Salt-inducible kinases (SIK) inhibitors

Abstract

The disclosure provides for compounds, compositions, and methods for modulating or inhibiting SIK.

Description

SALT-INDUCIBLE KINASES (SIK) INHIBITORSCROSS-REFERENCE

[0001] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2024 / 092357, filed May 10, 2024; which is incorporated herein by reference in its entirety.BACKGROUND

[0002] Adenosine Monophosphate-activated Protein Kinases (AMPK) belong to the protein kinase family, which comprises Salt-Inducible Kinases (SIKs) , a family of serine / threonine kinases widely expressed in the body, and involved in particular in cellular energy homeostasis. Three SIK isoforms have been identified, named SIK1 (also referred as SNFI-Like Kinase (SNF1LK) or Myocardial Snfl-like Kinase (MSK) ) , SIK2 (SNF1LK2 or KIAA0781) and SIK3 (KIAA0999) .

[0003] The SIKs play a number of roles in different cell types. They have been found to phosphorylate a number of substrates including CREB-responsive transcriptional co-activator (CRTC) proteins and histone de-acetylase (HDAC) proteins, thereby regulating the transcription of a number of different genes. One of the roles of CRTC signaling relates to control the phenotype of macrophages, in particular polarization of macrophages through phosphorylation of CRTC3 as measured by decreased proinflammatory cytokine IL-12 secretion and concomitant increased pro-resolution cytokine IL-10 secretion.

[0004] Inhibition of SIK kinases has been demonstrated to result in the concomitant downregulation of pro-inflammatory and the induction of anti-inflammatory molecules. Therefore, the inhibition of the SIKs may result in the suppression of inflammation and the promotion of an immune tolerogenic, anti-inflammatory phenotype; these factors make the SIK family of kinases targets in disease intervention -diseases including inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, psoriasis, vitiligo and other immune disorders.

[0005] Despite great advances over the past two decades in the treatments of patients affected by autoimmune disorders, based on antibodies targeting pro-inflammatory cytokines such as anti-TNFα, a significant proportion of patients do not respond to these therapies or experience serious adverse events such as opportunistic infections. Therefore, a large unmet medical need still exists for the treatment of these diseases, and new agents for the treatment of the above-mentioned diseases are needed.SUMMARY

[0006] Disclosed herein are compounds, or pharmaceutically acceptable salts, or stereoisomers thereof, that are SIK inhibitors, and more particularly SIK1, SIK2 and / or SIK3 inhibitors.

[0007] Disclosed herein is a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof:

[0008] Also disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0009] Also disclosed herein is a method of inhibiting Salt-Inducible Kinase (SIK) activity in a subject in need thereof, comprising administering to the subject in need thereof a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, to the subject in need thereof.

[0010] In some embodiments, the SIK is SIK1, SIK2, and / or SIK3. In some embodiments, the SIK is SIK1. In some embodiments, the SIK is SIK2. In some embodiments, the SIK is SIK3.

[0011] Also disclosed herein is a method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject in need thereof a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, to the subject in need thereof. INCORPORATION BY REFERENCE

[0012] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.DETAILED DESCRIPTIONDefinitions

[0013] In the following description, certain specific details are set forth to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0014] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0015] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.

[0016] When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0017] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0018] As used herein, the term “Ci-Cj” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-C6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms.

[0019] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise:

[0020] “oxo” refers to =O.

[0021] “Carboxyl” refers to -COOH.

[0022] “Cyano” refers to -CN.

[0023] “Alkyl” refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0024] “Alkenyl” refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0025] “Alkynyl” refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0026] “Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.

[0027] “Alkylidenyl” is alkenyl as defined above that is attached via the terminal divalent carbon. For example, in the compound below: the alkylidenyl group is enclosed by the box which is indicated by the arrow.

[0028] “Alkoxy” refers to a radical of the formula -Oalkyl where alkyl is as defined above. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0029] “Aryl” refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0030] “Cycloalkyl” refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (e.g., C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (e.g., C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (e.g., C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (e.g., C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (e.g., C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0031] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0032] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0033] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0034] “Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0035] “Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.

[0036] “Heteroalkylene” refers to a divalent heteroalkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroalkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroalkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkylene is optionally substituted with halogen.

[0037] “Heterocycloalkyl” refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (e.g., C2-C15 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (e.g., C2-C10 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (e.g., C2-C8 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (e.g., C2-C7 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (e.g., C2-C6 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C6 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C5 heterocycloalkenyl) , or two to four carbon atoms (e.g., C2-C4 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C4 heterocycloalkenyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0038] “Heteroaryl” refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0039] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0040] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0041] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0042] The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition.

[0043] As used herein, a “disease or disorder associated with SIK” or, alternatively, “a SIK-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which SIK, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role.

[0044] As used herein, a “disease or disorder associated with SIK1, SIK2, and / or SIK3” or, alternatively, “a SIK1, SIK2, and / or SIK3-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which SIK1, SIK2, and / or SIK3, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role.

[0045] As used herein, a “disease or disorder associated with SIK1” or, alternatively, “a SIK1-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which SIK1, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role.

[0046] As used herein, a “disease or disorder associated with SIK2” or, alternatively, “a SIK2-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which SIK2, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role.

[0047] As used herein, a “disease or disorder associated with SIK3” or, alternatively, “a SIK3-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which SIK3, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role. Compounds

[0048] Described herein are compounds, or pharmaceutically acceptable salts, or stereoisomers thereof useful in the treatment of a disease or disorder associated with SIK. In some embodiments, the compounds, or pharmaceutically acceptable salts, or stereoisomers thereof, are useful in the treatment of a disease or disorder associated with SIK1, SIK2, or SIK3. In some embodiments, the compounds, or pharmaceutically acceptable salts, or stereoisomers thereof, are useful in the treatment of a disease or disorder associated with SIK1. In some embodiments, the compounds, or pharmaceutically acceptable salts, or stereoisomers thereof, are useful in the treatment of a disease or disorder associated with SIK2. In some embodiments, the compounds, or pharmaceutically acceptable salts, or stereoisomers thereof, are useful in the treatment of a disease or disorder associated with SIK3.

[0049] Disclosed herein is a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof: wherein: is a single bond or double bond; X1 is -N-, -N (RX1a) -, -C (RX1b) -, or -C (RX1cRX1d) -; X2 is -N-, -N (RX2a) -, -C (RX2b) -, or -C (RX2cRX2d) -; X3 is -N-, or -C-; X4 is -N-, or -C-; X5 is -N-, or -C-; X6 is -N-, or -C (RX6b) -; X7 is -N-, or -C (RX7b) -; X8 is -N-, or -C (RX8b) -; X9 is -N-, or -C (RX9b) -; each of RX1a, RX1b, RX1c, RX1d, RX2a, RX2b, RX2c and RX2d is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, - OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C2-C6alkylidenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , C1-C6alkylene (heteroaryl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (aryl) , or C1-C6heteroalkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each of RX6b, RX7b, RX8b and RX9b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra,  -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C2-C6alkylidenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , C1-C6alkylene (heteroaryl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (aryl) , or C1-C6heteroalkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or RX6b and RX7b together with the intervening atoms form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl,  wherein each cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or RX7b and RX8b together with the intervening atoms form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl,  wherein each cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or RX8b and RX9b together with the intervening atoms form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl,  wherein each cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; Ring A is cycloalkyl, or heterocycloalkyl; each RA is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, - SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C2-C6alkylidenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , C1-C6alkylene (heteroaryl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (aryl) , or C1-C6heteroalkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more RA1; or two RA on the same atom are taken together to form an oxo; each RA1 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, - SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or two RA1 on the same atom are taken together to form an oxo; m1 is 0, 1, 2, 3, or 4; R2 is -NRcRd; L1 is a bond, -NR6-, -O-, -S-, - [C (R5) 2] n-, -O- [C (R5) 2] n-, - [C (R5) 2] n-O-, -S- [C (R5) 2] n-, - [C (R5) 2] n-S-, -NR6-  [C (R5) 2] n-, or - [C (R5) 2] n-NR6-; n is 1, 2, 3, or 4; each R5 is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1- C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or two R5 on the same atom are taken together to form an oxo; or two R5 on adjacent carbons are taken together to form a double bond; or two R5 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; each optionally  substituted with one or more R; or two R5 on different atoms are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;  each optionally substituted with one or more R; R6 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2- C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R; Y1 is -N-or -CRY1-; Y2 is -N-or -CRY2-; Y3 is -N-or -CRY3-; each of RY1, RY2 and RY3 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, - OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; L2 is a bond, -O-, -S-, -NRL2-or -CRL2RL2 ‘-; each RL2 and RL2’ is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1- C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; R1 is -SF5, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2- C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1- C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1- C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl  optionally substituted with one or more R; and each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2,  -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo.

[0050] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is a heteroaryl. In some embodiments, X1 is N and X4 is N. In some embodiments, X1 is N and X5 is N. In some embodiments, X1 is N and X3 is N.

[0051] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is

[0052] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is

[0053] In some embodiments of a compound of Formula (I) , X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, and X9 is -C (RX9b) -.

[0054] In some embodiments of a compound of Formula (I) , when is then X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, and X9 is -C (RX9b) -.

[0055] In some embodiments of a compound of Formula (I) , when is then at least one of X6, X7, X8 and X9 is N.

[0056] In some embodiments of a compound of Formula (I) , when is then at least one of X6, X7, X8 and X9 is N. In some embodiments of a compound of Formula (I) , when is then X6 is -N-, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -and X9 is -C (RX8b) -, or X6 is -C (RX6b) -, X7 is -N-, X8 is -C (RX8b) -and X9 is -C (RX8b) -, or X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -N-and X9 is -C (RX8b) -or X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -and X9 is -N-.

[0057] In some embodiments of a compound of Formula (I) , at least one of X6, X7, X8 and X9 is N.

[0058] In some embodiments of a compound of Formula (I) , X6 is -N-. In some embodiments, X6 is -C (RX6b) -. In some embodiments, RX6b is hydrogen. In some embodiments, RX6b is not hydrogen.

[0059] In some embodiments of a compound of Formula (I) , when X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, and X9 is -C (RX9b) -,  is then RX7b is -ORa or cycloalkyl. In some embodiments, when X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, and X9 is -C (RX9b) -,  is  X7 is -C (RX7b) -, then RX7b is -O-C1-C6alkyl, -O-C3-C6 cycloalkyl or C3-C6 cycloalkyl. In some embodiments, when X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, and X9 is -C (RX9b) -,  is then RX7b is

[0060] In some embodiments of a compound of Formula (I) , when X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, and X9 is -C (RX9b) -,  is then Rx2b is not hydrogen. In some embodiments, when X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, and X9 is -C (RX9b) -,  is then Rx2b is halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C2-C6alkylidenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , C1-C6alkylene (heteroaryl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (aryl) , or C1-C6heteroalkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.In some embodiments, when X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, and X9 is -C (RX9b) -,  is then Rx2b is -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, when X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, and X9 is -C (RX9b) -,  is then Rx2b is -NRcRd. In some embodiments, when X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, and X9 is -C (RX9b) -,  is then Rx2b is NH2.

[0061] In some embodiments of a compound of Formula (I) , when X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, and X9 is -C (RX9b) -,  is Y2 is -CRY2-, RY2 is -CN, then one of Y1 and Y3 is N.

[0062] In some embodiments of a compound of Formula (I) , when X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, and X9 is -C (RX9b) -,  is Y1 and Y3 is CH, Y2 is -CRY2-, then RY2 is not -CN.

[0063] In some embodiments of a compound of Formula (I) , when X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, and X9 is -C (RX9b) -,  is Y1 is -CRY1-, Y2 is -CRY2-, RY2 is -CN, Y3is -CRY3-, then at least one of RY1 and RY3 is not hydrogen.

[0064] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is wherein at least one of X6, X7, X8 and X9 is N.

[0065] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is wherein X6 is -N-, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -and X9 is -C (RX8b) -.

[0066] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is wherein X6 is -C (RX6b) -, X7 is -N-, X8 is -C (RX8b) -and X9 is -C (RX8b) -.

[0067] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is wherein X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -N-and X9 is -C (RX8b) -.

[0068] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is wherein X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -and X9 is -N-.

[0069] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is wherein X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, X9 is -C (RX8b) -and RX7b is -O-C1-C6alkyl, -O-C3-C6 cycloalkyl or C3-C6 cycloalkyl. In some embodiments, RX7b is

[0070] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is wherein X6 is -CH-, X7 is -CH-, X8 is -CH-, X9 is -CH-and RX2b is not hydrogen.

[0071] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is wherein X6 is -CH-, X7 is -CH-, X8 is -CH-, X9 is -CH-and RX2b is -NRcRd.

[0072] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is wherein X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, X9 is -C (RX9b) -, RX2b is hydrogen, Y2 is -CRY2-, RY2 is -CN and one of Y1 and Y3 is N.

[0073] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is wherein X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, X9 is -C (RX9b) -, RX2b is hydrogen, Y2 is -CRY2-, RY2 is -CN, Y1 is -CRY1-, Y3 is -CRY3-and one of RY1 and RY3 is not hydrogen.

[0074] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is wherein X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, X9 is -C (RX9b) -, RX2b is hydrogen, Y1 is CH, Y3 is CH, Y2 is -CRY2-, and RY2 is not -CN.

[0075] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is wherein X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, X9 is -C (RX9b) -, RX2b is hydrogen, Y1 is CH, Y3 is CH, Y2 is -CRY2-, RY2 is -CN, and Ring A is partially saturated cycloalkyl, fused cycloalkyl, partially saturated heterocycloalkyl or fused heterocycloalkyl.

[0076] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is

[0077] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is

[0078] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is

[0079] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,

[0080] In some embodiments of a compound of Formula (I) , each of RX6b, RX7b, RX8b and RX9b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C2-C6alkylidenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , C1-C6alkylene (heteroaryl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (aryl) , or C1-C6heteroalkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each of RX6b, RX7b, RX8b and RX9b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C2-C6alkylidenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each of RX6b, RX7b, RX8b and RX9b is independently hydrogen, halogen, -CN, -ORa, -NRcRd, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C2-C6alkylidenyl, C3-C6cycloalkyl, 3 to 6-membered heterocycloalkyl, phenyl, 5 to 6-membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RX6b is hydrogen. In some embodiments, RX7b is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, -ORa, -C (=O) NRcRd, -C (=O) Ra, C1-C6haloalkyl, or C1-C6hydroxyalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RX7b is hydrogen, -C (=O) OCH2CH3, -CH3, -Cl, -F or -OCH3. n some embodiments, RX8b is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, -ORa, -NRcRd, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RX8b is hydrogen, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2,  -CH3, -CH2CH3, or-OCH3. In some embodiments, RX9b is -CN or -ORa. In some embodiments, RX9b is -CN, or -OCH3.

[0081] In some embodiments of a compound of Formula (I) , RX6b and RX7b together with the intervening atoms form a C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RX6b and RX7b together with the intervening atoms form a C3cycloalkyl, C4cycloalkyl, C5cycloalkyl, C6cycloalkyl, 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, or 6-membered heterocyclyl, wherein each cycloalkyl and heterocyclyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0082] In some embodiments of a compound of Formula (I) , RX7b and RX8b together with the intervening atoms form a C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RX7b and RX8b together with the intervening atoms form a C3cycloalkyl, C4cycloalkyl, C5cycloalkyl, C6cycloalkyl, 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, or 6-membered heterocyclyl, wherein each cycloalkyl and heterocyclyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0083] In some embodiments of a compound of Formula (I) , RX8b and RX9b together with the intervening atoms form a C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RX7b and RX8b together with the intervening atoms form a C3cycloalkyl, C4cycloalkyl, C5cycloalkyl, C6cycloalkyl, 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, or 6-membered heterocyclyl, wherein each cycloalkyl and heterocyclyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0084] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is wherein Ring B is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, each RB is independently R, m2 is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, Ring B is C3-C6cycloalkyl (e.g., C3cycloalkyl, C4cycloalkyl, C5cycloalkyl or C6cycloalkyl, etc) or 3-to 6-membered heterocyclyl (e.g., 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, or 6-membered heterocyclyl, etc) .

[0085] In some embodiments of a compound of Formula (I) , Y1 is -N-. In some embodiments, Y1 is -CRY1-. In some embodiments, RY1 is hydrogen.

[0086] In some embodiments of a compound of Formula (I) , Y3 is -N-. In some embodiments, Y3 is -CRY3-. In some embodiments, RY3 is hydrogen.

[0087] In some embodiments of a compound of Formula (I) , Y2 is -N-. In some embodiments, Y2 is -CRY2-. In some embodiments, RY2 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RY2 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -S (=O) 2NRcRd, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membred heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RY2 is -CN. In some embodiments, RY2 is -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) NH2, -S (=O) NH2,  In some embodiments, RY2 is -CN, NO2, -C (=O) OH, -C (=O) NH2, -S (=O) NH2,

[0088] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (Ia) :

[0089] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (Ib) :

[0090] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (Ic) :

[0091] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (Id) :

[0092] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (Ie) :

[0093] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (Ie’) or (Ie”) :

[0094] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (If) :

[0095] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (If-1) : wherein Rx2b is not hydrogen; or at least one of Y1 and Y3 is N; or when Y2 is -CRY2-, then RY2 is not -CN.

[0096] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (Ig) :

[0097] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (I-1) or (I-2) : wherein Ring B is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, each RB is independently R, m2 is 0, 1, 2, or  3.

[0098] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) or (I-2) , Ring B is cycloalkyl or heterocyclyl. In some embodiments, Ring B is C3-C6cycloalkyl (e.g., C3cycloalkyl, C4cycloalkyl, C5cycloalkyl or C6cycloalkyl, etc) or 3-to 6-membered heterocyclyl (e.g., 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, or 6-membered heterocyclyl, etc) .

[0099] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (I-3) or (I-4) :

[0100] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (I-5) or (I-6) : wherein Y1 is N; or Y3 is N; or Y1 is -CRY1-, RY1 is not hydrogen, or Y3 is -CRY3-, RY3 is not hydrogen.

[0101] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , L1 is a bond, -NR6-, -O-, -S-, - [C (R5) 2] n-, -O- [C (R5) 2] n-, - [C (R5) 2] n-O-, or -S- [C (R5) 2] n-, or - [C (R5) 2] n-S-. In some embodiments, L1 is a bond, -O- [C (R5) 2] n-, - [C (R5) 2] n-O-, or -S- [C (R5) 2] n-, or - [C (R5) 2] n-S-. In some embodiments, L1 is a bond. In some embodiments, L1 is -O- [C (R5) 2] n-, or - [C (R5) 2] n-O-. In some embodiments, L is -S- [C (R5) 2] n-, or - [C (R5) 2] n-S-. In some embodiments, n is 0, 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, n is 1, 2 or 3. In some embodiments, n is 1 or 2. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 2. In some embodiments, n is 3. In some embodiments, n is 4.

[0102] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , each R5 is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R5 is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) ; wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R5 is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl; wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R5 is independently hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R5 is hydrogen. In some embodiments, each R5 is independently hydrogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments, two R5 on adjacent carbons are taken together to form a double bond. In some embodiments, two R5 on different atoms are taken together to form a cycloalkyl optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two R5 on different atoms are taken together to form a C3-6 cycloalkyl optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two R5 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two R5 on the same carbon are taken together to form a C3-6 cycloalkyl optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two R5 on different atoms are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each optionally substituted with one or more R.

[0103] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , R6 is hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R6 is hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments, R6 is hydrogen.

[0104] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , L1 is -C (R5) 2-, - [C (R5) 2] 2-, - [C (R5) 2] 3-, - [C (R5) 2] 4-, or -CR5=CR5-. In some embodiments, L1 is - [C (R5) 2] 2-. In some embodiments, L1 is -CH2-, -CH (CH3) CH2-, -C (CH3) 2CH2-, -CH2CH (CH3) -, -CH2CH2CH2-, -CH (CH3) CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-, -CH2CH2CH (CH3) -, or -CH2CH2CH2CH2-. In some embodiments, L1 is -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, or -CH2CH2CH2CH2-. In some embodiments, L1 is -CH (CH3) CH2-, -CH2CH (CH3) -, -CH (CH3) CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-, or -CH2CH2CH (CH3) -. In some embodiments, L1 is -CH2-or -CH2CH2-. In some embodiments, L1 is -CH2CH2-. In some embodiments, L1 is -CH2-. In some embodiments, L1 is -O-C (R5) 2-, -O- [C (R5) 2] 2-or -O- [C (R5) 2] 3-. In some embodiments, L1 is -O-CH2CH2CH2-. In some embodiments, L1 is -O-CH2CH2CH2-, -O-CH2CH2-, or -O-CH2-. In some embodiments, L1 is -O-CH2-. In some embodiments, L1 is -S-C (R5) 2-, -S- [C (R5) 2] 2-or -S- [C (R5) 2] 3-. In some embodiments, L1 is -S-CH2CH2CH2-. In some embodiments, L1 is -S-CH2CH2CH2-, -S-CH2CH2-, or -S-CH2-. In some embodiments, L1 is -S-CH2-. In some embodiments, the Right end of L1 is attaching to Ring A. In some embodiments, L1 is a bond.

[0105] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , L2 a bond, -O-, -S-, -NRL2-or -CRL2RL2’-. In some embodiments, L2 is a bond, -O-, -S-, or -NRL2-. In some embodiments, L2 is -O-, or -S-. In some embodiments, L2 is -O-. In some embodiments, L2 is -S-.

[0106] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , each RL2 and RL2’ is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each RL2 and RL2’ is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl. In some embodiments, each RL2 and RL2’ is independently is hydrogen, halogen, -CN, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or C1-C6hydroxyalkyl.

[0107] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , R1 is -SF5, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R1 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, wherein each alkyl, alkenyl, or alkynyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R1 is -SF5, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R1 is -SF5, or C1-C6alkyl. In some embodiments, R1 is C1-C3alkyl. In some embodiments, R1 is methyl.

[0108] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , Y1 is -N-. In some embodiments, Y1 is -CRY1-. In some embodiments, RY1 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RY1 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RY1 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RY1 is hydrogen.

[0109] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , Y3 is -N-. In some embodiments, Y3 is -CRY3-. In some embodiments, RY3 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RY3 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RY3 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RY3 is hydrogen.

[0110] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , Y2 is -N-. In some embodiments, Y2 is -CRY2-. In some embodiments, RY2 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RY2 is -CN.

[0111] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , RY2 is hydrogen, halogen, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RY2 is -NO2, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -S (=O) 2NRcRd, or heteroaryl; wherein heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RY2 is -NO2, -C (=O) ORb, -S (=O) 2NRcRd, or -C (=O) NRcRd. In some embodiments, RY2 is -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) NH2, or -S (=O) 2NH2. In some embodiments, RY2 is heteroaryl, wherein heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RY2 is 5-to 12 membered heteroaryl, wherein heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RY2 is 5-to 6 membered heteroaryl, wherein heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RY2 is 5 membered heteroaryl, wherein heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RY2 is 6 membered heteroaryl, wherein heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RY2 is In some embodiments, RY2 is In some embodiments, RY2 is In some embodiments, RY2 is In some embodiments, RY2 is

[0112] In some embodiments of a compound of Formula (I) , X2 is -N-, -N (RX2a) -, -C (RX2b) -, or -C (RX2cRX2d) -. In some embodiments, X2 is -N-, or-C (RX2b) -. In some embodiments, X2 is -N-. In some embodiments, X2 is-C (RX2b) -.

[0113] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , RX2b is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C2-C6alkylidenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , C1-C6alkylene (heteroaryl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (aryl) , or C1-C6heteroalkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RX2b is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C2-C6alkylidenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RX2b is hydrogen.

[0114] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , RX2b is halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C2-C6alkylidenyl, C1-C6cycloalkyl, 5-to 12-membered heterocycloalkyl, C6-C12aryl or 5-to 12 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RX2b is -ORa, -NRcRd, -C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R.In some embodiments, RX2b is -NRcRd. In some embodiments, RX2b is NH2.

[0115] In some embodiments of a compound of Formula (I) , X1 is -N-, -N (RX1a) -, -C (RX1b) -, or -C (RX1cRX1d) -. In some embodiments, X1 is -N-, or -C (RX1b) -. In some embodiments, RX1b is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C2-C6alkylidenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RX1b is hydrogen. In some embodiments, RX1b is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0116] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , R2 is-NRcRd. In some embodiments, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or C1-C6hydroxyalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Rc and Rd are each independently hydrogen or C1-C6alkyl, wherein alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Rc and Rd are each independently hydrogen or C1-C3alkyl, wherein alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Rc and Rd are each independently hydrogen. In some embodiments, Rc is C1-C6alkyl and Rd is hydrogen. In some embodiments, Rc and Rd are each independently C1-C3alkyl, wherein alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R2 is -NH2, -NHCH3, or N (CH3) 2.

[0117] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , Ring A is cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is C3-C12 cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is C5-C6 mono-cyclic cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is C5 mono-cyclic cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is C5 fully saturated mono-cyclic cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is In some embodiments, Ring A is C5 partially saturated mono-cyclic cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is In some embodiments, Ring A is C6 mono-cyclic cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is C6-C12 bi-cyclic cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is C6-C12fused cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is C6-C9fused cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is [3, 5] -fused cycloalkyl, [4, 5] -fused cycloalkyl, or [5, 5] -fused cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is In some embodiments, Ring A is C6-C12 bridged cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is C6-C12 spiro cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is fully saturated cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is partially saturated cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is 3-to 12 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is 5 to 6-membered mono-cyclic heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is 5-membered mono-cyclic heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is In some embodiments, Ring A is 6-membered mono-cyclic heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is 6-to 12 membered bi-cyclic heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is 6-to 12 membered fused heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is 6-to 10 membered fused heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is [3, 5] -fused heterocycloalkyl, [4, 5] -fused heterocycloalkyl, or [5, 5] -fused heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is In some embodiments, Ring A is 6-to 12 membered bridged heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is 6-to 12 membered spiro heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is partially saturated heterocycloalkyl.

[0118] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , each RA is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C2-C6alkylidenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , C1-C6alkylene (heteroaryl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (aryl) , or C1-C6heteroalkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more RA1. In some embodiments, each RA is independently halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C2-C6alkylidenyl, C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more RA1. In some embodiments, each RA is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more RA1. In some embodiments, each RA is independently C1-C6alkyl, C2-C6alkenyl and C3-C6cycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl and cycloalkyl is independently optionally substituted with one or more RA1. In some embodiments, each RA is independently hydrogen, -CH3, -CH2CH3, -F, -Cl, -Br, -I, -CH=CH2, -CH=CF2, or cyclopropyl.

[0119] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) ,  is wherein each of RAA1, RAA2, RAB1, RAB2, RAC1, RAC2, RAD1 and RAD2 is independently hydrogen and RA, each of T1, T2, T3 and T4 is -O-, -S-, -Se-or -NRcRd-, or RAA1 and RAA2, RAA1 and RAB1, RAB1 and RAB2, RAB1 and RAC1, RAC1 and RAC2, RAC1 and RAD1, RAD1 and RAD2 together with the intervening atom (s) form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.

[0120] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , RAA1 and RAA2 together with the intervening atom (s) form a C3-C6 cycloalkyl, or 3 to 6-membered heterocyclylwherein each C3-C6cycloalkyl and 3 to 6-membered heterocyclyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0121] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , RAA1 and RAB1 together with the intervening atom (s) form a C3-C6 cycloalkyl, 3 to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5 to 6-membered heteroaryl, wherein each C3-C6cycloalkyl, 3 to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5 to 6-membered heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.

[0122] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , RAB1 and RAB2 together with the intervening atom (s) form a C3-C6cycloalkyl, or 3 to 6-membered heterocyclyl, wherein each C3-C6cycloalkylor 3 to 6-membered heterocyclyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0123] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , RAB1 and RAC1 together with the intervening atom (s) form a C3-C6cycloalkyl, 3 to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5 to 6-membered heteroaryl, wherein each C3-C6cycloalkyl, 3 to 6-membered heterocyclyl phenyl and 5 to 6-membered heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.

[0124] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , RAC1 and RAC2 together with the intervening atom (s) form a C3-C6 cycloalkyl, or 3 to 6-membered heterocyclyl, , wherein each C3-C6cycloalkyl, 3 to 6-membered heterocyclyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0125] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , RAC1 and RAD1 together with the intervening atom (s) form a C3-C6cycloalkyl, 3 to 6-heterocyclyl, phenyl or 5 to 6-membered , wherein each C3-C6cycloalkyl, 3 to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5 to 6-membered heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.

[0126] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , RAD1 and RAD2 together with the intervening atom (s) form a C3-C6 cycloalkyl or 3 to 6-membered heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein each C3-C6cycloalkyl and 3 to 6-membered heterocyclyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0127] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , each of T1, T2, T3 and T4 is -O-, -S-, -Se-, -NH2-, -NH (CH3) -or

[0128] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) , each of RAA1, RAA2, RAB1, RAB2, RAC1, RAC2, RAD1 and RAD2 is independently hydrogen, -CH3, -CH2CH3, -F, -Cl, -Br, -I, -CH=CH2, -CH=CF2, or cyclopropyl.

[0129] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ia) - (Ig) , or (I-1) - (I-5) ,  is

[0130] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl.

[0131] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently C1-C6alkyl.

[0132] In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently C1-C6alkyl.

[0133] In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R.

[0134] In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, or C1-C3haloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, C1-C3alkyl, or C1-C3haloalkyl; or two R on the same atom form an oxo.

[0135] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more of X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, L1, L2, Y1, Y2, Y3, RA, RB, R, R1, R2, Ra, Rb, Rc, and Rd groups comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium.

[0136] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the following groups X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, L1, L2, Y1, Y2, Y3, RA, RB, R, R1, R2, Ra, Rb, Rc, and Rd.

[0137] In some embodiments of a compound disclosed herein, the abundance of deuterium in each of X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, L1, L2, Y1, Y2, Y3, RA, RB, R, R1, R2, Ra, Rb, Rc, and Rd is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0138] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H of Ring A and Ring B are replaced with one or more deuteriums.

[0139] Any combination of the groups described above for the various variables is contemplated herein. Throughout the specification, groups and substituents thereof are chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.

[0140] In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 1. TABLE 1

[0141] In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 2. TABLE 2 Further Forms of Compounds Disclosed Herein Isomers / Stereoisomers

[0142] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization.

[0143] Ordinary technicians in this field will understand that a wedged bond or a hashed wedged bond represents the absolute configuration of a chiral center, while a bold bond or a hashed bond represents the relative configuration of a chiral center. Isotopically enriched compounds

[0144] Unless otherwise stated, compounds described herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1H (protium) , 2H (deuterium) , and 3H (tritium) . Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and / or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.

[0145] For example, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0146] In some embodiments, the compound is deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms.

[0147] The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the procedure described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997, and the following synthetic methods. For example, deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32.

[0148] Deuterated starting materials are readily available and are subjected to the synthetic methods described herein to provide for the synthesis of deuterium-containing compounds. Large numbers of deuterium-containing reagents and building blocks are available commercially from chemical vendors, such as Aldrich Chemical Co. Pharmaceutically acceptable salts

[0149] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0150] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or a or stereoisomer thereof, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0151] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.

[0152] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’-methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, or stereoisomer thereof and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0153] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0154] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization. Tautomers

[0155] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Method of Treatment

[0156] Disclosed herein are methods of modulating Salt-Inducible Kinase (SIK) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof.

[0157] In another aspect, provided herein are methods of inhibiting Salt-Inducible Kinase (SIK) activity in a subject, comprising administering to the subject a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof.

[0158] In some embodiments, the SIK is SIK1, SIK2, and / or SIK3.

[0159] In another aspect, provided herein are methods for treating diseases or disorders selected from the group consisting of inflammatory diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, fibrotic diseases, transplantation rejection, diseases involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformation, diseases involving impairment of bone turnover, diseases associated with hypersecretion of IL-6, diseases associated with hypersecretion of TNFα, interferons, IL-12 and / or IL-23, respiratory diseases, endocrine and / or metabolic diseases, cardiovascular diseases, dermatological diseases, and abnormal angiogenesis associated diseases, in a subject in need thereof, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or a pharmaceutical composition described herein.

[0160] In some embodiments, the disease or disorder is an inflammatory disease. In some embodiments, the inflammatory disease is rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic airway disease (e.g., asthma) , chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , or inflammatory bowel diseases (e.g., Crohn’s disease, ulcerative colitis) .

[0161] In some embodiments, the disease or disorder is an autoinflammatory disease. In some embodiments, the autoinflammatory disease is Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (CAPS) , Familial Mediterranean Fever (FMF) , tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) , Behcet’s disease, Systemic-onset Juvenile Idiopathic Arthritis (SJIA) , or Still’s disease.

[0162] In some embodiments, the disease or disorder is an autoimmune diseases. In some embodiments, the autoimmune disease is COPD, asthma, bronchitis, systemic lupus erythematosus (SLE) , cutaneous lupus erythematosus (CLE) , lupus nephritis, dermatomyositis, autoimmune hepatitis, primary sclerosing cholangitis, primary biliary cirrhosis, Sjogren’s syndrome, multiple sclerosis, psoriasis, dry eye disease, type I diabetes mellitus, atopic dermatitis, thyroiditis, contact dermatitis, eczematous dermatitis, inflammatory bowel disease (e.g., Crohn’s disease and ulcerative colitis) , atherosclerosis, or amyotrophic lateral sclerosis.

[0163] In some embodiments, the disease or disorder is a proliferative disease. In some embodiments, the proliferative disease is cancer, myeloproliferative disorders, leukemia, multiple myeloma, psoriasis, restenosis, scleroderma, or fibrosis.

[0164] In some embodiments, the disease or disorder is a fibrotic disease. In some embodiments, the fibrotic disease is idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) , Dupuytren’s disease, nonalcoholic steatohepatitis (NASH) , systemic sclerosis, renal fibrosis, or cutaneous fibrosis.

[0165] In some embodiments, the disease or disorder is transplantation rejection. In some embodiments, transplantation rejection refers to acute or chronic rejection of cells, tissue, or solid organ alio-or xenografts of e.g., pancreatic islets, stem cells, bone marrow, skin, muscle, corneal tissue, neuronal tissue, heart, lung, combined heart-lung, kidney, liver, bowel, pancreas, trachea, or esophagus, or graft-versus-host diseases.

[0166] In some embodiments, the disease or disorder involves impairment of cartilage turnover. In some embodiments, the disease involving impairment of cartilage turnover refers to osteoarthritis, psoriatic arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, gouty arthritis, septic or infectious arthritis, reactive arthritis, reflex sympathetic dystrophy, algodystrophy (complex regional pain syndrome or CRPS) , Tietze syndrome, costal chondritis, fibromyalgia, osteochondritis, neurogenic or neuropathic arthritis, arthropathy, endemic forms of arthritis like osteoarthritis deformans endemica (Kashin–Beck disease) , Mseleni joint disease (MJD) , Handigodu syndrome, degeneration resulting from fibromyalgia, systemic lupus erythematosus, scleroderma, or ankylosing spondylitis.

[0167] In some embodiments, the disease or disorder involves the treatment of congenital cartilage malformation. In some embodiments, congenital cartilage malformation refers to hereditary chondrolysis, chondrodysplasias and pseudochondrodysplasias, microtia, anotia, or metaphyseal chondrodysplasia.

[0168] In some embodiments, the disease or disorder involves impairment of bone turnover. In some embodiments, the term diseases involving impairment of bone turnover refers to osteoporosis, osteopenia, hormone deficiency, hormone excess, Paget’s disease, osteoarthritis, renal bone disease, osteogenesis imperfecta, or hypophosphatasia.

[0169] In some embodiments, the disease or disorder is associated with hypersecretion of IL-6. In some embodiments, the disease associated with hypersecretion of IL-6 is Castleman’s disease, multiple myeloma, psoriasis, Kaposi’s sarcoma, or mesangial proliferative glomerulonephritis.

[0170] In some embodiments, the disease or disorder is associated with hypersecretion of TNFα, interferons, IL-12 and / or IL-23. In some embodiments, the disease associated with hypersecretion of TNFα, interferons, IL-12 and / or IL-23 is systemic and cutaneous lupus erythematosus, lupus nephritis, dermatomyositis, Sjogren’s syndrome, psoriasis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, multiple sclerosis, trisomy 21, ulcerative colitis, or Crohn’s disease.

[0171] In some embodiments, the disease or disorder is a respiratory disease. In some embodiments, the respiratory disease is asthma, adult respiratory distress syndrome, isocapnic hyperventilation, seasonal asthma, seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease, emphysema, pulmonary hypertension, interstitial lung fibrosis, cystic fibrosis, or hypoxia.

[0172] In some embodiments, the disease or disorder is an endocrine and / or metabolic disease. In some embodiments, the endocrine and / or metabolic disease is hypothyroidism, congenital adrenal hyperplasia, diseases of the parathyroid gland, diabetes mellitus, diseases of the adrenal glands, Cushing’s syndrome and Addison’s disease, and ovarian dysfunction polycystic ovary syndrome, cystic fibrosis, phenylketonuria (PKU) , diabetes, hyperlipidemia, gout, or rickets.

[0173] In some embodiments, the disease or disorder is a cardiovascular disease. In some embodiments, the cardiovascular disease is arrhythmia (atrial or ventricular or both) , atherosclerosis and its sequelae, angina, cardiac rhythm disturbances, myocardial ischemia, myocardial infarction, cardiac or vascular aneurysm, vasculitis, stroke, peripheral obstructive arteriopathy of a limb, an organ, or a tissue, reperfusion injury following ischemia of the brain, heart, kidney or other organ or tissue, endotoxic, surgical, or traumatic shock, hypertension, valvular heart disease, heart failure, abnormal blood pressure, vasoconstriction (including that associated with migraines) , vascular abnormality, inflammation, or insufficiency limited to a single organ or tissue.

[0174] In some embodiments, the disease or disorder is a dermatological disease. In some embodiments, the dermatological disease is atopic dermatitis, bullous disorder, collagenoses, psoriasis, psoriatic lesions, dermatitis, contact dermatitis, eczema, vitiligo, pruritus, scleroderma, wound healing, scarring, hypertrophic scarring, keloids, Kawasaki disease, rosacea, Sjogren-Larsson syndrome, or urticaria.

[0175] In some embodiments, the disease or disorder is an abnormal angiogenesis associated disease. In some embodiments, the term abnormal angiogenesis associated diseases refers to atherosclerosis, hypertension, tumor growth, inflammation, rheumatoid arthritis, wet-form macular degeneration, choroidal neovascularization, retinal neovascularization, or diabetic retinopathy.

[0176] In some embodiments, the disease or disorder is an inflammatory disease, an autoinflammatory disease, an autoimmune disease, a proliferative disease, a fibrotic disease, transplantation rejection, a disease involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformation, a diseases involving impairment of bone turnover, a disease associated with hypersecretion of IL-6, a disease associated with hypersecretion of TNFα, interferons, IL-12 and / or IL-23, a respiratory disease, an endocrine and / or metabolic disease, a cardiovascular disease, a dermatological disease, or an abnormal angiogenesis associated disease.

[0177] In some embodiments, the disease or disorder is cancer.

[0178] In some embodiments, the cancer is a solid tumor cancer.

[0179] In some embodiments, the cancer is lung cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC) , bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, cancer of the head and neck, cutaneous or intraocular melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, anal cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, gynecologic tumors (e.g., uterine sarcomas, carcinoma of the fallopian tubes, carcinoma of the endometrium, carcinoma of the cervix, carcinoma of the vagina or carcinoma of the vulva) , Hodgkin’s disease, hepatocellular cancer, cancer of the esophagus, cancer of the small intestine, cancer of the endocrine system (e.g., cancer of the thyroid, pancreas, parathyroid or adrenal glands) , sarcomas of soft tissues, cancer of the urethra, cancer of the penis, prostate cancer, hormone-refractory prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, renal cell carcinoma, carcinoma of the renal pelvis, pediatric malignancy, neoplasms of the central nervous system, primary CNS lymphoma, spinal axis tumors, medulloblastoma, brain stem gliomas, or pituitary adenomas.

[0180] In some embodiments, the cancer is a liquid tumor cancer.

[0181] In some embodiments, the cancer is a leukemia.

[0182] In some embodiments, the leukemia is acute lymphocytic leukemia (ALL) , acute myelogenous leukemia (AML) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , or chronic myelogenous leukemia (CML) .

[0183] In some embodiments, the cancer is a lymphoma.

[0184] In some embodiments, the lymphoma is small lymphocytic lymphoma (SLL) , cutaneous B-cell lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, Hodgkin’s lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, or Waldenstrom macroglobulinemia. Dosing

[0185] In certain embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered for therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and / or dose ranging clinical trial. Routes of Administration

[0186] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections. Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0187] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.

[0188] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure. EXAMPLES

[0189] The following examples are offered to illustrate, but not to limit the claimed invention. The following examples further illustrate the invention but, of course, should not be construed as in any way limiting its scope.

[0190] The following synthetic schemes are provided for purposes of illustration, not limitation. The following examples illustrate the various methods of making compounds described herein. It is understood that one skilled in the art may be able to make these compounds by similar methods or by combining other methods known to one skilled in the art. It is also understood that one skilled in the art would be able to make, in a similar manner as described below by using the appropriate starting materials and modifying the synthetic route as needed. In general, starting materials and reagents can be obtained from commercial vendors or synthesized according to sources known to those skilled in the art or prepared as described herein. Example 1A & 1B:

[0191] To a solution of 2-ethylcyclopentan-1-one (25 g, 223 mmol) in TFE (250 mL) and water (250 mL) were added KF (64.7 g, 1114 mmol) , TMSCN (38.8 mL, 290 mmol) and (NH3) 2CO3 (53.5 g, 557 mmol) sequentially. The mixture was stirred at 80 ℃ for 18 hrs. The reaction mixture was quenched with water (800 mL) and extracted with EtOAc (500 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and triturated to afford EX1-1 (cis isoform) . LCMS [M+H] +: 183.1.

[0192] EX1-1 (7 g, 38.4 mmol) was dissolved in HBr (57.4 mL, 423 mmol) and phosphoric acid (7 mL, 38.4 mmol) . The reaction mixture was stirred at 135 ℃ for 72 hrs. The mixture was filtered and dried under reduced pressure to afford crude EX1-2 (cis isoform) , which was used directly without further purification. LCMS [M+H] +: 158.2.

[0193] SOCl2 (16.90 mL, 232 mmol) was added dropwise to MeOH (175 mL) at 0 ℃ and the resulting solution was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr, followed by the addition of EX1-2 (7 g, 44.5 mmol) . The resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 18 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with EtOAc (100 mL) , quenched with saturated aq. Na2CO3 (300 mL) , and extracted with EtOAc (300 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure to afford EX1-3 (cis isoform) . LCMS [M+H] +: 172.2.

[0194] To a solution of EX1-3 (2 g, 11.68 mmol) in THF (40 mL) was added LiBH4 (2 M, 29.2 mL, 58.4 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 60 ℃ for 18 hrs. The mixture was cooled to 0 ℃, followed by the slow addition of MeOH (60 mL) . The resulting solution was stirred for 1 hr. The suspension was concentrated and the residue was triturated with EtOAc (100 mL) and filtered. The filtrate was concentrated to afford EX1-4 (cis isoform) . LCMS [M+H] +: 144.2.

[0195] To a solution of 4-bromo-2-fluoro-6-methoxybenzonitrile (5 g, 21.74 mmol) and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (6.62 g, 26.1 mmol) in dioxane (50 mL) were added KOAc (6.40 g, 65.2 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (0.454 g, 0.652 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 90 ℃ for 18 hrs. The reaction mixture was quenched with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX1-5.

[0196] To a solution of 3-bromo-5-methoxyimidazo [1, 2-a] pyrazine (500 mg, 2.193 mmol) and EX1-5 (729 mg, 2.63 mmol) in dioxane (10 mL) were added K3PO4 (2 M, 1.096 mL, 2.193 mmol) and XPhos Pd G3 (186 mg, 0.219 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 90 ℃ for 18 hrs. The reaction mixture was diluted with DCM / MeOH (10: 1, 20 mL) and water (10 mL) . The insoluble solid was removed by filtration. The filtrate was extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX1-6. LCMS [M+H] +: 299.1.

[0197] To a solution of EX1-4 (250 mg, 1.745 mmol) in THF (25 mL) was added t-BuOK (3.49 mL, 3.49 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr, followed by the addition of EX1-6 (200 mg, 0.698 mmol) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. The reaction was quenched with water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by prep-HPLC, followed by the SFC separation to afford Example 1A and Example 1B. SFC analytic conditions: Column: Chiralpak IC-3 100×4.6 mm I.D., 3 um; Mobile phase: A: CO2, B: ethanol (0.05%DEA) ; Isocratic: 60%B; Flow rate: 2.5 mL / min; Column temp.: 35 ℃; ABPR: 1500 psi. Example 1A: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 6.97 –6.92 (m, 2H) ,  4.07 (s, 3H) , 4.03 (s, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 2.08 –1.90 (m, 2H) , 1.87 –1.71 (m, 3H) , 1.70 –1.57 (m, 2H) , 1.53 –1.43 (m, 1H) , 1.32 –1.28 (m, 1H) , 1.02 –0.92 (m, 3H) . LCMS [M+H] +: 422.1. Retention time @SFC: 3.990 min. Example 1B: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 6.94 (d, J = 3.2 Hz,  2H) , 4.07 (s, 3H) , 4.03 (s, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 2.07 –1.88 (m, 2H) , 1.85 –1.72 (m, 3H) , 1.70 –1.56 (m, 2H) , 1.54 –1.41 (m, 1H) , 1.30 –1.24 (m, 1H) , 1.01 –0.94 (m, 3H) . LCMS [M+H] +: 422.4. Retention time @SFC: 5.056 min. Example 2A & 2B:

[0198] To a solution of 4-chloropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (500 mg, 3.26 mmol) in MeOH (10 mL) was added MeONa (5.4 M in MeOH, 3.01 mL, 16.28 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated via nitrogen blowing. The residue was purified by silica gel chromatography to afford EX2-1. LCMS [M+H] +: 150.2.

[0199] To a solution of EX2-1 (200 mg, 1.34 mmol) in DMF (5 mL) was added NIS (603 mg, 2.68 mmol) . The mixture was stirred at 85 ℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with water (20 mL) and filtered. The cake was washed with water (20 mL) and MeOH (15 mL) and dried under reduced pressure to afford EX2-2. LCMS [M+H] +: 275.9.

[0200] To a solution of EX2-2 (200 mg, 0.73 mmol) and EX1-5 (242 mg, 0.87 mmol) in THF (6 mL) were added K3PO4 (2 M, 0.73 mL, 1.44 mmol) and XPhos Pd G3 (62 mg, 0.07 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and filtered. The cake was washed with water (10 mL × 3) and MeOH (20 mL) to give EX2-3. LCMS [M+H] +: 299.2.

[0201] To a solution of EX1-4 (96 mg, 0.68 mmol) in THF (5 mL) was added t-BuOK (1 M in THF, 1.01 mL, 1.01 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 25 ℃ for 10 min, followed by the addition of a solution of EX2-3 (100 mg, 0.34 mmol) in THF (5 mL) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by prep-HPLC to afford EX2-4 (cis racemate) . LCMS [M+H] +: 422.3.

[0202] Example 2A (3.0 mg) & Example 2B (4.9 mg) were separated from EX2-9 via SFC. Analytical condition: Column: Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I. D., 3 um; Mobile phase: 40%of iso-propanol (0.05%DEA) in CO2; Flow rate: 2.8 mL / min; Column temp.: 35 ℃; ABPR: 1500 psi. Example 2A: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 4.8 Hz,  1H) , 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 4.13 (s, 3H) , 4.06 (s, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 2.10 –1.91 (m, 2H) , 1.90 –1.73 (m, 3H) , 1.73 –1.60 (m, 2H) , 1.56 –1.45 (m, 1H) , 1.34 –1.24 (m, 1H) , 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . LCMS [M+H] +: 422.3. Retention time @SFC: 1.275 min. Example 2B: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 4.8 Hz,  1H) , 7.09 (dd, J = 10.6, 1.2 Hz, 2H) , 4.13 (s, 3H) , 4.10 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 2.11 –1.99 (m, 2H) , 1.88 –1.79 (m, 3H) , 1.73 –1.63 (m, 2H) , 1.56 –1.46 (m, 1H) , 1.30 –1.27 (m, 1H) , 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . LCMS [M+H] +: 422.1. Retention time @SFC: 1.578 min. Example 3A & 3B:

[0203] To a solution of 5-chloroimidazo [1, 2-c] pyrimidine (1 g, 6.51 mmol) in MeOH (50 mL) was added NaOMe (5.4 M in MeOH, 6.03 mL, 32.6 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated via nitrogen blowing and the residue was purified by silica gel chromatography to afford EX3-1. LCMS [M+H] +: 150.2.

[0204] To a solution of EX1-4 (1 g, 2.79 mmol) in THF (10 mL) was added t-BuONa (2 M in THF, 2.79 mL, 5.59 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min, followed by the addition of a solution of 4-bromo-2-fluoro-6-methoxybenzonitrile (0.45 g, 1.96 mmol) in THF (10 mL) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX3-2. LCMS [M+H] +: 354.9.

[0205] To a solution of EX3-1 (169 mg, 1.13 mmol) and EX3-2 (200 mg, 0.57 mmol) in dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) were added K2CO3 (235 mg, 1.7 mmol) , Pd (Ph3P) 4 (33 mg, 0.03 mmol) and Pd (OAc) 2 (13 mg, 0.06 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by prep-HPLC to afford EX3-3. LCMS [M+H] +: 422.1.

[0206] Example 3A (1.16 mg) and Example 3B (2.03 mg) were separated from EX3-3 via SFC. SFC analytic conditions: Column: Chiralcel OX-3 100×4.6 mm I. D., 3 um; Mobile phase: A: CO2 B: ethanol (0.05%DEA) ; Isocratic: 50%B; Flow rate: 2.8 mL / min; Column temp.: 40 ℃; Back pressure: 100 bar. Example 3A: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.21 (d, J = 6.4 Hz,  1H) , 6.92 (d, J = 3.2 Hz, 2H) , 4.09 (s, 3H) , 4.02 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 2.08 –1.90 (m, 2H) , 1.86 –1.70 (m, 3H) , 1.70 –1.57 (m, 2H) , 1.54 –1.42 (m, 1H) , 1.32 –1.23 (m, 1H) , 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . LCMS [M+H] +: 422.4. Retention time @SFC: 1.392 min. Example 3B: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.21 (d, J = 6.4 Hz,  1H) , 6.93 (d, J = 3.7 Hz, 2H) , 4.09 (s, 3H) , 4.02 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 2.07 –1.91 (m, 2H) , 1.85 –1.71 (m, 3H) , 1.69 –1.58 (m, 2H) , 1.53 –1.43 (m, 1H) , 1.36 –1.25 (m, 1H) , 1.01 –0.94 (m, 3H) . LCMS [M+H] +: 422.3. Retention time @SFC: 1.756 min. Example 4A & 4B:

[0207] To a solution of 2-methoxy-6-nitroaniline (4.39 g, 26.1 mmol) and 4-bromo-2-fluoro-6-methoxybenzonitrile (5.0 g, 21.74 mmol) in 1, 4-dioxane (100 ml) were added Cs2CO3 (14.16 g, 43.5 mmol) and Xantphos Pd G3 (2.063 g, 2.174 mmol) in one portion under N2 protection at 25 ℃. The mixture was stirred at 100 ℃ for 13 hrs. The reaction mixture was cooled to 25 ℃. The reaction mixture was diluted with water (200 mL) and extracted with EtOAc (200 mL × 2) . The organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography to afford EX4-1. LCMS [M+H] +: 318.0.

[0208] To a solution of EX4-1 (2.0 g, 6.30 mmol) and NH4Cl (2.023 g, 37.8 mmol) in EtOH (100 mL) and water (20 mL) was added Fe (2.118 g, 37.8 mmol) in one portion at 25 ℃. The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was cooled to 25 ℃. The mixture was filtered, and the filtrate was diluted with water (200 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 2) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to afford EX4-2. LCMS [M+H] +: 288.1.

[0209] To a solution of EX4-2 (1.8 g, 6.27 mmol) in trimethoxymethane (19.95 g, 188 mmol) was added HCOOH (0.865 g, 18.80 mmol) in one portion at 25 ℃. The reaction was stirred at 80 ℃ for 4 hrs. The mixture was cooled to 25 ℃, followed by the addition of EtOAc (60 mL) and the solid was formed. The mixture was filtered, and the filter cake was diluted with sat. NaHCO3 solution (100 mL) and extracted with EtOAc (200 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4 and concentrated to afford EX4-3. LCMS [M+H] +: 298.0.

[0210] To a solution of EX1-4 (200 mg, 1.396 mmol) in THF (10 mL) was added potassium tert-butoxide (2.79 mL, 2.79 mmol, 1 M in THF) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 h. EX4-3 (166 mg, 0.559 mmol) was added, and the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction was quenched with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated and purified by prep-HPLC to afford EX4-4. LCMS [M+H] +: 421.1.

[0211] Example 4A (24.7 mg) and Example 4B (26.87 mg) were separated from EX4-4 via SFC. SFC analytic conditions: Column: Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I. D., 3 um; Mobile phase: 50%of methanol (0.05%DEA) in CO2; Flow rate: 2.8 mL / min; Column temp.: 35 ℃; ABPR: 1500 psi. Example 4A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.28 (t, J = 8.0 Hz,  1H) , 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.01 –3.92 (m, 5H) , 3.84 (s, 3H) , 1.92 –1.69 (m, 3H) , 1.63 –1.28 (m, 7H) , 1.21 –1.12 (m, 1H) , 0.95 –0.80 (m, 3H) . LCMS [M+H] +: 421.0. Retention time @SFC: 1.689 min. Example 4B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.32 –7.24 (m, 1H) ,  7.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.03 –3.90 (m, 5H) , 3.84 (s, 3H) , 1.94 –1.69 (m, 3H) , 1.67 –1.28 (m, 7H) , 1.21 –1.05 (m, 1H) , 0.93 –0.83 (m, 3H) . LCMS [M+H] +: 421.0. Retention time @SFC: 2.366 min. Example A: SIK kinase ADP-Glo assay Compounds preparation

[0212] Compounds were dissolved in fresh DMSO to final concentration of 10 mM and make sure clear liquid. Assay Procedure

[0213] Used Echo 655 to transfer the compound dilution to each well of the assay plate (6007290, Perkin Elmer) . The final concentration of DMSO was 1%.

[0214] Sealed the assay plate and centrifuged compound plates at 1000 g for 1 min.

[0215] Preparation of 1 × kinase buffer: 50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 0.01%BRIJ-35, 1 mM EGTA, 2 mM DTT.

[0216] Prepared 2 × kinase solution (4 nM for SIK1; 1 nM for SIK2; 40 nM for SIK3) in 1× kinase buffer.

[0217] Added 5 μL 2× kinase solution into the assay plate and centrifuge plates at 1000 g for 1 min, incubated at room temperature for 15 min.

[0218] Prepared 2× Substrates (0.2 mg / mL AMARA for SIK1, 0.1 mg / ml AMARA for SIK2 and SIK3) and ATP (120 μM for SIK1 and SIK3, 100 μM for SIK2) mixture in 1× kinase buffer.

[0219] Started the reaction by adding 5 μL 2× Substrates and ATP mixture (prepared at step 6) .

[0220] Centrifuged the plates at 1000 g for 1 min.

[0221] Sealed the assay plates and incubated at room temperature for 60 min.

[0222] Added 5 μL ADP-Glo reagents. Centrifuged plate at 1000 g for 1 min, and incubated at room temperature for 60 min.

[0223] Added 10 μL kinase detection reagents. Centrifuged plate at 1000 g for 1 min, and incubated at room temperature for 60 min.

[0224] Centrifuged plate at 1000 g for 1 min.

[0225] Read luminescence signal on Envision 2104 plate reader. Data analysis

[0226] %Inhibition is calculated as follow: Signal Ave_PC: The average for the positive controls across the plate. 1 μM HG-9-91-01 group as positive  control.

[0227] Signal Ave_VC: The average for the negative controls across the plate. DMSO group as negative control.

[0228] Calculated IC50 and Plot effect-dose curve of compounds.

[0229] Calculated IC50 by fitting %Inhibition values and log of compound concentrations to nonlinear regression (dose response -variable slope) with Graphpad: Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) ) X: log of Inhibitor concentration; Y: %Inhibition. Compounds in this disclosure showed good inhibitory effects on SIK1, SIK2 and SIK3.

[0230] It is understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and that various modifications or changes in light thereof will be suggested to persons skilled in the art and are to be included within the spirit and purview of this application and scope of the appended claims. All publications, patents, and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes.

Claims

1.A compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof: wherein:is a single bond or double bond;X1 is -N-, -N (RX1a) -, -C (RX1b) -, or -C (RX1cRX1d) -;X2 is -N-, -N (RX2a) -, -C (RX2b) -, or -C (RX2cRX2d) -;X3 is -N-, or -C-;X4 is -N-, or -C-;X5 is -N-, or -C-;X6 is -N-, or -C (RX6b) -;X7 is -N-, or -C (RX7b) -;X8 is -N-, or -C (RX8b) -;X9 is -N-, or -C (RX9b) -;each of RX1a, RX1b, RX1c, RX1d, RX2a, RX2b, RX2c and RX2d is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C2-C6alkylidenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , C1-C6alkylene (heteroaryl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (aryl) , or C1-C6heteroalkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each of RX6b, RX7b, RX8b and RX9b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C2-C6alkylidenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , C1-C6alkylene (heteroaryl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (aryl) , or C1-C6heteroalkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or RX6b and RX7b together with the intervening atoms form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or RX7b and RX8b together with the intervening atoms form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or RX8b and RX9b together with the intervening atoms form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Ring A is cycloalkyl, or heterocycloalkyl;each RA is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C2-C6alkylidenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , C1-C6alkylene (heteroaryl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (aryl) , or C1-C6heteroalkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more RA1; or two RA on the same atom are taken together to form an oxo;each RA1 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two RA1 on the same atom are taken together to form an oxo;m1 is 0, 1, 2, 3, or 4;R2 is -NRcRd;L1 is a bond, -NR6-, -O-, -S-, - [C (R5) 2] n-, -O- [C (R5) 2] n-, - [C (R5) 2] n-O-, -S- [C (R5) 2] n-, - [C (R5) 2] n-S-, -NR6- [C (R5) 2] n-, or - [C (R5) 2] n-NR6-;n is 1, 2, 3, or 4;each R5 is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R5 on the same atom are taken together to form an oxo;or two R5 on adjacent carbons are taken together to form a double bond;or two R5 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; each optionally substituted with one or more R;or two R5 on different atoms are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each optionally substituted with one or more R;R6 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R;Y1 is -N-or -CRY1-;Y2 is -N-or -CRY2-;Y3 is -N-or -CRY3-;each of RY1, RY2 and RY3 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;L2 is a bond, -O-, -S-, -NRL2-or --CRL2RL2‘-;each RL2 and RL2’ is independently is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;R1 is -SF5, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; andeach R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein is a heteroaryl.3.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is at least one of X6, X7, X8 and X9 is N.4.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, X6 is -C (RX6b) -, RX6b is not hydrogen.5.The compound of claim1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, X9 is -C (RX9b) -and RX7b is -O-C1-C6alkyl, -O-C3-C6 cycloalkyl or C3-C6 cycloalkyl.6.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, X9 is -C (RX9b) -and RX2b is not hydrogen.7.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is wherein X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, X9 is -C (RX9b) -, RX2b is hydrogen, Y2 is -CRY2-, RY2 is -CN and one of Y1 and Y3 is N.8.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is wherein X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, X9 is -C (RX9b) -, RX2b is hydrogen, Y2 is -CRY2-, RY2 is -CN, Y1 is -CRY1-, Y3 is -CRY3-and one of RY1 and RY3 is not hydrogen.9.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is wherein X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, X9 is -C (RX9b) -, RX2b is hydrogen, Y1 is CH, Y3 is CH, Y2 is -CRY2-, and RY2 is not -CN.10.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is wherein X6 is -C (RX6b) -, X7 is -C (RX7b) -, X8 is -C (RX8b) -, X9 is -C (RX9b) -, RX2b is hydrogen, Y1 is CH, Y3 is CH, Y2 is -CRY2-, RY2 is -CN, and Ring A is partially saturated cycloalkyl, fused cycloalkyl, partially saturated heterocycloalkyl or fused heterocycloalkyl.11.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is 12.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is wherein Ring B is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, each RB is independently R, m2 is 0, 1, 2, or 3.13.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is 14.The compound of any one of claims 1-3, 5-12, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, RX6b is hydrogen.15.The compound of any one of claims 1-4, 6-11, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, RX7b is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, -ORa, -C (=O) NRcRd, -C (=O) Ra, C1-C6haloalkyl, or C1-C6hydroxyalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R.16.The compound of any one of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, RX8b is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, -ORa, -NRcRd, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R.17.The compound of any one of claims 1-8, 10-12, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, RX9b is -CN or -ORa.18.The compound of any one of claims 1-7, 11-13, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Y1 is -N-.19.The compound of any one of claims 1-8, 11-13, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Y1 is -CRY1-.20.The compound of any one of claims 1-7, 11-13, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Y3 is -N-.21.The compound of any one of claims 1-8, 11-13, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Y3 is -CRY1-.22.The compound of any one of claims 1-6, 11-12 or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, RY2 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -S (=O) 2NRcRd, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membred heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.23.The compound of any one of claims 1-22, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, L1 is a bond, -O- [C (R5) 2] n-, - [C (R5) 2] n-O-, or -S- [C (R5) 2] n-or - [C (R5) 2] n-S-.24.The compound of any one of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, L2 is -O-, or -S-.25.The compound of any one of claims 1-24, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R1 is -SF5, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R.26.The compound of any one of claims 1-25, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, RX2b is -NRcRd.27.The compound of any one of claims 1-25, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, RX2b is hydrogen.28.The compound of any one of claims 1-27, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring A is cycloalkyl, or heterocycloalkyl.29.The compound of any one of claims 1-28, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each RA is independently C1-C6alkyl, C2-C6alkenyl and C3-C6cycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl and cycloalkyl is independently optionally substituted with one or more RA1.30.The compound of any one of claims 1-29, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is wherein each of RAA1, RAA2, RAB1, RAB2, RAC1, RAC2, RAD1 and RAD2 is independently hydrogen and RA, each of T1, T2, T3 and T4 is -O-, -S-, -Se-or -NRcRd-, or RAA1 and RAA2, RAA1 and RAB1, RAB1 and RAB2, RAB1 and RAC1, RAC1 and RAC2, RAC1 and RAD1, RAD1 and RAD2 together with the intervening atom (s) form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.31.The compound of any one of claims 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is 32.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, selected from a compound in table 1 or table 2.33.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-32, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.34.A method of inhibiting Salt-Inducible Kinase (SIK) activity in a subject in need thereof, comprising administering to the subject in need thereof a compound of any one of claims 1-32, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, to the subject in need thereof.35.The method of claim 34, wherein the SIK is SIK1, SIK2, and / or SIK3.36.A method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject in need thereof a compound of any one of claims 1-32, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, to the subject in need thereof.37.The method of claim 36, wherein the disease or disorder is an inflammatory disease, an autoinflammatory disease, an autoimmune disease, a proliferative disease, a fibrotic disease, transplantation rejection, a disease involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformation, a diseases involving impairment of bone turnover, a disease associated with hypersecretion of IL-6, a disease associated with hypersecretion of TNFα, interferons, IL-12 and / or IL-23, a respiratory disease, an endocrine and / or metabolic disease, a cardiovascular disease, a dermatological disease, or an abnormal angiogenesis associated disease.38.The method of claim 37, wherein the disease or disorder is cancer.39.The method of claim 38, wherein the disease or disorder is inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, or gastrointestinal cancer.

Images