Therapy for FGFR1 rearrangement-related cancer

Abstract

The compound I and its use for treating or preventing an FGFR1 rearrangement-related cancer and a method for using the compound in vitro.

Description

THERAPY FOR FGFR1 REARRANGEMENT-RELATED CANCER

[0001] CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0002] This application claims the priority benefit of the International Application No. PCT / CN2024 / 073288 filed on January 19, 2024, which is herein incorporated by reference in their entirety.TECHNICAL FIELD

[0003] The present disclosure relates to use and methods of heterocyclic alkynyl benzene compounds for use in treating or preventing FGFR1 rearrangement-related cancers, particularly hematological cancers.BACKGROUND

[0004] 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) is an aggressive myeloproliferative neoplasm (MPN) caused by rearrangement of an FGFR1 tyrosine kinase gene on chromosome 8p11-12, resulting in fusion of the FGFR1 gene with other partner genes. It has been recognized as a unique entity in the 2016 World Health Organization (WHO) classification. The most common of the above partner genes are ZNF198 on chromosome 13q11-12 and BCR on 22q11.2, and reported partner genes also include FOP on 6q27 and the like. These gene fusions lead to constitutive activation of the FGFR1 tyrosine kinase, thereby initiating the development and progression of hematological tumors. The clinical manifestations can progress to acute myeloid leukemia (AML) , T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LBL) , chronic myelogenous leukemia (CML) , chronic myelomonocytic leukemia (CMML) , or mixed phenotype acute leukemia (MPAL) . In the 2022 WHO classification, EMS belongs to myeloid / lymphoid neoplasms with eosinophilia and tyrosine kinase gene fusions (MLN-TK) . To date, EMS has limited treatment options and a very unfavorable prognosis.

[0005] Therefore, the clinical needs of patients with FGFR1 rearrangement-related cancers, especially hematological cancers, remain unmet.SUMMARY

[0006] This summary is provided to introduce some concepts in a simplified form, which are further explained in the detailed description below. This summary is not intended to identify the key features or essential features of the subject matter claimed, nor is it intended to be used to limit the scope of the subject matter claimed.

[0007] The present disclosure provides a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in treating or preventing an FGFR1 rearrangement-related cancer, for example, a cancer, such as a hematological cancer or a solid tumor, carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes, wherein the hematological cancer is, for example, selected from myeloproliferative neoplasm (MPN) , 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) , and stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) :

[0008] wherein

[0009] L2 is -CONH-or -NHCO-;

[0010] R1 is selected from: a group capable of forming, with ring A at position Z, a fused five-membered heterocyclic ring comprising L1 and 1 to 3 N atoms, wherein is one of the following structures:

[0011] R2 is methyl;

[0012] R3 is CF3; and

[0013] R4 is H, and R5 is imidazolyl or triazolyl; or R5 is H, and R4 is -CH2-Het1, wherein Het1 is  any C atom or N atom of the imidazolyl, the triazolyl or the can be substituted with C1-C5 alkyl at a substitutable position.

[0014] The compound of formula I and the pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as the specific compounds disclosed in the context of the present disclosure and covered by the scope of the aforementioned compounds (especially compound A) and pharmaceutically acceptable salts thereof, are collectively referred to as “the compound of the present disclosure” .

[0015] The present disclosure provides the compound of the present disclosure, for use in treating or preventing an FGFR1 rearrangement-related cancer, for example, a cancer, such as a hematological cancer or a solid tumor, carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes, wherein the hematological cancer is, for example, selected from myeloproliferative neoplasm (MPN) , 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) , and stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) .

[0016] The present disclosure further provides use of the compound of the present disclosure in treating or preventing an FGFR1 rearrangement-related cancer, particularly a cancer carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes.

[0017] The present disclosure further provides use of the compound of the present disclosure in preparing a medicament for treating or preventing an FGFR1 rearrangement-related cancer, particularly a cancer carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes.

[0018] The present disclosure further provides a method for inhibiting BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion proteins in vivo or in vitro, comprising contacting the compound of the present disclosure with the fusion protein.

[0019] The present disclosure further provides a method for treating or preventing an FGFR1 rearrangement-related cancer, particularly a cancer carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes, comprising administering to an individual in need an effective amount of the compound of the present disclosure.

[0020] The present disclosure further provides a combination, comprising the compound of the present disclosure and at least one additional therapeutic agent.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0021] FIG. 1: Effects of compound A on FGFR1 and downstream protein phosphorylation and apoptosis in the BaF3 (BCR-FGFR1) cell line.

[0022] FIG. 2: Effects of compound A on FGFR1 and downstream protein phosphorylation and apoptosis in the BaF3 (ZNF198-FGFR1) cell line.

[0023] FIG. 3: Effects of compound A on FGFR1 and downstream protein phosphorylation and apoptosis in the BaF3 (FOP-FGFR1) cell line.

[0024] FIG. 4A: Effect of compound A on apoptosis in the BaF3 (BCR-FGFR1) cell line.

[0025] FIG. 4B: Effect of compound A on apoptosis in the BaF3 (BCR-FGFR1) cell line.

[0026] FIG. 5A: Effect of compound A on apoptosis in the BaF3 (ZNF198-FGFR1) cell line.

[0027] FIG. 5B: Effect of compound A on apoptosis in the BaF3 (ZNF198-FGFR1) cell line.

[0028] FIG. 6A: Effect of compound A on apoptosis in the BaF3 (FOP-FGFR1) cell line.

[0029] FIG. 6B: Effect of compound A on apoptosis in the BaF3 (FOP-FGFR1) cell line.

[0030] FIG. 7A: Effects of test substances on the survival curve of the BaF3 (BCR-FGFR1) orthotopic graft tumor model.

[0031] FIG. 7B: Effects of test substances on body weight changes in BaF3 (BCR-FGFR1) orthotopic graft tumor model.

[0032] FIG. 8A: Effects of test substances on the survival curve of the BaF3 (ZNF198-FGFR1) orthotopic graft tumor model.

[0033] FIG. 8B: Effects of test substances on body weight changes in BaF3 (ZNF198-FGFR1) orthotopic graft tumor model.

[0034] FIG. 9A: Effects of test substances on body weight changes in BaF3 (FOP-FGFR1) orthotopic graft tumor model.

[0035] FIG. 9B: Effects of test substances on the survival curve of the BaF3 (FOP-FGFR1) orthotopic graft tumor model.DETAILED DESCRIPTION

[0036] Embodiments

[0037] Embodiment 1. A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in treating or preventing an FGFR1 rearrangement-related cancer, for example, a cancer, such as a hematological cancer or a solid tumor, carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes, wherein the hematological cancer is, for example, selected from myeloproliferative neoplasm (MPN) , 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) , and stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) :

[0038] wherein

[0039] L2 is -CONH-or -NHCO-;

[0040] R1 is selected from: a group capable of forming, with ring A at position Z, a fused five-membered heterocyclic ring comprising L1 and 1 to 3 N atoms, wherein is one of the following structures:

[0041] R2 is methyl;

[0042] R3 is CF3; and

[0043] R4 is H, and R5 is imidazolyl or triazolyl; or R5 is H, and R4 is -CH2-Het1, wherein Het1 is  any C atom or N atom of the imidazolyl, the triazolyl or the can be substituted with C1-C5 alkyl at a substitutable position.

[0044] Embodiment 2. The compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of the preceding embodiments, for use in treating or preventing a cancer carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes.

[0045] Embodiment 3. The compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of the preceding embodiments, for use in treating or preventing a hematological cancer carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes.

[0046] Embodiment 4. The compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of the preceding embodiments, for use in treating or preventing myeloproliferative neoplasm (MPN) , 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes.

[0047] Embodiment 5. The compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of the preceding embodiments, for use in treating or preventing 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes.

[0048] Embodiment 6. The compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of the preceding embodiments, for use in treating or preventing 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) carrying BCR-FGFR1 and / or ZNF198-FGFR1 fusion genes.

[0049] Embodiment 7. The compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of the preceding embodiments, wherein

[0050] L2 is -CONH-;

[0051] R1 is selected from: a group capable of forming, with ring A at position Z, a fused five-membered heterocyclic ring comprising L1 and 1 to 3 N atoms, wherein is one of the following structures:

[0052] R2 is methyl;

[0053] R3 is CF3; and

[0054] R5 is H, and R4 is -CH2-Het1, wherein Het1 is any C atom or N atom of the  can be substituted with C1-C5 alkyl at a substitutable position.

[0055] Embodiment 8. The compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of the preceding embodiments, wherein the compound is compound A:

[0056] Embodiment 9. The compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of the preceding embodiments, wherein the compound is compound A, wherein compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof is for use in treating or preventing 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) carrying BCR-FGFR1 and / or ZNF198-FGFR1 fusion genes:

[0057] Embodiment 10. The compound for use according to any one of the preceding embodiments, wherein the compound is compound A:

[0058] Embodiment 11. The compound for use according to any one of the preceding embodiments, wherein the compound is compound A for use in treating or preventing 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) carrying BCR-FGFR1 and / or ZNF198-FGFR1 fusion genes:

[0059] Embodiment 12. Use of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the preceding embodiments 1 to 11 in preparing a medicament for treating or preventing an FGFR1 rearrangement-related cancer, for example, a cancer, such as a hematological cancer or a solid tumor, carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes, wherein the hematological cancer is, for example, selected from myeloproliferative neoplasm (MPN) , 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) , and stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) . Embodiment 13. The use according to embodiment 12, wherein the medicament is for use in treating or preventing a cancer carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes. Embodiment 14. The use according to embodiment 12, wherein the medicament is for use in treating or preventing a hematological cancer carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes.

[0060] Embodiment 15. The use according to embodiment 12, wherein the medicament is for use in treating or preventing myeloproliferative neoplasm (MPN) , 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes.

[0061] Embodiment 16. The use according to embodiment 12, wherein the medicament is for use in treating or preventing 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes.

[0062] Embodiment 17. The use according to embodiment 12, wherein the medicament is for use in treating or preventing 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) carrying BCR-FGFR1 and / or ZNF198-FGFR1 fusion genes.

[0063] Embodiment 18. A method for preventing or treating a disease, comprising administering to an individual in need an effective amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the preceding embodiments 1 to 11, wherein the disease is an FGFR1 rearrangement-related cancer, for example, a cancer, such as a hematological cancer or a solid tumor, carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes, wherein the hematological cancer is, for example, selected from myeloproliferative neoplasm (MPN) , 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) , and stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) . Embodiment 19. The method according to embodiment 18, wherein the disease is a cancer carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes.

[0064] Embodiment 20. The method according to embodiment 18, wherein the disease is a hematological cancer carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes.

[0065] Embodiment 21. The method according to embodiment 18, wherein the disease is myeloproliferative neoplasm (MPN) , 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes. Embodiment 22. The method according to embodiment 18, wherein the disease is 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes.

[0066] Embodiment 23. The method according to embodiment 18, wherein the disease is 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) carrying BCR-FGFR1 and / or ZNF198-FGFR1 fusion genes.

[0067] Embodiment 24. A medicine or pharmaceutical composition comprising the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the preceding embodiments 1 to 11 for use in treating or preventing a disease, wherein the disease is an FGFR1 rearrangement-related cancer, for example, a cancer, such as a hematological cancer or a solid tumor, carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes, wherein the hematological cancer is, for example, selected from myeloproliferative neoplasm (MPN) , 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) , and stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) .

[0068] Embodiment 25. The medicine or pharmaceutical composition according to embodiment 24, wherein the disease is a cancer carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes. Embodiment 26. The medicine or pharmaceutical composition according to embodiment 24, wherein the disease is a hematological cancer carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes.

[0069] Embodiment 27. The medicine or pharmaceutical composition according to embodiment 24, wherein the disease is myeloproliferative neoplasm (MPN) , 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes.

[0070] Embodiment 28. The medicine or pharmaceutical composition according to embodiment 24, wherein the disease is 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes.

[0071] Embodiment 29. The medicine or pharmaceutical composition according to embodiment 24, wherein the disease is 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) carrying BCR-FGFR1 and / or ZNF198-FGFR1 fusion genes.

[0072] Embodiment 30. Use of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the preceding embodiments 1 to 11 in treating or preventing a disease, wherein the disease is an FGFR1 rearrangement-related cancer, for example, a cancer, such as a hematological cancer or a solid tumor, carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes, wherein the hematological cancer is, for example, selected from myeloproliferative neoplasm (MPN) , 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) , and stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) . Embodiment 31. The use according to embodiment 30, wherein the disease is a cancer carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes.

[0073] Embodiment 32. The use according to embodiment 30, wherein the disease is a hematological cancer carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes.

[0074] Embodiment 33. The use according to embodiment 30, wherein the disease is myeloproliferative neoplasm (MPN) , 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes. Embodiment 34. The use according to embodiment 30, wherein the disease is 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes.

[0075] Embodiment 35. The use according to embodiment 30, wherein the disease is 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) carrying BCR-FGFR1 and / or ZNF198-FGFR1 fusion genes.

[0076] Embodiment 36. A method for inhibiting BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion proteins in vitro, comprising contacting the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1 to 11 with the fusion protein.

[0077] Embodiment 37. A method for inhibiting BCR-FGFR1 and / or ZNF198-FGFR1 fusion proteins in vitro, comprising contacting the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1 to 11 with the fusion protein.

[0078] Definitions

[0079] As used in the present disclosure, the following words, phrases and symbols have the meanings as described below, unless the context in which they appear indicates otherwise.

[0080] As used herein, the singular forms (e.g., “a” and “an” ) and “the” are intended to include the plural forms as well, unless the context clearly indicates otherwise.

[0081] As used herein, “comprise” , “include” or “have” is intended to specify the presence of the stated features, ingredients or steps, but does not preclude the presence or addition of one or more other features, ingredients or steps. As used herein, unless otherwise indicated, “comprise” , “include” or “have” encompasses instances consisting of the stated features, ingredients or steps.

[0082] As used herein, “and / or” , when used to connect two or more selectable items, should be understood to mean any one of the selectable items or a combination of any two or more of the selectable items. The term “alkyl” is intended to include both branched and linear saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms. For example, the definition of “C1-C5” in “C1-C5 alkyl” includes groups having 1, 2, 3, 4, or 5 carbon atoms in a linear or branched arrangement. For example, “C1-C5 alkyl” specifically includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, and pentyl.

[0083] The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present disclosure include conventional non-toxic salts of the compounds of the present disclosure formed by reacting the basic compounds of the present disclosure with inorganic or organic acids. For example, the conventional non-toxic salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid and the like, as well as those prepared from organic acids such as acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pamoic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, sulfanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, oxalic acid, isethionic acid, trifluoroacetic acid and the like.

[0084] The term “treat” , “treating” or “treatment” refers to the administration of one or more pharmaceutical substances, especially the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof of the present disclosure, to an individual suffering from, or having symptoms of, the disease or disorder, for the purpose of curing, healing, alleviating, relieving, altering, remedying, ameliorating, improving, or affecting the disease or disorder, or the symptoms of the disease or disorder.

[0085] The term “prevent” , “preventing” or “prevention” refers to the administration of one or more pharmaceutical substances, especially the compound of the present disclosure, to an individual having a predisposition to, or at risk of developing, the disease or disorder, for the purpose of preventing or slowing down the occurrence of the disease or disorder in the individual.

[0086] The term “effective amount” refers to an amount of the compound of the present disclosure that is effective in “treating” or “preventing” a cancer in an individual. An effective amount may cause any observable or detectable change in the individual as defined above for “treatment” or “prevention” . For example, in the case of cancer, an effective amount can reduce the number of cancer or tumor cells; reduce the size of tumor; inhibit or prevent infiltration of tumor cells into peripheral organs; inhibit or prevent metastasis of tumor; inhibit or prevent growth of tumor; alleviate to some extent one or more symptoms associated with the cancer; reduce morbidity and mortality; improve quality of life; or achieve a combination of the above effects. An effective amount may be an amount sufficient to reduce symptoms of a cancer.

[0087] The term “inhibit” , “inhibiting” or “inhibition” refers to a decrease in the baseline activity of a biological activity or process.

[0088] The term “individual” refers to mammals and non-mammals. The mammals refer to any member of the class Mammalia, including but not limited to humans; non-human primates such as chimpanzees and other apes and monkeys; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, and pigs; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals, including rodents, such as rats, mice, and guinea pigs; and so on. In some embodiments, the individual is a human.

[0089] The term “pharmaceutically acceptable” means that the substance defined thereafter can be used in preparing a medicament or for medical use, which is generally safe, non-toxic, and biologically or otherwise free of undesirable properties, especially for human pharmaceutical use.

[0090] The term “cancer” refers herein to a cellular condition characterized by uncontrolled or dysregulated cell proliferation, reduced cell differentiation, inappropriate ability to invade surrounding tissues, and / or the ability to establish new growth at other sites. The term “cancer” includes, but is not limited to, FGFR1 rearrangement-related cancers, particularly cancers carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes. The above “cancer” includes, but is not limited to, hematological tumors and solid tumors, preferably myeloproliferative neoplasm (MPN) , 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) and stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) . The “cancer” includes cancers of the skin, tissues, organs, bones, cartilage, blood, and blood vessels. The term “cancer” also includes primary cancer, metastatic cancer, recurrent cancer, and refractory cancer. The “cancer” includes, but is not limited to, MPN, leukemia, lymphoma, and myeloma (e.g., multiple myeloma) . The myeloproliferative neoplasm (MPN) includes, but is not limited to, 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) and stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) . The myeloproliferative neoplasm (MPN) includes, but is not limited to, MPN, EMS or SCLL carrying FGFR1 rearrangement, especially EMS or SCLL carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes. In one embodiment, the cancer is an FGFR1 rearrangement-related cancer, for example, a cancer carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes, such as myeloproliferative neoplasm (MPN) , 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) carrying FGFR1 rearrangement, especially MPN carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes, and EMS or SCLL carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes, particularly EMS or SCLL carrying ZNF198-FGFR1 and / or BCR-FGFR1.

[0091] Herein, “leukemia” includes, but is not limited to, acute leukemia, chronic leukemia, myelocytic leukemia, myelogenous leukemia, lymphoblastic leukemia, acute myelocytic (myelogenous) leukemia (AML) , chronic myelocytic (myelogenous) leukemia (CML) , acute lymphocytic leukemia (ALL) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL) , large granular lymphocytic leukemia, and hairy cell leukemia (HCL) .

[0092] BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and FOP-FGFR1 used in the context represent gene fusion products of genes ZNF198, BCR and FOP with FGFR1, respectively, unless otherwise specified. A compound of formula I (including compound A) and a preparation method therefor are disclosed, for example, in WO2012000304A1 or CN101885722B, the disclosures of which are incorporated herein by reference. The preferred compound is compound A of the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0093] Compound A is a third-generation micromolecular BCR-ABL inhibitor that can effectively treat chronic myelogenous leukemia.

[0094] Technical and scientific terms used herein that are not specifically defined have the same meaning as commonly understood by those skilled in the art to which the present disclosure relates.

[0095] Administration and therapy

[0096] The compound of the present disclosure, alone or in combination with one or more additional therapeutic agents, may be formulated into a pharmaceutical composition or medicine. The pharmaceutical composition includes: (a) the compound of the present disclosure; (b) a pharmaceutically acceptable carrier (e.g., one or more pharmaceutically acceptable carriers) ; and optionally (c) at least one additional therapeutic agent.

[0097] The pharmaceutically acceptable carrier refers to an excipient or adjuvant that is compatible with the active ingredient in the composition (in some embodiments, capable of stabilizing the active ingredient) and is harmless to the individual being treated. Suitable pharmaceutically acceptable carriers are disclosed in standard references (e.g., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Remington:

[0098] The Science and Practice of Pharmacy) in the art, and include one or more buffers, stabilizers, surfactants, wetting agents, lubricants, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, opacifiers, glidants, processing aids, colorants, sweeteners, fragrances, flavoring agents, diluents and other known additives to provide a good appearance for the drug (i.e., the compound or the pharmaceutical composition thereof of the present disclosure) or to aid in the manufacture of a pharmaceutical product (i.e., the medicament) .

[0099] The compound of the present disclosure may be administered in a variety of known ways, such as orally, parenterally, by inhalation or implantation, etc. The term “parenterally” as used herein includes subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasynovial, intrasternal, intraspinal, intralesional, and intracranial injections or infusions.

[0100] The compound of the present disclosure may be administered in any convenient formulation, such as tablets, powders, capsules, solutions, dispersions, suspensions, syrups, sprays, suppositories, gels, emulsions, patches, and the like.

[0101] The precise dose of the compound of the present disclosure capable of inhibiting an FGFR1 rearrangement-related cancer, especially a cancer carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes, depends on multiple factors, including the host, the nature and severity of the condition to be treated, and the mode of administration. Preferably, the compound of formula I is administered orally, for example, at a daily dose of 0.1 to 500 mg / kg body weight.

[0102] The compound of the present disclosure may be used in combination with an additional therapeutic agent for treating an FGFR1 rearrangement-related cancer, especially a cancer carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes. The additional therapeutic agent may be administered separately from the compound of the present disclosure, or may be included together with the compound of the present disclosure in the pharmaceutical composition according to the present disclosure, such as in a fixed combination product.

[0103] In some embodiments, the additional therapeutic agent is an antineoplastic agent. The antineoplastic agent includes, but is not limited to: radiotherapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, and targeted therapeutic agents.

[0104] The therapy provided by the present disclosure involves the treatment or prevention of a hematological cancer or a solid tumor in a warm-blooded animal including a human, comprising the administration of an effective amount of the compound of the present disclosure, alone or in a combination therapy.

[0105] The inventors have surprisingly found that compound A can be used for treating and preventing a cancer carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes, such as myeloproliferative neoplasm (MPN) , especially EMS or SCLL.

[0106] The various embodiments and the features in these embodiments described in the present disclosure should be understood as being combinable with each other in any manner, and each of the solutions resulting from these mutual combinations is included within the scope of the present disclosure as if it were specifically and individually set forth herein, unless the context clearly indicates otherwise. All patents, patent applications, and other documents cited or mentioned herein are incorporated by reference in their entirety to the extent allowed by law. The discussion of these references is intended merely to summarize the assertions made therein. No admission is made that any of the patents, patent applications, or documents, or any portion thereof, is relevant material or prior art. The right to challenge the accuracy and pertinence of any assertion regarding the patents, patent applications and other documents as relevant material or prior art is specifically reserved.

[0107] Examples

[0108] The following examples are intended only to illustrate the present disclosure and should not be construed as limiting the present disclosure in any way.

[0109] 1. Experimental materials

[0110] 1.1 Cell lines

[0111] BaF3 mouse pro-B cells were kindly offered by Professor Ke Ding from the Guangzhou Institutes of Biomedicine and Health, Chinese Academy of Sciences. Cells BaF3 (BCR-FGFR1) , BaF3 (ZNF198-FGFR1) and BaF3 (FOP-FGFR1) , which were transfected with target fusion genes, were all constructed by the preclinical laboratory of Suzhou Ascentage Pharma Co., Ltd.

[0112] BaF3 cells were cultured in an RPMI 1640 (#C11875500BT, GIBCO) medium supplemented with 10 ng / mL interleukin-3 (IL-3) (#Z03111, GenScript) (Nanjing, China) , 1%penicillin / streptomycin (P / S) (#15140-122, GIBCO) , and 10%fetal bovine serum (FBS) (#1943609-65-1, Sigma) . The penicillin / streptomycin, the fetal bovine serum, and the RPMI 1640 were all purchased from Jiangsu Real-gen Biotechnology Co., Ltd. (Suzhou, China) .

[0113] BaF3 parental cells were harvested by centrifugation, resuspended in pre-cooled RPMI 1640, transferred into a pre-cooled electroporation cuvette, and mixed with plasmids (provided by Suzhou Genewiz Biological Technology Co., Ltd. ) . The electroporation cuvette was put into an electroporator for electroporation once. After the electroporation was completed, the cell suspension in the electroporation cuvette was transferred using a pipette to a culture plate containing an RPMI 1640 complete medium, and the cell pellet was gently pipetted. The next day, the culture medium was replaced with a culture medium without IL-3. The culture was continued until the cells grew normally, and cell samples were harvested and subjected to sequencing and identification (Suzhou Genewiz Biological Technology Co., Ltd. ) , thereby confirming that BaF3 (BCR-FGFR1) , BaF3 (ZNF198-FGFR1) and BaF3 (FOP-FGFR1) cell lines having FGFR1 rearrangement were constructed.

[0114] The constructed BaF3 (BCR-FGFR1) , BaF3 (ZNF198-FGFR1) and BaF3 (FOP-FGFR1) cells no longer required the addition of IL-3. All the cells were cultured at 37 ℃ in a 5%CO2 incubator.

[0115] 1.2 Test substances

[0116] Compound A was provided by Jiangsu Ascentage Pharma Development Co., Ltd. (Taizhou, China) . The other test compounds were purchased from China MedChemExpress (MCE) , LLC. (Shanghai, China) , Jiangsu Aikon Biopharmaceutical R&D Co., Ltd. (Nanjing, China) , and Selleck China. The above compounds were each dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) (#D8418, Sigma) to a concentration of 10 mM to serve as stock solutions.

[0117] The stock solutions were diluted to the specified concentrations with the corresponding serum-free medium during the experiment.

[0118] For animal experiments, compound A was dissolved in 10%PEG400 / 5%EL / 85%PBS to prepare a clear solution for use.

[0119] 1.3 Animals

[0120] The animals used were female BALB / c Nude mice aged 6 to 8 weeks. The body weight of each animal was 18 to 23 g. The experimental animals were purchased from Jiangsu GemPharmatech Co., Ltd.

[0121] 1.4 Instruments

[0122] Biosafety Cabinet (model: AC2-6S8-CN, ESCO) ; CO2 incubator (model: CLM-170B-8-CF, ESCO) ; Inverted Microscope (model: CKX53, Olympus) ; Balance (model: XSR205DU, Mettler-Toledo) ; Low-Speed Centrifuge (model: L500, Hunan Xiangyi Laboratory Instrument Development Co., Ltd. ) ; Refrigerated Centrifuge (model: 5424R, Eppendorf) ; Multimode Microplate Reader (model: H1MF, Bio-Tek, US) ; Electroporator (model: 1652100, BIO-RAD) ; 10 μL, 20 μL, 100 μL, 200 μL and 1000 μL Single-Channel Pipettes (Eppendorf) ; Multi-Channel Pipette (Eppendorf) ; Electronic Pipette (model: INTEGRA PIPETBOY, IBS) ; Thermostatic Water Bath (model: DK-8AX, Shanghai Yiheng Instrument Co., Ltd. ) ; Dry Bath Incubator (model: MK-10, Hangzhou Allsheng Instruments Co., Ltd. ) ; Vortex Mixer (model: Kylin-Bell 5, Haimen Kylin-Bell Lab Instruments Co., Ltd. ) ; Transfer Decoloring Shaker (model: TS-8, Haimen Kylin-Bell Lab Instruments Co., Ltd. ) ; Sterilization Pot (model: LDZM-60KCS, Shanghai ShenAn Medical instrument Factory) ; Electrophoresis System (model: PowerPac HC, Bio-Rad Laboratories (Shanghai) Co., Ltd. ) ; iBlotTMGel Transfer Device (model: IB21001, ThermoFisher Scientific) ; Chemiluminescent Imaging System (model: c300, Azure) .

[0123] 2.Experimental methods and experimental results

[0124] 2.1 In-vitro cell anti-proliferation assay

[0125] Experimental method:

[0126] The antiproliferative effect and the survival rate were examined by a Cell Counting Kit-8 (CCK-8) assay based on water-soluble tetrazolium salt (WST) . Based on the sensitivity of different cells to different drugs, serial dilutions were made at a ratio of 1: 3 starting from 10, 1 or 0.1 μM to give 9 serial dilution concentrations of the test substances. In 96-well culture plates, 9 serial concentrations of the test substances were added, and the cells were seeded and incubated for 72 h. Three replicate wells were set for each test dose. A cell control group and a blank control were set on the same culture plate. The culture plates were incubated at 37 ℃ in a CO2 incubator. At the end of the culture, a CCK-8 stock solution (#AC11L057, Shanghai Life-iLab Biotech Co., Ltd. ) was added directly. Then the culture plates were incubated at 37 ℃ in the CO2 incubator for 2 to 4 h. The optical density (OD) was detected using a microplate reader at 450 nm. Calculation was made as follows: cell viability%=(O.D. of test well -O. D. of blank control well)  /  (O. D. of cell control well -O. D. of blank control well) × 100. IC50 was calculated using a nonlinear regression data analysis method in Graphpad Prism 9.2.0 software (GraphPad Software Inc., San Diego, CA) .

[0127] Experimental results:

[0128] As shown in Table 1 below, in the in-vitro cell anti-proliferation assay, compound A showed strong activity in the BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and FOP-FGFR1 Ba / F3 cell lines containing FGFR1 rearrangement, with IC50 values of 6, 1 and 13 nM, respectively, which was comparable to the FGFR-specific inhibitor pemigatinib (positive control) and superior to other tyrosine kinase inhibitors (TKIs) , especially demonstrating stronger activity compared with ponatinib (athird-generation TKI medicament) with corresponding IC50 values of 15, 6 and 336 nM.

[0129] Table 1

[0130] 2.2 Immunoblotting (Western blotting) assay

[0131] Experimental method:

[0132] After the cells were treated with the test substances for 24 h, the cells were harvested and washed once with pre-cooled 1× PBS (#U10017B, Suzhou UU-Bio technology Co., Ltd. ) . Cell pellets were lysed using a radio immunoprecipitation assay (RIPA) lysis buffer (#P0013, Beyotime Institute of Biotechnology (hereafter abbreviated as Beyotime) ) containing 1%phenylmethanesulfonyl fluoride (PMSF) (#ST506, Beyotime) , 1%phosphatase inhibitor (#20109-A, #20109-B, Yeasen Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. (hereafter abbreviated as Shanghai Yeasen) ) , and 1%protease inhibitor (#20104ES08, Shanghai Yeasen) . Protein concentrations were detected by a bicinchoninic acid (BCA) protein assay kit (#P0010, Beyotime) . Cell lysates (20-50 μg) were separated by 4%-20%precast gel electrophoresis (ExpressPlusTM PAGE, #M42015C, GenScript Biotech Corporation) . The separated proteins were transferred to nitrocellulose (NC) membranes (#IB23001, Thermo) using the iBlotTM Gel Transfer Device. The NC membranes were blocked with a 1%-3%bovine serum albumin (BSA) (#FA016, GEN-VIEW SCIENTIFIC INC) buffer at room temperature for 30 min to 1 h, and then incubated overnight on a shaker at 4 ℃ with primary antibodies (P-FGFR1, #52928, Cell Signaling Technology, Inc (hereafter abbreviated as CST) ; FGFR1, #9740, CST; P-STAT5, #9359, CST; STAT5, #94205, CST; P-STAT3, #9145, CST; STAT3, #9139, CST; P-AKT, #4060, CST; AKT, #4685, CST; P-ERK1 / 2, #4377, CST; ERK1 / 2, #4695, CST; CASPASE-3, #9665, CST; Cleaved-CASPASE-3, #9661, CST; PARP, #9532, CST; β-ACTIN, #4970, CST) diluted by 1× TBST (Tris buffered saline, TBS, #B548105, Sangon Biotech (Shanghai) Co., Ltd.; Tween-20, #ST825, Beyotime) containing 1%-3%BSA. The membranes were washed 3 times with 1× TBST. The membranes were incubated with a horseradish peroxidase-labeled secondary antibody (Goat Anti Rabbit, #GAR0072, Hangzhou Multisciences (Lianke) Biotech Co., Ltd. ) at room temperature for 1 h. The membranes were further washed 3 times with 1× TBST. Signal generation and detection were performed using a hypersensitive electrochemiluminescence (ECL) kit (#36208ES76, Shanghai Yeasen) and a chemiluminescence imaging system (Azure) .

[0133] Experimental results:

[0134] Compound A inhibited phosphorylation of FGFR1 and downstream proteins STAT5, STAT3, AKT and ERK1 / 2 in BaF3 cells transfected with BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and FOP-FGFR1, and the inhibition was dose-dependent. It was also observed that compound A induced increased cleavage of CASPASE-3 and of poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) , and the inhibition was also dose-dependent (see FIGs. 1-3) . These data indicated that compound A induced apoptosis of BaF3 cells (BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and FOP-FGFR1) having FGFR1 rearrangement.

[0135] 2.3 Apoptosis detection (fluorescence-activated cell sorting (FACS) detection)

[0136] Experimental method:

[0137] After the cells were treated with the test substances for 72 h, the cells were harvested and washed once with pre-cooled 1× PBS (#U10017B, UU-Bio technology Co., Ltd. ) . According to the instructions of FITC Annexin V Apoptosis Detection Kit I (#556547, BD Pharmingen) , 100 μL of 1×binding buffer was added to resuspend the cells, and 5 μL of Annexin V-FITC was added, and the mixture was mixed well; then, 5 μL of propidium iodide (PI) was added, and the mixture was mixed well; the cells were incubated for 20 min at room temperature in the dark, then 400 μL of 1× PBS was added, and the mixture was mixed well and then placed in an ice bath. Apoptosis was detected by a flow cytometer (Attune NxT, Thermo) recording the fluorescent signals of Annexin V and PI. The apoptosis index or apoptosis percentage was calculated by analyzing the number of cells in the four quadrants: (number of early apoptotic cells + number of late apoptotic cells)  / total number of cells. Data was processed using a Flow Jo analysis software (version number: Flow Jo 10.4.2, Treestar) .

[0138] Experimental results:

[0139] 2.3.1 Regarding BCR-FGFR1

[0140] Treatment with compound A (at concentrations of 10 nM, 20 nM, and 30 nM) resulted in a significant increase in the proportion of early apoptotic cells (Annexin V+PI-, i.e., Q2 quadrant) and late apoptotic cells (Annexin V+PI+, i.e., Q3 quadrant) , compared with the DMSO control group. The increase in the apoptosis index resulting from treatment with compound A (at concentrations of 10 nM, 20 nM, and 30 nM) was statistically significant (relative to control group, ****p < 0.0001; p values between treatment groups: ****p < 0.0001) , see FIG. 4A and FIG. 4B. This indicates that compound A produced an apoptosis-inducing effect on Baf3 cells expressing BCR-FGFR1, and the apoptosis-inducing effect was dose-dependent.

[0141] 2.3.2 Regarding ZNF198-FGFR1

[0142] Treatment with compound A (at concentrations of 5 nM and 10 nM) resulted in a significant increase in the proportion of early apoptotic cells (Annexin V+PI-, i.e., Q2 quadrant) and late apoptotic cells (Annexin V+PI+, i.e., Q3 quadrant) , compared with the DMSO control group. The increase in the apoptosis index resulting from treatment with compound A (at concentrations of 5 nM and 10 nM) was statistically significant (relative to control group, ****p < 0.0001; p values between treatment groups: ****p < 0.0001) , see FIG. 5A and FIG. 5B. Figure data indicates that compound A produced an apoptosis-inducing effect on Baf3 cells expressing BCR-FGFR1, and the apoptosis-inducing effect was dose-dependent.

[0143] 2.3.3 Regarding FOP-FGFR1

[0144] Treatment with compound A (at concentrations of 20 nM, 25 nM, and 30 nM) resulted in a significant increase in the proportion of early apoptotic cells (Annexin V+PI-, i.e., Q2 quadrant) and late apoptotic cells (Annexin V+PI+, i.e., Q3 quadrant) , compared with the DMSO control group. The increase in the apoptosis index resulting from treatment with compound A (at concentrations of 20 nM, 25 nM, and 30 nM) was statistically significant (relative to control group, ****p < 0.0001; p values between treatment groups: ***p < 0.001 or ****p < 0.0001) , see FIG. 6A and FIG. 6B. This indicates that compound A produced an apoptosis-inducing effect on Baf3 cells expressing FOP-FGFR1, and the apoptosis-inducing effect was dose-dependent.

[0145] 2.4 In-vivo efficacy in mouse orthotopic graft tumor models

[0146] Experimental method:

[0147] BaF3 mouse orthotopic graft tumor models carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and FOP-FGFR1 fusion genes were respectively adopted to evaluate the therapeutic effects of compound A on tumor models carrying the three fusion genes. The BaF3 cells carrying the ZNF198-FGFR1, BCR-FGFR1 and FOP-FGFR1 fusion genes were separately inoculated into BALB / c Nude mice through the tail vein, and one day after inoculation, the mice were randomly grouped according to the body weight. The mice were divided into a vehicle control group, and compound A 3 mg / kg, compound A 10 mg / kg, compound A 20 mg / kg or 30 mg / kg, ponatinib 10 mg / kg, and pemigatinib (as a positive control) 1 mg / kg administration groups, and administration was started on the day of random grouping. Compound A and ponatinib were both administered orally (PO) once every other day (QOD) for 21 consecutive days. Pemigatinib was administered orally (PO) once daily (QD) for 21 consecutive days.

[0148] Experimental results:

[0149] 2.4.1 In the BaF3 (BCR-FGFR1) mouse orthotopic graft tumor model, the median survival time of BaF3 tumor-bearing mice carrying the BCR-FGFR1 fusion gene was significantly prolonged by administration of different doses of compound A (3 mg / kg, 10 mg / kg, and 30 / 20 mg / kg) , and the prolongation was dose-dependent. Specifically, the median survival times of the mice receiving the three doses were prolonged by 1.0, 4.0 and 7.0 days, respectively, compared with the vehicle control group, and the prolongation was statistically significant (p < 0.05) . The median survival times (increase in lifespan) of the three dose groups of animals were 17.0 (6.25%, p < 0.05) , 20.0 (25.00%, p < 0.05) , and 23.0 (43.75%, p < 0.05) days, respectively, see FIG. 7A (*indicates p < 0.05) and Table 2 below. In the pemigatinib 1 mg / kg administration group, the median survival time (increase in lifespan) was 19.0 (18.75%, p < 0.05) , and the survival time of the mice was prolonged by 3.0 days compared with the vehicle control group. In the ponatinib 10 mg / kg administration group, the median survival time (increase in lifespan) was 18.0 (12.50%, p < 0.05) , and the survival time of the mice was prolonged by 2.0 days compared with the vehicle control group. This “head to head” comparative trial shows that under the condition of the same administration dose of 10 mg / kg, compound A showed a more significant antitumor effect compared with ponatinib, and the antitumor efficacy of compound A was comparable to that of the positive control pemigatinib. The antitumor efficacy of compound A at 30 / 20 mg / kg was superior to that of pemigatinib.

[0150] In addition, the results of monitoring the body weight changes of the mice show that there was a slight body weight loss in both the administration groups and the vehicle control group throughout the administration period, and the animals had no other abnormalities, see FIG. 7B.

[0151] Table 2 Prolongation of survival by compound A in BaF3 (BCR-FGFR1) orthotopic graft tumor model

[0152] 2.4.2 In the BaF3 (ZNF198-FGFR1) mouse orthotopic graft tumor model, the median survival time of BaF3 tumor-bearing mice carrying the ZNF198-FGFR1 fusion gene was significantly prolonged by different doses of compound A (3 mg / kg, 10 mg / kg, and 20 mg / kg) , and the prolongation was dose-dependent. Specifically, the median survival times of the mice receiving the three doses were prolonged by 2.0, 6.5 and 8.5 days, respectively, compared with the vehicle control group, and the prolongation was statistically significant (p < 0.05) . The median survival times (increase in lifespan) of the three dose groups of animals were 20.0 (11.11%, p < 0.05) , 24.5 (36.11%, p < 0.05) , and 26.5 (47.22%, p < 0.05) days, respectively, see FIG. 8A (*indicates p < 0.05) and Table 3 below. In the pemigatinib 1 mg / kg administration group, the median survival time (increase in lifespan) was 27.0 (50.00%, p < 0.05) , and the survival time of the mice was prolonged by 9.0 days compared with the vehicle control group. The results show that compound A could prolong the survival time of tumor-bearing mice carrying ZNF198-FGFR1 fusion mutation, and the antitumor efficacy of compound A at the dose of 20 mg / kg was comparable to that of the positive control pemigatinib.

[0153] In addition, the results of monitoring the body weight changes of the mice show that compound A was well-tolerated and no significant body weight loss was observed compared with the vehicle control group, see FIG. 8B.

[0154] Table 3 Prolongation of survival by compound A in BaF3 (ZNF198-FGFR1) orthotopic graft tumor model

[0155] 2.4.3 In the BaF3 (FOP-FGFR1) mouse orthotopic graft tumor model, the median survival time of BaF3 tumor-bearing mice carrying the FOP-FGFR1 fusion gene was significantly prolonged by administration of different doses of compound A (3 mg / kg, 10 mg / kg, and 30 / 20 mg / kg) , and the prolongation was dose-dependent. Specifically, the median survival times of the mice receiving the three doses were prolonged by 2.0, 4.0 and 8.0 days, respectively, compared with the vehicle control group, and the prolongation was statistically significant (p < 0.05) ; the median survival times (increase in lifespan) of the three dose groups of animals were 17.0 (13.33%, p < 0.05) , 19.0 (26.66%, p < 0.05) , and 23.0 (53.33%, p < 0.05) days, respectively, see FIG. 9A (*indicates p < 0.05) and Table 4 below. In the pemigatinib 1 mg / kg administration group, the median survival time (increase in lifespan) was 24.0 (60.00%, p < 0.05) , and the survival time of the mice was prolonged by 9.0 days compared with the vehicle control group. In the ponatinib 10 mg / kg administration group, the median survival time (increase in lifespan) was 16.0 (6.67%, p < 0.05) , and the survival time of the mice was prolonged by 1.0 day compared with the vehicle control group. This “head to head” comparative trial shows that under the condition of the same administration dose of 10 mg / kg, compound A showed a more significant antitumor effect compared with ponatinib. The antitumor efficacy of compound A at 30 / 20 mg / kg was superior to that of the positive control pemigatinib.

[0156] In addition, the results of monitoring the body weight changes of the mice show that compound A was well-tolerated and no significant animal body weight loss was observed compared with the vehicle control group, see FIG. 9B.

[0157] Table 4 Prolongation of survival by compound A in BaF3 (FOP-FGFR1) orthotopic graft tumor model

Claims

1.A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in treating or preventing an FGFR1 rearrangement-related cancer: whereinL2 is -CONH-or -NHCO-;R1 is selected from: a group capable of forming, with ring A at position Z, a fused five-membered heterocyclic ringcomprising L1 and 1 to 3 N atoms, whereinis one of the following structures: R2 is methyl;R3 is CF3; andR4 is H, and R5 is imidazolyl or triazolyl; or R5 is H, and R4 is -CH2-Het1, wherein Het1 isany C atom or N atom of the imidazolyl, the triazolyl or thecan be substituted with C1-C5 alkyl at a substitutable position.2.The compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to claim 1, wherein the cancer is a hematological cancer or a solid tumor, carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes, wherein the hematological cancer is, for example, selected from myeloproliferative neoplasm (MPN) , 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) , and stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) .3.The compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of the preceding claims, whereinL2 is -CONH-;R1 is selected from: a group capable of forming, with ring A at position Z, a fused five-membered heterocyclic ringcomprising L1 and 1 to 3 N atoms, whereinis one of the following structures: R2 is methyl;R3 is CF3; andR5 is H, and R4 is -CH2-Het1, wherein Het1 isany C atom or N atom of thecan be substituted with C1-C5 alkyl at a substitutable position.4.The compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of the preceding claims, wherein the compound is compound A: 5.The compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of the preceding claims, wherein the compound is compound A for use in treating or preventing 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) or stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) carrying BCR-FGFR1 and / or ZNF198-FGFR1 fusion genes: 6.The compound for use according to any one of the preceding claims, wherein the compound is compound A: 7.Use of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the preceding claims 1 to 6 in preparing a medicament for treating or preventing an FGFR1 rearrangement-related cancer, for example, a cancer, such as a hematological cancer or a solid tumor, carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes, wherein the hematological cancer is, for example, selected from myeloproliferative neoplasm (MPN) , 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) , and stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) .8.A method for preventing or treating a disease, comprising administering to an individual in need an effective amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the preceding claims 1 to 6, wherein the disease is an FGFR1 rearrangement-related cancer, for example, a cancer, such as a hematological cancer or a solid tumor, carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes, wherein the hematological cancer is, for example, selected from myeloproliferative neoplasm (MPN) , 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) , and stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) .9.A medicine or pharmaceutical composition comprising the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the preceding claims 1 to 6 for use in treating or preventing a disease, wherein the disease is an FGFR1 rearrangement-related cancer, for example, a cancer, such as a hematological cancer or a solid tumor, carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes, wherein the hematological cancer is, for example, selected from myeloproliferative neoplasm (MPN) , 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) , and stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) .10.Use of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the preceding claims 1 to 6 in treating or preventing a disease, wherein the disease is an FGFR1 rearrangement-related cancer, for example, a cancer, such as a hematological cancer or a solid tumor, carrying BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion genes, wherein the hematological cancer is, for example, selected from myeloproliferative neoplasm (MPN) , 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) , and stem cell leukemia / lymphoma syndrome (SCLL) .11.A method for inhibiting BCR-FGFR1, ZNF198-FGFR1 and / or FOP-FGFR1 fusion proteins in vitro, comprising contacting the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 6 with the fusion protein.

Images