Pharmaceutical formulation of ERBB2 inhibitors

Abstract

Disclosed herein are pharmaceutical compositions and dosage forms comprising (R) -N-(4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine that are useful in the treatment of subjects having cancer. The present disclosure also provides methods for preparing the pharmaceutical compositions and dosages forms provided herein, and methods of treating subjects having cancer utilizing the pharmaceutical compositions and dosage forms provided herein.

Description

PHARMACEUTICAL FORMULATION OF ERBB2 INHIBITORSBACKGROUND

[0001] The present disclosure relates to pharmaceutical compositions and dosage forms comprising (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine in particular wherein the pharmaceutical compositions and dosage forms are useful in the treatment of subjects having cancer. The present disclosure also provides methods for preparing the pharmaceutical compositions and dosage forms provided herein, and methods of treating subjects having cancer utilizing the pharmaceutical compositions and dosage forms provided herein. Specifically, the present disclosure relates to a pharmaceutical composition in the form of capsule.

[0002] The type I tyrosine kinase receptor family consists of four structurally related receptors: EGFR (ErbB1 or HER1) , ErbB2 (HER2) , ErbB3 (HER3) , and ErbB4 (HER4) (Reviewed in Riese and Stern, Bioessays, 1998, 20: 41-48; Olayioye et al., EMBO Journal, 2000, 19: 3159-3167; and Schlessinger, Cell, 2002, 110: 669-672) . The structures of the four family members are nearly the same, consisting of an extracellular region or ectodomain or ligand binding region, a single transmembrane-spanning region, and an intracellular cytoplasmic tyrosine kinase domain.

[0003] It has been demonstrated that ErbB2 plays a role in development of cancers. ErbB2 overexpression occurs in 20-25%of breast cancer (BC) patients (Leyland-Jones B, J Clin Oncol., 2009, 5278-86) . About 1.7 million new BC incidences are diagnosed every year (Cardoso F, et al., Breast, 2018, 131-138) and 80%of BC are invasive, which require chemotherapy, radiation or target therapy besides surgery (Dai X., et al., Am J Cancer Res, 2015, 2929-2943) . Brain metastases are a frequent occurrence in metastatic breast cancer patients. Overall survival for breast cancer brain metastases (BCBM) patients ranges from 2-25. 3 months (Leone J.P. Exp. Hematol. Oncol., 2015, 4, 33) . Surgery, whole brain radiation therapy (WBRT) , and stereotactic radiosurgery (SRS) are the three main treatment options for BCBM. Surgery is used for solitary or up to three brain metastases. SRS can be used in patients with four or fewer intracranial lesions. WBRT is used to manage multiple brain metastases, but can lead to significant neuro-cognitive decline (Venur V.A. et al., Int. J. Mol. Sci., 2016, 1543) .

[0004] Compared to other types of breast cancer, ErbB2 positive tumors have a higher incidence rate of brain metastases, up to 50%of ErbB2 positive breast cancer patients developing intracranial metastases (Leyland-Jones B, J Clin Oncol., 2009, 5278-86) . The high prevalence of BCBM in ErbB2 positive patients is ascribed to inherent tropism of ErbB2 positive breast cancer cells to the brain, prolonged survival of patients treated with anti-ErbB2 therapy, and limited intracranial activity of available anti-ErbB2 therapy (Venur V.A. et al., Int. J. Mol. Sci., 2016, 17, 1543) .

[0005] Several anti-ErbB2 agents have been developed for clinical use, including monoclonal antibodies such as Trastuzumab, antibody drug conjugates (ADC) such as T-DM1, and tyrosine kinase inhibitors (TKIs) such as lapatinib, neratinib, afatinib and tucatinib (Kabraji S. et al., Clinical Cancer Research, 2018, 3351; Askoxylakis V., et al., JNCI J Natl Cancer Inst, 2015, 763-763; Tanaka, Y. et al., Scientific Reports, 2018, 343; Zhang, Shirong, et al., Acta Pharmacologica Sinica, 2017, 233-240; Dinkel V, et al., Cancer Research, 2012, 72) . However, none of these antibodies, ADC and TKIs are believed as central nervous system (CNS) penetrable. Limited clinical efficacies were observed when treating BCBM patients with non-brain penetrable aforementioned antibody, ADC and TKIs.

[0006] International Patent Publication No. WO 2020 / 057511 A1, which is incorporated herein by reference in its entirety, discloses quinazoline derivatives that inhibit type I receptor tyrosine kinases, demonstrate good brain penetration in animals, and possess favorable toxicity profiles (for example a decreased activity against hERG) , and thus are particularly useful in the treatment of type I receptor tyrosine kinases mediated diseases or conditions, in particular ErbB2-associated disease or conditions, including cancers (e.g., metastatic cancer, such as brain metastases) .

[0007] BRIEF SUMMARY

[0008] The compound (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine and its preparation have been disclosed in International Patent Publication WO 2020 / 057511 A1. (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is a potent inhibitor of type I receptor tyrosine kinases and related kinases: EGFR (ErbB1 or HER1) , ErbB2 (HER2) , ErbB3 (HER3) , and ErbB4 (HER4) . Notably, (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has been considered as an efficient blood-brain barrier (BBB) -penetrable ErbB2 (HER2) inhibitor exhibiting high selectivity against wild type EGFR to minimize EGFR mediated diarrhea and skin rash, and thus is useful for treating ErbB2 positive BC patients with or without brain metastasis.

[0009] There is a need for capsules with a high drug loading of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to help with patient compliance by minimizing the size and number of units to be taken for a given dose. The inventors of the present application have found that a high drug loading can be achieved using a wet granulation process (Manufacturing Process C) . This process also unexpectedly has the advantage of improving the flow and density of the granule for the capsule filling.

[0010] The pharmaceutical compositions of the present invention and capsules comprising said pharmaceutical compositions also have beneficial pharmacokinetic properties. For example, Figure 3 shows that they have a good pharmacokinetic profile. These pharmacokinetic properties may be beneficial for treating brain metastases.

[0011] A first embodiment provided herein is a pharmaceutical composition comprising:

[0012] (a) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,

[0013] (b) at least a filler, and

[0014] (c) at least a glidant.

[0015] A second embodiment provided herein is a capsule comprising a composition as described herein.

[0016] A third embodiment also provided herein is a kit comprising the pharmaceutical composition as described herein, in the form of a capsule, in particular enteric capsule, comprising a therapeutically effective amount of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, prescribing information also known as “leaflet” , a blister package or bottle (HDPE or glass) , particularly a moisture protective primary packaging, more particularly Alu / Alu blister or a plastic bottle with desiccant and a container, in particular wherein the prescribing information particularly includes the advice to a patient regarding the administration of the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine.

[0017] A fourth embodiment provided herein is a process for the manufacture of granules comprising (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, a filler, a binder, and a glidant, as herein described, the process comprising the following steps:

[0018] (a) sieving (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, the filler, the binder, the disintegrant, and the glidant, wherein the filler, the binder, the disintegrant, and the glidant are as defined herein,

[0019] (b) dissolving the binder into water, wherein the binder is as defined herein, obtaining solution b) ,

[0020] (c) mixing (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, the filler, the disintegrant, and the glidant, optionally in a wet granulator bowl,

[0021] (d) adding solution b) to mixture c) , and performing high shear granulation to produce wet granules,

[0022] (e) drying the wet granules,

[0023] (f) milling the dried granules from step (e) , and

[0024] (g) optionally blending the granules from step (f) with an extragranular part (e.g., a lubricant) .

[0025] A fifth embodiment provided herein is a pharmaceutical composition as described herein, for the treatment of cancers comprising but not limited to, for example, heart (sarcoma [angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma] , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma) , mediastinum and pleura, and other intrathoracic organs, vascular tumors and tumor-associated vascular tissue; respiratory tract, for example, nasal cavity and middle ear, accessory sinuses, larynx, trachea, bronchus and lung such as small cell lung cancer (SCLC) , non-small cell lung cancer (NSCLC) , bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; gastrointestinal system, for example, esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , gastric, pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Karposi’s sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; genitourinary tract, for example, kidney (adenocarcinoma, Wilm’s tumor [nephroblastoma] , lymphoma, leukemia) , bladder and / or urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; liver, for example, hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma, pancreatic endocrine tumors (such as pheochromocytoma, insulinoma, vasoactive intestinal peptide tumor, islet cell tumor and glucagonoma) ; bone, for example, osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing’s sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; nervous system, for example, neoplasms of the central nervous system (CNS) , primary CNS lymphoma, skull cancer (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain cancer (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; reproductive system, for example, gynecological, uterus (endometrial carcinoma) , cervix (cervical carcinoma, pre-tumor cervical dysplasia) , ovaries (ovarian carcinoma [serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma] , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) and other sites associated with female genital organs; placenta, penis, prostate, testis, and other sites associated with male genital organs; hematologic system, for example, blood (myeloid leukemia [acute and chronic] , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin’s disease, non-Hodgkin’s lymphoma [malignant lymphoma] ; oral cavity, for example, lip, tongue, gum, floor of mouth, palate, and other parts of mouth, parotid gland, and other parts of the salivary glands, tonsil, oropharynx, nasopharynx, pyriform sinus, hypopharynx, and other sites in the lip, oral cavity and pharynx; skin, for example, malignant melanoma, cutaneous melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Karposi’s sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, and keloids; adrenal glands: neuroblastoma; and other tissues comprising connective and soft tissue, retroperitoneum and peritoneum, eye, intraocular melanoma, and adnexa, breast, head or / and neck, anal region, thyroid, parathyroid, adrenal gland and other endocrine glands and related structures, secondary and unspecified malignant neoplasm of lymph nodes, secondary malignant neoplasm of respiratory and digestive systems and secondary malignant neoplasm of other sites.

[0026] BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

[0027] Figure 1 illustrates the appearance of enteric capsules exposed in 0.1N HCl solution after 120 min.

[0028] Figure 2 illustrates the dissolution curve of formulation P in a buffer of PH = 6.8, (%dissolution vs Time in minutes) .

[0029] Figure 3 represents the Dog pharmacokinetic (PK) results of formulation P (Plasma concentration in ng / mL vs Time in hour) .DETAILED DESCRIPTION

[0030] Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Although methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the invention, suitable methods and materials are described below.

[0031] All publications, patent applications, patents, and other references mentioned herein are incorporated by reference in their entirety.

[0032] The nomenclature used in this disclosure is based on IUPAC systematic nomenclature, unless indicated otherwise.

[0033] Any open valency appearing on a carbon, oxygen, sulfur or nitrogen atom in the structures herein indicates the presence of a hydrogen, unless indicated otherwise.

[0034] Various features and embodiments of the present invention are disclosed herein, however other features of the invention, modifications and equivalents will be apparent to a person skilled in the relevant art, based on the teachings provided. The invention described is not limited to the examples and embodiments provided, various alternatives equivalents will be appreciated by those skilled in the art.

[0035] As used herein, the singular forms "a" , "an" and "the" include the plural unless the context clearly dictates otherwise. For example, "a" individual will also include "individuals" .

[0036] Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used in the specification and claims have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Although methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the invention, suitable methods and materials are described below.

[0037] As used herein, the parameters Dv (10) , Dv (50) and Dv (90) represent the particle size at the 10%, 50%, 90%of the cumulative number or volume undersize particle size distribution. Thus, a “Dv (10) ” for a material represents a particle size wherein 10%of the number or volume of the material consists of particles having a particle size equal to the Dv (10) value or smaller. A “Dv (50) ” for a material represents a particle size wherein 50%of the number of volume of the material consists of particles having a particle size equal to the Dv (50) value or smaller. A “Dv (90) ” for a material represents a particle size wherein 90%of the number or volume of the material consists of particles having a particle size equal to the Dv (90) value or smaller.

[0038] The particle size may be measured using laser diffraction (LD) . Laser diffraction (LD) measurements can be performed using a Malvern Mastersizer 3000 Particle Size Analyzer equipped with a Hydry MV dispersion unit. Pre-dispersion may be performed at external ultrasonication for 30 seconds. For this purpose 30 mg of sample may be added to 5 mL of the dispersant liquid (8%SPAN 80 in n-heptane) . The background and sample measurement duration may be 10 seconds (for red and blue light) . Stirring speed during measurement may be 2000 min-1.

[0039] A term like “x ± y%” means the range from x%-y%to x%+ y%. An example is 5 ±1%means the range from 4% (incl. ) to 6% (incl. ) .

[0040] A term like “x ± y%by weight” in context with any disintegrant, filler, glidant, lubricant and / or compound of formula (I) refers to “x ± y%by weight” of the core total weight (this total weight is the pharmaceutical composition without the Capsule weight) For example, 66 mg compound of salt (equal to 50 mg free base) of formula (I) . In a capsule kernel of 90 mg is 73%by weight compound of salt (equal to 56%free base) of formula (I) of the total weight of the composition.

[0041] As used herein, the terms “administration” and “administering” mean the delivery of a bioactive composition or formulation to a subject by an administration route including, but not limited to, oral, intravenous, intra-arterial, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular, topically, or combinations thereof. In some embodiments, the administration to a subject is oral.

[0042] The term “ambient conditions” refers conditions as experienced in a standard laboratory, e.g. atmospheric pressure, air, ambient temperature between 18℃ and 28℃, humidity between 30 %rH and 80 %rH.

[0043] The term “active pharmaceutical ingredient” (or “API” ) denotes the compound or molecule in a pharmaceutical composition that has a particular biological activity. In particular embodiment the term “API” refers to (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine. The API described herein has one chiral center and can exist in the form of optically pure enantiomers, mixtures of enantiomers such as, for example, racemates, optically pure diastereoisomers, mixtures of diastereoisomers, diastereoisomeric racemates or mixtures of diastereoisomeric racemates. Whenever a chiral center is present in a chemical structure, it is intended that all stereoisomers associated with that chiral center are encompassed by the present disclosure. In particular embodiment, the API described herein is pure enantiomer, (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine.

[0044] The term “crystalline form” means crystal structures in which a compound (or a salt or solvate thereof) can crystallize in different crystal packing arrangements, all of which have the same elemental composition. Different crystal forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectral, melting points, density hardness, crystal shape, optical and electrical properties, stability and solubility. Recrystallization solvent, rate of crystallization, storage temperature, and other factors may cause one crystal form to dominate. Crystal polymorphs of the compounds can be prepared by crystallization under different conditions.

[0045] “Pharmaceutical composition” and “pharmaceutical formulation” (or “formulation” ) refers to a preparation which is in such form as to permit the biological activity of an active ingredient contained therein to be effective, and which contains no additional components which are unacceptably toxic to a subject to which the composition would be administered. The term "pharmaceutically acceptable" denotes an attribute of a material which is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic, and neither biologically nor otherwise undesirable and is acceptable for veterinary as well as human pharmaceutical use.

[0046] “Crystallization” and “recrystallization” may be used interchangeably; referring to a process wherein a chemical compound that is dissolved or suspended in a solvent system leads to a stable polymorph or crystalline form of a particular chemical compound. For example, the crystallization steps can be done by forming a crystal with a solvent and an anti-solvent.

[0047] The term “ (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine” refers a compound having Chemical Abstracts Service Registry No. 2414056-31-6 and having the chemical structure of formula (I) :

[0048] (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine can be used interchangeably with the compound of formula (I) . “ (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine” should be understood, unless otherwise indicated herein, to include any pharmaceutically acceptable form, solvents, salts and polymorphic forms (including cocrystals or cocrystal of salts) of the compound or stereoisomers, and isotopically labeled versions thereof. (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has been shown to be an efficient blood-brain barrier (BBB) -penetrable ErbB2 (HER2) inhibitor exhibiting high selectivity against wild type EGFR to minimize EGFR mediated diarrhea and skin rash in particular has been shown to be useful for treating ErbB2 positive BC patients with or without brain metastasis. (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine as well as methods of making and using the compound, are described in WO 2020 / 057511.

[0049] In a particular embodiment, (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is a solid in crystalline or amorphous form, more particularly in crystalline form, even more particularly as Fumarate Type A, Fumarate Type B, Fumarate Type C, Fumarate Type E, Freebase Type A, Freebase Type B, Freebase Type C, Freebase Type D, Freebase Type E, Freebase Type F, Freebase Type G, HCl Salt Type A, HCl Salt Type B, Mesylate Type A, Mesylate Type B, Phosphate Type A, L-tartrate Type A or Adipate Type A as disclosed in WO 2023 / 066296, most particularly as Fumarate Type A. Fumarate Type A of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has been disclosed in WO 2023 / 066296 as “Fumarate Type A” together with a process for its preparation.

[0050] Also included within the scope provided herein are pharmaceutical compositions comprising solvates, salts, and polymorphic forms of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or stereoisomers, and isotopically labeled versions. In particular, in the present disclosure (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine refers to Fumarate Type A. Fumarate type A is (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate (1 / 1.5) as shown below:

[0051] “Fumarate Type A” refers to a crystalline form of compound (I) , Fumarate Type A, characterized by an X-ray powder diffraction pattern which comprises at least peaks at 2θ (±0.2°) of 6.9 and 11.5; typically, by an X-ray powder diffraction pattern which comprises at least peaks at 2θ (± 0.2°) of 5.8, 6.9, 11.5, 12.1 and 17.7; more typically, by an X-ray powder diffraction pattern which comprises at least peaks at 2θ (± 0.2°) of 5.8, 6.9, 11.5, 12.1, 17.7, 20.8 and 24.0 ; more typically, by an X-ray powder diffraction pattern which comprises at least peaks at 2θ (± 0.2°) of 5.8, 6.9, 11.5, 12.1, 17.7, 18.9, 20.8, 23.1, 23.7, 24.0 and 28.8. In certain embodiments provided herein is a crystalline form of compound of formula (I) , Fumarate Type A, characterized by a differential scanning calorimeter peak phase transition temperature of about 167.6 ℃.

[0052] As used herein, the term “cocrystal” refers to crystalline materials composed of two or more different molecules, one of which is the API, in the same crystal lattice that are associated by nonionic and noncovalent bonds.

[0053] As used herein, the term “salt” refers to any of numerous compounds that result from replacement of part or all of the acid hydrogen of an acid to form an ionic or electrovalent compound.

[0054] As used herein, the term “cocrystal of salt” refers to crystalline forms wherein a salified API and a co-former (or vice versa) are in the same crystal lattice that are associated by nonionic and noncovalent bonds.

[0055] The terms “ (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoropiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine” , or “4-Quinazolinamine, 5- [ [ (4R) -3, 3-difluoro-4-piperidinyl] oxy] -6-methoxy-N- [3-methyl-4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) phenyl] ” refers a compound having Chemical Abstracts Service Registry No. 2414057-05-7 and having the chemical structure of formula (II) :

[0056] Methods of making compound of formula (II) are described in WO 2020 / 057511. It has been surprisingly found that the compound of formula (II) as an active metabolite of compound of formula (II) .

[0057] The term “chiral center” denotes a carbon atom bonded to four non-identical substituents. The term “chiral” denotes the ability of non-superimposability with the mirror image, while the term “achiral” refers to embodiments which are superimposable with their mirror image. Chiral molecules are optically active, i.e., they have the ability to rotate the plane of plane-polarized light.

[0058] Stereochemical definitions and conventions used herein generally follow S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds” , John Wiley &Sons, Inc., New York, 1994. In describing an optically active compound, the prefixes D and L, or R and S, are used to denote the absolute configuration of the molecule about its chiral center (s) . The substituents attached to the chiral center under consideration are ranked in accordance with the Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511) . The prefixes D and L or (+) and (-) are employed to designate the sign of rotation of plane-polarized light by the compound, with (-) or L designating that the compound is levorotatory. A compound prefixed with (+) or D is dextrorotatory.

[0059] The terms “pharmaceutically acceptable excipient” , “pharmaceutically acceptable carrier” and “therapeutically inert excipient” can be used interchangeably and denote any pharmaceutically acceptable ingredient in a pharmaceutical composition having no therapeutic activity and being non-toxic to the subject administered, such as disintegrators, binders, fillers, solvents, buffers, tonicity agents, stabilizers, antioxidants, surfactants, carriers, diluents, lubricants, or a combination thereof. used in formulating pharmaceutical products.

[0060] “Filler” or “diluent” which can be used interchangeably refers to a relatively inert substance in the form of particles, powder, beads, flakes or spheres, which improves the physical properties or increases the bulk or weight of a pharmaceutical composition. A filler refers notably to an excipient which fills out the size of a tablet or capsule, making it practical to produce and convenient for the consumer to use. Suitable diluents include e.g. pharmaceutically acceptable fillers, such as microcrystalline cellulose (e.g.  ) , microcrystalline cellulose coated with colloidal silica, cellulose powder, Isomalt, lactose, lactose spray-dried, lactose anhydrous, lactose monohydrate, maltodextrin, mannitol, dibasic calcium phosphate, sorbitol, sugars, sucrose, dextrose, sugar alcohols, hydrolyzed starch, corn starch, starch, pregelatinized starch, polysaccharides, dibasic calcium phosphate (i.e. Fujicalin) , calcium sulfate and combination thereof. Particular example of filler is anhydrous dibasic calcium phosphate.

[0061] The terms “individual” or “subject” refer to a mammal. Mammals include, but are not limited to, domesticated animals (e.g., cows, sheep, cats, dogs, and horses) , primates (e.g., humans and non-human primates such as monkeys) , rabbits, and rodents (e.g., mice and rats) . In certain embodiments, the individual or subject is a human.

[0062] "Patient" or "patients" refers to a human (such as a male or female human) who has been diagnosed with cancer, in particular the cancer is ErbB2 positive, more particularly wherein the cancer is selected from breast, gastric biliary, colorectal, brain, lug, NSCLC, pancreatic, head and neck, ovarian and uterine cancer, most particularly wherein the cancer is selected from breast, gastric biliary, colorectal, brain, lug, NSCLC, pancreatic, head and neck, ovarian and uterine cancer wherein the cancer is / are ErbB2 positive.

[0063] A "HER2-expressing cancer" is one that involves cancer cells or tumor cells having HER2 protein present at their cell surface.

[0064] A "HER2-positive cancer" or "HER2-overexpressing cancer" may be defined as one which has significantly higher levels of HER2 at the cell surface of a cancer or tumor cell, compared to a noncancerous cell of the same tissue type. Such overexpression may be caused by gene amplification or by increased transcription or translation.

[0065] A "HER-ligand overexpressing cancer" is one which produces significantly higher levels of the HER2 ligand compared to a noncancerous cell of the same tissue type. "HER ligand" as used herein refers to a polypeptide which binds to and / or activates a HER receptor. Examples include, without limitation, epidermal growth factor (EGF) , transforming growth factor alpha (TGF-alpha) ; amphiregulin; betacellulin; heparin-binding epidermal growth factor (HBEGF) ; a heregulin; epiregulin; neuregulin-2 (NRG-2) ; NRG-3; NRG-4 or cripto (CR-1) . HER ligands which bind EGFR include EGF, TGF-alpha, amphiregulin, betacellulin, HBEGF and epiregulin.

[0066] HER receptor or HER ligand expression or overexpression may be determined in a diagnostic or prognostic assay by evaluating increased levels of the HER protein present on the surface of a cell (e.g. via an immunohistochemistry assay; IHC) . Alternatively, or additionally, one may measure levels of HER-encoding nucleic acid in the cell, e.g. via fluorescent in situ hybridization (FISH; see WO98 / 45479 published October 1998) , southern blotting, or polymerase chain reaction (PCR) techniques, such as real time quantitative PCR (RT-PCR) . One may also study HER receptor overexpression by measuring shed antigen (e.g., HER extracellular domain) in a biological fluid such as serum (see, e.g., U.S. Pat. No. 4,933,294 issued Jun. 12, 1990; WO91 / 1005264 published Apr. 18, 1991; U.S. Pat. No. 5,401,638 issued Mar. 28, 1995; and Sias et al. J. Immunol. Methods 132: 73-80 (1990) ) . Aside from the above assays, various in vivo assays are available to the skilled practitioner. For example, one may expose cells within the body of the patient to an antibody which is optionally labeled with a detectable label, e.g. a radioactive isotope, and binding of the antibody to cells in the patient can be evaluated, e.g. by external scanning for radioactivity or by analyzing a biopsy taken from a patient previously exposed to the antibody.

[0067] HER receptor or HER ligand expression or overexpression may be determined in a diagnostic or prognostic assay by evaluating increased levels of the HER or levels of the HER ligand in a biological sample (such as cancer cell) from the subject to be treated. Various methods can be used. For example, the test biological sample can be exposed to an anti-HER2 antibody which binds to and detects the expressed HER2 protein. Alternatively, HER2 can also be detected at nucleic acid expression level, using methods such as qPCR, reverse transcriptase PCR, microarray, SAGE, FISH, and the like. One may also study HER receptor overexpression by measuring shed antigen (e.g., HER extracellular domain) in a biological fluid such as serum (see, e.g., U.S. Pat. No. 4,933,294; WO91 / 05264; U.S. Pat. No. 5,401,638; and Sias et al. J. Immunol. Methods 132: 73-80 (1990) ) . In some embodiments, the test sample is derived from a cancer cell or tissue, or tumor infiltrating immune cells.

[0068] The term “solvate” refers herein to a molecular complex comprising a compound of formula (I) and a stoichiometric or non-stoichiometric amount of one or more solvent molecules (e.g., ethanol) .

[0069] The term “therapeutically effective amount” denotes an amount of a compound or molecule of the present disclosure that, when administered to a subject, (i) treats or prevents the particular disease, condition or disorder, (ii) attenuates, ameliorates or eliminates one or more symptoms of the particular disease, condition, or disorder, or (iii) prevents or delays the onset of one or more symptoms of the particular disease, condition or disorder described herein. The therapeutically effective amount will vary depending on the compound, the disease state being treated, the severity of the disease treated, the age and relative health of the subject, the route and form of administration, the judgement of the attending medical or veterinary practitioner, and other factors.

[0070] The terms “treating” or “treatment” of a disease state include inhibiting the disease state, i.e., arresting the development of the disease state or its clinical symptoms, or relieving the disease state, i.e., causing temporary or permanent regression of the disease state or its clinical symptoms.

[0071] “XRPD” refers the analytical method of X-Ray Powder Diffraction. The repeatability of the angular values is in the range of 2Theta ±0.2°. The term “approximately” given in combination with an angular value denotes the repeatability which is in the range of 2Theta ±0.2°. The relative XRPD peak intensity is dependent upon many factors such as structure factor, temperature factor, crystallinity, polarization factor, multiplicity, and Lorentz factor. Relative intensities may vary considerably from one measurement to another due to preferred orientation effects. According to USP 941 (US Pharmacopoeia, 37th Edition, General Chapter 941) , relative intensities between two samples of the same material may vary considerably due to “preferred orientation” effects. Anisotropic materials adopting preferred orientation will lead to anisotropic distribution of properties such as modulus, strength, ductility, toughness, electrical conductivity, thermal expansion, etc., as described e.g. in Kocks U.F. et al. (Texture and Anisotropy: Preferred Orientations in Polycrystals and Their Effect on Materials Properties, Cambridge University Press, 2000) . In XRPD but also Raman spectroscopy, preferred orientations cause a change in the intensity distribution. Preferred orientation effects are particularly pronounced with crystalline APIs of relatively large particle size.

[0072] "Binder" refers to a substance that hold the ingredients of the formulation together. Binders ensure that the granules of the formulation are formed with the required mechanical strength, and give volume to low active dose tablets, capsules or any other forms. Suitable binders are hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxypolymethylene, methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethyl starch, starch or mixture thereof. Particular examples of binder described herein are polyvinlypyrrolidon (PVP; e.g. Povidone K30) , hydroxypropyl methylcellulose (HPMC; e.g METHOCELTM E5) , and hydroxypropylcellulose (HPC; e.g. KlucelTM hydroxypropylcellulose) , and proteins like gelatin. In a specific embodiments, the binder is hydroxypropylcellulose (HPC; e.g. KlucelTM hydroxypropylcellulose) .

[0073] "Capsule" refers to a conventional hard pharmaceutical capsule intended for oral administration to a human or animal being, said capsule consisting of two co-axial, telescopically-joined parts, referred to as body and cap. Normally, caps and bodies have a side wall, an open end and a closed end. The length of the side wall of each of said parts is generally greater than the capsule diameter. The capsule caps and bodies are telescopically joined together so as to make their side walls partially overlap and obtain a hard capsule shell.

[0074] "Enteric capsule" refers to a capsule as define herein above, wherein said capsule can't be dissolved by the gastric juices, but can be dissolved by the intestinal juices, resulting in the delayed release or targeted release of the contents of said capsule in the intestinal tract. Examples of the enteric capsule are enteric-coated vacant gelatin capsule, or enteric-coated vacant hydroxypropyl methyl cellulose capsule. The examples of enteric-coated materials are Cellulose Acetate Phthalate (CAP) , or hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMC P) , or Polyvinyl alcohol phthalate (PVAP) , or Polyacrylic acid (Eudragit E100, RL / RS, EPO, NE / RD) . A particular example of enteric capsule is a hydroxypropyl methylcellulose phthalate coated vacant hydroxypropyl methyl cellulose capsule. Another particular example of enteric capsule is a hydroxypropyl methylcellulose phthalate coated vacant gelatin capsule.

[0075] “Disintegrant” means a substance able to expand and dissolve when in contact with a solvent, causing the breaking down of the solid in small parts, rendering the dissolution of the solids faster. Examples of disintegrants are sodium starch glycolate, or crosslinked polymers, such as crosslinked polyvinylpyrrolidone (crospovidone) , crosslinked carboxymethyl cellulose (croscarmellose sodium) , or a combination thereof; in a particular embodiment the disintegrant is croscarmellose sodium.

[0076] "Glidant" refers to a substance that, when added to a powder, improves the flowability of the powder, such as by reducing inter-particle friction. Exemplary glidants include but are not limited to colloidal silicas, colloidal silicon dioxide (e.g  200) , fumed silica (e.g.  ) , magnesium trisilicate, powdered cellulose, talc, starch, magnesium aluminum silicates and combination thereof. A particular example of glidant refers to colloidal silicon dioxide, more particularly the example refers to colloidal silicon dioxide.

[0077] "Lubricant" refers to excipients that prevent ingredients from clumping together and from sticking to the capsule filling machine. Lubricants also ensure that formation and ejection can occur with low friction between active ingredient and wall. Examples of lubricants are poloxamer, polyethylene glycol, polyoxyethylene stearate, polyvinyl alcohol, talc, silica stearin, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate or mixture thereof. A specific example is magnesium stearate.

[0078] All embodiments provided herein can be combined.

[0079] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein comprising:

[0080] (a) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,

[0081] (b) at least a filler, and

[0082] (c) at least a glidant.

[0083] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0084] (a) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,

[0085] (b) at least a filler,

[0086] (c) at least a glidant, and

[0087] (d) at least a disintegrant.

[0088] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0089] (a) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,

[0090] (b) at least a filler,

[0091] (c) at least a glidant,

[0092] (d) at least a disintegrant, and

[0093] (e) at least a binder.

[0094] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0095] (a) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,

[0096] (b) at least a filler,

[0097] (c) at least a glidant,

[0098] (d) at least a disintegrant,

[0099] (e) at least a binder, and

[0100] (f) at least a lubricant.

[0101] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0102] (1) an intragranular component comprising:

[0103] (a) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,

[0104] (b) at least a filler,

[0105] (c) at least a glidant,

[0106] (d) at least a disintegrant, and

[0107] (e) at least a binder,

[0108] (2) an extragranular component comprising:

[0109] (a) at least a lubricant.

[0110] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0111] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising between 30%and 95%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly between 50%and 85%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, most particularly 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A.

[0112] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the filler is between 4%and 69%by weight of the filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler.

[0113] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the filler is between 4%and 69%by weight of the filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 12%±2%by weight of the filler.

[0114] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the binder is between 1%and 5%by weight of the binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder.

[0115] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, comprising between 1%and 5%by weight of the binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder.

[0116] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the disintegrant is between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 6%±2%by weight of the disintegrant.

[0117] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, comprising between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant.

[0118] The pharmaceutical composition described herein above, wherein the glidant is between 0.5%and 10%by weight of the glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant.

[0119] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, comprising between 0.5%and 10%by weight of the glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant.

[0120] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the lubricant is between 0.25%and 5%by weight of the lubricant, more particularly between 0.5%and 2.5%by weight of the lubricant, most particularly 1.5%±0.5%by weight of the lubricant.

[0121] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, comprising between 0.25%and 5%by weight of the lubricant, more particularly between 0.5%and 2.5%by weight of the lubricant, most particularly 1.5%±0.5%by weight of the lubricant.

[0122] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0123] (a) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0124] (b) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler, and

[0125] (c) between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant;

[0126] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0127] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0128] (a) between 30%and 95%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly between 50%and 85%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, most particularly 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,

[0129] (b) between 4%and 69%by weight of the filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 12%±2%by weight of the filler and

[0130] (c) between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,

[0131] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0132] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0133] (a) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0134] (b) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler,

[0135] (c) between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant, and

[0136] (d) between 0.5%and 10%by weight of at least a glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0137] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0138] (a) between 30%and 95%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly between 50%and 85%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, most particularly 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,

[0139] (b) between 4%and 69%by weight of the filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 12%±2%by weight of the filler,

[0140] (c) between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant, and

[0141] (d) between 0.5%and 10%by weight of the glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant, wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0142] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0143] (a) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0144] (b) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler,

[0145] (c) between 0.5%and 15%by weight of at least a disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,

[0146] (d) between 0.5%and 10%by weight of at least a glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant, and

[0147] (e) between 1%and 5%by weight of at least a binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0148] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0149] (a) between 30%and 95%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly between 50%and 85%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, most particularly 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,

[0150] (b) between 4%and 69%by weight of the filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 12%±2%by weight of the filler,

[0151] (c) between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,

[0152] (d) between 0.5%and 10%by weight of the glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant, and

[0153] (e) between 1%and 5%by weight of the binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder,

[0154] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0155] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0156] (a) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0157] (b) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler,

[0158] (c) between 0.5%and 15%by weight of at least a disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,

[0159] (d) between 0.5%and 10%by weight of at least a glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant,

[0160] (e) between 1%and 5%by weight of at least a binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder, and

[0161] (f) between 0.25%and 5%by weight of at least a lubricant, more particularly between 0.5%and 2.5%by weight of the lubricant, most particularly 1.5%±0.5%by weight of the lubricant,

[0162] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0163] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0164] (a) between 30%and 95%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly between 50%and 85%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, most particularly 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,

[0165] (b) between 4%and 69%by weight of the filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 12%±2%by weight of the filler,

[0166] (c) between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,

[0167] (d) between 0.5%and 10%by weight of the glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant,

[0168] (e) between 1%and 5%by weight of the binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder, and

[0169] (f) between 0.25%and 5%by weight of the lubricant, more particularly between 0.5%and 2.5%by weight of the lubricant, most particularly 1.5%±0.5%by weight of the lubricant,

[0170] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0171] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0172] (1) an intragranular component comprising:

[0173] (a) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0174] (b) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler,

[0175] (c) between 0.5%and 15%by weight of at least a disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,

[0176] (d) between 0.5%and 10%by weight of at least a glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant, and

[0177] (e) between 1%and 5%by weight of at least a binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder,

[0178] (2) an extragranular component comprising:

[0179] (a) between 0.25%and 5%by weight of at least a lubricant, more particularly between 0.5%and 2.5%by weight of the lubricant, most particularly 1.5%±0.5%by weight of the lubricant,

[0180] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0181] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0182] (1) an intragranular component comprising:

[0183] (a) between 30%and 95%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly between 50%and 85%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, most particularly 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,

[0184] (b) between 4%and 69%by weight of the filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 12%±2%by weight of the filler,

[0185] (c) between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,

[0186] (d) between 0.5%and 10%by weight of the glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant, and

[0187] (e) between 1%and 5%by weight of the binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder,

[0188] (2) an extragranular component comprising:

[0189] (f) between 0.25%and 5%by weight of the lubricant, more particularly between 0.5%and 2.5%by weight of the lubricant, most particularly 1.5%±0.5%by weight of the lubricant,

[0190] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0191] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0192] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0193] (a) 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,

[0194] (b) 12%±2%by weight of the filler,

[0195] (c) 8%±2%by weight of the disintegrant,

[0196] (d) 2%±0.5%by weight of the glidant,

[0197] (e) 3%±0.5%by weight of the binder, and

[0198] (f) 1.5%±0.5%by weight of the lubricant,

[0199] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %wt.

[0200] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, consisting of:

[0201] (a) 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,

[0202] (b) 12%±2%by weight of the filler,

[0203] (c) 8%±2%by weight of the disintegrant,

[0204] (d) 2%±0.5%by weight of the glidant,

[0205] (e) 3%±0.5%by weight of the binder, and

[0206] (f) 1.5%±0.5%by weight of the lubricant,

[0207] wherein the total amount of ingredients equals 100 %wt.

[0208] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the pharmaceutical composition comprises 50 mg of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine.

[0209] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is 50 mg.

[0210] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0211] (a) 50 ±5 mg of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0212] (b) 20 ±10 %by weight of a filler,

[0213] (c) 3 ±0.5 %by weight of a binder,

[0214] (d) 8 ±2 %by weight of a disintegrant,

[0215] (e) 2 ±0.5 %by weight of a glidant, and

[0216] (f) 1.5 ±0.5 %by weight of a lubricant.

[0217] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0218] (a) 65 ±5 mg of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,

[0219] (b) 12 ±2 %by weight of filler,

[0220] (c) 3 ±0.5 %by weight of binder,

[0221] (d) 8 ±2 %by weight of disintegrant,

[0222] (e) 2 ±0.5 %by weight of glidant, and

[0223] (f) 1.5 ±0.5 %by weight of lubricant,

[0224] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %wt.

[0225] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the pharmaceutical composition comprises 200 mg of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine.

[0226] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0227] (a) 200 ±20 mg of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0228] (b) 20 ±10 %by weight of a filler,

[0229] (c) 3 ±0.5 %by weight of a binder,

[0230] (d) 8 ±2 %by weight of a disintegrant,

[0231] (e) 2 ±0.5 %by weight of a glidant, and

[0232] (f) 1.5 ±0.5 %by weight of a lubricant.

[0233] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising:

[0234] (a) 260 ±20 mg of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,

[0235] (b) 12 ±2 %by weight of filler,

[0236] (c) 3 ±0.5 %by weight of binder,

[0237] (d) 8 ±2 %by weight of disintegrant,

[0238] (e) 2 ±0.5 %by weight of glidant, and

[0239] (f) 1.5 ±0.5 %by weight of lubricant,

[0240] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %wt.

[0241] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising a compound of formula (II)

[0242] particularly having less than 0.1 %of the compound of formula (II) , more particularly between 1 ppb and 100 ppm of compound of formula (II) .

[0243] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is a fumarate salt of (R)-N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, in particular a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine having a [Compound of formula (I) : fumarate] ratio of 1: 1.5, most particularly as Fumarate Type A.

[0244] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising only one active pharmaceutical ingredient (API) , particularly wherein the only API is (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the only API is (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate.

[0245] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above wherein the pharmaceutical ingredient (API) has a particle size of less than 95.5 μm (Dv(90) ) .

[0246] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above comprising between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate.

[0247] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above wherein the pharmaceutical composition comprises 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate.

[0248] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above wherein the pharmaceutical composition comprises 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5.

[0249] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above wherein the pharmaceutical composition comprises 70%±10%by weight of Fumarate Type A.

[0250] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above wherein the pharmaceutical composition comprises 65 ±5 mg of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5.

[0251] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above wherein the pharmaceutical composition comprises 65 ±5 mg of Fumarate Type A.

[0252] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above wherein the pharmaceutical composition comprises 260 ±20 mg of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5.

[0253] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above wherein the pharmaceutical composition comprises 260 ±20 mg of Fumarate Type A.

[0254] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the filler is selected from microcrystalline cellulose (e.g.  ) , microcrystalline cellulose coated with colloidal silica, cellulose powder, Isomalt, lactose, lactose spray-dried, lactose anhydrous, lactose monohydrate, maltodextrin, mannitol, dibasic calcium phosphate, sorbitol, sugars, sucrose, dextrose, sugar alcohols, hydrolyzed starch, corn starch, starch, pregelatinized starch, polysaccharides, dibasic calcium phosphate (i.e. Fujicalin) , calcium sulfate and combination thereof.

[0255] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the filler is anhydrous dibasic calcium phosphate, particularly wherein anhydrous dibasic calcium phosphate has an average particle size 115μm, most particularly the anhydrous dibasic calcium phosphate is SG.

[0256] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the binder is selected from hydroxypropyl methylcellulose (e.g METHOCELTM E5) , hydroxypropyl cellulose (e.g. KlucelTM hydroxypropylcellulose) , polyvinylpyrrolidone (PVP, such as Povidone K30) , carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, and proteins like gelatin or mixture thereof.

[0257] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the binder is hydroxypropyl cellulose (CAS: 9004-64-20) , particularly wherein hydroxypropyl cellulose with low viscosity of 100-1000 mpa. s (e.g. KlucelTM hydroxypropyl cellulose E) .

[0258] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the disintegrant is selected from sodium starch glycolate, or crosslinked polymers, such as crosslinked polyvinylpyrrolidone (crospovidone) , crosslinked carboxymethyl cellulose (e.g. croscarmellose sodium) and or mixture thereof.

[0259] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the disintegrant is croscarmellose sodium, particularly wherein croscarmellose sodium has a loss on dry of ≤10%.

[0260] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the disintegrant is croscarmellose sodium present at more than 2 wt%and less than or equal to about 10 wt%.

[0261] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the disintegrant is croscarmellose sodium present at 8 ±2 wt%.

[0262] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the glidant is selected from colloidal silicas, colloidal silicon dioxide (e.g  200) , fumed silica (e.g ) , talc, starch, magnesium aluminum silicates Hydrophilic Fumed Silica and mixture thereof.

[0263] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the glidant is Colloidal Silicon Dioxide, particularly wherein Colloidal Silicon Dioxide is hydrophilic fumed silica with surface area of 200m2 / g (e.g. CAS 7631-86-9) , more particularly the colloidal silicon dioxide is 200 Pharma.

[0264] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the lubricant is selected from poloxamer, polyethylene Glycol, polyoxyethylene stearate, polyvinyl alcohol, talc, silica stearin, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate or mixture thereof.

[0265] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the lubricant is magnesium stearate.

[0266] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the lubricant is magnesium stearate with bulk density 0.05g / cm3 to 0.30g / cm3 (e.g. CAS 557-04-0) , wherein the magnesium stearate is based on vegetable sources for the pharmaceutical product.

[0267] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein:

[0268] (a) the filler is anhydrous dibasic calcium phosphate (e.g. Fujicalin SG) ,

[0269] (b) the disintegrant is croscarmellose sodium,

[0270] (c) the glidant is colloidal silicon dioxide (e.g.  200) , and

[0271] (d) the binder is hydroxypropyl cellulose (e.g. Type EXF) ,

[0272] (e) the lubricant is magnesium stearate.

[0273] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, comprising:

[0274] (a) 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,

[0275] (b) 12%±2%by weight of the filler, wherein the filler is anhydrous dibasic calcium phosphate (e.g. Fujicalin SG) ,

[0276] (c) 8%±2%by weight of the disintegrant, wherein the disintegrant is croscarmellose sodium,

[0277] (d) 2%±0.5%by weight of the glidant, wherein the glidant is colloidal silicon dioxide (e.g.  200) ,

[0278] (e) 3%±0.5%by weight of the binder, wherein the binder is hydroxypropyl cellulose (e.g. Type EXF) , and

[0279] (f) 1.5%±0.5%by weight of the lubricant, wherein the lubricant is magnesium stearate, wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %wt.

[0280] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the pharmaceutical composition is prepared by a process including a wet granulation step (e.g. Manufacturing Process C) .

[0281] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the pharmaceutical composition is prepared by a process including a wet granulation step, wherein the process comprises the following steps:

[0282] (a) sieving the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof, the filler, the binder, the disintegrant, and the glidant, when present,

[0283] (b) dissolving the binder into water,

[0284] (c) mixing (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof, the filler, the disintegrant, and the glidant, when present, optionally in a wet granulator bowl,

[0285] (d) adding solution b) to mixture c) , and performing high shear granulation to produce wet granules,

[0286] (e) drying the wet granules,

[0287] (f) milling the dried granules from step (e) , and

[0288] (g) optionally blending the granules from step (f) with the lubricant, when present.

[0289] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein:

[0290] (a) the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof is a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,

[0291] (b) the filler is as defined herein, for example anhydrous dibasic calcium phosphate (e.g. Fujicalin SG) ,

[0292] (c) the disintegrant is as defined herein, for example croscarmellose sodium,

[0293] (d) the glidant is as defined herein, for example colloidal silicon dioxide (e.g.  200) ,

[0294] (e) the binder is as defined herein, for example hydroxypropyl cellulose (e.g. Type EXF) , and

[0295] (f) the lubricant is as defined herein, for example magnesium stearate.

[0296] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof is processed by using a jet milling process or a recrystallization process.

[0297] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof has a particle size of not more than 95.5 μm (Dv (90) ) .

[0298] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, wherein:

[0299] (a) the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof has a particle size of not more than 95.5 μm (Dv (90) ) , and

[0300] (b) wherein the disintegrant is croscarmellose sodium present at more than 2 wt%and less than or equal to about 10 wt%, more particularly wherein the disintegrant is croscarmellose sodium present at 8 ±2 wt%.

[0301] In one embodiment, provided herein are capsules comprising the pharmaceutical composition as described herein above.

[0302] A particular embodiment relates to a capsule as described herein above comprising the pharmaceutical composition described herein above, wherein the capsule is an enteric capsule, particularly wherein the capsule is an oral enteric capsule.

[0303] A particular embodiment relates to a capsule as described herein above comprising the pharmaceutical composition described herein above, wherein the capsule is a pH dependent enteric-coated vacant gelatin capsule, most particularly comprising gelatin and hydroxypropyl methylcellulose phthalate.

[0304] A particular embodiment relates to a capsule as described herein above comprising the pharmaceutical composition described herein above, wherein the capsule is pH dependent enteric-coated vacant hydroxypropyl methyl cellulose capsule comprising hydroxypropyl methyl cellulose and hypromellose acetate succinate.

[0305] In one embodiment, also provided herein is a kit comprising the pharmaceutical composition as described herein above, in the form of a capsule, in particular enteric capsule, comprising a therapeutically effective amount of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, prescribing information also known as “leaflet” , a blister package or bottle (HDPE or glass) , particularly a moisture protective primary packaging, more particularly Alu / Alu blister or a plastic bottle with desiccant and a container, in particular wherein the prescribing information particularly includes the advice to a patient regarding the administration of the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine.

[0306] In one embodiment, also provided herein is a process for the manufacture of granules comprising (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, a filler, a binder, and a glidant, as described herein above, the process comprising the following steps:

[0307] (a) sieving (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, the filler, the binder, the disintegrant, and the glidant, wherein the filler, the binder, the disintegrant, and the glidant are as defined herein,

[0308] (b) dissolving the binder into water, wherein the binder is as defined herein , obtaining solution b) ,

[0309] (c) mixing (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, the filler, the disintegrant, and the glidant, optionally in a wet granulator bowl,

[0310] (d) adding solution b) to mixture c) , and performing high shear granulation to produce wet granules,

[0311] (e) drying the wet granules,

[0312] (f) milling the dried granules from step (e) , and

[0313] (g) optionally blending the granules from step (f) with an extragranular part (e.g., a lubricant) .

[0314] A particular embodiment relates to a process for the manufacture of granules comprising (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof, a filler, a binder, a disintegrant and a glidant, the process comprising the following steps:

[0315] (a) sieving (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof, the filler, the binder, the disintegrant, and the glidant,

[0316] (b) dissolving the binder into water, obtaining solution b) ,

[0317] (c) mixing (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof, the filler, the disintegrant, and the glidant, optionally in a wet granulator bowl,

[0318] (d) adding solution b) to mixture c) , and performing high shear granulation to produce wet granules,

[0319] (e) drying the wet granules,

[0320] (f) milling the dried granules from step (e) , and

[0321] (g) optionally blending the granules from step (f) with an extragranular part (e.g., a lubricant) .

[0322] A particular embodiment relates to a process as described herein above, wherein:

[0323] (a) the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof is a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,

[0324] (b) the filler is as defined herein, for example anhydrous dibasic calcium phosphate (e.g. Fujicalin SG) ,

[0325] (c) the disintegrant is as defined herein, for example croscarmellose sodium,

[0326] (d) the glidant is as defined herein, for example colloidal silicon dioxide (e.g.  200) ,

[0327] (e) the binder is as defined herein, for example hydroxypropyl cellulose (e.g. Type EXF) , and

[0328] (f) the lubricant is as defined herein, for example magnesium stearate.

[0329] A particular embodiment relates to a process as described herein above further comprising filling the mixture obtained in step g) , as described herein above, into capsules, wherein the capsules are as defined herein above.

[0330] A particular embodiment relates to a process as described herein above further comprising packaging the said capsules in bottles.

[0331] A particular embodiment relates to a process as described herein above wherein the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof is processed by using a jet milling process or a recrystallization process.

[0332] A particular embodiment relates to a process as described herein above wherein the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof has a particle size of not more than 95.5 μm (Dv (90) ) .

[0333] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above, comprising (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine that can be administered to an individual at any suitable dosage (e.g. to achieve a therapeutically effective amount) , particularly a suitable dose of a therapeutically effective amount of about 200 mg to 2000 mg per day (the daily dose is calculated based on the free base) , more particularly 200 mg to 1800 mg per day, most particularly about 400 mg to 1600 mg per day.

[0334] In one embodiment, the pharmaceutical composition as described herein above is for the treatment of cancers comprising but not limited to cancers of the: circulatory system, for example, heart (sarcoma [angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma] , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma) , mediastinum and pleura, and other intrathoracic organs, vascular tumors and tumor-associated vascular tissue; respiratory tract, for example, nasal cavity and middle ear, accessory sinuses, larynx, trachea, bronchus and lung such as small cell lung cancer (SCLC) , non-small cell lung cancer (NSCLC) , bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; gastrointestinal system, for example, esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , gastric, pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Karposi’s sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; genitourinary tract, for example, kidney (adenocarcinoma, Wilm’s tumor [nephroblastoma] , lymphoma, leukemia) , bladder and / or urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; liver, for example, hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma, pancreatic endocrine tumors (such as pheochromocytoma, insulinoma, vasoactive intestinal peptide tumor, islet cell tumor and glucagonoma) ; bone, for example, osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing’s sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; nervous system, for example, neoplasms of the central nervous system (CNS) , primary CNS lymphoma, skull cancer (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain cancer (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; reproductive system, for example, gynecological, uterus (endometrial carcinoma) , cervix (cervical carcinoma, pre-tumor cervical dysplasia) , ovaries (ovarian carcinoma [serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma] , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) and other sites associated with female genital organs; placenta, penis, prostate, testis, and other sites associated with male genital organs; hematologic system, for example, blood (myeloid leukemia [acute and chronic] , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin’s disease, non-Hodgkin’s lymphoma [malignant lymphoma] ; oral cavity, for example, lip, tongue, gum, floor of mouth, palate, and other parts of mouth, parotid gland, and other parts of the salivary glands, tonsil, oropharynx, nasopharynx, pyriform sinus, hypopharynx, and other sites in the lip, oral cavity and pharynx; skin, for example, malignant melanoma, cutaneous melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Karposi’s sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, and keloids; adrenal glands: neuroblastoma; and other tissues comprising connective and soft tissue, retroperitoneum and peritoneum, eye, intraocular melanoma, and adnexa, breast, head or / and neck, anal region, thyroid, parathyroid, adrenal gland and other endocrine glands and related structures, secondary and unspecified malignant neoplasm of lymph nodes, secondary malignant neoplasm of respiratory and digestive systems and secondary malignant neoplasm of other sites.

[0335] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above for use in the treatment of cancers comprising but not limited to cancers of the: circulatory system, for example, heart (sarcoma [angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma] , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma) , mediastinum and pleura, and other intrathoracic organs, vascular tumors and tumor-associated vascular tissue; respiratory tract, for example, nasal cavity and middle ear, accessory sinuses, larynx, trachea, bronchus and lung such as small cell lung cancer (SCLC) , non-small cell lung cancer (NSCLC) , bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; gastrointestinal system, for example, esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , gastric, pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Karposi’s sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; genitourinary tract, for example, kidney (adenocarcinoma, Wilm’s tumor [nephroblastoma] , lymphoma, leukemia) , bladder and / or urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; liver, for example, hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma, pancreatic endocrine tumors (such as pheochromocytoma, insulinoma, vasoactive intestinal peptide tumor, islet cell tumor and glucagonoma) ; bone, for example, osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing’s sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; nervous system, for example, neoplasms of the central nervous system (CNS) , primary CNS lymphoma, skull cancer (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain cancer (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; reproductive system, for example, gynecological, uterus (endometrial carcinoma) , cervix (cervical carcinoma, pre-tumor cervical dysplasia) , ovaries (ovarian carcinoma [serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma] , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) and other sites associated with female genital organs; placenta, penis, prostate, testis, and other sites associated with male genital organs; hematologic system, for example, blood (myeloid leukemia [acute and chronic] , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin’s disease, non-Hodgkin’s lymphoma [malignant lymphoma] ; oral cavity, for example, lip, tongue, gum, floor of mouth, palate, and other parts of mouth, parotid gland, and other parts of the salivary glands, tonsil, oropharynx, nasopharynx, pyriform sinus, hypopharynx, and other sites in the lip, oral cavity and pharynx; skin, for example, malignant melanoma, cutaneous melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Karposi’s sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, and keloids; adrenal glands: neuroblastoma; and other tissues comprising connective and soft tissue, retroperitoneum and peritoneum, eye, intraocular melanoma, and adnexa, breast, head or / and neck, anal region, thyroid, parathyroid, adrenal gland and other endocrine glands and related structures, secondary and unspecified malignant neoplasm of lymph nodes, secondary malignant neoplasm of respiratory and digestive systems and secondary malignant neoplasm of other sites.

[0336] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above for use in the treatment of a HER2-associated cancer.

[0337] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above for use in the treatment of cancer, or a pharmaceutical composition as described herein above for use in a method of treatment as described herein above, wherein the cancer is selected from a HER2-expressing cancer, a HER2-positive cancer, or a HER-ligand overexpressing cancer.

[0338] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above for use in a method of treatment as described herein above wherein the cancer is a HER2-positive cancer.

[0339] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above for use in the treatment of cancer, or a pharmaceutical composition as described herein above for use in a method of treatment as described herein above, wherein the cancer is selected from breast, gastric, biliary, colorectal, brain, lung, NSCLC, pancreatic, head and neck, ovarian and uterine cancer, more particularly wherein the cancer is selected from breast, gastric, colorectal, or NSCLC cancer.

[0340] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above for use in a method of treatment as described herein above wherein the cancer is metastases of a cancer specified in any of the previous embodiments.

[0341] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above for use in a method of treatment as described herein above wherein the metastases are brain metastases.

[0342] A particular embodiment relates to a pharmaceutical composition as described herein above for use in the treatment of cancer, or a pharmaceutical composition as described herein above for use in a method of treatment as described herein above, wherein the cancer is breast cancer brain metastases.

[0343] A particular embodiment relates to the use of a pharmaceutical composition as described herein above in the manufacture of a medicament for the treatment of cancers comprising but not limited to cancers of the: circulatory system, for example, heart (sarcoma [angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma] , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma) , mediastinum and pleura, and other intrathoracic organs, vascular tumors and tumor-associated vascular tissue; respiratory tract, for example, nasal cavity and middle ear, accessory sinuses, larynx, trachea, bronchus and lung such as small cell lung cancer (SCLC) , non-small cell lung cancer (NSCLC) , bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; gastrointestinal system, for example, esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , gastric, pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Karposi’s sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; genitourinary tract, for example, kidney (adenocarcinoma, Wilm’s tumor [nephroblastoma] , lymphoma, leukemia) , bladder and / or urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; liver, for example, hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma, pancreatic endocrine tumors (such as pheochromocytoma, insulinoma, vasoactive intestinal peptide tumor, islet cell tumor and glucagonoma) ; bone, for example, osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing’s sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; nervous system, for example, neoplasms of the central nervous system (CNS) , primary CNS lymphoma, skull cancer (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain cancer (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; reproductive system, for example, gynecological, uterus (endometrial carcinoma) , cervix (cervical carcinoma, pre-tumor cervical dysplasia) , ovaries (ovarian carcinoma [serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma] , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) and other sites associated with female genital organs; placenta, penis, prostate, testis, and other sites associated with male genital organs; hematologic system, for example, blood (myeloid leukemia [acute and chronic] , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin’s disease, non-Hodgkin’s lymphoma [malignant lymphoma] ; oral cavity, for example, lip, tongue, gum, floor of mouth, palate, and other parts of mouth, parotid gland, and other parts of the salivary glands, tonsil, oropharynx, nasopharynx, pyriform sinus, hypopharynx, and other sites in the lip, oral cavity and pharynx; skin, for example, malignant melanoma, cutaneous melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Karposi’s sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, and keloids; adrenal glands: neuroblastoma; and other tissues comprising connective and soft tissue, retroperitoneum and peritoneum, eye, intraocular melanoma, and adnexa, breast, head or / and neck, anal region, thyroid, parathyroid, adrenal gland and other endocrine glands and related structures, secondary and unspecified malignant neoplasm of lymph nodes, secondary malignant neoplasm of respiratory and digestive systems and secondary malignant neoplasm of other sites.

[0344] A particular embodiment relates to the use of a pharmaceutical composition as described herein above in the manufacture of a medicament for the treatment of a HER2-associated cancer.

[0345] A particular embodiment relates to the use of a pharmaceutical composition as described herein above in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, or the use of a pharmaceutical composition as described herein above in the manufacture of a medicament as described herein above, wherein the cancer is selected from a HER2-expressing cancer, a HER2-positive cancer, or a HER-ligand overexpressing cancer.

[0346] A particular embodiment relates to the use of a pharmaceutical composition as described herein above in the manufacture of a medicament as described herein above, wherein the cancer is cancer is a HER2-positive cancer.

[0347] A particular embodiment relates to the use of a pharmaceutical composition as described herein above in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, or the use of a pharmaceutical composition as described herein above in the manufacture of a medicament as described herein above, wherein the cancer is selected from breast, gastric, biliary, colorectal, brain, lung, NSCLC, pancreatic, head and neck, ovarian and uterine cancer, more particularly wherein the cancer is selected from breast, gastric, colorectal, or NSCLC cancer.

[0348] A particular embodiment relates to the use of a pharmaceutical composition as described herein above in the manufacture of a medicament as described herein above, wherein the cancer is metastases of a cancer specified in any of the previous embodiments.

[0349] A particular embodiment relates to the use of a pharmaceutical composition as described herein above in the manufacture of a medicament as described herein above, wherein the metastases are brain metastases.

[0350] A particular embodiment relates to the use of a pharmaceutical composition as described herein above in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, or the use of a pharmaceutical composition as described herein above in the manufacture of a medicament as described herein above, wherein the cancer is breast cancer brain metastases.A particular embodiment relates to a method for the treatment of cancers comprising administering a pharmaceutical composition as described herein above, wherein the cancers comprise but not limited to cancers of the: circulatory system, for example, heart (sarcoma [angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma] , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma) , mediastinum and pleura, and other intrathoracic organs, vascular tumors and tumor-associated vascular tissue; respiratory tract, for example, nasal cavity and middle ear, accessory sinuses, larynx, trachea, bronchus and lung such as small cell lung cancer (SCLC) , non-small cell lung cancer (NSCLC) , bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; gastrointestinal system, for example, esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , gastric, pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Karposi’s sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; genitourinary tract, for example, kidney (adenocarcinoma, Wilm’s tumor [nephroblastoma] , lymphoma, leukemia) , bladder and / or urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; liver, for example, hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma, pancreatic endocrine tumors (such as pheochromocytoma, insulinoma, vasoactive intestinal peptide tumor, islet cell tumor and glucagonoma) ; bone, for example, osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing’s sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; nervous system, for example, neoplasms of the central nervous system (CNS) , primary CNS lymphoma, skull cancer (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain cancer (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; reproductive system, for example, gynecological, uterus (endometrial carcinoma) , cervix (cervical carcinoma, pre-tumor cervical dysplasia) , ovaries (ovarian carcinoma [serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma] , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) and other sites associated with female genital organs; placenta, penis, prostate, testis, and other sites associated with male genital organs; hematologic system, for example, blood (myeloid leukemia [acute and chronic] , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin’s disease, non-Hodgkin’s lymphoma [malignant lymphoma] ; oral cavity, for example, lip, tongue, gum, floor of mouth, palate, and other parts of mouth, parotid gland, and other parts of the salivary glands, tonsil, oropharynx, nasopharynx, pyriform sinus, hypopharynx, and other sites in the lip, oral cavity and pharynx; skin, for example, malignant melanoma, cutaneous melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Karposi’s sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, and keloids; adrenal glands: neuroblastoma; and other tissues comprising connective and soft tissue, retroperitoneum and peritoneum, eye, intraocular melanoma, and adnexa, breast, head or / and neck, anal region, thyroid, parathyroid, adrenal gland and other endocrine glands and related structures, secondary and unspecified malignant neoplasm of lymph nodes, secondary malignant neoplasm of respiratory and digestive systems and secondary malignant neoplasm of other sites.

[0351] A particular embodiment relates to a method for the treatment of a HER2-associated cancer, the method comprising administering a pharmaceutical composition as described herein above.

[0352] A particular embodiment relates to a method for the treatment of cancer, the method comprising administering a pharmaceutical composition as described herein above, or a method of treatment as described herein above, wherein the cancer is selected from a HER2-expressing cancer, a HER2-positive cancer, or a HER-ligand overexpressing cancer.

[0353] A particular embodiment relates to a method of treatment as described herein above, wherein the cancer is a HER2-positive cancer.

[0354] A particular embodiment relates to a method for the treatment of cancer, the method comprising administering a pharmaceutical composition as described herein above, or a method of treatment as described herein above, wherein the cancer is selected from breast, gastric, biliary, colorectal, brain, lung, NSCLC, pancreatic, head and neck, ovarian and uterine cancer, more particularly wherein the cancer is selected from breast, gastric, colorectal, or NSCLC cancer.

[0355] A particular embodiment relates to a method of treatment as described herein above, wherein the cancer is metastases of a cancer specified in any of the previous embodiments.

[0356] A particular embodiment relates to a method of treatment as described herein above, wherein the metastases are brain metastases.

[0357] A particular embodiment relates to a method for the treatment of cancer, the method comprising administering a pharmaceutical composition as described herein above, or a method of treatment as described herein above, wherein the cancer is breast cancer brain metastases.

[0358] In one embodiment, the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof optionally further comprises a diluent, such as lactose, starch, hydrolyzed starch, microcrystalline cellulose, mannitol, sorbitol, sucrose, dextrose, dibasic calcium phosphate, calcium sulfate, or combinations thereof.

[0359] Other features and embodiments of this disclosure will become apparent from the following examples which are given for illustration of the inventions rather than for limiting its intended scope.

[0360] Example 1: Drug-Excipient Compatibility Study

[0361] A binary drug-excipient compatibility study was conducted to identify suitable excipients for capsule formulation of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine. Pharmaceutical excipients such as fillers, binders, disintegrants, glidants and lubricants were evaluated. Powder blend of the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate and excipients were stored in glass bottles and tested for related substances at 40℃ / 75%± 5%Relative Humidity (RH) (open) for 30 days. The drug-excipient compatibility study results are summarized in Table 1 below.

[0362] Table 1: Related Substances for Excipient Compatibility Study

[0363] The functional excipients of hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, colloidal silicon dioxide and magnesium stearate were shown to have good compatibility with the API.

[0364] Example 2: Manufacturing Process Assessment for Enteric Capsule

[0365] Different manufacturing processes of direct blend, high shear wet granulation and roller compaction dry granulation were used to evaluate the feasibility of formulating compositions comprising (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate, and are summarized in Table 2 below.

[0366] Table 2: Prototype Formulations with their Manufacturing Processes

[0367] In manufacturing process A, the net API as directly filled into the size 0 enteric gelatin hard capsule shell by manual filling.

[0368] In manufacturing process B, a dry blend manufacturing process followed by automatic capsule filling were used to prepare the enteric capsule, following the steps:

[0369] 1) Dispense the API and the excipients then screen using 35 mesh sieve separately.

[0370] 2) Blending the screened materials into a suitable blender.

[0371] Blending speed: 20rpm, Time: 10 minutes.

[0372] 3) Lubricate the dry mixture. Speed: 20rpm, Time: 3 minutes.

[0373] 4) Encapsulate the finial dry blend into the size 0 enteric gelatin hard capsule shell.

[0374] Manufacturing process C is a wet granulation process, steps as described below:

[0375] 1) Dispense the API and the excipients then screen using 35 mesh sieve separately.

[0376] 2) Premixing the screened materials. Add the binder solution (8%hydroxypropyl cellulose solution) into granulator bowl and perform the high shear granulation. Chopper speed: 500 rpm, Impellor speed: 1000 rpm, Granulation Time: 5minutes

[0377] 3) Dry the wet granules using fluid bed drier with the drying parameters as follows: air inlet temperature: 50-70 ℃, air flow rate: 50-300 m3 / h.

[0378] 4) The dried granules are passed through a mill set at a speed of 1,000 rpm and fitted with a 1.0 mm screen.

[0379] 5) Blending and lubrication the collected dried granule. Speed: 20rpm, Time: 3 minutes.

[0380] 6) Encapsulate the lubricated blend into the size 0 enteric gelatin hard capsule shell.

[0381] Manufacturing process D is a dry granulation for D, steps as described below:

[0382] 1) Dispense the API and the excipients then screen using 35 mesh sieve separately.

[0383] 2) Blending the screened materials into a suitable blender.

[0384] Blending speed: 20 rpm, Time: 10 minutes.

[0385] 3) Perform the dry granulation for the mixture by using the roller compaction platform. Milled the compressed ribbon using 1.0 mm screen.

[0386] Force pressure: 5KN, Roller speed: 10rpm, Roller Gap: 2mm

[0387] 4) Add the sieved magnesium stearate and conduct the lubrication. Speed: 20 rpm, Time: 3 minutes.

[0388] 5) Encapsulate the finial granule into the size 0 enteric gelatin hard capsule shell.

[0389] Overall, the powder flow ability of API was investigated by measuring the angle of repose and calculating the Carr’s Index, and the results indicated that the drug substance had low bulk density and poor flow. Thus, directly filling the 200 mg of API into size 0 capsules was found to be difficult. The direct dry blend for API with excipients (Manufacturing Process B) didn’t show advantage in improving the flow and bulk density for API. However, the high shear wet granulation process (Manufacturing Process C) and the roller compaction based dry granulation process (Manufacturing Process D) showed improvement in the flow and density granule for the capsule filling. Considering the high drug loading may cause the sticking issue for the roller compaction process, therefore the wet granulation process was the preferred manufacturing process.

[0390] The capsules prepared by different manufacturing process (wet granulation, direct dry blend and neat API encapsulation) , were evaluated in the dissolution testing to evaluate the effective of the wet granulation process on the dissolution, using FaSSIF as the dissolution medium. The results are described in Table 3.

[0391] Table 3: Dissolution Profile for Capsules Prepared by Different Manufacturing Processes

[0392] The capsules manufactured by wet granulation process showed comparable dissolution profile to that of capsules made by direct dry blend and neat API encapsulation. The dissolution profiles were found to be acceptable.

[0393] Example 3: Assessment of Drug Substance Particle Size

[0394] In general, for drug substance with rod-like morphology and particle size in the micrometer range, a larger drug substance particle size improves manufacturability because it has better flow. However, larger drug substance particle size may decrease dissolution and negatively impact drug substance’s in vivo performance. To identify the appropriate drug substance particle size distribution range for further study, the pharmaceutical compositions comprising (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate with four different particle size distributions (PSD) were prepared.

[0395] Table 4: Formulation Components by Using Different PSD API a The strength is equal to free base ( (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3- methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine) 200.0 mg..

[0396] The API used for E is processed by using jet milling process. And the API used for F, G and H are obtained by common recrystallization process.

[0397] The enteric capsule product was prepared by using wet granulation process then encapsulation using an automatic capsule filling machine.

[0398] Table 5: Dissolution Profile for Capsules Using Different PSD Drug Substance

[0399] The dissolution ratio of enteric capsules by using API with larger particle size Dv (90) 125 μm (H) did not meet the quality criteria. The dissolution for products by using the particle size within controlled Dv (90) of not more than 95.5 μm can meet the dissolution criteria. In summary, (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate with the particle size not more than 95.5 μm (Dv (90) ) was recommended for the formulation of the API.

[0400] Example 4: Assessment Formulation Component of the Disintegrant Level

[0401] Pharmaceutical compositions comprising (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate with different disintegrant levels of croscarmellose sodium (0.0%, 2.0%, 5.0%and 8.0%) were prepared to investigate the impact of disintegrant level on drug release according to the following Table 6.

[0402] Table 6: Formulation Components for Different Disintegrant Level a The strength is equal to free base ( (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3- methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine) 200.0 mg.

[0403] The enteric capsule products were prepared with high shear wet granulation process followed by automatic capsule filling into the enteric gelatin hard capsule. The dissolution testing results are summarized in Table 7.

[0404] Table 7: Dissolution Results for Different Disintegrant Level

[0405] In summary, the capsule product containing a higher disintegrant level showed faster release. The capsule product with no disintegrant (croscarmellose sodium (Batch I) did not meet the dissolution quality criteria. To achieve an immediate release in the target absorption site of duodenum, more than 2%of croscarmellose sodium as the disintegrant was selected for the capsule product.

[0406] Example 5: Assessment Formulation Component of the Filler Type

[0407] A pharmaceutical composition comprising (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate with commonly used filler of microcrystalline cellulose, lactose monohydrate and calcium phosphate dibasic were used to assess the formulation and high shear wet granulation process feasibility. The formulation composition is described in the Table 8.

[0408] Table 8: Composition of Formulation with Different Filler a The strength is equal to free base ( (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3- methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine) 200.0 mg.

[0409] The enteric capsules were prepared with the different fillers of microcrystalline cellulose, lactose monohydrate and calcium phosphate dibasic by using high shear wet granulation process. The granule properties are summarized in following Table 9.

[0410] Table 9 Granule Property for Formulation Using Different Filler

[0411] In summary, the wet granulation process shows robust for all the formulations with the filler of microcrystalline cellulose, lactose monohydrate and calcium phosphate dibasic.

[0412] Example 6: Manufacturing of 50mg and 200 mg Strength Enteric Capsules

[0413] Table 10 illustrates the capsules in different strengths 50 mg and 200 mg based on the salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin -4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate.

[0414] Table 10: Composition of 50mg and 200 mg Strength Enteric Capsules

[0415] The 10’ 200g common granule was produced with high shear wet granulation process following with automatic capsule filling process. The particle size for API is: Dv (10) : 4.47 μm, Dv (50) : 15.44 μm and Dv (90) : 40.27 μm. The high shear wet granulation manufacturing process is summarized as below:

[0416] 1) Screed the API and the pharmaceutical excipients using 35 mesh sieve separately.

[0417] 2) Dissolve the Hydroxypropyl Cellulose into purified water with stirring at 1000 rpm at a suitable container. A clear binder solution was obtained.

[0418] 3) Then transfer the screened materials of API, Calcium Phosphate Dibasic, Croscarmellose Sodium and Colloidal Silicon Dioxide into a suitable wet granulator bowl 3 L. Premixing for 3 min at a speed 500rpm.

[0419] 4) Add the binder solution into granulator bowl and perform the granulation. Impeller speed: 410 rpm, chopper speed: 1500 rpm, blending time: 5 min.

[0420] 5) Dry the wet granules in a 10L fluid bed drier with the drying parameters as follows: air inlet temperature: 50-70℃, air flow rate: 50-300 m3 / h.

[0421] 6) The dried granules are passed through a mill set at a speed of 1,000 rpm and fitted with a 1.0mm screen.

[0422] 7) Collect the sieved material, then blend with extragranular part of magnesium stearate in a 5L blender bin. Blending speed: 15 rpm; blending time: 5 min.

[0423] 8) The lubricated blend is filled into enteric capsules of size 0 and size 2 to obtain 200mg and 50mg strength capsule product separately.

[0424] The finish products of enteric capsules are packaged in 75 ml high-density polyethylene (HDPE) bottles for solid preparation sealed with an aluminum foil induction seal liner and 33 mm medicinal safe caps (oral solid preparation polypropylene (PP) child-resistant closure) .

[0425] The 50mg and 200mg strength enteric capsules were tested for drug release in acid stage and buffer stage using the USP Apparatus Type II paddle Method under the conditions described below with a bath temperature of 37℃ and with a qualified high performance liquid chromatography method. These formulations were tested using the conditions described herein. The dissolution is provided below in Table 11 that represent the average percent drug release ( (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine) fumarate in the capsule.

[0426] Table 11: Dissolution Profile for 50mg and 200mg capsules

[0427] Overall, the 50mg and 200mg strength enteric capsules show good anti-acid ability in 0.1N HCI solution, no drug release was observed for dissolution testing. And in buffer stage, the products show acceptable release profile and meet the quality criteria.

[0428] The anti-acid ability of the enteric capsule of formulation P in 0.1N HCI solution at 120 min is evaluated, the appearance of enteric capsule is provided in the Figure 1.

[0429] The other quality attributes for the enteric capsules are provided in Table 12

[0430] Table 12: Quality Attributes for Enteric Capsule

[0431] The pharmacokinetic evaluation for enteric capsule formulation with 200 mg strength (P) was performed in the Beagle dogs (n = 5) .

[0432] Material and Method for PK Study

[0433] The study design was the following:

[0434] Table 13: Mean plasma concentration-time data after a PO dose in male Beagle Dogs (P, n=5)

[0435] The enteric capsule shows good pharmacokinetic profile and exposure in male beagle dogs.

[0436] Example 7: 200 mg Strength Enteric Capsules

[0437] Table 14 illustrates 200 mg granules in enteric coated capsule. The granules may be prepared by a process including a wet granulation step (e.g. Manufacturing Process C) .

[0438] Table 14: Composition of 200 mg Strength Enteric Capsules

[0439] The capsules may also have one or more of the following features:

[0440] 1. Salt factor: 722.66 (sesquifumarate)  / 548.544 (free base) = 1.3174.

[0441] 2. Capsule type: Gelatine, enteric-coated.

[0442] 3. Hard capsule size: 0.

[0443] 4. Shell weight: 104.4 mg.

[0444] The following numbered embodiments also form part of the present disclosure:

[0445] EMBODIMENTS:

[0446] Embodiments 1: A pharmaceutical composition comprising:

[0447] (a) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,

[0448] (b) at least a filler, and

[0449] (c) at least a glidant.

[0450] Embodiment 2: The pharmaceutical composition of embodiment 1 comprising:

[0451] (a) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,

[0452] (b) at least a filler,

[0453] (c) at least a glidant, and

[0454] (d) at least a disintegrant.

[0455] Embodiment 3: The pharmaceutical composition of embodiment 1 or 2, comprising:

[0456] (a) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,

[0457] (b) at least a filler,

[0458] (c) at least a glidant,

[0459] (d) at least a disintegrant, and

[0460] (e) at least a binder.

[0461] Embodiment 4: The pharmaceutical composition of any one of embodiments 1 to 3 comprising:

[0462] (a) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,

[0463] (b) at least a filler,

[0464] (c) at least a glidant,

[0465] (d) at least a disintegrant,

[0466] (e) at least a binder, and

[0467] (f) at least a lubricant.

[0468] Embodiment 5: The pharmaceutical composition of any one of embodiments 1 to 4 comprising:

[0469] (1) an intragranular component comprising:

[0470] (a) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,

[0471] (b) at least a filler,

[0472] (c) at least a glidant,

[0473] (d) at least a disintegrant,

[0474] (e) at least a binder,

[0475] (2) an extragranular component comprising:

[0476] (a) at least a lubricant.

[0477] Embodiment 6: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 5, comprising between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof

[0478] Embodiment 7: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 6, wherein the filler is between 4%and 69%by weight of the filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler.

[0479] Embodiment 8: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 7, wherein the binder is between 1%and 5%by weight of the binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder.

[0480] Embodiment 9: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 8, wherein the disintegrant is between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant.

[0481] Embodiment 10: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 9, wherein the glidant is between 0.5%and 10%by weight of the glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant.

[0482] Embodiment 11: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 10, wherein the lubricant is between 0.25%and 5%by weight of the lubricant, more particularly between 0.5%and 2.5%by weight of the lubricant, most particularly 1.5%±0.5%by weight of the lubricant.

[0483] Embodiment 12: A pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 11 comprising:

[0484] (a) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0485] (b) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler, and

[0486] (c) between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,

[0487] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0488] Embodiment 13: A pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 12 comprising:

[0489] (a) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0490] (b) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler,

[0491] (c) between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant, and

[0492] (d) between 0.5%and 10%by weight of at least a glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant,

[0493] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0494] Embodiment 14: A pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 13 comprising:

[0495] (a) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0496] (b) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler,

[0497] (c) between 0.5%and 15%by weight of at least a disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,

[0498] (d) between 0.5%and 10%by weight of at least a glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant, and

[0499] (e) between 1%and 5%by weight of at least a binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder,

[0500] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0501] Embodiment 15: A pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 14 comprising:

[0502] (a) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0503] (b) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler,

[0504] (c) between 0.5%and 15%by weight of at least a disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,

[0505] (d) between 0.5%and 10%by weight of at least a glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant,

[0506] (e) between 1%and 5%by weight of at least a binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder, and

[0507] (f) between 0.25%and 5%by weight of at least a lubricant, more particularly between 0.5%and 2.5%by weight of the lubricant, most particularly 1.5%±0.5%by weight of the lubricant,

[0508] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0509] Embodiment 16: A pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 15 comprising:

[0510] (1) an intragranular component comprising:

[0511] (a) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0512] (b) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler,

[0513] (c) between 0.5%and 15%by weight of at least a disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,

[0514] (d) between 0.5%and 10%by weight of at least a glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant, and

[0515] (e) between 1%and 5%by weight of at least a binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder,

[0516] (2) an extragranular component comprising:

[0517] (a) between 0.25%and 5%by weight of at least a lubricant, more particularly between 0.5%and 2.5%by weight of the lubricant, most particularly 1.5%±0.5%by weight of the lubricant,

[0518] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0519] Embodiment 17: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 16, comprising:

[0520] (a) 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0521] (b) 20%±10%by weight of the filler,

[0522] (c) 8%±2%by weight of the disintegrant,

[0523] (d) 2%±0.5%by weight of the glidant,

[0524] (e) 3%±0.5%by weight of the binder, and

[0525] (f) 1.5%±0.5%by weight of the lubricant,

[0526] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %wt.

[0527] Embodiment 18: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 17, wherein the pharmaceutical composition comprises 50 mg of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine.

[0528] Embodiment 19: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 18, comprising:

[0529] (a) 50 ±5 mg of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0530] (b) 20 ±10 %by weight of filler,

[0531] (c) 3 ±0.5 %by weight of binder,

[0532] (d) 8 ±2 %by weight of disintegrant,

[0533] (e) 2 ±0.5 %by weight of glidant, and

[0534] (f) 1.5 ±0.5 %by weight of lubricant.

[0535] Embodiment 20: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 17, wherein the pharmaceutical composition comprises 200 mg of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine.

[0536] Embodiment 21: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 17, and 20, comprising:

[0537] (a) 200 ±20 mg of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0538] (b) 20 ±10 %by weight of filler,

[0539] (c) 3 ±0.5 %by weight of binder,

[0540] (d) 8 ±2 %by weight of disintegrant,

[0541] (e) 2 ±0.5 %by weight of glidant, and

[0542] (f) 1.5 ±0.5 %by weight of lubricant.

[0543] Embodiment 22: The pharmaceutical composition of any one of embodiments 1 to 21, further comprising a compound of formula (II)

[0544] particularly having less than 0.1 %of the compound of formula (II) , more particularly between 1 ppb and 100 ppm of compound of formula (II) .

[0545] Embodiment 23: The pharmaceutical composition of any one of embodiments 1 to 22, wherein (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, in particular a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine having a [Compound of formula (I) : fumarate] ratio of 1: 1.5, most particularly as Fumarate Type A.

[0546] Embodiment 24: The pharmaceutical composition of any one of embodiments 1 to 23, comprises only one active pharmaceutical ingredient (API) , particularly wherein the only API is the compound of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the only API (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate.

[0547] Embodiment 25: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 24, comprises between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate, most particularly 70%±10%by weight of (R)-N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate.

[0548] Embodiment 26: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 25, wherein the filler is selected from microcrystalline cellulose (e.g.,  ) , microcrystalline cellulose coated with colloidal silica, cellulose powder, Isomalt, lactose, lactose spray-dried, lactose anhydrous, lactose monohydrate, maltodextrin, mannitol, dibasic calcium phosphate, sorbitol, sugars, sucrose, dextrose, sugar alcohols, hydrolyzed starch, corn starch, starch, pregelatinized starch, polysaccharides, dibasic calcium phosphate (i.e., Fujicalin) , calcium sulfate and combination thereof.

[0549] Embodiment 27: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 26, wherein the filler is anhydrous dibasic calcium phosphate, particularly wherein anhydrous dibasic calcium phosphate has an average particle size of 115 μm, most particularly the anhydrous dibasic calcium phosphate is  SG.

[0550] Embodiment 28: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 27, wherein the binder is selected from hydroxypropyl methylcellulose (e.g., METHOCELTM E5) , hydroxypropyl cellulose (e.g., KlucelTM hydroxypropylcellulose) , polyvinylpyrrolidone (PVP, such as Povidone K30) , carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, and proteins like gelatin or mixture thereof.

[0551] Embodiment 29: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 28, wherein the binder is hydroxypropyl cellulose (CAS: 9004-64-20) , particularly wherein hydroxypropyl cellulose with low viscosity of 100-1000 mpa. s (e.g., KlucelTM hydroxypropyl cellulose E) .

[0552] Embodiment 30: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 29, wherein the disintegrant is sodium starch glycolate or crosslinked polymers, such as crosslinked polyvinylpyrrolidone (crospovidone) , crosslinked carboxymethyl cellulose (e.g., croscarmellose sodium) or a mixture thereof.

[0553] Embodiment 31: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 30, wherein the disintegrant is croscarmellose sodium, particularly wherein croscarmellose sodium has a loss on dry of ≤10%.

[0554] Embodiment 32: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 31, wherein the glidant is selected from colloidal silicas, colloidal silicon dioxide (e.g.,  200) , fumed silica (e.g.,  ) , talc, starch, magnesium aluminum silicates Hydrophilic Fumed Silica and mixture thereof.

[0555] Embodiment 33: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 32, wherein the glidant is Colloidal Silicon Dioxide, particularly wherein Colloidal Silicon Dioxide is hydrophilic fumed silica with surface area of 200 m2 / g (e.g., CAS 7631-86-9) , more particularly the colloidal silicon dioxide is  200 Pharma.

[0556] Embodiment 34: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 33, wherein the lubricant is selected from poloxamer, polyethylene Glycol, polyoxyethylene stearate, polyvinyl alcohol, talc, silica stearin, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate or mixture thereof.

[0557] Embodiment 35: The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 34, wherein the lubricant is magnesium stearate with bulk density 0.05 g / cm3 to 0.30 g / cm3 (e.g., CAS 557-04-0) , wherein the magnesium stearate is based on vegetable sources for the pharmaceutical product.

[0558] Embodiment 36: A capsule comprising the pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 35.

[0559] Embodiment 37 The capsule according to embodiment 36, wherein the capsule is an enteric capsule, particularly wherein the capsule is an oral enteric capsule.

[0560] Embodiment 38: The capsule according to embodiments 36 or 37, wherein the capsule is a pH-dependent enteric-coated vacant gelatin capsule, most particularly comprising gelatin and hydroxypropyl methylcellulose phthalate.

[0561] Embodiment 39: The capsule according to embodiments 36 or 37, wherein the capsule is pH-dependent enteric-coated vacant hydroxypropyl methyl cellulose capsule comprising hydroxypropyl methyl cellulose and hypromellose acetate succinate.

[0562] Embodiment 40: A kit comprising the pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 35, in the form of a capsule, in particular enteric capsule, comprising a therapeutically effective amount of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, prescribing information also known as “leaflet” , a blister package or bottle (HDPE or glass) , particularly a moisture protective primary packaging, more particularly Alu / Alu blister or a plastic bottle with desiccant and a container, in particular wherein the prescribing information particularly includes the advice to a patient regarding the administration of the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine.

[0563] Embodiment 41: A process for the manufacture of granules comprising (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, a filler, a binder, and a glidant, , the process comprising the following steps:

[0564] (a) sieving (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, the filler, the binder, the disintegrant, and the glidant,

[0565] (b) dissolving the binder into water, wherein the binder is as defined in embodiments 1 to 35, obtaining solution b) ,

[0566] (c) mixing (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, the filler, the disintegrant, and the glidant, optionally in a wet granulator bowl,

[0567] (d) adding solution b) to mixture c) , and performing high shear granulation to produce wet granules,

[0568] (e) drying the wet granules,

[0569] (f) milling the dried granules from step (e) , and

[0570] (g) optionally blending the granules from step (f) with an extragranular part (e.g., a lubricant) .

[0571] Embodiment 42: The process according to embodiment 41, further comprising (h) filling the mixture obtained in step g) into capsules.

[0572] Embodiment 43: The process to embodiment 42, further comprising (i) packaging the said capsules in bottles.

[0573] Embodiment 44: A pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 35, wherein the pharmaceutical composition is administered to an individual at any suitable dosage (e.g., to achieve a therapeutically effective amount) , particularly a suitable dose of a therapeutically effective amount of about 200 mg to 2000 mg per day (the daily dose is calculated based on the free base) , more particularly 200 mg to 1800 mg per day, most particularly about 400 mg to 1600 mg per day.

[0574] Embodiment 45: A pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 35 for the treatment of cancers comprising but not limited to cancers of the: circulatory system, for example, heart (sarcoma [angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma] , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma) , mediastinum and pleura, and other intrathoracic organs, vascular tumors and tumor-associated vascular tissue; respiratory tract, for example, nasal cavity and middle ear, accessory sinuses, larynx, trachea, bronchus and lung such as small cell lung cancer (SCLC) , non-small cell lung cancer (NSCLC) , bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; gastrointestinal system, for example, esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , gastric, pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Karposi’s sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; genitourinary tract, for example, kidney (adenocarcinoma, Wilm’s tumor [nephroblastoma] , lymphoma, leukemia) , bladder and / or urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; liver, for example, hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma, pancreatic endocrine tumors (such as pheochromocytoma, insulinoma, vasoactive intestinal peptide tumor, islet cell tumor and glucagonoma) ; bone, for example, osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing’s sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; nervous system, for example, neoplasms of the central nervous system (CNS) , primary CNS lymphoma, skull cancer (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain cancer (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; reproductive system, for example, gynecological, uterus (endometrial carcinoma) , cervix (cervical carcinoma, pre-tumor cervical dysplasia) , ovaries (ovarian carcinoma [serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma] , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) and other sites associated with female genital organs; placenta, penis, prostate, testis, and other sites associated with male genital organs; hematologic system, for example, blood (myeloid leukemia [acute and chronic] , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin’s disease, non-Hodgkin’s lymphoma [malignant lymphoma] ; oral cavity, for example, lip, tongue, gum, floor of mouth, palate, and other parts of mouth, parotid gland, and other parts of the salivary glands, tonsil, oropharynx, nasopharynx, pyriform sinus, hypopharynx, and other sites in the lip, oral cavity and pharynx; skin, for example, malignant melanoma, cutaneous melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Karposi’s sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, and keloids; adrenal glands: neuroblastoma; and other tissues comprising connective and soft tissue, retroperitoneum and peritoneum, eye, intraocular melanoma, and adnexa, breast, head or / and neck, anal region, thyroid, parathyroid, adrenal gland and other endocrine glands and related structures, secondary and unspecified malignant neoplasm of lymph nodes, secondary malignant neoplasm of respiratory and digestive systems and secondary malignant neoplasm of other sites.

[0575] CLAUSES

[0576] 1. A pharmaceutical composition comprising:

[0577] (d) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,

[0578] (e) at least a filler, and

[0579] (f) at least a glidant.

[0580] 2. The pharmaceutical composition of clause 1 comprising:

[0581] (e) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,

[0582] (f) at least a filler,

[0583] (g) at least a glidant, and

[0584] (h) at least a disintegrant.

[0585] 3. The pharmaceutical composition of clause 1 or 2, comprising:

[0586] (f) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,

[0587] (g) at least a filler,

[0588] (h) at least a glidant,

[0589] (i) at least a disintegrant, and

[0590] (j) at least a binder.

[0591] 4. The pharmaceutical composition of any one of clauses 1 to 3 comprising:

[0592] (g) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,

[0593] (h) at least a filler,

[0594] (i) at least a glidant,

[0595] (j) at least a disintegrant,

[0596] (k) at least a binder, and

[0597] (l) at least a lubricant.

[0598] 5. The pharmaceutical composition of any one of clauses 1 to 4 comprising:

[0599] (3) an intragranular component comprising:

[0600] (f) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,

[0601] (g) at least a filler,

[0602] (h) at least a glidant,

[0603] (i) at least a disintegrant,

[0604] (j) at least a binder,

[0605] (4) an extragranular component comprising:

[0606] (g) at least a lubricant.

[0607] 6. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 5, comprising between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0608] 7. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 6, wherein the filler is between 4%and 69%by weight of the filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler.

[0609] 8. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 7, wherein the binder is between 1%and 5%by weight of the binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder.

[0610] 9. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 8, wherein the disintegrant is between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant.

[0611] 10. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 9, wherein the glidant is between 0.5%and 10%by weight of the glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant.

[0612] 11. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 10, wherein the lubricant is between 0.25%and 5%by weight of the lubricant, more particularly between 0.5%and 2.5%by weight of the lubricant, most particularly 1.5%±0.5%by weight of the lubricant.

[0613] 12. A pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 11 comprising:

[0614] (d) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0615] (e) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler, and

[0616] (f) between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,

[0617] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0618] 13. A pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 12 comprising:

[0619] (e) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0620] (f) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler,

[0621] (g) between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant, and

[0622] (h) between 0.5%and 10%by weight of at least a glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant,

[0623] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0624] 14. A pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 13 comprising:

[0625] (f) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0626] (g) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler,

[0627] (h) between 0.5%and 15%by weight of at least a disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,

[0628] (i) between 0.5%and 10%by weight of at least a glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant, and

[0629] (j) between 1%and 5%by weight of at least a binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder,

[0630] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0631] 15. A pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 14 comprising:

[0632] (g) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0633] (h) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler,

[0634] (i) between 0.5%and 15%by weight of at least a disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,

[0635] (j) between 0.5%and 10%by weight of at least a glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant,

[0636] (k) between 1%and 5%by weight of at least a binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder, and

[0637] (l) between 0.25%and 5%by weight of at least a lubricant, more particularly between 0.5%and 2.5%by weight of the lubricant, most particularly 1.5%±0.5%by weight of the lubricant,

[0638] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0639] 16. A pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 15 comprising: (3) an intragranular component comprising:

[0640] (f) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0641] (g) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler,

[0642] (h) between 0.5%and 15%by weight of at least a disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,

[0643] (i) between 0.5%and 10%by weight of at least a glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant, and

[0644] (j) between 1%and 5%by weight of at least a binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder,

[0645] (4) an extragranular component comprising:

[0646] (b) between 0.25%and 5%by weight of at least a lubricant, more particularly between 0.5%and 2.5%by weight of the lubricant, most particularly 1.5%±0.5%by weight of the lubricant,

[0647] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.

[0648] 17. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 16, comprising:

[0649] (g) 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0650] (h) 20%±10%by weight of the filler,

[0651] (i) 8%±2%by weight of the disintegrant,

[0652] (j) 2%±0.5%by weight of the glidant,

[0653] (k) 3%±0.5%by weight of the binder, and

[0654] (l) 1.5%±0.5%by weight of the lubricant,

[0655] wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %wt.

[0656] 18. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 17, wherein the pharmaceutical composition comprises 50 mg of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine.

[0657] 19. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 18, comprising:

[0658] (g) 50 ±5 mg of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0659] (h) 20 ±10 %by weight of filler,

[0660] (i) 3 ±0.5 %by weight of binder,

[0661] (j) 8 ±2 %by weight of disintegrant,

[0662] (k) 2 ±0.5 %by weight of glidant, and

[0663] (l) 1.5 ±0.5 %by weight of lubricant.

[0664] 20. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 17, wherein the pharmaceutical composition comprises 200 mg of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine.

[0665] 21. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 17, and 20, comprising:

[0666] (g) 200 ±20 mg of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0667] (h) 20 ±10 %by weight of filler,

[0668] (i) 3 ±0.5 %by weight of binder,

[0669] (j) 8 ±2 %by weight of disintegrant,

[0670] (k) 2 ±0.5 %by weight of glidant, and

[0671] (l) 1.5 ±0.5 %by weight of lubricant.

[0672] 22. The pharmaceutical composition of any one of clauses 1 to 21, further comprising a compound of formula (II)

[0673] particularly having less than 0.1 %of the compound of formula (II) , more particularly between 1 ppb and 100 ppm of compound of formula (II) .

[0674] 23. The pharmaceutical composition of any one of clauses 1 to 22, wherein (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, in particular a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine having a [Compound of formula (I) : fumarate] ratio of 1: 1.5, most particularly as Fumarate Type A.

[0675] 24. The pharmaceutical composition of any one of clauses 1 to 23, comprises only one active pharmaceutical ingredient (API) , particularly wherein the only API is the compound of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the only API (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate.

[0676] 25. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 24, comprises between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate.

[0677] 26. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 25, wherein the filler is selected from microcrystalline cellulose (e.g.,  ) , microcrystalline cellulose coated with colloidal silica, cellulose powder, Isomalt, lactose, lactose spray-dried, lactose anhydrous, lactose monohydrate, maltodextrin, mannitol, dibasic calcium phosphate, sorbitol, sugars, sucrose, dextrose, sugar alcohols, hydrolyzed starch, corn starch, starch, pregelatinized starch, polysaccharides, dibasic calcium phosphate (i.e., Fujicalin) , calcium sulfate and combination thereof.

[0678] 27. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 26, wherein the filler is anhydrous dibasic calcium phosphate, particularly wherein anhydrous dibasic calcium phosphate has an average particle size of 115 μm, most particularly the anhydrous dibasic calcium phosphate is  SG.

[0679] 28. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 27, wherein the binder is selected from hydroxypropyl methylcellulose (e.g., METHOCELTM E5) , hydroxypropyl cellulose (e.g., KlucelTM hydroxypropylcellulose) , polyvinylpyrrolidone (PVP, such as Povidone K30) , carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, and proteins like gelatin or mixture thereof.

[0680] 29. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 28, wherein the binder is hydroxypropyl cellulose (CAS: 9004-64-20) , particularly wherein hydroxypropyl cellulose with low viscosity of 100-1000 mpa. s (e.g., KlucelTM hydroxypropyl cellulose E) .

[0681] 30. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 29, wherein the disintegrant is sodium starch glycolate or crosslinked polymers, such as crosslinked polyvinylpyrrolidone (crospovidone) , crosslinked carboxymethyl cellulose (e.g., croscarmellose sodium) or a mixture thereof.

[0682] 31. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 30, wherein the disintegrant is croscarmellose sodium, particularly wherein croscarmellose sodium has a loss on dry of ≤10%.

[0683] 32. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 31, wherein the glidant is selected from colloidal silicas, colloidal silicon dioxide (e.g.,  200) , fumed silica (e.g.,  ) , talc, starch, magnesium aluminum silicates Hydrophilic Fumed Silica and mixture thereof.

[0684] 33. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 32, wherein the glidant is Colloidal Silicon Dioxide, particularly wherein Colloidal Silicon Dioxide is hydrophilic fumed silica with surface area of 200 m2 / g (e.g., CAS 7631-86-9) , more particularly the colloidal silicon dioxide is  200 Pharma.

[0685] 34. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 33, wherein the lubricant is selected from poloxamer, polyethylene Glycol, polyoxyethylene stearate, polyvinyl alcohol, talc, silica stearin, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate or mixture thereof.

[0686] 35. The pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 34, wherein the lubricant is magnesium stearate with bulk density 0.05 g / cm3 to 0.30 g / cm3 (e.g., CAS 557-04-0) , wherein the magnesium stearate is based on vegetable sources for the pharmaceutical product.

[0687] 36. A capsule comprising the pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 35.

[0688] 37. The capsule according to clause 36, wherein the capsule is an enteric capsule, particularly wherein the capsule is an oral enteric capsule.

[0689] 38. The capsule according to clauses 36 or 37, wherein the capsule is a pH-dependent enteric-coated vacant gelatin capsule, most particularly comprising gelatin and hydroxypropyl methylcellulose phthalate.

[0690] 39. The capsule according to clauses 36 or 37, wherein the capsule is pH-dependent enteric-coated vacant hydroxypropyl methyl cellulose capsule comprising hydroxypropyl methyl cellulose and hypromellose acetate succinate.

[0691] 40. A kit comprising the pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 35, in the form of a capsule, in particular enteric capsule, comprising a therapeutically effective amount of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, prescribing information also known as “leaflet” , a blister package or bottle (HDPE or glass) , particularly a moisture protective primary packaging, more particularly Alu / Alu blister or a plastic bottle with desiccant and a container, in particular wherein the prescribing information particularly includes the advice to a patient regarding the administration of the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine.

[0692] 41. A process for the manufacture of granules comprising (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, a filler, a binder, and a glidant, , the process comprising the following steps:

[0693] (a) sieving (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, the filler, the binder, the disintegrant, and the glidant,

[0694] (b) dissolving the binder into water, wherein the binder is as defined in clauses 1 to 35, obtaining solution b) ,

[0695] (c) mixing (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, the filler, the disintegrant, and the glidant, optionally in a wet granulator bowl,

[0696] (d) adding solution b) to mixture c) , and performing high shear granulation to produce wet granules,

[0697] (e) drying the wet granules,

[0698] (f) milling the dried granules from step (e) , and

[0699] (g) optionally blending the granules from step (f) with an extragranular part (e.g., a lubricant) .

[0700] 42. The process according to clause 41, further comprising (h) filling the mixture obtained in step g) into capsules.

[0701] 43. The process to clause 42, further comprising (i) packaging the said capsules in bottles.

[0702] 44. A pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 35, wherein the pharmaceutical composition is administered to an individual at any suitable dosage (e.g., to achieve a therapeutically effective amount) , particularly a suitable dose of a therapeutically effective amount of about 200 mg to 2000 mg per day (the daily dose is calculated based on the free base) , more particularly 200 mg to 1800 mg per day, most particularly about 400 mg to 1600 mg per day.

[0703] 45. A pharmaceutical composition according to any one of clauses 1 to 35 for the treatment of cancers comprising but not limited to cancers of the: circulatory system, for example, heart (sarcoma [angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma] , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma) , mediastinum and pleura, and other intrathoracic organs, vascular tumors and tumor-associated vascular tissue; respiratory tract, for example, nasal cavity and middle ear, accessory sinuses, larynx, trachea, bronchus and lung such as small cell lung cancer (SCLC) , non-small cell lung cancer (NSCLC) , bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; gastrointestinal system, for example, esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , gastric, pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Karposi’s sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; genitourinary tract, for example, kidney (adenocarcinoma, Wilm’s tumor [nephroblastoma] , lymphoma, leukemia) , bladder and / or urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; liver, for example, hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma, pancreatic endocrine tumors (such as pheochromocytoma, insulinoma, vasoactive intestinal peptide tumor, islet cell tumor and glucagonoma) ; bone, for example, osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing’s sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; nervous system, for example, neoplasms of the central nervous system (CNS) , primary CNS lymphoma, skull cancer (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain cancer (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; reproductive system, for example, gynecological, uterus (endometrial carcinoma) , cervix (cervical carcinoma, pre-tumor cervical dysplasia) , ovaries (ovarian carcinoma [serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma] , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) and other sites associated with female genital organs; placenta, penis, prostate, testis, and other sites associated with male genital organs; hematologic system, for example, blood (myeloid leukemia [acute and chronic] , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin’s disease, non-Hodgkin’s lymphoma [malignant lymphoma] ; oral cavity, for example, lip, tongue, gum, floor of mouth, palate, and other parts of mouth, parotid gland, and other parts of the salivary glands, tonsil, oropharynx, nasopharynx, pyriform sinus, hypopharynx, and other sites in the lip, oral cavity and pharynx; skin, for example, malignant melanoma, cutaneous melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Karposi’s sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, and keloids; adrenal glands: neuroblastoma; and other tissues comprising connective and soft tissue, retroperitoneum and peritoneum, eye, intraocular melanoma, and adnexa, breast, head or / and neck, anal region, thyroid, parathyroid, adrenal gland and other endocrine glands and related structures, secondary and unspecified malignant neoplasm of lymph nodes, secondary malignant neoplasm of respiratory and digestive systems and secondary malignant neoplasm of other sites.

Claims

1.A pharmaceutical composition comprising:(a) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,(b) at least a filler, and(c) at least a glidant.2.The pharmaceutical composition of claim 1 comprising:(a) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,(b) at least a filler,(c) at least a glidant, and(d) at least a disintegrant.3.The pharmaceutical composition of claim 1 or 2, comprising:(a) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,(b) at least a filler,(c) at least a glidant,(d) at least a disintegrant, and(e) at least a binder.4.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 3 comprising:(a) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,(b) at least a filler,(c) at least a glidant,(d) at least a disintegrant,(e) at least a binder, and(f) at least a lubricant.5.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 4 comprising:(1) an intragranular component comprising:(a) (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine,(b) at least a filler,(c) at least a glidant,(d) at least a disintegrant,(e) at least a binder,(2) an extragranular component comprising:(f) at least a lubricant.6.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, comprising between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof.7.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, comprising between 30%and 95%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly between 50%and 85%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, most particularly 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A.8.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7, wherein the filler is between 4%and 69%by weight of the filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler.9.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7, comprising between 4%and 69%by weight of the filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 12%±2%by weight of the filler.10.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8, wherein the binder is between 1%and 5%by weight of the binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder.11.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7 or 9, comprising between 1%and 5%by weight of the binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder.12.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8 or 10, wherein the disintegrant is between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant.13.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7, 9 or 11, comprising between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant.14.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8, 10 or 12, wherein the glidant is between 0.5%and 10%by weight of the glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant.15.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7, 9, 11 or 13, comprising between 0.5%and 10%by weight of the glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant.16.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8, 10, 12 or 14, wherein the lubricant is between 0.25%and 5%by weight of the lubricant, more particularly between 0.5%and 2.5%by weight of the lubricant, most particularly 1.5%±0.5%by weight of the lubricant.17.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7, 9, 11, 13 or 15, comprising between 0.25%and 5%by weight of the lubricant, more particularly between 0.5%and 2.5%by weight of the lubricant, most particularly 1.5%±0.5%by weight of the lubricant.18.A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 17 comprising:(a) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,(b) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler, and(c) between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.19.A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 17 comprising:(a) between 30%and 95%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly between 50%and 85%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, most particularly 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,(b) between 4%and 69%by weight of the filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 12%±2%by weight of the filler and(c) between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.20.A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 18 comprising:(a) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,(b) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler,(c) between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant, and(d) between 0.5%and 10%by weight of at least a glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant,wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.21.A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 17 or 19 comprising:(a) between 30%and 95%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly between50%and 85%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, most particularly 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,(b) between 4%and 69%by weight of the filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 12%±2%by weight of the filler, (c) between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant, and(d) between 0.5%and 10%by weight of the glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant,wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.22.A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 18 or 20 comprising:(a) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,(b) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler,(c) between 0.5%and 15%by weight of at least a disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,(d) between 0.5%and 10%by weight of at least a glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant, and(e) between 1%and 5%by weight of at least a binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder,wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.23.A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 17, 19 or 21 comprising:(a) between 30%and 95%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly between50%and 85%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, most particularly 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,(b) between 4%and 69%by weight of the filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 12%±2%by weight of the filler,(c) between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,(d) between 0.5%and 10%by weight of the glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant, and(e) between 1%and 5%by weight of the binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder, wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.24.A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 18, 20 or 22 comprising:(a) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,(b) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler,(c) between 0.5%and 15%by weight of at least a disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,(d) between 0.5%and 10%by weight of at least a glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant,(e) between 1%and 5%by weight of at least a binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder, and(f) between 0.25%and 5%by weight of at least a lubricant, more particularly between 0.5%and 2.5%by weight of the lubricant, most particularly 1.5%±0.5%by weight of the lubricant,wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.25.A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 17, 19, 21 or 23 comprising:(a) between 30%and 95%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly between 50%and 85%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, most particularly 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,(b) between 4%and 69%by weight of the filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 12%±2%by weight of the filler,(c) between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,(d) between 0.5%and 10%by weight of the glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant,(e) between 1%and 5%by weight of the binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder, and(f) between 0.25%and 5%by weight of the lubricant, more particularly between 0.5%and 2.5%by weight of the lubricant, most particularly 1.5%±0.5%by weight of the lubricant,wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.26.A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 18, 20, 22 or 24 comprising:(1) an intragranular component comprising:(a) between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,(b) between 4%and 69%by weight of at least a filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 20%±10%by weight of the filler,(c) between 0.5%and 15%by weight of at least a disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,(d) between 0.5%and 10%by weight of at least a glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant, and(e) between 1%and 5%by weight of at least a binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder,(2) an extragranular component comprising:(f) between 0.25%and 5%by weight of at least a lubricant, more particularly between 0.5%and 2.5%by weight of the lubricant, most particularly 1.5%±0.5%by weight of the lubricant,wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.27.A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 17, 19, 21, 23 or 25 comprising:(1) an intragranular component comprising:(a) between 30%and 95%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly between 50%and 85%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, most particularly 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,(b) between 4%and 69%by weight of the filler, more particularly between 10%and 50%by weight of the filler, most particularly 12%±2%by weight of the filler,(c) between 0.5%and 15%by weight of the disintegrant, more particularly between 3%and 10%by weight of the disintegrant, most particularly 8%±2%by weight of the disintegrant,(d) between 0.5%and 10%by weight of the glidant, more particularly between 1%and 3%by weight of the glidant, most particularly 2%±0.5%by weight of the glidant, and(e) between 1%and 5%by weight of the binder, more particularly between 2%and 4%by weight of the binder, most particularly 3%±0.5%by weight of the binder,(2) an extragranular component comprising:(f) between 0.25%and 5%by weight of the lubricant, more particularly between 0.5%and 2.5%by weight of the lubricant, most particularly 1.5%±0.5%by weight of the lubricant,wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %w / w.28.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 18, 20, 22, 24 or 26, comprising:(a) 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,(b) 20%±10%by weight of the filler,(c) 8%±2%by weight of the disintegrant,(d) 2%±0.5%by weight of the glidant,(e) 3%±0.5%by weight of the binder, and(f) 1.5%±0.5%by weight of the lubricant,wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %wt.29.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 17, 19, 21, 23, 25 or 27, comprising:(a) 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,(b) 12%±2%by weight of the filler,(c) 8%±2%by weight of the disintegrant,(d) 2%±0.5%by weight of the glidant,(e) 3%±0.5%by weight of the binder, and(f) 1.5%±0.5%by weight of the lubricant,wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %wt.30.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 17, 19, 21, 23, 25, 27 or 29, consisting of:(a) 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,(b) 12%±2%by weight of the filler,(c) 8%±2%by weight of the disintegrant,(d) 2%±0.5%by weight of the glidant,(e) 3%±0.5%by weight of the binder, and(f) 1.5%±0.5%by weight of the lubricant,wherein the total amount of ingredients equals 100 %wt.31.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, 8-18, 20, 22, 24, 26, or 28, wherein the pharmaceutical composition comprises 50 mg of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine.32.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, 8-18, 20, 22, 24, 26, 28 or 31, comprising:(a) 50 ±5 mg of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,(b) 20 ±10 %by weight of filler,(c) 3 ±0.5 %by weight of binder,(d) 8 ±2 %by weight of disintegrant,(e) 2 ±0.5 %by weight of glidant, and(f) 1.5 ±0.5 %by weight of lubricant.33.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29 or 30, comprising:(a) 65 ±5 mg of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,(b) 12 ±2 %by weight of filler,(c) 3 ±0.5 %by weight of binder,(d) 8 ±2 %by weight of disintegrant,(e) 2 ±0.5 %by weight of glidant, and(f) 1.5 ±0.5 %by weight of lubricant,wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %wt.34.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, 8-18, 20, 22, 24, 26, or 28, wherein the pharmaceutical composition comprises 200 mg of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine.35.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, 8-18, 20, 22, 24, 26, 28 or 34, comprising:(a) 200 ±20 mg of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or an equivalent amount of in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof,(b) 20 ±10 %by weight of filler,(c) 3 ±0.5 %by weight of binder,(d) 8 ±2 %by weight of disintegrant,(e) 2 ±0.5 %by weight of glidant, and(f) 1.5 ±0.5 %by weight of lubricant.36.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29 or 30, comprising:(a) 260 ±20 mg of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,(b) 12 ±2 %by weight of filler,(c) 3 ±0.5 %by weight of binder,(d) 8 ±2 %by weight of disintegrant,(e) 2 ±0.5 %by weight of glidant, and(f) 1.5 ±0.5 %by weight of lubricant,wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %wt.37.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 36, further comprising a compound of formula (II)particularly having less than 0.1 %of the compound of formula (II) , more particularly between 1 ppb and 100 ppm of compound of formula (II) .38.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 37, wherein (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, in particular a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine having a [Compound of formula (I) : fumarate] ratio of 1: 1.5, most particularly as Fumarate Type A.39.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 38, comprises only one active pharmaceutical ingredient (API) , particularly wherein the only API is the compound of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the only API (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate.40.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 39, comprises between 30%and 95%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate, more particularly between 50%and 85%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate, most particularly 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate.41.The pharmaceutical composition according to claim 39 or 40, wherein the pharmaceutical composition comprises 70%±10%by weight of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine fumarate.42.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 30, 33, 36 or 37, comprising:(a) 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, or(b) 70%±10%by weight of Fumarate Type A, or(c) 65 ±5 mg of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, or(d) 65 ±5 mg of Fumarate Type A, or(e) 260 ±20 mg of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, or(f) 260 ±20 mg of Fumarate Type A.43.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 42, wherein the filler is selected from microcrystalline cellulose (e.g.,  ) , microcrystalline cellulose coated with colloidal silica, cellulose powder, Isomalt, lactose, lactose spray-dried, lactose anhydrous, lactose monohydrate, maltodextrin, mannitol, dibasic calcium phosphate, sorbitol, sugars, sucrose, dextrose, sugar alcohols, hydrolyzed starch, corn starch, starch, pregelatinized starch, polysaccharides, dibasic calcium phosphate (i.e., Fujicalin) , calcium sulfate and combination thereof.44.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 43, wherein the filler is anhydrous dibasic calcium phosphate, particularly wherein anhydrous dibasic calcium phosphate has an average particle size of 115 μm, most particularly the anhydrous dibasic calcium phosphate is SG.45.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 44, wherein the binder is selected from hydroxypropyl methylcellulose (e.g., METHOCELTM E5) , hydroxypropyl cellulose (e.g., KlucelTM hydroxypropylcellulose) , polyvinylpyrrolidone (PVP, such as Povidone K30) , carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, and proteins like gelatin or mixture thereof.46.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 45, wherein the binder is hydroxypropyl cellulose (CAS: 9004-64-20) , particularly wherein hydroxypropyl cellulose with low viscosity of 100-1000 mpa. s (e.g., KlucelTM hydroxypropyl cellulose E) .47.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 46, wherein the binder is hydroxypropyl cellulose Type EXF.48.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 47, wherein the disintegrant is sodium starch glycolate or crosslinked polymers, such as crosslinked polyvinylpyrrolidone (crospovidone) , crosslinked carboxymethyl cellulose (e.g., croscarmellose sodium) or a mixture thereof.49.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 48, wherein the disintegrant is croscarmellose sodium, particularly wherein croscarmellose sodium has a loss on dry of ≤10%.50.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 49, wherein the disintegrant is croscarmellose sodium present at more than 2 wt%and less than or equal to about 10 wt%.51.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 50, wherein the disintegrant is croscarmellose sodium present at 8 ±2 wt%.52.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 51, wherein the glidant is selected from colloidal silicas, colloidal silicon dioxide (e.g.,  200) , fumed silica (e.g.,  M-5P) , talc, starch, magnesium aluminum silicates Hydrophilic Fumed Silica and mixture thereof.53.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 52, wherein the glidant is Colloidal Silicon Dioxide, particularly wherein Colloidal Silicon Dioxide is hydrophilic fumed silica with surface area of 200 m2 / g (e.g., CAS 7631-86-9) , more particularly the colloidal silicon dioxide is 200 Pharma.54.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 53, wherein the lubricant is selected from poloxamer, polyethylene Glycol, polyoxyethylene stearate, polyvinyl alcohol, talc, silica stearin, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate or mixture thereof.55.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 54, wherein the lubricant is magnesium stearate.56.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 55, wherein the lubricant is magnesium stearate with bulk density 0.05 g / cm3 to 0.30 g / cm3 (e.g., CAS 557-04-0) , wherein the magnesium stearate is based on vegetable sources for the pharmaceutical product.57.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 56, wherein:(a) the filler is anhydrous dibasic calcium phosphate (e.g. Fujicalin SG) ,(b) the disintegrant is croscarmellose sodium,(c) the glidant is colloidal silicon dioxide (e.g. 200) , and(d) the binder is hydroxypropyl cellulose (e.g. Type EXF) ,(e) the lubricant is magnesium stearate.58.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 30, 37, or 42-57 comprising:(a) 70%±10%by weight of a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,(b) 12%±2%by weight of the filler, wherein the filler is anhydrous dibasic calcium phosphate (e.g. Fujicalin SG) ,(c) 8%±2%by weight of the disintegrant, wherein the disintegrant is croscarmellose sodium,(d) 2%±0.5%by weight of the glidant, wherein the glidant is colloidal silicon dioxide (e.g. 200) ,(e) 3%±0.5%by weight of the binder, wherein the binder is hydroxypropyl cellulose (e.g. Type EXF) , and(f) 1.5%±0.5%by weight of the lubricant, wherein the lubricant is magnesium stearate,wherein the total amount of ingredients does not exceed 100 %wt.59.The pharmaceutical composition according to any preceding claim, wherein the pharmaceutical composition is prepared by a process including a wet granulation step (e.g. Manufacturing Process C) .60.The pharmaceutical composition according to any preceding claim, wherein the pharmaceutical composition is prepared by a process including a wet granulation step, wherein the process comprises the following steps:(a) sieving the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof, the filler, the binder, the disintegrant, and the glidant, when present,(b) dissolving the binder into water,(c) mixing (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof, the filler, the disintegrant, and the glidant, when present, optionally in a wet granulator bowl,(d) adding solution b) to mixture c) , and performing high shear granulation to produce wet granules,(e) drying the wet granules,(f) milling the dried granules from step (e) , and(g) optionally blending the granules from step (f) with the lubricant, when present.61.The pharmaceutical composition according to claim 60, wherein(a) the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof is a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,(b) the filler is as defined in any one of claims 1 to 58, for example anhydrous dibasic calcium phosphate (e.g. Fujicalin SG) ,(c) the disintegrant is as defined in any one of claims 2 to 58, for example croscarmellose sodium,(d) the glidant is as defined in any one of claims 1 to 58, for example colloidal silicon dioxide (e.g. 200) ,(e) the binder is as defined in any one of claims 3 to 58, for example hydroxypropyl cellulose (e.g. Type EXF) , and(f) the lubricant is as defined in any one of claims 4 to 58, for example magnesium stearate.62.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-61, wherein the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof is processed by using a jet milling process or a recrystallization process.63.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-62, wherein the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof has a particle size of not more than 95.5 μm (Dv (90) ) .64.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-63, wherein:(a) the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof has a particle size of not more than 95.5 μm (Dv (90) ) , and(b) wherein the disintegrant is croscarmellose sodium present at more than 2 wt%and less than or equal to about 10 wt%, more particularly wherein the disintegrant is croscarmellose sodium present at 8 ±2 wt%.65.A capsule comprising the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64.66.The capsule according to claim 65, wherein the capsule is an enteric capsule, particularly wherein the capsule is an oral enteric capsule.67.The capsule according to claims 65 or 66, wherein the capsule is a pH-dependent enteric-coated vacant gelatin capsule, most particularly comprising gelatin and hydroxypropyl methylcellulose phthalate.68.The capsule according to claims 65 or 66, wherein the capsule is pH-dependent enteric-coated vacant hydroxypropyl methyl cellulose capsule comprising hydroxypropyl methyl cellulose and hypromellose acetate succinate.69.A kit comprising the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64, in the form of a capsule, in particular enteric capsule, comprising a therapeutically effective amount of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, prescribing information also known as “leaflet” , a blister package or bottle (HDPE or glass) , particularly a moisture protective primary packaging, more particularly Alu / Alu blister or a plastic bottle with desiccant and a container, in particular wherein the prescribing information particularly includes the advice to a patient regarding the administration of the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine.70.A process for the manufacture of granules comprising (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, a filler, a binder, and a glidant, the process comprising the following steps:(a) sieving (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, the filler, the binder, the disintegrant, and the glidant,(b) dissolving the binder into water, wherein the binder is as defined in claims 1 to 64, obtaining solution b) ,(c) mixing (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, the filler, the disintegrant, and the glidant, optionally in a wet granulator bowl,(d) adding solution b) to mixture c) , and performing high shear granulation to produce wet granules,(e) drying the wet granules,(f) milling the dried granules from step (e) , and(g) optionally blending the granules from step (f) with an extragranular part (e.g., a lubricant) .71.A process for the manufacture of granules comprising (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof, a filler, a binder, a disintegrant and a glidant, the process comprising the following steps:(a) sieving (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof, the filler, the binder, the disintegrant, and the glidant,(b) dissolving the binder into water, obtaining solution b) ,(c) mixing (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof, the filler, the disintegrant, and the glidant, optionally in a wet granulator bowl,(d) adding solution b) to mixture c) , and performing high shear granulation to produce wet granules,(e) drying the wet granules,(f) milling the dried granules from step (e) , and(g) optionally blending the granules from step (f) with an extragranular part (e.g., a lubricant) .72.The process according to claim 71, wherein:(a) the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof is a fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine, more particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine has a (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine to fumarate ratio of 1: 1.5, most particularly wherein the fumarate salt of (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine is Fumarate Type A,(b) the filler is as defined in any one of claims 1 to 64, for example anhydrous dibasic calcium phosphate (e.g. Fujicalin SG) ,(c) the disintegrant is as defined in any one of claims 2 to 64, for example croscarmellose sodium,(d) the glidant is as defined in any one of claims 1 to 64, for example colloidal silicon dioxide (e.g. 200) ,(e) the binder is as defined in any one of claims 3 to 64, for example hydroxypropyl cellulose (e.g. Type EXF) , and(f) the lubricant is as defined in any one of claims 4 to 64, for example magnesium stearate.73.The process according to any one of claims 70 to 72, further comprising (h) filling the mixture obtained in step g) into capsules.74.The process according to claim 73, further comprising (i) packaging the said capsules in bottles.75.The process according to any one of claims 70 to 74, wherein the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof is processed by using a jet milling process or a recrystallization process.76.The process according to any one of claims 70 to 75, wherein the (R) -N- (4- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yloxy) -3-methylphenyl) -5- ( (3, 3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-4-amine or the pharmaceutically acceptable salt (e.g. a fumarate salt) thereof has a particle size of not more than 95.5 μm (Dv (90) ) .77.A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64, wherein the pharmaceutical composition is administered to an individual at any suitable dosage (e.g., to achieve a therapeutically effective amount) , particularly a suitable dose of a therapeutically effective amount of about 200 mg to 2000 mg per day (the daily dose is calculated based on the free base) , more particularly 200 mg to 1800 mg per day, most particularly about 400 mg to 1600 mg per day.78.A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64 for the treatment of cancers comprising but not limited to cancers of the: circulatory system, for example, heart (sarcoma [angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma] , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma) , mediastinum and pleura, and other intrathoracic organs, vascular tumors and tumor-associated vascular tissue; respiratory tract, for example, nasal cavity and middle ear, accessory sinuses, larynx, trachea, bronchus and lung such as small cell lung cancer (SCLC) , non-small cell lung cancer (NSCLC) , bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; gastrointestinal system, for example, esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , gastric, pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Karposi’s sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; genitourinary tract, for example, kidney (adenocarcinoma, Wilm’s tumor [nephroblastoma] , lymphoma, leukemia) , bladder and / or urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; liver, for example, hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma, pancreatic endocrine tumors (such as pheochromocytoma, insulinoma, vasoactive intestinal peptide tumor, islet cell tumor and glucagonoma) ; bone, for example, osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing’s sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; nervous system, for example, neoplasms of the central nervous system (CNS) , primary CNS lymphoma, skull cancer (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain cancer (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; reproductive system, for example, gynecological, uterus (endometrial carcinoma) , cervix (cervical carcinoma, pre-tumor cervical dysplasia) , ovaries (ovarian carcinoma [serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma] , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) and other sites associated with female genital organs; placenta, penis, prostate, testis, and other sites associated with male genital organs; hematologic system, for example, blood (myeloid leukemia [acute and chronic] , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin’s disease, non-Hodgkin’s lymphoma [malignant lymphoma] ; oral cavity, for example, lip, tongue, gum, floor of mouth, palate, and other parts of mouth, parotid gland, and other parts of the salivary glands, tonsil, oropharynx, nasopharynx, pyriform sinus, hypopharynx, and other sites in the lip, oral cavity and pharynx; skin, for example, malignant melanoma, cutaneous melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Karposi’s sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, and keloids; adrenal glands: neuroblastoma; and other tissues comprising connective and soft tissue, retroperitoneum and peritoneum, eye, intraocular melanoma, and adnexa, breast, head or / and neck, anal region, thyroid, parathyroid, adrenal gland and other endocrine glands and related structures, secondary and unspecified malignant neoplasm of lymph nodes, secondary malignant neoplasm of respiratory and digestive systems and secondary malignant neoplasm of other sites.79.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64 for use in the treatment of cancers comprising but not limited to cancers of the: circulatory system, for example, heart (sarcoma [angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma] , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma) , mediastinum and pleura, and other intrathoracic organs, vascular tumors and tumor-associated vascular tissue; respiratory tract, for example, nasal cavity and middle ear, accessory sinuses, larynx, trachea, bronchus and lung such as small cell lung cancer (SCLC) , non-small cell lung cancer (NSCLC) , bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; gastrointestinal system, for example, esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , gastric, pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Karposi’s sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; genitourinary tract, for example, kidney (adenocarcinoma, Wilm’s tumor [nephroblastoma] , lymphoma, leukemia) , bladder and / or urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; liver, for example, hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma, pancreatic endocrine tumors (such as pheochromocytoma, insulinoma, vasoactive intestinal peptide tumor, islet cell tumor and glucagonoma) ; bone, for example, osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing’s sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; nervous system, for example, neoplasms of the central nervous system (CNS) , primary CNS lymphoma, skull cancer (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain cancer (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; reproductive system, for example, gynecological, uterus (endometrial carcinoma) , cervix (cervical carcinoma, pre-tumor cervical dysplasia) , ovaries (ovarian carcinoma [serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma] , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) and other sites associated with female genital organs; placenta, penis, prostate, testis, and other sites associated with male genital organs; hematologic system, for example, blood (myeloid leukemia [acute and chronic] , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin’s disease, non-Hodgkin’s lymphoma [malignant lymphoma] ; oral cavity, for example, lip, tongue, gum, floor of mouth, palate, and other parts of mouth, parotid gland, and other parts of the salivary glands, tonsil, oropharynx, nasopharynx, pyriform sinus, hypopharynx, and other sites in the lip, oral cavity and pharynx; skin, for example, malignant melanoma, cutaneous melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Karposi’s sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, and keloids; adrenal glands: neuroblastoma; and other tissues comprising connective and soft tissue, retroperitoneum and peritoneum, eye, intraocular melanoma, and adnexa, breast, head or / and neck, anal region, thyroid, parathyroid, adrenal gland and other endocrine glands and related structures, secondary and unspecified malignant neoplasm of lymph nodes, secondary malignant neoplasm of respiratory and digestive systems and secondary malignant neoplasm of other sites.80.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64 for use in the treatment of a HER2-associated cancer.81.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64 for use in the treatment of cancer, or the pharmaceutical composition for use according to claim 80, wherein the cancer is selected from a HER2-expressing cancer, a HER2-positive cancer, or a HER-ligand overexpressing cancer.82.The pharmaceutical composition for use according to claim 81, wherein the cancer is a HER2-positive cancer.83.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64 for use in the treatment of cancer, or the pharmaceutical composition for use according to any one of claims 80 to 82, wherein the cancer is selected from breast, gastric, biliary, colorectal, brain, lung, NSCLC, pancreatic, head and neck, ovarian and uterine cancer, more particularly wherein the cancer is selected from breast, gastric, colorectal, or NSCLC cancer.84.The pharmaceutical composition for use according to any one of claims 80 to 83, wherein the cancer is metastases of a cancer specified in any one of claims 80 to 83.85.The pharmaceutical composition for use according to claim 84, wherein the metastases are brain metastases.86.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64 for use in the treatment of cancer, or the pharmaceutical composition for use according to any one of claims 80 to 85, wherein the cancer is breast cancer brain metastases.87.Use of a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64 in the manufacture of a medicament for the treatment of cancers comprising but not limited to cancers of the: circulatory system, for example, heart (sarcoma [angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma] , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma) , mediastinum and pleura, and other intrathoracic organs, vascular tumors and tumor-associated vascular tissue; respiratory tract, for example, nasal cavity and middle ear, accessory sinuses, larynx, trachea, bronchus and lung such as small cell lung cancer (SCLC) , non-small cell lung cancer (NSCLC) , bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; gastrointestinal system, for example, esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , gastric, pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Karposi’s sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; genitourinary tract, for example, kidney (adenocarcinoma, Wilm’s tumor [nephroblastoma] , lymphoma, leukemia) , bladder and / or urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; liver, for example, hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma, pancreatic endocrine tumors (such as pheochromocytoma, insulinoma, vasoactive intestinal peptide tumor, islet cell tumor and glucagonoma) ; bone, for example, osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing’s sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; nervous system, for example, neoplasms of the central nervous system (CNS) , primary CNS lymphoma, skull cancer (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain cancer (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; reproductive system, for example, gynecological, uterus (endometrial carcinoma) , cervix (cervical carcinoma, pre-tumor cervical dysplasia) , ovaries (ovarian carcinoma [serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma] , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) and other sites associated with female genital organs; placenta, penis, prostate, testis, and other sites associated with male genital organs; hematologic system, for example, blood (myeloid leukemia [acute and chronic] , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin’s disease, non-Hodgkin’s lymphoma [malignant lymphoma] ; oral cavity, for example, lip, tongue, gum, floor of mouth, palate, and other parts of mouth, parotid gland, and other parts of the salivary glands, tonsil, oropharynx, nasopharynx, pyriform sinus, hypopharynx, and other sites in the lip, oral cavity and pharynx; skin, for example, malignant melanoma, cutaneous melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Karposi’s sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, and keloids; adrenal glands: neuroblastoma; and other tissues comprising connective and soft tissue, retroperitoneum and peritoneum, eye, intraocular melanoma, and adnexa, breast, head or / and neck, anal region, thyroid, parathyroid, adrenal gland and other endocrine glands and related structures, secondary and unspecified malignant neoplasm of lymph nodes, secondary malignant neoplasm of respiratory and digestive systems and secondary malignant neoplasm of other sites.88.Use of a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64 in the manufacture of a medicament for the treatment of a HER2-associated cancer.89.Use of a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64 in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, or the use according to claim 88, wherein the cancer is selected from a HER2-expressing cancer, a HER2-positive cancer, or a HER-ligand overexpressing cancer.90.The use according to claim 89, wherein the cancer is a HER2-positive cancer.91.Use of a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64 in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, or the use according to any one of claims 88 to 90, wherein the cancer is selected from breast, gastric, biliary, colorectal, brain, lung, NSCLC, pancreatic, head and neck, ovarian and uterine cancer, more particularly wherein the cancer is selected from breast, gastric, colorectal, or NSCLC cancer.92.The use according to any one of claims 88 to 91, wherein the cancer is metastases of a cancer specified in any one of claims 88 to 91.93.The use according to claim 92 wherein the metastases are brain metastases.94.Use of a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64 in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, or the use according to any one of claims 88 to 93, wherein the cancer is breast cancer brain metastases.95.A method for the treatment of cancers comprising administering a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64, wherein the cancers comprise but not limited to cancers of the: circulatory system, for example, heart (sarcoma [angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma] , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma) , mediastinum and pleura, and other intrathoracic organs, vascular tumors and tumor-associated vascular tissue; respiratory tract, for example, nasal cavity and middle ear, accessory sinuses, larynx, trachea, bronchus and lung such as small cell lung cancer (SCLC) , non-small cell lung cancer (NSCLC) , bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; gastrointestinal system, for example, esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , gastric, pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Karposi’s sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; genitourinary tract, for example, kidney (adenocarcinoma, Wilm’s tumor [nephroblastoma] , lymphoma, leukemia) , bladder and / or urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; liver, for example, hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma, pancreatic endocrine tumors (such as pheochromocytoma, insulinoma, vasoactive intestinal peptide tumor, islet cell tumor and glucagonoma) ; bone, for example, osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing’s sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; nervous system, for example, neoplasms of the central nervous system (CNS) , primary CNS lymphoma, skull cancer (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain cancer (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; reproductive system, for example, gynecological, uterus (endometrial carcinoma) , cervix (cervical carcinoma, pre-tumor cervical dysplasia) , ovaries (ovarian carcinoma [serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma] , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) and other sites associated with female genital organs; placenta, penis, prostate, testis, and other sites associated with male genital organs; hematologic system, for example, blood (myeloid leukemia [acute and chronic] , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin’s disease, non-Hodgkin’s lymphoma [malignant lymphoma] ; oral cavity, for example, lip, tongue, gum, floor of mouth, palate, and other parts of mouth, parotid gland, and other parts of the salivary glands, tonsil, oropharynx, nasopharynx, pyriform sinus, hypopharynx, and other sites in the lip, oral cavity and pharynx; skin, for example, malignant melanoma, cutaneous melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Karposi’s sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, and keloids; adrenal glands: neuroblastoma; and other tissues comprising connective and soft tissue, retroperitoneum and peritoneum, eye, intraocular melanoma, and adnexa, breast, head or / and neck, anal region, thyroid, parathyroid, adrenal gland and other endocrine glands and related structures, secondary and unspecified malignant neoplasm of lymph nodes, secondary malignant neoplasm of respiratory and digestive systems and secondary malignant neoplasm of other sites.96.A method for the treatment of a HER2-associated cancer, the method comprising administering a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64.97.A method for the treatment of cancer, the method comprising administering a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64, or the method of claim 96, wherein the cancer is selected from a HER2-expressing cancer, a HER2-positive cancer, or a HER-ligand overexpressing cancer.98.The method of claim 97, wherein the cancer is a HER2-positive cancer.99.A method for the treatment of cancer, the method comprising administering a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64, or the method of any one of claims 96 to 98, wherein the cancer is selected from breast, gastric, biliary, colorectal, brain, lung, NSCLC, pancreatic, head and neck, ovarian and uterine cancer, more particularly wherein the cancer is selected from breast, gastric, colorectal, or NSCLC cancer.100.The method of any one of claims 96 to 99, wherein the cancer is metastases of a cancer specified in any one of claims 96 to 99.101.The method of claim 100, wherein the metastases are brain metastases.102.A method for the treatment of cancer, the method comprising administering a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 64, or the method of any one of claims 96 to 101, wherein the cancer is breast cancer brain metastases.103.The invention as described herein.

Images