinyl 1-oxide, pyridazinyl 1-oxide, indazolyl, benzoisoxazolyl, dihydrobenzoisothiazolyl, dihydrobenzoisothiazolyl 1, 1-dioxide, imidazopyridazinyl or naphthyridinyl.

[0209] In some embodiments of Formula (II) or (A-10) , Ring B is heterocyclyl. In some embodiments, Ring B is imidazolidinyl, oxazolidinyl, pyrrolidinyl or piperazinyl.

[0210] In some embodiments of the compound of Formula (II) or (A-10) , Ring B is pyrazolyl, pyridinyl, pyridinyl 1-oxide, pyridazinyl 1-oxide, or benzoisoxazolyl. In some embodiments, Ring B is pyridinyl. In some embodiments, Ring B is pyridinyl 1-oxide. In some embodiments, Ring B is pyridazinyl 1-oxide. In some embodiments, Ring B is benzoisoxazolyl.

[0211] In some embodiments of the compound of Formula (II) or (A-10) , Ring B is

[0212] In some embodiments of the compound of Formula (II) or (A-10) , m is 0. In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2. In some embodiments, m is 0, 1 or 2.

[0213] In some embodiments of the compound of Formula (II) or (A-10) , m is 1.

[0214] In some embodiments of the compound of Formula (II) or (A-10) , R7 is -C (=NRa5) -NRa6Ra7. In some embodiments, R7 is alkoxyl, the alkoxyl is optionally substituted with one or more R. In some  embodiments m is 1, and R7 is -C (=NRa5) -NRa6Ra7. In some embodiments m is 1, and R7 is C1-6alkoxyl, the alkoxyl is optionally substituted with one or more R.

[0215] In some embodiments of the compound of Formula (II) or (A-10) , R7 is In some embodiments, m is 1 and R7 is In some embodiments, m is 1 and R7 is  In some embodiments, m is 1 and R7 is

[0216] In some embodiments of the compound of Formula (A-10) ,  is selected from

[0217] In some embodiments of the compound of Formula (II) ,  is (e.g., ) ,   (e.g.,  ) ,  (e.g.,  ) , or  (e.g.,  ) .

[0218] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) or (II) , L2 is -C (=O) N (Ra3) -, and Ra3 is alkyl.

[0219] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) or (II) , L2 is -C (=O) N (Ra3) -, and Ra3 is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, L2 is - C (=O) N (Ra3) -, and Ra3 is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl. In some embodiments, L2 is -C (=O) N (Ra3) -, and Ra3 is -CH3. In some embodiments, Ra3 is -CH3.

[0220] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) or (II) , L2 is -N (Ra3) C (=O) -, -C (=S) N (Ra3) -, -S (=O) N (Ra3) -, -S (=O) 2N (Ra3) -, -cycloalkyl-N (Ra3) -or -C (Rb2) 2-N (Ra3) -.

[0221] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) or (II) , L2 is -N (Ra3) C (=O) -, -C (=S) N (Ra3) -, -S (=O) N (Ra3) -, -S (=O) 2N (Ra3) -, -cycloalkyl-N (Ra3) -or -C (Rb2) 2-N (Ra3) -, Ra3 is hydrogen or alkyl, and Rb2 is hydrogen or haloalkyl. In some embodiments, Ra3 is hydrogen. In some embodiments, Ra3 is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, Ra3 is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl. In some embodiments, one of Rb2 is hydrogen and the other one of Rb2 is haloalkyl. In some embodiments, one of Rb2 is C1-6 haloalkyl, C1-5 haloalkyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl or C1-2 haloalkyl. In some embodiments, one of Rb2 is C6 haloalkyl, C5 haloalkyl, C4 haloalkyl, C3 haloalkyl, C2 haloalkyl or C1 haloalkyl.

[0222] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) or (II) , L2 is -NHC (=O) -*, -C (=S) NH-*, -S (=O) 2NH-*, or wherein *end of L2 indicates the attaching point to Ring B.

[0223] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) or (II) , L2 is -C (=O) NH-. In some embodiments, L2 is -C (=O) NH-*, wherein *end of L2 indicates the attaching point to Ring B.

[0224] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) or (II) , L2 is heterocyclyl or heteroaryl.

[0225] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) or (II) , L2 is heterocyclyl. In some embodiments, L2 is 3-to 10-membered heterocyclyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, 5-to 9-membered heterocyclyl, 5-to 8-membered heterocyclyl, 5-to 7-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, L2 is 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl.

[0226] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) or (II) , L2 is heteroaryl. In some embodiments L2 is 4-to 10-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, L2 is 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heteroaryl or 4-membered heteroaryl.

[0227] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) or (II) , L2 is imidazolyl, triazolyl or tetrazolyl.

[0228] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) or (II) , L2 is wherein *end of L2 indicates the attaching point to Ring B.

[0229] In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (A-8) :

[0230] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L2 is -C (=O) N (Ra3) -, -N (Ra3) C (=O) -, -C (=S) N (Ra3) -, -S (=O) N (Ra3) -, -S (=O) 2N (Ra3) -, -cycloalkyl-N (Ra3) -, or -C (Rb2) 2-N (Ra3) -, and X, Ring B, R6, R7, Ra3, n and m have the meanings as defined herein.

[0231] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-8) , L2 is not -C (=O) NH-*, wherein *end of L2 indicates the attaching point to Ring B.

[0232] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-8) , L2 is -C (=O) N (Ra3) -, and Ra3 is alkyl, cycloalkyl or haloalkyl.

[0233] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-8) , L2 is -C (=O) N (Ra3) -, and Ra3 is alkyl.

[0234] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-8) , L2 is -NHC (=O) -*, -C (=O) N (CH3) -*, -C (=S) NH-*, -S (=O) 2NH-*,  imidazolyl, triazolyl or tetrazolyl, wherein *end of L2 indicates the attaching point to Ring B.

[0235] In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (A-9) :

[0236] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X, Ring B, R6, and n have the meanings as defined herein, and

[0237] (a) R7 is -C (=NRa5) -NRa6Ra7, -cycloalkyl-NH2 or -CH (haloalkyl) -NH2;

[0238] (b) R7 is -C (=O) -NH-cycloalkyl, wherein the cycloalkyl moiety is optionally substituted with one or more hydroxyl;

[0239] (c) R7 is -NHC (=NH) -NH2, -NHC (=O) -NH2, or -C (=O) NHC (=NH) -NH2; (d) R7 is-cycloalkyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7, -heterocyclyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7, the cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally  substituted with one or more R;

[0240] (e) R7 is -N=S (=O) (Ra6Ra7) ; or

[0241] (f) R7 is-S (=O) (Ra9) (=NRa5) .

[0242] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , R7 is -C (=NRa5) -NRa6Ra7, -cycloalkyl-NH2 or -CH (haloalkyl) -NH2. In some embodiments, R7 is -C (=NRa5) -NRa6Ra7. In some embodiments R7 is -cycloalkyl-NH2 or -CH (haloalkyl) -NH2.

[0243] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , R7 is -cycloalkyl-NH2. In some embodiments, R7 is - (C3-8 cycloalkyl) -NH2, - (C3-7 cycloalkyl) -NH2, - (C3-6 cycloalkyl) -NH2, - (C3-5 cycloalkyl) -NH2 or - (C3-4 cycloalkyl) -NH2. In some embodiments, R7 is - (C8 cycloalkyl) -NH2, - (C7 cycloalkyl) -NH2, - (C6 cycloalkyl) -NH2, - (C5 cycloalkyl) -NH2, - (C4 cycloalkyl) -NH2 or - (C3 cycloalkyl) -NH2.

[0244] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , R7 is -CH (haloalkyl) -NH2. In some embodiments, R7 is -CH (C1-6 haloalkyl) -NH2, -CH (C1-5 haloalkyl) -NH2, -CH (C1-4 haloalkyl) -NH2, -CH (C1-3 haloalkyl) -NH2 or -CH (C1-2 haloalkyl) -NH2. In some embodiments, R7 is -CH (C6 haloalkyl) -NH2, -CH (C5 haloalkyl) -NH2, -CH (C4 haloalkyl) -NH2, -CH (C3 haloalkyl) -NH2, -CH (C2 haloalkyl) -NH2 or -CH (C1 haloalkyl) -NH2.

[0245] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , R7 is -C (=NRa5) -NRa6Ra7 and each of Ra5, Ra6 and Ra7 is independently hydrogen, hydroxyl, cyano, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, -alkoxy-cycloalkyl, -C (=O) Ra8 or -C (=O) ORa9, wherein the alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, and -alkoxy-cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino or cyano.

[0246] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , R7 is -C3-8cycloalkyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7, and each of Ra5, Ra6 and Ra7 is independently hydrogen, hydroxyl, cyano, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, -alkoxy-cycloalkyl, -C (=O) Ra8 or -C (=O) ORa9, wherein the alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, and -alkoxy-cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino or cyano.

[0247] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , R7 is 3-to 8-membered heterocyclyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7, and each of Ra5, Ra6 and Ra7 is independently hydrogen, hydroxyl, cyano, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, -alkoxy-cycloalkyl, -C (=O) Ra8 or -C (=O) ORa9, wherein the alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, and -alkoxy-cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino or cyano.

[0248] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or  (B) , R7 is -N=S (=O) (Ra6Ra7) , and each of Ra6 and Ra7 is independently hydrogen, hydroxyl, cyano, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, -alkoxy-cycloalkyl, -C (=O) Ra8 or -C (=O) ORa9, wherein the alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, and -alkoxy-cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino or cyano.

[0249] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , R7 is -S (=O) (Ra9) (=NRa5) , and each of Ra6 and Ra7 is independently hydrogen, hydroxyl, cyano, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, -alkoxy-cycloalkyl, -C (=O) Ra8 or -C (=O) ORa9, wherein the alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, and -alkoxy-cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino or cyano.

[0250] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , R7 is F,

[0251] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , R7 is -C (=NRa5) -NRa6Ra7 and Ra5 is hydrogen.

[0252] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , R7 is -C (=NH) -NRa6Ra7, - (C3-4 cycloalkyl) -NH2 or -CH (C1-3 haloalkyl) -NH2.

[0253] In some embodiments, each of Ra5, Ra6 and Ra7 is independently hydrogen, hydroxyl, cyano, alkoxy, -C (=O) Ra8 or -C (=O) ORa9. In some embodiments, Ra8 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl or haloalkyl. In some embodiments, Ra9 is alkyl, cycloalkyl or haloalkyl. In some embodiments, each of Ra5, Ra6 and Ra7 is independently hydrogen or hydroxyl.

[0254] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , R7 is -C (=NH) -NH2, -C (=NH) -NHOH, -C (=NOH) -NH2, -cyclopropyl-NH2 or -CH (C1 haloalkyl) -NH2.

[0255] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , R7 is

[0256] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or  (B) , R7 is -C (=O) -NH-cycloalkyl, wherein the cycloalkyl moiety is optionally substituted with one or more hydroxyl.

[0257] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , R7 is -C (=O) -NH- (C3-6 cycloalkyl) , -C (=O) -NH- (C3-5 cycloalkyl) or -C (=O) -NH- (C3-4 cycloalkyl) , wherein the cycloalkyl moiety is optionally substituted with one or more group hydroxyl. In some embodiments, R7 is -C (=O) -NH- (C6 cycloalkyl) , -C (=O) -NH- (C5 cycloalkyl) , -C (=O) -NH- (C4 cycloalkyl) or -C (=O) -NH- (C3 cycloalkyl) , wherein the cycloalkyl moiety is optionally substituted with one or more group hydroxyl.

[0258] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , R7 is

[0259] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , R7 is -NHC (=NH) -NH2, -NHC (=O) -NH2, or -C (=O) NHC (=NH) -NH2.

[0260] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-10) , or (B) , m is 2.

[0261] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , one of R7 is halogen, and the other is -C (=NRa5) -NRa6Ra7. In some embodiments, one of R7 is alkyl, and the other is -C (=NRa5) -NRa6Ra7. In some embodiments, one of R7 is halogen, and the other is -cycloalkyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7. In some embodiments, one of R7 is alkyl, and the other is -cycloalkyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7. In some embodiments, each of Ra5, Ra6 and Ra7 is independently hydrogen, hydroxyl, cyano, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, -alkoxy-cycloalkyl, -C (=O) Ra8 or -C (=O) ORa9, wherein the alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, and -alkoxy-cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino or cyano.

[0262] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-10) , or (B) , one of R7 is fluoro, and the other is

[0263] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-10) , or (B) , one of R7 is -CH3, and the other is

[0264] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-10) , or (B) , R7 is -C (=NH) -NHOH.

[0265] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-10) , or (B) , R7 is -C (=O) -NH-cycloalkyl, wherein the cycloalkyl moiety is optionally substituted with one or more hydroxyl.

[0266] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-10) , or (B) , R7 is -C (=O) -NH- (C3-6 cycloalkyl) , wherein the cycloalkyl moiety is optionally substituted with one or more hydroxyl.

[0267] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-10) , or (B) , R7 is -NHC (=NH) -NH2, -NHC (=O) -NH2, or -C (=O) NHC (=NH) -NH2.

[0268] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , the moiety is

[0269] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , the moiety is

[0270] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , the moiety is

[0271] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , the moiety is

[0272] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , the moiety is

[0273] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , the moiety is

[0274] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , the moiety is

[0275] In some embodiments of the compound of Formula (A) or (A-2) , (A-3) , (A-4) , (A-5) , (A-8) , (A-9) or (A-10) the moiety is

[0276] In some embodiments of the compound of Formula (A) , R1 and R2 together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R1 and R2 together with the atom to which they are attached form a C3-7 cycloalkyl (such as C3 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C6 cycloalkyl or C7 cycloalkyl, etc) or 3-to 7-membered heterocyclyl (such as 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, or 7-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more (e.g., two or three) R.

[0277] In some embodiments of the compound of Formula (A) , R3 and R4 together with theatom to which they are attached form a cycloalkyl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R3 and R4 together with the atom to which they are attached form a C3-7 cycloalkyl (such as C3 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C6 cycloalkyl or C7 cycloalkyl, etc) or 3-to 7-membered heterocyclyl (such as 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, or 7-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more (e.g., two or three) R.

[0278] In some embodiments of the compound of Formula (A) , R1 and R3 together with the adjacent atoms to which they are attached form a cycloalkyl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R1 and R3 together with the adjacent atoms to which they are attached form a C3-7 cycloalkyl (such as C3 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C6 cycloalkyl or C7 cycloalkyl, etc) or 3-to 7-membered heterocyclyl (such as 3-membered heterocyclyl,  4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, or 7-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more (e.g., two or three) R.

[0279] In some embodiments of the compound of Formula (A) , R2 and R3 together with the adjacent atoms to which they are attached form a cycloalkyl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R2 and R3 together with the adjacent atoms to which they are attached form a C3-7 cycloalkyl (such as C3 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C6 cycloalkyl or C7 cycloalkyl, etc) or 3-to 7-membered heterocyclyl (such as 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, or 7-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more (e.g., two or three) R.

[0280] In some embodiments, provided herein is a compound is of Formula (B) :

[0281] wherein:

[0282] Ring E is cycloalkyl, or heterocyclyl;

[0283] q1 is any integer of 0-4;

[0284] R1, R4, R5, R6, R7, R, Ring A, Ring B, L1, L2, m and n have the meanings as defined herein.

[0285] In some embodiments of the compound of Formula (B) , Ring E is C3-7 cycloalkyl (such as C3 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C6 cycloalkyl or C7 cycloalkyl, etc) or 3-to 7-membered heterocyclyl (such as 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, or 7-membered heterocyclyl, etc) .

[0286] In some embodiments of the compound of Formula (B) , q1 is 0. In some embodiments, q1 is 1. In some embodiments, q1 is 2. In some embodiments, q1 is 3. In some embodiments, q1 is 4.

[0287] In some embodiments of the compound of Formula (A) or Formula (B) , Ring B is phenyl or heteroaryl (such as 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 6-membered heteroaryl, 5-membered heteroaryl, or 6-membered heteroaryl, etc) .

[0288] In some embodiments of the compound of Formula (A) or Formula (B) , Ring B is phenyl or pyridyl.

[0289] In some embodiments of the compound of Formula (A) or Formula (B) , m is 1, 2, 3 or 4, one of R7 is independently -C (=O) -NH-cycloalkyl, -C (=NRa5) -NRa6Ra7, -NHC (=NH) -NH2, -NHC (=O) -NH2, -C (=O) NHC (=NH) -NH2, -cycloalkyl-NH2, -CH (haloalkyl) -NH2, -cycloalkyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7, or -heterocyclyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7, wherein the cycloalkyl moiety of -C (=O) -NH-cycloalkyl and -cycloalkyl-NH2 are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano or alkyl, the cycloalkyl, and heterocyclyl are  optionally substituted with one or more R. In some embodiments, m is 1.

[0290] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , R7 is

[0291] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , Ring B is pyridyl 1-oxide or 5-membered heteroaryl (such as etc) .

[0292] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , R7 is independently halogen, amino, oxo, -C (=O) -NH2, -C (=O) -NH-cycloalkyl, -C (=NRa5) -NRa6Ra7, -NHC (=NH) -NH2, -NHC (=O) -NH2, -C (=O) NHC (=NH) -NH2, -cycloalkyl-NH2, -CH (haloalkyl) -NH2, -cycloalkyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7, -heterocyclyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7, -S (=O) 2Ra9, -S (=O) 2NRa6Ra7, -S (=O) (=NH) Ra10, haloalkyl, alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl moiety of -C (=O) -NH-cycloalkyl and -cycloalkyl-NH2 are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano or alkyl; the haloalkyl, alkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more R.

[0293] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , R7 is -CH3, -CF3, -CHF2, -S (=O) 2CH3, -C (=O) -NH2,

[0294] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-7) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , Ring B is fused heteroaryl or fused aryl. In some embodiments, Ring B is 9-10 membered fused heteroaryl. In some embodiments, Ring B is fused C10 aryl.

[0295] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-7) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , Ring B is Ring F is aryl, heteroaryl, Ring G is aryl, heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl, each of Rf and Rg is independently R7, q2 is any integer of 0-2, and q3 is any integer of 0-2.

[0296] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-7) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , Ring F is 5 membered heteroaryl, Ring G is 5-to 6-membered heteroaryl or 5-to 6-membered heterocyclyl, or C5-6 cycloalkyl.

[0297] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-7) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , Ring B is each is optionally substituted with one or more R7.

[0298] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , L2 is -C (=O) N (Ra3) -, -C (=O) N (Ra3) -cycloalkyl-, or -C (=O) N (Ra3) -heterocyclyl-, wherein the cycloalkyl or heterocyclyl are optionally substituted with one or more R.

[0299] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , (A-9) , (A-10) , or (B) , L2 is -C (=O) NH-or

[0300] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , or (B) , L1 is a bond.

[0301] In some embodiments of the compound of Formula (A) or Formula (B) , Ring A is aryl.

[0302] In some embodiments of the compound of Formula (A) or Formula (B) , Ring A is each of R6A, R6B and R6C is independently hydrogen or R6,

[0303] or R6A and R6B together with the adjacent atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, each optionally substituted with one or more R8,

[0304] or R6B and R6C together with the adjacent atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, each optionally substituted with one or more R8.

[0305] In some embodiments of the compound of Formula (A) or Formula (B) , Ring A is In some embodiments,  is

[0306] In some embodiments of the compound of Formula (A) or Formula (B) , R1 is CF3.

[0307] In some embodiments of the compound of Formula (A) or Formula (B) , R4 is CH3.

[0308] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-8) , or (B) ,  is each of R7A, R7B, R7C, R7D and R7E is independently hydrogen or R7.

[0309] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , (A-2) , (A-3) , (A-4) , (A-5) , (A-6) , (A-7) , (A-8) , (A-9) , (A-10) or (B) , X is O. In some embodiments, X is -S-. In some embodiments, X is -N (Ra1) -, and Ra1 is hydrogen, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl or C1-6 haloalkyl. In some embodiments, X is -N (Ra1) -, and Ra1 is hydrogen, -CH3 or -CH2CF3.

[0310] In some embodiments of the compound of Formula (A) , (I) , (II) , or (B) ,  is  In some embodiments,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is

[0311] Ordinary technicians in this field will understand that are tautomers. Therefore, the compounds disclosed herein with group can be regarded as the corresponding compounds with group

[0312] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, L1, L2, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Ra7, Ra8, Ra9, Rb1 and Rb2 groups comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium.

[0313] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the following groups R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, L1, L2, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Ra7, Ra8, Ra9, Rb1 and Rb2.

[0314] In some embodiments of a compound disclosed herein, the abundance of deuterium in each of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, L1, L2, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Ra7, Ra8, Ra9, Rb1 and Rb2 is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0315] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H of Ring A, Ring B and Ring C are replaced with one or more deuteriums.

[0316] Any combination of the groups described above for the various variables is contemplated herein. Throughout the specification, groups and substituents thereof are chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.

[0317] In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is one of the compounds in Table 1 or Table 2.

[0318] TABLE 1 Exemplary Compounds

[0319] TABLE 2 Exemplary Compounds

[0320] Further Forms of Compounds Disclosed Herein

[0321] Isomers / Stereoisomers

[0322] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization.

[0323] Ordinary technicians in this field will understand that a wedged bond or a hashed wedged bond represents the absolute configuration of a chiral center, while a bold bond or a hashed bond represents the relative configuration of a chiral center.

[0324] Isotopically enriched compounds

[0325] Unless otherwise stated, compounds described herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1H (protium) , 2H (deuterium) , and 3H (tritium) . Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and / or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.

[0326] For example, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments,  the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon-14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0327] In some embodiments, the compound is deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms.

[0328] The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the procedure described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997, and the following synthetic methods. For example, deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32.

[0329] Deuterated starting materials are readily available and are subjected to the synthetic methods described herein to provide for the synthesis of deuterium-containing compounds. Large numbers of deuterium-containing reagents and building blocks are available commercially from chemical vendors, such as Aldrich Chemical Co.

[0330] Pharmaceutically acceptable salts

[0331] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0332] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of several inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0333] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with organic or inorganic acid , such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn- 1,4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate, metaphosphate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.

[0334] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0335] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0336] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any  basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization.

[0337] Tautomers

[0338] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH.

[0339] Method of Treatment

[0340] Disclosed herein are methods of modulating sodium channels in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein.

[0341] Disclosed herein are methods of inhibiting sodium channels in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein.

[0342] Disclosed herein are methods of inhibiting voltage-gated sodium channels in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein.

[0343] In some embodiments, the voltage-gated sodium channel is NaV1.8.

[0344] Disclosed herein are methods of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein. In some embodiments, the disease or disorder is pain.

[0345] Disclosed herein are methods of treating a sodium channel mediated disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein.

[0346] Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for modulating sodium channels, in a subject in need thereof.

[0347] Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for inhibiting sodium channels, in a subject in need thereof.

[0348] Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for inhibiting voltage-gated sodium channels, in a subject in need thereof.

[0349] Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for treating a disease or disorder, in a subject in need thereof.

[0350] Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for treating a sodium channel mediated disease or disorder, in a subject in need thereof.

[0351] As disclosed herein, the compounds of the present disclosure are useful as inhibitors of voltage-gated sodium ion channels or calcium channels, preferably N-type calcium channels. In some embodiments, the compounds and pharmaceutical compositions disclosed herein are inhibitors of one or more of NaV1.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9, or CaV2.2, and thus, without wishing to be bound by any particular theory, the compounds and compositions are particularly useful for treating a disease, or disorder where activation or hyperactivity of one or more of NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9, or CaV2.2 is implicated in the disease, or disorder. When activation or hyperactivity of NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9, or CaV2.2, is implicated in a particular disease or disorder, the disease, or disorder may also be referred to as a “NaV1.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 or NaV1.9-mediated disease or disorder” or a “CaV2, 2-mediated disease or disorder” . Accordingly, in another aspect, the present invention provides a method for treating a disease or disorder where activation or hyperactivity of one or more of NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9, or CaV2.2 is implicated in the disease state.

[0352] In some embodiments, compounds disclosed herein are useful as inhibitors of NaV1.8. In some embodiments, compounds disclosed herein are useful as inhibitors of NaV1.8 and CaV2.2. In some embodiments, compounds disclosed herein are useful as inhibitors of CaV2.2. In some embodiments, compounds disclosed herein are useful as dual inhibitors of NaV1.8 and a TTX-sensitive ion channel such as NaV1.3 or NaV1.7.

[0353] In some embodiments, compounds disclosed herein are useful for treating a disease or disorder, including but not limited to chronic pain, gut pain, neuropathic pain, musculoskeletal pain, acute pain, inflammatory pain, cancer pain, idiopathic pain, postsurgical pain (e.g., bunionectomy pain, herniorrhaphy pain or abdominoplasty pain) , visceral pain, multiple sclerosis, Charcot-Marie-Tooth syndrome, incontinence, pathological cough, or cardiac arrhythmia.

[0354] In some embodiments, the gut pain comprises inflammatory bowel disease pain, Crohn’s disease pain or interstitial cystitis pain.

[0355] In some embodiments, the neuropathic pain comprises post-herpetic neuralgia, small fiber neuropathy or idiopathic small-fiber neuropathy or diabetic neuropathy.

[0356] In some embodiments, the neuropathic pain comprises post-herpetic neuralgia, diabetic  neuralgia, painful HIV-associated sensory neuropathy, trigeminal neuralgia, burning mouth syndrome, post-amputation pain, phantom pain, painful neuroma; traumatic neuroma; Morton’s neuroma; nerve entrapment injury, spinal stenosis, carpal tunnel syndrome, radicular pain, sciatica pain; nerve avulsion injury, brachial plexus avulsion injury; complex regional pain syndrome, drug therapy induced neuralgia, cancer chemotherapy induced neuralgia, anti-retroviral therapy induced neuralgia; post spinal cord injury pain, small fiber neuropathy, idiopathic small-fiber neuropathy, idiopathic sensory neuropathy or trigeminal autonomic cephalalgia.

[0357] In some embodiments, the musculoskeletal pain comprises osteoarthritis pain. In some embodiments, the musculoskeletal pain comprises osteoarthritis pain, back pain, cold pain, bum pain or dental pain.

[0358] In some embodiments, the inflammatory pain comprises rheumatoid arthritis pain or vulvodynia.

[0359] In some embodiments, the idiopathic pain comprises fibromyalgia pain.

[0360] In some embodiments, the acute pain comprises acute post-operative pain.

[0361] In some embodiments, the postsurgical pain comprises bunionectomy pain, herniorrhaphy pain or abdominoplasty pain.

[0362] In some embodiments, the visceral pain comprises visceral pain from abdominoplasty.

[0363] In some embodiments, the disease or disorder is neurodegenerative disease. In some embodiments, the neurodegenerative disease comprises multiple sclerosis. In some embodiments, the neurodegenerative disease comprises Pitt Hopkins Syndrome (PTHS) .

[0364] In some embodiments, compounds disclosed herein are useful for treating a disease or disorder, including but not limited to acute pain, chronic pain, neuropathic pain, inflammatory pain, arthritis, migraine, cluster headaches, trigeminal neuralgia, herpetic neuralgia, general neuralgias, epilepsy, epilepsy conditions, neurodegenerative disorders, psychiatric disorders, anxiety, depression, bipolar disorder, myotonia, arrhythmia, movement disorders, neuroendocrine disorders, ataxia, multiple sclerosis, irritable bowel syndrome, incontinence, pathological cough, visceral pain, osteoarthritis pain, postherpetic neuralgia, diabetic neuropathy, radicular pain, sciatica, back pain, head pain, neck pain, severe pain, intractable pain, nociceptive pain, breakthrough pain, postsurgical pain (e.g., bunionectomy pain, herniorrhaphy pain or abdominoplasty pain) , cancer pain, stroke, cerebral ischemia, traumatic brain injury, amyotrophic lateral sclerosis, stress induced angina, exercise induced angina, palpitations, hypertension, or abnormal gastrointestinal motility.

[0365] In some embodiments, compounds disclosed herein are useful for treating a disease or disorder, including but not limited to femur cancer pain; non-malignant chronic bone pain; rheumatoid arthritis; osteoarthritis; spinal stenosis; neuropathic low back pain; myofascial pain syndrome; fibromyalgia; temporomandibular joint pain; chronic visceral pain, abdominal pain; pancreatic pain; IBS pain; chronic and acute headache pain; migraine; tension headache; cluster headaches; chronic and acute neuropathic pain, post-herpetic neuralgia; diabetic neuropathy; HIV- associated neuropathy; trigeminal neuralgia; Charcot-Marie-Tooth neuropathy; hereditary sensory neuropathy; peripheral nerve injury; painful neuromas; ectopic proximal and distal discharges; radiculopathy; chemotherapy induced neuropathic pain; radiotherapy-induced neuropathic pain; post-mastectomy pain; central pain; spinal cord injury pain; post-stroke pain; thalamic pain; complex regional pain syndrome; phantom pain; intractable pain; acute pain, acute post-operative pain; acute musculoskeletal pain; joint pain; mechanical low back pain; neck pain; tendonitis; injury pain; exercise pain; acute visceral pain; pyelonephritis; appendicitis; cholecystitis; intestinal obstruction; hernias; chest pain, cardiac pain; pelvic pain, renal colic pain, acute obstetric pain, labor pain; cesarean section pain; acute inflammatory pain, bum pain, trauma pain; acute intermittent pain, endometriosis; acute herpes zoster pain; sickle cell anemia; acute pancreatitis; breakthrough pain; orofacial pain; sinusitis pain; dental pain; multiple sclerosis (MS) pain; pain in depression; leprosy pain; Behcet’s disease pain; adiposis dolorosa; phlebitic pain; Guillain-Barre pain; painful legs and moving toes; Haglund syndrome; erythromelalgia pain; Fabry's disease pain; bladder and urogenital disease; urinary incontinence, pathological cough; hyperactive bladder; painful bladder syndrome; interstitial cystitis (IC) ; prostatitis; complex regional pain syndrome (CRPS) , type I, complex regional pain syndrome (CRPS) type II; widespread pain, paroxysmal extreme pain, pruritus, tinnitus, or angina-induced pain.

[0366] Dosing

[0367] In certain embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered for therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and / or dose ranging clinical trial.

[0368] Routes of Administration

[0369] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections.

[0370] In certain embodiments, a compound as described herein is administered in a local rather than systemic manner, for example, via injection of the compound directly into an organ, often in a depot preparation or sustained release formulation. In specific embodiments, long acting formulations  are administered by implantation (for example subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Furthermore, in other embodiments, the drug is delivered in a targeted drug delivery system, for example, in a liposome coated with organ specific antibody. In such embodiments, the liposomes are targeted to and taken up selectively by the organ. In yet other embodiments, the compound as described herein is provided in the form of a rapid release formulation, in the form of an extended release formulation, or in the form of an intermediate release formulation.

[0371] Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0372] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.

[0373] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure.

[0374] Examples

[0375] For the purpose of illustration, the following examples are included. The Examples provided herein describe the synthesis of compounds disclosed herein as well as intermediates used to prepare the compounds. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents and building blocks known in the art other than those described, and / or by making routine modifications of reaction conditions. Besides,  persons skilled in the art will also understand that individual steps described herein or in the separate batches of a compound may be combined. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure. The following description is, therefore, not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather is specified by the claims appended hereto.

[0376] Example 1: Synthesis of Exemplary Compounds

[0377] Example 1.1

[0378] Step 1: To a solution of 1-1 (200 mg, 0.560 mmol) and 1-2 (100 mg, 0.560 mmol) in ethyl acetate (1.00 mL) was added TEA (0.400 mL, 2.82 mmol) and T3P (50%in ethyl acetate, 1.80 g, 2.82 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred at 50 ℃ for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 4 to give compound 1. MS (ESI) m / z (M + H) + = 514.0.

[0379] Step 2: Compound 1 (23.0 mg, 0.045 mmol) was separated by SFC (Column: RegisPack-(R,R) WHELK, 5 μm particle size, 100 x 4.6 mm; Mobile phase A: Supercritical CO2, Mobile phase B: MeOH (with 0.1%NH3. H2O) ; A: B = 60: 40, Flow Rate: 2 mL / min; Nozzle Pressure: 2000 psi; Column Temperature: 35 ℃; Wavelength: 210 nm) to give compound 1a and compound 1b.

[0380] SFC analytical method: Equipment: Waters UPCC system equipped with a PDA detector, Column: RegisPack-WHELK_RR_100x4.6mm_5μm; Mobile phase : CO2 : MeOH (0.1%NH3H2O) =60: 40 , Run time: 6.0 min, Flow Rate: 2.0 mL / min; Nozzle Pressure: 2000psi; Column Temperature: 35 ℃; Wavelength: 210 nm, Compound 1a: Rt = 3.898min, Compound 1b: Rt = 1.960 min.

[0381] Compound 1a, MS (ESI) m / z (M + H) + = 514.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.15 –7.08 (m, 1H) , 7.03 –6.91 (m, 1H) , 5.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.36 –4.27 (m, 1H) , 4.00 (d, J = 2.4 Hz, 3H) , 2.91 –2.83 (m, 1H) , 2.82 –2.77 (m, 1H) , 1.66 (s, 3H) , 0.87 –0.78 (m, 5H) , 0.70 –0.63 (s, 2H) .

[0382] Compound 1b, MS (ESI) m / z (M + H) + = 514.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H) , 7.15 –7.07 (m, 1H) , 7.03 –6.91 (m, 1H) , 5.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.37 –4.28 (m, 1H) , 4.00 (d, J = 2.0 Hz, 3H) , 2.90 –2.84 (m, 1H) , 2.82 –2.75 (m, 1H) , 1.66 (s, 3H) , 0.87 –0.78 (m, 5H) , 0.72 –0.61 (m, 2H) .

[0383] Example 1.2

[0384] Step 1: To a mixture of 3-1 (1.00 g, 4.48 mmol) and bis (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) methane (2.40 g, 8.97 mmol) in THF / H2O (10 / 2 mL) was added bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0.200 g, 0.448 mmol) and KOH (0.800 g, 13.4 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hours. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (3 X 50 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 10 to give 3-2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 –6.62 (m, 2H) , 3.86 (d, J = 2.0 Hz, 3H) , 2.11 (s, 2H) , 1.17 (s, 12H) .

[0385] Step 2: To a mixture of ethyl (rel-4R, 5R) -4, 5-dimethyl-5- (trifluoromethyl) -3- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -4, 5-dihydrofuran-2-carboxylate (racemic) (3.00 g, 8.06 mmol) and 3-2 (2.52 g, 8.87 mmol) in dioxane / H2O (50 / 10 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (590 mg, 0.806 mmol) and K2CO3 (3.34 g, 24.2 mmol) at 25 ℃ under N2. The mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was quenched with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (2 X 150 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 10 to give 3-3. MS (ESI) m / z (M + Na) + = 417.2.

[0386] Step 3: To a mixture of 3-3 in MeOH (20.0 mL) was added Pd / C (10wt%, 432 mg) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ under H2 (50 psi) atmosphere for 18 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give 3-4. MS (ESI) m / z (M + Na) + = 419.2.

[0387] Step 4: To a solution of 3-4 (1.00 g, 2.52 mmol) in 2-methyltetrahydrofuran (20.0 mL) was added t-BuOK (566 mg, 5.05 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 30 minutes. The reaction mixture was quenched with aqueous HCl solution (2.00 mol / L, 20.0 mL) and extracted with ethyl acetate (3 X 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over MgSO4, and concentrated under reduced pressure to give 3-5. MS (ESI) m / z (M + H) + = 369.2.

[0388] Step 5: To a solution of 3-5 (900 mg, 2.44 mmol) and 4-aminopicolinamide (503 mg, 3.67 mmol) in ethyl acetate (30.0 mL) was added TEA (1.00 mL, 7.33 mmol) and propylphosphonic anhydride (50%in ethyl acetate, 2.33 g, 3.67 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 3  hours. The reaction mixture was quenched with water (60 mL) and extracted with ethyl acetate (3 X 80 mL) . The combined organic layers were washed with brine (40 mL) , dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The crude was purified by prep-HPLC separation to give Compound 3. MS (ESI) m / z (M + H) + = 488.2.

[0389] Step 6: Compound 3 (300 mg, 0.616 mmol) was separated by SFC (Column: RegisPack- (R,R) WHELK, 5 μm particle size, 100 x 4.6 mm; Mobile phase A: Supercritical CO2, Mobile phase B: MeOH (with 0.1%NH3. H2O) ; A: B = 60: 40, Flow Rate: 2 mL / min; Nozzle Pressure: 2000 psi; Column Temperature: 35 ℃; Wavelength: 210 nm) to give compounds 3a-3d.

[0390] Analytical method: Equipment: Waters UPCC system equipped with a PDA detector, Column: RegisPack-WHELK_RR_100x4.6mm_5μm; Mobile phase : CO2 : MeOH =60: 40 , Run time: 5.0 min, Flow Rate: 2.0 mL / min; Nozzle Pressure: 2000psi; Column Temperature: 35 ℃; Wavelength: 210 nm, Compound 3a: Rt = 1.989 min. Compound 3b: Rt = 2.021 min. Compound 3c: Rt = 3.105 min. Compound 3d: Rt = 2.427 min.

[0391] Compound 3a, MS (ESI) m / z (M + H) + = 488.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.79 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H) , 7.02 –6.97 (m, 1H) , 6.84 –6.71 (m, 1H) , 4.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.98 (d, J = 2.4 Hz, 3H) , 3.29 –3.15 (m, 1H) , 2.94 (dd, J = 14.0, 6.4 Hz, 1H) , 2.80 (dd, J = 14.0, 9.6 Hz, 1H) , 2.61 –2.51 (m, 1H) , 1.55 (s, 3H) , 1.26-1.16 (m, 3H) .

[0392] Compound 3b, MS (ESI) m / z (M + H) + = 488.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.79 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H) , 7.02 –6.97 (m, 1H) , 6.84 –6.71 (m, 1H) , 4.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.98 (d, J = 2.4 Hz, 3H) , 3.29 –3.15 (m, 1H) , 2.94 (dd, J = 14.0, 6.4 Hz, 1H) , 2.80 (dd, J = 14.0, 9.6 Hz, 1H) , 2.61 –2.51 (m, 1H) , 1.55 (s, 3H) , 1.26-1.16 (m, 3H) .

[0393] Compound 3c, MS (ESI) m / z (M + H) + = 488.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.06 –7.01 (m, 1H) , 6.98 –6.84 (m, 1H) , 6.74 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H) , 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.98 (d, J = 2.0 Hz, 3H) , 3.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 2.94 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 2H) , 2.60 –2.44 (m, 1H) , 1.65 (s, 3H) , 1.22 –1.14 (m, 3H) .

[0394] Compound 3d, MS (ESI) m / z (M + H) + = 488.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.06 –7.01 (m, 1H) , 6.98 –6.84 (m, 1H) , 6.74 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H) , 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.98 (d, J = 2.0 Hz, 3H) , 3.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 2.94 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 2H) , 2.60 –2.44 (m, 1H) , 1.65 (s, 3H) , 1.22 –1.14 (m, 3H) .

[0395] Example 1.4

[0396] Step 1: To the solution of guanidine hydrochloride (604 mg, 6.33 mmol) in ACN (10.0 mL) was added K2CO3 (2.52 g, 19.0 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 30 minutes. To the mixture was added 9-1 (900 mg, 6.33 mmol) and stirred at 100 ℃ for 16 hours. The mixture was  concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with methanol / dichloromethane = 1 / 10 to give 9-2. MS (ESI) m / z (M + H) + = 182.0.

[0397] Step 2: The solution of 9-2 (200 mg, 1.10 mmol) in MeOH (10.0 mL) was added NH3. H2O (1.00 mL) and Pd / C (10wt%, 11.7 mg) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ under H2 (15 psi) atmosphere for 16 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give 9-3. MS (ESI) m / z (M + H) + = 152.0.

[0398] Step 3: To the solution of 9-3 (200 mg, 1.32 mmol) , 1-1 (racemic, 469 mg, 1.32 mmol) , and DIEA (0.69 mL, 3.97 mmol) in DMF (5.0 mL) was added HATU (1.51 g, 3.97 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (3 X 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (40 mL) , dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with methanol / dichloromethane = 1 / 20 to give Compound 9. MS (ESI) m / z (M + H) + = 488.0.

[0399] Step 4: Compound 9 (300 mg, 0.62 mmol) was separated by SFC (Column: RegisPack- (R,R) WHELK, 5 μm particle size, 100 x 4.6 mm; Mobile phase A: Supercritical CO2, Mobile phase B: methanol (with 0.1%NH3. H2O) ; A: B = 60: 40, Flow Rate: 2 mL / min; Nozzle Pressure: 2000 psi; Column Temperature: 35 ℃; Wavelength: 210 nm) to give Compound 9a and 9b.

[0400] Analytical method: Equipment: Waters UPCC system equipped with a PDA detector, Column: RegisPack-WHELK_RR_100x4.6mm_5μm; Mobile phase: CO2: MeOH (0.1%NH3H2O) =60: 40 , Run time: 6.0 min, Flow Rate: 2.0 mL / min; Nozzle Pressure: 2000psi; Column Temperature: 35 ℃; Wavelength: 210 nm, Compound 9a: Rt = 1.798 min, Compound 9b: Rt = 2.391 min.

[0401] Compound 9a, MS (ESI) m / z (M + H) + = 488.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H) , 9.44 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.17 –6.98 (m, 2H) , 6.28 –6.12 (m, 4H) , 4.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.15 –4.11 (m, 1H) , 3.94 (d, J = 2.0 Hz, 3H) , 2.77 –2.68 (m, 1H) , 1.55 (s, 3H) , 0.72 –0.67 (m, 3H) .

[0402] Compound 9b, MS (ESI) m / z (M + H) + = 488.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H) , 9.44 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.17 –6.98 (m, 2H) , 6.28 –6.12 (m, 4H) , 4.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.15 –4.11 (m, 1H) , 3.94 (d, J = 2.0 Hz, 3H) , 2.77 –2.68 (m, 1H) , 1.55 (s, 3H) , 0.72 –0.67 (m, 3H) .

[0403] Example 1.5

[0404] Step 1: To a solution of 11-1 (1.00 g, 6.57 mmol) and Boc2O (1.83 mL, 7.89 mmol) in DCM (10 mL) was added TEA (2.75 mL, 19.7 mmol) and DMAP (0.80 mg, 0.657 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 4 hours. The reaction mixture was quenched with water (100 mL) and extracted with dichloromethane (3 X 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 1 to give 11-2. MS (ESI) m / z (M + H) + = 253.4.

[0405] Step 2: To a solution of 11-2 (500 mg, 1.98 mmol) in THF (5.0 mL) was added sodium hydride (60wt%, 95 mg, 3.96 mmol) and iodomethane (1.41 g, 9.91 mmol) at 0 ℃. Then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hours. The reaction mixture was quenched with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (3 X 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 1 to give 11-3. MS (ESI) m / z (M + H) + = 267.4.

[0406] Step 3: To a solution of 11-3 (300 mg, 1.13 mmol) in DCM (5.0 mL) was added TFA (110 mg, 1.13 mmol) at 25 ℃. Then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to give 11-4. MS (ESI) m / z (M + H) + = 167.2.

[0407] Step 4: A solution of 11-4 (120 mg, 0.722 mmol) in NH3 (7.00 mol / L in MeOH, 10.0 mL, 70.0 mmol) was stirred at 25 ℃ for 18 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to give 11-5. MS (ESI) m / z (M + H) + = 152.2.

[0408] Step 5: To a solution of 1-1 (racemic, 100 mg, 0.565 mmol) and 11-5 (120 mg, 2.82 mmol) in ethyl acetate (2.0 mL) was added TEA (285 mg, 2.82 mmol) and propylphosphonic anhydride (50%in ethyl acetate, 898 mg, 1.41 mmol) . The reaction was stirred at 50 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (3 X 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (40 mL) , dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 1 to give Compound 11. MS (ESI) m / z (M + H) + = 488.4.

[0409] Step 6: Compound 11 (40 mg, 0.082 mmol) was separated by SFC (Column: ChiralPak AD-H, 5 μm particle size, 250 x 30 mm; Mobile phase A: Supercritical CO2, Mobile phase B:  isopropanol (with 0.1%NH3. H2O) ; A: B = 60: 40, Flow Rate: 120 mL / min; Nozzle Pressure: 100 Bar; Column Temperature: 38 ℃; Wavelength: 220 nm) to give Compound 11a and Compound 11b.

[0410] SFC analytical method: Equipment: Waters UPCC system equipped with a PDA detector, Column: Daicel_ChiralPAK-IH_100x3.0mm_3μm; Mobile phase : CO2 : IPA =85: 15 , Run time: 7.0 min, Flow Rate: 2.0 mL / min; Nozzle Pressure: 2000psi; Column Temperature: 35 ℃; Wavelength: 210 nm, Compound 11a: Rt = 1.627 min, Compound 11b: Rt = 3.893 min)

[0411] Compound 11a, MS (ESI) m / z (M + H) + = 488.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.27 –7.22 (m, 1H) , 7.03 –6.94 (m, 1H) , 6.71 –6.67 (m, 1H) , 5.19 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.25 –4.19 (m, 1H) , 3.97 (d, J = 2.4 Hz, 3H) , 2.84 (s, 3H) , 2.82 –2.76 (m, 1H) , 1.74 (s, 3H) , 0.85 –0.79 (m, 3H) .

[0412] Compound 11b, MS (ESI) m / z (M + H) + = 488.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.27 –7.22 (m, 1H) , 7.03 –6.94 (m, 1H) , 6.71 –6.67 (m, 1H) , 5.19 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.25 –4.19 (m, 1H) , 3.97 (d, J = 2.4 Hz, 3H) , 2.84 (s, 3H) , 2.82 –2.76 (m, 1H) , 1.74 (s, 3H) , 0.85 –0.79 (m, 3H) .

[0413] Example 1.7

[0414] Step 1: To a mixture of 15-1 (500 mg, 1.83 mmol) , iminodimethyl-l6-sulfanone (341 mg, 3.66 mmol) and Cs2CO3 (1.78 g, 5.49 mmol) in dioxane (20 mL) were added Pd2 (dba) 3 (168 mg, 0.18 mmol) and Xantphos (106 mg, 0.18 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hrs under N2. The reaction mixture was concentrated to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with 7%MeOH in DCM to afford 15-2. MS (ESI) m / z (M + H) + 286.2.

[0415] Step 2: To a solution of 15-2 (100 mg, 0.35 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated to afford 15-3, which was used in next step directly without further purification. MS (ESI) m / z (M + H) + 186.2.

[0416] Step 3: Compound 15 was prepared by following the similar procedure as described in Example 1.1, using (2R, 3S, 4S, 5R) -3- (3, 4-difluoro-2-methoxyphenyl) -4, 5-dimethyl-5-(trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carboxylic acid and 15-3 as starting material.

[0417] Compound 15, MS (ESI) m / z (M + H) + 522.2. 1HNMR : (400 MHz, MeOD) δ 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.18 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.12 –7.06 (m, 1H) , 7.02 –6.93 (m, 1H) , 5.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.31 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 2.4 Hz, 3H) , 3.40 (s, 6H) , 2.85 –2.72 (m, 1H) , 1.64 (s, 3H) , 0.84 –0.76 (m, 3H) .

[0418] Example 1.8

[0419] Step 1: To the solution of 16-1 (5 g, 23.36 mmol) in DMF (50 ml) was added cesium carbonate (22.83 g, 70.10 mmol) and 1, 2-dibromoethane (6.58 g, 35.00 mmol) , and the mixture was stirred at 60℃ for 2 hrs. H2O (50 mL) was added and the mixture was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford a residue, which was purified by flash column (0-20%EA in PE) to afford 16-2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ7.83 –7.52 (m, 2H) , 7.30 (dd, J = 10.0, 8.8 Hz, 1H) , 1.69 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 2H) , 1.51 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 2H) .

[0420] Step 2: To the solution of 16-2 (4.8 g, 19.99 mmol) , cesium carbonate (19.54 g, 60.00 mmol) , tert-butyl carbamate (7.03 g, 60.00 mmol) in dioxane (10 mL) was added (9, 9-dimethyl-9H-xanthene-4, 5-diyl) bis (diphenylphosphane) (1.157 g, 1.999 mmol) and Pd2 (dba) 3 (100 mg, 19.99 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hrs. The mixture was concentrated under vacuum to afford a residue, which was purified by flash column (0-30%EA in PE) to afford 16-3.

[0421] Step 3: The solution of 16-3 (100 mg, 0.362 mmol) in DCM (2 mL) and TFA (1 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated under vacuum to afford 16-4, which was used in next step without further purifications. MS (ESI) m / z (M + H) +177.2.

[0422] Step 4: The solution of (2R, 3S, 4S, 5R) -3- (3, 4-difluoro-2-methoxyphenyl) -4, 5-dimethyl-5- (trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (80 mg, 0.23 mmol) and 16-4 (33.2 mg, 0.19 mmol) in Ethyl acetate (5 mL) were added TEA (0.131 ml, 0.94 mmol) and 2, 4, 6-tripropyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriphosphinane 2, 4, 6-trioxide (599 mg, 0.94 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated in vacuo to afford a residue, which was purified by silica gel column (0-30%of EA in PE) to give 16-5. MS (ESI) m / z (M + H) + 513.0.

[0423] Step 5: The solution of 16-5 (100 mg, 0.20 mmol) in EtOH (5 mL) were added hydroxylamine hydrochloride (40.7 mg, 0.58 mmol) and TEA (0.163 ml, 1.17 mmol) , and the mixture was stirred at 80 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was concentrated under vacuum to afford a residue, which was purified by flash column (0-50%and 50-80% EA in PE) to afford Compound 16.

[0424] Compound 16: MS (ESI) m / z (M + H) + 546.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H) , 7.49 –7.40 (m, 1H) , 7.15 –7.08 (m, 1H) , 7.02 –6.88 (m, 2H) , 5.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.28 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 2.4 Hz, 3H) , 2.85 –2.71 (m, 1H) , 1.65 (s, 3H) , 1.35 (q, J = 4.6 Hz, 2H) , 1.05 (q, J = 4.6 Hz, 2H) , 0.89 –0.70 (m, 3H) .

[0425] Example 1.9

[0426] Step1: The solution of 17-1 (racemic mixture) (30 mg, 0.082 mmol) , 5-amino-2-fluorobenzonitrile (17-2, 16.72 mg, 0.123 mmol) in EA (5 mL) were added TEA (0.034 mL, 0.25 mmol) and T3P (50%in EA) (156 mg, 0.25 mmol) , the mixture was stirred at 25℃ for 12 hrs. The mixture was concentrated under vacuum to afford a residue, which was purified by flash column (0-5%of MeOH in DCM) to afford 17-3. MS (ESI) m / z (M + H) + 485.2

[0427] Step 2: To the mixture of 17-3 (racemic mixture) (40 mg, 0.083 mmol) in EtOH (5 mL) were added TEA (0.035 mL, 0.25 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (17.21 mg, 0.25 mmol) , the mixture was stirred at 80 ℃ for 12 hrs. The mixture was concentrated under vacuum to afford a residue, which was purified by flash column (0-5%of MeOH in DCM) to afford 17. MS (ESI) m / z (M + H) + 518.2. 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 –7.60 (m, 2H) , 7.25 – 7.08 (m, 2H) , 6.98 (dd, J = 16.8, 9.2 Hz, 1H) , 5.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.96 (d, J = 2.0 Hz, 3H) , 2.5 –2.43 (m, 1H) , 2.41 –2.29 (m, 1H) , 2.24 –2.15 (m, 1H) , 1.95 –1.77 (m, 1H) , 0.90 (s, 3H) .

[0428] Step 3: 17 was separated by SFC (Instrument: Waters PrepSFC 150Mgm, Column: Regis WhelkO1 (R, R) , 250 × 50mm I.D., 10μm, Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH, Gradient: B 40%, Flow rate: 140mL  / min, Column temperature: 40℃, Wavelength: 210nm, Cycle time: 13 min, Sample preparation: Compound was dissolved in 20 ml MeOH, Injection: 5 ml per injection) to afford Compound 17a and Compound 17b.

[0429] SFC analytical method: Equipment: Waters UPCC system equipped with a PDA detector; Column: Regis WHELK (R, R) _150x4.6 mm_5μm; Column temperature: 35℃; Flow rate: 2.0ml / min; Wavelength: 210nm; Injection volume: 5μl; Sample concentration: 2.0 mg / ml; Run time: 8.0 min; Diluent: MEOH; Critical condition (CO2) : P (2000 psi) , T (35℃) ; Mobile phase: CO2 : MeOH = 75 : 2.

[0430] Compound 17a (tR = 4.423 min) :

[0431] MS (ESI) m / z (M + H) + 518.4. 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 –7.60 (m, 2H) , 7.16 –6.90 (m, 3H) , 5.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.96 (d, J = 2.0 Hz, 3H) , 2.53 –2.43 (m, 1H) , 2.41 –2.29 (m, 1H) , 2.27 –2.17 (m, 1H) , 1.95 –1.81 (m, 1H) , 0.89 (s, 3H) .

[0432] Compound 17b (tR = 4.990 min) :

[0433] MS (ESI) m / z (M + H) + 518.2. 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 –7.63 (m, 2H) , 7.16 –6.94 (m, 3H) , 5.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.96 (d, J = 2.0 Hz, 3H) , 2.5 –2.43  (m, 1H) , 2.41 –2.29 (m, 1H) , 2.24 –2.15 (m, 1H) , 1.95 –1.77 (m, 1H) , 0.89 (s, 3H) .

[0434] Example 1.10

[0435] Step 1: Compound 17-1 was separated by SFC (Column: Regis WhelkO1 (R, R) , 250*50mm I.D., 10um; Mobile phase A: Supercritical CO2, Mobile phase B: MeOH; A: B = 75: 25, Flow Rate: 120 mL / min; Nozzle Pressure: 100Bar; Column Temperature: 38 ℃; Wavelength: 210 nm) to afford single isomer 18-1a and 18-1b.

[0436] SFC analytical method: Equipment: Waters UPCC system equipped with a PDA detector; Column: Regis WHELK (R, R) _150x4.6 mm_5μm; Column temperature: 35℃; Flow rate: 2.0ml / min; Wavelength: 210 nm; Injection volume: 10 μl; Sample concentration: 2.0 mg / ml; Run time: 5.0 min; Diluent: MEOH; Critical condition (CO2) : P (2000 psi) , T (35℃) ; Mobile phase: CO2 : MeOH = 90 : 10.

[0437] 18-1a: tR = 1.902 min, 18-1b: tR = 2.524 min.

[0438] Step 2: To a solution of 18-1a (50.0 mg, 0.137 mmol) and 4-aminopicolinonitrile (32.5 mg, 0.27 mmol) in EtOAc (3 mL) was added TEA (69.1 mg, 0.68 mmol) and T3P (50%in EtOAc) (217 mg, 0.68 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated to afford a residue, which was purified by flash column on silica gel eluting with 3%MeOH in DCM to afford 18-2a. MS (ESI) m / z (M + H) + 468.4

[0439] Step 3: To a solution of 18-2a (45.0 mg, 0.096 mmol) in DCE (3 mL) was added m-CPBA (195 mg, 0.96 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was concentrated to afford a residue, which was purified by flash column on silica gel eluting with 3%MeOH in DCM to afford 18-3a. MS (ESI) m / z (M + H) + 484.4 [M+H] +

[0440] Step 4: To a solution of 18-3a (35.0 mg, 0.072 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (25.2 mg, 0.36 mmol) in EtOH (3 mL) was added TEA (36.6 mg, 0.36 mmol) . Then the reaction  mixture was stirred at 80 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was concentrated to afford a residue, which was purified by reverse phase (40%ACN in H2O with 0.5%FA) to afford Compound 18a

[0441] Compound 18a: MS (ESI) m / z (M + H) + 517.2. 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.226 –8.18 (m, 2H) , 7.94 (dd, J = 7.2, 3.2 Hz, 1H) , 7.13 –7.03 (m, 1H) , 7.03 –6.94 (m, 1H) , 5.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.98 (d, J = 2.0 Hz, 3H) , 2.54 –2.42 (m, 1H) , 2.39 –2.29 (m, 1H) , 2.26 –2.15 (m, 1H) , 1.94 –1.84 (m, 1H) , 0.90 (d, J = 1.2 Hz, 3H) .

[0442] Compound 18b was prepared by following the similar procedure as described above with starting material 18-1b.

[0443] Compound 18b: MS (ESI) m / z (M + H) + 517.2. 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 –8.17 (m, 2H) , 7.93 (dd, J = 7.2, 3.2 Hz, 1H) , 7.09 –6.94 (m, 2H) , 5.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.97 (d, J = 2.0 Hz, 3H) , 2.50 -2.40 (m, 1H) , 2.39 –2.30 (m, 1H) , 2.25 -2.13 (m, 1H) , 1.93 –1.82 (m, 1H) , 0.89 (s, 3H) .

[0444] Example 1.12

[0445] To a solution of ammonium chloride (14.6 mg, 0.273 mmol) in toluene (3 mL) was added trimethylaluminum (21.7 mg, 0.301 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 h. Then to the resulting solution was slowly added Compound 16-5 (70.0 mg, 0.137 mmol) and the mixture was stirred at 80 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was quenched with MeOH (1 mL) . The resulting slurry was stirred vigorously for 30 min. The reaction mixture was filtered through a silca gel pad and washed with MeOH. The filtrate was concentrated in vacuo to afford Compound 20.

[0446] Compound 20: MS (ESI) m / z (M + H) + 530.2. 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H) , 7.52-7.47 (m, 1H) , 7.18-7.12 (m, 2H) , 7.01-6.94 (m, 1H) , 5.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.32-4.26 (m, 1H) , 4.00 (d, J = 2.4 Hz, 3H) , 2.84-2.69 (m, 1H) , 1.72-1.68 (m, 2H) , 1.66 (s, 3H) , 1.52-1.47 (m, 2H) , 0.86-0.76 (m, 3H) .

[0447] Example 1.13

[0448] Step 1: To a mixture of 21-1 (500 mg, 2.54 mmol) in DMF (15 mL) was added NaH (152 mg, 3.81 mmol, 60%w / w) and (R) -4-methyl-1, 3, 2-dioxathiolane 2, 2-dioxide (386 mg, 2.79 mmol) at 0 ℃, then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. To the reaction mixture was added water  (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (10 mL) , brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a crude product, which was purified by flash column on silica gel eluting with (30%EtOAc in PE) to afford 21-2. MS (ESI) m / z (M + H) + 237.2.

[0449] Step 2: To a mixture of Xantphos (61.0 mg, 0.105 mmol) , Cs2CO3 (1.03 g, 3.16 mmol) and 21-2 (250 mg, 1.054 mmol) in dioxane (10 mL) were added tert-butyl carbamate (247 mg, 2.109 mmol) and Pd2 (dba) 3 (97 mg, 0.105 mmol) , then the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hrs. To the reaction mixture was added water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (30%EtOAc in PE) to afford 21-3. MS (ESI) m / z (M + H) +274.2

[0450] Compound 21 was prepared following the similar procedure as described in Example 1.8.

[0451] Compound 21: MS (ESI) m / z (M + H) + 543.2, tR=1.754 min. 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , , 7.66 –7.61 (m, 1H) , 7.58 –7.48 (m, 1H) , 7.15 –7.07 (m, 1H) , 7.04 –6.91 (m, 1H) , 5.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.36 –4.27 (m, 1H) , 4.02 –3.96 (m, 3H) , 2.81 –2.73 (m, 1H) , 2.00 –1.80 (m, 1H) , 1.64 (s, 3H) , 1.28 –1.21 (m, 2H) , 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.84 –0.76 (m, 3H) .

[0452] Example 1.14

[0453] Step 1: To a solution of 22-1 (racemic, 7g, 18.12 mmol) , bis (pinacolato) diboron (18.41 g, 72.5 mmol) and potassium acetate (5.34 g, 54.4 mmol) in 1, 4-dioxane (80 mL) was added PdCl2 (dppf)  (0.663 g, 0.906 mmol) , then the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 18 hrs under N2. The resulting mixture was concentrated to afford a residue, which was purified by flash column on silica gel eluting with (0-30%EtOAc in PE) to afford 22-2 (racemic) .

[0454] Step 2: To a mixture of 22-3 (10 g, 43.7 mmol) in MeOH (100 mL) was added NaBH4 (3.30 g, 87 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 0 ℃ under an atmosphere of nitrogen for 2 hrs. To the reaction mixture was added water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (100 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford 22-4.

[0455] Step 3: To a mixture of 22-4 (8 g, 34.6 mmol) and triethylsilane (33.2 ml, 208 mmol) in DCM (100 mL) was added TFA (8.00 mL, 104 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 25 ℃under an atmosphere of nitrogen for 2 hrs. The pH value of reaction mixture was adjusted to 8 with sat. NaHCO3 (aq) . To the reaction mixture was added water (200 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (200 mL) , brine (200 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (0-10%EtOAc in PE) to afford 22-5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 –7.12 (m, 1H) , 6.69 –6.63 (m, 1H) , 3.01 –2.92 (m, 2H) , 2.92 –2.84 (m, 2H) , 2.11 –2.00 (m, 2H) .

[0456] Step 4: To a solution of 22-5 (1 g, 4.65 mmol) and 22-2 (racemic, 2.032 g, 5.58 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) were added water (2 mL) , PdCl2 (dppf) (0.340 g, 0.465 mmol) and potassium carbonate (1.928 g, 13.95 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 3 hrs under N2. To the reaction mixture was cooled to room temperature, water (50 mL) was added, the resulting mixture was extract with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with saturated brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to afford crude product. The crude product was purified by silica gel column (PE: EA=100 / 1 to 1 / 10) to afford 22-6 (racemic) . MS (ESI) m / z (M + H) + 373.2.

[0457] Step 5: To a mixture of 22-6 (racemic, 1 g, 2.69 mmol) in EtOH (20 mL) was added Pd / C (200 mg, 10%w / w) and Pd (OH) 2 (200 mg, 20%w / w) . Then reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 72 hrs under an atmosphere of H2 (3 atm) . The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (0-30%EtOAc in PE) to afford 22-7 (racemic) . MS (ESI) m / z (M + H) + 375.2.

[0458] Step 6: To a solution of 22-7 (racemic, 400 mg, 1.068 mmol) in EtOH (10 mL) was added KOH (180 mg, 3.21 mmol) , then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hrs. The reaction mixture was acidified by 1 N HCl to pH = 4. To the reaction mixture was added water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (5 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (20 mL) , brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford 22-8 (racemic) .

[0459] Step 7: To a solution of 22-8 (racemic, 350 mg, 1.011 mmol) , 4-aminopicolinonitrile (144  mg, 1.213 mmol) and TEA (1 mL, 7.17 mmol) in ethyl acetate (2 mL) was added T3P (50%in EA) (1 mL, 1.011 mmol) ) , then the reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. To the reaction mixture was cooled to room temperature and water (20 mL) was added. The resulting mixture was extracted with EtOAc (5 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (20 mL) , brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (50-100%EtOAc in PE) to afford 22-9 (racemic) . MS (ESI) m / z (M + H) + 448.2.

[0460] Step 8: To a mixture of 22-9 (racemic, 100mg, 0.223 mmol) in DCE (10 mL) was added m-CPBA (454 mg, 2.235 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was concentrated to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with 10%MeOH in DCM to afford 22-10 (racemic) . MS (ESI) m / z (M + H) + 464.4.

[0461] Step 9: To a solution of 22-10 (racemic, 30 mg, 0.065 mmol) and hydroxylamine (4.28 mg, 0.129 mmol) in EtOH (5 ml) was added TEA (0.027 ml, 0.194 mmol) , then the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4 hrs. The residue was purified by reversed phase (50%ACN in H2O (0.5%FA) ) to afford compound 22 (racemic)

[0462] Compound 22: MS (ESI) m / z (M + H) + 497.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 –10.67 (m, 1H) , 10.14 (s, 1H) , 8.22 –8.16 (m, 2H) , 7.72 –7.60 (m, 1H) , 7.22 –7.09 (m, 1H) , 7.00 –6.90 (m, 1H) , 6.80 –6.75 (m, 2H) , 5.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.11 –4.03 (m, 1H) , 2.95 –2.86 (m, 4H) , 2.79 –2.75 (m, 1H) , 2.15 –2.00 (m, 2H) , 1.60 (s, 3H) , 0.69 (s, 3H) .

[0463] Single isomers 22a and 22b could be isolated from Compound 22 by SFC: (Column: ChiralPak IK Daicel chemical Industries, Ltd, 250*40mm I. D., 10 um; Mobile phase A: Supercritical CO2, Mobile phase B: EtOH (0.1%NH3H2O) ; A: B = 60: 40, Flow Rate: 140 mL / min; Nozzle Pressure: 100Bar; Column Temperature: 38 ℃; Wavelength: 220 nm, Rt = 6.1 min, 7.4 min)

[0464] Compound 22a:

[0465] SFC analytical method: Equipment: Waters UPCC system equipped with a PDA detector; Column: Daicel_ChiralPaK_IK 250x4.6 mm_5μm; Column temperature: 35℃; Flow rate: 2.0ml / min; Wavelength: 210 nm; Injection volume: 5 μl; Sample concentration: 2.0 mg / ml; Run time: 8.0 min; Diluent: MEOH; Critical condition (CO2) : P (2000 psi) , T (35℃) ; Mobile phase: CO2 : MeOH (0.1%DEA) = 60: 40. tR = 4.185 min

[0466] MS (ESI) m / z (M + H) + 497.2. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J = 7.2, 3.2 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H) , 6.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.13 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 1H) , 3.05 –2.83 (m, 4H) , 2.83 –2.70 (m, 1H) , 2.19 –2.10 (m, 2H) , 1.65 (s, 3H) , 0.84 –0.74 (m, 3H) .

[0467] Compound 22b:

[0468] SFC analytical method: Equipment: Waters UPCC system equipped with a PDA detector; Column: Daicel_ChiralPaK_IK 250x4.6 mm_5μm; Column temperature: 35℃; Flow rate: 2.0ml / min; Wavelength: 210 nm; Injection volume: 5 μl; Sample concentration: 2.0 mg / ml; Run time: 8.0 min;  Diluent: MEOH; Critical condition (CO2) : P (2000 psi) , T (35℃) ; Mobile phase: CO2 : MeOH (0.1%DEA) = 60: 40. tR = 5.064 min

[0469] MS (ESI) m / z (M + H) + 497.2. 1HNMR : (400 MHz, MeOD) δ 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J = 7.2, 3.2 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H) , 6.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.13 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 1H) , 3.05 –2.83 (m, 4H) , 2.83 –2.70 (m, 1H) , 2.19 –2.10 (m, 2H) , 1.65 (s, 3H) , 0.84 –0.74 (m, 3H) .

[0470] Example 1.15

[0471] With the similar procedure described in example 1.14, 23-2, 23-3 could be prepared using starting material 23-1.

[0472] To a mixture of 23-3 (racemic, 25.0 mg, 0.05 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (17.9 mg, 0.25 mmol) in EtOH (3 mL) was added Et3N (0.04 mL, 0.25 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was concentrated to afford a residue. The residue was purified by reverse phase (0.5%FA in H2O / ACN=50 / 50) to afford Compound 23 (racemic) .

[0473] Compound 23: MS (ESI) m / z (M + H) + 517.2 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.70 –7.68 (m, 1H) , 7.54 –7.48 (m, 1H) , 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.20 –4.13 (m, 1H) , 3.22 –3.10 (m, 1H) , 3.04 –2.95 (m, 1H) , 2.86 –2.76 (m, 1H) , 2.72 –2.55 (m, 2H) , 1.66 (s, 3H) , 0.87 –0.77 (m, 3H) .

[0474] To a solution of 23-3 (racemic, 100 mg, 0.20 mmol) in DCE (3 mL) was added m-CPBA (420 mg, 2.06 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was concentrated to afford a residue, which was purified by flash column on silica gel eluting with 5%MeOH in DCM to afford 2-cyano-4, 5-dimethyl-3- (1, 1, 7-trifluoro-2, 3-dihydro-1H-inden-4-yl) -5-(trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carboxamido) pyridine 1-oxide (racemic mixture) .

[0475] To a mixture of 2-cyano-4- (4, 5-dimethyl-3- (1, 1, 7-trifluoro-2, 3-dihydro-1H-inden-4-yl) -5- (trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carboxamido) pyridine 1-oxide (racemic, 75.0 mg, 0.15 mmol) ) and hydroxylamine hydrochloride (52.2 mg, 0.75 mmol) in EtOH (5 mL) was added TEA (0.1 mL,  0.75 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was concentrated to afford a residue. The residue was purified by reverse phase (0.5%FA in H2O / ACN=60 / 40) to afford Compound 24.

[0476] Compound 24: MS (ESI) m / z (M + H) + 533.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.88 –7.85 (m, 1H) , 7.53 –7.50 (m, 1H) , 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.13 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.19 –4.13 (m, 1H) , 3.18 –3.09 (m, 1H) , 3.09 –2.95 (m, 1H) , 2.86 –2.78 (m, 1H) , 2.69 –2.52 (m, 2H) , 1.66 (s, 3H) , 0.88 –0.74 (m, 3H) .

[0477] Compound 24 was separated by SFC (Column: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30mm I.D., 5um; Mobile phase A: Supercritical CO2, Mobile phase B: EtOH (0.1%NH3H2O) ; A: B = 75: 25, Flow Rate: 140 mL / min; Nozzle Pressure: 100Bar; Column Temperature: 38 ℃; Wavelength: 220 nm) to afford single isomer Compound 24a and Compound 24b

[0478] Compound 24a:

[0479] SFC analytical method: Equipment: Waters UPCC system equipped with a PDA detector; Column: Daicel_ChiralCel_OD 100x3 mm_3μm; Column temperature: 35℃; Flow rate: 2.0ml / min; Wavelength: 210 nm; Injection volume: 5 μl; Sample concentration: 2.0 mg / ml; Run time: 4.0 min; Diluent: MEOH; Critical condition (CO2) : P (2000 psi) , T (35℃) ; Mobile phase: CO2 : MeOH = 85 : 15. tR = 1.476 min

[0480] MS (ESI) m / z (M + H) + 533.2 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.91 –7.85 (m, 1H) , 7.54 –7.50 (m, 1H) , 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.20 –4.12 (m, 1H) , 3.21 –3.09 (m, 1H) , 3.09 –2.96 (m, 1H) , 2.84 –2.75 (m, 1H) , 2.72 –2.54 (m, 2H) , 1.67 (s, 3H) , 0.86 –0.78 (m, 3H) .

[0481] Compound 24b:

[0482] SFC analytical method: Equipment: Waters UPCC system equipped with a PDA detector; Column: Daicel_ChiralCel_OD 100x3 mm_3μm; Column temperature: 35℃; Flow rate: 2.0ml / min; Wavelength: 210 nm; Injection volume: 5 μl; Sample concentration: 2.0 mg / ml; Run time: 4.0 min; Diluent: MEOH; Critical condition (CO2) : P (2000 psi) , T (35℃) ; Mobile phase: CO2 : MeOH = 85 : 15. tR = 2.204 min

[0483] MS (ESI) m / z (M + H) + 533.2 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.90 –7.86 (m, 1H) , 7.54 –7.50 (m, 1H) , 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.13 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.22 –4.12 (m, 1H) , 3.21 –3.09 (m, 1H) , 3.09 –2.95 (m, 1H) , 2.85 –2.79 (m, 1H) , 2.72 –2.56 (m, 2H) , 1.66 (s, 3H) , 0.86 –0.78 (m, 3H) .

[0484] Compound 23a and 23b were prepared using the similar method as described above.

[0485] Example 1.16

[0486] Step 1: To a mixture of 25-1 (1.00 g, 5.91 mmol) and ammonium acetate (0.683 g, 8.87 mmol) in EtOH (10 mL) was added iodobenzene diacetate (3.81 g, 11.8 mmol) in one portion. The reaction mixture was stirred at room temperature under N2 atmosphere for 12 h. The mixture was concentrated directly to give a residue which was purified by silica gel column chromatography (PE: EA= 5: 1 to 1: 3) to afford 25-2. MS (ESI) m / z (M + H) + 201.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.65 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.54 –8.44 (m, 1H) , 8.40 –8.30 (m, 1H) , 7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.62 (s, 1H) , 3.18 (d, J = 0.8 Hz, 3H) .

[0487] Step 2: To a solution of tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (128 mg, 1.10 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) were added EDCI (211 mg, 1.099 mmol) , DMAP (268 mg, 2.20 mmol) and 25-2 (200 mg, 1.00 mmol) at 0 ℃. Then the reaction suspension was stirred at 25 ℃ under N2 atmosphere for 12 hrs. The reaction suspension was diluted with water (5 mL) and extracted with EtOAc (4 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (5mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product. The crude product was purified by silica column (Petroleum ether / EtOAc = 10 / 1 to 3 / 1) to afford 25-3. MS (ESI) m / z (M + H) + 299.1.

[0488] Step 3: To a solution of 25-3 (450 mg, 1.51 mmol) in MeOH (20 mL) was added Pd(OH) 2 / C (50 mg) . Then the reaction suspension was stirred at 25 ℃ under H2 atmosphere (45 psi) for 2 hrs. The reaction suspension was filtered and concentrated under reduced pressure to afford 25-4. LCMS: MS (ESI) m / z (M + H) + 269.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.89 -6.80 (m, 1H) , 5.73 (s, 2H) , 4.30 –4.21 (m, 1H) , 3.86 -3.69 (m, 2H) , 3.37 –3.34 (m, 3H) , 2.18 -2.06 (m, 1H) , 1.96 -1.71 (m, 3H) .

[0489] Step 4: To a solution of 25-4 (25.0 mg, 0.093 mmol) and (2R, 3S, 4S, 5R) -3- (3, 4-difluoro-2-methoxyphenyl) -4, 5-dimethyl-5- (trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (30 mg, 0.085 mmol) in DCM (1 mL) was added DIEA (0.044 ml, 0.254 mmol) and then T4P (9.15 mg, 0.127 mmol) was added dopwised to the mixture. The mixture was stirred at 25 ℃ under N2 atmosphere for 2 h. Then the reaction suspension was purified by prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [water (NH3H2O-NH4HCO3) -MeCN] ; B%: 44%-74%, 9 min) to afford Compound 25 (a mixture of 4 isomers) .

[0490] Compound 25: MS (ESI) m / z (M + H) + 605.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 -8.34 (m, 1H) , 7.90 -7.78 (m, 1H) , 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.68 -7.54 (m, 1H) , 7.20 –7.07 (m, 1H) , 7.05 -6.92 (m, 1H) , 5.11 -5.05 (m, 1H) , 4.45 –4.37 (m, 1H) , 4.36 -4.27 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 4.00 -3.81 (m, 2H) , 3.39 (s, 3H) , 2.85 –2.70 (m, 1H) , 2.31 -2.17 (m, 1H) , 2.09 -1.95 (m, 1H) , 1.95 -1.79 (m, 2H) , 1.67 (s, 3H) , 0.87 -0.75 (m, 3H) .

[0491] Example 1.17

[0492] Compound 26-2 could be prepared by following the similar procedure as described in example 1.16, using (tert-butoxycarbonyl) proline as the starting material.

[0493] A mixture of 26-2 (20 mg, 28 μmol) in HCl / dioxane (1 mL, 2 M) was stirred at 25 ℃ for 1 h. The combined reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [water (NH3H2O-NH4HCO3) -ACN] ; B%: 46%-86%, 9min) to afford compound 26 (a mixture of 4 isomers) .

[0494] Compound 26: MS (ESI) m / z (M + H) + 604.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.46 -8.36 (m, 1H) , 7.89 -7.80 (m, 1H) , 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.64 -7.58 (m, 1H) , 7.17 -7.10 (m, 1H) , 7.04 -6.94 (m, 1H) , 5.08 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.36 -4.26 (m, 1H) , 4.00 (d, J = 2.0 Hz, 3H) , 3.74 –3.65 (m, 1H) , 3.40 (s, 3H) , 3.18 -2.93 (m, 1H) , 2.88 -2.72 (m, 2H) , 2.23 -2.07 (m, 1H) , 1.98 –1.84 (m, 1H) , 1.81 -1.68 (m, 2H) , 1.67 (s, 3H) , 0.85 -0.78 (m, 3H) .

[0495] Example 1.18

[0496] Step 1: To a mixture of 23-2 (racemic, 50 mg, 0.13 mmol) , pyridin-4-amine (24.6 mg, 0.26 mmol) , Et3N (0.50 ml, 3.59 mmol) in EA (5 mL) was added T3P (50%in EA ) (0.5 mL, 0.13 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated to afford a residue, which was purified by flash column on silica gel eluting with 5%MeOH in DCM to afford 27-1 (racemic) . MS (ESI) m / z (M + H) + 459.2.

[0497] Step 2: To a mixture of 27-1 (23 mg, 0.05 mmol) in DCM (5 mL) was added m-CPBA (26 mg, 0.151 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hr. The reaction mixture was concentrated to afford a residue, which was purified by flash column on silica gel eluting with 4%MeOH in DCM to afford Compound 27.

[0498] Compound 27: MS (ESI) m / z (M + H) + 475.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 –8.19 (m, 2H) , 7.88 –7.82 (m, 2H) , 7.52 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H) , 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.15 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 1H) , 3.20 –2.96 (m, 2H) , 2.86 –2.70 (m, 1H) , 2.70 –2.50 (m, 2H) , 1.66 (s, 3H) , 0.87 –0.74 (m, 3H) ..

[0499] Compound 27a and 27b could be separated by SFC using the similar procedure as  described in example 1.15.

[0500] The following molecules could be prepared using the similar procedure as described in example 1.18

[0501] Example 1.19 Preparation of compound 30a

[0502] Step 1: To a solution of compound 30a-1 (20.0 g, 79.6 mmol) in mesitylene (350 mL) were added 30a-2 (20.3 g, 119 mmol) , DMAP (973 mg, 7.97 mmol) , allyl (chloro) palladium (582 mg, 1.59 mmol) and BINAP (2.98 g, 4.78 mmol) . The mixture was stirred at 140 ℃ for 12 hrs. The mixture was cooled to room temperature, filtered to get the filtrate, which was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=0 / 1 to 100 / 5) to afford compound 30a-3. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J = 4.7, 8.3 Hz, 1H) , 6.98 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.23 -4.11 (m, 2H) , 3.57 (s, 2H) , 3.03 (tt, J = 3.2, 6.7 Hz, 2H) , 2.77 -2.55 (m, 2H) , 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0503] Step 2: To a solution of compound 30a-3 (26.0 g, 100 mmol) in MeOH (90 mL) and THF (160 mL) was added NaOH (3 M, 100 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with H2O (300 mL) and extracted with DCM (100 mL *3) . The pH value of the mixture was adjust to 1 with aq. HCl (3 M) and extracted with DCM (100 mL *3) . The combined organic layers was washed dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to get compound 30a-4. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (br dd, J = 4.6, 8.1 Hz, 1H) , 7.07 -6.94 (m, 1H) , 3.62 (s, 2H) , 3.26 -2.96 (m, 2H) , 2.78 -2.54 (m, 2H) .

[0504] Step 3: To a solution of 30a-4 (23.0 g, 99.9 mmol) in ACN (230 mL) was added CDI (17.0 g, 104 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. Compound 30a-5 (53.13g, 108.91mmol) and K2CO3 (17.2 g, 124 mmol) was added and the mixture was stirred at 50 ℃ for 12 hrs. The mixture was washed with H2O (250 mL) and extracted with MTBE (100 mL *3) . The combined organic layers was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was triturated with IPA (90 mL) and H2O (200 mL) at 25 ℃ for 30 mins to afford compound 30a-6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (dd, J = 4.6, 8.4 Hz, 1H) , 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.94 (br s, 2H) , 2.72 -2.50 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) , 1.78 (d, J = 0.6 Hz, 3H) .

[0505] Step 4: To a solution of 30a-6 (21.0 g, 59.9 mmol) in MeOH (200 mL) and THF (100 mL) was added NiCl2·6H2O (71.2 g, 299 mmol) at -40 ℃. After addition, NaBH4 (36.2 g, 959 mmol) was added in portions at -40 ℃ in 30 mins. The resulting mixture was stirred at -40 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was quenched with NH4Cl (300 mL) at -40 ℃, and then extracted with DCM (500 mL) . The combined organic layers was washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 0 to 10 / 1) to afford compound 30a-7. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (dd, J = 4.6, 8.4 Hz, 1H) , 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 3.17 -2.97 (m, 1H) , 2.95 -2.82 (m, 2H) , 2.77 -2.58 (m, 2H) , 1.74 (s, 3H) , 0.80 (qd, J = 2.3, 7.4 Hz, 3H) .

[0506] Step 5: To a solution of compound 30a-7 (11.5 g, 32.6 mmol) in toluene (150 mL) was added DIBAL-H (1 M, 34.6 mL) at -30 ℃ under N2 for 10 mins. The mixture was stirred at -30 ℃for 30 mins under N2. Aqueous potassium sodium tartrate solution (42.7 g in 200 mL) was added under N2 for 30 mins at 0 ℃. Then the mixture was warmed to 25 ℃ and stirred for 2.5 hrs and extracted with MTBE (100 mL *1) . The organic layer was concentrated to afford compound 30a-8.

[0507] Step 6: To a solution of compound 30a-8 (12.5 g, 35.2 mmol) in toluene (125 mL) were added TEA (3.71 g, 36.6 mmol, 5.11 mL) and DMAP (43.1 mg, 352 μmol) . Ac2O (3.67 g, 35.9 mmol, 3.38 mL) was then added at 15 ℃ under N2. Then the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The mixture was washed with aq. NH4Cl (150 mL) and extracted with MTBE (50 mL *1) . The combined organic layers was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to get compound 30a-9.

[0508] Step 7: To a solution of compound 30a-9 (6.00 g, 15.1 mmol) in toluene (60 mL) was added TMSCN (2.25 g, 22.7 mmol) under N2 at -30 ℃, then BF3·Et2O (2.15 g, 15.1 mmol) was added dropwise at -30 ℃. The mixture was stirred at -20 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was quenched by aqueous KOH (2M, 30 mL) at -20～0℃. The mixture was extracted with toluene (60 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 0 to 10 / 1) to afford compound 30a-10.

[0509] Step 8: To a solution of compound 30a-10 (500 mg, 1.38 mmol) in EtOH (3.44 mL) was  added KOH (2 M, 3.44 mL) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs. The pH value of the mixture was adjust to 1 with aq. HCl (2 M) and extracted with MTBE (5 mL *3) . The combined organic layers was washed dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=5 / 1) to afford compound 30a-11. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ 7.40 –7.25 (m, 1H) , 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.97 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) , 3.89 (t, J = 9.2 Hz, 1 H) , 3.08 –3.10 (m, 1H) , 2.95 –2.83 (m, 1H) , 2.75 –2.55 (m, 3H) , 1.60 (s, 3H) , 0.85 –0.75 (m, 3H) .

[0510] Step 9: To a solution of 30a-11 (150 mg, 392.37 μmol) in DCM (5 mL) was added dropwise (COCl) 2 (99.60 mg, 784.73 μmol) at 0 ℃, and then DMF (573.59 μg, 7.85 μmol) was added dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 1hr. Then the mixture was concentrated to give a residue. To a solution of 30a-12 (49.87 mg, 340.25 μmol) and TEA (124.99 mg, 1.24 mmol) in DCM (2 mL) was added dropwise the residue in DCM (1 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins under N2. The reaction mixture was partitioned between NH4Cl (aq. 5 mL) and DCM (5 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 10: 1) to afford compound 30a. MS (ESI) m / z (M + H) + 475.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.96 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.60 –7.40 (m, 1H) , 7.25 –7.15 (m, 1H) , 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.10 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.10 –3.80 (m, 1H) , 3.20 –3.02 (m, 1H) , 3.00 –2.82 (m, 1H) , 2.75 –2.60 (m, 2H) , 1.66 (s, 3H) , 0.90 –0.75 (m, 3H) .

[0511] The following molecules could be prepared using the similar procedure as described above.

[0512] Example 1.19

[0513] Step 1: To a mixture of 32-1 (10 g, 79 mmol) and methyl 2, 4-dibromobutanoate (20.45 g, 79 mmol) in acetonitrile (120 mL) was added K2CO3 (32.6 g, 236 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was washed with water (100 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford 32-2. MS (ESI) m / z (M + H) + 226.0.

[0514] A mixture of 32-2 (1 g, 4.44 mmol) and NH3-MeOH (7 mol / L) (20 mL, 140 mmol) was stirred at 30 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated to a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (50-55%EtOAc in PE) to afford 32-3. MS (ESI) m / z (M + H) + 211.0.

[0515] Step 2: The solution of 32-3 (1.5 g, 7.14 mmol) and burgess reagent (6.80 g, 28.5 mmol) in THF (100 mL) was stirred at 25 ℃ for 2hrs. The mixture was quenched with H2O (100 mL) , and the mixture was extracted with EA (100 mL x 2) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford 32-4. MS (ESI) m / z (M + H) + 193.2.

[0516] Step 3: To the solution of 32-5 (500 mg, 2.60 mmol) and hypodiboric acid (1166 mg, 13.01  mmol) in DMF (20 mL) was added 4, 4' -bipyridine (4.06 mg, 0.026 mmol) at 0℃, and the mixture was stirred at 0℃ for 5mins. The mixture was quenched with H2O (20 mL) , and the mixture was extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford a residue. The residue was purified by flash column (0-5%of MeOH in DCM) to afford 32-5. MS (ESI) m / z (M + H) + 163.2

[0517] Step 4: To the mixture of 32-5 (50 mg, 0.308 mmol) and (2R, 3S, 4S, 5R) -3- (3, 4-difluoro-2-methoxyphenyl) -4, 5-dimethyl-5- (trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (98 mg, 0.277 mmol) in ethyl acetate (5 mL) was added TEA (0.215 mL, 1.541 mmol) and 2, 4, 6-tripropyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriphosphinane 2, 4, 6-trioxide (589 mg, 0.925 mmol) , and the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated under vacuum to afford a residue. The residue was purified by flash column (0-5%of MeOH in DCM) to afford 32-6. MS (ESI) m / z (M + H) + 499.2. 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H) , 7.12 –7.08 (m, 1H) , 7.01 –6.90 (m, 1H) , 5.08 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.26 (dd, J = 10.8, 8.0 Hz, 1H) , 3.98 (d, J = 2.4 Hz, 3H) , 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 1.76 (dt, J = 3.6, 2.4 Hz, 4H) , 1.64 (s, 3H) , 0.84 –0.77 (m, 3H) .

[0518] Step 5: To a solution of 32-6 (45 mg, 0.090 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (18.82 mg, 0.271 mmol) in ethanol (5 mL) was added TEA (0.063 mL, 0.451 mmol) , and the mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h. The mixture was concentrated under vacuum to afford a residue. The residue was purified by flash column (0-5%of MeOH in DCM) to afford Compound 32 Compound 32: MS (ESI) m / z (M + H) + 532.2. 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (s, 1H) , 7.17 –7.05 (m, 1H) , 7.03 –6.90 (m, 1H) , 5.07 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 4.25 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 1H) , 3.97 (d, J = 2.4 Hz, 3H) , 2.83 –2.69 (m, 1H) , 2.11 (s, 3H) , 1.64 (s, 3H) , 1.50 –1.39 (m, 2H) , 1.37 –1.27 (m, 2H) , 0.85 –0.75 (m, 3H) .

[0519] Example 1.20

[0520] Step 1: Into a 100-mL round-bottom flask, was placed a solution of 33-1 (9 g, 61.6 mmol) in acetonitrile (50 ml) . This was followed by the addition of potassium tert-butoxide (7.74 g, 69.0 mmol) , in portions at room temperature. The resulting solution was stirred for 1.5 h at room temperature. The solids that formed were collected by filtration to afford 33-2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 (s, 1H) , 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0521] Step 2: To a mixture of methylhydrazine (8.43 g, 73.2 mmol) in MeOH (120 ml) was added sulfuric acid (3.47 ml, 65.2 mmol) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 h, then 33-2 (9.2 g, 65.2 mmol) was added at 25 ℃ and the mixture was stirred at 25 ℃ for 20.5 hours. After completion, the mixture was diluted with EtOAc (100 mL) and washed with water (100 mL x 2) . The  aqueous layer was extracted with EtOAc (200 mL x 2) . The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: THF=2: 1) to give compound 33-3. LCMS: MS (ESI) m / z (M + H) + 170.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.09 (s, 1H) , 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.34 (s, 2H) , 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0522] Step 3: To a solution of (2R, 3S, 4S, 5R) -3- (3, 4-difluoro-2-methoxyphenyl) -4, 5-dimethyl-5- (trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (250 mg, 0.706 mmol) , 33-3 (131 mg, 0.776 mmol) and DIEA (0.37 ml, 2.12 mmol) in DCM (5 mL) was added T4P (763 mg, 1.06 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated to give the residue, which was purified by flash silica gel chromatography eluted with PE / EA (2: 1) to give compound 33-4. MS (ESI) m / z (M + H) + 506.2.

[0523] Step 4: A suspension of ammonium chloride (58.2 mg, 1.09 mmol) in Toluene (2 ml) was treated with trimethylaluminum (0.495 ml, 0.989 mmol) dropwise. After stirring for 30 min, 33-4 (100 mg, 0.198 mmol) in Toluene (2 ml) was added. The resulting solution was heated at 90 ℃ for 16 h and then cooled to 0℃, MeOH (0.080 ml, 1.978 mmol) was added and the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 min. Additional methanol was added and the suspension was filtered through celite. The combined reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; B%: 22%-52%, 9 min) to afford compound 33.

[0524] Compound 33: MS (ESI) m / z (M + H) + 476.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 -7.12 (m, 1H) , 7.04 -6.95 (m, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 5.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.29 (dd, J = 10.8, 8.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 2.4 Hz, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 2.86 –2.72 (m, 1H) , 1.68 (s, 3H) , 0.87 -0.80 (m, 3H) .

[0525] Example 1.21

[0526] Step 1: A mixture of 34-1 (19.4 g, 122.36 mmol) , 34-2 (19.34 g, 144.39 mmol) , Pd(dppf) Cl2 (5.00 g, 6.12 mmol) , Cs2CO3 (79.74 g, 244.73 mmol) in 2-MeTHF (230 mL) and H2O (23 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 90 ℃ for 12 hrs under N2. The reaction mixture was partitioned between NH4Cl (150 mL) and EtOAc (300 mL) . The organic phase was separated, washed with brine 400 (mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=20 / 1 to 10 / 1) to afford compound 34-3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.44 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J = 10.8, 17.4 Hz, 1H) , 6.46 (d, J = 17.4 Hz, 1H) , 5.75 (d, J = 10.8 Hz, 1H)

[0527] Step 2: A mixture of 34-3 (9 g, 59.95 mmol) , OsO4 (304.80 mg, 1.20 mmol) , NMO (21.07 g, 179.84 mmol) in acetone (90 mL) and H2O (45 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (100 mL) and water (150 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 34-4, which was used in next step directly without further purifications.

[0528] Step 3: A mixture of 34-4 (6.9 g, 37.47 mmol) , 34-5 (4.68 g, 44.96 mmo) , ZrCl4 (873.18 mg, 3.75 mmol) in THF (140 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 25 ℃ for 12hrs under N2 atmosphere. The combined reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=10 / 1 to 3 / 1) to afford 34-6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.62 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.27 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 4.45 (dd, J = 7.2, 8.3 Hz, 1H) , 3.91 (dd, J = 6.0, 8.4 Hz, 1H) , 1.45 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H)

[0529] Step 4: To a solution of 34-6 (3 g, 13.38 mmol) in THF (30 mL) was added Pd / C (3 g, 10%purity) in THF (30 mL) and MeOH (30 mL) under N2 atmosphere. The suspension was degassed and purged with H2 for 3 times. The mixture was stirred under H2 (15 Psi) at 25 ℃ for 12hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give 34-7, which was used in next step without further purifications. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J = 2.7, 8.3 Hz, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 4.92 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.21 (dd, J = 6.5, 8.0 Hz, 1H) , 3.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 1.40 (s, 3H) , 1.36 (s, 6H)

[0530] Step 5: To a solution of 30a-11 (50.0 mg, 130 μmol) and DMF (191 μg, 2.62 μmol) in DCM (1 mL) was added (COCl) 2 (33.2 mg, 261 μmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere, then stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated to give a yellow oil residue, which was added to the solution of compound 34-7 (25.2 mg, 129 μmol) in TEA (18.3 mg, 181 μmol)  / DCM (1 mL) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was then stirred at 0 ℃ for 15 mins. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (20 mL *3) . The combined organic layer was dried  over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue, which was purified by prep-TLC (Petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 1, P1 Rf = 0.42) to give compound 34-8. MS (ESI) m / z (M + H) + 559.2.

[0531] Step 6: A solution of 34-8 (6.01 mg, 10.7 μmol) in HCl / EtOAc (2 M, 1 mL) was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. NaHCO3 (aq. 40 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (10 mL *3) .The organic layers were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue, which was purified by prep-TLC (Dichloromethane: Methanol = 10: 1) to afford compound 34. MS (ESI) m / z (M + H) + 519.2. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.05 -8.17 (m, 1 H) 7.51 (dd, J = 8.38, 4.50 Hz, 1 H) 7.33 (d, J = 8.38 Hz, 1 H) 7.08 (t, J = 8.69 Hz, 1 H) 5.11 (d, J = 10.51 Hz, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 3.88 -3.97 (m, 2 H) 3.40 –3.60 (m, 1 H) 3.01 -3.15 (m, 1 H) 2.75 –2.95 (m, 1 H) 2.60 -2.72 (m, 3 H) 1.69 (s, 3 H) 0.80 -0.84 (m, 3 H)

[0532] Step 7: To a solution of 34-8 (7.00 mg, 12.5 μmol) in DCM (0.5 mL) was added m-CPBA (10.0 mg, 46.3 μmol, 80.0%purity) at 0 ℃, and then stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture quenched with aqueous Na2SO3 (10 mL) and extracted with DCM (10 mL *3) . The organic layers were combined and dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford compound 35-1. MS (ESI) m / z (M + H) + 575.2.

[0533] Step 8: To a solution of 35-1 (7.00 mg, 12.1 μmol) in HCl / EtOAc (2 M, 1 mL) was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. The reaction mixture was add aqueous NaHCO3 (40 mL) , and extracted with DCM (10 mL *3) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue, which was purified by prep-TLC (Dichloromethane: Methanol = 10: 1) to afford compound 35. MS (ESI) m / z (M + H) + 535.2 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 -8.72 (m, 2 H) 7.30-7.60 (m, 3 H) 6.98 (t, J = 8.38 Hz, 1 H) 4.87 -5.09 (m, 2 H) 3.74 -3.97 (m, 3 H) 2.92 -3.07 (m, 1 H) 2.72 -2.88 (m, 1 H) 2.46 -2.65 (m, 3 H) 1.59 (s, 3 H) 0.72 (d, J = 6.50 Hz, 3 H)

[0534] R-isomer and S-isomer of 34-7 could be prepared by prep-SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm, 10um) ; mobile phase: [CO2-MeOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 25%, isocratic elution mode) . Two peaks (P1 and P2) could be obtained.

[0535] 34-7-P1: SFC analytical method: Column: Chiralpak IK-3 50 x 4.6mm I. D., 3um; Mobile phase: Phase A for Hexane, and Phase B for IPA; Isocratic elution: B in A 15%; Flow rate: 1mL / min; Detector: PDA; Column Temp: 35C; Run time: 10.0 min. tR: 5.102 min.

[0536] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.86 (d, J = 2.50 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 6.92 (dd, J = 8.32, 2.69 Hz, 1 H) 5.30 (s, 2 H) 4.92 (t, J = 6.94 Hz, 1 H) 4.21 (dd, J = 8.00, 6.50 Hz, 1 H) 3.79 (t, J = 7.75 Hz, 1 H) 1.40 (s, 3 H) 1.36 (s, 3 H)

[0537] 34-7-P2: SFC analytical method: Column: Chiralpak IK-3 50 x 4.6mm I. D., 3um; Mobile phase: Phase A for Hexane, and Phase B for IPA; Isocratic elution: B in A 15%; Flow rate: 1mL / min;  Detector: PDA; Column Temp: 35C; Run time: 10.0 min. tR: 7.580 min

[0538] 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 7.87 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=8.32, 2.69 Hz, 1 H) 5.30 (s, 2 H) 4.92 (t, J=6.94 Hz, 1 H) 4.21 (dd, J=8.00, 6.38 Hz, 1 H) 3.79 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 1.40 (s, 3 H) 1.36 (s, 3 H)

[0539] Compound 35a and 35b was prepared following the procedure described above, using 34-7-P1 and 34-7-P2 as starting material, respectively.

[0540] 35a: MS (ESI) m / z (M + H) + 535.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 7.42 -7.59 (m, 2 H) 7.20 –7.40 (m, 1 H) 6.90 –7.20 (m, 1 H) 4.95 –5.20 (m, 2 H) 3.84 –4.00 (m , 2 H) 3.67 -3.84 (m, 1 H) 2.98 -3.16 (m, 1 H) 2.81 -2.96 (m, 1 H) 2.54 -2.74 (m, 3 H) 1.65 (s, 3 H) 0.79 (s, 3 H) .

[0541] 35b: MS (ESI) m / z (M + H) + 535.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 7.42 -7.54 (m, 2 H) 7.26 –7.40 (m, 1 H) 7.03 (t, J = 8.50 Hz, 1 H) 5.07 (d, J = 10.38 Hz, 2 H) 3.85 -4.02 (m, 2 H) 3.65 –3.78 (m, 1 H) 3.00 -3.16 (m, 1 H) 2.78 -2.93 (m, 1 H) 2.55 -2.72 (m, 3 H) 1.64 (s, 3 H) 0.77 (d, J = 5.88 Hz, 3 H)

[0542] The following molecules could be prepared using the similar procedure as described above. Compound 36a and 36b was prepared following the procedure described above, using 34-7-P1 and 34-7-P2 as starting material, respectively. Compound 37a and 37b was prepared following the procedure described above, using 34-7-P1 and 34-7-P2 as starting material, respectively.

[0543] Example 1.22

[0544] Step 1: To a solution of 42-1 (2.0 g, 16.79 mmol) in DCM (20 mL) were added (Boc) 2O (5.85 mL, 25.2 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (2.1 g, 16.79 mmol) at 25 ℃. After addition, the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5 hrs. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with DCM (50 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL ×2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, PE: EtOAc = 10: 1 to 5: 1) to afford 42-2. MS (ESI) m / z 320.3 (M+H) +.

[0545] Step 2: To a solution of 42-2 (3.5 g, 10.96 mmol) in THF (40 mL) was added tetra-isopropoxytitanium (6.2 g, 21.92 mmol) at -78 ℃. After addition, the resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 hr. Ethylmagnesium bromide (43.8 mL, 43.8 mmol) was added dropwise and stirred at -78 ℃ for 1.5 hr. The reaction mixture was concentrated under vacuum to afford a residue which was purified by flash silica gel chromatography (SiO2, PE: EtOAc = 5: 1 to 3: 1) to afford 42-3. MS (ESI) m / z 250.4 (M+H) +.

[0546] Step 3: To a solution of 42-3 (1.1 g, 4.41 mmol) in DCM (20 mL) were added sodium bicarbonate (0.7 g, 8.82 mmol) and Cbz-Cl (6.62 mmol) at 0 ℃. After addition, the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with DCM (50 mL × 3) , the combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography (SiO2, PE: EtOAc = 3: 1 to 2: 1) to afford 42-4. MS (ESI) m / z 384.4 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.66 –7.10 (m, 7H) , 5.11 (s, 2H) , 1.55 –1.48 (m, 11H) , 1.30 –1.20 (m, 2H) .

[0547] Step 4: To a solution of 42-4 (200.0 mg, 0.52 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1.0 mL, 13.04 mmol) at 25 ℃. After addition, the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford 42-5, which was used for next step without further purification. MS (ESI) m / z 284.4 (M+H) +.

[0548] Step 5: 42-6 could be prepared using 42-5 as the starting material, following the procedure  described in above examples. MS (ESI) m / z 648.2 (M+H) +.

[0549] Step 6: To a solution of 42-6 (20.0 mg, 0.03 mmol) in MeOH (5 mL) was added Pd / C (10.0 mg, 10%w / w) at 25 ℃. After addition, the resulting mixture was degassed and purged with H2 (15 psi) for 3 times and then stirred at 25 ℃ under H2 for 1 hr. The resulting mixture was filtered through a celite and the filter cake was rinse with MeOH (20 mL) and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by prep-HPLC (column: Welch Triart C18 250 × 21.2 mm × 10 μm; mobile phase: [water (0.1%TFA) -ACN] ; B%: 40%-60%, 20 min) to afford compound 42. MS (ESI) m / z 514.4 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.54 –7.51 (m, 2H) , 7.46 (dd, J = 5.6, 1.9 Hz, 1H) , 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 4.14 (dd, J = 10.5, 7.9 Hz, 1H) , 3.18 –3.09 (m, 1H) , 3.08 –3.01 (m, 1H) , 2.85 –2.75 (m, 1H) , 2.70 –2.57 (m, 2H) , 1.67 –1.65 (m, 3H) , 1.51 –1.46 (m, 2H) , 1.46 –1.42 (m, 2H) , 0.84 –0.80 (m, 3H) .

[0550] Example 2: The inhibition activity of the compound of the present disclosure on sodium ion channel 1.8 (NaV1.8)

[0551] 1. Test method: patch clamp technique was used to detect the influence of compounds on voltage-gated sodium channel 1.8 (NaV1.8) subtype current

[0552] 2. Preparation and analysis of dosing formulations

[0553] 2.1. Preparation method of dosing formulation storage solution

[0554] Control: an appropriate volume of DMSO was weighted as a storage solution.

[0555] Test compound: an appropriate mass of the compound (actual amount = theoretical concentration × volume × molecular weight / purity) was weighed, the required DMSO volume according to the formula was calculated, and then the final required DMSO mass was obtained. Then the powder was dissolved with weighed DMSO. The actual storage solution concentration was calculated according to the final DMSO usage. Generally, the actual storage solution concentration was slightly different from the theoretical concentration.

[0556] 2.2. Preparation method and concentration of the working solution for dosing formulations

[0557] Before the NaV channel current test, the control and test compound storage solutions were diluted into 10 mL of extracellular fluid as a working solution and were sonicated for 20 minutes.

[0558] 3. Experimental system

[0559] 3.1. Cell culture

[0560] (1) The specific information of the CHO cell line stably expressing the NaV1.8 channel was follows: SCN10A: NM_006514.

[0561] (2) Cells were cultured in HAM’S  / F-12 medium containing 10%fetal bovine serum and 10 μg / mL Blasticidin, 200 μg / mL Hygromycin B and 100 μg / mL Zeocin in culture dish. Cells grew in a humidified incubator at 37 ℃ with 5%carbon dioxide.

[0562] (3) Cell passage: the old medium was removed and the cells were washed with PBS once, then 1 mL of 0.25%-Trypsin-EDTA solution was added thereto, then incubated at 37 ℃ for 1.5  minutes. The cells were detached from the bottom of the dish, 5 mL of complete medium pre-warmed at 37 ℃ was added. The cell suspension was gently blown with a pipette to separate the aggregated cells. The cell suspension was transferred to a sterile centrifuge tube and centrifuged at 1000 rpm for 5 minutes to collect cells. The culture was amplified or maintained, the cells were inoculated in a 6 cm cell culture dish, and the amount of cells inoculated in each cell culture dish was 2.5 × 105 cells (final medium volume: 5 mL) .

[0563] (4) In order to maintain the electrophysiological activity of cells, the cell density must not exceed 80%.

[0564] (5) Patch clamp detection, before the experiment, the cells were separated with 0.25%-trypsin-EDTA, inoculated into a 24 well plate with a density of 6.5 × 103 cells per well (final volume: 500 μL) , tetracycline was added thereto. The cells were tested after 18 hours.

[0565] 3.2. Electrophysiological solution

[0566] (1) Extracellular fluid: 140 mM NaCl, 3.5 mM KCl, 1 mM MgCl2·6H2O, 2 mM CaCl2·2H2O, 10 mM D-Glucose, 10 mM HEPES, 1.25 mM NaH2PO4·2H2O, pH=7.4 with NaOH.

[0567] (2) Intracellular fluid: 50 mM CsCl, 10 mM NaCl, 10 mM HEPES, 60 mM CsF, 20 mM EGTA, pH=7.2 with CsOH.

[0568] 4. Test method

[0569] 4.1. Instrument

[0570] The instruments usedare shown in Table 6 below.

[0571] TABLE 6 Instrument supplier and model

[0572] 4.2. Patch clamp detection

[0573] NaV1.8 channel currents were recorded using the whole-cell patch clamp technique at a holding potential of -120 mV and voltage was stepped from -110 mV to -20 mV in 10 mV increments for 0.3 s, and then a 0-mV depolarization pulse was applied to measure the peak amplitude of the inward current to obtain a half-inactivation voltage (Vhalf) .

[0574] The resting state and half-inactivated state of sodium current were tested with double-pulse protocol. Firstly, the first test pulse (TP1) was repolarized to 0 mV for 50 ms to measure the resting state sodium current. Then, the condition voltage was adjusted to Vhalf for 5 s between the two depolarization pulses and then the voltage returned to -120 mV for 20 ms to recovery the channels in  the inactivated state without binding to the compound. The second test pulse (TP2) was repolarized to 0 mV for 50 ms to measure the half-inactivated state sodium current. Finally, the voltage was back to the holding potential of -120 mV. The protocol was be repeated at an interval of 20 s to observe the effect of the drug on the peak amplitude of sodium current in two different states.

[0575] The data were collected by EPC 10 amplifier (HEKA) and stored in PatchMaster (HEKA) software.

[0576] Patch clamp was operated by pulling the glass pipette (BF150-86-10, Sutter Instrument) firstly using a micropipette puller (P97, Sutter Instrument) . Then the micropipette filled with intracellular solution was loaded into the pipette holder and was manipulated using a micromanipulator (Carm-C-S, MCI Instruments) under an inverted microscope (M53, Mshot) . Descend the pipette into the recording solution and note down the resistance (Rpip) . After touching the cell, a slight suction was applied to achieve high resistance seal (in the GΩ range) . Fast capacitance compensation was performed, and negative pressure was continued to break the membrane into whole-cell mode. Then slow capacitance was compensated, and experimental parameters were recorded. No leak subtraction was made.

[0577] Cells were incubated with the test article for about 5 minutes, or until the NaV1.8 current reached a steady-state level. Multiple concentrations of the test article were tested. A coverslip lined with cells was placed in a recording chamber under an inverted microscope. The control and test solutions flew sequentially through the chamber from low to high concentration via a gravity-fed solution delivery system. During the experiment, the solutions were withdrawn from the chamber by a peristaltic pump. The current of each cell detected in the extracellular solution without compound was used as its own blank control. The assay was repeated twice independently per concentration. All tests were performed at room temperature.

[0578] 4.3. Data analysis

[0579] Within each recording, the current values response to the test compound were normalized to blank control and the inhibition rates were calculated, that was, Inhibition%= (1-Icompound / Icontrol) ×100%. Mean, standard error (SE) and standard deviation (SD) were calculated for each test group, and data were presented as mean ± SE.

[0580] IC50 value was calculated, and dose-response curve was fitted using non-linear regression equation Y=1 /  (1+10^ ( (LogIC50-X) × HillSlope) ) , where IC50 is the half maximal inhibitory concentration. IC50 calculation and curve-fitting were performed using GraphPad Prism software.

[0581] In this embodiment, the IC50 or the inhibition rate of the compounds to NaV1.8 at 1nM or 10 nM were shown in Table 7.

[0582] TABLE 7: The blocking rate of compounds against NaV1.8 at a certain concentration

[0583] It can be seen that compounds of the present disclosure have a significant inhibition effect against NaV1.8 channel activity.

[0584] Example 3: Pharmacokinetic test results of the compound of the present disclosure

[0585] In this experiment embodiment, the in vivo pharmacokinetics of mouse / rat were evaluated by a single intravenous injection or oral administration by gavage.

[0586] Experimental methods and conditions: Male CD-1 mouse or C57B6 / J mouse, all the animals will have free access for food and water, and the test compound was given by intravenous injection and / or oral gavage, respectively. 0.083 h, 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h and 24 h after iv injection, or 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6h, 8 h and 24 h after oral administration, the blood was taken via submandibular vein or other suitable vein, 0.03 mL / time point. Samples were placed in tubes  containing K2-EDTA and stored on ice until centrifuged. The blood samples were centrifuged at 6800 g for 6 minutes at 2-8℃ within 1h after collected to separate the plasma for testing. The blood drug concentration in plasma was detected by liquid-phase tandem mass spectrometry (LC / MS / MS) , and the pharmacokinetic parameters were calculated by the measured concentration. The results were shown in Table 8-1, 8-2.

[0587] Experimental methods and conditions: Male Sprague Dawley rats, all the animals will have free access for food and water, and the test compound was given 1 mg / kg (intravenous injection, solvent: 5%DMSO+10%Solutol+85%saline) and 5 mg / kg (administration by gavage, solvent: 5%DMSO+10%Solutol+85%saline) , respectively. 0.083 h, 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h and 24 h after iv injection, or 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6h, 8 h and 24 h after oral administration, the blood was taken via submandibular vein or other suitable vein, 0.2 mL / time point. Samples were placed in tubes containing K2-EDTA and stored on ice until centrifuged. The blood samples were centrifuged at 6800 g for 6 minutes at 2-8℃ within 1h after collected to separate the plasma for testing. The blood drug concentration in plasma was detected by liquid-phase tandem mass spectrometry (LC / MS / MS) , and the pharmacokinetic parameters were calculated by the measured concentration. The results were shown in Table 9.

[0588] Table 8-1: CD-1 Mouse in vivo PK

[0589] Table 8-2: C57B6 / J Mouse in vivo PK

[0590] Table 9: Rat in vivo PK

[0591] Compound A is a reference molecule from WO2021113726A1 (example 7) , Compound B is a reference molecule from WO2024041613A1 (example 43) . The structure of compound A / B and example 22 / 24a are shown below:

[0592] Comparison of PK properties of compound 22 (dihydro-indene core) and 24a (difluoro-dihydro-indene core) shows the advantage of difluoro-dihydro-indene core (as exemplified in compound 24a) in present disclosure: Mouse PK: AUC: 10332 ng*hr / mL (compound 24a) vs 2490 (compound 22) ; F: 94% (compound 24a) vs 63% (compound 22) .

[0593] Compounds of the present disclosure have good pharmacokinetic absorption  / plasma exposure in rats and mouse. The compounds with difluoro-dihydro-indene core have pharmacokinetic advantages over the reference mono-cyclic compound A / B: Rat PK: AUC: 3232 ng*hr / mL (compound 24a) vs 277 (compound A) vs 665 (compound B) ; F: 73% (compound 24a) vs 9% (compound A) vs 29% (compound B)

[0594] Example 4: Evaluations of solubility in PBS / FassiF / FessiF

[0595] Medium:

[0596] The preparation of 50 mM Phosphate Buffer (PB) with the pH 7.4: a. The preparation of 50 mM Na2HPO4: Dissolved 3.549 g of Na2HPO4 with 500 mL of water, and the pH measured was about 9.4. b. The preparation of 50 mM NaH2PO4: Dissolved 3.000 g of NaH2PO4 with 500 mL of water, and the pH measured was about 4.5. c. The preparation of 50 mM PB (pH 7.4) : 15 mL of 50 mM Na2HPO4 was added into a 50 mL tube, and then adjusted pH to 7.4 ± 0.05 with 50 mM NaH2PO4.

[0597] The preparation of Fasted State Simulated Intestinal Fluid (FaSSIF) : 0.056% (w / v) lecithin, 0.161% (w / v) sodium taurocholate, 0.39% (w / v) monobasic potassium phosphate, 0.77% (w / v) potassium chloride, deionized water, pH 6.5 ± 0.05.

[0598] The preparation of Fed State Simulated Intestinal Fluid (FeSSIF) : 0.282% (w / v) lecithin, 0.806% (w / v) sodium taurocholate, 0.865% (w / v) acetic acid, 1.52% (w / v) potassium chloride, deionized water, pH 5.0 ± 0.05.

[0599] Procedure:

[0600] Step 1: 10 μL of DMSO stock solution of test and control compounds was added into each well of a 96-well plate, respectively. Step 2: Added 490 μL of medium into the well of the 96-well plate, respectively. Step 3: Vortexed the solubility samples for at least 2 minutes. Step 4: Shook the 96-well plate on a shaker at room temperature at the speed of 800 rpm for 24 hours. Step 5:  Centrifuged at 25℃ for 10 minutes (e.g. 4000 rpm) . Step 6: Transferred the supernatant into a filter plate, and then collected the filtrates into a new 96-well plate by centrifuging for at least 5 minutes.

[0601] Step 7: The concentrations of the filtrates were quantified by LC-UV system.

[0602] In this embodiment, the compound solubility data was shown in Table 10.

[0603] TABLE 10: Compound solubility

[0604] It can be seen that compounds of the present disclosure have improved PBS solubility.

[0605] Example 5: Evaluation of analgesic effects of compounds in mouse postoperative model

[0606] 6-8 weeks old male C57 BL / 6J mice were used to establish in vivo mouse postoperative model (plantar incision pain model) . The changes in mechanical pain thresholds were measured to evaluate the analgesic effects of compounds.

[0607] Mice were acclimated in laboratory conditions for 7 days with ad libitum access to food and water after delivery. On days 5-7 of the acclimation period, the animals were placed on a metal pain measurement mesh for 40-60 minutes for adaption. During this time, the experimenters were allowed to make adaptive contact with the animals (stroking them for 3-5 minutes) to reduce the animals' stress response to the experimenters. After the stroking adaptation, the animals were tested with von Frey filaments to obtain baseline values of paw withdrawal threshold (PWT) for random grouping as listed in the following table. The mice (except those in the Control group) were then underwent plantar incision pain modelling. In brief, the mice were anesthetized and fixed with hind limb facing up.A longitudinal incision toward the toes was made at the heel to cut through the skin and fascia. Forceps were inserted under the short flexor muscle’s lateral edge and pushed into the muscle. The muscle was raised by the forceps and then split into halves with a blade before the wound was sutured and disinfected.

[0608] PWT was measured before administration and at 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, and 24 h after administration. Briefly, the mice were placed on a metal pain measurement grid and allowed to  remain still for 30 to 60 minutes before testing begins. von Frey filaments were used to gently stimulate the plantar surface of the operated hind limb, causing the filament to bend for 2-3 seconds while observing the withdrawal response of the animals. If the animals exhibit lifting, avoiding, or licking the paw in response to stimulation, it was marked as positive (×) . Withdrawal responses due to body movement were not counted. If none of the mentioned responses were observed, it was marked as negative (○) . The test mice were stimulated in sequence with the filaments in ascending order of gram force (Gram forces of the filaments: 0.16, 0.40, 0.60, 1.00, 1.40, 2.00 (g) , with the cutoff value being 2.00g) , with each gram force filament stimulating the animal five times consecutively and at least 10 seconds between each stimulus. If fewer than three positive responses were observed, the next higher gram filament was used to repeat the procedure. When three or more positive responses were observed for the first time, the filament was determined to be the paw withdrawal threshold for that animal (each animal was tested twice, and the average value was taken) .

[0609] Compared with the Model group, the PWTs in the 24a group were significantly elevated at 2 hours, 6 hours, 8 hours post-administration with statistical significance (p<0.001) .

Claims

1.A compound of Formula (A) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein:X is -O-, -S-or -N (Ra1) -;Ring A is aryl or heteroaryl;Ring B is aryl, heteroaryl or heterocyclyl;L1 is a bond, -O-, -S-, -C (=O) -, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -C (Rb1) 2-, -N (Ra2) -, -C (=O) N (Ra2) -, -N (Ra2) C (=O) -, -N (Ra2) C (=O) N (Ra2) -, -S (=O) N (Ra2) -, -N (Ra2) S (=O) -, -S (=O) 2N (Ra2) -, -N (Ra2) S (=O) 2-, -C (=O) O-, -OC (=O) -, -OC (=O) O-, -OC (=O) N (Ra2) -, -N (Ra2) C (=O) O-, -N (Ra2) C (=NCN) -, -C (=NCN) N (Ra2) -, -O-alkyl-, -alkyl-O-, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;L2 is -C (=O) N (Ra3) -, -N (Ra3) C (=O) -, -C (=S) N (Ra3) -, -N (Ra3) C (=S) -, -S (=O) N (Ra3) -, -S (=O) 2N (Ra3) -, -cycloalkyl-N (Ra3) -, -C (=O) N (Ra3) -cycloalkyl-, -C (=O) N (Ra3) -heterocyclyl-, -C (Rb2) 2-N (Ra3) -, heterocyclyl or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl are optionally substituted with one or more R;each of R1 and R2 is independently halogen, -SF5, alkyl, alkynyl, or haloalkyl;each of R3 and R4 is independently hydrogen, -SF5, halogen, cyano, alkyl, alkynyl, or -N (Ra4) 2;or R1 and R2 together with the atom which they are attached to form a cycloalkyl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more R;or R3 and R4 together with the atom which they are attached to form a cycloalkyl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more R;or R1 and R3 together with the adjacent atoms which they are attached to form a cycloalkyl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more R;or R2 and R3 together with the adjacent atoms which they are attached to form a cycloalkyl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more R;R5 is hydrogen, -SF5, halogen or alkyl;each R6 is independently halogen, -SF5, alkyl, haloalkoxyl, alkoxyl, cycloalkyl-O-or halo cycloalkyl-O-;or two R6 together with the intervening atom (s) form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, each optionally substituted with one or more R8;each R7 is independently halogen, amino, oxo, -C (=O) -NH2, -C (=O) -NH-cycloalkyl, -C (=NRa5) -NRa6Ra7, -NHC (=NH) -NH2, -NHC (=O) -NH2, -C (=O) NHC (=NH) -NH2, -cycloalkyl-NH2, -CH (haloalkyl) -NH2, -cycloalkyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7, -heterocyclyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7, -S (=O) 2Ra9, -S (=O) 2NRa6Ra7, S (=O) (=NH) Ra10, -N=S (=O) (Ra6Ra7) , -S (=O) (Ra9) (=NRa5) , -SF5, haloalkyl, alkyl, alkoxyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl moiety of -C (=O) -NH-cycloalkyl and -cycloalkyl-NH2 are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano or alkyl; the haloalkyl, alkyl, alkoxyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more R;each R8 is independently selected from halogen, -SF5, hydroxyl, cyano, alkyl, alkoxy, or haloalkyl;or two R8 together with the intervening atom (s) form a cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, -SF5, cyano, alkyl, alkoxy, or haloalkyl;each of Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra8, Rb1 and Rb2 is independently hydrogen, -SF5, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl or haloalkyl;each of Ra5, Ra6 , Ra7 and Ra10 is independently hydrogen, hydroxyl, -SF5, cyano, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, -alkoxy-cycloalkyl, -C (=O) Ra8 or -C (=O) ORa9, wherein the alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, and -alkoxy-cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino or cyano;R is independently is independently halogen, -SF5, -CN, -OH, -OC1-C6alkyl, -S (=O) C1-C6alkyl, -S (=O) 2C1-C6alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C6alkyl, -S (=O) 2N (C1-C6alkyl) 2, -NH2, -NHC1-C6alkyl, -N (C1-C6alkyl) 2, -NHC (=O) OC1-C6alkyl, -C (=O) C1-C6alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C6alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) N (C1-C6alkyl) 2, -C (=O) NHC1-C6alkyl, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; ortwo R on the same atom are taken together to form an oxo;Ra9 is alkyl, cycloalkyl or haloalkyl;n is any integer of 0-5; andm is any integer of 0-5.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is -S-or -N (Ra1) -, optionally Ra1 is hydrogen, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl.3.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein(a) one of R1 and R2 is -CF3, and the other is halogen or alkynyl; or(b) one of R1 and R2 is -CH3, and the other is alkynyl.4.The compound of claim 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein(a) one of R1 and R2 is -CF3, and the other is -F or ethynyl; or(b) one of R1 and R2 is -CH3, and the other is ethynyl.5.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R5 is alkyl or halogen.6.The compound of claim 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R5 is -CH3 or -F.7.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein one of R3 and R4 is hydrogen, and the other is alkynyl, halogen, cyano or -N (Ra4) 2, optionally each Ra4 is independently hydrogen or alkyl.8.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L1 is -O-, -C (Rb1) 2-, -N (Ra2) -, -C (=O) N (Ra2) -or -N (Ra2) C (=O) -, optionally each Rb1 is hydrogen, optionally Ra2 is hydrogen or alkyl.9.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is 5-membered heteroaryl or 5-membered heterocyclyl.10.The compound of claim 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is 11.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula (I) : wherein:Ring C is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;p is any integer of 0-3; andq is any integer of 0-4.12.The compound of claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is 13.The compound of any one of claims 11-12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R8 is -F, optionally p is 1 and R6 is -OCH3.14.The compound of claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is 15.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula (II) : whereinRing D is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;p is any integer of 0-3; andq is any integer of 0-4.16.The compound of claim 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring D is dihydrofuryl, tetrahydrofuryl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, spiroheptyl, spiroheptenyl, oxaspiroheptyl, or oxaspiroheptenyl.17.The compound of claim 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is 18.The compound of any one of claims 15-17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein q is 1, and R8 is -CH3; or q is 2, and both R8 are -F19.The compound of any one of claims 15-18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein p is 1 and R6 is -F.20.The compound of claim 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is 21.The compound of any one of claims 1-20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L2 is -C (=O) N (Ra3) -, and Ra3 is hydrogen or alkyl.22.The compound of claim 21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ra3 is H or -CH3.23.The compound of any one of claims 1-20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L2 is -N (Ra3) C (=O) -, -C (=S) N (Ra3) -, -S (=O) N (Ra3) -, -S (=O) 2N (Ra3) -, or -cycloalkyl-N (Ra3) -.24.The compound of claim 23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ra3 is hydrogen or alkyl.25.The compound of claim 23 or 24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L2 is -NHC (=O) -*, -C (=S) NH-*, -S (=O) 2NH-*, or wherein *end of L2 indicates the attaching point to Ring B.26.The compound of any one of claims 1-20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L2 is heterocyclyl or heteroaryl.27.The compound of claim 26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L2 is imidazolyl, triazolyl or tetrazolyl.28.The compound of claim 26 or 27, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L2 is wherein *end of L2 indicates the attaching point to Ring B.29.The compound of any one of claims 1 and 15-28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 0.30.The compound of any one of claims 1 and 15-28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 1.31.The compound of claim 30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is -cycloalkyl-NH2, -CH (haloalkyl) -NH2, -cycloalkyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7, -C (=O) -NH-cycloalkyl, -N=S (=O) (Ra6Ra7) , or -S (=O) (Ra9) (=NRa5) , wherein the cycloalkyl moiety is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano or alkyl.32.The compound of claim 31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is 33.The compound of claim 30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is -C (=NRa5) -NRa6Ra7.34.The compound of claim 33, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of Ra5, Ra6 and Ra7 is independently hydrogen, hydroxyl, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, or -alkoxy-cycloalkyl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, and -alkoxy-cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino or cyano.35.The compound of claim 33 or 34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is 36.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 2.37.The compound of claim 36, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein(a) one of R7 is halogen, and the other is -C (=NRa5) -NRa6Ra7;(b) one of R7 is alkyl, and the other is -C (=NRa5) -NRa6Ra7;(c) one of R7 is halogen, and the other is -cycloalkyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7; or(d) one of R7 is alkyl, and the other is -cycloalkyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7.38.The compound of claim 36, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of Ra5, Ra6 and Ra7 is independently hydrogen, hydroxyl, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, -alkoxy-cycloalkyl, wherein the alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, -cycloalkoxy-alkyl, -alkyl-cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl, and -alkoxy-cycloalkyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino or cyano.39.The compound of any one of claims 36-38, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein one of R7 is fluoro or -CH3, and the other is 40.The compound of any one of claims 1-39, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is aryl.41.The compound of claim 40, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is phenyl.42.The compound of any one of claims 1-39, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is heteroaryl.43.The compound of claim 42, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is  pyrazolyl, pyridinyl, pyridinyl 1-oxide, pyridazinyl 1-oxide, indazolyl, benzoisoxazolyl, dihydrobenzoisothiazolyl, dihydrobenzoisothiazolyl 1, 1-dioxide, imidazopyridazinyl or naphthyridinyl.44.The compound of any one of claims 23-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is heterocyclyl.45.The compound of claim 44, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is imidazolidinyl, oxazolidinyl, pyrrolidinyl or piperazinyl.46.The compound of any one of claims 3-45, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is -O-.47.The compound of any one of claims 1-2 and 5-46, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein one of R1 and R2 is -CF3, and the other is -CH3.48.The compound of any one of claims 1-4 and 7-47, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R5 is hydrogen.49.The compound of any one of claims 1-6 and 8-48, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein one of R3 and R4 is hydrogen, and the other is -CH3.50.The compound of any one of claims 1-7 and 9-49, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L1 is a bond.51.The compound of any one of claims 1-8 and 11-50, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is phenyl.52.The compound of any one of claims 1-10 and 21-51, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R6 is independently halogen or alkoxyl.53.The compound of any one of claims 1-20 and 29-52, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L2 is -C (=O) NH-.54.The compound of any one of claims 1-28 and 46-53, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 1 and R7 is -C (=O) NH2.55.The compound of any one of claims 1-54, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 and R2 together with the atom which they are attached to form a cycloalkyl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more R.56.The compound of any one of claims 1-54, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 and R4 together with the atom which they are attached to form a cycloalkyl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more R.57.The compound of any one of claims 1-54, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 and R3 together with the adjacent atoms which they are attached to form a cycloalkyl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more R.58.The compound of claim 57, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula (B) : wherein:Ring E is cycloalkyl, or heterocyclyl;q1 is any integer of 0-4.59.The compound of claim 58, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring E is C3-7 cycloalkyl or 3-to 7-membered heterocyclyl.60.The compound of any one of claims 1-59, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is phenyl or heteroaryl, optionally Ring B is phenyl or pyridyl.61.The compound of claim 60, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 1, 2, 3 or 4, one of R7 is independently -C (=O) -NH-cycloalkyl, -C (=NRa5) -NRa6Ra7, -NHC (=NH) -NH2, -NHC (=O) -NH2, -C (=O) NHC (=NH) -NH2, -cycloalkyl-NH2, -CH (haloalkyl) -NH2, -cycloalkyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7, or -heterocyclyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7, wherein the cycloalkyl moiety of -C (=O) -NH-cycloalkyl and -cycloalkyl-NH2 are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano or alkyl, the cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more R.62.The compound of claim 61, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is 63.The compound of claim 60, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is  pyridyl 1-oxide or 5-membered heteroaryl.64.The compound of claim 63, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is independently halogen, amino, oxo, -C (=O) -NH2, -C (=O) -NH-cycloalkyl, -C (=NRa5) -NRa6Ra7, -NHC (=NH) -NH2, -NHC (=O) -NH2, -C (=O) NHC (=NH) -NH2, -cycloalkyl-NH2, -CH (haloalkyl) -NH2, -cycloalkyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7, -heterocyclyl-C (=NRa5) -NRa6Ra7, -S (=O) 2Ra9, -S (=O) 2NRa6Ra7, S (=O) (=NH) Ra10, haloalkyl, alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl moiety of -C (=O) -NH-cycloalkyl and -cycloalkyl-NH2 are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano or alkyl; the haloalkyl, alkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more R.65.The compound of any one of claims 63-64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is -CH3, -CF3, -CHF2, -S (=O) 2CH3, -C (=O) -NH2,  66.The compound of any one of claims 1-59, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is Ring F is aryl or heteroaryl, Ring G is aryl, heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl, each of Rf and Rg is independently R7, q2 is any integer of 0-2, and  q3 is any integer of 0-2, optionally Ring G is 5-to 6-membered heteroaryl or 5-to 6-membered heterocyclyl, or C5-6 cycloalkyl.67.The compound of claim 66 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is each is optionally substituted with one or more R7.68.The compound of any one of claims 58-67, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L2 is -C (=O) N (Ra3) -, -C (=O) N (Ra3) -cycloalkyl-, or -C (=O) N (Ra3) -heterocyclyl-, wherein the cycloalkyl or heterocyclyl are optionally substituted with one or more R.69.The compound of any one of claims 58-67, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L2 is -C (=O) NH-or 70.The compound of any one of claims 58-68, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L1 is a bond.71.The compound of any one of claims 58-69, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is aryl.72.The compound of any one of claims 58-70, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is each of R6A, R6B and R6C is independently hydrogen or R6, or R6A and R6B together with the adjacent atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, each optionally substituted with one or more R8 or R6B and R6C together with the adjacent atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, each optionally substituted with one or more R8.73.The compound of any one of claims 58-72, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is 74.The compound of any one of claims 58-73, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is CF3.75.The compound of any one of claims 58-74, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 is CH3.76.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from any compound set forth in Table 1 or Table 2.77.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-76, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.78.A method of inhibiting a voltage-gated sodium channel in a subject, the method comprising administering to the subject the compound of any one of claims 1-76, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition of claim 77.79.The method of claim 78, wherein the voltage-gated sodium channel is NaV1.8.80.A method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject the compound of any one of claims 1-76, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition of claim 77.81.The method of claim 80, wherein the disease or disorder is chronic pain, gut pain, neuropathic pain, musculoskeletal pain, acute pain, inflammatory pain, cancer pain, idiopathic pain, postsurgical pain, visceral pain, multiple sclerosis, Charcot-Marie-Tooth syndrome, incontinence, pathological cough, or cardiac arrhythmia, optionally the disease or disorder is neuropathic pain selected from post-herpetic neuralgia, small fiber neuropathy or idiopathic small-fiber neuropathy or diabetic neuropathy, optionally the disease or disorder is musculoskeletal pain such as osteoarthritis pain, optionally the disease or disorder is acute pain such as acute post-operative pain, optionally the disease or disorder is postsurgical pain selected from bunionectomy pain, herniorrhaphy pain or abdominoplasty pain.

Images