Heterocycle ULK1 / 2 inhibitors and methods of use thereof

Abstract

Described herein are heterocycle (including azaindole) ULK1 / 2 inhibitors and their use in the treatment of disorders such as cancers.

Description

HETEROCYCLE ULK1 / 2 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF

[0001] CROSS-REFERENCE

[0002] This application claims the benefit of PCT Application No. PCT / CN2024 / 082265, filed March 18, 2024, which application is incorporated herein by reference in its entirety.BACKGROUND

[0003] Autophagy, an evolutionarily conserved process, serves as a fundamental mechanism for maintaining cellular homeostasis by degrading and recycling cellular components. These cellular constituents are sequestrated by double-membraned vesicles called autophagosomes. Autophagosomes then fuse with lysosomes, where their contents are broken down into essential building blocks, such as amino acids, fatty acids, and nucleotides, which can be used to support cellular functions and energy production. Dysregulation of autophagy is associated with a range of diseases, including cancer, neurodegenerative disorders, and autoimmune diseases. The role of autophagy in cancer is complex and context-dependent. On the one hand, autophagy can promote tumor cell survival by recycling damaged organelles and providing nutrients, aiding tumor cell adaptation to stressful conditions, including hypoxia, nutrient deprivation, and chemotherapy. On the other hand, excessive autophagy can lead to self-destruction of tumor cells.

[0004] RAS genes, including KRAS, NRAS and HRAS, play an important role in regulating cell growth, differentiation, and survival. Mutations in these genes, collectively referred to as RAS mutations, are among the most frequently observed genetic alterations in human cancers. They are particularly prevalent in pancreatic cancer (over 90%of cases) , colorectal cancer (30-50%of cases) , and lung cancer (about 30%cases) , among others. Tumor cells with RAS mutations are highly proliferative and less susceptible to chemotherapy and targeted therapies. They can activate the autophagy pathway for survival and diminish the efficacy of chemotherapeutic agents and targeted therapies; hence the combination of autophagy inhibitors with chemotherapeutic agents or RAS pathway targeted therapies may provide synergistic or additive effects for RAS-mutant cancers.SUMMARY

[0005] Described herein are compounds that are inhibitors of autophagy, pharmaceutical compositions, and their use as agents in the treatment of disorders such as cancer, processed for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them as an active ingredient. Such pharmaceutical compositions may comprise the compound as the sole active agent or in combination with other active agents in the presence of a pharmaceutically acceptable excipient.  In an embodiment, the described compounds are inhibitors of ULK kinase activity, including ULK1 and ULK2 activity.

[0006] Disclosed herein is A compound of Formula I:

[0007] or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:

[0008] each of X1, X2, and X3 is independently CR4 or N;

[0009] each R4 is independently hydrogen, halogen, –CF3, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –NH2, –NRcRd, –OC (=O) Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, or heterocycloalkyl;

[0010] is aryl, partially saturated heteroaryl, or heteroaryl;

[0011] each RX is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, heteroalkyl- (C1-C6 alkylene) , (3-to 12-membered heterocycloalkyl) - (C1-C6 alkylene) , C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a; or two RX are taken together to form a 3-to 10-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-to 10-membered heterocycloalkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1b;

[0012] each R1a is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1a on different atoms are taken together to form a ring;

[0013] each R1b is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, , –C (=O) NRcRd, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, , –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1b on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1b on different atoms are taken together to form a ring;

[0014] n is an integer 0-7;

[0015] L1 is a bond or a linker;

[0016] RZ is –NReRf, –CReRf, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of the aryl and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R;

[0017] each of Re and Rf is independently hydrogen, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered : heterocycloalkyl, aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, C1-C6 alkylene- (C3-C8 cycloalkyl) , C1-C6 alkylene- (3-to 10-membered heterocycloalkyl) , C1-C6 alkylene-aryl, or C1-C6 alkylene- (5-to 12 membered heteroaryl) , wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or Re and Rf, together with the atoms to which they are attached, form C3-C6 cycloalkyl or a 3-to 10-membered heterocycloalkyl, wherein each of the C3-C6 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocycloalkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; each Ra is independently C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, C1-C6 alkylene- (C3-C8 cycloalkyl) , C1-C6 alkylene- (3-to 10-membered heterocycloalkyl) , C1-C6 alkylene-aryl, or C1-C6 alkylene- (5-to 12-membered heteroaryl) , wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R;

[0018] each Rb is independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered : heterocycloalkyl, aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, C1-C6 alkylene- (C3-C8 cycloalkyl) , C1-C6 alkylene- (3-to 10-membered heterocycloalkyl) , C1-C6 alkylene-aryl, or  C1-C6 alkylene- (5-to 12-membered heteroaryl) , wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0019] each of Rc and Rd is independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, –C (=O) Ra, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, C1-C6 alkylene- (C3-C8 cycloalkyl) , C1-C6 alkylene- (3-to 10-membered heterocycloalkyl) , C1-C6 alkylene-aryl, or C1-C6 alkylene- (5-to 12-membered heteroaryl) , wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or Rc and Rd, together with the atoms to which they are attached, form a 3-to 10-membered heterocycloalkyl unsubstituted or independently substituted with one or more R; and

[0020] each R is independently deuterium, halogen, –CN, –OH, –OCH3, –S (=O) CH3, –S (=O) 2CH3, –S (=O) 2NH2, –S (=O) 2NHCH3, –S (=O) 2N (CH3) 2, –NH2, –NHCH3, –N (CH3) 2, –C (=O) CH3, –C (=O) OH, –C (=O) OCH3, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl; or two R on the same atom form an oxo; or two R on different atoms are taken together to form a ring.

[0021] In another aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, diastereomeric mixture, or individual enantiomers thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0022] In still another aspect, provided herein is a method of treating a cancer in a mammal suffering therefrom, comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein.

[0023] Additional aspects and advantages of the present disclosure will become readily apparent to those skilled in this art from the following detailed description, wherein only illustrative instances of the present disclosure are shown and described. As will be realized, the present disclosure is capable of other and different instances, and its several details are capable of modifications in various obvious respects, all without departing from the disclosure. Accordingly, the drawings and description are to be regarded as illustrative in nature, and not as restrictive.

[0024] INCORPORATION BY REFERENCE

[0025] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. To the  extent publications and patents or patent applications incorporated by reference contradict the disclosure contained in the specification, the specification is intended to supersede and / or take precedence over any such contradictory material.DETAILED DESCRIPTION

[0026] Currently, the most widely used autophagy inhibitors are anti-malarial agents, chloroquine (CQ) and hydroxychloroquine (HCQ) . These anti-malarial agents mainly inhibit autophagy by impairing the fusion of autophagosomes and lysosomes. However, they may exhibit retinal toxicity because of poor selectivity. The development of selective autophagy inhibitors represents a significant innovation in the field of medicine.

[0027] ULK1 (unc-51-like kinase 1) is a serine / threonine kinase and a central component of the ULK1 complex, which includes ULK1 itself, ATG13 (autophagy-related protein 13) , FIP200 (focal adhesion kinase family interacting protein of 200 kDa) , and ATG101. This complex acts as the primary initiator of autophagy, orchestrating the formation of autophagosomes. ULK1’s activity is tightly regulated by various cellular signals. Notably, it is negatively regulated by the mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) . In response to nutrient deprivation or cellular stress, mTORC1 inhibition leads to the activation of ULK1. Activated ULK1 phosphorylates downstream targets, triggering autophagosome formation and the subsequent process. In most cell lines, loss of ULK1 is sufficient to disrupt autophagy; however, ULK2 is thought to act with a degree of redundancy in this pathway. This redundancy is highlighted by the need to knock out both ULK1 and ULK2 in mice to show the same neonatal lethality seen with loss of other core autophagy genes such as ATG5 and ATG7. Moreover, kinase-dead mutants of ULK result in a block of canonical autophagy initiation, suggesting that small molecule inhibitors of ULK kinase activity would be able to block autophagy.

[0028] In conclusion, the application of autophagy inhibitors, such as ULK kinase inhibitors, in combination with chemotherapeutic agents or RAS pathway targeted therapies in cancer treatment is a promising strategy that addresses the challenges associated with RAS-driven cancers and autophagy-induced resistance. While further research and clinical trials are needed to optimize this approach, it may improve the outcomes of cancer patients with RAS pathway mutations.

[0029] While various embodiments of the present disclosure have been shown and described herein, it will be obvious to those skilled in the art that such embodiments are provided by way of example only. Numerous variations, changes, and substitutions may occur to those skilled in the art without departing from the present disclosure. It should be understood that various alternatives to the embodiments of the present disclosure described herein may be employed.

[0030] Compounds are generally described herein using standard nomenclature. For compounds  having asymmetric centers, it should be understood that (unless otherwise specified) all of the optical isomers and mixtures thereof are encompassed. In addition, compounds with carbon-carbon double bonds may occur in Z-and E-forms, with all isomeric forms of the compounds being included in the present invention unless otherwise specified. Where a compound exists in various tautomeric forms, a recited compound is not limited to any one specific tautomer, but rather is intended to encompass all tautomeric forms.

[0031] Definitions

[0032] As used herein, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include the plural reference unless the context clearly dictates otherwise.

[0033] When a range of values is provided, it is to be understood that each intervening value between the upper and lower limit of that range, and any other stated or intervening value in that stated range is encompassed within the scope of the present disclosure. Where the stated range includes upper or lower limits, ranges excluding either of those included limits are also included in the present disclosure. When ranges are used herein for physical properties, such as molecular weight, or chemical properties, such as chemical formulas, all combinations and subcombinations of ranges and specific embodiments therein are intended to be included.

[0034] As used herein, the term “about” or “nearly” when referring to a number or a numerical range means that the number or numerical range generally referred to is within + / -15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, or 1%of the stated number or numerical range.

[0035] As used herein, the term “comprising” (and related terms such as “comprise” or “comprises” or “having” or “including” ) is not intended to exclude that in other certain embodiments, for example, an embodiment of any composition of matter, composition, method, or process, or the like, described herein.

[0036] As used in the specification and appended claims, unless specified to the contrary, the following terms have the meaning indicated below.

[0037] As used herein, the term “C1-C6 alkyl” generally refers to a straight or branched hydrocarbon chain having from 1 to 6 carbon atoms, and the straight or branched hydrocarbon chain is attached to the rest of the molecule by a single bond. Likewise, an alkyl group comprising up to 3 carbon atoms is a C1-C3 alkyl group, and an alkyl group comprising up to 4 carbon atoms is a C1-C4 alkyl group. Examples of a C1-C6 alkyl group include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3, 3-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2, 3-dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl. In some instances, a substituent of an alkyl group is specifically indicated. For example, “cyanoalkyl” refers to an alkyl group substituted with at least  one cyano substituent.

[0038] The C1-C6 alkyl group may be optionally substituted with a C1-C3 alkoxy group. Examples include, but are not limited to, methoxyethyl, methoxypropyl, methoxyisopropyl, ethoxyethyl, ethoxypropyl, ethoxyisopropyl, propoxyethyl, propoxypropyl, and propoxyisopropyl.

[0039] The C1-C6 alkyl group may be optionally substituted with a C3-C6 cycloalkyl group. Examples include, but are not limited to, 1-methylcyclopropyl, 1-methylcyclobutyl, and 1-methylcyclohexyl.

[0040] As used herein, the term “C1-C6 alkoxy” generally refers to a radical of the formula –OR wherein R is a C1-C6 alkyl group as defined. Likewise, an alkoxy group comprising up to 3 carbon atoms is a C1-C3 alkoxy group. Examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, s-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, 1-ethylpropoxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 1-methylpentoxy, 3.3-dimethylbutoxy, 2, 2-dimethylbutoxy, 1, 1-dimethylbutoxy, 1, 2-dimethylbutoxy, 1.3-dimethylbutoxy, 2, 3-dimethylbutoxy, and 2-ethylbutoxy.

[0041] The C1-C3 alkoxy group may be optionally substituted with a C1-C3 alkoxy group. Examples include, but are not limited to, methoxymethoxy, methoxyethoxy, methoxypropoxy, methoxyisopropoxy, ethoxymethoxy, ethoxyethoxy, ethoxypropoxy, ethoxyisopropoxy, propoxymethoxy, propoxyethoxy, propoxypropoxy, and propoxyisopropoxy.

[0042] As used herein, the term “C3-C6 cycloalkylamino” is, for example, azacyclobutyl, pyrrolidino, piperidino, or hexamethyleneimino.

[0043] As used herein, the term “C3-C6 cycloalkyl” generally refers to a monocyclic non-aromatic radical having from 3 to 6 ring atoms, wherein each of the atoms forming the ring (i.e. skeletal atoms) is a carbon atom. Examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. The term “cycloalkenyl” as used herein generally refers to a group that comprises one or more unsaturated rings in which all ring members are carbon. Polycyclic cycloalkyls or carbocycles include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted.

[0044] As used herein, the term “alkenyl” generally refers to straight or branched chain alkene groups, which comprise at least one unsaturated carbon-carbon double bond. Alkenyl groups include C2-8 alkenyl, C2-6 alkenyl and C2-4 alkenyl groups, which have from 2 to 8, 2 to 6, or 2 to 4 carbon atoms, respectively, including, for example, ethenyl, allyl or isopropenyl. The term  “alkynyl” as used herein generally refers to straight or branched chain alkyne groups, which have one or more unsaturated carbon-carbon bonds, at least one of which is a triple bond. Alkynyl groups include C2-8 alkynyl, C2-6 alkynyl and C2-4 alkynyl groups, which have from 2 to 8, 2 to 6 or 2 to 4 carbon atoms, respectively.

[0045] As used herein, the term “halogen” or “halide” generally refers to fluorine, chlorine, bromine, and iodine. The term “haloalkyl” as used herein generally refers to an alkyl group that is substituted with one or more independently chosen halogens (e.g., “C1-C6 haloalkyl” groups have from 1 to 6 carbon atoms and at least one halogen) . Examples of haloalkyl groups include, but are not limited to, mono-, di-or tri-fluoromethyl; mono-, di-or tri-chloromethyl; mono-, di-, tri-, tetra-or penta-fluoroethyl; mono-, di-, tri-, tetra-or penta-chloroethyl; 2, 2, 2-trifluoroethyl; 1, 2-difluoroethyl; 3-bromo-2-fluoropropyl; 1, 2-dibromoethyl; and 1, 2, 2, 2-tetrafluoro-l-trifluoromethyl-ethyl.

[0046] As used herein, the term “heteroalkyl” generally refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, or combinations thereof. In some instances, a heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen, sulfur, or combinations thereof. In some instances, a carbon atom or heteroatom is optionally oxidized (e.g., -C (O) OCH2-, -CH2OCH2-, -CH2S (O) 2NHCH2-, -NHC (O) NHCH2-, -CH2NHC (O) CH2-) . Further examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, or -CH(CH3) OCH3. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe.

[0047] The terms “heterocyclic” or “heterocycle” or “heterocyclyl” or “cycloheteroalkyl” or “heterocycloalkyl” as used herein generally refer to a ring structure (monocycle or polycycle) containing 3-12 ring atoms (3-12 membered heterocycle) , 3-8 ring atoms (3-8 membered heterocycle or 3-8 membered cycloheteroalkyl) , 3-6 ring atoms (3-6 membered heterocycle or 3-6 membered cycloheteroalkyl) , or 5-6 ring atoms (5-6 membered heterocycle or 5-6 membered cycloheteroalkyl) , in which at least one ring atom is carbon, and at least one ring atom is a heteroatom selected from N, O, and S, or a heteroatom group selected from C (=O) , S (=O) , and S (=O) 2. A heterocyclic group may be aromatic or non-aromatic. Piperidine and oxetane are non- limiting examples of non-aromatic heterocycles. Thiazole and pyridine are non-limiting examples of aromatic heterocycles. Other examples of heterocycle include: aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, 1, 1-dioxothiomorpholinyl, butyrolactam, valerolactam, caprolactam, butyrolactone, valerolactone and caprolactone. Similarly, the term “cycloheteroalkenyl” refers to a monocycle or polycycle ring structure comprising carbon atom (s) and heteroatom (s)  / heteroatom group (s) , wherein the cycloheteroalkenyl comprises at least one C=C double bond, at least one ring atom that is carbon, and at least one ring atom that is a heteroatom selected from N, O, and S or a heteroatom group selected from C (=O) , S (=O) , and S (=O) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycle or heterocycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe.

[0048] As used herein, the term “aryl” generally refers to an all-carbon monocyclic or fused-ring polycyclic groups of 6 to 12 (C6-12 aryl) or 6 to 10 carbon atoms (C6-10 aryl) having a completely conjugated pi-electron system. Examples include, but are not limited to, phenyl, naphthalenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, biphenyl, and anthracenyl. The aryl group may be substituted or unsubstituted. Typical substituents include halo, trihalomethyl, alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, arylthio, cyano, nitro, carbonyl, thiocarbonyl, C-carboxy, O-carboxy, O-carbamyl, N-carbamyl, O-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, C-amido, N-amido, sulfinyl, sulfonyl, amino and -NRXRY, wherein RX and RY are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, carbonyl, acetyl, sulfonyl, trifluoromethanesulfonyl and, combined, a five-or six-membered heteroalicyclic ring. Illustrative substituted alkyl group include, but are not limited to, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, aminomethyl, aminoethyl, hydoxymethyl, methoxymethyl, 2-fluoroethyl, and 2-methoxyethyl, etc.

[0049] The term “heteroaryl” as used herein generally refers to an aromatic group in which at least one aromatic ring comprises at least one heteroatom selected from N, O and S. Heteroaryls include, for example, 5-12 membered heteroaryls, 5-10 membered heteroaryls, 5-7 membered monocyclic structures or 7-12 membered bicyclic structures. The number of heteroatoms in a heteroaryl can be 1, 2, 3, 4, or more. Examples include, but are not limited to, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridine-2 (1H) -keto, pyridine-4 (1H) -keto, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, 1, 2 , 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 5-oxadiazolyl, imidazolyl, furanyl, tetrazolyl,  isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, naphthyl, benzothienyl, indolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, quinolinyl, isoquinolinyl, and quinazolinyl. The heteroaryl group may be substituted or unsubstituted. Typical substituents include halo, trihalomethyl, alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, arylthio, cyano, nitro, carbonyl, thiocarbonyl, C-carboxy, O-carboxy, O-carbamyl, N-carbamyl, O-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, C-amido, N-amido, sulfinyl, sulfonyl, amino and -NRXRY, with RX and RY as defined above.

[0050] As used herein, the term “amino” generally refers to primary amino group (-NH2) , secondary amino group (-NH-) , and tertiary amino group

[0051] As used herein, the term “alkylamino” generally refers to a secondary or tertiary amine that has the general structure -NH-R1 or -N (R1) (R2) , respectively, wherein R1 and R2 are selected independently from alkyl, cycloalkyl and (cycloalkyl) alkyl groups. Such alkylamino groups include, but are not limited to, mono-and di- (C1-6 alkyl) amino groups, in which each C1-6 alkyl may be the same or different. In this case, the definition of “alkyl” as used in the term “alkylamino” differs from the definition of “alkyl” used for all other alkyl-containing groups, in the inclusion of cycloalkyl and (cycloalkyl) alkyl groups.

[0052] The terms “substituent” and “substituted, ” as used herein, generally denote that a molecular moiety is covalently bonded to an atom within a molecule of interest. For example, a ring substituent may be a moiety such as a halogen, alkyl group, haloalkyl group or other group that is covalently bonded to an atom (preferably a carbon or nitrogen atom) that is a ring member. Substituents of aromatic groups are generally covalently bonded to a ring carbon atom. A straight chain substituent may be a moiety such as a halogen, alkyl group, haloalkyl group or other group that is covalently bonded to an atom (preferably a carbon or nitrogen atom) that is a member of a straight chain.

[0053] The term “cycloalkylamine” as used herein generally refers to either a ring structure with an amino group attached to a carbon atom in the ring or a ring structure with a nitrogen atom as member of the ring.

[0054] As used herein, the term “C1-C4 alkylcarbonyl” generally refers to a carbonyl radical that is substituted by a C1-C4 alkyl radical as defined above. Examples include, but are not limited to, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, and tert-butylcarbonyl.

[0055] As used herein, the term “C1-C3 alkylsulfonyl” generally refers to a sulfonyl radical that is substituted by a C1-C3 alkyl radical as defined above. Examples include, but are not limited to, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, n-propanesulfonyl, and isopropanesulfonyl.

[0056] As used herein, the term “C1-C4 alkoxycarbonyl” generally refers to a carbonyl radical that is substituted by C1-C4 alkoxy radical, as defined above. Examples thereof include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, and tert-butoxycarbonyl.

[0057] As used herein, the term “leaving group” generally refers to molecular fragment or stable species that can be detached from a molecule in a bond-breaking step. The leaving group, in accordance with the specification, is not particularly limited. The ability of a leaving group to depart is correlated with the pKa of the conjugate acid, with lower pKa being associated with better leaving group ability. Examples of leaving group include, without limitation, halide or a sulfonate. Halides is as defined above. Examples of sulfonates can include, without limitation, nonaflate, triflate, fluorosulfonate, tosylate, mesylate or besylate. In one embodiment, for example and without limitation, the leaving group is chloride, mesylate or tosylate. The functional groups that can be converted into leaving groups, in accordance with the specification, are not particularly limited. In one embodiment, for example the functional group can be a hydroxy group that can be converted into a leaving group as described above.

[0058] As used herein, the term “linker” generally refers to a molecule that joins two other molecules, either covalently, or through ionic, van der Waals or hydrogen bonds. In some cases, the linker uses covalent bonds to join the two other molecules. The term “cleavable linker” as used herein generally refers to a linker that can be degraded or otherwise severed to separate the two components connected by the cleavable linker. Cleavable linkers are generally cleaved by enzymes, typically peptidases, proteases, nucleases, lipases, and the like. Cleavable linkers may also be cleaved by environmental cues, such as, for example, changes in temperature, pH, salt concentration, etc., when there is such a change in environment following transcytosis of the compound disclosed herein across a polarized epithelial membrane.

[0059] The term “pharmaceutically acceptable” as used herein generally refers to a form of the compound that is safe for administration to a subject. For example, a free base, a salt form, a solvate, a hydrate, a prodrug or derivative form of a compound described herein, which has been approved for mammalian use, via oral ingestion or any other route of administration, by a governing authority or regulatory agency, such as the Food and Drug Administration (FDA) of the United States, is pharmaceutically acceptable.

[0060] Included in the compounds of Formulas I, II, II-A, II-B, II-C, III-A, III-B, and III-C are the pharmaceutically acceptable salt forms of the free-base compounds. The term “pharmaceutically-acceptable salts” as used herein generally refers to salts, commonly used to form alkali metal salts and to form addition salts of free acids or free bases, which have been approved by a regulatory agency. Salts are formed from ionic associations, charge-charge interactions, covalent bonding,  complexation, coordination, etc. The nature of the salt is not critical, provided that it is pharmaceutically acceptable.

[0061] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of subjects without undue toxicity, irritation, allergic response and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. For example, Berge et al. describes pharmaceutically acceptable salts in detail in Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds provided herein include those derived from suitable inorganic and organic acids and bases. Inorganic acids from which salts can be derived include, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like. Organic acids from which salts can be derived include, but are not limited to, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like. Examples of pharmaceutically acceptable, nontoxic acid addition salts are salts of an amino group formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid or with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid or by using other methods used in the art such as ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, besylate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate salts, and the like. In some embodiments, organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like.

[0062] Pharmaceutically acceptable salts derived from appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and other amine salt. Inorganic bases from which salts can be derived include, but are not limited to, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum, and the like. Organic bases from which salts can be derived include, but are not limited to, primary, secondary, and tertiary amines,  substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like, examples include, but are not limited to, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, and ethanolamine. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable base addition salt is ammonium, potassium, sodium, calcium, or magnesium salts. Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum, and the like. Further pharmaceutically acceptable salts include, when appropriate, nontoxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, lower alkyl sulfonate and aryl sulfonate. Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like, such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, and ethanolamine. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable base addition salt is chosen from ammonium, potassium, sodium, calcium, and magnesium salts. Bis salts (i.e., two counterions) and higher salts (e.g., three or more counterions) are encompassed within the meaning of pharmaceutically acceptable salts.

[0063] As used herein, the term “solvate” refers to compounds that further include a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by non-covalent intermolecular forces. The solvate can be of a disclosed compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Where the solvent is water, the solvate is a “hydrate. ” Other solvates include, but are not limited to, methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, and N, N-dimethylformamide. Pharmaceutically acceptable solvates and hydrates are complexes that, for example, can include 1 to about 100, or 1 to about 10, or one to about 2, 3 or 4, solvent or water molecules.

[0064] As used herein, and unless otherwise specified, “prodrug” refers to a compound that can be converted under physiological conditions or by solvolysis to a biologically active compound described herein. Thus, the term “prodrug” refers to a precursor of a biologically active compound that is pharmaceutically acceptable. A prodrug can be inactive when administered to a subject, but is converted in vivo to an active compound, for example, by hydrolysis. A discussion of prodrugs is provided in Higuchi, T., et al , “Pro-drugs as Novel Delivery Systems, ” A. C. S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, both of which are incorporated in full by reference herein. The term “prodrug” is also meant to include any covalently bonded carriers, which release the active Formulas I, II, II-A, II-B, II-C, III-A, III-B, and III-C in vivo when such prodrug is administered to a mammalian subject. Prodrugs of an active compound, as described herein, can be prepared by modifying functional groups present in the active Formulas I, II, II-A,  II-B, II-C, III-A, III-B, and III-C in such a way that the modifications are cleaved, either in routine manipulation or in vivo, to the parent active compound. Prodrugs include compounds wherein a hydroxy, amino or mercapto group is bonded to any group that, when the prodrug of the active Formulas I, II, II-A, II-B, II-C, III-A, III-B, and III-C is administered to a mammalian subject, cleaves to form a free hydroxy, free amino or free mercapto group, respectively.

[0065] The term “isomers” as used herein generally refers to different compounds that have the same molecular formula, including any and all geometric isomers and stereoisomers. “Stereoisomers” are isomers that differ only in the way the atoms are arranged in space. For example, “isomers” include geometric double bond cis-and trans-isomers, also termed E-and Z-isomers; R-and S-enantiomers; diastereomers, (d) -isomers and (l) -isomers, racemic mixtures thereof; and other mixtures thereof, as falling within the scope of this disclosure, unless specified otherwise. As used herein, the term “tautomer” is a type of isomer that includes two or more interconvertible compounds resulting from at least one formal migration of a hydrogen atom and at least one change in valency (e.g., a single bond to a double bond, a triple bond to a single bond, or vice versa) .

[0066] In some embodiments, the compounds described herein exist in their isotopically-labeled forms. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds as pharmaceutical compositions Thus, in some embodiments, the compounds disclosed herein include isotopically-labeled compounds, which are identical to those recited herein, but for the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into compounds disclosed herein include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine, and chloride, such as 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 3lP, 32P, 35S, 18P, and 36Cl, respectively. Compounds described herein, and the pharmaceutically acceptable salts thereof which contain the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms are within the scope of this invention. Certain isotopically-labeled compounds, for example those into which radioactive isotopes such as 3H and 14C are incorporated, are useful in drug and / or substrate tissue distribution assays. Tritiated, i.e., 3H and carbon-14, i.e., 14C, isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detectability. Further, substitution with heavy isotopes such as deuterium, i.e., 2H, produces certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, for example increased in vivo half-life or reduced dosage requirements

[0067] In some embodiments, the abundance of deuterium in each of the substituents disclosed  herein is independently at least 1 %, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%of a total number of hydrogen and deuterium. In some embodiments, one or more of the substituents disclosed herein comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium. In some embodiments, one or more hydrogens are replaced with one or more deuteriums in one or more of the substituents disclosed herein

[0068] In some embodiments, the compounds described herein are labeled by other means, including, but not limited to, the use of chromophores or fluorescent moieties, bioluminescent labels, or chemiluminescent labels

[0069] In some embodiments, the compound (s) of Formulas I, II, II-A, II-B, II-C, III-A, III-B, and III-C is used to treat a subject by administering the compound (s) as a pharmaceutical composition. To this end, the compound (s) , in one embodiment, is combined with one or more pharmaceutically acceptable excipients, including carriers, diluents or adjuvants, to form a suitable composition, which is described in more detail herein.

[0070] The term “excipient” as used herein generally refers to any pharmaceutically acceptable additive, carrier, adjuvant, or other suitable ingredient, other than the active pharmaceutical ingredient (API) , which is typically included for formulation and / or administration purposes.

[0071] The term “diluent” as used herein generally refers to an agent used as filler in order to achieve the desired composition volume or weight. The diluent may be present in the pharmaceutical composition within granules in the form of a single compound or in the form of a mixture of compounds. Non-limiting examples of diluent include lactose, starch, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, cellulose acetate, dextrose, mannitol, sodium phosphate, potassium phosphate, calcium phosphate, fructose, maltose, sorbitol, or sucrose.

[0072] The term “adjuvant, ” as used herein generally refers to any substance or mixture of substances that increases the efficacy or potency of a compound disclosed herein on a target where the adjuvant is used together with the compound disclosed herein. However, when the adjuvant is used alone, no pharmacological effect is observed on the same target.

[0073] The phrase “effective amount” as used herein generally refers to quantifying the amount of each agent, which can achieve the goal of improvement in disorder severity and the frequency of incidence over treatment of each agent by itself, while avoiding adverse side effects typically associated with alternative therapies. The effective amount, in one embodiment, is administered in a single dosage form or in multiple dosage forms.

[0074] The terms “treat, ” “treating, ” “treatment, ” and “therapy” as used herein generally refer to therapy, including without limitation, curative therapy, prophylactic therapy, and preventative  therapy. Prophylactic treatment generally constitutes either preventing the onset of disorders altogether or delaying the onset of a pre-clinically evident stage of disorders in individuals. Treatment includes the medical management of a patient with the intent to cure, ameliorate, stabilize, or prevent a disease, pathological condition, or disorder. This term includes active treatment, that is, treatment directed specifically toward the improvement of a disease, pathological condition, or disorder, and also includes causal treatment, that is, treatment directed toward removal of the cause of the associated disease, pathological condition, or disorder. In addition, this term includes palliative treatment, that is, treatment designed for the relief of symptoms rather than the curing of the disease, pathological condition, or disorder; preventative treatment, that is, treatment directed to minimizing or partially or completely inhibiting the development of the associated disease, pathological condition, or disorder; and supportive treatment, that is, treatment employed to supplement another specific therapy directed toward the improvement of the associated disease, pathological condition, or disorder.

[0075] As used herein, the term “prevent” or “preventing” refers to precluding, averting, obviating, forestalling, stopping, or hindering something from happening, especially by advance action. It is understood that where reduce, inhibit or prevent are used herein, unless specifically indicated otherwise, the use of the other two words is also expressly disclosed.

[0076] Regardless of the route of administration selected, the compounds of the present invention, which may be used in a suitable hydrated form, and / or the pharmaceutical compositions of the present invention, are formulated into pharmaceutically acceptable dosage forms or by other conventional methods known to those of skill in the art.

[0077] Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0078] One embodiment provides a pharmaceutical composition comprising a compound of Formulas I, II, II-A, II-B, II-C, III-A, III-B, and III-C, or a stereoisomer, tautomer, hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[0079] In some embodiments, the compounds described herein are formulated into pharmaceutical compositions. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable inactive ingredients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed., Easton, Pa.: Mack Publishing Company (1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1975) ; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y. (1980) ; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed., Lippincott Williams & Wilkins (1999) , herein incorporated by reference for such disclosure.

[0080] A pharmaceutical composition, as used herein, refers to a mixture of a compound of Formulas I, II, II-A, II-B, II-C, III-A, III-B, and III-C with other chemical components (i.e. pharmaceutically acceptable inactive ingredients) , such as carriers, excipients, binders, filling agents, suspending agents, flavoring agents, sweetening agents, disintegrating agents, dispersing agents, surfactants, lubricants, colorants, diluents, solubilizers, moistening agents, plasticizers, stabilizers, penetration enhancers, wetting agents, anti-foaming agents, antioxidants, preservatives, or one or more combination thereof. The pharmaceutical composition facilitates administration of the compound to an organism. In practicing the methods of treatment or use provided herein, therapeutically effective amounts of compounds described herein are administered in a pharmaceutical composition to a mammal having a disease, disorder, or condition to be treated. In some embodiments, the mammal is a human. A therapeutically effective amount can vary widely depending on the severity of the disease, the age and relative health of the subject, the potency of the compound used and other factors. The compounds can be used singly or in combination with one or more therapeutic agents as components of mixtures.

[0081] The pharmaceutical formulations described herein are administered to a subject by appropriate administration routes, including but not limited to, oral, parenteral (e.g., intravenous, subcutaneous, intramuscular) , intranasal, buccal, topical, rectal, or transdermal administration routes. The pharmaceutical formulations described herein include, but are not limited to, aqueous liquid dispersions, self-emulsifying dispersions, solid solutions, liposomal dispersions, aerosols, solid dosage forms, powders, immediate release formulations, controlled release formulations, fast melt formulations, tablets, capsules, pills, delayed release formulations, extended release formulations, pulsatile release formulations, multiparticulate formulations, and mixed immediate and controlled release formulations.

[0082] All formulations for oral administration are in dosages suitable for such administration. Examples of such dosage units are tablets or capsules. In some embodiments, these contain an amount of active ingredient from about 1 to 2000 mg, advantageously from about 1 to 500 mg, and typically from about 5 to 150 mg. A suitable daily dose for a human or other mammal vary widely depending on the condition of the patient and other factors, but, once again, can be determined using routine methods and practices.

[0083] Conventional formulation techniques include, e.g., one or a combination of methods: (1) dry mixing, (2) direct compression, (3) milling, (4) dry or non-aqueous granulation, (5) wet granulation, or (6) fusion. Other methods include, e.g., spray drying, pan coating, melt granulation, granulation, fluidized bed spray drying or coating (e.g., Wurster coating) , tangential coating, top spraying, tableting, extruding and the like.

[0084] Compounds

[0085] Disclosed herein is a compound of Formula I:

[0086] or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:

[0087] each of X1, X2, and X3 is independently CR4 or N;

[0088] each R4 is independently hydrogen, halogen, –CN, –CF3, –NO2, –OH, –ORa, –NH2, –NRaRb, –OC (=O) Ra, –C (=O) Ra, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, or heterocycloalkyl;

[0089] is aryl, partially saturated heteroaryl, or heteroaryl;

[0090] each RX is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, heteroalkyl- (C1-C6 alkylene) , (3-to 12-membered heterocycloalkyl) - (C1-C6 alkylene) , C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a; or two RX are taken together to form a 3-to 10-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-to 10-membered heterocycloalkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1b;

[0091] each R1a is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1a on different atoms are taken together to form a ring;

[0092] each R1b is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, – S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1b on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1b on different atoms are taken together to form a ring;

[0093] n is an integer 0-7;

[0094] L1 is a bond or a linker;

[0095] RZ is –NReRf, –CReRf, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of the aryl and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R;

[0096] each of Re and Rf is each independently hydrogen, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, C1-C6 alkylene- (C3-C8 cycloalkyl) , C1-C6 alkylene- (3-to 10-membered heterocycloalkyl) , C1-C6 alkylene-aryl, or C1-C6 alkylene- (5-to 12 membered heteroaryl) , wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or Re and Rf, together with the atoms to which they are attached, form C3-C6 cycloalkyl or a 3-to 10-membered heterocycloalkyl, wherein each of the C3-C6 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocycloalkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R;

[0097] each Ra is independently C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, C1-C6 alkylene- (C3-C8 cycloalkyl) , C1-C6 alkylene- (3-to 10-membered heterocycloalkyl) , C1-C6 alkylene-aryl, or C1-C6 alkylene- (5-to 12-membered heteroaryl) , wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R;

[0098] each Rb is independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, C1-C6 alkylene- (C3-C8 cycloalkyl) , C1-C6 alkylene- (3-to 10-membered heterocycloalkyl) , C1-C6 alkylene-aryl, or C1-C6 alkylene- (5-to 12-membered heteroaryl) , wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0099] each of Rc and Rd is independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, –C (=O) Ra, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, C1-C6 alkylene- (C3-C8 cycloalkyl) , C1-C6 alkylene- (3-to 10-membered heterocycloalkyl) , C1-C6 alkylene-aryl, or C1-C6 alkylene- (5-to 12-membered heteroaryl) , wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or Rc and Rd, together with the atoms to which they are attached, form a 3-to 10-membered heterocycloalkyl unsubstituted or independently substituted with one or more R; and

[0100] each R is independently deuterium, halogen, –CN, –OH, –OCH3, –S (=O) CH3, –S (=O) 2CH3, –S (=O) 2NH2, –S (=O) 2NHCH3, –S (=O) 2N (CH3) 2, –NH2, –NHCH3, –N (CH3) 2, –C (=O) CH3, –C (=O) OH, –C (=O) OCH3, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl; or two R on the same atom form an oxo; or two R on different atoms are taken together to form a ring.

[0101] Also disclosed herein is a compound of Formula II:

[0102] or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:

[0103] each of R4, L1 and RZ is as defined previously;

[0104] X4 is CH or N;

[0105] RY is –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a;

[0106] each R1a is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10- membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1a on different atoms are taken together to form a ring;

[0107] Z is hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl; wherein the alkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a; or Z and RY, together with the atoms to which they are attached, form a 3-to 10-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-to 10-membered heterocycloalkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1b;

[0108] each R1b is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, , –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1b on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1b on different atoms are taken together to form a ring;

[0109] Y is hydrogen, halogen, –CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, or C1-C6 aminoalkyl; wherein the alkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a; or Y and Z, together with the atoms to which they are attached, form a ring, wherein the ring is unsubstituted or independently substituted with one or more R; and

[0110] each of R, Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined previously.

[0111] In some embodiments, the linker L1 is – (L2) r– (L3) s–&;

[0112] &denotes a connection to RZ;

[0113] Each of L2 and L3 is independently a bond, –O–, –S–, –NH–, –NRAA–, –S (=O) –, –S (=O) 2–, –NHS (=O) 2–, –S (=O) 2NH–, –C (=O) –, –C (=O) O–, –OC (=O) –, –C (=O) NH–, –NHC (=O) –, –C (=O) NRDD–, –NRDDC (=O) –, – (CH2–O–CH2) m–, C1-C6 alkylene, C1-C6 haloalkylene, –C1-C6 alkoxy–, C1-C6 heteroalkylene, C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, alkylamino, alkylthio, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, C3-C10 cycloalkylene, 3-to 10-membered heterocycloalkylene, –C6-C10 aryl–, or 5-to 10-membered heteroarylene, wherein each of the C1-C6 alkylene, C1-C6 haloalkylene, –C1-C6 alkoxy–, C1-C6 heteroalkylene, C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, alkylamino, alkylthio, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, C3-C10 cycloalkylene, 3-to 10-membered heterocycloalkylene, –C6-C10 aryl–, and 5-to 10-membered heteroarylene is unsubstituted  or substituted independently with one or more R;

[0114] R is defined in claim 1

[0115] RAA is independently hydrogen, C1-C6 alkyl, cycloalkyl-alkylene, C1-C6 haloalkyl, heteroalkyl-alkylene, heteroaryl-alkylene, heterocycloalkyl-alkylene, aryl-alkylene, heteroaryl-alkylene, alkylamino-alkylene, alkylthio-alkylene, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, or alkylsulfony;

[0116] RDD is independently hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy; and

[0117] each of m, r and s is independently an integer of 1-12.

[0118] Also disclosed is a compound according to Formula II-A:

[0119] or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:

[0120] each of R4, L1 and RZ is as defined previously;

[0121] X4 is CH or N;

[0122] RY is –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a;

[0123] each R1a is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1a on different atoms are taken together to form a ring; and

[0124] each of R, Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined previously.

[0125] Also disclosed is a compound according to Formula II-B:

[0126] or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:

[0127] each of R4, L1 and RZ is as defined previously;

[0128] X4 is CH or N;

[0129] RY is –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered : heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a;

[0130] each R1a is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered : heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1a on different atoms are taken together to form a ring;

[0131] Z is hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl;

[0132] wherein the alkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a; or Z and RY, together with the atoms to which they are attached, form a 3-to 10-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-to 10-membered heterocycloalkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1b;

[0133] each R1b is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, , –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl,  alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1b on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1b on different atoms are taken together to form a ring; and

[0134] each of R, Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined previously.

[0135] Also disclosed is a compound according to Formula II-C:

[0136] or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:

[0137] each of R4, L1 and RZ is as defined previously;

[0138] X7 is a bond, CR5 or NR5;

[0139] RW is independently deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl; or two RW on the same atom form an oxo; or two RW on different atoms form a ring;

[0140] q is an integer of 0-3;

[0141] R5 is hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, –C1-C6 alkylene– (3-to 10-membered heterocycloalkyl) ; –C1-C6 alkylene–aryl; –C1-C6 alkylene– (5-to 12-membered heteroaryl) ; 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R5 on the same atom are taken together to form an oxo; and

[0142] R is as defined previously.

[0143] Also disclosed is a compound according to Formula III-A:

[0144] or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:

[0145] R4 is as defined previously;

[0146] X4 is CH or N;

[0147] X5 is C (=O) or CH2;

[0148] X6 is C (=O) , CH2, #–C (=O) –CH2–, #–C (=O) –O–or #–CH2–CH2–;

[0149] #denotes a connection to the ring nitrogen;

[0150] RY is –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a;

[0151] each R1a is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered : heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1a on different atoms are taken together to form a ring; and

[0152] each of R, Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined previously.

[0153] Also disclosed is a compound is according to Formula III-B:

[0154] or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:

[0155] R4 is as defined previously;

[0156] X4 is CH or N;

[0157] X5 is C (=O) or CH2;

[0158] X6 is C (=O) , CH2, #–C (=O) –CH2–, #–C (=O) –O–or #–CH2–CH2–;

[0159] RY is –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl,  heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a;

[0160] each R1a is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1a on different atoms are taken together to form a ring;

[0161] Z is hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl; wherein the alkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a; or Z and RY, together with the atoms to which they are attached, form a 3-to 10-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-to 10-membered heterocycloalkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1b;

[0162] each R1b is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered : heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1b on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1b on different atoms are taken together to form a ring; and

[0163] each of R, Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined previously.

[0164] Also disclosed is another compound according to Formula III-C:

[0165] or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:

[0166] R4 is as defined previously;

[0167] X7 is a bond or NR5;

[0168] X5 is C (=O) or CH2;

[0169] X6 is C (=O) , CH2, #–C (=O) –CH2–, #–C (=O) –O–or #–CH2–CH2–;

[0170] #denotes a connection to the ring nitrogen;

[0171] RW is independently deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl; or two RW on the same atom form an oxo; or two RW on different atoms form a ring;

[0172] q is an integer of 0-3;

[0173] R5 is hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, –C1-C6 alkylene– (3-to 10-membered heterocycloalkyl) ; –C1-C6 alkylene–aryl; –C1-C6 alkylene– (5-to 12-membered heteroaryl) ; 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; and

[0174] R is as defined previously.

[0175] In some embodiments, the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof, is a compound shown in List A:

[0176] Method of treatment

[0177] Disclosed herein is in vivo and cellular inhibition of a Unc-51 like autophagy activating kinase (ULK) isoform by compounds or pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein. In some embodiments, the compounds inhibit both ULKl and ULK2. In some embodiments, the compounds inhibit ULK1 or ULK2. In some embodiments, the compounds selectively inhibit ULKl and / or ULK2 over other kinases.

[0178] Disclosed herein is a method of treating a cancer in a subject, the method comprising: administering to the subject a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein.

[0179] Disclosed herein is a method of treating cancer sensitive to or related to ULKl / 2 inhibition in a subject in need thereof. In some embodiments, disclosed are methods for treating abnormal cell growth in a subject comprising: administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein. In some embodiments, the abnormal cell growth is cancer, including but not limited to: lung cancer, pancreatic cancer, skin cancer (including melanoma) , cancer of the head or neck, ovarian cancer, rectal cancer, colon cancer, breast cancer, thyroid cancer, hepatic cancers, osteosarcomas, multiple myelomas, cervical carcinomas, chronic leukemia, acute leukemia, colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumors, gliomas, glioblastomas, and renal cell carcinoma. In some embodiments, the compounds described herein may be useful for the treatment of cancers caused by RAS mutation. In some embodiments, the cancer comprises a solid tumor. In some embodiments, the cancer comprises a  liquid tumor. In some embodiments, the cancer is chronic myeloid leukemia.

[0180] In some embodiments, one or more compounds disclosed herein are administered to subjects having cancer that comprises one or more alterations in the MAPK pathway. Such cancers may include cancers caused by genetic alternations in one or more of the RAS, SHP2, RAF, MEK, and ERK pathways. In some embodiments, the compounds disclosed herein are administered to a subject having a cancer that may be caused by irregular cellular signaling in the MAPK pathway.

[0181] In some embodiments, the cancer in the subject has one or more genetic alterations in the RAS pathway, including mutations to KRAS, including G12C, G12D, and G12V mutations. Accordingly, some therapeutic compounds, such as KRAS inhibitors, may be used in combination with the compounds disclosed herein. Such therapeutic compounds include, but are not limited to, AMG 510, MRTX849, and GDC-6036.

[0182] Within the scope of the present disclosure, beneficial or desired clinical results in a subject to which a compound of the disclosure is administered, alone or in the form of a pharmaceutically acceptable composition, include, but are not limited to, one or more of the following: reducing the proliferation of (or destroying) neoplastic or cancerous cell; inhibiting metastasis or neoplastic cells; shrinking or decreasing the size of a tumor; remission of the cancer; decreasing symptoms resulting from the cancer; increasing the quality of life of those suffering from the cancer; decreasing the dose of other medications required to treat the cancer; delaying the progression of the cancer; curing the cancer; overcoming one or more resistance mechanisms of the cancer; and / or prolonging survival of subjects the cancer. Positive therapeutic effects in cancer can be measured in a number of ways (see, for example, W. A. Weber, Assessing tumor response to therapy, J. Nucl. Med. 50 Suppl. 1: lS-l0S (2009) . For example, with respect to tumor growth inhibition (T / C) , according to the National Cancer Institute (NCI) standards, a T / C less than or equal to 42%is the minimum level of anti-tumor activity. A T / C<l0%is considered a high anti-tumor activity level, with T / C (%) = median tumor volume of the treated / median tumor volume of the control. times. 100.

[0183] In some embodiments, the treatment achieved by treatment as disclosed herein is defined by reference to any of the following: partial response (PR) , complete response (CR) , overall response (OR) , progression free survival (PFS) , disease free survival (DFS) and overall survival (OS) . PFS, also referred to as “Time to Tumor Progression” indicates the length of time during and after treatment that the cancer does not grow and includes the amount of time subjects have experienced a CR or PR, as well as the amount of time subjects have experienced stable disease (SD) . DFS refers to the length of time during and after treatment that the subject remains free of disease. OS refers to a prolongation in life expectancy as compared to naive or untreated subjects or subjects. In some embodiments, response to a combination of the disclosure is any of PR, CR, PFS, DFS,  OR, or OS that is assessed using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 response criteria

[0184] The treatment regimen relating to a compound of the disclosure, or a pharmaceutical composition comprising a compound of the disclosure, which is effective to treat cancer in a subject may vary according to factors such as the disease state, age, and weight of the subject, and the ability of the therapy to elicit an anti-cancer response in the subject. While an embodiment of any of the aspects of the disclosure may not be effective in achieving a positive therapeutic effect in every subject, it should do so in a statistically significant number of subjects as determined by any statistical test known in the art such as the Student's t-test, the chi2-test the U-test according to Mann and Whitney, the Kruskal-Wallis test (H-test) , Jonckheere-Terpstrat-testy and the Wilcon on-test.

[0185] Dosing

[0186] In certain embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered for prophylactic and / or therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient's health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and / or dose ranging clinical trial.

[0187] In prophylactic applications, compositions containing the compounds described herein are administered to a patient susceptible to or otherwise at risk of a particular disease, disorder, or condition. Such an amount is defined to be a "prophylactically effective amount or dose" . In this use, the precise amounts also depend on the patient's state of health, weight, and the like. When used in patients, effective amounts for this use can depend on the severity and course of the disease, disorder or condition, previous therapy, the patient's health status and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. In one aspect, prophylactic treatments include administering to a mammal, who previously experienced at least one symptom of or risk factor for the disease being treated and is currently in remission, a pharmaceutical composition comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in order to prevent a return of the symptoms of the disease or condition.

[0188] In certain embodiments wherein the patient's condition does not improve, upon the doctor's discretion the administration of the compounds are administered chronically, that is, for an extended period of time, including throughout the duration of the patient's life in order to ameliorate or otherwise control or limit the symptoms of the patient's disease or condition.

[0189] In certain embodiments wherein a patient's status does improve, the dose of drug being administered is temporarily reduced or temporarily suspended for a certain length of time (i.e., a "drug holiday" ) . In specific embodiments, the length of the drug holiday is between 2 days and 1 year, including by way of example only, 2 days, 3 days, 4 days, 5 days, 6 days, 7 days, 10 days, 12 days, 15 days, 20 days, 28 days, or more than 28 days. The dose reduction during a drug holiday is, by way of example only, by 10%-100%, including by way of example only 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, and 100%.

[0190] Once improvement of the patient's conditions has occurred, a maintenance dose is administered if necessary. Subsequently, in specific embodiments, the dosage, or the frequency of administration, or both, is reduced, as a function of the symptoms, to a level at which the improved disease, disorder or condition is retained. In certain embodiments, however, the patient requires intermittent or daily treatment on a long-term basis upon any recurrence of symptoms.

[0191] The amount of a given agent that corresponds to such an amount varies depending upon factors such as the particular compound, disease condition and its severity, the identity (e.g., weight, sex) of the subject or host in need of treatment, but nevertheless is determined according to the particular circumstances surrounding the case, including, e.g., the specific agent being administered, the route of administration, the condition being treated, and the subject or host being treated.

[0192] In general, however, doses employed for adult human treatment are typically in the range of 0.01 mg-5000 mg per day. In one aspect, doses employed for adult human treatment are from about 1 mg to about 1000 mg per day. In one embodiment, the desired dose is conveniently presented in a single dose or in divided doses administered simultaneously or at appropriate intervals, for example as two, three, four or more sub-doses per day.

[0193] In one embodiment, the daily dosages appropriate for the compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are from about 0.01 to about 50 mg / kg per body weight. In some embodiments, the daily dosage, or the amount of active in the dosage form are lower or higher than the ranges indicated herein, based on a number of variables in regard to an individual treatment regime. In various embodiments, the daily and unit dosages are altered depending on a number of variables including, but not limited to, the activity of the compound used, the disease or condition to be treated, the mode of administration, the requirements of the individual subject, the severity of the disease or condition being treated, and the judgment of the practitioner.

[0194] Toxicity and therapeutic efficacy of such therapeutic regimens are determined by standard pharmaceutical procedures in cell cultures or experimental animals, including, but not limited to, the determination of the LD10 and the ED90. The dose ratio between the toxic and therapeutic effects is the therapeutic index and it is expressed as the ratio between LD50 and ED50. In certain  embodiments, the data obtained from cell culture assays and animal studies are used in formulating the therapeutically effective daily dosage range and / or the therapeutically effective unit dosage amount for use in mammals, including humans. In some embodiments, the daily dosage amount of the compounds described herein lies within a range of circulating concentrations that include the ED50 with minimal toxicity. In certain embodiments, the daily dosage range and / or the unit dosage amount varies within this range depending upon the dosage form employed and the route of administration utilized.

[0195] In any of the aforementioned aspects are further embodiments in which the effective amount of the compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is: (a) systemically administered to the mammal; and / or (b) administered orally to the mammal; and / or (c) intravenously administered to the mammal; and / or (d) administered by injection to the mammal; and / or (e) administered topically to the mammal; and / or (f) administered non-systemically or locally to the mammal.

[0196] In any of the aforementioned aspects are further embodiments comprising single administrations of the effective amount of the compound, including further embodiments in which (i) the compound is administered once a day; or (ii) the compound is administered to the mammal multiple times over the span of one day.

[0197] In any of the aforementioned aspects are further embodiments comprising multiple administrations of the effective amount of the compound, including further embodiments in which (i) the compound is administered continuously or intermittently: as in a single dose; (ii) the time between multiple administrations is every 6 hours; (iii) the compound is administered to the mammal every 8 hours; (iv) the compound is administered to the subject every 12 hours; (v) the compound is administered to the subject every 24 hours. In further or alternative embodiments, the method comprises a drug holiday, wherein the administration of the compound is temporarily suspended or the dose of the compound being administered is temporarily reduced; at the end of the drug holiday, dosing of the compound is resumed. In one embodiment, the length of the drug holiday varies from 2 days to 1 year.

[0198] Routes of Administration

[0199] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections.

[0200] In certain embodiments, a compound as described herein is administered in a local rather than systemic manner, for example, via injection of the compound directly into an organ, often in  a depot preparation or sustained release formulation. In specific embodiments, long acting formulations are administered by implantation (for example subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Furthermore, in other embodiments, the drug is delivered in a targeted drug delivery system, for example, in a liposome coated with organ specific antibody. In such embodiments, the liposomes are targeted to and taken up selectively by the organ. In yet other embodiments, the compound as described herein is provided in the form of a rapid release formulation, in the form of an extended release formulation, or in the form of an intermediate release formulation. In yet other embodiments, the compound described herein is administered topically.

[0201] Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0202] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to animals. In some embodiments, the compounds are administered orally or parenterally, including the intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, rectal, and topical routes of administration.

[0203] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins 1999) , herein incorporated by reference for such disclosure.

[0204] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient is selected from carriers, binders, filling agents, suspending agents, flavoring agents, sweetening agents, disintegrating agents, dispersing agents, surfactants, lubricants, colorants, diluents, solubilizers, moistening agents, plasticizers, stabilizers, penetration enhancers, wetting agents, anti-foaming agents, antioxidants, preservatives, and any combinations thereof.

[0205] The pharmaceutical compositions described herein are administered to a subject by appropriate  administration routes, including, but not limited to, oral, parenteral (e.g., intravenous, subcutaneous, intramuscular) , intranasal, buccal, topical, rectal, or transdermal administration routes. The pharmaceutical formulations described herein include, but are not limited to, aqueous liquid dispersions, liquids, gels, syrups, elixirs, slurries, suspensions, self-emulsifying dispersions, solid solutions, liposomal dispersions, aerosols, solid oral dosage forms, powders, immediate release formulations, controlled release formulations, fast melt formulations, tablets, capsules, pills, powders, dragees, effervescent formulations, lyophilized formulations, delayed release formulations, extended release formulations, pulsatile release formulations, multiparticulate formulations, and mixed immediate and controlled release formulations.

[0206] Pharmaceutical compositions including compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof are manufactured in a conventional manner, such as, by way of example only, by means of conventional mixing, dissolving, granulating, dragee-making, levigating, emulsifying, encapsulating, entrapping, or compression processes.

[0207] Pharmaceutical compositions for oral use are obtained by mixing one or more solid excipient with one or more of the compounds described herein, optionally grinding the resulting mixture, and processing the mixture of granules, after adding suitable auxiliaries, if desired, to obtain tablets or dragee cores. Suitable excipients include, for example, fillers such as sugars, including lactose, sucrose, mannitol, or sorbitol; cellulose preparations such as, for example, maize starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, gum tragacanth, methylcellulose, microcrystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose; or others such as polyvinylpyrrolidone (PVP or povidone) or calcium phosphate. If desired, disintegrating agents are added, such as the cross-linked croscarmellose sodium, polyvinylpyrrolidone, agar, or alginic acid or a salt thereof such as sodium alginate. In some embodiments, dyestuffs or pigments are added to the tablets or dragee coatings for identification or to characterize different combinations of active compound doses.

[0208] Pharmaceutical compositions that are administered orally include push-fit capsules made of gelatin, as well as soft, sealed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. The push-fit capsules contain the active ingredients in admixture with filler such as lactose, binders such as starches, and / or lubricants such as talc or magnesium stearate and, optionally, stabilizers. In soft capsules, the active compounds are dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, liquid paraffin, or liquid polyethylene glycols. In some embodiments, stabilizers are added.

[0209] Pharmaceutical compositions for parental use are formulated as infusions or injections. In some embodiments, the pharmaceutical composition suitable for injection or infusion includes sterile aqueous solutions, or dispersions, or sterile powders comprising a compound described herein, or  a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a liquid carrier. In some embodiments, the liquid carrier is a solvent or liquid dispersion medium comprising, for example, water, saline, ethanol, a polyol (for example, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycols, and the like) , vegetable oils, nontoxic glyceryl esters, and any combinations thereof. In some embodiments, the pharmaceutical compositions further comprise a preservative to prevent growth of microorganisms.

[0210] Combination

[0211] Disclosed herein are methods of treating a disease or disorder associated with modulating autophagy via inhibition of ULK1 and / or ULK2 with a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with an additional therapeutic agent.

[0212] In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered at the same time as the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent and the compound disclosed herein are administered sequentially. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered less frequently than the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered more frequently than the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered prior than the administration of the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered after the administration of the compound disclosed herein.

[0213] In some embodiments, the additional therapeutic agent is an additional anticancer agent. Such additional anticancer agents include compounds derived from the following classes: mitotic inhibitors, alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics, anti-angiogenesis agents, topoisomerase I and II inhibitors, plant alkaloids, hormonal agents and antagonists, growth factor inhibitors, radiation, signal transduction inhibitors, such as inhibitors of protein tyrosine kinases and / or serine / threonine kinases and / or phosphatases, cell cycle inhibitors, biological response modifiers, enzyme inhibitors, antisense oligonucleotides or oligonucleotide derivatives, cytotoxics, immuno-oncology agents, and the like. In some embodiments, the additional anti-cancer agent is a tyrosine kinase inhibitor. In some embodiments, the tyrosine kinase inhibitor is selected from imatinib and nilotinib. In some embodiments the additional therapeutic agent is radiotherapy.

[0214] In some embodiments, the additional therapeutic agent is a poly ADP ribose polymerase (PARP) inhibitor. In some embodiments, the PARP inhibitor is olaparib, rucaparib, niraparib, or talazoparib.

[0215] In some embodiments, the additional therapeutic agent is a BRAF inhibitor. In some embodiments, the BRAF inhibitor is encorafenib, dabrafenib, or vemurafenib.

[0216] In some embodiments, the additional therapeutic agent is an ERK inhibitor. In some  embodiments, the ERK inhibitor is ulixertinib, ASN007, LY3214996, AZ13767370, MK-8353, or LTT462.

[0217] In some embodiments, the additional therapeutic agent is a MEK inhibitor. In some embodiments, the MEK inhibitor is trametinib, binimetinib, cobimetinib, or selumetinib.

[0218] In some embodiments, the additional therapeutic agent is mammalian target of rapamycin inhibitor (mTOR) . In some embodiments, the mTOR inhibitor is sirolimus, everolimus, temsirolimus, or ridaforolimus (AP23573 and MK-8669) .

[0219] In some embodiments, the additional therapeutic agent is an anti-angiogenesis agent. In some embodiments, the additional therapeutic agent is a VEGF inhibitor, VEGFR inhibitor, PDGFR inhibitor, sunitinib, bevacizumab, axitinib, SU 14813 (Pfizer) , or AG 13958 (Pfizer) . In some embodiments, the additional therapeutic agent is sorafenib.

[0220] In some embodiments, the additional therapeutic agent is a so-called signal transduction inhibitor (e.g., inhibiting the means by which regulatory molecules that govern the fundamental processes of cell growth, differentiation, and survival communicated within the cell) . Signal transduction inhibitors include small molecules, antibodies, and antisense molecules. Signal transduction inhibitors include for example kinase inhibitors (e.g., tyrosine kinase inhibitors or serine / threonine kinase inhibitors) and cell cycle inhibitors. More specifically signal transduction inhibitors include, for example, farnesyl protein transferase inhibitors, EGF inhibitor, ErbB-1 (EGFR) , ErbB-2, pan erb, ERBB family inhibitors, IGF1R inhibitors, MEK, c-Kit inhibitors, Erk 1 / 2 inhibitors, FLT-3 inhibitors, K-Ras inhibitors, PI3 kinase inhibitors, JAK inhibitors, STAT inhibitors, Raf kinase inhibitors, Akt inhibitors, mTOR inhibitor, P70S6 kinase inhibitors, inhibitors of the WNT pathway and so called multi-targeted kinase inhibitors.

[0221] In some embodiments, the additional therapeutic agent is a tyrosine kinase inhibitor. In some embodiments, the tyrosine kinase inhibitor is selected from imatinib and nilotinib.

[0222] EXAMPLES

[0223] Biological Studies

[0224] Example 1A. Biochemical assay for ULK1

[0225] The ULK1 kinase reactions were implemented in the following conditions: 4 nM recombinant human ULK1 (1-649) (SignalChem Cat#U01-11G-10) , 0.1 mg / mL myelin basic protein, 50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 0.01%Brij35, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 15 μM ATP. A dose titration of each compound was added to determine the inhibition activity of the compound; DMSO was used as control. The reactions were incubated at 25℃ for 60 min and the enzyme activity was measured using the ADP Glo Assay Kit (Promega) . The percentages of inhibition and compound concentrations were plotted to generate the dose-response curve. IC50 value was generated by  fitting the four-parameter sigmoidal curve using the Prism (GraphPad software) .

[0226] Example 1B. Biochemical assay for ULK2

[0227] The ULK2 kinase reactions were implemented in the following conditions: 1.5 nM recombinant human ULK2 (1-478) (SignalChem Cat#E10-122VG-10) , 0.1 mg / mL myelin basic protein, 50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 0.01%Brij35, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 15 μM ATP. A dose titration of each compound was added to determine the inhibition activity of the compound; DMSO was used as control. The reactions were incubated at 25℃ for 60 min and the enzyme activity was measured using the ADP Glo Assay Kit (Promega) . The percentages of inhibition and compound concentrations were plotted to generate the dose-response curve. IC50 value was generated by fitting the four-parameter sigmoidal curve using the Prism (GraphPad software) .

[0228] Table 1. Inhibition of biochemical activity of ULK1 and ULK2 kinase by selected compounds shown in List A.

[0229] For Table 1, “++++” refers to an IC50 less than or equal to 1 nM; “+++” refers to an IC50 greater than 1 nM and less than or equal to 20 nM; “++” refers to an IC50 greater than 20 nM and less than or equal to 100 nM; “+” refers to an IC50 greater than 100 nM.

[0230] Chemical Synthesis

[0231] The examples and preparations provided below illustrated and exemplify the compounds described herein and methods of preparing such compounds. In general, the compounds described herein may be prepared by processes known in the general chemical arts.

[0232] The compounds of the present invention can be prepared using various synthetic routes, including those described below, starting from commercially available materials. Starting materials of the invention, are either known, commercially available, or can be synthesized in  analogy to or according to methods that are known in the art. Many starting materials may be prepared according to known processes and, in particular, can be prepared using processes described in the examples. In synthesizing starting materials, functional groups in some cases are protected with suitable protecting groups when necessary. Functional groups may be removed according to known procedures in the art.

[0233] The protection of functional groups by protecting groups, the protecting groups themselves, and their removal reactions (commonly referred to as “deprotection” ) are described, for example, in standard reference works, such as J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York (1973) , in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981) , in The Peptides, Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer editors, Academic Press, London and New York (1981) .

[0234] All synthetic procedures described herein can be carried out under known reaction conditions, advantageously under those described herein, either in the absence or in the presence (usually) of solvents or diluents.

[0235] The invention further encompasses “intermediate” compounds, including structures produced from the synthetic procedures described, whether isolated or not, prior to obtaining the finally desired compound. Structures resulting from carrying out steps from a transient starting material, structures resulting from divergence from the described method (s) at any stage, and structures forming starting materials under the reaction conditions are all “intermediates” included in the invention. Further, structures produced by using starting materials in the form of a reactive derivative or salt, or produced by a compound obtainable by means of the process according to the invention and structures resulting from processing the compounds of the invention in situ are also within the scope of the invention.

[0236] New starting materials and / or intermediates, as well as processes for the preparation thereof, are likewise the subject of this invention. In select embodiments, such starting materials are used and reaction conditions so selected as to obtain the desired compound (s) .

[0237] Starting materials of the invention, are either known, commercially available, or can be synthesized in analogy to or according to methods that are known in the art. Many starting materials may be prepared according to known processes and, in particular, can be prepared using processes described in the examples. In synthesizing starting materials, functional groups in some cases are protected with suitable protecting groups when necessary. Protecting groups, their introduction and removal are described above.

[0238] All reagents and solvents were obtained commercially unless stated otherwise. All commercial reagents and solvent were used without purification unless stated otherwise. When required, some reagents and solvents were purified by standard techniques. For example,  tetrahydrofuran may be purified by distillation from sodium.

[0239] Reaction progress was monitored by reverse-phase HPLC and / or thin-layer chromatography (TLC) . Liquid chromatography-mass spectrometry was performed using either Waters or Shimadzu 2010EV LCMS instruments using water and acetonitrile or methanol doped with 0.1%formic acid. TLC was performed using silica gel 60 F254 pre-coated plates (0.25 mm) . Flash chromatography was performed using silica gel (32-63 μm particle size) or aluminum oxide (activated, basic, about150 mesh size) . Automated chromatographic purification was carried out using pre-packed silica or C18 cartridges (from RediSep and Luknova) and eluted using an ISCO Companion system. Reverse phase purifications were conducted using water and acetonitrile or methanol doped with 0.1%formic acid. All final product compounds were purified using one of these two chromatographic methods. Purity and characterization of compounds was established by a combination of TLC, liquid chromatography-mass spectroscopy (LC-MS) and Nuclear Magnetic Resonance (NMR) analytical techniques. 1H and 13C NMR spectra were obtained on a Joel 400 spectrometer at 400 MHz and 101 MHz, respectively. Chemical shifts are reported in δ(ppm) and were internally referenced to deuterated solvent signals.

[0240] The size and scale of the synthetic methods may vary depending on the desired amount of end product. It is understood that while specific reactants and amounts are provided in the Examples, one of skill in the art knows other alternative and equally feasible sets of reactants that may also yield the same compounds. Thus, where general oxidizers, reducers, solvents of various nature (aprotic, nonpolar, polar, etc. ) are utilized, equivalents may be known in the art and are herein contemplated for use in the present methods.

[0241] Many of the steps below indicate various workups following termination of the reaction. A work-up involves generally quenching of a reaction to terminate any remaining catalytic activity and starting reagents. This is generally followed by addition of an organic solvent and separation of the aqueous layer from the organic layer. The product is typically obtained from the organic layer and unused reactants and other spurious side products and unwanted chemicals are generally trapped in the aqueous layer and discarded. The work-up in standard organic synthetic procedures found throughout the literature is generally followed by drying the product by exposure to a drying agent, such as anhydrous Na2SO4, to remove any excess water or aqueous byproducts remaining partially dissolved in the organic layer and concentration of the remaining organic layer. Concentration of product dissolved in solvent may be achieved by any known means, such as evaporation under pressure, evaporation under increased temperature and pressure, and the like. Such concentration may be achieved by use of standard laboratory equipment such as rotary-evaporator distillation, and the like. This is optionally followed by one or more purification steps which may include, but is not limited to, flash column chromatography, filtration through various  media and / or other preparative methods known in the art and / or crystallization / recrystallization. (See, for instance, Addison Ault, “Techniques and Experiments for Organic Chemistry, ” 6th Ed., University Science Books, Sausalito, Calif., 1998, Ann B. McGuire, Ed., pp. 45-59) .

[0242] LC-MS Conditions

[0243] HPLC-MS analyses are performed on a Waters ACQUITY UPLC with SQ mass detector and PDA eλ detector. The column used is a Phenomenex Kinetex C18 column (1.7um, 2.1 x 50 mm) . The mobile phase consists of eluent A (water, 0.05%TFA) and eluent B (CH3CN, 0.05%TFA) , and the elution proceeds at 0.5 mL / min. The initial conditions are 90%A, then 90%A to 10%A linearly decreased within 1.75 min, then from 10%A to 90%A within 0.25 min. The total run time is 2 minutes.

[0244] The compounds described herein can be prepared in a number of ways based on the teachings contained herein and synthetic procedures known in the art. The starting materials for the examples are either commercially available or are readily prepared by standard methods from known materials.

[0245] The following abbreviation are used in this disclosure and have the following definitions: “ACN or MeCN” is acetonitrile, “AcOH” is acetic acid, “AlCl3” is aluminum chloride, “aq. ” is aqueous solution, “B2Pin2” is bis (pinacolato) diboron, “BBr3” is boron tribromide, “BF3. Et2O” is boron trifluoride diethyl etherate, “Boc” is t-butylcarbonate, “CAN” is ammonium ceric nitrate, “CD3I” is iodomethane-d3, “CH3I” is iodomethane, “C2H5I” is iodoethane, “Cs2CO3” is cesium carbonate, “CuCl” is copper (I) chloride, “CuI” is copper (I) iodide, “CuSO4.5H2O” is copper (II) sufate pentahydrate, “DBU” is 1, 8-diazabicyclo [5, 4, 0] -undec-7-ene, “DCE” is dichloroethane, “DCM” is dichloromethane, “DIEA ” is N, N'-diisopropylethylamine, “DMAP” is 4- (dimethylamino) pyridine, “DMF” is N, N'-dimethylformamide, “DMSO” is dimethylsulfoxide, “DPPA” is diphenylphosphoryl azide, “EDCI” is l-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, “Et2O” is diethylether, “EtOAc or EA” is ethyl acetate, “EtOH” is ethanol, “h” is hour or hours, “H2” is hydrogen gas, “HATU” is hexafluorophosphate azabenzotriazole tetramethyl uranium, “HBr” is hydrobromic acid, “HCl” is hydrochloric acid, “H2O” is water, “IC50” is half maximal inhibitory concentration, “K2CO3” is potassium carbonate, “K4 [Fe (CN) 6] “is potassium hexacyanoferrate, “KOAc” is potassium acetate, “K3PO4” is potassium phosphate, “LC-MS” is liquid chromatography-mass spectrometry, “LiOH” is lithium hydroxide, “MeMgI” is methylmagnesium iodide solution, “MeOH” is methanol, “MHz” is megahertz, “min” is minute or minutes, “MS” is mass spectrometry, “MsCl” is methanesulfonyl chloride, “MTBE” is methyl tert-butyl ether, “N2” is nitrogen gas, “NaBH3CN” is sodium cyanoborohydride, “NaClO” is sodium hypochlorite, “NaH” is sodium hydride, “NaHCO3” is sodium bicarbonate, “NaHMDS” is sodium bis (trimethylsilyl) amide, “NCS” is N-chlorosuccinimide, “Na2SO4” is sodium sulfate,  “NBS” is N-bromosuccinimide, “NH4Cl” is ammonium chloride, “NH3” is ammonia, “NH2OH. HCl” is hydroxylamine hydrochloride, “NH4OH” is ammonia solution, “NMR” is nuclear magnetic resonance, “NiI2” is nickel (II) iodide, “NIS” is N-iodosuccinimide, “ [P (Cy) 3] Pd (crotyl) Cl” is [ (1, 2, 3-η) -2-butenyl] chloro (tricyclohexylphosphine) palladium, “Pd / C” is palladium on carbon, “Pd2 (dba) 3” is tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, “Pd (dppf) Cl2” is 1, 1’-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladiumdichloride, “Pd (OAc) 2” is palladium (II) acetate, “Pd (PPh3) 4” is tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) , “Pd (PPh3) 2Cl2” is bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, “PE” is petroleum ether, “prep-HPLC” is preparative high performance liquid chromatography, “rt” is room temperature which is also known as “ambient temp, ” which may be understood to consist of a range of normal laboratory temperatures ranging from 15-25 ℃, “PtO2” is platinum (IV) oxide, “i-PrOH” is isopropyl alcohol, “SEMCl” is 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride, “STAB” is sodium triacetoxyborohydride, “SOCl2” is thionyl chloride, “SPhos Pd G3” is (2-dicyclohexylphosphino-2', 6'-dimethoxybiphenyl) [2- (2'-amino-1, 1'-biphenyl) ] palladium (II) methanesulfonate, “t-BuONa” is sodium tert-butoxide, “TEA or Et3N” is triethylamine, “TEMPO” is 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidinooxy, “TFA” is trifluoroacetic acid, “THF” is tetrahydrofuran, “TsCl” is p-toluenesulfonyl chloride, “X-Phos” is 2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-triisopropylbiphenyl, “Xphos Pd G2” is Chloro (2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-triisopropyl-1, 1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1, 1'-biphenyl) ] palladium (II) .

[0246] General Chemistry

[0247] Exemplary compounds described herein are available by the general synthetic methods illustrated in the Schemes below, Intermediate preparations, and the accompanying Examples.

[0248] Scheme 1

[0249] Scheme 1 illustrates an exemplary preparation of compounds of Formula I. First, treatment of compound 1 with various alkyne under Sonogashira coupling conditions provides key intermediate 2. Intermediate 5 is via a two-step process by first converting 2 to 3 by reduction using Pd / C or Pt2O under H2 atmosphere and then coupling with multiple building block. Another  way to prepare intermediate 5 is coupling with multiple building block followed by reduction of alkyne. The target compound 6 can be obtained by deprotection or maybe followed by N-substitution.

[0250] Scheme 2

[0251] Scheme 2 illustrates another exemplary preparation of compounds of Formula I. Intermediate 3 which contains SEM as nitrogen protecting group can be deprotected to provide intermediate 7. Further treatment of intermediate 7 with various boric acids or borate esters under Suzuki reaction affords target compounds 8 and intermediate 9 and 11. Aromatic formaldehyde of intermediate 9 can react with various amine through Burch reduction to obtain target compounds 10. The Boc protecting group of 11 may be removed under acid conditions to provide free NH, and then treated with commercially available compound to afford N-substituted compound 12.

[0252] Scheme 3

[0253] Scheme 3 illustrates another exemplary preparation of compounds of Formula I. The preparation of intermediate 14 can be accomplished by Suzuki reaction with compound 1 and borate ester (ethyl (E) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) acrylate) , followed by reduction of double bond. Further treatment of 14 with various boric acids or borate esters under Suzuki reaction affords intermediate 15. Ester of compound 15 can be hydrolyzed under basic conditions. Acid 16 can be treated with commercially available amine to afford 17. The target compound 18 can be obtained by deprotection.

[0254] Intermediate A

[0255] 5-bromo-4-chloro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine

[0256] Step 1: 5-bromo-4-chloro-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine

[0257] To a mixture of 3-bromo-4-chloro-7H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (50 g, 0.22 mol) in ACN was added N-Iodosuccinimide (51 g, 0.23 mol) and stirred for 8 hours. The solution was filtrated and the filter cake was collected to afford the title compound (31 g) as a white solid, yield: 36.94%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H) .

[0258] Step 2: 5-bromo-4-chloro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine

[0259] To a solution of 5-bromo-4-chloro-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (34 g, 0.095 mol, 1 eq)  in DMF was added NaH (4.56 g, 0.11 mol, 1.2 eq) at 0 ℃ under N2. After addition, the solution was stirred at 0 ℃ for 1 h. SEMCl (17.44 g, 0.10 mmol, 1.5 eq) was added dropwise. The resulting solution was warmed to rt and stirred for 2 h. The mixture quenched by water (200 mL) and extracted with EtOAc (250 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (10%EtOAc / PE) to afford the title compound (40 g) as off-white solid, yield: 84.33%.

[0260] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 5.58 (s, 2H) , 3.56-3.46 (m, 2H) , 0.86-0.76 (m, 2H) , -0.10 (s, 9H) .

[0261] Intermediate B

[0262] 1- (prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one

[0263] Piperidin-2-one (1 g, 0.01 mol) was dissolved in DMF (15 mL) and NaH (60%in mineral oil, 290 mg, 0.012 mol) was added in small portion at 25 ℃ under inert atmosphere. Followed dropwise by a solution of 3-bromoprop-1-yne (1.8 g, 0.015 mol) in THF (10 mL) over a period of 10 min at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. Then the reaction was extracted with EtOAc (50 mL × 3) , dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under vacuum to afford crude product, which was purified by flash column chromatography to afford the title compound (360 mg) , as red oil, yield 23%. LC-MS: Rt = 0.99 min, MS Calcd.: 137.1, MS Found: 138.1 [M+1H] +.

[0264] Intermediate C

[0265] 1- (3- (5-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one

[0266] Step 1: 5-bromo-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine

[0267] To a solution of 5-bromo-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (5 g, 0.016 mol) , NaH (0.74 g, 0.031 mol) in THF stirred under nitrogen at 0 ℃ was added SEMCl (3.88 g, 0.023 mol) after temp was up 25 ℃. The reaction mixture was stirred for 4 h. Then the mixture was quenched with water.  Resulting mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4 and filtered through a plug of silica gel. Solvent was evaporated to give the title compound (5.02 g, yield 63.87%) as a white solid, LC-MS: 453.19 ( [M+H] +) .

[0268] Step 2: 1- (3- (5-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one

[0269] To a solution of 5-bromo-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (140.0 g, 0.031 mol, 1.0 eq. ) , TEA (9.35 g, 0.092 mol, 3.0 eq. ) in dry THF (150.0 mL) was stirred at rt for 10 min, Then the reaction was added intermediate B (5.07 g, 0.037 mol, 1.2 eq) and CuI (0.59 g, 0.003 mol, 0.1 eq) dropwise at 0 ℃ under N2. After addition. The resulting solution was warmed to 60 ℃ and stirred for 3 h. The mixture quenched by water (500 mL) and extracted with EtOAc (1000 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 1: 1) to afford the title compound (11.0 g) as orange oily, yield: 69.48%. LC-MS: Rt = 2.150 min, MS Calcd.: 462.46, MS Found: 464.1 [M+H] +

[0270] Intermediate D

[0271] 1- (3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0272] Step 1: 1- (3- (5-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0273] 1- (3- (5-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one (11.0 g, 0.024 mol, 1.0 eq. ) and PtO2 (2.15 g, 0.009 mol, 0.4 eq. ) in EA (150.0 mL) and stirred at 25 ℃ for 18 h under H2. After completion, the reaction mixture was filtrated and evaporated to afford the title compound (10.0 g) as orange oily, which was used directly in the next step without further purification. Yield: 81.43%. LC-MS: Rt = 2.097 min, MS Calcd.: 466.5, MS Found: 468.1 [M+H] +

[0274] Step 2: 1- (3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0275] A mixture of 1- (3- (5-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (5.0 g, 0.011 mol, 1.0 eq. ) , B2Pin2 (3.26 g, 0.013 mol, 1.2  eq. ) , KOAc (2.1 g, 0.021 mol, 2.0 eq. ) , and Pd (dppf) Cl2 (0.78 g, 0.001 mol, 0.1 eq. ) in 1, 4-dioxane (50 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 h under N2. After completion, the reaction mixture was filtrated and evaporated to afford the title compound (6.0 g) as dark oily, which was used directly in the next step without further purification. Yield: 97.20%. LC-MS: Rt = 2.127 min, MS Calcd.: 513.56, MS Found: 514.3 [M+H] +

[0276] Intermediate E

[0277] 1- (3- (5-bromo-4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one

[0278] Step 1: 1- (3- (5-bromo-4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one

[0279] To a solution of intermediate A (25 g, 51.3 mmol) , intermediate B (7.74 g, 56.4 mmol) and triethylamine (15.6 g, 154 mmol) in THF stirred under nitrogen at 20 ℃ was added CuI (2.93 g, 15.4 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (3.6 g, 5.13 mmol) in one charge. The flask is evacuated and purged with nitrogen. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 1 hours with microwave. The residue was purified by silica gel column chromatography (20%EtOAc / PE) to afford the title compound (22 g) as an off-white solid, yield: 86.3%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 5.59 (s, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 3.54-3.47 (m, 1H) , 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 2.27 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 1.83-1.75 (m, 1H) , 1.75-1.67 (m, 1H) , 0.84-0.78 (m, 1H) , -0.10 (s, 5H) .

[0280] Step 2: 1- (3- (5-bromo-4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0281] To a solution of 1- (3- (5-bromo-4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one (1 g, 2 mmol, 1.0 eq) and PtO2 (91.4 mg, 0.4 mmol, 0.2 eq) in EA (20 mL) was stirred at rt under H2 for 16 h. The residue was filtered and concentrated. The title compound (800 mg) was obtained as a yellow oil without further purification.

[0282] Step 3: 1- (3- (5-bromo-4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one

[0283] To a solution of 1- (3- (5-bromo-4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (840 mg, 1.68 mmol) in DCM (15 mL) was added TFA (7 mL) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 3 h. The reaction was concentrated at  25 ℃, the residual was cooled to 0 ℃, NH3 / MeOH (11.5 mL, 7 M) was added. The reaction was warmed to 25 ℃ and stirred for 16 h. The mixture was filtrated, 380 mg of product was obtained as a white solid. Yield: 61%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 3.46-3.37 (m, 4H) , 3.10-3.04 (m, 2H) , 2.67-2.64 (m, 2H) , 1.58-1.52 (m, 2H) , 1.44-1.37 (m, 4H) .

[0284] Intermediate F

[0285] 1- (3- (4-chloro-5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0286] Step 1: tert-butyl 6- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate

[0287] A mixture of intermediate E (450.0 mg, 1.21 mmol, 1.0 eq. ) , tert-butyl 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (524.9 mg, 1.46 mmol, 1.2 eq. ) , K2CO3 (335.6 mg, 2.43 mmol, 2.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (88.8 mg, 0.12 mmol, 0.1 eq. ) in 1, 4-dioxane / H2O = 4: 1 (5.0 mL) was stirred at 80 ℃ for 5 h under N2. The mixture quenched by water (100 mL) and extracted with EA (100 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to afford the title compound (530 mg) as yellow oily, yield: 74.98%. LC-MS: Rt = 1.304 min, MS Calcd.: 522.24, MS Found: 523.3 [M+H] +

[0288] Step 2: 1- (3- (4-chloro-5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0289] Tert-butyl 6- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (480.0 mg, 0.92 mmol, 1.0 eq. ) in THF / DCM = 1 / 1 (4.0 mL) and stirred at 25 ℃ for 2 h. After completion, the reaction mixture was evaporated and purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to afford the title compound (340 mg) as a yellow solid, yield: 70.22%. LC-MS: Rt = 1.229 min, MS Calcd.: 422.19, MS Found: 422.9 [M+H] +

[0290] Intermediate G

[0291] 3- (4-chloro-5- (4- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) phenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propanoic acid

[0292] Step 1: ethyl (E) -3- (5-bromo-4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) acrylate

[0293] To a mixture of Intermediate A (2 g, 4.1 mmol, 1.0 eq) , ethyl 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) acrylate (0.93 g, 4.1 mmol, 1.0 eq) , Pd (dppf) Cl2 (0.3 g, 0.41 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (1.13 g, 8.2 mmol, 2.0 eq) in 1, 4-dioxane  / H2O (4 / 1, 25 mL) was placed in oil bath heated to 80 ℃ and stirred for 2 h. The residue was extracted with EA (20 mL × 3) , washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4. The residue was purified via flash chromatography (PE: EA = 5: 1) to obtain the title compound (1.6 g) as yellow oil, yield: 80.49%. LC-MS: 461.0 ( [M+H] +) .

[0294] Step 2: ethyl 3- (5-bromo-4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propanoate

[0295] To a solution of ethyl (E) -3- (5-bromo-4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) acrylate (1.4 g, 3.0 mmol, 1.0 eq) and PtO2 (0.14 g, 0.6 mmol, 0.2 eq) in EA (15 mL) was stirred at room temperature under H2 (balloon) for 2 h. The residue was filtered and concentrated. The crude title compound (1.4 g) was obtained as yellow oil without further purification, yield: 96.67%. LC-MS: 463.0 ( [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 5.55 (s, 2H) , 4.08-4.03 (m, 2H) , 3.49-3.44 (m, 2H) , 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.81-0.76 (m, 2H) , -0.11 (s, 9H) .

[0296] Step 3: ethyl 3- (4-chloro-5- (4- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) phenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propanoate

[0297] To a mixture of ethyl 3- (5-bromo-4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propanoate (1.2 g, 1.3 mmol, 1.0 eq) , 1-methyl-4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzyl) piperazine (0.82 g, 1.3 mmol, 1.0 eq) , Pd (dppf) Cl2 (0.1 g, 0.13 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (0.36 g, 2.6 mmol, 2.0 eq) in 1, 4-dioxane  / H2O (4 / 1, 15 mL) was placed in oil bath heated to 80 ℃ and stirred for 2 h. The residue was extracted with EA (10 mL × 3) , washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4. The residue was purified via flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to obtain the title compound (1.1 g) as yellow oil, yield: 69.23%. LC-MS: 571.3 ( [M+H] +) .

[0298] Step 4: 3- (4-chloro-5- (4- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) phenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propanoic acid

[0299] To a mixture of ethyl 3- (4-chloro-5- (4- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) phenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propanoate (1.1 g, 1.9 mmol, 1.0 eq) and LiOH (0.14 g, 5.7 mmol, 3.0 eq) in THF / H2O (4 / 1.5, 16.5 mL) was stirred at room temperature for 16 h. The mixture was adjusted to pH～3 with 1N HCl and extracted with DCM / iPrOH (20 mL × 3) , dried over Na2SO4 and concentrated. The title compound (1.05 g) was obtained as yellow oil without further purification, yield: 94.74%. LC-MS: 543.2 ( [M+H] +) .

[0300] Intermediate H

[0301] 4- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) benzaldehyde

[0302] A mixture of intermediate E (50 mg, 0.13 mmol) , 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzaldehyde (34.4 mg, 0.15 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (9.87 mg, 0.013 mmol) and K2CO3 (55.9 mg, 0.40 mmol) in dioxane (1.8 mL) and H2O (0.2 mL) was heated at 80 ℃ for 4 h under an atmosphere of N2. After cooling to ambient temperature, the mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM / MeOH, 20 / 1) to obtain the title compound (35 mg, 55.67%yield) as yellow oil. LC-MS: 396.1 ( [M+H] +) .

[0303] Intermediate I

[0304] 3- (5-bromo-4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -1- (piperidin-1-yl) propan-1-one

[0305] Step 1: 1- (piperidin-1-yl) prop-2-yn-1-one

[0306] Lithium hydride (0.6 g, 74.9 mmol, 1.05 eq) was added portionwise to a solution of propiolic acid (5 g, 71.4 mmol, 1.0 eq) in THF (50 mL) cooled in an ice-water bath. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h, cooled to -10 ℃ and a solution of ethyl chloroformate (7.4 g, 68.5 mmol, 6.5  mL, 0.96 eq) in THF (10 mL) was added dropwise. After stirring the mixture at 25 ℃ for 45 min, it was cooled to 5 ℃ and a solution of piperidine (6.1 g, 71.4 mmol, 5.9 mL, 1.0 eq) in THF (20 mL) was added dropwise. The stirring was continued at 25 ℃ for 3 h. The residue was extracted with DCM (50 mL × 3) , washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4. The residue was purified via flash chromatography (PE: EA = 5: 1) to obtain the title compound (3 g) as yellow oil, yield: 29.97%. LC-MS: 137.7 ( [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.49 (s, 1H) , 3.68-3.60 (m, 2H) , 3.48-3.41 (m, 2H) , 1.64-1.55 (m, 2H) , 1.55-1.49 (m, 2H) , 1.44 (dt, J = 7.6, 5.6 Hz, 2H) .

[0307] Step 2: 3- (5-bromo-4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -1- (piperidin-1-yl) prop-2-yn-1-one

[0308] To a mixture of intermediate A (500 mg, 1.02 mmol, 1.0 eq) , 1- (piperidin-1-yl) prop-2-yn-1-one (210.5 mg, 1.53 mmol, 1.5 eq) , CuI (58.5 mg, 0.31 mmol, 0.3 eq) , Pd (PPh3) 2Cl2 (71.8 mg, 0.10 mmol, 0.1 eq) and Et3N (310.6 mg, 3.07 mmol, 3.0 eq) in THF (10 mL) was placed in oil bath heated to 50 ℃ and stirred for 3 h. The residue was extracted with EA (10 mL × 3) , washed with brine (15 mL) , dried over Na2SO4. The residue was purified via flash chromatography (PE: EA = 2: 1) to obtain the title compound (400 mg) as a yellow oil, yield: 76.94%. LC-MS: 498.0 ( [M+H] +) .

[0309] Step 3: 3- (5-bromo-4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -1- (piperidin-1-yl) propan-1-one

[0310] To a solution of 3- (5-bromo-4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -1- (piperidin-1-yl) prop-2-yn-1-one (250 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq) and PtO2 (22.8 mg, 0.10 mmol, 0.2 eq) in EA (8 mL) was stirred at rt under H2 (balloon) for 16 h. The residue was filtered and concentrated. The title compound (220 mg) was obtained as a yellow oil without further purification, yield: 85.54%. LC-MS: 502.1 ( [M+H] +) .

[0311] Intermediate J

[0312] To a solution of intermediate I (360 mg, 0.72 mmol) in DCM (6 mL) was added TFA (3 mL) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 3 h. The reaction was concentrated at 25 ℃, the residual was cooled to 0 ℃, NH3 / MeOH (5 mL, 7 M) was added. The reaction was warmed to 25 ℃ and stirred for 16 h. The mixture was filtrated, 210 mg of product was obtained as a white solid. Yield: 78.83%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 3.46-3.37 (m, 4H) , 3.10-3.04 (m, 2H) , 2.67-2.64 (m, 2H) , 1.58-1.52 (m, 2H) , 1.44-1.37 (m, 4H) .

[0313] Intermediate K

[0314] 1- (3- (5-bromo-4-fluoro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one

[0315] Step 1: 5-bromo-4-fluoro-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine

[0316] To a mixture of 5-bromo-4-fluoro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (900 mg, 4.19 mmol] in DMF (12 mL) was stirred at 0 ℃ for 10 min. NIS (1.13 g, 5.02 mmol, 1.2 eq) was added to the reaction and stirred at rt for 2 h. The mixture was diluted with water, filtered. The filter cake was collected and concentrated. The title compound (1.3 g) was obtained as a pink solid without further purification, yield: 89.28%.

[0317] LC-MS: 340.9 ( [M+H] +) .

[0318] Step 2: 5-bromo-4-fluoro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine

[0319] To a mixture of 5-bromo-4-fluoro-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (600 mg, 1.76 mmol, 1.0 eq) in DMF (10 mL) was added NaH (50.7 mg, 2.12 mmol, 1.2 eq) and stirred at 0 ℃ for 30 min. SEMCl (278.7 mg, 1.67 mmol, 0.95 eq) was added to the reaction and stirred at rt for 1.5 h. The residue was quenched with water and extracted with EA (10 mL × 3) , washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4. The residue was purified via flash chromatography (PE: EA = 5: 1) to obtain the title compound (450 mg) as a white solid, yield: 51.45%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 5.58 (s, 2H) , 3.53-3.47 (m, 2H) , 0.84-0.77 (m, 2H) , -0.10 (s, 9H) . LC-MS: 470.6 ( [M+H] +) .

[0320] Step 3: 1- (3- (5-bromo-4-fluoro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one

[0321] To a mixture of 5-bromo-4-fluoro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (250 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq) , intermediate B (218 mg, 1.59 mmol, 3.0 eq) , CuI (30.3 mg, 0.16 mmol, 0.3 eq) , Pd (PPh3) 2Cl2 (37.2 mg, 0.053 mmol, 0.1 eq) and TEA (161 mg, 1.59 mmol, 3.0 eq) in THF (5 mL) was stirred at 50 ℃ for 3 h. The residue was extracted with EA (10 mL × 3) , washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4. The residue was purified via flash chromatography (PE: EA = 2: 1) to obtain the title compound (220 mg) as a yellow solid, yield: 84.57%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 5.59 (s,  2H) , 4.42 (s, 2H) , 3.55-3.47 (m, 2H) , 3.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.84-1.77 (m, 2H) , 1.76-1.70 (m, 2H) , 0.85-0.77 (m, 2H) , -0.10 (s, 9H) . LC-MS: 481.8 ( [M+H] +) .

[0322] Intermediate L

[0323] 3- (3- (5-bromo-4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) -1, 3-oxazinan-2-one

[0324] Step 1: 3- (prop-2-yn-1-yl) -1, 3-oxazinan-2-one

[0325] To a mixture of 1, 3-oxazinan-2-one (5.0 g, 0.05 mol, 1 eq) in DMF (100 mL) was added NaH (2.18 g, 0.054 mol, 1.1 eq) at 0 ℃ for rt. The mixture was stirred at rt for 1 h. Add 3-bromoprop-1-yne (17.67 g, 0.15 mol, 1.5 eq) at rt for 2 h. The mixture quenched by water (100 mL) and extracted with EtOAc (130 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (30%EtOAc / PE) to afford the title compound (4.6 g) as a yellow solid, yield: 65.39%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.21-4.16 (m, 2H) , 4.09 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 3H) , 3.24 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.00-1.93 (m, 2H) .

[0326] Step 2: 3- (3- (5-bromo-4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -1, 3-oxazinan-2-one

[0327] To a mixture of intermediate A (6.0 g, 12.3 mmol, 1 eq) in THF (90 mL) was added 3- (prop-2-yn-1-yl) -1, 3-oxazinan-2-one (2.23 g, 15.9 mmol, 1.3 eq) , CuI (0.47 g, 2.4 mmol, 0.2 eq) , Pd (PPh3) 2Cl2 (1.73 g, 2.4 mmol, 0.2 eq) and TEA (3.73 g, 36.9 mmol, 3 eq) at 40 ℃ for 3 h. The residue was purified by silica gel column chromatography (50%EtOAc / PE) to afford the title compound (5.0 g) as a yellow solid, yield: 73.17%. Exact mass: 500.0 [M+H] +.

[0328] Step 3: 3- (3- (5-bromo-4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) -1, 3-oxazinan-2-one

[0329] To a mixture of 3- (3- (5-bromo-4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -1, 3-oxazinan-2-one (4.5 g, 0.009 mol, 1 eq) in EtOAc (60 mL) was added PtO2 (0.45 g) at rt for 16 h. The residue was purified by silica gel column chromatography (2%MeOH / DCM) to afford the title compound (4.2 g) as a yellow solid, yield: 83.33%. Exact mass: 502.0 [M+H] +.

[0330] Step 4: 3- (3- (5-bromo-4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) -1, 3-oxazinan-2-one

[0331] To a mixture of 3- (3- (5-bromo-4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) -1, 3-oxazinan-2-one (3.8 g, 0.0075 mol, 1 eq) in DCM / TFA =4 / 1 (40 mL) at rt for 3 h. Add NH3 / MeOH (40 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 14 h. Solvent dry with N2. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (3.1 g) as a yellow solid, which was used directly in the next step without further purification. Yield: 94.67%. Exact mass: 372.0 [M+H] +.

[0332] Intermediate M

[0333] 1- (3- (5-bromo-4- (trifluoromethyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0334] Step 1: 1- (3- (5-bromo-4-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0335] To a mixture of intermediate E (500 mg, 1.35 mmol, 1 eq) in MeCN (6 mL) was added NaI (2023.4 mg, 13.19 mmol, 10 eq ) and ACCl (635.3 mg, 8.09 mmol, 6 eq) at 110 ℃ for 1 h. The mixture was filtered and collect the filter cake to obtain a yellow solid. The product the title compound (1000 mg) as a yellow solid, yield: 80.21%. Exact mass: 462.0 [M+H] +.

[0336] Step 2: 1- (3- (5-bromo-4-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0337] To a mixture of 1- (3- (5-bromo-4-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (1.0 g, 1 mmol, 1 eq) in THF (10 mL) was added NaH (0.03 g, 1.2 mol, 1.1 eq) at 0 ℃ for 1 h.Add SEMCl (0.19 g, 1.15 mmol, 1.05 eq) at rt for 2 h. The mixture quenched by water (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (50%EtOAc / PE) to afford the title compound (450 mg) as a yellow solid, yield: 27.27%. Exact mass: 592.39 [M+H] +.

[0338] Step 3: 1- (3- (5-bromo-4- (trifluoromethyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0339] To a mixture of 1- (3- (5-bromo-4-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (300 mg, 0.51 mmol, 1 eq) in DMF (4 mL) was added CuI (96.29 mg, 0.51 mmol, 1 eq) and methyl 2, 2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetate (388.3 mg, 2.02 mmol, 4 eq) at 80 ℃ for 16 h. The mixture quenched by water (10 mL) and extracted with EtOAc (15 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over  anhydrous Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (30 %EtOAc / PE) to afford the title compound (150 mg) as a yellow solid, yield: 44.24%. Exact mass: 534.1 [M+H] +.

[0340] Example 1

[0341] 1- (3- (5- (2', 3'-dihydro-1'H-spiro [cyclopropane-1, 4'-isoquinolin] -6'-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0342] Step 1: tert-butyl 6'- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -1'H-spiro [cyclopropane-1, 4'-isoquinoline] -2' (3'H) -carboxylate

[0343] To a solution of intermediate C (200 mg, 0.43 mmol) , tert-butyl 6'- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1'H-spiro [cyclopropane-1, 4'-isoquinoline] -2' (3'H) -carboxylate (177 mg, 0.65 mmol) and K2CO3 (179 mg, 1.29 mmol) in 1, 4-dioxane / H2O = 5: 1 stirred under nitrogen at 80℃ was added Pd (dppf) Cl2 (31 mg, 0.043 mmol) . The reaction mixture was stirred for 16 h. Then the mixture was diluted with EA and washed with much water, the combined organic layer was concentrated in vacuo and purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 20 / 1) to afford the title compound (62 mg, yield: 20.12 %) as yellow oil. LC-MS: 641.34 ( [M+H] +) .

[0344] Step 2: tert-butyl 6'- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -1'H-spiro [cyclopropane-1, 4'-isoquinoline] -2' (3'H) -carboxylate

[0345] To a solution of tert-butyl 6'- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -1'H-spiro [cyclopropane-1, 4'-isoquinoline] -2' (3'H) -carboxylate (100 mg, 0.16 mmol) , Pd / C (10 mg) in MeOH stirred under H2 atmosphere at 25 ℃. The reaction mixture was stirred for 24 h. Then the mixture was filtered and concentrated in vacuo to afford the title compound (83 mg, yield: 74.28 %. ) as a little yellow solid. LCMS: 644.38 ( [M+H] +) .

[0346] Step 3: tert-butyl 6'- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -1'H-spiro [cyclopropane-1, 4'-isoquinoline] -2' (3'H) -carboxylate

[0347] To a solution of tert-butyl 6'- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl)  ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -1'H-spiro [cyclopropane-1, 4'-isoquinoline] -2' (3'H) -carboxylate (100 mg, 0.15 mmol) in HCl / dioxane stirred under nitrogen at 25 ℃. The reaction mixture was stirred for 4 h. Then the mixture was concentrated in vacuo to afford the title compound (83 mg, yield: 96.64 %. ) as a little yellow solid. LCMS: 445.25 ( [M+H] +) .

[0348] Step 4: 1- (3- (5- (2', 3'-dihydro-1'H-spiro [cyclopropane-1, 4'-isoquinolin] -6'-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0349] To a solution of tert-butyl 6'- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -1'H-spiro [cyclopropane-1, 4'-isoquinoline] -2' (3'H) -carboxylate (80 mg, 0.18 mmol) , ethylenediamine (63 mg, 0.72 mmol) in THF / H2O = 2: 1 stirred under nitrogen at 25 ℃. The reaction mixture was stirred for 6 h. Then the reaction was evaporation to afford crude product, which was further purified by prep-HPLC (Gemini 5u C18 150 x 21.2 mm, ACN / H2O, 20ml / min) to afford the title compound (11 mg, yield 14.17%) , as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.38 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.12 (d, J =1.7 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 4.08 (s, 2H) , 3.38-3.30 (m, 3H) , 3.24 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 2.92 (s, 2H) , 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.94-1.82 (m, 2H) , 1.66 (d, J = 4.6 Hz, 4H) , 1.16 (s, 2H) , 0.92 (s, 2H) . LC-MS: Rt = 1.385 min, MS Calcd.: 414.25, MS Found: 415.25 [M+H] +

[0350] Example 2

[0351] 1- (3- (1- (hydroxymethyl) -5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0352] Step 1: tert-butyl 6- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylat

[0353] To a solution of intermediate C (500 mg, 1.08 mmol) , tert-butyl 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (503.85 mg, 1.40 mmol) and Potassium carbonate (447.30 mg, 3.24 mmol) in dioxane and water stirred under nitrogen at 20 ℃ was added Pd (dppf) Cl2 (78.94 mg, 0.11 mmol) in one charge. The flask is evacuated and purged with nitrogen for three times. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. Then the solvent was evaporated, and the residue was purified by silica gel chromatography to afford the  title compound (370 mg) as yellow oil, yield: 54.58%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.63 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.56-3.50 (m, 2H) , 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.80 (dt, J = 11.6, 5.6 Hz, 2H) , 1.76-1.68 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) , 0.85-0.79 (m, 2H) , -0.09 (s, 9H) .

[0354] Step 2: tert-butyl 6- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate

[0355] To a solution of compound 5 (150 mg, 0.24 mmol) in MeOH was added Palladium / Carbon (25.92 mg, 0.024 mmol) under H2 at 20 ℃ and stirred for another 30 mins. The mixture was filtered and concentrated to afford the title compound (130 mg) as brown oil, yield: 81.77%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.49 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.58 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.54-3.47 (m, 2H) , 3.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.87 (dt, J = 14.4, 7.1 Hz, 2H) , 1.67 (d, J = 5.6 Hz, 5H) , 1.45 (s, 9H) , 0.85-0.78 (m, 2H) , -0.09 (s, 9H) .

[0356] Step 3: 1- (3- (1- (hydroxymethyl) -5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0357] A solution of tert-butyl 6- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (130 mg, 0.21 mmol) in HCl-1, 4-dioxane was stirred at 20 ℃ for 1 h. The mixture is concentrated to afford the title compound (76 mg) as a red solid, yield: 77.92%.

[0358] Step 4: 1- (3- (1- (hydroxymethyl) -5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0359] To a solution of 1- (3- (1- (hydroxymethyl) -5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (76 mg, 0.18 mmol) in MeOH was added NH3 / MeOH (1 mL) and stirred at 20 ℃ for 72 h. The solvent was concentrated in vacuo to afford residue which was further purified by prep-HPLC (Gemini 5u C18 150 x 21.2 mm, ACN / H2O, 20ml / min) to afford the title compound (18 mg) as an off-white solid, yield: 24.23%. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.45 (t, J =7.2 Hz, 2H) , 3.29 (s, 2H) , 3.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.00 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H) , 1.74 (d, J = 3.2 Hz, 4H) . LC-MS: Rt = 0.741 min, MS Calcd.: 388.23, MS Found: 389.2 (M+H) +

[0360] Example 3

[0361] 1- (3- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3- yl) propyl) piperidin-2-one

[0362] Step 1: 1- (3- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one

[0363] To a solution of intermediate C (500 mg, 1.079 mmol) , 2-methyl-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinoline (367.4 mg, 1.19 mmol) , K2CO3 (521.85 mg, 3.78 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (78.94 mg, 0.11 mmol) in dioxane / H2O stirred under nitrogen at 80 ℃ for 5 h. The mixture was filtrated and filtrate was concentrated under vacuum. Finally, the crude product was purified by flash column chromatography (MeOH / DCM from 0 to 5%) to give the title compound (263 mg, 93%, 42.8%yield) as deep brown oil. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (d, J=1.9, 1H) , 8.17 (d, J = 1.9, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 7.20 (d, J = 8.5, 1H) , 5.67 (s, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 3.60-3.56 (m, 4H) , 3.05 (t, J = 5.9, 2H) , 2.81 (t, J = 6.0, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.40 (t, J=6.5, 2H) , 1.92-1.82 (m, 4H) , 0.87 (t, J = 8.0, 2H) , -0.08 (s, 9H) .

[0364] Step 2: 1- (3- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0365] To a solution of 1- (3- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one (263 mg, 0.4964 mmol) and Pd / C (21.13 mg, 0.1985 mmol) in MeOH stirred under hydrogen at 25℃ for 3 h. The mixture was filtrated and filtrate was concentrated under vacuum to give the title compound (250 mg, 85%, 80.2%yield) as brown oil. LC-MS: Rt = 1.120 min, MASS [M+H] +calculated for C31H44N4O2Si: 533.32, Found: 533.30

[0366] Step 3: 1- (3- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0367] A round-bottom flask containing a mixture of 1- (3- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (250 mg, 0.4683 mmol) in DCM / TFA was continuously stirred at 25 ℃for 2 h. Then the crude product was dissolved in THF / H2O (4: 1) and 1 mL ethylenediamine was added, stirred for 3 h at 25℃. The solvent was removed under vacuum. Finally, the product was purified by Genal-Prep-HPLC [ACN-H2O (0.1%FA) as mobile phase] to afford the title compound (69 mg, yield: 35.2%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 &D2O) δ = 8.48 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.56 (s, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.23 (d, J=8.3, 1H) , 4.01 (s, 2H) , 3.35 (t, J=7.2, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 3.09 (dd, J=17.5, 4.7, 4H) , 2.73-2.69 (m, 5H) , 2.18 (t, J=5.5, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 1.67 (d, J=3.0, 4H) . LC-MS: Rt = 0.829 min, MASS [M+H] + calculated for C25H30N4O: 403.24, Found: 403.05

[0368] Example 4

[0369] 1- (3- (4-chloro-5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0370] Step 1: tert-butyl 6- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroquinoline-1 (2H) -carboxylate

[0371] A mixture of Intermediate E (50 mg, 0.1349 mmol) , (1- (tert-butoxycarbonyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) boronic acid (45.02 mg, 0.1618 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (9.87 mg, 0.01349 mmol) and Potassium carbonate (55.93 mg, 0.4047 mmol) in dioxane (1.8 mL) and H2O (0.2 mL) was heated at 80 ℃ for 3 hours under an atmosphere of N2. After cooling to ambient temperature, the mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM / MeOH, 20 / 1) to obtain the title compound (50 mg, 60.12%yield) as a yellow oil. LC-MS: 523.3 ( [M+H] +) .

[0372] Step 2: 1- (3- (4-chloro-5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0373] To a solution of tert-butyl 6- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroquinoline-1 (2H) -carboxylate (50 mg, 0.0954 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (0.5 mL) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 3 hours. The mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (DCM / MeOH=10: 1) to obtain the title compound (16 mg) as a yellow solid, yield: 39.31%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.03 (s, 2H) , 6.70 (s, 1H) , 3.38-3.33 (m, 3H) , 3.29-3.24 (m, 4H) , 2.87-2.81 (m, 2H) , 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.87-1.82 (m, 4H) , 1.69 (d, J = 4.8 Hz, 4H) . LC-MS: Rt = 0.914 min , MS Found: 423.2 [M+H] +

[0374] Example 5

[0375] 1- (3- (4-chloro-5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0376] Step 1: tert-butyl 7- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroquinoline-1 (2H) -carboxylate

[0377] To a solution of Intermediate E (60 mg, 0.161 mmol) in dioxane / H2O=4 / 1 (4 mL) was added (1- (tert-butoxycarbonyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-7-yl) boronic acid (50 mg, 0.178 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (12 mg, 0.016 mmol) and K2CO3 (45 mg, 0.32 mmol) . The reaction was degassed with N2 and stirred at 80 ℃ for 2 h. To the reaction was added water (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 3) , the combined organic layer was washed with brine (20 mL) . After drying and filtration, solvent was removed. The crude product was purified by flash chromatography, 67 mg of product was obtained as a yellow solid. Yield: 79.1%. 1H NMR (400 MHz, MDSO-d6) δ11.77 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.72-3.65 (m, 2H) , 3.37-3.34 (m, 2H) , 3.26-3.23 (m, 2H) , 2.87-2.78 (m, 4H) , 2.19 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 1.90-1.82 (m, 4H) , 1.72-1.65 (m, 4H) , 1.44 (s, 9H) .

[0378] Step 2: 1- (3- (4-chloro-5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0379] A solution of tert-butyl 7- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroquinoline-1 (2H) -carboxylate (70 mg, 0.038 mmol) in HCl / dioxane (10 mL, 2M) was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was filtration, the filtrate cake was dissolved in H2O (10 mL) and adjusted pH～9 with NaHCO3 aq. The mixture was extracted with EtOAc (10 mL × 3) , the combined organic layer was washed with brine (20 mL) . After drying and filtration, solvent was removed. The crude product was purified by Prep-HPLC (TFA) , 35 mg of product was obtained as a yellow solid. Yield: 61.8%. MS (ESI) m / z = 422.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, MDSO-d6) δ 11.77 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.77 (s, 2H) , 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.32-3.28 (m, 2H) , 3.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.95-1.89 (m, 2H) , 1.86-1.81 (m, 2H) , 1.74-1.66 (m, 4H) .

[0380] Example 6

[0381] 1- (3- (5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0382] Step 1: tert-butyl 7- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate

[0383] A mixture of 1- (3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (100.0 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq. ) , tert-butyl 7-bromo-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (198.0 mg, 0.38 mmol, 1.2 eq. ) , K2CO3 (88.0 mg, 0.64 mmol, 2.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (24.0 mg, 0.032 mmol, 0.1 eq. ) in 1, 4-dioxane / H2O=4: 1 (5.0 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 h under N2. The mixture quenched by water (100 mL) and extracted with EA (100 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 1: 3) to afford the title compound (70 . 0 mg) as oily, yield: 28.25%. LC-MS: Rt = 1.855 min, MS Calcd.: 618.89, MS Found: 619.3 [M+H] +

[0384] Step 2: 1- (3- (1- (hydroxymethyl) -5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0385] compound 7 (60.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq. ) in THF / DCM=2 / 1 (6.0 mL) and stirred at 25 ℃for 3 h. After completion, the reaction mixture was evaporated to afford the title compound (50.0 mg) as oily, which was used directly in the next step without further purification. Yield: 86.54%. LC-MS: Rt = 1.373 min, MS Calcd.: 418.54, MS Found: 419.2 [M+H] +

[0386] Step 3: 1- (3- (5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0387] To a solution of 1- (3- (1- (hydroxymethyl) -5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (50.0 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq. ) in THF / H2O =4 / 1 (5.0 mL) was added N1, N2-dimethylethane-1, 2-diamine (2.0 mL) dropwise at 0 ℃ under N2 . The reaction mixture was allowed to warm to rt and stirred for 18 h. The mixture quenched by water (50 mL) and extracted with EA (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH =10: 1) and Prep-HPLC (ACN-H2O (0.1%FA) ) to afford the title compound (6.5 mg) as a white solid, yield: 13.97%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  11.39 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.09 (s, 2H) , 3.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.23 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.14 (s, 2H) , 2.85 (s, 2H) , 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.18 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.90-1.83 (m, 2H) , 1.67 (s, 4H) . LC-MS: Rt = 0.797 min, MS Calcd.: 388.52, MS Found: 389.1 [M+H] +

[0388] Example 7

[0389] 1- (3- (5- (1, 1-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0390] Step 1: 6-bromo-1, 1-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

[0391] To a solution of 6-bromo-1, 1-dimethyl-2, 4-dihydroisoquinolin-3-one (200 mg, 0.787 mmol) in THF was added sodium borohydride (29.77 mg, 0.79 mmol) and BF3Et2O (335 mg, 2.36 mmol) under N2 and refluxed for 1 day. Then the mixture was quenched with MeOH and filtered under vacuum to give crude 6-bromo-1, 1-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (300 mg, 70%LC-MS purity) which was used directly in next step without further purification. LC-MS: Rt = 0.698 min, MS Calcd.: 239.03, MS Found: 240 (M+H) +

[0392] Step 2: tert-butyl 6-bromo-1, 1-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate

[0393] To a solution of 6-bromo-1, 1-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-isoquinoline (150 mg, 0.62 mmol) in DCM and TEA was added Boc2O (204.5 mg, 0.94 mmol) and stirred for another 16 h. The resulting mixture was diluted with water and extracted with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (eluting with EA / PE, 0%to 10%) to give the title compound (220 mg, 82.82%yield) as colorless liquid. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.41-7.30 (m, 3H) , 3.58-3.50 (m, 2H) , 2.78-2.71 (m, 2H) , 1.67 (s, 6H) , 1.45 (s, 9H) .

[0394] Step 3: tert-butyl 1, 1-dimethyl-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate

[0395] To a solution of tert-butyl 6-bromo-1, 1-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinoline-2-carboxylate (200 mg, 0.59 mmol) , B2Pin2 (179 mg, 0.7 mmol) and potassium acetate (115.4 mg, 1.18 mmol) in dioxane stirred under nitrogen at 20 ℃ was added Pd (dppf) Cl2 (43 mg, 0.059 mmol) in one charge. The flask is evacuated and purged with nitrogen for three times. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. The reaction mixture was used directly for next step without further  purification. LC-MS: Rt = 1.885 min, MS Calcd.: 387.26, MS Found: 388 (M+H) +

[0396] Step 4: tert-butyl 1, 1-dimethyl-6- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate

[0397] To a solution of tert-butyl 1, 1-dimethyl-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3,4-dihydroisoquinoline-2-carboxylate (200 mg, 0.52 mmol) , Intermediate C (239 mg, 0.52 mmol) and Potassium carbonate (214 mg, 1.55 mmol) in dioxane and water stirred under nitrogen at 20 ℃ was added Pd (dppf) Cl2 (37.78 mg, 0.052 mmol) in one charge. The flask is evacuated and purged with nitrogen for three times. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. After cooling to ambient temperature, the mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic phases were washed with water and brine, dried over sodium sulfate, concentrated under vacuum, and purified by silica gel column chromatography (eluting with EtOAc / PE, 0%to 50%) to give the title compound (130 mg, 15.65%yield) as a brown oil. LC-MS: Rt = 2.013 min, MS Calcd.: 642.36, MS Found: 643.3 (M+H) +

[0398] Step 5: tert-butyl 1, 1-dimethyl-6- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate

[0399] To a solution of tert-butyl 1, 1-dimethyl-6- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (80 mg, 0.062 mmol) in MeOH was added 10%Pd / C (6.6 mg, 0.0062 mmol) . The mixture was evacuated and backfilled with hydrogen three times and then charged with hydrogen. The resulting mixture was stirred at rt for 2 hours. Then the mixture was filtered through celite and concentrated under vacuum to give crude title compound (76 mg) which was used directly in next step without further purification. LC-MS: Rt = 1.983 min, MS Calcd.: 646.39, MS Found: 647.3 (M+H) +

[0400] Step 6: 1- (3- (5- (1, 1-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- (hydroxymethyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0401] A mixture of tert-butyl 1, 1-dimethyl-6- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (70 mg, 0.065 mmol) in DCM and TFA was stirred at 10 ℃ for 16 h. Then the mixture was filtered through celite and concentrated under vacuum to give crude title compound (50 mg) which was used directly in next step without further purification. LC-MS: Rt = 0.899 min, MS Calcd.: 446.27, MS Found: 447.1 (M+H) +

[0402] Step 7: 1- (3- (5- (1, 1-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0403] To a solution of 1- (3- (5- (1, 1-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- (hydroxymethyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (50 mg, 0.067 mmol) in THF and water was added ethane-1, 2-diamine (40.4 mg, 0.67 mmol) and stirred for another 16 hours. The mixture was filtered. The filtrate was adjusted to pH 5-6 with FA and purified by prep-HPLC to afford the title compound (7 mg, 28.27%yield) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.46 (s, 1H) , 9.19 (d, J = 1.6 Hz, 2H) , 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 3.49 (s, 3H) , 3.38-3.32 (m, 2H) , 3.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.92-1.82 (m, 2H) , 1.68 (d, J = 11.2 Hz, 10H) . LC-MS: Rt =0.801 min, MS Calcd.: 416.26, MS Found: 417.25 (M+H) +

[0404] Example 8

[0405] 1- (3- (4-chloro-5- (3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0406] Step 1: tert-butyl 7-bromo-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate

[0407] A mixture of 7-bromo-3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (200.0 mg, 0.83 mmol, 1.0 eq. ) , Boc2O (417.5 mg, 6.73 mmol, 3.0 eq. ) in DCM (5.0 mL) and Et3N (252.8 mg, 2.5 mmol, 3.0 eq. ) was stirred at 25 ℃ for 5 h under N2. After completion, the reaction mixture was evaporated and purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to afford the title compound (300.0 mg) as a white solid, yield: 84.45%. LC-MS: Rt = 2.059 min, MS Calcd.: 339.08, MS Found: 340.1 [M+H] +

[0408] Step 2: tert-butyl 3, 3-dimethyl-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate

[0409] A mixture of tert-butyl 7-bromo-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (300 mg, 0.88 mmol, 1.0 eq. ) , B2Pin2 (267.9 mg, 1.06 mmol, 1.2 eq. ) , KOAc (172.6 mg, 1.76 mmol, 2.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (64.3 mg, 0.088 mmol, 0.1 eq. ) in 1, 4-dioxane (10.0 mL) was stirred at 80 ℃ for 6 h under N2. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to afford the title compound (140 mg) as a  yellow solid, yield: 32.81%. LC-MS: Rt = 2.183 min, MS Calcd.: 387.26, MS Found: 388.2 [M+H] +

[0410] Step 3: tert-butyl 7- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 3-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate

[0411] A mixture of Intermediate E (120.0 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq. ) , tert-butyl 3, 3-dimethyl-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (125.7 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq. ) , K2CO3 (89.48 mg, 0.65 mmol, 2.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (23.69 mg, 0.032 mmol, 0.1 eq. ) in 1, 4-dioxane / H2O = 4: 1 (5.0 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 h under N2. The mixture quenched by water (100 mL) and extracted with EA (100 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to afford the title compound (120.0 mg) as a yellow solid, yield: 60.43%. LC-MS: Rt = 1.752 min, MS Calcd.: 550.27, MS Found: 551.2 [M+H] +

[0412] Step 4: 1- (3- (4-chloro-5- (3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0413] tert-butyl 7- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 3-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (100 mg, 0.92 mmol, 1.0 eq. ) in THF / DCM = 1 / 1 (4.0 mL) and stirred at 25 ℃ for 1 h. After completion, the reaction mixture was evaporated and purified by Prep-HPLC (ACN-H2O (0.1%NH3H2O) ) to afford the title compound (55 mg) as a white solid, yield: 64.05%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.35 (s, 2H) , 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.59 (s, 2H) , 2.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.88-1.81 (m, 2H) , 1.68 (d, J = 4.8 Hz, 4H) , 1.10 (s, 6H) . LC-MS: Rt = 1.288 min, MS Calcd.: 450.22, MS Found: 450.9 [M+H] +

[0414] Example 9

[0415] 6- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one

[0416] Step 1: 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one

[0417] A mixture of 6-bromo-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (500 mg, 2.21 mmol, 1.0 eq. ) , B2pin2 (674 mg, 2.65 mmol, 1.2 eq. ) , Potassium acetate (434.1 mg, 4.42 mmol, 2.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (161.8 mg, 0.21 mmol, 0.1 eq. ) in 1, 4-dioxane (7.0 mL) was stirred at 95 ℃ for 2 h under N2. The mixture quenched by water (30 mL) and extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 1: 2) to afford the title compound (450 mg) as a pink solid, yield: 67.04%. LC-MS: Rt = 1.437 min, MS Calcd.: 273.14, MS Found: 273.7 [M+H] +

[0418] Step 2: 6- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one

[0419] A mixture of 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (213.0 mg, 0.78 mmol, 1.2 eq. ) , intermediate C (300 mg, 0.65 mmol, 1.0 eq. ) , K2CO3 (179.0 mg, 1.3 mmol, 2.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (47.4 mg, 0.065 mmol, 0.1 eq. ) in 1, 4-dioxane / H2O = 4: 1 (10.0 mL) was stirred at 80 ℃ for 1 h under N2. The mixture quenched by water (40 mL) and extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to afford the title compound (160 mg) as yellow oily, yield: 75.4%. LC-MS: Rt = 1.797 min, MS Calcd.: 529.7, MS Found: 529.0 [M+H] +

[0420] Step 3: 6- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one

[0421] 6- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (140.0 mg, 0.2643 mmol, 1.0 eq. ) in MeOH (6.0 mL) and stirred at 25 ℃ for 4 h under H2. After completion, the reaction mixture was filtrated and evaporated to afford the title compound (120.0 mg) as oily, which was used directly in the next step without further purification. Yield: 68.07%. LC-MS: Rt = 1.455 min, MS Calcd.: 533.7, MS Found: 533.3 [M+H] +

[0422] Step 4: 6- (1- (hydroxymethyl) -3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one

[0423] 6- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (100.0 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq. ) in TFA / DCM = 2 / 1 (9.0 mL) and stirred at 25 ℃ for 2 h. After completion, the reaction mixture was evaporated to afford the title compound (90 mg) as oily, which was used directly in the next step without further purification. Yield: 85.65%. LC-MS: Rt = 1.283 min, MS Calcd.: 432.5, MS Found: 433.1 [M+H] +

[0424] Step 5: 6- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one

[0425] To a solution of 6- (1- (hydroxymethyl) -3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (90 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq. ) in THF / H2O = 4 / 1 (5.0 mL) was added ethane-1, 2-diamine (3.0 mL) dropwise at 0 ℃ under N2. The reaction mixture was allowed to warm to rt and stirred for 5 h. The mixture quenched by water (20 mL) and extracted with DCM (50 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-HPLC (ACN-H2O (0.1%NH3H2O) ) to afford the title compound (70 mg) as a white solid, yield: 77.7%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.45 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 3.42 (s, 3H) , 3.23 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.18 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.91-1.84 (m, 2H) , 1.67 (s, 5H) . LC-MS: Rt = 1.310 min, MS Calcd.: 402.5, MS Found: 403.2 [M+H] +

[0426] Example 10

[0427] 1- (3- (5- (3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0428] Step 1: 1- (3- (5- (3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0429] To a mixture of intermediate D (200 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq) , 7-bromo-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine (166 mg, 0.78 mmol, 2.0 eq) , Pd (dppf) Cl2 (28 mg, 0.039 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (107 mg, 0.78 mmol, 2.0 eq) in 1, 4-dioxane / H2O (5 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 h. The residue was quenched with water and extracted with EA (10 mL × 3) , washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4. The residue was purified via flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to obtain the title compound (100 mg) as a yellow oil, yield: 33.0%. LC-MS: 521.3 ( [M+H] +) .

[0430] Step 2: 1- (3- (5- (3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -1- (hydroxymethyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0431] To a round-bottom flask was added 1- (3- (5- (3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (100 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq) in DCM (2 mL) . The solution was cooled to 0 ℃. TFA (1 mL) was added  dropwise and stirred at rt for 2 h. The crude was concentrated. The crude title compound (120 mg) was obtained as a yellow oil without further purification. LC-MS: 421.2 ( [M+H] +) .

[0432] Step 3: 1- (3- (5- (3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0433] To a round-bottom flask was added 1- (3- (5- (3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -1- (hydroxymethyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (100 mg, 0.24 mmol 1.0 eq) in THF / H2O (2.5 mL) . The solution was cooled to 0 ℃. Ethane-1, 2-diamine (1 mL) was added dropwise and stirred at rt for 16 h. The residue was extracted with DCM / iPrOH (10 mL × 3) , washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4. The residue was purified by Prep-TLC (DCM: MeOH = 10: 1) to obtain the title compound (14 mg) as a white solid, yield: 14.0%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.25 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.06-6.96 (m, 2H) , 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.20-4.11 (m, 2H) , 3.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.30 (s, 2H) , 3.23 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 1.90-1.78 (m, 2H) , 1.71-1.62 (m, 4H) . LC-MS: Rt = 0.843 min, MS Calcd.: 390.49, MS Found: 391.2 [M+H] +

[0434] Example 11

[0435] 1- (3- (5- (2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0436] Step 1: tert-butyl 7- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2, 3-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepine-4 (5H) -carboxylate

[0437] To a mixture of tert-butyl 7-bromo-2, 3-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepine-4 (5H) -carboxylate (100 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq) , intermediate D (188 mg, 0.37 mmol, 1.2 eq) , Pd (dppf) Cl2 (22 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (84 mg, 0.61 mmol, 2.0 eq) in 1, 4-dioxane  / H2O (4 / 1, 5 mL) was placed in oil bath heated to 80 ℃ and stirred for 2 h. The residue was extracted with EA (10 mL × 3) , washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4. The residue was purified via flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to obtain the title compound (150 mg) as yellow oil, yield: 65.7%. LC-MS: 635.4 ( [M+H] +) .

[0438] Step 2: 1- (3- (1- (hydroxymethyl) -5- (2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-7-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0439] To a round-bottom flask was added tert-butyl 7- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2, 3-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepine-4 (5H) -carboxylate (150 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq) in DCM (2 mL) . The solution was cooled to 0 ℃. TFA (1 mL) was added dropwise and stirred at rt for 3 h. The crude was concentrated. The crude title compound (180 mg) was obtained as yellow oil without further purification. LC-MS: 435.3 ( [M+H] +) .

[0440] Step 3: 1- (3- (5- (2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0441] To a round-bottom flask was added 1- (3- (1- (hydroxymethyl) -5- (2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (180 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq) in THF / H2O (5 mL) . The solution was cooled to 0 ℃. Ethane-1, 2-diamine (2 mL) was added dropwise and stirred at rt for 16h. The residue was extracted with DCM / iPrOH (10 mL × 3) , washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4. The residue was purified by Genal-Prep-HPLC to obtain the title compound (35 mg) as a pale-yellow solid, yield: 19.8%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H) , 9.21 (s, 2H) , 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.74 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 4.25 (s, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 3.39-3.31 (m, 2H) , 3.24 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 1.92 -1.82 (m, 2H) , 1.67 (d, J = 5.2 Hz, 4H) . LC-MS: Rt = 1.101 min, MS Calcd.: 404.22, MS Found: 404.9 [M+H] +

[0442] Example 12

[0443] 1- (3- (4-chloro-5- (2-methylisoindolin-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0444] Step 1: 5-bromo-2-methylisoindoline

[0445] A solution of HCHO (161.63 mg, 2.02 mmol) in MeOH / AcOH (4.2 mL) was stirred at 60 ℃for 1 h. Then added 5-bromoisoindoline (200 mg, 1.01 mmol) and NaBH3CN (190.37 mg, 3.03 mmol) at 40 ℃. After addition, the mixture was stirred at 40 ℃ for 2 hours. The mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to obtain the title compound (150 mg) as red oil, yield: 63.03%. LC-MS: 214.1 ( [M+H] +) .

[0446] Step 2: 2-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) isoindoline

[0447] A round-bottom flask containing a mixture of 5-bromo-2-methylisoindoline (100 mg, 0.47 mmol) , B2Pin2 (143.68 mg, 0.57 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (34.5 mg, 0.047 mmol) and Potassium acetate (138.82 mg, 1.41 mmol) in dioxane (2 mL) was placed in oil bath heated to 100 ℃ and refluxed for 3 h. The mixture was quenched by water (20 mL) , extracted by EtOAc (20 mL × 3) and concentrated. The mixture was concentrated and purified by Flash Chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to afford the title compound (80 mg) as a yellow oil, yield: 58.92%. LC-MS: 260.2 ( [M+H] +) .

[0448] Step 3: 1- (3- (4-chloro-5- (2-methylisoindolin-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0449] A round-bottom flask containing a mixture of Intermediate E (91.5 mg, 0.25 mmol) , 2-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) isoindoline (80 mg, 0.31 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (22.6 mg, 0.031 mmol) and K2CO3 (128 mg, 0.93 mmol) in dioxane / H2O = 4: 1 (5 mL) was placed in oil bath heated to 80 ℃ and refluxed for 3h. The mixture was quenched by water (5 mL) , extracted by EtOAc (5 mL × 3) and concentrated. The mixture was purified by Flash Chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to afford the title compound (16 mg) as a white solid, yield: 11.79%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H) , 10.56 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.55-7.52 (m, 2H) , 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.89-4.86 (m, 2H) , 4.54-4.52 (m, 2H) , 3.36 (s, 2H) , 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.88-1.83 (m, 2H) , 1.69-1.67 (m, 4H) . LC-MS: Rt = 0.846 min, MS Found: 423.2 [M+H] +

[0450] Example 13

[0451] 1- (3- (4-chloro-5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanoisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0452] To a solution of methyl 2- (4-bromophenyl) acetate (20 g, 0.087 mol) and methyl 2-bromoacetate (14.02 g, 0.092 mol) in THF was added KHMDS (0.1 L, 0.1 mol) at -60 ℃ and stirred for another 1 h. The reaction mixture was quenched with water 20 mL and extracted with EA (20 mL × 3) . The organic was washed with brine (30 mL × 2) and dried over sodium sulphate then filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to give the crude product which was purified by silica gel column chromatography (0-5%EA in PE) to afford the title compound (18.1 g) as  colorless oil, yield: 67.47%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.43 (m, 2H) , 7.19-7.14 (m, 2H) , 4.06 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H) , 3.68 (d, J = 3.2 Hz, 6H) , 3.19-3.15 (m, 1H) , 2.70-2.64 (m, 1H) .

[0453] Step 2: 2- (4-bromophenyl) succinic acid

[0454] A mixture of 1, 4-dimethyl 2- (4-bromophenyl) butanedioate (18.1 g, 0.06 mol) and KOH (16.86 g, 0.3 mol) in water and MeOH was refluxed for 16 h. The organic solvent was removed under reduced pressure. The aqueous solution was adjusted to pH 2-3 with 2N HCl. The precipitate was collected by filtration, washed with water to afford the title compound (16 g) as a white solid, yield: 95.51%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 2H) , 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.90 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H) , 2.94 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H) , 2.55 (dd, J =16.8, 5.2 Hz, 1H) .

[0455] Step 3: 3- (4-bromophenyl) dihydrofuran-2, 5-dione

[0456] A mixture of 2- (4-bromophenyl) butanedioic acid (16 g, 0.059 mol) in acetyl chloride and SOCl2 was refluxed for 3 h. The aqueous solution was evaporated in vacuo to afford the title compound (15.8 g) as a yellow solid, yield: 95.22%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.64 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1H) , 3.41 (dd, J = 18.0, 10.0 Hz, 1H) , 3.24 (dd, J = 18.0, 8.0 Hz, 1H) .

[0457] Step 4: 5-bromo-3-oxo-2, 3-dihydro-1H-indene-1-carboxylic acid

[0458] To a solution of AlCl3 (14.23 g, 0.11 mol) in DCE was added drop-wised 3- (4-bromophenyl) oxolane-2, 5-dione (10.9 g, 0.043 mol) in DCE at 0 ℃ over 0.5 h and stirred at 25 ℃for 2 h. The reaction mixture was quenched with water 100 mL and extracted with EA (60 mL ×3) . The organic was washed with brine (30 mL × 2) and dried over sodium sulphate then filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to afford the title compound (11.43 g) as a yellow solid, yield: 63%. LC-MS: Rt = 1.055 min, MS Calcd.: 253.96, MS Found: N [M+H] +

[0459] Step 5: methyl 5-bromo-3-oxo-2, 3-dihydro-1H-indene-1-carboxylate

[0460] To a solution of 5-bromo-3-oxo-1, 2-dihydroindene-1-carboxylic acid (11.43 g, 0.045 mol) in H2SO4 and MeOH was refluxed for 5 h. The aqueous solution was evaporated in vacuo and purified by silica gel column chromatography (0-10%EA in PE) to afford the title compound (3.95 g) as a white solid, yield: 32.14%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.42 (dd, J = 7.6 Hz, 3.6 Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 2.97 (m, 1H) , 2.94 (m, 1H) .

[0461] Step 6: methyl (Z) -5-bromo-3- (hydroxyimino) -2, 3-dihydro-1H-indene-1-carboxylate

[0462] To a solution of NH2OH. HCl (1.55 g, 0.022 mol) and AcONa (2.44 g, 0.03 mol) in water was added drop-wised methyl 5-bromo-3-oxo-1, 2-dihydroindene-1-carboxylate (4 g, 0.015 mol) in EtOH and refluxed for 3 hours. The reaction mixture was quenched with water 20 mL and extracted with EA (20 mL × 3) . The organic was washed with brine (30 mL × 2) and dried over  sodium sulphate then filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to afford the title compound (4 g) as white solid, yield: 89.93%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H) , 7.68 (d, J =2.0 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 3.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H) .

[0463] Step 7: methyl 3-amino-5-bromo-2, 3-dihydro-1H-indene-1-carboxylate

[0464] To a solution of methyl (Z) -5-bromo-3- (hydroxyimino) -2, 3-dihydro-1H-indene-1-carboxylate (4.1 g, 0.014 mol) in AcOH was added Zn (4.71 g, 0.072 mol) and Ammonium chloride (3.85 g, 0.072 mol) and stirred at 20 ℃ for 24 h. The reaction mixture was adjusted PH to 10 and extracted with EA (20 mL × 3) . The organic was washed with brine (30 mL × 2) and dried over sodium sulphate then filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to afford the title compound (3.7 g) as white solid, yield: 90.28%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.17 (s, 1H) , 3.92 (s, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 2.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 2.33 (s, 2H) , 1.85 (d, J = 12.4 Hz, 1H) .

[0465] Step 7: 7-bromo-1, 4-dihydro-1, 4-methanoisoquinolin-3 (2H) -one

[0466] To a solution of methyl 3-amino-5-bromo-2, 3-dihydro-1H-indene-1-carboxylate (1500 mg, 5.55 mmol) in toluene was added LiHMDS (16.7 mL, 16.66 mmol) and stirred for 1 hour at 20 ℃. The reaction mixture was quenched with water 20 mL and extracted with EA (20 mL × 3) . The organic was washed with brine (30 mL × 2) and dried over sodium sulphate then filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to give the crude product which was purified by silica gel column chromatography (0-5%MeOH in DCM) to afford the title compound (0.5 g) as a light green solid, yield: 35.93%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.42-7.37 (m, 1H) , 4.81 (s, 1H) , 3.65 (s, 1H) , 2.60 (s, 1H) , 2.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H) .

[0467] Step 8: 7-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanoisoquinoline

[0468] A mixture of 7-bromo-1, 4-dihydro-1, 4-methanoisoquinolin-3 (2H) -one (500 mg, 2.10 mmol) , sodium borohydride (79.45 mg, 2.10 mmol) and BF3Et2O (894.2 mg, 6.30 mmol) in THF was refluxed for 2 h and the crude product was used for next reaction directly without further purification. LC-MS: Rt = 0.706 min, MS Calcd.: 223.00, MS Found: 224.0 [M+H] +

[0469] Step 9: tert-butyl 7-bromo-3, 4-dihydro-1, 4-methanoisoquinoline-2 (1H) -carboxylate

[0470] To a solution of 7-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanoisoquinoline (800 mg, 3.57 mmol) in DCM was added Boc2O (1558.26 mg, 7.14 mmol) and triethylamine (1083.71 mg, 10.71 mmol) and stirred at 20 ℃ for 16 h. The reaction mixture was quenched with water 20 mL and extracted with EA (20 mL × 3) . The organic was washed with brine (30 mL × 2) and dried over sodium sulphate then filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to give the crude product which was purified by silica gel column chromatography (0-10%EA in PE) to afford the title compound (500 mg) as colorless oil, yield: 38.76%. LC-MS: Rt = 1.580 min, MS Calcd.: 323.05, MS Found: 268.0  [M+H] +

[0471] Step 10: tert-butyl 7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydro-1, 4-methanoisoquinoline-2 (1H) -carboxylate

[0472] To a solution of tert-butyl 7-bromo-3, 4-dihydro-1, 4-methanoisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (520 mg, 1.60 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (488.8 mg, 1.92 mmol) and potassium acetate (472.22 mg, 4.81 mmol) in 1, 4-dioxane stirred under nitrogen at 20 ℃ was added Pd (dppf) Cl2 (117.36 mg, 0.16 mmol) in one charge. The flask is evacuated and purged with nitrogen for three times. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with water 20 mL and extracted with EA (20 mL × 3) . The organic was washed with brine (30 mL × 2) and dried over sodium sulphate then filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to give the crude product which was purified by silica gel column chromatography (0-5%MeOH in DCM) to afford the title compound (220 mg) as colorless oil, yield: 25.1%. LC-MS: Rt = 1.671 min, MS Calcd.: 317.23, MS Found: 316.3 [M+H] +

[0473] Step 11: tert-butyl 7- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydro-1, 4-methanoisoquinoline-2 (1H) -carboxylate

[0474] To a solution of tert-butyl 7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydro-1, 4-methanoisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (150 mg, 0.40 mmol) , tert-butyl 5-bromo-4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (190.09 mg, 0.40 mmol) and Potassium carbonate (167.05 mg, 1.21 mmol) in 1, 4-dioxane / H2O = 3: 1 (10 mL) stirred under nitrogen at 20 ℃ was added Pd (dppf) Cl2 (29.48 mg, 0.04 mmol) in one charge. The flask is evacuated and purged with nitrogen for three times. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with water 20 mL and extracted with EA (20 mL × 3) . The organic was washed with brine (30 mL × 2) and dried over sodium sulphate then filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to give the crude product which was purified by silica gel column chromatography (100%DCM) to afford the title compound (180 mg) as colorless oil, yield: 70.12%. LC-MS: Rt = 1.729 min, MS Calcd.: 634.29, MS Found: 635.3 [M+H] +

[0475] Step 12: 1- (3- (4-chloro-5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanoisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0476] A solution of tert-butyl 7- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydro-1, 4-methanoisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (50 mg, 0.078 mmol) in TFA / DCM = 1 / 3 (2 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction was blow dry with N2, to the reaction was added MeOH (3 mL) and Paraformaldehyde (35 mg, 0.39 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 h, NaBH3CN (55.7 mg, 0.39 mmol)  was added. The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 h. To the reaction was added water (10 mL) and extracted with EtOAc (5 mL × 5) , the combined organic layer was washed with brine (10 mL) . After drying and filtration, solvent was removed. The crude product was purified by Prep-TLC, 20 mg of product was obtained, the product was further purified by Prep-HPLC (TFA) , 1.79 mg of product was obtained as a yellow solid, yield: 5.1%. 1H NMR (400 MHz, MDSO-d6) δ 11.83 (s, 1H) , 10.44 (s, 0.65H) , 9.47 (s, 0.3H) , 8.15-8.08 (m, 1H) , 7.69 (s, 0.68H) , 7.62-7.57 (m, 1H) , 7.55-7.50 (m, 1H) , 7.49-7.45 (m, 1.44H) , 5.17-5.09 (m, 1H) , 3.96-3.86 (m, 2H) , 3.28-3.24 (m, 4H) , 3.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.38 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.12-2.10 (m, 4H) , 1.88-1.80 (m, 2H) , 1.73 –1.61 (m, 4H) . MS (ESI) m / z = 449.15 (M+H) +

[0477] Example 14

[0478] 1- (3- (4-chloro-5- (6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-5, 8-epiminobenzo [7] annulen-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0479] Step 1: (E) -N- (2-bromo-4-methoxybenzylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide

[0480] To a solution of 2-bromo-4-methoxybenzaldehyde (20 g, 0.093 mol, 1.0 eq) in THF (130 mL) was added Titanium ethoxide (42.4 g, 0.17 mol, 40 mL, 2.0 eq) in one portion at 0 ℃. The mixture was stirred for 5 min before 2-methylpropane-2-sulfinamide (12.4 g, 0.10 mol, 1.1 eq) was added in one portion. The resulting mixture was stirred at rt for 16 h. The mixture was quenched with ice water, filtrated, extracted with EA (10 mL × 3) , washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4. The residue was purified via flash chromatography (PE: EA = 5: 1) to obtain the title compound (27 g) as a yellow solid, yield: 83.66%. LC-MS: 318.0 ( [M] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 1.18 (s, 9H) .

[0481] Step 2: N- (1- (2-bromo-4-methoxyphenyl) pent-4-en-1-yl) -2-methylpropane-2-sulfinamide

[0482] To a solution of (E) -N- (2-bromo-4-methoxybenzylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide (17 g, 53.4 mmol, 1.0 eq) in THF (170 mL) was cooled down to -78 ℃. Then but-3-en-1-ylmagnesium bromide (25.5 g, 160.2 mmol, 3.0 eq) was added dropwise. The mixture was slowly warmed to rt and stirred for 16 h. The mixture was quenched with NH4Cl, extracted with EA (200 mL × 3) , washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The title compound  (18 g) was obtained as a yellow oil without further purification, yield: 82.77%.

[0483] LC-MS: 374.1 ( [M+H] +) .

[0484] Step 3: 1- (2-bromo-4-methoxyphenyl) pent-4-en-1-amine

[0485] To a solution of N- (1- (2-bromo-4-methoxyphenyl) pent-4-en-1-yl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (18 g, 48.1 mmol, 1.0 eq) in MeOH (72 mL) was added a solution of 4M HCl / dioxane (36 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was warmed to rt and stirred for 2.5 h. The mixture was quenched with water, adjusted to pH>11 with 2N NaOH solution and extracted with EA (200 mL × 3) , washed with brine (150 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The title compound (14 g) was obtained as a yellow oil without further purification, yield: 86.28%. LC-MS: 253.0 ( [M-NH2] +) .

[0486] Step 4: N- (1- (2-bromo-4-methoxyphenyl) pent-4-en-1-yl) -4-methoxyaniline

[0487] To a solution of 1- (2-bromo-4-methoxyphenyl) pent-4-en-1-amine (14 g, 51.8 mmol, 1.0 eq) in DCM (220 mL) was added (4-methoxyphenyl) boronic acid (23.6 g, 155.4 mmol, 3.0 eq) followed by Cu (OAc) 2 (14.1 g, 77.7 mmol, 1.5 eq) and pyridine (20.5 g, 259 mmol, 5.0 eq) . The blue mixture was vigorously stirred at rt for 72 h. The mixture was quenched with water, filtrated, extracted with DCM (200 mL × 3) , washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified via flash chromatography (PE: EA = 5: 1) to obtain the title compound (8 g) as yellow oil, yield: 32.82%. LC-MS: 376.1 ( [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.89 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.86-5.78 (m, 1H) , 5.06-4.93 (m, 3H) , 4.51 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.57 (s, 3H) , 2.27-2.23 (m, 1H) , 2.16-2.13 (m, 1H) , 1.79-1.64 (m, 2H) .

[0488] Step 5: 2-methoxy-10- (4-methoxyphenyl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-5, 8-epiminobenzo [7] annulene

[0489] To a flask was added [P (Cy) 3] Pd (crotyl) Cl (0.3 g, 0.6 mmol, 0.03 eq) and tBuONa (3.1 g, 31.9 mmol, 1.5 eq) and the flask was purged with nitrogen. A solution of N- (1- (2-bromo-4-methoxyphenyl) pent-4-en-1-yl) -4-methoxyaniline (8 g, 21.3 mmol, 1.0 eq) in degassed toluene (200 mL) was added via syringe at RT. The resulting mixture was heated at 95 ℃ for 2 h. The mixture was extracted with EA, filtrated and concentrated. The residue was purified via flash chromatography (PE: EA = 5: 1) to obtain the title compound (4.5 g) as brown oil, yield: 57.28%.

[0490] LC-MS: 296.2 ( [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 6.71-6.62 (m, 3H) , 6.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.46-4.37 (m, 1H) , 3.62 (d, J = 14.0 Hz, 6H) , 3.11-3.06 (m, 1H) , 2.37-2.28 (dm, 1H) , 2.28-2.14 (m, 2H) , 1.76-1.66 (m, 2H) .

[0491] Step 6: 2-methoxy-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-5, 8-epiminobenzo [7] annulene

[0492] To a solution of 2-methoxy-10- (4-methoxyphenyl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-5, 8-epiminobenzo [7] annulene (2.5 g, 8.5 mmol, 1.0 eq) in MeCN (91 mL) was added a solution of CAN (13.98 g, 25.5 mmol, 3.0 eq) in water (91 mL) dropwise over 30 min at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h, and at 25 ℃ for 1 h. The mixture was adjusted to pH～8 with 2N NaOH solution, filtrated, extracted with DCM (50 mL × 3) , dried over Na2SO4 and concentrated. The title compound (1.3 g) was obtained as a brown oil without further purification, yield: 81.18%. LC-MS: 189.7 ( [M+H] +) .

[0493] Step 7: 6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-5, 8-epiminobenzo [7] annulen-2-ol

[0494] To a mixture of 2-methoxy-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-5, 8-epiminobenzo [7] annulene (1 g, 5.3 mmol, 1.0 eq) in DCM (15 mL) was stirred at -78 ℃ for 10 min. BBr3 (6.64 g, 26.5 mmol, 2.2 mL, 5.0 eq) was added to the reaction and stirred at rt for 2 h. The mixture was quenched with MeOH and concentrated. The title compound (900 mg) was obtained as a brown oil without further purification, yield: 67.92%. LC-MS: 175.7 ( [M+H] +) .

[0495] Step 8: tert-butyl 2-hydroxy-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-5, 8-epiminobenzo [7] annulene-10-carboxylate

[0496] To a mixture of 6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-5, 8-epiminobenzo [7] annulen-2-ol (900 mg, 5.14 mmol, 1.0 eq) , Boc2O (1.3 g, 6.16 mmol, 1.2 eq) and Et3N (1.56 g, 15.4 mmol, 3.0 eq) in DCM (10 mL) was stirred at rt for 2 h. The mixture was extracted with EA (10 mL × 3) , washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The title compound (400 mg) was obtained as yellow oil without further purification, yield: 27.62%. LC-MS: 274.1 ( [M-H] +) .

[0497] Step 9: tert-butyl 2- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-5, 8-epiminobenzo [7] annulene-10-carboxylate

[0498] To a mixture of tert-butyl 2-hydroxy-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-5, 8-epiminobenzo [7] annulene-10-carboxylate (300 mg, 1.1 mmol, 1.0 eq) and DMAP (265 mg, 2.2 mmol, 2.0 eq) in DCM (6 mL) was treated N- (5-chloropyridin-2-yl) -1, 1, 1-trifluoro-N- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) methanesulfonamide (469 mg, 1.2 mmol, 1.1 eq) under N2 and stirred for 3.5 h at rt. The mixture was extracted with DCM (10 mL × 3) , washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified via flash chromatography (PE: EA = 10: 1) to obtain the title compound (280 mg) as a white solid, yield: 59.99%. LC-MS: 308.0 ( [M-100] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.28-7.21 (m, 2H) , 4.89 (s, 1H) , 4.37 (s, 1H) , 3.26-3.22 (m, 2H) , 2.69-2.65 (m, 1H) , 2.13 (s, 2H) , 1.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 1.68-1.55 (m, 1H) , 1.31 (s, 9H) .

[0499] Step 10: tert-butyl 2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-5, 8-epiminobenzo [7] annulene-10-carboxylate

[0500] To a mixture of tert-butyl 2- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-5, 8- epiminobenzo [7] annulene-10-carboxylate (180 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq) , B2Pin2 (224 mg, 0.88 mmol, 2.0 eq) , Potassium acetate (130 mg, 1.32 mmol, 3.0 eq) , Xphos (21 mg, 0.044 mmol, 0.1 eq) and Pd2 (dba) 3 (20.2 mg, 0.022 mmol, 0.05 eq) in 1, 4-dioxane (3 mL) was placed in oil bath heated to 110 ℃ and refluxed for 16 h. The mixture was filtrated, extracted with EA (10 mL × 3) , washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The title compound (200 mg) was obtained as yellow oil without further purification, yield: 93.99%. LC-MS: 386.2 ( [M+H] +) .

[0501] Step 11: tert-butyl 2- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-5, 8-epiminobenzo [7] annulene-10-carboxylate

[0502] To a mixture of tert-butyl 2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-5, 8-epiminobenzo [7] annulene-10-carboxylate (140 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq) , Intermediate E (148 mg, 0.40 mmol, 1.1 eq) , Pd (dppf) Cl2 (26.5 mg, 0.036 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (100 mg, 0.72 mmol, 2.0 eq) in 1, 4-dioxane / H2O (5 mL) was placed in oil bath heated to 80 ℃ and stirred for 2 h. The mixture was extracted with EA (10 mL × 3) , washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified via flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to obtain the title compound (150 mg) as yellow oil, yield: 38.63%. LC-MS: 549.3 ( [M+H] +) .

[0503] Step 12: 1- (3- (4-chloro-5- (6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-5, 8-epiminobenzo [7] annulen-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0504] To a mixture of tert-butyl 2- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-5, 8-epiminobenzo [7] annulene-10-carboxylate (100 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq) in DCM (2 mL) was stirred at 0 ℃ for 10 min. TFA (0.5 mL) was added to the reaction and stirred at rt for 1 h. The crude was concentrated. The residue was purified by Genal-Prep-HPLC to obtain the title compound (27 mg) as a white solid, yield: 32.73%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 9.23 (t, J = 12.0 Hz, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 4.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 4.37 (s, 1H) , 3.44-3.40 (m, 1H) , 3.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.97-2.95 (m, 1H) , 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.30-2.26 (m, 2H) , 2.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.07 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 1.85-1.81 (m, 3H) , 1.72-1.64 (m, 4H) . LC-MS: Rt = 0.887 min, MS Calcd.: 448.20, MS Found: 449.3 [M+H] +

[0505] Example 15

[0506] 1- (3- (4-chloro-5- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 7-naphthyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0507] Step 1: tert-butyl 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -5, 8-dihydro-1, 7-naphthyridine-7 (6H) -carboxylate

[0508] A mixture of tert-butyl 3-bromo-5, 8-dihydro-1, 7-naphthyridine-7 (6H) -carboxylate (200 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq. ) , B2Pin2 (323.3 mg, 1.27 mmol, 2.0 eq. ) , potassium acetate (124.9 mg, 1.27 mmol, 2.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (46.6 mg, 0.064 mmol, 0.1 eq. ) in 1, 4-dioxane (5.0 mL) was stirred at 80 ℃ for 18 h under N2. After completion, the residue was concentrated to afford the title compound (200 mg) as oily, which was used directly in the next step without further purification. Yield: 69.58%. LC-MS: Rt = 1.749 min, MS Calcd.: 360.26, MS Found: 361.1 [M+H] +

[0509] Step 2: tert-butyl 3- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -5, 8-dihydro-1, 7-naphthyridine-7 (6H) -carboxylate

[0510] A mixture of Intermediate E (200 mg, 0.54 mmol, 1.0 eq. ) , tert-butyl 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -5, 8-dihydro-1, 7-naphthyridine-7 (6H) -carboxylate (200 mg, 0.54 mmol, 1.0 eq. ) , K2CO3 (149.2 mg, 1.08 mmol, 2.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (39.5 mg, 0.054 mmol, 0.1 eq. ) in 1, 4-dioxane / H2O = 4: 1 (5.0 mL) was stirred at 80 ℃ for 5 h under N2. The mixture quenched by water (100 mL) and extracted with EA (100 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) afford the title compound (220 mg) as a brown solid, yield: 62.12%.

[0511] LC-MS: Rt = 1.069 min, MS Calcd.: 523.24, MS Found: 524.3 [M+H] +

[0512] Step 3: 1- (3- (4-chloro-5- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 7-naphthyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0513] A mixture of tert-butyl 3- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -5, 8-dihydro-1, 7-naphthyridine-7 (6H) -carboxylate (40 mg, 0.076 mol, 1.0 eq. ) in 2M HCl-dioxane (5.0 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 h under N2. The mixture was concentrated in vacuo and purified by Prep-HPLC (ACN-H2O (0.1%NH3H2O) ) to afford the title compound (13 mg) as a white solid, yield: 38.98%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 3.97 (s, 2H) , 3.25 (s, 2H) , 3.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.85-2.81 m, 6H) , 2.19 (s, 2H) , 1.83 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 1.68 (s, 4H) . LC-MS: Rt = 0.773 min, MS  Calcd.: 423.18, MS Found: 424.2 [M+H] +

[0514] Example 16

[0515] 1- (3- (5- (5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0516] Step 1: 1- (3- (5-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0517] To a solution of 1- (3- (5-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one (500 mg, 1.1 mmol, 1.0 eq) and PtO2 (98 mg, 0.4 mmol, 0.3 eq) in EA (5 mL) was stirred at rt under H2 (balloon) for 16 h. The residue was filtered and concentrated. The residue was purified via flash chromatography (PE: EA = 2: 1) to obtain the title compound (400 mg) as yellow oil, yield: 73.8%. LC-MS: 465.8 ( [M+H] +) .

[0518] Step 2: (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) boronic acid

[0519] To a mixture of 1- (3- (5-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (360 mg, 0.8 mmol, 1.0 eq) , B2Pin2 (294 mg, 1.2 mmol, 1.5 eq) , Xphos-Pd-G2 (60 mg, 0.08 mmol, 0.1 eq) and potassium acetate (151 mg, 1.5 mmol, 2.0 eq) in 1, 4-dioxane / H2O (4 / 1, 5 mL) was placed in oil bath heated to 70 ℃ and stirred for 2 h. The residue was filtered and concentrated. The crude title compound (450 mg) was obtained as yellow oil without further purification, yield: 94.6%. LC-MS: 432.3 ( [M+H] +) .

[0520] Step 3: tert-butyl 2-bromo-7, 8-dihydropyrido [4, 3-d] pyrimidine-6 (5H) -carboxylate

[0521] A round-bottom flask containing Isoamyl nitrite (21.0 g, 0.2 mol, 10.0 eq) was added to a solution of CuBr2 (6.0 g, 0.03 mol, 1.5 eq) in ACN (20 mL) at 0 ℃ for 20 min. tert-butyl 2-amino-7, 8-dihydropyrido [4, 3-d] pyrimidine-6 (5H) -carboxylate (4.5 g, 0.02 mol, 1.0 eq) was added to the reaction and stirred at rt 3 h. Then the reaction was warmed to 50 ℃ and stirred for 12 h. The residue was quenched with water and extracted with EA (50 mL × 3) , washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4. The residue was purified via flash chromatography (PE: EA = 2: 1) to obtain the title compound (1.8 g) as yellow oil, yield: 27.2%. LC-MS: 313.6 ( [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 1.43 (s, 9H) .

[0522] Step 4: tert-butyl 2- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -7, 8-dihydropyrido [4, 3-d] pyrimidine-6 (5H) -carboxylate

[0523] To a mixture of (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) boronic acid (150 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl 2-bromo-7, 8-dihydropyrido [4, 3-d] pyrimidine-6 (5H) -carboxylate (413 mg, 1.0 mmol, 2.0 eq) , Pd (dppf) Cl2 (35 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (132 g, 1.0 mmol, 2.0 eq) in 1, 4-dioxane  / H2O (4 / 1, 10 mL) was placed in oil bath heated to 80 ℃ and stirred for 2 h. The residue was extracted with EA (10 mL × 3) , washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4. The residue was purified via flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to obtain the title compound (300 mg) as a yellow oil, yield: 80.8%.

[0524] LC-MS: 621.4 ( [M+H] +) .

[0525] Step 5: 1- (3- (1- (hydroxymethyl) -5- (5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0526] To a round-bottom flask was added tert-butyl 2- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -7, 8-dihydropyrido [4, 3-d] pyrimidine-6 (5H) -carboxylate (50 mg, 0.08 mmol 1.0 eq) in DCM (2 mL) . The solution was cooled to 0 ℃. TFA (1 mL) was added dropwise and stirred at rt for 2 h. The crude was concentrated. The crude title compound (55 mg) was obtained as yellow oil without further purification, yield: 97.8%. LC-MS: 421.2 ( [M+H] +) .

[0527] Step 6: 1- (3- (5- (5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0528] To a round-bottom flask was added 1- (3- (1- (hydroxymethyl) -5- (5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (55 mg, 0.13 mmol 1.0 eq) in THF / H2O (2.5 mL) . The solution was cooled to 0 ℃. Ethane-1, 2-diamine (1 mL) was added dropwise and stirred at rt for 16h. The crude was washed with MTBE and concentrated. The residue was purified by Genal-Prep-HPLC (ACN-H2O (0.05%NH3) ) to obtain the title compound (7 mg) as a pale yellow solid, yield: 13.2%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.53 (s, 1H) , 9.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 3.88 (s, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 3.27-3.23 (m, 3H) , 3.07 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 1.92-1.82 (m, 2H) , 1.73-1.63 (m, 4H) . LC-MS: Rt = 1.219 min, MS Calcd.: 390.22, MS Found: 391.2 [M+H] +

[0529] Example 17

[0530] 1- (3- (5- (7-chloro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0531] Step 1: (Z) -5-bromo-6-chloro-2, 3-dihydro-1H-inden-1-one oxime

[0532] Under nitrogen, to a solution of 5-bromo-6-chloro-2, 3-dihydroinden-1-one (1.0 g, 4.1 mmol) in EtOH (20 mL) was added sodium acetate (1.01 g, 12.3 mol) and NH2OH. HCl (0.57 g, 8.2 mol) . The reaction system was stirred for 2 h at 60 ℃. The mixture quenched by water (20 mL) and extracted with DCM (20 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to afford the title compound (1.0 g) as white solid, yield: 75.61%. LC-MS: Rt = 1.504 min, MS Calcd.: 260.52, MS Found: 260.50 [M+H] +

[0533] Step 2: 6-bromo-7-chloro-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one

[0534] Under nitrogen, to a solution of (Z) -5-bromo-6-chloro-2, 3-dihydro-1H-inden-1-one oxime (1.0 g, 3.8 mmol) in DCM (15 mL) was added DMAP (0.05 g, 0.3 mmol) , TEA (2.31 g, 22.8 mmol) and MsCl (1.74 g, 15.2 mmol) . The reaction system was stirred for 2 h at 0 ℃. Then the resulting mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combine organic layers concentrated under vacuum. The residue was purified and add TFA (10 mL) . The reaction system was stirred for 2 h at 60 ℃. The mixture quenched by water (20 mL) and adjust PH to 7-8 with NaHCO3 and extracted with DCM (20 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to the title compound (0.49 g) as a white solid, yield: 44.72%. LC-MS: Rt = 1.486 min, MS Calcd.: 260.52, MS Found: 261.80 [M+H] +

[0535] Step 3: 6-bromo-7-chloro-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

[0536] Under nitrogen, to a solution of 6-bromo-7-chloro-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (490 mg, 0.038 mmol) in THF (10 mL) was added BH3. THF (808.2 mg, 9.40 mmol) . The reaction system was stirred for 6 h at 65 ℃. The mixture quenched by water (20 mL) and adjust PH to 7-8 with NaHCO3 and extracted with DCM (20 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 1: 2) to afford the title compound (250 mg) as white solid, yield: 48.52%. LC-MS: Rt = 1.629 min, MS Calcd.: 246.53, MS Found: 247.90 [M+H] +

[0537] Step 4: 6-bromo-7-chloro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

[0538] Under nitrogen, to a solution of HCHO (121.8 mg, 4.06 mmol) in MeOH (10 mL) , The reaction system was stirred for 1 h at 60 ℃. Then added 6-bromo-7-chloro-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (250 mg, 1.01 mmol) and NaBH (OAc) 3 (859.7 mg, 4.06 mmol) . The reaction system was stirred for 3 h at 25 ℃. The mixture quenched by water (10 mL) , and extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to afford the title compound (150 mg) as a white solid, yield: 51.09%. LC-MS: Rt = 1.821 min, MS Calcd.: 260.56, MS Found: 261.90 [M+H] +

[0539] Step 5: 1- (3- (5- (7-chloro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0540] Under nitrogen, to a solution of 1- (3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (325.9 mg, 0.63 mmol) in 1, 4-dioxane / H2O (3 mL) was added 6-bromo-7-chloro-2-methyl-3, 4-dihydro-1H-isoquinoline (150 mg, 0.58 mmol) , K2CO3 (198.9 mg, 1.44 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (42.12 mg, 0.058 mmol) . The reaction system was stirred for 2 h at 80 ℃. The mixture quenched by water (10 mL) and extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to afford the title compound (220 mg) as white solid, yield: 67.14%. LC-MS: Rt = 1.577 min, MS Calcd.: 567.25, MS Found: 567.0 [M+H] +

[0541] Step 6: 1- (3- (5- (7-chloro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0542] Under nitrogen, to a solution of 1- (3- (5- (7-chloro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro isoquinolin-6-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (50.0 mg, 0.088 mmol) in DCM / TFA (3 mL) . The reaction system was stirred for 2 h at 25 ℃. Then the resulting mixture was concentrated under vacuum, and in THF / H2O (4.5 mL) was added ethane-1, 2-diamine (2.4 mL) . The reaction system was stirred for 2 h at 25 ℃. The mixture quenched by water (10 mL) , and extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to afford the title compound (20 mg) as white solid yield: 46.82%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H) , 8.20 (d, J =2.0 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.37-7.28 (m, 3H) , 3.80 (s, 1H) , 3.32-3.26 (m, 7H) , 3.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.93 (s, 3H) , 2.67 (s, 2H) , 2.17 (s, 2H) , 1.84 (s, 2H) , 1.69-1.63 (m, 4H) . LC-MS: Rt = 1.177 min, MS Calcd.: 436.98, MS Found: 436.90 [M+H] +

[0543] Example 18

[0544] 1- (3- (5- (5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0545] Step 1: 5-methoxy-2-methylisoquinolin-2-ium

[0546] To a mixture of 5-methoxyisoquinoline (4.5 g, 0.028 mol, 1.0 eq) and CH3I (12 g, 0.085 mol, 3.0 eq) in MeCN (50 mL) was stirred at 85 ℃ for 3 h. The solution was concentrated and the residue was triturated with PE. The title compound (4.8 g) was obtained as a yellow solid without further purification, yield: 80.92%. LC-MS: 174.2 ( [M] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H) , 8.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 7.71 (t, J = 4.4 Hz, 1H) , 4.48 (s, 3H) , 4.10 (s, 3H) .

[0547] Step 2: 5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

[0548] To a solution of 5-methoxy-2-methylisoquinolin-2-ium (4.8 g, 0.027 mol, 1.0 eq) in MeOH (50 mL) was added NaBH4 (3.13 g, 0.083 mol, 3.0 eq) at 0 ℃. Then the reaction was stirred at rt for 1 h. The mixture was quenched with NH4Cl, extracted with EA (50 mL × 3) , washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4. The residue was purified via flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to obtain the title compound (2.8 g) as yellow oil, yield: 55.07%. LC-MS: 177.7 ( [M+H] +) .

[0549] Step 3: 5-methoxy-2-methyl-6-nitro-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

[0550] To a solution of 5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (300 mg, 1.69 mmol, 1.0 eq) in acetic acid and acetic anhydride (4 mL, V: V = l: l) was added fuming nitric acid (213.3 mg, 3.39 mmol, 2.0 eq) at -20 ℃. Then the reaction was stirred at rt for 1 h. The mixture was quenched with ice water, extracted with EA (10 mL × 3) , washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4. The residue was purified via flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to obtain the title compound (180 mg) as a yellow solid, yield: 23.93%. LC-MS: 222.7 ( [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.35 (s, 2H) , 3.09 (s, 2H) , 2.97 (s, 3H) .

[0551] Step 4: 5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-amine

[0552] To a mixture of 5-methoxy-2-methyl-6-nitro-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (140 mg, 0.63 mmol, 1.0 eq) and Pd / C (13.4 mg, 0.13 mmol, 0.2 eq) in MeOH (3 mL) was stirred at rt under H2 (balloon) for 3 h. The mixture was filtrated and concentrated. The title compound (120 mg) was  obtained as a yellow solid without further purification, yield: 58.47%. LC-MS: 193.2 ( [M+H] +) .

[0553] Step 5: 6-bromo-5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

[0554] To a mixture containing NaNO2 (38.8 mg, 0.56 mmol, 1.2 eq) was added to a solution of 5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-amine (90 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq) in 40%HBr in H2O (3 mL) at 0 ℃ for 20 min. CuBr (101 mg, 0.70 mmol, 1.5 eq) was added to the reaction and stirred at 0 ℃ for 10 min. Then the reaction was warmed to 60 ℃ and stirred for 1 h. The mixture was adjusted to pH 8 with NaHCO3 and extracted with EA (10 mL × 3) , washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The title compound (66 mg) was obtained as a yellow oil without further purification, yield: 53.39%. LC-MS: 257.6 ( [M+H] +) .

[0555] Step 6: 1- (3- (5- (5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0556] To a mixture of 6-bromo-5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (66 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq) , 1- (3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (265 mg, 0.52 mmol, 2.0 eq) , Pd (dppf) Cl2 (18.86 mg, 0.026 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (71.2 mg, 0.52 mmol, 2.0 eq) in 1, 4-dioxane / H2O (5 mL) was placed in oil bath heated to 80 ℃ and refluxed for 2 h. The mixture was extracted with EA (10 mL × 3) , washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4. The crude was concentrated. The residue was purified via flash chromatography (DCM: MeOH =10:1) to obtain the title compound (60 mg) as yellow oil, yield: 39.66%. LC-MS: 563.0 ( [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.59 (s, 2H) , 3.93 (s, 1H) , 3.75 (s, 1H) , 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 4H) , 3.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 3.22 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.91-1.81 (m, 2H) , 1.66 (s, 4H) , -0.10 (s, 9H) .

[0557] Step 7: 1- (3- (1- (hydroxymethyl) -5- (5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro isoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0558] To a mixture of 1- (3- (5- (5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (50 mg, 0.088 mmol, 1.0 eq) in DCM (2 mL) was stirred at 0 ℃ for 10 min. TFA (1 mL) was added to the reaction and stirred at rt for 2 h. The crude was concentrated. The title compound (50 mg) was obtained as a yellow oil without further purification, yield: 97.52%. LC-MS: 463.3 ( [M+H] +) .

[0559] Step 8: 1- (3- (5- (5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0560] To a mixture of 1- (3- (1- (hydroxymethyl) -5- (5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro isoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (50 mg, 0.11 mmol, 1.0  eq) in THF / H2O (2.5 mL) was stirred at 0 ℃ for 10 min. Ethane-1, 2-diamine (1 mL) was added to the reaction and stirred at rt for 16 h. The crude was concentrated. The residue was purified by Genal-Prep-HPLC to obtain the title compound (10 mg) as a yellow solid, yield: 21%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H) , 10.31 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.48-7.32 (m, 2H) , 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.56 (d, J = 14.0 Hz, 5H) , 4.36 (s, 1H) , 3.74 (s, 1H) , 3.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.22-3.10 (m, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.91-1.82 (m, 2H) , 1.74-1.60 (m, 4H) . LC-MS: Rt = 0.735 min, MS Calcd.: 432.57, MS Found: 433.3 [M+H] +

[0561] Example 19

[0562] 1- (3- (5- (7-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0563] Step 1: (E) -1- (4-bromo-3-methoxyphenyl) -N- (2, 2-dimethoxyethyl) methanimine

[0564] To a solution of 4-bromo-3-methoxybenzaldehyde (4.4 g, 0.021 mol) in toluene was added 2,2-dimethoxyethan-1-amine (2.59 g, 0.025 mol) and stirred at 90 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under vacuum to give crude title compound (6.3 g) which was used directly in next step without further purification, yield: 96.59%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.70 (d, J = 5.6Hz, 2H) , 3.30 (s, 6H) .

[0565] Step 2: 6-bromo-7-methoxyisoquinoline

[0566] A 100 mL round-bottom flask was charged with (E) -1- (4-bromo-3-methoxyphenyl) -N- (2, 2-dimethoxyethyl) methanimine (2000 mg, 6.62 mmol) and THF (40 mL) to give a tan solution. Under N2, the mixture was cooled to 0 ℃, and ethyl carbonochloridate (718.31 mg, 6.62 mmol) was added dropwise. After 5 min, triethyl phosphite (1319.76 mL, 7.94 mmol) was added dropwise, and the mixture allowed to warm to rt and stir overnight. TLC analysis indicated consumption of the starting material, and the mixture was concentrated in vacuo. Toluene was added and removed in vacuo (twice) . The crude residue was dissolved in chloroform (20 mL) and TiCl4 (33.1 mL, 33.09 mmol) was added to give a brown solution. The solution was refluxed for two days under N2. Cool the reaction mixture to rt and pour into water. Stir the mixture for 1 h and adjust the pH to 7 by addition of aq. NH4OH. Add EtOAc and filtrate the mixture through  Celite. The filtrate was concentrated under vacuum to give crude title compound (1.8 g) which was used directly in next step without further purification, yield: 82.62%.

[0567] Step 3: 6-bromo-7-methoxy-2-methylisoquinolin-2-ium iodide

[0568] Stirred a solution of 6-bromo-7-methoxyisoquinoline (1.6 g, 6.7 mmol) and CH3I (2.85 g, 20.1 mmol) in MeOH (5 mL) overnight at rt. Then the mixture was filtered. The filtrate was concentrated under vacuum to give crude title compound (0.8 g) which was used directly in next step without further purification, yield: 28.36%. LC-MS: 254.1 ( (M-I-+H) +) .

[0569] Step 4: 6-bromo-7-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

[0570] Add NaBH4 (253.86 mg, 6.71 mmol) to a solution of 6-bromo-7-methoxy-2-methylisoquinolin-2-ium iodide (850 mg, 2.24 mmol) in MeOH (60 mL) and stir the reaction mixture at rt for 2 h. The residue was extracted with EA (500 mL × 3) , washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4. The residue was purified via flash chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to obtain the title compound (370 mg) as a white solid, yield: 58.13%. LC-MS: 256.1 ( (M+H) +) .

[0571] Step 5: 1- (3- (5- (7-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0572] A mixture of intermediate D (723.18 mg, 1.41 mmol) , 6-bromo-7-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (300 mg, 1.17 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (85.70 mg, 0.12 mmol) and K2CO3 (485.61 mg, 3.51 mmol) in dioxane (10 mL) and H2O (2 mL) was heated at 80 ℃ for 3 hours under an atmosphere of N2. The mixture was quenched with water and extracted with EA (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (DCM / MeOH =10:1) to obtain the title compound (230 mg) as a white solid, yield: 31.64%. LC-MS: 563.5 ( (M+H) +) .

[0573] Step 6: 1- (3- (5- (7-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0574] To a solution of 1- (3- (5- (7-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (270 mg, 0.48 mmol) in DCM (8 mL) was added TFA (2 mL) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 6 h. Then remove DCM from the mixture, added ethylenediamine (287.8 mg, 4.79 mmol) in 12 mL THF / H2O. The mixture was stirred at rt for 18 h. The mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to obtain the title compound (30 mg) as a white solid, yield: 13.76%. LC-MS: 433.3 ( (M+H) +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.51 (s, 2H) , 3.35 (s, 2H) , 3.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.17  (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.87-1.80 (m, 2H) , 1.70-1.63 (m, 4H) . LC-MS: Rt = 0.747 min, MS Found: 433.3 (M+H) +

[0575] Example 20

[0576] 1- (3- (5- (5-chloro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0577] Step 1: (Z) -5-bromo-4-chloro-2, 3-dihydro-1H-inden-1-one oxime

[0578] To a mixture of 5-bromo-4-chloro-2, 3-dihydro-1H-inden-1-one (1.5 g, 0.006 mol, 1 eq) , NH2OH. HCl (0.64 g, . 009 mol, 1.5 eq) and NaOAc (20 mL) in EtOH (20 mL) at 60 ℃ for 2 h. The mixture quenched by water (40 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated. The product the title compound (1.5 g) as a white solid, yield: 90.16%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.12-2.94 (m, 2H) , 2.90-2.71 (m, 2H) .

[0579] Step 2: (Z) -5-bromo-4-chloro-2, 3-dihydro-1H-inden-1-one O-methylsulfonyl oxime

[0580] To a mixture of (Z) -5-bromo-4-chloro-2, 3-dihydro-1H-inden-1-one oxime (1.5 g, 0.058 mol, 1 eq) in DCM (15 mL) was added MsCl (1.0g, 0.009 mol, 1.5 eq) , DMAP (0.71 g, 0.006 mol, 1 eq) and TEA (2.35 g, 0.023 mol, 4 eq) , the reaction mixture was stirred at rt for 4 h. The mixture quenched by water (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (20%EtOAc  / PE) to afford the title compound (1.1 g) as a white solid, yield: 53.43%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.33 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 3.10 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 5H) .

[0581] Step 3: 6-bromo-5-chloro-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one

[0582] To a mixture of (Z) -5-bromo-4-chloro-2, 3-dihydro-1H-inden-1-one O-methylsulfonyl oxime (900 mg, 2.66 mmol, 1 eq) in TFA (45 mL) at 60 ℃ for 4 h. The residue was purified by silica gel column chromatography (25%EtOAc / PE) to afford the title compound (700 mg) as a white solid, yield: 85.93%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 2H) , 7.77 (q, J = 8.4 Hz, 3H) , 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.39 (s, 2H) .

[0583] Step 4: 6-bromo-5-chloro-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

[0584] To a mixture of 6-bromo-5-chloro-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (600 mg, 2.3 mmol, 1  eq) in THF (7 mL) was added NaBH4 (130.7 mg, 3.46 mmol, 1.5 eq) and Boron trifluoride etherate (1.63 g, 11.52 mmol, 5 eq) at rt. The mixture was stirred at 60 ℃ for 16 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (5%MeOH / DCM) to afford the title compound (600 mg) as a yellow solid, yield: 89.85%. Exact mass: 245.8 [M+H] +.

[0585] Step 5: 6-bromo-5-chloro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

[0586] To a mixture of HCHO (392.4 mg, 8.1 mmol, 4 eq) in MeOH (10 mL) at 60 ℃ for 1h. Add Sodium triacetoxyborohydride (2.06 g, 9.74 mmol, 4 eq) and 6-bromo-5-chloro-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (600 mg, 2.4 mmol, 1 eq) at rt for 1 h. The residue was purified by silica gel column chromatography (10%MeOH / DCM) to afford the title compound (400 mg) as a white solid, yield: 60.83%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 2H) , 7.77 (q, J = 8.4 Hz, 3H) , 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.39 (s, 2H) .

[0587] Step 6: 1- (3- (5- (5-chloro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0588] To a mixture of 6-bromo-5-chloro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (350 mg, 1.34 mmol, 1 eq) , 1- (3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (691.2 mg, 1.34 mmol, 1 eq) , Pd (dppf) Cl2 (98.4 mg, 1.03 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (371.3 mg, 2.69 mmol, 2 eq) in 1, 4-dioxane / H2O = 5: 1 (6 mL) under N2 at 80 ℃ for 3 h. The mixture quenched by water (10 mL) and extracted with EtOAc (15 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (10%MeOH / DCM) to obtain the title compound (400 mg) as a white solid, yield: 49.78%. Exact mass: 567.3 [M+H] +.

[0589] Step 7: 1- (3- (5- (5-chloro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0590] To a mixture of 1- (3- (5- (5-chloro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (80 mg, 0.14 mmol, 1 eq) in DCM / TFA = 5: 1 (1.2 mL) at rt for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. Add ethylenediamine (0.4 mL) and THF: H2O = 5: 1 (2 mL) at rt for 14 h. The residue was purified by Prep-HPLC (ACN-H2O (0.1%NH3. H2O) ) to afford the title compound (35.5 mg) as a white solid, yield: 55.4%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.55 (s, 2H) , 3.31 (s, 2H) , 3.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.66 (t, J =7.6 Hz, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 2.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.89-1.78 (m, 2H) , 1.71-1.59 (m, 4H) .

[0591] Example 21

[0592] 1- (3- (4-chloro-5- (4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno [3, 2-c] pyridin-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0593] Step 1: tert-butyl 2- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -6, 7-dihydrothieno [3, 2-c] pyridine-5 (4H) -carboxylate

[0594] A mixture of intermediate E (100 mg, 0.27 mmol) , tert-butyl 2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -6, 7-dihydrothieno [3, 2-c] pyridine-5 (4H) -carboxylate (148.2 mg, 0.40 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (19.74 mg, 0.027 mmol) and potassium carbonate (111.9 mg, 0.81 mmol) in dioxane (4 mL) and H2O (1 mL) was heated at 80 ℃ for 3 h under an atmosphere of N2. After cooling to ambient temperature, the mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM / MeOH, 10 / 1) to obtain the title compound (120 mg, 75.5%yield) as yellow oil. LC-MS: 529.3 ( [M+H] +) .

[0595] Step 2: 1- (3- (4-chloro-5- (4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno [3, 2-c] pyridin-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0596] To a solution of tert-butyl 2- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -6, 7-dihydrothieno [3, 2-c] pyridine-5 (4H) -carboxylate (100 mg, 0.19 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (1 mL) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 3 hours then concentrated under reduced pressure. The mixture was concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by prep-HPLC (Gemini 5 um C18 column, 150*21.2 mm, eluting with 30%to 90%MeCN / H2O containing 0.1%TFA) to afford the title compound (55 mg, 64.58%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 9.07 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 8.23 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 4.26 (s, 2H) , 3.52-3.46 (m, 2H) , 3.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.88-1.80 (m, 2H) , 1.71-1.67 (m, 4H) . LC-MS: Rt = 0.847 min, MS Found: 429.2 [M+H] +

[0597] Example 22

[0598] 1- (3- (4-chloro-5- (5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno [3, 2-c] pyridin-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0599] A round-bottom flask containing a mixture of HCHO (9.33 mg, 0.12 mmol) in 1 mL MeOH was placed in oil bath to 60 ℃ for 0.5 h, then added Sodium triacetoxyborohydride (24.7 mg, 0.12 mmol) and 1- (3- (4-chloro-5- (4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno [3, 2-c] pyridin-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (25 mg, 0.058 mmol) was placed in oil bath cooled to 40 ℃for 2.5 h. The mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by prep-TLC (DCM / MeOH, 10 / 1) to obtain the title compound (11 mg) as a white solid, yield: 40.48%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 3.44 (s, 2H) , 3.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.88-2.81 (m, 4H) , 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.87-1.80 (m, 2H) , 1.69 (d, J = 4.4 Hz, 4H) . LC-MS: Rt = 0.854 min, MS Found: 443.2 [M+H] +

[0600] Example 23

[0601] 1- (3- (4-chloro-5- (1, 2, 3, 4-tetrahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0602] Step 1: tert-butyl 7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2 (1H) -carboxylate

[0603] Under nitrogen, to a solution of tert-butyl 7-bromo-3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2 (1H) -carboxylate (200 mg, 0.66 mmol) in THF (4 mL) was added BuLi (0.32 mL, 2.5 M) at -78 ℃, The reaction system was stirred for 0.5 h at -78 ℃. Then added 2-isopropoxy-4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (246.3 mg, 1.32 mmol) . The reaction system was stirred for 1 h at -78 ℃. The mixture quenched by water (10 mL) and extracted with EA (15 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 2: 1) to afford the title  compound (100 mg) as brown oil, yield: 38.94%. LC-MS: Rt = 1.770 min, MS Calcd.: 348.22, MS Found: 349.10 [M+H] +

[0604] Step 2: tert-butyl 7- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2 (1H) -carboxylate

[0605] Under nitrogen, to a solution of intermediate E (200 mg, 0.54 mmol) in dioxane / H2O (5 mL) was added K2CO3 (186.45 mg, 1.35 mmol) , tert-butyl 7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2 (1H) -carboxylate (226.15 mg, 0.65 mmol) and Pd (pddf) Cl2 (39.48 mg, 0.054 mmol) . The reaction system was stirred for 1 h at 80 ℃. The mixture diluting by water (10 mL) and extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to afford the title compound (40 mg) as brown solid, yield: 13.01%. LC-MS: Rt = 1.637 min, MS Calcd.: 511.24, MS Found: 512.00 [M+H] +

[0606] Step 3: 1- (3- (4-chloro-5- (1, 2, 3, 4-tetrahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0607] Under nitrogen, to a solution of tert-butyl 7- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2 (1H) -carboxylate (35 mg, 0.068 mmol) in DCM / TFA (1.8 mL) . The resulting solution was stirred for 1 h at 25 ℃. The mixture quenched by water (5 mL) and extracted with DCM (5 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-HPLC (ACN-H2O (0.1%NH3H2O) to afford the title compound (3.4 mg) as a yellow solid, yield: 10.85%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 6.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 4H) , 3.28-3.23 (m, 4H) , 3.05 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.84-1.81 (m, 2H) , 1.69 (m, 4H) . LC-MS: Rt = 1.150 min, MS Calcd.: 411.18, MS Found: 411.80 [M+H] +

[0608] Example 24

[0609] 1- (3- (5- (2, 2-dioxido-3, 4-dihydro-1H-benzo [c] [1, 2] thiazin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0610] Step 1: N- (2- (hydroxymethyl) phenyl) methanesulfonamide

[0611] To a solution of (2-aminophenyl) methanol (23 g, 0.19 mol) and pyridine (29.55 g, 0.37 mol) in DCM was added drop-wised MsCl (22.47 g, 0.2 mol) in DCM at 0 ℃ and stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction mixture was quenched with water 20 mL and extracted with EA (20 mL × 3) . The organic was washed with brine (30 mL × 2) and dried over sodium sulphate then filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to give the crude product, which was purified by silica gel chromatography (0-5%MeOH in DCM) to afford the title compound (31.15 g) as yellow oil, yield: 74.57%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H) , 7.51-7.40 (m, 1H) , 7.36-7.15 (m, 3H) , 5.30 (s, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 2.99 (s, 3H) .

[0612] Step 2: N- (2-formylphenyl) methanesulfonamide

[0613] To a solution of N- (2- (hydroxymethyl) phenyl) methanesulfonamide (30 g, 0.15 mol) in DCM was added MnO2 (64.81 g, 0.75 mol) and stirred for 48 hours. The reaction solution was filtered and concentrated under vacuum to afford the title compound (25.5 g) as a yellow solid, yield: 84.1%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H) , 10.07 (s, 1H) , 7.90 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.75-7.68 (m, 1H) , 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.16 (s, 3H) .

[0614] Step 3: 1-benzyl-1H-benzo [c] [1, 2] thiazine 2, 2-dioxide

[0615] A mixture of 2- ( (sulfonylmethyl) amino) benzaldehyde (25 g, 0.13 mol) , Cs2CO3 (81.78 g, 0.25 mol) and BnBr (27.9 g, 0.16 mol) in ACN was refluxed for 16 h. The reaction solution was filtered and concentrated under vacuum to afford crude product, which was purified by flash column chromatography (0-15%EA in PE) to afford the title compound (28 g) , as a yellow solid, yield: 65.5%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64-7.59 (m, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 7.33-7.29 (m, 5H) , 7.26-7.21 (m, 1H) , 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.24 (s, 2H) .

[0616] Step 4: 3, 4-dihydro-1H-benzo [c] [1, 2] thiazine 2, 2-dioxide

[0617] To a solution of 1-benzyl-1H-benzo [c] [1, 2] thiazine 2, 2-dioxide (01 g, 0.037 mmol) in MeOH was added Pd / C (3.93 g, 0.0036 mol) under H2 and stirred at 20 ℃ for 72 h. The reaction solution was filtered and concentrated under vacuum to afford the title compound (3.0 g) as a white solid, yield: 44.44%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.15 (m, 2H) , 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H) .

[0618] Step 5: tert-butyl 3, 4-dihydro-1H-benzo [c] [1, 2] thiazine-1-carboxylate 2, 2-dioxide

[0619] To a solution of 3, 4-dihydro-1H-benzo [c] [1, 2] thiazine 2, 2-dioxide (200 mg, 0.76 mmol) and triethylamine (231.62 mg, 2.29 mmol) in DCM was added Boc2O (249.79 mg, 1.14 mmol) and stirred for 16 h. Then the solvent was concentrated under vacuum and the residue was diluted with water (100 mL) , extracted with ethyl acetate (200 mL × 3) , dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under vacuum to afford the title compound (240 mg) , as a white solid, yield: 85.73%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.26-7.17 (m,  1H) , 3.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.48 (s, 9H) .

[0620] Step 6: tert-butyl 6-bromo-3, 4-dihydro-1H-benzo [c] [1, 2] thiazine-1-carboxylate 2, 2-dioxide

[0621] To a solution of tert-butyl 3, 4-dihydro-1H-benzo [c] [1, 2] thiazine-1-carboxylate 2, 2-dioxide (200 mg, 0.70 mmol) in ACN was added NBS (125.19 mg, 0.70 mmol) and stirred for 48 h. The reaction mixture was quenched with water 20 mL and extracted with EA (20 mL × 3) . The organic was washed with brine (30 mL × 2) and dried over sodium sulphate then filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to give the crude product, which was purified by silica gel chromatography (0-10%EA in PE) to afford the title compound (180 mg) as a white solid, yield: 63.41%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.57-3.51 (m, 2H) , 3.30-3.24 (m, 2H) , 1.58 (s, 9H) .

[0622] Step 7: tert-butyl 6- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydro-1H-benzo [c] [1, 2] thiazine-1-carboxylate 2, 2-dioxide

[0623] To a solution of intermediate D (180 mg, 0.5 mmol) , tert-butyl 6-bromo-3, 4-dihydro-1H-benzo [c] [1, 2] thiazine-1-carboxylate 2, 2-dioxide (305.96 mg, 0.59 mmol) and Potassium carbonate (205.45 mg, 1.49 mmol) in 1, 4-dioxane and water stirred under nitrogen at 20 ℃ was added Pd (dppf) Cl2 (36.26 mg, 0.05 mmol) in one charge. The flask is evacuated and purged with nitrogen for three times. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with water 20 mL and extracted with EA (20 mL × 3) . The organic was washed with brine (30 mL × 2) and dried over sodium sulphate then filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to give the crude product, which was purified by silica gel chromatography (0-5%MeOH in DCM) to afford the title compound (120 mg) as yellow oil, yield: 32.49%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 5.72 (s, 2H) , 3.67-3.56 (m, 4H) , 3.52-3.40 (m, 4H) , 3.28 (s, 2H) , 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.39 (s, 2H) , 2.06-1.94 (m, 2H) , 1.79 (s, 4H) , 1.62 (s, 9H) , 0.97-0.90 (m, 2H) , -0.04 (s, 9H) .

[0624] Step 8: 1- (3- (5- (2, 2-dioxido-3, 4-dihydro-1H-benzo [c] [1, 2] thiazin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0625] A mixture tert-butyl 6- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydro-1H-benzo [c] [1, 2] thiazine-1-carboxylate 2,2-dioxide (50 mg, 0.075 mmol) in TFA and DCM was stirred at 20℃ for 2 h. Then the mixture was filtered through celite and concentrated under vacuum to give a brown oil which was dissolved in a solution of ethylenediamine (12.51 mg, 0.21 mmol) in THF and stirred at 20℃ for 2 hours. The combined organic phases concentrated under vacuum, and purified by prep-HPLC  to obtain the title compound (16 mg, 50 %yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H) , 10.18 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.55 (d, J =8.0 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.40 (s, 4H) , 3.37-3.32 (m, 2H) , 3.24 (s, 2H) , 2.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.18 (s, 2H) , 1.91-1.83 (m, 2H) , 1.67 (s, 4H) . LC-MS: Rt = 0.955 min, MS Calcd.: 438.17, MS Found: 439.2 (M+H) +

[0626] Example 25

[0627] 1- (3- (5- (4- (aminomethyl) phenyl) -4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0628] A round-bottom flask containing a mixture of intermediate E (50 mg, 0.13 mmol) , (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanamine (37.74 mg, 0.16 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (9.87 mg, 0.013 mmol) and K2CO3 (55.93 mg, 0.40 mmol) in dioxane / H2O = 4: 1 (2 mL) was placed in oil bath heated to 80 ℃ and refluxed for 3 h. The mixture was quenched by water (5 mL) , extracted by EtOAc (5 mL × 3) and concentrated. The mixture was purified by Flash Chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to afford the title compound (5 mg) as a white solid, yield: 9.27%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H) , 8.25 (s, 3H) , 8.10 (s, 1H) , 7.56 (q, J = 8.0 Hz, 4H) , 7.47 (s, 1H) , 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.25 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.89-1.82 (m, 2H) , 1.69 (s, 4H) . LC-MS: Rt = 0.877 min, MS Found: 397.1 [M+H] +

[0629] Example 26

[0630] 1- (3- (4-chloro-5- (4- ( (dimethylamino) methyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0631] Step 1: 1- (3- (4-chloro-5- (4- ( (dimethylamino) methyl) phenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2- one

[0632] To a solution of 1- (3- (5-bromo-4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one (150 mg, 0.3 mmol) , (4- ( (dimethylamino) methyl) phenyl) boronic acid (53.9 mg, 0.3 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (73.76 mg, 0.09 mmol) , Potassium carbonate (83.3 mg, 0.6 mmol) in 1, 4-dioxane / H2O (6 mL) stirred under nitrogen 85 ℃ for 1.5 h. Then The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extraction with EtOAc (20mL) . The product was purified by Flash Chromatography (15%EtOAc in PE) to afford the title compound (120 mg) as a solid, yield: 53.68 %. LC-MS: Rt = 1.229 min, MS Calcd.: 550.25, MS Found: 551.25 (M+H) +

[0633] Step 2: 1- (3- (4-chloro-5- (4- ( (dimethylamino) methyl) phenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0634] To a solution of 1- (3- (4-chloro-5- (4- ( (dimethylamino) methyl) phenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one (120 mg, 0.22 mmol) , PtO2 (49.34 mg, 0.22 mmol) in MeOH stirred under hydrogen at 25 ℃ for 1 hour. Then the reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extraction with DCM (20mL) . The product was purified by Flash Chromatography (10%DCM in MeOH) to afford the title compound (80 mg) as oil, yield: 46.34 %. LC-MS: Rt = 1.179 min, MS Calcd.: 554.28, MS Found: 555.1 (M+H) +

[0635] Step 3: 1- (3- (4-chloro-5- (4- ( (dimethylamino) methyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0636] To a solution of 1- (3- (4-chloro-5- (4- ( (dimethylamino) methyl) phenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (50 mg, 0.09 mmol) in DCM / TFA = 2: 1 stirred in air at 25 ℃ for 1 h. After spinning the reaction liquid, use THF / H2O = 4: 1 (5 ml) as the solvent, add ethane-1, 2-diamine (2 mL) into it at 0 ℃ and stir at rt for 1 hour. The product was purified by Flash Chromatography (10%DCM in MeOH) to afford the title compound (12.4 mg) as a solid, yield: 24.20%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.42 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 5H) , 3.53 (s, 2H) , 3.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.26 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.25 (s, 6H) , 2.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.88-1.82 (m, 2H) , 1.69 (d, J = 5.6 Hz, 4H) . LC-MS: Rt = 0.867 min, MS Calcd.: 424.20, MS Found: 425.20 [M+H] +

[0637] Example 27

[0638] 1- (3- (5- (4- (1-aminocyclopropyl) phenyl) -4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0639] Step 1: tert-butyl (1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate

[0640] A mixture of tert-butyl (1- (4-bromophenyl) cyclopropyl) carbamate (2.0 g, 6.4 mmol) , B2Pin2 (1.95 g, 7.68 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (470 mg, 0.64 mmol) and Potassium acetate (1.88 g, 19.2 mmol) in DMF (20 mL) was heated at 80 ℃ for 2 h under an atmosphere of N2. After cooling to ambient temperature, the mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC (EtOAc / PE, 1 / 3) to obtain the title compound (1.66 g, 64.06%yield) as a white solid. LC-MS: 304.2 ( [M-tBu+H] +) .

[0641] Step 2: tert-butyl (1- (4- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate

[0642] A mixture of intermediate E (1.0 g, 2.7 mmol) , tert-butyl (1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate (1.17 g, 3.24 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (0.2 g, 0.27 mmol) and potassium carbonate (1.12 g, 8.1 mmol) in dioxane (25 mL) and H2O (5 mL) was heated at 80 ℃ for 2 h under an atmosphere of N2. After cooling to ambient temperature, the mixture was filtered through Celite and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM / MeOH, 20 / 1) to obtain the title compound (1.2 g, 66.28%yield) as a yellow solid. LC-MS: 523.3 ( [M+H] +) .

[0643] Step 3: 1- (3- (5- (4- (1-aminocyclopropyl) phenyl) -4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0644] To a solution of tert-butyl (1- (4- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate (60 mg, 0.11 mmol) in DCM (1.5 mL) was added TFA (0.5 mL) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 3 hours then concentrated under reduced pressure. The mixture was concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by prep-HPLC (Gemini 5 um C18 column, 150*21.2 mm, eluting with 30%to 90%MeCN / H2O containing 0.1%TFA) to afford the title compound (25 mg, 49.08% yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H) , 8.64 (s, 2H) , 8.09 (s, 1H) , 7.57-7.49 (m, 4H) , 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 3.38-3.33 (m, 2H) , 3.25 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.89-1.80 (m, 2H) , 1.69 (d, J = 5.2 Hz, 4H) , 1.36 (t, J =6.8 Hz, 2H) , 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H) . LC-MS: Rt = 0.851 min , MS Found: 423.2 [M+H] +

[0645] Example 28

[0646] 5- (4- (1-aminocyclopropyl) phenyl) -3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-4-carbonitrile

[0647] Step 1: tert-butyl (1- (4- (4-cyano-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate

[0648] A mixture of tert-butyl (1- (4- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate (100 mg, 0.19 mmol) , K4 [Fe (CN) 6] (35.14 mg, 0.095 mmol) , SPhos Pd G3 (33.05 mg, 0.038 mmol) , X-Phos (18.19 mg, 0.038 mmol) in dioxane (4 mL) and added 0.05 M potassium acetate (2 mL) was heated at 100 ℃ for 3 h under an atmosphere of N2. After cooling to ambient temperature, the mixture was filtered through Celite and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM / MeOH, 10 / 1) to obtain the title compound (56 mg, 51.31%yield) as a yellow solid. LC-MS: 514.2 ( [M+H] +) .

[0649] Step 2: 5- (4- (1-aminocyclopropyl) phenyl) -3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-4-carbonitrile

[0650] To a solution of tert-butyl (1- (4- (4-cyano-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate (55 mg, 0.11 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (1 mL) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 3 hours then concentrated under reduced pressure. The mixture was concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by prep-HPLC (Gemini 5 um C18 column, 150*21.2 mm, eluting with 30%to 90%MeCN / H2O containing 0.1%TFA) to afford the title compound (25 mg, 53.70%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.76 (s, 3H) , 8.39 (s, 1H) , 7.73 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 3H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ,  3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.92-1.85 (m, 2H) , 1.73-1.65 (m, 4H) , 1.42-1.37 (m, 2H) , 1.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H) . LC-MS: Rt = 0.841 min, MS Found: 423.2 [M+H] +

[0651] Example 29

[0652] 1- (3- (5- (3- (1-aminocyclopropyl) phenyl) -4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0653] Step 1: tert-butyl (1- (3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate

[0654] A mixture of tert-butyl (1- (3-bromophenyl) cyclopropyl) carbamate (100 mg, 0.32 mmol) , B2Pin2 (146 mg, 0.57 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (23.4 mg, 0.032 mmol) and Potassium acetate (62.67 mg, 0.64 mmol) was stirred in 1, 4-dioxane / H2O (2 mL) at 80 ℃ for 4 h. The mixture quenched by water (10 mL) and extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 10: 1) to afford the title compound (120 mg) as white solid, yield: 99.09%. LC-MS: Rt = 1.733 min, MS Calcd.: 359.27, MS Found: 303.70 [M-56+H] +

[0655] Step 2: tert-butyl (1- (3- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate

[0656] A mixture of intermediate E (15 mg, 0.041 mmol) , tert-butyl (1- (3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate (17.5 mg, 0.049 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (2.96 mg, 0.004 mmol) and K2CO3 (11.2 mg, 0.081mmol) was stirred in 1, 4-dioxane / H2O (1.2 mL) at 80 ℃ for 4 h under N2. The mixture quenched by water (10 mL) and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 20: 1) to afford the title compound (10 mg) as a brown solid, yield: 46.67%.

[0657] LC-MS: Rt = 1.431 min, MS Calcd.: 523.07, MS Found: 523.15 [M+H] +

[0658] Step 3: 1- (3- (5- (3- (1-aminocyclopropyl) phenyl) -4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0659] To a solution of tert-butyl (1- (3- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate (110 mg, 0.21 mmol) in  DCM / TFA (2.6 mL) at 25 ℃ for 2 h. The mixture was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (66.5 mg) as a white solid, yield: 82.27%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H) , 8.66 (s, 3H) , 8.25-8.07 (m, 1H) , 7.58-7.30 (m, 5H) , 3.37-3.26 (m, 4H) , 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.81 (m, 6H) , 1.34 (d, J = 12.6 Hz, 4H) . LC-MS: Rt = 0.966 min, MS Calcd.: 422.96, MS Found: 423.10 [M+H] +

[0660] Example 30

[0661] 1- (3- (5- (6- (1-aminocyclopropyl) pyridin-3-yl) -4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0662] Step 1: 1- (5-bromopyridin-2-yl) cyclopropan-1-amine

[0663] A solution of 5-bromopicolinonitrile (3 g, 16.4 mmol) in Et2O (60 mL) was cooled to -78 ℃, titanium tetraisopropanolate (5.1 g, 18 mmol) was added slowly. After addition, the reaction was stirred for 5 min at this temperature. Ethylmagnesium bromide (12 mL, 3M, 36 mmol) was added dropwise, the reaction was stirred at -78 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 1 h. BF3. Et2O (4.66 g, 32.8 mmol) was added, the reaction was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was quenched with 1 M HCl (100 mL) and the aqueous layer was washed with diethyl ether. The aqueous layer was made basic (pH = 10) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated. Column chromatography (1: 1 PE / EA) provided the desired product 690 mg as a yellow oil, 19.8%yield. MS (ESI) m / z = 212.5 [M+H] +

[0664] Step 2: tert-butyl (1- (5-bromopyridin-2-yl) cyclopropyl) carbamate

[0665] To a solution of 1- (5-bromopyridin-2-yl) cyclopropan-1-amine (640 mg, 3.0 mmol) in DCM (20 mL) was added Boc2O (1.3 g, 6 mmol) and Et3N (608 mg, 6 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 8 h, LC-MS showed the reaction was completed. The reaction was concentrated and purified by flash chromatography, 520 mg of product was obtained as a white solid, 55.2 %yield. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 1.61 (s, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.31 (s, 2H) .

[0666] Step 3: tert-butyl (1- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) cyclopropyl) carbamate

[0667] To a solution of tert-butyl (1- (5-bromopyridin-2-yl) cyclopropyl) carbamate (200 mg, 0.64 mmol) in dioxane (10 mL) was added B2Pin2 (259 mg, 1.02 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (47 mg, 0.064  mmol) and Potassium acetate (125 mg, 1.27 mmol) . The reaction was degassed with N2 and stirred at 80 ℃ for 10 h. To the reaction was added water (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL ×3) , the combined organic layer was washed with brine (20 mL) . After drying and filtration, solvent was removed. The crude product was purified by flash chromatography, 380 mg of product (contain 56.7%boracic acid) was obtained as a yellow solid, 86.2%yield. MS (ESI) m / z = 361.1 [M+H] +

[0668] Step 4: tert-butyl (1- (5- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl) cyclopropyl) carbamate

[0669] To a solution of intermediate E (30 mg, 0.081 mmol) in dioxane / H2O = 4 / 1 (3 mL) was added tert-butyl (1- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) cyclopropyl) carbamate (58 mg, 0.16 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (6 mg, 0.008 mmol) and K2CO3 (22 mg, 0.16 mmol) . The reaction was degassed with N2 and stirred for 2 h at 80 ℃. To the reaction was added water (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 3) , the combined organic layer was washed with brine (20 mL) . After drying and filtration, solvent was removed. The crude product was purified by flash chromatography, 27 mg of product was obtained as a yellow solid, 63.7%yield. MS (ESI) m / z = 524.2 [M+H] +

[0670] Step 5: 1- (3- (5- (6- (1-aminocyclopropyl) pyridin-3-yl) -4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0671] To a solution of tert-butyl (1- (5- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl) cyclopropyl) carbamate (27 mg, 0.05 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (1 mL) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was concentrated, the crude product was purified by Prep-HPLC (NH3H2O) , 14 mg of product was obtained as a white solid, 64.1%yield. 1H NMR (400 MHz, MDSO-d6) δ 11.84 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.85 (s, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.26 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.89-1.81 (m, 2H) , 1.73-1.65 (m, 4H) , 1.28 (dd, J =6.4, 3.2 Hz, 2H) , 1.03 (m, dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 2H) . MS (ESI) m / z = 524.2 [M+H] +

[0672] Example 31

[0673] 1- (3- (4-chloro-5- (6- (1- (dimethylamino) cyclopropyl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0674] A round-bottom flask containing a mixture of HCHO (9.92 mg, 0.33 mmol) in 3 mL MeOH was placed in oil bath to 60 ℃ for 0.5 h, then added sodium triacetoxyborohydride (104.97 mg, 0.5 mmol) and 1- (3- (5- (6- (1-aminocyclopropyl) pyridin-3-yl) -4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (70 mg, 0.17 mmol) was placed in oil bath cooled to 40 ℃for 2.5h. The mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by prep-TLC (DCM / MeOH, 10 / 1) to obtain the title compound (16 mg) as a white solid, yield: 20.35%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.86 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.40 (s, 6H) , 2.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.88-1.82 (m, 2H) , 1.83-1.69 (m, 4H) , 1.13-1.09 (m, 2H) , 1.07-1.03 (m, 2H) . LC-MS: Rt = 0.838 min, MS Found: 452.2 [M+H] +

[0675] Example 32

[0676] 1- (3- (5- (4- (1-aminocyclobutyl) phenyl) -4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0677] Step 1: tert-butyl (1- (4- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) cyclobutyl) carbamate

[0678] Under nitrogen, to a solution of intermediate E (100 mg, 0.27 mmol) in 1, 4-dioxane / H2O (4 mL) was added tert-butyl (1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) cyclobutyl) carbamate (101 mg, 0.27 mmol) , K2CO3 (93.2 mg, 0.67 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (19.7 mg, 0.027 mmol) . The reaction system was stirred for 1 h at 80 ℃. The mixture quenched by water (10 mL) and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to afford the title compound (110.0 mg) as brown solid. Yield: 68.20%. LC-MS: Rt = 1.869 min, MS Calcd.: 537.10, MS Found: 537.20 [M+H] +

[0679] Step 2: 1- (3- (5- (4- (1-aminocyclobutyl) phenyl) -4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0680] Under nitrogen, to a solution of tert-butyl (1- (4- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) cyclobutyl) carbamate (70 mg, 0.13 mmol) in  TFA (4 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 25 ℃. The mixture quenched by water (10 mL) , adjust PH 7-8 with NaHCO3 and extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to afford the title compound (35 mg) as a yellow solid. Yield: 55.42%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H) , 8.53 (s, 3H) , 8.12 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 4H) , 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.73-2.65 (m, 2H) , 2.60-2.54 (m, 2H) , 2.19 (t, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.91-1.82 (m, 3H) , 1.69 (d, J = 4.4 Hz, 4H) . LC-MS: Rt = 1.283 min, MS Calcd.: 436.98, MS Found: 437.85 [M+H] +

[0681] Example 33

[0682] 1- (3- (5- (3- (2-aminocyclopropyl) phenyl) -4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0683] Step 1: tert-butyl (2- (3-bromophenyl) cyclopropyl) carbamate

[0684] Under the protection of N2, to a solution of 2- (3-bromophenyl) cyclopropane-1-carboxylic acid (500 mg, 2.1 mmol) in t-BuOH (20 mL) was added DPPA (685 mg, 2.5 mmol) and Et3N (420 mg, 4.2 mmol) . The reaction was stirred at 85 ℃ for 16 h. To the reaction was added water (50 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 3) , the combined organic layer was washed with brine (50 mL) . After drying and filtration, solvent was removed. The crude product was purified by flash chromatography, 500 mg of product was obtained as a white solid, 77.2 %yield. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.15-7.05 (m, 2H) , 4.81 (s, 1H) , 2.71 (s, 1H) , 2.01 (td, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H) , 1.45 (s, 9H) , 1.20-1.08 (m, 2H) .

[0685] Step 2: tert-butyl (2- (3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate

[0686] To a solution of tert-butyl (2- (3-bromophenyl) cyclopropyl) carbamate (100 mg, 0.32 mmol) in dioxane (5 mL) was added B2Pin2 (162 mg, 0.64 mmol) , Potassium acetate (63 mg, 0.64 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (23 mg, 0.032 mmol) . The reaction was degassed with N2 and stirred at 80 ℃ for 4 h. To the reaction was added water (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 3) , the combined organic layer was washed with brine (20 mL) . After drying and filtration, solvent was removed. The crude product was purified by flash chromatography, 110 mg of product was obtained as a  yellow solid, 65.6%yield. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.25-7.21 (m, 1H) , 4.80 (s, 1H) , 2.77 (s, 1H) , 2.06-2.01 (m, 1H) , 1.61 (s, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.34 (s, 12H) .

[0687] Step 3: tert-butyl (2- (3- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate

[0688] To a solution of intermediate E (75 mg, 0.2 mmol) in dioxane / H2O = 4 / 1 (5 mL) was added tert-butyl (2- (3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate (102 mg, 0.28 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (14.8 mg, 0.02 mmol) and K2CO3 (60 mg, 0.4 mmol) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 2 h. To the reaction was added water (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 3) , the combined organic layer was washed with brine (20 mL) . After drying and filtration, solvent was removed. The crude product was purified by flash chromatography, 110 mg of product was obtained as a yellow solid, 97.5%yield. MS (ESI) m / z = 523.1 [M+H] +

[0689] Step 4: 1- (3- (5- (3- (2-aminocyclopropyl) phenyl) -4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0690] A solution of tert-butyl (2- (3- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate (80 mg, 0.15 mmol) in 2M HCl / dioxane (5 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was concentrated, the residual was dissolved in H2O (10 mL) and washed with EtOAc (10 mL) . The aqueous layer was adjusted pH～9 with NaHCO3 and extracted with EtOAc (5 mL × 3) . After drying and concentrated, the product was purified by Prep-HPLC (FA) , 31 mg of product was obtained as a white solid, 47.9%yield. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.14-7.04 (m, 2H) , 3.36 (s, 2H) , 3.27-3.24 (m, 2H) , 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.58 (s, 1H) , 2.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.97 (s, 1H) , 1.88-1.82 (m, 2H) , 1.72-1.65 (m, 4H) , 1.09-1.05 (m, 2H) . MS (ESI) m / z = 522.8 [M+H] +

[0691] Example 34

[0692] 1- (3- (4-chloro-5- (4- (2- (methylamino) cyclopropyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0693] Step 1: tert-butyl (2- (4-bromophenyl) cyclopropyl) carbamate

[0694] Under nitrogen, to a solution of 2- (4-bromophenyl) cyclopropane-1-carboxylic acid (580 mg,  2.41 mmol) in t-BuOH (9 mL) was added TEA (486.9 mg, 4.81 mmol) and DPPA (728.3 mg, 2.65 mmol) . The reaction system was stirred for 16 h at 85 ℃. The mixture quenched by water (20 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 4: 1) to afford the title compound (400 mg) as white solid, yield: 47.78%. LC-MS: Rt = 1.659 min, MS Calcd.: 311.05, MS Found: 255.6 [M+H-56] +

[0695] Step 2: tert-butyl (2- (4-bromophenyl) cyclopropyl) (methyl) carbamate

[0696] Under nitrogen, to a solution of tert-butyl (2- (4-bromophenyl) cyclopropyl) carbamate (400 mg, 1.28 mmol) in DMF (10 mL) was added NaH (36.78 mg, 1.53 mmol, 60%suspend in oil) at 0 ℃. The resulting solution was stirred for 30 min at 0 ℃. Then CH3I (271.9 mg, 1.92 mmol) was added. The reaction system was stirred for 1 h at 0 ℃. The mixture quenched by water (30 mL) and extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 3: 1) to afford the title compound (250 mg) as a white solid, yield: 53.84%. LC-MS: Rt = 1.774 min, MS Calcd.: 325.07, MS Found: 269.6 [M+H-56] +

[0697] Step 3: tert-butyl methyl (2- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate

[0698] Under nitrogen, to a solution of tert-butyl (2- (4-bromophenyl) cyclopropyl) (methyl) carbamate (240 mg, 0.73 mmol) in dioxane (5 mL) was added Potassium acetate (144 mg, 1.47 mmol) , B2Pin2 (279.4 mg, 1.10 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (53.7 mg, 0.073 mmol) . The reaction system was stirred for 1 h at 80℃. The mixture quenched by water (10 mL) and extracted with EA (15 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 2: 1) to afford compound to afford the title compound (240 mg) as a brown solid, yield: 78.69%. LC-MS: Rt = 1.831 min, MS Calcd.: 373.24, MS Found: 317.80 [M+H-56] +

[0699] Step 4: tert-butyl (2- (4- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) cyclopropyl) (methyl) carbamate

[0700] Under nitrogen, to a solution of intermediate E (250 mg, 0.67 mmol) in dioxane / H2O (5 mL) was added tert-butyl methyl (2- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate (252.5 mg, 0.67 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (49.4 mg, 0.067 mmol) and K2CO3 (233.1 mg, 1.69 mmol) . The reaction system was stirred for 1 h at 80 ℃. The mixture diluting by water (10 mL) and extracted with EA (15 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to afford the title compound (200 mg) as white solid, yield: 49.59%. LC-MS: Rt = 1.778 min, MS Calcd.: 537.26, MS Found: 537.00  [M+H] +

[0701] Step 5: 1- (3- (4-chloro-5- (4- (2- (methylamino) cyclopropyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0702] Under nitrogen, to a solution of tert-butyl (2- (4- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) cyclopropyl) (methyl) carbamate (150 mg, 0.28 mmol) in TFA (2 mL) . The resulting solution was stirred for 1 h at 25 ℃. The mixture quenched by water (10 mL) and extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-HPLC (ACN-H2O (0.1%NH3H2O) to afford the title compound (35 mg) as a yellow solid, yield: 25.86%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.39-3.33 (m, 2H) , 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.28-2.23 (m, 1H) , 2.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.89-1.76 (m, 3H) , 1.68 (d, J = 5.2 Hz, 4H) , 1.04-0.91 (m, 2H) . LC-MS: Rt = 1.287min, MS Calcd.: 436.20, MS Found: 436.90 [M+H] +

[0703] Example 35

[0704] 1- (3- (4-chloro-5- (4- (2-hydroxypropan-2-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0705] To a mixture of (4- (2-hydroxypropan-2-yl) phenyl) boronic acid (100 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq) , intermediate E (247 mg, 0.67 mmol, 1.2 eq) , Pd (dppf) Cl2 (41 mg, 0.056 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (154 mg, 1.11 mmol, 2.0 eq) in 1, 4-dioxane / H2O (2.5 mL) was placed in oil bath heated to 80 ℃and stirred for 2 h. The mixture was extracted with EA (10 mL × 3) , washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC to obtain the title compound (116 mg) as a white solid, yield: 48.53%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.44-7.39 (m, 3H) , 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.90-1.79 (m, 2H) , 1.68 (d, J = 4.4 Hz, 4H) , 1.48 (s, 6H) . LC-MS: Rt = 1.039 min, MS Calcd.: 425.19, MS Found: 426.2 [M+H] +

[0706] Example 36

[0707] 1- (3- (4-chloro-5- (3-fluoro-4- (2-hydroxypropan-2-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0708] Step 1: 2- (4-bromo-2-fluorophenyl) propan-2-ol

[0709] To a mixture of 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) ethan-1-one (500 mg, 2.30 mmol, 1.0 eq) in Et2O (5 mL) was added MeMgI (1915 mg, 11.52 mmol, 5.0 eq) at 0 ℃. The mixture was continuously stirred at rt for 5 h. The mixture was quenched with 1N HCl, extracted with EA (20 mL × 3) , washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified via flash chromatography (PE: EA = 5: 1) to obtain the title compound (300 mg) as pale yellow oil, yield: 50.28%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.43-7.37 (m, 2H) , 5.37 (s, 1H) , 1.47 (s, 6H) .

[0710] Step 2: 2- (2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) propan-2-ol

[0711] To a mixture of 2- (4-bromo-2-fluorophenyl) propan-2-ol (150 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq) , B2Pin2 (245 mg, 0.97 mmol, 1.5 eq) , Pd (dppf) Cl2 (47 mg, 0.064 mmol, 0.1 eq) and Potassium acetate (126 mg, 1.29 mmol, 2.0 eq) in 1, 4-dioxane (5 mL) was stirred at 80 ℃ for 3 h under N2. The mixture was filtrated and concentrated. The title compound (200 mg) was obtained as a brown solid without further purification, yield: 88.74%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (t, J =7.6 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 5.31 (s, 1H) , 1.47 (s, 6H) , 1.29 (s, 12H) .

[0712] Step 3: 1- (3- (4-chloro-5- (3-fluoro-4- (2-hydroxypropan-2-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0713] To a mixture of intermediate E (100 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq) , 2- (2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) propan-2-ol (113 mg, 0.40 mmol, 1.5 eq) , Pd (dppf) Cl2 (20 mg, 0.027 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (75 mg, 0.54 mmol, 2.0 eq) in 1, 4-dioxane / H2O (5 mL) was placed in oil bath heated to 80 ℃ and stirred for 3 h. The mixture was extracted with EA (5 mL × 3) , washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC to obtain the title compound (25 mg) as a white solid, yield: 20.68%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.31-7.22 (m, 2H) , 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.89-1.79 (m, 2H) , 1.69 (d, J = 4.8 Hz, 4H) , 1.54 (s, 6H) . LC-MS: Rt = 1.111 min, MS Calcd.: 443.18, MS Found: 444.2 [M+H] +

[0714] Example 37

[0715] 1- (3- (5- (4- (2-aminopropan-2-yl) phenyl) -4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0716] Step 1: tert-butyl (2- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) propan-2-yl) carbamate

[0717] A round-bottom flask containing a mixture of [2- (4-bromophenyl) propan-2-yl] amino tert-butyl formate (500 mg, 1.59 mmol) , B2Pin2 (806 mg, 3.17 mmol) , Potassium acetate (311 mg, 3.17 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (116 mg, 0.16 mmol) in dioxane (10 mL) was placed in oil bath heated to 80 ℃ and refluxed for 16 h under N2. The mixture quenched by water (10 mL) and extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 10: 1) to afford the title compound (400 mg) as a white solid. Yield: 62.65%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.95 (s, 1H) , 1.61 (s, 6H) , 1.35 (d, J = 14.8 Hz, 18H) , 1.26 (s, 3H) .

[0718] Step 2: tert-butyl (2- (4- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) propan-2-yl) carbamate

[0719] A round-bottom flask containing a mixture of Intermediate E (100 mg, 0.27 mmol) , tert-butyl (2- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) propan-2-yl) carbamate (98 mg, 0.27 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (20 mg, 0.026 mmol) and K2CO3 (75 mg, 0.54 mmol) in dioxane / H2O=4: 1 (2 mL) was placed in oil bath heated to 80 ℃ and refluxed for 2 h under N2. The mixture quenched by water (10 mL) and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 20: 1) to afford the title compound (150 mg) as a brown solid. Yield: 95.11%. LC-MS: Rt = 1.519 min, MS Calcd.: 524.26, MS Found: 525.20 [M+H] +

[0720] Step 3: 1- (3- (5- (4- (2-aminopropan-2-yl) phenyl) -4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0721] A round-bottom flask containing a mixture of tert-butyl (2- (4- (4-chloro-3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) propan-2-yl) carbamate (120 mg, 0.23 mmol) in DCM: TFA = 5: 1 (12 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was purified by  prep-HPLC to afford the title compound (27 mg) as white solid. Yield: 25.08%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.45 (s, 3H) , 8.11 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.91-1.79 (m, 2H) , 1.69 (s, 10H) . LC-MS: Rt =0.853 min, MS Calcd.: 424.20, MS Found: 425.10 [M+H] +

[0722] Example 38

[0723] 1- (3- (5- (3-methyl-1- (pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0724] Step 1: tert-butyl 3- (4-bromo-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0725] Under nitrogen, to a solution of 4-bromo-3-methyl-1H-pyrazole (850 mg, 5.28 mmol) in DMF (16 mL) was added NaH (740 mg, 18.5 mmol, 60%suspend in oil) at 0 ℃. The resulting solution was stirred for 1 h at 0 ℃. Then tert-butyl 3- ( (methylsulfonyl) oxy) pyrrolidine-1-carboxylate (1687.3 mg, 6.34 mmol) was added. The reaction system was stirred for 7 h at 90 ℃. The mixture quenched by water (10 mL) and extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 2: 1) to afford the title compound (600 mg) as brown oil, yield: 30.88%. LC-MS: Rt = 1.597 min, MS Calcd.: 329.07, MS Found: 330.23 [M+H] +

[0726] Step 2: tert-butyl 3- (3-methyl-4- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0727] Under nitrogen, to a solution of 1- (3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (1000 mg, 2.61 mmol) in 1, 4-dioxane / H2O (18 mL) was added tert-butyl 3- (4-bromo-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (579.3 mg, 1.83 mmol) , Potassium carbonate (721.2 mg, 5.22 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (190.9 mg, 0.26 mmol) . The reaction system was stirred for 2 h at 80 ℃. The mixture quenched by water (30 mL) and extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 1: 1) to afford the title compound  (900 mg) as brown oil, yield: 47.88%.

[0728] LC-MS: Rt = 1.829 min, MS Calcd.: 636.38, MS Found: 637.91 [M+H] +

[0729] Step 3: 1- (3- (1- (hydroxymethyl) -5- (3-methyl-1- (pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0730] Under nitrogen, to a solution of tert-butyl 3- (3-methyl-4- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (850 mg, 1.15 mmol) in DCM / TFA (15 mL) . The reaction system was stirred for 2 h at 25 ℃. The mixture quenched by water (20 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. to afford the title compound (500 mg) as a brown solid, yield: 89.37%. LC-MS: Rt = 1.102 min, MS Calcd.: 436.26, MS Found: 436.56 [M+H] +

[0731] Step 4: 1- (3- (5- (3-methyl-1- (pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0732] Under nitrogen, to a solution of 1- (3- (1- (hydroxymethyl) -5- (3-methyl-1- (pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (400 mg, 0.92 mmol) in THF / H2O (4.5 mL) was added ethane-1, 2-diamine (2.4 mL) . The reaction system was stirred for 2 h at 25 ℃. The mixture quenched by water (10 mL) and extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-HPLC (ACN-H2O (0.1%NH3H2O) to afford the title compound (90 mg) as a yellow solid, yield: 21.75%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 4.84 (d, J = 44.4 Hz, 1H) , 3.71 (d, J =46.0 Hz, 4H) , 3.32 (t, J = 21.6 Hz, 2H) , 3.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.02 (d, J = 11.2 Hz, 3H) , 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.81 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.67 (dd, J =2.4 Hz, 4H) . LC-MS: Rt = 1.281 min, MS Calcd.: 406.25, MS Found: 407.53 [M+H] +

[0733] Example 39

[0734] 1- (3- (5- (3-methyl-1- (1-methylpyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0735] Under nitrogen, a solution of HCHO (26.59 mg, 0.89 mmol) in MeOH (6 mL) was stirred for 1 h at 60 ℃. Then added 1- (3- (5- (3-methyl-1- (pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (90 mg, 0.22 mmol) and Sodium triacetoxyborohydride (187.69 mg, 0.89 mmol) . The reaction system was stirred for 1 h at 25 ℃. The mixture quenched by water (10 mL) and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to afford the title compound (30 mg) as brown solid, yield: 29%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 4.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 2.66 (s, 1H) , 2.65 (d, J = 11.2 Hz, 3H) , 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.33 (s, 7H) , 2.14 (t, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.81 (q, J = 8.4 Hz, 2H) , 1.67 (d, J = 2.4 Hz, 4H) . LC-MS: Rt = 1.099 min, MS Calcd.: 420.26, MS Found: 420.56 [M+H] +

[0736] Example 40

[0737] 1- (3- (5- (3-methyl-1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0738] Step 1: tert-butyl 4- (4-bromo-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate

[0739] Under nitrogen, to a solution of 4-bromo-3-methyl-1H-pyrazole (1 g, 6.2 mmol) in DMF (15 mL) was added NaH (0.99 g, 24.8 mmol, 60%suspend in oil) at 0 ℃. The resulting solution was stirred for 1 h at 0 ℃. Then tert-butyl 4- ( (methylsulfonyl) oxy) piperidine-1-carboxylate (2.6 g, 9.3 mmol) was added. The reaction system was stirred for 9 h at 90 ℃. The mixture quenched by water (20 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 2: 1) to afford the title compound (800 mg) as white solid, yield: 33.87%. LC-MS: Rt = 1.631 min, MS Calcd.: 343.09, MS Found: 344.25 [M+H] +

[0740] Step 2: tert-butyl 4- (3-methyl-4- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate

[0741] Under nitrogen, to a solution of 1- (3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (1 g, 1.9 mmol) in 1, 4-dioxane / H2O (15 mL) was added tert-butyl 4- (4-bromo-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (0.46 g, 1.33 mol) , potassium carbonate (0.53 g, 3.8 mmol) and  Pd (dppf) Cl2 (0.14 g, 0.19 mmol) . The reaction system was stirred for 2 h at 80 ℃. The mixture quenched by water (30 mL) and extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 1: 1) to afford the title compound (800 mg) as brown oil, yield: 57.89%. LC-MS: Rt = 1.845 min, MS Calcd.: 650.40, MS Found: 650.94 [M+H] +

[0742] Step 3: 1- (3- (1- (hydroxymethyl) -5- (3-methyl-1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0743] Under nitrogen, to a solution of tert-butyl 4- (3-methyl-4- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (800 mg, 1.23 mmol) in DCM / TFA (15 mL) . The reaction system was stirred for 2 h at 25 ℃. The mixture quenched by water (20 mL) and extracted with EA (30 mL ×3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo to afford the title compound (400 mg) as brown solid, yield: 65.21%. LC-MS: Rt = 1.118 min, MS Calcd.: 450.27, MS Found: 450.59 [M+H] +

[0744] Step 4: 1- (3- (5- (3-methyl-1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0745] Under nitrogen, to a solution of 1- (3- (1- (hydroxymethyl) -5- (3-methyl-1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (300 mg, 0.67 mmol) in THF / H2O (4.5 mL) was added ethane-1, 2-diamine (1.8 mL) . The reaction system was stirred for 2 h at 25 ℃. The mixture quenched by water (10 mL) and extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-HPLC (ACN-H2O (0.1%NH3H2O) to afford the title compound (90 mg) as a yellow solid, yield: 28.93%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 4.10 (d, J = 11.60Hz, 1H) , 3.30 (d, J =9.9 Hz, 2H) , 3.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.02 (d, J = 11.2 Hz, 3H) , 2.55 (t, J = 9.5Hz, 6H) , 2.18 (s, 3H) , 2.12 (t, J = 3.2Hz, 2H) , 1.85 (dd, J = 4.3 Hz, 4H) , 1.67 (d, J = 3.6 Hz 4H) . LC-MS: Rt =1.274min, MS Calcd.: 420.26, MS Found: 420.56 [M+H] +

[0746] Example 41

[0747] 1- (3- (5- (3-methyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0748] Under nitrogen, a solution of HCHO (25.7 mg, 0.86 mmol) in MeOH (6 mL) was stirred for 1 h at 60 ℃. Then added 1- (3- (5- (3-methyl-1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (90 mg, 0.21 mmol) and Sodium triacetoxyborohydride (181.4 mg, 0.86 mmol) . The reaction system was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture quenched by water (10 mL) and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10: 1) to afford the title compound (30.0 mg) as brown oil, yield: 29.02%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 4.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 3.21 (t, J = 2.4 Hz, 2H) , 2.66 (s, 1H) , 2.58 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 2.23 (t, J = 5.2 Hz, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 2.28 (d, J = 3.2 Hz, 2H) , 2.00 (t, J = 9.6 Hz, 7H) , 1.84 (q, J = 5.2 Hz, 2H) , 1.66 (d, J = 2.4 Hz, 4H) . LC-MS: Rt =1.355 min, MS Calcd.: 434.28, MS Found: 434.59 [M+H] +

[0749] Example 42

[0750] 1- (3- (5- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0751] Step 1: 1- (3- (5- (1H-pyrazol-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one

[0752] To a solution of intermediate C (1 g, 2.2 mmol) , 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (0.47 g, 2.4 mmol) , Potassium acetate (0.43 g, 4.4 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (0.16 g, 0.2 mmol) in dioxane stirred under nitrogen at 80 ℃ for 5 h. The mixture was filtrated and filtrate was concentrated under vacuum. Finally, the crude product was purified by flash column chromatography (MeOH / DCM from 0 to 5%) to give the title compound (427 mg, 85%, 36.4%yield) as brown oil. LC-MS: Rt = 1.282 min, Mass [M+H] + calculated for C24H31N5O2Si: 450.22, Found: 450.15.

[0753] Step 2: tert-butyl 4- (3- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate

[0754] A round-bottom flask containing a mixture of tert-butyl 4- ( (methylsulfonyl) oxy) piperidine-1-carboxylate (241.6 mg, 0.86 mmol) , 1- (3- (5- (1H-pyrazol-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one (353 mg, 0.78 mmol) and Cs2CO3 (382.87 mg, 1.18 mmol) in DMF was heated to 100 ℃ stirred for 4 h. The mixture was diluted with EA. The organic layer was washed by water, brine and dried by anhydrous Na2SO4. Finally, the mixture was concentrated under the vacuum and the crude product was purified by flash column chromatography (MeOH / DCM from 0 to 3%) to give the title compound (144 mg, 85%, 24.6%yield) as yellow oil. LC-MS: Rt = 1.726 min, MASS [M+H] + calculated for C34H48N6O4Si: 633.35, Found: 633.25

[0755] Step 3: 1- (3- (5- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one

[0756] To a solution of tert-butyl 4- (3- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (134 mg, 0.21 mmol) in DCM / TFA stirred at 25 ℃ for 3 h. The mixture was quenched by NH3 MeOH solution and removed the solvent under the vacuum. Next, the residue was dissolved by DCM and filtrated. The filtrate was evaporated under vacuum. Finally, the crude product was purified by flash column chromatography (MeOH / DCM from 0 to 8%) to give the title compound (69 mg, 90%, 55.1%yield) as yellow oil. LC-MS: Rt = 1.013 min, MASS [M+H] +calculated for C29H40N6O2Si: 533.30, Found: 533.15

[0757] Step 4: 1- (3- (5- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one

[0758] A round-bottom flask containing a mixture of Paraformaldehyde (26 mg, 0.29 mmol) in MeOH was placed in oil bath heated to 60 ℃ for 1 h and then cooled to 40 ℃. The mixture was added AcOH (1 drop) and 1- (3- (5- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one (70 mg, 0.13 mmol) followed by NaBH3CN (12.4 mg, 0.2 mmol) . The mixture was stirred at 40 ℃for 1 h. The mixture was filtrated and the filtrate was evaporated under vacuum. Finally, the crude product was purified by prep. TLC (MeOH / DCM = 1 / 10) to give the title compound (26 mg, 85%, 30.7%yield) as yellow oil. LC-MS: Rt = 1.124 min, MASS [M+H] + calculated for C29H40N6O2Si: 547.31, Found: 547.25

[0759] Step 5: 1- (3- (5- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0760] To a solution of 1- (3- (5- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-2-one (25 mg, 0.046 mmol) and Pd / C (1.7 mg, 0.016 mmol) in MeOH stirred under hydrogen at 25 ℃for 3 h. The mixture was filtrated and filtrate was concentrated under vacuum to give the title compound (21 mg, 85%, 70.8%yield) as pale yellow oil. LC-MS: Rt = 1.018 min, MASS [M+H] +calculated for C31H44N4O2Si: 551.35, Found: 551.30.

[0761] Step 6: 1- (3- (5- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0762] A round-bottom flask containing a mixture of 1- (3- (5- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (25 mg, 0.045 mmol) in DCM / TFA was continuously stirred at 25 ℃for 2 h. Then the crude product was dissolved in THF / H2O (4: 1) and 1 ml ethylenediamine was added, stirred for 3 h at 25 ℃. The solvent was removed under vacuum, diluted with EA. The organic layer was washed by water, brine and dried by anhydrous Na2SO4. Finally, the mixture was concentrated under the vacuum and the crude product was purified by Genal-Prep-HPLC (ACN-H2O (0.1%FA) as mobile phase) to afford the title compound 6.5 mg (yield: 31.6%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 &D2O) δ = 8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 2H) , 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.36 (t, J = 7.3, 2H) , 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.94 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.21-2.18 (m, 4H) , 2.08-2.00 (m, 4H) , 1.86 (m, 2H) , 1.69-1.68 (m, 4H) . LC-MS: Rt = 0.740 min, MASS [M+H] + calculated for C24H32N6O: 421.26, Found: 421.25

[0763] Example 43

[0764] 1- (3- (5- (3- ( (3S, 4S) -4-hydroxypyrrolidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0765] Step 1: tert-butyl 3- (3-bromophenyl) -2, 5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate

[0766] To a mixture of tert-butyl 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate (3 g, 0.01 mol, 1 eq) , 1-bromo-3-iodobenzene (5.71 g, 0.02 mol, 2 eq) , Pd (dppf) Cl2 (0.37 g, 0.5 mmol, 0.05 eq) and K2CO3 (2.79 g, 0.02 mol, 2 eq) in 1, 4-dioxane / H2O = 5: 1 (48 mL) under N2 at 80 ℃ for 12 h. The mixture quenched by water (100 mL) and extracted  with EtOAc (120 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (4%EtOAc / PE) to the title compound (2.3 g) as yellow liquid, yield: 63.37%. LC-MS: Rt = 1.374 min, MS Calcd.: 323.05, MS Found: 268.0 [M+H] +

[0767] Step 2: tert-butyl 1- (3-bromophenyl) -6-oxa-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate

[0768] To a mixture of tert-butyl 3- (3-bromophenyl) -2, 5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate (1.5 g, 4.6 mmol, 1 eq) in DCM (20 mL) was added m-CPBA (1.59 g, 9.2 mmol, 2 eq) under N2 at rt for 2 h. The mixture was quenched with Na2S2O2 (20 mL) , extracted with EtOAc (15 mL × 3) . The combined organic phase was washed with Na2CO3 (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (1%MeOH / DCM) to afford the title compound (1 g) as a white solid, yield: 56.52%. LC-MS: Rt = 1.372 min, MS Calcd.: 339.05, MS Found: 340.05 [M+H] +

[0769] Step 3: tert-butyl 1- (3- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) -6-oxa-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate

[0770] To a mixture of tert-butyl 1- (3-bromophenyl) -6-oxa-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate (450 mg, 1.32 mmol, 1 eq) in 1, 4-dioxane / H2O = 5: 1 (6 mL) was added intermediate D (814.3 mg, 814.3 mmol, 1.2 eq) , Pd (dppf) Cl2 (96.5 mg, 0.13 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (364.5 mg, 2.64 mmol, 2 eq) under N2 at 80 ℃ for 2 h. The mixture quenched by water (10 mL) and extracted with EtOAc (15 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (4%MeOH / DCM) to afford the title compound (400 mg) as a white solid, yield: 42.07%.

[0771] LC-MS: Rt = 1.573 min, MS Calcd.: 646.36, MS Found: 647.4 [M+H] +

[0772] Step 4: tert-butyl (3S, 4S) -3-hydroxy-4- (3- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0773] To a mixture of tert-butyl 1- (3- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) -6-oxa-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate (400 mg, 0.62 mmol, 1 eq) in EA (7 ml) was added Pd / C (65.6 mg, 0.62 mmol, 1 eq) under H2 at rt for 16 h. The mixture was filtered through celite. The residue was purified by silica gel column chromatography (4%MeOH / DCM) to afford the title compound (80 mg) as a white solid, yield: 17.94%. LC-MS: Rt = 1.613 min, MS Calcd.: 648.37, MS Found: 649.3 [M+H] +

[0774] Step 5: 1- (3- (1- (hydroxymethyl) -5- (3- ( (3S, 4S) -4-hydroxypyrrolidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0775] To a mixture of tert-butyl (3S, 4S) -3-hydroxy-4- (3- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (30 mg, 0.046 mmol) in DCM (2 mL) was TFA (1 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. After the reaction was done, the mixture was dried in vacuo to afford the title compound (30 mg) as a white solid, yield: 72.45%. LC-MS: Rt = 0.847 min, MS Calcd.: 448.25, MS Found: 449.3 [M+H] +

[0776] Step 6: 1- (3- (5- (3- ( (3S, 4S) -4-hydroxypyrrolidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0777] To a solution of 1- (3- (1- (hydroxymethyl) -5- (3- ( (3S, 4S) -4-hydroxypyrrolidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (30mg, 0.0699 mmol) in THF / H2O = 5 / 1 (0.6 mL) was added a solution of EDA (0.4 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. The residue was purified by Prep-HPLC (ACN-H2O (0.1%NH3. H2O) ) to afford the title compound (2.43 mg) as a white solid, yield: 8.22%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H) , 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.59-7.50 (m, 1H) , 7.44-7.35 (m, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.33 (d, J = 39.2 Hz, 1H) , 3.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.39-3.31 (m, 4H) , 3.24 (t, J = 5.6 Hz, 5H) , 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.91-1.83 (m, 2H) , 1.67 (d, J = 4.8 Hz, 4H) . LC-MS: Rt = 0.819 min, MS: 419.3 [M+H] +

[0778] Example 44

[0779] 1- (3- (5- (3- ( (3S, 4R) -4-fluoropyrrolidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0780] Example 45

[0781] 1- (3- (5- (3- (2, 5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0782] Step 1: tert-butyl (3R, 4S) -3-fluoro-4- (3- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (compound 1A) and tert-butyl 3- (3- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) -2, 5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate (compound 1B)

[0783] To a mixture of tert-butyl (3S, 4S) -3-hydroxy-4- (3- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (30 mg, 0.046 mmol, 1 eq) in DCM (1 mL) was added DAST (11.9 mg, 0.074 mmol, 1.6 eq) at 0 ℃ for 16 h. The mixture was stirred at rt for 16 h. The crude product was purified by Prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 20: 1) to obtain the title compound (24 mg) (compound 1A: compound 1B (6: 4) ) as a white solid, yield: 63.77%. LC-MS: Rt = 2.27 min, MS:651.3 [M+H] +  / Rt = 2.33 min, MS: 631.2 [M+H] +

[0784] Step 2: 1- (3- (5- (3- ( (3S, 4R) -4-fluoropyrrolidin-3-yl) phenyl) -1- (hydroxymethyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (compound 2A) and 1- (3- (5- (3- (2, 5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) phenyl) -1- (hydroxymethyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (compound 2B)

[0785] To a mixture of tert-butyl (3R, 4S) -3-fluoro-4- (3- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate and tert-butyl 3- (3- (3- (3- (2-oxopiperidin-1-yl) propyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) -2, 5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate (18 mg, 0.027 mmol, 1 eq) in DCM: TFA = 5: 1 (1.2 mL) at rt for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (15 mg) as a white solid, yield: 96.38%. LC-MS: Rt = 1.427 min, MS: 451.2 [M+H] + / Rt = 1.476 min, MS: 431.2 [M+H] +

[0786] Step 3: 1- (3- (5- (3- ( (3S, 4R) -4-fluoropyrrolidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (Ex. 44) and 1- (3- (5- (3- (2, 5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one (Ex. 45)

[0787] To a mixture of 1- (3- (5- (3- ( (3S, 4R) -4-fluoropyrrolidin-3-yl) phenyl) -1- (hydroxymethyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one and 1- (3- (5- (3- (2, 5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) phenyl) -1- (hydroxymethyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one in THF / H2O = 5: 1 (0.6 mL) was added ethylenediamine (0.4 mL ) at rt for 16 h. The residue was purified by Prep-HPLC (ACN-H2O (0.1%NH3. H2O) ) to afford the title compound 44 (0.6 mg) as a white solid, yield: 10.81%and the title compound 45 (0.94 mg) as a white solid, yield: 18.02%. Ex. 44: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 3.48 (s, 4H) , 3.26 (s, 2H) , 2.81 (s, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.00 (s, 4H) , 1.77 (s, 3H) , 1.25 (s, 2H) . LC-MS: Rt = 0.804 min, MS: 421.3 [M+H] +; Ex. 45: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.53 (d, J =6.8 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.21 (s, 2H) , 6.35 (s, 1H) , 4.25 (s, 2H) , 4.04 (s, 2H) , 3.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.26 (s, 2H) , 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.37 (s, 2H) , 2.03-1.95 (m, 2H) , 1.76 (s, 4H) . LC-MS: Rt = 0.819 min, MS: 401.3 [M+H] +

[0788] Example 46

[0789] 1- (3- (5- (3- (1-methylazetidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) propyl) piperidin-2-one

[0790] Step 1: tert-butyl 3- (3-bromophenyl) azetidine-1-carboxylate

[0791] To a solution of 3-bromophenyl) boronic acid (1.0 g, 5.0 mmol, 1.0 eq. ) in isopropyl alcohol (80 mL) was added NiI2 (0.05 g, 0.2 mmol, 0.03 eq. ) and (1R, 2R) -2-aminocyclohexan-1-ol (0.02 g, 0.2 mmol, 0.03 eq. ) at rt. A sol...

Claims

1.A compound of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:each of X1, X2, and X3 is independently CR4 or N;each R4 is independently hydrogen, halogen, –CF3, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –NH2, –NRcRd, –OC (=O) Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, or heterocycloalkyl;is aryl, partially saturated heteroaryl, or heteroaryl;each RX is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, heteroalkyl- (C1-C6 alkylene) , (5-to 12-membered heterocycloalkyl) - (C1-C6 alkylene) , C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a; or two RX are taken together to form a 3-to 10-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-to 10-membered heterocycloalkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1b;each R1a is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1a on different atoms are taken together to form a ring;each R1b is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, , –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1b on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1b on different atoms are taken together to form a ring;n is an integer 0-7;L1 is a bond or a linker;RZ is –NReRf, –CReRf, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of the aryl and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R;each of Re and Rf is independently hydrogen, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, C1-C6 alkylene- (C3-C8 cycloalkyl) , C1-C6 alkylene- (3-to 10-membered heterocycloalkyl) , C1-C6 alkylene-aryl, or C1-C6 alkylene- (5-to 12 membered heteroaryl) , wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or Re and Rf, together with the atoms to which they are attached, form C3-C6 cycloalkyl or a 3-to 10-membered heterocycloalkyl, wherein each of the C3-C6 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocycloalkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R;each Ra is independently C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, C1-C6 alkylene- (C3-C8 cycloalkyl) , C1-C6 alkylene- (3-to 10-membered heterocycloalkyl) , C1-C6 alkylene-aryl, or C1-C6 alkylene- (5-to 12-membered heteroaryl) , wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R;each Rb is independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, C1-C6 alkylene- (C3-C8 cycloalkyl) , C1-C6 alkylene- (3-to 10-membered heterocycloalkyl) , C1-C6 alkylene-aryl, or C1-C6 alkylene- (5-to 12-membered heteroaryl) , wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each of Rc and Rd is independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, –C (=O) Ra, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, C1-C6 alkylene- (C3-C8 cycloalkyl) , C1-C6 alkylene- (3-to 10-membered heterocycloalkyl) , C1-C6 alkylene-aryl, or C1-C6 alkylene- (5-to 12-membered heteroaryl) , wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or Rc and Rd, together with the atoms to which they are attached, form a 3-to 10-membered heterocycloalkyl unsubstituted or independently substituted with one or more R; andeach R is independently deuterium, halogen, –CN, –OH, –OCH3, –S (=O) CH3, –S (=O) 2CH3, –S (=O) 2NH2, –S (=O) 2NHCH3, –S (=O) 2N (CH3) 2, –NH2, –NHCH3, –N (CH3) 2, –C (=O) CH3, –C (=O) OH, –C (=O) OCH3, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl; or two R on the same atom form an oxo; or two R on different atoms are taken together to form a ring.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein at least one of X1, X2, and X3 is independently CR4.3.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein at least one of X1, X2, and X3 is N.4.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein each of X1, X2, and X3 is independently CR4.5.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein X1 is CR4, X2 is CH, and X3 is CH.6.The compound of any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein each R4 is independently hydrogen, –F, –Cl, –CN, –O (C1-C6 alkyl) , –CF3, –OC (=O) H, –OC (=O) (C1-C6 alkyl) , –NHC (=O) H, –NHC (=O) (C1-C6 alkyl) , –C (=O) NH2, –S (=O) 2Me, C3-C6 cycloalkyl, or heterocycloalkyl.7.The compound of any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:(a) is phenyl, pyridine, or(b) iswherein RT is hydrogen or RX, and wherein RX is as defined in claim 1.8.The compound of any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, whereinL1 is – (L2) r– (L3) s–&;&denotes a connection to RZ;Each of L2 and L3 is independently a bond, –O–, –S–, –NH–, –NRAA–, –C (=O) –, –S (=O) –, –S (=O) 2–, –NHS (=O) 2–, –S (=O) 2NH–, –C (=O) O–, –OC (=O) –, –C (=O) NH–, –NHC (=O) –, –C (=O) NRDD–, –NRDDC (=O) –, – (CH2–O–CH2) m–, C1-C6 alkylene, C1-C6 haloalkylene, –C1-C6 alkoxy–, C1-C6 heteroalkylene, C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, alkylamino, alkylthio, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, C3-C10 cycloalkylene, 3-to 10-membered heterocycloalkylene, –C6-C10 aryl–, or 5-to 10-membered heteroarylene, wherein each C1-C6 alkylene, C1-C6 haloalkylene, –C1-C6 alkoxy–, C1-C6 heteroalkylene, C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, alkylamino, alkylthio, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, C3-C10 cycloalkylene, 3-to 10-membered heterocycloalkylene, –C6-C10 aryl–, and 5-to 10-membered heteroarylene is unsubstituted or substituted independently with one or more R;R is defined in claim 1;RAA is independently hydrogen, C1-C6 alkyl, cycloalkyl-alkylene, C1-C6 haloalkyl, heteroalkyl-alkylene, heteroaryl-alkylene, heterocycloalkyl-alkylene, aryl-alkylene, heteroaryl-alkylene, alkylamino-alkylene, alkylthio-alkylene, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, or alkylsulfony;RDD is independently hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy; andeach of m, r and s is independently an integer of 1-12.9.The compound of claim 8, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:L1 is C2-C4 alkylene, –C2-C4 alkylene–C (=O) –&, –C2-C4 alkoxy–, –C2-C4 alkoxy–C (=O) –&, –C2-C4 alkenyl–, or –C2-C4 alkenyl–C (=O) –&; and&denotes a connection to RZ.10.The compound of any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:RZ is a 4-to 10-member heterocycle; andthe heterocycle is unsubstituted or substituted with one or more R.11.The compound of claim 10, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:RZ isandX6 is a bond, –CH2–, –CH2–CH2–, –CH2–CH2–CH2–, #–CH2–O–, #–CH2–O–CH2–, #–CH2–CH2–O–, #–C (=O) –, #–C (=O) –CH2–, #–C (=O) –O–, or #–C (=O) –CH2–CH2–;#denotes a connection with the adjacent nitrogen;R is as defined in claim 1; andp is independently an integer of 0-3.12.The compound of any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:L1-RZ is: X5 is CH2 or O;R is as defined in claim 1; andp is independently an integer of 0-3.13.The compound of claim 1, wherein the compound is according to Formula II: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:each of R4, L1 and RZ is as defined in claim 1;X4 is CH or N;RY is –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a;each R1a is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1a on different atoms are taken together to form a ring;Z is hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl;wherein the alkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a; or Z and RY, together with the atoms to which they are attached, form a 3-to 10-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-to 10-membered heterocycloalkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1b;each R1b is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, , –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1b on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1b on different atoms are taken together to form a ring;Y is hydrogen, halogen, –CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, or C1-C6 aminoalkyl; wherein the alkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a; or Y and Z, together with the atoms to which they are attached, form a ring, wherein the ring is unsubstituted or independently substituted with one or more R; andeach of R, Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined in claim 1.14.The compound of claim 13, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, whereinL1 is – (L2) r– (L3) s–&;&denotes a connection to RZ;Each of L1 and L2 is independently a bond, –O–, –S–, –NH–, –NRAA–, –S (=O) –, –S (=O) 2–, –NHS (=O) 2–, –S (=O) 2NH–, –C (=O) –, –C (=O) O–, –OC (=O) –, –C (=O) NH–, –NHC (=O) –, –C (=O) NRDD–, –NRDDC (=O) –, – (CH2–O–CH2) m–, C1-C6 alkylene, C1-C6 haloalkylene, –C1-C6 alkoxy–, C1-C6 heteroalkylene, C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, alkylamino, alkylthio, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, C3-C10 cycloalkylene, 3-to 10-membered heterocycloalkylene, –C6-C10 aryl–, or 5-to 10-membered heteroarylene, wherein each of the C1-C6 alkylene, C1-C6 haloalkylene, –C1-C6 alkoxy–, C1-C6 heteroalkylene, C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, alkylamino, alkylthio, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, C3-C10 cycloalkylene, 3-to 10-membered heterocycloalkylene, –C6-C10 aryl–, and 5-to 10-membered heteroarylene is unsubstituted or substituted independently with one or more R;R is defined in claim 1RAA is independently hydrogen, C1-C6 alkyl, cycloalkyl-alkylene, C1-C6 haloalkyl, heteroalkyl-alkylene, heteroaryl-alkylene, heterocycloalkyl-alkylene, aryl-alkylene, heteroaryl-alkylene, alkylamino-alkylene, alkylthio-alkylene, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, or alkylsulfony;RDD is independently hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy; andeach of m, r and s is independently an integer of 1-12.15.The compound of claim 14, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:L1 is C2-C4 alkylene, –C2-C4 alkylene–C (=O) –&, –C2-C4 alkoxy–, –C2-C4 alkoxy–C (=O) –&, –C2-C4 alkenyl–, or –C2-C4 alkenyl–C (=O) –&; and&denotes a connection to RZ.16.The compound of any one of claims 13 to 15, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:RZ is a 4-to 10-member heterocycle; andthe heterocycle is unsubstituted or substituted with one or more R.17.The compound of claim 16, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:RZ isandX6 is a bond, –CH2–, –CH2–CH2–, –CH2–CH2–CH2–, #–CH2–O–, #–CH2–O–CH2–, #–CH2–CH2–O–, #–C (=O) –, #–C (=O) –CH2–, #–C (=O) –O–, or #–C (=O) –CH2–CH2–;#denotes a connection with the adjacent nitrogen;R is as defined in claim 1; andp is independently an integer of 0-3.18.The compound of any one of claims 13 to 17, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:L1-RZ is: X5 is CH2 or O;R is as defined in claim 1; andp is independently an integer of 0-3.19.The compound of any one of claims 13 to 18, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein R4 is –F or –Cl.20.The compound of any one of claims 13 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein X4 is CH.21.The compound of any one of claims 13 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein X4 is nitrogen.22.The compound of claim 1, wherein the compound is according to Formula II-A: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:each of R4, L1 and RZ is as defined in claim 1;X4 is CH or N;RY is –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a;each R1a is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered : heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1a on different atoms are taken together to form a ring; andeach of R, Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined in claim 1.23.The compound of claim 1, wherein the compound is according to Formula II-B: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:each of R4, L1 and RZ is as defined in claim 1;X4 is CH or N;RY is –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a;each R1a is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered : heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1a on different atoms are taken together to form a ring;Z is hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl;wherein the alkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a; or Z and RY, together with the atoms to which they are attached, form a 3-to 10-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-to 10-membered heterocycloalkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1b;each R1b is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, , –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered: heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1b on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1b on different atoms are taken together to form a ring; andeach of R, Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined in claim 1.24.The compound of claim 1, wherein the compound is according to Formula II-C: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:each of R4, L1 and RZ is as defined in claim 1;X7 is a bond or NR5;RW is independently deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl; or two RW on the same atom form an oxo; or two RW on different atoms form a ring;q is an integer of 0-3;R5 is hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, –C1-C6 alkylene– (3-to 10-membered heterocycloalkyl) ; –C1-C6 alkylene–aryl; –C1-C6 alkylene– (5-to 12-membered heteroaryl) ; 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl;wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; andR is as defined in claim 1.25.The compound of any one of claims 22 to 24, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, whereinL1 is – (L2) r– (L3) s–&;&denotes a connection to RZ;Each of L2 and L3 is independently a bond, –O–, –S–, –NH–, –NRAA–, –S (=O) –, –S (=O) 2–, –NHS (=O) 2–, –S (=O) 2NH–, –C (=O) –, –C (=O) O–, –OC (=O) –, –C (=O) NH–, –NHC (=O) –, –C (=O) NRDD–, –NRDDC (=O) –, – (CH2–O–CH2) m–, C1-C6 alkylene, C1-C6 haloalkylene, –C1-C6 alkoxy–, C1-C6 heteroalkylene, C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, alkylamino, alkylthio, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, C3-C10 cycloalkylene, 3-to 10-membered heterocycloalkylene, –C6-C10 aryl–, or 5-to 10-membered heteroarylene, wherein each of the C1-C6 alkylene, C1-C6 haloalkylene, –C1-C6 alkoxy–, C1-C6 heteroalkylene, C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, alkylamino, alkylthio, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, C3-C10 cycloalkylene, 3-to 10-membered heterocycloalkylene, –C6-C10 aryl–, and 5-to 10-membered heteroarylene is unsubstituted or substituted independently with one or more R;R is defined in claim 1;RAA is independently hydrogen, C1-C6 alkyl, cycloalkyl-alkylene, C1-C6 haloalkyl, heteroalkyl-alkylene, heteroaryl-alkylene, heterocycloalkyl-alkylene, aryl-alkylene, heteroaryl-alkylene, alkylamino-alkylene, alkylthio-alkylene, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, or alkylsulfony;RDD is independently hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy; andeach of m, r and s is independently an integer of 1-12.26.The compound of claim 25, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:L1 is C2-C4 alkylene, –C2-C4 alkylene–C (=O) –&, –C2-C4 alkoxy–, –C2-C4 alkoxy–C (=O) –&, –C2-C4 alkenyl–, or –C2-C4 alkenyl–C (=O) –&; and&denotes a connection to RZ.27.The compound of any one of claims 22 to 26, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:RZ is a 4-to 10-member heterocycle; andthe heterocycle is unsubstituted or substituted with one or more R.28.The compound of any one of claims 22 to 24, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:L1-RZ is: X5 is CH2 or O;R is as defined in claim 1; andp is independently an integer of 0-3.29.The compound of claim 1, wherein the compound is according to Formula III-A: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:R4 is as defined in claim 1;X4 is CH or N;X5 is C (=O) or CH2;X6 is C (=O) , CH2, #–C (=O) –CH2–, #–C (=O) –O–, or #–CH2–CH2–;#denotes a connection to the ring nitrogen;RY is –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a;each R1a is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1a on different atoms are taken together to form a ring; andeach of R, Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined in claim 1.30.The compound of claim 1, wherein the compound is according to Formula III-B: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:R4 is as defined in claim 1;X4 is CH or N;X5 is C (=O) or CH2;X6 is C (=O) , CH2, #–C (=O) –CH2–, #–C (=O) –O–, or #–CH2–CH2–;RY is–S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a;each R1a is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered : heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1a on different atoms are taken together to form a ring;Z is hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl;wherein the alkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1a; or Z and RY, together with the atoms to which they are attached, form a 3-to 10-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-to 10-membered heterocycloalkyl is unsubstituted or independently substituted with one or more R1b;each R1b is independently halogen, –CN, –NO2, –OH, –ORa, –C (=O) Ra, –C (=O) ORb, –C (=O) NRcRd, –OC (=O) Ra, –OC (=O) ORb, , –OC (=O) NRcRd, –SH, –SRa, –S (=O) Ra, –S (=O) 2Ra, –S (=O) 2NRcRd, –NRcRd, –NRbC (=O) NRcRd, –NRbC (=O) Ra, –NRbC (=O) ORb, –NRbS (=O) 2Ra, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; or two R1b on the same atom are taken together to form an oxo; or two R1b on different atoms are taken together to form a ring; andeach of R, Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined in claim 1.31.The compound of claim 29 or claim 30, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein X4 is CH.32.The compound of claim 29 or claim 30, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein X4 is N.33.The compound of any one of claims 29 to 32, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, whereinRY is C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 10-membered : heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, C1-C6 alkylene- (C3-C6 cycloalkyl) , C1-C6 alkylene- (3-to 10-membered heterocycloalkyl) , C1-C6 alkylene-aryl, C1-C6 alkylene- (5-to 12-membered heteroaryl) ; wherein each of the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; andeach R is independently deuterium, halogen, –CN, –OH, –OCH3, –S (=O) CH3, –S (=O) 2CH3, –S (=O) 2NH2, –S (=O) 2NHCH3, –S (=O) 2N (CH3) 2, –NH2, –NHCH3, –N (CH3) 2, –C (=O) CH3, –C (=O) OH, –C (=O) OCH3, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl; or two R on the same atom form an oxo.34.The compound of any one of claims 29 to 32, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, whereinRY is C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 alkylene- (C3-C6 cycloalkyl) , C1-C6 alkylene- (3-to 10-membered heterocycloalkyl) , C1-C6 alkylene-aryl, C1-C6 alkylene- (5-to 12-membered heteroaryl) ; wherein each of the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; andeach R is independently deuterium, halogen, –OH, –OCH3, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl; or two R on the same atom form an oxo.35.The compound of any one of claims 34, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, whereinRY is C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkylene- (C3-C6 cycloalkyl) , C1-C6 alkylene- (3-to 10-membered heterocycloalkyl) , wherein each of the alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, is unsubstituted or independently substituted with one or more R.36.The compound of claim 1, wherein the compound is according to Formula III-C: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:R4 is as defined in claim 1;X7 is a bond or NR5;X5 is C (=O) or CH2;X6 is C (=O) , CH2, #–C (=O) –CH2–, #–C (=O) –O–, or #–CH2–CH2–;#denotes a connection to the ring nitrogen;RW is independently deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl; or two RW on the same atom form an oxo; or two RW on different atoms form a ring;q is an integer of 0-3;R5 is hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, –C1-C6 alkylene– (3-to 10-membered heterocycloalkyl) ; –C1-C6 alkylene–aryl; –C1-C6 alkylene– (5-to 12-membered heteroaryl) ; 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl;wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; andR is as defined in claim 1.37.The compound of claim 36, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein X7 is a bond.38.The compound of claim 37, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein RW is independently deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl; or two RW on the same atom form an oxo; or two RW on different atoms form a ring.39.The compound of claim 37, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:q is 2 or 3; andtwo RW are on different atoms and form a ring.40.The compound of claim 36, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein X7 is NR5.41.The compound of claim 40, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:R5 is hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, –C1-C6 alkylene– (3-to 10-membered heterocycloalkyl) ; –C1-C6 alkylene–aryl; –C1-C6 alkylene– (5-to 12-membered heteroaryl) ; 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl;wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; andR is as defined in claim 1.42.The compound of claim 41, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:R5 is hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, –C1-C6 alkylene– (3-to 10-membered heterocycloalkyl) ; –C1-C6 alkylene–aryl; –C1-C6 alkylene– (5-to 12-membered heteroaryl) ; 3-to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or independently substituted with one or more R; andR is as defined in claim 1.43.The compound of any one of claims 29 to 42, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein R4 is F or Cl.44.The compound of any one of claims 29 to 43, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:X5 is C (=O) and X6 is CH2 or #–CH2–CH2–; and#denotes a connection to the ring nitrogen.45.The compound of any one of claims 29 to 44, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein:X5 is CH2 and X6 is C (=O) or #–C (=O) –CH2–; and#denotes a connection to the ring nitrogen.46.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, wherein the compound is selected from the group consisting of: 47.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1 to 46, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.48.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1 to 46, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, one or more additional therapeutic agents, and a pharmaceutically acceptable excipient.49.The pharmaceutical composition of claim 48, wherein the additional therapeutic agent is a MAPKAP pathway inhibitor.50.A method of inhibiting a Unc-51 like autophagy activating kinase (ULK) isoform comprising contacting the ULK isoform with a compound of any one of claims 1 to 46, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, or a pharmaceutical composition of any one of claims 47 to 49.51.The method of claim 50, wherein the ULK isoform comprises ULK1 and ULK2.52.A method of treating cancer comprising: administering to a subject a compound of any one of claims 1 to 46, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, or a pharmaceutical composition of any one of claims 47 to 49.53.Use of a compound of any one of claims 1 to 46, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.54.Use of a pharmaceutical composition of any one of claims 47 to 49 in the manufacture of  a medicament for the treatment of cancer.

Images