Compounds, preparation methods and uses thereof

Abstract

Provided herein are novel compounds, for example, compounds having a Formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also provided herein are methods of preparing the compounds and methods of using the compounds, for example, in inhibiting WRN, and / or in treating various diseases such as cancer.

Description

COMPOUNDS, PREPARATION METHODS AND USES THEREOFCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0001] This application claims priority to International Application Nos. PCT / CN2024 / 100817, filed on June 22, 2024; PCT / CN2024 / 102454, filed on June 28, 2024; PCT / CN2024 / 105221, filed on July 12, 2024; PCT / CN2024 / 113678, filed on August 21, 2024; PCT / CN2024 / 122289, filed on September 29, 2024; and PCT / CN2025 / 078045, filed on February 19, 2025, the contents of each of which are incorporated herein by reference in their entireties.BACKGROUNDField of the Invention

[0002] In various embodiments, the present disclosure generally relates to novel compounds, compositions comprising the same, methods of preparing and methods of using the same, e.g., for inhibiting Werner Syndrome (WRN) RecQ DNA helicase and / or for treating a number of diseases or disorders, such as a cancer. Background

[0003] Werner Syndrome (WRN) gene encodes RecQ DNA helicase that is synthetic lethal in microsatellite instability (MSI) cancers. Depletion of WRN has an anti-proliferative effect and leads to activation of multiple DNA damage signaling markers, induction of cell cycle arrest and apoptosis in mismatch repair (MMR) deficient cancer models, but not cancer cells with an intact MMR pathway. Mismatch repair deficiency, where errors in DNA base pairing are not routinely corrected, can lead to microsatellite instability. These findings show that WRN provides a DNA repair and maintenance function which is useful for cell survival in MSI-high (MSI-H) cancers, such as colorectal, gastric and endometrial cancers (Chan, E. M. et al. WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers. Nature 568, 551-556, 2019; van Wetmarschen, N. et al. Repeat expansions confer WRN dependence in microsatellite-unstable cancers. Nature 586, 292-298, 2020) . Upon WRN helicase inhibition, expanded TA repeats in MSI cells are subject to nuclease cleavage and chromosome breakage. Hence, inhibition of the WRN helicase is promising for treating mismatch repair defective cancers. BRIEF SUMMARY

[0004] The present disclosure is based in part on Applicant's discovery of compounds that can act as inhibitors of WRN. In various embodiments, the present disclosure provides novel compounds, pharmaceutical compositions, methods of preparing and using the same. The compounds and compositions herein are useful for treating various diseases or disorders associated with MSI-H or deficient MMR (dMMR) .

[0005] In various embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein the variables are defined herein. In some embodiments, the compound of Formula I  can have a subformula according to Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, I-2, I-2-a, I-2-b, I-3, I-3-a, I-3-b, I-3-c, I-3-d, I-3-e, I-3-f, I-3-g, I-3-h, I-3-i, I-3-j, I-3-k, I-3-l, I-3-m, I-3-n, I-4, or I-5 as defined herein.

[0006] In some embodiments, the present disclosure provides a compound selected from those as shown in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0007] Certain embodiments of the present disclosure are directed to a pharmaceutical composition comprising one or more of the compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, I-2, I-2-a, I-2-b, I-3, I-3-a, I-3-b, I-3-c, I-3-d, I-3-e, I-3-f, I-3-g, I-3-h, I-3-i, I-3-j, I-3-k, I-3-l, I-3-m, I-3-n, I-4, or I-5) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and optionally a pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical composition described herein can be formulated for various routes of administration, such as oral administration, parenteral administration, or inhalation etc.

[0008] Certain embodiments are directed to a method of treating a disease or disorder associated with MSI-H or dMMR. In some embodiments, the method comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, I-2, I-2-a, I-2-b, I-3, I-3-a, I-3-b, I-3-c, I-3-d, I-3-e, I-3-f, I-3-g, I-3-h, I-3-i, I-3-j, I-3-k, I-3-l, I-3-m, I-3-n, I-4, or I-5) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein. Diseases or disorders suitable to be treated with the method include any of the cancers associated with MSI-H or dMMR, including colorectal, gastric and endometrial cancers.

[0009] In some embodiments, a method of treating cancer is provided. In some embodiments, the method comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, I-2, I-2-a, I-2-b, I-3, I-3-a, I-3-b, I-3-c, I-3-d, I-3-e, I-3-f, I-3-g, I-3-h, I-3-i, I-3-j, I-3-k, I-3-l, I-3-m, I-3-n, I-4, or I-5) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein. In various embodiments, the cancer can be those associated with MSI-H or dMMR, including colorectal, gastric and endometrial cancers.

[0010] The administering in the methods herein is not limited to any particular route of administration. For example, in some embodiments, the administering can be orally, nasally, transdermally, pulmonary, inhalationally, buccally, sublingually, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, rectally, intrapleurally, intrathecally, or parenterally.

[0011] The compounds of the present disclosure can be used as a monotherapy or in a combination therapy. In some embodiments, the combination therapy includes treating the subject with a targeted therapeutic agent, chemotherapeutic agent, therapeutic antibody, radiation, cell therapy, and / or immunotherapy. In some embodiments, the combination therapy includes treating the subject with one or more checkpoint inhibitors comprising an anti-cancer agent, a chemotherapy (such as bicalutamide, chlorambucil, dactinomycin, etoposide, 5-fluorouracil, melphalan, irinotecan, and tirapazamine) , a PD-1 inhibitor (such as Nivolumab, Pembrolizumab, and Tislelizumab) , or an anti-PD-1 antibody molecule.

[0012] It is to be understood that both the foregoing summary and the following detailed description are exemplary and explanatory only, and are not restrictive of the invention herein.DETAILED DESCRIPTION

[0013] In a broad aspect, the present disclosure provides compounds and compositions that are useful for inhibiting WRN, and / or treating or preventing various diseases or disorders described herein, e.g., a cancer associated with MSI-H or dMMR. Compounds

[0014] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein: Ring is a 6-14 membered aromatic or non-aromatic ring; R1 at each occurrence is independently halogen, OH, NH2, CN, COOH, CO-NH2, C (O) H,  oxo, Ra, ORa, SRa, NRaRb, CO-Ra, CO-ORa, CO-NRaRb, NRb-CO-Ra, NRb-CO-NRaRb’, (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb-CO- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein said C1-4 alkylene in (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb-CO- (C1-4 alkylene) -Ra is optionally substituted with halogen (s) ; n is 0, 1, 2, 3, 4, or 5; R2 is =O or =S, which is ortho to -CR3R4-on the Ring R3 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, COOH, C (O) H, an optionally substituted C1-6  alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; R4 is hydrogen, halogen, or an optionally substituted C1-4 alkyl; or R3 and R4, together with the intervening C atom, are joined to form oxo, an optionally  substituted C3-6 carbocyclic ring, or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring; R5 is hydrogen, halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted  C1-4 heteroalkyl; R6 is hydrogen, halogen, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally  substituted C3-4 cycloalkyl, or an optionally substituted C1-4 heteroalkyl; R7 is an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or an  optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl; or R7 is an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an  optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl; and Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally  substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb and Rb’ at each occurrence are independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl.

[0015] In some embodiments, the present disclosure also provides a prodrug of the compound of Formula I (e.g., any of the subformulae herein) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. As understood in the art, a prodrug of an active ingredient generally refers to a compound that can be converted into the active ingredient upon administration to a subject, such as a mammal, preferably, a human. A prodrug is typically stable such that it can be prepared and / or formulated prior to administration to a subject. In some embodiments, the prodrug is an ester prodrug.

[0016] It should be apparent to those of ordinarily skilled in the art that in certain cases, the compound of Formula I (including any of the applicable sub-formulae as described herein) may exist as a mixture of tautomers. The present disclosure is not limited to any specific tautomer. Rather, the present disclosure encompasses any and all of such tautomers whether or not explicitly drawn or referred to.

[0017] In some embodiments, the compound of Formula I (including any of the applicable sub-formulae as described herein) can exist as an isotopically labeled compound, particularly, a deuterated analog, wherein one or more of the hydrogen atoms of the compound of Formula I (including any of the applicable sub-formulae as described herein) is / are substituted with a deuterium atom with an abundance above its natural abundance, e.g., a CD3 analog when the compound has a CH3 group. Without wishing to be bound by theories, it is believed that in some cases, a deuterated analog can have a better or more desired pharmacokinetic profile when compared to their non-deuterated counterpart.

[0018] In some embodiments, the compound of Formula I can be characterized by having Formula I-1, I-2, I-4, or I-5: wherein R3, R4, R5, R6, and R7 are defined herein; wherein: X1 is N or CR11, wherein R11 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally  substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-4 cycloalkyl, or an optionally substituted C1-4 heteroalkyl; Y1 is O, S, NH, N (C1-4 alkyl) , or CH2; R1a is Ra, ORa, or NRaRb, wherein Ra at each occurrence is independently an optionally  substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb is hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl; R1b and R1c at each occurrence are independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN,  COOH, CO-NH2, C (O) H, Ra, ORa, SRa, NRaRb, CO-Ra, CO-ORa, CO-NRaRb, NRb-CO-Ra, NRb-CO-NRaRb’, (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb-CO- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein said C1-4 alkylene in (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb-CO- (C1-4 alkylene) -Ra is optionally substituted with halogen (s) , wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb and Rb’ at each occurrence are independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl; or R1b and R1c, together with the intervening C and C atoms, are joined to form an optionally  substituted 5-10 membered aromatic or non-aromatic ring, preferably, an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl ring, an optionally substituted 5-7 membered carbocyclic or heterocyclic ring, an optionally substituted 9-membered bicyclic heteroaryl ring, or an optionally substituted 9-membered bicyclic heterocyclic ring; R1a’ is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6  heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; and R1d’ and R1d” are each independently hydrogen, halogen, CN, an optionally substituted  C1-6 alkyl, or an optionally substituted C1-6 heteroalkyl; or R1d’ and R1d”, together with the intervening C atom, are joined to form an optionally  substituted 3-6 membered carbocyclic ring or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring.

[0019] In some embodiments, the compound of Formula I-1 can be characterized by having Formula I-1-a, I-1-b, or I-1-c: wherein X1, Y1, R1a, R1d’, R1d”, R3, R4, R5, R6, and R7 are defined herein; wherein: X2 is N or CR12; X3 is N or CR13; Y is O, S, S (O) , S (O) 2, or NR14; Y2 is O, S, C (O) , S (O) , S (O) 2, or CH2; Y3 is NH, N (C1-4 alkyl) , or CH2; wherein R12 and R13 at each occurrence are independently hydrogen, halogen, OH, NH2,  CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-4 cycloalkyl, or an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, and R14 is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; and R1d is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, COOH, CO-NH2, C (O) H, Ra, ORa, SRa, NRaRb,  CO-Ra, CO-ORa, CO-NRaRb, NRb-CO-Ra, NRb-CO-NRaRb’, (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb-CO- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein said C1-4 alkylene in (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb-CO- (C1-4 alkylene) -Ra is optionally substituted with halogen (s) , wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb and Rb’ at each occurrence are independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl; or when X2 is CR12 in Formula I-1-b, R1d and R12, together with the intervening C and C  atoms, are joined to form an optionally substituted phenyl ring, an optionally substituted C5-6 carbocyclic ring, an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl ring, or an optionally substituted 5-6 membered heterocyclic ring; and R1e is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally  substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl.

[0020] In some embodiments, the compound of Formula I-2 can be characterized by having Formula I-2-a or I-2-b: wherein X1, X2, X3, Y, R1a’, R1d, R1e, R3, R4, R5, R6, and R7 are defined herein.

[0021] In some embodiments, the compound of Formula I can be characterized by having Formula I-3: wherein R3, R4, R5, R6, and R7 are defined herein; wherein: J1 is N or C; J2 is N or CR20, wherein R20 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally  substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-4 cycloalkyl, or an optionally substituted C1-4 heteroalkyl; J3 is NR21 or CR22, wherein R21 is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, an  optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and R22 is Ra, ORa, or NRaRb, wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb is hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl; J4 is N or C; J5 is N or C; J6 is N, NR23, CR24, O, or S, wherein R23 is hydrogen, an optionally substituted C1-4 alkyl,  an optionally substituted C3-4 cycloalkyl, or an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, and R24 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-4 cycloalkyl, or an optionally substituted C1-4 heteroalkyl; J7 is N, NR25, or CR26; wherein R25 is hydrogen or Ra, and R26 is hydrogen, halogen, OH,  NH2, CN, COOH, CO-NH2, C (O) H, Ra, ORa, SRa, NRaRb, CO-Ra, CO-ORa, CO-NRaRb, NRb-CO-Ra, NRb-CO-NRaRb’, (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb-CO- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein said C1-4 alkylene in (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb-CO- (C1-4 alkylene) -Ra is optionally substituted with halogen (s) , wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb and Rb’ at each occurrence are independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl; J8 is N, NR27, or CR28; wherein R27 is hydrogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, an  optionally substituted C3-4 cycloalkyl, or an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, and R28 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-4 cycloalkyl, or an optionally substituted C1-4 heteroalkyl; or R25 or R26 and R27 or R28, together with the atoms they are attached to, are joined to form  a 5-7 membered aromatic or non-aromatic ring, which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, Ra, or O-Ra, wherein Ra is defined above; provided that the bicyclic ring containing J1, J2, J3, J4, J5, J6, J7, and J8 as drawn in  Formula I-3 is a 6, 5-fused bicyclic aromatic ring having one, two, three or four ring heteroatoms, preferably, 2-4 ring heteroatoms, preferably, among J1, J2, J3, J4, and J5, one or two of which is / has a ring nitrogen; and  among J6, J7, and J8, one or two of which is / has a ring heteroatom, such as a ring nitrogen. To be clear, when J7 and J8 are joined to form an additional fused ring to the bicyclic ring as drawn in Formula I-3, the additional fused ring can be a carbocyclic, heterocyclic, phenyl, or heteroaryl ring; in other words, the ring system may be a 5, 6-fused bicyclic heteroaryl having 1-4 ring heteroatoms fused with an additional ring, which can be a carbocyclic, heterocyclic, phenyl, or heteroaryl ring. In addition, in such embodiments, when counting number of ring heteroatoms for the fused bicyclic ring drawn in Formula I-3, ring heteroatom (s) that only appear in the additional fused ring but not within the bicyclic ring as drawn in Formula I-3 is not considered.

[0022] In some embodiments, the compound of Formula I-3 can be characterized by having Formula I-3-a, I-3-b, I-3-c, I-3-d, I-3-e, I-3-f, I-3-g, I-3-h, I-3-i, I-3-j, I-3-k, I-3-l, I-3-m, or I-3-n: wherein the variables are defined and preferred herein.

[0023] In some preferred embodiments, in Formula I-3 (e.g., any of the applicable subformulae) , J2 is CR20 and R20 is hydrogen.

[0024] In some preferred embodiments, in Formula I-3 (e.g., any of the applicable subformulae) , J3 is NR21 and R21 is phenyl optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen, OH, CN, C1-4 alkyl, O-C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl, or fluoro-substituted O-C1-4 alkyl. As used herein, a fluoro-substituted group typically refers to the group substituted with 1-3 F. In some preferred embodiments, in Formula I-3 (e.g., any of the applicable subformulae) , J3 is CR22 and R22 is phenyl optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen, OH, CN, C1-4 alkyl, O-C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl, or fluoro-substituted O-C1-4 alkyl.

[0025] In some preferred embodiments, in Formula I-3 (e.g., any of the applicable subformulae) , J7 is CR26 and J8 is CR28, wherein R26 and R28 together with the carbon atoms they are attached to represent a 5-7 membered ring, preferably, a 6-membered ring, such as a phenyl, carbocyclic or heterocyclic ring, which is optionally substituted, for example,   (or ) ,   (or ) etc., when substituted, the 5-7-membered ring can be typically substituted with 1-3 substituents each independently selected from halogen and C1-4 alkyl optionally substituted with F, such as methyl.

[0026] In some preferred embodiments, in Formula I-3 (e.g., any of the applicable subformulae) , R3, R4, R5, R6, and R7 can have any of the definitions defined in connection with Formula I-1, I-2, or their subformulae. For example, in some preferred embodiments, in Formula I-3 (e.g., any of the applicable subformulae) , R4, R5, and R6 are hydrogen. In some preferred embodiments, R7 is C1-4 alkyl, such as methyl. In some preferred embodiments, R3 is cyclopropyl, cyclobutyl, fluoro-substituted cyclopropyl, or fluoro-substituted cyclobutyl.

[0027] In some preferred embodiments, in Formula I or in any of its applicable subformula, the carbon connecting R3 and R4 (if R3 and R4 are different) in the compound is a chiral carbon and has a chirality as shown in In some preferred embodiments, in Formula I or in any of its applicable subformula, the carbon connecting R3 and R4 (if R3 and R4 are different) in the compound is a chiral carbon and has a chirality as shown in With respect to the chiral carbon, the compound can have an enantiomeric excess ( “ee” ) of greater than 50% (e.g., 60%ee or more, 80%ee or more, 90%ee or more, 95%ee or more, 98%ee or more, 99%ee or more) .

[0028] In some preferred embodiments, in Formula I, Ring is a 6-membered aromatic ring containing one, two, or three ring nitrogen atoms, such as In some preferred embodiments, in Formula I, Ring is a 6-membered aromatic ring containing one, two, or three ring nitrogen atoms, such as In some preferred embodiments, in Formula I, Ring is a 6, 6-fused bicyclic aromatic ring containing one, two, three, or four ring nitrogen atoms, such as In some preferred embodiments, in Formula I, Ring is a 6, 6-fused bicyclic aromatic ring containing one, two, three, or four ring nitrogen atoms, such as In some preferred embodiments, in Formula I, Ring is a 6, 5-fused bicyclic aromatic ring containing one ring oxygen or sulfur atom and one, two, or three ring nitrogen atoms, such as  In some preferred embodiments, in Formula I, Ring is a 6, 5-fused bicyclic aromatic ring containing one or more ring nitrogen atoms, such as In some preferred embodiments, in Formula I, Ring is a 6, 6-fused bicyclic heterocyclic ring containing one or two ring oxygen or sulfur atoms and one or two ring nitrogen atoms, such as In some preferred embodiments, in Formula I, Ring is a 6, 5, 6-fused tricyclic aromatic ring containing two, three, or four ring nitrogen atoms, such as In some preferred embodiments, in Formula I, Ring is a 6, 5, 6-fused tricyclic heterocyclic ring containing two, three, or four ring heteroatoms each independently selected from N, O and S, such as In some preferred embodiments, in Formula I, Ring is a 6, 5, 6-fused tricyclic heterocyclic ring containing two, three, or four ring heteroatoms each independently selected from N, O and S, such as In some preferred embodiments, in Formula I, Ring is a 12-14, such as 12-, 13-, or 14-membered tricyclic heterocyclic ring containing one, two, or three ring heteroatoms each independently selected from N, O and S, wherein said tricyclic heterocyclic ring comprises a 5, 6-fused bicyclic ring and a spiro 4-or 5-membered ring, such as or wherein said tricyclic heterocyclic ring comprises a 5, 6-fused bicyclic ring and a spiro 6-membered ring, such as In some preferred embodiments, in Formula I, Ring is a 13-14 membered tricyclic heterocyclic ring containing one, two, or three ring heteroatoms each independently selected from N, O and S, wherein said tricyclic heterocyclic ring comprises a 6, 6-fused bicyclic ring and a spiro 4-or 5-membered ring, such as In some preferred embodiments, in Formula I, Ring is

[0029] In some preferred embodiments, in Formula I, R1 at each occurrence is independently halogen, OH, NH2, CN, Ra, ORa, SRa, NRaRb, CO-Ra, CO-ORa, CO-NRaRb, NRb-CO-Ra, (C1-4 alkylene) -Ra, (C1-4 haloalkylene) -Ra, or NRb-CO- (C1-4 haloalkylene) -Ra, wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb at each occurrence is independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I, R1 at each occurrence is independently selected from the groups as defined above for R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, and R28 and below for R1a, R1a’, R1b, R1c, R1d, R1d’, R1d” , R1e, R11, R12, R13, and R14.

[0030] In some preferred embodiments, in Formula I, n is 2, 3, or 4.

[0031] In some preferred embodiments, in Formula I, R2 is =O, which is ortho to -CR3R4-on the Ring It should be understood that in the case that Ring has more than one ring, R2 and -CR3R4-are attached to the same ring in Ring and ortho to each other.

[0032] In some preferred embodiments, in Formula I,  is a monocyclic 6-membered heteroaryl ring having 1 or 2 ring nitrogen atoms, preferably, substituted with at least one R1, more preferably, substituted with at least two independently selected R1. Typically, in such embodiments, one R1 is para to R2, preferably, this R1 is phenyl, O-phenyl, or a 6-membered heteroaryl containing one or two ring nitrogen atoms, wherein the phenyl, the O-phenyl, or the 6-membered heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen (e.g., F) , C1-4 alkyl, and fluoro-substituted C1-4 alkyl.

[0033] In some preferred embodiments, in Formula I, R2 is =O and ortho to -CR3R4-, and  represents pyridone or pyrimidinone, which is substituted with two independently selected R1, wherein one R1 is para to R2 and is phenyl or pyridinyl (e.g.,  ) , which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen, C1-4 alkyl, and fluoro-substituted C1-4 alkyl, and the other R1 is as defined herein, for example, the other R1 can be any of the definition of R1b or R1c as defined herein. It should be understood that the R1 para to R2 can be bonded with the pyridone or pyrimidinone ring through a ring carbon atom or a ring nitrogen atom.

[0034] In any of the embodiments herein, unless otherwise specified or contrary from context, in Formula I, R2 is =O, and ortho to -CR3R4-, and represents 2-pyridone (e.g.,  m is 1 or 2) , 4-pyridone (e.g.,  m is 1 or 2) , or pyrimidinone (e.g.,  m is 1) , which is substituted with two or three independently selected R1, wherein one R1 is para to R2 (i.e., =O) and is phenyl or pyridinyl (e.g.,  ) , which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen, C1-4 alkyl, and fluoro-substituted C1-4 alkyl, and each of the other R1 is as defined herein, for example, can be any of the definition of R1b or R1c as defined herein. Preferably, in such embodiments, Ring is substituted with two R1, or m is 1, wherein the R1 that is not para to R2 is typically para to -CR3R4-, and can have any of the definitions of R1b as defined herein.

[0035] In some preferred embodiments, in Formula I,  represents wherein R1 is phenyl, which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen, C1-4 alkyl, and fluoro-substituted C1-4 alkyl, and R1b and R1c are defined herein.

[0036] In some preferred embodiments, in Formula I,  represents wherein R1 is phenyl, which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen, C1-4 alkyl, and fluoro-substituted C1-4 alkyl, and R1b as defined herein.

[0037] In some embodiments, in Formula I, R2 is =O and ortho to -CR3R4-, and is a 9-14 membered polycyclic structure having two or more rings, in which the ring that is directly attached to -CR3R4-is a 6-membered heteroaryl ring having 1 or 2 ring nitrogen atoms, preferably, the 6-membered heteroaryl ring is substituted with one R1, preferably, at a position para to R2, more preferably, this R1 is phenyl, O-phenyl, or a 6-membered heteroaryl containing one or two ring nitrogen atoms, wherein the phenyl, the O-phenyl, or the 6-membered heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen (e.g., F) , C1-4 alkyl, and fluoro-substituted C1-4 alkyl. It should be noted that the other ring (s) in the polycyclic structure may be optionally substituted with one or more (up to n-1) independently selected R1.

[0038] In some embodiments, in Formula I, R2 is =O and ortho to -CR3R4-, and is a polycyclic structure having two or more rings, in which the ring that is directly attached to -CR3R4-is pyridone or pyrimidinone, which is substituted with one R1 at a position para to R2, wherein this R1 is phenyl or pyridinyl (e.g.,  ) , which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen, C1-4 alkyl, and fluoro-substituted C1-4 alkyl. It should be understood that the R1 which is para to R2 can be bonded with the pyridone or pyrimidinone ring through a ring carbon atom or a ring nitrogen atom. It should be noted that the other ring (s) in the polycyclic structure may be optionally substituted with one or more (up to n-1) independently selected R1.

[0039] In any of the embodiments herein, unless otherwise specified or contrary from context, in Formula I, R2 is =O, and can be a 9-14 membered polycyclic structure having two or more rings, in which the ring that is directly attached to -CR3R4-is 2-pyridone (e.g.,  ) , 4-pyridone (e.g.,  ) , or pyrimidinone (e.g.,  ) , which is substituted with one R1 para to R2 (i.e., =O) and wherein this R1 is phenyl or pyridinyl (e.g.,  ) , which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen, C1-4 alkyl, and fluoro-substituted C1-4 alkyl. It should be noted that the other ring (s) in the polycyclic structure may be optionally substituted with one or more (up to n-1) independently selected R1.

[0040] Suitable additional rings (i.e., ring (s) other than the ring that is directly attached to -CR3R4-) that form the polycyclic structure in the preceding paragraphs are not particularly limited, and include any of the exemplified ring structures described herein. For example, in some embodiments, the polycyclic structure in the preceding paragraphs contains one additional 5 or 6 membered heteroaryl ring, which is fused to the 6-membered heteroaryl ring that is directly attached to -CR3R4-to form a bicyclic heteroaryl structure. For example, the one additional 5 or 6 membered heteroaryl ring can be a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyridazine ring, a pyrazine ring, a thiophene ring, a thiazole ring, an imidazole ring, a pyrrole ring, a pyrazole ring, a triazole ring, etc., which is optionally substituted with one or more (up to n-1) independently selected R1, typically, if substituted, substituted with one R1, which can preferably have any of the definitions of R1b as defined herein. In some embodiments, the polycyclic structure in the preceding paragraphs contains one additional 5 or 6 membered heterocyclic ring, which is fused to the 6-membered heteroaryl ring that is directly attached to -CR3R4-to form a fused bicyclic structure. For example, the one additional 5 or 6 membered heterocyclic ring can be a dihydropyran ring, a dihydrofuran ring etc., which is optionally substituted with one or more (up to n-1) independently selected R1. In some embodiments, the polycyclic structure in the preceding paragraphs contains an additional fused, bridged, or spiro bicyclic carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the bicyclic carbocyclic or heterocyclic ring is fused to the 6-membered heteroaryl ring that is directly attached to -CR3R4-to form a tricyclic structure. For example, the additional bicyclic carbocyclic or heterocyclic ring can be or can be and others as described herein, etc., which is optionally substituted with one or more (up to n-1) independently selected R1.

[0041] In some preferred embodiments, in Formula I,  is In some preferred embodiments, in Formula I,  is In some preferred embodiments, in Formula I,  is In some preferred embodiments, in Formula I,  is  (e.g.,  m is 0, 1, or 2) . In some preferred embodiments, in Formula I,  is In some preferred embodiments, in Formula I,  is  (e.g.,  m is 0, 1, or 2) . In some preferred embodiments, in Formula I,  is  (e.g.,  m is 0, 1, 2, 3, or 4) or (e.g.,  m is 0, 1, 2, 3, or 4) . In some preferred embodiments, in Formula I,  is  (e.g.,  m is 0, 1, 2, 3, or 4) . In some preferred embodiments, in Formula I,  is preferably,  is wherein m is 0, 1, 2, 3, or 4. In some preferred embodiments, in Formula I,  is  (e.g.,  m is 0, 1, 2, 3, or 4) . In some preferred embodiments, in Formula I,  is preferably,  is wherein m is 0, 1, 2, 3, or 4. In some preferred embodiments, in Formula I,  is preferably,  is wherein m is 0, 1, 2, 3, or 4. For example, in some preferred embodiments, in Formula I,  is In some embodiments, in Formula I,  is wherein the R1 attached to N is preferably an optionally substituted C1-4 alkyl, more preferably, C1-4 alkyl, CD3, or fluorine-substituted C1-4 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I,  is  preferably,  is wherein m is 0, 1, 2, 3, or 4. To be clear, unless specified, in the structures herein, R1 can be a substituent on any ring of the monocyclic, bicyclic (e.g., fused) , or tricyclic ring system of Ring as valency permits. In some preferred embodiments, in the foregoing structures in which an R1 is drawn to be para to =O, this R1 is phenyl, O-phenyl, or a 6-membered heteroaryl containing one or two ring nitrogen atoms, wherein the phenyl, the O-phenyl, or the 6-membered heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen (e.g., F) , C1-4 alkyl, and fluoro-substituted C1-4 alkyl, and any remaining R1 is defined herein.

[0042] In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, or I-4, R1a is phenyl, O-phenyl, or a 6-membered heteroaryl containing one or two ring nitrogen, wherein the phenyl, the O-phenyl, or the 6-membered heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen and C1-4 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, or I-4, R1a is phenyl or pyridinyl (e.g.,  ) , wherein the phenyl or the pyridinyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen, C1-4 alkyl, and fluoro-substituted C1-4 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, or I-4, R1a is phenyl. In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, or I-4, R1a is fluoro-substituted phenyl or hydroxyl-substituted phenyl. In some preferred embodiments, in Formula I-2, I-2-a, or I-2-b, R1a is pyridinyl (e.g.,  ) . As used herein, a hydroxyl-substituted group typically refers to the group substituted with one or two OH, more typically, one OH.

[0043] In some preferred embodiments, in Formula I-2, I-2-a, I-2-b, or I-5, R1a’ is phenyl or a 6-membered heteroaryl containing one or two ring nitrogen, wherein the phenyl or the 6-membered heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen and C1-4 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I-2, I-2-a, I-2-b, or I-5, R1a’ is phenyl or pyridinyl (e.g.,  ) , wherein the phenyl or the pyridinyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen, C1-4 alkyl, and fluoro-substituted C1-4 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I-2, I-2-a, I-2-b, or I-5, R1a’ is phenyl. In some preferred embodiments, in Formula I-2, I-2-a, I-2-b, or I-5, R1a’ is fluoro-substituted phenyl or hydroxyl-substituted phenyl. In some preferred embodiments, in Formula I-2, I-2-a, I-2-b, or I-5, R1a’ is pyridinyl (e.g.,  ) .

[0044] In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is NRb-CO-Ra or NRb-CO-(fluoro-substituted C1-4 alkylene) -Ra, wherein Ra is C1-4 alkyl (e.g., -CH3) , C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl or cyclopentyl) , or C1-4 heteroalkyl (e.g., -CH (CH3) -O-CH3, -C (CH3) 2-O-CH3, or -N (CH3) (CH2CH3) ) , and Rb is hydrogen or C1-4 alkyl (e.g., methyl) . In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is NH-CO-CF2-CH3, N (CH3) -CO-CF2-CH3, NH-CO-CF2-cyclopropyl, NH-CO-CH (CH3) -O-CH3, NH-CO-C (CH3) 2-O-CH3, NH-CO-N (CH3) (CH2CH3) , or NH-CO-cyclopentyl.

[0045] In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is vinyl, which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (e.g., F) , C1-4 alkyl optionally substituted with F (e.g., -CF2-CH3) , and C3-4 cycloalkyl optionally substituted with F (e.g., cyclopropyl) . In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is -CH=CF-CF2-CH3, or -CH=CF-cyclopropyl.

[0046] In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclobutyl or cyclopentyl) , a 4-8 membered heterocyclyl containing one or two ring heteroatoms each independently selected from N, O and S (e.g., azetidinyl, such as pyrrolidinyl, such as tetrahydrofuranyl, such as dihydropyranyl, such as  a fused bicyclic heterocyclyl, such as or a spiro bicyclic heterocyclyl, such as  ) , or a 5-6 membered heteroaryl containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S (e.g., pyrazolyl, such as thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, pyrimidinyl, such as etc. ) , wherein the C3-6 cycloalkyl, the 4-8 membered heterocyclyl or the 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (e.g., F) , oxo and C1-4 alkyl (e.g., methyl) . In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopentyl or cyclohexyl) , C5-6 cycloalkenyl (e.g., cyclopentenyl) , or a 5-8 membered bicyclic (e.g., bridged, fused, or spiro) carbocyclyl, wherein the C3-6 cycloalkyl, the C5-6 cycloalkenyl, or the 5-8 membered bicyclic carbocyclyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen, C1-4 alkyl, O-C1-4 alkyl, and fluoro-substituted C1-4 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is phenyl optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen, C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, or O-C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F. In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is a 6-9 membered bicyclic (e.g., bridged, fused, or spiro) heterocyclyl containing one, two, or three ring heteroatoms each independently selected from N, O and S, wherein the 6-9 membered bicyclic heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen, C1-4 alkyl, O-C1-4 alkyl, and fluoro-substituted C1-4 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is  In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is

[0047] In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is (C1-2 alkylene) -Ra, NRb-Ra, NRb- (C1-2 alkylene) -Ra, or O-Ra, wherein Ra is C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl) , a 4-6 membered monocyclic heterocyclyl containing one or two ring heteroatoms each independently selected from N, O and S (e.g.,  ) , a 5-6 membered heteroaryl containing one, two, three or four ring nitrogen atoms (e.g.,  ) , a 5-8 membered bicyclic (e.g., bridged, fused, or spiro) carbocyclyl (e.g.,  ) , or a 6-8 membered bicyclic (e.g., bridged, fused, or spiro) heterocyclyl containing one or two ring heteroatoms each independently selected from N, O and S (e.g.,  ) , and Rb is hydrogen or C1-4 alkyl (e.g., methyl or ethyl) , wherein the C3-6 cycloalkyl, the 4-6 membered monocyclic heterocyclyl, the 5-6 membered heteroaryl, the 5-8 membered bicyclic carbocyclyl, or the 6-8 membered bicyclic heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen (e.g., F) , C1-4 alkyl (e.g., methyl) , O-C1-4 alkyl, and fluoro-substituted C1-4 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is NRb-Ra, wherein Ra is S (O) 2-C1-4 alkyl (e.g., S (O) 2-CH3) or C1-4 haloalkyl (e.g., CH2-CF3) , and Rb is hydrogen or C1-4 alkyl (e.g., methyl) . In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is NRb-Ra, wherein Ra is C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclobutyl or cyclopentyl) and Rb is hydrogen or C1-4 alkyl (e.g., methyl or ethyl) , wherein the C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (e.g., F) and C1-4 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is CH2-cyclobutyl, NH-cyclobutyl, N (CH3) -cyclopropyl, N (CH3) -cyclobutyl, N (CH3) -cyclopentyl, N (CH2CH3) -cyclobutyl, N (CH3) -CH2-cyclopropyl, O-cyclobutyl,  In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is N (CH3) -S (O) 2-CH3 or N (CH3) -CH2-CF3. In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is O-cyclopentyl, NH-cyclopentyl,

[0048] In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-5, R1c is hydrogen, halogen (e.g., F) , CN, C1-6 alkyl (e.g., methyl) , fluoro-substituted C1-6 alkyl, C1-4 alkoxy, or fluoro-substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, R1c is hydrogen. In some embodiments, R1c is not hydrogen. In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-5, R1c is NH (C1-6 alkyl) , N (C1-4 alkyl) (C1-6 alkyl) , hydroxyl-substituted C1-4 alkyl, or (C1-2 alkylene) -O- (C1-6 alkyl) . In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-5, R1c is hydrogen, F, CN, or methyl. In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-5, R1c is Cl. In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-5, R1c is OH, NH2, CHF2, or OCH3. In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-5, R1c is OCHF2, CH2OH, CH2OCH3, NHCH3, N (CH3) 2, or OCH2CH3. In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-5, R1c is OCH3. In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-2, or I-5, R1c is OCD3.

[0049] In some preferred embodiments, in Formula I-1 or I-2, R1b and R1c, together with the intervening C and C atoms, are joined to form an optionally substituted 5-7 membered carbocyclic or heterocyclic ring, such as a dihydropyranyl ring, for example,  When substituted, the 5-7 membered carbocyclic or heterocyclic ring can be typically substituted with 1-3 substituents, e.g., independently selected from F and C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F. In some preferred embodiments, in Formula I-1 or I-2, R1b and R1c, together with the intervening C and C atoms, are joined to form In some preferred embodiments, in Formula I-1 or I-2, R1b and R1c, together with the intervening C and C atoms, are joined to form an optionally substituted 9-membered bicyclic heterocyclic ring, such as In some preferred embodiments, in Formula I-1 or I-2, R1b and R1c, together with the intervening C and C atoms, are joined to form the NH should be understood as ortho to the oxo group drawn in Formula I-1 or I-2, i.e., the R1c position.

[0050] In some preferred embodiments, in Formula I-1-a, I-1-b, I-2-a, or I-2-b, R1d is Ra, (fluoro-substituted C1-4 alkylene) -Ra, or NRaRb, wherein Ra at each occurrence is independently C1-6 alkyl (e.g., methyl or ethyl) , C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl) , or a 4-6 membered heterocyclyl (e.g., azetidinyl, such as ) , and Rb is hydrogen or C1-6 alkyl (e.g., methyl) , wherein the C3-6 cycloalkyl or the 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (e.g., F) , oxo and C1-4 alkyl (e.g., methyl) . In some preferred embodiments, in Formula I-1-a, I-1-b, I-2-a, or I-2-b, R1d is hydroxyl-substituted C1-4 alkyl (e.g., -C (CH3) 2-OH) . In some preferred embodiments, in Formula I-1-a or I-1-b, R1d is -CF2-CH3, -CF2-cyclopropyl, -N (CH3) 2, -N (CH3) (CH2CH3) ,  In some preferred embodiments, in Formula I-1-a or I-1-b, R1d is -C (CH3) 2-OH or -NHCH2CH3.

[0051] In some preferred embodiments, in Formula I-1-c or I-5, R1d’ and R1d” are each independently hydrogen, C1-2 alkyl, (C1-2 alkylene) -cyclopropyl, or (C1-2 alkylene) -O- (C1-6 alkyl) . In some preferred embodiments, in Formula I-1-c or I-5, R1d’ and R1d” are each independently hydrogen, methyl, CH2-cyclopropyl, or CH2-O-CH3.

[0052] In some preferred embodiments, in Formula I-1-c or I-5, R1d’ and R1d”, together with the intervening C atom, are joined to form a cyclobutyl ring optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen (e.g., F) , C1-4 alkyl (e.g., CH3) , and C1-4 alkoxy (e.g., OCH3) .

[0053] In some preferred embodiments, in Formula I-1-a or I-2-a, R1e is selected from hydrogen, halogen, CN, C1-6 alkyl, fluoro-substituted C1-6 alkyl, C1-4 alkoxy, or fluoro-substituted C1-4 alkoxy. In some preferred embodiments, in Formula I-1-a or I-2-a, R1e is hydrogen. In some preferred embodiments, in Formula I-1-a or I-2-a, R1e is methyl.

[0054] In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, I-2, I-2-a, I-2-b, I-4, or I-5, X1 is CH. In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, I-2, I-2-a, I-2-b, I-4, or I-5, X1 is CF. In some preferred embodiments, in Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, I-2, I-2-a, I-2-b, I-4, or I-5, X1 is N.

[0055] In some preferred embodiments, in Formula I-1-a, I-1-b, I-2-a, or I-2-b, X2 is N. In some preferred embodiments, in Formula I-1-a, I-1-b, I-2-a, or I-2-b, X2 is CH.

[0056] In some preferred embodiments, in Formula I-1-a or I-2-a, X3 is N. In some preferred embodiments, in Formula I-1-a or I-2-a, X3 is CH.

[0057] In some preferred embodiments, in Formula I-1-b or I-2-b, Y is S. In some preferred embodiments, in Formula I-1-b or I-2-b, Y is NH.

[0058] In some preferred embodiments, in Formula I-1-b or I-2-b, when X2 is CR12, R1d and R12, together with the intervening C and C atoms, are joined to form a 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring (such as a cyclohexenyl ring or a dihydropyranyl ring, for example,  ) , which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (e.g., F) , C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl, or O-C1-4 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I-1-b or I-2-b, when X2 is CR12, R1d and R12, together with the intervening C and C atoms, are joined to form

[0059] In some preferred embodiments, in Formula I or in any of its applicable subformula, R3 is hydrogen, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl or cyclobutyl) , or a 4-6 membered heterocyclyl containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S (e.g., a 4-6 membered heterocyclyl containing one ring oxygen atom) , wherein the C3-6 cycloalkyl or the 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (e.g., F) and C1-4 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I or in any of its applicable subformula, R3 is cyclopropyl,  oxetanyl (e.g.,  ) , or tetrahydropyranyl (e.g.,  ) . In some preferred embodiments, in Formula I or in any of its applicable subformula, R3 is methyl or cyclobutyl. In some preferred embodiments, in Formula I or in any of its applicable subformula, R3 is CH2OCH3 or

[0060] In some preferred embodiments, in Formula I or in any of its applicable subformula, R4 is hydrogen.

[0061] In some preferred embodiments, in Formula I or in any of its applicable subformula, R5 is hydrogen.

[0062] In some preferred embodiments, in Formula I or in any of its applicable subformula, R6 is hydrogen, halogen (e.g., F or Cl) , CN, C1-4 alkyl, O-C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl, or fluoro-substituted O-C1-4 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I or in any of its applicable subformula, R6 is hydrogen, F, or Cl.

[0063] In some preferred embodiments, in Formula I or in any of its applicable subformula, R7 is C1-6 alkyl (e.g., methyl) , or a 4-6 membered heterocyclyl (e.g., azetidinyl, such as ) . In some preferred embodiments, in Formula I or in any of its applicable subformula, R7 is methyl.

[0064] In some preferred embodiments, in Formula I or in any of its applicable subformula, R7 is NH(C1-6 alkyl) (e.g., NHCH3) , hydroxyl-substituted C1-6 alkyl (e.g., CH2CH2OH) , phenyl, or a 5-membered heteroaryl containing one or more ring heteroatoms independently selected from N, O, and S and optionally substituted with C1-6 alkyl (e.g.,  ) .

[0065] In some preferred embodiments, the present disclosure also provides a compound selected from those as shown in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some preferred embodiments, the present disclosure also provides a prodrug of a compound selected from those as shown in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Table A. Exemplary compounds of the present disclosure

[0066] In some embodiments, the compounds in Table A can exist as an individual stereoisomer (e.g., an individual enantiomer) , or a mixture of stereoisomers (e.g., two enantiomers) in any ratio.

[0067] In cases where compounds are sufficiently basic or acidic, a salt of a compound herein can be useful as an intermediate for isolating or purifying a compound herein. Additionally, administration of a compound herein as a pharmaceutically acceptable acid or base salt may be appropriate. Examples of pharmaceutically acceptable salts include organic acid addition salts formed with acids which form a physiological acceptable anion, for example, acetate, etc. Suitable inorganic salts may also be formed, including for example hydrochloride salts.

[0068] Salts may be obtained using standard procedures well known in the art, for example by reacting a sufficiently basic compound such as an amine with a suitable acid affording a physiologically acceptable anion. Alkali metal (for example, sodium) or alkaline earth metal (for example calcium) salts of carboxylic acids can also be made.

[0069] The compounds of the present disclosure can be readily synthesized by those skilled in the art in view of the present disclosure. Exemplified synthesis is also shown in the Examples section.

[0070] As will be apparent to those skilled in the art, conventional protecting groups may be necessary to prevent certain functional groups from undergoing undesired reactions. Suitable protecting groups for various functional groups as well as suitable conditions for protecting and deprotecting particular functional groups are well known in the art. For example, numerous protecting groups are described in “Protective Groups in Organic Synthesis” , 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007, and references cited therein. The reagents for the reactions described herein are generally known compounds or can be prepared by known procedures or obvious modifications thereof. For example, many of the reagents are available from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) , Sigma (St. Louis, Missouri, USA) . Others may be prepared by procedures, or obvious modifications thereof, described in standard reference texts such as Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991) , Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989) , Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991) , March's Advanced Organic Chemistry, (Wiley, 7th Edition) , and Larock's Comprehensive Organic Transformations (Wiley-VCH, 1999) , and any of available updates as of this filing. Pharmaceutical Compositions

[0071] Certain embodiments are directed to a pharmaceutical composition comprising one or more of the compounds of the present disclosure.

[0072] The pharmaceutical composition can optionally contain a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, I-2, I-2-a, I-2-b, I-3, I-3-a, I-3-b, I-3-c, I-3-d, I-3-e, I-3-f, I-3-g, I-3-h, I-3-i, I-3-j, I-3-k, I-3-l, I-3-m, I-3-n, I-4, or I-5) ) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and a pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutically acceptable excipients are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, encapsulating materials or additives such as absorption accelerators, antioxidants, binders, buffers, carriers, coating agents, coloring agents, diluents, disintegrating agents, emulsifiers, extenders, fillers, flavoring agents, humectants, lubricants, perfumes, preservatives, propellants, releasing agents, sterilizing agents, sweeteners, solubilizers, wetting agents and mixtures thereof. See also Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A.R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2005; incorporated herein by reference) , which discloses various excipients used in formulating pharmaceutical compositions and known techniques for the preparation thereof.

[0073] The pharmaceutical composition can include any one or more of the compounds of the present disclosure. For example, in some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, I-2, I-2-a, I-2-b, I-3, I-3-a, I-3-b, I-3-c, I-3-d, I-3-e, I-3-f, I-3-g, I-3-h, I-3-i, I-3-j, I-3-k, I-3-l, I-3-m, I-3-n, I-4, or I-5) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g., in a therapeutically effective amount. In any of the embodiments described herein, the pharmaceutical composition can comprise a therapeutically effective amount of a compound selected from the compounds shown in Examples section, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In any of the embodiments described herein, the pharmaceutical composition can comprise a therapeutically effective amount of a compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some preferred embodiments, compounds of the present disclosure for the pharmaceutical compositions herein are selected from those compounds that have an IC50 values less than 1 micromolar, preferably less than 100 nM, when tested in the WRN ATPase assay herein.

[0074] The pharmaceutical composition can also be formulated for delivery via any of the known routes of delivery, which include but are not limited to oral, parenteral, inhalation, etc.

[0075] In some embodiments, the pharmaceutical composition can be formulated for oral administration. The oral formulations can be presented in discrete units, such as capsules, pills, cachets, lozenges, or tablets, each containing a predetermined amount of the active compound; as a powder or granules; as a solution or a suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion. Excipients for the preparation of compositions for oral administration are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, agar, alginic acid, aluminum hydroxide, benzyl alcohol, benzyl benzoate, 1, 3-butylene glycol, carbomers, castor oil, cellulose, cellulose acetate, cocoa butter, corn starch, corn oil, cottonseed oil, cross-povidone, diglycerides, ethanol, ethyl cellulose, ethyl laureate, ethyl oleate, fatty acid esters, gelatin, germ oil, glucose, glycerol, groundnut oil, hydroxypropylmethyl cellulose, isopropanol, isotonic saline, lactose, magnesium hydroxide, magnesium stearate, malt, mannitol, monoglycerides, olive oil, peanut oil, potassium phosphate salts, potato starch, povidone, propylene glycol, Ringer's solution, safflower oil, sesame oil, sodium carboxymethyl cellulose, sodium phosphate salts, sodium lauryl sulfate, sodium sorbitol, soybean oil, stearic acids, stearyl fumarate, sucrose, surfactants, talc, tragacanth, tetrahydrofurfuryl alcohol, triglycerides, water, and mixtures thereof.

[0076] In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for parenteral administration (such as intravenous injection or infusion, subcutaneous or intramuscular injection) . The parenteral formulations can be, for example, an aqueous solution, a suspension, or an emulsion. Excipients for the preparation of parenteral formulations are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, 1, 3-butanediol, castor oil, corn oil, cottonseed oil, dextrose, germ oil, groundnut oil, liposomes, oleic acid, olive oil, peanut oil, Ringer's solution, safflower oil, sesame oil, soybean oil, U.S.P. or isotonic sodium chloride solution, water and mixtures thereof.

[0077] In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for inhalation. The inhalable formulations can be, for example, formulated as a nasal spray, dry powder, or an aerosol administrable through a metered-dose inhaler. Excipients for preparing formulations for inhalation are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, and mixtures of these substances. Sprays can additionally contain propellants, such as chlorofluorohydrocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons, such as butane and propane.

[0078] The pharmaceutical composition can include various amounts of the compounds of the present disclosure, depending on various factors such as the intended use and potency and selectivity of the compounds. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, I-2, I-2-a, I-2-b, I-3, I-3-a, I-3-b, I-3-c, I-3-d, I-3-e, I-3-f, I-3-g, I-3-h, I-3-i, I-3-j, I-3-k, I-3-l, I-3-m, I-3-n, I-4, or I-5) ) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) . In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of the compound of the present disclosure and a pharmaceutically acceptable excipient. As used herein, a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure is an amount effective to treat a disease or disorder as described herein, such as a cancer described herein, which can depend on the recipient of the treatment, the disease or disorder being treated and the severity thereof, the composition containing the compound, the time of administration, the route of administration, the duration of treatment, the compound potency (e.g., for inhibiting WRN) , its rate of clearance and whether or not another drug is co-administered.

[0079] For veterinary use, a compound of the present disclosure can be administered as a suitably acceptable formulation in accordance with normal veterinary practice. The veterinarian can readily determine the dosing regimen and route of administration that is most appropriate for a particular animal.

[0080] In some embodiments, all the necessary components for the treatment of WRN associated diseases or disorders using a compound of the present disclosure either alone or in combination with another agent or intervention traditionally used for the treatment of such disease can be packaged into a kit. Specifically, in some embodiments, the present invention provides a kit for use in the therapeutic intervention of the disease comprising a packaged set of medicaments that include the compound disclosed herein as well as buffers and other components for preparing deliverable forms of said medicaments, and / or devices for delivering such medicaments, and / or any agents that are used in combination therapy with the compound of the present disclosure, and / or instructions for the treatment of the disease packaged with the medicaments. The instructions may be fixed in any tangible medium, such as printed paper, or a computer readable magnetic or optical medium, or instructions to reference a remote computer data source such as a world wide web page accessible via the internet. Method of Treatment

[0081] Compounds of the present disclosure are useful as therapeutic active substances for the treatment and / or prophylaxis of diseases or disorders that are associated with MSI-H or dMMR. Such diseases or disorders include proliferative diseases (e.g., cancer) .

[0082] In some embodiments, the present disclosure provides a method of inhibiting WRN, in a cell comprising contacting a cell with an effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, I-2, I-2-a, I-2-b, I-3, I-3-a, I-3-b, I-3-c, I-3-d, I-3-e, I-3-f, I-3-g, I-3-h, I-3-i, I-3-j, I-3-k, I-3-l, I-3-m, I-3-n, I-4, or I-5) ) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) . As used herein, the term "cell" is meant to refer to a cell that is in vitro, ex vivo or in vivo. In some embodiments, an ex vivo cell can be part of a tissue sample excised from an organism such as a mammal. In some embodiments, an in vitro cell can be a cell in a cell culture. In some embodiments, an in vivo cell is a cell living in an organism such as a mammal. As used herein, the term "contacting" refers to the bringing together of indicated moieties in an in vitro system or an in vivo system. For example, "contacting" the WRN with a compound of the present disclosure includes the administration of a compound of the present disclosure to a subject, such as a human, having WRN helicase, as well as, for example, introducing a compound of the present disclosure into a sample containing a cellular or purified preparation containing WRN helicase. The term "WRN inhibitor" such as a WRN inhibitor refers to an agent capable of inhibiting WRN.

[0083] In some embodiments, the present disclosure provides a method of modulating activity of WRN, the method comprising contacting the WRN helicase with an effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, I-2, I-2-a, I-2-b, I-3, I-3-a, I-3-b, I-3-c, I-3-d, I-3-e, I-3-f, I-3-g, I-3-h, I-3-i, I-3-j, I-3-k, I-3-l, I-3-m, I-3-n, I-4, or I-5) ) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) to modulate activity of WRN.

[0084] In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating a disease or disorder associated with MSI-H or dMMR in a subject, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, I-2, I-2-a, I-2-b, I-3, I-3-a, I-3-b, I-3-c, I-3-d, I-3-e, I-3-f, I-3-g, I-3-h, I-3-i, I-3-j, I-3-k, I-3-l, I-3-m, I-3-n, I-4, or I-5) ) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein. In some embodiments, the disease or disorder is a cancer. In some embodiments, the cancer is selected from colorectal, gastric, prostate, endometrial, adrenocortical, uterine, cervical, esophageal, breast, kidney and ovarian cancer. In some embodiments, the cancer is selected from colorectal, gastric and endometrial cancer. Additional diseases or disorders associated with MSI-H or dMMR are described herein and also include those described in WO 2022 / 249060.

[0085] In some embodiments, the cancer is selected from acute lymphoblastic leukemia (ALL) , acute myeloid leukemia (AML) , adrenocortical carcinoma, aids-related cancers, aids-related lymphoma, anal cancer, astrocytoma, basal cell carcinoma, bile duct cancer, bladder cancer, bone cancer, osteosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, brain tumors, breast cancer, bronchial tumors, Burkitt lymphoma, carcinoid tumor, cancer of unknown primary, cardiac (heart) tumors, atypical teratoid / rhabdoid tumor, primary CNS lymphoma, cervical cancer, cholangiocarcinoma, chordoma, chronic lymphocytic leukemia (CLL) , chronic myelogenous leukemia (CML) , colorectal cancer, craniopharyngioma, cutaneous t-cell lymphoma, mycosis fungoides, Sezary syndrome, ductal carcinoma in situ (DCIS) , embryonal tumors, medulloblastoma, endometrial cancer, ependymoma, esophageal cancer, esthesioneuroblastoma, Ewing sarcoma, extracranial germ cell tumor, extragonadal germ cell tumor, fallopian tube cancer, gallbladder cancer, gastric cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, malignant gastrointestinal stromal tumors (GIST) , germ cell tumors, gestational trophoblastic disease, hairy cell leukemia, head and neck cancer, hepatocellular cancer, Langerhans cell histiocytosis, Hodgkin lymphoma, islet cell tumors, pancreatic neuroendocrine tumors, Kaposi sarcoma, kidney cancer, laryngeal cancer, leukemia, liver cancer, lung cancer, lymphoma, male breast cancer, intraocular melanoma, Merkel cell carcinoma, malignant mesothelioma, metastatic cancer, metastatic squamous neck cancer, midline tract carcinoma with nut gene changes, mouth cancer, multiple endocrine neoplasia syndromes, multiple myeloma / plasma cell neoplasms, myelodysplastic syndromes, myelodysplastic neoplasms, myeloproliferative neoplasms, chronic myeloproliferative neoplasm, nasal cavity and paranasal sinus cancer, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, non-Hodgkin lymphoma, non-small cell lung cancer, oral cancer, lip and oral cavity cancer, oropharyngeal cancer, malignant fibrous histiocytoma of bone, ovarian cancer, pancreatic cancer, pancreatic neuroendocrine tumors (islet cell tumors) , papillomatosis, paraganglioma, paranasal sinus and nasal cavity cancer, parathyroid cancer, penile cancer, pharyngeal cancer, pheochromocytoma, pituitary tumor, plasma cell neoplasm, multiple myeloma, pleuropulmonary blastoma, primary central nervous system (CNS) lymphoma, primary peritoneal cancer, prostate cancer, rectal cancer, recurrent cancer, renal cell (kidney) cancer, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, sarcoma, childhood vascular tumors, skin cancer, small cell lung cancer, small intestine cancer, soft tissue sarcoma, squamous cell carcinoma of the skin, testicular cancer, oropharyngeal cancer, hypopharyngeal cancer, thymoma, thymic carcinoma, thyroid cancer, tracheobronchial tumors, transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter, urethral cancer, uterine sarcoma, vaginal cancer, vascular tumors, vulvar cancer, and Wilms tumor.

[0086] In some embodiments, the cancer is endometrial cancer, breast cancer, oesophageal squamous-cell cancer, cervical squamous-cell carcinoma, cervical adenocarcinoma, colorectal adenocarcinoma, bladder urothelial carcinoma, glioblastoma, ovarian cancer, non-small-cell lung cancer, esophagogastric cancer, nerve-sheath tumor, head and neck squamous-cell carcinoma, melanoma, esophagogastric adenocarcinoma, soft-tissue sarcoma, prostate cancer, fibrolamellar carcinoma, hepatocellular carcinoma, diffuse glioma, colorectal cancer, pancreatic cancer, cholangiocarcinoma, B-cell lymphoma, mesothelioma, adrenocortical carcinoma, renal non-clear-cell carcinoma, renal clear-cell carcinoma, germ-cell carcinoma, thymic tumor, pheochromocytoma, miscellaneous neuroepithelial tumor, thyroid cancer, leukemia, or encapsulated glioma.

[0087] In some preferred embodiments, compounds of the present disclosure for the methods herein are selected from those compounds that have an IC50 values less than 1 micromolar, preferably less than 100 nM, when tested in the WRN ATPase assay herein.

[0088] In some preferred embodiments, compounds of the present disclosure for the methods herein are selected from those compounds in Table A or the Examples section that have an IC50 values less than 1 micromolar, preferably less than 100 nM, when tested in the WRN ATPase assay herein.

[0089] Compounds of the present disclosure can be used as a monotherapy or in a combination therapy. In some embodiments, the combination therapy includes treating the subject with a targeted therapeutic agent, chemotherapeutic agent, therapeutic antibody, radiation, cell therapy, and / or immunotherapy. In some embodiments, compounds of the present disclosure can also be co-administered with an additional pharmaceutically active compound, either concurrently or sequentially in any order, to a subject in need thereof. In some embodiments, the combination therapy includes treating the subject with one or more additional therapies such as chemotherapeutics or other anti-cancer agents.

[0090] Combination therapy also can include the administration of the therapeutic agents as described above in further combination with other biologically active ingredients and / or non-drug therapies (e.g., surgery or radiation treatment. )

[0091] The administering herein is not limited to any particular route of administration. For example, in some embodiments, the administering can be orally, nasally, transdermally, pulmonary, inhalationally, buccally, sublingually, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, rectally, intrapleurally, intrathecally or parenterally. In some embodiments, the administering is orally.

[0092] Dosing regimen including doses can vary and can be adjusted, which can depend on the recipient of the treatment, the disease or disorder being treated and the severity thereof, the composition containing the compound, the time of administration, the route of administration, the duration of treatment, the compound potency, its rate of clearance and whether or not another drug is co-administered. Definitions

[0093] It is meant to be understood that proper valences are maintained for all moieties and combinations thereof.

[0094] It is also meant to be understood that a specific embodiment of a variable moiety herein can be the same or different as another specific embodiment having the same identifier.

[0095] Suitable atoms or groups for the variables herein are independently selected. The definitions of the variables can be combined. Using Formula I as an example, any of the definitions of one of wherein R1, R1a, R1a’, R1b, R1c, R1d, R1d’, R1d”, R1e, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n, X1, X2, X3, Y, Y1, Y2, Y3, J1, J2, J3, J4, J5, J6, J7, J8, and in Formula I or any applicable subformula thereof can be combined with any of the definitions of the others of R1, R1a, R1a’, R1b, R1c, R1d, R1d’, R1d” , R1e, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n, X1, X2, X3, Y, Y1, Y2, Y3, J1, J2, J3, J4, J5, J6, J7, J8, and in Formula I or its applicable subformula. Such combination is contemplated and within the scope of the present invention.

[0096] Non-limiting useful groups for the variables in compounds of Formula I, or a subformula thereof, as applicable, include any of the respective groups, individually or in any combination, as shown in the Examples or in the specific compounds described in Table A herein. In addition, it is to be understood that the definition of a variable in Formula I can have the same definition for the variable defined in a subformula of Formula I. Similarly, unless otherwise specified or contrary from context, the definition of a subformula of Formula I can have the same definition for the variable defined in connection with Formula I or another subformula of Formula I.

[0097] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. The chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. The disclosure is not intended to be limited in any manner by the exemplary listing of substituents described herein.

[0098] Compounds of the present disclosure can comprise one or more asymmetric centers and / or axial chirality, and thus can exist in various isomeric forms, e.g., enantiomers and / or diastereomers. For example, the compounds described herein can be in the form of an individual enantiomer, diastereomer, atropisomer, or geometric isomer, or can be in the form of a mixture of stereoisomers, including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomer. Isomers can be isolated from mixtures by methods known to those skilled in the art, including chiral high performance liquid chromatography (HPLC) or supercritical fluid chromatography (SFC) and the formation and crystallization of chiral salts; or preferred isomers can be prepared by asymmetric syntheses. See, for example, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ; Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977) ; Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw–Hill, NY, 1962) ; and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . The disclosure additionally encompasses compounds described herein as individual isomers substantially free of other isomers, and alternatively, as mixtures of various isomers including racemic mixtures. When a stereochemistry is specifically drawn, it should be understood that with respect to that particular chiral center or axial chirality, the compound exists predominantly as the as-drawn stereoisomer, such as with less than 20%, less than 10%, less than 5%, less than 1%, by weight, by HPLC or SFC area, or both, or with a non-detectable amount of the other stereoisomer (s) , for example, having an enantiomeric excess ( “ee” ) of greater than 50%, such as 60%ee or more, 80%ee or more, 90%ee or more, 95%ee or more, 98%ee or more, or 99%ee or more. The presence and / or amounts of stereoisomers can be determined by those skilled in the art in view of the present disclosure, including through the use of chiral HPLC or SFC.

[0099] When a range of values is listed, it is intended to encompass each value and sub–range within the range. For example, “C1–6” is intended to encompass, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1–6, C1–5, C1–4, C1–3, C1–2, C2–6, C2–5, C2–4, C2–3, C3–6, C3–5, C3–4, C4–6, C4–5, and C5–6.

[0100] As used herein, the term “compound (s) of the present disclosure” or “compound (s) of the present invention” refers to any of the compounds described herein according to Formula I (e.g., Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, I-2, I-2-a, I-2-b, I-3, I-3-a, I-3-b, I-3-c, I-3-d, I-3-e, I-3-f, I-3-g, I-3-h, I-3-i, I-3-j, I-3-k, I-3-l, I-3-m, I-3-n, I-4, or I-5) , any of compounds shown in Table A and in the Examples section, isotopically labeled compound (s) thereof (such as a deuterated analog wherein one or more of the hydrogen atoms is substituted with a deuterium atom (s) with an abundance above its natural abundance) , possible stereoisomers thereof (including diastereoisomers, enantiomers, and racemic mixtures) , geometric isomers thereof, atropisomers thereof, tautomers thereof, conformational isomers thereof, and / or pharmaceutically acceptable salts thereof (e.g., acid addition salt such as HCl salt or base addition salt such as Na salt) . Hydrates and solvates of the compounds of the present disclosure are considered compositions of the present disclosure, wherein the compound (s) is in association with water or solvent, respectively.

[0101] Compounds of the present disclosure can exist in isotope-labeled or -enriched form containing one or more atoms having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number most abundantly found in nature. Isotopes can be radioactive or non-radioactive isotopes. Isotopes of atoms such as hydrogen, carbon, phosphorous, sulfur, fluorine, chlorine, and iodine include, but are not limited to 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, and 125I. Compounds that contain other isotopes of these and / or other atoms are within the scope of this invention.

[0102] As used herein, the term "alkyl" as used by itself or as part of another group refers to a straight-or branched-chain aliphatic saturated hydrocarbon. In some embodiments, the alkyl which can include one to twelve carbon atoms (i.e., C1-12 alkyl) or the number of carbon atoms designated (i.e., a C1 alkyl such as methyl, a C2 alkyl such as ethyl, a C3 alkyl such as propyl or isopropyl, etc. ) . In one embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-10 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a branched chain C3-10 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-6 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a branched chain C3-6 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-4 alkyl group. For example, a C1-4 alkyl group as used herein refers to a group selected from methyl, ethyl, propyl (n-propyl) , isopropyl, butyl (n-butyl) , sec-butyl, tert-butyl, and iso-butyl. An optionally substituted C1-4 alkyl group refers to the C1-4 alkyl group as defined, optionally substituted with one or more permissible substituents as described herein. As used herein, the term "alkylene" as used by itself or as part of another group refers to a divalent radical derived from an alkyl group, i.e., by removing any one hydrogen from the alkyl. For example, non-limiting straight chain alkylene groups (i.e., (CH2) n) include -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-, and the like. An alkylene that is not a straight chain alkylene may be referred to as branched alkylene. Unless otherwise specified or contrary from context, an alkylene herein can be a straight chain alkylene.

[0103] As used herein, the term "heteroalkyl" by itself or in combination with another term, means, unless otherwise stated, a stable straight or branched-chain alkyl group, e.g., having from 2 to 14 carbons, such as 2 to 10 carbons in the chain, one or more of the carbons has been replaced by a heteroatom selected from S, O, P and N, and wherein the nitrogen, phosphine, and sulfur atoms can optionally be oxidized and the nitrogen heteroatom can optionally be quaternized. The heteroatom (s) S, O, P and N may be placed at any interior position of the heteroalkyl group or at the position at which the alkyl group is attached to the remainder of the molecule. When the heteroalkyl is said to be substituted, the substituent (s) can replace one or more hydrogen atoms attached to the carbon atom (s) and / or the heteroatom (s) of the heteroalkyl. In some embodiments, the heteroalkyl is a C1-4 heteroalkyl, which refers to the heteroalkyl defined herein having 1-4 carbon atoms. Examples of C1-4 heteroalkyl include, but are not limited to, C4 heteroalkyl such as -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, C3 heteroalkyl such as -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S (O) -CH3, -CH2-CH2-S (O) 2-CH3, C2 heteroalkyl such as -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-NH2, -CH2-NH (CH3) , -O-CH2-CH3 and C1 heteroalkyl such as, -CH2-OH, -CH2-NH2, -O-CH3. Preferably, the C1-4 heteroalkyl (or C1-4 heteroalkylene) herein contains 1 or 2 heteroatoms, such as one oxygen, one nitrogen, two oxygens, two nitrogens, or one oxygen and one nitrogen. Similarly, the term "heteroalkylene" by itself or as part of another substituent means a divalent radical derived from heteroalkyl, as exemplified, but not limited by, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-and –O-CH2-CH2-NH-CH2-. For heteroalkylene groups, heteroatoms can also occupy either or both of the chain termini (e.g., alkyleneoxy, alkylenedioxy, alkyleneamino, alkylenediamino, and the like) . Still further, for alkylene and heteroalkylene linking groups, no orientation of the linking group is implied by the direction in which the formula of the linking group is written. Where "heteroalkyl" is recited, followed by recitations of specific heteroalkyl groups, such as -NR'R” or the like, it will be understood that the terms heteroalkyl and -NR'R” are not redundant or mutually exclusive. Rather, the specific heteroalkyl groups are recited to add clarity. Thus, the term "heteroalkyl" should not be interpreted herein as excluding specific heteroalkyl groups, such as -NR'R” or the like.

[0104] As used herein, the term "alkenyl" as used by itself or as part of another group refers to an alkyl group as defined above containing one, two or three carbon-to-carbon double bonds. In one embodiment, the alkenyl group is a C2-6 alkenyl group. In another embodiment, the alkenyl group is a C2-4 alkenyl group. Non-limiting exemplary alkenyl groups include ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, sec-butenyl, pentenyl, and hexenyl.

[0105] As used herein, the term "alkynyl" as used by itself or as part of another group refers to an alkyl group as defined above containing one to three carbon-to-carbon triple bonds. In one embodiment, the alkynyl has one carbon-carbon triple bond. In one embodiment, the alkynyl group is a C2-6 alkynyl group. In another embodiment, the alkynyl group is a C2-4 alkynyl group. Non-limiting exemplary alkynyl groups include ethynyl, propynyl, butynyl, 2-butynyl, pentynyl, and hexynyl groups.

[0106] As used herein, the term "alkoxy" as used by itself or as part of another group refers to a radical of the formula ORa1, wherein Ra1 is an alkyl.

[0107] As used herein, the term "haloalkyl" as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more fluorine, chlorine, bromine and / or iodine atoms. In preferred embodiments, the haloalkyl is an alkyl group substituted with one, two, or three fluorine atoms. In one embodiment, the haloalkyl group is a C1-10 haloalkyl group. In one embodiment, the haloalkyl group is a C1-6 haloalkyl group. In one embodiment, the haloalkyl group is a C1-4 haloalkyl group.

[0108] “Carbocyclyl” or “carbocyclic” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a non–aromatic cyclic hydrocarbon group having from 3 to 14 ring carbon atoms ( “C3–14 carbocyclyl” ) and zero heteroatoms in the non–aromatic ring system. The carbocyclyl group can be either monocyclic ( “monocyclic carbocyclyl” ) or contain a fused, bridged or spiro ring system such as a bicyclic system ( “bicyclic carbocyclyl” ) and can be saturated or can be partially unsaturated. In a bicyclic carbocyclyl, one of the rings can be an aryl ring, provided that the bicyclic carbocyclic as a whole is non-aromatic. Non-limiting exemplary carbocyclyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, decalin, adamantyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl.

[0109] In some embodiments, “carbocyclyl” is a saturated carbocyclyl group having from 3 to 14 ring carbon atoms ( “C3–14 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 3 to 10 ring carbon atoms ( “C3–10 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 3 to 8 ring carbon atoms ( “C3–8 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 5 to 6 ring carbon atoms ( “C5–6 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 5 to 10 ring carbon atoms ( “C5–10 cycloalkyl” ) .

[0110] “Heterocyclyl” or “heterocyclic” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a 3–to 14–membered non–aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus, and silicon ( “3–14 membered heterocyclyl” ) . In heterocyclyl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. A heterocyclyl group can either be monocyclic ( “monocyclic heterocyclyl” ) or a fused, bridged, or spiro ring system, such as a bicyclic system ( “bicyclic heterocyclyl” ) , and can be saturated or can be partially unsaturated. Heterocyclyl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings. In a bicyclic heterocyclyl, one of the rings can be a carbocyclic ring, an aryl ring, or a heteroaryl ring, provided that the bicyclic heterocyclyl as a whole is non-aromatic.

[0111] Exemplary 3–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azirdinyl, oxiranyl, thiiranyl. Exemplary 4–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azetidinyl, oxetanyl and thietanyl. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothiophenyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, and pyrrolyl–2, 5–dione. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, dioxolanyl, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and oxazolidin-2-one. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridinyl, and thianyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl, and dioxanyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, triazinanyl. Exemplary 7–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepanyl, oxepanyl and thiepanyl. Exemplary 8–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azocanyl, oxecanyl and thiocanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups fused to a C6 aryl ring (also referred to herein as a 5, 6-bicyclic heterocyclic ring) include, without limitation, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, benzoxazolinonyl, and the like. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused to an aryl ring (also referred to herein as a 6, 6-bicyclic heterocyclic ring) include, without limitation, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and the like.

[0112] “Aryl” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6, 10, or 14 pi electrons shared in a cyclic array) having 6–14 ring carbon atoms and zero heteroatoms provided in the aromatic ring system ( “C6–14 aryl” ) . In some embodiments, an aryl group has six ring carbon atoms ( “C6 aryl” ; e.g., phenyl) . In some embodiments, an aryl group has ten ring carbon atoms ( “C10 aryl” ; e.g., naphthyl such as 1–naphthyl and 2–naphthyl) . In some embodiments, an aryl group has fourteen ring carbon atoms ( “C14 aryl” ; e.g., anthracyl) .

[0113] “Aralkyl” as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more aryl groups, preferably, substituted with one aryl group. Examples of aralkyl include benzyl, phenethyl, etc. When an aralkyl is said to be optionally substituted, either the alkyl portion or the aryl portion of the aralkyl can be optionally substituted.

[0114] “Heteroaryl” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a 5–14 membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6 or 10 pi electrons shared in a cyclic array) having ring carbon atoms and 1–4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur ( “5–14 membered heteroaryl” ) . In heteroaryl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. Heteroaryl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings. Bicyclic heteroaryl groups wherein one ring does not contain a heteroatom (e.g., indolyl, quinolinyl, and the like) the point of attachment can be on either ring, i.e., either the ring bearing a heteroatom (e.g., 2–indolyl) or the ring that does not contain a heteroatom (e.g., 5–indolyl) .

[0115] Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyrrolyl, furanyl, and thiophenyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, without limitation, tetrazolyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyridinyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, without limitation, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 7–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl. Exemplary 5, 6–bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzthiadiazolyl, indolizinyl, and purinyl. Exemplary 6, 6–bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl.

[0116] “Heteroaralkyl” as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more heteroaryl groups, preferably, substituted with one heteroaryl group. When a heteroaralkyl is said to be optionally substituted, either the alkyl portion or the heteroaryl portion of the heteroaralkyl can be optionally substituted.

[0117] As commonly understood by those skilled in the art, alkylene, alkenylene, alkynylene, carbocyclylene, heterocyclylene, arylene, and heteroarylene refer to the corresponding divalent radicals of alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl groups, respectively.

[0118] An “optionally substituted” group, such as an optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl groups, refers to the respective group that is unsubstituted or substituted. In general, the term “substituted” , whether preceded by the term “optionally” or not, means that at least one hydrogen present on a group (e.g., a carbon or nitrogen atom) is replaced with a permissible substituent, e.g., a substituent which upon substitution results in a stable compound, e.g., a compound which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, or other reaction. Unless otherwise indicated, a “substituted” group has a substituent at one or more substitutable positions of the group, and when more than one position in any given structure is substituted, the substituent can be the same or different at each position. Typically, when substituted, the optionally substituted groups herein can be substituted with 1-5 substituents. Substituents can be a carbon atom substituent, a nitrogen atom substituent, an oxygen atom substituent or a sulfur atom substituent, as applicable.

[0119] Unless expressly stated to the contrary, combinations of substituents and / or variables are allowable only if such combinations are chemically allowed and result in a stable compound. A “stable” compound is a compound that can be prepared and isolated and whose structure and properties remain or can be caused to remain essentially unchanged for a period of time sufficient to allow use of the compound for the purposes described herein (e.g., therapeutic administration to a subject) .

[0120] In some embodiments, the “optionally substituted” non-aromatic group herein can be unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents each independently selected from F, Cl, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkoxy, phenyl, 5 or 6 membered heteroaryl containing 1 or 2 ring heteroatoms or even 3 or 4 ring heteroatoms each independently selected from O, S, and N, 4-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 ring heteroatoms or even 3 or 4 ring heteroatoms each independently selected from O, S, and N, or independently selected from Br, I, -NH2 and -CN, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkoxy phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl, is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents each independently selected from F, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl (e.g., CF3) , C1-4 alkoxy and fluoro-substituted C1-4 alkoxy, or independently selected from Cl, Br, I, -NH2 and -CN. In some embodiments, the “optionally substituted” aromatic group (including aryl and heteroaryl groups) herein can be unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents each independently selected from F, Cl, -OH, -CN, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkoxy, phenyl, 5 or 6 membered heteroaryl containing 1 or 2 ring heteroatoms or even 3 or 4 ring heteroatoms each independently selected from O, S, and N, 4-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 ring heteroatoms or even 3 or 4 ring heteroatoms each independently selected from O, S, and N, or independently selected from Br, I and -NH2, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkoxy, phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl, is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents each independently selected from F, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy and fluoro-substituted C1-4 alkoxy, or independently selected from Cl, Br, -NH2 and -CN. To be clear, as used herein, fluoro-substituted C1-4 alkyl or fluoro-substituted C1-4 alkoxy should be understood as a C1-4 alkyl or C1-4 alkoxy that is substituted with one or more fluorine, typically, 1-3 F. It should also be clear that the phrases “fluoro-substituted group” and “fluorine substituted group” are used interchangeably herein and both mean that the group is substituted with one or more fluorine. In some embodiments, unless otherwise specified or contrary from context, an “optionally substituted” group herein can be optionally substituted with one or more (such as 1, 2, or 3) substituents independently selected from F, -OH, Cl, Br, -NH2, -CN, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, fluoro-substituted C1-4 alkoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, and O- (C3-4 cycloalkyl) .

[0121] Exemplary carbon atom substituents include, but are not limited to, halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, –ORaa, –ON (Rbb) 2, –N (Rbb) 2, –N (Rbb) 3+X–, –N (ORcc) Rbb, –SH, –SRaa, –SSRcc, –C (=O) Raa, –CO2H, –CHO, –C (ORcc) 2, –CO2Raa, –OC (=O) Raa, –OCO2Raa, –C (=O) N (Rbb) 2, –OC (=O) N (Rbb) 2, –NRbbC (=O) Raa, –NRbbCO2Raa, –NRbbC (=O) N (Rbb) 2, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRbb) ORaa, –OC (=NRbb) Raa, –OC (=NRbb) ORaa, –C (=NRbb) N (Rbb) 2, –OC (=NRbb) N (Rbb) 2, –NRbbC (=NRbb) N (Rbb) 2, –C (=O) NRbbSO2Raa, –NRbbSO2Raa, –SO2N (Rbb) 2, –SO2Raa, –SO2ORaa, –OSO2Raa, –S (=O) Raa, –OS (=O) Raa, –Si (Raa) 3, –OSi (Raa) 3 –C (=S) N (Rbb) 2, –C (=O) SRaa, –C (=S) SRaa, –SC (=S) SRaa, –SC (=O) SRaa, –OC (=O) SRaa, –SC (=O) ORaa, –SC (=O) Raa, –P (=O) (Raa) 2, -P (=O) (ORcc) 2, –OP (=O) (Raa) 2, –OP (=O) (ORcc) 2, –P (=O) (N (Rbb) 2) 2, –OP (=O) (N (Rbb) 2) 2, -NRbbP (=O) (Raa) 2, –NRbbP (=O) (ORcc) 2, –NRbbP (=O) (N (Rbb) 2) 2, –P (Rcc) 2, -P (ORcc) 2, –P (Rcc) 3+X-, -P (ORcc) 3+X-, -P (Rcc) 4, -P (ORcc) 4, –OP (Rcc) 2, –OP (Rcc) 3+X-, -OP (ORcc) 2, -OP (ORcc) 3+X-, -OP (Rcc) 4, -OP (ORcc) 4, –B (Raa) 2, –B (ORcc) 2, –BRaa (ORcc) , C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups; wherein X-is a counterion; or two geminal hydrogens on a carbon atom are replaced with the group =O, =S, =NN (Rbb) 2, =NNRbbC (=O) Raa, =NNRbbC (=O) ORaa, =NNRbbS (=O) 2Raa, =NRbb, or =NORcc; each instance of Raa is, independently, selected from C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10  alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Raa groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups; each instance of Rbb is, independently, selected from hydrogen, –OH, –ORaa, –N (Rcc) 2, –CN,  –C (=O) Raa, –C (=O) N (Rcc) 2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C (=NRcc) ORaa, –C (=NRcc) N (Rcc) 2, –SO2N (Rcc) 2, –SO2Rcc, –SO2ORcc, –SORaa, –C (=S) N (Rcc) 2, –C (=O) SRcc, –C (=S) SRcc, –P (=O) (Raa) 2, -P (=O) (ORcc) 2, –P (=O) (N (Rcc) 2) 2, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Rbb groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups; wherein X-is a counterion; each instance of Rcc is, independently, selected from hydrogen, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl,  C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Rcc groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups; each instance of Rdd is, independently, selected from halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, – SO3H, –OH, –ORee, –ON (Rff) 2, –N (Rff) 2, –N (Rff) 3+X–, –N (ORee) Rff, –SH, –SRee, –SSRee, –C (=O) Ree, –CO2H, –CO2Ree, –OC (=O) Ree, –OCO2Ree, –C (=O) N (Rff) 2, –OC (=O) N (Rff) 2, –NRffC (=O) Ree, –NRffCO2Ree, –NRffC (=O) N (Rff) 2, –C (=NRff) ORee, –OC (=NRff) Ree, –OC (=NRff) ORee, –C (=NRff) N (Rff) 2, –OC (=NRff) N (Rff) 2, –NRffC (=NRff) N (Rff) 2, –NRffSO2Ree, –SO2N (Rff) 2, –SO2Ree, –SO2ORee, –OSO2Ree, –S (=O) Ree, –Si (Ree) 3, –OSi (Ree) 3, –C (=S) N (Rff) 2, –C (=O) SRee, –C (=S) SRee, –SC (=S) SRee, –P (=O) (ORee) 2, –P (=O) (Ree) 2, –OP (=O) (Ree) 2, –OP (=O) (ORee) 2, C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–10 membered heterocyclyl, C6–10 aryl, 5–10 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups, or two geminal Rdd substituents can be joined to form =O or =S; wherein X-is a counterion; each instance of Ree is, independently, selected from C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl,  C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, C6–10 aryl, 3–10 membered heterocyclyl, and 3–10 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups; each instance of Rff is, independently, selected from hydrogen, C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6  alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–10 membered heterocyclyl, C6–10 aryl and 5–10 membered heteroaryl, or two Rff groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups; and each instance of Rgg is, independently, halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, – OC1–6 alkyl, –ON (C1–6 alkyl) 2, –N (C1–6 alkyl) 2, –N (C1–6 alkyl) 3+X–, –NH (C1–6 alkyl) 2+X–, –NH2(C1–6 alkyl) +X–, –NH3+X–, –N (OC1–6 alkyl) (C1–6 alkyl) , –N (OH) (C1–6 alkyl) , –NH (OH) , –SH, –SC1–6 alkyl, –SS (C1–6 alkyl) , –C (=O) (C1–6 alkyl) , –CO2H, –CO2 (C1–6 alkyl) , –OC (=O) (C1–6 alkyl) , –OCO2 (C1–6 alkyl) , –C (=O) NH2, –C (=O) N (C1–6 alkyl) 2, –OC (=O) NH (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) (C1–6 alkyl) , –N (C1–6 alkyl) C (=O) (C1–6 alkyl) , –NHCO2 (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) N (C1–6 alkyl) 2, –NHC (=O) NH (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) NH2, –C (=NH) O (C1–6 alkyl) , –OC (=NH) (C1–6 alkyl) , –OC (=NH) OC1–6 alkyl, –C (=NH) N (C1–6 alkyl) 2, –C (=NH) NH (C1–6 alkyl) , –C (=NH) NH2, –OC (=NH) N (C1–6 alkyl) 2, –OC (NH) NH (C1–6 alkyl) , –OC (NH) NH2, –NHC (NH) N (C1–6 alkyl) 2, –NHC (=NH) NH2, –NHSO2 (C1–6 alkyl) , –SO2N (C1–6 alkyl) 2, –SO2NH (C1–6 alkyl) , –SO2NH2, –SO2C1–6 alkyl, –SO2OC1–6 alkyl, –OSO2C1–6 alkyl, –SOC1–6 alkyl, –Si (C1–6 alkyl) 3, –OSi (C1–6 alkyl) 3 –C (=S) N (C1–6 alkyl) 2, C (=S) NH (C1–6 alkyl) , C (=S) NH2, –C (=O) S (C1–6 alkyl) , –C (=S) SC1–6 alkyl, –SC (=S) SC1–6 alkyl, –P (=O) (OC1–6 alkyl) 2, –P (=O) (C1–6 alkyl) 2, –OP (=O) (C1–6 alkyl) 2, –OP (=O) (OC1–6 alkyl) 2, C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, C6–10 aryl, 3–10 membered heterocyclyl, 5–10 membered heteroaryl; or two geminal Rgg substituents can be joined to form =O or =S; wherein X–is a counterion.

[0122] A “counterion” or “anionic counterion” is a negatively charged group associated with a positively charged group in order to maintain electronic neutrality. An anionic counterion may be monovalent (i.e., including one formal negative charge) . An anionic counterion may also be multivalent (i.e., including more than one formal negative charge) , such as divalent or trivalent. Exemplary counterions include halide ions (e.g., F–, Cl–, Br–, I–) , NO3–, ClO4–, OH–, H2PO4–, HSO4–, sulfonate ions (e.g., methansulfonate, trifluoromethanesulfonate, p–toluenesulfonate, benzenesulfonate, 10–camphor sulfonate, naphthalene–2–sulfonate, naphthalene–1–sulfonic acid–5–sulfonate, ethan–1–sulfonic acid–2–sulfonate, and the like) , carboxylate ions (e.g., acetate, propanoate, benzoate, glycerate, lactate, tartrate, glycolate, gluconate, and the like) , BF4–, PF4–, PF6–, AsF6–, SbF6–, B [3, 5- (CF3) 2C6H3] 4] –, BPh4–, Al (OC (CF3) 3) 4–, and a carborane anion (e.g., CB11H12–or (HCB11Me5Br6) –) . Exemplary counterions which may be multivalent include CO32-, HPO42-, PO43-, B4O72-, SO42-, S2O32-, carboxylate anions (e.g., tartrate, citrate, fumarate, maleate, malate, malonate, gluconate, succinate, glutarate, adipate, pimelate, suberate, azelate, sebacate, salicylate, phthalates, aspartate, glutamate, and the like) , and carboranes.

[0123] “Halo” or “halogen” refers to fluorine (fluoro, –F) , chlorine (chloro, –Cl) , bromine (bromo, –Br) , or iodine (iodo, –I) .

[0124] “Acyl” refers to a moiety selected from the group consisting of –C (=O) Raa, –CHO, –CO2Raa, –C (=O) N (Rbb) 2, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRbb) ORaa, –C (=NRbb) N (Rbb) 2, –C (=O) NRbbSO2Raa, –C (=S) N (Rbb) 2, –C (=O) SRaa, or –C (=S) SRaa, wherein Raa and Rbb are as defined herein.

[0125] Nitrogen atoms can be substituted or unsubstituted as valency permits, and include primary, secondary, tertiary, and quaternary nitrogen atoms. Exemplary nitrogen atom substituents include, but are not limited to, hydrogen, –OH, –ORaa, –N (Rcc) 2, –CN, –C (=O) Raa, –C (=O) N (Rcc) 2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRcc) ORaa, –C (=NRcc) N (Rcc) 2, –SO2N (Rcc) 2, –SO2Rcc, –SO2ORcc, –SORaa, –C (=S) N (Rcc) 2, –C (=O) SRcc, –C (=S) SRcc, –P (=O) (ORcc) 2, –P (=O) (Raa) 2, –P (=O) (N (Rcc) 2) 2, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Rcc groups attached to a nitrogen atom are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups, and wherein Raa, Rbb, Rcc, and Rdd are as defined above.

[0126] In certain embodiments, the substituent present on a nitrogen atom is a nitrogen protecting group (also referred to as an amino protecting group) . Nitrogen protecting groups include, but are not limited to, –OH, –ORaa, –N (Rcc) 2, –C (=O) Raa, –C (=O) N (Rcc) 2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C (=NRcc) Raa, –C (=NRcc) ORaa, –C (=NRcc) N (Rcc) 2, –SO2N (Rcc) 2, –SO2Rcc, –SO2ORcc, –SORaa, –C (=S) N (Rcc) 2, –C (=O) SRcc, –C (=S) SRcc, C1–10 alkyl, ar-C1-10 alkyl, heteroar-C1-10 alkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl groups, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aralkyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups, and wherein Raa, Rbb, Rcc and Rdd are as defined herein. Nitrogen protecting groups are well known in the art and include those described in detail in Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, incorporated by reference herein.

[0127] Exemplary oxygen atom substituents include, but are not limited to, –Raa, –C (=O) SRaa, –C (=O) Raa, –CO2Raa, –C (=O) N (Rbb) 2, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRbb) ORaa, –C (=NRbb) N (Rbb) 2, –S (=O) Raa, –SO2Raa, –Si (Raa) 3, –P (Rcc) 2, –P (Rcc) 3+X-, -P (ORcc) 2, -P (ORcc) 3+X-, –P (=O) (Raa) 2, –P (=O) (ORcc) 2, and –P (=O) (N (Rbb) 2) 2, wherein X-, Raa, Rbb, and Rcc are as defined herein. In certain embodiments, the oxygen atom substituent present on an oxygen atom is an oxygen protecting group (also referred to as a hydroxyl protecting group) . Oxygen protecting groups are well known in the art and include those described in detail in Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, incorporated herein by reference. Exemplary oxygen protecting groups include, but are not limited to, alkyl ethers or substituted alkyl ethers such as methyl, allyl, benzyl, substituted benzyls such as 4-methoxybenzyl, methoxylmethyl (MOM) , benzyloxymethyl (BOM) , 2–methoxyethoxymethyl (MEM) , etc., silyl ethers such as trymethylsilyl (TMS) , triethylsilyl (TES) , triisopropylsilyl (TIPS) , t-butyldimethylsilyl (TBDMS) , etc., acetals or ketals, such as tetrahydropyranyl (THP) , esters such as formate, acetate, chloroacetate, dichloroacetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, methoxyacetate, etc., carbonates, sulfonates such as methanesulfonate (mesylate) , benzylsulfonate, and tosylate (Ts) , etc.

[0128] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response, and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art.

[0129] The term “tautomers” or “tautomeric” refers to two or more interconvertible compounds resulting from at least one formal migration of a hydrogen atom and at least one change in valency (e.g., a single bond to a double bond, a triple bond to a single bond, or vice versa) . The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Tautomerizations (i.e., the reaction providing a tautomeric pair) may catalyzed by acid or base. Exemplary tautomerizations include keto-to-enol, amide-to-imide, lactam-to-lactim, enamine-to-imine, and enamine-to- (adifferent enamine) tautomerizations.

[0130] The term “subject” (alternatively referred to herein as “patient” ) as used herein, refers to an animal, preferably a mammal, most preferably a human, who has been the object of treatment, observation or experiment.

[0131] As used herein, the terms "treat" , "treating" , "treatment, " and the like refer to eliminating, reducing, or ameliorating a disease or condition, and / or symptoms associated therewith. Although not precluded, treating a disease or condition does not require that the disease, condition, or symptoms associated therewith be completely eliminated. As used herein, the terms "treat, " "treating, " "treatment, " and the like may include "prophylactic treatment, " which refers to reducing the probability of redeveloping a disease or condition, or of a recurrence of a previously-controlled disease or condition, in a subject who does not have, but is at risk of or is susceptible to, redeveloping a disease or condition or a recurrence of the disease or condition. The term "treat" and synonyms contemplate administering a therapeutically effective amount of a compound described herein to a subject in need of such treatment.

[0132] As used herein, the phrase “administration” of a compound, “administering” a compound, or other variants thereof means providing the compound or a prodrug of the compound to the individual in need of treatment.

[0133] As used herein, the singular form “a” , “an” , and “the” , includes plural references unless it is expressly stated or is unambiguously clear from the context that such is not intended.

[0134] As used herein, the term "one or more" refers to one or more than one. For example, in some embodiments, the term "one or more" refers to one or two. In some embodiments, the term "one or more" refers to one, two or three. In some embodiments, the term "one or more" refers to one, two, three, or four. In some embodiments, the term "one or more" refers to one, two, three, four, or five.

[0135] The term “and / or” as used in a phrase such as “A and / or B” herein is intended to include both A and B; A or B; A (alone) ; and B (alone) . Likewise, the term “and / or” as used in a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following embodiments: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .

[0136] Headings and subheadings are used for convenience and / or formal compliance only, do not limit the subject technology, and are not referred to in connection with the interpretation of the description of the subject technology. Features described under one heading or one subheading of the subject disclosure may be combined, in various embodiments, with features described under other headings or subheadings. Further it is not necessarily the case that all features under a single heading or a single subheading are used together in embodiments. Examples

[0137] The various starting materials, intermediates, and compounds of the preferred embodiments can be isolated and purified where appropriate using conventional techniques such as precipitation, filtration, crystallization, evaporation, distillation, and chromatography. Characterization of these compounds can be performed using conventional methods such as by melting point, mass spectrum, nuclear magnetic resonance, and various other spectroscopic analyses. Exemplary embodiments of steps for performing the synthesis of products described herein are described in greater detail infra.

[0138] Exemplary embodiments of steps for performing the synthesis of products described herein are described in greater detail infra. Some of the Examples discussed herein can be prepared by separating the corresponding racemic mixtures. As would be understood by a person of ordinary skill in the art, the compounds described in the Examples section immediately prior to the chiral separation step, e.g., by supercritical fluid chromatography (SFC) , exist in racemic and / or stereoisomeric mixture forms. It should be understood that the enantiomeric excesses ( "ee" ) and / or diastereomeric excesses ( “de” ) reported for these examples are only representative from the exemplified procedures herein and not limiting; those of ordinary skill in the art would understand that such enantiomers and / or diastereomers with a different ee and / or de, such as a higher ee and / or de, can be obtained in view of the present disclosure. Typically, a "de" value is reported herein when a pair of diastereomers, having only one of the chiral centers being different, are separated from a corresponding diastereomeric mixture. In such cases, the "de" value indicates the degree of enrichment of one of the diastereomers.

[0139] The abbreviations used in the Examples section should be understood as having their ordinary meanings in the art unless specifically indicated otherwise or obviously contrary from context. The following shows certain abbreviations used in the Examples section herein. Example 1. Synthesis of Compound 1

[0140] Step 1: To a solution of 5-bromo-2-methoxypyridine (10 g, 53.19 mmol) in DCM (50 mL) was added m-CPBA (9.2 g, 53.19 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 16 hrs. The mixture was filtered and the filtrate was washed with saturated Na2SO3 aqueous solution, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-10%MeOH in DCM) to give 1-1 (5.11 g) .

[0141] Step 2: To a solution of 1-1 (7.27 g, 35.63 mmol) in concentrated H2SO4 (8 mL) was added HNO3 (11.90 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 80 ℃ for 48 hrs. The mixture was poured into ice water, adjusted to pH = 8 by Na2CO3, and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with water, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give 1-2 (5.4 g, crude) .

[0142] Step 3: To a solution of 1-2 (5.4 g, 23.17 mmol) in AcOH (4 mL) and EtOH (12 mL) was added Fe powder (4.5 g, 81.11 mmol) at 20 ℃. The mixture was stirred at 80 ℃ for 1.5 hrs. The mixture was filtered and the filtrate was adjusted to pH = 8 by NaHCO3 aqueous solution. The resulting mixture was diluted with H2O and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with water, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-40%EtOAc in PE) to give 1-3 (2 g) .

[0143] Step 4: A solution of 1-3 (2.7 g, 13.05 mmol) , phenylboronic acid (1.9 g, 15.66 mmol) , K2CO3 (5.4 g, 39.16 mmol) and bis (tri-t-butylphosphine) palladium (0) (0.7 g, 1.31 mmol) in dioxane (8 mL) was stirred at 90 ℃ for 7 hrs. The mixture was filtered and the cake was washed with EtOAc. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography (eluted with 0-10%MeOH in DCM) to give 1-4 (2.55 g) .

[0144] Step 5: To a solution of 1-4 (2.55 g, 12.74 mmol) in DCE (6 mL) was added iodotrimethylsilane (9.06 mL, 63.67 mmol) at 20 ℃. The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-10%MeOH in DCM) to give 1-5 (2.21 g) .

[0145] Step 6: A solution of 1-5 (2.21 g, 10.68 mmol) , ethyl 2-bromo-2-cyclopropylacetate (1.78 mL, 12.82 mmol) and K2CO3 (4.4 g, 32.04 mmol) in DMF (25 mL) was stirred at 80 ℃ for 6 hrs. The mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-100%EtOAc in PE to 0-10%MeOH in DCM) to give 1-6 (0.5 g) .

[0146] Step 7: To a solution of 1-6 (500 mg, 1.60 mmol) and 2, 2-difluoropropanoic acid (352.34 mg, 3.20 mmol) in pyridine (5 mL) was added POCl3 (0.74 mL, 8.00 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 1.5 hrs. The mixture was quenched with H2O and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-50%EtOAc in PE) to give 1-7 (470 mg) .

[0147] Step 8: To a solution of 1-7 (470 mg, 1.16 mmol) and NaBH4 (175.9 mg, 4.65 mmol) in CH3CN (6 mL) was added AlCl3 (309.9 mg, 2.32 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 hr. The mixture was quenched with H2O and filtered. The cake was washed with MeOH / DCM. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography (eluted with 0-10%MeOH in DCM) to give 1-8 (259 mg) .

[0148] Step 9: A solution of 1-8 (70 mg, 0.19 mmol) and IBX (92.0 mg, 0.33 mmol) in CH3CN (3 mL) was stirred at 65 ℃ for 1.5 hrs. The mixture was filtered and concentrated to give 1-9 (69 mg, crude) .

[0149] Step 10: To a solution of 1-9 (69 mg, 0.19 mmol) , diethyl ( (methylsulfonyl) methyl) phosphonate (48.49 mg, 0.21 mmol) and LiCl (8.1 mg, 0.19 mmol) in CH3CN (4 mL) was added DBU (26.2 mg, 0.17 mmol) at 20 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 1.5 hrs. The mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-10%MeOH in DCM) and then prep-HPLC (MeCN / 0.05%NH4OH: 5%-45%, 40 g) to give 1 (4.5 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 437.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 8.06 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.61-7.46 (m, 3H) , 7.36-7.29 (m, 3H) , 7.09 6.96 (m, 1H) , 6.50 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 5.04-4.96 (m, 1H) , 2.97 (s, 3H) , 1.81 (t, J = 19.2 Hz, 3H) , 1.28-1.19 (m, 1H) , 0.98-0.85 (m, 1H) , 0.74-0.60 (m, 2H) , 0.57-0.47 (m, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3, ppm) : δ -98.63 (2F) . Example 2. Synthesis of Compound 2

[0150] Step 1: To a solution of 2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-5 (6H) -one (5.00 g, 25.88 mmol) in MeCN (160 mL) were added NIS (7.57 g, 33.64 mmol) and K2CO3 (7.15 g, 51.75 mmol) , and the mixture was stirred at 80 ℃ for 3 hrs. The reaction was concentrated in vacuo. The residue was diluted with CH2Cl2 and stirred at RT for 1 hr. The mixture was filtered and concentrated to give 2-1 (14.0 g, crude) .

[0151] Step 2: To a solution of 2-1 (14.0 g, crude) in DMF (45 mL) were added 4- (chloromethyl) -1, 2-dimethoxybenzene (7.12 g, 38.17 mmol) and Cs2CO3 (16.6 g, 50.89 mmol) , and the mixture was stirred at 50 ℃ for 3 hrs. The reaction was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with PE / EtOAc = 1 / 0 to 3 / 1) to afford 2-2 (9.88 g) .

[0152] Step 3: To a solution of 2-2 (9.88 g, 21.05 mmol) in dioxane (80 mL) and H2O (16 mL) were added phenylboronic acid (4.36 g, 35.79 mmol) , Cs2CO3 (13.7 g, 42.11 mmol) , and Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (2.6 g, 3.16 mmol) , and the mixture was stirred at 80 ℃ for 10 hrs under N2.The reaction was concentrated in vacuo. The residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with PE / EtOAc = 1 / 0 to 7 / 3) to afford 2-3 (5.5 g) .

[0153] Step 4: To a solution of 2-3 (5.5 g, 13.11 mmol) in EtOH (60 mL) was added KOH (2.4 g, 43.27 mmol) , and the mixture was stirred at 80 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with water, adjusted to pH = 4 with aqueous HCl (4M) and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with DCM / MeOH = 1 / 0 to 4 / 1) to afford 2-4 (4.85 g) .

[0154] Step 5: To a solution of 2-4 (4.35 g, 11.17 mmol) in toluene (40 mL) was added POCl3 (10.38 mL) , and the mixture was stirred at 105 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with saturated NaHCO3 aqueous solution and brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give 2-5 (3.48 g, crude) .

[0155] Step 6: To a solution of 2-5 (3.48 g, 8.53 mmol) in dioxane (45 mL) and H2O (15 mL) were added potassium isopropenyltrifluoroborate (1.64 g, 11.09 mmol) , Na2CO3 (1.8 g, 17.07 mmol) , and Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (0.7 g, 0.85 mmol) , and the mixture was stirred at 90℃ for 10 hrs under N2. The reaction was concentrated in vacuo. The residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with PE / EtOAc = 1 / 0 to 3 / 2) to afford 2-6 (1.72 g) .

[0156] Step 7: To a solution of 2-6 (1.72 g, 4.16 mmol) in THF (24 mL) and H2O (8 mL) were added sodium periodate (2.67 g, 12.48 mmol) and potassium osmate (VI) dihydrate (76.6 mg, 0.21 mmol) , and the mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hrs. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with eluted with PE / EtOAc = 1 / 0 to 2 / 3) to afford 2-7 (1.29 g) .

[0157] Step 8: A solution of 2-7 (750 mg, 1.81 mmol) in BAST (4.64 mL, 27.08 mmol) was stirred at 50 ℃ for 1.5 hrs. Two batches of reaction mixture were combined, quenched with NaHCO3 aqueous solution and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with PE / EtOAc = 1 / 0 to 9 / 11) to afford 2-8 (1.17 g) .

[0158] Step 9: A solution of 2-8 (1.17 g, 2.68 mmol) in TFA (15 mL) was stirred in a sealed tube at 140 ℃ for 10 hrs. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with NaHCO3 aqueous solution and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with PE / EtOAc = 1 / 0 to 3 / 7) to afford 2-9 (600 mg) .

[0159] Step 10: To a solution of 2-9 (600 mg, 2.09 mmol) in DMF (3 mL) were added ethyl 2-bromo-2-cyclopropylacetate (648.74 mg, 3.13 mmol) and Cs2CO3 (1.36 g, 4.18 mmol) , and the mixture was stirred at 50 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with PE / EtOAc = 1 / 0 to 3 / 1) to afford 2-10 (440 mg) .

[0160] Step 11: To a solution of 2-10 (220 mg, 0.53 mmol) in THF (4 mL) was added LiBH4 (17.4 mg, 0.80 mmol) , and the mixture was stirred at 20 ℃ for 1.5 hrs. Two batches of reaction mixture were combined, quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with saturated NaHCO3 aqueous solution and brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with PE / EtOAc = 1 / 0 to 3 / 7) to afford 2-11 (140 mg) .

[0161] Step 12: To a solution of 2-11 (140 mg, 0.38 mmol) in CH2Cl2 (6 mL) were added bis(pyridin-1-ium) dichromate (282.1 mg, 0.75 mmol) and silica gel (450 mg) , and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with PE / EtOAc = 1 / 0 to 1 / 1) to afford 2-12 (90 mg) .

[0162] Step 13: To a solution of 2-12 (90 mg, 0.24 mmol) in MeCN (4 mL) was added IBX (70 mg, 0.25 mmol) , and the mixture was stirred at 65 ℃ for 10 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo to give 2-13 (89 mg, crude) .

[0163] Step 14: To a solution of 2-13 (20 mg, 0.04 mmol) in MeCN (1.5 mL) were added diethyl ( (methylsulfonyl) methyl) phosphonate (10.97 mg, 0.048 mmol) , LiCl (1.8 mg, 0.04 mmol) , and DBU (5.3 mg, 0.04 mmol) , and the mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. Two batches of reaction mixture were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with DCM / MeOH = 1 / 0 to 95 / 5) and then by reverse phase HPLC (MeCN / H2O = 5%-50%) to give 2 (9.17 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 446.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 9.69 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.54-7.47 (m, 2H) , 7.45-7.39 (m, 1H) , 7.10-7.02 (m, 1H) , 7.00-6.93 (m, 1H) , 4.82 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H) , 3.03 (s, 3H) , 2.04 (t, J = 19.2 Hz, 3H) , 1.90-1.78 (m, 1H) , 0.86-0.77 (m, 1H) , 0.74-0.67 (m, 1H) , 0.63-0.54 (m, 1H) , 0.44-0.35 (m, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -91.71 (2F) . Example 3. Synthesis of Compound 3

[0164] Step 1: NaH (2.9 g, 73.15 mmol, 60%wt) was added into THF (200 mL) at 0 ℃ under N2. Then dimethyl carbonate (8.22 mL, 97.53 mmol) was added, followed by 1- (5-bromothiophen-2-yl) ethan-1-one (10 g, 48.76 mmol) in portions. The reaction mixture was heated at 60 ℃ for 18 hrs. The reaction was quenched with water, acidified to pH ～ 2 with HCl (2N) and extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-25%of EtOAc in PE) to give 3-1 (9.0 g) .

[0165] Step 2: A solution of 3-1 (9.0 g, 34.21 mmol) , benzaldehyde (3.83 mL, 37.63 mmol) , piperidine (0.31 mL, 3.42 mmol) and HOAc (1.37 mL, 23.94 mmol) in toluene (150 mL) was stirred at 110 ℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-40%of EtOAc in PE) to give 3-2 (7.0 g) .

[0166] Step 3: A solution of 3-2 (3.50 g, 9.97 mmol) and aluminium chloride (1.33 g, 9.97 mmol) in DCE (30 mL) was stirred at 80 ℃ for 4 hrs. The solvent was removed and the residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-40%of EtOAc in PE) to give 3-3 (1.6 g) .

[0167] Step 4: A solution of 3-3 (1.6 g, 4.56 mmol) in DMSO (10 mL) and H2O (2 mL) was stirred at 150 ℃ for 2 hrs. The mixture was quenched with saturated NaHCO3 aqueous solution and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give 3-4 (1.30 g, crude) .

[0168] Step 5: A mixture of 3-4 (2.6 g, 8.87 mmol) , hydroxylamine hydrochloride (3.08 g, 44.34 mmol) and sodium acetate (2.96 g, 43.46 mmol) in THF (15 mL) and EtOH (15 mL) was stirred at RT for 16 hrs. The mixture was quenched with saturated NaHCO3 aqueous solution and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give 3-5 (2.1 g, crude) .

[0169] Step 6: A solution of 3-5 (2.0 g, 6.49 mmol) in polyphosphoric acid (10 mL) was stirred at 130 ℃ for 16 hrs. The reaction was quenched with water, adjusted to pH = 9 with saturated NaHCO3 aqueous solution and extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-100%of EtOAc in PE) to give 3-6 (900 mg) .

[0170] Step 7: A solution of 3-6 (870 mg, 2.82 mmol) , ethyl 2-bromo-2-cyclopropylacetate (0.47 mL, 3.39 mmol) and Cs2CO3 (2.76 g, 8.47 mmol) in CH3CN (8 mL) was stirred at 80 ℃ for 1.5 hrs. The mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-40%EtOAc in PE) to give 3-7 (830 mg) .

[0171] Step 8: To a solution of 3-7 (830 mg, 1.91 mmol) in dioxane (10 mL) were added tributyl (1-ethoxyvinyl) -λ4-stannane (1.38 g, 3.82 mmol) and Pd (PPh3) 4 (441.6 mg, 0.38 mmol) , and the mixture was stirred at 100 ℃ under N2 for 2 hrs. Saturated KF aqueous solution (10 mL) was added and the resulting mixture was stirred at RT for 2 hrs. Then concentrated HCl (5 mL) was added and the resulting mixture was stirred at RT for another 18 hrs. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0～5%MeOH in DCM) to afford 3-8 (610 mg) .

[0172] Step 9: A solution of 3-8 (390 mg, 0.98 mmol) in BAST (2.17 g, 9.81 mmol) was stirred at 50 ℃ for 18 hrs. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0～7%MeOH in DCM) to afford 3-9 (200 mg) .

[0173] Step 10: To a solution of 3-9 (300 mg, 0.72 mmol) in THF (5 mL) was added LiBH4 (31.2 mg, 1.43 mmol) at 0 ℃, and the mixture was stirred at RT for 2 hrs. The reaction was quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by revered phased chromatography (0.05%TFA in water / MeCN, 45%) to afford 3-10 (230 mg) .

[0174] Step 11: To a solution of 3-10 (70 mg, 0.19 mmol) in MeCN (4 mL) was added IBX (57.1 mg, 0.20 mmol) , and the mixture was stirred at 65 ℃ for 8 hrs. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated to afford 3-11 (crude) , which was used in the next step directly.

[0175] Step 12: To a solution of 3-11 (69.45 mg, 0.19 mmol) , diethyl ( (methylsulfonyl) methyl) phosphonate (42.59 mg, 0.19 mmol) and LiCl (7.8 mg, 0.19 mmol) in MeCN (4 mL) was added DBU (22.5 mg, 0.15 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr. The mixture was quenched with ice water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated and purified by prep-HPLC (0.05%TFA in MeCN, 10%-50%) to give 3 (6.3 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 450.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 7.85 (s, 1H) , 7.67-7.39 (m, 6H) , 7.11-7.01 (m, 1H) , 6.94-6.85 (m, 1H) , 4.94-4.78 (m, 1H) , 3.04 (s, 3H) , 2.16 (t, J = 18.8 Hz, 3H) , 1.86-1.72 (m, 1H) , 0.86-0.74 (m, 1H) , 0.72-0.62 (m, 1H) , 0.61-0.51 (m, 1H) , 0.42-0.31 (m, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -75.79 (2F) . Example 4. Synthesis of Compound 6

[0176] Step 1: A solution of 4-bromopyridin-2-amine (24.0 g, 138.72 mmol) and NIS (62.4 g, 277.4 mmol) in DMF (50 mL) and DCE (200 mL) was stirred at 50 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was filtered and washed with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated to give 6-1 (31.0 g, crude) .

[0177] Step 2: To a solution of 6-1 (5.0 g, 16.73 mmol) in H2SO4 (50 mL) was dropwise added a solution of sodium nitrite (2.3 g, 33.46 mmol) in H2O (10 mL) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at RT for 2 hrs. The reaction was quenched with NH3xH2O, adjusted to pH > 7 and filtered, and the filter cake was washed with water. The filter cake was dried in vacuum to give 6-2 (5.0 g, crude) .

[0178] Step 3: A solution of 6-2 (3.0 g, 10.00 mmol) , ethyl 2-bromo-2-cyclopropylacetate (2.07 g, 10.00 mmol) and K2CO3 (4.1 g, 30.01 mmol) in MeCN (60 mL) was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. The mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-10%EtOAc in PE) to give 6-3 (2 g) .

[0179] Step 4: To a solution of ethyl 6-3 (5.4 g, 12.68 mmol) in dioxane (100 mL) and H2O (20 mL) were added phenylboranediol (1.55 g, 12.68 mmol) , K2CO3 (3.5 g, 25.35 mmol) and Pd (dppf) Cl2xCH2Cl2 (1.0 g, 1.27 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 3 hrs under N2. The mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-20%EtOAc in PE) to give 6-4 (2.38 g) .

[0180] Step 5: A mixture of 6-4 (200 mg, 0.53 mmol) , 3, 3-difluoropyrrolidine hydrogen chloride (91.57 mg, 0.64 mmol) , Cs2CO3 (519.6 mg, 1.60 mmol) and RuPhos Pd G3 (445.1 mg, 0.53 mmol) in dioxane (5 mL) was heated at 90 ℃ for 3 hrs under N2. The solvent was removed and the residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-60%of EtOAc in PE) to give 6-5 (165 mg) .

[0181] Step 6: To a solution of 6-5 (145 mg, 0.36 mmol) in THF (2 mL) and EtOH (2 mL) were added NaBH4 (27.3 mg, 0.72 mmol) and CaCl2 (60.0 mg, 0.54 mmol) , and the reaction mixture was stirred at RT for 1 hr. The reaction was quenched with ice-water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give 6-6 (120 mg, crude) .

[0182] Step 7: A mixture of 6-6 (100 mg, 0.28 mmol) and IBX (155.4 mg, 0.56 mmol) in MeCN (10 mL) was heated at 50 ℃ for 1 hr. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give 6-7 (99 mg, crude) .

[0183] Step 8: To a mixture of 6-7 (100 mg, 0.28 mmol) , diethyl ( (methylsulfonyl) methyl) phosphonate (96.35 mg, 0.42 mmol) and LiCl (11.8 mg, 0.28 mmol) in MeCN (2 mL) was added DBU (42.5 mg, 0.28 mmol) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. This mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-15%EtOAc in PE) to give 6 (9.2 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 435.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 7.47-7.36 (m, 6H) , 6.99-6.89 (m, 1H) , 6.83-6.74 (m, 1H) , 5.57 (s, 1H) , 4.69-4.56 (m, 1H) , 3.24-3.13 (m, 4H) , 3.03 (s, 3H) , 2.34-2.24 (m, 2H) , 1.69-1.55 (m, 1H) , 0.75-0.65 (m, 1H) , 0.56-0.46 (m, 2H) , 0.35-0.21 (m, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -99.92 (2F) . Example 5. Synthesis of Compound 20

[0184] Step 1: To a solution of ethyl 2-chloro-4-methylpyrimidine-5-carboxylate (10.0 g, 49.85 mmol) in dioxane (100 mL) and H2O (20 mL) were added 2- (1-cyclopropylvinyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (12.58 g, 64.78 mmol) , Na2CO3 (9.51 g, 89.72 mmol) , and Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (4.07 g, 4.99 mmol) , and the mixture was stirred at 75 ℃ for 10 hrs under N2. The mixture was concentrated and the residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-10%EtOAc in PE) to afford 20-1 (4.13 g) .

[0185] Step 2: To a solution of 20-1 (4.13 g, 17.78 mmol) in THF (36 mL) and H2O (12 mL) were added potassium osmate (VI) dihydrate (327.6 mg, 0.89 mmol) and sodium periodate (11.41 g, 53.34 mmol) , and the mixture was stirred at 30 ℃ for 18 hrs. The mixture was concentrated in vacuo, and the residue was diluted with water and extracted with CH2Cl2. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-20%EtOAc in PE) to afford 20-2 (3.78 g) .

[0186] Step 3: A mixture of 20-2 (1.50 g, 6.40 mmol) in BAST (7.08 mL, 38.42 mmol) was stirred at 60℃ for 8 hrs. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-20%EtOAc in PE) to afford 20-3 (1.17 g) .

[0187] Step 4: To a solution of 20-3 (1.17 g, 4.57 mmol) in DMF (3.5 mL) was added N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (1.09 g, 9.13 mmol) , and the mixture was stirred at 120℃ for 1 hr. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-40%EtOAc in PE) to afford 20-4 (1.28 g) .

[0188] Step 5: To a solution of 20-4 (1.88 g, 6.04 mmol) in EtOH (25 mL) was added ammonium acetate (7.2 g, 60.39 mmol) , and the mixture was stirred at 75 ℃ for 48 hrs. The mixture was diluted with H2O (10 mL) and stirred for 15 mins. Filter cake was collected by filtration and dried to afford 20-5 (1.2 g, crude) , which was used directly for the next step without further purification.

[0189] Step 6: To a solution of 20-5 (1.00 g, 4.22 mmol) in DMF (4 mL) were added ethyl 2-bromo-2-cyclopropylacetate (1.13 g, 5.48 mmol) and Cs2CO3 (2.47 g, 7.59 mmol) , and the mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-25%EtOAc in PE) to afford 20-6 (1.50 g) .

[0190] Step 7: To a solution of 20-6 (1.00 g, 2.75 mmol) in DCE (8 mL) were added NIS (928.8 mg, 4.13 mmol) and 4-methylbenzenesulfonic acid (142.2 mg, 0.83 mmol) , and the mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hrs. The mixture was concentrated in vacuo, and the residue was diluted with water and extracted with CH2Cl2. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-25%EtOAc in PE) to afford 20-7 (1.23 g) .

[0191] Step 8: To a solution of 20-7 (1230 mg, 2.51 mmol) in dioxane (10 mL) and H2O (2 mL) were added phenylboronic acid (459.8 mg, 3.77 mmol) , K2CO3 (694.9 mg, 5.03 mmol) , and Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (205.3 mg, 0.25 mmol) , and the mixture was stirred at 75 ℃ for 2 hrs under N2. The mixture was concentrated in vacuo, and the residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-30%EtOAc in PE) to afford 20-8 (926 mg) .

[0192] Step 9: To a solution of 20-8 (450.0 mg, 1.02 mmol) in THF (5 mL) were added NaBH4 (65.9 mg, 1.74 mmol) , CaCl2 (79.6 mg, 0.72 mmol) and EtOH (0.39 mL, 6.66 mmol) , and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-100%EtOAc in PE) to afford 20-9 (364 mg) .

[0193] Step 10: To a solution of 20-9 (364 mg, 0.91 mmol) in DCE (6 mL) was added manganese dioxide (317 mg, 3.64 mmol) , and the mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hrs. The mixture was filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-5%DCM in MeOH) to afford 20-10 (318 mg) .

[0194] Step 11: To a solution of 20-10 (220 mg, 0.55 mmol) in MeCN (6 mL) was added IBX (310 mg, 1.11 mmol) , and the mixture was stirred at 65 ℃ for 18 hrs. The mixture was filtered and concentrated in vacuo to afford 20-11 (218 mg, crude) , which was used directly for the next step without further purification.

[0195] Step 12: To a solution of 20-11 (218.0 mg, 0.44 mmol) in MeCN (4 mL) were added diethyl ( (methylsulfonyl) methyl) phosphonate (132.0 mg, 0.57 mmol) , LiCl (18.7 mg, 0.44 mmol) and DBU (57.1 mg, 0.38 mmol) , and the mixture was stirred at 0 ℃ for 20 mins. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-50%EtOAc in PE) and then prep-HPLC (MeCN / H2O = 5%-45%) to afford 20 (90 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 472.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 9.81 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.65-7.60 (m, 2H) , 7.52-7.43 (m, 3H) , 7.13-7.04 (m, 1H) , 6.68-6.57 (m, 1H) , 5.13-5.00 (m, 1H) , 2.98 (s, 3H) , 1.90-1.74 (m, 1H) , 1.44-1.33 (m, 1H) , 1.05-0.95 (m, 1H) , 0.90-0.83 (m, 2H) , 0.80-0.62 (m, 4H) , 0.59-0.50 (m, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3, ppm) : δ -105.70 (2F) . Example 6. Synthesis of Compound 22

[0196] Step 1: To a solution of diethyl ( (methylsulfonyl) methyl) phosphonate (200 mg, 0.87 mmol) in THF (5 mL) was added LiHMDS (1.1 mL, 1.1 mmol) at -78 ℃ under N2, and the mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 hr. Then Selectfluor (462 mg, 1.30 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 5 mins. DMF (1.6 mL) was added and the mixture was stirred at 0 ℃ for another 3 hrs. The reaction was quenched with saturated NH4Cl solution and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified through silica gel chromatography (eluted with 0-60%EtOAc in PE) to give 22-1 (110 mg) .

[0197] Step 2: To a solution of 20-11 (158 mg, 0.3 mmol) in MeCN (5 mL) were added 22-1 (119.02 mg, 0.48 mmol) , LiCl (13.6 mg, 0.32 mmol) , and DBU (41.4 mg, 0.27 mmol) , and the mixture was stirred at 0 ℃ for 20 mins. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with PE / EtOAc = 1 / 0 to 1 / 1) and then prep-HPLC (MeCN / H2O = 5%-45%) to afford 22 (42.69 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 490.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 9.81 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.67-7.61 (m, 2H) , 7.52-7.43 (m, 3H) , 6.41 (dd, J = 32.0, 8.0 Hz, 1H) , 5.09-5.05 (m, 1H) , 3.07 (s, 3H) , 1.90-1.74 (m, 1H) , 1.53-1.49 (m, 1H) , 0.97-0.90 (m, 1H) , 0.89-0.83 (m, 2H) , 0.81-0.73 (m, 1H) , 0.72-0.68 (m, 1H) , 0.67-0.63 (m, 2H) , 0.56-0.47 (m, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3, ppm) : δ -105.71 (2F) , -121.34 (1F) . Example 7. Synthesis of Compound 27

[0198] Step 1: To a solution of 2-methoxypyridin-3-amine (5.0 g, 40.28 mmol) in HCl (90 mL, 6M) was added a solution of sodium nitrite (2.9 g, 42.29 mmol) in H2O (50 mL) slowly at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr. A solution of SnCl2 (19.1 g, 100.69 mmol) in HCl (90 mL, 6M) was added slowly at 0 ℃. Then the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. The mixture was adjusted to pH = 9 with KOH aqueous solution (40%wt) and extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford 27-1 (5.10 g, crude) , which was used directly for the next step.

[0199] Step 2: A mixture of 27-1 (5.10 g, crude) and cyclohexanone (3.80 mL, 36.65 mmol) in aqueous H2SO4 solution (50 mL, 4%wt) was heated at 100 ℃ for 1 hr. The mixture was adjusted to pH = 8 with saturated aqueous Na2CO3 and extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0 ～ 25%EtOAc in PE) to afford 27-2 (5.3 g) .

[0200] Step 3: To a solution of 27-2 (4.4 g, 21.75 mmol) in DMF (50 mL) was added NaH (1.3 g, 32.63 mmol) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr. Tosyl chloride (5.0 g, 26.11 mmol) was added and then the mixture was stirred at RT for 0.5 hr. This mixture was quenched with H2O and extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0 ～ 80%DCM in PE) to afford 27-3 (3.7 g) .

[0201] Step 4: A mixture of 27-3 (3.6 g, 10.10 mmol) in HCl (80 mL, 4M in dioxane) was heated at 60 ℃ for 12 hrs. This mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0 ～ 15%MeOH in DCM) to afford 27-4 (3.1 g) .

[0202] Step 5: To a solution of 27-4 (3.00 g, 8.76 mmol) in DMF (30 mL) was added NIS (2.76 g, 12.27 mmol) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at RT for 0.5 hr. The mixture was quenched with H2O, and filter cake was collected by filtration and dried to afford 27-5 (3.3 g, crude) .

[0203] Step 6: A mixture of 27-5 (3.2 g, 6.83 mmol) , phenylboronic acid (1.25 g, 10.25 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (0.5 g, 0.68 mmol) and Cs2CO3 (5.6 g, 17.08 mmol) in dioxane and water (70 mL, v / v 10 / 1) was heated at 80 ℃ for 12 hrs under N2. The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0 ～ 5%MeOH in DCM) to afford 27-6 (2.2 g) .

[0204] Step 7: A mixture of 27-6 (2.1 g, 5.02 mmol) , ethyl 2-bromo-2-cyclopropylacetate (1.56 g, 7.53 mmol) and Cs2CO3 (3.3 g, 10.04 mmol) in DMF (30 mL) was heated at 50 ℃ for 1 hr. The reaction was quenched with H2O and extracted with DCM. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0 ～ 25%EtOAc in PE) to afford 27-7 (1.58 g) .

[0205] Step 8: A mixture of 27-7 (800 mg, 1.47 mmol) and phenol (0.27 mL, 3.08 mmol) in HBr (8 mL, 33%wt in AcOH) was heated at 40 ℃ for 1 hr. The reaction was quenched with H2O and extracted with DCM. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0 ～ 30%EtOAc in PE) to afford 27-8 (550 mg) .

[0206] Step 9: A mixture of 27-8 (550 mg, 1.41 mmol) , di-tert-butyl dicarbonate (380.1 mg, 1.74 mmol) , DIPEA (0.70 mL, 4.23 mmol) and DMAP (17.2 mg, 0.14 mmol) in THF (5 mL) was stirred at RT for 1 hr. The mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0 ～ 25%EtOAc in PE) to afford 27-9 (574 mg) .

[0207] Step 10: To a solution of 27-9 (574 mg, 1.17 mmol) in THF (6 mL) was added LiBH4 (101.9 mg, 4.68 mmol) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr. This reaction was quenched with saturated aqueous NH4Cl solution and extracted with DCM. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. To the residue dissolved in THF (5 mL) were added di-tert-butyl dicarbonate (0.27 mL, 1.17 mmol) and DIPEA (0.39 mL, 2.34 mmol) at RT. Then the resulting mixture was stirred at RT for 0.5 hr. This mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0 ～ 30%EtOAc in PE) to afford 27-10 (320 mg) .

[0208] Step 11: A solution of 27-10 (100 mg, 0.22 mmol) in TFA (0.4 mL) and DCM (2 mL) was stirred at RT for 20 mins. The mixture was adjusted to pH = 8 with concentrated ammonia soltution. This mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0 ～ 30%EtOAc in PE) to afford 27-11 (77 mg) .

[0209] Step 12: A mixture of 27-11 (65 mg, 0.19 mmol) and IBX (104.5 mg, 0.37 mmol) in CH3CN (2 mL) was heated at 60 ℃ for 0.5 hr. This mixture was filtered and concentrated to afford 27-12 (64 mg, crude) , which was used for the next step directly without further purification.

[0210] Step 13: To a mixture of 27-12 (64 mg, crude) , diethyl ( (methylsulfonyl) methyl) phosphonate (85.06 mg, 0.37 mmol) and LiCl (7.8 mg, 0.19 mmol) in CH3CN (2 mL) was added DBU (42.2 mg, 0.28 mmol) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr. This mixture was quenched with water and extracted with DCM. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (5 ～ 55%MeCN in H2O) to afford 27 (18.44 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 423.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.72 (s, 1H) , 7.45-7.34 (m, 5H) , 7.09 (s, 1H) , 6.99 (dd, J = 15.2, 5.2 Hz, 1H) , 6.75 (dd, J = 15.2, 1.2 Hz, 1H) , 4.94-4.88 (m, 1H) , 3.04 (s, 3H) , 2.68-2.61 (m, 2H) , 2.12-2.05 (m, 2H) , 1.78-1.60 (m, 3H) , 1.59-1.49 (m, 2H) , 0.79-0.68 (m, 1H) , 0.65-0.56 (m, 1H) , 0.55-0.43 (m, 1H) , 0.35-0.26 (m, 1H) . Example 8. Synthesis of Compound 29

[0211] Step 1: To a solution of 5-iodopyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (1.50 g, 6.30 mmol) in DMF (30 mL) were added ethyl 2-bromo-2-cyclopropylacetate (1.31 g, 6.30 mmol) and Cs2CO3 (4.11 g, 12.60 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with ice-water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0～60%EtOAc in PE) to afford 29-1 (550 mg) .

[0212] Step 2: To a solution of 29-1 (550 mg, 1.51 mmol) in dioxane (5 mL) and H2O (1 mL) were added phenylboronic acid (193.4 mg, 1.59 mmol) , K2CO3 (417.5 mg, 3.02 mmol) and Pd(dppf) Cl2xCH2Cl2 (123.3 mg, 0.15 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 3 hrs under N2. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0～50%EtOAc in PE) to afford 29-2 (350 mg) .

[0213] Step 3: To a solution of 29-2 (200 mg, 0.64 mmol) in MeCN (4 mL) were added POCl3 (0.24 mL, 2.55 mmol) and DIPEA (0.63 mL, 3.82 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was concentrated in vacuo to afford 29-3 (190 mg, crude) , which was used for the next step directly without further purification.

[0214] Step 4: To a solution of 29-3 (190 mg, crude) in DMSO (5 mL) was added 3, 3-difluoropyrrolidine hydrochloride (98.36 mg, 0.69 mmol) and DIPEA (0.38 mL, 2.28 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with ice-water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0～60%EtOAc in PE) to afford 29-4 (150 mg) .

[0215] Step 5: To a solution of 29-4 (140 mg, 0.35 mmol) in EtOH (3 mL) and THF (3 mL) were added CaCl2 (57.8 mg, 0.52 mmol) and NaBH4 (39.4 mg, 1.04 mmol) , and the reaction was stirred at RT for 1 hr. The reaction mixture was diluted with ice-water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0～60%EtOAc in PE) to afford 29-5 (70 mg) .

[0216] Step 6: To a solution of 29-5 (60 mg, 0.17 mmol) in MeCN (2 mL) was added IBX (93.0 mg, 0.33 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was diluted with EtOAc, filtered and concentrated to afford 29-6 (60 mg, crude) , which was used for the next step directly without further purification.

[0217] Step 7: To a solution of 29-6 (60 mg, crude) in MeCN (4 mL) was added diethyl ( (methylsulfonyl) methyl) phosphonate (57.65 mg, 0.25 mmol) , DBU (50.8 mg, 0.33 mmol) , and LiCl (10.6 mg, 0.25 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 10 mins. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by C18 chromatography (eluted with MeCN in H2O (0～60%) ) to afford 29 (15.87 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + =436.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 7.84 (s, 1H) , 7.46-7.34 (m, 5H) , 6.98-6.90 (m, 1H) , 6.87-6.80 (m, 1H) , 4.42-4.34 (m, 1H) , 3.68-3.45 (m, 4H) , 3.03 (s, 3H) , 2.38-2.22 (m, 2H) , 1.67-1.57 (m, 1H) , 0.75-0.66 (m, 1H) , 0.57-0.48 (m, 2H) , 0.36-0.27 (m, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -101.90 (2F) . Example 9. Synthesis of Compound 80

[0218] Step 1: A solution of 3-fluorobicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylic acid (1.0 g, 7.69 mmol) , DIPEA (3.8 mL, 23.06 mmol) , HATU (4.38 g, 11.53 mmol) and N, O- dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.12 g, 11.53 mmol) in DMF (150 mL) was stirred at 25℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0 ～ 50%EtOAc in PE) to give 80-1 (1.13 g) .

[0219] Step 2: To a solution of 80-1 (1.0 g, 5.77 mmol) in THF (20 mL) was added benzylmagnesium bromide (17.3 mL, 1M in THF) dropwise at 0℃. The mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution and extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0 ～ 5%EtOAc in PE) to give 80-2 (1.1 g) .

[0220] Step 3: To a solution of 80-2 (1.1 g, 5.63 mmol) in toluene (15 mL) was added DMF-DMA (1.5 mL, 11.26 mmol) at RT. The resulting mixture was stirred at 110℃ for 2 hrs. The solvent was removed to give 80-3 (1.4 g, crude) .

[0221] Step 4: To a solution of urea (694.82 mg, 11.57 mmol) in EtOH (20 mL) were added sodium ethanolate (590.4 mg, 8.68 mmol) and 80-3 (1.5 g, 5.78 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 90℃ for 2 hrs. The mixture was quenched with saturated NaHCO3 aqueous solution and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give 80-4 (747 mg) .

[0222] Step 5: A solution of 80-4 (700 mg, 2.73 mmol) , ethyl 2-bromo-2-cyclopropylacetate (565.59 mg, 2.73 mmol) and K2CO3 (1.89 g, 13.66 mmol) in MeCN (30 mL) was stirred at 80℃ for 16 hrs. The mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-40%EtOAc in PE) to give 80-5 (214 mg) .

[0223] Step 6: To a solution of 80-5 (190 mg, 0.50 mmol) in THF (5 mL) and EtOH (2 mL) were added NaBH4 (37.6 mg, 0.99 mmol) and CaCl2 (82.7 mg, 0.75 mmol) at 0℃, and the reaction mixture was stirred at 0℃ for 1 hr. The reaction was quenched with ice-water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give 80-6 (160 mg, crude) .

[0224] Step 7: To a solution of 80-6 (140 mg, 0.41 mmol) in DCE (5 mL) was added manganese dioxide (177.7 mg, 2.04 mmol) , and the mixture was stirred at RT for 18 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0～80%EtOAc in PE) to afford 80-7 (75 mg) .

[0225] Step 8: A mixture of 80-7 (75 mg, 0.22 mmol) and IBX (123.4 mg, 0.44 mmol) in MeCN (2 mL) was heated at 60℃ for 1 hr. This mixture was filtered and concentrated to give 80-8 (70 mg, crude) .

[0226] Step 9: To a mixture of 80-8 (70 mg, 0.21 mmol) , diethyl ( (methylsulfonyl) methyl) phosphonate (95.25 mg, 0.41 mmol) and LiCl (13.2 mg, 0.31 mmol) in MeCN (5 mL) was added DBU (47.2 mg, 0.31 mmol) at 0℃. Then the mixture was stirred at 0℃ for 10 mins. This mixture was quenched with ice-water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (eluted with MeCN in H2O (0～60%) ) to give 8 (30.72 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + =415.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 8.20 (s, 1H) , 7.50-7.42 (m, 3H) , 7.38-7.31 (m, 2H) , 7.02-6.86 (m, 2H) , 4.52-4.38 (m, 1H) , 3.04 (s, 3H) , 2.06-2.02 (m, 6H) , 1.72-1.59 (m, 1H) , 0.79-0.67 (m, 1H) , 0.62-0.49 (m, 2H) , 0.42-0.31 (m, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -146.57 (1F) . Example 10. Synthesis of Compound 81

[0227] Step 1: A solution of 6-4 (200 mg, 0.53 mmol) and Cs2CO3 (519.6 mg, 1.60 mmol) in cyclopentanol (5 mL, 55.03 mmol) was stirred at 130 ℃ for 16 hrs. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was diluted with water, adjusted to pH = 6 with HCl (2M) and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-10%MeOH in DCM) to afford 81-1 (155 mg) .

[0228] Step 2: A solution of 81-1 (152 mg, 0.22 mmol) , N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (23.07 mg, 0.24 mmol) , HATU (122.7 mg, 0.32 mmol) and DIPEA (0.053 mL, 0.32 mmol) in DMF (8 mL) was stirred at 25 ℃ for 1.5 hrs. The mixture was diluted with H2O and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-80%EtOAc in PE) to afford 81-2 (52 mg) .

[0229] Step 3: To a solution of 81-2 (52 mg, 0.13 mmol) in THF (4 mL) was added LiAlH4 (0.11 mL, 0.26 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 5 mins. The reaction was quenched with H2O. The mixture was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford 81-3 (52 mg, crude) , which was used directly without further purification.

[0230] Step 4: To a solution of 81-3 (44 mg, 0.13 mmol) , diethyl ( (methylsulfonyl) methyl) phosphonate (30.0 mg, 0.13 mmol) and LiCl (5.5 mg, 0.13 mmol) in CH3CN (5 mL) was added DBU (0.019 mL, 0.13 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 20 mins. The mixture was diluted with H2O and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (eluted with MeCN in H2O (5～45%) ) to afford 81 (20 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 414.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.41-7.31 (m, 5H) , 7.29-7.26 (m, 1H) , 7.11-7.01 (m, 1H) , 6.51-6.42 (m, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 5.04-4.94 (m, 1H) , 4.82-4.73 (m, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 1.95-1.81 (m, 4H) , 1.78-1.63 (m, 4H) , 1.31-1.20 (m, 1H) , 0.95-0.85 (m, 1H) , 0.73-0.58 (m, 2H) , 0.57-0.47 (m, 1H) . Example 11. Synthesis of Compound 128

[0231] Step 1: A solution of 6-4 (400 mg, 1.06 mmol) , 4, 4-difluorohexahydropyridine (258 mg, 2.13 mmol) , Cs2CO3 (1.04 g, 3.19 mmol) and RuPhos Pd G3 (178 mg, 0.21 mmol) in dioxane (6 mL) was stirred at 90 ℃ for 2.5 hrs. The mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0-50%EtOAc in PE) to give 128-1 (223 mg) .

[0232] Step 2: To a solution of 128-1 (578 mg, 1.39 mmol) in MeCN (10 mL) was added NBS (322 mg, 1.80 mmol) , and the reaction was stirred at 20 ℃ for 1.0 hr. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified through silica gel chromatography (eluted with 23%EtOAc in PE) to give 128-2 (580 mg) .

[0233] Step 3: To a solution of 128-2 (560 mg, 1.13 mmol) in EtOH (10 mL) and THF (10 mL) were added CaCl2 (126 mg, 1.13 mmol) and NaBH4 (343 mg, 9.04 mmol) , and the reaction was stirred at 0 ℃ for 1.0 hr. The reaction was quenched with NH4Cl solution, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified through silica gel chromatography (eluted by 40%EtOAc in PE) to give 128-3 (510 mg) .

[0234] Step 4: To a solution of 128-3 (3.80 g, 8.38 mmol) in dioxane (30 mL) and water (15 mL) were added BrettPhos Pd G3 (760 mg, 0.84 mmol) , KOH (1.41 g, 25.15 mmol) and TMSOK (1.07 g, 8.38 mmol) , and the reaction was stirred at 90 ℃ for 3.0 hrs under N2. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified through silica gel chromatography (eluted by 55 %EtOAc in PE) to give 128-4 (2.00 g) .

[0235] Step 5: To a solution of 128-4 (160 mg, 0.41 mmol) in MeCN (10 mL) and MeOH (2.5 mL) were added DIEA (265 mg, 2.05 mmol) , (diazomethyl) trimethylsilane (4.10 mL, 2M in hexane) , and the reaction mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified through silica gel chromatography (eluted by 90%EtOAc in PE) to give 128-5 (80 mg) .

[0236] Step 6: To a solution of 128-5 (80 mg, 0.20 mmol) in MeCN (10 mL) was added IBX (167 mg, 0.59 mmol) , and the reaction was stirred at 65 ℃ for 1.0 hr. The reaction was filtered and concentrated to give 128-6 (75 mg, crude) .

[0237] Step 7: To a solution of 128-6 (10 mg, 0.03 mmol) in MeCN (1.5 mL) were added diethyl ( (methylsulfonyl) methyl) phosphonate (6 mg, 0.03 mmol) , LiCl (2 mg, 0.04 mmol) , and DBU (6 mg, 0.04 mmol) , and the reaction was stirred at 0 ℃ for 20 mins. The reaction mixture was diluted with MeCN / MeOH and purified by pre-HPLC (MeCN in water (0.05%FA) from 30%to 60%) to afford 128 (3.6 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 479.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.37-7.27 (m, 5H) , 7.19-6.91 (m, 2H) , 6.45 (dd, J = 15.2, 2.0 Hz, 1H) , 4.92-4.88 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.05 (t, J = 5.6 Hz, 4H) , 2.89 (s, 3H) , 1.74-1.52 (m, 4H) , 1.88-1.14 (m, 1H) , 0.89-0.79 (m, 1H) , 0.62-0.44 (m, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3, ppm) : δ -97.01 (2F) . Example 12. Synthesis of Compound 146

[0238] Step 1: A solution of 2-chloro-3-nitropyridin-4-ol (5 g, 28.65 mmol) and MeONa (25.8 g, 143.23 mmol) in DMF (50 mL) was stirred at 100 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and adjusted to pH = 8 with HCl (2N) . The mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0 ～ 60%EtOAc in PE) to give 146-1 (4.2 g) .

[0239] Step 2: A mixture of 146-1 (4.1 g, 24.10 mmol) and Pd / C (2.5 g, 10%wt) in MeOH (150 mL) was stirred at RT for 2 hrs under H2. The mixture was filtered and concentrated to give 146-2 (2.74 g, crude) .

[0240] Step 3: To a mixture of 1-bromocyclobutane-1-carboxylic acid (3.85 g, 21.51 mmol) , HATU (11.2 g, 29.33 mmol) and DIEA (12.93 mL, 78.21 mmol) in DMF (30 mL) was added 146-2 (2.74 g, 19.55 mmol) at RT. Then the mixture was stirred at RT for 0.5 hr. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0 ～ 30%EtOAc in PE) to give 146-3 (3.96 g) .

[0241] Step 4: A mixture of 146-3 (3.96 g, 13.15 mmol) and K2CO3 (9.1 g, 65.75 mmol) in DMF (100 mL) was heated at 80 ℃ for 0.5 hr. This mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0 ～ 30%EtOAc in PE) to give 146-4 (2.18 g) .

[0242] Step 5: To a solution of 146-4 (2.80 g, 12.71 mmol) in DMF (15 mL) were added NBS (2.49 g, 13.99 mmol) and TFA (4.35 g, 38.14 mmol) , and the reaction was stirred at 60 ℃ for 30 mins. The reaction mixture was diluted with water. The solid collected via filtration was washed with water and dried to give 146-5 (1.05 g) .

[0243] Step 6: A mixture of 146-5 (3.60 g, 12.04 mmol) , phenylboranediol (2.20 mg, 18.05 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (0.98 g, 1.20 mmol) and K2CO3 (4.98 g, 36.11 mmol) in dioxane (20 mL) and water (5 mL) was stirred at 80 ℃ for 4.0 hrs under N2. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 15%EtOAc in PE) to give 146-6 (3.40 g) .

[0244] Step 7: A solution of 146-6 (3.40 g, 11.47 mmol) in HCl (20 mL, 4M in dioxane) was stirred at 60 ℃ for 5.0 hrs. The mixture was concentrated in vacuo to give 146-7 (3.0 g) .

[0245] Step 8: To a solution of 146-7 (3.00 g, 10.63 mmol) in DMF (40 mL) were added K2CO3 (8.80 g, 63.76 mmol) and ethyl 2-bromo-2-cyclopropylacetate (3.96 g, 19.13 mmol) , and the reaction was stirred at RT overnight. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted by 30%EtOAc in PE) to give 146-8 (4.0 g) .

[0246] Step 9: To a solution of 146-8 (3.00 g, 7.35 mmol) in THF (40 mL) was added Red-Al (31 μL, ～3.5 M in toluene) . The mixture was stirred at RT for 10 mins. The reaction was quenched with Na2SO4x10 H2O, filtered and concentrated. The residue was purified through silica gel chromatography (eluted by 70%EtOAc in PE) to give 146-9 (3.20 g, crude) .

[0247] Step 10: To a solution of 146-9 (800 mg, 2.18 mmol) in MeCN (20 mL) was added IBX (6.11 g, 21.83 mmol) , and the reaction was stirred at 65 ℃ for 1.0 hr. The reaction was filtered and concentrated in vacuo to give 146-10 (1.10 g, crude) .

[0248] Step 11: To a solution of 146-10 (400 mg, 0.88 mmol) in MeCN (10 mL) were added diethyl ( (methylsulfonyl) methyl) phosphonate (243 mg, 1.05 mmol) , LiCl (38 mg, 0.88 mmol) and DBU (201 mg, 1.32 mmol) , and the reaction was stirred at 0 ℃ for 20 mins. The reaction was diluted with MeCN / MeOH and purified by pre-HPLC (MeCN in water (0.05%FA) from 30%to 60%) to afford 146 (88.7 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 441.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.99 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.49-7.40 (m, 5H) , 7.11 (s, 1H) , 7.03 (dd, J = 15.2, 1.2 Hz, 1H) , 6.55 (dd, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H) , 5.05-4.90 (m, 1H) , 2.97 (s, 3H) , 2.80-2.60 (m, 2H) , 2.45-2.30 (m, 2H) , 2.02-1.92 (m, 2H) , 1.32-1.25 (m, 1H) , 0.98-0.91 (m, 1H) , 0.75-0.60 (m, 2H) , 0.55-0.45 (m, 1H) .

[0249] Table 1 below shows characterization of some exemplary compounds of the present disclosure. Table 1. Characterization of some exemplary compounds of the present disclosure. Biological Assay Example A: SW48 In Vitro Cell Viability Assay

[0250] SW48 cells (ATCC, Cat#CCL-231) were seeded at a density of 1000 cells / well in a 96-well clear bottom plate (Greiner, Cat#655098) in 100 μL of complete medium (DMEM with 10%FBS) . A hundred microliter of complete medium was added into the blank wells (column 1) for low control. Cells were allowed to adhere overnight in an incubator (37℃with 5%CO2) . The following day, 0.5 μL of serially-diluted compounds were added to the cells (columns 2-10) and incubated for 6 days (final 0.5%DMSO concentration) ; 0.5 μL of DMSO solution was added into the wells (column 11) for high control. Cell viability was measured with the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit (Promega, Cat# G7573) . Luminescence was recorded on the Tecan Spark plate reader. Inhibition rate (IR) of the tested compounds was determined by the following formula: IR (%) = (1– (RLUcompound –RLUlow control)  /  (RLUhigh control –RLUlow control) ) × 100%. The IC50 value was calculated using the non-linear regression equation: Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50–X) × HillSlope) ) , where X is Log of compound concentration, Y is percent inhibition (IR (%) ) , Top and Bottom are plateaus in same units as Y.

[0251] Table 2 below shows SW48 (IC50) of representative compounds measured and calculated according to this biological example. Table 2. SW48 (IC50) of representative compounds (A: < 100 nM; B: 100 nM-1 μM; C: > 1 μM) . Biological Assay Example B: Mouse PK assay

[0252] This study measured pharmacokinetic profiles of compounds following a single oral dose in male BALB / c mouse. Each tested compound was prepared at 0.1 mg / ml in the formulation (clear solution) , and administered at a dose of 5mg / kg to 3 male mice with body weight ～18 g (Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd) . Blood samples (0.02 mL) were collected at 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 and 24 hrs after compound administration.

[0253] The collected blood samples were centrifuged to prepare plasma samples, which were then frozen at -70 ℃ until analysis. The plasma samples were mixed with ACN solution containing internal standards and vortexed for 5 mins. The supernatant of the mixture obtained by centrifuging at 14000 rpm at 4 ℃ for 10 mins were injected to LC-MS / MS for plasma concentration determination.

[0254] Table 3 below shows mouse PK data of representative compounds measured and / or calculated according to this biological example. Table 3. Mouse PK data of representative compounds. Biological Assay Example C: Human hepatocytes clearance assay

[0255] This study aimed toevaluate the in vitro metabolic stability in human hepatocytes by LC / MS / MS. Add 40 μL of pre-warmed 2× dosing solution (2 μM compound) to duplicate wells for each time point (0, 5, 15, 30, 60, and 120 mins) . For the 5, 15, 30, 60, and 120 min time points, add 40 μL of pre-warmed hepatocyte suspension (viable cell density = 2 × 106 cells / mL) to the corresponding wells and incubate at 37 ℃; at each designated time, terminate the reaction by adding 240 μL of ACN containing internal standards. For the 0 min time point, first add the quenching solution (ACN with IS) to the wells, followed by hepatocyte suspension. After quenching, shake all samples on a plate shaker at 600 rpm for 5 mins and store at -65 ℃. Prior to LC-MS / MS analysis, thaw the samples at room temperature, centrifuge at 4000 rpm for 15 mins, and mix 100 μL of supernatant with an equal volume of ultrapure water for injection.

[0256] The %remaining was calculated by dividing the peak area ratio (compound peak area / internal standard peak area) by the zero-time peak area ratio. The natural logarithm of %remaining was plotted against time and the slope of the fitted line was determined as follows: Elimination rate constant (k) = -slope, Half-life (T1 / 2) (minutes) = 0.693 / k.

[0257] Intrinsic clearance predicted from the in vitro hepatocyte stability study was calculated as shown below: CLint (mL / min / kg) = k *V (1 mL incubation / 106 cells) *Scaling Factor (106 cells / kg) ,  Scaling Factor (106 cells / kg) = Hepatocellularity (106 cells / g liver) *Normalized Liver Weight (g liver / kg body weight) .

[0258] Table 4 shows in vitro intrinsic clearance values of representative compounds measured and calculated according to this biological example. Table 4. Human hepatocytes stability data of representative compounds. Biological Assay Example D: HCT116 in vivo mouse xenograft model study

[0259] In vivo efficacy studies were performed in human colorectal cancer cell HCT116 (MSI-H) xenograft model to evaluate anti-tumor activity of WRN inhibitors. Female BALB / c Nude mice (6-8 weeks) were purchased from Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. The HCT116 cells growing in an exponential growth phase were harvested for tumor inoculation. Five million HCT116 cells were subcutaneously inoculated into the right flanks of BALB / c nude mice. After tumors size reached 100-200 mm3, mice were treated orally once per day (PO, QD) with WRN inhibitors or vehicle control. Tumor volume and body weight of mice were recorded twice per week. Tumor sizes were measured in two dimensions using a caliper and expressed in mm3 using the formula: Volume = 0.5 a × b2, where a and b are the longest and shortest diameters of the tumor, respectively. Tumor growth inhibition (TGI) was calculated according to the following equation: TGI (%) = (1 - (TVTreatment / Dn –TVTreatment / D0)  /  (TVControl / Dn –TVControl / D0) ) × 100%, where the Dn is the final tumor volume and D0 is starting tumor volume prior to treatment. Tumor regression was calculated with the following equation: Regression (%) = - (TVTreatment / Dn –TVTreatment / D0)  / TVTreatment / D0 × 100%. The compounds according to the present disclosure can achieve tumor regression of 0%-100%or tumor growth inhibition of 50%-100%at doses of 5-20 mg / kg.

[0260] The Summary and Abstract sections may set forth one or more but not all exemplary embodiments of the present invention as contemplated by the inventor (s) , and thus, are not intended to limit the present invention and the appended claims in any way.

[0261] The present invention has been described above with the aid of functional building blocks illustrating the implementation of specified functions and relationships thereof. The boundaries of these functional building blocks have been arbitrarily defined herein for the convenience of the description. Alternate boundaries can be defined so long as the specified functions and relationships thereof are appropriately performed.

[0262] With respect to aspects of the invention described as a genus, all individual species are individually considered separate aspects of the invention. If aspects of the invention are described as "comprising" a feature, embodiments also are contemplated "consisting of” or "consisting essentially of” the feature.

[0263] The foregoing description of the specific embodiments will so fully reveal the general nature of the invention that others can, by applying knowledge within the skill of the art, readily modify and / or adapt for various applications such specific embodiments, without undue experimentation, without departing from the general concept of the present invention. Therefore, such adaptations and modifications are intended to be within the meaning and range of equivalents of the disclosed embodiments, based on the teaching and guidance presented herein. It is to be understood that the phraseology or terminology herein is for the purpose of description and not of limitation, such that the terminology or phraseology of the present specification is to be interpreted by the skilled artisan in light of the teachings and guidance.

[0264] The breadth and scope of the present invention should not be limited by any of the above-described exemplary embodiments.

[0265] All of the various aspects, embodiments, and options described herein can be combined in any and all variations.

[0266] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. To the extent that any meaning or definition of a term in this document conflicts with any meaning or definition of the same term in a document incorporated by reference, the meaning or definition assigned to that term in this document shall govern.

Claims

A compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:wherein:Ringis a 6-14 membered aromatic or non-aromatic ring;R1 at each occurrence is independently halogen, OH, NH2, CN, COOH, CO-NH2, C (O) H, oxo, Ra, ORa, SRa, NRaRb, CO-Ra, CO-ORa, CO-NRaRb, NRb-CO-Ra, NRb-CO-NRaRb’, (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb-CO- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein said C1-4 alkylene in (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb-CO- (C1-4 alkylene) -Ra is optionally substituted with halogen (s) ;n is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;R2 is =O or =S, which is ortho to -CR3R4-on the RingR3 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, COOH, C (O) H, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl;R4 is hydrogen, halogen, or an optionally substituted C1-4 alkyl; orR3 and R4, together with the intervening C atom, are joined to form oxo, an optionally substituted C3-6 carbocyclic ring, or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring;R5 is hydrogen, halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C1-4 heteroalkyl;R6 is hydrogen, halogen, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-4 cycloalkyl, or an optionally substituted C1-4 heteroalkyl;R7 is an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl; orR7 is an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl; andRa at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb and Rb’ at each occurrence are independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by having Formula I-1, I-2, I-4, or I-5:wherein:X1 is N or CR11, wherein R11 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-4 cycloalkyl, or an optionally substituted C1-4 heteroalkyl;Y1 is O, S, NH, N (C1-4 alkyl) , or CH2;R1a is Ra, ORa, or NRaRb, wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb is hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl;R1b and R1c at each occurrence are independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, COOH, CO-NH2, C (O) H, Ra, ORa, SRa, NRaRb, CO-Ra, CO-ORa, CO-NRaRb, NRb-CO-Ra, NRb-CO-NRaRb’, (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb-CO- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein said C1-4 alkylene in (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb-CO- (C1-4 alkylene) -Ra is optionally substituted with halogen (s) , wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb and Rb’ at each occurrence are independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl; orR1b and R1c, together with the intervening C and C atoms, are joined to form an optionally substituted 5-10 membered aromatic or non-aromatic ring, preferably, an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl ring, an optionally substituted 5-7 membered carbocyclic or heterocyclic ring, an optionally substituted 9-membered bicyclic heteroaryl ring, or an optionally substituted 9-membered bicyclic heterocyclic ring;R1a’ is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; andR1d’ and R1d” are each independently hydrogen, halogen, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, or an optionally substituted C1-6 heteroalkyl; orR1d’ and R1d”, together with the intervening C atom, are joined to form an optionally substituted 3-6 membered carbocyclic ring or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by having Formula I-1-a, I-1-b, I-1-c, I-2-a, or I-2-b:wherein:X2 is N or CR12;X3 is N or CR13;Y is O, S, S (O) , S (O) 2, or NR14;Y2 is O, S, C (O) , S (O) , S (O) 2, or CH2;Y3 is NH, N (C1-4 alkyl) , or CH2;wherein R12 and R13 at each occurrence are independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-4 cycloalkyl, or an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, and R14 is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; andR1d is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, COOH, CO-NH2, C (O) H, Ra, ORa, SRa, NRaRb, CO-Ra, CO-ORa, CO-NRaRb, NRb-CO-Ra, NRb-CO-NRaRb’, (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb-CO- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein said C1-4 alkylene in (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb-CO- (C1-4 alkylene) -Ra is optionally substituted with halogen (s) , wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb and Rb’ at each occurrence are independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl; orwhen X2 is CR12 in Formula I-1-b or I-2-b, R1d and R12, together with the intervening C and C atoms, are joined to form an optionally substituted phenyl ring, an optionally substituted C5-6 carbocyclic ring, an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl ring, or an optionally substituted 5-6 membered heterocyclic ring; andR1e is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl,wherein the remaining variables are as defined in claim 1 or 2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by having Formula I-3:wherein:J1 is N or C;J2 is N or CR20, wherein R20 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-4 cycloalkyl, or an optionally substituted C1-4 heteroalkyl;J3 is NR21 or CR22, wherein R21 is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and R22 is Ra, ORa, or NRaRb, wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb is hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl;J4 is N or C;J5 is N or C;J6 is N, NR23, CR24, O, or S, wherein R23 is hydrogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-4 cycloalkyl, or an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, and R24 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-4 cycloalkyl, or an optionally substituted C1-4 heteroalkyl;J7 is N, NR25, or CR26; wherein R25 is hydrogen or Ra, and R26 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, COOH, CO-NH2, C (O) H, Ra, ORa, SRa, NRaRb, CO-Ra, CO-ORa, CO-NRaRb, NRb-CO-Ra, NRb-CO-NRaRb’, (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb-CO- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein said C1-4 alkylene in (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb-CO- (C1-4 alkylene) -Ra is optionally substituted with halogen (s) , wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb and Rb’ at each occurrence are independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl;J8 is N, NR27, or CR28; wherein R27 is hydrogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-4 cycloalkyl, or an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, and R28 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-4 cycloalkyl, or an optionally substituted C1-4 heteroalkyl; orR25 or R26 and R27 or R28, together with the atoms they are attached to, are joined to form a 5-7 membered aromatic or non-aromatic ring, which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, Ra, or O-Ra, wherein Ra is defined above;provided that the bicyclic ring containing J1, J2, J3, J4, J5, J6, J7, and J8 as drawn in Formula I-3 is a 6, 5-fused bicyclic aromatic ring having one, two, three or four ring heteroatoms,preferably, among J1, J2, J3, J4, and J5, one or two of which is / has a ring nitrogen; andamong J6, J7, and J8, one or two of which is / has a ring heteroatom, such as a ring nitrogen.The compound of claim 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by having Formula I-3-a, I-3-b, I-3-c, I-3-d, I-3-e, I-3-f, I-3-g, I-3-h, I-3-i, I-3-j, I-3-k, I-3-l, I-3-m, or I-3-n:The compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the carbon connecting R3 and R4 in the compound is a chiral carbon and has a chirality as shown inThe compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the carbon connecting R3 and R4 in the compound is a chiral carbon and has a chirality as shown inThe compound of any one of claims 1 and 6-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, Ringis a 6-membered aromatic ring containing one, two, or three ring nitrogen atoms; a 6, 6-fused bicyclic aromatic ring containing one, two, three, or four ring nitrogen atoms; a 6, 5-fused bicyclic aromatic ring containing one ring oxygen or sulfur atom and one, two, or three ring nitrogen atoms; a 6, 6-fused bicyclic heterocyclic ring containing one or two ring oxygen or sulfur atoms and one or two ring nitrogen atoms; a 6, 5, 6-fused tricyclic aromatic ring containing two, three, or four ring nitrogen atoms; or a 6, 5, 6-fused tricyclic heterocyclic ring containing two, three, or four ring heteroatoms each independently selected from N, O and S.The compound of any one of claims 1 and 6-8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, R1 at each occurrence is independently halogen, OH, NH2, CN, Ra, ORa, SRa, NRaRb, CO-Ra, CO-ORa, CO-NRaRb, NRb-CO-Ra, (C1-4 alkylene) -Ra, (C1-4 haloalkylene) -Ra, or NRb-CO- (C1-4 haloalkylene) -Ra, wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb at each occurrence is independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl.The compound of any one of claims 1 and 6-9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, n is 2, 3, or 4.The compound of any one of claims 1 and 6-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, R2 is =O, which is ortho to -CR3R4-on the RingThe compound of any one of claims 1 and 6-11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, isorisorisorisThe compound of any one of claims 2-3 and 6-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, or I-4, R1a is phenyl, O-phenyl, or a 6-membered heteroaryl containing one or two ring nitrogen, wherein the phenyl, the O-phenyl, or the 6-membered heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen and C1-4 alkyl; orR1a is phenyl or pyridinyl (e.g., ) , wherein the phenyl or the pyridinyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen, C1-4 alkyl, and fluoro-substituted C1-4 alkyl;preferably, R1a is phenyl, pyridinyl (e.g., ) , fluoro-substituted phenyl, or hydroxyl-substituted phenyl.The compound of any one of claims 2-3 and 6-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-2, I-2-a, I-2-b, or I-5, R1a’ is phenyl or a 6-membered heteroaryl containing one or two ring nitrogen, wherein the phenyl or the 6-membered heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen and C1-4 alkyl; orR1a’ is phenyl or pyridinyl (e.g., ) , wherein the phenyl or the pyridinyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen, C1-4 alkyl, and fluoro-substituted C1-4 alkyl;preferably, R1a’ is phenyl, pyridinyl (e.g., ) , fluoro-substituted phenyl or hydroxyl-substituted phenyl.The compound of any one of claims 2, 6-7 and 13-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is NRb-CO-Ra or NRb-CO- (fluoro-substituted C1-4 alkylene) -Ra, wherein Ra is C1-4 alkyl (e.g., -CH3) , C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl or cyclopentyl) , or C1-4 heteroalkyl (e.g., -CH (CH3) -O-CH3, -C (CH3) 2-O-CH3, or -N (CH3) (CH2CH3) ) , and Rb is hydrogen or C1-4 alkyl (e.g., methyl) ; preferably, R1b is NH-CO-CF2-CH3, N (CH3) -CO-CF2-CH3, NH-CO-CF2-cyclopropyl, NH-CO-CH (CH3) -O-CH3, NH-CO-C (CH3) 2-O-CH3, NH-CO-N (CH3) (CH2CH3) , or NH-CO-cyclopentyl.The compound of any one of claims 2, 6-7 and 13-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is vinyl, which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (e.g., F) , C1-4 alkyl optionally substituted with F (e.g., -CF2-CH3) , and C3-4 cycloalkyl optionally substituted with F (e.g., cyclopropyl) ; preferably, R1b is -CH=CF-CF2-CH3, or -CH=CF-cyclopropyl.The compound of any one of claims 2, 6-7 and 13-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclobutyl or cyclopentyl) , a 4-8 membered heterocyclyl containing one or two ring heteroatoms each independently selected from N, O and S (e.g., azetidinyl, such aspyrrolidinyl, such astetrahydrofuranyl, such asdihydropyranyl, such asor a fused bicyclic heterocyclyl, such as) , or a 5-6 membered heteroaryl containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S (e.g., pyrazolyl, such asthiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, etc. ) , wherein the C3-6 cycloalkyl, the 4-8 membered heterocyclyl or the 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (e.g., F) , oxo and C1-4 alkyl (e.g., methyl) ; orR1b is C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopentyl or cyclohexyl) , C5-6 cycloalkenyl (e.g., cyclopentenyl) , or a 5-8 membered bicyclic (e.g., bridged, fused, or spiro) carbocyclyl, wherein the C3-6 cycloalkyl, the C5-6 cycloalkenyl, or the 5-8 membered bicyclic carbocyclyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen, C1-4 alkyl, O-C1-4 alkyl, and fluoro-substituted C1-4 alkyl; orR1b is phenyl optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen, C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F, or O-C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 F; orR1b is a 6-9 membered bicyclic (e.g., bridged, fused, or spiro) heterocyclyl containing one, two, or three ring heteroatoms each independently selected from N, O and S, wherein the 6-9 membered bicyclic heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen, C1-4 alkyl, O-C1-4 alkyl, and fluoro-substituted C1-4 alkyl;preferably, R1b isorpreferably, R1b isorpreferably, R1b isThe compound of any one of claims 2, 6-7 and 13-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-1, I-2, or I-4, R1b is NRb-Ra, wherein Ra is C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclobutyl) and Rb is hydrogen or C1-4 alkyl, wherein the C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (e.g., F) and C1-4 alkyl; orR1b is (C1-2 alkylene) -Ra, NRb-Ra, NRb- (C1-2 alkylene) -Ra, or O-Ra, wherein Ra is C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl) , a 4-6 membered monocyclic heterocyclyl containing one or two ring heteroatoms each independently selected from N, O and S (e.g., ) , a 5-6 membered heteroaryl containing one, two, three or four ring nitrogen atoms (e.g., ) , a 5-8 membered bicyclic (e.g., bridged, fused, or spiro) carbocyclyl (e.g., ) , or a 6-8 membered bicyclic (e.g., bridged, fused, or spiro) heterocyclyl containing one or two ring heteroatoms each independently selected from N, O and S (e.g., ) , and Rb is hydrogen or C1-4 alkyl (e.g., methyl or ethyl) , wherein the C3-6 cycloalkyl, the 4-6 membered monocyclic heterocyclyl, the 5-6 membered heteroaryl, the 5-8 membered bicyclic carbocyclyl, or the 6-8 membered bicyclic heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from OH, CN, halogen, C1-4 alkyl, O-C1-4 alkyl, and fluoro-substituted C1-4 alkyl; orR1b is NRb-Ra, wherein Ra is S (O) 2-C1-4 alkyl (e.g., S (O) 2-CH3) or C1-4 haloalkyl (e.g., CH2-CF3) , and Rb is hydrogen or C1-4 alkyl (e.g., methyl) ;preferably, R1b is N (CH3) -S (O) 2-CH3, N (CH3) -CH2-CF3, CH2-cyclobutyl, NH-cyclobutyl, N (CH3) -cyclopropyl, N (CH3) -cyclobutyl, N (CH3) -cyclopentyl, N (CH2CH3) -cyclobutyl, N (CH3) -CH2-cyclopropyl, O-cyclobutyl, or preferably, R1b is O-cyclopentyl, NH-cyclopentyl, The compound of any one of claims 2, 6-7 and 13-18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-1, I-2, or I-5, R1c is hydrogen, halogen (e.g., F) , CN, C1-6 alkyl (e.g., methyl) , fluoro-substituted C1-6 alkyl, C1-4 alkoxy, or fluoro-substituted C1-4 alkoxy; orR1c is NH (C1-6 alkyl) , N (C1-4 alkyl) (C1-6 alkyl) , hydroxyl-substituted C1-4 alkyl, or (C1-2 alkylene) -O- (C1-6 alkyl) ;preferably, R1c is hydrogen, F, CN, or methyl; orpreferably, R1c is Cl; orpreferably, R1c is OH, NH2, CHF2, or OCH3; orpreferably, R1c is OCHF2, CH2OH, CH2OCH3, NHCH3, N (CH3) 2, or OCH2CH3.The compound of any one of claims 2, 6-7 and 13-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-1 or I-2, R1b and R1c, together with the intervening C and C atoms, are joined to form an optionally substituted 5-7 membered carbocyclic or heterocyclic ring, such as a dihydropyranyl ring, for example, preferably, R1b and R1c, together with the intervening C and C atoms, are joined to formorR1b and R1c, together with the intervening C and C atoms, are joined to form an optionally substituted 9-membered bicyclic heterocyclic ring, such asThe compound of any one of claims 3, 6-7 and 13-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-1-a, I-1-b, I-2-a, or I-2-b, R1d is Ra, (fluoro-substituted C1-4 alkylene) -Ra, or NRaRb, wherein Ra at each occurrence is independently C1-6 alkyl (e.g., methyl or ethyl) , C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl) , or a 4-6 membered heterocyclyl (e.g., azetidinyl, such as) , and Rb is hydrogen or C1-6 alkyl (e.g., methyl) , wherein the C3-6 cycloalkyl or the 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (e.g., F) , oxo and C1-4 alkyl (e.g., methyl) ; preferably, R1d is -CF2-CH3, -CF2-cyclopropyl, -N (CH3) 2, -N (CH3) (CH2CH3) , or R1d is -NHCH2CH3; orR1d is hydroxyl-substituted C1-4 alkyl; preferably, R1d is -C (CH3) 2-OH.The compound of any one of claims 3, 6-7, 13-14 and 21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-1-a or I-2-a, R1e is selected from hydrogen, halogen, CN, C1-6 alkyl, fluoro-substituted C1-6 alkyl, C1-4 alkoxy, or fluoro-substituted C1-4 alkoxy; preferably, R1e is hydrogen, or R1e is methyl.The compound of any one of claims 2-3, 6-7 and 13-22, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-1, I-1-a, I-1-b, I-1-c, I-2, I-2-a, I-2-b, I-4, or I-5, X1 is CH or N.The compound of any one of claims 3, 6-7, 13-14 and 21-23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-1-a, I-1-b, I-2-a, or I-2-b, X2 is N or CH.The compound of any one of claims 3, 6-7, 13-14 and 21-24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-1-a or I-2-a, X3 is N or CH.The compound of any one of claims 3, 6-7, 13-14 and 21-24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-1-b or I-2-b, Y is S or NH.The compound of any one of claims 1-26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I or in any of its applicable subformula, R3 is hydrogen, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl or cyclobutyl) , or a 4-6 membered heterocyclyl containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S (e.g., a 4-6 membered heterocyclyl containing one ring oxygen atom) , wherein the C3-6 cycloalkyl or the 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (e.g., F) and C1-4 alkyl; preferably, R3 is cyclopropyl, oxetanyl (e.g., ) , or tetrahydropyranyl (e.g., ) , or R3 is methyl or cyclobutyl.The compound of any one of claims 1-27, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I or in any of its applicable subformula, R4 is hydrogen.The compound of any one of claims 1-28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I or in any of its applicable subformula, R5 is hydrogen.The compound of any one of claims 1-29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I or in any of its applicable subformula, R6 is hydrogen, halogen (e.g., F or Cl) , CN, C1-4 alkyl, O-C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl, or fluoro-substituted O-C1-4 alkyl; preferably, R6 is hydrogen, F, or Cl.The compound of any one of claims 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I or in any of its applicable subformula, R7 is C1-6 alkyl (e.g., methyl) , or a 4-6 membered heterocyclyl (e.g., azetidinyl, such as) ; preferably, R7 is methyl.The compound of any one of claims 4-7 and 27-31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-3, I-3-a, I-3-b, I-3-c, I-3-e, I-3-f, I-3-h, I-3-i, I-3-j, I-3-k, I-3-l, I-3-m, or I-3-n, J2 is CH, or R20 is hydrogen.The compound of any one of claims 4-7 and 27-32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-3, I-3-a, I-3-b, I-3-c, I-3-d, I-3-e, I-3-f, I-3-g, I-3-h, I-3-k, or I-3-m, J3 is N-phenyl, or R21 is phenyl.The compound of any one of claims 4-7 and 27-32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-3, I-3-a, I-3-b, I-3-d, I-3-e, I-3-f, I-3-i, I-3-j, I-3-l, or I-3-n, J3 is C-phenyl, or R22 is phenyl.The compound of any one of claims 4-7 and 27-34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-3, I-3-a, I-3-b, I-3-c, I-3-d, I-3-e, I-3-f, I-3-g, I-3-h, I-3-i, I-3-j, I-3-k, I-3-l, I-3-m, or I-3-n, J7 is CR26 and J8 is CR28, wherein R26 and R28 together with the carbon atoms they are attached to represent a 5-7 membered ring, preferably, a 6-membered ring, such as a phenyl, carbocyclic or heterocyclic ring, which is optionally substituted, for example,  (or) ,  (or) etc., when substituted, the 5-7-membered ring can be typically substituted with 1-3 substituents each independently selected from halogen or C1-4 alkyl optionally substituted with F, such as methyl.A compound selected from the compounds shown in Examples section or any of the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1-36 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A method of treating a disease or disorder associated with MSI-H or dMMR, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-36 or a pharmaceutical composition of claim 37.The method of any one of claims 38, wherein the disease or disorder is a cancer associated with MSI-H or dMMR.The method of claim 39, wherein the cancer is colorectal, gastric or endometrial cancer.

Images