Dual ATM and DNA-PK inhibitors for use in Anti-tumor therapy

Abstract

Provided herein are compounds of formula (I) : and pharmaceutically acceptable salts thereof, where the substituents are as described herein. These compounds and their pharmaceutical compositions may be useful in the treatment of oncologic diseases.

Description

DUAL ATM AND DNA-PK INHIBITORS FOR USE IN ANTI-TUMOR THERAPYFIELD OF THE INVENTION

[0001] The invention relates to compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof and methods of their use for the treatment of cancer as a monotherapy or in combination with radiotherapy, chemotherapy, and / or immunotherapy.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Several members of the PIKK (PI-3K-like Kinase) family of serine-threonine kinases are known mediators of DNA damage signaling.

[0003] Radiation therapy (RT) is used to treat>50%of all cancer patients at some point during their illness. Despite significant effort, previous approaches to develop clinical radiosensitizers have not been highly effective, primarily as a result of targeting non-specific pathways which are not direct regulators of the cellular response to radiation.

[0004] There is a need for new therapies for oncological diseases.SUMMARY OF THE INVENTION

[0005] In general, the invention provides a compound of formula (I) :

[0006] or a stereoisomer, enantiomer, or tautomer thereof or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein

[0007] m and n are each independently 0, 1, 2, 3, or 4;

[0008] p is 0, 1, 2, or 3,

[0009] is a fused cyclyl, a fused heterocyclyl, a fused aryl or a fused heteroaryl,

[0010] is a mono-cyclic or bi-cyclic ring, a mono-heterocyclic or bi-heterocyclic ring, an aryl or heteroaryl,

[0011] Y is- (C (R1a) H-, -C (O) -, -O-, -N (R5) -, -S (O) r- (where r is 0, 1 or 2) , -S (O) t (NR5) - (where t is 1 or 2) , -P (O) (R3) -O-, -O-P (O) (R3) -, P (O) (R3) -N (R5) -, -N (R5) -P (O) (R3) -, -CHF-, -CF2-, -OC (O) -, -C (O) O-, -C (O) N (R5) -, or-N (R5) C (O) -,

[0012] M is O, S, or NR5,

[0013] U is hydrogen or optionally substituted alkyl,

[0014] V, W, and X are each independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, halo, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted haloalkenyl, optionally substituted haloalkoxy, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heteroaryl, -R6-CN, -R6-NO2, -R6-OR5, -R6-N (R4) R5, -O-R6-N (R4) R5, -N=C (R4) R5, -S (O) rR4, -OS (O) 2CF3, -R6-C (O) R4, -C (S) R4, -R6-C (O) OR4, -C (S) OR4, -R6-C (O) N (R4) R5, -C (S) N (R4) R5, -N (R5) C (O) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C (O) OR4, -N (R5) C (S) OR4, -N (R5) C (O) N (R4) R5, -N (R5) C (S) N (R4) R5, -N (R5) S (O) tR4, -N (R5) S (O) tN (R4) R5, -R6-S (O) tN (R4) R5, -O-P (O) (R4) R5, -O-P (O) R4O (R4) , -O-P (O) R4N (R4) R5, -N (R5) -P (O) (R4) R5, -N (R5) -P (O) R4O (R4) , -N (R5) -P (O) R4N (R4) R5, -N (R5) -P (O) O (R4) N (R4) R5, -N (R5) -P (O) N (R4) R5N (R4) R5, -N (R5) C (=NR5) R4, -N (R5a) C (=NR5) N (R4) R5, and-N (R5) C (=N-CN) N (R4) R5, wherein each r is independently 0, 1, or 2 and each t is independently 1 or 2, or two adjacent V, or W, or X together with the carbon ring atoms to which they are directly attached, form a fused ring selected from optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl, and optionally substituted heteroaryl,

[0015] T is

[0016] Z is C (R1a) or N,

[0017] R1a is a hydrogen, optionally substituted alkyl, halo, CN, NO2, or-OR5,

[0018] R2 is C1-6 alkyl, 3-to 6-membered cycloalkyl, or a 5-or 6-membered aryl,

[0019] R3 is an optionally substituted alkyl, -OR5, or-N (R4) R5,

[0020] each R4 and R5 are independently selected from group consisting of hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted alkoxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl, and optionally substituted heteroaryl; or when R4 and R5 are each attached to the same nitrogen atom, R4 and R5, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a optionally substituted heterocyclyl or optionally substituted heteroaryl, and

[0021] each R6 is a direct bond or a linear or branched optionally substituted alkylene chain, alinear or branched optionally substituted alkenylene chain, alinear or branched optionally substituted alkynylene chain, or optionally substituted heterocyclylene, R7 is hydrogen, C1-6 alkyl, or C1-6 cycloalkyl, and R8 is hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 cycloalkyl, a6-or 10-membered aryl, or a 5-or 6-or 10-membered heteroaryl.

[0022] In some embodiments, the compound is of formula (II) :

[0023] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0024] wherein

[0025] Y is CHR1a or NRN,

[0026] Z is CH, CR3, or N,

[0027] p is 0, 1, 2, or 3,

[0028] R1 is–O–L–N (R9) 2 or optionally substituted, four-membered, saturated N-heterocyclyl,

[0029] R2 is C1-3 alkyl or 3-to 6-membered cycloalkyl, each R3 is independently halo or optionally substituted C1-3 alkyl, U is optionally substituted alkyl, R8 is hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6cycloalkyl, a6-or 10-membered aryl, or a 5-or 6-or 10-membered heteroaryl, R1a is hydrogen, optionally substituted C1-3 alkyl, or benzyloxy, RN is optionally substituted C1-3 alkyl, each R9 is independently hydrogen or optionally substituted C1-3 alkyl, and L is an optionally substituted ethylene.

[0030] In some embodiments, p is 1. In specific embodiments where p is 1, the compound is of formula (IIA) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0031] In specific embodiments, R3 is a halo (e.g., fluorine) . In some embodiments, R2 is C1-3 alkyl. In specific embodiments, R2 is methyl. In specific embodiments, R2 is ethyl. In specific embodiments, R2 is isopropyl. In some embodiments, R2 is a 3-to 6-membered cycloalkyl. In specific embodiments, R2 is cyclopropyl.

[0032] In other embodiments, p is 0. In specific embodiments, the compound is of formula (IIB) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0033] In some embodiments, compounds having formula (II) , (IIA) , or (IIB) have an R1 substituent of the formula–O–L–N (R9) 2. In specific embodiments, one R9 is hydrogen and the other R9 is an optionally substituted C1-3 alkyl (e.g., isopropyl) .

[0034] In some embodiments, compounds having formula (II) , (IIA) , or (IIB) have an R2 substituent of either methyl, ethyl, isopropyl, or cyclopropyl.

[0035] In some embodiments, compounds having formula (II) , (IIA) , or (IIB) , Y is CHR1a. In some embodiments, R1a is hydrogen. In some embodiments, R1a is optionally substituted C1-3 alkyl. In some embodiments, R1a is benzyloxy. In other embodiments of compounds having formula (II) , (IIA) , or (IIB) , Y is NRN. In some embodiments, RN is optionally substituted C3 alkyl, e.g., isopropyl.

[0036] In some embodiments of compounds having formula (II) , (IIA) , or (IIB) , R8 is selected from either hydrogen or methyl.

[0037] In particular embodiments, the compound is selected from the group consisting of:

[0038] and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[0039] In another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition including the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0040] In yet another aspect, the invention provides a method of treating an oncological disease (e.g., cancer, e.g., those cancers described herein) by administering a therapeutically effective amount of the compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of the invention to a patient in need thereof. In still another aspect, the  invention provides pharmaceutical compositions for use in the treatment of an oncological disease (e.g., cancer, e.g., those cancers described herein) . The pharmaceutical compositions include the compound of the invention. In a further aspect, the invention provides use of the compound of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of an oncological disease (e.g., cancer, e.g., those cancers described herein) . In some embodiments, the oncological disease is a brain cancer, bladder cancer, breast cancer, central nervous system cancer, cervical cancer, colon cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, gastrointestinal stromal tumor, gastric cancer, head and neck cancer, buccal cancer, cancer of the mouth, hepatocellular cancer, lung cancer, melanoma, Merkel cell carcinoma, mesothelioma, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, osteosarcoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, renal cancer, salivary gland cancer, sarcomas, testicular cancer, urothelial cancer, vulvar cancer, orWilm’s tumor. In further embodiments, the oncological disease is a breast cancer, lung cancer, head and neck cancer, pancreatic cancer, rectal cancer, glioblastoma, hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, metastic liver lesions, melanoma, bone sarcoma, soft tissue sarcoma, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, or Merkel cell carcinoma.

[0041] In some embodiments, the patient is receiving radiotherapy. In certain embodiments, the compound or the pharmaceutical composition is administered to the patient concomitantly with the radiotherapy. In particular embodiments, the compound or the pharmaceutical composition is administered to the patient before radiotherapy. In further embodiments, the compound or the pharmaceutical composition is administered to the patient after radiotherapy. In yet further embodiments, the radiotherapy comprises external, internal, brachytherapy, or systemic exposure, e.g., with a radionuclide (e.g., aβ-emitting radionuclide (e.g., 32Phosphorus, 67Copper, 77Bromine, 89Strontium, 90Yttrium, 105Rhodium, 131Iodine, 137Cesium, 149Prometheum, 153Samarium, 166Holmium, 177Lutetium, 186Rhenium, 188Rhenium, or 199Gold) , α-emitting radionuclide (e.g., 211Astatine, 213Bismuth, 223Radium, 225Actinium, or 227Thorium) , γ-ray emitting radionuclide (e.g., 192Iridium) , or electron capturing radionuclides (e.g., 67Gallium, 103Palladium, or 125Iodine) ) , antibody radionuclide conjugate (e.g., 90Y-ibritumomab tiuxetane, 131I-tositumomab, 225Ac-lintuzumab satetraxetan, 227Th-anetumab corixetan, 90Y-epitumomab cituxetan, 90Y-clivatuzumab tetraxetan, 177Lu-lilotomab satetraxetan, 90Y-rosopatamab tetraxetan, 90Y-tabituximab barzuxetan, or 90Y-tacatuzumab tetraxetan) , or another targeted radionuclide conjugate (e.g., 131I-PSMA, 90Y-PSMA, 177Lu-PSMA, or 177Lu-satoreotide tetraxetan) . Preferably, the radiotherapy comprises administering an antibody radionuclide conjugate. In still further embodiments, the patient is receiving an anti-tumor agent. In other embodiments, the anti-tumor agent is one or more of cisplatin, oxaliplatin, carboplatin, valrubicin, idarubicin, calicheamicin, or a PARP inhibitor. In yet other embodiments, the anti-tumor agent is an anti-tumor biological agent and / or anti-tumor immunotherapeutic agent. In still other embodiments, the compound or the pharmaceutical composition is administered to the patient concomitantly with the anti-tumor agent. In some embodiments, the compound or the pharmaceutical composition is administered to the patient before the anti-tumor agent. In certain embodiments, the compound or the pharmaceutical composition is administered to the patient after the anti-tumor agent.

[0042] DEFINITIONS

[0043] It is to be understood that the terminology employed herein is for the purpose of describing particular embodiments and is not intended to be limiting. Further, although any methods, devices, and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the invention, the preferred methods, devices, and materials are now described. In addition to the foregoing, as used in the specification and appended claims, unless specified to the contrary, the following terms have the meaning indicated:

[0044] "Amino" refers to the-NH2 radical.

[0045] "Cyano" refers to the-CN radical.

[0046] "Hydroxyl" refers to the-OH radical.

[0047] "Imino" refers to the=NH substituent.

[0048] "Nitro" refers to the-NO2 radical.

[0049] "Oxo" refers to the=O substituent.

[0050] "Thioxo" refers to the=S substituent.

[0051] "Trifluoromethyl" refers to the-CF3 radical.

[0052] "Alkyl" refers to a linear, saturated, acyclic, monovalent hydrocarbon radical or branched, saturated, acyclic, monovalent hydrocarbon radical, having from one to twelve carbon atoms, preferably one to eight carbon atoms or one to six carbon atoms, and which is attached to the rest of the molecule by a single bond, e.g., methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl (iso-propyl) , n-butyl, n-pentyl, 1, 1-dimethylethyl (t-butyl) , 3-methylhexyl, 2-methylhexyl and the like. An optionally substituted alkyl radical is an alkyl radical that is optionally substituted, valence permitting, by one, two, three, four, or five substituents independently selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, oxo, trimethylsilanyl, -OR14, -OC (O) -R14, -N (R14) 2, -C (O) R15, -C (O) OR14, -C (O) N (R14) 2, -N (R14) C (O) OR16, -N (R14) C (O) R16, -N (R14) S (O) tR16 (where t is 1 or 2) , -S (O) tOR16 (where t is 1 or 2) , -S (O) pR16 (where p is 0, 1, or 2) and-S (O) tN (R14) 2 (where t is 1 or 2) , where each R14 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, or heteroaryl; each R15 is independently hydrogen, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl; and each R16 is independently alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl.

[0053] "Alkenyl" refers to a linear, acyclic, monovalent hydrocarbon radical or branched, acyclic, monovalent hydrocarbon radical, containing one, two, or three carbon-carbon double bonds, having from two to twelve carbon atoms, preferably two to eight carbon atoms and which is attached to the rest of the molecule by a single bond, e.g., ethenyl, prop-1-enyl, but-1-enyl, pent-1-enyl, penta-1, 4-dienyl and the like. An optionally substituted alkenyl radical is an alkenyl radical that is optionally substituted, valence permitting, by one, two, three, four, or five substituents independently selected from the group consisting of: halo, cyano, nitro, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, oxo, trimethylsilanyl, -OR14, -OC (O) -R14, -N (R14) 2, -C (O) R15, -C (O) OR14, -C (O) N (R14) 2, -N (R14) C (O) OR16, -N (R14) C (O) R16, -N (R14) S (O) tR16 (where t is 1 or 2) , -S (O) tOR16 (where t is 1 or 2) , -S (O) pR16 (where p is 0, 1, or 2) and-S (O) tN (R14) 2 (where t is 1 or 2) , where each R14 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl; each R15 is independently hydrogen, cycloalkyl,  aryl, heterocyclyl, or heteroaryl; and each R16 is independently alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl.

[0054] "Alkynyl" refers to a linear, acyclic, monovalent hydrocarbon radical or branched, acyclic, monovalent hydrocarbon radical, containing one or two carbon-carbon triple bonds and, optionally, one, two, or three carbon-carbon double bonds, and having from two to twelve carbon atoms, preferably two to eight carbon atoms and which is attached to the rest of the molecule by a single bond, e.g., ethynyl, prop-1-ynyl, but-1-ynyl, pent-1-ynyl, penta-1-en-4-ynyl and the like. An optionally substituted alkynyl radical is an alkynyl radical that is optionally substituted by one, two, three, four, or five substituents independently selected from the group consisting of: halo, cyano, nitro, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, oxo, trimethylsilanyl, -OR14, -OC (O) -R14, -N (R14) 2, -C (O) R15, -C (O) OR14, -C (O) N (R14) 2, -N (R14) C (O) OR16, -N (R14) C (O) R16, -N (R14) S (O) tR16 (where t is 1 or 2) , -S (O) tOR16 (where t is 1 or 2) , -S (O) pR16 (where p is 0, 1, or 2) and-S (O) tN (R14) 2 (where t is 1 or 2) where each R14 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl; each R15 is independently hydrogen, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl; and each R16 is independently alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl.

[0055] "Alkylene" or "alkylene chain" refers to a linear, acyclic, saturated, divalent hydrocarbon chain or branched, acyclic, saturated, divalent hydrocarbon chain, having from one to twelve carbon atoms, e.g., methylene, ethylene, propylene, n-butylene, and the like. The alkylene chain is attached through single bonds. The points of attachment of the alkylene chain may be on the same carbon atom or on different carbon atoms within the alkylene chain. An optionally substituted alkylene chain is an alkylene chain that is optionally substituted, valence permitting, by one, two, three, four, or five substituents independently selected from the group consisting of: halo, cyano, nitro, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, oxo, trimethylsilanyl, -OR14, -OC (O) -R14, -N (R14) 2, -C (O) R15, -C (O) OR14, -C (O) N (R14) 2, -N (R14) C (O) OR16, -N (R14) C (O) R16, -N (R14) S (O) tR16 (where t is 1 or 2) , -S (O) tOR16 (where t is 1 or 2) , -S (O) pR16 (where p is 0, 1, or 2) and-S (O) tN (R14) 2 (where t is 1 or 2) where each R14 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl; each R15 is independently hydrogen, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl; and each R16 is independently alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl. In some embodiments, alkylene is ethylene.

[0056] "Alkenylene" or "alkenylene chain" refers to a linear, acyclic, divalent hydrocarbon chain or branched, acyclic, divalent hydrocarbon chain, containing one, two, or three carbon-carbon double bonds and having from two to twelve carbon atoms, e.g., ethenylene, propenylene, n-butenylene and the like. The alkenylene chain is attached through single bonds. The points of attachment of the alkenylene chain may be on the same carbon atom or on different carbon atoms within the alkenylene chain. An optionally substituted alkenylene chain is an alkenylene chain that is optionally substituted, valence permitting, by one, two, three, four, or five substituents independently selected from the group consisting of: halo, cyano, nitro, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, oxo, trimethylsilanyl, -OR14, -OC (O) -R14, -N (R14) 2, -C (O) R15, -C (O) OR14, -C (O) N (R14) 2, -N (R14) C (O) OR16, -N (R14) C (O) R16, -N (R14) S (O) tR16 (where t is 1 or 2) , -S (O) tOR16 (where t is 1 or 2) , -S (O) pR16 (where p is 0, 1, or 2) and-S (O) tN (R14) 2 (where t is 1 or  2) where each R14 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl; each R15 is independently hydrogen, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl; and each R16 is independently alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl.

[0057] "Alkynylene" or "alkynylene chain" refers to a linear, acyclic, divalent, hydrocarbon chain or branched, acyclic, divalent hydrocarbon chain, containing one or two carbon-carbon triple bonds and, optionally, one, two, or three carbon-carbon double bonds, and having from two to twelve carbon atoms, e.g., propynylene, n-butynylene and the like. The alkynylene chain is attached through single bonds. The points of attachment of the alkynylene may be on the same carbon atom or on different carbon atoms within the alkynylene chain. An optionally substituted alkynylene chain is an alkynelene chain that is optionally substituted by one, two, three, four, or five substituents independently selected from the group consisting of: halo, cyano, nitro, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, oxo, trimethylsilanyl, -OR14, -OC (O) -R14, -N (R14) 2, -C (O) R15, -C (O) OR14, -C (O) N (R14) 2, -N (R14) C (O) OR16, -N (R14) C (O) R16, -N (R14) S (O) tR16 (where t is 1 or 2) , -S (O) tOR16 (where t is 1 or 2) , -S (O) pR16 (where p is 0, 1, or 2) and -S (O) tN (R14) 2 (where t is 1 to 2) where each R14 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl; each R15 is independently hydrogen, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl; and each R16 is independently alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl.

[0058] "Alkoxy" refers to a radical of the formula-ORa where Ra is an alkyl radical as defined above containing one to twelve carbon atoms. The alkyl part of the optionally substituted alkoxy radical is optionally substituted as defined above for an alkyl radical.

[0059] "Alkoxyalkyl" refers to a radical of the formula-Ra-O-Rb where Ra is alkylene and Rb is alkyl as defined above. Alkyl and alkylene parts of the optionally substituted alkoxyalkyl radical are optionally substituted as defined above for an alkyl radical and alkylene chain, respectively.

[0060] “Aralkyl” refers to a radical of the formula-Ra-Rb, where Ra is alkylene and Rb is aryl as described herein. Alkylene and aryl portions of optionally substituted aralkyl are optionally substituted as described herein for alkylene and aryl, respectively.

[0061] "Aryl" refers to an aromatic monocyclic or multicyclic hydrocarbon ring system radical containing from 6 to 18 carbon atoms, where the multicyclic aryl ring system is a bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system. Aryl radicals include, but are not limited to, groups such as fluorenyl, phenyl and naphthyl. An optionally substituted aryl is an aryl radical that is optionally substituted by one, two, three, four, or five substituents independently selected from the group consisting of alkyl, akenyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, cyano, nitro, aryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR16, -R15-N (R14) C (O) R16, -R15-N (R14) S (O) tR16 (where t is 1 or 2) , -R15-S (O) tOR16 (where t is 1 or 2) , -R15-S (O) pR16 (where p is 0, 1, or 2) , and-R15-S (O) tN (R14) 2 (where t is 1 or 2) , where each R14 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl; each R15 is independently a direct bond or a linear or branched alkylene or alkenylene chain; and each R16 is independently alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl.

[0062] “Arylalkoxy” refers to a group of formula–O-R, where R is aralkyl. An optionally substituted  arylalkoxy is an arylalkoxy that is optionally substituted as described herein for aralkyl. In some embodiments, arylalkoxy is benzyloxy.

[0063] "Cycloalkyl" refers to a stable non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical having from three to fifteen carbon atoms, preferably having from three to ten carbon atoms, and which is saturated or unsaturated, and which attaches to the rest of the molecule by a single bond. Apolycyclic hydrocarbon radical is bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system. An unsaturated cycloalkyl contains one, two, or three carbon-carbon double bonds and / or one carbon-carbon triple bond. Monocyclic cycloalkyl radicals include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyl radicals include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, and the like. An optionally substituted cycloalkyl is a cycloalkyl radical that is optionally substituted by one, two, three, four, or five substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, cyano, nitro, oxo, aryl, aralkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR16, -R15-N (R14) C (O) R16, -R15-N (R14) S (O) tR16 (where t is 1 or 2) , -R15-S (O) tOR16 (where t is 1 or 2) , -R15-S (O) pR16 (where p is 0, 1, or 2) and-R15-S (O) tN (R14) 2 (where t is 1 or 2) where each R14 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl; each R15 is independently a direct bond or a linear or branched alkylene or alkenylene chain; and each R16 is independently alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, or heteroaryl.

[0064] "Fused" refers to any ring system described herein which is fused to an existing ring structure in the compounds of the invention. When the fused ring system is a heterocyclyl or a heteroaryl, any carbon atom on the existing ring structure which becomes part of the fused ring system may be replaced with a nitrogen atom.

[0065] "Halo" refers to the halogen substituents: bromo, chloro, fluoro, and iodo.

[0066] "Haloalkyl" refers to an alkyl radical, as defined above, that is further substituted by one or more halogen substituents. The number of halo substituents included in haloalkyl is from one and up to the total number of the hydrogen atoms available for replacement with the halo substituents (e.g., perfluoroalkyl) . Non-limiting examples of haloalkyl include trifluoromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1-bromomethyl-2-bromoethyl and the like. For an optionally substituted haloalkyl, the hydrogen atoms bonded to the carbon atoms of the alkyl part of the haloalkyl radical may be optionally replaced with substituents as defined above for an optionally substituted alkyl.

[0067] "Haloalkenyl" refers to an alkenyl radical, as defined above, that is further substituted by one or more halo substituents. The number of halo substituents included in haloalkenyl is from one and up to the total number of the hydrogen atoms available for replacement with the halo substituents (e.g., perfluoroalkenyl) . Non-limiting examples of haloalkenyl include 2, 2-difluoroethenyl, 3-chloroprop-1-enyl, and the like. For an optionally substituted haloalkenyl, the hydrogen atoms bonded to the carbon atoms of the alkenyl part of the haloalkenyl radical may be optionally replaced with substitutents as defined above for an optionally substituted alkenyl group.

[0068] "Haloalkynyl" refers to an alkynyl radical, as defined above, that is further substituted by one  or more halo substituents. The number of halo substituents included in haloalkynyl is from one and up to the total number of the hydrogen atoms available for replacement with the halo substituents (e.g., perfluoroalkynyl) . Non-limiting examples of haloalkynyl include 3-chloroprop-1-ynyl and the like. The alkynyl part of the haloalkynyl radical may be additionally optionally substituted as defined above for an alkynyl group.

[0069] “Heteroarylalkyl” refers to a radical of the formula-Ra-Rb, where Ra is alkylene and Rb is heteroaryl as described herein. Alkylene and heteroaryl portions of optionally substituted heteroarylalkyl are optionally substituted as described herein for alkylene and heteroaryl, respectively.

[0070] "Heterocyclyl" refers to a stable 3-to 18-membered non-aromatic ring system radical having the carbon count of two to twelve and containing a total of one to six heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. Aheterocyclyl radical is a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system. Abicyclic, tricyclic, or tetracyclic heterocyclyl is a fused, spiro, and / or bridged ring system. The heterocyclyl radical may be saturated or unsaturated. An unsaturated heterocyclyl contains one, two, or three carbon-carbon double bonds and / or one carbon-carbon triple bond. An optionally substituted heterocyclyl is a heterocyclyl radical that is optionally substituted by one, two, three, four, or five substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, cyano, oxo, thioxo, nitro, aryl, aralkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR16, -R15-N (R14) C (O) R16, -R15-N (R14) S (O) tR16 (where t is 1 or 2) , -R15-S (O) tOR16 (where t is 1 or 2) , -R15-S (O) pR16 (where p is 0, 1, or 2) , and-R15-S (O) tN (R14) 2 (where t is 1 or 2) , where each R14 is independently hydrogen, alkyl, alkenyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl; each R15 is independently a direct bond or a linear or branched alkylene or alkenylene chain; and each R16 is independently alkyl, alkenyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocyclyl radical may be optionally oxidized (when the substituent is oxo and is present on the heteroatom) ; the nitrogen atom may be optionally quaternized (when the substituent is alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR16, -R15-N (R14) C (O) R16, -R15-N (R14) S (O) tR16 (where t is 1 or 2) , -R15-S (O) tOR16 (where t is 1 or 2) , -R15-S (O) pR16 (where p is 0, 1, or 2) , and-R15-S (O) tN (R14) 2 (where t is 1 or 2) , where R15 is a linear or branched alkylene or alkenylene chain, and R14 and R16 are as defined above) . Examples of optionally substituted heterocyclyl radicals include, but are not limited to, azetidinyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, and 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl.

[0071] “Heterocyclylene” refers to a heterocyclyl in which one hydrogen atom is replaced with a valency. An optionally substituted heterocyclylene is optionally substituted as described herein for heterocyclyl.

[0072] "Heteroaryl" refers to a 5-to 18-membered ring system radical containing at least one aromatic ring, having the carbon count of one to seventeen carbon atoms, and containing a total of one to ten heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. The heteroaryl radical is a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system. The bicyclic, tricyclic, or tetracyclic heteroaryl radical is a fused and / or bridged ring system. An optionally substituted heteroaryl is a heteroaryl radical that is optionally substituted by one, two, three, four, or five substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkoxy, halo, haloalkyl, haloalkenyl, cyano, oxo, thioxo, nitro, oxo, aryl, aralkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, or heteroarylalkyl, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR16, -R15-N (R14) C (O) R16, -R15-N (R14) S (O) tR16 (where t is 1 or 2) , -R15-S (O) tOR16 (where t is 1 or 2) , -R15-S (O) tR16 (where p is 0, 1, or 2) , and-R15-S (O) tN (R14) 2 (where t is 1 or 2) , where each R14 is independently hydrogen, alkyl, alkenyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl; each R15 is independently a direct bond or a linear or branched alkylene or alkenylene chain; and each R16 is alkyl, alkenyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocyclyl radical may be optionally oxidized (when the substituent is oxo and is present on the heteroatom) , provided that at least one ring in heteroaryl remains aromatic; the nitrogen atom may be optionally quaternized (when the substituent is alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR16, -R15-N (R14) C (O) R16, -R15-N (R14) S (O) tR16 (where t is 1 or 2) , -R15-S (O) tOR16 (where t is 1 or 2) , -R15-S (O) pR16 (where p is 0, 1, or 2) , and-R15-S (O) tN (R14) 2 (where t is 1 or 2) , where R15 is a linear or branched alkylene or alkenylene chain, and R14 and R16 are as defined above) , provided that at least one ring in heteroaryl remains aromatic. Examples of optionally substituted heteroaryl radicals include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indazolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl and thiophenyl (i.e. thienyl) .

[0073] The invention disclosed herein is also meant to encompass all pharmaceutically acceptable compounds of formula (I) being isotopically-labelled by having one or more atoms replaced by an atom having a different atomic mass or mass number. Examples of isotopes that can be incorporated into the disclosed compounds include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, fluorine, chlorine, and iodine, such as 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, and 125I, respectively. These radiolabelled compounds could be useful to help determine or  measure the effectiveness of the compounds, by characterizing, for example, the site or mode of action on ATM and DNA-PK enzymes, or binding affinity to pharmacologically important site of action on ATM and DNA-PK enzymes. Certain isotopically-labelled compounds of formula (I) , for example, those incorporating a radioactive isotope, are useful in drug and / or substrate tissue distribution studies. The radioactive isotopes tritium, i.e. 3H, and carbon-14, i.e. 14C, are particularly useful for this purpose in view of their ease of incorporation and ready means of detection.

[0074] Substitution with heavier isotopes such as deuterium, i.e. 2H, may afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, for example, increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, and hence may be preferred in some circumstances.

[0075] Substitution with positron emitting isotopes, such as 11C, 18F, 15O and 13N, can be useful in Positron Emission Topography (PET) studies for examining substrate receptor occupancy. Isotopically-labeled compounds of formula (I) can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described in the Examples and Preparations as set out below using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent previously employed.

[0076] The invention disclosed herein is also meant to encompass the in vivo metabolic products of the disclosed compounds. Such products may result from, for example, the oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, esterification, and the like of the administered compound, primarily due to enzymatic processes. Accordingly, the invention includes compounds produced by a process comprising contacting a compound of this invention with a mammal for a period of time sufficient to yield a metabolic product thereof. Such products are typically identified by administering a radiolabelled compound of the invention in a detectable dose to an animal, such as rat, mouse, guinea pig, canine, monkey, or to human, allowing sufficient time for metabolism to occur, and isolating its conversion products from the urine, blood or other biological samples.

[0077] "Stable compound" and "stable structure" are meant to indicate a compound that is sufficiently robust to survive isolation to a useful degree of purity from a reaction mixture, and formulation into an efficacious therapeutic agent.

[0078] "Mammal" includes humans and both domestic animals such as laboratory animals and household pets, (e.g. cats, dogs, swine, cattle, sheep, goats, horses, rabbits) , and non-domestic animals such as wildlife and the like.

[0079] "Optional" or "optionally" means that the subsequently described event of circumstances may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, "optionally substituted aryl" means that the aryl radical may or may not be substituted and that the description includes both substituted aryl radicals and aryl radicals having no substitution.

[0080] “Patient” means a human or non-human animal (e.g., a mammal) that is suffering from a disease or condition, as determined by a qualified professional (e.g., a doctor, nurse practitioner, or veterinarian) with or without known in the art laboratory test (s) of sample (s) from the patient.

[0081] "Pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient" includes without limitation any adjuvant, carrier, excipient, glidant, sweetening agent, diluent, preservative, dye / colorant, flavor  enhancer, surfactant, wetting agent, dispersing agent, suspending agent, stabilizer, isotonic agent, solvent, or emulsifier which has been approved by the United States Food and Drug Administration as being acceptable for use in humans or domestic animals.

[0082] "Pharmaceutically acceptable salt, ” as used herein, represents those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and animals without undue toxicity, irritation, allergic response and the like and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, pharmaceutically acceptable salts are described in: Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66: 1-19, 1977 and in Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P. H. Stahl and C.G. Wermuth) , Wiley-VCH, 2008. Pharmaceutically acceptable salts include acid and base addition salts.

[0083] "Pharmaceutically acceptable acid addition salt" refers to those salts which retain the biological effectiveness and properties of the free bases, which are not biologically or otherwise undesirable, and which are formed with inorganic acids such as, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, and organic acids such as,but not limited to, acetic acid, 2, 2-dichloroacetic acid, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, camphoric acid, camphor-10-sulfonic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, carbonic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, dodecylsulfuric acid, ethane-1, 2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactaric acid, gentisic acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, glutaric acid, 2-oxo-glutaric acid, glycerophosphoric acid, glycolic acid, hippuric acid, isobutyric acid, lactic acid, lactobionic acid, lauric acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucic acid, naphthalene-1, 5-disulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, nicotinic acid, oleic acid, orotic acid, oxalic acid, palmitic acid, pamoic acid, propionic acid, pyroglutamic acid, pyruvic acid, salicylic acid, 4-aminosalicylic acid, sebacic acid, stearic acid, succinic acid, tartaric acid, thiocyanic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, undecylenic acid and the like.

[0084] "Pharmaceutically acceptable base addition salt" refers to those salts which retain the biological effectiveness and properties of the free acids, which are not biologically or otherwise undesirable. These salts are prepared from addition of an inorganic base or an organic base to the free acid. Salts derived from inorganic bases include, but are not limited to, the sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum salts and the like. Preferred inorganic salts are the ammonium, sodium, potassium, calcium, and magnesium salts. Salts derived from organic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, such as ammonia, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, diethanolamine, ethanolamine, deanol, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline, betaine, benethamine, benzathine, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, triethanolamine, tromethamine, purines, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine,  polyamine resins and the like. Particularly preferred organic bases are isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, choline and caffeine.

[0085] Often crystallizations produce a solvate of the compound of the invention. As used herein, the term "solvate" refers to an aggregate that comprises one or more molecules of a compound of the invention with one or more molecules of solvent. The solvent may be water, in which case the solvate may be a hydrate. Alternatively, the solvent may be an organic solvent. Thus, the compounds of the present invention may exist as a hydrate, including a monohydrate, dihydrate, hemihydrate, sesquihydrate, trihydrate, tetrahydrate and the like, as well as the corresponding solvated forms. The compound of the invention may be true solvates, while in other cases, the compound of the invention may merely retain adventitious water or be a mixture of water plus some adventitious solvent.

[0086] A "pharmaceutical composition" refers to a formulation of a compound of the invention and a medium generally accepted in the art for the delivery of the biologically active compound to mammals, e.g., humans. Such a medium includes all pharmaceutically acceptable carriers, diluents, or excipients therefor.

[0087] "Therapeutically effective amount" refers to that amount of a compound of the invention which, when administered to a mammal, preferably a human, is sufficient to effect treatment, as defined below, in the mammal, preferably a human or canine. The amount of a compound of the invention, or another pharmaceutical agent (e.g., an anti-tumor agent) , which constitutes a "therapeutically effective amount" will vary depending on the compound, the condition and its severity, the manner of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be determined routinely by one of ordinary skill in the art having regard to his own knowledge and to this disclosure.

[0088] "Treating" or "treatment" as used herein covers the treatment of the disease or condition of interest in a mammal, preferably a human, having the disease or condition of interest, and includes:

[0089] (i) preventing the disease or condition from occurring in a mammal, in particular, when such mammal is predisposed to the condition but has not yet been diagnosed as having it;

[0090] (ii) inhibiting the disease or condition, i.e., arresting its development;

[0091] (iii) relieving the disease or condition, i.e., causing regression of the disease or condition; or (iv) relieving the symptoms resulting from the disease or condition, i.e., relieving pain without addressing the underlying disease or condition. As used herein, the terms "disease" and "condition" may be used interchangeably or may be different in that the particular malady or condition may not have a known causative agent (so that etiology has not yet been worked out) and it is therefore not yet recognized as a disease but only as an undesirable condition or syndrome, wherein a more or less specific set of symptoms have been identified by clinicians.

[0092] The compounds of the invention, or their pharmaceutically acceptable salts may contain one or more asymmetric centres and may thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that may be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -or, as (D) -or (L) -for amino acids. The present invention is meant to include all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms. Optically active (+) and (-) , (R) -and (S) -, or (D) -and (L) -isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques, for example, chromatography and fractional crystallisation. Conventional techniques for  the preparation / isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or the racemate of a salt or derivative) using, for example, chiral high-pressure liquid chromatography (HPLC) . When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centres of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, it is intended that the compounds include both E and Z geometric isomers. Likewise, all tautomeric forms are also intended to be included.

[0093] A "stereoisomer" refers to a compound made up of the same atoms bonded by the same bonds but having different three-dimensional structures, which are not interchangeable. The present invention contemplates various stereoisomers and mixtures thereof and includes "enantiomers" , which refers to two stereoisomers whose molecules are nonsuperimposeable mirror images of one another.

[0094] A "tautomer" refers to a proton shift from one atom of a molecule to another atom of the same molecule. The present invention includes tautomers of any said compounds.

[0095] Also within the scope of the invention are intermediate compounds of formula (I) and all polymorphs of the aforementioned species and crystal habits thereof.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0096] COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS

[0097] The invention provides compounds and compositions that may be useful in the treatment of oncological diseases (e.g., cancer, e.g., those cancers described herein) , e.g., alone or in combination with radiotherapy and / or anti-tumor therapy.

[0098] In one aspect, provided herein is a compound of formula (I) :

[0099] or a stereoisomer, enantiomer, or tautomer thereof or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0100] Wherein m and n are each independently 0, 1, 2, 3, or 4, p is 0, 1, 2, or 3,

[0101] is a fused cyclyl, a fused heterocyclyl, a fused aryl or a fused heteroaryl,

[0102] is a mono-cyclic or bi-cyclic ring, a mono-heterocyclic or bi-heterocyclic ring, an aryl or heteroaryl,

[0103] Y is- (C (R1a) H-, -C (O) -, -O-, -N (R5) -, -S (O) r- (where r is 0, 1 or 2) , -S (O) t (NR5) - (where t is 1 or 2) , -P (O) (R3) -O-, -O-P (O) (R3) -, P (O) (R3) -N (R5) -, -N (R5) -P (O) (R3) -, -CHF-, -CF2-, -OC (O) -, -C (O) O-, - C (O) N (R5) -, or-N (R5) C (O) -, M is O, S, or NR5,

[0104] U is hydrogen or optionally substituted alkyl,

[0105] V, W, and X are each independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, halo, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted haloalkenyl, optionally substituted haloalkoxy, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heteroaryl, -R6-CN, -R6-NO2, -R6-OR5, -R6-N (R4) R5, -O-R6-N (R4) R5, -N=C (R4) R5, -S (O) rR4, -OS (O) 2CF3, -R6-C (O) R4, -C (S) R4, -R6-C (O) OR4, -C (S) OR4, -R6-C (O) N (R4) R5, -C (S) N (R4) R5, -N (R5) C (O) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C (O) OR4, -N (R5) C (S) OR4, -N (R5) C (O) N (R4) R5, -N (R5) C (S) N (R4) R5, -N (R5) S (O) tR4, -N (R5) S (O) tN (R4) R5, -R6-S (O) tN (R4) R5, -O-P (O) (R4) R5, -O-P (O) R4O (R4) , -O-P (O) R4N (R4) R5, -N (R5) -P (O) (R4) R5, -N (R5) -P (O) R4O (R4) , -N (R5) -P (O) R4N (R4) R5, -N (R5) -P (O) O (R4) N (R4) R5, -N (R5) -P (O) N (R4) R5N (R4) R5, -N (R5) C (=NR5) R4, -N (R5a) C (=NR5) N (R4) R5, and-N (R5) C (=N-CN) N (R4) R5, wherein each r is independently 0, 1, or 2 and each t is independently 1 or 2, or two adjacent V, or W, or X together with the carbon ring atoms to which they are directly attached, form a fused ring selected from optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl, and optionally substituted heteroaryl,

[0106] T is

[0107] Z is C (R1a) or N, R1a is a hydrogen, optionally substituted alkyl, halo, CN, NO2, or-OR5,

[0108] R2 is C1-6 alkyl, 3-to 6-membered cycloalkyl, or a 5-or 6-membered aryl,

[0109] R3 is an optionally substituted alkyl, -OR5, or-N (R4) R5,

[0110] each R4 and R5 are independently selected from group consisting of hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted alkoxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl, and optionally substituted heteroaryl, or when R4 and R5 are each attached to the same nitrogen atom, R4 and R5, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a optionally substituted heterocyclyl or optionally substituted heteroaryl,

[0111] each R6 is a direct bond or a linear or branched optionally substituted alkylene chain, alinear or branched optionally substituted alkenylene chain, alinear or branched optionally substituted alkynylene chain, or optionally substituted heterocyclylene, R7 is hydrogen, C1-6 alkyl, or C1-6 cycloalkyl, and R8 is hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 cycloalkyl, a6-or 10-membered aryl, or a 5-or 6-or 10-membered heteroaryl.

[0112] In some embodiments,  is aryl. In some embodiments,  is heteroaryl. In some embodiments, V is halo or optionally substituted alkyl. In some embodiments, W is-O-R6-N (R4) R5. In some embodiments, X and R7 are both hydrogen.

[0113] In some embodiments, the compound is a compound of formula (II) :

[0114] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In compounds of formula (II) ,

[0115] Y is CHR1a or NRN,

[0116] Z is CH, CR3, or N,

[0117] p is 0, 1, 2, or 3,

[0118] R1 is–O–L–N (R9) 2 or optionally substituted, four-membered, saturated N-heterocyclyl,

[0119] R2 is C1-3 alkyl or 3-to 6-membered cycloalkyl,

[0120] each R3 is independently halo or optionally substituted C1-3 alkyl,

[0121] U is optionally substituted C1-C6 alkyl,

[0122] R8 is hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6cycloalkyl, a6-or 10-membered aryl, or a 5-or 6-or 10-membered heteroaryl,

[0123] R1a is hydrogen, optionally substituted C1-3 alkyl, or benzyloxy,

[0124] RN is optionally substituted C1-3 alkyl,

[0125] each R9 is independently hydrogen or optionally substituted C1-3 alkyl,

[0126] and L is optionally substituted ethylene.

[0127] In some embodiments, p is 1. In some embodiments, the compound is of formula (IIA) :

[0128] In some embodiments of a compound of formula (II) or (IIA) , R3 is a halo. In specific embodiments, R3 is flourine. In some embodiments, R2 is C1-3 alkyl. In specific embodiments, R2 is methyl. In specific embodiments, R2 is ethyl. In specific embodiments, R2 is isopropyl. In some embodiments, R2 is a 3-to 6-membered cycloalkyl. In specific embodiments, R2 is cyclopropyl.

[0129] In some embodiments, p is 0. In some embodments, the compound is of formula (IIB) :

[0130] In some embodiments, compounds having formula (II) , (IIA) , or (IIB) have an R1 substituent of the formula–O–L–N (R9) 2. In specific embodiments, one R9 is hydrogen and the other R9 is an optionally substituted C1-3 alkyl (e.g., isopropyl) .

[0131] In some embodiments, compounds having formula (II) , (IIA) , or (IIB) have an R2 substituent of either methyl, ethyl, isopropyl, or cyclopropyl.

[0132] In some embodiments, compounds having formula (II) , (IIA) , or (IIB) , Y is CHR1a. In some embodiments, R1a is hydrogen. In some embodiments, R1a is optionally substituted C1-3 alkyl. In some embodiments, R1a is benzyloxy. In other embodiments of compounds having formula (II) , (IIA) , or (IIB) , Y is NRN. In some embodiments, RN is optionally substituted C3 alkyl, e.g., isopropyl.

[0133] In some embodiments of compounds having formula (II) , (IIA) , or (IIB) , R8 is selected from either hydrogen or methyl.

[0134] In some embodiments, chiral sulfonimidamides compounds having formula (II) , (IIA) , or (IIB) are enantioenriched.

[0135] In some embodiments, acompound of the invention is selected from the following compounds: ,

[0136] and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[0137] In another aspect, the invention provides methods for the treatment of an oncological disease (e.g., cancer) in a mammal, preferably human or canine, wherein the methods comprise administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the invention. In some embodiments, the compound is administered to the mammal receiving radiotherapy.

[0138] In another aspect, the invention provides methods for the treatment of an oncological disease (e.g., cancer) in a mammal, wherein the methods comprise administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the invention. In some embodiments, the compound is administered to the mammal in combination with a DNA-damaging agent. Non-limiting examples of DNA-damaging agents include cisplatin, oxaliplatin, carboplatin, valrubicin, idarubicin, calicheamicin, PARP inhibitors.

[0139] In another aspect, the invention provides pharmaceutical compositions comprising the compounds of the invention and pharmaceutically acceptable excipients. In one embodiment, the pharmaceutical composition comprises a compound of the invention in a pharmaceutically acceptable carrier and in an amount effective to treat an oncological disease in an animal, preferably a mammal.

[0140] A compound of the invention, when used in a combination therapy, may increase the potency of the other radiation or drug therapy if it allows the dose of the other treatment to be reduced, which may reduce the frequency and / or severity of adverse events associated with the other drug therapy. For example, side effects of radiation (e.g., oral or gastrointestinal mucositis, dermatitis, pneumonitis, or fatigue) may be reduced in patients receiving a combination therapy including a compound of the invention and reduced dose radiotherapy (e.g., incidence of the adverse events may be reduced by at least 1%, 5%, 10%, or 20%) relative to patients receiving standard full dose radiotherapy without a compound of the invention. Additionally, other adverse events that may be reduced in patients receiving a combination therapy including a compound of the invention and reduced dose radiotherapy (e.g., incidence of the adverse events may be reduced by at least 1%, 5%, 10%, or 20%) relative to patients receiving standard full dose radiotherapy without a compound of the invention may be late effects of radiation, e.g., radiation-induced lung fibrosis, cardiac injury, bowel obstruction, nerve injury, vascular injury, lymphedema, brain necrosis, or radiation-induced cancer. Similarly, when the compound is administered in a combination therapy with another anti-cancer drug (e.g., those described herein) , the combined therapy may cause the same or even increased tumor cell death, even when the dose of the other anti-cancer drug is lowered. Reduced dosages of other anti-cancer drugs thus may reduce the severity of adverse events caused by the other anti-cancer drugs.

[0141] In another aspect, this invention is directed to the use of the compounds of the invention, as set forth above, as a stereoisomer, enantiomer, tautomer thereof or mixtures thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or the use of a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable excipient and a compound of the invention, as set forth above, as a stereoisomer, enantiomer, tautomer thereof or mixtures thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in the preparation of a medicament for use in the treatment of a disease. In some embodiments, the compound of the invention is administered in combination with radiotherapy. In other embodiments, the compound of the invention is administered in combination with a DNA damaging agent. In further embodiments, the compound of the invention is administered  in combination with an anti-tumor immunotherapeutic agent (e.g., ipilimumab, ofatumumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, cemiplimab, obinutuzumab, ocaratuzumab, tremelimumab, spartalizumab, camrelizumab, sintilimab, tislelizumab, toripalimab, dostarlimab, veltuzumab, INCMGA00012, AMP-224, AMP-514, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170, or BMS-986189) . In other embodiments, the anti-tumor immunotherapeutic agent is ofatumumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, or veltuzumab. In yet other embodiments, the anti-tumor immunotherapeutic agent is nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, spartalizumab, camrelizumab, sintilimab, tislelizumab, toripalimab, dostarlimab, INCMGA00012, AMP-224, or AMP-514. In still other embodiments, the anti-tumor immunotherapeutic agent is atezolizumab, avelumab, durvalumab, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170, or BMS-986189. In certain preferred combination therapy embodiments, the compound of the invention is administered in combination with an anti-tumor immunotherapeutic agent.

[0142] Methods of the invention may be used in the treatment of an oncological disease as described herein. An oncological disease may be, e.g., a premalignant tumor or a malignant tumor (e.g., asolid tumor or a liquid tumor) . Malignant tumors are typically referred to as cancers. In certain embodiments, the oncological disease is cancer.

[0143] In further embodiments, examples of cancer to be treated using methods and uses disclosed herein include but are not limited to hematologic cancers, e.g., leukemias and lymphomas. Non-limiting examples of cancers include acute myelogenous leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute megakaryocytic leukemia, promyelocytic leukemia, erythroleukemia, lymphoblastic T cell leukemia, chronic myelogenous leukemias, chronic lymphocytic leukemia, hairy-cell leukemia, chronic neutrophilic leukemia, plasmacytoma, immunoblastic large cell leukemia, mantle cell leukemia, multiple myelomas, malignant lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, Hodgkin’s lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, lymphoblastic T cell lymphoma, Burkitt’s lymphoma, and follicular lymphoma.

[0144] In yet further embodiments, examples of cancer to be treated using methods and uses disclosed herein include but are not limited to solid tumors. Non-limiting examples of solid tumors include brain cancers (e.g., astrocytoma, glioma, glioblastoma, medulloblastoma, or ependymoma) , bladder cancer, breast cancer, central nervous system cancers, cervical cancer, colon cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, gastrointestinal stromal tumor, gastric cancer, head and neck cancers, buccal cancer, cancer of the mouth, hepatocellular cancer, lung cancer, melanoma, Merkel cell carcinoma, mesothelioma, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, osteosarcoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, renal cancer, salivary gland cancer, sarcomas, testicular cancer, urothelial cancer, vulvar cancer, and Wilm’s tumor. Preferably, the methods of the invention are used in the treatment of lung cancer, head and neck cancer, pancreatic cancer, rectal cancer, glioblastoma, hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, metastic liver lesions, melanoma, bone sarcoma, soft tissue sarcoma, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, or Merkel cell carcinoma.

[0145] In still further embodiments, examples of cancer to be treated using methods and uses disclosed herein but are not limited to metastases and metastatic cancer. For example, the methods and uses disclosed herein for treating cancer may involve treatment of both primary tumors and  metastases.

[0146] In some embodiments, methods of the invention may reduce the tumor size in a subject, e.g., at least by 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, or 90%, or may eliminate the tumor (e.g., relative to the tumor size at the time of the commencement of the therapy or relative to a reference subject that receives placebo instead of the compound of the invention) . In some embodiments, methods of the invention may reduce the tumor burden in a subject, e.g., at least by 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, or 90%, or may eliminate the tumor (e.g., relative to the tumor burden at the time of the commencement of the therapy or relative to a reference subject that receives placebo instead of the compound of the invention) . In some embodiments, methods of the invention may increase mean survival time of the subject, e.g., by at least 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, or 200% (e.g., relative to a reference subject that receives placebo instead of the compound of the invention) . In some embodiments, methods of the invention may increase the ability of radiation therapy or drug therapy to palliate pain or other symptoms for a longer mean time for the subject, e.g., by at least 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, or 200% (e.g., relative to a reference subject that receives placebo instead of the compound of the invention) .

[0147] In some embodiments, the methods and uses disclosed herein comprise the pre-treatment of a patient with a dual an ATM and DNA-PK inhibitor prior to administration of radiation therapy or a DNA damaging agent. Pre-treatment of the patient with a dual ATM and DNA-PK inhibitor may delay or eliminate the repair of DNA damage following radiation therapy.

[0148] Radiation therapy includes, but is not limited to, external beam radiation therapy with X-rays (photons) , gamma rays from 60Cobalt or other radioactive isotopes, neutrons, electrons, protons, carbon ions, helium ions, and other charged particles. Radiation therapy also includes brachytherapy and radio-pharmaceuticals that emits gamma rays, alpha particles, beta particles, Auger electrons, or other types of radioactive particles from isotopes including 32Phosphorus, 67Copper, 77Bromine, 89Strontium, 90Yttrium, 105Rhodium, 131Iodine, 137Cesium, 149Prometheum, 153Samarium, 166Holmium, 177Lutetium, 186Rhenium, 188Rhenium, 199Gold, 211Astatine, 213Bismuth, 223Radium, 225Actinium, or 227Thorium, 192Iridium, 67Gallium, 103Palladium, 125Iodine, and other radioactive isotopes (e.g., 192Iridium, 125Iodine, 137Cesium, 103Palladium, 32Phosphorus, 90Yttrium, 67Gallium, 211Astatine, or 223Radium) . Radiation therapy also includes radioimmunotherapy (RIT) with antibodies or small molecules that are conjugated to radioactive isotopes including 131Iodine, 90Yttrium, 225Actinium, 211Astatine, 67Gallium, 177Lutetium, 227Thorium, and other radioactive isotopes.

[0149] In some embodiments, the combination therapy comprises administration to a patient of an ATM and DNA-PK inhibitor and an anti-tumor agent, e.g., cisplatin, oxaliplatin, carboplatin, topoisomerase I inhibitors, topoisomerase II inhibitors, anthracyclines, valrubicin, idarubicin, calicheamicin, PARP inhibitors (e.g., olaparib, rucaparib, niraparib, veliparib, or talazoparib) , as well as other anti-cancer agents known to those skilled in the art.

[0150] In certain embodiments, the combination therapy comprises administration to a patient of an ATM and DNA-PK inhibitor and an anti-tumor immunotherapeutic agents including by not limited to ipilimumab, ofatumumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, etc.

[0151] In the combination therapies described herein, an ATM and DNA-PK inhibitor may be administered to the patient simultaneously or sequentially (e.g., before or after) the other drug.

[0152] PREPARATION OF THE COMPOUNDS OF THE INVENTION

[0153] The compounds of the present invention can be prepared using methods and techniques known in the art. Suitable processes for synthesizing these compounds are provided in the Examples. Generally, compounds of Formula (I) can be prepared according to the Schemes described below. The sources of the starting materials for these reactions are also described.

[0154] Protecting groups may be added or removed in the preparation of the compounds of the invention in accordance with standard techniques, which are known to one skilled in the art and as described herein. The use of protecting groups is described in detail in Greene, T.W. and P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2006) , 4th Ed., Wiley. The protecting group may also be a polymer resin such as a Wang resin or a 2-chlorotrityl-chloride resin.

[0155] It will also be appreciated by those skilled in the art, although such protected derivatives of compounds of this invention may not possess pharmacological activity as such, they may be administered to a mammal and thereafter metabolized in the body to form compounds of the invention which are pharmacologically active.

[0156] All of the compounds described below as being prepared which may exist in free base or acid form may be converted to their pharmaceutically acceptable salts by treatment with the appropriate inorganic or organic base or acid. Salts of the compounds prepared below may be converted to their free base or acid form by standard techniques. It is understood that all polymorphs, amorphous forms, anhydrates, hydrates, solvates and salts of the compounds of the invention are intended to be within the scope of the invention. Furthermore, all compounds of the invention which contain an acid or an ester group can be converted to the corresponding ester or acid, respectively, by methods known to one skilled in the art or by methods described herein.

[0157] Ageneral representation of preparation of many of these compounds is shown below in Scheme 1. Compounds are prepared through the coupling of various components of the molecule: Suzuki coupling of halo substituted compound 3 (or 2’) with a boronic acid or borate compound 2 (3’) . Further reactions may or may not be needed to furnish the synthesis of the compounds of this invention. Preparations of specific compounds of this invention are shown in the following Schemes.

[0158] In aryl-aryl coupling reactions, halo may be iodo, bromo, or chloro, preferably bromo or iodo. In this method, halo substitutions may be transformed to aryl substitutions using Suzuki coupling reaction conditions. The conditions of this method are disclosed in many publications which have been reviewed byA. Suzuki in an article entitled “The Suzuki reaction with arylboron compounds in arene chemistry” in Modern Arene Chemistry 2002, 53-106. In carrying out this reaction any of the suitable conditions conventional in a Suzuki reaction can be utilized. Generally, Suzuki coupling reactions are carried out in the presence of a transition metal catalyst such as a palladium catalyst utilizing any conventional organic solvent for this reaction and a weak inorganic or organic base. Among the preferred organic solvents are the polar aprotic solvents. Any conventional polar aprotic solvents can be utilized in preparing compounds of the invention. Suitable solvents are customary, especially higher-boiling solvents, e.g., dimethoxyethane. The weak inorganic base can be a carbonate or bicarbonate, such as potassium carbonate or cesium carbonate. The organic base can be an amine such as triethylamine.

[0159] Specifically, the other spiro oxindole intermediate 7 is synthesized as shown in Scheme 2. The cyclyl or heterocyclyl substituted ester 5 is treated with a strong base such as, but not limited to, lithium diisopropylamide at low temperature in anhydrous solvent such as, but not limited to, tetrahydrofurn to react with starting material 4, which is either commercially available or prepared by those skilled in the art following the literature described methods to provide intermediate 6. Intermediate 6 is reduced by a reducing reagent such as, but not limited to, iron to give the  corresponding amino intermediate which cyclizes to provide the oxindole compound 7 in situ. Thus, the compound 7 is then N-alkylated with an alkylating reagent in the presence of a base such as, but not limited to, potassium carbonate or sodium hydride in a polar solvent such as, but not limited to, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran thereby to generate the spiro oxindole intermediate 8.

[0160] Specifically, the compounds of Formula (I) in this invention can be synthesized as shown in Scheme 3. Commercially available 5-bromo-2-chloro-3-nitro-pyridine (9) reacts with a nucleophile XH (10) in the presence of a strong base such as, but not limited to, sodium hydride to provide intermediate 11. Under palladium catalyzed conditions, borate 12 can be prepared, which then reacts with the spiro intermediate 8 to provide the cross coupled product 13. The nitro group in compound 13 is reduced to amino group using a reducing reagent such as, but not limited to, iron to provide intermediate 14. Reaction of 14 with different electrophilic chloride reagents (15) furnishes the synthesis of compounds of Formula (I) .

[0161] Specifically, the compounds of Formula (I) in this invention can also be synthesized as shown in Scheme 4. The nitro group in compound 11 is reduced to amino group using a reducing reagent such as, but not limited to, iron to provide intermediate 16. Reaction of 16 with different sulphonyl chlorides (15) provides the sulphonamide intermediate 17, which is converted to its corresponding borate 18 under palladium catalysis. Borate 18 can couple with the halo compound 8 under Suzuki reaction conditions to provide the compounds of Formula (I) .

[0162] In Scheme 3 and Scheme 4, the cross coupled compounds are also synthesizable using Suzuki coupling chemistry with components having reversed the halo and boronate / boronic acid substitution patterns, for example, as shown in Scheme 5

[0163] Specifically, the compounds of Formula (I) in this invention can also be synthesized as shown in Scheme 5. The halo compound 8 can be converted to its corresponding borate 19 under palladium catalysis. Borate 19 can couple with the halo compound 17 under Suzuki reaction conditions to provide the compounds of Formula (I) .

[0164] In the practice of the method of the present invention, an effective amount of any one of the compounds of this invention or a combination of any of the compounds of this invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered via any of the usual and acceptable methods known in the art, either singly or in combination. The compounds or compositions can thus be administered orally (e.g., buccal cavity) , sublingually, parenterally (e.g., intramuscularly, intravenously, or subcutaneously) , rectally (e.g., by suppositories or washings) , transdermally (e.g., skin electroporation) or by inhalation (e.g., by aerosol) , and in the form or solid, liquid or gaseous dosages, including tablets and suspensions. The administration can be conducted in a single unit dosage form with continuous therapy or in a single dose therapy ad lithium. The therapeutic composition can also be in the form of an oil emulsion or dispersion in conjunction with a lipophilic salt such as pamoic acid, or in the form of a biodegradable sustained-release composition for subcutaneous or intramuscular administration.

[0165] Useful pharmaceutical carriers for the preparation of the compositions thereof, can be solids, liquids or gases; thus, the compositions can take the form of tablets, pills, capsules, suppositories, powders, enterically coated or other protected formulations (e.g., binding on ion-exchange resins or packaging in lipid-protein vesicles) , sustained release formulations, solutions, suspensions, elixirs, aerosols, and the like. The carrier can be selected from the various oils including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, e.g., peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, and the like. Water, saline, aqueous dextrose, and glycols are preferred liquid carriers, particularly (when isotonic with the blood) for injectable solutions. For example, formulations for intravenous administration comprise sterile aqueous solutions of the active ingredient (s) which are prepared by dissolving solid active ingredient (s) in water to produce an aqueous solution, and rendering the solution sterile. Suitable pharmaceutical excipients include starch, cellulose, talc, glucose, lactose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica, magnesium stearate, sodium stearate, glycerol monostearate, sodium chloride, dried skim milk, glycerol, propylene glycol, water, ethanol, and the like. The compositions may be subjected to conventional pharmaceutical additives such as preservatives, stabilizing agents, wetting or emulsifying agents, salts for adjusting osmotic pressure, buffers and the like. Suitable pharmaceutical carriers and their formulation are described in Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin. Such compositions will, in any event, contain an effective amount of the active  compound together with a suitable carrier so as to prepare the proper dosage form for proper administration to the recipient.

[0166] The dose of a compound of the present invention depends on a number of factors, such as, for example, the manner of administration, the age and the body weight of the patient, and the condition of the patient to be treated, and ultimately will be decided by the attending physician or veterinarian. Such an amount of the active compound as determined by the attending physician or veterinarian is referred to herein, and in the claims, as an "effective amount" .

[0167] The invention is further described in the Examples below, which are intended as an illustration only and do not limit the scope of the invention.

[0168] EXAMPLES

[0169] Reagents are purchased from Aldrich, Sigma, TCI (Shanghai) Development, Chembon Pharmaceutical Co., Ltd, Zhangjiagang Aimate Huaxue Youxiangongsi, Changzhou Qinuo BioTech Co. Ltd, and Shanghai Weiyuan Fine Fluorine Technology Development Co., Ltd or other suppliers as indicated below and are used without further purification. Reactions using microwave irradiation for heating are conducted using a Biotage Initiator+. The purification of multi-milligram to multi-gram scale is conducted by methods known to those skilled in the art such as elution of silica gel flash column chromatography; preparative flash column chromatography purifications are also affected in some cases by use of disposal pre-packed silica gel columns (Welch / Agela) eluted with a Biotage CombiFlash system.

[0170] For the purpose ofjudging compound identity and purity, typically, the analytical LC-MS (liquid chromatography / mass spectroscopy) system is used consisted of a Waters ZQTM platform with electrospray ionization in positive ion detection mode with an Agilent 1100 series HPLC with autosampler. The column is usually a Water Xterra MS C18, 3.0×50 mm, 5μm. The flow rate is 1 mL / min, and the injection volume is 10μL. UV detection is in the range 210-400 nm. The mobile phase consists of solvent A (water plus 0.06%TFA) and solvent B (acetonitrile plus 0.05%TFA) with a gradient of 100%solvent A for 0.7 min changing to 100%solvent B over 3.75 min, maintained for 1.1 min, then reverting to 100%solvent A over 0.2 min.

[0171] For some separations, the use of super critical fluid chromatography may also be useful. Super critical fluid chromatography separations are performed using a Mettler-Toledo Minigram system with the following typical conditions: 100 bar, 30℃, 2.0 mL / min eluting a 12 mm AD column with 40%MeOH in super critical fluid CO2. In the case of analytes with basic amino groups, 0.2%isopropyl amine is added to the methanol modifier.

[0172] Many compounds of Formula (I) are also purified by reverse phase HPLC, using methods well known to those skilled in the art. In some cases, preparative HPLC purification is conducted using PE Sciex 150 EX Mass Spec controlling a Gilson 215 collector attached to a Shimadzu preparative HPLC system and a Leap auto-injector. Compounds are collected from the elution stream using MS detection in the positive ion detection: The elution of compounds from C-18 columns (2.0 X 10 cm eluting at 20 mL / min) is affected using appropriate linear gradation mode over 10 minutes of Solvent  (A) 0.05%TFA / H2O and Solvent (B) 0.035%TFA / acetyl nitrile. For injection on to HPLC systems, the crude samples are dissolved in mixtures of methanol, acetyl nitrile and DMSO.

[0173] Compounds are characterized either by 1H-NMR using a Bruker ADVANCE III HD 400MHz Spectrometer or Bruker AVANCE 300MHz Spectrometer.

[0174] List of Abbreviations DCE           1, 2-dichloroethane DCM           dichloromethane DIPEA         diisopropylethylamine DMF           N, N-dimethylformamide DMSO          dimethylsulfoxide EtOAc         ethyl acetate HOAc          Acetic acid HPLC          high pressure liquid chromatography MeI           methyl iodide MeOH          methyl alcohol MW            microwave NMP           1-methyl-2-pyrrolidinone rt            ambient temperature TBDMS         tert-butyl-dimethylsilyl TEA           triethylamine TFA           tifluoroacetic acid TEMPO         2, 2, 6, 6-tetramethyl-1-piperidinyloxy THF           tetrahydrofuran

[0175] Preparation of Representative Compounds

[0176] Methyl 1- (6-bromo-7-fluoro-3-nitroquinolin-4-yl) cyclobutane-1-carboxylate: A solution of methyl cyclobutanecarboxylate (0.73 g, 6.38 mmol) in tetrahydrofuran (5.00 mL) was treated with freshly prepared lithium diisopropylamide (6.38 mmol) in tetrahydrofuran (45.0 mL) for 1 hour at-78 ℃ under nitrogen atmosphere followed by the addition of 6-bromo-4-chloro-7-fluoro-3-nitroquinoline (1.50 g, 4.91 mmol) in portions over 2 min. After stirring for an additional 1 hour at ambient temperature, the reaction was quenched by saturated aqueous ammonium chloride (60.0 mL) and diluted with water (120 mL) . The resulting mixture is extracted with ethyl acetate (3 x 60.0 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 50.0 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration,  the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography, eluted with 1%～2%ethyl acetate in petroleum ether to afford the title compound.

[0177] 8'-Bromo-7'-fluorospiro [cyclobutane-1, 1'-pyrrolo [2, 3-c] quinolin] -2' (3'H) -one: A mixture of methyl 1- (6-bromo-7-fluoro-3-nitroquinolin-4-yl) cyclobutane-1-carboxylate (240 mg, 0.63 mmol) and iron powder (350 mg, 6.26 mmol) in acetic acid (10.0 mL) was stirred for 18 hours at ambient temperature. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with ethyl acetate (5 x 100 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 1%～2%methanol in dichloromethane to afford the title compound.

[0178] 8'-Bromo-7'-fluoro-3'-methylspiro [cyclobutane-1, 1'-pyrrolo [2, 3-c] quinolin] -2' (3'H) -one (Intermediate A) : A solution of 8-bromo-7-fluoro-2, 3-dihydrospiro [cyclobutane-1, 1-pyrrolo [2, 3-c] quinoline] -2-one (100 mg, 0.31 mmol) in N, N-dimethylformamide (10.0 mL) was treated with sodium hydride (19.9 mg, 0.50 mmol, 60%dispersed in mineral oil) at 0 ℃ for 30 min under nitrogen atmosphere followed by the addition of iodomethane (66.3 mg, 0.47 mmol) . After stirring for an additional 40 min at ambient temperature, the reaction was quenched by saturated aqueous ammonium chloride (10.0 mL) . The resulting mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 30.0 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 20.0 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (DCM / MeOH=20 / 1, v: v) to afford the title compound.

[0179] tert-Butyl N- (2-hydroxyethyl) -N- (propan-2-yl) carbamate: To a solution of 2- [ (propan-2-yl) amino] ethan-1-ol (40.0 g, 388 mmol) in methanol (300 mL) , di-tert-butyl dicarbonate (127 g, 586 mmol) was added dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 2 hours at ambient temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography,  eluted with 0%～4%ethyl acetate in petroleum ether. The desired fractions were collected and concentrated under reduced pressure to afford the title compound.

[0180] tert-Butyl N- [2- [ (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) oxy] ethyl] -N- (propan-2-yl) carbamate: Asolution of tert-butyl N- (2-hydroxyethyl) -N- (propan-2-yl) carbamate (15.4 g, 75.8 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (250 mL) was treated with sodium hydride (3.30 g, 82.1 mmol, 60%w / w dispersed in mineral oil) for 1 hour at 0 ℃ under nitrogen atmosphere followed by the addition of 5-bromo-2-chloro-3-nitropyridine (15.0 g, 63.2 mmol) over 2 min at 0 ℃. After additional 2 hours at 25 ℃, the reaction was quenched by saturated aqueous ammonium chloride (50.0 mL) and diluted with water (500 mL) . The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 150 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 100 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 1%～18%ethyl acetate in petroleum ether. The desired fractions were collected and concentrated under reduced pressure to afford the title compound.

[0181] tert-Butyl isopropyl (2- ( (3-nitro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) oxy) ethyl) carbamate: To a solution of tert-butyl (2- ( (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) oxy) ethyl) (isopropyl) carbamate and 4 bis (pinacolato) diboron in 1, 4-dioxane, potassium acetate and bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloro palladium (II) dichloromethane adduct are added at ambient temperature. The resulting mixture is stirred for 2 hours at 85 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is purified to afford the title compound.

[0182] tert-butyl (2- ( (5- (7'-fluoro-3'-methyl-2'-oxo-2', 3'-dihydrospiro [cyclobutane-1, 1'-pyrrolo [2, 3-c] quinolin] -8'-yl) -3-nitropyridin-2-yl) oxy) ethyl) (isopropyl) carbamate: To a solution of 8-bromo-3-methyl-2, 3-dihydrospiro [cyclobutane-1, 1-pyrrolo [2, 3-c] quinolin] -2-one and tert-Butyl isopropyl (2- ( (3-nitro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) oxy) ethyl) carbamate in 1, 4-dioxane and water are added sodium carbonate and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) . After stirring for 2 hours at  85 ℃ under a nitrogen atmosphere, the resulting mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is purified to afford the title compound.

[0183] tert-butyl (2- ( (5- (7'-fluoro-3'-methyl-2'-oxo-2', 3'-dihydrospiro [cyclobutane-1, 1'-pyrrolo [2, 3-c] quinolin] -8'-yl) -3-aminopyridin-2-yl) oxy) ethyl) (isopropyl) carbamate (Intermediate B) : To a solution of tert-butyl (2- ( (5- (7'-fluoro-3'-methyl-2'-oxo-2', 3'-dihydrospiro [cyclobutane-1, 1'-pyrrolo [2, 3-c] quinolin] -8'-yl) -3-nitropyridin-2-yl) oxy) ethyl) (isopropyl) carbamate in acetic acid is added iron powder at ambient temperature. The resulting mixture is stirred for 1 hour at ambient temperature. The resulting mixture is filtered and the filtered cake is washed with tetrahydrofuran. The filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up with saturated aqueous sodium carbonate and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers are washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue was purified to afford the title compound.

[0184] Sulfinamide intermediates could be synthesized from Intermediate B via the representative syntheses shown below.

[0185] Representative Synthesis 1 of Sulfinamide Intermediates from Intermediate B: Sulfinamide intermediates can be synthesized from Intermediate B in two steps. First, Intermediate B is subjected to thionyl chloride in toluene and heated at 90 ℃ for 2 hours. The resulting intermediate product is then subjected to a nucleophilic alkylating reagent, such as a Grignard reagent (RS-MgBr) at 0 ℃. The reaction is then allowed to warm to room temperature. The sulfinamide intermediate can then be removed from the reaction mixture.

[0186] Representative Synthesis 2 of Sulfinamide Intermediates from Intermediate B Method 2: Sulfinamide intermediates can be synthesized from Intermediate B and sulfonyl chlorides via the substitution reactions. Intermediate B is subjected to a sulfonyl chloride in a DIEA and DCM solution at 0 ℃. The  reaction mixture is then allowed to warm to room temperature. The sulfinamide intermediate can then be removed from the reaction mixture.

[0187] Exemplary sulfinamide intermediates that can be prepared using the methods described above include those described in Table 1. This table is intended to show representative compounds and is not intended to limit the scope of intermediates.

[0188] Table 1:

[0189] Sulfonimidamide compounds can be synthesized from sulfinamide intermediates as exemplified below.

[0190] Representative Synthesis of Sulfonimidamides from Sulfinamide Intermediates: The sulfonimidamide compounds can be synthesized from the sulfinamide intermediates by subjecting a sulfinamide compound to tert-butyl hypochlorite and carbontetrachloride at 0 ℃ and allowed to react. The resulting reaction intermediate is then subjected to ammonia in tetrahydrofuran at 0 ℃ and allowed to react. The sulfonimidamide compound is removed from the reaction mixture.

[0191] Representative Synthesis of N-RN Sulfonimidamides from Sulfinamide Intermediates: The sulfonimidamide compounds can be synthesized from the sulfinamide intermediates by subjecting a sulfinamide compound to N-chlorosuccinimide, potassium tert-butoxide, and alkyl amine (RN-NH2) in tetrahydrofuran and acetonitrile at room temperature. The sulfonimidamide compound is removed from the reaction mixture.

[0192] Representative Removal of tert-butyl carbonate (Boc) Protecting Group: The tert-butyl carbonate protecting group is removed from the sulfonimidamide compounds by subjecting the compounds to trifluoroacetic acid in dichloromethane at room temperature. The deprotected products are then removed from the reaction mixture.

[0193] Examples of sulfonimidamide compounds that can be prepared by the methods described above are shown in Table 2. This table is intended to show exemplary compounds and is not intended to limit the scope of sulfonimidamide compounds.

[0194] Table 2:

[0195] TARGET AND OFF-TARGET INHIBITORYACTIVITY

[0196] ATM In Cell Western Assay:

[0197] In the morning, MCF-7 breast cancer cells are placed in a 384 well plate at the density of 10,000 cells / well (Corning, #356663) , 25μL cells per well. The following day, compounds are added to the plate using a pin tool (Echo 550) to a final concentration of 1μM through a 3-fold serial dilution (a total of 10 doses) . Then, etoposide (Sigma, #E1383) is added to a final concentration of 100μM. The plate is incubated at 37℃ for 1 h, and the cells are fixed by the addition of 25μL of fixing solution (8%paraformaldehyde) for 20 minutes at ambient temperature. Cells are permeabilized by 5 washes with 1X PBS (phosphate buffered saline) containing 0.1%Triton X-100; each wash is 5 minutes long. Cells are blocked by adding 50μL of Odyssey Blocking Buffer (LI-COR, #927-40000) in 384 well plates for 1.5 hours with shaking at ambient temperature. Blocking buffer is then removed, and 20μL of anti-pKAP1 antibody (Bethyl Laboratories, #A300-767A) (1 / 2000) solution is added to each well of 384-well plate. The plate is incubated overnight at 4℃ and then washed 5 times with 1X  PBST (1X PBS containing 0.1%Tween-20) . A secondary antibody (IRDye 800CW Goat anti-Rabbit IgG, LI-COR, #926-32211) (1 / 5,000) solution containing DNA stain DRAQ5 (CST, #4084L) (1 / 5,000) (20μL) is added to each well in the plate, and the plate was incubated 1 hour with gentle shaking in the dark. Cells are washed 5 times with 1X PBST (1X PBS containing 0.1%Tween-20) at ambient temperature with gentle shaking in the dark. After the last wash, the wash solution is removed, the plate is inverted upside down onto a thin paper towel and centrifuged at 1000 rpm for 1 min to absorb all wash buffer. The bottom of the plate is cleaned with a moist, lint-free paper. The plate is immediately scanned using ODYSSEY CLx (LI-COR) .

[0198] DNA-PK Enzyme-linked immunosorbent Assay:

[0199] On day one, a 96-well plate (ThermoFisher, Cat#: 442404) is coated with GST-p53 (1-101) peptide (purified by Pharmaron, BCS department) by diluting 3μg of GST-p53 in each well with 0.1 M Na2CO3 / NaHCO3 (pH 9.6) . The plate is incubated overnight at 4℃. On the second day, the coating buffer is removed, and the plate was washed twice with PBST (1X PBS containing 0.1%Tween-20) . The DNA-PK enzyme solution (Invitrogen, #PR9107A; the final DNA-PK concentration: 0.1μg / mL) is then added. The compounds are serially diluted to the final maximal concentration of 100 nM (3 fold series dilution, a total of 10 doses) , and an ATP solution (the final ATP concentration: 20μM) is added to the plate. Incubate the plate at 25℃ for 1 hour. The plate is washed three times with PBST (1X PBS containing 0.1%Tween-20) and blocked with a solution of PBST and 1%BSA at 4℃ overnight. The third day, the plate is washed four times with PBST (1X PBS containing 0.1%Tween-20) . Anti-phospho-p53 primary antibody (cell signaling Technology, #9286, Phospho-p53 (Ser15) (16G8) Mouse mAb) (1 / 1000) is added to each well. The plate is sealed, incubated 1 h at 37℃, and washed four times with PBST (1X PBS containing 0.1%Tween-20) . An HRP-linked secondary antibody (Cell signaling Technology, #7076, Anti-mouse IgG, HRP-linked Antibody) (1 / 1000) (100μL) is added to each well. The plate is sealed with tape, incubated 30 min at 37℃, and washed four times with PBST (1X PBS containing 0.1%Tween-20) . At this time, 100μL of TMB (Cell signaling Technology, #7004) substrate are added to each well. The plate is sealed with tape and incubated the plate 10 min at 37℃. Stop solution (Cell signaling Technology, #7002) (100μL) is added to each well, and the plate is subjected to the absorption detection at 450 nm.

[0200] mTOR Biochemical Assay:

[0201] mTOR Kinase reactions are performed in a 10μL volume in low-volume 384-well plates. Typically, PerkinElmer model 6008260 plates are used. The composition of the 1x kinase reaction buffer is: 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01%Tween 20, 1 mM EGTA, 10 mM MnCl2, and 2 mM DTT. The solution of mTOR enzyme (ThermoFisher, #PR8683B; the final mTOR concentration: 0.5μg / mL) is added, and the compounds are serially diluted to the final maximal concentration of 100 nM (3 fold series dilution, a total of 10 doses) . GFP-4E-BP1 (the final concentration: 0.4μM) and the ATP solution (the final ATP concentration: 3μM) are added to the 384-well plate. The plate is incubated at 25℃ for 1 hour, and 10μL of the EDTAsolution (20 mM) and Tb-labeled anti-p4E-BP1 antibody (4 nM) in TR-FRET dilution buffer are added to each well. The plate is sealed, incubated 30 min at  25℃, and read on a plate reader configured for LanthaScreenTM TRFRET.

[0202] PI3Kα and PI3Kδ Biochemical Assay:

[0203] PI3Kα and PI3Kδ Kinase reactions are performed in a 5μL volume in low-volume 384-well plates. Typically, PerkinElmer model 6008280 plates are used. The 1x kinase reaction buffer consists of 50 mM HEPES pH 7.5, 3mM MgCl2, 0.03%CHAPS, 1 mM EGTA, 100 mM NaCl, and 2 mM DTT. PI3Kα (ThermoFisher, #PV4788; the final PI3Kα concentration: 120 ng / mL) or PI3Kδ enzyme solution (ThermoFisher, #PV6451; the final PI3Kδ concentration: 250 ng / mL) is added to the plate, compounds are serially diluted to the final maximal concentration of 100 nM (3 fold series dilution, a total of 10 doses) , and the PIP2: 3PS (the final concentration: 10μg / mL) and ATP solution (the final ATP concentration: 10μM) is added to the 384-well plate. The plate is incubated at 25℃ for 1 hour. ADP-Glo reagent buffer (5μL) is added to each well. The plate is sealed and incubated for 40 min at 25℃. ADP-Glo detection buffer (10μL) is added to each well, and the plate is incubated for 40 min at 25℃ and read on a plate reader configured for Luminescence.

[0204] OTHER EMBODIMENTS

[0205] Various modifications and variations of the described invention will be apparent to those skilled in the art without departing from the scope and spirit of the invention. Although the invention has been described in connection with specific embodiments, it should be understood that the invention as claimed should not be unduly limited to such specific embodiments. Indeed, various modifications of the described modes for carrying out the invention that are obvious to those skilled in the art are intended to be within the scope of the invention.

[0206] Other embodiments are in the claims.

Claims

A compound of Formula (I) :or a stereoisomer, enantiomer, or tautomer thereof or a mixture thereof;or a pharmaceutically acceptable salt thereof; whereinm and n are each independently 0, 1, 2, 3, or 4;p is 0, 1, 2, or 3;is a fused cyclyl, a fused heterocyclyl, a fused aryl or a fused heteroaryl;is a mono-cyclic or bi-cyclic ring, a mono-heterocyclic or bi-heterocyclic ring, an aryl or heteroaryl;Y is- (C (R1a) H-, -C (O) -, -O-, -N (R5) -, -S (O) r- (where r is 0, 1 or 2) , -S (O) t (NR5) - (where t is 1 or 2) , -P (O) (R3) -O-, -O-P (O) (R3) -, P (O) (R3) -N (R5) -, -N (R5) -P (O) (R3) -, -CHF-, -CF2-, -OC (O) -, -C (O) O-, -C (O) N (R5) -, or-N (R5) C (O) -;M is O, S, or NR5;U is hydrogen or optionally substituted alkyl;V, W, and X are each independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, halo, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted haloalkenyl, optionally substituted haloalkoxy, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heteroaryl, -R6-CN, -R6-NO2, -R6-OR5, -R6-N (R4) R5, -O-R6-N (R4) R5, -N=C (R4) R5, -S (O) rR4, -OS (O) 2CF3, -R6-C (O) R4, -C (S) R4, -R6-C (O) OR4, -C (S) OR4, -R6-C (O) N (R4) R5, -C (S) N (R4) R5, -N (R5) C (O) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C (O) OR4, -N (R5) C (S) OR4, -N (R5) C (O) N (R4) R5, -N (R5) C (S) N (R4) R5, -N (R5) S (O) tR4, -N (R5) S (O) tN (R4) R5, -R6-S (O) tN (R4) R5, -O-P (O) (R4) R5, -O-P (O) R4O (R4) , -O-P (O) R4N (R4) R5, -N (R5) -P (O) (R4) R5, -N (R5) -P (O) R4O (R4) , -N (R5) -P (O) R4N (R4) R5, -N (R5) -P (O) O (R4) N (R4) R5, -N (R5) -P (O) N (R4) R5N (R4) R5, -N (R5) C (=NR5) R4, -N (R5a) C (=NR5) N (R4) R5, and-N (R5) C (=N-CN) N (R4) R5, wherein each r is independently 0, 1, or 2 and each t is independently 1 or 2;or two adjacent V, or W, or X together with the carbon ring atoms to which they are directly attached, form a fused ring selected from optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl, and optionally substituted heteroaryl;T isZ is C (R1a) or N;R1a is a hydrogen, optionally substituted alkyl, halo, CN, NO2, or-OR5;R2 is C1-6 alkyl, 3-to 6-membered cycloalkyl, a 6-or 10-membered aryl or a 5-or 6-or 10-membered heteroaryl;R3 is an optionally substituted alkyl, -OR5, or-N (R4) R5;each R4 and R5 are independently selected from group consisting of hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted alkoxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl, and optionally substituted heteroaryl; or when R4 and R5 are each attached to the same nitrogen atom, R4 and R5, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a optionally substituted heterocyclyl or optionally substituted heteroaryl;each R6 is a direct bond or a linear or branched optionally substituted alkylene chain, a linear or branched optionally substituted alkenylene chain, a linear or branched optionally substituted alkynylene chain, or optionally substituted heterocyclylene;R7 is hydrogen, C1-6 alkyl, or C1-6 cycloalkyl; andR8 is hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 cycloalkyl, a 6-or 10-membered aryl, or a 5-or 6-or 10-membered heteroaryl.The compound of claim 1, wherein the compound is a compound of Formula (II) :or a pharmaceutically acceptable salt thereof,whereinY is CHR1a or NRN;Z is CH, CR3, or N;p is 0, 1, 2, or 3;R1 is–O–L–N (R9) 2 or optionally substituted, four-membered, saturated N-heterocyclyl;R2 is C1-3 alkyl or 3-to 6-membered cycloalkyl;each R3 is independently halo or optionally substituted C1-3 alkyl;U is optionally substituted alkyl;R8 is hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 cycloalkyl, a 6-or 10-membered aryl, or a 5-or 6-or 10-membered heteroaryl;R1a is hydrogen, optionally substituted C1-3 alkyl, or benzyloxy;RN is optionally substituted C1-3 alkyl;each R9 is independently hydrogen or optionally substituted C1-3 alkyl; andL is optionally substituted ethylene.The compound of claim 2, wherein p is 1.The compound of claim 3, wherein the compound is a compound of Formula (IIA) :or a pharmaceutically acceptable salt thereof.The compound of any one of claims 2 to 4, wherein R3 is halo.The compound of claim 5, wherein R3 is fluorine.The compound of any one of claims 2 to 6, wherein R1 is–O–L–N (R9) 2.The compound of claim 7, wherein one R9 is hydrogen, and the remaining R9 is optionally substituted C1-3 alkyl.The compound of claim 8, wherein the optionally substituted C1-3 alkyl is isopropyl.The compound of any one of claims 2 to 9, wherein R2 is C1-3 alkyl.The compound of claim 10, wherein R2 is methyl.The compound of claim 10, wherein R2 is ethyl.The compound of claim 10, wherein R2 is isopropyl.The compound of any one of claims 2 to 9, wherein R2 is 3-to 6-membered cycloalkyl.The compound of claim 14, wherein R2 is cyclopropyl.The compound of any one of claims 2 to 15, wherein U is methyl.The compound of any one of claims 2 to 16, wherein Y is CHR1a.The compound of claim 17, wherein R1a is hydrogen.The compound of any one of claims 2 to 18, wherein R8 is hydrogen.The compound of any one of claims 2 to 18, wherein R8 is methyl.A compound selected from the group consisting of:and pharmaceutically acceptable salts thereof.A compound of the following structure:or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A compound of the following structure:or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A compound of the following structure:or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A compound of the following structure:or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A compound of the following structure:or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A compound of the following structure:or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A compound of the following structure:or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A compound of the following structure:or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1 to 29 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.A method of treating an oncological disease, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1 to 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 30 to a patient in need thereof.The method of claim 31, wherein the patient is receiving radiotherapy.The method of claim 31, wherein the compound or the pharmaceutical composition is administered to the patient concomitantly with the radiotherapy.The method of claim 31, wherein the compound or the pharmaceutical composition is administered to the patient before radiotherapy.The method of claim 31, wherein the compound or the pharmaceutical composition is administered to the patient after radiotherapy.The method of any one of claims 31 to 35, wherein the radiotherapy comprises external, internal, brachytherapy, or systemic exposure.The method of any one of claims 31 to 35, wherein the radiotherapy comprises administering an antibody radionuclide conjugate.The method of any one of claims 31 to 35, wherein the patient is receiving an anti-tumor agent.The method of claim 38, wherein the anti-tumor agent is cisplatin, oxaliplatin, carboplatin, valrubicin, idarubicin, calicheamicin, or a PARP inhibitor.The method of claim 38, wherein the anti-tumor agent is an anti-tumor biological agent or an anti-tumor immunotherapeutic agent.The method of any one of claims 38 to 40, wherein the compound or the pharmaceutical composition is administered to the patient concomitantly with the anti-tumor agent.The method of any one of claims 38 to 40, wherein the compound or the pharmaceutical composition is administered to the patient before the anti-tumor agent.The method of any one of claims 38 to 40, wherein the compound or the pharmaceutical composition is administered to the patient after the anti-tumor agent.The method of any one of claims 31 to 43, wherein the oncological disease is a brain cancer, bladder cancer, breast cancer, central nervous system cancer, cervical cancer, colon cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, gastrointestinal stromal tumor, gastric cancer, head and neck cancer, buccal cancer, cancer of the mouth, hepatocellular cancer, lung cancer, melanoma, Merkel cell carcinoma, mesothelioma, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, osteosarcoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, renal cancer, salivary gland cancer, sarcomas, testicular cancer, urothelial cancer, vulvar cancer, or Wilm’s tumor.The method of any one of claims 31 to 43, wherein the oncological disease is a breast cancer, lung cancer, head and neck cancer, pancreatic cancer, rectal cancer, glioblastoma, hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, metastic liver lesions, melanoma, bone sarcoma, soft tissue sarcoma, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, or Merkel cell carcinoma.

Images