Multispecific antigen-binding proteins and uses thereof

Multispecific antigen-binding proteins with immune cell and tumor-associated antigen targeting, using cleavable linkers and mask peptides, improve therapeutic efficacy and tumor targeting, addressing expression and purification challenges.

WO2025201560A1PCT designated stage Publication Date: 2025-10-02VIBRANT PHARMA LTD
View PDF 7 Cites 0 Cited by

Patent Information

Application Number
PCT/CN2025/086320
Authority / Receiving Office
WO · WO
Patent Type
Applications
Current Assignee / Owner
Priority Date
2024-03-29
Filing Date
2025-03-31
Publication Date
2025-10-02

AI Technical Summary

Technical Problem

Existing multispecific antibodies face challenges in achieving desired efficacy and are difficult to express and purify, limiting their therapeutic applications.

Method used

Designing multispecific antigen-binding proteins with specific binding domains for immune cell and tumor-associated antigens, utilizing cleavable linkers and mask peptides to enhance tumor targeting and reduce non-specific killing, and incorporating half-life extending units for stability.

Benefits of technology

The designed antigen-binding proteins exhibit enhanced tumor cell killing effects and tumor tissue enrichment, with a 2-5 fold increase in killing efficacy and reduced non-specific toxicity.

✦ Generated by Eureka AI based on patent content.

Smart Images

  • Figure PCTCN2025086320-APPB-I100001
    Figure PCTCN2025086320-APPB-I100001
  • Figure PCTCN2025086320-APPB-I100002
    Figure PCTCN2025086320-APPB-I100002
  • Figure PCTCN2025086320-APPB-I100003
    Figure PCTCN2025086320-APPB-I100003
Patent Text Reader

Abstract

Provided are multispecific antigen-binding proteins (e.g., trispecific antibodies) or antigen-binding fragments thereof. In one aspect, relating to an antigen-binding protein comprising (a) a first antigen-binding domain (B1) and a first mask peptide (M1), wherein the first mask peptide (M1) impairs the binding of the first antigen-binding domain (B1) to the target of the first antigen-binding domain and the first mask peptide is linked to the first antigen-binding domain through a first cleavable linker (L1);(b) a second antigen-binding domain (B2) and a second mask peptide (M2), wherein the second mask peptide impairs the binding of the second antigen-binding domain to the target of the second antigen-binding domain and the second mask peptide is linked to the second antigen-binding domain through a second cleavable linker; and (c) a third antigen-binding domain (B3), wherein the third antigen-binding domain is linked to N-terminus of the first mask peptide (M1), or the third antigen-binding domain is linked to the N-terminus of the second mask peptide (M2).
Need to check novelty before this filing date? Find Prior Art

Description

MULTISPECIFIC ANTIGEN-BINDING PROTEINS AND USES THEREOF

[0001] CLAIM OF PRIORITY

[0002] This application claims the benefit of PCT Application No. PCT / CN2024 / 084932, filed on March 29, 2024. The entire contents of the foregoing application are incorporated herein by reference.TECHNICAL FIELD

[0003] This disclosure relates to multispecific antigen-binding proteins (e.g., multispecific antibodies) that can target both an immune cell antigen and a tumor-associated antigen.BACKGROUND

[0004] Naturally occurring antibodies typically only target one antigen. A multispecific antibody can be manufactured in different structural formats, so that they can simultaneously bind to two or more different epitopes. These epitopes can be in the same antigen or in different antigen. This opens up a wide range of applications, including redirecting T cells to tumor cells, blocking two different signaling pathways simultaneously, dual targeting of different disease mediators, and delivering payloads to targeted sites.

[0005] Multispecific antibodies have various applications. However, in some cases, a multispecific antibody may not have the desired efficacy and it can be difficult to express and purify. There is a need to continue to develop various therapeutics based on multispecific antigen-binding proteins.SUMMARY

[0006] This disclosure relates to multispecific antibodies or antigen-binding proteins, wherein the multispecific antibodies or antigen-binding proteins specifically bind to an immune cell antigen (e.g., CD3) and / or one or more tumor-associated antigens, or a combination thereof. For example, the antigen-binding proteins described herein can include an anti-CD3 scFv and an anti-EGFR Fab, optionally an anti-CAIX VHH or an anti-SEZ6 scFv. As another example, the antigen-binding proteins described herein can include an anti-CD3 scFv and an anti-Trop2 Fab, optionally an anti-B7H4 scFv.

[0007] Also provided herein are intermediates of the antigen-binding proteins. For example, when an antigen-binding protein including two cleavable linkers (e.g., Structures 18E) is within tumor microenvironment, one cleavable linker may be cleaved first due to its high cleavage rate, leaving the other cleavable linker uncleaved. As a result, an intermediate may form (e.g., Structure 20A) . Surprisingly, experiments of the present disclosure indicate that when a second tumor antigen-binding domain is linked with an immune cell antigen’s mask peptide, and both are on the same side (e.g., on the N-terminal side) of the remaining cleavable linker, the intermediate exhibited 2-5 folds of increase of the killing effect on tumor cells, as compared to a reference protein that does not include the second tumor antigen-binding domain (e.g., Structure 20B) . In addition, the second tumor antigen-binding domain can facilitate enrichment of the antigen-binding protein to tumor tissues, and does not induce non-specific killing. This discovery shed a light on designing new formats of antigen-binding proteins to achieve desirable therapeutic effects for cancer treatment.

[0008] Also disclosed herein are sequences of antigen-binding proteins comprising a first antigen-binding domain that specifically binds to CD3 and a second antigen-binding domain that specifically binds to Trop2.

[0009] In one aspect, the disclosure is related to an antigen-binding protein, comprising (a) a first antigen-binding domain (B1) and a first mask peptide (M1) , in some embodiments, the first mask peptide (M1) impairs the binding of the first antigen-binding domain (B1) to the target of the first antigen-binding domain and the first mask peptide is linked to the first antigen-binding domain through a first cleavable linker (L1) ; (b) a second antigen-binding domain (B2) and a second mask peptide (M2) , in some embodiments, the second mask peptide impairs the binding of the second antigen-binding domain to the target of the second antigen-binding domain and the second mask peptide is linked to the second antigen-binding domain through a second cleavable linker (L2) ; and (c) a third antigen-binding domain (B3) , in some embodiments, the third antigen-binding domain is linked to N-terminus of the first mask peptide (M1) ; or the third antigen-binding domain is linked to N-terminus of the second mask peptide (M2) . In some embodiments, the third antigen-binding domain is linked to N-terminus of the first mask peptide (M1) .

[0010] In some embodiments, the antigen-binding protein further comprises a first half-life extending unit (E1) . In some embodiments, the first half-life extending unit (E1) is linked to N-terminus of the third antigen-binding domain (B3) ; the first half-life extending unit (E1) is linked to N-terminus of the second mask peptide (M2) ; or the first half-life extending unit (E1) is located between the first mask peptide (M1) and the third antigen-binding domain (B3) .

[0011] In some embodiments, the antigen-binding protein further comprises a second half-life extending unit (E2) . In some embodiments, the second half-life extending unit (E2) is linked to N-terminus of the third antigen-binding domain (B3) ; the second half-life extending unit (E2) is linked to N-terminus of the second mask peptide (M2) ; the second half-life extending unit (E2) is located between the first mask peptide (M1) and the third antigen-binding domain (B3) ; the second half-life extending unit (E2) is linked to N-terminus of the first half-life extending unit (E1) ; or the second half-life extending unit (E2) is linked to C-terminus of the first half-life extending unit (E1) .

[0012] In some embodiments, the antigen-binding protein further comprises a third half-life extending unit (E3) , in some embodiments, the third half-life extending unit (E3) is linked to N-terminus of the third antigen-binding domain (B3) ; the third half-life extending unit (E3) is linked to N-terminus of the second mask peptide (M2) ; the third half-life extending unit (E3) is located between the first mask peptide (M1) and the third antigen-binding domain (B3) ; the third half-life extending unit (E3) is linked to the first half-life extending unit (E1) ; or the third half-life extending unit (E3) is linked to the second half-life extending unit (E2) .

[0013] In some embodiments, the antigen-binding protein further comprises a fourth antigen-binding domain (B4) . In some embodiments, the fourth antigen-binding domain (B4) is linked to the third antigen-binding domain (B3) ; the fourth antigen-binding domain (B4) is linked to N-terminus of the second mask peptide (M2) ; the fourth antigen-binding domain (B4) is linked to the first half-life extending unit (E1) ; the fourth antigen-binding domain (B4) is linked to the second half-life extending unit (E2) ; the fourth antigen-binding domain (B4) is linked to the third half-life extending unit (E3) ; or the fourth antigen-binding domain (B4) is linked to C-terminus of the first antigen-binding domain (B1) or the second antigen-binding domain (B2) .

[0014] In some embodiments, the first, second, or third half-life extending unit comprises a FcRn-binding peptides, a FcRnBP-Fc, a FcRnBP-Alb, a scFc, or an anti-HSA. In some embodiments, the anti-HSA is a VHH, a scFv or a VHH-VHH. In some embodiments, the first antigen-binding domain comprises a VHH, a VHH-VHH, a scFv or a Fab. In some embodiments, the second antigen-binding domain comprises a VHH, a VHH-VHH, a scFv or a Fab.

[0015] In some embodiments, the first antigen-binding domain comprises a scFv, and the second antigen-binding domain comprises a Fab. In some embodiments, the first antigen-binding domain comprises a Fab, and the second antigen-binding domain comprises a scFv. In some embodiments, the scFv comprises a first light chain variable region (VL1) and a first heavy chain variable region (VH1) , in some embodiments, the Fab comprises a second light chain variable region (VL2) and a second heavy chain variable region (VH2) . In some embodiments, the first light chain variable region (VL1) is linked to the second light chain variable region (VL2) ; the first light chain variable region (VL1) is linked to the second heavy chain variable region (VH2) ; the first heavy chain variable region (VH1) is linked to the second light chain variable region (VL2) ; or the first heavy chain variable region (VH1) is linked to the second heavy chain variable region (VH2) . In some embodiments, the first antigen-binding domain comprises a first scFv, and the second antigen-binding domain comprises a second scFv; in some embodiments, the first scFv comprises a first light chain variable region (VL1) and a first heavy chain variable region (VH1) , in some embodiments, the second scFv comprises a second light chain variable region (VL2) and a second heavy chain variable region (VH2) . In some embodiments, the first light chain variable region (VL1) is linked to the second light chain variable region (VL2) ; the first light chain variable region (VL1) is linked to the second heavy chain variable region (VH2) ; the first heavy chain variable region (VH1) is linked to the second light chain variable region (VL2) ; or the first heavy chain variable region (VH1) is linked to the second heavy chain variable region (VH2) . In some embodiments, the first antigen-binding domain comprises a scFv, in some embodiments, the scFv comprises a light chain variable region (VL) and a heavy chain variable region (VH) , and the second antigen-binding domain comprises a VHH, in some embodiments, the antigen-binding protein further comprises a CH1 domain and a CL domain, in some embodiments, the CH1 domain and the CL domain form a dimer. In some embodiments, the first antigen-binding domain comprises a VHH, and the second antigen-binding domain comprises a scFv, in some embodiments, the scFv comprises a light chain variable region (VL) and a heavy chain variable region (VH) , in some embodiments, the antigen-binding protein further comprises a CH1 domain and a CL domain, in some embodiments, the CH1 domain and the CL domain form a dimer. In some embodiments, the light chain variable region (VL) is linked to the CH1 and the VHH is linked to the CL domain; or the light chain variable region (VL) is linked to the CL domain and the VHH is linked to the CH1 domain. In some embodiments, the third antigen-binding domain comprise a VHH, a VHH-VHH or a scFv.

[0016] In some embodiments, the first antigen-binding domain specifically binds to a tumor antigen (e.g., SART3, CXCR3, sLe, MUC18, Ly6E. B7-H7, p53, PSMA, ERBB2, o-acetyl-GD2, IL-13Ra2, GPNMB, CD97, LRP6, NECTIN-4, IGF1R, ROR2, TYRP1, ITGB6, CD5, male hormone receptor, CD98, GloboH, ADRB3, CD105, p53 mutant, CMV, XAGE1, GM3, NKG2DL, AXL, CD86, RNP, LMP2, ADGRE2, CD37, VEGFR2, LGR5, LV-1, SIGLEC6, CLDN6, FCAR, SLAMF7, KRAS, KLK3, TSHR, CD33, MOSPD2, TACSTD2, IL12, MG7, CD171, calcium mucins 17, Lago GM1, polysialic acid, STEAP1, CSF2, DLK1, B7-H4, CLL-1, Claudin-6, BCMA, HLA-G, PVR, ROR1, Igf-I receptors, CD7, CTAG2, GD3, PRAME, Survivin, ML-IAP, hEND, PAX3, CSF2R, GPRC5D, PANX3, IL13RA2, CD19, LY6K, gp100Tn, PTK7, ULBP2, TSPAN8, FCGR3, IGLL1, ALK, LCK, CD22, CD44v6, B7-H3, TEM1 / CD248, MAD-CT-1, CDHR3, SSTR2, FCER1A, EphA2, EPCAM, CD247, CD56, EMR2, Tie 2, ENPPS, RhoC, ENPP3, HHLA2, CD20, PLA2R1, RAS, KRAS G12V, GPC3, HAVCR1, TSLPR, IL5R, HPV E7, TPBG, CLEC12A, LY6G6D, RAET1L, p95HER2, GPR64, SLC34A2, TAG72, PLAC1, LY75, CD24, MAGE-A, sarcoma translocation breakpoint, KMA, EphB2, SSEA-4, FAP-α, GFRA4, CD72, CEACAM1, LIV-1, CXCR2, ICOS, AKAP-4, PRLR, TRAIL-R2, UPK2, or PVRL4, BTN2A1, MUC1, CD1A, FCRL5, ETV6-AML, KIT, MAGEA4, GPR20, p53-R175H, folate receptor alpha, LILRB4, MET, AGR2, folate receptor beta, CD30, B7-H6, WT1, CEA, HER3, CAIX, IL3RA, CD79B, GD2, Oy-TES1, PSCA, PRSS21, LRRC15, FOLH1, EPHA2, MUC16, FOLR1, SLC39A6, NaPi2b, KLK2, CTSG, CSPG, CS-1, CD300LF, B7H3, FLT3, LewisY, Boris, IFNAR, SLC44A4, FRα, GPC2, TMEFF2, PAX5, TAAG72, KRAS G12D, CEACAM5, MYCN, SSX2, LYPD8, sperm protein 17, STEAP2, ALPP / ALPP2, CD179a, TGS5, CD32b, CD38, Fos-associated antigen 1, OR51E2, CDH3, HPV E6, hTERT, DLL3, NCAM, ERG (TMPRSS2ETS fusion gene) , 5T4, EGFRVIII, IL-18R, PDGFR-beta, Tn Ag, BST2, CYP1B1, Her2, INSR, CD79b, TAG-72, CD79a, GP120, CD84, BAFF-R, NKG2A, F-actin, E7, PD-L1, LAIR1, MAGEA8, FAP, MSLN, MAD-CT-2, IL12R, Tn-Muc1, EDNRA, CD2, Trop2, IL1RAP, NCR3LG1, EGFR, SDC1, ADAM17, AFP, Claudin-18.2, ALPP, NKG2D, IL-11Ra, CXORF61, GUCY2C, GP41, TEM7R, TAARP, Cyclin B1, NA17, NY-BR-1, EPHA3, HMWMAA, TF, SLITRK6, CDH17, or LILRA2) , and the second antigen-binding domain specifically binds to an immune cell antigen (e.g., CD3, 4-1BB (CD137) , 4-1BB-L, CD28, CD40, CD40-L, CD58, CD2, or CD8) .

[0017] In some embodiments, the first antigen-binding domain specifically binds to an immune cell antigen (e.g., CD3, 4-1BB (CD137) , 4-1BB-L, CD28, CD40, CD40-L, CD58, CD2, or CD8) , and the second antigen-binding domain specifically binds to a tumor antigen (e.g., SART3, CXCR3, sLe, MUC18, Ly6E. B7-H7, p53, PSMA, ERBB2, o-acetyl-GD2, IL-13Ra2, GPNMB, CD97, LRP6, NECTIN-4, IGF1R, ROR2, TYRP1, ITGB6, CD5, male hormone receptor, CD98, GloboH, ADRB3, CD105, p53 mutant, CMV, XAGE1, GM3, NKG2DL, AXL, CD86, RNP, LMP2, ADGRE2, CD37, VEGFR2, LGR5, LV-1, SIGLEC6, CLDN6, FCAR, SLAMF7, KRAS, KLK3, TSHR, CD33, MOSPD2, TACSTD2, IL12, MG7, CD171, calcium mucins 17, Lago GM1, polysialic acid, STEAP1, CSF2, DLK1, B7-H4, CLL-1, Claudin-6, BCMA, HLA-G, PVR, ROR1, Igf-I receptors, CD7, CTAG2, GD3, PRAME, Survivin, ML-IAP, hEND, PAX3, CSF2R, GPRC5D, PANX3, IL13RA2, CD19, LY6K, gp100Tn, PTK7, ULBP2, TSPAN8, FCGR3, IGLL1, ALK, LCK, CD22, CD44v6, B7-H3, TEM1 / CD248, MAD-CT-1, CDHR3, SSTR2, FCER1A, EphA2, EPCAM, CD247, CD56, EMR2, Tie 2, ENPPS, RhoC, ENPP3, HHLA2, CD20, PLA2R1, RAS, KRAS G12V, GPC3, HAVCR1, TSLPR, IL5R, HPV E7, TPBG, CLEC12A, LY6G6D, RAET1L, p95HER2, GPR64, SLC34A2, TAG72, PLAC1, LY75, CD24, MAGE-A, sarcoma translocation breakpoint, KMA, EphB2, SSEA-4, FAP-α, GFRA4, CD72, CEACAM1, LIV-1, CXCR2, ICOS, AKAP-4, PRLR, TRAIL-R2, UPK2, or PVRL4, BTN2A1, MUC1, CD1A, FCRL5, ETV6-AML, KIT, MAGEA4, GPR20, p53-R175H, folate receptor alpha, LILRB4, MET, AGR2, folate receptor beta, CD30, B7-H6, WT1, CEA, HER3, CAIX, IL3RA, CD79B, GD2, Oy-TES1, PSCA, PRSS21, LRRC15, FOLH1, EPHA2, MUC16, FOLR1, SLC39A6, NaPi2b, KLK2, CTSG, CSPG, CS-1, CD300LF, B7H3, FLT3, LewisY, Boris, IFNAR, SLC44A4, FRα, GPC2, TMEFF2, PAX5, TAAG72, KRAS G12D, CEACAM5, MYCN, SSX2, LYPD8, sperm protein 17, STEAP2, ALPP / ALPP2, CD179a, TGS5, CD32b, CD38, Fos-associated antigen 1, OR51E2, CDH3, HPV E6, hTERT, DLL3, NCAM, ERG (TMPRSS2ETS fusion gene) , 5T4, EGFRVIII, IL-18R, PDGFR-beta, Tn Ag, BST2, CYP1B1, Her2, INSR, CD79b, TAG-72, CD79a, GP120, CD84, BAFF-R, NKG2A, F-actin, E7, PD-L1, LAIR1, MAGEA8, FAP, MSLN, MAD-CT-2, IL12R, Tn-Muc1, EDNRA, CD2, Trop2, IL1RAP, NCR3LG1, EGFR, SDC1, ADAM17, AFP, Claudin-18. 2, ALPP, NKG2D, IL-11Ra, CXORF61, GUCY2C, GP41, TEM7R, TAARP, Cyclin B1, NA17, NY-BR-1, EPHA3, HMWMAA, TF, SLITRK6, CDH17, or LILRA2) .

[0018] In some embodiments, the third antigen-binding domain specifically binds to a tumor antigen (e.g., SART3, CXCR3, sLe, MUC18, Ly6E. B7-H7, p53, PSMA, ERBB2, o-acetyl-GD2, IL-13Ra2, GPNMB, CD97, LRP6, NECTIN-4, IGF1R, ROR2, TYRP1, ITGB6, CD5, male hormone receptor, CD98, GloboH, ADRB3, CD105, p53 mutant, CMV, XAGE1, GM3, NKG2DL, AXL, CD86, RNP, LMP2, ADGRE2, CD37, VEGFR2, LGR5, LV-1, SIGLEC6, CLDN6, FCAR, SLAMF7, KRAS, KLK3, TSHR, CD33, MOSPD2, TACSTD2, IL12, MG7, CD171, calcium mucins 17, Lago GM1, polysialic acid, STEAP1, CSF2, DLK1, B7-H4, CLL-1, Claudin-6, BCMA, HLA-G, PVR, ROR1, Igf-I receptors, CD7, CTAG2, GD3, PRAME, Survivin, ML-IAP, hEND, PAX3, CSF2R, GPRC5D, PANX3, IL13RA2, CD19, LY6K, gp100Tn, PTK7, ULBP2, TSPAN8, FCGR3, IGLL1, ALK, LCK, CD22, CD44v6, B7-H3, TEM1 / CD248, MAD-CT-1, CDHR3, SSTR2, FCER1A, EphA2, EPCAM, CD247, CD56, EMR2, Tie 2, ENPPS, RhoC, ENPP3, HHLA2, CD20, PLA2R1, RAS, KRAS G12V, GPC3, HAVCR1, TSLPR, IL5R, HPV E7, TPBG, CLEC12A, LY6G6D, RAET1L, p95HER2, GPR64, SLC34A2, TAG72, PLAC1, LY75, CD24, MAGE-A, sarcoma translocation breakpoint, KMA, EphB2, SSEA-4, FAP-α, GFRA4, CD72, CEACAM1, LIV-1, CXCR2, ICOS, AKAP-4, PRLR, TRAIL-R2, UPK2, or PVRL4, BTN2A1, MUC1, CD1A, FCRL5, ETV6-AML, KIT, MAGEA4, GPR20, p53-R175H, folate receptor alpha, LILRB4, MET, AGR2, folate receptor beta, CD30, B7-H6, WT1, CEA, HER3, CAIX, IL3RA, CD79B, GD2, Oy-TES1, PSCA, PRSS21, LRRC15, FOLH1, EPHA2, MUC16, FOLR1, SLC39A6, NaPi2b, KLK2, CTSG, CSPG, CS-1, CD300LF, B7H3, FLT3, LewisY, Boris, IFNAR, SLC44A4, FRα, GPC2, TMEFF2, PAX5, TAAG72, KRAS G12D, CEACAM5, MYCN, SSX2, LYPD8, sperm protein 17, STEAP2, ALPP / ALPP2, CD179a, TGS5, CD32b, CD38, Fos-associated antigen 1, OR51E2, CDH3, HPV E6, hTERT, DLL3, NCAM, ERG (TMPRSS2ETS fusion gene) , 5T4, EGFRVIII, IL-18R, PDGFR-beta, Tn Ag, BST2, CYP1B1, Her2, INSR, CD79b, TAG-72, CD79a, GP120, CD84, BAFF-R, NKG2A, F-actin, E7, PD-L1, LAIR1, MAGEA8, FAP, MSLN, MAD-CT-2, IL12R, Tn-Muc1, EDNRA, CD2, Trop2, IL1RAP, NCR3LG1, EGFR, SDC1, ADAM17, AFP, Claudin-18.2, ALPP, NKG2D, IL-11Ra, CXORF61, GUCY2C, GP41, TEM7R, TAARP, Cyclin B1, NA17, NY-BR-1, EPHA3, HMWMAA, TF, SLITRK6, CDH17, or LILRA2) .

[0019] In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) is an anti-CD3 scFv, and the second antigen-binding-domain (B2) is an anti-EGFR Fab. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises a first heavy chain variable region (VH1) and a first light chain variable region (VL1) , in some embodiments, the first heavy chain variable region (VH1) comprises complementarity determining regions (CDRs) 1, 2, and 3, in some embodiments, the VH1 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH1 CDR1 amino acid sequence, the VH1 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH1 CDR2 amino acid sequence, and the VH1 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH1 CDR3 amino acid sequence; and the first light chain variable region (VL1) comprises CDRs 1, 2, and 3, in some embodiments, the VL1 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL1 CDR1 amino acid sequence, the VL1 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL1 CDR2 amino acid sequence, and the VL1 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL1 CDR3 amino acid sequence, in some embodiments, the selected VH1 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences, the selected VL1 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences are one of the following:

[0020] (1) according to the Kabat definition:

[0021] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 70, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively;

[0022] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 71, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively;

[0023] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 70, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 104, 110, and 116, respectively;

[0024] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 110, and 116, respectively;

[0025] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0026] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 106, 111, and 116, respectively;

[0027] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 73, 75, and 77, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0028] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 78, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0029] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 79, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0030] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 80, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0031] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0032] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 107, 111, and 116, respectively;

[0033] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 108, 111, and 116, respectively;

[0034] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 112, and 116, respectively;

[0035] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 113, and 116, respectively;

[0036] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 114, and 116, respectively;

[0037] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 115, and 116, respectively;

[0038] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 77, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0039] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 82, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0040] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 83, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0041] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 84, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0042] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 85, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0043] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 86, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0044] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 87, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0045] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 88, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0046] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 89, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0047] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 90, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0048] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 91, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0049] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 92, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0050] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 93, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0051] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 94, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0052] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 95, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0053] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 96, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0054] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 97, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0055] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 98, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0056] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 99, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0057] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 100, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0058] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 101, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively; or

[0059] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 102, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0060] (2) according to the Chothia definition:

[0061] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 152, and 159, respectively;

[0062] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 147, 153, and 159, respectively;

[0063] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 153, and 159, respectively;

[0064] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0065] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 149, 154, and 159, respectively;

[0066] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 120, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0067] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 121, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0068] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 122, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0069] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 123, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0070] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0071] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 150, 154, and 159, respectively;

[0072] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 151, 154, and 159, respectively;

[0073] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 155, and 159, respectively;

[0074] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 156, and 159, respectively;

[0075] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 157, and 159, respectively;

[0076] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 158, and 159, respectively;

[0077] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 125, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0078] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 126, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0079] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 127, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0080] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 128, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0081] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 129, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0082] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 130, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0083] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 131, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0084] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 132, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0085] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 133, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0086] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 134, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0087] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 135, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0088] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 136, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0089] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 137, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0090] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 138, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0091] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 139, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0092] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 140, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0093] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 141, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0094] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 142, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0095] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 143, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0096] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 144, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively; or

[0097] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 145, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively; or

[0098] (3) according to the IMGT definition:

[0099] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0100] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 191, 192, and 193, respectively;

[0101] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 161, 162, and 164, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0102] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 165, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0103] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 166, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0104] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 167, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0105] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 168, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0106] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 164, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0107] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 169, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0108] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 170, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0109] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 171, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0110] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 172, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0111] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 173, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0112] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 174, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0113] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 175, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0114] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 176, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0115] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 177, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0116] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 178, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0117] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 179, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0118] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 180, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0119] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 181, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0120] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 182, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0121] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 183, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0122] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 184, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0123] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 185, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0124] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 186, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0125] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 187, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0126] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 188, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively; or

[0127] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 189, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively.

[0128] In some embodiments, the anti-EGFR Fab comprises a second heavy chain variable region (VH2) and a second light chain variable region (VL2) , the second heavy chain variable region (VH2) comprises CDRs 1, 2, and 3, in some embodiments, the VH2 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH2 CDR1 amino acid sequence, the VH2 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH2 CDR2 amino acid sequence, and the VH2 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH2 CDR3 amino acid sequence; and the second light chain variable region (VL2) comprises CDRs 1, 2, and 3, in some embodiments, the VL2 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL2 CDR1 amino acid sequence, the VL2 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL2 CDR2 amino acid sequence, and the VL2 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL2 CDR3 amino acid sequence, in some embodiments, the selected VH2 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences, and the selected VL2 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences are one of the following:

[0129] (1) according to the kabat definition:

[0130] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 300, 301, and 302, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 304, 305, and 306, respectively, or

[0131] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 300, 301, and 303, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 304, 305, and 306, respectively;

[0132] (2) according to the Chothia definition:

[0133] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 307, 308, and 309, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 311, 312, and 313, respectively; or

[0134] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 307, 308, and 310, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 311, 312, and 313, respectively; or

[0135] (3) according to the IMGT definition:

[0136] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 314, 315, and 316, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 318, 319, and 320, respectively; or

[0137] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 314, 315, and 317, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 318, 319, and 320, respectively.

[0138] In some embodiments, the third antigen-binding domain (B3) is an anti-CAIX VHH, in some embodiments, the anti-CAIX VHH comprises CDRs 1, 2, and 3, in some embodiments, the VHH CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VHH CDR1 amino acid sequence, the VHH CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VHH CDR2 amino acid sequence, and the VHH CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VHH CDR3 amino acid sequence; in some embodiments, the selected VHH CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences are one of the following:

[0139] (1) according to the kabat definition:

[0140] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 358, 370, and 377, respectively;

[0141] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 359, 370, and 377, respectively;

[0142] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 360, 370, and 377, respectively;

[0143] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 361, 370, and 377, respectively;

[0144] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 362, 370, and 377, respectively;

[0145] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 363, 370, and 377, respectively;

[0146] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 364, 370, and 377, respectively;

[0147] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 365, 371, and 378, respectively;

[0148] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 366, 372, and 379, respectively;

[0149] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 362, 373, and 380, respectively;

[0150] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 367, 374, and 381, respectively;

[0151] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 368, 374, and 381, respectively;

[0152] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 369, 370, and 377, respectively;

[0153] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 368, 375, and 381, respectively;

[0154] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 368, 375, and 382, respectively;

[0155] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 368, 375, and 383, respectively; or

[0156] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 368, 376, and 381, respectively; or

[0157] (2) according to the Chothia definition:

[0158] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 384, 385, and 390, respectively;

[0159] [Rectified under Rule 91, 09.05.2025]the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 586, 385, and 390, respectively;

[0160] [Rectified under Rule 91, 09.05.2025]the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 587, 385, and 390, respectively;

[0161] [Rectified under Rule 91, 09.05.2025]the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 588, 385, and 390, respectively;

[0162] [Rectified under Rule 91, 09.05.2025]the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 589, 385, and 390, respectively;

[0163] [Rectified under Rule 91, 09.05.2025]the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 590, 385, and 390, respectively;

[0164] [Rectified under Rule 91, 09.05.2025]the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 591, 386, and 391, respectively;

[0165] [Rectified under Rule 91, 09.05.2025]the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 592, 387, and 392, respectively;

[0166] [Rectified under Rule 91, 09.05.2025]the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 588, 388, and 393, respectively;

[0167] [Rectified under Rule 91, 09.05.2025]the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 593, 389, and 394, respectively;

[0168] [Rectified under Rule 91, 09.05.2025]the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 594, 389, and 394, respectively;

[0169] [Rectified under Rule 91, 09.05.2025]the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 594, 389, and 395, respectively;

[0170] [Rectified under Rule 91, 09.05.2025]the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 594, 389, and 396, respectively; or

[0171] [Rectified under Rule 91, 09.05.2025]the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 595, 389, and 394, respectively; or

[0172] (3) according to the IMGT definition:

[0173] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 397, 410, and 415, respectively;

[0174] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 398, 410, and 415, respectively;

[0175] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 399, 410, and 415, respectively;

[0176] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 400, 410, and 415, respectively;

[0177] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 401, 410, and 415, respectively;

[0178] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 402, 410, and 415, respectively;

[0179] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 403, 410, and 415, respectively;

[0180] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 404, 411, and 416, respectively;

[0181] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 405, 412, and 417, respectively;

[0182] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 401, 413, and 418, respectively;

[0183] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 406, 414, and 419, respectively;

[0184] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 407, 410, and 415, respectively;

[0185] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 408, 414, and 419, respectively;

[0186] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 408, 414, and 420, respectively;

[0187] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 408, 414, and 421, respectively; or

[0188] the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 409, 414, and 419, respectively.

[0189] In some embodiments, the third antigen-binding domain (B3) is an anti-SEZ6 scFv, in some embodiments, the anti-SEZ6 scFv comprises a third heavy chain variable region (VH3) and a third light chain variable region (VL3) , in some embodiments, the VH3 comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 423, and the VL3 comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 424. In some embodiments, the first mask peptide (M1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 254-270, in some embodiments, the second mask peptide (M2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 323-333, in some embodiments, the first and second cleavable linkers comprise a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 271-280.

[0190] In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) is an anti-CD3 scFv, the second antigen-binding-domain (B2) is an anti-Trop2 Fab. In some embodiments, the anti-CD3 scFv comprises a first heavy chain variable region (VH1) and a first light chain variable region (VL1) , in some embodiments, the first heavy chain variable region (VH1) comprises complementarity determining regions (CDRs) 1, 2, and 3, in some embodiments, the VH1 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH1 CDR1 amino acid sequence, the VH1 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH1 CDR2 amino acid sequence, and the VH1 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH1 CDR3 amino acid sequence; and the first light chain variable region (VL1) comprises CDRs 1, 2, and 3, in some embodiments, the VL1 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL1 CDR1 amino acid sequence, the VL1 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL1 CDR2 amino acid sequence, and the VL1 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL1 CDR3 amino acid sequence, in some embodiments, the selected VH1 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences, the selected VL1 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences are one of the following:

[0191] (1) according to the Kabat definition:

[0192] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 70, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively;

[0193] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 71, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively;

[0194] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 70, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 104, 110, and 116, respectively;

[0195] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 110, and 116, respectively;

[0196] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0197] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 106, 111, and 116, respectively;

[0198] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 73, 75, and 77, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0199] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 78, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0200] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 79, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0201] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 80, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0202] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0203] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 107, 111, and 116, respectively;

[0204] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 108, 111, and 116, respectively;

[0205] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 112, and 116, respectively;

[0206] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 113, and 116, respectively;

[0207] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 114, and 116, respectively;

[0208] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 115, and 116, respectively;

[0209] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 77, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0210] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 82, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0211] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 83, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0212] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 84, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0213] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 85, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0214] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 86, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0215] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 87, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0216] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 88, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0217] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 89, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0218] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 90, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0219] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 91, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0220] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 92, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0221] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 93, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0222] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 94, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0223] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 95, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0224] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 96, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0225] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 97, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0226] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 98, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0227] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 99, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0228] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 100, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0229] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 101, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively; or

[0230] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 102, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively; or

[0231] (2) according to the Chothia definition:

[0232] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 152, and 159, respectively;

[0233] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 147, 153, and 159, respectively;

[0234] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 153, and 159, respectively;

[0235] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0236] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 149, 154, and 159, respectively;

[0237] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 120, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0238] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 121, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0239] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 122, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0240] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 123, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0241] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0242] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 150, 154, and 159, respectively;

[0243] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 151, 154, and 159, respectively;

[0244] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 155, and 159, respectively;

[0245] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 156, and 159, respectively;

[0246] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 157, and 159, respectively;

[0247] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 158, and 159, respectively;

[0248] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 125, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0249] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 126, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0250] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 127, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0251] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 128, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0252] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 129, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0253] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 130, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0254] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 131, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0255] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 132, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0256] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 133, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0257] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 134, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0258] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 135, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0259] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 136, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0260] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 137, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0261] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 138, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0262] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 139, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0263] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 140, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0264] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 141, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0265] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 142, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0266] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 143, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0267] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 144, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively; or

[0268] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 145, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively; or

[0269] (3) according to the IMGT definition:

[0270] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0271] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 191, 192, and 193, respectively;

[0272] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 161, 162, and 164, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0273] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 165, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0274] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 166, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0275] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 167, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0276] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 168, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0277] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 164, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0278] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 169, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0279] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 170, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0280] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 171, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0281] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 172, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0282] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 173, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0283] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 174, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0284] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 175, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0285] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 176, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0286] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 177, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0287] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 178, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0288] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 179, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0289] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 180, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0290] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 181, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0291] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 182, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0292] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 183, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0293] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 184, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0294] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 185, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0295] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 186, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0296] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 187, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0297] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 188, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively; or

[0298] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 189, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively.

[0299] In some embodiments, the anti-Trop2 Fab comprises a second heavy chain variable region (VH2) and a second light chain variable region (VL2) , the second heavy chain variable region (VH2) comprises CDRs 1, 2, and 3, in some embodiments, the VH2 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH2 CDR1 amino acid sequence, the VH2 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH2 CDR2 amino acid sequence, and the VH2 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH2 CDR3 amino acid sequence; and the second light chain variable region (VL2) comprises CDRs 1, 2, and 3, in some embodiments, the VL2 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL2 CDR1 amino acid sequence, the VL2 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL2 CDR2 amino acid sequence, and the VL2 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL2 CDR3 amino acid sequence, in some embodiments, the selected VH2 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences, and the selected VL2 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences are one of the following:

[0300] (1) according to the Kabat definition:

[0301] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 441, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;

[0302] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 437, 442, and 448, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 453, 457, and 461, respectively;

[0303] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 438, 443, and 449, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 454, 458, and 462, respectively;

[0304] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 444, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;

[0305] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 439, 445, and 450, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 455, 459, and 463, respectively; or

[0306] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 440, 446, and 451, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 456, 460, and 464, respectively; or

[0307] (2) according to the Chothia definition:

[0308] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;

[0309] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 466, 471, and 476, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 481, 485, and 489, respectively;

[0310] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 467, 472, and 477, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 482, 486, and 490, respectively;

[0311] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 468, 473, and 478, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 483, 487, and 491, respectively; or

[0312] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 469, 474, and 479, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 484, 488, and 492, respectively; or

[0313] (3) according to the IMGT definition:

[0314] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;

[0315] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 494, 499, and 504, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 509, 513, and 517, respectively;

[0316] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 495, 500, and 505, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 510, 514, and 518, respectively;

[0317] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 496, 501, and 506, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 511, 515, and 519, respectively; or

[0318] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 497, 502, and 507, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 512, 516, and 520, respectively.

[0319] In some embodiments, the third antigen-binding domain (B3) is an anti-B7H4 scFv, in some embodiments, the anti-B7H4 scFv comprises a third heavy chain variable region (VH3) and a third light chain variable region (VL3) , in some embodiments, the VH3 comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: 524-533, and the VL3 comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: 534-543.

[0320] In some embodiments, the first mask peptide (M1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 254-270, in some embodiments, the second mask peptide (M2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 521-523, in some embodiments, the first and second cleavable linkers comprise a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 271-280.

[0321] In some embodiments, the first half-life extending unit (E1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 564.

[0322] In one aspect, the disclosure is related to an antigen-binding protein comprising (1) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, a first cleavable linker (L1) , a first mask peptide (M1) , and a first antigen-binding domain (B1) ; a first cleavable linker (L1) , a first mask peptide (M1) , a first antigen-binding domain (B1) , and a second antigen-binding domain (B2) ; a first cleavable linker (L1) , a first mask peptide (M1) , a first antigen-binding domain (B1) , and a first half-life extending unit (E1) ; a first cleavable linker (L1) , a first mask peptide (M1) , a first antigen-binding domain (B1) , a second antigen-binding domain (B2) , and a first half-life extending unit (E1) ; a first cleavable linker (L1) , a first mask peptide (M1) , a first antigen-binding domain (B1) , a first half-life extending unit (E1) , and a second antigen-binding domain (B2) ; a first cleavable linker (L1) , a first mask peptide (M1) , a first half-life extending unit (E1) , a first antigen-binding domain (B1) , and a second antigen-binding domain (B2) ; or a first cleavable linker (L1) , a first mask peptide (M1) , a first half-life extending unit (E1) , and a first antigen-binding domain (B1) ; and / or (2) a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, a second cleavable linker (L2) , and a second mask peptide (M2) ; a second cleavable linker (L2) , a second mask peptide (M2) and a second antigen-binding domain (B2) ; a second cleavable linker (L2) , and a second mask peptide (M2) , a second antigen-binding domain (B2) , and a second half-life extending unit (E2) ; a second cleavable linker (L2) , a second mask peptide (M2) , and a second half-life extending unit (E2) ; or a second cleavable linker (L2) , a second mask peptide (M2) , a second half-life extending unit (E2) , and a second antigen-binding domain (B2) . In some embodiments, the antigen-binding protein further comprises a third polypeptide comprising preferably from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus: a third linker (L3) and a third half-life extending unit (E3) . In some embodiments, the third linker (L3) is a cleavable linker.

[0323] In one aspect, the disclosure relates to an antigen-binding protein comprising: a first cleavable linker (L1) , a first mask peptide (M1) , and a first antigen-binding domain (B1) that specifically binds to a first tumor antigen (e.g., CAIX, SEZ6, or B7H4) . In some embodiments, both the first mask peptide (M1) and the first antigen-binding domain (B1) are linked to the antigen binding protein through the first cleavable linker (L1) . In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) and the first mask peptide (M1) can be simultaneously removed from the antigen-binding protein through cleavage of the first cleavable linker (L1) .

[0324] In some embodiments, the antigen-binding protein further comprises a second antigen-binding domain (B2) and an optional third antigen-binding domain (B3) , wherein the second antigen-binding domain (B2) specifically binds to an immune cell antigen (e.g., CD3) , wherein the third antigen-binding domain (B3) specifically binds to a second tumor antigen (e.g., EGFR or Trop2) , wherein the first mask peptide (M1) impairs the binding of the second antigen-binding domain (B2) to the immune cell antigen, wherein the first mask peptide (M1) is linked to the second antigen-binding domain (B2) through the first cleavable linker (L1) .

[0325] In some embodiments, the antigen-binding protein does not effectively induce immune cells (e.g., T cells) to kill cells expressing the first tumor antigen but not the second tumor antigen before or after L1 was cleaved. In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) facilitates enrichment of the antigen-binding protein in target tumor expressing the first tumor antigen. In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) increases the potency of the antigen-binding protein to induce immune cells (e.g., T cells) to kill cells expressing the first and second tumor antigen. In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) does not effectively allow the antigen-binding protein to induce immune cells (e.g., T cells) to kill cells expressing the first tumor antigen but not the second tumor antigen. In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) does not block (e.g., does not interfere or minimally interferes with) the interaction between the first mask peptide (M1) and the second antigen-binding domain (B2) .

[0326] In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) facilitates enrichment of the antigen-binding protein in target tumor expressing the first tumor antigen in vivo by at least 1%, at least 2%, at least 3%, at least 4%, at least 5%, at least 6%, at least 7%, at least 8%, at least 9%, at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 1-fold, at least 2-fold, at least 3-fold, at least 4-fold, or at least 5-fold, at least 40-fold as compared to a reference antigen-binding protein that does not comprise the B1. In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) increases the potency of the antigen-binding protein to induce immune cells (e.g., T cells) to kill cells expressing the first and second tumor antigen by at least 1%, at least 2%, at least 3%, at least 4%, at least 5%, at least 6%, at least 7%, at least 8%, at least 9%, at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 1-fold, at least 2-fold, at least 3-fold, at least 4-fold, or at least 5-fold or 10-fold as compared to a reference antigen-binding protein that does not comprise the B1.

[0327] In one aspect, the disclosure is related to an antigen-binding protein, comprising (a) a first antigen-binding domain (B1) and a first mask peptide (M1) , in some embodiments, the first mask peptide impairs the binding of the first antigen-binding domain to the target of the first antigen-binding domain, in some embodiments, the first mask peptide is linked to the first antigen-binding domain through a first cleavable linker (L1) ; and (b) a second antigen-binding domain (B2) that is linked to the first mask peptide (M1) , in some embodiments, the antigen-binding protein has a format of B1-L1-M1-B2 or B2-M1-L1-B1. In some embodiments, the first antigen-binding domain specifically binds to an immune cells antigen (e.g., CD3) , and the second antigen-binding domain specifically binds to a tumor antigen (e.g., CAIX, SEZ6, or B7H4) . In some embodiments, the antigen-binding protein further comprises a first half-life extending unit (E1) that is linked to the second antigen-binding domain (B2) , in some embodiments, the antigen-binding protein has a format of B1-L1-M1-B2-E1 or E1-B2-M1-L1-B1. In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) comprises a scFv, a Fab, a VHH, or a VHH-VHH, in some embodiments, the second antigen-binding domain (B2) comprises a scFv, a VHH, or a VHH-VHH. In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) is a scFv (e.g., an anti-CD3 scFv) or a Fab (e.g., an anti-CD3 Fab) , and the second antigen-binding domain (B2) is a scFv (e.g., an anti-SEZ6 scFv or an anti-B7H4 scFv) or a VHH (e.g., an anti-CAIX VHH) .

[0328] In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) is a scFv comprising a first heavy chain variable region (VH1) and a first light chain variable region (VL1) , and the second antigen-binding domain (B2) is a scFv comprising a second heavy chain variable region (VH2) and a second light chain variable region (VL2) , in some embodiments, the antigen-binding protein comprises a polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, (1) the VH1, the VL1, the L1, the M1, the VH2, and the VL2; (2) the VL1, the VH1, the L1, the M1, the VH2, and the VL2; (3) the VH1, the VL1, the L1, the M1, the VL2, and the VH2; or (4) the VL1, the VH1, the L1, the M1, the VL2, and the VH2.

[0329] In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) is a scFv comprising a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) , and the second antigen-binding domain (B2) is a VHH, in some embodiments, the antigen-binding protein comprises a polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, (1) the VH, the VL, the L1, the M1, and the VHH; or (2) the VL, the VH, the L1, the M1, and the VHH.

[0330] In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) is a Fab comprising a first heavy chain variable region (VH1) , a first light chain variable region (VL1) , a CH1 domain, and a CL domain; and the second antigen-binding domain (B2) is a scFv comprising a second heavy chain variable region (VH2) and a second light chain variable region (VL2) , in some embodiments, the antigen-binding protein comprises:

[0331] (1) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VH1, the L1, the M1, the VH2, and the VL2, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VL1;

[0332] (2) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VL1, the L1, the M1, the VH2, and the VL2, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VH1;

[0333] (3) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VH1, the L1, the M1, the VH2, and the VL2, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VL1;

[0334] (4) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VL1, the L1, the M1, the VH2, and the VL2, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VH1;

[0335] (5) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VH1, the L1, the M1, the VL2, and the VH2, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VL1;

[0336] (6) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VL1, the L1, the M1, the VL2, and the VH2, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VH1;

[0337] (7) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VH1, the L1, the M1, the VL2, and the VH2, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VL1; or

[0338] (8) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VL1, the L1, the M1, the VL2, and the VH2, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VH1.

[0339] In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) is a Fab comprising a first heavy chain variable region (VH1) , a first light chain variable region (VL1) , a CH1 domain, and a CL domain; and the second antigen-binding domain (B2) is a VHH, in some embodiments, the antigen-binding protein comprises:

[0340] (1) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VH1, the L1, the M1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VL1;

[0341] (2) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VL1, the L1, the M1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VH1;

[0342] (3) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VH1, the L1, the M1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VL1; or

[0343] (4) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VL1, the L1, the M1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VH1.

[0344] In some embodiments, the second antigen-binding domain (B2) and the first mask peptide (M1) are simultaneously removed from the antigen-binding protein, when the antigen-binding protein is contacted with a protease specifically cleaves the first cleavable linker (L1) . In some embodiments, the second antigen-binding domain (B2) and the first mask peptide (M1) are removed in vivo (e.g., within tumor microenvironment) .

[0345] In one aspect, the disclosure is related to an antigen-binding protein, comprising (a) a first antigen-binding domain (B1) and a first mask peptide (M1) , in some embodiments, the first mask peptide impairs the binding of the first antigen-binding domain to the target of the first antigen-binding domain, in some embodiments, the first mask peptide is linked to the first antigen-binding domain through a first cleavable linker (L1) ; (b) a second antigen-binding domain (B2) that is linked to the first antigen-binding domain (B1) ; and (c) a third antigen-binding domain (B3) that is linked to the first mask peptide (M1) , in some embodiments, the antigen-binding protein has a format of B2-B1-L1-M1-B3 or B3-M1-L1-B1-B2. In some embodiments, the first antigen-binding domain specifically binds to an immune cell antigen (e.g., CD3) , the second antigen-binding domain specifically binds to a first tumor antigen (e.g., EGFR or Trop2) , and the third antigen-binding domain specifically binds to a second tumor antigen (e.g., CAIX, SEZ6, or B7H4) . In some embodiments, the antigen-binding protein further comprises a first half-life extending unit (E1) that is linked to the third antigen-binding domain (B3) , in some embodiments, the antigen-binding protein has a format of B2-B1-L1-M1-B3-E1 or E1-B3-M1-L1-B1-B2. In some embodiments, the third antigen-binding domain facilitates enrichment of the antigen-binding protein in target tumor expressing the second tumor antigen. In some embodiments, antigen-binding protein induces immune cells (e.g., T cells) to kill tumor cells expressing the first tumor antigen, in some embodiments, the antigen-binding protein does not induce immune cells (e.g., T cells) to kill tumor cells expressing the second tumor antigen. In some embodiments, the third antigen-binding domain does not interfere with the interaction between the first mask peptide (M1) and the first antigen-binding domain (B1) . In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) comprises a scFv, a Fab, a VHH, or a VHH-VHH, in some embodiments, the second antigen-binding domain (B1) comprises a scFv, a Fab, a VHH, or a VHH-VHH, in some embodiments, the third antigen-binding domain (B3) comprises a scFv, a VHH, or a VHH-VHH.

[0346] In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) is a scFv (e.g., an anti-CD3 scFv) , the second antigen-binding domain (B2) is a Fab (e.g., an anti-EGFR Fab) , and the third antigen-binding domain (B3) is a VHH (e.g., an anti-CAIX VHH) . In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) is a scFv comprising a first heavy chain variable region (VH1) and a first light chain variable region (VL1) ; the second antigen-binding domain (B2) is a Fab comprising a second heavy chain variable region (VH2) , a second light chain variable region (VL2) , a CH1 domain, and a CL domain; and the third antigen-binding domain (B3) is a VHH, in some embodiments, the antigen-binding protein comprises:

[0347] (1) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VH2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VL2;

[0348] (2) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VL2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VH2;

[0349] (3) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VL2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VH2;

[0350] (4) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VH2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VL2;

[0351] (5) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VH2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VL2;

[0352] (6) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VL2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VH2;

[0353] (7) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VL2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VH2; or

[0354] (8) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VH2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VL2.

[0355] In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) is a first scFv (e.g., an anti-CD3 scFv) , the second antigen-binding domain (B2) is a Fab (e.g., an anti-Trop2 Fab or an anti-EGFR Fab) , and the third antigen-binding domain (B3) is a second scFv (e.g., an anti-B7H4 scFv or an anti-SEZ6 scFv) . In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) is a first scFv comprising a first heavy chain variable region (VH1) and a first light chain variable region (VL1) ; the second antigen-binding domain (B2) is a Fab comprising a second heavy chain variable region (VH2) , a second light chain variable region (VL2) , a CH1 domain, and a CL domain; and the third antigen-binding domain (B3) is a second scFv comprising a third heavy chain variable region (VH3) and a third light chain variable region (VL3) , in some embodiments, the antigen-binding protein comprises:

[0356] (1) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VH2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, the VH3, and the VL3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VL2;

[0357] (2) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VL2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, the VH3, and the VL3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VH2;

[0358] (3) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VL2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, the VH3, and the VL3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VH2;

[0359] (4) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VH2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, the VH3, and the VL3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VL2;

[0360] (5) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VH2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, the VH3, and the VL3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VL2;

[0361] (6) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VL2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, the VH3, and the VL3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VH2;

[0362] (7) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VL2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, the VH3, and the VL3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VH2;

[0363] (8) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VH2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, the VH3, and the VL3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VL2;

[0364] (9) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VH2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, the VL3, and the VH3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VL2;

[0365] (10) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VL2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, the VL3, and the VH3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VH2;

[0366] (11) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VL2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, the VL3, and the VH3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VH2;

[0367] (12) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VH2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, the VL3, and the VH3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VL2;

[0368] (13) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VH2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, the VL3, and the VH3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VL2;

[0369] (14) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VL2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, the VL3, and the VH3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VH2;

[0370] (15) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VL2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, the VL3, and the VH3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VH2; or

[0371] (16) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VH2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, the VL3, and the VH3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VL2.

[0372] In some embodiments, the third antigen-binding domain (B3) and the first mask peptide (M1) are simultaneously removed from the antigen-binding protein, when the antigen-binding protein is contacted with a protease specifically cleaves the first cleavable linker (L1) . In some embodiments, the third antigen-binding domain (B3) and the first mask peptide (M1) are removed in vivo (e.g., within tumor microenvironment) .

[0373] In one aspect, the disclosure is related to an antigen-binding protein, comprising (a) a first antigen-binding domain (B1) and a first mask peptide (M1) , in some embodiments, the first mask peptide (M1) impairs the binding of the first antigen-binding domain (B1) to the target of the first antigen-binding domain and the first mask peptide is linked to the first antigen-binding domain through a first cleavable linker (L1) ; and (b) a second antigen-binding domain (B2) and a second mask peptide (M2) , in some embodiments, the second mask peptide impairs the binding of the second antigen-binding domain to the target of the second antigen-binding domain and the second mask peptide is linked to the second antigen-binding domain through a second cleavable linker (L2) ; in some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) specifically binds to an immune cell antigen (e.g., CD3) and the second antigen-binding domain (B2) specifically binds to a tumor antigen (e.g., EGFR or Trop2) , in some embodiments, the first cleavable linker (L1) has a slower cleavage rate than the second cleavage linker (L2) . In some embodiments, the antigen-binding protein further comprises a third antigen-binding domain (B3) that is linked to the first mask peptide (M1) , optionally the antigen-binding protein further comprises a first half-life extending unit (E1) . In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) comprises a scFv, a Fab, a VHH, or a VHH-VHH, in some embodiments, the second antigen-binding domain (B1) comprises a scFv, a Fab, a VHH, or a VHH-VHH, in some embodiments, the third antigen-binding domain (B3) comprises a scFv, a VHH, or a VHH-VHH. In some embodiments, the second mask peptide (M2) is removed from the antigen-binding protein earlier than the first mask peptide (M1) in vivo (e.g., within tumor microenvironment) .

[0374] In one aspect, the disclosure is related to a method of facilitating tumor cell targeting of an antigen-binding protein, in some embodiments, the antigen-binding protein comprises: (a) a first antigen-binding domain (B1) and a first mask peptide (M1) , in some embodiments, the first mask peptide impairs the binding of the first antigen-binding domain to the target of the first antigen-binding domain, in some embodiments, the first mask peptide is linked to the first antigen-binding domain through a first cleavable linker (L1) , in some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) specifically binds to an immune cell antigen (e.g., CD3) ; and (b) a second antigen-binding domain (B2) that is linked to the first antigen-binding domain (B1) , in some embodiments, the second antigen-binding domain (B2) specifically binds to a first tumor antigen (e.g., EGFR or Trop2) ; in some embodiments, the method comprises: adding a third antigen-binding domain (B3) in the antigen-binding protein, in some embodiments, the third antigen-binding domain (B3) specifically binds to a second tumor antigen (e.g., CAIX, SEZ6, or B7H4) , in some embodiments, one or more of the following are true: (1) the third antigen-binding domain (B3) facilitates enrichment of the antigen-binding protein in target tumor expressing the second tumor antigen in vivo; (2) the third antigen-binding domain (B3) increases the potency of the antigen-binding protein to induce immune cells (e.g., T cells) to kill cells expressing the first tumor antigen and the second tumor antigen; (3) the third antigen-binding domain (B3) does not effectively allow (e.g., does not allow or minimally allows) the antigen-binding protein to induce immune cells (e.g., T cells) to kill cells expressing the second tumor antigen but not the first tumor antigen; and (4) the third antigen-binding domain (B3) does not block (e.g., , does not interfere or minimally interferes with) the interaction between the first mask peptide (M1) and the first antigen-binding domain (B1) .

[0375] In some embodiments, one or more of the following are true: (1) the third antigen-binding domain (B3) facilitates enrichment of the antigen-binding protein in target tumor expressing the second tumor antigen in vivo by at least 1%, at least 2%, at least 3%, at least 4%, at least 5%, at least 6%, at least 7%, at least 8%, at least 9%, at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 1-fold, at least 2-fold, at least 3-fold, at least 4-fold, at least 5-fold, at least 10 fold, at least 20 fold, at least 30 fold, or at least 40 fold, as compared to a reference antigen-binding protein that does not comprise the B3; (2) the third antigen-binding domain (B3) increases the potency of the antigen-binding protein to induce immune cells (e.g., T cells) to kill cells expressing the first tumor antigen and the second tumor antigen by at least 1%, at least 2%, at least 3%, at least 4%, at least 5%, at least 6%, at least 7%, at least 8%, at least 9%, at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 1-fold, at least 2-fold, at least 3-fold, at least 4-fold, at least 5-fold, at least 10 fold, at least 20 fold, at least 30 fold, at least 40 fold, at least 50 fold, or at least 60 fold as compared to a reference antigen-binding protein that does not comprise the B3; (3) the first antigen-binding domain (B1) does not allow the antigen-binding protein to induce immune cells (e.g., T cells) to kill cells expressing the first tumor antigen; and (4) the first antigen-binding domain (B1) does not interfere with the interaction between the first mask peptide (M1) and the second antigen-binding domain (B2) . In some embodiments, the third antigen-binding domain (B3) is linked to the first mask peptide (M1) such that the antigen-binding protein has a format of B2-B1-L1-M1-B3 or B3-M1-L1-B1-B2. In some embodiments, the method described herein further comprises: adding a second mask peptide (M2) in the antigen-binding protein, in some embodiments, the second mask peptide impairs the binding of the second antigen-binding domain to the target of the second antigen-binding domain and the second mask peptide is linked to the second antigen-binding domain through a second cleavable linker (L2) , in some embodiments, the first cleavable linker (L1) has a slower cleavage rate than the second cleavage linker (L2) .

[0376] In one aspect, the disclosure is related to an antigen-binding protein, comprising: a first antigen-binding domain (B1) that specifically binds to CD3 (cluster of differentiation 3) , and a second antigen-binding domain (B2) that specifically binds to Trop2 (tumor-associated calcium signal transducer 2) . In some embodiments, the first antigen-binding domain comprises a first heavy chain variable region (VH1) and a first light chain variable region (VL1) ; and the second antigen-binding domain comprises a second heavy chain variable region (VH2) and a second light chain variable region (VL2) .

[0377] In some embodiments, the first heavy chain variable region (VH1) comprises complementarity determining regions (CDRs) 1, 2, and 3, in some embodiments, the VH1 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH1 CDR1 amino acid sequence, the VH1 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH1 CDR2 amino acid sequence, and the VH1 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH1 CDR3 amino acid sequence; and the first light chain variable region (VL1) comprises CDRs 1, 2, and 3, in some embodiments, the VL1 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL1 CDR1 amino acid sequence, the VL1 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL1 CDR2 amino acid sequence, and the VL1 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL1 CDR3 amino acid sequence, in some embodiments, the selected VH1 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences, the selected VL1 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences are one of the following:

[0378] (1) according to the Kabat definition:

[0379] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 70, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively;

[0380] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 71, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively;

[0381] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 70, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 104, 110, and 116, respectively;

[0382] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 110, and 116, respectively;

[0383] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0384] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 106, 111, and 116, respectively;

[0385] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 73, 75, and 77, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0386] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 78, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0387] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 79, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0388] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 80, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0389] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0390] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 107, 111, and 116, respectively;

[0391] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 108, 111, and 116, respectively;

[0392] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 112, and 116, respectively;

[0393] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 113, and 116, respectively;

[0394] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 114, and 116, respectively;

[0395] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 115, and 116, respectively;

[0396] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 77, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0397] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 82, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0398] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 83, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0399] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 84, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0400] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 85, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0401] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 86, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0402] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 87, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0403] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 88, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0404] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 89, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0405] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 90, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0406] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 91, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0407] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 92, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0408] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 93, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0409] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 94, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0410] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 95, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0411] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 96, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0412] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 97, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0413] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 98, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0414] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 99, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0415] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 100, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;

[0416] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 101, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively; or

[0417] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 102, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively; or

[0418] (2) according to the Chothia definition:

[0419] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 152, and 159, respectively;

[0420] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 147, 153, and 159, respectively;

[0421] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 153, and 159, respectively;

[0422] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0423] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 149, 154, and 159, respectively;

[0424] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 120, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0425] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 121, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0426] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 122, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0427] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 123, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0428] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0429] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 150, 154, and 159, respectively;

[0430] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 151, 154, and 159, respectively;

[0431] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 155, and 159, respectively;

[0432] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 156, and 159, respectively;

[0433] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 157, and 159, respectively;

[0434] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 158, and 159, respectively;

[0435] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 125, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0436] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 126, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0437] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 127, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0438] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 128, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0439] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 129, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0440] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 130, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0441] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 131, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0442] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 132, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0443] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 133, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0444] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 134, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0445] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 135, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0446] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 136, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0447] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 137, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0448] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 138, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0449] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 139, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0450] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 140, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0451] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 141, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0452] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 142, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0453] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 143, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;

[0454] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 144, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively; or

[0455] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 145, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively; or

[0456] (3) according to the IMGT definition:

[0457] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0458] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 191, 192, and 193, respectively;

[0459] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 161, 162, and 164, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0460] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 165, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0461] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 166, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0462] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 167, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0463] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 168, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0464] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 164, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0465] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 169, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0466] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 170, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0467] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 171, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0468] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 172, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0469] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 173, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0470] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 174, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0471] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 175, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0472] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 176, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0473] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 177, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0474] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 178, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0475] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 179, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0476] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 180, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0477] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 181, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0478] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 182, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0479] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 183, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0480] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 184, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0481] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 185, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0482] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 186, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0483] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 187, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;

[0484] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 188, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively; or

[0485] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 189, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively.

[0486] In some embodiments, the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NOs: 1-43, and the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NOs: 44-69.

[0487] In some embodiments, the second heavy chain variable region (VH2) comprises CDRs 1, 2, and 3, in some embodiments, the VH2 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH2 CDR1 amino acid sequence, the VH2 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH2 CDR2 amino acid sequence, and the VH2 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH2 CDR3 amino acid sequence; and the second light chain variable region (VL2) comprises CDRs 1, 2, and 3, in some embodiments, the VL2 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL2 CDR1 amino acid sequence, the VL2 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL2 CDR2 amino acid sequence, and the VL2 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL2 CDR3 amino acid sequence, in some embodiments, the selected VH2 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences, and the selected VL2 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences are one of the following:

[0488] (1) according to the Kabat definition:

[0489] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 441, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;

[0490] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 437, 442, and 448, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 453, 457, and 461, respectively;

[0491] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 438, 443, and 449, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 454, 458, and 462, respectively;

[0492] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 444, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;

[0493] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 439, 445, and 450, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 455, 459, and 463, respectively; or

[0494] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 440, 446, and 451, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 456, 460, and 464, respectively;

[0495] (2) according to the Chothia definition:

[0496] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;

[0497] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 466, 471, and 476, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 481, 485, and 489, respectively;

[0498] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 467, 472, and 477, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 482, 486, and 490, respectively;

[0499] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 468, 473, and 478, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 483, 487, and 491, respectively; or

[0500] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 469, 474, and 479, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 484, 488, and 492, respectively; or

[0501] (3) according to the IMGT definition:

[0502] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;

[0503] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 494, 499, and 504, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 509, 513, and 517, respectively;

[0504] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 495, 500, and 505, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 510, 514, and 518, respectively;

[0505] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 496, 501, and 506, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 511, 515, and 519, respectively; or

[0506] the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 497, 502, and 507, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 512, 516, and 520, respectively.

[0507] In some embodiments, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NOs: 425-430, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NOs: 431-435.

[0508] In some embodiments, at least one of the following is true:

[0509] (1) according to the Kabat definition:

[0510] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 70, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 441, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;

[0511] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 71, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 437, 442, and 448, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 453, 457, and 461, respectively;

[0512] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 70, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 438, 443, and 449, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 454, 458, and 462, respectively;

[0513] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 70, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 444, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;

[0514] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 110, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 439, 445, and 450, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 455, 459, and 463, respectively;

[0515] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 440, 446, and 451, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 456, 460, and 464, respectively;

[0516] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 73, 75, and 77, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 441, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;

[0517] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 78, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 437, 442, and 448, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 453, 457, and 461, respectively;

[0518] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 79, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 438, 443, and 449, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 454, 458, and 462, respectively;

[0519] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 441, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;

[0520] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 441, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;

[0521] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 441, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;

[0522] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 110, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 437, 442, and 448, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 453, 457, and 461, respectively;

[0523] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 110, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 437, 442, and 448, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 453, 457, and 461, respectively;

[0524] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 77, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 441, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;

[0525] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 82, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 437, 442, and 448, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 453, 457, and 461, respectively;

[0526] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 86, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 438, 443, and 449, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 454, 458, and 462, respectively;

[0527] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 92, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 444, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;

[0528] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 98, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 439, 445, and 450, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 455, 459, and 463, respectively; or

[0529] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 102, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 440, 446, and 451, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 456, 460, and 464, respectively; or

[0530] (2) according to the Chothia definition:

[0531] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 152, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;

[0532] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 152, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 466, 471, and 476, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 481, 485, and 489, respectively;

[0533] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 152, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 467, 472, and 477, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 482, 486, and 490, respectively;

[0534] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 152, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;

[0535] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 153, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 468, 473, and 478, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 483, 487, and 491, respectively;

[0536] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 469, 474, and 479, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 484, 488, and 492, respectively;

[0537] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 120, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;

[0538] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 121, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 466, 471, and 476, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 481, 485, and 489, respectively;

[0539] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 122, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 467, 472, and 477, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 482, 486, and 490, respectively;

[0540] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;

[0541] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;

[0542] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;

[0543] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 153, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 466, 471, and 476, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 481, 485, and 489, respectively;

[0544] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 153, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 466, 471, and 476, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 481, 485, and 489, respectively;

[0545] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 120, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;

[0546] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 125, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 466, 471, and 476, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 481, 485, and 489, respectively;

[0547] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 129, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 467, 472, and 477, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 482, 486, and 490, respectively;

[0548] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 135, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;

[0549] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 141, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 468, 473, and 478, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 483, 487, and 491, respectively; or

[0550] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 145, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 469, 474, and 479, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 484, 488, and 492, respectively; or

[0551] (3) according to the IMGT definition:

[0552] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;

[0553] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 494, 499, and 504, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 509, 513, and 517, respectively;

[0554] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 495, 500, and 505, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 510, 514, and 518, respectively;

[0555] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;

[0556] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 496, 501, and 506, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 511, 515, and 519, respectively;

[0557] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 497, 502, and 507, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 512, 516, and 520, respectively;

[0558] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 161, 162, and 164, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;

[0559] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 165, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 494, 499, and 504, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 509, 513, and 517, respectively;

[0560] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 166, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 495, 500, and 505, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 510, 514, and 518, respectively;

[0561] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 168, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;

[0562] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 168, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;

[0563] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 168, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;

[0564] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 494, 499, and 504, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 509, 513, and 517, respectively;

[0565] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 494, 499, and 504, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 509, 513, and 517, respectively;

[0566] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 164, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;

[0567] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 169, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 494, 499, and 504, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 509, 513, and 517, respectively;

[0568] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 173, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 495, 500, and 505, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 510, 514, and 518, respectively;

[0569] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 179, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;

[0570] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 185, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 496, 501, and 506, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 511, 515, and 519, respectively; or

[0571] the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 189, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 497, 502, and 507, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 512, 516, and 520, respectively.

[0572] In some embodiments, at least one of the following is true:

[0573] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 1, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 44, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 425, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 431;

[0574] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 2, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 44, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 426, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 432;

[0575] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 3, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 44, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 427, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 433;

[0576] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 1, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 45, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 428, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 431;

[0577] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 7, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 49, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 429, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 434;

[0578] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 8, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 52, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 430, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 435;

[0579] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 9, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 55, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 425, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 431;

[0580] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 10, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 55, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 426, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 432;

[0581] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 11, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 55, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 427, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 433;

[0582] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 13, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 56, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 425, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 431;

[0583] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 13, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 56, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 425, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 431;

[0584] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 13, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 56, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 425, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 431;

[0585] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 7, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 49, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 426, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 432;

[0586] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 7, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 51, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 426, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 432;

[0587] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 21, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 55, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 425, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 431;

[0588] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 23, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 55, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 426, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 432;

[0589] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 27, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 55, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 427, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 433;

[0590] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 33, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 55, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 428, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 431;

[0591] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 39, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 55, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 429, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 434; or

[0592] the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 43, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 55, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 430, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 435.

[0593] In some embodiments, the antigen-binding protein further comprises a first mask peptide (M1) and a second mask peptide (M2) , in some embodiments, the first mask peptide (M1) impairs the binding of the first antigen-binding domain (B1) to the target of the first antigen-binding domain and the first mask peptide is linked to the first antigen-binding domain through a first cleavable linker (L1) , in some embodiments, the second mask peptide impairs the binding of the second antigen-binding domain to the target of the second antigen-binding domain and the second mask peptide is linked to the second antigen-binding domain through a second cleavable linker (L2) . In some embodiments, the first mask peptide (M1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 254-270, in some embodiments, the second mask peptide (M2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 521-523, in some embodiments, the first and second cleavable linkers comprise a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 271-280.

[0594] In some embodiments, the antigen-binding protein further comprises a third antigen-binding domain (B3) that specifically binds to B7H4 (V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1) . In some embodiments, the third antigen-binding domain comprises a third heavy chain variable region (VH3) and a third light chain variable region (VL3) ; In some embodiments, the VH3 comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 524-533, and the VL3 comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 534-543. In some embodiments, the third antigen-binding domain (B3) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: 544-563. In some embodiments, the antigen-binding protein further comprises a half-life extending unit (E) comprising a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 564.

[0595] In one aspect, the disclosure is related to a nucleic acid comprising a polynucleotide encoding the antigen-binding protein described herein. In some embodiments, the nucleic acid is a DNA (e.g., cDNA) or RNA (e.g., mRNA) . In one aspect, the disclosure is related to a vector comprising one or more of the nucleic acids described herein.

[0596] In one aspect, the disclosure is related to a cell comprising the vector described herein. In some embodiments, the cell is a CHO cell. In one aspect, the disclosure is related to a cell comprising one or more of the nucleic acids described herein.

[0597] In one aspect, the disclosure is related to a method of producing an antigen-binding protein, the method comprising (a) culturing the cell described herein under conditions sufficient for the cell to produce the antigen-binding protein; and (b) collecting the antigen-binding protein produced by the cell.

[0598] In one aspect, the disclosure is related to a method of treating a subject having cancer, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a composition comprising the antigen-binding protein described herein, to the subject.

[0599] In one aspect, the disclosure is related to a method of decreasing the rate of tumor growth, the method comprising contacting a tumor cell with an effective amount of a composition comprising the antigen-binding protein described herein.

[0600] In one aspect, the disclosure is related to a method of killing a tumor cell, the method comprising contacting a tumor cell with an effective amount of a composition comprising the antigen-binding protein described herein.

[0601] In one aspect, the disclosure is related to a pharmaceutical composition comprising the antigen-binding protein described herein, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0602] In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) or the second antigen-binding domain (B2) specifically binds to an immune cell antigen (e.g., an immune cell receptor antigen) .

[0603] In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) or the second antigen-binding domain (B2) specifically binds to T cell co-activation receptor antigen (e.g., CD27, ICOS, TNFRSF18, TNFRSF4, TNFRSF9, TNFRSF14, CD28, TNFSF9, TNFSF14, or TMIGD2) .

[0604] In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) or the second antigen-binding domain (B2) specifically binds to a NK cell receptor antigen (e.g., CD16A, NKp30, NKp44, NKp46, Nkp80, CD160, DNAM-1, 2B4, KIR2DL / KIR3DL, CD96 (TACTILE) , NKG2D (CD314) , or CD94 / NKG2C) .

[0605] In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) or the second antigen-binding domain (B2) specifically binds to a T cell receptor antigen (e.g., CD3, CD8, 4-1BB (CD137) , 4-1BB-L, CD40, OX40, GITR, CD27; CD28, CTLA4, PD-1, ICOS, BTLA, GITR, CD58, CD2; CD27, TNFRSF18, TNFRSF4, TNFRSF9, TNFRSF14, TNFSF9, TNFSF14, or TMIGD2) .

[0606] In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) or the second antigen-binding domain (B2) specifically binds to Gamma delta T receptor antigen (e.g., TRGV9) .

[0607] In some embodiments, the first antigen-binding domain (B1) or the second antigen-binding domain (B2) specifically binds to macrophage receptor antigen (e.g., CD47, SIRPα, SIRPγ, or SLAMF7) .

[0608] In some embodiments, the first antigen-binding domain specifically binds to a tumor antigen (e.g., SART3, CXCR3, sLe, MUC18, Ly6E. B7-H7, p53, PSMA, ERBB2, o-acetyl-GD2, IL-13Ra2, GPNMB, CD97, LRP6, NECTIN-4, IGF1R, ROR2, TYRP1, ITGB6, CD5, male hormone receptor, CD98, GloboH, ADRB3, CD105, p53 mutant, CMV, XAGE1, GM3, NKG2DL, AXL, CD86, RNP, LMP2, ADGRE2, CD37, VEGFR2, LGR5, LV-1, SIGLEC6, CLDN6, FCAR, SLAMF7, KRAS, KLK3, TSHR, CD33, MOSPD2, TACSTD2, IL12, MG7, CD171, calcium mucins 17, Lago GM1, polysialic acid, STEAP1, CSF2, DLK1, B7-H4, CLL-1, Claudin-6, BCMA, HLA-G, PVR, ROR1, Igf-I receptors, CD7, CTAG2, GD3, PRAME, Survivin, ML-IAP, hEND, PAX3, CSF2R, GPRC5D, PANX3, IL13RA2, CD19, LY6K, gp100Tn, PTK7, ULBP2, TSPAN8, FCGR3, IGLL1, ALK, LCK, CD22, CD44v6, B7-H3, TEM1 / CD248, MAD-CT-1, CDHR3, SSTR2, FCER1A, EphA2, EPCAM, CD247, CD56, EMR2, Tie 2, ENPPS, RhoC, ENPP3, HHLA2, CD20, PLA2R1, RAS, KRAS G12V, GPC3, HAVCR1, TSLPR, IL5R, HPV E7, TPBG, CLEC12A, LY6G6D, RAET1L, p95HER2, GPR64, SLC34A2, TAG72, PLAC1, LY75, CD24, MAGE-A, sarcoma translocation breakpoint, KMA, EphB2, SSEA-4, FAP-α, GFRA4, CD72, CEACAM1, LIV-1, CXCR2, ICOS, AKAP-4, PRLR, TRAIL-R2, UPK2, or PVRL4, BTN2A1, MUC1, CD1A, FCRL5, ETV6-AML, KIT, MAGEA4, GPR20, p53-R175H, folate receptor alpha, LILRB4, MET, AGR2, folate receptor beta, CD30, B7-H6, WT1, CEA, HER3, CAIX, IL3RA, CD79B, GD2, Oy-TES1, PSCA, PRSS21, LRRC15, FOLH1, EPHA2, MUC16, FOLR1, SLC39A6, NaPi2b, KLK2, CTSG, CSPG, CS-1, CD300LF, B7H3, FLT3, LewisY, Boris, IFNAR, SLC44A4, FRα, GPC2, TMEFF2, PAX5, TAAG72, KRAS G12D, CEACAM5, MYCN, SSX2, LYPD8, sperm protein 17, STEAP2, ALPP / ALPP2, CD179a, TGS5, CD32b, CD38, Fos-associated antigen 1, OR51E2, CDH3, HPV E6, hTERT, DLL3, NCAM, ERG (TMPRSS2ETS fusion gene) , 5T4, EGFRVIII, IL-18R, PDGFR-beta, Tn Ag, BST2, CYP1B1, Her2, INSR, CD79b, TAG-72, CD79a, GP120, CD84, BAFF-R, NKG2A, F-actin, E7, PD-L1, LAIR1, MAGEA8, FAP, MSLN, MAD-CT-2, IL12R, Tn-Muc1, EDNRA, CD2, Trop2, IL1RAP, NCR3LG1, EGFR, SDC1, ADAM17, AFP, Claudin-18.2, ALPP, NKG2D, IL-11Ra, CXORF61, GUCY2C, GP41, TEM7R, TAARP, Cyclin B1, NA17, NY-BR-1, EPHA3, HMWMAA, TF, SLITRK6, CDH17, LILRA2, ) , and the second antigen-binding domain specifically binds to an immune cell antigen (e.g., CD3, 4-1BB (CD137) , 4-1BB-L, CD28, CD40, CD40-L, CD58, CD2, CD8) .

[0609] In some embodiments, the first antigen-binding domain specifically binds to an immune cell antigen (e.g., CD3) , and the second antigen-binding domain specifically binds to a tumor antigen (e.g., SART3, CXCR3, sLe, MUC18, Ly6E. B7-H7, p53, PSMA, ERBB2, o-acetyl-GD2, IL-13Ra2, GPNMB, CD97, LRP6, NECTIN-4, IGF1R, ROR2, TYRP1, ITGB6, CD5, male hormone receptor, CD98, GloboH, ADRB3, CD105, p53 mutant, CMV, XAGE1, GM3, NKG2DL, AXL, CD86, RNP, LMP2, ADGRE2, CD37, VEGFR2, LGR5, LV-1, SIGLEC6, CLDN6, FCAR, SLAMF7, KRAS, KLK3, TSHR, CD33, MOSPD2, TACSTD2, IL12, MG7, CD171, calcium mucins 17, Lago GM1, polysialic acid, STEAP1, CSF2, DLK1, B7-H4, CLL-1, Claudin-6, BCMA, HLA-G, PVR, ROR1, Igf-I receptors, CD7, CTAG2, GD3, PRAME, Survivin, ML-IAP, hEND, PAX3, CSF2R, GPRC5D, PANX3, IL13RA2, CD19, LY6K, gp100Tn, PTK7, ULBP2, TSPAN8, FCGR3, IGLL1, ALK, LCK, CD22, CD44v6, B7-H3, TEM1 / CD248, MAD-CT-1, CDHR3, SSTR2, FCER1A, EphA2, EPCAM, CD247, CD56, EMR2, Tie 2, ENPPS, RhoC, ENPP3, HHLA2, CD20, PLA2R1, RAS, KRAS G12V, GPC3, HAVCR1, TSLPR, IL5R, HPV E7, TPBG, CLEC12A, LY6G6D, RAET1L, p95HER2, GPR64, SLC34A2, TAG72, PLAC1, LY75, CD24, MAGE-A, sarcoma translocation breakpoint, KMA, EphB2, SSEA-4, FAP-α, GFRA4, CD72, CEACAM1, LIV-1, CXCR2, ICOS, AKAP-4, PRLR, TRAIL-R2, UPK2, or PVRL4, BTN2A1, MUC1, CD1A, FCRL5, ETV6-AML, KIT, MAGEA4, GPR20, p53-R175H, folate receptor alpha, LILRB4, MET, AGR2, folate receptor beta, CD30, B7-H6, WT1, CEA, HER3, CAIX, IL3RA, CD79B, GD2, Oy-TES1, PSCA, PRSS21, LRRC15, FOLH1, EPHA2, MUC16, FOLR1, SLC39A6, NaPi2b, KLK2, CTSG, CSPG, CS-1, CD300LF, B7H3, FLT3, LewisY, Boris, IFNAR, SLC44A4, FRα, GPC2, TMEFF2, PAX5, TAAG72, KRAS G12D, CEACAM5, MYCN, SSX2, LYPD8, sperm protein 17, STEAP2, ALPP / ALPP2, CD179a, TGS5, CD32b, CD38, Fos-associated antigen 1, OR51E2, CDH3, HPV E6, hTERT, DLL3, NCAM, ERG (TMPRSS2ETS fusion gene) , 5T4, EGFRVIII, IL-18R, PDGFR-beta, Tn Ag, BST2, CYP1B1, Her2, INSR, CD79b, TAG-72, CD79a, GP120, CD84, BAFF-R, NKG2A, F-actin, E7, PD-L1, LAIR1, MAGEA8, FAP, MSLN, MAD-CT-2, IL12R, Tn-Muc1, EDNRA, CD2, Trop2, IL1RAP, NCR3LG1, EGFR, SDC1, ADAM17, AFP, Claudin-18.2, ALPP, NKG2D, IL-11Ra, CXORF61, GUCY2C, GP41, TEM7R, TAARP, Cyclin B1, NA17, NY-BR-1, EPHA3, HMWMAA, TF, SLITRK6, CDH17, or LILRA2) .

[0610] In some embodiments, the third antigen-binding domain bind to a tumor antigen (e.g., SART3, CXCR3, sLe, MUC18, Ly6E. B7-H7, p53, PSMA, ERBB2, o-acetyl-GD2, IL-13Ra2, GPNMB, CD97, LRP6, NECTIN-4, IGF1R, ROR2, TYRP1, ITGB6, CD5, male hormone receptor, CD98, GloboH, ADRB3, CD105, p53 mutant, CMV, XAGE1, GM3, NKG2DL, AXL, CD86, RNP, LMP2, ADGRE2, CD37, VEGFR2, LGR5, LV-1, SIGLEC6, CLDN6, FCAR, SLAMF7, KRAS, KLK3, TSHR, CD33, MOSPD2, TACSTD2, IL12, MG7, CD171, calcium mucins 17, Lago GM1, polysialic acid, STEAP1, CSF2, DLK1, B7-H4, CLL-1, Claudin-6, BCMA, HLA-G, PVR, ROR1, Igf-I receptors, CD7, CTAG2, GD3, PRAME, Survivin, ML-IAP, hEND, PAX3, CSF2R, GPRC5D, PANX3, IL13RA2, CD19, LY6K, gp100Tn, PTK7, ULBP2, TSPAN8, FCGR3, IGLL1, ALK, LCK, CD22, CD44v6, B7-H3, TEM1 / CD248, MAD-CT-1, CDHR3, SSTR2, FCER1A, EphA2, EPCAM, CD247, CD56, EMR2, Tie 2, ENPPS, RhoC, ENPP3, HHLA2, CD20, PLA2R1, RAS, KRAS G12V, GPC3, HAVCR1, TSLPR, IL5R, HPV E7, TPBG, CLEC12A, LY6G6D, RAET1L, p95HER2, GPR64, SLC34A2, TAG72, PLAC1, LY75, CD24, MAGE-A, sarcoma translocation breakpoint, KMA, EphB2, SSEA-4, FAP-α, GFRA4, CD72, CEACAM1, LIV-1, CXCR2, ICOS, AKAP-4, PRLR, TRAIL-R2, UPK2, or PVRL4, BTN2A1, MUC1, CD1A, FCRL5, ETV6-AML, KIT, MAGEA4, GPR20, p53-R175H, folate receptor alpha, LILRB4, MET, AGR2, folate receptor beta, CD30, B7-H6, WT1, CEA, HER3, CAIX, IL3RA, CD79B, GD2, Oy-TES1, PSCA, PRSS21, LRRC15, FOLH1, EPHA2, MUC16, FOLR1, SLC39A6, NaPi2b, KLK2, CTSG, CSPG, CS-1, CD300LF, B7H3, FLT3, LewisY, Boris, IFNAR, SLC44A4, FRα, GPC2, TMEFF2, PAX5, TAAG72, KRAS G12D, CEACAM5, MYCN, SSX2, LYPD8, sperm protein 17, STEAP2, ALPP / ALPP2, CD179a, TGS5, CD32b, CD38, Fos-associated antigen 1, OR51E2, CDH3, HPV E6, hTERT, DLL3, NCAM, ERG (TMPRSS2ETS fusion gene) , 5T4, EGFRVIII, IL-18R, PDGFR-beta, Tn Ag, BST2, CYP1B1, Her2, INSR, CD79b, TAG-72, CD79a, GP120, CD84, BAFF-R, NKG2A, F-actin, E7, PD-L1, LAIR1, MAGEA8, FAP, MSLN, MAD-CT-2, IL12R, Tn-Muc1, EDNRA, CD2, Trop2, IL1RAP, NCR3LG1, EGFR, SDC1, ADAM17, AFP, Claudin-18.2, ALPP, NKG2D, IL-11Ra, CXORF61, GUCY2C, GP41, TEM7R, TAARP, Cyclin B1, NA17, NY-BR-1, EPHA3, HMWMAA, TF, SLITRK6, CDH17, or LILRA2) .

[0611] As used herein, the term “antibody” refers to any antigen-binding molecule that contains at least one (e.g., one, two, three, four, five, or six) complementary determining region (CDR) (e.g., any of the three CDRs from an immunoglobulin light chain or any of the three CDRs from an immunoglobulin heavy chain) and is capable of specifically binding to an epitope in an antigen. Non-limiting examples of antibodies include: monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, multi-specific antibodies (e.g., bi-specific antibodies) , single-chain antibodies, single variable domain (VHH) antibodies, chimeric antibodies, human antibodies, and humanized antibodies. In some embodiments, an antibody can contain an Fc region of a human antibody. The term antibody also includes derivatives, e.g., multispecific antibodies, bispecific antibodies, trispecific antibodies, single-chain antibodies, diabodies, linear antibodies formed from these antibodies or antibody fragments, and antigen-binding protein constructs.

[0612] As used herein, the term “antigen-binding fragment” refers to a portion of a full-length antibody, wherein the portion of the antibody is capable of specifically binding to an antigen. In some embodiments, the antigen-binding fragment contains at least one variable domain (e.g., a variable domain of a heavy chain, a variable domain of light chain or a VHH) . Non-limiting examples of antibody fragments include, e.g., Fab, Fab’, F (ab’) 2, and Fv fragments, scFv, and VHH.

[0613] As used herein, the terms “subject” and “patient” are used interchangeably throughout the specification and describe an animal, human or non-human, to whom treatment according to the methods of the present invention is provided. Veterinary and non-veterinary applications are contemplated in the present disclosure. Human patients can be adult humans or juvenile humans (e.g., humans below the age of 18 years old) . In addition to humans, patients include but are not limited to mice, rats, hamsters, guinea-pigs, rabbits, ferrets, cats, dogs, and primates. Included are, for example, non-human primates (e.g., monkey, chimpanzee, gorilla, and the like) , rodents (e.g., rats, mice, gerbils, hamsters, ferrets, rabbits) , lagomorphs, swine (e.g., pig, miniature pig) , equine, canine, feline, bovine, and other domestic, farm, and zoo animals.

[0614] As used herein, when referring to an antibody or an antigen-binding fragment, the phrases “specifically binding” and “specifically binds” mean that the antibody or an antigen-binding fragment interacts with its target molecule preferably to other molecules, because the interaction is dependent upon the presence of a particular structure (i.e., the antigenic determinant or epitope) on the target molecule; in other words, the reagent is recognizing and binding to molecules that include a specific structure rather than to all molecules in general. An antibody that specifically binds to the target molecule may be referred to as a target-specific antibody. For example, an antibody that specifically binds to CD3 may be referred to as CD3-specific antibody or an anti-CD3 antibody.

[0615] As used herein, the term “bispecific antibody” refers to an antibody that binds to two different epitopes. The epitopes can be on the same antigen or on different antigens.

[0616] As used herein, the term “trispecific antibody” refers to an antibody that binds to three different epitopes. The epitopes can be on the same antigen or on different antigens.

[0617] As used herein, the term “multispecific antibody” refers to an antibody that binds to two or more different epitopes. The epitopes can be on the same antigen or on different antigens. A multispecific antibody can be e.g., a bispecific antibody or a trispecific antibody. In some embodiments, the multispecific antibody binds to two, three, four, five, or six different epitopes.

[0618] As used herein, a “VHH” refers to the variable domain of a heavy chain antibody. In some embodiments, the VHH is a humanized VHH. In some embodiments, the VHH is a single-domain antibody (sdAb) .

[0619] As used herein, the terms “polypeptide, ” “peptide, ” and “protein” are used interchangeably to refer to polymers of amino acids of any length of at least two amino acids.

[0620] As used herein, the terms “polynucleotide, ” “nucleic acid molecule, ” and “nucleic acid sequence” are used interchangeably herein to refer to polymers of nucleotides of any length of at least two nucleotides, and include, without limitation, DNA, RNA, DNA / RNA hybrids, and modifications thereof.

[0621] Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Methods and materials are described herein for use in the present invention; other, suitable methods and materials known in the art can also be used. The materials, methods, and examples are illustrative only and not intended to be limiting. All publications, patent applications, patents, sequences, database entries, and other references mentioned herein are incorporated by reference in their entirety. In case of conflict, the present specification, including definitions, will control.

[0622] Other features and advantages of the invention will be apparent from the following detailed description and figures, and from the claims.DESCRIPTION OF DRAWINGS

[0623] FIG. 1 shows schematic structures of Structures 1-1 to 1-8.

[0624] FIG. 2 shows schematic structures of Structures 2-1 to 2-8.

[0625] FIG. 3 shows schematic structures of Structures 3-1 to 3-8.

[0626] FIG. 4 shows schematic structures of Structures 4-1 to 4-8.

[0627] FIG. 5 shows schematic structures of Structures 5-1 to 5-4.

[0628] FIG. 6 shows schematic structures of Structures 6-1 to 6-8.

[0629] FIG. 7 shows schematic structures of Structures 7-1 to 7-4.

[0630] FIG. 8 shows schematic structures of Structures 8-1 to 8-8.

[0631] FIG. 9 shows schematic structures of Structures 9-1 to 9-8.

[0632] FIG. 10 shows schematic structures of Structures 10-1 to 10-8.

[0633] FIG. 11 shows schematic structures of Structures 11-1 to 11-8.

[0634] FIG. 12 shows schematic structures of Structures 12-1 to 12-8.

[0635] FIG. 13 shows schematic structures of Structures 13-1 to 13-8.

[0636] FIG. 14 shows schematic structures of Structures 14-1 to 14-8.

[0637] FIG. 15 shows schematic structures of Structures 15-1 to 15-8.

[0638] FIG. 16 shows schematic structures of Structures 16-1 to 16-4.

[0639] FIG. 17 shows schematic structures of Structures 17-1 to 17-6 (or Molecules 1-6, respectively) .

[0640] FIG. 18 shows schematic structures of Structures 18A to 18K.

[0641] FIG. 19 shows schematic structures of Structures 19A to 19G.

[0642] FIG. 20 shows schematic structures of Structures 20A to 20D.

[0643] FIG. 21 shows schematic structures of Structures 21E to 21I.

[0644] FIG. 22 shows tissue distribution of Structures 18K and 18E in tumor tissues, blood, and liver.

[0645] FIG. 23 shows the killing effects of human breast cancer cell induced by Molecules 1-6. Human PBMCs isolated from Donor 1 were used as effector cells.

[0646] FIG. 24 shows the killing effects of human breast cancer cell induced by Molecules 1-6. Human PBMCs isolated from Donor 2 were used as effector cells.DETAILED DESCRIPTION

[0647] This disclosure relates to multispecific antigen-binding proteins. In one aspect, the multispecific antigen-binding proteins can bind to an immune cell antigen (e.g., CD3, 4-1BB (CD137) , 4-1BB-L, CD28, CD40, CD40-L, CD58, CD2, CD8) and / or one or more tumor-associated antigens (e.g., SART3, CXCR3, sLe, MUC18, Ly6E. B7-H7, p53, PSMA, ERBB2, o-acetyl-GD2, IL-13Ra2, GPNMB, CD97, LRP6, NECTIN-4, IGF1R, ROR2, TYRP1, ITGB6, CD5, male hormone receptor, CD98, GloboH, ADRB3, CD105, p53 mutant, CMV, XAGE1, GM3, NKG2DL, AXL, CD86, RNP, LMP2, ADGRE2, CD37, VEGFR2, LGR5, LV-1, SIGLEC6, CLDN6, FCAR, SLAMF7, KRAS, KLK3, TSHR, CD33, MOSPD2, TACSTD2, IL12, MG7, CD171, calcium mucins 17, Lago GM1, polysialic acid, STEAP1, CSF2, DLK1, B7-H4, CLL-1, Claudin-6, BCMA, HLA-G, PVR, ROR1, Igf-I receptors, CD7, CTAG2, GD3, PRAME, Survivin, ML-IAP, hEND, PAX3, CSF2R, GPRC5D, PANX3, IL13RA2, CD19, LY6K, gp100Tn, PTK7, ULBP2, TSPAN8, FCGR3, IGLL1, ALK, LCK, CD22, CD44v6, B7-H3, TEM1 / CD248, MAD-CT-1, CDHR3, SSTR2, FCER1A, EphA2, EPCAM, CD247, CD56, EMR2, Tie 2, ENPPS, RhoC, ENPP3, HHLA2, CD20, PLA2R1, RAS, KRAS G12V, GPC3, HAVCR1, TSLPR, IL5R, HPV E7, TPBG, CLEC12A, LY6G6D, RAET1L, p95HER2, GPR64, SLC34A2, TAG72, PLAC1, LY75, CD24, MAGE-A, sarcoma translocation breakpoint, KMA, EphB2, SSEA-4, FAP-α, GFRA4, CD72, CEACAM1, LIV-1, CXCR2, ICOS, AKAP-4, PRLR, TRAIL-R2, UPK2, or PVRL4, BTN2A1, MUC1, CD1A, FCRL5, ETV6-AML, KIT, MAGEA4, GPR20, p53-R175H, folate receptor alpha, LILRB4, MET, AGR2, folate receptor beta, CD30, B7-H6, WT1, CEA, HER3, CAIX, IL3RA, CD79B, GD2, Oy-TES1, PSCA, PRSS21, LRRC15, FOLH1, EPHA2, MUC16, FOLR1, SLC39A6, NaPi2b, KLK2, CTSG, CSPG, CS-1, CD300LF, B7H3, FLT3, LewisY, Boris, IFNAR, SLC44A4, FRα, GPC2, TMEFF2, PAX5, TAAG72, KRAS G12D, CEACAM5, MYCN, SSX2, LYPD8, sperm protein 17, STEAP2, ALPP / ALPP2, CD179a, TGS5, CD32b, CD38, Fos-associated antigen 1, OR51E2, CDH3, HPV E6, hTERT, DLL3, NCAM, ERG (TMPRSS2ETS fusion gene) , 5T4, EGFRVIII, IL-18R, PDGFR-beta, Tn Ag, BST2, CYP1B1, Her2, INSR, CD79b, TAG-72, CD79a, GP120, CD84, BAFF-R, NKG2A, F-actin, E7, PD-L1, LAIR1, MAGEA8, FAP, MSLN, MAD-CT-2, IL12R, Tn-Muc1, EDNRA, CD2, Trop2, IL1RAP, NCR3LG1, EGFR, SDC1, ADAM17, AFP, Claudin-18.2, ALPP, NKG2D, IL-11Ra, CXORF61, GUCY2C, GP41, TEM7R, TAARP, Cyclin B1, NA17, NY-BR-1, EPHA3, HMWMAA, TF, SLITRK6, CDH17, LILRA2 or a combination thereof) .

[0648] In general, multispecific antigen-binding proteins (e.g., bispecific antibodies and trispecific antibodies, or bispecific and trispecific antigen-binding constructs) include two or more antigen-binding domains targeting different antigens or different epitopes of the same antigen. Thus, multispecific antigen-binding proteins can have more functions than a monospecific antibody. For example, these functions include, but not limited to, stronger binding to an antigen through an avidity effect; co-localization of bound antigens on the cell surface and the effect therefrom; increasing the serum half-life of an antibody fragment by linking it to a protein with a long serum half-life, e.g., albumin or transferrin; and bringing two cells into proximity by binding to an antigen on each of the cells.

[0649] Among the purposes of multispecific antigen-binding proteins, one class of molecules, T cell engagers (TCE) , has gained more attention. A TCE is a multispecific antibody (e.g., bispecific antibodies) which binds to an antigen on a T cell and an antigen on another cell simultaneously. CD3 is usually selected as the antigen on the T cell. A cancer or tumor cell is usually selected as the other cell type as discussed above. Through binding to CD3 on T cells and a tumor associated antigen (TAA) on cancer cells, the TCE can induce activation of T cells upon binding to cancer cells and cause the killing of the latter.

[0650] Nevertheless, there are some hurdles to overcome in order to generate desirable homogeneous multispecific antigen-binding proteins (e.g., trispecific antibodies) . The first hurdle is mismatch of heavy chains that bind to the same target (e.g., antigen or epitope) . For example, to generate multispecific antigen-binding proteins with a desired format, the heavy chains targeting different targets should ideally form a heterodimer. However, the percentage of the desired multispecific antigen-binding proteins varies greatly in different constructs. Mutations to induce the formation of knobs-into-holes between two heavy chains can be employed to reduce the formation of homodimers of the heavy chains that bind to the same target.

[0651] The second hurdle to overcome is the mismatch between heavy chain variable regions (VHs) and light chain variable regions (VLs) . A monoclonal antibody has two identical Fab fragments, each having a paired VH and VL. By contrast, a multispecific antibody usually has several different heavy chain variable regions and several different light chain variable regions. Therefore, there is a possibility that each VH can bind to multiple VLs and each VL can bind to multiple VHs. As a result, only some of the formed multispecific antigen-binding proteins are functional without addressing this mismatch issue.

[0652] Several strategies have been designed to disable this mismatch. One solution is to design an antibody with a common light chain. Specifically, a light chain variable region, or more precisely a VL, is selected which can form a dimer with all VHs. This design abrogated the necessity of matching VH and VL with the same target-binding specificity. The shortcoming of this strategy is that the contribution of VL in target binding is greatly reduced, leading to difficulty finding an optimal VH as the VH will be greatly if not entirely responsible for target binding.

[0653] The present disclosure also provides different strategies. In this disclosure, a scFv that can bind to human CD3, and a VHH, a scFv, or a Fab that can bind to one or more tumor associated antigens (e.g., CAIX, Trop2, B7H4, SEZ6, and / or EGFR) are provided.

[0654] The multispecific antigen-binding protein described herein may or may not contain a Fc region. In order to extend the serum half-life of the multispecific antibody, the multispecific antibody can contain a half-life extending unit (E) , e.g., an anti-HSA VHH, two or more anti-HSA VHHs that are connected in tandem, an anti-HSA scFv, a scFc, or a FcRn-binding peptide.

[0655] The multispecific antigen-binding protein described herein may contain any combination of a first binder or a first antigen-binding domain (B1) , a second binder or a second antigen-binding domain (B2) , a third binder or a third antigen-binding domain (B3) , and a fourth binder or a fourth antigen-binding domain (B4) .

[0656] In some embodiments, B1, B2, B3, and / or B4 can specifically bind to a tumor-associated antigen (e.g., SART3, CXCR3, sLe, MUC18, Ly6E. B7-H7, p53, PSMA, ERBB2, o-acetyl-GD2, IL-13Ra2, GPNMB, CD97, LRP6, NECTIN-4, IGF1R, ROR2, TYRP1, ITGB6, CD5, male hormone receptor, CD98, GloboH, ADRB3, CD105, p53 mutant, CMV, XAGE1, GM3, NKG2DL, AXL, CD86, RNP, LMP2, ADGRE2, CD37, VEGFR2, LGR5, LV-1, SIGLEC6, CLDN6, FCAR, SLAMF7, KRAS, KLK3, TSHR, CD33, MOSPD2, TACSTD2, IL12, MG7, CD171, calcium mucins 17, Lago GM1, polysialic acid, STEAP1, CSF2, DLK1, B7-H4, CLL-1, Claudin-6, BCMA, HLA-G, PVR, ROR1, Igf-I receptors, CD7, CTAG2, GD3, PRAME, Survivin, ML-IAP, hEND, PAX3, CSF2R, GPRC5D, PANX3, IL13RA2, CD19, LY6K, gp100Tn, PTK7, ULBP2, TSPAN8, FCGR3, IGLL1, ALK, LCK, CD22, CD44v6, B7-H3, TEM1 / CD248, MAD-CT-1, CDHR3, SSTR2, FCER1A, EphA2, EPCAM, CD247, CD56, EMR2, Tie 2, ENPPS, RhoC, ENPP3, HHLA2, CD20, PLA2R1, RAS, KRAS G12V, GPC3, HAVCR1, TSLPR, IL5R, HPV E7, TPBG, CLEC12A, LY6G6D, RAET1L, p95HER2, GPR64, SLC34A2, TAG72, PLAC1, LY75, CD24, MAGE-A, sarcoma translocation breakpoint, KMA, EphB2, SSEA-4, FAP-α, GFRA4, CD72, CEACAM1, LIV-1, CXCR2, ICOS, AKAP-4, PRLR, TRAIL-R2, UPK2, or PVRL4, BTN2A1, MUC1, CD1A, FCRL5, ETV6-AML, KIT, MAGEA4, GPR20, p53-R175H, folate receptor alpha, LILRB4, MET, AGR2, folate receptor beta, CD30, B7-H6, WT1, CEA, HER3, CAIX, IL3RA, CD79B, GD2, Oy-TES1, PSCA, PRSS21, LRRC15, FOLH1, EPHA2, MUC16, FOLR1, SLC39A6, NaPi2b, KLK2, CTSG, CSPG, CS-1, CD300LF, B7H3, FLT3, LewisY, Boris, IFNAR, SLC44A4, FRα, GPC2, TMEFF2, PAX5, TAAG72, KRAS G12D, CEACAM5, MYCN, SSX2, LYPD8, sperm protein 17, STEAP2, ALPP / ALPP2, CD179a, TGS5, CD32b, CD38, Fos-associated antigen 1, OR51E2, CDH3, HPV E6, hTERT, DLL3, NCAM, ERG (TMPRSS2ETS fusion gene) , 5T4, EGFRVIII, IL-18R, PDGFR-beta, Tn Ag, BST2, CYP1B1, Her2, INSR, CD79b, TAG-72, CD79a, GP120, CD84, BAFF-R, NKG2A, F-actin, E7, PD-L1, LAIR1, MAGEA8, FAP, MSLN, MAD-CT-2, IL12R, Tn-Muc1, EDNRA, CD2, Trop2, IL1RAP, NCR3LG1, EGFR, SDC1, ADAM17, AFP, Claudin-18.2, ALPP, NKG2D, IL-11Ra, CXORF61, GUCY2C, GP41, TEM7R, TAARP, Cyclin B1, NA17, NY-BR-1, EPHA3, HMWMAA, TF, SLITRK6, CDH17, or LILRA2) or can specifically bind to an immune cell antigen (e.g., CD3, 4-1BB (CD137) , 4-1BB-L, CD28, CD40, CD40-L, CD58, CD2, or CD8) .

[0657] In some embodiments, B1 can specially bind to an immune cell antigen (e.g., CD3) . In some embodiments, B2 can specially bind to tumor-associated antigen (e.g., EGFR or Trop2) .

[0658] In some embodiments, B2 can specially bind to an immune cell antigen (e.g., CD3) . In some embodiments, B1 can specially bind to tumor-associated antigen (e.g., EGFR or Trop2) .

[0659] In some embodiments, B3 and B4 can specifically bind to a tumor antigen (e.g., CAIX, SEZ6, or B7H4) as well.

[0660] In some embodiments, the multispecific antigen-binding proteins can have one or more mask peptides, which can impair the binding of the antigen-binding domains with their targets.

[0661] Structures of multispecific antigen-binding proteins

[0662] The present disclosure provides an antigen-binding protein, comprising (a) a first antigen-binding domain (B1) and (b) a second antigen-binding domain (B2) . In some embodiments, the antigen-binding protein comprises a first mask peptide that impairs the binding of the first antigen-binding domain to the target of the first antigen-binding domain. In some embodiments, the antigen-binding protein comprises a second mask peptide that impairs the binding of the second antigen-binding domain to the target of the second antigen-binding domain. In some embodiments, the antigen-binding protein further comprises a half-life extending unit. In some embodiments, the antigen-binding protein further comprises a third antigen-binding domain (B3) . In some embodiments, the third antigen-binding domain is linked to N-terminus of the first mask peptide (M1) . In some embodiments, the third antigen-binding domain is linked to N-terminus of the half-life extending unit (E) .

[0663] In some embodiments, the first mask peptide is linked to the first antigen-binding domain through a cleavable linker. In some embodiments, the second mask peptide is linked to the second antigen-binding domain through a cleavable linker.

[0664] In the antigen-binding protein, a cleavable linker may be used to couple a mask peptide to an antigen-binding domain. A cleavable linker can have a cleavable site and optionally two linkers, e.g., before and after the cleavable site. The cleavable linker can be any segments of amino acids conventionally used as a cleavable linker for joining peptide domains. Suitable cleavable likers can vary in length, such as 1-20, 2-15, 3-12, 4-10, 6-20, 6-10, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 amino acids long. In some embodiments, the cleavable linker has at least 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, or 50 amino acids. In some embodiments, the cleavable linker has no more than 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, or 50 amino acids. In some embodiments, the cleavable linker has about 14～30 amino acids. In some embodiments, the cleavable linker has about 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, or 30 amino acids. In some embodiments, the cleavable site has about 6-10 amino acids. In some embodiments, the cleavable site in the cleavable linker has about 6, 7, 8, 9, or 10 amino acids.

[0665] A cleavable site may be recognized and cleaved by a protease expressed extracellularly so it contacts a masked antigen-binding protein (e.g., an antigen-binding domain) , releasing the masked antigen-binding protein and allowing it to contact its target, such as a receptor extracellular domain or soluble ligand. Several matrix metalloproteinase sites (MMP1-28) may be suitable. MMPs play a role in tissue remodeling and are implicated in neoplastic processes such as morphogenesis, angiogenesis and metastasis. Examples of MMPs are provided in US 2013 / 0309230, WO 2009 / 025846, WO 2010 / 081173, WO 2014 / 107599, WO 2015 / 048329, US 20160160263, and Ratnikov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 111: E4148-E4155 (2014) ; each of which is incorporated herein by reference in its entirety.

[0666] The cleavable site may be cleaved in the tumor microenvironment. The cleavable site may be a matrix metalloprotease (MMP) cleavage site. The MMP cleavage site may be selected from a MMP1 cleavage site, a MMP2 cleavage site, a MMP7 cleavage site, a MMP8 cleavage site, a MMP9 cleavage site, a MMP13 cleavage site, a MMP14 cleavage site, and a MMP16 cleavage site. Following cleavage by an MMP, the heavy chain and / or light chain of the masked antigen-binding protein may comprise a stub amino acid remnant of the MMP cleavage site. The stub amino acid remnant may contain the sequence LRSG, SG, VR, R, or K at the N terminus of the antigen-binding portion of the masked antigen-binding protein.

[0667] The cleavable site may also be a serine protease site. The cleavage site may be selected from a matriptase cleavage site, a HPN cleavage site, and an uPa cleavage site. The cleavage site may also be a cathepsin site. The cleavage site may also be an ADAM site. The cleavage site may also be an ADAMT site. The cleavage site may also be a cysteine protease site. The cleavage site may also be an aspartic protease site.

[0668] A cleavable site may also be cleaved at dibasic sites (e.g., an Arginine-Arginine, Lysine-Arginine, or Lysine-Lysine site) . Enzymes that cleave at dibasic sites are known in the art and include, for example, N-arginine dibasic convertase (Chow et al., JBC 275: 19545-19551 (2000) ) and subtilisin-like proprotein convertases such as Furin (PCI) , PC2, and PC3 (Steiner (1991) in Peptide Biosynthesis and Processing (Fricker ed. ) pp. 1-16, CRC Press, Boca Raton, FL;Muller et al., JBC 275: 39213-39222, (2000) ) .

[0669] In addition, one or more linkers can be used to couple a mask peptide to an antigen-binding domain. Glycine and glycine-serine polymers are relatively unstructured, and therefore may be able to serve as a neutral linker between components. Glycine accesses significantly more phi-psi space than even alanine, and is much less restricted than residues with longer side chains (see Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992) ) . Some exemplary linkers are in the form S (G) nS, wherein n is from 5-20. Other exemplary linkers are (G) n, glycine-serine polymers (including, for example, (GS) n, glycine-alanine polymers, alanine-serine polymers, and other flexible linkers.

[0670] The multispecific antigen-binding proteins can be designed to include one or more antigen-binding domains that target T cell antigens (e.g., CD3) , and include one or more antigen-binding domains that target a tumor-associated antigen (e.g., EGFR, CAIX, TROP2, B7H4, SEZ6, Her2, GPC3, PSMA, or DLL3) . The antigen-binding domain can comprise, e.g., a Fab, a scFv, a VHH-VHH, or a VHH. In some embodiments, the one or more antigen-binding domains that target a T cell antigen (e.g., CD3) can comprise a scFv or a Fab. In some embodiments, the one or more antigen-binding domains that target the tumor-associated antigen can comprise a scFv, a Fab, or a VHH. The tumor-associated antigen refers to an antigen that is specifically expressed on tumor cell surfaces. These antigens can be used to identify tumor cells. Normal cells rarely express these tumor associated antigens. Some exemplary tumor-associated antigens include, e.g., EGFR, CAIX, TROP2, B7H4, SEZ6, Her2, GPC3, PSMA, or DLL3.

[0671] In some embodiments, a multispecific antigen-binding described herein includes a scFv that specifically binds to a T cell antigen. In some embodiments, the T cell antigen is CD3 (e.g., human CD3) . In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein or antigen-binding fragment thereof can activate T cells upon binding to the T cell antigen. In some embodiments, the scFv has a mask peptide. In some embodiments, the mask peptide is linked to the scFv by a cleavable linker.

[0672] In some embodiments, a multispecific antigen-binding protein includes a Fab that specifically binds to a tumor-associated antigen. In some embodiments, the tumor-associated antigen is EGFR, CAIX, TROP2, B7H4, SEZ6, Her2, GPC3, PSMA, or DLL3. In some embodiments, the tumor-associated antigen is EGFR. In some embodiments, the Fab has a mask peptide. In some embodiments, the mask peptide is linked to the Fab by a cleavable linker.

[0673] In some embodiments, a multispecific antigen-binding protein includes a VHH or a scFv that specifically binds to a tumor-associated antigen. In some embodiments, the tumor-associated antigen is EGFR, CAIX, TROP2, B7H4, SEZ6, Her2, GPC3, PSMA, or DLL3, preferably CAIX, B7H4, or SEZ6. In some embodiments, the tumor-associated antigen is CAIX. In some embodiments, the tumor-associated antigen is B7H4. In some embodiments, the tumor-associated antigen is SEZ6.

[0674] The present disclosure provides antigen-binding proteins with various formats as described herein. While not intending to be bound by any theory, it is hypothesized that the in the presence of the target cells (e.g., cancer cells) and T cells, the protein constructs (e.g., any of the antigen-binding proteins described herein) can effectively activate T cells.

[0675] The multispecific antigen-binding proteins can be used to treat tumor associated antigen positive cancers in a subject (e.g., a human patient) . In some embodiments, the tumor associated antigen positive cancer is CAIX-positive and / or EGFR-positive cancer. In some embodiments, the tumor associated antigen positive cancer is SEZ6-positive and / or EGFR-positive cancer. In some embodiments, the tumor associated antigen positive cancer is B7H4-positive or Trop2-positive cancer.

[0676] The multispecific antigen-binding protein described herein may or may not contain a Fc region. In order to extend the serum half-life of the multispecific antigen-binding protein, the multispecific antigen-binding protein can contain one or more half-life extending units (E) . In some embodiments, E can be a VHH that specifically binds to human serum albumin (HSA) . In some embodiments, E comprises a FcRn-binding peptides that specifically binds to the neonatal Fc receptor (FcRn) . In some embodiments, the FcRn-binding peptides is small linear or cyclic FcRn binding peptides (FcRnBPs) . In some embodiments, the FcRn-binding peptides is a FcRnBP-Fc, which is a part of Fc. In some embodiments, the FcRn-binding peptides is a FcRnBP-Alb, which is a part of albumin. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～100 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～50 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～20 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 10～16 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 14～16 residues. In some embodiments, the FcRn binding peptides comprising QRFCTGHFGGLYPCNG (SEQ ID NO: 581) , QRFCTGHFGGLHPCNG (SEQ ID NO: 582) , QRFVTGHFGGLYPANG (SEQ ID NO: 583) , QRFVTGHFGGLHPANG (SEQ ID NO: 584) , or YVPKEFNAETFTFH (SEQ ID NO: 585) . In some embodiments, the FcRn binding peptides comprising a VH domain, a VH domain and a VL domain, an antibody fragment, or a nanobody.

[0677] In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein described herein may have a single chain Fc (scFc) . A scFc is a modified Fc (fragment crystallizable) region of an antibody engineered as a single polypeptide chain. Unlike the conventional Fc region, which consists of two separate heavy chains forming a dimer, a single-chain Fc is designed by genetically fusing the two Fc domains into a single continuous chain, often linked by a flexible peptide linker.

[0678] In some embodiments, E is located between a mask peptide and the antigen-binding domain. In some embodiments, E is located between a mask peptide and a cleavable linker for the mask peptide. In some embodiments, E is linked to N-terminus of the antigen-binding domain. In some embodiments, E is linked to C-terminus of the antigen-binding domain. In some embodiments, E is linked to C-terminus of the antigen-binding domain through a cleavable linker. In some embodiments, E is linked to N-terminus of the mask peptide.

[0679] The multispecific antigen-binding proteins with various structures are described below.

[0680] 1. E1-B3-M1-L1-B1 (scFv) -B2 (Fab)

[0681] As shown by Structures 1-1～1-4 in FIG. 1, a multispecific antigen-binding protein can be prepared, which includes: (a) a first polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: a half-life extending unit (E1) , a third binding antigen domain (B3) , a first mask peptide (M1) , a first cleavable linker (L1) , a first antigen-binding domain (B1) , and a first part of a Fab (B2) ; and (b) a second polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: a second mask peptide (M2) , a second cleavable linker (L2) , and a second part of the Fab (B2) .

[0682] In some embodiments, M1 impairs the binding of B1 with its target. In some embodiments, M2 impairs the binding of B2 with its target.

[0683] In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a fourth antigen-binding domain. As shown by Structures 1-5～1-8 in FIG. 1, the fourth antigen-binding domain is linked to N-terminus of the first half-life extending unit (E1) . In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH, a scFv, or a VHH-VHH. In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH.

[0684] In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a fourth antigen-binding domain. As shown by Structures 2-1～2-4 in FIG. 2, the fourth antigen-binding domain is linked to N-terminus of the second mask (M2) . In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH, a scFv, or a VHH-VHH. In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH.

[0685] In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a fourth antigen-binding domain. As shown by Structures 2-5～2-8 in FIG. 2, the fourth antigen-binding domain is located between the B3 and the first half-life extending unit (E1) . In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH, a scFv, or a VHH-VHH. In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH.

[0686] In some embodiments, the first half-life extending unit (E1) comprises a VHH that specifically binds to human serum albumin (HSA) .

[0687] In some embodiments, the half-life extending unit (E1) comprises a FcRn-binding peptides that specifically binds to the neonatal Fc receptor (FcRn) . In some embodiments, the FcRn-binding peptides is small linear or cyclic FcRn binding peptides (FcRnBPs) . In some embodiments, the FcRn-binding peptides is a FcRnBP-Fc, which is a part of Fc. In some embodiments, the FcRn-binding peptides is a FcRnBP-Alb, which is a part of albumin. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～100 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～50 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～20 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 10～16 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 14～16 residues. In some embodiments, the FcRn binding peptides comprising QRFCTGHFGGLYPCNG (SEQ ID NO: 581) , QRFCTGHFGGLHPCNG (SEQ ID NO: 582) , QRFVTGHFGGLYPANG (SEQ ID NO: 583) , QRFVTGHFGGLHPANG (SEQ ID NO: 584) , or YVPKEFNAETFTFH (SEQ ID NO: 585) . In some embodiments, the FcRn binding peptides comprising a VH domain, a VH domain and a VL domain, an antibody fragment, or a nanobody.

[0688] In some embodiments, the half-life extending unit (E1) comprises a single chain Fc (scFc) .

[0689] In some embodiments, the first binder (B1) comprises a scFv that specifically binds to a T cell antigen (e.g., CD3) . In some embodiments, the VH in the scFv is linked to B2 and the VL in the scFv is linked to L1. In some embodiments, the VH in the scFv is linked to L1 and the VL in the scFv is linked to B2.

[0690] In some embodiments, the first part of a Fab (B2) and the second part of a Fab (B2) associate with each other, forming a Fab (B2) that specifically binds to an antigen (e.g., EGFR) .

[0691] In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VH domain and a CH1 domain and the second part of a Fab comprises a VL domain and a CL domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VL domain and a CL domain and the second part of a Fab comprises a VH domain and a CH1 domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VH domain and a CL domain and the second part of a Fab comprises a VL domain and a CH1 domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VL domain and a CH1 domain and the second part of a Fab comprises a VH domain and a CL domain.

[0692] In some embodiments, B1 specifically binds to a T cell antigen, and B2 specifically binds to a tumor-associated antigen. In some embodiments, B1 specifically binds to a tumor-associated antigen, and B2 specifically binds to a T cell antigen.

[0693] 2. E1-B3-M1-L1-B1 (Fab) -B2 (scFv)

[0694] As shown by Structures 8-1～8-4 in FIG. 8, a multispecific antigen-binding protein can be prepared, which includes: (a) a first polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: a half-life extending unit (E1) , a third binding antigen domain (B3) , a first mask peptide (M1) , a first cleavable linker (L1) , and a first part of a Fab (B1) ; and (b) a second polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: a second mask peptide (M2) , a second cleavable linker (L2) , a second antigen-binding domain (B2) , and a second part of the Fab (B1) .

[0695] In some embodiments, M1 impairs the binding of B1 with its target. In some embodiments, M2 impairs the binding of B2 with its target.

[0696] In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a fourth antigen-binding domain. As shown by Structures 8-5～8-8 in FIG. 8, the fourth antigen-binding domain is linked to N-terminus of the first half-life extending unit (E1) . In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH, a scFv, or a VHH-VHH. In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH.

[0697] In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a fourth antigen-binding domain. As shown by Structures 9-1～9-4 in FIG. 9, the fourth antigen-binding domain is linked to N-terminus of the second mask (M2) . In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH, a scFv, or a VHH-VHH. In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH.

[0698] In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a fourth antigen-binding domain. As shown by Structures 9-5～9-8 in FIG. 9, the fourth antigen-binding domain is located between the B3 and the first half-life extending unit (E1) . In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH, a scFv, or a VHH-VHH. In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH.

[0699] In some embodiments, the first half-life extending unit (E1) comprises a VHH that specifically binds to human serum albumin (HSA) .

[0700] In some embodiments, the half-life extending unit (E1) comprises a FcRn-binding peptides that specifically binds to the neonatal Fc receptor (FcRn) . In some embodiments, the FcRn-binding peptides is small linear or cyclic FcRn binding peptides (FcRnBPs) . In some embodiments, the FcRn-binding peptides is a FcRnBP-Fc, which is a part of Fc. In some embodiments, the FcRn-binding peptides is a FcRnBP-Alb, which is a part of albumin. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～100 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～50 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～20 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 10～16 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 14～16 residues. In some embodiments, the FcRn binding peptides comprising QRFCTGHFGGLYPCNG (SEQ ID NO: 581) , QRFCTGHFGGLHPCNG (SEQ ID NO: 582) , QRFVTGHFGGLYPANG (SEQ ID NO: 583) , QRFVTGHFGGLHPANG (SEQ ID NO: 584) , or YVPKEFNAETFTFH (SEQ ID NO: 585) . In some embodiments, the FcRn binding peptides comprising a VH domain, a VH domain and a VL domain, an antibody fragment, or a nanobody.

[0701] In some embodiments, the half-life extending unit (E1) comprises a single chain Fc (scFc) .

[0702] In some embodiments, the second binder (B2) comprises a scFv that specifically binds to a T cell antigen (e.g., CD3) . In some embodiments, the VH in the scFv is linked to B1 and the VL in the scFv is linked to L2. In some embodiments, the VH in the scFv is linked to L2 and the VL in the scFv is linked to B1.

[0703] In some embodiments, the first part of a Fab (B1) and the second part of a Fab (B1) associate with each other, forming a Fab (B1) that specifically binds to an antigen (e.g., EGFR) .

[0704] In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VH domain and a CH1 domain and the second part of a Fab comprises a VL domain and a CL domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VL domain and a CL domain and the second part of a Fab comprises a VH domain and a CH1 domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VH domain and a CL domain and the second part of a Fab comprises a VL domain and a CH1 domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VL domain and a CH1 domain and the second part of a Fab comprises a VH domain and a CL domain.

[0705] In some embodiments, B1 specifically binds to a T cell antigen, and B2 specifically binds to a tumor-associated antigen. In some embodiments, B1 specifically binds to a tumor-associated antigen, and B2 specifically binds to a T cell antigen.

[0706] 3. B1 (scFv) -B2 (Fab) -L2-M2-B3

[0707] A multispecific antigen-binding protein can be prepared, which includes: (a) a first polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: a first mask peptide (M1) , a first cleavable linker (L1) , a first antigen-binding domain (B1) , and a first part of a Fab (B2) ; (b) a second polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: a third binding antigen domain (B3) , a second mask peptide (M2) , a second cleavable linker (L2) , and a second part of a Fab (B2) .

[0708] As shown by Structures 13-1～13-4 in FIG. 13, a multispecific antigen-binding protein can be prepared, which includes: (a) a first polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: a first mask peptide (M1) , a half-life extending unit (E1) , a first cleavable linker (L1) , a first antigen-binding domain (B1) , and a first part of a Fab (B2) ; and (b) a second polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: a third binding antigen domain (B3) , a second mask peptide (M2) , a second cleavable linker (L2) , and a second part of a Fab (B2) . In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a second half-life extending unit (E2) . In some embodiments, the second half-life extending unit (E2) is located between the second cleavable linker (L2) and the second mask peptide (M2) , as shown by Structures 4-5～4-8 in FIG. 4. In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a fourth antigen-binding domain. In some embodiments, as shown by Structures 5-1～5-4 in FIG. 5, the fourth antigen-binding domain is linked to N-terminus of the B3.

[0709] In some embodiments, M1 impairs the binding of B1 with its target. In some embodiments, M2 impairs the binding of B2 with its target.

[0710] In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a fourth antigen-binding domain. As shown by Structures 12-1～12-4 in FIG. 12, the fourth antigen-binding domain is linked to N-terminus of the first mask (M1) . In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH, a scFv, or a VHH-VHH. In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH. In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a second half-life extending unit (E2) . In some embodiments, as shown by Structures 4-1～4-4 in FIG. 4, the second half-life extending unit (E2) is located between the second mask (M2) and the second cleavable linker (L2) .

[0711] In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a fourth antigen-binding domain. As shown by Structures 14-1～14-4 in FIG. 14, the fourth antigen-binding domain is linked to N-terminus of the third antigen-binding domain (B3) . In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH, a scFv, or a VHH-VHH. In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH.

[0712] In some embodiments, the half-life extending unit (E1 or E2) comprises a VHH that specifically binds to human serum albumin (HSA) , or a scFc.

[0713] In some embodiments, the half-life extending unit (E1, or E2) comprises a FcRn-binding peptides that specifically binds to the neonatal Fc receptor (FcRn) . In some embodiments, the FcRn-binding peptides is small linear or cyclic FcRn binding peptides (FcRnBPs) . In some embodiments, the FcRn-binding peptides is a FcRnBP-Fc, which is a part of Fc. In some embodiments, the FcRn-binding peptides is a FcRnBP-Alb, which is a part of albumin. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～100 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～50 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～20 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 10～16 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 14～16 residues. In some embodiments, the FcRn binding peptides comprising QRFCTGHFGGLYPCNG (SEQ ID NO: 581) , QRFCTGHFGGLHPCNG (SEQ ID NO: 582) , QRFVTGHFGGLYPANG (SEQ ID NO: 583) , QRFVTGHFGGLHPANG (SEQ ID NO: 584) , or YVPKEFNAETFTFH (SEQ ID NO: 585) . In some embodiments, the FcRn binding peptides comprising a VH domain, a VH domain and a VL domain, an antibody fragment, or a nanobody.

[0714] In some embodiments, the first binder (B1) comprises a scFv that specifically binds to a T cell antigen (e.g., CD3) . In some embodiments, the VH in the scFv is linked to B2 and the VL in the scFv is linked to L1. In some embodiments, the VH in the scFv is linked to L1 and the VL in the scFv is linked to B2.

[0715] In some embodiments, the first part of a Fab (B2) and the second part of a Fab (B2) associate with each other, forming a Fab (B2) that specifically binds to an antigen (e.g., EGFR) .

[0716] In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VH domain and a CH1 domain and the second part of a Fab comprises a VL domain and a CL domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VL domain and a CL domain and the second part of a Fab comprises a VH domain and a CH1 domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VH domain and a CL domain and the second part of a Fab comprises a VL domain and a CH1 domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VL domain and a CH1 domain and the second part of a Fab comprises a VH domain and a CL domain.

[0717] In some embodiments, B1 specifically binds to a T cell antigen, and B2 specifically binds to a tumor-associated antigen. In some embodiments, B1 specifically binds to a tumor-associated antigen, and B2 specifically binds to a T cell antigen.

[0718] 4. B3-M1-L1-B1 (scFv) -B2 (Fab)

[0719] A multispecific antigen-binding protein can be prepared, which includes: (a) a first polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: a third binding antigen domain (B3) , a first mask peptide (M1) , a first cleavable linker (L1) , a first antigen-binding domain (B1) , and a first part of a Fab (B2) ; and (b) a second polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: a second mask peptide (M2) , a second cleavable linker (L2) , and a second part of a Fab (B2) .

[0720] As shown by Structures 13-5～13-8 in FIG. 13, a multispecific antigen-binding protein can be prepared, which includes: (a) a first polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: a third binding antigen domain (B3) , a first mask peptide (M1) , a first cleavable linker (L1) , a first antigen-binding domain (B1) , and a first part of a Fab (B2) ; and (b) a second polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: a second mask peptide (M2) , a half-life extending unit (E1) , a second cleavable linker (L2) , and a second part of a Fab (B2) . In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a second half-life extending unit (E2) . In some embodiments, the second half-life extending unit (E2) is located between the first cleavable linker (L1) and the first mask peptide (M1) , as shown by Structures 3-1～3-4 in FIG. 3. In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a fourth antigen-binding domain. In some embodiments, as shown by Structures 3-5～3-8 in FIG. 3, the fourth antigen-binding domain is linked to N-terminus of the B3.

[0721] In some embodiments, M1 impairs the binding of B1 with its target. In some embodiments, M2 impairs the binding of B2 with its target.

[0722] In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a fourth antigen-binding domain. As shown by Structures 12-5～12-8 in FIG. 12, the fourth antigen-binding domain is linked to N-terminus of the second mask (M2) . In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH, a scFv, or a VHH-VHH. In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH. In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a second half-life extending unit (E2) . In some embodiments, as shown by Structures 4-1～4-4 in FIG. 4, the second half-life extending unit (E2) is located between the first mask (M1) and the first cleavable linker (L1) .

[0723] In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a fourth antigen-binding domain. As shown by Structures 14-5～14-8 in FIG. 14, the fourth antigen-binding domain is linked to N-terminus of the third antigen-binding domain (B3) . In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH, a scFv, or a VHH-VHH. In some embodiments, the fourth antigen-binding domain is a VHH.

[0724] In some embodiments, the half-life extending unit (E1 or E2) comprises a VHH that specifically binds to human serum albumin (HSA) or a scFc.

[0725] In some embodiments, the half-life extending unit (E1 or E2) comprises a FcRn-binding peptides that specifically binds to the neonatal Fc receptor (FcRn) . In some embodiments, the FcRn-binding peptides is small linear or cyclic FcRn binding peptides (FcRnBPs) . In some embodiments, the FcRn-binding peptides is a FcRnBP-Fc, which is a part of Fc. In some embodiments, the FcRn-binding peptides is a FcRnBP-Alb, which is a part of albumin. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～100 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～50 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～20 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 10～16 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 14～16 residues. In some embodiments, the FcRn binding peptides comprising QRFCTGHFGGLYPCNG (SEQ ID NO: 581) , QRFCTGHFGGLHPCNG (SEQ ID NO: 582) , QRFVTGHFGGLYPANG (SEQ ID NO: 583) , QRFVTGHFGGLHPANG (SEQ ID NO: 584) , or YVPKEFNAETFTFH (SEQ ID NO: 585) . In some embodiments, the FcRn binding peptides comprising a VH domain, a VH domain and a VL domain, an antibody fragment, or a nanobody.

[0726] In some embodiments, the first binder (B1) comprises a scFv that specifically binds to a T cell antigen (e.g., CD3) . In some embodiments, the VH in the scFv is linked to B2 and the VL in the scFv is linked to L1. In some embodiments, the VH in the scFv is linked to L1 and the VL in the scFv is linked to B2.

[0727] In some embodiments, the first part of a Fab (B2) and the second part of a Fab (B2) associate with each other, forming a Fab (B2) that specifically binds to an antigen (e.g., EGFR) .

[0728] In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VH domain and a CH1 domain and the second part of a Fab comprises a VL domain and a CL domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VL domain and a CL domain and the second part of a Fab comprises a VH domain and a CH1 domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VH domain and a CL domain and the second part of a Fab comprises a VL domain and a CH1 domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VL domain and a CH1 domain and the second part of a Fab comprises a VH domain and a CL domain. In some embodiments, B1 specifically binds to a T cell antigen, and B2 specifically binds to a tumor-associated antigen. In some embodiments, B1 specifically binds to a tumor-associated antigen, and B2 specifically binds to a T cell antigen.

[0729] 5. B3-M1-E1-L1-B1 (scFv) -B2 (Fab)

[0730] As shown by Structures 10-1～10-4 in FIG. 10, a multispecific antigen-binding protein can be prepared, which includes: (a) a first polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: a third binding antigen domain (B3) , a first mask peptide (M1) , a half-life extending unit (E1) , a first cleavable linker (L1) , a first antigen-binding domain (B1) , and a first part of a Fab (B2) ; and (b) a second polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: a second mask peptide (M2) , a second cleavable linker (L2) , and a second part of a Fab (B2) . In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a fourth antigen-binding domain. In some embodiments, as shown by Structures 11-1～11-4 in FIG. 11, the fourth antigen-binding domain is linked to N-terminus of the B3.

[0731] In some embodiments, M1 impairs the binding of B1 with its target. In some embodiments, M2 impairs the binding of B2 with its target.

[0732] In some embodiments, the half-life extending unit (E1 or E2) comprises a VHH that specifically binds to human serum albumin (HSA) or a scFc.

[0733] In some embodiments, the half-life extending unit (E1 or E2) comprises a FcRn-binding peptides that specifically binds to the neonatal Fc receptor (FcRn) . In some embodiments, the FcRn-binding peptides is small linear or cyclic FcRn binding peptides (FcRnBPs) . In some embodiments, the FcRn-binding peptides is a FcRnBP-Fc, which is a part of Fc. In some embodiments, the FcRn-binding peptides is a FcRnBP-Alb, which is a part of albumin. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～100 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～50 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～20 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 10～16 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 14～16 residues. In some embodiments, the FcRn binding peptides comprising QRFCTGHFGGLYPCNG (SEQ ID NO: 581) , QRFCTGHFGGLHPCNG (SEQ ID NO: 582) , QRFVTGHFGGLYPANG (SEQ ID NO: 583) , QRFVTGHFGGLHPANG (SEQ ID NO: 584) , or YVPKEFNAETFTFH (SEQ ID NO: 585) . In some embodiments, the FcRn binding peptides comprising a VH domain, a VH domain and a VL domain, an antibody fragment, or a nanobody.

[0734] In some embodiments, the first binder (B1) comprises a scFv that specifically binds to a T cell antigen (e.g., CD3) . In some embodiments, the VH in the scFv is linked to B2 and the VL in the scFv is linked to L1. In some embodiments, the VH in the scFv is linked to L1 and the VL in the scFv is linked to B2.

[0735] In some embodiments, the first part of a Fab (B2) and the second part of a Fab (B2) associate with each other, forming a Fab (B2) that specifically binds to an antigen (e.g., EGFR) .

[0736] In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VH domain and a CH1 domain and the second part of a Fab comprises a VL domain and a CL domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VL domain and a CL domain and the second part of a Fab comprises a VH domain and a CH1 domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VH domain and a CL domain and the second part of a Fab comprises a VL domain and a CH1 domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VL domain and a CH1 domain and the second part of a Fab comprises a VH domain and a CL domain.

[0737] In some embodiments, B1 specifically binds to a T cell antigen, and B2 specifically binds to a tumor-associated antigen. In some embodiments, B1 specifically binds to a tumor-associated antigen, and B2 specifically binds to a T cell antigen.

[0738] 6. B1 (scFv) -B2 (Fab) -L2-E2-M2-B3

[0739] As shown by Structures 10-5～10-8 in FIG. 10, a multispecific antigen-binding protein can be prepared, which includes: (a) a first polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: afirst mask peptide (M1) , a first cleavable linker (L1) , a first antigen-binding domain (B1) , and a first part of a Fab (B2) ; and (b) a second polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: a third binding antigen domain (B3) , a second mask peptide (M2) , a half-life extending unit (E2) , a second cleavable linker (L2) , and a second part of a Fab (B2) . In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a fourth antigen-binding domain. In some embodiments, as shown by Structures 11-5～11-8 in FIG. 11, the fourth antigen-binding domain is linked to N-terminus of the B3.

[0740] In some embodiments, M1 impairs the binding of B1 with its target. In some embodiments, M2 impairs the binding of B2 with its target.

[0741] In some embodiments, the half-life extending unit (E1 or E2) comprises a VHH that specifically binds to human serum albumin (HSA) or a scFc.

[0742] In some embodiments, the half-life extending unit (E1 or E2) comprises a FcRn-binding peptides that specifically binds to the neonatal Fc receptor (FcRn) . In some embodiments, the FcRn-binding peptides is small linear or cyclic FcRn binding peptides (FcRnBPs) . In some embodiments, the FcRn-binding peptides is a FcRnBP-Fc, which is a part of Fc. In some embodiments, the FcRn-binding peptides is a FcRnBP-Alb, which is a part of albumin. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～100 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～50 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～20 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 10～16 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 14～16 residues. In some embodiments, the FcRn binding peptides comprising QRFCTGHFGGLYPCNG (SEQ ID NO: 581) , QRFCTGHFGGLHPCNG (SEQ ID NO: 582) , QRFVTGHFGGLYPANG (SEQ ID NO: 583) , QRFVTGHFGGLHPANG (SEQ ID NO: 584) , or YVPKEFNAETFTFH (SEQ ID NO: 585) . In some embodiments, the FcRn binding peptides comprising a VH domain, a VH domain and a VL domain, an antibody fragment, or a nanobody.

[0743] In some embodiments, the first binder (B1) comprises a scFv that specifically binds to a T cell antigen (e.g., CD3) . In some embodiments, the VH in the scFv is linked to B2 and the VL in the scFv is linked to L1. In some embodiments, the VH in the scFv is linked to L1 and the VL in the scFv is linked to B2.

[0744] In some embodiments, the first part of a Fab (B2) and the second part of a Fab (B2) associate with each other, forming a Fab (B2) that specifically binds to an antigen (e.g., EGFR) .

[0745] In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VH domain and a CH1 domain and the second part of a Fab comprises a VL domain and a CL domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VL domain and a CL domain and the second part of a Fab comprises a VH domain and a CH1 domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VH domain and a CL domain and the second part of a Fab comprises a VL domain and a CH1 domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VL domain and a CH1 domain and the second part of a Fab comprises a VH domain and a CL domain.

[0746] In some embodiments, B1 specifically binds to a T cell antigen, and B2 specifically binds to a tumor-associated antigen. In some embodiments, B1 specifically binds to a tumor-associated antigen, and B2 specifically binds to a T cell antigen.

[0747] 7. B3-E1-M1-L1-B1 (scFv) -B2 (Fab)

[0748] As shown by Structures 6-1～6-4 in FIG. 6, a multispecific antigen-binding protein can be prepared, which includes: (a) a first polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: athird binding antigen domain (B3) , a first half-life extending unit (E1) a first mask peptide (M1) , a first cleavable linker (L1) , a first antigen-binding domain (B1) , and a first part of a Fab (B2) ; and (b) a second polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: a second mask peptide (M2) , a second cleavable linker (L2) , and a second part of a Fab (B2) . In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a fourth antigen-binding domain. In some embodiments, as shown by Structures 6-5～6-8 in FIG. 6, the fourth antigen-binding domain is linked to N-terminus of the B3. In some embodiments, as shown by Structures 7-1～7-4 in FIG. 7, the fourth antigen-binding domain is linked to N-terminus of the second mask peptide (M2) .

[0749] In some embodiments, the half-life extending unit (E1 or E2) comprises a VHH that specifically binds to human serum albumin (HSA) or a scFc.

[0750] In some embodiments, the half-life extending unit (E1 or E2) comprises a FcRn-binding peptides that specifically binds to the neonatal Fc receptor (FcRn) . In some embodiments, the FcRn-binding peptides is small linear or cyclic FcRn binding peptides (FcRnBPs) . In some embodiments, the FcRn-binding peptides is a FcRnBP-Fc, which is a part of Fc. In some embodiments, the FcRn-binding peptides is a FcRnBP-Alb, which is a part of albumin. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～100 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～50 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～20 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 10～16 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 14～16 residues. In some embodiments, the FcRn binding peptides comprising QRFCTGHFGGLYPCNG (SEQ ID NO: 581) , QRFCTGHFGGLHPCNG (SEQ ID NO: 582) , QRFVTGHFGGLYPANG (SEQ ID NO: 583) , QRFVTGHFGGLHPANG (SEQ ID NO: 584) , or YVPKEFNAETFTFH (SEQ ID NO: 585) . In some embodiments, the FcRn binding peptides comprising a VH domain, a VH domain and a VL domain, an antibody fragment, or a nanobody.

[0751] In some embodiments, the first binder (B1) comprises a scFv that specifically binds to a T cell antigen (e.g., CD3) . In some embodiments, the VH in the scFv is linked to B2 and the VL in the scFv is linked to L1. In some embodiments, the VH in the scFv is linked to L1 and the VL in the scFv is linked to B2.

[0752] In some embodiments, the first part of a Fab (B2) and the second part of a Fab (B2) associate with each other, forming a Fab (B2) that specifically binds to an antigen (e.g., EGFR) .

[0753] In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VH domain and a CH1 domain and the second part of a Fab comprises a VL domain and a CL domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VL domain and a CL domain and the second part of a Fab comprises a VH domain and a CH1 domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VH domain and a CL domain and the second part of a Fab comprises a VL domain and a CH1 domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VL domain and a CH1 domain and the second part of a Fab comprises a VH domain and a CL domain.

[0754] In some embodiments, B1 specifically binds to a T cell antigen, and B2 specifically binds to a tumor-associated antigen. In some embodiments, B1 specifically binds to a tumor-associated antigen, and B2 specifically binds to a T cell antigen.

[0755] 8. B1 (scFv) -B2 (Fab) -L2-M2-E1-B3

[0756] As shown by Structures 15-1～15-4 in FIG. 15, a multispecific antigen-binding protein can be prepared, which includes: (a) a first polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: a first mask peptide (M1) , a first cleavable linker (L1) , a first antigen-binding domain (B1) , and a first part of a Fab (B2) ; and (b) a second polypeptide including, preferably from N-terminus to C-terminus: a third binding antigen domain (B3) , a first half-life extending unit (E1) , a second mask peptide (M2) , a second cleavable linker (L2) , and a second part of a Fab (B2) . In some embodiments, the multispecific antigen-binding protein further comprises a fourth antigen-binding domain. In some embodiments, as shown by Structures 15-5～15-8 in FIG. 15, the fourth antigen-binding domain is linked to N-terminus of the B3. In some embodiments, as shown Structures 16-1～16-4 in FIG. 16, the fourth antigen-binding domain is linked to N-terminus of the first mask peptide (M1) .

[0757] In some embodiments, the half-life extending unit (E1 or E2) comprises a VHH that specifically binds to human serum albumin (HSA) or a scFc.

[0758] In some embodiments, the half-life extending unit (E1 or E2) comprises a FcRn-binding peptides that specifically binds to the neonatal Fc receptor (FcRn) . In some embodiments, the FcRn-binding peptides is small linear or cyclic FcRn binding peptides (FcRnBPs) . In some embodiments, the FcRn-binding peptides is a FcRnBP-Fc, which is a part of Fc. In some embodiments, the FcRn-binding peptides is a FcRnBP-Alb, which is a part of albumin. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～100 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～50 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 5～20 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 10～16 residues. In some embodiments, the small linear or cyclic FcRn binding peptides has about 14～16 residues. In some embodiments, the FcRn binding peptides comprising QRFCTGHFGGLYPCNG (SEQ ID NO: 581) , QRFCTGHFGGLHPCNG (SEQ ID NO: 582) , QRFVTGHFGGLYPANG (SEQ ID NO: 583) , QRFVTGHFGGLHPANG (SEQ ID NO: 584) , or YVPKEFNAETFTFH (SEQ ID NO: 585) . In some embodiments, the FcRn binding peptides comprising a VH domain, a VH domain and a VL domain, an antibody fragment, or a nanobody.

[0759] In some embodiments, the first binder (B1) comprises a scFv that specifically binds to a T cell antigen (e.g., CD3) . In some embodiments, the VH in the scFv is linked to B2 and the VL in the scFv is linked to L1. In some embodiments, the VH in the scFv is linked to L1 and the VL in the scFv is linked to B2.

[0760] In some embodiments, the first part of a Fab (B2) and the second part of a Fab (B2) associate with each other, forming a Fab (B2) that specifically binds to an antigen (e.g., EGFR) .

[0761] In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VH domain and a CH1 domain and the second part of a Fab comprises a VL domain and a CL domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VL domain and a CL domain and the second part of a Fab comprises a VH domain and a CH1 domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VH domain and a CL domain and the second part of a Fab comprises a VL domain and a CH1 domain. In some embodiments, the first part of a Fab comprises a VL domain and a CH1 domain and the second part of a Fab comprises a VH domain and a CL domain.

[0762] In some embodiments, B1 specifically binds to a T cell antigen, and B2 specifically binds to a tumor-associated antigen. In some embodiments, B1 specifically binds to a tumor-associated antigen, and B2 specifically binds to a T cell antigen.

[0763] Anti-CD3 antibodies or antigen-binding fragments thereof

[0764] In some embodiments, the multispecific antigen-binding proteins or multispecific antibodies (MABs) comprise antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind to CD3. Provided herein are antibodies or antigen-binding fragments (e.g., scFv) thereof that specifically bind to the epsilon chain of CD3 (CD3ε, referred to herein throughout as CD3) . Exemplary CDR sequences of anti-CD3 antibodies or antigen-binding fragments thereof are provided in Tables 1-6.

[0765] The disclosure provides anti-CD3 antibodies, and antigen-binding fragments (e.g., scFv) thereof, comprising a set of the CDR sequences in Tables 1-6, any one of the VH and VL pairs in Tables 7-8. In some embodiments, the antigen-binding fragments described herein are anti-CD3 scFvs in Table 9.

[0766] Table 1. CDR sequences of the heavy chain variable region (VH) of anti-CD3 antibodies according to the Kabat definition

[0767] Table 2. CDR sequences of the light chain variable region (VL) of anti-CD3 antibodies according to the Kabat definition

[0768] Table 3. CDR sequences of the heavy chain variable region (VH) of anti-CD3 antibodies according to the Chothia definition

[0769] Table 4. CDR sequences of the light chain variable region (VL) of anti-CD3 antibodies according to the Chothia definition

[0770] Table 5. CDR sequences of the heavy chain variable region (VH) of anti-CD3 antibodies according to the IMGT definition

[0771] Table 6. CDR sequences of the light chain variable region (VL) of anti-CD3 antibodies according to the IMGT definition

[0772] As provided herein, the anti-CD3 antibodies and antigen-binding fragments thereof described herein can comprise at least one set of the CDR 1, 2, and 3 sequences provided in Tables 1-6.

[0773] Exemplary VH and VL sequences of anti-CD3 antibodies and antigen-binding fragments thereof are provided in Tables 7-8. As provided herein, the anti-CD3 antibodies or antigen-binding fragments thereof described herein can comprise at least one pair of the VH and VL sequences provided in Tables 7-8.

[0774] [Rectified under Rule 91, 09.05.2025]Table 7. VH sequences of anti-CD3 antibodies

[0775] Table 8. VL sequences of anti-CD3 antibodies

[0776] In some embodiments, the term “153-Ab” described herein may represent any one of the anti-CD3 scFvs.

[0777] In some embodiments, the CDRs of anti-CD3 antibodies provided in Table 7-8 are defined by IMGT, Kabat, Chothia, Contact, or AbM definition.

[0778] Exemplary scFvs comprise a VH (e.g., any of the VHs described in Table 7) , and a VL(e.g., any of the VLs described in Table 8) . Exemplary scFvs are shown in Table 9.

[0779] Table 9. Sequences of anti-CD3 scFvs

[0780] Activatable anti-CD3 antibodies or antigen-binding fragments thereof

[0781] In some embodiments, the multispecific antigen-binding proteins or multispecific antibodies (MABs) comprise activatable antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind to CD3. In some embodiments, any one of the anti-CD3 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein can be in an activatable antibody format.

[0782] As generally provided herein, the anti-CD3 antibodies, antigen-binding fragments thereof, multispecific antigen-binding proteins, or multispecific antibodies (MABs) of the disclosure can comprise a masking moiety or masking peptide (e.g., M1 as described herein) . As used herein, the term “prodomain” refers to a polypeptide comprising a masking peptide (e.g., M1 as described herein) and a cleavable linker (e.g., L1 as described herein) . In certain embodiments, a prodomain comprises one of the following formulas (where the formula below represents an amino acid sequence in either a N-to C-terminal direction or a C-to N-terminal direction) : M1-L1-MAB.

[0783] In exemplary embodiments, a prodomain comprises a CD3 mask peptide M1 and a cleavable linker L1 that is cleavable by an enzyme from the matrix metalloproteinase. serine protease, cysteine protease, aspartic protease, cathepsin, ADAM, or ADAMT families. In some embodiments, provided herein are activatable multispecific antibodies (MABs) comprising a prodomain. Also provided herein are nucleotides encoding any of the prodomains described herein.

[0784] In some embodiments, a masking moiety (M1) or a mask peptide of the anti-CD3 antibodies or antigen-binding fragments thereof comprises any one of the sequences set forth in Table 10.

[0785] Table 10. Exemplary mask peptide sequences of anti-CD3 antibodies

[0786] In some embodiments, the masking moiety (M1) or the mask peptide of the anti-CD3 antibodies or antigen-binding fragments thereof may be screened using any of the anti-CD3 antibodies or antigen-binding fragments thereof described herein. In some embodiments, the masking moiety (M1) or the mask peptide of the anti-CD3 antibodies or antigen-binding fragments thereof can reduce or inhibit the binding of the anti-CD3 antibodies or antigen-binding fragments thereof (e.g., any of the anti-CD3 scFvs described herein) to CD3. In some embodiments, the masking moiety (M1) or the mask peptide of the anti-CD3 antibodies or antigen-binding fragments thereof can reduce or inhibit the binding of CD3 antibodies having the same heavy chain CDR sequences and / or the same light chain CDR sequences of any one of the anti-CD3 scFvs described herein. In some embodiments, the masking moiety (M1) or the mask peptide of the anti-CD3 antibodies or antigen-binding fragments thereof can reduce or inhibit the binding of CD3 antibodies having the same heavy chain CDR sequences of any one of 153-Ab18, 153-Ab19, 153-Ab20～153-Ab31, 153-Ab33, 153-Ab34 and 153-Ab39. In some embodiments, the masking moiety (M1) or the mask peptide of the anti-CD3 antibodies or antigen-binding fragments thereof can reduce or inhibit the binding of CD3 antibodies having the same light chain CDR sequences of any one of 153-Ab11, 153-Ab12, 153-Ab14, 153-Ab15, 153-Ab16, 153-Ab17, 153-Ab18, 153-Ab21, 153-Ab22, 153-Ab25, 153-Ab26, 153-Ab29, 153-Ab30, 153-Ab31, 153-Ab32, 153-Ab33, 153-Ab34, 153-Ab35, and 153-Ab36 ～153-Ab60. In some embodiments, the masking moiety (M1) or the mask peptide of the anti-CD3 antibodies or antigen-binding fragments thereof can reduce or inhibit the binding of CD3 antibodies having the same heavy chain CDR sequences and the same light chain CDR sequences of any one of 153-Ab18, 153-Ab21, 153-Ab22, 153-Ab25, 153-Ab26, 153-Ab29, 153-Ab30, 153-Ab31, 153-Ab33, 153-Ab34 and 153-Ab39.

[0787] In some embodiments, the cleavable linker described herein (e.g., L1) comprises any one of the sequences set forth in Table 11. In some embodiments, the cleavable linker (e.g., L1 ) of an activatable multispecific antibodies (MABs) of the disclosure comprises any one of the sequences set forth in Table 11.

[0788] Table 11. Exemplary cleavable linker sequences

[0789] Anti-EGFR antibodies or antigen-binding fragments thereof

[0790] In some embodiments, the multispecific antigen-binding proteins or multispecific antibodies (MABs) comprise antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind to EGFR. Provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind to EGFR. In some embodiments, the anti-EGFR antibodies or antibody fragments thereof comprise a Fab comprising a VH and a VL. Exemplary CDR sequences of anti-EGFR antibodies or antigen-binding fragments thereof are provided in Tables 12-17. Exemplary VH and VL sequences are provided in Tables 18-19.

[0791] Table 12. CDR sequences of the heavy chain variable region (VH) of anti-EGFR antibodies according to the kabat definition

[0792] Table 13. CDR sequences of the light chain variable region (VL) of anti-EGFR antibodies according to the kabat definition

[0793] Table 14. CDR sequences of the heavy chain variable region (VH) of anti-EGFR antibodies according to the chothia definition

[0794] Table 15. CDR sequences of the light chain variable region (VL) of anti-EGFR antibodies according to the chothia definition

[0795] Table 16. CDR sequences of the heavy chain variable region (VH) of anti-EGFR antibodies according to the IMGT definition

[0796] Table 17. CDR sequences of the light chain variable region (VL) of anti-EGFR antibodies according to the IMGT definition

[0797] Table 18. Exemplary VH sequences of anti-EGFR antibodies

[0798] Table 19. Exemplary VL sequences of anti-EGFR antibodies

[0799] In some embodiments, the anti-EGFR antibodies comprise a Fab. In some embodiments, the term “305-Ab” described herein may represent any one of the anti-EGFR Fabs. In some embodiments, the CDRs of anti-EGFR antibodies provided in Table 18-19 are defined by IMGT, Kabat, Chothia, Contact, or AbM definition.

[0800] Exemplary Fabs comprise a VH (e.g., any of the VHs described in Table 18) , a VL (e.g., any of the VLs described in Table 19) , a CH1 (e.g., CH1 described in Table 20) , and a CL (e.g., CL described in Table 20) .

[0801] Table 20. Exemplary CH1 and CL sequences

[0802] Activatable anti-EGFR antibodies or antigen-binding fragments thereof

[0803] In some embodiments, the multispecific antigen-binding proteins or multispecific antibodies (MABs) comprise activatable antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind to EGFR. In some embodiments, any one of the anti-EGFR antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein can be in an activatable antibody format.

[0804] As generally provided herein, the multispecific antigen-binding proteins or multispecific antibodies (MABs) of the disclosure can comprise a masking moiety or mask peptide (M2) . Accordingly, as used herein, the term “prodomain” refers to a polypeptide comprising a masking peptide (e.g., M2 as described herein) and a cleavable linker (e.g., L2 as described herein) . In certain embodiments, a prodomain comprises one of the following formulas (where the formula below represents an amino acid sequence in either a N-to C-terminal direction or a C-to N-terminal direction) : M2-L2-MAB.

[0805] In exemplary embodiments, a prodomain comprises a EGFR mask peptide M2 and a cleavable linker L2 that is cleavable by an enzyme from the matrix metalloproteinase. serine protease, cysteine protease, aspartic protease, cathepsin, ADAM, or ADAMT families. In some embodiments, provided herein are activatable multispecific antibodies (MABs) comprising a prodomain. Also provided herein are nucleotides encoding any of the prodomains described herein.

[0806] In some embodiments, a masking moiety (M2) or a mask peptide of the EGFR antibodies comprises any one of the sequences set forth in Table 21.

[0807] Table 21. Exemplary mask sequences of anti-EGFR antibodies

[0808] In some embodiments, the masking moiety (MM) or the mask peptide of the EGFR antibodies may be screened using any of the EGFR antibodies described herein. In some embodiments, the masking moiety (MM) or the mask peptide of the anti-CD3 antibodies or antigen-binding fragments thereof can reduce or inhibit the binding of the EGFR antibodies (e.g., any of the anti-EGFR Fabs described herein) to EGFR. In some embodiments, the masking moiety (MM) or the mask peptide of the EGFR antibodies can reduce or inhibit the binding of EGFR antibodies having the same heavy chain CDR sequences and / or the same light chain CDR sequences of any one of the anti-EGFR Fabs described herein. In some embodiments, the masking moiety (MM) or the mask peptide of the EGFR antibodies can reduce or inhibit the binding of EGFR antibodies having the same heavy chain CDR sequences of any one of 305-Ab1～305-Ab16. In some embodiments, the masking moiety (MM) or the mask peptide of the EGFR antibodies can reduce or inhibit the binding of EGFR antibodies having the same light chain CDR sequences of any one of 305-Ab1～305-Ab17.

[0809] In some embodiments, the masking moiety (MM) or the mask peptide of the EGFR antibodies can reduce or inhibit the binding of EGFR antibodies having the same light chain CDR and the same heavy chain CDR sequences of any one of 305-Ab1～305-Ab16.

[0810] In some embodiments, the cleavable linker described herein (e.g., L2) comprises any one of the sequences set forth in Table 11. In some embodiments, the cleavable linker (e.g., L2) of an activatable multispecific antigen-binding proteins or multispecific antibodies (MABs) of the disclosure comprises any one of the sequences set forth in Table 11. In some embodiments, the cleavable linker described herein (e.g., L2) further comprises a (GXSy) z linker, wherein x is from 1-5, y is from 1-5, z is from1-10. In some embodiments, the cleavable linker of L1 is the same as L2.

[0811] Anti-CAIX antibodies or antigen-binding fragments thereof

[0812] In some embodiments, the multispecific antigen-binding proteins or multispecific antibodies (MABs) comprise antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind to CAIX. In some embodiments, the anti-CAIX antibodies or antibody fragments thereof comprise a variable domain of a heavy chain antibody (VHH) . Exemplary VHH sequences of anti-CAIX antibodies and antigen-binding fragments thereof are provided in Table 22. The corresponding CDR sequences are provided in Tables 23-25.

[0813] Table 22. VHH sequences of anti-CAIX antibodies

[0814] Table 23. CDR sequences of the anti-CAIX VHH antibodies according to the Kabat definition

[0815] [Rectified under Rule 91, 09.05.2025]Table 24. CDR sequences of the anti-CAIX VHH antibodies according to the Chothia definition

[0816] Table 25. CDR sequences of the anti-CAIX VHH antibodies according to the IMGT definition

[0817] As provided herein, the anti-CAIX VHH antibodies described herein comprise at least one set of the CDR 1, 2, and 3 sequences provided in Tables 23-25.

[0818] Exemplary anti-CAIX VHH sequences of the disclosure (variable domains) are provided in Table 22. In some embodiments, the CDRs of anti-CAIX VHHs provided in Table 22 are defined by IMGT, Kabat, Chothia, Contact, or AbM definition.

[0819] Anti-SEZ6 antibodies or antigen-binding fragments thereof

[0820] In some embodiments, the multispecific antigen-binding proteins or multispecific antibodies (MABs) comprise antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind to SEZ6. Provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind to SEZ6. In some embodiments, the anti-SEZ6 antibodies or antibody fragments thereof comprise a scFv comprising a VH and a VL. Exemplary VH and VL sequences are provided in Table 26. Exemplary scFv sequences are provided in Table 26.

[0821] Table 26. VH, VL, and scFv of anti-SEZ6 antibodies

[0822] In some embodiments, the CDRs of anti-SEZ6 antibodies provided in Table 26 are defined by IMGT, Kabat, Chothia, Contact, or AbM definition.

[0823] The disclosure also provides antibodies or antigen-binding fragments thereof that bind to SEZ6. The antibodies or antigen-binding fragments thereof contain a heavy chain variable region (VH) comprising or consisting of an amino acid sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to a selected VH sequence, and a light chain variable region (VL) comprising or consisting of an amino acid sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to a selected VL sequence. In some embodiments, the selected VH sequence is SEQ ID NOs: 423, and the selected VL sequence is SEQ ID NOs: 424.

[0824] Anti-Trop2 antibodies or antigen-binding fragments thereof

[0825] In some embodiments, the multispecific antigen-binding proteins or multispecific antibodies (MABs) comprise antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind to Trop2. Provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind to Trop2. In some embodiments, the anti-Trop2 antibodies or antibody fragments thereof comprise a Fab comprising a VH and a VL. Exemplary CDR sequences of anti-Trop2 antibodies or antigen-binding fragments thereof are provided in Tables 27-32. Exemplary VH and VL sequences are provided in Tables 33-34.

[0826] Table 27. CDR sequences of the heavy chain variable region (VH) of anti-Trop2 antibodies according to the Kabat definition

[0827] Table 28. CDR sequences of the light chain variable region (VL) of anti-Trop2 antibodies according to the Kabat definition

[0828] Table 29. CDR sequences of the heavy chain variable region (VH) of anti-Trop2 antibodies according to the Chothia definition

[0829] Table 30. CDR sequences of the light chain variable region (VL) of anti-Trop2 antibodies according to the Chothia definition

[0830] Table 31. CDR sequences of the heavy chain variable region (VH) of anti-Trop2 antibodies according to the IMGT definition

[0831] Table 32. CDR sequences of the light chain variable region (VL) of anti-Trop2 antibodies according to the IMGT definition

[0832] Table 33. Exemplary VH sequences of anti-Trop2 antibodies

[0833] Table 34. Exemplary VL sequences of anti-Trop2 antibodies

[0834] In some embodiments, the anti-Trop2 antibodies comprise a Fab. In some embodiments, the term “865-Ab” described herein may represent any one of the anti-Trop2 Fabs.

[0835] Exemplary Fabs comprise a VH (e.g., any of the VHs described in Table 33) , a VL (e.g., any of the VLs described in Table 34) , a CH1 (e.g., CH1 described in Table 20) , and a CL (e.g., CL described in Table 20) .

[0836] Activatable anti-Trop2 antibodies or antigen-binding fragments thereof

[0837] In some embodiments, the multispecific antigen-binding proteins or multispecific antibodies (MABs) comprise activatable antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind to Trop2. In some embodiments, any one of the anti-Trop2 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein can be in an activatable antibody format.

[0838] As generally provided herein, the multispecific antigen-binding proteins or multispecific antibodies (MABs) of the disclosure can comprise a masking moiety or mask peptide (M3) . Accordingly, as used herein, the term “prodomain” refers to a polypeptide comprising a masking peptide (e.g., M3 as described herein) and a cleavable linker (e.g., L3 as described herein) . In certain embodiments, a prodomain comprises one of the following formulas (where the formula below represents an amino acid sequence in either a N-to C-terminal direction or a C-to N-terminal direction) : M3-L3-MAB.

[0839] In exemplary embodiments, a prodomain comprises a Trop2 mask peptide M3 and a cleavable linker L3 that is cleavable by an enzyme from the matrix metalloproteinase. serine protease, cysteine protease, aspartic protease, cathepsin, ADAM, or ADAMT families. In some embodiments, provided herein are activatable multispecific antibodies (MABs) comprising a prodomain. Also provided herein are nucleotides encoding any of the prodomains described herein.

[0840] In some embodiments, a masking moiety (M3) or a mask peptide of the Trop2 antibodies comprises any one of the sequences set forth in Table 35.

[0841] Table 35. Exemplary mask sequences of anti-Trop2 antibodies

[0842] In some embodiments, the masking moiety (MM) or the mask peptide of the Trop2 antibodies may be screened using any of the Trop2 antibodies described herein. In some embodiments, the masking moiety (MM) or the mask peptide of the anti-Trop2 antibodies or antigen-binding fragments thereof can reduce or inhibit the binding of the Trop2 antibodies (e.g., any of the anti-Trop2 Fabs described herein) to Trop2. In some embodiments, the masking moiety (MM) or the mask peptide of the Trop2 antibodies can reduce or inhibit the binding of Trop2 antibodies having the same heavy chain CDR sequences and / or the same light chain CDR sequences of any one of the anti-Trop2 Fabs described herein. In some embodiments, the masking moiety (MM) or the mask peptide of the Trop2 antibodies can reduce or inhibit the binding of Trop2 antibodies having the same heavy chain CDR sequences. In some embodiments, the masking moiety (MM) or the mask peptide of the Trop2 antibodies can reduce or inhibit the binding of Trop2 antibodies having the same light chain CDR sequences.

[0843] In some embodiments, the masking moiety (MM) or the mask peptide of the Trop2 antibodies can reduce or inhibit the binding of Trop2 antibodies having the same light chain CDR and the same heavy chain CDR sequences of 865-Ab1.

[0844] In some embodiments, the masking moiety (MM) or the mask peptide of the Trop2 antibodies can reduce or inhibit the binding of Trop2 antibodies having the same light chain CDR and the same heavy chain CDR sequences of 865-Ab2.

[0845] In some embodiments, the masking moiety (MM) or the mask peptide of the Trop2 antibodies can reduce or inhibit the binding of Trop2 antibodies having the same light chain CDR and the same heavy chain CDR sequences of 865-Ab3.

[0846] In some embodiments, the masking moiety (MM) or the mask peptide of the Trop2 antibodies can reduce or inhibit the binding of Trop2 antibodies having the same light chain CDR and the same heavy chain CDR sequences of 865-Ab4.

[0847] In some embodiments, the masking moiety (MM) or the mask peptide of the Trop2 antibodies can reduce or inhibit the binding of Trop2 antibodies having the same light chain CDR and the same heavy chain CDR sequences of 865-Ab5.

[0848] In some embodiments, the masking moiety (MM) or the mask peptide of the Trop2 antibodies can reduce or inhibit the binding of Trop2 antibodies having the same light chain CDR and the same heavy chain CDR sequences of 865-Ab6.

[0849] In some embodiments, the cleavable linker described herein (e.g., L3) comprises any one of the sequences set forth in Table 11. In some embodiments, the cleavable linker (e.g., L3) of an activatable multispecific antigen-binding proteins or multispecific antibodies (MABs) of the disclosure comprises any one of the sequences set forth in Table 11. In some embodiments, the cleavable linker described herein (e.g., L3) further comprises a (GXSy) z linker, wherein x is from 1-5, y is from 1-5, z is from1-10. In some embodiments, the cleavable linker of L3 is the same as L1.

[0850] Anti-B7H4 antibodies or antigen-binding fragments thereof

[0851] In some embodiments, the multispecific antigen-binding proteins or multispecific antibodies (MABs) comprise antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind to B7H4. In some embodiments, the anti-B7H4. antibodies or antibody fragments thereof comprise a scFv.

[0852] In some embodiments, the term “786-Ab” described herein may represent any one of the anti-B7H4 scFvs.

[0853] Exemplary scFvs comprise a VH (e.g., any of the VHs described in Table 36) , and a VL(e.g., any of the VLs described in Table 37) . Exemplary scFvs are shown in Tables 38-39. Table 36. VH sequences of anti-B7H4 antibodies

[0854] Table 37. VL sequences of anti-B7H4 antibodies

[0855] Table 38. scFv sequences of anti-B7H4 antibodies

[0856] Table 39. scFv sequences of anti-B7H4 antibodies

[0857] Cleavable linkers

[0858] Both the monospecific antibodies and the multispecific antibodies (MABs) of the disclosure may comprise at least one cleavable linker (provided in Table 11) , when masked and / or not activated. In some embodiments, the terms "cleavable linker" and "cleavable substrate" are interchangeable.

[0859] In some embodiments, the cleavable linker (e.g., L1, L2, or L3 described herein) of monospecific antibodies or the multispecific antibodies (MABs) includes an amino acid sequence that can serve as a substrate for at least one protease, usually an extracellular protease. A cleavable linker (e.g., L1, L2, or L3 described herein) can serve as a substrate for multiple proteases, e.g., a substrate for a serine protease and a second different protease, e.g., an MMP. In some embodiments, a cleavable linker (e.g., L1, L2, or L3 described herein) can serve as a substrate for more than one serine protease, e.g., a matriptase and uPA (urokinase) . In some embodiments, a cleavable linker (e.g., L1, L2, or L3 described herein) can serve as a substrate for more than one MMPs, e.g., MMP1, MMP2, MMP7, MMP8, MMP9, MMP13, MMP14 and MMP16. In the case of multispecific antibodies (MABs) , the cleavable linker (e.g., L1 described herein) may be selected based on a protease that is co-localized in a tissue with the desired target of at least one AB of the cleavable linker (e.g., L1, L2, or L3 described herein) .

[0860] A variety of different conditions are known in which a target of interest is co-localized with a protease, where the substrate of the protease is known in the art. In the example of cancer, the target tissue can be a cancerous tissue, particularly the cancerous tissue of a solid tumor. There are reports in the literature of increased levels of proteases in a number of cancers, e.g., liquid tumors (e.g., leukemia, lymphoma, and myeloma) or solid tumors. See, e.g., La Rocca et al, (2004) British J. of Cancer 90 (7) : 1414-1421. Non-limiting examples of diseases include: all types of cancers, (such as, but not limited to breast, lung, colorectal, gastric, glioblastoma, ovarian, endometrial, renal, sarcoma, skin cancer, cervical, liver, bladder, cholangiocarcinoma, prostate, melanomas, head and neck cancer (e.g., head and neck squamous cell cancer, pancreatic, etc. ) , rheumatoid arthritis, Crohn's disease, SLE, cardiovascular damage, ischemia, etc. For example, indications would include leukemias, including T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) , lymphoblastic diseases including multiple myeloma, and solid tumors, including lung, colorectal, prostate, pancreatic and breast, including triple negative breast cancer. For example, indications include bone disease or metastasis in cancer, regardless of primary tumor origin; breast cancer, including by way of non-limiting example, ER / PR+ breast cancer, Her2+ breast cancer, triple-negative breast cancer; colorectal cancer; endometrial cancer; gastric cancer; glioblastoma; head and neck cancer, such as head and neck squamous cell cancer; esophageal cancer; lung cancer, such as by way of non-limiting example, non-small cell lung cancer; multiple myeloma ovarian cancer; pancreatic cancer; prostate cancer; sarcoma, such as osteosarcoma; renal cancer, such as by way of non-limiting example, renal cell carcinoma; and / or skin cancer, such as by way of non-limiting example, squamous cell cancer, basal cell carcinoma, or melanoma. In some embodiments, the cancer is a squamous cell cancer. In some embodiments, the cancer is a skin squamous cell carcinoma. In some embodiments, the cancer is an esophageal squamous cell carcinoma. In some embodiments, the cancer is a head and neck squamous cell carcinoma. In some embodiments, the cancer is a lung squamous cell carcinoma.

[0861] For specific cleavage by an enzyme, contact between the enzyme and the cleavable linker (e.g., L1, L2, or L3) is made. When the monospecific antibodies or the multispecific antibodies (MABs) comprise at least a first AB coupled to a mask peptide and a cleavable linker, e.g., the monospecific antibodies comprises an AB coupled to a mask peptide via a cleavable linker, is in the presence of target and sufficient enzyme activity, the cleavable linker can be cleaved. Sufficient enzyme activity can refer to the ability of the enzyme to make contact with the cleavable linker and effect cleavage. It can readily be envisioned that an enzyme may be in the vicinity of the cleavable linker but is unable to cleave because of other cellular factors or protein modification of the enzyme.

[0862] Exemplary cleavable linkers of the disclosure are provided in Table 11 above. In some embodiments, the cleavable linker has a length of up to 15 amino acids, a length of up to 20 amino acids, a length of up to 25 amino acids, a length of up to 30 amino acids, a length of up to 35 amino acids, a length of up to 40 amino acids, a length of up to 45 amino acids, a length of up to 50 amino acids, a length of up to 60 amino acids, a length in the range of 10-60 amino acids, a length in the range of 15-60 amino acids, a length in the range of 20-60 amino acids, a length in the range of 25-60 amino acids, a length in the range of 30-60 amino acids, a length in the range of 35-60 amino acids, a length in the range of 40-50 amino acids, a length in the range of 45-60 amino acids, a length in the range of 10-40 amino acids, a length in the range of 15-40 amino acids, a length in the range of 20-40 amino acids, a length in the range of 25-40 amino acids, a length in the range of 30-40 amino acids, a length in the range of 35-40 amino acids, a length in the range of 10-30 amino acids, a length in the range of 15-30 amino acids, a length in the range of 20-30 amino acids, a length in the range of 25-30 amino acids, a length in the range of 10-20 amino acids, or a length in the range of 10-15 amino acids.

[0863] Mask peptides

[0864] In both the activatable monospecific CD3 and EGFR monospecific antibodies, In both the activatable monospecific CD3 and Trop2 monospecific antibodies, or the multispecific antibodies (MABs) described above, the monospecific antibodies or the multispecific antibodies (MABs) can contain a mask peptide. As described herein, the monospecific antibodies (AB) or the multispecific antibodies (MABs) of the disclosure can comprise a prodomain (e.g., any of the prodomains described herein) , which comprises a mask peptide.

[0865] In some embodiments, the mask peptide is selected for use with a specific antibody or antigen-binding fragment thereof (e.g., the anti-CD3, the anti-EGFR antibodies, the anti-Trop2 antibodies, or antigen-binding fragments thereof) .

[0866] In some embodiments, the first mask peptide of anti-CD3 antibody is selected from Table 10. In some embodiments, the second mask peptide of anti-EGFR antibody is selected from Table 21. In some embodiments, the second mask peptide of anti-Trop2 antibody is selected from Table 35.

[0867] An example of a spacer joined directly to the N-terminus of the mask peptide of the activatable antibody is selected from the group consisting of QGQSGS (SEQ ID NO: 565) , GQSGS (SEQ ID NO: 566) ; QSGS (SEQ ID NO: 567) ; SGS (SEQ ID NO: 568) ; GS (SEQ ID NO: 569) ; S; QGQSGQG (SEQ ID NO: 570) ; GQSGQG (SEQ ID NO: 571) ; QSGQG (SEQ ID NO: 572) ; SGQG (SEQ ID NO: 573) ; GQG (SEQ ID NO: 574) ; QG (SEQ ID NO: 575) ; G; QGQSGQ (SEQ ID NO: 576) ; GQSGQ (SEQ ID NO: 577) ; QSGQ (SEQ ID NO: 578) ; SGQ (SEQ ID NO: 579) ; GQ (SEQ ID NO: 580) ; and Q.

[0868] Exemplary mask peptides of the disclosure can have a length of up to 15 amino acids, a length of up to 20 amino acids, a length of up to 25 amino acids, a length of up to 30 amino acids, a length of up to 35 amino acids, a length of up to 40 amino acids, a length of up to 45 amino acids, a length of up to 50 amino acids, a length of up to 60 amino acids, a length in the range of 10-60 amino acids, a length in the range of 15-60 amino acids, a length in the range of 20-60 amino acids, a length in the range of 25-60 amino acids, a length in the range of 30-60 amino acids, a length in the range of 35-60 amino acids, a length in the range of 40-50 amino acids, a length in the range of 45-60 amino acids, a length in the range of 10-40 amino acids, a length in the range of 15-40 amino acids, a length in the range of 20-40 amino acids, a length in the range of 25-40 amino acids, a length in the range of 30-40 amino acids, a length in the range of 35-40 amino acids, a length in the range of 10-30 amino acids, a length in the range of 15-30 amino acids, a length in the range of 20-30 amino acids, a length in the range of 25-30 amino acids, a length in the range of 10-20 amino acids, a length in the range of 10-15 amino acids, or a length of 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20 amino acids.

[0869] As provided herein, the mask peptide inhibits the binding of the AB (e.g., any of the antigen-binding domains described herein) to the target. The mask peptide binds to the antigen-binding domain of the AB and inhibits binding of the AB to the target. In some embodiments, the mask peptide can sterically inhibit the binding of the AB to the target. In some embodiments, the mask peptide can allosterically inhibit the binding of the AB to its target. In these embodiments when the AB is modified by or coupled to a mask peptide and in the presence of target, there is no binding or substantially no binding of the AB to the target, or no more than 0.001%, 0.01%, 0.1%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, or 50%binding of the AB to the target, as compared to the binding of...

Claims

1.An antigen-binding protein, comprising(a) a first antigen-binding domain (B1) and a first mask peptide (M1) , wherein the first mask peptide (M1) impairs the binding of the first antigen-binding domain (B1) to the target of the first antigen-binding domain and the first mask peptide is linked to the first antigen-binding domain through a first cleavable linker (L1) ;(b) a second antigen-binding domain (B2) and a second mask peptide (M2) , wherein the second mask peptide impairs the binding of the second antigen-binding domain to the target of the second antigen-binding domain and the second mask peptide is linked to the second antigen-binding domain through a second cleavable linker (L2) ; and(c) a third antigen-binding domain (B3) , wherein the third antigen-binding domain is linked to N-terminus of the first mask peptide (M1) ; or the third antigen-binding domain is linked to N-terminus of the second mask peptide (M2) .2.The antigen-binding protein of claim 1, wherein the third antigen-binding domain is linked to N-terminus of the first mask peptide (M1) .3.The antigen-binding protein of claim 1 or 2, wherein the antigen-binding protein further comprises a first half-life extending unit (E1) .4.The antigen-binding protein of claim 3, wherein:the first half-life extending unit (E1) is linked to N-terminus of the third antigen-binding domain (B3) ;the first half-life extending unit (E1) is linked to N-terminus of the second mask peptide (M2) ; orthe first half-life extending unit (E1) is located between the first mask peptide (M1) and the third antigen-binding domain (B3) .5.The antigen-binding protein of claim 3 or 4, wherein the antigen-binding protein further comprises a second half-life extending unit (E2) .6.The antigen-binding protein of claim 5, wherein:the second half-life extending unit (E2) is linked to N-terminus of the third antigen-binding domain (B3) ;the second half-life extending unit (E2) is linked to N-terminus of the second mask peptide (M2) ;the second half-life extending unit (E2) is located between the first mask peptide (M1) and the third antigen-binding domain (B3) ;the second half-life extending unit (E2) is linked to N-terminus of the first half-life extending unit (E1) ; orthe second half-life extending unit (E2) is linked to C-terminus of the first half-life extending unit (E1) .7.The antigen-binding protein of claim 6, wherein the antigen-binding protein further comprises a third half-life extending unit (E3) , whereinthe third half-life extending unit (E3) is linked to N-terminus of the third antigen-binding domain (B3) ;the third half-life extending unit (E3) is linked to N-terminus of the second mask peptide (M2) ;the third half-life extending unit (E3) is located between the first mask peptide (M1) and the third antigen-binding domain (B3) ;the third half-life extending unit (E3) is linked to the first half-life extending unit (E1) ; orthe third half-life extending unit (E3) is linked to the second half-life extending unit (E2) .8.The antigen-binding protein of any one of claim 1-7, wherein the antigen-binding protein further comprises a fourth antigen-binding domain (B4) .9.The antigen-binding protein of claim 8, wherein:the fourth antigen-binding domain (B4) is linked to the third antigen-binding domain (B3) ;the fourth antigen-binding domain (B4) is linked to N-terminus of the second mask peptide (M2) ;the fourth antigen-binding domain (B4) is linked to the first half-life extending unit (E1) ;the fourth antigen-binding domain (B4) is linked to the second half-life extending unit (E2) ;the fourth antigen-binding domain (B4) is linked to the third half-life extending unit (E3) ; orthe fourth antigen-binding domain (B4) is linked to C-terminus of the first antigen-binding domain (B1) or the second antigen-binding domain (B2) .10.The antigen-binding protein of any one of claim 1-9, wherein the first, second, or third half-life extending unit comprises a FcRn-binding peptides, a FcRnBP-Fc, a FcRnBP-Alb, a scFc, or an anti-HSA.11.The antigen-binding protein of claim 10, wherein the anti-HSA is a VHH, a scFv or a VHH-VHH.12.The antigen-binding protein of any one of claim 1-11, wherein the first antigen-binding domain comprises a VHH, a VHH-VHH, a scFv or a Fab.13.The antigen-binding protein of any one of claim 1-12, wherein the second antigen-binding domain comprises a VHH, a VHH-VHH, a scFv or a Fab.14.The antigen-binding protein of any one of claim 1-13, wherein the first antigen-binding domain comprises a scFv, and the second antigen-binding domain comprises a Fab.15.The antigen-binding protein of any one of claim 1-13, wherein the first antigen-binding domain comprises a Fab, and the second antigen-binding domain comprises a scFv.16.The antigen-binding protein of any one of claim 14 or 15, wherein the scFv comprises a first light chain variable region (VL1) and a first heavy chain variable region (VH1) , wherein the Fab comprises a second light chain variable region (VL2) and a second heavy chain variable region (VH2) .17.The antigen-binding protein of claim 16, wherein:the first light chain variable region (VL1) is linked to the second light chain variable region (VL2) ;the first light chain variable region (VL1) is linked to the second heavy chain variable region (VH2) ;the first heavy chain variable region (VH1) is linked to the second light chain variable region (VL2) ; orthe first heavy chain variable region (VH1) is linked to the second heavy chain variable region (VH2) .18.The antigen-binding protein of any one of claims 1-11, wherein the first antigen-binding domain comprises a first scFv, and the second antigen-binding domain comprises a second scFv; wherein the first scFv comprises a first light chain variable region (VL1) and a first heavy chain variable region (VH1) , wherein the second scFv comprises a second light chain variable region (VL2) and a second heavy chain variable region (VH2) .19.The antigen-binding protein of claim 18, wherein:the first light chain variable region (VL1) is linked to the second light chain variable region (VL2) ;the first light chain variable region (VL1) is linked to the second heavy chain variable region (VH2) ;the first heavy chain variable region (VH1) is linked to the second light chain variable region (VL2) ; orthe first heavy chain variable region (VH1) is linked to the second heavy chain variable region (VH2) .20.The antigen-binding protein of any one of claims 1-11, wherein the first antigen-binding domain comprises a scFv, wherein the scFv comprises a light chain variable region (VL) and a heavy chain variable region (VH) , and the second antigen-binding domain comprises a VHH, wherein the antigen-binding protein further comprises a CH1 domain and a CL domain, wherein the CH1 domain and the CL domain form a dimer.21.The antigen-binding protein of any one of claims 1-11, wherein the first antigen-binding domain comprises a VHH, and the second antigen-binding domain comprises a scFv, wherein the scFv comprises a light chain variable region (VL) and a heavy chain variable region (VH) , wherein the antigen-binding protein further comprises a CH1 domain and a CL domain, wherein the CH1 domain and the CL domain form a dimer.22.The antigen-binding protein of claim 20 or 21, wherein the light chain variable region (VL) is linked to the CH1 and the VHH is linked to the CL domain; or the light chain variable region (VL) is linked to the CL domain and the VHH is linked to the CH1 domain.23.The antigen-binding protein of any one of claims 1-22, wherein the third antigen-binding domain comprise a VHH, a VHH-VHH or a scFv.24.The antigen-binding protein of any one of claim 1-23, wherein the first antigen-binding domain specifically binds to a tumor antigen (e.g., SART3, CXCR3, sLe, MUC18, Ly6E. B7-H7, p53, PSMA, ERBB2, o-acetyl-GD2, IL-13Ra2, GPNMB, CD97, LRP6, NECTIN-4, IGF1R, ROR2, TYRP1, ITGB6, CD5, male hormone receptor, CD98, GloboH, ADRB3, CD105, p53 mutant, CMV, XAGE1, GM3, NKG2DL, AXL, CD86, RNP, LMP2, ADGRE2, CD37, VEGFR2, LGR5, LV-1, SIGLEC6, CLDN6, FCAR, SLAMF7, KRAS, KLK3, TSHR, CD33, MOSPD2, TACSTD2, IL12, MG7, CD171, calcium mucins 17, Lago GM1, polysialic acid, STEAP1, CSF2, DLK1, B7-H4, CLL-1, Claudin-6, BCMA, HLA-G, PVR, ROR1, Igf-I receptors, CD7, CTAG2, GD3, PRAME, Survivin, ML-IAP, hEND, PAX3, CSF2R, GPRC5D, PANX3, IL13RA2, CD19, LY6K, gp100Tn, PTK7, ULBP2, TSPAN8, FCGR3, IGLL1, ALK, LCK, CD22, CD44v6, B7-H3, TEM1 / CD248, MAD-CT-1, CDHR3, SSTR2, FCER1A, EphA2, EPCAM, CD247, CD56, EMR2, Tie 2, ENPPS, RhoC, ENPP3, HHLA2, CD20, PLA2R1, RAS, KRAS G12V, GPC3, HAVCR1, TSLPR, IL5R, HPV E7, TPBG, CLEC12A, LY6G6D, RAET1L, p95HER2, GPR64, SLC34A2, TAG72, PLAC1, LY75, CD24, MAGE-A, sarcoma translocation breakpoint, KMA, EphB2, SSEA-4, FAP-α, GFRA4, CD72, CEACAM1, LIV-1, CXCR2, ICOS, AKAP-4, PRLR, TRAIL-R2, UPK2, or PVRL4, BTN2A1, MUC1, CD1A, FCRL5, ETV6-AML, KIT, MAGEA4, GPR20, p53-R175H, folate receptor alpha, LILRB4, MET, AGR2, folate receptor beta, CD30, B7-H6, WT1, CEA, HER3, CAIX, IL3RA, CD79B, GD2, Oy-TES1, PSCA, PRSS21, LRRC15, FOLH1, EPHA2, MUC16, FOLR1, SLC39A6, NaPi2b, KLK2, CTSG, CSPG, CS-1, CD300LF, B7H3, FLT3, LewisY, Boris, IFNAR, SLC44A4, FRα, GPC2, TMEFF2, PAX5, TAAG72, KRAS G12D, CEACAM5, MYCN, SSX2, LYPD8, sperm protein 17, STEAP2, ALPP / ALPP2, CD179a, TGS5, CD32b, CD38, Fos-associated antigen 1, OR51E2, CDH3, HPV E6, hTERT, DLL3, NCAM, ERG (TMPRSS2ETS fusion gene) , 5T4, EGFRVIII, IL-18R, PDGFR-beta, Tn Ag, BST2, CYP1B1, Her2, INSR, CD79b, TAG-72, CD79a, GP120, CD84, BAFF-R, NKG2A, F-actin, E7, PD-L1, LAIR1, MAGEA8, FAP, MSLN, MAD-CT-2, IL12R, Tn-Muc1, EDNRA, CD2, Trop2, IL1RAP, NCR3LG1, EGFR, SDC1, ADAM17, AFP, Claudin-18.2, ALPP, NKG2D, IL-11Ra, CXORF61, GUCY2C, GP41, TEM7R, TAARP, Cyclin B1, NA17, NY-BR-1, EPHA3, HMWMAA, TF, SLITRK6, CDH17, or LILRA2) , and the second antigen-binding domain specifically binds to an immune cell antigen (e.g., CD3, 4-1BB (CD137) , 4-1BB-L, CD28, CD40, CD40-L, CD58, CD2, or CD8) .25.The antigen-binding protein of any one of claims 1-23, wherein the first antigen-binding domain specifically binds to an immune cell antigen (e.g., CD3, 4-1BB (CD137) , 4-1BB-L, CD28, CD40, CD40-L, CD58, CD2, or CD8) , and the second antigen-binding domain specifically binds to a tumor antigen (e.g., SART3, CXCR3, sLe, MUC18, Ly6E. B7-H7, p53, PSMA, ERBB2, o-acetyl-GD2, IL-13Ra2, GPNMB, CD97, LRP6, NECTIN-4, IGF1R, ROR2, TYRP1, ITGB6, CD5, male hormone receptor, CD98, GloboH, ADRB3, CD105, p53 mutant, CMV, XAGE1, GM3, NKG2DL, AXL, CD86, RNP, LMP2, ADGRE2, CD37, VEGFR2, LGR5, LV-1, SIGLEC6, CLDN6, FCAR, SLAMF7, KRAS, KLK3, TSHR, CD33, MOSPD2, TACSTD2, IL12, MG7, CD171, calcium mucins 17, Lago GM1, polysialic acid, STEAP1, CSF2, DLK1, B7-H4, CLL-1, Claudin-6, BCMA, HLA-G, PVR, ROR1, Igf-I receptors, CD7, CTAG2, GD3, PRAME, Survivin, ML-IAP, hEND, PAX3, CSF2R, GPRC5D, PANX3, IL13RA2, CD19, LY6K, gp100Tn, PTK7, ULBP2, TSPAN8, FCGR3, IGLL1, ALK, LCK, CD22, CD44v6, B7-H3, TEM1 / CD248, MAD-CT-1, CDHR3, SSTR2, FCER1A, EphA2, EPCAM, CD247, CD56, EMR2, Tie 2, ENPPS, RhoC, ENPP3, HHLA2, CD20, PLA2R1, RAS, KRAS G12V, GPC3, HAVCR1, TSLPR, IL5R, HPV E7, TPBG, CLEC12A, LY6G6D, RAET1L, p95HER2, GPR64, SLC34A2, TAG72, PLAC1, LY75, CD24, MAGE-A, sarcoma translocation breakpoint, KMA, EphB2, SSEA-4, FAP-α, GFRA4, CD72, CEACAM1, LIV-1, CXCR2, ICOS, AKAP-4, PRLR, TRAIL-R2, UPK2, or PVRL4, BTN2A1, MUC1, CD1A, FCRL5, ETV6-AML, KIT, MAGEA4, GPR20, p53-R175H, folate receptor alpha, LILRB4, MET, AGR2, folate receptor beta, CD30, B7-H6, WT1, CEA, HER3, CAIX, IL3RA, CD79B, GD2, Oy-TES1, PSCA, PRSS21, LRRC15, FOLH1, EPHA2, MUC16, FOLR1, SLC39A6, NaPi2b, KLK2, CTSG, CSPG, CS-1, CD300LF, B7H3, FLT3, LewisY, Boris, IFNAR, SLC44A4, FRα, GPC2, TMEFF2, PAX5, TAAG72, KRAS G12D, CEACAM5, MYCN, SSX2, LYPD8, sperm protein 17, STEAP2, ALPP / ALPP2, CD179a, TGS5, CD32b, CD38, Fos-associated antigen 1, OR51E2, CDH3, HPV E6, hTERT, DLL3, NCAM, ERG (TMPRSS2ETS fusion gene) , 5T4, EGFRVIII, IL-18R, PDGFR-beta, Tn Ag, BST2, CYP1B1, Her2, INSR, CD79b, TAG-72, CD79a, GP120, CD84, BAFF-R, NKG2A, F-actin, E7, PD-L1, LAIR1, MAGEA8, FAP, MSLN, MAD-CT-2, IL12R, Tn-Muc1, EDNRA, CD2, Trop2, IL1RAP, NCR3LG1, EGFR, SDC1, ADAM17, AFP, Claudin-18.2, ALPP, NKG2D, IL-11Ra, CXORF61, GUCY2C, GP41, TEM7R, TAARP, Cyclin B1, NA17, NY-BR-1, EPHA3, HMWMAA, TF, SLITRK6, CDH17, or LILRA2) .26.The antigen-binding protein of claim 24 or 25, wherein the third antigen-binding domain specifically binds to a tumor antigen (e.g., SART3, CXCR3, sLe, MUC18, Ly6E. B7-H7, p53, PSMA, ERBB2, o-acetyl-GD2, IL-13Ra2, GPNMB, CD97, LRP6, NECTIN-4, IGF1R, ROR2, TYRP1, ITGB6, CD5, male hormone receptor, CD98, GloboH, ADRB3, CD105, p53 mutant, CMV, XAGE1, GM3, NKG2DL, AXL, CD86, RNP, LMP2, ADGRE2, CD37, VEGFR2, LGR5, LV-1, SIGLEC6, CLDN6, FCAR, SLAMF7, KRAS, KLK3, TSHR, CD33, MOSPD2, TACSTD2, IL12, MG7, CD171, calcium mucins 17, Lago GM1, polysialic acid, STEAP1, CSF2, DLK1, B7-H4, CLL-1, Claudin-6, BCMA, HLA-G, PVR, ROR1, Igf-I receptors, CD7, CTAG2, GD3, PRAME, Survivin, ML-IAP, hEND, PAX3, CSF2R, GPRC5D, PANX3, IL13RA2, CD19, LY6K, gp100Tn, PTK7, ULBP2, TSPAN8, FCGR3, IGLL1, ALK, LCK, CD22, CD44v6, B7-H3, TEM1 / CD248, MAD-CT-1, CDHR3, SSTR2, FCER1A, EphA2, EPCAM, CD247, CD56, EMR2, Tie 2, ENPPS, RhoC, ENPP3, HHLA2, CD20, PLA2R1, RAS, KRAS G12V, GPC3, HAVCR1, TSLPR, IL5R, HPV E7, TPBG, CLEC12A, LY6G6D, RAET1L, p95HER2, GPR64, SLC34A2, TAG72, PLAC1, LY75, CD24, MAGE-A, sarcoma translocation breakpoint, KMA, EphB2, SSEA-4, FAP-α, GFRA4, CD72, CEACAM1, LIV-1, CXCR2, ICOS, AKAP-4, PRLR, TRAIL-R2, UPK2, or PVRL4, BTN2A1, MUC1, CD1A, FCRL5, ETV6-AML, KIT, MAGEA4, GPR20, p53-R175H, folate receptor alpha, LILRB4, MET, AGR2, folate receptor beta, CD30, B7-H6, WT1, CEA, HER3, CAIX, IL3RA, CD79B, GD2, Oy-TES1, PSCA, PRSS21, LRRC15, FOLH1, EPHA2, MUC16, FOLR1, SLC39A6, NaPi2b, KLK2, CTSG, CSPG, CS-1, CD300LF, B7H3, FLT3, LewisY, Boris, IFNAR, SLC44A4, FRα, GPC2, TMEFF2, PAX5, TAAG72, KRAS G12D, CEACAM5, MYCN, SSX2, LYPD8, sperm protein 17, STEAP2, ALPP / ALPP2, CD179a, TGS5, CD32b, CD38, Fos-associated antigen 1, OR51E2, CDH3, HPV E6, hTERT, DLL3, NCAM, ERG (TMPRSS2ETS fusion gene) , 5T4, EGFRVIII, IL-18R, PDGFR-beta, Tn Ag, BST2, CYP1B1, Her2, INSR, CD79b, TAG-72, CD79a, GP120, CD84, BAFF-R, NKG2A, F-actin, E7, PD-L1, LAIR1, MAGEA8, FAP, MSLN, MAD-CT-2, IL12R, Tn-Muc1, EDNRA, CD2, Trop2, IL1RAP, NCR3LG1, EGFR, SDC1, ADAM17, AFP, Claudin-18.2, ALPP, NKG2D, IL-11Ra, CXORF61, GUCY2C, GP41, TEM7R, TAARP, Cyclin B1, NA17, NY-BR-1, EPHA3, HMWMAA, TF, SLITRK6, CDH17, or LILRA2) .27.The antigen-binding protein of any one of claims 1-26, wherein the first antigen-binding domain (B1) is an anti-CD3 scFv, and the second antigen-binding-domain (B2) is an anti-EGFR Fab.28.The antigen-binding protein of claim 27, wherein the anti-CD3 scFv comprises a first heavy chain variable region (VH1) and a first light chain variable region (VL1) ,wherein the first heavy chain variable region (VH1) comprises complementarity determining regions (CDRs) 1, 2, and 3, wherein the VH1 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH1 CDR1 amino acid sequence, the VH1 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH1 CDR2 amino acid sequence, and the VH1 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH1 CDR3 amino acid sequence; andthe first light chain variable region (VL1) comprises CDRs 1, 2, and 3, wherein the VL1 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL1 CDR1 amino acid sequence, the VL1 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL1 CDR2 amino acid sequence, and the VL1 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL1 CDR3 amino acid sequence,wherein the selected VH1 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences, the selected VL1 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences are one of the following:(1) according to the Kabat definition:the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 70, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 71, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 70, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 104, 110, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 110, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 106, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 73, 75, and 77, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 78, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 79, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 80, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 107, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 108, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 112, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 113, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 114, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 115, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 77, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 82, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 83, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 84, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 85, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 86, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 87, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 88, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 89, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 90, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 91, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 92, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 93, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 94, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 95, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 96, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 97, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 98, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 99, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 100, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 101, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively; orthe selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 102, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;(2) according to the Chothia definition:the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 152, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 147, 153, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 153, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 149, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 120, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 121, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 122, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 123, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 150, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 151, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 155, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 156, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 157, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 158, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 125, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 126, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 127, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 128, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 129, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 130, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 131, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 132, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 133, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 134, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 135, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 136, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 137, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 138, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 139, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 140, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 141, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 142, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 143, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 144, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively; orthe selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 145, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively; or(3) according to the IMGT definition:the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 191, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 161, 162, and 164, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 165, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 166, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 167, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 168, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 164, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 169, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 170, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 171, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 172, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 173, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 174, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 175, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 176, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 177, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 178, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 179, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 180, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 181, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 182, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 183, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 184, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 185, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 186, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 187, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 188, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively; orthe selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 189, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively.29.The antigen-binding protein of claim 27 or 28, wherein the anti-EGFR Fab comprises a second heavy chain variable region (VH2) and a second light chain variable region (VL2) ,the second heavy chain variable region (VH2) comprises CDRs 1, 2, and 3, wherein the VH2 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH2 CDR1 amino acid sequence, the VH2 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH2 CDR2 amino acid sequence, and the VH2 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH2 CDR3 amino acid sequence; andthe second light chain variable region (VL2) comprises CDRs 1, 2, and 3, wherein the VL2 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL2 CDR1 amino acid sequence, the VL2 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL2 CDR2 amino acid sequence, and the VL2 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL2 CDR3 amino acid sequence,wherein the selected VH2 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences, and the selected VL2 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences are one of the following:(1) according to the kabat definition:the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 300, 301, and 302, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 304, 305, and 306, respectively, orthe selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 300, 301, and 303, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 304, 305, and 306, respectively;(2) according to the Chothia definition:the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 307, 308, and 309, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 311, 312, and 313, respectively; orthe selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 307, 308, and 310, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 311, 312, and 313, respectively; or(3) according to the IMGT definition:the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 314, 315, and 316, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 318, 319, and 320, respectively; orthe selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 314, 315, and 317, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 318, 319, and 320, respectively.30.[Rectified under Rule 91, 09.05.2025]The antigen-binding protein of any one of claims 27-29, wherein the third antigen-binding domain (B3) is an anti-CAIX VHH, wherein the anti-CAIX VHH comprises CDRs 1, 2, and 3, wherein the VHH CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VHH CDR1 amino acid sequence, the VHH CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VHH CDR2 amino acid sequence, and the VHH CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VHH CDR3 amino acid sequence;wherein the selected VHH CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences are one of the following:(1) according to the kabat definition:the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 358, 370, and 377, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 359, 370, and 377, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 360, 370, and 377, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 361, 370, and 377, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 362, 370, and 377, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 363, 370, and 377, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 364, 370, and 377, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 365, 371, and 378, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 366, 372, and 379, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 362, 373, and 380, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 367, 374, and 381, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 368, 374, and 381, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 369, 370, and 377, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 368, 375, and 381, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 368, 375, and 382, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 368, 375, and 383, respectively; orthe selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 368, 376, and 381, respectively; or(2) according to the Chothia definition:the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 384, 385, and 390, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 586, 385, and 390, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 587, 385, and 390, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 588, 385, and 390, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 589, 385, and 390, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 590, 385, and 390, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 591, 386, and 391, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 592, 387, and 392, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 588, 388, and 393, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 593, 389, and 394, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 594, 389, and 394, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 594, 389, and 395, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 594, 389, and 396, respectively; orthe selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 595, 389, and 394, respectively; or(3) according to the IMGT definition:the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 397, 410, and 415, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 398, 410, and 415, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 399, 410, and 415, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 400, 410, and 415, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 401, 410, and 415, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 402, 410, and 415, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 403, 410, and 415, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 404, 411, and 416, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 405, 412, and 417, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 401, 413, and 418, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 406, 414, and 419, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 407, 410, and 415, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 408, 414, and 419, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 408, 414, and 420, respectively;the selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 408, 414, and 421, respectively; orthe selected VHH CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 409, 414, and 419, respectively.31.The antigen-binding protein of any one of claims 27-29, wherein the third antigen-binding domain (B3) is an anti-SEZ6 scFv, wherein the anti-SEZ6 scFv comprises a third heavy chain variable region (VH3) and a third light chain variable region (VL3) , wherein the VH3 comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 423, and the VL3 comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 424.32.The antigen-binding protein of any one of claims 27-31, wherein the first mask peptide (M1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 254-270, wherein the second mask peptide (M2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 323-333, wherein the first and second cleavable linkers comprise a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 271-280.33.The antigen-binding protein of any one of claims 1-26, wherein the first antigen-binding domain (B1) is an anti-CD3 scFv, the second antigen-binding-domain (B2) is an anti-Trop2 Fab.34.The antigen-binding protein of claim 33, wherein the anti-CD3 scFv comprises a first heavy chain variable region (VH1) and a first light chain variable region (VL1) ,wherein the first heavy chain variable region (VH1) comprises complementarity determining regions (CDRs) 1, 2, and 3, wherein the VH1 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH1 CDR1 amino acid sequence, the VH1 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH1 CDR2 amino acid sequence, and the VH1 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH1 CDR3 amino acid sequence; andthe first light chain variable region (VL1) comprises CDRs 1, 2, and 3, wherein the VL1 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL1 CDR1 amino acid sequence, the VL1 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL1 CDR2 amino acid sequence, and the VL1 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL1 CDR3 amino acid sequence,wherein the selected VH1 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences, the selected VL1 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences are one of the following:(1) according to the Kabat definition:the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 70, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 71, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 70, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 104, 110, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 110, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 106, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 73, 75, and 77, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 78, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 79, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 80, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 107, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 108, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 112, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 113, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 114, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 115, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 77, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 82, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 83, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 84, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 85, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 86, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 87, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 88, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 89, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 90, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 91, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 92, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 93, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 94, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 95, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 96, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 97, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 98, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 99, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 100, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 101, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively; orthe selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 102, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively; or(2) according to the Chothia definition:the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 152, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 147, 153, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 153, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 149, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 120, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 121, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 122, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 123, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 150, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 151, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 155, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 156, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 157, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 158, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 125, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 126, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 127, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 128, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 129, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 130, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 131, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 132, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 133, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 134, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 135, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 136, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 137, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 138, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 139, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 140, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 141, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 142, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 143, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 144, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively; orthe selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 145, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively; or(3) according to the IMGT definition:the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 191, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 161, 162, and 164, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 165, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 166, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 167, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 168, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 164, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 169, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 170, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 171, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 172, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 173, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 174, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 175, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 176, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 177, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 178, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 179, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 180, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 181, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 182, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 183, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 184, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 185, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 186, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 187, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 188, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively; orthe selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 189, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively.35.The antigen-binding protein of claim 33 or 34, wherein the anti-Trop2 Fab comprises a second heavy chain variable region (VH2) and a second light chain variable region (VL2) ,the second heavy chain variable region (VH2) comprises CDRs 1, 2, and 3, wherein the VH2 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH2 CDR1 amino acid sequence, the VH2 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH2 CDR2 amino acid sequence, and the VH2 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH2 CDR3 amino acid sequence; andthe second light chain variable region (VL2) comprises CDRs 1, 2, and 3, wherein the VL2 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL2 CDR1 amino acid sequence, the VL2 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL2 CDR2 amino acid sequence, and the VL2 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL2 CDR3 amino acid sequence,wherein the selected VH2 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences, and the selected VL2 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences are one of the following:(1) according to the Kabat definition:the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 441, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 437, 442, and 448, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 453, 457, and 461, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 438, 443, and 449, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 454, 458, and 462, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 444, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 439, 445, and 450, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 455, 459, and 463, respectively; orthe selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 440, 446, and 451, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 456, 460, and 464, respectively; or(2) according to the Chothia definition:the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 466, 471, and 476, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 481, 485, and 489, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 467, 472, and 477, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 482, 486, and 490, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 468, 473, and 478, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 483, 487, and 491, respectively; orthe selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 469, 474, and 479, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 484, 488, and 492, respectively; or(3) according to the IMGT definition:the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 494, 499, and 504, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 509, 513, and 517, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 495, 500, and 505, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 510, 514, and 518, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 496, 501, and 506, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 511, 515, and 519, respectively; orthe selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 497, 502, and 507, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 512, 516, and 520, respectively.36.The antigen-binding protein of any one of claims 33-35, wherein the third antigen-binding domain (B3) is an anti-B7H4 scFv, wherein the anti-B7H4 scFv comprises a third heavy chain variable region (VH3) and a third light chain variable region (VL3) , wherein the VH3 comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: 524-533, and the VL3 comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: 534-543.37.The antigen-binding protein of any one of claims 33-36, wherein the first mask peptide (M1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 254-270, wherein the second mask peptide (M2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 521-523, wherein the first and second cleavable linkers comprise a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 271-280.38.The antigen-binding protein of any one of claims 3-37, wherein the first half-life extending unit (E1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 564.39.An antigen-binding protein comprising(1) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus,a first cleavable linker (L1) , a first mask peptide (M1) , and a first antigen-binding domain (B1) ;a first cleavable linker (L1) , a first mask peptide (M1) , a first antigen-binding domain (B1) , and a second antigen-binding domain (B2) ;a first cleavable linker (L1) , a first mask peptide (M1) , a first antigen-binding domain (B1) , and a first half-life extending unit (E1) ;a first cleavable linker (L1) , a first mask peptide (M1) , a first antigen-binding domain (B1) , a second antigen-binding domain (B2) , and a first half-life extending unit (E1) ;a first cleavable linker (L1) , a first mask peptide (M1) , a first antigen-binding domain (B1) , a first half-life extending unit (E1) , and a second antigen-binding domain (B2) ;a first cleavable linker (L1) , a first mask peptide (M1) , a first half-life extending unit (E1) , a first antigen-binding domain (B1) , and a second antigen-binding domain (B2) ; ora first cleavable linker (L1) , a first mask peptide (M1) , a first half-life extending unit (E1) , and a first antigen-binding domain (B1) ; and / or(2) a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus,a second cleavable linker (L2) , and a second mask peptide (M2) ;a second cleavable linker (L2) , a second mask peptide (M2) and a second antigen-binding domain (B2) ;a second cleavable linker (L2) , and a second mask peptide (M2) , a second antigen-binding domain (B2) , and a second half-life extending unit (E2) ;a second cleavable linker (L2) , a second mask peptide (M2) , and a second half-life extending unit (E2) ; ora second cleavable linker (L2) , a second mask peptide (M2) , a second half-life extending unit (E2) , and a second antigen-binding domain (B2) .40.The antigen-binding protein of claim 39, wherein the antigen-binding protein further comprises a third polypeptide comprising preferably from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus: a third linker (L3) and a third half-life extending unit (E3) .41.The antigen-binding protein of claim 40, wherein the third linker (L3) is a cleavable linker.42.An antigen-binding protein comprising: a first cleavable linker (L1) , a first mask peptide (M1) , and a first antigen-binding domain (B1) that specifically binds to a first tumor antigen (e.g., CAIX, SEZ6, or B7H4) ,wherein both the first mask peptide (M1) and the first antigen-binding domain (B1) are linked to the antigen binding protein through the first cleavable linker (L1) ,wherein the first antigen-binding domain (B1) and the first mask peptide (M1) can be simultaneously removed from the antigen-binding protein through cleavage of the first cleavable linker (L1) .43.The antigen-binding protein of claim 42, wherein the antigen-binding protein further comprises a second antigen-binding domain (B2) and an optional third antigen-binding domain (B3) , wherein the second antigen-binding domain (B2) specifically binds to an immune cell antigen (e.g., CD3) , wherein the third antigen-binding domain (B3) specifically binds to a second tumor antigen (e.g., EGFR or Trop2) , wherein the first mask peptide (M1) impairs the binding of the second antigen-binding domain (B2) to the immune cell antigen, wherein the first mask peptide (M1) is linked to the second antigen-binding domain (B2) through the first cleavable linker (L1) .44.The antigen-binding protein of claim 43, wherein the antigen-binding protein does not effectively induce immune cells (e.g., T cells) to kill cells expressing the first tumor antigen but not the second tumor antigen before or after L1 was cleaved.45.The antigen-binding protein of any one of claims 42-44, wherein one or more of the following are true:(1) the first antigen-binding domain (B1) facilitates enrichment of the antigen-binding protein in target tumor expressing the first tumor antigen;(2) the first antigen-binding domain (B1) increases the potency of the antigen-binding protein to induce immune cells (e.g., T cells) to kill cells expressing the first and second tumor antigen;(3) the first antigen-binding domain (B1) does not effectively allow the antigen-binding protein to induce immune cells (e.g., T cells) to kill cells expressing the first tumor antigen but not the second tumor antigen; and(4) the first antigen-binding domain (B1) does not block (e.g., does not interfere or minimally interferes with) the interaction between the first mask peptide (M1) and the second antigen-binding domain (B2) .46.The antigen-binding protein of any one of claims 42-45, wherein one or more of the following are true:(1) the first antigen-binding domain (B1) facilitates enrichment of the antigen-binding protein in target tumor expressing the first tumor antigen in vivo by at least 1%, at least 2%, at least 3%, at least 4%, at least 5%, at least 6%, at least 7%, at least 8%, at least 9%, at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 1-fold, at least 2-fold, at least 3-fold, at least 4-fold, or at least 5-fold, at least 10 fold, at least 20 fold, at least 30 fold, or at least 40-fold as compared to a reference antigen-binding protein that does not comprise the B1; or(2) the first antigen-binding domain (B1) increases the potency of the antigen-binding protein to induce immune cells (e.g., T cells) to kill cells expressing the first and second tumor antigen by at least 1%, at least 2%, at least 3%, at least 4%, at least 5%, at least 6%, at least 7%, at least 8%, at least 9%, at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 1-fold, at least 2-fold, at least 3-fold, at least 4-fold, at least 5-fold, at least 10 fold, at least 20 fold, at least 30 fold, at least 40 fold, at least 50 fold, or at least 60-fold as compared to a reference antigen-binding protein that does not comprise the B1.47.An antigen-binding protein, comprising(a) a first antigen-binding domain (B1) and a first mask peptide (M1) , wherein the first mask peptide impairs the binding of the first antigen-binding domain to the target of the first antigen-binding domain, wherein the first mask peptide is linked to the first antigen-binding domain through a first cleavable linker (L1) ; and(b) a second antigen-binding domain (B2) that is linked to the first mask peptide (M1) , wherein the antigen-binding protein has a format of B1-L1-M1-B2 or B2-M1-L1-B1.48.The antigen-binding protein of claim 47, wherein the first antigen-binding domain specifically binds to an immune cells antigen (e.g., CD3) , and the second antigen-binding domain specifically binds to a tumor antigen (e.g., CAIX, SEZ6, or B7H4) .49.The antigen-binding protein of claim 47 or 48, wherein the antigen-binding protein further comprises a first half-life extending unit (E1) that is linked to the second antigen-binding domain (B2) , wherein the antigen-binding protein has a format of B1-L1-M1-B2-E1 or E1-B2-M1-L1-B1.50.The antigen-binding protein of any one of claims 47-49, wherein the first antigen-binding domain (B1) comprises a scFv, a Fab, a VHH, or a VHH-VHH, wherein the second antigen-binding domain (B2) comprises a scFv, a VHH, or a VHH-VHH.51.The antigen-binding protein of claim 50, wherein the first antigen-binding domain (B1) is a scFv (e.g., an anti-CD3 scFv) or a Fab (e.g., an anti-CD3 Fab) , and the second antigen-binding domain (B2) is a scFv (e.g., an anti-SEZ6 scFv or an anti-B7H4 scFv) or a VHH (e.g., an anti-CAIX VHH) .52.The antigen-binding protein of any one of claims 47-51, wherein the first antigen-binding domain (B1) is a scFv comprising a first heavy chain variable region (VH1) and a first light chain variable region (VL1) , and the second antigen-binding domain (B2) is a scFv comprising a second heavy chain variable region (VH2) and a second light chain variable region (VL2) ,wherein the antigen-binding protein comprises a polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus,(1) the VH1, the VL1, the L1, the M1, the VH2, and the VL2;(2) the VL1, the VH1, the L1, the M1, the VH2, and the VL2;(3) the VH1, the VL1, the L1, the M1, the VL2, and the VH2; or(4) the VL1, the VH1, the L1, the M1, the VL2, and the VH2.53.The antigen-binding protein of any one of claims 47-51, wherein the first antigen-binding domain (B1) is a scFv comprising a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) , and the second antigen-binding domain (B2) is a VHH,wherein the antigen-binding protein comprises a polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus,(1) the VH, the VL, the L1, the M1, and the VHH; or(2) the VL, the VH, the L1, the M1, and the VHH.54.The antigen-binding protein of any one of claims 47-51, wherein the first antigen-binding domain (B1) is a Fab comprising a first heavy chain variable region (VH1) , a first light chain variable region (VL1) , a CH1 domain, and a CL domain; and the second antigen-binding domain (B2) is a scFv comprising a second heavy chain variable region (VH2) and a second light chain variable region (VL2) , wherein the antigen-binding protein comprises:(1) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VH1, the L1, the M1, the VH2, and the VL2, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VL1;(2) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VL1, the L1, the M1, the VH2, and the VL2, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VH1;(3) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VH1, the L1, the M1, the VH2, and the VL2, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VL1;(4) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VL1, the L1, the M1, the VH2, and the VL2, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VH1;(5) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VH1, the L1, the M1, the VL2, and the VH2, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VL1;(6) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VL1, the L1, the M1, the VL2, and the VH2, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VH1;(7) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VH1, the L1, the M1, the VL2, and the VH2, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VL1; or(8) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VL1, the L1, the M1, the VL2, and the VH2, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VH1.55.The antigen-binding protein of any one of claims 47-51, wherein the first antigen-binding domain (B1) is a Fab comprising a first heavy chain variable region (VH1) , a first light chain variable region (VL1) , a CH1 domain, and a CL domain; and the second antigen-binding domain (B2) is a VHH, wherein the antigen-binding protein comprises:(1) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VH1, the L1, the M1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VL1;(2) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VL1, the L1, the M1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VH1;(3) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VH1, the L1, the M1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VL1; or(4) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VL1, the L1, the M1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VH1.56.The antigen-binding protein of any one of claims 47-55, wherein the second antigen-binding domain (B2) and the first mask peptide (M1) are simultaneously removed from the antigen-binding protein, when the antigen-binding protein is contacted with a protease specifically cleaves the first cleavable linker (L1) .57.The antigen-binding protein of claim 56, wherein the second antigen-binding domain (B2) and the first mask peptide (M1) are removed in vivo (e.g., within tumor microenvironment) .58.An antigen-binding protein, comprising(a) a first antigen-binding domain (B1) and a first mask peptide (M1) , wherein the first mask peptide impairs the binding of the first antigen-binding domain to the target of the first antigen-binding domain, wherein the first mask peptide is linked to the first antigen-binding domain through a first cleavable linker (L1) ;(b) a second antigen-binding domain (B2) that is linked to the first antigen-binding domain (B1) ; and(c) a third antigen-binding domain (B3) that is linked to the first mask peptide (M1) , wherein the antigen-binding protein has a format of B2-B1-L1-M1-B3 or B3-M1-L1-B1-B2.59.The antigen-binding protein of claim 58, wherein the first antigen-binding domain specifically binds to an immune cell antigen (e.g., CD3) , the second antigen-binding domain specifically binds to a first tumor antigen (e.g., EGFR or Trop2) , and the third antigen-binding domain specifically binds to a second tumor antigen (e.g., CAIX, SEZ6, or B7H4) .60.The antigen-binding protein of claim 58 or 59, wherein the antigen-binding protein further comprises a first half-life extending unit (E1) that is linked to the third antigen-binding domain (B3) , wherein the antigen-binding protein has a format of B2-B1-L1-M1-B3-E1 or E1-B3-M1-L1-B1-B2.61.The antigen-binding protein of claim 59 or 60, wherein the third antigen-binding domain facilitates enrichment of the antigen-binding protein in target tumor expressing the second tumor antigen.62.The antigen-binding protein of any one of claims 59-61, wherein antigen-binding protein induces immune cells (e.g., T cells) to kill tumor cells expressing the first tumor antigen, wherein the antigen-binding protein does not induce immune cells (e.g., T cells) to kill tumor cells expressing the second tumor antigen.63.The antigen-binding protein of any one of claims 58-62, wherein the third antigen-binding domain does not interfere with the interaction between the first mask peptide (M1) and the first antigen-binding domain (B1) .64.The antigen-binding protein of any one of claims 58-63, wherein the first antigen-binding domain (B1) comprises a scFv, a Fab, a VHH, or a VHH-VHH, wherein the second antigen-binding domain (B1) comprises a scFv, a Fab, a VHH, or a VHH-VHH, wherein the third antigen-binding domain (B3) comprises a scFv, a VHH, or a VHH-VHH.65.The antigen-binding proteins of claim 64, wherein the first antigen-binding domain (B1) is a scFv (e.g., an anti-CD3 scFv) , the second antigen-binding domain (B2) is a Fab (e.g., an anti-EGFR Fab) , and the third antigen-binding domain (B3) is a VHH (e.g., an anti-CAIX VHH) .66.The antigen-binding protein of claim 65, wherein the first antigen-binding domain (B1) is a scFv comprising a first heavy chain variable region (VH1) and a first light chain variable region (VL1) ; the second antigen-binding domain (B2) is a Fab comprising a second heavy chain variable region (VH2) , a second light chain variable region (VL2) , a CH1 domain, and a CL domain; and the third antigen-binding domain (B3) is a VHH, wherein the antigen-binding protein comprises:(1) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VH2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VL2;(2) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VL2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VH2;(3) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VL2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VH2;(4) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VH2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VL2;(5) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VH2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VL2;(6) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VL2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VH2;(7) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VL2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VH2; or(8) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VH2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, and the VHH, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VL2.67.The antigen-binding protein of claim 64, wherein the first antigen-binding domain (B1) is a first scFv (e.g., an anti-CD3 scFv) , the second antigen-binding domain (B2) is a Fab (e.g., an anti-Trop2 Fab or an anti-EGFR Fab) , and the third antigen-binding domain (B3) is a second scFv (e.g., an anti-B7H4 scFv or an anti-SEZ6 scFv) .68.The antigen-binding protein of claim 67, wherein the first antigen-binding domain (B1) is a first scFv comprising a first heavy chain variable region (VH1) and a first light chain variable region (VL1) ; the second antigen-binding domain (B2) is a Fab comprising a second heavy chain variable region (VH2) , a second light chain variable region (VL2) , a CH1 domain, and a CL domain; and the third antigen-binding domain (B3) is a second scFv comprising a third heavy chain variable region (VH3) and a third light chain variable region (VL3) , wherein the antigen-binding protein comprises:(1) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VH2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, the VH3, and the VL3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VL2;(2) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VL2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, the VH3, and the VL3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VH2;(3) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VL2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, the VH3, and the VL3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VH2;(4) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VH2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, the VH3, and the VL3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VL2;(5) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VH2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, the VH3, and the VL3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VL2;(6) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VL2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, the VH3, and the VL3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VH2;(7) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VL2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, the VH3, and the VL3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VH2;(8) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VH2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, the VH3, and the VL3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VL2;(9) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VH2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, the VL3, and the VH3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VL2;(10) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VL2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, the VL3, and the VH3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VH2;(11) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VL2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, the VL3, and the VH3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VH2;(12) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VH2, the L1, the M1, the VH1, the VL1, the VL3, and the VH3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VL2;(13) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VH2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, the VL3, and the VH3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VL2;(14) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain, the VL2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, the VL3, and the VH3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain and the VH2;(15) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VL2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, the VL3, and the VH3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VH2; or(16) a first polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CL domain, the VH2, the L1, the M1, the VL1, the VH1, the VL3, and the VH3, and a second polypeptide comprising, optionally from N-terminus to C-terminus or from C-terminus to N-terminus, the CH1 domain and the VL2.69.The antigen-binding protein of any one of claims 58-68, wherein the third antigen-binding domain (B3) and the first mask peptide (M1) are simultaneously removed from the antigen-binding protein, when the antigen-binding protein is contacted with a protease specifically cleaves the first cleavable linker (L1) .70.The antigen-binding protein of claim 69, wherein the third antigen-binding domain (B3) and the first mask peptide (M1) are removed in vivo (e.g., within tumor microenvironment) .71.An antigen-binding protein, comprising(a) a first antigen-binding domain (B1) and a first mask peptide (M1) , wherein the first mask peptide (M1) impairs the binding of the first antigen-binding domain (B1) to the target of the first antigen-binding domain and the first mask peptide is linked to the first antigen-binding domain through a first cleavable linker (L1) ; and(b) a second antigen-binding domain (B2) and a second mask peptide (M2) , wherein the second mask peptide impairs the binding of the second antigen-binding domain to the target of the second antigen-binding domain and the second mask peptide is linked to the second antigen-binding domain through a second cleavable linker (L2) ;wherein the first antigen-binding domain (B1) specifically binds to an immune cell antigen (e.g., CD3) and the second antigen-binding domain (B2) specifically binds to a tumor antigen (e.g., EGFR or Trop2) ,wherein the first cleavable linker (L1) has a slower cleavage rate than the second cleavage linker (L2) .72.The antigen-binding protein of claim 71, wherein the antigen-binding protein further comprises a third antigen-binding domain (B3) that is linked to the first mask peptide (M1) , optionally the antigen-binding protein further comprises a first half-life extending unit (E1) .73.The antigen-binding protein of claim 72, wherein the first antigen-binding domain (B1) comprises a scFv, a Fab, a VHH, or a VHH-VHH, wherein the second antigen-binding domain (B1) comprises a scFv, a Fab, a VHH, or a VHH-VHH, wherein the third antigen-binding domain (B3) comprises a scFv, a VHH, or a VHH-VHH.74.The antigen-binding protein of any one of claims 71-73, wherein the second mask peptide (M2) is removed from the antigen-binding protein earlier than the first mask peptide (M1) in vivo (e.g., within tumor microenvironment) .75.A method of facilitating tumor cell targeting of an antigen-binding protein, wherein the antigen-binding protein comprises: (a) a first antigen-binding domain (B1) and a first mask peptide (M1) , wherein the first mask peptide impairs the binding of the first antigen-binding domain to the target of the first antigen-binding domain, wherein the first mask peptide is linked to the first antigen-binding domain through a first cleavable linker (L1) , wherein the first antigen-binding domain (B1) specifically binds to an immune cell antigen (e.g., CD3) ; and (b) a second antigen-binding domain (B2) that is linked to the first antigen-binding domain (B1) , wherein the second antigen-binding domain (B2) specifically binds to a first tumor antigen (e.g., EGFR or Trop2) ; wherein the method comprises:adding a third antigen-binding domain (B3) to the antigen-binding protein, wherein the third antigen-binding domain (B3) specifically binds to a second tumor antigen (e.g., CAIX, SEZ6, or B7H4) , wherein one or more of the following are true:(1) the third antigen-binding domain (B3) facilitates enrichment of the antigen-binding protein in target tumor expressing the second tumor antigen in vivo;(2) the third antigen-binding domain (B3) increases the potency of the antigen-binding protein to induce immune cells (e.g., T cells) to kill cells expressing the first tumor antigen and the second tumor antigen;(3) the third antigen-binding domain (B3) does not effectively allow the antigen-binding protein to induce immune cells (e.g., T cells) to kill cells expressing the second tumor antigen but not the first tumor antigen; and(4) the third antigen-binding domain (B3) does not block (e.g., does not interfere or minimally interferes with) the interaction between the first mask peptide (M1) and the first antigen-binding domain (B1) .76.The method of claim 75, wherein one or more of the following are true:(1) the third antigen-binding domain (B3) facilitates enrichment of the antigen-binding protein in target tumor expressing the second tumor antigen in vivo by at least 1%, at least 2%, at least 3%, at least 4%, at least 5%, at least 6%, at least 7%, at least 8%, at least 9%, at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 1-fold, at least 2-fold, at least 3-fold, at least 4-fold, at least 5-fold, at least 10 fold, at least 20 fold, at least 30 fold, or at least 40 fold as compared to a reference antigen-binding protein that does not comprise the B3;(2) the first antigen-binding domain (B1) increases the potency of the antigen-binding protein to induce immune cells (e.g., T cells) to kill cells expressing the fist tumor antigen and the second tumor antigen by at least 1%, at least 2%, at least 3%, at least 4%, at least 5%, at least 6%, at least 7%, at least 8%, at least 9%, at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 1-fold, at least 2-fold, at least 3-fold, at least 4-fold, at least 5-fold, at least 10 fold, at least 20 fold, at least 30 fold, at least 40 fold, at least 50 fold, or at least 60 fold as compared to a reference antigen-binding protein that does not comprise the B3;(3) the first antigen-binding domain (B1) does not allow the antigen-binding protein to induce immune cells (e.g., T cells) to kill cells expressing the first tumor antigen; and(4) the first antigen-binding domain (B1) does not interfere with the interaction between the first mask peptide (M1) and the second antigen-binding domain (B2) .77.The method of claim 75 or 76, wherein the third antigen-binding domain (B3) is linked to the first mask peptide (M1) such that the antigen-binding protein has a format of B2-B1-L1-M1-B3 or B3-M1-L1-B1-B2.78.The method of any one of claims 75-77, further comprising: adding a second mask peptide (M2) in the antigen-binding protein, wherein the second mask peptide impairs the binding of the second antigen-binding domain to the target of the second antigen-binding domain and the second mask peptide is linked to the second antigen-binding domain through a second cleavable linker (L2) , wherein the first cleavable linker (L1) has a slower cleavage rate than the second cleavage linker (L2) .79.An antigen-binding protein, comprising: a first antigen-binding domain (B1) that specifically binds to CD3 (cluster of differentiation 3) , and a second antigen-binding domain (B2) that specifically binds to Trop2 (tumor-associated calcium signal transducer 2) .80.The antigen-binding protein of claim 79, wherein the first antigen-binding domain comprises a first heavy chain variable region (VH1) and a first light chain variable region (VL1) ; and the second antigen-binding domain comprises a second heavy chain variable region (VH2) and a second light chain variable region (VL2) .81.The antigen-binding protein of claim 80, whereinthe first heavy chain variable region (VH1) comprises complementarity determining regions (CDRs) 1, 2, and 3, wherein the VH1 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH1 CDR1 amino acid sequence, the VH1 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH1 CDR2 amino acid sequence, and the VH1 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH1 CDR3 amino acid sequence; andthe first light chain variable region (VL1) comprises CDRs 1, 2, and 3, wherein the VL1 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL1 CDR1 amino acid sequence, the VL1 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL1 CDR2 amino acid sequence, and the VL1 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL1 CDR3 amino acid sequence,wherein the selected VH1 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences, the selected VL1 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences are one of the following:(1) according to the Kabat definition:the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 70, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 71, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 70, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 104, 110, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 110, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 106, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 73, 75, and 77, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 78, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 79, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 80, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 107, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 108, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 112, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 113, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 114, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 115, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 77, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 82, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 83, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 84, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 85, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 86, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 87, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 88, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 89, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 90, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 91, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 92, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 93, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 94, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 95, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 96, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 97, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 98, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 99, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 100, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 101, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively; orthe selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 102, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively; or(2) according to the Chothia definition:the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 152, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 147, 153, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 153, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 149, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 120, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 121, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 122, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 123, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 150, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 151, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 155, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 156, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 157, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 158, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 125, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 126, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 127, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 128, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 129, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 130, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 131, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 132, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 133, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 134, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 135, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 136, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 137, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 138, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 139, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 140, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 141, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 142, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 143, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 144, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively; orthe selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 145, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively; or(3) according to the IMGT definition:the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 191, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 161, 162, and 164, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 165, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 166, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 167, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 168, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 164, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 169, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 170, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 171, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 172, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 173, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 174, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 175, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 176, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 177, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 178, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 179, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 180, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 181, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 182, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 183, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 184, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 185, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 186, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 187, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 188, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively; orthe selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 189, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively.82.The antigen-binding protein of claim 80 or 81, wherein the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NOs: 1-43, and the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NOs: 44-69.83.The antigen-binding protein of any one of claims 80-82, whereinthe second heavy chain variable region (VH2) comprises CDRs 1, 2, and 3, wherein the VH2 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH2 CDR1 amino acid sequence, the VH2 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH2 CDR2 amino acid sequence, and the VH2 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VH2 CDR3 amino acid sequence; andthe second light chain variable region (VL2) comprises CDRs 1, 2, and 3, wherein the VL2 CDR1 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL2 CDR1 amino acid sequence, the VL2 CDR2 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL2 CDR2 amino acid sequence, and the VL2 CDR3 region comprises an amino acid sequence that is at least 80%identical to a selected VL2 CDR3 amino acid sequence,wherein the selected VH2 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences, and the selected VL2 CDRs 1, 2, and 3 amino acid sequences are one of the following:(1) according to the Kabat definition:the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 441, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 437, 442, and 448, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 453, 457, and 461, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 438, 443, and 449, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 454, 458, and 462, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 444, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 439, 445, and 450, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 455, 459, and 463, respectively; orthe selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 440, 446, and 451, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 456, 460, and 464, respectively;(2) according to the Chothia definition:the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 466, 471, and 476, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 481, 485, and 489, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 467, 472, and 477, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 482, 486, and 490, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 468, 473, and 478, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 483, 487, and 491, respectively; orthe selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 469, 474, and 479, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 484, 488, and 492, respectively; or(3) according to the IMGT definition:the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 494, 499, and 504, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 509, 513, and 517, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 495, 500, and 505, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 510, 514, and 518, respectively;the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 496, 501, and 506, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 511, 515, and 519, respectively; orthe selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 497, 502, and 507, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 512, 516, and 520, respectively.84.The antigen-binding protein of any one of claims 80-83, wherein the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NOs: 425-430, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NOs: 431-435.85.The antigen-binding protein of any one of claims 80-84, wherein:(1) according to the Kabat definition:the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 70, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 441, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 71, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 437, 442, and 448, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 453, 457, and 461, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 70, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 438, 443, and 449, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 454, 458, and 462, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 70, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 109, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 444, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 110, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 439, 445, and 450, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 455, 459, and 463, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 440, 446, and 451, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 456, 460, and 464, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 73, 75, and 77, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 441, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 78, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 437, 442, and 448, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 453, 457, and 461, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 79, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 438, 443, and 449, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 454, 458, and 462, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 441, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 441, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 81, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 441, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 110, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 437, 442, and 448, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 453, 457, and 461, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 74, and 76, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 103, 110, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 437, 442, and 448, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 453, 457, and 461, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 77, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 441, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 82, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 437, 442, and 448, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 453, 457, and 461, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 86, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 438, 443, and 449, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 454, 458, and 462, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 92, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 436, 444, and 447, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 452, 457, and 461, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 98, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 439, 445, and 450, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 455, 459, and 463, respectively; orthe selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 72, 75, and 102, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 105, 111, and 116, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 440, 446, and 451, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 456, 460, and 464, respectively; or(2) according to the Chothia definition:the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 152, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 152, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 466, 471, and 476, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 481, 485, and 489, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 152, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 467, 472, and 477, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 482, 486, and 490, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 152, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 153, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 468, 473, and 478, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 483, 487, and 491, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 469, 474, and 479, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 484, 488, and 492, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 120, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 121, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 466, 471, and 476, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 481, 485, and 489, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 122, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 467, 472, and 477, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 482, 486, and 490, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 124, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 153, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 466, 471, and 476, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 481, 485, and 489, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 119, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 146, 153, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 466, 471, and 476, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 481, 485, and 489, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 120, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 125, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 466, 471, and 476, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 481, 485, and 489, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 129, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 467, 472, and 477, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 482, 486, and 490, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 135, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 465, 470, and 475, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 480, 485, and 489, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 141, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 468, 473, and 478, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 483, 487, and 491, respectively; orthe selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 117, 118, and 145, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 148, 154, and 159, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 469, 474, and 479, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 484, 488, and 492, respectively; or(3) according to the IMGT definition:the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 494, 499, and 504, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 509, 513, and 517, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 495, 500, and 505, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 510, 514, and 518, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 496, 501, and 506, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 511, 515, and 519, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 497, 502, and 507, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 512, 516, and 520, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 161, 162, and 164, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 165, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 494, 499, and 504, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 509, 513, and 517, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 166, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 495, 500, and 505, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 510, 514, and 518, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 168, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 168, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 168, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 494, 499, and 504, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 509, 513, and 517, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 163, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 494, 499, and 504, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 509, 513, and 517, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 164, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 169, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 494, 499, and 504, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 509, 513, and 517, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 173, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 495, 500, and 505, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 510, 514, and 518, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 179, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 493, 498, and 503, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 508, 513, and 517, respectively;the selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 185, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 496, 501, and 506, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 511, 515, and 519, respectively; orthe selected VH1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 160, 162, and 189, respectively, and the selected VL1 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 190, 192, and 193, respectively, and the selected VH2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 497, 502, and 507, respectively, and the selected VL2 CDRs 1, 2, 3 amino acid sequences are set forth in SEQ ID NOs: 512, 516, and 520, respectively.86.The antigen-binding protein of any one of claims 80-85, wherein:the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 1, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 44, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 425, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 431;the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 2, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 44, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 426, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 432;the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 3, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 44, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 427, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 433;the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 1, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 45, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 428, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 431;the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 7, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 49, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 429, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 434;the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 8, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 52, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 430, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 435;the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 9, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 55, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 425, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 431;the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 10, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 55, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 426, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 432;the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 11, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 55, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 427, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 433;the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 13, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 56, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 425, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 431;the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 13, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 56, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 425, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 431;the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 13, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 56, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 425, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 431;the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 7, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 49, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 426, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 432;the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 7, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 51, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 426, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 432;the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 21, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 55, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 425, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 431;the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 23, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 55, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 426, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 432;the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 27, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 55, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 427, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 433;the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 33, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 55, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 428, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 431;the first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 39, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 55, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 429, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 434; orthe first heavy chain variable region (VH1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 43, the first light chain variable region (VL1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 55, the second heavy chain variable region (VH2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 430, and the second light chain variable region (VL2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 435.87.The antigen-binding protein of any one of claims 79-86, wherein the antigen-binding protein further comprises a first mask peptide (M1) and a second mask peptide (M2) , wherein the first mask peptide (M1) impairs the binding of the first antigen-binding domain (B1) to the target of the first antigen-binding domain and the first mask peptide is linked to the first antigen-binding domain through a first cleavable linker (L1) , wherein the second mask peptide impairs the binding of the second antigen-binding domain to the target of the second antigen-binding domain and the second mask peptide is linked to the second antigen-binding domain through a second cleavable linker (L2) .88.The antigen-binding protein of claim 87, wherein the first mask peptide (M1) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 254-270, wherein the second mask peptide (M2) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 521-523, wherein the first and second cleavable linkers comprise a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 271-280.89.The antigen-binding protein of any one of claims 79-88, wherein the antigen-binding protein further comprises a third antigen-binding domain (B3) that specifically binds to B7H4 (V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1) .90.The antigen-binding protein of claim 89, wherein the third antigen-binding domain comprises a third heavy chain variable region (VH3) and a third light chain variable region (VL3) ; wherein the VH3 comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 524-533, and the VL3 comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: SEQ ID NOs: 534-543.91.The antigen-binding protein of claim 89 or 90, wherein the third antigen-binding domain (B3) comprises a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to any one of SEQ ID NO: 544-563.92.The antigen-binding protein of any one of claims 79-91, further comprising a half-life extending unit (E) comprising a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, or 95%identical to SEQ ID NO: 564.93.A nucleic acid comprising a polynucleotide encoding the antigen-binding protein of any one of claims 1-74 and 79-92.94.The nucleic acid of claim 93, wherein the nucleic acid is a DNA (e.g., cDNA) or RNA (e.g., mRNA) .95.A vector comprising one or more of the nucleic acids of claim 93 or 94.96.A cell comprising the vector of claim 95.97.The cell of claim 96, wherein the cell is a CHO cell.98.A cell comprising one or more of the nucleic acids of claim 93 or 94.99.A method of producing an antigen-binding protein, the method comprising(a) culturing the cell of any one of claims 96-98 under conditions sufficient for the cell to produce the antigen-binding protein; and(b) collecting the antigen-binding protein produced by the cell.100.A method of treating a subject having cancer, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a composition comprising the antigen-binding protein of any one of claims 1-74 and 79-92, to the subject.101.A method of decreasing the rate of tumor growth, the method comprisingcontacting a tumor cell with an effective amount of a composition comprising the antigen-binding protein of any one of claims 1-74 and 79-92.102.A method of killing a tumor cell, the method comprisingcontacting a tumor cell with an effective amount of a composition comprising the antigen-binding protein of any one of claims 1-74 and 79-92.103.A pharmaceutical composition comprising the antigen-binding protein of any one of claims 1-74 and 79-92, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Citation Information

Patent Citations

  • Cuttable joint compositions and methods

    CN116348597A

  • Masking chimeric antigen receptor t cells for tumor-specific activation

    US20180148508A1

  • Macrophage specific engager compositions and methods of use thereof

    US20220241428A1

  • Compositions and methods related to tumor activated antibodies targeting EGFR and effector cell antigens

    WO2022240637A2

  • Antibody masks and uses thereof

    WO2023104190A1