Salt-inducible kinases (SIK) inhibitors and methods of uses thereof

Abstract

Provided are a compound represented by Formula (I) or (II), compositions, and methods for modulating or inhibiting SIK.

Description

SALT-INDUCIBLE KINASES (SIK) INHIBITORS AND METHODS OF USES THEREOFCROSS-REFERENCE

[0001] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2024 / 091925, filed May 09, 2024; which is incorporated herein by reference in its entirety.BACKGROUND

[0002] Adenosine Monophosphate-activated Protein Kinases (AMPK) belong to the protein kinase family, which comprises Salt-Inducible Kinases (SIKs) , a family of serine / threonine kinases widely expressed in the body, and involved in particular in cellular energy homeostasis. Three SIK isoforms have been identified, named SIK1 (also referred as SNFI-Like Kinase (SNF1LK) or Myocardial Snfl-like Kinase (MSK) ) , SIK2 (SNF1LK2 or KIAA0781) and SIK3 (KIAA0999) .

[0003] A role for SIK2 in T helper (Th) cell differentiation has recently been described through the regulation of IFNγ and IL-12 signaling, suggesting SIK2 may be an interesting target for inflammatory diseases.

[0004] Despite great advances over the past two decades in the treatments of patients affected by autoimmune disorders, based on antibodies targeting pro-inflammatory cytokines such as anti-TNFα, a significant proportion of patients do not respond to these therapies or experience serious adverse events such as opportunistic infections. Therefore, a large unmet medical need still exists for the treatment of these diseases, and new agents for the treatment of the above-mentioned diseases are needed.SUMMARY

[0005] Disclosed herein are compounds, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, that are SIK inhibitors, and more particularly SIK1, SIK2 and / or SIK3 inhibitors.

[0006] Disclosed herein is a compound of Formula (I) or (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof:

[0007] Also disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0008] Also disclosed herein is a method of inhibiting Salt-Inducible Kinase (SIK) activity in a subject in need thereof, comprising administering to the subject in need thereof a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, to the subject in need thereof. INCORPORATION BY REFERENCE

[0009] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.DETAILED DESCRIPTIONDefinitions

[0010] In the following description, certain specific details are set forth to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0011] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0012] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise:

[0013] “oxo” refers to =O.

[0014] “Carboxyl” refers to -COOH.

[0015] “Cyano” refers to -CN.

[0016] “Alkyl” refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0017] “Alkenyl” refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0018] “Alkynyl” refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0019] “Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.

[0020] “Alkylidenyl” is alkenyl as defined above that is attached via the terminal divalent carbon. For example, in the compound below: the alkylidenyl group is enclosed by the box which is indicated by the arrow.

[0021] “Alkoxy” refers to a radical of the formula -Oalkyl where alkyl is as defined above. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0022] “Aryl” refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0023] “Cycloalkyl” refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (e.g., C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (e.g., C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (e.g., C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (e.g., C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (e.g., C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0024] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0025] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0026] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0027] “Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0028] “Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH(CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.

[0029] “Heteroalkylene” refers to a divalent heteroalkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroalkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroalkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkylene is optionally substituted with halogen.

[0030] “Heterocycloalkyl” refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (e.g., C2-C15 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (e.g., C2-C10 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (e.g., C2-C8 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (e.g., C2-C7 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (e.g., C2-C6 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C6 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C5 heterocycloalkenyl) , or two to four carbon atoms (e.g., C2-C4 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C4 heterocycloalkenyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0031] “Heteroaryl” refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0032] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0033] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0034] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0035] The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition.

[0036] As used herein, a “disease or disorder associated with SIK” or, alternatively, “aSIK-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which SIK, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role.

[0037] As used herein, a “disease or disorder associated with SIK1, SIK2, and / or SIK3” or, alternatively, “aSIK1, SIK2, and / or SIK3-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which SIK1, SIK2, and / or SIK3, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role.

[0038] As used herein, a “disease or disorder associated with SIK1” or, alternatively, “aSIK1-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which SIK1, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role.

[0039] As used herein, a “disease or disorder associated with SIK2” or, alternatively, “aSIK2-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which SIK2, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role.

[0040] As used herein, a “disease or disorder associated with SIK3” or, alternatively, “aSIK3-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which SIK3, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role. Compounds

[0041] Described herein are compounds, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof useful in the treatment of a disease or disorder associated with SIK. In some embodiments, the compounds, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, are useful in the treatment of a disease or disorder associated with SIK1, SIK2, or SIK3. In some embodiments, the compounds, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, are useful in the treatment of a disease or disorder associated with SIK1. In some embodiments, the compounds, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, are useful in the treatment of a disease or disorder associated with SIK2. In some embodiments, the compounds, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, are useful in the treatment of a disease or disorder associated with SIK3.

[0042] Disclosed herein is a compound of Formula (I) or (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof: wherein: V is O or S; Ring A is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each R1 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, - SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , C1-C6alkylene (heteroaryl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (aryl) , or C1-C6heteroalkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a; or two R1 on the same atom are taken together to form an oxo; each R1a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, - SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo; m is 0, 1, 2, 3, or 4; m1 is 0, 1, or 2; R2 is halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, - S(=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; X is -N-or -CRX-; RX is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; Y is -N-or -CRY-; RY is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; Z is -N-or -CRZ-; RZ is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; U is -N-or -CRU-; RU is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; T is -N-or -CRT-; RT is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; R3 is halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, - S(=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R; R4 is -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl,  C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (aryl) , or C1-C6heteroalkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; L is -NR6-, -O-, -S-, - [C (R5) 2] n-, -O- [C (R5) 2] n-, - [C (R5) 2] n-O-, -S- [C (R5) 2] n-, - [C (R5) 2] n-S-, -NR6-NR6-, -NR6- [C(R5) 2] n-, or - [C (R5) 2] n-NR6-;  n is 1, 2, 3, or 4; each R5 is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1- C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or two R5 on the same atom are taken together to form an oxo; or two R5 on adjacent carbons are taken together to form a double bond; or two R5 on same carbon are taken together to form a C2-C6 alkylidenyl optionally substituted with or more R; or two R5 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; each optionally  substituted with one or more R; or two R5 on different atoms are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each  optionally substituted with one or more R; R6 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2- C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R; or one of R5 and R6 on adjacent carbons are taken together to form a double bond; or two R6 on adjacent nitrogen atoms are taken together to form a double bond; each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl,  C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1- C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl,  C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally  substituted with one or more R; and each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, - S(=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N(C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C(=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo; provided that in formula (I) when V is O, U is CH, R3 is -OCD3, -OCF2, or OCH2F, then R2 is not -CH2CN, - CH(CH3) CF3, -alkyl-heterocycloalkyl, provided that in formula (I) when V is O, U is CH, then R3 is not -OCH3, -O-cyclopropyl, -N-cyclopropyl, -CF3,  cyclopropyl, -CH2CH3, -CH=CH2, provided that in formula (I) when V is O, R3 is -OCD3, then R4 is not -CH2CN, provided that when V is O, then Y is CH and Z is CH; provided that in formula (I) when V is O, then L is not -CH2CH2CH2-, -CH2-, and -OCH2CH2CH2-, provided that in formula (I) when V is O, then Ring A is not and 6-membered heteroaryl.

[0043] In some embodiments of a compound of Formula (I) .

[0044] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (II) , L is -NR6-, -O-, or -S-. In some embodiments, L is -S-. In some embodiments, L is - [C (R5) 2] n-. In some embodiments, L is -O- [C (R5) 2] n-or -[C(R5) 2] n-O-. In some embodiments, L is -O- [C (R5) 2] n-. In some embodiments, L is -S- [C (R5) 2] n-or - [C (R5) 2] n-S-.In some embodiments, is -NR6- [C (R5) 2] n-or - [C (R5) 2] n-NR6-. In some embodiments, L is -NR6-NR6-.

[0045] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (II) , n is2, 3, or 4. In some embodiments, n is 2 or 3. In some embodiments, n is 1 or 2. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 2. In some embodiments, n is 3. In some embodiments, n is 4.

[0046] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (II) , each R5 is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) ; wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R5 is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl; wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R5 is independently hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R5 is hydrogen. In some embodiments, each R5 is independently hydrogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments, two R5 on adjacent carbons are taken together to form a double bond. In some embodiments, two R5 on same carbon are taken together to form a C2-C6 alkylidenyl optionally substituted with or more R. In some embodiments, two R5 on different atoms are taken together to form a cycloalkyl optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two R5 on different atoms are taken together to form a C3-6 cycloalkyl optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two R5 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two R5 on the same carbon are taken together to form a C3-6 cycloalkyl optionally substituted with one or more R.

[0047] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (II) , two R5 on different atoms are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each optionally substituted with one or more R.

[0048] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (II) , R6 is hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R6 is hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments, R6 is hydrogen. In some embodiments, one of R5 and R6 on adjacent carbons are taken together to form a double bond. In some embodiments, two R6 on adjacent nitrogen atoms are taken together to form a double bond.

[0049] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (II) , L is -C (R5) 2-, - [C (R5) 2] 2-, - [C (R5) 2] 3-, -[C(R5) 2] 4-, or -CR5=CR5-. In some embodiments, L is - [C (R5) 2] 2-. In some embodiments, L is -CH2-, -CH(CH3) CH2-, -C (CH3) 2CH2-, -CH2CH (CH3) -, -CH2CH2CH2-, -CH (CH3) CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-, -CH2CH2CH (CH3) -, or -CH2CH2CH2CH2-. In some embodiments, L is -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, or -CH2CH2CH2CH2-. In some embodiments, L is -CH (CH3) CH2-, -CH2CH (CH3) -, -CH (CH3) CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-, or -CH2CH2CH (CH3) -. In some embodiments, L is -O- [C (R5) 2] 2-or -O- [C (R5) 2] 3-. In some embodiments of a compound of Formula (I) , L is -O-CH2CH2CH2-or -O-CH2CH2-. In some embodiments, L is -N=CR5-or -CR5=N-. In some embodiments, L is -N=CH-or CH=N-. In some embodiments, L is -N=N-.

[0050] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (II) , V is O. In some embodiments, V is S.

[0051] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (Ia) : wherein each of R51 and R 52 is independently hydrogen or R5. In some embodiments, each of R51 and R 52 is  independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments, each of R51 and R 52 is independently hydrogen or methyl. In some embodiments, each of R51 and R 52 is independently -CN or -NRcRd. In some embodiments, each of R51 and R 52 is independently -CN or -N (CH3) 2. In some embodiments, R51 and R 52 on the same atom are taken. together to form a C3-C6 cycloalkyl. In some embodiments, R51 and R 52 on the same atom are taken. together to form a cyclopropyl.

[0052] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , the compound is of Formula (Iaa) : wherein each of R51 and R 52 is independently hydrogen or R5. In some embodiments, when R3 is -OCH3, then  U is -CRU-, RU is not hydrogen. In some embodiments, when R3 is -OCD3, R51 is hydrogen and R52 is hydrogen, then R11 is not cyclopropyl, CF3 or CD3. In some embodiments, when R3 is -OCD3, R51 is hydrogen and R52 is methyl, then R11 is not CH3. In some embodiments, when R3 is -OCHF2, then R11 is CH3, then R12 is not hydrogen or U is -CRU-, RU is not hydrogen. In some embodiments, when R3 is -OCHF2, then R11 is not CD3, CHF2, cyclopropyl, or hydrogen. In some embodiments, when R3 is -OCHF2, then R51 is hydrogen and R52 is hydrogen. In some embodiments, when R3 is -OCHF2, R11 is hydrogen, then R13 is not -CN. In some embodiments, each of R51 and R 52 is independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments, each of R51 and R 52 is independently hydrogen or methyl. In some embodiments, each of R51 and R 52 is independently -CN or -NRcRd. In some embodiments, each of R51 and R 52 is independently -CN or -N (CH3) 2. In some embodiments, R51 and R 52 on the same atom are taken. together to form a C3-C6 cycloalkyl. In some embodiments, R51 and R 52 on the same atom are taken. together to form a cyclopropyl. In some embodiments, each of R11, R12 and R13 is independently hydrogen or R1. In some embodiments, each of R11, R12 and R13 is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, or optionally substituted 3-to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each of R11, R12 and R13 is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, or 3-to 8-membered heterocycloalkyl, wherein 3-to 8-membered heterocycloalkyl optional substituted with C1-C6alkyl. In some embodiments, each of R12 and R13 is independently hydrogen, -F or -CH3. In some embodiments, R11 is independently -CHF2, -CH3, or cyclopropyl. In some embodiments, R11 is -CH (CH3) 2, -CH (CH3) (CHF2) , or -CH2CH3. In some embodiments, T is N. In some embodiments, T is CH. In some embodiments, T is CF. In some embodiments, R3 is -OCH3. In some embodiments, R3 is -OCD3. In some embodiments, R3 is -OCHF2. In some embodiments, R3 is -NH-cyclopropyl. In some embodiments, R3 is -OCF3. In some embodiments, R3 is -NHCD3. In some embodiments, R4 is C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl, each are independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R4 is -CH2CF3, -CH2CHF2 or -CH2-cyclopropyl. In some embodiments, R4 is

[0053] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , the compound is of Formula (Iaa) : wherein each of R51 and R 52 is independently hydrogen or R5; R3 is -OCH3, -OCD3, -OCHF2, -OCF3, or -NHCD3; each of R11, R12 and R13 is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, or  3-to 8-membered heterocycloalkyl, wherein 3-to 8-membered heterocycloalkyl optional substituted with C1-C6alkyl. R4 is -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2-cyclopropyl, or provide that when R3 is -OCH3, then U is -CRU-, RU is not hydrogen, provide that when R3 is -OCD3, R51 is hydrogen and R52 is hydrogen, then R11 is not cyclopropyl, CF3 or CD3, provide that when R3 is -OCD3, R51 is hydrogen and R52 is methyl, then R11 is not CH3; provide that when R3 is -OCHF2, then R11 is CH3, then R12 is not hydrogen or U is -CRU-, RU is not hydrogen, provide that when R3 is -OCHF2, then R11 is not CD3, CHF2, cyclopropyl, or hydrogen; provide that when R3 is -OCHF2, then R51 is hydrogen and R52 is hydrogen; provide that when R3 is -OCHF2, R11 is hydrogen, then R13 is not -CN.

[0054] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , the compound is of Formula (Iab) : wherein each of X1 and X2 is independently N or CR5. In some embodiments, X1 is CR5 and X2 is CR5. In some  embodiments, X1 is CR5 and X2 is N. In some embodiments, X1 is N and X2 is CR5. In some embodiments, X1 is N and X2 is N. In some embodiments, each R5 is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R5 is independently hydrogen, F, or -CH3.

[0055] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , the compound is of Formula (Iac): Wherein each of R” and R’” is independently hydrogen or R. In some embodiments, each of R” and R’” is  independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each of R” and R’” is independently hydrogen, F, or -CH3.

[0056] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , the compound is of Formula (Iad): wherein R51 is independently hydrogen or R5, X3 is independently CR53R54, NR55 or O, each of R53, R54, R55 is independently hydrogen or R5, provided that  R53 is not hydrogen. In some embodiments, R51 is hydrogen. In some embodiments, X3 is O. In some embodiments, X3 is NR55. In some embodiments, X3 is NH. In some embodiments, X3 is CR53R54. In some embodiments, X3 is -C(CH3)2.

[0057] In some embodiments of a compound of Formula (II) , the compound is of Formula (IIa):

[0058] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , U is N. In some embodiments, U is -CRU-.

[0059] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iaa) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , T is -N-. In some embodiments, T is -CRT-.

[0060] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , X is -N-. In some embodiments, X is -CRX-.

[0061] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , RX is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RX is hydrogen or halogen. In some embodiments, RX is hydrogen.

[0062] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , Y is -N-. In some embodiments, Y is -CRY-.

[0063] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , Z is -N-. In some embodiments, Z is -CRZ-.

[0064] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , R2 is halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R2 is -OH, -ORa, or -NRcRd. In some embodiments, R2 is -OH or -NRcRd. In some embodiments, R2 is -NRcRd. In some embodiments of a compound, R2 is -NH(C1-C6alkyl) , -N(C1-C6alkyl)2, or -NH2. In some embodiments, R2 is -NH2.

[0065] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , RY is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RY is hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments, RY is hydrogen.

[0066] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , RZ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RZ is hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments, RZ is hydrogen.

[0067] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , RU is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RU is hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments, RU is hydrogen.

[0068] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , RT is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RT is hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments, RT is hydrogen or halogen. In some embodiments, RT is hydrogen. In some embodiments, RT is halogen. In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iaa) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , R3 is halogen, - CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0069] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iaa) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , R3 is halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl.

[0070] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iaa) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , R3 is halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C2-C6alkenyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl.

[0071] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iaa) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , R3 is -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R3 is -ORa, -NRcRd, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R3 is -ORa. In some embodiments, R3 is C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R3 is C1-C6alkoxyl optionally substituted with 1-3 halogen. In some embodiments, R3 is C1-C3alkoxyl optionally substituted with 1-3 halogen. In some embodiments, R3 is optionally substituted -O-cycloalkyl. In some embodiments, R3 is optionally substituted -O-C3-6 cycloalkyl.

[0072] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iaa) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , R3 is  (e.g.,  ) ,  In some embodiments, R3 is In some embodiments, the is In some embodiments, R3 is  In some embodiments, R3 is In some embodiments, R3 is

[0073] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iaa) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , R4 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) ; wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R4 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) ; wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R4 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C2-C6alkenyl, cycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) ; wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R4 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C2-C6alkenyl, C3-C6cycloalkyl, C1-C6alkylene (C3-C6cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (C3-C6heterocycloalkyl) ; wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R4 is C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R4 is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -OH, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N(C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, R4 is optionally substituted with one to three substituents selected from halogen, -CN, -OH, and -NH2. In some embodiments, R4 is optionally substituted with one to three substituents selected from F, Cl, Br, I, -CN, -OH, and -NH2. In some embodiments, R4 is C1-C6alkyl optionally substituted with one to three substituents selected from halogen, -CN, -OH, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, R4 is C1-C6alkyl optionally substituted with one to three substituents selected from halogen, -CN, -OH, and -NH2. In some embodiments, R4 is CH3. In some embodiments, R4 is CH2CF3. In some embodiments, R4 is CH2CF2H or C (CH3) HCF3. In some embodiments, R4 is In some embodiments, R4 is In some embodiments, R4 is In some embodiments, R4 is

[0074] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , Ring A is cycloalkyl or heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is aryl or heteroaryl. In some embodiments, Ring A is phenyl. In some embodiments, Ring A is heteroaryl. In some embodiments, Ring A is a monocyclic or bicyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is a monocyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is a bicyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is a fused 5-6, 6-6, or 6-5 bicyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 5-or 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 5-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, or triazolyl. In some embodiments, Ring A is imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, or triazolyl. In some embodiments, Ring A is imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, or oxazolyl. In some embodiments, Ring A is pyrazolyl. In some embodiments, Ring A is 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is pyridinyl or pyrimidinyl.

[0075] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , Ring A is

[0076] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , Ring A is  In some embodiments, Ring A is In some embodiments, Ring A is In some embodiments, Ring A is

[0077] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , each R1 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C(=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a; or two R1 on the same atom are taken together to form an oxo.

[0078] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , each R1 is independently halogen, -S (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) ; wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R1a; or two R1 on the same atom are taken together to form an oxo. In some embodiments, one or more R1 is C1-C6heteroalkyl, wherein the heteroalkyl is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, one or more R1 is -ORa (e.g.,  ) .

[0079] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , each R1 is independently halogen, -S (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) ; wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R1a; or two R1 on the same atom are taken together to form an oxo.

[0080] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , R1 is independently C1-C6alkyl or cycloalkyl.

[0081] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , one or more R1 is independently heterocycloalkyl. In some embodiments, each R1 is independently heterocycloalkyl. In some embodiments, each R1 is independently monocyclic or bicyclic heterocycloalkyl. In some embodiments, each R1 is independently monocyclic heterocycloalkyl. In some embodiments, each R1 is independently bicyclic heterocycloalkyl. In some embodiments, the bicyclic heterocycloalkyl of R1 is a bridged heterocycloalkyl. In some embodiments, the bicyclic heterocycloalkyl of R1 is a spiro heterocycloalkyl. In some embodiments, the bicyclic heterocycloalkyl of R1 is a fused heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl of R1 is 3-to 12-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl of R1 is 5-to 9-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl of R1 is 5-to 6-membered heterocycloalkyl.

[0082] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , each R1 is independently cycloalkyl. In some embodiments, each R1 is independently monocyclic or bicyclic cycloalkyl. In some embodiments, each R1 is independently monocyclic cycloalkyl. In some embodiments, each R1 is independently bicyclic cycloalkyl. In some embodiments, the bicyclic cycloalkyl of R1 is a bridged cycloalkyl. In some embodiments, the bicyclic cycloalkyl of R1 is a spiro cycloalkyl. In some embodiments, the bicyclic cycloalkyl of R1 is a fused cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl of R1 is C3-C12cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl of R1 is C3-C9cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl of R1 is C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl of R1 is C3-C5cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl of R1 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.

[0083] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , each R1 is independently C1-C6alkyl. In some embodiments, each R1 is -CH3 (e.g., -CD3) , -CH2CH3, -CH2CH2CH3, or -CH(CH3) 2. In some embodiments, the -CH3 is -CD3. In some embodiments, each R1 is independently C1-C6haloalkyl or C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments, each R1 is independently -CH2CH2OH, -CF3, -CF2H, -CH(CH3) CF3 or -CH2CF3.

[0084] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , each R1a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0085] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , each R1a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0086] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , two R1a on the same atom are taken together to form an oxo.

[0087] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , each R1a is independently halogen, -CN, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0088] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) , m is 1, 2, or 3. In some embodiments, m is 1 or 2. In some embodiments, m is 2 or 3. In some embodiments, m is 2, 3, or 4. In some embodiments, m is 0. In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2. In some embodiments, m is 3. In some embodiments, m is 4.

[0089] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Iab) , (Iac) , (Iad) , (II) or (IIa) ,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is

[0090] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl.

[0091] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently C1-C6alkyl.

[0092] In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently C1-C6alkyl.

[0093] In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R.

[0094] In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C(=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, or C1-C3haloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, C1-C3alkyl, or C1-C3haloalkyl; or two R on the same atom form an oxo.

[0095] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more of R, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, RX, RY, RZ, RU, RT, Ra, Rb, Rc, and Rd groups comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium.

[0096] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the following groups R, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, RX, RY, RZ, RU, RT, Ra, Rb, Rc, and Rd.

[0097] In some embodiments of a compound disclosed herein, the abundance of deuterium in each of R, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, RX, RY, RZ, RU, RT, Ra, Rb, Rc, and Rd is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0098] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H of Ring A are replaced with one or more deuteriums.

[0099] Any combination of the groups described above for the various variables is contemplated herein. Throughout the specification, groups and substituents thereof are chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.

[0100] In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 1. TABLE 1 *stereochemistry was assigned arbitrarily. After chiral separation, pure structures are isolated but the absolute  configuration of the stereochemical center is unknown.

[0101] In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 2. TABLE 2 Further Forms of Compounds Disclosed Herein Isomers / Stereoisomers

[0102] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization. Isotopically enriched compounds

[0103] Unless otherwise stated, compounds described herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1H (protium) , 2H (deuterium) , and 3H (tritium) . Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and / or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.

[0104] For example, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0105] In some embodiments, the compound is deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms.

[0106] The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the procedure described in U.S. Patent Nos. 5, 846, 514 and 6, 334, 997, and the following synthetic methods. For example, deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C. ; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10) ] 2000, 110 pp; George W. ; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32.

[0107] Deuterated starting materials are readily available and are subjected to the synthetic methods described herein to provide for the synthesis of deuterium-containing compounds. Large numbers of deuterium-containing reagents and building blocks are available commercially from chemical vendors, such as Aldrich Chemical Co. Pharmaceutically acceptable salts

[0108] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0109] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or a or stereoisomer thereof, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0110] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.

[0111] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, or stereoisomer thereof and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0112] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0113] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization. Tautomers

[0114] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Method of Treatment

[0115] Disclosed herein are methods of modulating Salt-Inducible Kinase (SIK) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof.

[0116] In another aspect, provided herein are methods of inhibiting Salt-Inducible Kinase (SIK) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof.

[0117] In some embodiments, the SIK is SIK1, SIK2, and / or SIK3.

[0118] In another aspect, provided herein are methods for treating diseases or disorders selected from the group consisting of inflammatory diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, fibrotic diseases, transplantation rejection, diseases involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformation, diseases involving impairment of bone turnover, diseases associated with hypersecretion of IL-6, diseases associated with hypersecretion of TNFα, interferons, IL-12 and / or IL-23, respiratory diseases, endocrine and / or metabolic diseases, cardiovascular diseases, dermatological diseases, and abnormal angiogenesis associated diseases, in a subject in need thereof, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or a pharmaceutical composition described herein.

[0119] In some embodiments, the disease or disorder is an inflammatory disease. In some embodiments, the inflammatory disease is rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic airway disease (e.g., asthma) , chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , or inflammatory bowel diseases (e.g., Crohn’s disease, ulcerative colitis) .

[0120] In some embodiments, the disease or disorder is an autoinflammatory disease. In some embodiments, the autoinflammatory disease is Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (CAPS) , Familial Mediterranean Fever (FMF) , tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) , Behcet’s disease, Systemic-onset Juvenile Idiopathic Arthritis (SJIA) , or Still’s disease.

[0121] In some embodiments, the disease or disorder is an autoimmune diseases. In some embodiments, the autoimmune disease is COPD, asthma, bronchitis, systemic lupus erythematosus (SLE) , cutaneous lupus erythematosus (CLE) , lupus nephritis, dermatomyositis, autoimmune hepatitis, primary sclerosing cholangitis, primary biliary cirrhosis, Sjogren’s syndrome, multiple sclerosis, psoriasis, dry eye disease, type I diabetes mellitus, atopic dermatitis, thyroiditis, contact dermatitis, eczematous dermatitis, inflammatory bowel disease (e.g., Crohn’s disease and ulcerative colitis) , atherosclerosis, or amyotrophic lateral sclerosis.

[0122] In some embodiments, the disease or disorder is a proliferative disease. In some embodiments, the proliferative disease is cancer, myeloproliferative disorders, leukemia, multiple myeloma, psoriasis, restenosis, scleroderma, or fibrosis.

[0123] In some embodiments, the disease or disorder is a fibrotic disease. In some embodiments, the fibrotic disease is idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) , Dupuytren’s disease, nonalcoholic steatohepatitis (NASH) , systemic sclerosis, renal fibrosis, or cutaneous fibrosis.

[0124] In some embodiments, the disease or disorder is transplantation rejection. In some embodiments, transplantation rejection refers to acute or chronic rejection of cells, tissue, or solid organ alio-or xenografts of e.g., pancreatic islets, stem cells, bone marrow, skin, muscle, corneal tissue, neuronal tissue, heart, lung, combined heart-lung, kidney, liver, bowel, pancreas, trachea, or esophagus, or graft-versus-host diseases.

[0125] In some embodiments, the disease or disorder involves impairment of cartilage turnover. In some embodiments, the disease involving impairment of cartilage turnover refers to osteoarthritis, psoriatic arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, gouty arthritis, septic or infectious arthritis, reactive arthritis, reflex sympathetic dystrophy, algodystrophy (complex regional pain syndrome or CRPS) , Tietze syndrome, costal chondritis, fibromyalgia, osteochondritis, neurogenic or neuropathic arthritis, arthropathy, endemic forms of arthritis like osteoarthritis deformans endemica (Kashin–Beck disease) , Mseleni joint disease (MJD) , Handigodu syndrome, degeneration resulting from fibromyalgia, systemic lupus erythematosus, scleroderma, or ankylosing spondylitis.

[0126] In some embodiments, the disease or disorder involves the treatment of congenital cartilage malformation. In some embodiments, congenital cartilage malformation refers to hereditary chondrolysis, chondrodysplasias and pseudochondrodysplasias, microtia, anotia, or metaphyseal chondrodysplasia.

[0127] In some embodiments, the disease or disorder involves impairment of bone turnover. In some embodiments, the term diseases involving impairment of bone turnover refers to osteoporosis, osteopenia, hormone deficiency, hormone excess, Paget’s disease, osteoarthritis, renal bone disease, osteogenesis imperfecta, or hypophosphatasia.

[0128] In some embodiments, the disease or disorder is associated with hypersecretion of IL-6. In some embodiments, the disease associated with hypersecretion of IL-6 is Castleman’s disease, multiple myeloma, psoriasis, Kaposi’s sarcoma, or mesangial proliferative glomerulonephritis.

[0129] In some embodiments, the disease or disorder is associated with hypersecretion of TNFα, interferons, IL-12 and / or IL-23. In some embodiments, the disease associated with hypersecretion of TNFα, interferons, IL-12 and / or IL-23 is systemic and cutaneous lupus erythematosus, lupus nephritis, dermatomyositis, Sjogren’s syndrome, psoriasis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, multiple sclerosis, trisomy 21, ulcerative colitis, or Crohn’s disease.

[0130] In some embodiments, the disease or disorder is a respiratory disease. In some embodiments, the respiratory disease is asthma, adult respiratory distress syndrome, isocapnic hyperventilation, seasonal asthma, seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease, emphysema, pulmonary hypertension, interstitial lung fibrosis, cystic fibrosis, or hypoxia.

[0131] In some embodiments, the disease or disorder is an endocrine and / or metabolic disease. In some embodiments, the endocrine and / or metabolic disease is hypothyroidism, congenital adrenal hyperplasia, diseases of the parathyroid gland, diabetes mellitus, diseases of the adrenal glands, Cushing’s syndrome and Addison’s disease, and ovarian dysfunction polycystic ovary syndrome, cystic fibrosis, phenylketonuria (PKU) , diabetes, hyperlipidemia, gout, or rickets.

[0132] In some embodiments, the disease or disorder is a cardiovascular disease. In some embodiments, the cardiovascular disease is arrhythmia (atrial or ventricular or both) , atherosclerosis and its sequelae, angina, cardiac rhythm disturbances, myocardial ischemia, myocardial infarction, cardiac or vascular aneurysm, vasculitis, stroke, peripheral obstructive arteriopathy of a limb, an organ, or a tissue, reperfusion injury following ischemia of the brain, heart, kidney or other organ or tissue, endotoxic, surgical, or traumatic shock, hypertension, valvular heart disease, heart failure, abnormal blood pressure, vasoconstriction (including that associated with migraines) , vascular abnormality, inflammation, or insufficiency limited to a single organ or tissue.

[0133] In some embodiments, the disease or disorder is a dermatological disease. In some embodiments, the dermatological disease is atopic dermatitis, bullous disorder, collagenoses, psoriasis, psoriatic lesions, dermatitis, contact dermatitis, eczema, vitiligo, pruritus, scleroderma, wound healing, scarring, hypertrophic scarring, keloids, Kawasaki disease, rosacea, Sjogren-Larsson syndrome, or urticaria.

[0134] In some embodiments, the disease or disorder is an abnormal angiogenesis associated disease. In some embodiments, the term abnormal angiogenesis associated diseases refers to atherosclerosis, hypertension, tumor growth, inflammation, rheumatoid arthritis, wet-form macular degeneration, choroidal neovascularization, retinal neovascularization, or diabetic retinopathy.

[0135] In some embodiments, the disease or disorder is an inflammatory disease, an autoinflammatory disease, an autoimmune disease, a proliferative disease, a fibrotic disease, transplantation rejection, a disease involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformation, a diseases involving impairment of bone turnover, a disease associated with hypersecretion of IL-6, a disease associated with hypersecretion of TNFα, interferons, IL-12 and / or IL-23, a respiratory disease, an endocrine and / or metabolic disease, a cardiovascular disease, a dermatological disease, or an abnormal angiogenesis associated disease.

[0136] In some embodiments, the disease or disorder is cancer.

[0137] In some embodiments, the cancer is a solid tumor cancer.

[0138] In some embodiments, the cancer is lung cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC) , bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, cancer of the head and neck, cutaneous or intraocular melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, anal cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, gynecologic tumors (e.g., uterine sarcomas, carcinoma of the fallopian tubes, carcinoma of the endometrium, carcinoma of the cervix, carcinoma of the vagina or carcinoma of the vulva) , Hodgkin’s disease, hepatocellular cancer, cancer of the esophagus, cancer of the small intestine, cancer of the endocrine system (e.g., cancer of the thyroid, pancreas, parathyroid or adrenal glands) , sarcomas of soft tissues, cancer of the urethra, cancer of the penis, prostate cancer, hormone-refractory prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, renal cell carcinoma, carcinoma of the renal pelvis, pediatric malignancy, neoplasms of the central nervous system, primary CNS lymphoma, spinal axis tumors, medulloblastoma, brain stem gliomas, or pituitary adenomas.

[0139] In some embodiments, the cancer is a liquid tumor cancer.

[0140] In some embodiments, the cancer is a leukemia.

[0141] In some embodiments, the leukemia is acute lymphocytic leukemia (ALL) , acute myelogenous leukemia (AML) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , or chronic myelogenous leukemia (CML) .

[0142] In some embodiments, the cancer is a lymphoma.

[0143] In some embodiments, the lymphoma is small lymphocytic lymphoma (SLL) , cutaneous B-cell lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, Hodgkin’s lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, or Waldenstrom macroglobulinemia. Dosing

[0144] In certain embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered for therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and / or dose ranging clinical trial.

[0145] In certain embodiments wherein the patient’s condition does not improve, upon the doctor’s discretion the administration of the compounds is administered chronically, that is, for an extended period of time, including throughout the duration of the patient’s life in order to ameliorate or otherwise control or limit the symptoms of the patient’s disease or condition.

[0146] Once improvement of the patient’s conditions has occurred, a maintenance dose is administered if necessary. Subsequently, in specific embodiments, the dosage, or the frequency of administration, or both, is reduced, as a function of the symptoms.

[0147] The amount of a given agent that corresponds to such an amount varies depending upon factors such as the particular compound, disease condition and its severity, the identity (e.g., weight, sex) of the subject or host in need of treatment, but nevertheless is determined according to the particular circumstances surrounding the case, including, e.g., the specific agent being administered, the route of administration, the condition being treated, and the subject or host being treated.

[0148] In some embodiments, doses employed for adult human treatment are typically in the range of 0.01 mg -5000 mg per day. In some embodiments, the daily dosages appropriate for the compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are from about 0.01 to about 50 mg / kg per body weight. In various embodiments, the daily and unit dosages are altered depending on a number of variables including, but not limited to, the activity of the compound used, the disease or condition to be treated, the mode of administration, the requirements of the individual subject, the severity of the disease or condition being treated, and the judgment of the practitioner. Routes of Administration

[0149] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections.

[0150] In certain embodiments, a compound as described herein is administered in a local rather than systemic manner, for example, via injection of the compound directly into an organ, often in a depot preparation or sustained release formulation. In specific embodiments, long acting formulations are administered by implantation (for example subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Furthermore, in other embodiments, the drug is delivered in a targeted drug delivery system, for example, in a liposome coated with organ specific antibody. In such embodiments, the liposomes are targeted to and taken up selectively by the organ. In yet other embodiments, the compound as described herein is provided in the form of a rapid release formulation, in the form of an extended release formulation, or in the form of an intermediate release formulation. Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0151] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.

[0152] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa. : Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure.

[0153] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient is selected from carriers, binders, filling agents, suspending agents, flavoring agents, sweetening agents, disintegrating agents, dispersing agents, surfactants, lubricants, colorants, diluents, solubilizers, moistening agents, plasticizers, stabilizers, penetration enhancers, wetting agents, anti-foaming agents, antioxidants, preservatives, and any combinations thereof.

[0154] The pharmaceutical formulations described herein include, but are not limited to, aqueous liquid dispersions, liquids, gels, syrups, elixirs, slurries, suspensions, self-emulsifying dispersions, solid solutions, liposomal dispersions, aerosols, solid oral dosage forms, powders, immediate release formulations, controlled release formulations, fast melt formulations, tablets, capsules, pills, powders, dragees, effervescent formulations, lyophilized formulations, delayed release formulations, extended release formulations, pulsatile release formulations, multiparticulate formulations, and mixed immediate and controlled release formulations. Combination

[0155] Disclosed herein are methods of treating a disease or disorder associated with SIK using a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, in combination with an additional therapeutic agent.

[0156] In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered at the same time as the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent and the compound disclosed herein are administered sequentially. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered less frequently than the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered more frequently than the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered prior than the administration of the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered after the administration of the compound disclosed herein.

[0157] In some embodiments, the additional therapeutic agent is an anti-cancer agent.

[0158] In some embodiments, the additional therapeutic agent is an anti-inflammatory agent. EXAMPLES

[0159] The following examples are offered to illustrate, but not to limit the claimed invention. The following examples further illustrate the invention but, of course, should not be construed as in any way limiting its scope.

[0160] The following synthetic schemes are provided for purposes of illustration, not limitation. The following examples illustrate the various methods of making compounds described herein. It is understood that one skilled in the art may be able to make these compounds by similar methods or by combining other methods known to one skilled in the art. It is also understood that one skilled in the art would be able to make, in a similar manner as described below by using the appropriate starting materials and modifying the synthetic route as needed. In general, starting materials and reagents can be obtained from commercial vendors or synthesized according to sources known to those skilled in the art or prepared as described herein. Example 1:

[0161] To a solution of 3-bromo-5-iodopyridin-2-amine (294 mg, 0.983 mmol) and 1- (difluoromethyl) -4-(4,4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (200 mg, 0.820 mmol) in dioxane (6 mL) and water (2 mL) were added potassium phosphate (522 mg, 2.459 mmol) and PdCl2 (dppf) ·CH2Cl2 (66.9 mg, 0.082 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 2) . The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous MgSO4, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX1-1 (150 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.86 –7.82 (m, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 7.24 –7.06 (m, 1H) , 5.06 (br s, 2H) . LCMS [M+H] +: 288.9.

[0162] To a suspension of NaH (18.64 g, 466 mmol, 60%in oil) in THF (400 ml) was added a solution of CD3OD (7.01 g, 194 mmol) in THF (400 ml) while the temperature was kept at 10-20 ℃. Subsequently, a solution of 2, 6-dichloro-4-methylnicotinic acid (40 g, 194 mmol) in THF (400 ml) was added and the mixture was heated to 70 ℃ for 12 hrs. After cooling to 25 ℃, the mixture was acidified with aq. HCl to pH 3-4 and then extracted with EtOAc (600 ml × 2) . The combined organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous MgSO4 and filtered. The filtrate was concentrated to afford crude EX1-2 (38 g) , which was used for next step directly without further purification. LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 205.2.

[0163] To a solution of EX1-2 (50 g, 244 mmol) in DMF (400 mL) were added K2CO3 (67.5 g, 489 mmol) and MeI (18.33 ml, 293 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was diluted with water (2.0 L) and extracted with EtOAc (3 × 2.0 L) . The organic layer was dried by anhydrous MgSO4 and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX1-3 (52 g) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 219.0.

[0164] To a solution of EX1-3 (70 g, 325 mmol) and NBS (69.3 g, 390 mmol) in CCl4 (1.0 L) was added benzoyl peroxide (7.86 g, 32.5 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The mixture was quenched with saturated aq. Na2SO3 (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous MgSO4 and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX1-4 (80 g) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 297.0.

[0165] To a solution of EX1-4 (50 g, 118 mmol) in MeOH (500 mL) were added TMSCN (117 g, 1176 mmol) and KF (13.67 g, 235 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 13 hrs under N2 atmosphere. The mixture was filtrated and concentrated. The residue was diluted with water (800 mL) and extracted with EtOAc (400 mL × 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous MgSO4 and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX1-5 (20 g) . 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.87 (s, 2H) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 244.0.

[0166] To a stirred solution of EX1-5 (10 g, 41.0 mmol) in dry THF (200 mL) was added LiHMDS (32.8 ml, 32.8 mmol, 1 M in THF) at -70 ℃. The mixture was stirred for 1 hr at -70 ℃ under N2, followed by the addition of iodomethane (4.66 g, 32.8 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX1-6 (7.03 g) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 258.1

[0167] To a solution of EX1-6 (7.03 g, 27.3 mmol) in MeOH (70 mL) were added cobalt chloride (3.54 g, 27.3 mmol) and NaBH4 (3.10 g, 82 mmol) in portions at 0 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hr under N2.The reaction mixture was diluted with saturated aq. NH4Cl (70 mL) and extracted with DCM (100 mL × 2) . The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX1-7 (4 g) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 230.1.

[0168] To a solution of EX1-7 (600 mg, 2.6 mmol) in THF (6 mL) was added LiHMDS (2.9 mL, 2.87 mmol, 1 M) . The reaction mixture was stirred at -70 ℃ for 1 hr. Then 2, 2, 2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (1819 mg, 7.8 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 2) . The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous MgSO4, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX1-8 (500 mg) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 312.0.

[0169] To a solution of EX1-8 (500 mg, 1.6 mmol) and 1, 1, 1, 2, 2, 2-hexamethyldistannane (5255 mg, 16 mmol) in dioxane (10 ml) was added Pd (PPh3) 4 (278 mg, 0.24 mmol) at 25 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. The mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (15 mL × 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous MgSO4 and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX1-9 (550 mg) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 442.1.

[0170] To a solution of EX1-1 (550 mg, 1.3 mmol) in dioxane (6 ml) were added EX1-9 (434 mg, 1.5 mmol) and Pd (PPh3) 4 (217 mg, 0.19 mmol) under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 2) . The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous MgSO4, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography and pre-HPLC to afford EX1 (480 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.42 –7.11 (m, 2H) , 7.08 –6.97 (m, 2H) , 4.44 –4.34 (m, 1H) , 4.15 –4.04 (m, 1H) , 3.85 (dd, J = 4.1, 12.4 Hz, 1H) , 3.48 (dd, J = 5.1, 12.3 Hz, 1H) , 3.21 –3.13 (m, 1H) , 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 486.2.

[0171] EX1 was separated by prep-SFC to afford EX1A (52 mg) and EX1B (54 mg) . SFC analysis method: Column: (S, S) Whelk-01 100×4.6 mm I. D., 5.0 um; Mobile phase: A: CO2 B: IPA (0.05%DEA) ; Isocratic: 50%B;Flow rate: 2.5 mL / min; Column temp: 40 ℃; ABPR: 100 bar.

[0172] EX1A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.42 –7.11 (m, 2H) , 7.08 –6.97 (m, 2H) , 4.44 –4.34 (m, 1H) , 4.15 –4.04 (m, 1H) , 3.85 (dd, J = 4.1, 12.4 Hz, 1H) , 3.48 (dd, J = 5.1, 12.3 Hz, 1H) , 3.21 –3.13 (m, 1H) , 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 486.2. Retention time @SFC: 3.356 min.

[0173] EX1B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.41 –4.11 (m, 2H) , 6.85 (s, 2H) , 4.44 –4.34 (m, 1H) , 4.1 –4.04 (m, 1H) , 3.85 (dd, J = 4.2, 12.5 Hz, 1H) , 3.48 (dd, J = 5.1, 12.5 Hz, 1H) , 3.21 –3.13 (m, 1H) , 1.45 (s, 3H) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 486.2. Retention time @SFC: 4.218 min. Example 2:

[0174] EX2A (67 mg) and EX2B (57 mg) were prepared as described in Example 1 Steps 8-11, except 2, 2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate was used instead of 2, 2, 2-trifluoroethyl trifluoro-methanesulfonate in Step 8. SFC analysis method: Instrument: Waters UPCC with PDA detector; Column: Chiralpeak AD-3 50×4.6 mm I. D., 3 um; Mobile phase: A: CO2 B: ethanol (0.05%DEA) ; Isocratic: from 5%to 40%of B in 1.5 min and hold 40%from 1.0 min, then 5%of B for 0.5 min; Flow rate: 4 mL / min; Column temp: 35 ℃; ABPR: 1500 psi.

[0175] EX2A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.41 –7.11 (m, 1H) , 7.22 (s, 2H) , 6.88 –6.84 (m, 1H) , 6.26 –5.94 (m, 1H) , 4.01 –3.89 (m, 1H) , 3.84 (dd, J = 4.4, 12.5 Hz, 2H) , 3.44 (dd, J = 5.3, 12.5 Hz, 1H) , 3.20 –3.12 (m, 1H) , 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 468.3. Retention time @SFC: 1.570 min.

[0176] EX2B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 6.55 (br s, 2H) , 6.26 (s, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 4.25 (q, J = 9.0 Hz, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 468.2. Retention time @SFC: 1.894 min. Example 3:

[0177] To a solution of EX1-7 (650 mg, 2.83 mmol) in DMF (6 mL) was added NaH (147 mg, 3.68 mmol) under N2. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere, followed by the addition of (bromomethyl) cyclopropane (0.412 ml, 4.25 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 2) . The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX3-1 (0.57 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (s, 1H) , 3.68 (dd, J = 4.5, 12.7 Hz, 1H) , 3.56 (dd, J = 7.1, 13.9 Hz, 1H) , 3.37 –3.30 (m, 2H) , 3.04 –2.97 (m, 1H) , 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.13 –1.03 (m, 1H) , 0.61 –0.50 (m, 2H) , 0.37 –0.30 (m, 2H) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 284.0.

[0178] EX3A (52 mg) and EX3B (53 mg) were prepared as described in Example 1 Steps 9-11, except EX3-1 was used instead of EX1-8 in Step 9. SFC analysis method: Instrument: Waters UPCC with PDA detector; Column: Chiralpeak AD-3 50×4.6 mm I. D., 3 um; Mobile phase: A: CO2 B: ethanol (0.05%DEA) ; Isocratic: 40%B; Flow rate: 4 mL / min; Column temp: 35 ℃; ABPR: 1500 psi; Wavelength: 220 nm.

[0179] EX3A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.36 –8.30 (m, 2H) , 8.02 –7.67 (m, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.36 (br s, 2H) , 3.73 (dd, J = 4.1, 12.9 Hz, 1H) , 3.48 –3.36 (m, 2H) , 3.23 (dd, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H) , 3.16 –3.08 (m, 1H) , 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.10 –1.00 (m, 1H) , 0.53 –0.42 (m, 2H) , 0.34 –0.24 (m, 2H) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 458.3. Retention time @SFC: 0.873 min.

[0180] EX3B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.36 –8.30 (m, 2H) , 8.02 –7.67 (m, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.36 (br s, 2H) , 3.73 (dd, J = 4.1, 12.9 Hz, 1H) , 3.48 –3.36 (m, 2H) , 3.23 (dd, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H) , 3.16 –3.08 (m, 1H) , 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.10 –1.00 (m, 1H) , 0.53 –0.42 (m, 2H) , 0.34 –0.24 (m, 2H) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 458.2. Retention time @SFC: 1.967 min. Example 4:

[0181] EX4-1 was prepared as described in Example 1 Step 1, except 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole was used instead of 1- (difluoromethyl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole. LCMS-ESI (m / z) [M+H] +: 253.1.

[0182] EX4-2 was prepared as described in Example 1 Steps 2-5, except CH3OH was used instead of CD3OD in Step 2. LCMS-ESI (m / z) [M+H] +: 241.0.

[0183] EX4-3 was prepared as described in Example 1 Step 7, except EX4-2 was used instead of EX1-6. LCMS-ESI (m / z) [M+H] +: 213.0.

[0184] To a solution of EX4-3 (2 g, 9.41 mmol) in CH3CN (20 ml) was added selectfluor (3.33 g, 9.41 mmol) . The reaction was stirred at 0 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. To the mixture was added NaBH4 (0.8 g, 21.280 mmol) in portions at 0 ℃. The reaction was stirred at 0 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 36 hrs. The reaction mixture was diluted with DCM (200 mL) , washed with brine, dried over anhydrous MgSO4, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX4-4 (600 mg) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 231.1.

[0185] EX4-5 (240 mg) was prepared as described in Example 1 Step 8, except EX4-4 was used instead of EX1-7. LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 313.0.

[0186] The solution of EX4-5 (240 mg, 0.768 mmol) in concentrated hydrochloric acid (5 mL) was stirred at 100 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 2) . The organic layer was washed with brine, dried over MgSO4, and filtered. The filtrate was concentrated to afford EX4-6 (200 mg) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 299.0.

[0187] To a solution of EX4-6 (140 mg, 0.469 mmol) in CH3CN (2 ml) was added Cs2CO3 (306 mg, 0.938 mmol) at 25 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 60 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. To the mixture was added (bromodifluoromethyl) trimethylsilane (476 mg, 2.344 mmol) dropwise at 25 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 13 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 2) . The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous MgSO4, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX4-7 (70 mg) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 349.0.

[0188] EX4 (1.8 mg) was prepared as described in Example 1 Steps 9-10, except EX4-7 was used instead of EX1-8 in Step 9 and EX4-1 was used instead of EX1-1 in Step 10. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H) , 8.02 (br s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 6.35 –6.12 (m, 2H) , 4.26 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.81 (br t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.19 (br t, J = 6.2 Hz, 2H) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 487.2. Example 5:

[0189] To a solution of EX4-3 (3 g, 14.1 mmol) in HOAc (50 ml) was added NCS (2.3 g, 17 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 3 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with saturate aq. Na2CO3 (200 mL) and extracted with DCM (200 mL × 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous MgSO4 and filtered. The filtrate was concentrated and triturated with DCM at 25 ℃ for 20 min to afford EX5-1 (2.5 g) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 247.1.

[0190] EX4 (72 mg) was prepared as described in Example 1 Steps 8-10, except EX5-1 was used instead of EX1-7 in Step 8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 –8.55 (m, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 5.89 (br s, 2 H) 4.37 (q, J = 9.46 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.70 (br t, J = 6.27 Hz, 2 H) 3.06 (br t, J =6.16 Hz, 2 H) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 467.1. Example 6:

[0191] EX6-1 was prepared as described in Example 1 Step 1, except 1-cyclopropyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1,3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole was used instead of 1- (difluoromethyl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole. LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 279.0.

[0192] EX6A (66 mg) and EX6B (72 mg) were prepared as described in Example 1 Steps 10-11, except EX6-1 was used instead of EX1-1 in Step 10. SFC analysis method: Instrument: Waters UPCC with PDA Detector and QDa Detector; Column: Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I. D., 3 um; Mobile phase: A: CO2 B: ethanol (0.05%DEA) ; Isocratic: 40%B; Flow rate: 4 mL / min; Column temp: 35 ℃; ABPR: 1500 psi.

[0193] EX6A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.20 (br s, 2H) , 4.48 –4.23 (m, 2H) , 3.80 (dd, J = 4.0, 12.5 Hz, 1H) , 3.73 (tt, J = 3.7, 7.4 Hz, 1H) , 3.46 (dd, J = 4.6, 12.8 Hz, 1H) , 3.23 –3.12 (m, 1H) , 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.11 –1.05 (m, 2H) , 1.03 –0.96 (m, 2H) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 476.2. Retention time @SFC: 0.796 min.

[0194] EX6B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.20 (br s, 2H) , 4.51 –4.20 (m, 2H) , 3.80 (dd, J = 3.9, 12.9 Hz, 1H) , 3.73 (tt, J = 3.8, 7.2 Hz, 1H) , 3.46 (br dd, J = 4.3, 12.7 Hz, 1H) , 3.22 –3.13 (m, 1H) , 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.11 –1.04 (m, 2H) , 1.0 –0.96 (m, 2H) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 476.2. Retention time @SFC: 1.173 min. Example 7:

[0195] EX7-1 (0.8 g) was prepared as described in Example 1 Step 1, except 1, 3-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole was used instead of 1- (difluoromethyl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.13 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 267.0.

[0196] EX7-2 was prepared as described in Example 1 Step 8, except EX4-3 was used instead of EX1-7. LCMS-ESI (m / z) [M+H] +: 295.2.

[0197] EX7-3 was prepared as described in Example 4 Steps 6-7, except EX7-2 was used instead of EX4-5 in Step 6. LCMS-ESI (m / z) [M+H] +: 331.0.

[0198] EX7 (13 mg) was prepared as described in Example 4 Steps 9-10, except EX7-3 was used instead of EX1-8 in Step 9 and EX7-1 was used instead of EX4-1 in Step 10. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J =2.2 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.80 –7.74 (m, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.61 –7.40 (m, 1H) , 4.35 (q, J = 9.2 Hz, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.36 (s, 3H) . LCMS-ESI (M / Z) [M+H] +: 483.1. Example A: SIK kinase ADP-Glo assay Compounds preparation

[0199] Compounds were dissolved in fresh DMSO to final concentration of 10mM and make sure clear liquid. Assay Procedure

[0200] Used Echo 655 to transfer the compound dilution to each well of the assay plate (6007290, Perkin Elmer) . The final concentration of DMSO was 1%.

[0201] Sealed the assay plate and centrifuged compound plates at 1000g for 1 min.

[0202] Preparation of 1 × kinase buffer: 50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 0.01%BRIJ-35, 1 mM EGTA, 2 mM DTT.

[0203] Prepared 2 × kinase solution (4 nM for SIK1; 1 nM for SIK2; 40 nM for SIK3) in 1× kinase buffer.

[0204] Added 5 μL 2× kinase solution into the assay plate and centrifuge plates at 1000 g for 1 min, incubated at room temperature for 15 min.

[0205] Prepared 2× Substrates (0.2 mg / ml AMARA for SIK1, 0.1 mg / ml AMARA for SIK2 and SIK3) and ATP (1 mM) mixture in 1× kinase buffer.

[0206] Started the reaction by adding 5 μL 2× Substrates and ATP mixture (prepared at step 6) .

[0207] Centrifuged the plates at 1000 g for 1 min.

[0208] Sealed the assay plates and incubated at room temperature for 60 min.

[0209] Added 5 μl ADP-Glo reagents. Centrifuged plate at 1000 g for 1 min, and incubated at room temperature for 60 min.

[0210] Added 10 μl kinase detection reagents. Centrifuged plate at 1000 g for 1 min, and incubated at room temperature for 60 min.

[0211] Centrifuged plate at 1000 g for 1 min.

[0212] Read luminescence signal on Envision 2104 plate reader. Data analysis

[0213] %Inhibition is calculated as follow:

[0214] Signal Ave_PC: The average for the positive controls across the plate. 1μM HG-9-91-01 group as positive control.

[0215] Signal Ave_VC: The average for the negative controls across the plate. DMSO group as negative control.

[0216] Calculated IC50 and Plot effect-dose curve of compounds.

[0217] Calculated IC50 by fitting %Inhibition values and log of compound concentrations to nonlinear regression (dose response -variable slope) with Graphpad: Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) )  X:log of Inhibitor concentration; Y: %Inhibition.

[0218] The results are found in Table 3a ( [ATP] =1 mM) . Table 3

[0219] It is understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and that various modifications or changes in light thereof will be suggested to persons skilled in the art and are to be included within the spirit and purview of this application and scope of the appended claims. All publications, patents, and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes.

Claims

A compound of Formula (I) or (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereofwherein:V is O or S;Ring A is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;each R1 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , C1-C6alkylene (heteroaryl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (aryl) , or C1-C6heteroalkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a;or two R1 on the same atom are taken together to form an oxo;each R1a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo;m is 0, 1, 2, 3, or 4;m1 is 0, 1, or 2;R2 is halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;X is -N-or -CRX-;RX is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Y is -N-or -CRY-;RY is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Z is -N-or -CRZ-;RZ is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;U is -N-or -CRU-;RU is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;T is -N-or -CRT-;RT is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;R3 is halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R;R4 is -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (aryl) , or C1-C6heteroalkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;L is -NR6-, -O-, -S-, - [C (R5) 2] n-, -O- [C (R5) 2] n-, - [C (R5) 2] n-O-, -S- [C (R5) 2] n-, - [C (R5) 2] n-S-, -NR6-NR6-, -NR6- [C (R5) 2] n-, or - [C (R5) 2] n-NR6-;n is 1, 2, 3, or 4;each R5 is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R5 on the same atom are taken together to form an oxo;or two R5 on adjacent carbons are taken together to form a double bond;or two R5 on same carbon are taken together to form a C2-C6 alkylidenyl optionally substituted with or more R;or two R5 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; each optionally substituted with one or more R;or two R5 on different atoms are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each optionally substituted with one or more R;R6 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R;or one of R5 and R6 on adjacent carbons are taken together to form a double bond;or two R6 on adjacent nitrogen atoms are taken together to form a double bond;each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; andeach R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;or two R on the same atom form an oxo;provided that in formula (I) when V is O, U is CH, R3 is -OCD3, -OCF2, or OCH2F, then R2 is not -CH2CN, -CH (CH3) CF3, -alkyl-heterocycloalkyl,provided that in formula (I) when V is O, U is CH, then R3 is not -OCH3, -O-cyclopropyl, -N-cyclopropyl, -CF3, cyclopropyl, -CH2CH3, -CH=CH2,provided that in formula (I) when V is O, R3 is -OCD3, then R4 is not -CH2CN,provided that when V is O, then Y is CH and Z is CH;provided that in formula (I) when V is O, then L is not -CH2CH2CH2-, -CH2-, and -OCH2CH2CH2-,provided that in formula (I) when V is O, then Ring A is notand 6-membered heteroaryl.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein L is - [C (R5) 2] n-, -NR6-NR6-, -NR6- [C (R5) 2] n-or - [C (R5) 2] n-NR6-.The compound of claim 1or 2, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein n is 1 or 2.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of Formula (Ia) :wherein each of R51 and R 52 is independently hydrogen or R5.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of Formula (Iab) , Formula (Iac) , or Formula (Iad) , :wherein each of X1 and X2 is independently N or CR5;each of R” and R”’ is independently hydrogen or R;X3 is independently CR53R54, NR55 or O;each of R53, R54, R55 is independently hydrogen or R5;provided that R53 is not hydrogen.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of Formula (II) :The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of Formula (IIa) :The compound of any one of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R2 is halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.The compound of any one of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R3 is -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl.The compound of any one of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R4 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C2-C6alkenyl, cycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) ; wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R.The compound of any one of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein Ring A is 5-membered heteroaryl.The compound of any one of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein Ring A is pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, or triazolyl.The compound of any one of claims 1-12, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each R1 is independently C1-C6alkyl or cycloalkyl.The compound of any one of claims 1-13, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each R1a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R.The compound of any one of claims 1-4, 8-14, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of Formula (Iaa) :wherein each of R51 and R 52 is independently hydrogen or R5;R3 is -OCH3, -OCD3, -OCHF2, -OCF3, or -NHCD3;each of R11, R12 and R13 is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, or 3-to 8-membered heterocycloalkyl, wherein 3-to 8-membered heterocycloalkyl optional substituted with C1-C6alkyl;R4 is -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2-cyclopropyl, orprovide that when R3 is -OCH3, then U is -CRU-, RU is not hydrogen,provide that when R3 is -OCD3, R51 is hydrogen and R52 is hydrogen, then R11 is not cyclopropyl, CF3 or CD3,provide that when R3 is -OCD3, R51 is hydrogen and R52 is methyl, then R11 is not CH3;provide that when R3 is -OCHF2, then R11 is CH3, then R12 is not hydrogen or U is -CRU-, RU is not hydrogen,provide that when R3 is -OCHF2, then R11 is notCD3, CHF2, cyclopropyl, or hydrogen;provide that when R3 is -OCHF2, then R51 is hydrogen and R52 is hydrogen;provide that when R3 is -OCHF2, R11 is hydrogen, then R13 is not -CN.The compound of claim 15, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R11 is -CHF2, -CH3, -CH (CH3) 2, -CH (CH3) (CHF2) , -CH3, -CH2CH3 cyclopropyl, The compound of claim 15 or 16, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each of R51 and R 52 is independently hydrogen, C1-C6alkyl, -CN or -NRcRd,or R51 and R 52 on the same atom are taken together to form a C3-C6 cycloalkyl.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, selected from a compound in table 1 or table 2.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-18, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.A method of inhibiting Salt-Inducible Kinase (SIK) activity in a subject in need thereof, comprising administering to the subject in need thereof a compound of any one of claims 1-18, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, to the subject in need thereof.The method of claim 20, wherein the SIK is SIK1, SIK2, and / or SIK3.A method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject in need thereof a compound of any one of claims 1-18, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, to the subject in need thereof.The method of claim 22, wherein the disease or disorder is an inflammatory disease, an autoinflammatory disease, an autoimmune disease, a proliferative disease, a fibrotic disease, transplantation rejection, a disease involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformation, a diseases involving impairment of bone turnover, a disease associated with hypersecretion of IL-6, a disease associated with hypersecretion of TNFα, interferons, IL-12 and / or IL-23, a respiratory disease, an endocrine and / or metabolic disease, a cardiovascular disease, a dermatological disease, or an abnormal angiogenesis associated disease.The method of claim 22, wherein the disease or disorder is cancer.The method of claim 24, wherein the cancer is lung cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC) , bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, cancer of the head and neck, cutaneous or intraocular melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, anal cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, gynecologic tumors (e.g., uterine sarcomas, carcinoma of the fallopian tubes, carcinoma of the endometrium, carcinoma of the cervix, carcinoma of the vagina or carcinoma of the vulva) , Hodgkin’s Disease, hepatocellular cancer, cancer of the esophagus, cancer of the small intestine, cancer of the endocrine system (e.g., cancer of the thyroid, pancreas, parathyroid or adrenal glands) , sarcomas of soft tissues, cancer of the urethra, cancer of the penis, prostate cancer, hormone-refractory prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, renal cell carcinoma, carcinoma of the renal pelvis, pediatric malignancy, neoplasms of the central nervous system, primary CNS lymphoma, spinal axis tumors, medulloblastoma, brain stem gliomas, or pituitary adenomas.

Images