Antioxidant drug-conjugate modulators of FPR1, compositions comprising the modulator, and methods of using the same

Abstract

Provided compounds of Formula (I), compositions comprising the same, and methods of using the same, including use in treating diseases, disorders of conditions mediated by the signaling of formyl peptide receptor 1 (FPR1).

Description

ANTIOXIDANT DRUG-CONJUGATE MODULATORS OF FPR1, COMPOSITIONS COMPRISING THE MODULATOR, AND METHODS OF USING THE SAME

[0001] By:

[0002] Lichao FANG

[0003] and

[0004] Miao LIUField of the Invention

[0005] This disclosure provides compounds of Formula I, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, compositions comprising the compounds of Formula I, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, and methods of using the same, in treating, for example, the diseases, disorders, or conditions mediated by the modulation of the Formyl Peptide Receptor 1 (FPR1) protein.Background of the Invention

[0006] Antioxidants are drugs that can neutralize free radicals by accepting or donating electrons to eliminate the unpaired condition of the radical. Antioxidant drugs can directly react with certain reactive radicals and remove the radicals, whereas antioxidant-radicals may become new free radicals that are less active, longer lived and less dangerous than initial reactive radicals. Generally, antioxidants exert these effects via several mechanisms including scavenging the species that initiate peroxidation, quenching singlet oxygen molecules, chelating metal ions, breaking chain reactions of free radicals or reducing superoxide. Some antioxidants can also regulate ROS-related enzymes and diminish the cellular level of free radicals either by inhibiting the activities and expression of free radical generating enzymes, such as NAD (P) H oxidase and xanthine oxidase (XO) , or by enhancing the activities and expression of antioxidant enzymes, such as superoxide dismutase (SOD) , catalase (CAT) and glutathione peroxidase (GPX) , providing an important defense against free radicals. An imbalance in antioxidant enzymes has been reported to be related with many other specific pathologies, such as chronic granulomatous disease, Downs syndrome, diabetic complications, hepatitis, rheumatoid arthritis, Influenza virus, ulcer, pneumonia, HIV infection, cataract, and glaucoma. Thus, the principal characteristic of an antioxidant is the prevention of intracellular oxidation, a chemical reaction that produces free radicals and reactive oxygen species and hence healthy cells are protected from oxidative damage in living organisms. Representative antioxidants include vitamin A, vitamin C, vitamin E, uric acid, glutathione, phenolics (e.g., phenol and polyphenols) , flavonoids, carotenoids, steroids, thiol compounds, edaravone, borneol, T-0080, nordihydroguaiaretic acid (NDGA) , vanilline, and quercetin.

[0007] In recent years, formyl peptide receptors (FPR1, FPR2, FPR3) as therapeutic targets are gaining importance due to their useful biological properties. The FPRs are G protein-coupled receptors that are activated via formylpeptides recognition and then transduce chemotactic signals in phagocytes and mediate host-defense as well as inflammatory responses including cell adhesion, directed migration, granule release and superoxide production. The restoration of body homeostasis after injuries or pathogen infections is critical to ensure the survival of an organism. The physiological wound healing and innate immune responses are initiated by the release of soluble mediators from the invading pathogen or injured lesions. The temporally regulated interactive repairing processes involve, for example, many chemokines, cytokines, acute phase proteins, infiltrating and residential cells, fibroblasts, nerve cells, and vasculature. If the injury persists or is of an extensive magnitude, the physiological wound repairing or anti-infection responses can become pathological, leading to excessive inflammation, edema, unwarranted fibrogenic repair, organ dysfunction, acute respiratory distress syndrome (ARDS) , sepsis, ultimately organ failure and / or death. Therefore, effective regulations of the magnitude and the duration of the inflammation and resolution responses can be critical in the injury repair. After tissue injury or pathogen infection (by bacteria, virus, fungus, and / or microbes) , a set of formyl-peptides, damage-associated molecular pattern molecules (DMAPs) , inflammatory lipid mediators (such as leukotrienes and lipoxins) , and acute phase proteins (such as annexins) are released from the invading pathogens, the injured cells, and the lesion tissues. And the three FPR receptors serve as the key sensors for these chemotactic and activating molecules in humans and they are highly expressed on neutrophils, macrophages, T lymphocytes, dendritic cells, epithelial cells, fibroblasts, microglia, and astrocytes. The binding of these chemo-active molecules and acute proteins to the FPR receptors recruit leukocytes, stimulate superoxide and cytokine production, activate microglia, astrocytes, and other inflammatory and resolution responses for injury repair and host defense.

[0008] On the other hand, the pathological inflammatory responses from a disproportionate FPR receptor-mediated signaling are causal to multiple disease states after injury or infection, including, for example, the brain edema, function impairment, and organ failure after stroke or traumatic brain injury. In addition, the chronic activation of the FPR receptor-mediated signaling from invading pathogen, tissue stress, tissue injury, peripheral and central nervous system disorders have been implicated to contribute to the pathogenesis of brain cancer, gastric cancer, colorectal cancer, hematological diseases, Alzheimer's disease, and Parkinson syndrome.

[0009] ARDS is a clinical syndrome of non-cardiogenic pulmonary oedema associated with bilateral pulmonary infiltrates, stiff lungs, and refractory hypoxemia. ARDS is characterized by an explosive acute inflammatory response in the lung parenchyma, leading to alveolar oedema, decreased lung compliance and, ultimately, hypoxemia and the mortality rate remains in the range of 30-50%. No major advances in pharmacological therapy have been achieved. Mechanical ventilation is the main therapeutic intervention in the management of ARDS. The only approach that has been shown to reduce the inflammatory response and mortality is the use of lung-protective ventilatory strategy with a low tidal volume and high positive-end expiratory pressure. Thus, it is desirable to develop more effective therapeutic compositions and methods for treating ARDS. By antagonizing FPR1, FPR1 modulators can reduce vascular inflammation, limit pulmonary infiltrates to improve disease damage in ARDS patients.

[0010] Stroke is a leading cause of death globally with limited treatment options. The FPR receptors are highly expressed in microglia, astrocytes, and brain vasculature. After the onset of the induced intracerebral hemorrhage (ICH) , the infiltrating leukocytes, activated platelet, microglia, and astrocytes release a spectrum of pro-inflammatory mediators, acute phase proteins, and DMAPs from the dying cells. The FPR1-activation induced leukocytes infiltration, reactive oxygen species (ROS) production, and cytokine releases can be the initial wave of inflammatory responses following the injury, contributing to the development of perihematomal edema and the aggravated mass effect in stroke.

[0011] Traumatic brain injury (TBI) is a leading cause of disability worldwide. The global incidence rate of TBI is estimated at 200 per 100 000 people per year. Severe injuries frequently lead to behavior disabilities, cerebral atrophy, dementia, permanent damage, and ultimately death. TBI has limited treatment option and FPR1 activation is involved in mediating the initial inflammatory processes of TBI.

[0012] Glioblastomas and malignant gliomas are the most common primary brain tumors. With an annual incidence of about 6 per 100,000 population, malignent glioma has no effective treatment at present. FPR1 receptor is highly expressed in glial cells, astrocytes, and brain vasculature. The FPR receptor interactions with the chemotactic ligands from injury, stress, and pathogens are implicated in the pathophysiology of the brain cancers.

[0013] Atherosclerosis, a dominant and growing cause of death and disability worldwide, involves inflammation from its inception to the emergence of complications. Targeting  inflammatory pathways could therefore provide a promising new avenue to prevent and treat atherosclerosis. Indeed, clinical studies have now demonstrated unequivocally that modulation of inflammation can forestall the clinical complications of atherosclerosis. This progress pinpoints the need for preclinical investigations to refine strategies for combatting inflammation in the human disease. FPR1 is a potential therapeutic target for atherosclerotic diseases. FPR1 is involved in vascular inflammation, directly acting on arterial plaque immune cells in patients with atherosclerosis and plays an important role in plaque formation and plaque stability.

[0014] Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease of the central nervous system (CNS) that is characterized pathologically by demyelination, gliosis, neuro-axonal damage, and inflammation. It is thought to be caused by an autoimmune response towards CNS self-antigens in genetically susceptible individuals, assuming autoreactive T cells as disease-initiating immune cells. Although no existing therapy actually exists that directly induces an enhanced regulatory immune cell pool, numerous studies identified potential net effects on these cell types. FPR1 is recently found to be important for the host defense in demyelination. A lack of FPR1 leads to reduced demyelination in the corpus callosum and decreased expression of microglial or astrocytes cell markers and cytokines in the corpus callosum and / or cortex after cuprizone feeding. This contributes to a better understanding of the disease and could be a starting point for a new approach to the treatment of the disease.

[0015] Inflammatory bowel disease (IBD) is characterized by intricate immune cell interactions with tissue cells and such cross-talks can become deregulated. The FPR1 is expressed by both immune and stromal cells including epithelial cells and it plays a central role in the recruitment of neutrophils into IBD and helps colitis development.

[0016] In view of the foregoing, FPR1-antioxidant drug conjugates that are formed by combining the structure of FPR1 modulators with the antioxidant drugs through various linking groups may have improved therapeutic effect than the original FPR1 modulators. At the same time, FPR1-antioxidant drug conjugates have the characteristics of antioxidant drugs and can prevent or delay some types of cell damage from oxidative stress. Thus, there remains a need for developing FPR1-antioxidant drug conjugates that can effectively address the limited effective treatment options currently available for various diseases, such as ARDS, stroke, TBI, glioblastomas, gliomas, atherosclerosis, IBD and multiple sclerosis.Summary of the Invention

[0017] One aspect of the present disclosure provides a compound selected from compounds of Formulae I, II, II-i, III, and III-i, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, which can be employed in the treatment of diseases mediated by the signaling of FPR1 protein. For example, disclosed herein is a compound of the following structural Formula I:

[0018] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0019] (i) X and Y are independently selected from O, S, N, NR4, C (R4) 2, and CR4, and at least one of X and Y is O, S, N, or NR4;

[0020] (ii) further wherein R4 is selected from hydrogen, CH3, CHF2, and CF3;

[0021] (iii) Z is C or N;

[0022] Y1 is absent or selected from O, S, and NR5;

[0023] further wherein R5 is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0024] (iv) Ra is selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups; or Ra and Y, together with the atoms to which they are attached, form a cycloalkyl group, a hetero-cycloalkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group;

[0025] (v) Rb is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0026] (vi) each instance of Rc is independently selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0027] (vii) each instance of Y2 and Y3 is independently absent or selected from one of the following groups:

[0028] further wherein each R6 and R7 are independently selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, carbocyclic groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups, or absent;

[0029] (viii) L1 is absent or selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups and PEG groups.

[0030] (ix) further wherein each instance of R6, R7, and L1 is independently and optionally substituted with at least one group selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups, carbocyclic groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups.

[0031] (x) D is selected from the following antioxidant compounds:

[0032] In one aspect of the present disclosure, the compounds of Formulae I are selected from Compounds 1 to 4 shown below, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing.

[0033] In some embodiments, the present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising a compound Formulae I, II, II-i, III, and III-i, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the  foregoing, and a pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, the pharmaceutical compositions may comprise a compound selected from Compounds 1 to 4 shown below, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing. These compositions may further comprise an additional active pharmaceutical agent.

[0034] Another aspect of the present disclosure provides methods of treating a disease, a disorder, or a condition mediated by the modulation of the FPR1 protein in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of Formulae I, II, II-i, III, and III-i, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition comprising any of the foregoing. In some embodiments, the methods of treatment comprise administering to a subject, a therapeutically effective amount of a compound selected from Compounds 1 to 4 shown below, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition comprising any of the foregoing.

[0035] In some embodiments disclosed herein, the methods of treatment comprise administration of an additional active pharmaceutical agent to the subject in need thereof, either in the same pharmaceutical composition as a compound of Formulae I, II, II-i, III, and III-i, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or in a separate composition. In some embodiments disclosed herein, the methods of treatment comprise administering a compound selected from Compounds 1 to 4 shown below, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing with an additional active pharmaceutical agent either in the same composition or in a separate composition.

[0036] Also disclosed herein are methods of decreasing FPR1 protein activity, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound Formulae I, II, II-i, III, and III-i, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition comprising any of the foregoing. In some embodiments disclosed herein, the methods of modulating a FPR1 protein comprise administering to a subject, a compound selected from Compounds 1 to 4 shown below, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a  pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition comprising any of the foregoing.Detailed Description

[0037] I. Definitions

[0038] The term “a” or “an” when referring to a noun as used herein encompasses the expression “at least one” and therefore encompasses both singular and plural units of the noun. For example, “an additional pharmaceutical agent” means a single or two or more additional pharmaceutical agents.

[0039] The term “FPR1” or “formyl peptide receptor 1” as used herein refers to the cell surface receptor protein that is encoded by the FPR1 gene in humans. FPR1 regulates a wide variety of neutrophil functional responses and plays an important role in the pathogenesis of various diseases, including, for example, the diseases set forth above.

[0040] The term “FPR1 modulator” as used herein refers to an organic chemistry small molecule compound (≤ 10 kDa) that has the ability to alter any one or more immune responses or signaling events mediated by FPR1 and can be either an FPR1 agonist or an FPR1 antagonist. If an FPR1 modulator is an agonist, the compound has the ability to increase any one or more immune responses or signaling events mediated by FPR1 from their native state, for example, by binding to the receptor to activate the receptor. If an FPR1 modulator is an antagonist, the compound has the ability to reduce or inhibit any one or more immune responses or signaling events mediated by FPR1 from their native state, for example, by blocking the agonist binding site or an allosteric binding site on the receptor in order to achieve the reduced or inhibited effects.

[0041] The term “isotopologue” refers to a species in which the chemical structure differs from only in the isotopic composition thereof. Additionally, unless otherwise stated, structures depicted herein are also meant to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, compounds having the present structures except for the replacement of hydrogen by deuterium or tritium, or the replacement of a carbon by a 13C or 14C are within the scope of the present disclosure.

[0042] The term “compound, ” when referring to a compound of the present disclosure, refers to a collection of molecules having an identical chemical structure unless otherwise indicated as a collection of stereoisomers (for example, a collection of racemates, a collection of cis / trans  stereoisomers, or a collection of (E) and (Z) stereoisomers) , except that there may be isotopic variation among the constituent atoms of the molecules. Thus, it will be clear to those of skill in the art that a compound represented by a particular chemical structure containing indicated deuterium atoms, will also contain lesser amounts of isotopologues having hydrogen atoms at one or more of the designated deuterium positions in that structure. The relative amount of such isotopologues in a compound of the present disclosure will depend upon a number of factors, including, for example, the isotopic purity of reagents used to make the compound and the efficiency of incorporation of isotopes in the various synthesis steps used to prepare the compound. However, as set forth above the relative amount of such isotopologues in toto will be less than 49.9%of the compound. In other embodiments, the relative amount of such isotopologues in toto will be less than 47.5%, less than 40%, less than 32.5%, less than 25%, less than 17.5%, less than 10%, less than 5%, less than 3%, less than 1%, or less than 0.5%of the compound.

[0043] As used herein, “optionally substituted” is interchangeable with the phrase “substituted or unsubstituted. ” In general, the term “substituted, ” refers to the replacement of hydrogen radicals in a given structure with the radical of a specified substituent. Unless otherwise indicated, an “optionally substituted” group may have a substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent chosen from a specified group, the substituent may be either the same or different at every position. Combinations of substituents envisioned by the present disclosure are those that result in the formation of stable or chemically feasible compounds.

[0044] Unless otherwise indicated, structures depicted herein are meant to encompass all isomeric forms of the structure, e.g., racemic mixtures, cis / trans isomers, geometric (or conformational) isomers, such as (Z) and (E) double bond isomers, and (Z) and (E) conformational isomers. Therefore, geometric and conformational mixtures of the present compounds are within the scope of the present disclosure. Unless otherwise stated, all tautomeric forms of the compounds of the present disclosure are within the scope of the present disclosure.

[0045] The term “tautomer, ” as used herein, refers to one of two or more isomers of compound that exist together in equilibrium, and are readily interchanged by migration of an atom, e.g., a hydrogen atom, or group within the molecule.

[0046] “Stereoisomer” as used herein refers to enantiomers and diastereomers.

[0047] As used herein, “deuterated derivative” refers to a compound having the same chemical  structure as a reference compound, but with one or more hydrogen atoms replaced by a deuterium atom ( “D” or “2H” ) . It will be recognized that some variation of natural isotopic abundance occurs in a synthesized compound depending on the origin of chemical materials used in the synthesis. The concentration of naturally abundant stable hydrogen isotopes, notwithstanding this variation is small and immaterial as compared to the degree of stable isotopic substitution of deuterated derivatives disclosed herein. Thus, unless otherwise stated, when a reference is made to a “deuterated derivative” of a compound of the present disclosure, at least one hydrogen is replaced with deuterium at a level that is well above its natural isotopic abundance, which is typically about 0.015%. In some embodiments, the deuterated derivatives disclosed herein have an isotopic enrichment factor for each deuterium atom, of at least 3500 (52.5%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 4500 (67.5 %deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 5000 (75%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 5500 (82.5%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 6000 (90%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 6333.3 (95%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 6466.7 (97%deuterium incorporation at each designated deuterium) , or at least 6600 (99%deuterium incorporation at each designated deuterium) .

[0048] The term “isotopic enrichment factor” as used herein means the ratio between the isotopic abundance and the natural abundance of a specified isotope.

[0049] The term “alkyl” as used herein, refers to a linear or branched, substituted or unsubstituted hydrocarbon chain that is completely saturated. Unless otherwise specified, an alkyl group contains 1 to 30 alkyl carbon atoms. In some embodiments, an alkyl group contains 1 to 20 alkyl carbon atoms. In some embodiments, an alkyl group contains 1 to 10 aliphatic carbon atoms. In some embodiments, an alkyl group contains 1 to 8 aliphatic carbon atoms. In some embodiments, an alkyl group contains 1 to 6 alkyl carbon atoms. In some embodiments, an alkyl group contains 1 to 4 alkyl carbon atoms. In other embodiments, an alkyl group contains 1 to 3 alkyl carbon atoms. And in yet other embodiments, an alkyl group contains 1 to 2 alkyl carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups are substituted. In some embodiments, alkyl groups are unsubstituted. In some embodiments, alkyl groups are linear or straight-chain or unbranched. In some embodiments, alkyl groups are branched.

[0050] The term “cycloalkyl” refers to a monocyclic C3-8 hydrocarbon or a spirocyclic, fused, or bridged bicyclic or tricyclic C8-14 hydrocarbon that is completely saturated, wherein any  individual ring in said bicyclic ring system has 3 to 7 members. In some embodiments, cycloalkyl groups are substituted. In some embodiments, cycloalkyl groups are unsubstituted. In some embodiments, the cycloalkyl is a C3 to C12 cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a C3 to C8 cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a C3 to C6 cycloalkyl. Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.

[0051] The term “carbocyclyl” encompasses the term “cycloalkyl” and refers to a monocyclic C3-8 hydrocarbon or a spirocyclic, fused, or bridged bicyclic or tricyclic C8-14 hydrocarbon that is completely saturated, or is partially saturated as it contains one or more units of unsaturation but is not aromatic, wherein any individual ring in said bicyclic ring system has 3 to 7 members. Bicyclic carbocyclyls include combinations of a monocyclic carbocyclic ring fused to, for example, a phenyl. In some embodiments, carbocyclyl groups are substituted. In some embodiments, carbocyclyl groups are unsubstituted. In some embodiments, the carbocyclyl is a C3 to C12 carbocyclyl. In some embodiments, the carbocyclyl is a C3 to C10 carbocyclyl. In some embodiments, the carbocyclyl is a C3 to C8 carbocyclyl. Non-limiting examples of monocyclic carbocyclyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, etc.

[0052] The term “alkylene” as used herein, refers to a divalent alkyl radical. Representative examples of C1-10 alkylene include, but are not limited to, methylene, ethylene, n-propylene, iso-propylene, n-butylene, sec-butylene, iso-butylene, tert-butylene, n-pentylene, isopentylene, neopentylene, n-hexylene, 3-methylhexylene, 2, 2-dimethylpentylene, 2, 3-dimethylpentylene, n-heptylene, n-octylene, n-nonylene and n-decylene.

[0053] The term “alkenyl” as used herein, means a linear or branched, substituted or unsubstituted hydrocarbon chain that contains one or more double bonds. In some embodiments, alkenyl groups are substituted. In some embodiments, alkenyl groups are unsubstituted. In some embodiments, alkenyl groups are linear, straight-chain, or unbranched. In some embodiments, alkenyl groups are branched.

[0054] The term “alkynyl” as used herein, refers to an unsaturated straight or branched hydrocarbon having at least one carbon-carbon triple bond, such as a straight or branched group of 2 to 8 carbon atoms, referred to herein as C2-8alkynyl. Exemplary alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, methylpropynyl, 4-methyl-1-butynyl, 4-propyl-2-pentynyl, and 4-butyl-2-hexynyl.

[0055] The term “heterocyclyl” as used herein refers to non-aromatic (i.e., completely saturated or partially saturated as in it contains one or more units of unsaturation but is not aromatic) , monocyclic, or spirocyclic, fused, or bridged bicyclic or tricyclic ring systems in which one or more ring members is an independently chosen heteroatom. Bicyclic heterocyclyls include, for example, the following combinations of monocyclic rings: a monocyclic heteroaryl fused to a monocyclic heterocyclyl; a monocyclic heterocyclyl fused to another monocyclic heterocyclyl; a monocyclic heterocyclyl fused to phenyl; a monocyclic heterocyclyl fused to a monocyclic carbocyclyl / cycloalkyl; and a monocyclic heteroaryl fused to a monocyclic carbocyclyl / cycloalkyl. In some embodiments, the “heterocyclyl” group contains 3 to 14 ring members in which one or more ring members is a heteroatom independently chosen, for example, from oxygen, sulfur, nitrogen, and phosphorus. In some embodiments, each ring in a bicyclic or tricyclic ring system contains 3 to 7 ring members. In some embodiments, the heterocycle has at least one unsaturated carbon-carbon bond. In some embodiments, the heterocycle has at least one unsaturated carbon-nitrogen bond. In some embodiments, the heterocycle has one heteroatom independently chosen from oxygen, sulfur, nitrogen, and phosphorus. In some embodiments, the heterocycle has one heteroatom that is a nitrogen atom. In some embodiments, the heterocycle has one heteroatom that is an oxygen atom. In some embodiments, the heterocycle has two heteroatoms that are each independently selected from nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycle has three heteroatoms that are each independently selected from nitrogen and oxygen. In some embodiments, heterocycles are substituted. In some embodiments, heterocycles are unsubstituted. In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 12-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 4-to 10-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 8-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 5-to 10-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 5-to 8-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 5-or 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 6-membered heterocyclyl. Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyls include piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydrothiophenyl, dihyropyranyl, tetrahydropyridinyl, etc.

[0056] The term “heteroatom” refers to one or more of oxygen, sulfur, and nitrogen, including, any oxidized form of nitrogen or sulfur, or silicon; the quaternized form of any basic nitrogen or a substitutable nitrogen of a heterocyclic ring, for example, N (as in 3, 4-dihydro-2H-pyrrolyl) , NH  (as in pyrrolidinyl) or NR+ (as in N-substituted pyrrolidinyl) .

[0057] The term “unsaturated” , as used herein, refers to a moiety has one or more units or degrees of unsaturation. Unsaturation is the state in which not all of the available valence bonds in a compound are satisfied by substituents and thus the compound contains double or triple bonds.

[0058] The term “alkoxy” as used herein, refers to an alkyl group, as defined above, wherein one carbon of the alkyl group is replaced by an oxygen ( “alkoxy” ) atom, provided that the oxygen atom is linked between two carbon atoms.

[0059] The term “halogen” refers to F, Cl, Br, and I, i.e., fluoro, chloro, bromo, and iodo, respectively.

[0060] As used herein, a “cyano” or “nitrile” group refer to -C≡N.

[0061] As used herein, an “aromatic ring” refers to a carbocyclic or heterocyclic ring that contains conjugated, planar ring systems with delocalized pi electron orbitals comprised of [4n+2] p orbital electrons, wherein n is an integer of 0 to 6. A “non-aromatic” ring refers to a carbocyclic or heterocyclic that does not meet the requirements set forth above for an aromatic ring, and can be either completely or partially saturated. Nonlimiting examples of aromatic rings include aryl and heteroaryl rings that are further defined as follows.

[0062] The term “aryl” used alone or as part of a larger moiety as in “arylalkyl, ” “arylalkoxy, ” or “aryloxyalkyl, ” refers to monocyclic or spirocyclic, fused, or bridged bicyclic or tricyclic ring systems having a total of five to fourteen ring members, wherein every ring in the system is an aromatic ring containing only carbon atoms and wherein each ring in a bicyclic or tricyclic ring system contains 3 to 7 ring members. Nonlimiting examples of aryl groups include phenyl (C6) and naphthyl (C10) rings. In some embodiments, aryl groups are substituted. In some embodiments, aryl groups are unsubstituted.

[0063] The term “heteroaryl” refers to monocyclic or spirocyclic, fused, or bridged bicyclic or tricyclic ring systems having a total of five to fourteen ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic, at least one ring in the system contains one or more heteroatoms, and wherein each ring in a bicyclic or tricyclic ring system contains 3 to 7 ring members. Bicyclic heteroaryls include, for example, the following combinations of monocyclic rings: a monocyclic heteroaryl fused to another monocyclic heteroaryl; and a monocyclic heteroaryl fused to a phenyl. In some embodiments, heteroaryl groups are substituted. In some embodiments, heteroaryl groups have one or more heteroatoms chosen, for example, from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some  embodiments, heteroaryl groups have one heteroatom. In some embodiments, heteroaryl groups have two heteroatoms. In some embodiments, heteroaryl groups are monocyclic ring systems having five ring members. In some embodiments, heteroaryl groups are monocyclic ring systems having six ring members. In some embodiments, heteroaryl groups are unsubstituted. In some embodiments, the heteroaryl is a 3-to 12-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 3-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 3-to 8-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 8-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-or 6-membered heteroaryl. Non-limiting examples of monocyclic heteroaryls are pyridinyl, pyrimidinyl, thiophenyl, thiazolyl, isoxazolyl, etc.

[0064] A “spirocyclic ring system” refers to a ring system having two or more cyclic rings, where every two rings share only one common atom.

[0065] The term “pro-drug group” refers to a group that is covalently attached to a compound and results in a compound with improved oral bioavailability and / or tumor targeting and / or that is more active in vivo. Certain compounds of Formula I may include a pro-drug group, as described in Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (see Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003) . Pro-drugs of the compounds described herein are structurally modified forms of the compound that readily undergo chemical changes under physiological conditions to provide the active compound. Pro-drugs are often useful because, in some situations, they may be easier to administer than the parent drug. They may, for instance, be bioavailable by oral administration whereas the parent drug is not. A wide variety of pro-drug derivatives are known in the art, such as those that rely on hydrolytic cleavage or oxidative activation of the pro-drug. An example, without limitation, of a pro-drug group would be a portion of a compound such as an ester, but then is metabolically hydrolyzed to the carboxylic acid to release the active entity. Additional examples of pro-drug groups include peptidyl derivatives of a compound.

[0066] Non-limiting examples of suitable solvents that may be used in the present disclosure include water, methanol (MeOH) , ethanol (EtOH) , dichloromethane or “methylene chloride” (CH2Cl2) , toluene, acetonitrile (MeCN) , dimethylformamide (DMF) , dimethyl sulfoxide (DMSO) , methyl acetate (MeOAc) , ethyl acetate (EtOAc) , heptane, isopropyl acetate (IPAc) , tert-butyl acetate (t-BuOAc) , isopropyl alcohol (IPA) , tetrahydrofuran (THF) , 2-methyl tetrahydrofuran (2- Me THF) , methyl ethyl ketone (MEK) , tert-butanol, diethyl ether (Et2O) , methyl-tert-butyl ether (MTBE) , 1, 4-dioxane, and N-methyl pyrrolidone (NMP) .

[0067] Non-limiting examples of suitable bases that may be used in the present disclosure include 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) , potassium tert-butoxide (KOtBu) , potassium carbonate (K2CO3) , N-methylmorpholine (NMM) , triethylamine (Et3N; TEA) , diisopropyl-ethyl amine (i-Pr2EtN; DIPEA) , pyridine, potassium hydroxide (KOH) , sodium hydroxide (NaOH) , lithium hydroxide (LiOH) and sodium methoxide (NaOMe; NaOCH3) .

[0068] Disclosed herein are pharmaceutically acceptable salts of the disclosed compounds. A salt of a compound is formed between an acid and a basic group of the compound, such as an amino functional group, or a base and an acidic group of the compound, such as a carboxyl functional group.

[0069] The term “pharmaceutically acceptable, ” as used herein, refers to a component that is, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and other mammals without undue toxicity, irritation, allergic response and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. A “pharmaceutically acceptable salt” means any non-toxic salt that, upon administration to a recipient, is capable of providing, either directly or indirectly, a compound of the present disclosure. Suitable pharmaceutically acceptable salts are, for example, those disclosed in S. M. Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, pp. 1-19.

[0070] Acids commonly employed to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic acids such as hydrogen bisulfide, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, as well as organic acids such as para-toluenesulfonic acid, salicylic acid, tartaric acid, bitartaric acid, ascorbic acid, maleic acid, besylic acid, fumaric acid, gluconic acid, glucuronic acid, formic acid, glutamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, lactic acid, oxalic acid, para-bromophenylsulfonic acid, carbonic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid and acetic acid, as well as related inorganic and organic acids. Such pharmaceutically acceptable salts thus include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, phosphate, monohydrogenphosphate, dihydrogenphosphate, metaphosphate, pyrophosphate, chloride, bromide, iodide, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1, 4-dioate, hexyne-l, 6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate, phthalate, terephthalate,  sulfonate, xylene sulfonate, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, β-hydroxybutyrate, glycolate, maleate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandelate and other salts. In some embodiments, pharmaceutically acceptable acid addition salts include those formed with mineral acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and those formed with organic acids such as maleic acid.

[0071] Pharmaceutically acceptable salts derived from appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium, and N+ (C1-4alkyl) 4 salts. The present disclosure also envisions the quaternization of any basic nitrogen-containing groups of the compounds disclosed herein. Suitable non-limiting examples of alkali and alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, and magnesium. Further non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts include ammonium, quaternary ammonium, and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, lower alkyl sulfonate and aryl sulfonate. Other suitable, non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts include besylate and glucosamine salts.

[0072] The term “subject” refers to an animal, including but not limited to, a human.

[0073] The term “therapeutically effective amount” refers to that amount of a compound that produces the desired effect for which it is administered (e.g., improvement in symptoms of diseases, disorders, and conditions mediated by the modulation of FPR1, lessening the severity of diseases, disorders, and conditions mediated by the modulation of FPR1 or a symptom thereof, and / or reducing progression of diseases, disorders, and conditions mediated by the modulation of FPR1 or a symptom thereof) . The exact amount of a therapeutically effective amount will depend on the purpose of the treatment and will be ascertainable by one skilled in the art using known techniques (see, e.g., Lloyd (1999) , The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding) .

[0074] As used herein, the term “treatment” and its cognates refer to slowing or stopping disease progression. “Treatment” and its cognates as used herein encompass, but are not limited to the following: complete or partial remission, lower risk of diseases, disorders, and conditions mediated by the modulation of FPR1, and of disease-related complications. Improvements in or lessening the severity of any of these symptoms can be readily assessed according to methods and techniques known in the art or subsequently developed.

[0075] The terms “about” and “approximately, ” when used in connection with doses, amounts, or weight percent of ingredients of a composition or a dosage form, include the value of a specified  dose, amount, or weight percent or a range of the dose, amount, or weight percent that is recognized by one of ordinary skill in the art to provide a pharmacological effect equivalent to that obtained from the specified dose, amount, or weight percent.

[0076] Compounds and compositions of the application can be administered in therapeutically effective amounts in a combinational therapy with one or more therapeutic agents (pharmaceutical combinations) or modalities, e.g., conventional chemotherapeutic agents or any other anti-proliferative, anti-cancer, and / or non-drug therapies, etc. For example, additive or synergistic effects can occur with anti-proliferative or anti-cancer substances. Where the compounds of the application are administered in conjunction with other therapies, dosages of the co-administered compounds will of course vary depending on the type of co-drug employed, on the specific drug employed, on the condition being treated and so forth. Combination therapy includes the administration of the subject compounds in further combination with one or more other biologically active ingredients (such as, but not limited to, conventional chemotherapeutic agents, a kinase inhibitor, a second and different antineoplastic agent, and non-drug therapies (such as, but not limited to, surgery or radiation treatment) . For instance, the compounds of the application can be used in combination with other pharmaceutically active compounds, preferably compounds that are able to enhance the effect of the compounds of the application. The compounds of the application can be administered simultaneously (as a single preparation or separate preparation) or sequentially to the other drug therapy or treatment modality. In general, a combination therapy envisions administration of two or more drugs during a single cycle or course of therapy.

[0077] II. Compounds and Compositions

[0078] In a first embodiment, a compound of the present disclosure is a compound of the following structural Formula I:

[0079] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0080] (i) X and Y are independently selected from O, S, N, NR4, C (R4) 2, and CR4, and at least one of X and Y is O, S, N, or NR4;

[0081] (ii) further wherein R4 is selected from hydrogen, CH3, CHF2, and CF3;

[0082] (iii) Z is C or N;

[0083] Y1 is absent or selected from O, S, and NR5;

[0084] further wherein R5 is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0085] (iv) Ra is selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups; or Ra and Y, together with the atoms to which they are attached, form a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group;

[0086] (v) Rb is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0087] (vi) each instance of Rc is independently selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0088] (vii) each instance of Y2 and Y3 is independently absent or selected from one of the following groups:

[0089] further wherein each R6 and R7 are independently selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, carbocyclic groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups, or absent;

[0090] (viii) L1 is absent or selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups and PEG groups.

[0091] (ix) further wherein each instance of R6, R7, and L1 is independently and optionally substituted with at least one group selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups, carbocyclic groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups.

[0092] (x) D is selected from the following antioxidant compounds:

[0093] In a second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, X is O; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0094] In a third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, X is S; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0095] In a fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, X is N; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0096] In a fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, X is NR4; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment, wherein R4 is selected from hydrogen, CH3, CHF2, CF3; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0097] In a sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, X is NR4, wherein R4 is selected from hydrogen, CH3, CHF2, CF3; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0098] In a seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or  pharmaceutically acceptable salt of Formula I, X is NR4, wherein R4 is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0099] In an eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, X is NR4, wherein R4 is CH3; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0100] In a nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, X is NR4, wherein R4 is CHF2; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0101] In a tenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, X is NR4, wherein R4 is CF3; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0102] In an eleventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, X is CR4, wherein R4 is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0103] In a twelfth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, X is CR4, wherein R4 is CH3; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0104] In a thirteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, X is CR4, wherein R4 is CHF2; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0105] In a fourteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, X is CR4, wherein R4 is CF3; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0106] In a fifteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Z is C; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0107] In a sixteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Z is O; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0108] In a seventeenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Y1 is absent; and all other variables not  specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0109] In an eighteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Y1 is a bond; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0110] In an eighteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Y1 is O; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0111] In a nineteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Y1 is S; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0112] In a twentieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Y1 is NR5, wherein R5 is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0113] In a twenty-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Y1 is NR5, wherein R5 is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0114] In a twenty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Y1 is NR5, wherein R5 is a linear, branched, or cyclic alkyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0115] In a twenty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Y1 is NR5, wherein R5 is selected from heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0116] In a twenty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Y1 is NR5, wherein R5 is selected from heterocyclic groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0117] In a twenty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or  pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Y1 is NR5, wherein R5 is selected from aryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0118] In a twenty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Y1 is NR5, wherein R5 is selected from heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0119] In a twenty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Ra is selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0120] In a twenty-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Ra is selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0121] In a twenty-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Ra is selected from heterocyclic groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0122] In a thirtieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I Ra is selected from aryl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0123] In a thirty-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Ra is selected from heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0124] In a thirty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Ra and Y, together with the atoms to which they are attached, form a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0125] In a thirty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Ra and Y, together with the atoms to which they  are attached, form a cycloalkyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0126] In a thirty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Ra and Y, together with the atoms to which they are attached, form a heterocycloalkyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0127] In a thirty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Ra and Y, together with the atoms to which they are attached, form an aryl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0128] In a thirty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Ra and Y, together with the atoms to which they are attached, form a heteroaryl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0129] In a thirty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Rb is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0130] In a thirty-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Rb is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0131] In a thirty-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Rb is selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0132] In a fortieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Rb is selected from heterocyclic groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0133] In a forty-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Rb is selected from aryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0134] In a forty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Rb is selected from heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0135] In a forty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, each instance of Rc is independently selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0136] In a forty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, one instance of Rc is hydrogen, and another instance of Rc is selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0137] In a forty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, one instance of Rc is hydrogen, and another instance of Rc is selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0138] In a forty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, one instance of Rc is hydrogen, and another instance of Rc is selected from heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0139] In a forty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, each instance of Rc is independently selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0140] In a forty-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, each instance of Rc is independently selected from heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0141] In a forty-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, each instance of Y2 and Y3 is independently  absent or selected from one of the following groups:

[0142] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0143] In a fiftieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, each instance of Y2 and Y3 is independently absent or selected from one of the following groups:

[0144] wherein each R6 and R7 are independently selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, carbocyclic groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups, or absent; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0145] In a fifty-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, each instance of Y2 and Y3 is independently absent or selected from one of the following groups:

[0146] wherein each R6 and R7 are independently selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, carbocyclic groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups, or absent; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0147] In a fifty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, L1 is absent or selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups and PEG groups; and all other variables not specifically defined herein are as  defined in the first embodiment.

[0148] In a fifty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, L1 is absent or selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0149] In a fifty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, L1 is absent or selected from PEG groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0150] In a fifty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, each instance of R6, R7, and L1 is independently and optionally substituted with one or more linear, branched, and cyclic alkyl groups, carbocyclic groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0151] In a fifty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, each instance of R6 is optionally substituted with one or more linear, branched, and cyclic alkyl groups, carbocyclic groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups.; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0152] In a fifty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, each instance of R7 is independently and optionally substituted with one or more linear, branched, and cyclic alkyl groups, carbocyclic groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0153] In a fifty-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, each instance of L1 is independently and optionally substituted with one or more linear, branched, and cyclic alkyl groups, carbocyclic groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0154] In a fifty-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, D is selected from the following antioxidant compounds:

[0155] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0156] In a sixtieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, D is:

[0157] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0158] In a sixty-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, D is:

[0159] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0160] In a sixty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, D is:

[0161] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0162] In a sixty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, D is:

[0163] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0164] In a sixty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, D is:

[0165] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0166] In a sixty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, D is:

[0167] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0168] In a sixty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, D is:

[0169] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0170] In a sixty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, D is:

[0171] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0172] In a sixty-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, D is:

[0173] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0174] In a sixty-nineth embodiment, the compound of Formula I is of Formula II:

[0175] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein: a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0176] (i) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;

[0177] (ii) ring A is selected from optionally substituted, cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0178] (iii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;

[0179] (iv) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, and linear, branched, and cyclic alkyl groups;

[0180] (v) R2 is independently selected from hydrogen, methyl and cyclopropyl groups; or two of R2 group are attached to each other to form a heterocyclic group;

[0181] (vi) D is selected from the following antioxidant compounds:

[0182] In a seventieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or  pharmaceutically acceptable salt of Formula II, X-Y-Z is–N (CH3) –N=C; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the sixty-nineth embodiment.

[0183] In a seventy-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, X-Y-Z is –C (CH3) =N–N–; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the sixty-nineth embodiment.

[0184] In a seventy-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, ring A is selected from optionally substituted, cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the sixty-nineth embodiment.

[0185] In a seventy-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, ring A is selected from optionally substituted, cycloalkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the sixty-nineth embodiment.

[0186] In a seventy-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, ring A is selected from optionally substituted hetero-cycloalkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the sixty-nineth embodiment.

[0187] In a seventy-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, ring A is selected from optionally substituted, aryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the sixty-nineth embodiment.

[0188] In a seventy-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, ring A is selected from optionally substituted heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the sixty-nineth embodiment.

[0189] In a seventy-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the sixty-nineth embodiment.

[0190] In a seventy-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R’ is hydrogen; and all other variables not  specifically defined herein are as defined in the sixty-nineth embodiment.

[0191] In an eightieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R’ is independently selected from halogen groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the sixty-nineth embodiment.

[0192] In an eighty-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R’ is independently selected from alkoxy groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the sixty-nineth embodiment.

[0193] In an eighty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, and linear, branched, and cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0194] In an eighty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R1 is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0195] In an eighty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula Formula II, R1 is independently selected from halogen groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0196] In an eighty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R1 is independently selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0197] In an eighty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, each instance of R2 is independently selected from hydrogen, methyl and cyclopropyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0198] In an eighty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, two instances of R2 are attached to each other to form a heterocyclic group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0199] In an eighty-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, D is selected from the following antioxidant compounds:

[0200] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0201] A compound according the first embodiment, wherein the compound is of Formula II-i:

[0202] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0203] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0204] (vii) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;

[0205] (i) ring A is selected from optionally substituted, cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0206] (ii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;

[0207] (iii) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, and linear, branched, and cyclic alkyl groups;

[0208] (iv) D is selected from the following antioxidant compounds:

[0209] In a ninetieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II-i, X-Y-Z is–N (CH3) –N=C; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the eighty-nineth embodiment.

[0210] In a ninety-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of II-i, X-Y-Z is –C (CH3) =N–N–; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the eighty-nineth embodiment.

[0211] In a ninety-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II-i, ring A is selected from optionally substituted cycloalkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the eighty-nineth embodiment.

[0212] In a ninety-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II-i, ring A is selected from optionally substituted hetero-cycloalkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the eighty-nineth embodiment.

[0213] In a ninety-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II-i, ring A is selected from optionally substituted  aryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the eighty-nineth embodiment.

[0214] In a ninety-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II-i, ring A is selected from optionally substituted heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the eighty-nineth embodiment.

[0215] In a ninety-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II-i, R’ is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the eighty-nineth embodiment.

[0216] In a ninety-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II-i, R’ is a halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the eighty-nineth embodiment.

[0217] In a ninety-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II-i, R’ is selected from alkoxy groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the eighty-nineth embodiment.

[0218] In a ninety-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II-i, R1 is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the eighty-nineth embodiment.

[0219] In a hundredth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II-i, R1 is a halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the eighty-nineth embodiment.

[0220] In a hundred and first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II-i, R1 is selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the eighty-nineth embodiment.

[0221] In a hundred and second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II-i, R1 is a cyano group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the eighty-nineth embodiment.

[0222] In a hundred and third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II-i, D is selected from the following antioxidant compounds:

[0223] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the eighty-nineth embodiment.

[0224] In a hundred and fourth embodiment, a compound according to the first embodiment is of Formula III:

[0225] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0226] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0227] (i) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;

[0228] (ii) ring A is selected from optionally substituted, cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0229] (iii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;

[0230] (iv) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, and linear, branched, and cyclic alkyl groups;

[0231] (v) R2 is independently selected from hydrogen, methyl and cyclopropyl groups; or two of R2 group are attached to each other to form a heterocyclic group;

[0232] (vi) D is selected from the following antioxidant compounds:

[0233] In a hundred and fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, X-Y-Z is–N (CH3) –N=C–; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourth embodiment.

[0234] In a hundred and sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, X-Y-Z is –C (CH3) =N–N–; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourth embodiment.

[0235] In a hundred and seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, ring A is selected from optionally substituted cycloalkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourth embodiment.

[0236] In a hundred and eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, ring A is selected from optionally substituted hetero-cycloalkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourth embodiment.

[0237] In a hundred and nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, ring A is selected from optionally substituted aryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred  and fourth embodiment.

[0238] In a hundred and tenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, ring A is selected from optionally substituted heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourth embodiment.

[0239] In a hundred and eleventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R’ is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourth embodiment.

[0240] In a hundred and twelfth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R’ is a halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourth embodiment.

[0241] In a hundred and thirteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R’ is selected from alkoxy groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourth embodiment.

[0242] In a hundred and forty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R1 is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourth embodiment.

[0243] In a hundred and forty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R1 is a halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourth embodiment. in the hundred and fourth embodiment.

[0244] In a hundred and forty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R1 is a cyano group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourth embodiment.

[0245] In a hundred and forty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R1 is selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourth embodiment.

[0246] In a hundred and forty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, each instance of R2 is independently  selected from hydrogen, methyl, and cyclopropyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourth embodiment.

[0247] In a hundred and forty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, one instance of R2 is hydrogen, and one instance of R2 is independently selected from hydrogen, methyl, and cyclopropyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourth embodiment.

[0248] In a hundred and forty-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, two instances of R2 are taken together to form a heterocyclic group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourth embodiment.

[0249] In a hundred and forty-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, D is selected from the following antioxidant compounds:

[0250] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourth embodiment.

[0251] In a hundred and fiftieth embodiment, a compound of the present disclosure is a compound of Formula III-i:

[0252] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0253] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0254] (vii) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;

[0255] (viii) ring A is selected from optionally substituted, cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0256] (ix) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;

[0257] (x) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, and linear, branched, and cyclic alkyl groups;

[0258] (xi) D is selected from the following antioxidant compounds:

[0259] In a hundred and fifty-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III-i, X-Y-Z is –N (CH3) –N=C–; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fiftieth  embodiment.

[0260] In a hundred and fifty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III-i, X-Y-Z is –C (CH3) =N–N–; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fiftieth embodiment.

[0261] In a hundred and fifty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III-i, ring A is selected from optionally substituted cycloalkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fiftieth embodiment.

[0262] In a hundred and fifty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III-i, ring A is selected from optionally substituted hetero-cycloalkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fiftieth embodiment.

[0263] In a hundred and fifty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III-i, ring A is selected from optionally substituted aryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fiftieth embodiment.

[0264] In a hundred and fifty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III-i, ring A is selected from optionally substituted heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fiftieth embodiment.

[0265] In a hundred and fifty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III-i, R’ is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fiftieth embodiment.

[0266] In a hundred and fifty-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III-i, R’ is a halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fiftieth embodiment.

[0267] In a hundred and fifty-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III-i, R’ is selected from alkoxy groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fiftieth embodiment.

[0268] In a hundred and sixtieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III-i, R1 is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fiftieth embodiment.

[0269] In a hundred and sixty-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III-i, R1 is a halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fiftieth embodiment.

[0270] In a hundred and sixty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III-i, R1 is a cyano group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fiftieth embodiment.

[0271] In a hundred and sixty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III-i, R1 is selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fiftieth embodiment.

[0272] In a hundred and sixty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III-i, D is selected from the following antioxidant compounds:

[0273] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0274] In certain embodiments, each instance of the linear, branched, cyclic, and fused bicyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups are optionally substituted with at least one group chosen from the following groups:

[0275] halogen groups,

[0276] hydroxy,

[0277] thiol,

[0278] amino,

[0279] cyano,

[0280] -OC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0281] -C (O) OC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0282] -NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0283] -N (C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups) 2,

[0284] -NHC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0285] -C (O) NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0286] -C (O) N (C1-C6) 2 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0287] -NHaryl groups,

[0288] -N (aryl groups) 2,

[0289] -NHC (O) aryl groups,

[0290] -C (O) NHaryl groups,

[0291] -NHheteroaryl groups,

[0292] -N (heteroaryl groups) 2,

[0293] -NHC (O) heteroaryl groups,

[0294] -C (O) NHheteroaryl groups,

[0295] -S (O) 2C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0296] C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0297] C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,

[0298] C1-C6 linear, branched, and cyclic hydroxyalkyl groups,

[0299] C1-C6 linear, branched, and cyclic aminoalkyl groups,

[0300] C1-C6 linear, branched, and cyclic alkoxy groups,

[0301] C1-C6 linear, branched, and cyclic thioalkyl groups,

[0302] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkyl groups,

[0303] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloaminoalkyl groups,

[0304] C1-C6 linear, branched, and cyclic halothioalkyl groups,

[0305] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkoxy groups,

[0306] benzyloxy, benzylamino, and benzylthio groups,

[0307] 3-to 6-membered heterocycloalkenyl groups,

[0308] 3-to 6-membered heterocyclic groups, and

[0309] 3-to 6-membered heteroaryl groups.

[0310] In certain embodiments, at least one compound of the present disclosure is selected from Compounds 1 to 4 shown in Table 1 below, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing.

[0311] Table 1

[0312] Another aspect of the present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising at least one compound selected from a compound of Formulae I, II, II-i, III, and III-i, Compounds 1 to 4, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical  composition comprising any of the foregoing, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

[0313] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable carrier is selected from pharmaceutically acceptable vehicles and pharmaceutically acceptable adjuvants. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable carrier is chosen from pharmaceutically acceptable fillers, disintegrants, surfactants, binders, and lubricants.

[0314] It will also be appreciated that a pharmaceutical composition of the present disclosure can be employed in combination therapies; that is, the pharmaceutical compositions disclosed herein can further include an additional active pharmaceutical agent. Alternatively, a pharmaceutical composition comprising a compound selected from a compound of Formulae I, II, II-i, III, and III-i, Compounds 1 to 4, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition comprising any of the foregoing can be administered as a separate composition concurrently with, prior to, or subsequent to, a composition comprising an additional active pharmaceutical agent.

[0315] As discussed above, the pharmaceutical compositions disclosed herein comprise a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutically acceptable carrier may be chosen from adjuvants and vehicles. The pharmaceutically acceptable carrier, as used herein, can be chosen, for example, from any and all solvents, diluents, other liquid vehicles, dispersion aids, suspension aids, surface active agents, isotonic agents, thickening agents, emulsifying agents, preservatives, solid binders, and lubricants, which are suited to the particular dosage form desired. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D. B. Troy, Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988 to 1999, Marcel Dekker, New York discloses various carriers used in formulating pharmaceutical compositions and known techniques for the preparation thereof. Except insofar as any conventional carrier is incompatible with the compounds of the present disclosure, such as by producing any undesirable biological effect or otherwise interacting in a deleterious manner with any other component (s) of the pharmaceutical composition, its use is contemplated to be within the scope of the present disclosure. Non-limiting examples of suitable pharmaceutically acceptable carriers include ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins (such as human serum albumin) , buffer  substances (such as phosphates, glycine, sorbic acid, and potassium sorbate) , partial glyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids, water, salts, and electrolytes (such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, and zinc salts) , colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinyl pyrrolidone, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene-block polymers, wool fat, sugars (such as lactose, glucose and sucrose) , starches (such as corn starch and potato starch) , cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate) , powdered tragacanth, malt, gelatin, talc, excipients (such as cocoa butter and suppository waxes) , oils (such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil) , glycols (such as propylene glycol and polyethylene glycol) , esters (such as ethyl oleate and ethyl laurate) , agar, buffering agents (such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide) , alginic acid, pyrogen-free water, isotonic saline, Ringer's solution, ethyl alcohol, phosphate buffer solutions, non-toxic compatible lubricants (such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate) , coloring agents, releasing agents, coating agents, sweetening agents, flavoring agents, perfuming agents, preservatives, and antioxidants.

[0316] III. Methods of Treatment and Uses

[0317] In another aspect of the present disclosure, a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt as disclosed herein, including a compound of Formulae I, II, II-i, III, and III-i, Compounds 1 to 4, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or the pharmaceutical composition thereof, is for use in treating a disease, a disorder, or a condition mediated by the modulation of the FPR1 protein. In another aspect, disclosed herein is use of the compound, tautomer, deuterated derivative, and / or the pharmaceutically acceptable salt thereof as disclosed herein, including a compound of Formulae I, II, II-i, III, and III-i, Compounds 1 to 4, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, the pharmaceutical composition thereof, for the manufacture of a medicament for treating a disease, a disorder, or a condition mediated by the modulation of the FPR1 protein. In yet another aspect, disclosed herein is a method of treating a disease, a disorder, or a condition mediated by the modulation of the FPR1 protein in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound, tautomer, deuterated derivative, and / or pharmaceutically acceptable salt as disclosed herein, including a  compound Formulae I, II, II-i, III, and III-i, Compounds 1 to 4, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or the pharmaceutical composition thereof.

[0318] In some embodiments, the disease, the disorder, or the condition is related to the central nervous system (CNS) .

[0319] In some embodiment, the disease, the disorder, or the condition is selected from ARDS, stroke, TBI, glioblastomas, gliomas, atherosclerosis, IBD and multiple sclerosis.

[0320] In some embodiments, the disease, the disorder, or the condition is stroke, which encompasses thrombotic, embolic, thromboembolic, hemorrhagic, venoconstrictive, and venous strokes.

[0321] In certain embodiments, the disease, the disorder, or the condition is traumatic brain injury.

[0322] In one embodiment, the disease, the disorder, or the condition is a malignant glioma.

[0323] In some embodiments, the malignant glioma is selected from glioblastoma, anaplastic astrocytoma, anaplastic oligdendroglioma, anaplastic oligoastrocytoma, anaplastic ependymoma, and anaplastic ganglioglioma. In one embodiment, the malignant glioma is glioblastoma.

[0324] In some embodiments, the disease, the disorder, or the condition is selected from chronic granulomatous disease, Downs syndrome, diabetic complications, hepatitis, rheumatoid arthritis, Influenza virus, ulcer, pneumonia, HIV infection, cataract, and glaucoma.

[0325] In another aspect of the present disclosure, a compound, tautomer, deuterated derivative, and / or pharmaceutically acceptable salt as disclosed herein, including a compound of Formulae I, II, II-i, III, and III-i, Compounds 1 to 4, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or the pharmaceutical composition thereof, is for use in modulating FPR1 activity. In another aspect, disclosed herein is use of a compound, tautomer, deuterated derivative, and / or pharmaceutically acceptable salt as disclosed herein, including a compound Formulae I, II, II-i, III, and III-i, Compounds 1 to 4, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or the pharmaceutical composition thereof, for the manufacture of a medicament for modulating FPR1 activity. In yet another aspect, disclosed herein is a method of modulating FPR1 activity, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound, tautomer, deuterated derivative, or  pharmaceutically acceptable salt as described herein to a subject, including a compound of Formulae I, II, II-i, III, and III-i, Compounds 1 to 4, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or the pharmaceutical composition thereof. In yet another aspect, disclosed herein is a method of modulating FPR1 activity, comprising contacting said FPR1 a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt as described herein to a subject, including a compound of Formulae I, II, II-i, III, and III-i, Compounds 1 to 4, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or the pharmaceutical composition thereof.

[0326] A compound Formulae I, II, II-i, III, and III-i, Compounds 1 to 4, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or the pharmaceutical composition thereof may be administered once daily, twice daily, or three times daily, for example, for the treatment of a disease, a disorder, or a condition mediated by the modulation of FPR1.

[0327] In some embodiments, 2 mg to 1500 mg or 5 mg to 1000 mg of a compound of Formulae I, II, II-i, III, and III-i, Compounds 1 to 4, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or the pharmaceutical composition thereof are administered once daily, twice daily, or three times daily, for example, for the treatment of a disease, a disorder, or a condition mediated by the modulation of FPR1.

[0328] A compound of Formulae I, II, II-i, III, and III-i, Compounds 1 to 4, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or the pharmaceutical composition thereof may be administered, for example, by oral, parenteral, sublingual, topical, rectal, nasal, buccal, vaginal, transdermal, patch, pump administration or via an implanted reservoir, and the pharmaceutical compositions would be formulated accordingly. Parenteral administration includes, for example, intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular, transepithelial, nasal, intrapulmonary, intrathecal, rectal and topical modes of administration. Parenteral administration can, for example, be by continuous infusion over a selected period of time. Other forms of administration contemplated in the present disclosure are as described in International Patent Application Nos. WO 2013 / 075083, WO 2013 / 075084, WO 2013 / 078320, WO 2013 / 120104, WO 2014 / 124418, WO  2014 / 151142, and WO 2015 / 023915.

[0329] Useful dosages or a therapeutically effective amount of a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof as disclosed herein can be determined by comparing their in vitro activity and in vivo activity in animal models. Methods for the extrapolation of effective dosages in mice and other animals, to humans are known to the art; for example, see U.S. Patent No. 4,938,949.

[0330] One of ordinary skill in the art would recognize that, when an amount of compound is disclosed, the relevant amount of a pharmaceutically acceptable salt form of the compound is an amount equivalent to the concentration of the free base of the compound. The amounts of the compounds, tautomers, pharmaceutically acceptable salts, and deuterated derivatives disclosed herein are based upon the free base form of the reference compound. For example, “1000 mg of at least one compound chosen from compounds of Formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof” includes 1000 mg of compound of Formula I and a concentration of a pharmaceutically acceptable salt of compounds of Formula I equivalent to 1000 mg of compounds of Formula I. In another aspect of the present disclosure, the compounds and the compositions disclosed herein can be administered in therapeutically effective amounts in a combinational therapy with one or more therapeutic agents (pharmaceutical combinations) or modalities, e.g., anti-inflammatory agent, anti-oxidant agent, and / or non-drug therapies, etc. For example, synergistic effects can occur with anti-oxidant or anti-inflammatory substances. Where the compounds disclosed herein are administered in conjunction with other therapies, dosages of the co-administered compounds will of course vary depending on the type of co-drug employed, on the specific drug employed, on the condition being treated and so forth. Combination therapy includes the administration of the subject compounds in further combination with one or more other biologically active ingredients or non-drug therapies (such as surgery or radiation treatment) . For instance, the compounds disclosed herein can be used in combination with other pharmaceutically active compounds, preferably compounds that are able to enhance the effect of the compounds disclosed herein. The compounds disclosed herein can be administered simultaneously (as a single preparation or separate preparation) or sequentially to the other drug therapy or treatment modality. In general, a combination therapy envisions administration of two or more drugs during a single cycle or course of therapy.

[0331] Non-limiting Exemplary Embodiments

[0332] 1. A compound of Formula I:

[0333] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0334] (i) X and Y are independently selected from O, S, N, NR4, C (R4) 2, and CR4, and at least one of X and Y is O, S, N, or NR4;

[0335] (ii) further wherein R4 is selected from hydrogen, CH3, CHF2, and CF3;

[0336] (iii) Z is C or N;

[0337] Y1 is absent or selected from O, S, and NR5;

[0338] further wherein R5 is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0339] (iv) Ra is selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups; or Ra and Y, together with the atoms to which they are attached, form a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group;

[0340] (v) Rb is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0341] (vi) each instance of Rc is independently selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0342] (vii) each instance of Y2 and Y3 is independently absent or selected from one of the following groups:

[0343] further wherein each R6 and R7 are independently selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, carbocyclic groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups, or absent;

[0344] (viii) L1 is absent or selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups and PEG groups.

[0345] (ix) further wherein each instance of R6, R7, and L1 is independently and optionally substituted with at least one group selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups, carbocyclic groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups.

[0346] (x) D is selected from the following antioxidant compounds:

[0347] 2. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, wherein the structure of the compound is Formula II:

[0348] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0349] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0350] (i) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;

[0351] (ii) ring A is selected from optionally substituted, cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0352] (iii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;

[0353] (iv) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, and linear, branched, and cyclic alkyl groups;

[0354] (v) R2 is independently selected from hydrogen, methyl and cyclopropyl groups; or two of R2 group are attached to each other to form a heterocyclic group;

[0355] (vi) D is selected from the following antioxidant compounds:

[0356] 3. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1 or 2, wherein the structure of the compound is Formula III:

[0357] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0358] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0359] (i) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;

[0360] (ii) ring A is selected from optionally substituted, cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0361] (iii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;

[0362] (iv) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, and linear, branched, and cyclic alkyl groups;

[0363] (v) R2 is independently selected from hydrogen, methyl and cyclopropyl groups; or two of R2 group are attached to each other to form a heterocyclic group;

[0364] (vi) D is selected from the following antioxidant compounds:

[0365] 4. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, 2, or 3, wherein the structure of the compound is Formula II-i:

[0366] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0367] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0368] (i) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;

[0369] (ii) ring A is selected from optionally substituted, cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0370] (iii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;

[0371] (iv) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, and linear, branched, and cyclic alkyl groups;

[0372] (v) D is selected from the following antioxidant compounds:

[0373] 5. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1 or 2, wherein the structure of the compound is Formula III-i:

[0374] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0375] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0376] (xii) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;

[0377] (xiii) ring A is selected from optionally substituted, cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0378] (xi) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;

[0379] (xii) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, and linear, branched, and cyclic alkyl groups;

[0380] (xiii) D is selected from the following antioxidant compounds:

[0381] 6. A compound according to any one of exemplary embodiments 1 to 5, wherein Z is C.

[0382] 7. A compound according to any one of exemplary embodiments 1 to 5, wherein Z is N.

[0383] 8. A compound according to any one of exemplary embodiments 1 to 7, wherein D is Edaravone.

[0384] 9. A compound according to any one of exemplary embodiments 1 to 7, wherein D is borneol.

[0385] 10. A compound according to any one of exemplary embodiments 1 to 7, wherein D is T-0080.

[0386] 11. A compound according to any one of exemplary embodiments 1 to 7, wherein D is NDGA.

[0387] 12. A compound according to any one of exemplary embodiments 1 to 7, wherein D is vanilline.

[0388] 13. A compound according to any one of exemplary embodiments 1 to 7, wherein D is quercetin.

[0389] 14. A compound according to any one of exemplary embodiments 1 to 7, wherein D is vitamin A.

[0390] 15. A compound according to any one of exemplary embodiments 1 to 7, wherein D is vitamin C.

[0391] 16. A compound according to any one of exemplary embodiments 1 to 7, wherein D is vitamin E.

[0392] 17. A compound according to exemplary embodiment 1, wherein Ra is an aryl group.

[0393] 18. A compound according to exemplary embodiment 1, wherein Ra is a phenyl group.

[0394] 19. A compound according to exemplary embodiment 1, wherein Rb is an aryl group.

[0395] 20. A compound according to exemplary embodiment 1, wherein Rb is a phenyl group.

[0396] 21. A compound according to exemplary embodiment 1, wherein R4 is CH3.

[0397] 22. A compound according to exemplary embodiment 1, wherein R4 is CHF2.

[0398] 23. A compound according to exemplary embodiment 1, wherein R4 is CF3.

[0399] 24. A compound according to exemplary embodiment 1, wherein Y1 is absent.

[0400] 25. A compound according to any one of exemplary embodiments 2 to 5, wherein R1 is a cyano group.

[0401] 26. A compound according to any one of exemplary embodiments 2 to 5, wherein R’ is a halogen group.

[0402] 27. A compound according to any one of exemplary embodiments 2 to 5, wherein R’ is a fluoro group.

[0403] 28. A compound according to any one of exemplary embodiments 2 to 5, wherein ring A is an aryl group.

[0404] 29. A compound according to any one of exemplary embodiments 2 to 5, wherein ring A is a phenyl group.

[0405] 30. A compound according to exemplary embodiments 2 or 3, wherein each instance of R2 is CH3.

[0406] 31. A compound according to exemplary embodiments 2 or 4, wherein each instance of R2 is hydrogen.

[0407] 32. A compound according to exemplary embodiments 2 or 3, wherein at least one instance of R2 is cyclopropyl.

[0408] 33. A compound according to exemplary embodiments 2 or 3, wherein at least one instance of R2 is CH3.

[0409] 34. A compound chosen from:

[0410] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing

[0411] 35. A pharmaceutical composition comprising a compound, tautomer, deuterated derivative, and / or pharmaceutically acceptable salt according to any one of exemplary embodiments 1-34 and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

[0412] 36. A method for treating or alleviating a disease, a disorder or a condition mediated by the modulation of the FPR1 protein, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound, tautomer, deuterated derivative, and / or pharmaceutically acceptable salt according to any one of the exemplary embodiments 1-34 or the pharmaceutical composition according to exemplary embodiment 35.

[0413] 37. A method for decreasing FPR1 protein activity in a disease, a disorder or a condition, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound, tautomer, deuterated derivative, and / or pharmaceutically acceptable salt according to  any one of the exemplary embodiments 1-34 or the pharmaceutical composition according to exemplary embodiment 35.

[0414] 38. The method of exemplary embodiment 36 or 37, wherein the disease, the disorder, or the condition is related to the central nervous system (CNS) , circulatory system, respiratory system, and / or digestive system.

[0415] 39. The method of exemplary embodiment 36 or 37, wherein the disease, the disorder, or the condition is selected from ARDS, stroke, TBI, glioblastomas, gliomas, atherosclerosis, IBD and multiple sclerosis.

[0416] 40. The method of exemplary embodiment of 36 or 37, wherein the disease, the disorder, or the condition is selected from chronic granulomatous disease, Downs syndrome, diabetic complications, hepatitis, rheumatoid arthritis, Influenza virus, ulcer, pneumonia, HIV infection, cataract, and glaucoma.

[0417] 41. The method of any of exemplary embodiments 36-40, further comprising administering to the subject an existing standard treatment or an FDA-approved therapy.

[0418] 42. The method of any of exemplary embodiments 36-41, further comprising administering to the subject at least one additional pharmaceutical agent.

[0419] 43. The method of exemplary embodiment 41 or 42, wherein the at least one additional pharmaceutical agent is chosen from an anti-inflammatory agent, an anti-oxidant agent, an anti-allergy agent, an anti-cancer agent, an anti-thrombotic agent, an anti-diabetic agent, an anti-infection agent, an anti-neurodegenerative agent, and an adjunctive therapeutic agent.

[0420] Examples

[0421] Synthesis of Compounds

[0422] To fully understand the present disclosure, the following examples are disclosed. It should be understood that these examples are for illustrative purposes only and are not to be construed as limiting the present disclosure in any manner.

[0423] All the specific and generic compounds, and the intermediates disclosed for making those compounds, are considered to be part of the present disclosure.

[0424] The compounds of the present disclosure may be made according to standard chemical practices or as disclosed herein. Throughout the following synthetic schemes and in the  descriptions for preparing compounds of Formula I, Compounds 1 to 4, pharmaceutically acceptable salts of any of those compounds, solvates of any of the foregoing, and deuterated derivatives of any of the foregoing, the following abbreviations are used:

[0425] Abbreviations

[0426] Ac = acetyl

[0427] Ac2O = acetic anhydride

[0428] Boc2O = di-tert-butyl dicarbonate

[0429] DCM = dichloromethane

[0430] DIEA = N, N-Diisopropylethylamine or N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine

[0431] DMAP = dimethylamino pyridine

[0432] DMA = dimethyl acetamide

[0433] DME = dimethoxyethane

[0434] DMF = dimethylformamide

[0435] DMSO = dimethyl sulfoxide

[0436] EtOAc  / EA= Ethyl Acetate

[0437] EtOH = ethanol

[0438] HOAc = acetic acid

[0439] KOAc = potassium acetate

[0440] LiHMDS = lithium bis (trimethylsilyl) amide

[0441] MeMgBr = methylmagnesium bromide

[0442] MeOH = methanol

[0443] NaOAc = sodium acetate

[0444] NBS = N-bromosuccinimide

[0445] Pd (dppf) 2Cl2 = [1, 1′-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II)

[0446] PTSA = p-Toluenesulfonic acid monohydrate

[0447] rt = room (ambient) temperature

[0448] T3P = 2, 4, 6-Tripropyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriphosphorinane-2, 4, 6-trioxide

[0449] TEA = triethylamine

[0450] TFA = trifluoroacetic acid

[0451] THF = tetrahydrofuran

[0452] TsCl = p-toluene sulfonyl chloride

[0453] UV = ultra-violet

[0454] X-Phos = 2-dicyclohexylphosphino-2′, 4′, 6′-triisopropylbiphenyl

[0455] Synthesis of exemplary compounds:

[0456] Compound 1: (S) - ( (4-cyano-N- (5- ( (3, 3-dimethylbutan-2-yl) carbamoyl) -3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) sulfonamido) methyl (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbonate

[0457] Scheme 1

[0458] Step 1. Preparation of chloromethyl (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbonate: To a solution of 5-methyl-2-phenylpyrazol-3-ol (200 mg, 1.15 mmol) and TEA (232 mg, 2.30 mmol) in THF (3 mL) was added chloromethyl chloroformate (296 mg, 2.30 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred at rt under N2 for 1 hour. The solution was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography (MeOH / DCM = 1: 10) to give the target product (200 mg, 62.1%yield) as a white solid. Mass (m / z) : 267.0 [M+H] +.

[0459] Step 2. Preparation of iodomethyl (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbonate: To a solution of chloromethyl (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbonate (200 mg, 0.749 mmol) in Me2CO (5 mL) was added NaI (225 mg, 1.50 mmol) . The mixture was stirred at 40℃ for 18 hrs. The solids were filtered out and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the target product (200 mg, 74.6%yield) as yellow oil.

[0460] Step 3. Preparation of (S) - ( (4-cyano-N- (5- ( (3, 3-dimethylbutan-2-yl) carbamoyl) -3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) sulfonamido) methyl (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbonate: To a solution of iodomethyl (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbonate (200 mg, 0.559 mmol) and (S) -4- ( (4-cyanophenyl) sulfonamido) -N- (3, 3- dimethylbutan-2-yl) -3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (135 mg, 0.280 mmol) in THF (5 mL) was added t-BuOK (62.6 mg, 0.559 mmol) . The mixture was stirred at rt under N2 for 16 hrs. The solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC [Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5um; ACN-H2O (0.1%FA) , 50-70] to give the desired product (1.5 mg, yield: 3.8%) as a white solid. Mass (m / z) : 736.1 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 -7.90 (m, 1H) , 7.81 -7.61 (m, 3H) , 7.60 -7.35 (m, 5H) , 7.30 –7.25 (m, 1H) , 7.25 –6.62 (m, 3H) , 6.60 –6.25 (m, 1H) , 6.25 –5.20 (m, 2H) , 4.23 –3.81 (m, 3H) , 3.75 –3.60 (m, 1H) , 2.48 –2.35 (m, 3H) , 1.39 –1.15 (m, 3H) , 1.10 –0.76 (m, 9H) .

[0461] Compound 2: [N- (5- { [ (2S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl] carbamoyl} -3- (4-fluorophenyl) -1-methyl pyrazol-4-yl) (4-cyanobenzene) sulfonamido] methyl {1, 7, 7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptan-2-yl} carbonate

[0462] Scheme 2

[0463] Step 1. Preparation of chloromethyl (1, 7, 7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbonate: To a solution of 1, 7, 7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptan-2-ol (200 mg, 1.30 mmol) in DMSO (5 mL) was added NaH (60%, 77.8 mg, 1.94 mmol) at 0℃ under N2. Then chloro (chloromethoxy) methanone (184 mg, 1.43 mmol) in DMSO (1 mL) was added dropwise. The resulting solution was stirred for at rt 16 hrs. The mixture was quenched by sat. NH4Cl aq (20 mL) , extracted with EA (20 mL x 2) . The organic layers were combined, washed with brine (30 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the target product (133 mg, 41.6%yield) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.73 (s, 2H) , 4.03 –4.02 (m, 1H) , 2.30 (dd, J = 7.3, 2.6 Hz, 1H) , 1.91 -1.89 (s, 1H) , 1.73 -1.72 (m, 1H) , 1.64 -1.63 (m, 1H) , 1.22 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 0.97 -0.95 (m, 1H) , 0.85 (s, 9H) .

[0464] Step 2. Preparation of iodomethyl (1, 7, 7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbonate: To a solution of chloromethyl (1, 7, 7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbonate (133 mg, 0.541 mmol) in Me2CO (5 mL) was added NaI (118 mg, 0.786 mmol) . The mixture was stirred at 60℃ for 16 hrs. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the target product (181 mg, 98.9%yield) as yellow oil. Mass (m / z) : 339.1 [M+H] +.

[0465] Step 3. Preparation of [N- (5- { [ (2S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl] carbamoyl} -3- (4-fluorophenyl) -1-methylpyrazol-4-yl) (4-cyanobenzene) sulfonamido] methyl {1, 7, 7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptan-2-yl} carbonate: To a solution of iodomethyl (1, 7, 7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbonate (181 mg, 0.536 mmol) and (S) -4- ( (4-cyanophenyl) sulfonamido) -N- (3, 3-dimethyl butan-2-yl) -3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (130 mg, 0.269 mmol) in DMF (5 mL) was added Cs2CO3 (351 mg, 1.08 mmol) . The mixture was stirred at 50℃ under N2 for 16 hrs. The mixture was quenched with water (20 mL) , extracted with EA (20 mL x 2) . The organic layers were combined, washed with brine (30 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pre-TLC (PE / EA = 1 / 2) to give the desired product (17.5 mg, 4.67%yield) as a white solid. Mass (m / z) : 694.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 -7.61 (m, 1H) , 7.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 26.3, 8.3 Hz, 2H) , 7.07 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 2H) , 6.76 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.74 (dd, J = 40.9, 10.6 Hz, 2H) , 4.83 -4.77 (m, 1H) , 4.15 -4.07 (m, 1H) , 4.04 (d, J = 5.0 Hz, 3H) , 2.40 –2.32 (m, 1H) , 1.88 (dd, J = 10.2, 5.9 Hz, 1H) , 1.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 1.62 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 1.32 (s, 1H) , 1.23 -1.20 (m, 2H) , 1.04 (s, 3H) , 1.00 (s, 6H) , 0.89 (d, J = 4.3 Hz, 6H) , 0.86 –0.83 (m, 6H) .

[0466] Compound 3: [ (5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl) oxy] methyl 3- { [ (4-cyanobenzene) sulfonyl] (5- { [ (2S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl] carbamoyl} -3- (4-fluorophenyl) -1-methylpyrazol-4-yl) carbamoyl} propanoate

[0467] Scheme 3

[0468] Step 1. Preparation of 1-benzyl 4-chloromethyl butanedioate: To a solution of 4- (benzyloxy) -4-oxobutanoic acid (2000 mg, 9.61 mmol) in DCM / H2O (1: 1, 40 mL) was added NaHCO3 (3228 mg, 38.42 mmol) and Bu4NHSO4 (326 mg, 0.96 mmol) . The reaction mixture was stirred at -10℃ under N2 for 15 min and then was added chloro [ (chlorosulfonyl) oxy] methane (2060 mg, 12.49 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt under N2 for 16 hrs. After the reaction completed, H2O (200 mL) was added to the reaction mixture, and then extracted with DCM (100 mL x 3) , The combined organic layer was washed with brine (50 mL x 3) , then dried over with anhydrous Na2SO4. After filtration, the solution was concentrated under vacuum, and the residue was purified by Combiflash (PE / EA = 0 ～ 20%) to give the product 4-1-benzyl 4-chloromethyl butanedioate as colorless oil (1940 mg, 78%) . Mass (m / z) : 278.9 [M+Na] +.

[0469] Step 2. Preparation of benzyl (iodomethyl) succinate: To a solution of 4-1-benzyl 4-chloromethyl butanedioate (1940 mg, 7.56 mmol) in Acetone (40 mL) was added NaI (2273 mg, 15.15 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60℃ under N2 for 16 hrs. After the reaction completed, the solvent was removed under reduced pressure to give the product benzyl (iodomethyl) succinate as a brown solid (2000 mg, 62%) . Mass (m / z) : 370.9 [M+Na] +.

[0470] Step 3. Preparation of 1-benzyl 4- [ (5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl) oxy] methyl butanedioate: To a solution of benzyl (iodomethyl) succinate (2000 mg, 5.79 mmol) in DMF (40 mL) was added 5-methyl-2-phenylpyrazol-3-ol (1357 mg, 5.79 mmol) and K2CO3 (2154 mg,  11.58 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50℃ under N2 for 16 hrs. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by Combiflash (PE / EA = 0 ～ 50%) to give the product 1-benzyl 4- [ (5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl) oxy] methyl butanedioate as a yellow oil (500 mg, 16%) . Mass (m / z) : 395.0 [M+H] +.

[0471] Step 4. Preparation of 4- { [ (5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl) oxy] methoxy} -4-oxobutanoic acid: To a solution of 1-benzyl 4- [ (5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl) oxy] methyl butanedioate (500 mg, 1.27 mmol) in MeOH (10 mL) was added 10%Pd / C (50 mg) . The reaction mixture was stirred at rt under H2 for 16 hrs. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under vacuum to give the product 4- { [ (5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl)oxy] methoxy} -4-oxobutanoic acid as a yellow solid (309 mg, 80%) . Mass (m / z) : 304.9 [M+H] +.

[0472] Step 5. Preparation of [ (5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl) oxy] methyl 3- { [ (4-cyanobenzene) sulfonyl] (5- { [ (2S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl] carbamoyl} -3- (4-fluorophenyl) -1-methylpyrazol-4-yl) carbamoyl} propanoate: To a solution of 4- { [ (5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl) oxy] methoxy} -4-oxobutanoic acid (50 mg, 0.16 mmol) in DMF (5 mL) was added 4- [ (4-cyanobenzene) sulfonamido] -N- [ (2S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl] -5- (4-fluorophenyl) -2-methylpyrazole-3-carboxamide (79 mg, 0.16 mmol) and DCC (102 mg, 0.49 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50℃ under N2 for 2 hrs. After the reaction completed, H2O (100 mL) was added to the reaction mixture, and then extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL x 3) , then dried over with anhydrous Na2SO4. After filtration, the solution was concentrated under vacuum, and the residue was purified by Combiflash (PE / EA = 0 ～ 50%) to give the product [ (5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl) oxy] methyl 3- { [ (4-cyanobenzene) sulfonyl] (5- { [ (2S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl] carbamoyl} -3- (4-fluorophenyl) -1-methylpyrazol-4-yl) carbamoyl} propanoate as a white solid (2 mg, 1%) . Mass (m / z) : 770.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 2H) , 7.73 (s, 1H) , 7.67 –7.57 (m, 2H) , 7.52 (s, 2H) , 7.43 (s, 3H) , 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.02 (dt, J = 24.4, 8.8 Hz, 2H) , 5.86 (s, 1H) , 5.73 (s, 2H) , 4.09 (d, J = 20.6 Hz, 3H) , 2.75 –2.46 (m, 4H) , 2.27 (s, 3H) , 1.19 (dd, J =20.8, 6.8 Hz, 3H) , 1.00 (d, J = 4.4 Hz, 9H) .

[0473] Compound 4: [ (5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl) oxy] methyl 3- { [ (4-cyanobenzene) sulfonyl] (5- { [ (2S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl] carbamoyl} -3- (4-methoxycyclohexyl) -1-methylpyrazol-4-yl) carbamoyl} propanoate

[0474] Scheme 4

[0475] Step 1. Preparation of [ (5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl) oxy] methyl 3- { [ (4-cyanobenzene) sulfonyl] (5- { [ (2S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl] carbamoyl} -3- (4-methoxy cyclohexyl) -1-methylpyrazol-4-yl) carbamoyl} propanoate: To a solution of 4- { [ (5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl) oxy] methoxy} -4-oxobutanoic acid (30 mg, 0.1 mmol) in DMF (5 mL) was added 4- [ (4-cyano benzene) sulfonamido] -N- [ (2S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl] -5- (4-methoxycyclohexyl) -2-methylpyrazole-3-carboxamide (49 mg, 0.1 mmol) and DCC (41 mg, 0.20 mmol) . The reaction mixture was stirred at 40℃ under N2 for 2 hrs. After the reaction completed, H2O (100 mL) was added to the reaction mixture, and then extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL x 3) , then dried over with anhydrous Na2SO4. After filtration, the solution was concentrated under vacuum, and the residue was purified by Combiflash (PE / EA = 0 ～ 50%) to give the product [ (5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl) oxy] methyl 3- { [ (4-cyanobenzene) sulfonyl] (5- { [ (2S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl] carbamoyl} -3- (4-methoxycyclohexyl) -1-methyl pyrazol-4-yl) carbamoyl} propanoate as a white solid (1.5 mg, 1%) . Mass (m / z) : 788.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.16 (dd, J = 19.2, 8.5 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.52 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 7.44 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.73 –5.66 (m, 2H) , 3.98 (d, J = 17.2 Hz, 3H) , 3.48 (s, 1H) , 2.66 (s, 3H) , 2.56 (s, 2H) , 2.46 (s, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 1.95 (s, 5H) , 1.75 –1.56 (m, 3H) , 1.49 –1.41 (m, 2H) , 1.12 (dd, J = 34.6, 6.8 Hz, 3H) , 0.95 (s, 9H) .

[0476] General assay procedures:

[0477] Biochemical antioxidant assay

[0478] DPPH reagent (Solarbio, D9370-250mg) stock solution (20 mM) and compounds stock solution were prepared with DMSO. Then, 10 μL / well of compounds (final concentration 100 μM) and 190 μL / well DPPH reagent (1: 100 dilution from DPPH stock solution with 70%ethanol, pH 4.0) were added into the 96-well plate (Costar, 3590) , respectively, and further incubated at room temperature for 5h. OD value at 515 nm was recorded and the antioxidant effect of testing compounds (compared to vehicle control) was calculated by the following equations:

[0479] Antioxidant effect (%) = { (A0-A1)  / A0} x100

[0480] Wherein A0 is the absorbance of the vehicle control, and A1 is the absorbance of the testing compounds.

[0481] The results of the antioxidant assays are shown in the following Table 2.

[0482] Table 2. Results of compounds in antioxidant assays

[0483] The above results show that, the reference compounds do not show any antioxidant activity. Compound 1 of the present disclosure shows better antioxidant activities than the reference compounds.

[0484] Cellular antioxidant assay

[0485] IMR-32 cells were plated in 96-well plate (Corning, 3603) and test compounds are prepared from stock solution with corresponding culture medium. Cells were incubated with test compounds (final concentration: 10 μM) for 1h under 37℃ and 0.5 μM fMLP was added into 96-well plate, except for the control wells, for another 1h under 37℃. Then, 10 uM DCFH-DA was added to the plate for another 30min under 37℃ and fluorescence intensity was measured with an emission at 538 and excitation at 485 nm by a fluorescence plate reader. The antioxidant effect of testing compounds (compared to vehicle control) was calculated by the following equations: Antioxidant effect (%) = { (F0-F1)  / F0} x100, Where F0 is the Fluorescence intensity of the vehicle control, and F1 is the Fluorescence intensity of the testing compounds. The results of cellular antioxidant assays are shown in the following Table 3.

[0486] Table 3. Results of compounds in cellular antioxidant assays

[0487] The above results show that, the conjugated compounds of the present disclosure have better antioxidant activities than the reference compounds alone and edaravone.

[0488] Other Embodiments

[0489] The present disclosure provides merely exemplary embodiments. One skilled in the art will readily recognize from the present disclosure and claims, that various changes, modifications and variations can be made therein without departing from the spirit and scope of the present disclosure as defined in the following claims.

Claims

1.A compound of Formula I: a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:(i) X and Y are independently selected from O, S, N, NR4, C (R4) 2, and CR4, and at least one of X and Y is O, S, N, or NR4;(ii) further wherein R4 is selected from hydrogen, CH3, CHF2, and CF3;(iii) Z is C or N;Y1 is absent or selected from O, S, and NR5;further wherein R5 is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;(iv) Ra is selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups; or Ra and Y, together with the atoms to which they are attached, form a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group;(v) Rb is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;(vi) each instance of Rc is independently selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;(vii) each instance of Y2 and Y3 is independently absent or selected from one of the following groups:further wherein each R6 and R7 are independently selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, carbocyclic groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups, or absent;(viii) L1 is absent or selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups and PEG groups.(ix) further wherein each instance of R6, R7, and L1 is independently and optionally substituted with at least one group selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups, carbocyclic groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups.(x) D is selected from the following antioxidant compounds:2.A compound according to claim 1, wherein the compound is of Formula II: a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:(i) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;(ii) ring A is selected from optionally substituted, cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;(iii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;(iv) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, and linear, branched, and cyclic alkyl groups;(v) R2 is independently selected from hydrogen, methyl and cyclopropyl groups; or two of R2 group are attached to each other to form a heterocyclic group;(vi) D is selected from the following antioxidant compounds:3.A compound according to claim 1, wherein the compound is of Formula II-i: a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:(i) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;(ii) ring A is selected from optionally substituted, cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;(iii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;(iv) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, and linear, branched, and cyclic alkyl groups;(v) D is selected from the following antioxidant compounds:4.A compound according to claim 1, wherein the compound is of Formula III: a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:(i) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;(ii) ring A is selected from optionally substituted, cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;(iii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;(iv) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, and linear, branched, and cyclic alkyl groups;(v) R2 is independently selected from hydrogen, methyl and cyclopropyl groups; or two of R2 group are attached to each other to form a heterocyclic group;(vi) D is selected from the following antioxidant compounds:5.A compound according to claim 1, wherein the compound is of Formula III-i: a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:(i) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;(ii) ring A is selected from optionally substituted, cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;(iii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;(iv) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, and linear, branched, and cyclic alkyl groups;(v) D is selected from the following antioxidant compounds:6.A compound according to any one of claims 1 to 5, wherein Z is C.7.A compound according to any one of claims 1 to 5, wherein Z is N.8.A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein D is Edaravone.9.A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein D is borneol.10.A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein D is T-0080.11.A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein D is NDGA.12.A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein D is vanilline.13.A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein D is quercetin.14.A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein D is vitamin A.15.A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein D is vitamin C.16.A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein D is vitamin E.17.A compound according to claim 1, wherein Ra is an aryl group.18.A compound according to claim 1, wherein Ra is a phenyl group.19.A compound according to claim 1, wherein Rb is an aryl group.20.A compound according to claim 1, wherein Rb is a phenyl group.21.A compound according to claim 1, wherein R4 is CH3.22.A compound according to claim 1, wherein R4 is CHF2.23.A compound according to claim 1, wherein R4 is CF3.24.A compound according to claim 1, wherein Y1 is absent.25.A compound according to any one of claims 2 to 5, wherein R1 is a cyano group.26.A compound according to any one of claims 2 to 5, wherein R’ is a halogen group.27.A compound according to any one of claims 2 to 5, wherein R’ is a fluoro group.28.A compound according to any one of claims 2 to 5, wherein ring A is an aryl group.29.A compound according to any one of claims 2 to 5, wherein ring A is a phenyl group.30.A compound according to claim 2 or 4, wherein each instance of R2 is CH3.31.A compound according to claim 2 or 4, wherein each instance of R2 is hydrogen.32.A compound according to claim 2 or 4, wherein at least one instance of R2 is cyclopropyl.33.A compound according to claim 2 or 4, wherein at least one instance of R2 is CH3.34.A compound chosen from: a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing35.A pharmaceutical composition comprising a compound, tautomer, deuterated derivative, and / or pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 1-34 and at least one pharmaceutically acceptable carrier.36.A method for treating or alleviating a disease, a disorder or a condition mediated by the modulation of the FPR1 protein, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound, tautomer, deuterated derivative, and / or pharmaceutically acceptable salt according to any one of the claims 1-34 or the pharmaceutical composition according to claim 35.37.A method for decreasing FPR1 protein activity in a disease, a disorder or a condition, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound, tautomer, deuterated derivative, and / or pharmaceutically acceptable salt according to any one of the claims 1-34 or the pharmaceutical composition according to claim 35.38.The method of claim 36 or 37, wherein the disease, the disorder, or the condition is related to the central nervous system (CNS) , circulatory system, respiratory system, and / or digestive system.39.The method of claim 36 or 37, wherein the disease, the disorder, or the condition is selected from ARDS, stroke, TBI, glioblastomas, gliomas, atherosclerosis, IBD and multiple sclerosis.40.The method of claim of 36 or 37, wherein the disease, the disorder, or the condition is selected from chronic granulomatous disease, Downs syndrome, diabetic complications, hepatitis, rheumatoid arthritis, Influenza virus, ulcer, pneumonia, HIV infection, cataract, and glaucoma.41.The method of any of claims 36-40, further comprising administering to the subject an existing standard treatment or an FDA-approved therapy.42.The method of any of claims 36-41, further comprising administering to the subject at least one additional pharmaceutical agent.43.The method of claim 42, wherein the at least one additional pharmaceutical agent is selected from an anti-inflammatory agent, an anti-oxidant agent, an anti-allergy agent, an anti-cancer agent, an anti-thrombotic agent, an anti-diabetic agent, an anti-infection agent, an anti-neurodegenerative agent, and an adjunctive therapeutic agent.

Images